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TWI302913B - Thrombin receptor antagonists - Google Patents

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Publication number
TWI302913B
TWI302913B TW090114230A TW90114230A TWI302913B TW I302913 B TWI302913 B TW I302913B TW 090114230 A TW090114230 A TW 090114230A TW 90114230 A TW90114230 A TW 90114230A TW I302913 B TWI302913 B TW I302913B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cns
national standard
etoac
Prior art date
Application number
TW090114230A
Other languages
English (en)
Inventor
Chackalamannil Samuel
Chelliah Mariappan
Xia Yan
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
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Description

1302913 五 _I___ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（1) 發明背景 本發明係有關正-第二喜巴辛衍生物（nor-seco himbacine)， 其可用爲凝血酶受體拮抗劑，以治療與血栓形成相關的疾 病，動脈粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心绞痛，節律不 齊，心衰竭，腦絕血，中風，神經變質性疾病和癌症。凝 血酶受體拮抗劑也稱爲蛋白酶活化受體（PAR)拮抗劑。本 發明化合物也可結合到類大蔴油醇（CB2)受體且可用來治 療風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，複發性硬化，糖尿 病，骨疏鬆症，腎絕血，腦中風，腦絕血，腎炎，肺和胃 腸道的炎性症，及呼吸道失調症例如可逆性氣道堵塞，慢 性氣喘和支氣管炎。本發明也有關含有該等化合物之醫藥 組合物。 凝血酶係已知在不同細胞類別中具有多種活性者且凝血 酶受體係已知存在於此等細胞類型例如人類血小板，血管 平滑肌細胞，内皮細胞和纖維母細胞。因此可預期凝血酶 受體拮抗劑可用來治療血栓性，炎性，動脈粥樣硬化性及 纖維增生性等疾病，以及凝血酶及其受體具有病理學作用 的其他疾病。 凝血酶受體拮抗劑肽業經根據包括在凝血酶受體上的胺 基酸所具取代基之構造-活性研究予以鑑別出。於 Bernatowicz et al5 J. Med· Chem·, 39 (1996), p· 4879-4887 中’揭示出四肤和五肤作爲強力凝血酶受體抬抗劑，例如 N -反-肉桂醯基-對-氟Phe·對_胍基Phe-Leu-Arg-NH2，和 N -反·肉桂驢基-對-敦Phe-對-脈基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1302913 A7 B7___ 五、發明説明（2 ) 於1994年2月17日公開的WO 94/03479中也揭示出肽類凝血 酶受體拮抗劑。 類大蔴油醇受體係屬於G -蛋白偶合受體超族。彼等經分 類爲主要爲神經元CBi受體及主要爲周圍CB2受體。這些受 體係經由調制腺甞酸環化酶和Ca+2與K +流而發出彼等的生 物作用。CB i受體的效用主要與中樞神經系統相關聯，而 CB2受體則據信具有與支氣管收縮，免疫調制和發炎相關 之周圍效應。因此，、選擇性CB2受體結合劑可預期在與下 列相關的疾病之控制中具有治療用處：風濕性關節炎，系 統性紅斑狼瘡，複發性硬化，糖尿病，骨疏鬆症，腎絕 血，腦中風，腦絕血，腎炎，肺和胃腸道的炎性病，及呼 吸道疾病例如可逆性氣道堵塞，慢性氣喘和支氣管炎（R. G. Pertwee，Curr· Med. Chem. 6⑻,(1999)，635) 0 喜巴辛，一種具有下式的旅淀生物驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，業經鑑定的蕈毒鹼受體拮抗劑。（ + )_喜巴辛的完整合成 係揭示於 Chackalamannil et al，J. Am· Chem Soc·, 1 18 (1996)， p. 9812-9813之中。 三環狀喜巴辛相關性化合物業經在US 6,063,847中揭示爲 -5- P氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 B7 Η： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（3) 凝血酶受體拮抗劑。 本發明係有關式I所表的凝血酶受體拮抗劑
或其醫藥可接受鹽，其中：
z 爲-(CH2)n- ; Y (CH2)n·
Y (CH2)r
其中R10爲不存在；或爲 ，其中R3爲不存在； 單點線表視情況存在的雙鍵； 雙點線表視情況存在的單鍵； η 爲 0-2 ; R1與R2爲獨立地選自下列所成組合之中者：Η，c 1 燒 基，氟（CVC6)统基，二氟（Cl-c6)燒基，三氟（C「C6)燒基6， C3-C7環烷基，C2-C6烯基，芳基（cvc6)烷基，芳基（C2_C6) 晞基，雜芳基（(VC6)烷基，雜芳基（c2-c6)烯基，羥基气Ci-C6) 燒基，（CVC6)烷氧基（Cl_c6)烷基，胺基-(Ci_c6)烷基，芳6 基和硫（CVC6)烷基；或R1與R2 一起形成一 =〇基； R3爲 Η，羥基，匕-匕烷氧基，-NR18N19，-SOR16，·8〇2Κΐ7， -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1302913 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) -C(〇)〇Ri7 ’ _C(〇)nr18r19，烷基，_ 素，氟烷 基，二氟（(VC6)烷基，三氟（Ci_c6)烷基，c3_c7環烷基， c^c：6烯基，芳基（CVC6)烷基，芳基（CVC6)烯基，雜芳基 d-C6):^基’雜芳基晞基，禮基燒基，胺基 (cvc6)燒基，芳基，硫（Ci_c6)燒基，（GVc6m氧基（CrC6)燒 基或（cvc6)烷胺基（cvcd烷基； R34在視情況存在的雙鍵不存在時爲（H，R3)，（H，R43)， =〇或=NOR17;而在雙鍵存在時尺34爲尺44;
Het爲單·，雙-或三-環雜芳基，具有5至14個原子，其 中包括1至13個碳原子和丨至4個獨立地選自n，〇和8所構 成的組合中之雜原子；其中環氮可形成N·氧化物或與Ci_c4 烷基形成四級基；其中Het係由碳原子環員接著到B ;且 其中該He t基含有1至4個取代基，W，彼等係獨立地選自 下列所成組合之中者；Η ; Cl-C6烷基；氟（(VC6)烷基；二 氟（Ci_C6)垸基’二氟-(Ci-C6)·：^基；CVC7環纟完基；雜環垸 基；含下列取代基的雜環烷基：C「c6烷基，C2-C6#基， OHJCVQ)院基，或=0 ; c2-C6晞基；R21'芳基（(^-(：6)燒 基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳氧基；芳基_NH_ ; 雜芳基（C^-C：6)统基；雜芳基（C2_C6)_晞基；雜芳氧基；雜芳 基-NH-;羥基（CVC6)烷基；二羥基（CVC6)烷基；胺基（Cl_c6) 垸基；（cvc^n充胺基-(cvc6)燒基；二-((CVC6)燒基）·胺基 (C1-C6)燒基；硫基；CVC6燒氧基；c2-c6#氧基； 鹵素；-NR4R5 ; -CN ; -OH ; -COOR17 ; -COR16 ; -〇S〇2cF3 ; -CH20CH2CF3 ; (CVC6)烷硫基；-C(0)NR4R5 ; _〇CHR6·苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --；--------^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1302913 A7 B7 五、發明説明（5 ) 基；苯氧基-(CVC6)烷基；-NHCOR16 ; -NHS02R16 ;聯苯 基；-OC(R6)2COOR7 ; -0C(R6)2C(0)NR4R5 ; ((VQ)烷氧 基；_C(=NOR17)R18 ; CVC6烷氧基，其含有下列取代基：（Ci_c6)烷基，胺基，， -COOR17，-NHCOOR17，-CONR4R5，芳基，含 1 至 3 個獨立 地選自下列所成組合中的取代基之芳基：鹵素，-CF3，Ci-C6 燒基’ CVC：6垸氧基和-COOR17，芳基，其中相鄰碳與亞甲 二氧基形成一環，-C(0)NR4R5或雜芳基； R21·芳基；芳基，其中相鄰碳與亞甲二氧基形成一環； R41·雜芳基；及雜芳基，其中相鄰碳原子與c3_Cj烷基或 亞甲二氧基形成一環； R4與R5爲獨立地選自下列所成組合之中者·· Η，（^-(：6烷 基’苯基’苄基和C3-C7環烷基，或R4與R5—起爲-(ch2)4-， -(CH2)5-或-(ch2)2nr7_(ch2)2-且與彼等所接的氮形成一環； R6爲獨立地選自下列的組合之中者：Η，c「c6烷基，苯 基’（C3-C7)環烷基，（c3-C7)環烷基（C「C6)烷基，（CVC6)烷 氧基（CVC6)烷基，羥基（Cl_c6)烷基和胺基（CVC6)烷基； R7爲η或（cvc6)烷基； R8 ’ R1G和R"爲獨立地選自下列的組合之中者：R1和_0R1， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 但其限制條件爲當該視情況存在的雙鍵存在時，Ria即不存 在；， R9爲Η ’ OH，c「c6烷氧基，鹵素或鹵素（C「c6)烷基；
B 爲-(CH2)n3-，-CH2-0-，-CH2S-，-CH2-NR6·，-C(0)NR6-， NR6C(0)-， y\ 順或反-(CH2)n4CR12 = CR12a(CH2)nA -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(CH2)n4CsC(CH2)n5-，其中〜爲〇-5，、和〜獨立地爲〇_2， 且R12和R12a爲獨立地選自下列所成組合之中者；H，c^c 燒基和鹵素； X在该雙點線表單鍵時爲或_NR6-，或於該鍵不存在時 爲 Η，-OH，或-NHR2〇 ; Υ在該雙點線表一單鍵時爲=〇，=S，（η，Η)，（Η，ΟΗ)， 或（Η，CVC0烷氧基），或當該鍵不存在時，γ爲=〇， = NOR17 ’（Η ’ Η)，（H，OH)，（H，SH)，（H，Cl_c6燒氧基）或 (H，-NHR45); R15在雙點線表單鍵時爲不存在；或在該键不存在時Rls 爲 Η，C「C6烷基，_NRi8Rli-〇Ri7 ;或 γ 爲或 ?、） -S 1·2且尺15爲Η或Cl_c6烷基； 尺16爲（^-<:6低碳烷基，苯基或苄基； R17 ’ R18和rb爲獨立地選自下列的組合中者：η， 坑基’苯基，节基； R20爲 Η，CVC6烷基，苯基，苄基，-C(0)R6或-S02R6 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R21爲1至3個獨立地選自下列的組合中之取代基：氫， -CF3，-OCF3，鹵素，-N〇2，CrC6烷基，0：「(：6烷氧基，（cvc6) 文完胺基’二，-((CVC6)烷基）胺基，胺基（CVC6)烷基，（crc6)· 烷胺基（cvc6)烷基，二-(((vcj烷基）-胺基（cvc6)烷基， 羥基-(CVC6)烷基，-COOR17，-COR17，-NRCOR16，-NHS02R16， -nhso2ch2cf3，雜芳基或-C(=NOR17)R18 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格:（210X297公釐） 1302913 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7) R22和R23爲獨立地選自下列的組合之中者：氫，r24_(Ci_Cm) 晞基，r24-(c2-c1g)烯基，R化(C2_Ci。）炔基，r27_雜環烷 基，R25-芳基，R25-芳基(Ci_C6)烷基，R29-(C3-C7)環烷基， R29-(C3-C7)環晞基，-〇H，-〇C(〇)R30，_C(〇)〇R30，-C(〇)r30， C(0)NR3°R31，-NR3°R31，.NR3GC(0)R31，-NR3QC(0)NR31R32， -丽S〇2R3°，-〇C(〇)NR30R31，R24_(CrCl。)烷氧基，R24_(C2-C 〇) 晞氧基，R24-(C2-C1g)炔氧基，R27-雜環烷氧基，R29_(C3_C7) 環垸氧基，R29-(C3-C7)環晞氧基，R29-(C3-C7)環烷基_NH-， -NHS02NHR16和-CH(=NOR17); 或R22和R1。一起和彼等所接著的碳，或R23和R11 一起與彼 等所接的碳，獨立地形成一有3 - 1 0個原子的及42_取代碳環 系環，或有4-10個碳原子的R42-取代雜環系環，其中1_3個環 員爲獨立地選自下列的組合之中者：-〇-，-NH-和-SCV2-， 但其限制條件爲當R22和rig形成一環時，該視情況存在的 雙鍵爲不存在； R24爲1，2或3個獨立地選自下列的組合中之取代基： 氫，_ 素，-OH，（CVC6)烷氧基，R35-芳基，（CVC1())-烷基-C(O)-，（C2-C1G)-烯基-C(O)-，（C2_C1G)炔基-C(0)_，雜環烷 基，R26-(C3-C7)環烷基，R26-(C3-C7)環烷基，-〇C(0)R30， -C(0)0R3G，-C(0)R3°，-C(0)NR3°R31，-NR3()R31，-NR3GC(0)R31， -NR30C(O)NR31R32，-NHS02R3〇，-OC(O)NR30R31，R24-(C2-C10)- 晞氧基，R24-(C2-C1g)炔氧基，R27-雜環烷氧基，R29-(C3-C7)-環烷氧基，R29-(C3-C7)環烯氧基，R29-(C3_C7)環烷基-NH-， -NHS02NHR16與-CH(=NOR17); -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ^^衣· 訂 1302913 A7 B7 五、發明説明（8)
R25爲1，2或3個獨立地選自下列的組合中之取代基： 氫’雜環坑基’ 1¾ 素，-C00R36，-CN，-C(0)NR37R_38, -NR39C(0)R4G ’ -OR36 ’（C3-C7)環燒基，（c3-C7)環燒基-(CVCJ 基’（cvc6)fe 基（c3-c7)環燒基-(c^-c^)燒基，鹵素 燒基（C3-C7)環燒基（CVCd坑基，輕基（crC6)^基，（(^-(1：6) 奴氧基（C「C6)燒基’及R41-雜芳基；或在相鄰環碳上的兩 個R25基形成一稠合亞甲二氧基； R爲1 ’ 2 ’或3個獨立地選自下列所成組合之中的取代 基：氫，鹵素和（(Vc6)烷氧基； R27爲1，2 ’或3個獨立地選自下列所成組合之中的取代 基：氫，R28-(CrC10)烷基，R28_(C2_Cl〇)烯基，R28-(C2_Ci〇) 块基； R28爲氫，-0H或（CVC6)烷氧基； R29爲1，2或3個獨立地選自下列的組合中之取代基： 氫，（CVC6)烷基，-OH，（CVC6)烷氧基和卣素； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R30，R31，和R32爲獨立地選自下列的組合之中者：氫， (cvcw烷基，（cvc6)烷氧基（cvcw)-烷基’ R25-芳基(c「c6)-烷基，R33-(C3-C7)環烷基，R34-(c3-C7)環烷基（CVC6)烷基， R25-芳基，雜環烷基，雜芳基，雜環烷基烷基及雜 芳基（cvc6)烷基； R33爲氳，（C「C6)烷基，〇H-(CrC6)烷基或（C「C6)烷氧基； R35爲1至4個獨立地選自下列的組合中之取代基：氫， (C1-C6)燒基，-OH，齒素，-CN，（Ci-C6)燒氧基，三鹵素 (Ci-CJ烷氧基，（CVC6)烷胺基，二_((C1_C6)烷基）胺基， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（9 ) -OCFrOH^CVQ)烷基，-CH0，-C(0)(CrC6)-烷胺基，-C(0) 二（（CVC6)烷基）胺基，_NH2，-NHC(0)(CVC6)烷基，和 -N((CrC6)烷基）（：(ο)(ίν(：6)烷基； R36爲氫，（cvc6)烷基，鹵素（c「c6)烷基，二鹵素（cvc6) 燒基或三氟（cvc6)烷基； R37和R38爲獨立地選自下列的組合之中者：氫，（C^-Cd 燒基，芳基（cvc6)烷基，苯基和（c3-c15)環烷基，或R37和 R38—起爲-(CH2)4·，-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-且與彼 等所接的氮形成一環； R39和R4G爲獨立地選自下列的組合之中者：氫，（CVC6) 垸基，芳基（CVC6)烷基，苯基和（c3-c15)-環烷基，或R39和 R4G在·ΝΓ139(：(0)Ι14()基之内與彼等所接的碳和氮原子一起形 成具有5 _ 8個環員的環狀内醯胺； R41爲1至4個獨立地選自下列的組合之中者：氫，（(^-(：6) 境基，（CVC6)烷氧基，（crc6)烷胺基，二（（CVC6)烷基）胺 基，-OCF3，OH-CCVC6)烷基，_CHO和苯基； R42爲1至3個獨立地選自下列的組合之中者：氫，_〇H， (C^CJ烷基和（CVC6)烷氧基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R43 爲-NR30R31，-NR3〇C(0)R31，-NR30C(O)NR31R32，-NHS02R30 或-NHCOOR17 ; R44爲 Η，CVC6烷氧基，-SOR16，-S02R17，-C(0)0R17， -c(0)nr18r19，CVC6烷基，鹵素，氟（CVC6)烷基，二氟（cvcj 烷基，三氟（cvcj烷基，c3-c7環烷基，c2-c6烯基，芳基 (Crc6)烷基，芳基（c2-c6)晞基，雜芳基（crc6)烷基，雜芳 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1302913
、發明説明（1〇 ) 基（C2-C6)烯基，羥基（CVC6)烷基，胺基（Ci-c6)烷基，芳 基’ MCVCJfe基’（Ci_c6)燒氧基（c「c6)烷基或燒 胺基（CVC6)烷基；且 R45爲 Η，CVC6烷基，-C〇〇Rl6或-S〇2。 R R，R和尺11較佳者各爲氫。R3較佳者爲氫，OH， 心-匕烷氧基，_NHR18或C1_C6烷基。變數打較佳者爲0。R9 車又佳者爲Η，OH或烷氧基。R1較佳者爲CrC6烷基，更佳 者爲甲基。雙點線較佳者係表一單鍵；χ較佳者爲_〇_且丫 幸又佳者爲=〇或（H，-0H)。b較佳者爲反_ch=cH·。Het較 佳者爲峨呢基，經取代吡啶基，喹啉基或經取代喳啉基。 Het上面的較佳取代基（w)爲rl芳基，雜芳基或烷 基。更佳的化合物爲其中H e t爲在5 -位置上有R21-芳基， R41-雜芳基或燒基等取代基之2-吡啶基，或爲在6-位置上 有燒基取代基之2-吡啶基者。r34較佳者爲（η，η)或（H， 0H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R22和R23較佳者爲選自0H，（Ci_Ci。）烷基，（C2-Ci。)-晞 基，（c2-c1())-炔基，三氟（Cl-Ci。）烷基，三氟（CrQ。)-烯 基，三氟（C2_C1G)块基，（C3-C7)-環烷基，R25_芳基，R25_# 基（CrQ)燒基，r25_芳基幾基（Ci_C6v充基，R25_芳基-烷氧 基-(C「C6)燒基，（C3_C7)環燒基-(CVQ)燒基，（ον。）燒 氧基，（c3-c7)環烷氧基，（CVC6)烷氧基（cvc6)烷基，0H-(CrC6)烷基，三氟（CVCw)烷氧基和1^27_雜環烷基（Ci_Cj文充 基。更佳者爲其中R22和R23爲獨立地選自（Cl_Ci())烷基和 OHKCrCd烷基之中的化合物。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 ______ B7 五、發明説明（11 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明凝血酶受體拮抗劑具有抗凝血性，抗-血小板聚 集，抗動脈粥樣硬化，抗再狹窄及抗凝血等活性。可用本 發明化合物治療的血栓形成相關性疾病爲血栓形成，動脈 粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心绞痛，節律不齊，心衰 竭，心肌梗塞，血管球性腎炎，血拴性和血拴插塞性中 風，周圍血管病，其他心血管病，腦絕血，炎性病和癌 症，以及其中凝血酶和其受體具有病理學作用的其他疾 病。 可結合到類大蔴油醇（CB2)受體的本發明化合物可用來 治療風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，複發性硬化症，糖 尿病，骨疏鬆症，腎絕血，腦中風，腦絕血，腎炎，肺和 胃腸逍的炎性疾病，及呼吸道疾病例如可逆性氣道堵塞， 慢性氣喘和支氣管炎。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明也有關使用式Ϊ化合物治療下列之方法··血栓形 成’血小板聚集，凝血，癌症，炎性病或吸呼病，該方法 包括給有需要此等治療的哺乳動物服用式I化合物。特別 者’本發明係有關一種使用式I化合物治療下列之方法： 血栓形成，動脈粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心絞痛，節 律不齊，心衰竭，心肌梗塞，血管球性腎炎，血栓性中 風，血栓性插塞性中風，周圍血管疾病，腦絕血，癌症， 風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，複發性硬化，糖尿病， 骨疏鬆症’腎絕血，腦中風，腦絕血，腎炎，肺和胃腸道 的炎性病，可逆性氣道堵塞，慢性氣喘或支氣管炎。本發 明化合物經研判可用於治療一種以上的上列疾病。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 1302913 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 一於另一方面中，本發明係有關醫藥組合物，其包括在醫 藥可接受載劑中的治療有效量式I化合物。 詳細説明 除非另有定義，否則"燒基，，或"低碳烷基，，一詞意指有1 至6個碳原子的直鏈型或支鏈型烷基鏈且"燒氧基"類似地 指有1至6個碳原子的烷氧基。 、氟燒^基，二氟烷基和三氟烷基意指其中末端碳有丨，2， 或3個氟原子取代基之烷基鏈，如_CF3，，_eH2eHF2 或-CH^^F。_烷基意指有i至3個_素原子取代基之烷基 鏈。 晞基意指在鏈中具有一或多個共軛或非共軛雙鍵的直 鏈型或支鏈型碳鏈。類似地”炔基”意指在鏈中具有一或更 多參鍵之直鏈型或支鏈型碳鏈。在烷基，烯基或炔基鏈連 接兩個其他變數因而爲二價的情況中，係使用伸烷基，伸 烯基和伸块基。除非另外定義，否則，缔基和炔基鏈包括 1至ό個碳原子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在烷基，晞基和炔基諸鏈上的取代決定於鏈的長度，及 取代基的尺寸和本質。諳於此技者都了解雖然較長的鏈可 能容納多重取代基，較短的烷基鏈，例如甲基或乙基，可 具有多重鹵素取代，但其他者可能只具有一或兩個除了氫 以外的取代基。較短的不飽和鏈，如乙烯基或乙块基，通 常不含取代基或將取代限制在一或兩個基，取決於可變碳 鍵的數目。 ’’環烷基π意指有3至7個碳原子的飽和碳環，而”伸環烷 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公楚） Ϊ302913
、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基”指的是相應的二價環，其中對其他基的接著點包括所 有位置型和立體異構物。”環晞基"指的是有3至7個原子且 有一或更多不飽和鍵，且不具芳香本質之碳環。 ”雜環烷基”意指有5或6個原子，包括4至5個碳原子和i 或2個選自·〇_，_3_和氺化7_的組合中透過碳原子接到分子 的其餘#伤之雜原子的飽和環。雜環烷基的例子爲2 _吡哈 =基，四氫嘧吩-2-基，四氫·2_呋喃基，拉哌啶基，2•哌 井基四虱-4 _喊喃基，2 -嗎琳基和2 ·硫代嗎琳基。 鹵素”指的是氟，氣，溴或破基。 當R4與R5和彼等所接的氮形成一環時，所形成的環爲i _ 吡咯哫基，1_哌啶基和丨_哌畊基，其中該哌哜基也可以在 4 -位置氮上含R7取代基。 一喪基（CrCJfe基"指的是在兩個不同的碳原子上有兩 個幾基取代基之燒鏈。 芳基"指的是苯基，莕基，茚基，四氫莕基或氫雖基。 "雜芳基”意指有5至1 〇個原子的單環或苯稠合雜芳族 基’其中包括2至9個碳原子及1至4個獨立地選自N，〇和 S之中的雜原子，但其限制條件爲該等環不包括相鄰的氧 及/或硫原子。此外也包括環氮的N -氧化物，以及環氮上 含有-C「C4烷基取代基以形成四級胺之化合物。單環狀雜 芳基的例子爲吡啶基，咩唑基，異噚唑基，呤二唑基，呋 喃基’ P比洛基’ p塞吩基，咪峻基，P比峻基，四峻基，p塞峻 基，異嘧唑基，嘧二唑基，吡畊基，嘧啶基，嗒啡基和三 峻基。豕稠合雜芳基的例子爲丨嗓基，p奎啦基，異P奎琳 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I----I----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1302913 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 基，呔畊基，苯幷嘧吩基（亦即，硫萘基），苯幷咪唑基， 苯幷咬喃基’苯幷w基和苯幷μ基。所有位置異構物 都涵蓋在内，如，2_吡啶基，3_吡啶基和4_吡啶基。w_ 取代雜芳基指的是下列基：其可取代的環碳原子具有上文 所定義的取代基，或其相鄰碳原子與伸烷基或亞甲二氧基 形成-《，或Het環中的A可含，芳基取代基或視情 況含有上文在W中定義的烷基取代基者。 、” Het”一詞的例子爲單環狀和苯稠合型雜芳基，如上文剛 定義者，以及三環基例如苯幷喹啉基（如丨，4或7，㈧或 啡啉基（如，1，7 ; 1，1〇 ;或4, 7)。Het係透過碳環員連接 到B基，如Het爲2-吡啶基，3·吡啶基或2_喹啉基。 雜芳基中相鄰碳原子與伸烷基形成一環的例子爲2,3_環 戊晞基并吡呢，2,3-環己晞幷吡啶和2,3_環庚晞并吡啶。 ’’視情況存在的雙鍵，，一詞指的是在式Z所示構造的中間 裱中單點線所示的鍵。”視情況存在的單鍵"指的是在X與 式I構造中Y和R15所接著的碳之間的雙點線所示鍵。 上面的敘述中，例如，R4和R5據稱的獨立地選自一組取 代基之中者，意指&4和R5係經獨立地選取，而且在尺4和Μ 邊數在一分子内出現超過一次時，彼等出現也係獨立地選 取者。讀於此技者都承認取代基的尺寸和本質會影響可以 存在的取代基之數目。 本發明化合物具有至少一個不對稱碳原子且因而所有異 構物’包括非鏡像異構物和旋轉異構物都涵蓋在内作爲本 發明的邵份。本發明包括（ + )-和（_)-異構物，包括純形式 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇χ297公釐） I . 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1302913 A7 __B7 五、發明説明（15 ) 和混合物，包括外消旋混合物。異構物可用習用技術予以 製備，可經由用光學純或經光學增環的起始物進行反應， 或經由將式I化合物的異構物分離開。 典型的本發明較佳化合物具有下面的立體化學：
Het 最佳的化合物爲具有絕對立體化學者。 爾於此技者都了解對於某些式I化合物，其中一種異構 物可能顯示出比其他種異構物較大的藥學活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •-----I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有驗基的本發明化合物可與有機和無機酸形成醫藥可 接受的鹽。鹽形成，所用適當酸的例子爲鹽酸，硫酸，磷 酸’乙酸’擰檬酸，草酸，丙二酸，柳酸，蘋果酸，反丁 晞一酸’ 丁二酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，甲烷磺酸和其 他技藝中熟知的礦酸和羧酸。該鹽係經由將自由鹼形式與 足量合意酸接觸產生鹽而製備的。該自由鹼形式可經由用 適當的稀驗水溶液例如稀碳酸氳鈉水溶液處理該鹽而再生 出來。自由鹼形式與其個別鹽形式在某些物理性質上十分 地不同，例如在極性溶劑内的溶解性上，不過對本發明目 的而言該鹽在其他方面都相等於其個別的自由鹼形式。 某些本發明化合物係酸性者（如，擁有羧酸基的化合 物）。這些化合物可與無機鹼和有機鹼形成醫藥可接受的 __ -18· ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公瘦) !3〇2913 A7 B7 五、發明説明（16 ) 鹽。彼等鹽的例子爲鈉，鉀，鈣，鋁，鋰，金和銀等鹽。 此外也包括與醫藥可接受的胺例如氨，烷胺，羥基烷&， N-甲基葡糖胺等所形成的鹽。 本發明化合物通#係用技藝中已知的方法，例如下述方 法予以製備的。 式IA化合物，其中η爲0，視情況存在的雙鍵不存在，單键 存在於X與Υ所接的碳之間，又爲_〇_，丫爲=〇，Β爲， Het爲W-取代说啶基，R3，R8，r9，Rl()和Rll各爲氫，且r1 與R2爲上文所定義者可經由用式〗〗醛，其中諸變數皆爲上 文所定義者，與式III膦酸鹽，其中w爲上文所定義者，進 行縮合而製備成： -ϋ —I H 1--- - ml HI ϋ— I二s mi j 广请先閲讀背而之注意事項存填寫本貢) Η Η
22 23 Η Η /OEt ϋ V m
ΙΑ 訂 蛵濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 類似的方法可用來製備包括其他視情況經取代Het基的化 合物。諳於此技者也可察覺該等方法同樣可應用來製備光 學活性或消旋性化合物。 式IA化合物可經由用Davis藥劑（（ls)_(+)-(1…樟腦磺醯 基）-氮丙啶）和LHMDS (雙（三甲基矽燒基）胺化鋰）處理而 轉化成對應的其中R3爲〇 Η之化合物。 式11酸可用二晞酸製得，例如式IIa中Ri爲η且R2爲甲基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（17 ) 的化合物可根據下面的反應流程予以製備 流程1 :
R R KOH
(EtO)2PCH2CQ2Et Βσ ,22 23 THF-Me〇H-H20
,22
1) (COCI)2, DCM —2)〇H
〇Bn 22
Lindlar cat., H2 喹啉',THF 1) Pd-C, H2 2) Pt02, H2
I ΕίβΝ
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以已知方法製得之式4炔係用式3二晞酸經由標準條件予 以酯化而得酯5。將5的參鍵用Lindlar觸媒在氳氣下選擇性 還原得到中間體6，其在約185。(：下熱環化，接著鹼處理而 得中間體7。對酯7在氧化鉑存在中施以氫化產生中間體飽 和羧酸，對其用草醯氣處理而得對應的酸氣化物，其經用 氫化三丁基錫在鈀觸媒存在中還原而轉化成醛n a。 式3二晞‘酸爲商業上可取得或可輕易製得者。 式II醛也可以經由硫代哌喃環的開環而製得，例如上面 定義的式11 a化合物可根據下面的反應流程而製得： -20 本紙張尺度適用T國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) 1302913 A7 B7 五、發明説明（18 ) 流程2 :
.OEt Et〇"^^CI
150 °C
aq. Na2S EtO 〇p EtO
THF-H2〇 8 10
? 1NHCI
O O (Et0)2PCH2C02Me OEt
Me〇 ' || NaHMDS, THF 11 K〇H THF-MeOH-H20
H2, Lindlar 觸媒 C02Bn --- HO 4
EA
13 C〇2Bn
DCC, DMAP, DCM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO
2) DBU, rt
1) NaBH4 2) Ra-Ni
12 H2, Pt〇2， MeOH-AcOH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將式4块用Lindlar觸媒在氫氣下還原成晞1 3。烯1 3經用 式1 2二烯被在標準條件下酯化而產生酯1 4。P t約1 85°C行 熱環化，接著行鹼處理，得到中間物1 5。將酯1 5轉化成 中間體羧酸，並在鉑觸媒存在中將該雙键氫化還原。然後 用草醯氯處理該酸而得對應的酸氯化物，其經由使用氫化 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（19 ) 二丁锡在铯觸媒存在中還原轉化成醛1 8。1 8上的醛部份 姐再用還原劑例如NaBH4處理，然後用藥劑例如Raney鎳處 理將含硫環打開而得醇1 9。之後將醇氧化而得醛11 a，其 中係在4 -甲基嗎啉N -氧化物（NM0)存在中使用過釕酸四丙 基銨（TPAP)〇 式III中W爲芳基或r2L芳基的膦酸酯可經由類似於下文 务、接奢對製備二氟甲基苯基-取代化合物，IIIa所述的程序 製得。
市售羥基吡啶衍生物可經由使用三氟甲烷磺酸酐予以轉 化成對應的三氟甲燒橫酸酯，其再與市售賴酸在pd(〇)存在 中於Suzuki條件下偶合。所得產物經由用正丁基鋰處理接 著用二乙基氣膦酸酯予以驟止而轉化成膦酸酯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，式I中W爲視情況經取代芳基的化合物可經由從式 I中W爲ο Η的化合物以三氟甲烷磺酸酯中間體予以製得。 例如’用三異丙基矽烷基氯處理3 _羥基_ 6 -甲基吡啶並依 上文對製備中間體Ilia所述者將所得羥基保護化合物轉化 成膦酸酯。然後將三異丙基矽烷基保護中間體與中間體u 反應且在標準條件下脱除掉保護基。然後用三氟甲烷續酸 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（2〇 酐在室溫下，溶劑例如CH2C12中處理所得式】中评爲〇11的 化&物，接著將該二氟甲燒_續酸g旨與視情況經取代的芳基 酉朋酸，如視情況經取代的苯基蝴酸，在溶劑例如甲苯内: 於Pd(PPh3)4和鹼例如〖/Ο3存在中，高溫及惰性氣圍下反 應。 式I中W爲經取代羥基（如苄氧基）的化合物可從式J中w 爲羥基的化合物在適當溶劑如丙酮之中，與卣素取代化合 物例如視情況經取代的芊基溴在鹼例如K2C〇3存在中回流 而製得。 式I中Het含有透過碳原子（如，其中w的烷基，烯基或 炔基者）或氮原子（如，-NR4R5)的W取代基之化合物可按流程 3中所示使用式I中w爲氯烷基的化合物作爲中間體而製 侍。式I中w爲極性基例如羥基烷基，二羥基烷基，_c〇〇H， 一甲胺基和-COH，的化合物可按流程4中所示者予以製 備，其中的起始物爲式1中^^爲烯基的化合物。下面的流 程3和4顯示出製備各種w取代化合物所用的熟知反應條 件3，其中X爲-〇-，γ爲=0，Rl5不存在，…爲甲基，r2， R R和R"各爲H’B爲-CH=CH-，且Het爲2 -被啶 — J---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 國國家標準了⑽）Α4規格（训謂讀） 1302913 Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 流程3 Ο
h3) p (p pd( ^PhB(OH) K2C〇3,甲苯' 〔义/ 120°C, 16h in n-BuB(〇H)2, " f 、N · ^ 、 WSnBu3, Pd(PPh3)4 r 人 THF, t20°C,16h 1 W=苯基 W=乙烯基 十下 II II IIWWW t-prpr-BU E η .卜 η II ιιιι ILw w w w alznHc 20
B 基
流程4 π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1302913 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 叫於此技者都了解’與上面流程中所述者類似的反應可 對其他式I化合物進行，只要所含取代基對所述反應條件 不會敏感即可。 式I中視情況存在的單键（雙點線所表者）不存在，χ爲 〇H ’ γ烏〇H ’ R、H且其餘變數爲上面定義者之化合物 :f由用還原劑例如LAH處理對應的式Z中視情況存在的 早價爲存在，X爲·〇-，丫爲=〇且汉15不存在之化合物而 得。 式I中該視情況存在的單鍵爲存在，χ爲_〇_，γ爲（H， OH)，R15不存在且其餘變數皆爲上文所定義者之化合物可 經由用藥劑例如DIBAL處理對應的化合物其中該視情況存 在的單鍵爲存在，又爲_〇_，丫爲= 〇iRl5不存在者，而製 得。所得其中Y爲（Η，OH)的化合物可經由將該羥基化合 物與恰當的烷醇在藥劑例如Eh · 〇玢2存在中反應而轉化成 對應的其中Y爲（H，烷氧基）之化合物。γ爲（H , 〇H)的 化合物也可以經由用· GEL和EtjiH在惰性溶劑例如 CH2C12内於低溫下處理該羥基化合物而轉化成對應的γ爲 (HH)之化合物。 式I中R9爲氫的化合物可經由與氧化劑例如Se〇2 一起加熱 而轉化成R9爲羥基之對應化合物。 式IB化合物，其中R2爲η，R3爲Η或OH，且W1爲R2L芳 基’ R41 -雜芳基’胺基或經胺基衍生物者，係用式1 A中^ 爲5 ·溴的化合物（式2 3或2 4化合物），經由多種標準化學 轉換，如Suzuki反應，Stille偶合，和Buchwald胺化，予以 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------I ----衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 1302913 A7 B7 五、發明説明（23 ) 製得。反應流程5顯示出用2,5-二溴吡啶進行的程序 流程5 :
膦酸酯2 2係用已知的醇2 1經由兩步驟轉換而製得：用 CH3S02C1處理醇而得甲烷磺酸酯，然後用二乙基亞磷酸鈉 置換而得2 2。中間體2 3也可以經由使用Davis試劑予以α-羥基化而得醇2 4。2 3和2 4都可按流程6中所示予以轉化成 各種類似物： n i ϋϋ In ϋϋ ϋϋ m —^1 C请先閱讀背面之注意事項#填寫本覓)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（24) 流程6 : Η 方法1 方法2 方法3 M22 方法4 人 Η r N 方法5 V Br 23 or 24 方法6 R = H/OH 方法7
1) ArB(〇H)2，Pd(PPh3)4 2) 隨後轉換 ArSnBu3, Pd(PPh3)4 ArZnCI, Pd(PPh3)4 1) HNR4R5f Pd 2) 隨後轉換 1) CH2=CH〇Pr,觸媒·， <然後HC1__ 2) 隨後轉換 二 (Cu〇Tf)2.PhH,咪4 1) Zn(CN)2，Pd 觸媒·， 2) NaN3, NH4CI ^wvr Ar Ar Ar R4』、R5 n/W'人
、〇R
-R 41 人
N NH N^N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如流程6中所示者，溴化物（2 3或2 4 )可與_酸在鈀催化 條件下偶合（方法1 )。若該_酸擁有一官能基時，其可隨 後轉換。類似地，可將芳基-錫化合物（方法2 )，芳基-鋅 化合物（方·法3 )和胺（方法4 )偶合。與乙烯基醚的Heck反應 可導入酮基，其可隨後即官能化（方法5 )。咪唑可用三氟 甲烷磺酸銅（I)作爲觸媒予以偶合（方法6 )。溴化物也可經 轉化成氰化物，其可經隨後轉化成，例如四唑（方法7 )。 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（25 ) 使用流程7中所示的Diels-Alder策略，可將各種二晞酸3 與醇2 5偶合並對酯2 6施以熱環化而得Diels-Alder產物1C : 流程7
1) SMC0C1)2 2) 醇，Et3N， DMAP 或 酸，醇 DCC, DMAP
醇2 5係依下述製備： 〇H tbdpsci TBDPS0 Et3N, DMAP 27 28
1) BuLi TBDPSO ___ 1) H2, Undlar 觸媒” 2) (CH20)n 2) Dess-Martin 試劑
OH
on
29 〇H
1) HetCH2P(〇)(〇Et)2，BuLi 2) TBAP
HO 0 25 醇25係用可輕易取得之（R)-(+)-3·丁块-2·醇27製得。將 醇保護成其TBDPS醚，將炔去質子化並用多聚甲醛驟止而 得醇2 9。使用Lindlar觸媒在喹啉存在中將炔還原成順式-晞並將晞_丙醇氧化成醛3 0，其再經轉化成醇2 5。 式ID中R22爲-CH20C(0)CH3或其衍生物，R23爲乙基，R2 爲Η且其餘變數都是對IA所定義者之化合物可從對應的四 氫哌喃類似物經由開環而製得。式I D化合物可用熟知方法 轉化成其他式I化合物，例如，其中R22爲-CH2OH的式IE化 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1302913 A7 B7 五、發明説明（26 ) 合物。該反應示於流程8中： 流程8 :
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 四氫哌喃類似物3 1可用3 -甲醯基_5,心二氫_2Η_哌喃（已 知化合物）起始並採用流程1中所用的類似程序製得。該環 可用BBrs特定取向地打開且該醇可經保護而得乙酸酯〗D。 用NaCNBH3還原溴化物，接著經由乙酸酯去保護，而得醇 IE 〇 上述諸程序所用的起始物皆爲市售者，技藝中已知者， 或可用技藝中熟知的程序製得者。 不包括在上述諸程序中的反應性基可用習用的能以標準 程序在反應後脱除掉之保護基在反應中予以保護。下^的 表A顯示出某些典型的保護基.： 、 -29- 本紙張尺度適财關家^if7CNS) A4規格（21()><297公楚） 1302913 A7 B7 五、發明説明（27 ) I!護
表A 要保護的基 爯保護基 一C〇〇烷基，一c〇〇H/丨，一COQ苯基 1 \ - NCO烷基，NCOI芊基，二：NC〇苯基， / / \ \ NCH2〇CH2CH2Si(CH3)3 NC(〇)〇C(CH 3)3、…务 ’,Ν 卞基，NS|(CH3)3, ·€(〇η)3 〜NH;
-OH 〇 〇 CH： CH3 •〇CH 3, —〇CH 2〇CH 3Γ 〇Si(CH 3)3- OSi-C(CH) 3 〇广一QCHg苯基 ch3 I：----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明也有關醫藥組合物，其包括本發明式I化合物與 醫藥可接受性載劑。式I化合物可經由任何習用的口服劑 型給用，例如膠囊劑，錠劑，粉末，扁囊，懸浮液或溶 液。調配物和醫藥組合物可用傳統醫藥可接受的賦形劑和 添加劑及習用技術予以製備。此等醫藥可接受的賦形劑和 添加劑包括無毒可相容的填充劑，黏合劑，崩解劑，緩衝 劑，防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑，調味劑，增稠劑， 劑，乳化劑等。 ^ 式I化合物用於治療上述疾病或狀況的每日劑量爲 〇·〇〇1至約100毫克/公斤體重每天，較佳者約〇 〇〇1至約Μ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（28 ) 耄克/公斤。對於平均體重爲7 〇公斤者，其劑量水平因而 爲約0.1至約700亳克藥物每天，以單劑或2_4分劑服甩。 不過，正確劑量係由主治醫師所決定且取決於所給用的化 合物 < 效力，及患者的年齡，體重，狀況和反應。 下面爲製備起始物和式I化合物的實施例。於諸程序 中，用到下列縮寫：室溫（rt)，四氫呋喃（THF)，乙醚 (Et20) ’甲基（Me)，乙基（Et)，乙酸乙酯（EtOAc)，二甲 基甲醯胺（DMF)，4 -'二甲胺基吡啶（DmaP)，1，8-二氮雜雙 環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)，丨，3_二環己基碳化二醯亞胺 (DCC) 〇 製備1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 ·· 參看 J. Org· Chem·，59(17)(1994)，ρ· 4789。 步驟2 :
於60% NaH (7.42克，185·5毫莫耳，1.3當量）/300毫升 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公董） 1302913 A7 B7 五、發明説明（29 ) T H F懸浮液中在〇 °C下滴加三乙基膦酸基乙酸酯（3 7毫升， 186.5毫莫耳，1.3當量）並在〇°C下攪拌混合物30分鐘。加 入步驟1的產物（14·0克，142.7毫莫耳）並在〇°C下攪拌混合 物30分鐘。添加NEUC1水溶液（500毫升）以驟止反應，蒸掉 THF，並用3 X 200毫升EhO萃取水相，將合併有機相用食 鹽水（300毫升）萃洗，以MgS〇4脱水，過濾並蒸發而得粗製 混合物，將其層析分離（5% Et20-己烷）而得18.38克（77%產 率）液體。 NMR (400 MHz3 CDC13) 7.29 (d5 1H, J=15.4), 5.86 (t, 1H, J=7.4)，5.76 (d，1H，J=15.4)，4.18 (q，2H，J=7.2)，2.22-2.15 (m， 2H)，1·74 (d，3H，J=0.7)，1·27 (t，3H，J=7.2)，1·00 (t，3H，J=7.7) 13C NMR (100 MHz，CDC13) 167.29, 149.38, 143.45, 132.04, 1 15.39, 60.08, 22.14, 14·42, 13.58, 12.05。 MS: 169 (MH+) 步驟3 :
於步驟2產物（6.4克，38毫莫耳）在THF和MeOH (各4〇毫 升）中的溶液中加入尺011(6.4克，114毫莫耳，3當量）/^12〇 (40毫升）'溶液。在室溫下攪拌該混合物2小時，冷卻至〇°C
後，加入 H20 (100毫升）和 IN HC1 (150毫升）。用 EtOAc (3 X 100毫升）萃取該混合物，將合併有機層用H20 (150毫升）和 食鹽水（150毫升）萃洗，以MgS〇4脱水，過濾和蒸發而得 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1302913 A7 B7 五、發明说明（3〇 ) 5·26克（99%產率）結晶固體。 iH NMR (400 MHz，CDC13) 7.40 (d，1Η，J=16)，5·95 (t，m， >7·2)，5.79 (d，1H，J=16)，2.26-2.19 (m，2H)，1·78 (s 3H) 1.04 (U 3H, J=7.6) 步驟4 :
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於步驟3產物（2.0克，14.3毫莫耳）/CH2Cl2 (70亳升）溶液中 加入草醯氯（2·5毫升，28·7毫莫耳，2當量），接著加/入〇Μρ (3 3微升，3莫耳％)。在室溫下攪拌混合物i小時，然後蒸 發溶劑而得粗製酸氣化物，將其溶於CH2Cl2 (7〇亳升')中2 冷卻到0°C。於其中加入DMAP (175毫克，[Μ毫莫耳，〇1 當量）和醇4 (2.62克，12.8毫莫耳，〇·9當量）/CH2Cl2 (5毫升） 溶液，接著加入EtsN (4毫升，28.7毫莫耳，2當量）。在〇°C 下攪拌混合物2小時，用Et20 (200毫升）稀釋，用NaHC03水 溶液和食鹽水（各200毫升）萃洗，及以MgS04脱水。將溶 液過滤’濃縮並將所得剩餘物用5 % EtOAc-己燒層析分離 而得3.56克（85%)淡黃色樹脂。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 7.38-7.33 (m, 6H), 5.93 (t5 1H, J=7.4)，5·77 (d，1H，J=15.6)，5.62 (q，1H，J=6.2)，5.20 (s，2H)， 2.25-2.18 (m，2H)，1·76 (d，3H，J=0.4)，1.58 (d，3H，J=6.2)， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 -nv m 1302913 A7 B7 五、發明説明（31 !-〇3 (t, 3H, J=7.4) 步驟5 :
C〇2Bn 於步驟4產物（3.19克，9.8毫莫耳）/THF(5〇毫升）溶液中加 入Lmdlar觸媒（32〇毫克’ 1()重量％)和如株（2職升，2〇 毫莫耳’ 0.2當量）…atm. h2下攪拌懸浮液到起始物耗 k爲止。將洛液濾經矽藻土並蒸弩。將樹脂狀物溶解在 EtOAc (250毫升）中並用1N HC1 (3 χ 1〇〇毫升）和食鹽水（ι〇〇 鼋升）萃洗。將該溶液以MgS〇4脱水，過濾並蒸發而得3 Η 克粗製晞’將其直接用於下一步驟中。 步驟6 ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
G〇2Bn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將步驟5產物（3.15克，9.6毫莫耳）/間_二甲苯（1〇〇毫升）溶 液在185°C下加熱1 〇小時。將溶液冷卻到室溫並邀 (290微升，i.94毫莫耳，0.2當量）攪拌1小時。蒸掉滚劑並 用10% EtOAc•己烷層析分離粗製物而得hl克（35%)外。 (exo)產物。 ^ NMR (400 MHz? CDC13) 7.38-7.34 (m, 5H), 5.45 (br s, iH) 5.14 (ABq，J=12.0, 22.8, 2H)，4.52 (dq，J=6.1，8·1，1H)，3 26, 3.23 (m，1H)，2.87 (dd，J=9.4，4·6，1H)，2.62 (dt，J=8.i 4 -34 1302913 A7 B7_____ 五、發明説明（32 ) 1H)，2·54 (br s，1H)，1.71 (t，J=1.2, 3H)，1.69-1.60 (m，1H)， 1.50-1.44 (m，1H)，1.20 (d，J=6.4, 3H)，0.77 (t，J=7.4, 3H) 13C NMR (100 MHz，CDC13) 175.25，173.04，137.86，135.00, 128.38，128.34，128.30，116.54，76.64，66.70，42.85，42.14, 41.40, 37.27, 22.52, 21.65, 20.44, 8.98 [a]22D=-64.4 (c 1，CH2C12) HRMS: 329.1754，計算値:329.1753 步驟7 :
HCO^H 於步驟6產物（1.35克，4·1毫莫耳）/EtOAc (30毫升）溶液中 加入10% Pd-C (140毫克，1 0重量％)並在H2氣圍下攪拌懸 浮液5小時。將混合物滹經矽藻土並濃縮。將粗製物質溶 解在MeOH (30毫升）中，加入Pt02 (100毫克）並將混合物置 於Parr容器内在50 Psi H2下搖動2天。將混合物濾經矽藻土 並蒸發而得980毫克（99%)泡沫狀酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (400 MHz, CDC13) 4.73-4.66 (m, 1H), 2.71 (dd5 J=11.8, 5.4, 1H)，2.68-2.62 (m，1H)，2.53 (dt，J=10.0, 6.4, 1H)， 1.92, ddd，J=13.4, 6.0, 2.6, 1H)，1.63-1.57 (m，1H)，1.52-1.20 (未解析111/311)，1.30((1，>5.9,311)，0.96(〇1，1=6.6,3印，0.93-0·89 (m，1H)，0.80 (t，J=7.5, 3H) MS: 319.1 (MH+. DMSO) 步驟8 : -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明说明（33) 於步驟7產物（490毫克，2·04亳莫耳vdCl2 (20亳升）溶 液中加入草醯氯（360微升，4.13亳莫耳，2當量）接著加入1 滴DMF。在室溫下攪拌該溶液1小時並脱除容劑而得粗製 酸氯化物’將其溶於甲笨（2 0毫升）中並冷卻到〇 。於此 加入Pd(PPh3)4 (236毫克，0.20毫莫耳，〇」當量）接著加入 Bu3SnH (825微升，3.07毫莫耳，1.5當量）。在。C下攪拌混 合物3小時，濃縮並用25% EtOAc-己烷層析分離而得樹脂 狀標題化合物220毫克，（48%)。 iH NMR (400 MHz，CDC13) 9.72 (d，>3·6, 1H)，4.70 (dq， J=5.7，9.5，1Η)，2.71-2.64 (m，2Η)，？·56_2·51 (m，1Η)，1.98 (ddd，J=13.5, 6.1，2·9，1H)，1.68-1.59 (m，3H)，1.52-1,37 (m， 1H)，1.36 (d，J=5.9，3H)，1.32-1.20 (m，1H)，1.00 (d，J=6.2, 3H)，0.80 (d, J=7.3, 3H) 製備例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 该硫代旅喃晞酸係根據McGinnis and Robinson，J. Chem. Soc·，404 (1941)，407的程序製備。 步驟2 : 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1302913 A7 ___ B7____ 五、發明説明（34 ) 60% NaH (6.3克，158亳莫耳，1 3當量）/THF (200毫升）懸 浮液中在0C下加入二乙基膦酸基乙酸甲酯（29毫升，158 耄莫耳，1.3當量）並在〇 °C下攪拌混合物3 〇分鐘。然後將溶 液轉移到步驟1產物（15.6克，122毫莫耳）/THF (100毫升）溶 液中並在o°c下攪拌1小時。添加丽4C1水溶液（5〇〇毫升）驟 止反應並蒸掉THF。用Et2〇 (3 X 200毫升）萃取水相並將合 併有機層用化0和食鹽水（各2〇〇毫升）萃洗。將溶液以 MgS〇4脱水，濃縮並將所得剩餘物用5 % EtOAc-己烷層析 分離而得 13.0克（58%)油狀物。iH NMR (400 MHz，CDC13) 7.26 (d，J=15.9 Hz，1H)，6·26 (t，J=4.4 Hz，1H)，5.78 (dd， J=15.9, 0.6 Hz，1H)，3.75 (s，3H)，3.25-3.23 (m，2H)，2.71 (t， J=5.8 Hz，2H)，2.57-2.53 (m，2H) 〇 步驟3 : 〇 於步驟2產物（13.0克，70.6毫莫耳）在THF和MeOH (各5 0 毫升）的溶液中加入KOH (11.9克，212毫莫耳，3.0當量）/ HW (50毫升）溶液。在室溫下攪拌混合物丨小時，用h2〇 (100毫升）稀釋並用IN HC1酸化。水相經用EtOAc (3 X 200毫 升）萃取後，將合併有機層用H20和食鹽水（各300毫升）萃 洗。將該溶液以MgS04脱水，過濾並蒸發而得u.66克（97%) 淡黃色固體。β NMR (400 MHz，CDC13) 7.34 (d，J=15.6 Hz， 1H)，6.32 (t，J=4.4 Hz，1H)，5.78 (d，J=15.6 Hz，1H)，3.26 (d， -37- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 寶裝·
、1T 1302913 A7 B7 五、發明説明（35 ) J=1.6 Hz，2H)，2.72 (t，J=5.8 Hz，2H)，2.59-2.55 (m，2H)。 步驟4 : H2, Lindlar 觸媒. EtOAc
於4 (5.2克）/EtOAc (120毫升）溶液中加入Lindlar觸媒（520 亳克）並在1 atm· H2下攪拌該懸浮液。45分鐘後加入另一 份觸媒（500毫克），並再攪拌該混合物3 0分鐘。將混合物 濾煃矽蕩土墊並蒸發而得5.2克（99%)合意的烯。iH NMR (400 MHz，CDC13) 7.38-7.26 (m，5H)，6.32 (dd，J=l 1.9, 6.6 Hz, 1H)，5.86 (d，J=12.0 Hz，1H)，5.18 (s，2H)，5.12-5.07 (m， 1H)，3.20 (br s，1H)，1.34 (d，J=6.6 Hz，3H) 0 步驟5 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO
C〇2Bn
HO
COgBn 4
C〇20n 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 於步驟3產物（2.45克，14.39毫莫耳）/CH2Cl2 (60毫升）溶液 中在0°C下加入DCC (3.27克，15.85毫莫耳，1.1當量），接 著加入DMAP (352毫克，2.88毫莫耳，0.2當量）並在〇。(：下 攪拌混合物30分鐘。於其中加入3.27克（15.85毫莫耳，u 當量）步驟4的醇在10毫升CH/l2中的溶液並在〇 °C下擾拌 混合物5小時及在室溫下攪拌1小時。用350毫升Et20稀釋 該溶液並用2 X 200毫升檸檬酸水溶液，200毫升NaHC03水 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1302913 A7 B7 五 發明说明（36 ) 溶液和200毫升食鹽水予以萃洗。將該溶液以MgS04脱水， 過滤，濃縮及用6% EtOAc-己燒層析分離所得剩餘物而得 2·1克（41%)樹脂狀物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 7.38-7.32 (m, 5H)，7.45 (d，J=16:0 Hz，1H)，6.38-6.34 (m，1H)，6·26 (t， J=4.6 Hz，1H)，6.21 (d，J=11.6 Hz，1H)，6.19 (d，J=11.2 Hz，1H)， 5.85 (dd，J=11.6, 1·2 Hz，1H)，5.76 (d，J=16.0 Hz，1H)，5.18 (d， J=1.2 Hz，2H)，3.24 (d，J=2.0 Hz，2H)，2.71 (t，2H，J=5.6 Hz， 2H)，2.56-2.52 (m，2H)，1.41 (d，J=6.4 Hz，3H) 步驟6 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將步驟5產物（2.1克，5.85毫莫耳）/間-二甲苯（50毫升）溶 液在密封管内2 0 0 °C下加熱6小時。將溶液冷卻到室溫並與 DBU (178微升，1.19毫莫耳，0.2當量）攪拌1小時，濃縮並 用15% EtOAc-己烷層析分離而得1.44克（69%)合意外向（exo) 產物。W NMR (400 MHz，CDC13) 7·39-7·35 (m，5H)，5.46 (br s，1H)，5.16 (ABq，J=21.6, 12·0 Hz，2H)，4.42 (dq，J=9.2, 6.0 Hz，1H)，3.36-3.33 (m，2H)，3.08 (dd，J=14.4, 2·4 Hz，1H)， 2.85 (ddd,^=13.9, 12.4, 2.5 Hz, 1H), 2.72-2.57 (m5 4H), 2.27-2·21 (m，1H)，1.47-1.25 (m，1H)，1.12 (d，J=6.4 Hz，3H) 步驟7 : ·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 ______B7 ___— 五、發明説明（37 )
於步驟6產物（750毫克，2.09毫莫耳）/CH2Cl2 (10毫升）溶 液中在-78C下加入BBr3/CH2Cl2 (4.2毫升1M溶液）。在_78°C 下攪:摔該落液3 0分鐘及在〇 °C下揽掉3 0分鐘後，倒在 KfO3水溶液（100毫升）中。水相用Et20 (2 X 50毫升）萃洗並 用K2C〇3水溶液（50毫升）逆萃取有機層。將合併水相用1N HC1酸化並用EtOAc (3X50毫升）萃取。將EtOAc層用食鹽 水（50毫升）萃洗，以MgS04脱水，過濾並蒸發而得500亳 克（8 9%)該酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5.50 (br s，1H)， 4.47 (dq，J=9.6，6·0 Hz，1H)，3.43-3.39 (m，1H)，3.36 (d， J=15.6 Hz，1H)，3.10 (dd，J=14.0, 2·4 Hz，1H)，2.91-2.84 (m， lH)，2.82-2.77 (m，lH)，2.70(dd，J=10.6,4.2Hz，lH)，2.69-2.63 (m，1H)，2.57-2.52 (m，1H)，2·34-2·29 (m，1H)，1·53-1·42 (m，1H)，1·34 (d，J=6.0 Hz，3H)。 步驟8 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於步驟7產物（500毫克，1.86毫莫耳）/MeOH (3 0毫升）溶 液中加入AcOH (3毫升）和Pt02 (250毫克）並在Parr容器内4〇 psi Η:下搖動1.5天。用矽藻土墊濾出觸媒，將溶液濃縮並 將所得剩餘物溶在AcOH-MeOH-CH2Cl2混合物（〇.5 : 2 : 97.5 v/v/v/)並濾經短Si〇2管柱而得400毫克（79%)還原產物，爲 樹脂狀’在靜置下固體化。ijj NMR (400 MHz，CDC13> -40- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1302913 Α7 Β7 五、發明説明（38 ) 4.68(dq，J=9.4，5.9 Hz，1H)，2·76_2·69 (m，2H)，2.60-2.55 (m， 3H)，2.49 (d，J=11.6 Hz，1H)，2.10 (br s，1H)，1.93 (ddd， J=13.5，6.0，2.7 Hz，1H)，1.60-1.48 (m，2H)，1.45-^9 (m， 3H)，1.33 (d，J=5.6 Hz，3H) 〇 步驟9 :
〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -眷衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於步驟8產物（97毫克，0.36毫莫耳）/CH2Cl2 (4毫升）溶液 中加入草醯氣（9 4微升）接著加入1.滴DMF。在室溫下擾拌 該溶液1小時而得粗製酸氣化物，將共溶在甲苯（3毫升）中 並冷卻到0 C。加入Pd(PPh3)4 (42毫克，0.04亳莫耳，〇·ι當 量），接著加入BhSnH (9 4微升）。在〇 °C下攪拌該混合物3 小時，濃縮並用25% EtOAc-己燒層析分離而得7 3亳克（80%) 醛，爲白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) 9.75 (d，J=2.8 Hz，1H)，4.62 (dq，J=9.7，6·0，Hz，1H)，2.8-2.70 (m，2H)， 2.65-2.55 (m，3H)，2.50 (d，J=7.2 Hz)，2.10 (ddd，J=13.2, 6.4, 3·0 Hz，1H)，1.94 (ddd，J=13.6, 6.0, 3.0，1H)，1.69 (dq, J=10.9 Hz, 3.00 Hz, 1H), 1.58-1；48 (m5 1H), 1.42-1.20 (m, 3H)? 1.33 (d，J=6.4 Hz，3H) 〇 步驟10 : 於步驟9產物（90毫克，〇·35毫莫耳）/MeOH (10毫升）(4 : 1 v/v)溶液中在0°C下，加入超量NaBH4並在〇Ό下攪拌混合物 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4«^(210'/297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（39 ) 1 5分鐘。用NH/l水溶液（5 〇毫升）驟止反應並用EtOAc ( 3 X20毫升）萃取。合併有機層用食鹽水（50毫升）萃洗後， 以MgS〇4脱水，並濃縮而得粗製醇。將醇/]Vle〇H-THF (6毫 升，1 : 1 v/v)溶液加到一燒瓶内，其中裝有經用二氧陸圜 和T H F洗過的Raney鎳。將該懸浮液回流加熱3小時，冷 卻，過濾，濃縮並用25% EtOAc-己烷層析分離而得54毫克 (67%)樹脂狀標題化合物。iH NMR (400 MHz，CDC13) 4.70 (dq，J=9.7，5.9 Hz，1H)，3.73 (dd，J=10.5，3·4 Hz，1H)，3·62 (dd，J=10.5, 7.6 Hz，1H)，2.60-2.53 (m，lH)，2.46 (ddd，J=9 6, 7.2，5.2Hz，lH)，1.90(ddd，J=13.5，6.1，3.1Hz，lH)，1.87· 1.81 (m，1H)，1.77 (br s，1H)，1.66-1.59 (m，1H)，1.50 (d， J=6.0 Hz，3H)，1.48-1.36 (m, 2H)，1.25-1.14 (m，2H)，0.93 (d， J=6.6 Hz，3H)，0.78 (d，J=7.5 Hz，3H) 13C NMR (100 MHz，CDC13) 178.58，77.63，61.79, 45.10, 42.49, 39.37, 38.65, 33.44, 31.96, 21.39, 19.91，19.74, 7.26。 製備例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 驟 步
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1302913 A7 _B7 ^- 五、發明説明（4〇 ) 根據 Wang et· al· Tet· Lett，41，（2000)，ρ· 4335-4338 中户斤述 程序製備。 步驟2 : 於步驟1產物（20克，106毫莫耳）和Et3N (17.8毫升，128 毫莫耳，1.2當量）在CH2C12 (300毫升）中保持在〜_3 〇。(：下的 溶液内慢慢加入CH3S02C1 (9.1毫升，118毫莫耳，1·1當 量）。攪捽該漿液1小時同時將其熱到〇 。反應混合物經 用NaHC〇3水溶液（500毫升）稀釋後，分出有機層。用Et2〇 (2 X 200毫升）萃取水層並將合併有機層用NaHC〇3水溶液（2 X 300耄升）和食鹽水（300毫升）萃洗。將溶液以MgS〇^ 水，過濾和蒸發而得粗製甲烷磺酸酯，其即用於下一步驟 中 〇 'H NMR: 8.67 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.4? 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d，J=8.4 Hz，1H)，5.28 (s，2H)，3·10 (s，3H)。 步驟3 : 於 60% NaH (8·5 克，212毫莫耳，2·〇 當量）/THF (5〇〇毫升） 懸浮液中在室溫下逐滴加入二乙基亞磷酸g旨（27·4毫升， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 广请先閲讀背面之注意事項真填寫本萸) 213 *莫耳，2當量）並攪拌混合物1小時。於此渾濁溶液中 加入步蘇2產物/ THF溶液（125晕升）並在室溫下攪摔混合物 1小時。用Η2〇 (500毫升）驟止反應，蒸掉THF並用Et0Ac (4 X150毫升）萃取水層。合併有機層ffiK2C〇3水溶液（2χ3〇〇 毫升）’食鹽水（300毫升）萃洗後，以MgS04脱水，過滤， 蒸發並用5 · 95 CH3〇H-CH2Cl2將粗產物層析分離而得3 1 7 克（97%)油狀。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（41 ) lH NMR: 8.59 (d9 J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H)5 7.29 (dd，J—8.2，2·2 Hz，1H)，4.12-4.05 (m，4jj) 3 36 (d J=22.0 Hz，2H)，1.27 (t，J=7.0 Hz，6H) ’ 製備例4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於製備例3產物（1 5克，49毫莫耳，1·5當量）/THF (1〇〇毫 升）溶液中在0 °C下加入1M LHMDS/THF (49亳升，49毫莫 耳，1.5當量）並攪拌該溶液3Ό分鐘。於其中加入Ti(〇ipr)4 (14·4毫升，49毫莫耳，1·5當量），接著加入製備例1產物 (7.3克，3.2¾莫耳）/THF (30毫升）溶液並在室溫下揽拌混合 物45分鐘。用酒石酸鉀鈉水溶液（3〇〇毫升）稀釋該溶液並 蒸掉THF。用EtOAc (4 X 100毫升）萃洗該漿液並將合併有機 層用食鹽水（100毫升）萃洗，以MgS04脱水，過濾並用15 : 85 EtOAc -己烷將所得粗產物層析分離而得丨18克（96%)發 泡物。 屮 NMR: 8.58 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.74 (dd，J=8.4, 2·8 Hz，1H)， 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=15.6, 10.0 Hz, 1H), 6.45 (d，J=16.0 Hz，1H)，4.75-4.68 (m，1H)，2.69-2.56 (m，2H)， 2.32 (dt，J=10.1，6.5 Hz，1H)，1.98 (ddd，J=13.4, 6.6, 2.8 Hz， 1H)，1.67-1.59 (m，1H)，1.47-1.39 (m，2H)，1.37 (d，J=5.9 Hz， -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1302913 A7 B7 五、發明説明（42 ) 3H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.73 (t5 J=7.5 Hz，3H) 製備例5
於製備4產物（7.2克，19毫莫耳）/THF (100毫升）溶液中在 -78 °C下加入1M LHMDS/THF (23毫升，23毫莫耳，1.2當 量）。在-78°C下攪摔該溶液30分鐘，在0°C下30分鐘，再 冷卻回到-78°C。於其中加入（1SH+H10-樟腦磺醯基）氮丙 啶（6.0克，26毫莫耳，1.4當量）/THF (50毫升）溶液並在_78°C 下攪拌混合物1小時及在0°C下1.5小時。於此溶液中加入 NH4C1水溶液（300毫升），蒸掉THF並用EtOAc (4X100毫升） 萃取水層。合併有機層用食鹽水（100毫升）萃洗後，以 MgS04脱水，濃縮並用15 : 20 : 65 EtOAc-CH2Cl2-己统層析 分離粗產物而得6.4克（85%)發泡物。 lH NMR: 8.56 (d5 J=2.0 Hz, 1H)? 7.72 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.56 (dd，J=15.6, 9.8 Hz，1H)，6.48 (d， J=15.6 Hz/ 1H)，4.62-4.55 (m，1H)，3·72 (br s，1H)，2.80-2.74 (m，1H)，2.28 (dd，J=9.6，5.6 Hz，1H)，1.81-1.78 (m，2H)， 1.63-1.58 (m，1H)，1.44-1.27 (m，3H)，1.37 (d，J=6.0 Hz，3H)， 0·94 (d，J=6.4 Hz，3H)，0·73 (t，J=7.5 Hz，3H) • 45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公羡） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
OTBDPS
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1302913 A7 B7 五、發明説明（43 ) 製備例6 步.驟1 ·· 於（R)-(+)-3-丁块-2-醇（5 毫升，64毫莫耳）/CH2Cl2 (1〇〇 毫升）溶液中在室溫下添加DMAP (780毫克，6.4亳莫耳， 〇·1當量），第三丁奉氣基二苯基矽烷（17·4毫升，67亳莫 耳，1·〇5當量）和EhN (9.8毫升，70毫莫耳，1.1當量）。授 拌混合物整夜，用Et2〇 (400毫升）祷釋，再用m HC1 (2 χ 200毫升），NaHC〇3水溶液（200毫升），食鹽水（200毫升）萃 洗，以MgS〇4脱水，過濾並蒸發而得〜2〇克油狀物，其即以 此用於下一步驟中。 步驟2 ： 於步驟1產物在THF (200毫升）中的溶液内，於_7^C下加 入2.5M BuLi/己烷（30·4毫升，76毫莫耳，ΐ·ΐ當量），攪拌該 溶液1小時並加入固體多聚甲醛（415克，138毫莫耳，2.0當 量）。在-78°C下攪拌該混合物1 5分鐘，在室溫下1小時， 然後添加NHqCl水溶液（500毫升）予以驟止。蒸掉THF並用 EtOAc (3 X 200毫升）萃取水層。將合併有機層用水（2 x 3〇〇 毫升）和食鹽水（300毫升）萃洗，以MgS〇4脱水，過濾，蒸 發並用10% EtOAc-己烷將粗產物層析分離而得16.5克(71%) 樹脂狀物。 !H NMR: 7.77-7.74 (m, 2H)? 7.71-7.68 (m5 2H), 7.46-7.36 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
1302913 A7 B7 五、發明説明（44 ) (m，6H)，4.53 (tq，J=1.8, 6·5 Hz，1H)，4.08 (dd，J=6.2, 1.8 Hz)， 2.82 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.07 (s，9H) 實施例1 實施例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於膦酸酯（650毫克，2·01毫莫耳，2當量）/THF (8毫升）溶 液中在0°C下加入BuLi/己烷（790微升，2.5M溶液，2.0毫莫 耳，2當量），攪掉混合物1 〇分鐘後，加入Ti(〇ipr)4 (590微 升，2.0毫莫耳，2當量）並在室溫下攪拌該溶液1〇分鐘。於 其中加入製備例1產物（220毫克，0.98毫莫耳）/THF (3毫升) 溶液並在室溫下攪拌混合物1.5小時。於此溶液中加入 Rochelles、鹽水溶液（1〇〇毫升）並蒸掉THF。水相用EtOAc (3X30毫升）萃取並將合併有機層用食鹽水（50毫升）萃取。 將溶液以MgS04脱水，濃縮並用20% EtOAc-己烷將所得剩餘 物層析分離而得樹脂狀標題化合物（240毫克，62%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8.78 (d, J=2.0, 1H), 7.82 (dd, J=2.4, 8.0, 1H)，7.44 (dt，J=5.7, 8.1，1H)，7.36 (dt，J=1.2, 7.7, 1H)，7.30-7.25 (m，2H)，7.09 (ddt，J=2.5, 1.0, 8.4, 1H)，6.61 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（45 ) (dd，J=15.3, 8.6, 1H)，6.56 (d，J=15.3, 1H)，4·78-4·71 (m，1H)， 2.71-2.61 (m，2H)，2.36 (dt，J=10.0, 6·4, 1H)，1.99 (ddd，J=13.5, 6.1，2.9，1H)，1.68-1.61 (m，1H)，1.51-1.44 (m，2H)，1.42 (d， J=5.9, 3H)，1.39-1.22 (m，2H)，0·99 (d，J=6.6，3H)，0.76 (t， J=7.5, 3H) FAB HRMS: 394.2184,計算値：394.2182 C25H28FN02.HC1元素分析·計算値：C，69·84; H，6.80; N， 3.26。實測値：C，71.00, H，6.96; N，3.19 0 使用恰當的膦酸酯以類似的程序製得下面的化合物1 A :
!H NMR (400 MHz, CDC13) 8.73 (bs, 1H), 7.84 (dt, J=2.0, 8.0, 1H)，7.44 (dt，J=1.7，7.7，1H)，7.40-7.34 (m，1H)，7.30 (d， J=8.0, 1H)，7·25 (dt，J=7.6, 1·1，1H)，7.18 (ddd，J=10.6, 8.4, 1.2，1H)，6.62 (dd，J=15.1，8·6，1H)，6.56 (d，J=15.1，1H)， 4.79.4.72 (m5 1H), 2.71^2.61 (m, 2H), 2.36 (dt, J=10.0, 6.5, 1H)，1.99 (ddd，J=13.5，6·1，2·9，1H)，1·70-1·57 (m，1H)， 1.51-1.44 (m，2H)，1.42 (d，J=5.9，3H)，1.39-1.22 (m，2H)， 0.99 (d，J=6.6, 3H)，0.76 (t，J=7.3, 3H) FAB HRMS: 394.2184,計算値：394.2182 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1302913 A7 B7 五、發明説明（46 ) 實施址2 製備例2
實施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於製備例2產物（50毫克，〇·22毫莫耳）/CH2Cl2 (3毫升）溶 欣中加入NMO (78毫克，〇·67亳莫耳，3當量）和4A分子篩 (約5 0毫克）。於攪拌丨0分鐘後，加入τρΑρ (8毫克，〇 〇2 耄莫耳，0·1當量）並繼續攪拌4〇分鐘。用Et2〇 (2〇毫升）稀 釋混合物，濾經矽藻土並濃縮而得剩餘物。將剩餘物濾經 短Si〇2柱，用30% EtOAc-己烷溶析而得3 8毫克醛。 另裝有膦酸酯（210毫克，〇·56亳莫耳，3.3當量）/THF (1.5 毫升）的另一燒瓶内，在〇 °C下加入2.M BuLi/己烷溶液（224 微升，0.56毫莫耳，3.3當量）並攪拌混合物2〇分鐘。加入 上述酸在1.5毫升THF内的溶液並在〇 °c下攪拌混合物丨小 時。用EtOAc (2 0毫升）稀釋該溶液，用h2〇 (2 X 20毫升）和 食鹽水（20毫升）萃洗，以MgS04脱水，過濾，濃縮並用製 備型TLC以25% EtOAc-己燒純化而得9毫克標題化合物。 lR NMR (400 MHz? CDC13) 8.79 (d5 J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd5 J=8.4, 2.6 Hz，1H)，7.81 (br s，1H)，7.76 (d，J=7.2 Hz，1H)， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼裝· 1302913 A7 B7 五、發明説明（47 ) 7.67-7.58 (m，2H)，7.31 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.63 (dd，J=15.6, 9.2 Hz，1H)，6.57 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.79-4.72 (m，1H)， 2.71-2.61 (m，2H)，2.37 (dt，J=10.0，6.4 Hz，1H)，2.00 (ddd， J=13.5, 6.3, 2.7 Hz, 1H)，1.64-1.56 (m，1H)，1.51-1.23 (m，4H)， 1.42 (d，J=6.2 Hz，3H)，1.00 (d，J=6.6 Hz，3H)，0.77 (t，J=7.5 Hz，3H) FAB HRMS: 446.2306 (MH+)，計算値·· 446.2280。 使用類似的程序也聲得下列諸化合物：
實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H)? 7.76 (dd5 J=8.0，2.4 Hz，1H)，7.51-7.48 (m，1H)，7.37-7.26 (m，4H)， 6.65-6.55 (m，2H)，4.78-4.71 (m，1H)，2.71-2.61 (m，2H)，2.36 (dt，J=10.0, 6.4 Hz，1H)，1.99 (ddd，J=13.7, 6.3, 2.9 Hz，1H)， 1·68·1·61 (m，1H)，1.50-1.45 (m，2H)，1.43 (d，J=5.6 Hz，3H)， 1.33-1.25 (fn，2H)，0.99 (d，J=6.4 Hz，3H)，0.76 (t，J=7.4 Hz，3H) [α]2%=+13·2〇 (c 0.5, MeOH); FAB HRMS: 410.1891 (MH+)，計算値 410.1887 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（
實施例4 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 8.75 (d5 J=2.0 Hz, 1H)5 7.80 (dd, J=8.2, 2.0 Hz，1H)，7.54 br s，1H)，7.46-7.34 (m，3H)，7.29 (d， J=8.0 Hz，1H)，6.61 (dd，J=15.3, 9·0 Hz，1H)，6.56 (d，J=15.3 Hz, 1H)，4.78-4.71 (m，1H)，2.70-2.60 (m，2H)，2.31 (dt， J=10.1，6·5 Hz，1H)，1.98 (ddd，J=13.5，6.4，2·9 Hz，1H)， 1.71-1.64 (m，1H)，1.49-1.43 (m，2H)，1.40 (d，J=6.0 Hz，3H)， 1.33-1.21 (m，2H)，0.99 (d，J=6.4 Hz, 3H)，0.75 (t，J=7.4 Hz， 3H) <76504-097-A-H in 2A> [α]2%=+23·Γ (c 0.5, MeOH) FAB HRMS: 410.1887 (MH+),計算値 410.1887
O u H
Cl ΌΙ
C 實施例5 屮 NMR (400 MHz，CDC13) 8·58 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.72 (dd， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1302913 A7 __B7 五、發明説明（49 ) J=8.0, 2.0 Hz，1H)，7.50 (dd，J=8.〇, 1.6 Hz，1H)，7.31-7.21 (m， 3H)，6.63 (dd，J=15.5, 8·8 Hz，1H)，6·57 (d，J=15.5 Hz，1H)， 4.78-4.71 (m，1H)，2.71-2.61 (m，2H)，2.36 (dt，J=10.0, 6.4 Hz， 1H)，1.99 (ddd，J=13.6, 6.4, 2·8 Hz，1H)，1.68-1.61 (m，1H)， 1.50-1.45 (m，2H)，1.43 (d，J=6.〇 Hz，3H)，1.35-1.22 (m，2H)， 0.99 (d，J=6.4 Hz，3H)，0.76 (t，J=7.4 Hz，3H) [a]20D=+5.8〇 (c 0.4, MeOH) FAB HRMS: 444.1491、（MH+)，計算値 444^497。 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於實施例1產物（540毫克，1.37毫莫耳）/THF (8毫升）溶 液中在-78°C下加入1MLHMDS/THF溶液（1.65毫升，1.65毫 莫耳，1.2當量）。在-78。(：下攪拌溶液15分鐘，且在〇°C下 攪拌30分鐘。將其冷卻回到-78°C並加入（lSM+)-(10-樟腦 續醯基）氮丙啶（475毫克，2· 10毫莫耳，1.5當量）/THF (4毫 升）溶液。.在-78°C下攪拌混合物15分鐘後，使其慢慢熱到 室溫。於混合物中加入NH4C1水溶液（1〇〇毫升）並用Et0Ac (3X30毫升）予以萃取。合併有機層經用3〇毫升食鹽水萃 洗後’以 MgS04脱水，濃縮及用 15 : 20 : 65 EtOAc-CH2Cl2-己燒層析分離而得390毫克（69%)樹脂狀物。 -52- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（2l〇X297公釐） 1302913 A7
1η^^8·78(£ι，】=2.4Ηζ，1η)，7 82 ((1(1，】=82,26 7.44 (dt, J=6.0, 8.0 Hz, 1Η), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7 25 2H)，7.09 _，J吐0, 2.4, 8.3 Hz，1H)，6 67 6 m (=， 4.67-4.60 (m，1H),2.85-2.79 (m，2H) 2 32 (dq j=i 5 5，^， 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.79^.75 (m 1.54-1.46 (m,lH),1.45 (d, J=6.〇 Hz> 3H), 1.43-1.32 (m 1H^ 0.99 (d，J=6.6 Hz，3H)，0.78 (t，J=7 5 Hz 3H)。 ，U)，
Suzuki偶合技術的範例爲將製備例…的溴化 血 至2 0當量），K2C〇3(4當量）和pd( * 莫 耳％)在甲苯：臟:邮^:…”中於就下： 熱到反應芫全爲止。用ho稀釋反應混合物，以扮〇心 取，並用食鹽水萃洗有機層，用MgS〇4脱水，過濾，濃縮 及層析術純化而得合意的化合物。 使用上述Suzuki偶合程序，製備下列化合物： 复座例7
屮 NMR: 8.54 (dd，J=2.2, 〇·6 Hz，1H)，7.62 (dd，j=8.0, 2.2 Hz 1H), 7.31-7.25 (m，4H)，7.22-7.20 (m，1H)，6.65-6.56 (m，1H)， 4.67-4.60 (m，1H)，3.20 (br s，1H)，2.89-2.80 (m，ih)，2.34 (ddd J=10.1，5.7, 1.5 Hz, 1H)，2.30 (s，3H)，1·91·1·77 (m 2H)，17〇_’ _ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1302913 Α7 Β7 五、發明説明（ 51) 1.64(m，lH)，1.55-1.43 (m，2H)，1.45(d，J=6.0Hz，3H)，1.39· 1·25 (m，1H)，0.98 (d，卜6.50, 3H)，0.79 (t，J=7.5 Hz，3H) 實施例8
lH NMR: 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2? 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.2 Hz，1H)，7.29 (d，J=8.0 Hz，1H)，6·65-6·55 (m，2H)，4.67-4.60 (m，1H)，3.56 (br s，1Η)，2·87-2·81 (m，1H)，2.34 (dd，J=9.6, 5.6 Hz5 1H)? 1.87-1.80 (rti, 2H), 1.70-1.63 (m? 1H)5 1.53-1.33 (m，3H)，1.44 (d，J=6.〇Hz，3H)，0.98 (d，J=6.5 Hz，3H)，0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H) 〇 此外也使用恰當藥劑以Suzuki偶合程序製備具有下面諸 構造的化合物： ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中R3 ’ R22 ’ R2、评都是下面表中所定義者(Me爲甲基 Et爲乙基且Ph爲苯基）·· -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公董 1302913 A7 B7 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. R3 R22 R23 W 分拆_ 數據 8B Η Me Et &CF3 HRMS (MH+) 444.2165 8C Η Me Et HRMS (MH+) 394.2184 8D Η .Me Et Γό^ HRMS (MhT) 394.2184 8E Η Me Et ό"1 HRMS (MH+) 410.1891 8F Η Me Et 0LC, HRMS (MH+) 410.1887 8G Η Me Et HRMS (MH+) 444.1491 8H Η H Ph 众 HRMS (MH+) 428.2026 81 Η H Ph 、 0rF HRMS (MH+) 428.2027 8J Η Me Et 〇 HRMS (MH+) 418.2381 8K Η Me Et N OH HRMS (MH+) 433.2490 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913
7 B 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8L Η Me Et N OMe HRMS (MH+) 447.2648 8M Η Me Et HRMS (MH+) 483.2319 8N Η Me Et 6ΜΘ HRMS (MH+) 390.2441 80 Η Me Et 0L Me HRMS (MH+) 390.2437 8P Η Me Et vwv- CAC, HRMS (MH+) 444.1490 8Q Me Me Et HRMS (MH+) 408.2346 8R OH Me Et 6Me HRMS (MH+) 406.2380 8S OH Me Et HRMS (MH+) 406.2376 8T OH Me Et 6 HRMS (MH+) 398.1788 8U OH Me Et Cl HRMS (MH+) 432.1392 8V OH Me Et ά HRMS (MH+) 393.2181 -56- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8W OH Me Et 0rCN HRMS (MH+) 417.2178 8X OH Me Et HRMS (MHT) 417.2178 8Z OH Me Et HRMS (MH+) 434.2330 8AA OH Me Et N OH HRMS (Mhf) 449.2440 8AB OH Me Et δγ N 〇Me HRMS (MH+) 463.2599 8AC OH Me Et A N OH HRMS (MH+) 435.2275 8AD OH Me Et N 〇Me HRMS (MH+) 449.2446 8AE OH Me Et 0r^N- HRMS (MH+) 435.2279 8AF OH Me Et (^T^N、。Me HRMS (MH+) 449.2442 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（55 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8AG OH Me Et OH HRMS (MH+) 422.2332 8AH OH Me Et 0^。' HRMS (Mh〇 422.2332 8AI Η H Et 0rF HRMS (MH+) 380.2028 8AJ Η Ph Me MS (MHT) 442.1 8AK Η Ph Me MS (MH+) 458.1 8AL OH Me Et N OEt HRMS (MH+) 463.2589 8AM OH Me Et HRMS (MH+) 463.2593 8AN OH Me Et N OEt HRMS (MH+) 477.2750 8AO OH Me Et ό HRMS (MH+) 392.2227 8AP OH Me Et HRMS (MH+) 434.2695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1302913
A B 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8AQ OH Me Et 5 HRMS (MH+) 398.1788 8AR OH Me Et ό HRMS (MH+) 382.2020 8AS OH Me Et (S HRMS (MHT) 435.2282 8AT OH Me Et F HRMS (MHT) 424.0945 8AU 〇Me Me Et MS (MH+) 450.1 8AV OH Me Et ότ， MS (MH+) 436.1 8AW 〇Me Me Et 0T0H MS (MH+) 436.1 8AX OH Me Et 07 HRMS (MH+) 480.2752 8AY OH Me Et OH HRMS (MH+) 436.2489 8AZ OH Me Et 0 HRMS (MH+) 434.2325 8BA OH Me Et OH HRMS (MH+) 436.2489 -59- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913
A B 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8BB OH Η Et 0rMe MS (MH+) 392.2 8BC OH Η Et MS (Mh〇 396.3 8BD OH Η Et MS (MH+) 368.4 8BE OH Me Et ΓΦ OH HRMS (MH+) 408.2169 8BF OH Me Et HRMS (MhT) 456.1941 8BG OH H Me (X HRMS (MH+) 382.1813 8BH OH H Me HRMS (MH+) 389.1863 8BI OH H Me 6 HRMS (MH+) 365.1871 8BJ OH Me Et HRMS (MH+) 440.2243 8BK OH H Me VS/N/\^ 6Me HRMS (MH+) 378.2064 8BL OH H Me δ HRMS (MH+) 364.1919 8BM OH Me Et I (TN- HRMS (MH+) 449.2435 -60· --------·1-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -ΙΦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1302913
發明説明（58 8ΒΝ ΟΗ Me Et I (^T^N、。Me HRMS (MH+) 463.2604 8ΒΟ ΟΗ Me Et HRMS (MH+) 477.2751 8ΒΡ ΟΗ Me Et OH HRMS (MhT) 450.2640 實施例9 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 _裝-
訂 Λ 於製備例5產物（0.127毫莫耳）/·無水甲苯（5毫升）中加 苯胺（0.254耄莫耳，2當量），磷酸鉀（0.3 80毫莫耳，3 量），乙酸鈀（6.5莫耳％)，和2-(二環己基膦基）聯苯（13| 耳％)。用Ν2通入該混合物2分鐘後，在密封瞢由“ | ? 120 C。1 6小時後，將反應冷卻到室溫，倒在水中並用 ELO (3x)萃取。合併萃取液經用食鹽水萃洗後，以MgS〇4 脱水，過濾及蒸乾。以快速層析術（2-5% CH3OH/CH2Cl2)純 化而得66%產率所欲產物。 lH NMR: 8.31 (d? J=2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X 297公釐）
經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 1302913 A7 B7 五、發明説明（59 ) 7.30-7.26 (m，2H)，7·15 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.07 (dd，J=0.9, 8·5 Hz，1H)，6.97 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.50 (d，J=15.6 Hz，1H)， 6.25 (dd，J=10.4，15.6 Hz，1H)，6.14 (s，1H)，4.60-4.56 (m， 1H)，4.43 (br s，1H)，2.79-2.76 (m，1H)，2·31 (dd，J=5.6, 9.2 Hz，1H)，1.91-1.79 (m，2H)，1·65-1·58 (m，1H)，1.41-1.35 (m， 2H)，1.39 (d，J=6.0 Hz，3H)，1.31-1.25 (m，1H)，0.95 (d，J=6.4 Hz，3H)，0·77 (t，J=7.4 Hz, 3H) 使用類似的程序，製備下式化合物
其中W爲下表中所定義者： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ex. W 分析 數據 9A 0 HRMS (ΜΗ+) 385.2490 9B HRMS (MH+) 415.2601 9C 0，、 HRMS (MH+) 414.2593 9D HRMS (MH+) 399.2278 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 Α7 Β7 五、發明説明（6〇 ) 實施例1 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 免-释1 :將製備例6的炔（3」克，9.2毫莫耳），喹啉（215微 升’ 1.8毫莫耳，〇·2當量），和Lindiar觸媒（31〇毫克，^ 〇重 量％)在EtOAc (50毫升）中的懸浮液在i atm (氣球）下攪 拌’並用NMR監測反應。於反應完全後，將其濾經碎藻土 墊’用IN HC1和食鹽水萃洗，以MgS〇4脱水，過濾及蒸發 而得〜3.4克樹脂狀物，其逕自用於下一步驟中。 堂驟2 :於步驟1產物和NaHC〇3 (1.54克，18.3毫莫耳，2當 量）在CHAl2 (30毫升）中的混合物内，在室溫下加入 藥劑（4·28 克， 1〇1毫 莫耳， ι」當量）並攪拌1 小時。 用Et20 (60毫升）稀釋該混合物並加入Na2s2〇3.5H2〇 (4 55 克’ 18.3毫莫耳，2當量）*NaHC〇3 (1·54克，18·3毫莫耳，2 當量）在HA (1〇〇毫升）中的溶液，激烈攪拌到兩層變成透 -63- 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（61 ) 明爲止。分出有機層並用Et20 (2 X 50毫升）萃取水層。將合 併有機層用Na2S203/NaHC03水溶液（100毫升），食鹽水（100 亳升）萃洗，以MgS04脱水，過濾及蒸發而得〜3.5克醛，其 ^用於下一步驟中。 於式F OEt 膦酸酯（3.9克，12.1毫莫耳，1.3當 量）/THF (30毫升）溶液中在(TC下加入60% NaH/礦油（480毫 克，12.0毫莫耳，1.3當量）並攪捽混合物20分鐘。於其中 加入步驟2產物/THF (15毫升）溶液，且在0°C下攪拌1小時 後，用NH4C1水溶液（200毫升）稀釋。蒸掉THF並用EtOAc (3X75毫升）萃取水層。合併有機層用食鹽水（100毫升）萃 洗，以MgS04脱水，過濾，蒸發並用5% EtOAc-己烷將剩餘 物層析分離而得4.0克（87%)樹脂物。 !H NMR: 8.75 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m，4H)，7.47-7.26 (m，9Ή)，7.19 (d，J=8.0 Hz，1H)， 7.09 (ddt，J=l.l，2.5, 8·4 Hz，1H)，7.00 (ddd，J=15.3, 11.5, 1.1 Hz，1H)，6.52 (d，J=15.2 Hz，1H)，6.05-5.99 (m，1H)，5.74-5.69 (m，1H)，4.93-4.86 (m，1H)，1·28 (d，J=6.4 Hz，3H)，1.06 (s，3H) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ：
•64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（210 X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（62 ) 於矽烷基醚（4.0克，7.88毫莫耳）/THF (30毫升）溶液中在〇°C 下加入1M TBAF/THF (11·8毫升，11.8毫莫耳，1·5當量）並 在室溫下攪拌混合物6小時。用NH4C1水溶液（150毫升）稀 釋，蒸掉THF並用EtOAc (3X60毫升）萃取水層。將合併有 機層用H20 (50毫升），食鹽水（50毫升）萃洗，以MgS04脱 水，過滤，蒸發並用30% EtOAc-己燒將剩餘物層析分離而 得2·0克（94%)樹脂狀物。 iH NMR: 8.80 (d，J=2.0 Ηζ，1Η)，7.81 (dd，J=8.0, 2.4 Ηζ，1Η)， 7.64 (ddd，J=15.1，11.5, 1·1 Hz，1H)，7.44 (dt，J=5.6, 7·9 Hz， 1H)，7.38-7.33 (m，2H)，7.30-7.26 (m，1H)，7.09 (ddt，J=1.0, 2.5, 8·3 Hz，1H)，6.67 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.24 (t，J=11.2 Hz，1H)， 5.70-5.65 (m，1H)，5.07-5.00 (m，1H)，1·35 (d，J=6.4 Hz，3H) 步驟5 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ◦
DCC, DMAP
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於步驟4醇（110毫克，〇·41毫莫耳）和酸（85毫克，〇.61毫 莫耳，1.5當量）在CH2C12 (2毫升）的溶液中加入DCC (130毫 克，〇·63毫莫耳，1·5當量）和DMAP (10毫克，〇·〇8毫莫 耳，〇·2當量）並在〇Ό下攪捽到反應完全。用Et20 (50亳升） 稀釋反應混合物，用NaHC03水溶液（2X20毫升）和食鹽水 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐 1302913 A7 B7 五、發明説明（63 t升）萃洗，以Mgs04脱水，過濾，濃縮並用10% Et0AC-1 %、剩餘物層析分離而得135毫克（84%)樹脂狀物。 H NMR· 8.79 (d，J=2.4 Hz, 1H)，7.81 (dd，1=8.0, 2·4 Hz，1H)， 7.67 (ddd, J-15.3, 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 5H), 7.15 (她’^ 2·0，i·0，8·3 Hz，叫，6.71 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.29 (dt，J 0.8, 11.4 Hz，1H)，6 u_6 〇〇 加，ih)，5 88 (t， 1H), 5.63 (t5 J=l〇.〇 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m5 2H)5 7.76 (d, J=〇.8 Hz, 3H)? 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H)? 1.00 (t, J=7.6 Hz? 3H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將步驟5四埽(130毫克）/甲苯（10毫升）溶液置於密封管 内在185 C下攪拌7小時，冷卻到室溫並與1〇微升dbu攪拌 3小時。將落液濃縮並用製備型層析術純化而得6 3毫克 (49%)樹脂狀物。 'H NMR: 8.72 (d? J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dt，J=6.0, 8.0 Hz，1h)，7.36-7.31 (m，2H)，7.26-7.22 (m， 1H)，7.06 (ddt，J=l.〇, 2.7, 8·3 Hz，1H)，6.66 (d，J=16.0 Hz， 1H)，6.47 (dd，J=15.8, 9.8 Hz，1H)，5·62_5·61 (m，1H)，4.55 (dq，J=4.0, 6·4 Hz，1H)，3.27-3.24 (m，1H)，2.80-2.75 (m，1H)， 2.56-2.52 (m，1H)，2.02-1.97 (m，1H)，1.78 (d，J=1.5 Hz，3H)， 1.69-1.59 (m5 1H), 1.50^1.45 (m? iH), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (t，J=7.4 Hz，3H)使用類似的程序，製備具有下面的構造之化合物
-66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1302913
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 ) 其中R11，R22，R23和W皆爲下表中所定義者（Me爲甲基，Et 爲乙基，Bn爲芊基）：
Ex. R22 R23 R11 W HRMS (MH+) 10A Η H H 01F 350.1565 10B Me -CH2〇Bn H 484.2299 10C Me H -CH2〇Bn 484.2294 10D Me H Et fWV/ 392.2021 10E Me Me H (X 378.1870 10F Me H Me 0lf 378.1870 10G Me H H oAru 364.1714 10H Me -ch2〇h H (X 394.1821 實施例1 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（65 ) 將製備例4 (100毫克），2-(三-丁正基錫烷基）吡啶（292 毫克）和Pd(PPh3)4 (31毫克）在甲苯（5毫升）中的溶液置於 密封管子内，用N2通入並在120°C下加熱整夜。用nh4C1水 溶液稀釋混合物，用EtOAc萃取，以MgS04脱水，過濾， 濃縮並用2% CH30H-CH2C12將剩餘物層析分離而得8 3毫克 樹脂狀物。 將該樹脂狀物溶在THF (5毫升）内，冷卻到-78°C，加入 1M LHMDS/THF溶液（290微升），在0 °C下攪拌1小時後， 冷卻到-78°C。於其中加入（1SH+H10-樟腦磺醯基）氮丙啶 (76毫克）/THF溶液。在攪拌約1.5小時後，添加NH4C1水溶 液予以驟止並用EtOAc萃取。有機層用食鹽水萃洗，以 MgS04脱水，過濾，濃縮並用製備型TLC純化剩餘物而得 20毫克標題化合物。HRMS: 393.2185 (MH+)，計算値： 393.2178 〇 使用類似的程序，也製得下列化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中W爲下表中所定義者：
Ex. W HRMS (MH+) 11A (ί^Ν 394.2127 11B •wu Ν入S \=J 399.1750 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS") A4規格（210X297公釐） 1302913 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 實施例1 2
免驟於噚唑（75微升，1 · 1毫莫耳）/THF (2毫升）溶液中 在-78°C下加入2·5 M BuLi/己烷溶液（465微升，1,2毫莫耳， 2.2當量）並攪拌該混合物3 0分鐘。於其中加入0.5 μ ZnCl2/ EhO (4.3毫升，2·2毫莫耳，4當量）並在_78。(：攪拌混合物 30分鐘及在〇°C下30分鐘。 分開地，在 Pd(PPh3)2Cl2 (37 毫克，0.05 毫莫耳）/ THF懸浮液中在〇 C下力口入2.5 M BuLi/己燒（43微升，Oil 毫莫耳）並攪拌懸浮液2 0分鐘。將此溶液加到步驟1的鋅酸 鹽中’接著加入製備例4產物（200毫克，〇· 5亳莫耳）並將混 合物回流整夜。將其冷卻，用NH/l水溶液（6 〇毫升）稀釋 並用EtOAc (3X20毫升）萃取。將合併有機層用食鹽水（2〇 愛升）萃取，以MgS〇4脱水’過濾、，蒸發及以製備型tlc 純化而得2 9毫克樹脂狀物。 HRMS: 367.2025 (MH+)，計算値：367.2022 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事3!再填寫本頁j
1302913 A7 B7 五、發明説明（67 )
νόη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H1 :將製備例5 (60毫克，0.15毫莫耳），Et3N (26微 升，0.19毫莫耳，1.2當量），雙（二苯基膦基）丙烷（3毫 克，7微莫耳，5莫耳％)，Pd(0Ac)2 (ι·7毫克，7.6微莫 耳，5莫耳％)和乙缔基正丙基醚（85微升，0.76毫莫耳，5 當量）在DMF (1·5毫升）中的溶液置於密封管子内在100。(：下 加熱2小時，冷卻到室溫並與2n HC1 (2毫升）攪拌2小時。 用NaHC〇3水溶液稀釋混合物，用EtOAc萃取，以MgSO^ 水，過濾，濃縮並以製備型TLC純化剩餘物而得25毫克 嗣0 :將步驟1產物（13毫克，36微莫耳）和羥基胺鹽酸 鹽（8¾克’ 0.12¾莫耳）在p比淀（〇.5耄升）中的溶液在室溫下 檟:拌整伙。用ΝΗ/Ι水溶液（3 0毫升）稀釋混合物並用 EtOAc (2X10毫升）萃取，將合併有機層用食鹽水（1〇毫升） 萃洗，以hgS〇4脱水，過濾，濃縮並以製備型TLC純化剩 餘物而得1 3毫克樹脂狀標題化合物。HRMS. 373 21 13 (MH+)，計算値：373.2127。 使用類似的程序，製備下列化合物： 70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 訂 1302913 A7 ___ B7 五、發明説明（68 ) Ο ..
實施例13-2: HRMS: 387.2300 (MH+) 實施例4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將製備例5 (100毫克，0.25毫莫耳），咪唑（35毫克，0·51 愛莫耳，2.0當量），三氟甲烷磺酸銅（I)苯複合物（丨3毫 克，0.026毫莫耳，0.1當量），ι，10-啡啉（46毫克，0.26毫 莫耳，1當量），二亞苄基丙酮（6毫克，0.026毫莫耳，0.1當 量）和Cs2C03 (125毫克，0.38毫莫耳，1.5當量）在間二甲 苯（3毫升）中的混合物置於一密封管中，通入氬氣並在13〇 °C下加熱整夜。將混合物冷卻到室溫，用nh4C1水溶液（4 0 毫升）稀釋·並用CH2C12 (3 X 10毫升）萃取。將合併有機層用 食鹽水（1 0毫升）萃洗，以MgS04脱水，過濾，濃縮，並以 製備型T L C純化剩餘物而得4 3毫克（4 4 % )標題化合物。 HRMS: 382.2133 (MH+)，計算値：382.2131。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（69 ) 使用類似的程序，製備下面的化合物
實施例 14-2: HRMS: 396.2286 (MH+) 實施例1 5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將製備例5 (1.0克，2.54毫莫耳），Zn(CN)2(300毫克，2.56 耄莫耳，1當量），Pd2(dba)3 (116毫克，0.13毫莫耳，5莫耳 °/〇)和二苯基膦基二茂鐵（Π〇毫克，〇·31毫莫耳，12莫耳〇/0) 在DMF (10毫升）和h20 ( 100微升，1體積％)中的混合物置 於密封管子内，通入氬氣並在12〇°C下加熱5小時。將混合 物冷卻到室溫，用Et0Ac (150毫升）稀釋並用Η2〇 (3χ5〇毫 升），食鹽Vjc ( 5 0毫升）萃洗，以MgS04脱水，過濾，蒸發並 用30% EtOAc-己烷將粗產物層析分離而得8〇〇毫克（93%)芳 基猜。 將該芳基腈（100毫克，〇·29毫莫耳），NaN3 (115毫克， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 ___________B7 五、發明説明（7〇 ) i·77毫莫耳，6當量）和NH4C1 (95毫克，1.78毫莫耳，6當量) 在DMF (2亳升）中的混合物置於密封管内在12〇〇c下加熱整 夜。將其冷卻到室溫，用H2〇 (1〇毫升）稀釋，用（^2(：12萃 取’濃縮並以製備型TLC純化粗產物而得50毫克固體標 題化合物。HRMS: 384.2033 (MH+)，計算値：384.2036。 實施例6
F 步騍1 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於化合物31a (其中W爲3-氟苯基）（480毫克，1.2毫莫耳）/ CH2C12溶液中加入1M BBr3/CH2cl2溶液（11 7毫升，Γ1 7毫莫 耳’ 1 0當量）並將混合物回流2·5小時後，用NaHC〇3水溶液 (1〇〇毫升）稀釋。於攪掉約30分鐘之後，分出有機層並用 CH2C12 (2 X 40毫升）萃取水層。將合併有機層用NaHC03水 溶液（100毫升），食鹽水（1〇〇毫升）萃洗，以MgS〇4脱水，過 濾和蒸發而得粗製醇。 將粗製醇溶在CH2C12 (12毫升）中，冷卻到〇°C，並加入 Ac20 (225微升，2.4毫莫耳，2當量）接著加入〇ΜΑΡ (27毫 克，0.24毫莫耳，〇·2當量）和Et3N (0.5毫升，3.6毫莫耳，3 當量）。於攪拌約2小時後，用EtOAc (80毫升）稀釋混合 -73- 本紙張尺度國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 ______B7_ 五、發明説明（71 ) 物，用NaHC〇3水溶液（2X50毫升），和食鹽水萃洗。將該 溶液以MgS〇4脱水，過濾，蒸發並用4〇% Et0Ac-己烷將剩 餘物層析分離而得350毫克（56%)白色泡沫狀實施例ι6-Α。 HRMS: 530.1336，計算値：530.1342。 步驟> 2 : 將實施例16-A (53毫克，0.1當量），NaCNBH3 (32毫克， 〇·5毫莫耳，5當量）在HMPA (1毫升）中的混合物置於8〇。(：下 攪拌4小時，冷卻到室溫，用h2〇 (3 〇毫升）稀釋並用 EtO Ac (3x154;升）萃取。將合併有機層用食鹽水（2〇毫升） 萃洗，以MgS〇4脱水，過濾，濃縮並以製備型TLC純化而 得27毫克樹脂狀物。於其中加入K2C〇3 (32毫克）/CH3〇h-HW混合物（2毫升9 : 1 v/v)並在室溫下攪拌該溶液1小時。 用H2〇 (30愛升）稀釋該混合物’用EtOAc (3 X 10毫升）萃 取，並將合併有機層用食鹽水（10毫升）萃洗，以MgS〇4脱 水，過濾，濃縮並以短Si〇2柱過濾而得1 7毫克（72%)樹脂 狀實施例 16-B。HRMS: 410.2126，計算値：410.2131。 使用類似的程序，製備有下面構造的化合物 R22 R23 1 其中R3，R22，R23和W皆爲下表中所定義者（Me爲甲基，Et 爲乙基）： -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） ---------裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
W 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1302913 Α7 Β7 五、發明説明（72 )
Ex. R3 R22 R23 W HRMS (MH+) 16C Η -CH2OH Et 6F 410.2138 16D Η -CH=N-〇H Et 6F 423.2090 16E Η -CH=N-OMe Et 6F 437.2235 16F Η -CH=N-OEt Et 6F 451.2396 16G OH -CH2OH Et 5f 426.2075 —·--------'·装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列調配物係示範説明本發明某些劑型。於每 中。”活性化合物” 一詞係指稱式I化合物。 實施例A -錠劑 一者之 編號 成份 毫克/錠 毫克/錠 1 活性成分 100 500 2 乳糖U S P 122 113 3 玉米澱粉，食品級，10%糊/純水形式 30 40 4 玉米澱粉，食品級 45 40 5 硬脂酸鎂 合計 3 300 7 300 製造方法‘ 將第1和2項成分置於適當的混合機中混合1 〇 _ 1 5分鐘。 將混合物用第3項成分造粒。需要時將濕粒研磨通過粗篩 網（如，1/4Π，0.63公分）。將溫粒子乾燥。需要時將乾粒過 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1302913 A7 B7 五、發明説明（73 ) 篩並與第4項成分混合1 〇 - 1 5分鐘。加入第5項成分並混合 1 - 3分鐘。將混合物在適當製錠機上壓縮到恰當尺寸和重 量0 實施例B -膠嚢劑 編號 成份 毫克 毫克/錠 1 活性成分 100 500 2 乳糖U S Ρ 106 123 3 玉米澱粉，食品級 40 70 4 硬脂酸鎂NF 4 7 合計 250 700 製備方法 將第1，2和3項成分置於適當的摻合機内混合1 〇 - 1 5分 鐘。加入第4項成分並混合1 _ 3分鐘。在適當的封囊機上將 混合物填充到適當的兩件式硬質明膠膠囊内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物的活性可用下面的程序測定。 廒血酶受體拮抗劑的試營内Πη Vitro)檢驗程序： 「3Hlha TRAP之劁備 將 A(pF_F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1.03 毫克）和 10% Pd/C (5.07毫克）懸浮在DMF (250微升）和二異丙基乙胺（10微升） 中。將容器連接到氚管線，在液氮中凍結並抽眞空。然後 將氚氣體（342 mCi)加到燒瓶内，置於室溫下攪拌2小時。 反應完全之後，脱除剩餘氚，用DMF (0.5毫升）稀釋反應過 的肽溶液並過濾除掉觸媒。將收集到的粗製肽/DMF溶液 用水稀釋並冷凍乾燥以脱除掉不穩定的氚。將固體肽再溶 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（74 ) 於水中並重複冷凍乾燥過程。將氚化肽（[3H]haTRAP)溶解 在0.5毫升0.1% TFA水溶液内並用下列條件以HPLC純化： 管柱，Vydac C18，25公分X 9.4毫米I.D.;移動相，（A) 0.1% TFA/水，（B) 0.1% TFA/CH3CN ;梯度，（A/B)自 100/0 至40/60，3 0分鐘期間；流速，5毫升/分；偵檢，UV在 215 nm。[3H]haTRAP的放射化學純度爲99%，係由HPLC分 析得知。得到一批14.9 mCi，比活性18.4 Ci/毫莫耳。 血小板膜之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 血小板膜係使用 Natarajan et al.的方法（Natarajan et al，Int· J. Peptide Protein Res· 45:145-151 (1995))經修改者自 2 0 單 位得自 the North Jersey Blood Center (East Orange，NJ)在收 集後48小時内的血小板濃縮物製備的。所有步驟都在4 °C， 經認可的生物危害安全性條件下進行。將血小板在4 °C下 以100 X g離心2 0分鐘以脱除掉紅血球。傾出上澄液並以 3000 X g離心1 5分鐘以沈著下血小板。將血小板再懸浮於 10 mM Tris-HCl，pH 7.5，150 mM NaCl，5 mM EDTA 中到 200毫升總體積並以4400 x g離心1 0分鐘。再重複此步骤二 次。將血小板再懸浮於5 mM Tris-HCl，pH 7.5，5 mM EDTA 中到約3 0毫升之最後體積並於Dounce勻化機内以2 0衝程 勻化。以41，000 X g沈著出膜，再懸浮於4 0 - 5 0毫升20 mM Tris-HCl，pH 7.5，1 mM EDTA，0.1 mM二硫蘇糖醇之中， 並以1 0毫升液份在液態N2中冷凍後，貯存在-80°C下。要 使膜製備完全時，將諸液份解凍，合併，並用5衝程 Dounce勻化器予以勻化。將膜沈著並在mM三乙醇胺- -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇X 297公羡） 1302913 A7 B7_____ 五、發明説明（75 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HC1，pH 7.4，5 mM EDTA中洗三次後，再懸浮於20-25毫 升 50 mM Tris-HCn，pH 7·5，10 mM MgCl2，1 mM EGTA， 和1% DMSO中。將膜液份在液態N2中冷凍並貯存在-80 °C。膜可穩定至少3個月。2 0單位的血小板濃縮物典型地 產生250毫克膜蛋白質。蛋白質濃度係用Lowry檢定法測定 (Lowry et al，J. Biol· Chem·，193:265-275 (1951)) 0 高通料量凝血酶受體放射配體結合檢定 使用Ahn et al.的凝血酶受體放射配體結合檢定（Ahn et al， Mol· Pharmacol·, ϋ:350·356 (1997))的修改法篩選凝血酶受 體拮抗劑。該檢定係在96洞Nunc板（Cat. No. 269620)中以 200微升最後檢定體積實施。將血小板膜和[3H]haTRAP在 結合緩衝液(50 mM Tris-HCn，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，0.1% BSA)中分別稀釋到0.4毫克/毫升和22.2 nM。 將試驗化合物的儲液（10 mM/Ι 00% DMSO)在100% DMSO内 進一步稀釋。除非另外指明，於每一洞中加入1 〇微升稀釋 化合物溶液及9 0微升放射性配體（最後濃度爲10 nM，5% DMSO中），並添加1〇〇微升膜（40微克蛋白質/洞）起始反 應。其結合不會被5% DMSO所顯著地抑制。化合物係以三 種濃度試驗（0.1，1和10//M)。將各板蓋好並在Lab-Line Titer Plate Shaker上於室溫下溫和地迴轉混合1小時。將 Packard UniFilter GF/C濾板浸在0.1%聚乙烯亞胺中至少1小 時。使用 Packard FilterMate Universal Harvester收取經溫浸 的膜並用300微升冰冷的50 mM Tris-HCl，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，快速洗四次。於每一洞中加入 •78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（76 )
MicroScint 20閃燦調液（2 5微升），並將諸板置於Packard TopCount Microplate Scintillation Counter 中計數0 特異性 結合係經定義爲總結合減去在過量（50 βΜ)末標記haTRAP 存在中觀測到的非特異性結合。化合物對於[3H]haTRAP結 合到凝血酶受體之％抑制率係用下列關係予以計算： %抑制率= 總結合-試驗化合物存在下的結合X 100 總結合-非特異性結合 材料 A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 及 A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2， 都是由AnaSpec Inc· (San Jose，CA)指定合成的。這些肽的 純度爲 >95%。氣氣（97%)係購自 EG&G Mound，Miamisburg Ohio。該氣體隨後係裝載且儲存在1N/US Systems Inc. Trisorber上。MicroScint 20 閃爍調液係得自 Packard Instrument Co· 0 在Cynomolgus猴全血液中的活體夕卜（Ex-Vivo)血小板聚集方 案藥物給用與血液收集： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 讓有意識，坐在椅子上的cynomolgus猴子平衡3 0分鐘。 於其肱靜脈中插入一支針頭導管用以注輸試驗藥物。於另 一肱靜脈或隱靜脈中插入另一支針頭導管用以採取血樣。 於只經口給用化合物的實驗中，只使用一支插管。基線血 樣（1 -2毫升）係收集在裝有凝血酶抑制劑CVS 2139作爲抗 凝血劑（100微克/0.1毫升食鹽水）的vacutainer管子内。然後 於3 0分鐘期間靜脈内注輸藥物。在藥物注輸中的5，1 0， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1302913 A7 B7 五、發明説明（77 ) 20，30分鐘及之後的3〇，6〇，90分鐘採集血樣〇亳 升）。於P 0實驗中，係使用灌流導管將藥物投予動物。於 投藥後的 0，30，60，90，120，180，240，300，360分採 取血樣。於全血液聚集中使用0.5毫升血液而另一 〇·5亳升 係用來測定藥物或其代謝物的血漿濃度。聚集係在血樣採 集後立即實施，如下所述。 全血液聚集： 將0.5毫升血樣加到〇.5毫升食鹽水中並在chronolog全血 液聚集計中溫到37°C。同時，將阻抗電極置於食鹽水中溫 到37 C。將血樣與攪捧棒一起置於加熱塊組的洞内，將阻 抗電極置於血樣中並起始數據收集軟體。使軟體運轉到基 線穩定住爲止，然後實施2 0 Ω校準驗證。2 0 Ω等於在電腦 軟體產生的圖表上4個方塊。用可調整式體積吸量管加入 激動劑（haTRAP)(5-25微升）並記錄聚集曲線1 0分鐘。在激 動劑加入後6分鐘記錄到最大聚集値。 試管内（in vitro)血小板聚集程序： 根據Bednar et al. (Bednar，B·，Condra，C·，Gould，R. J·，and
Connolly，Τ· M·，Throm. Res” 77:453-463 (1995))的方法實 施血小板聚集研究。經由靜脈穿刺，使用A C D作爲抗凝 劑，從至少7天内沒有服用阿斯匹靈的健康成人對象採得 血液。在1 5 °C以100xg離心1 5分鐘製備富血小板的血漿。 以3000xg沈著出血小板並用含有1 mM EGTA和20微克/毫 升腺嘗三嶙酸雙嶙酸酶（apyrase)以抑制聚集的經緩衝食鹽 水洗二次。聚集實驗係在增補0.2毫克/毫升人類血纖維蛋 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 訂 1302913 A7 B7 五、發明説明（78 ) 白原的經緩衝食鹽水中於室溫下實施的。將試驗化合物與 血小板置於96 -洞平底板内預溫浸60分鐘。經由添加0.3 a M haTRAP 或 0· 1 U/ 毫升凝血酶並使用 Lab Line Titer Plate Shaker (第7速）迅速迴轉該混合物而起始聚集。以在 Spectromax Plate Reader中於405 nm處遞增的透光率監測百 分聚集率。 活體内（in vivo)抗腫瘤程序： 根據 S. Even-Ram et· al·，Nature Medicine, 4，8 (1988)，ρ· 909-914所報導的程序進行在裸小鼠體内的人類乳癌模型中 之檢驗。 類大蔴油醇CB 2受體結合檢定 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用 Showalter，et al (1996，J Pharmacol Exp Ther. 278 (3)， 989-99)的程序，於微小修改之下，進行對人類類大蔴油醇 CB2受體的結合。所有檢定都在100微升的最後體積中進 行。將試驗化合物再懸浮到10 mM/DMSO，然後在50 mM Tris，pH 7.1，3 mM MgCl2，1 mM EDTA，50〇/〇 DMSO 中系 列地稀釋。然後將各稀釋樣品的液份（1 0微升）轉移到9 6 -洞微滴板的個別洞内。將得自人類C B 2轉染CHO/Ki細胞 (Receptor Biology，Inc)的膜再懸浮於結合緩衝液（50 mM Tris，pH 7.1，3 mM MgCl2，1 mM EDTA，0.1%無脂肪酸的 牛血清白蛋白）之内，然後加到結合反應中（〜15微克/50微 升，每檢定）。經由添加[3H] CP-55,940 (稀釋在結合緩衝液 中，比活性=180 Ci/毫莫耳；New England Nuclear，Boston， Mass.)以起始反應。結合反應中的最後配體濃度爲0.48 nM。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1302913 A7 B7 五、發明説明（79 ) 在室溫下溫浸2小時之後，使用TomTec Mach 3U 96-洞細胞 收穫器（Hamden，Ct)經由濾經預處理過（0.5%聚乙烯亞胺； Sigma P-3 143)的 GF-C 滤板（Unifilter-96，Packard)以收取 膜。將各板以100微升結合緩衝液洗1 0次，並使膜空氣乾 燥。添加Packard Omniscint 20閃爍流體後使用TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter (Packard, Meriden，Ct)定量分析膜上的放射性。使用Prism 20b. (GraphPad Software，San Diego，Ca)實施非線性回歸分析。 使用上述檢驗程序，發現代表性式I化合物具有1至1000 nM，較佳者1-100 nM，更佳者1-20 nM的凝血酶受體IC50値 (亦即，觀察到凝血酶受體有50%抑制率時之濃度）。CB2 Ki値爲1至1〇〇〇 nM，較佳者1-200 nM，更佳者1-100 nM。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -82 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. (>3/?f： 1 I _ , - 1 - II |,
    Ι302$Ι〇3〇ιΐ4230號專利申請案 as 中文申請專利範圍替換本(95年11月)C8 申請專利範園 1 · 一種下構造式所表的化合物 \y Π3
    或其醫藥可接受鹽，其中： Z 為-(CH2)n-或_CH=; 雙點線表單鍵； η為1 ; R1與R2為獨立地選自下列所組成之群··另 • 久C^-C^祝 R3為Η，羥基，CVC6烷氧基4CKC6烷基； Het為吡啶基，其中Het係由碳原子環員接著到b ;且 其中該Het基含有1至4個取代基，W，彼等係獨立地選 自下列所成組成之群：嘧唑，呤唑，氮啉，吨淀，二 畊，三唑，嘮唑，N0HCl-6烷基，甲氧基NCl·6烷基， 一吐’四π坐’苯基及本胺基’其中最後二者視情況被1 或2個取代基取代，其係獨立地選自下列所組成之群： 鹵素，Cw烷基，CF3及CN ; R8及R9為H ; R10為 Η ; R11為Η，C卜6燒基或-CH2OBn ; 71408-951117.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1302913 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 B 為-(CH = CH)-; X 為-Ο-; Υ 為=0 ; R22為選自下列所組成之群：氫，（CrC6)烷基，苯 基，-CH2OH ， -CH = N-OH ， -CH = N-OMe 及-CH = N_OEt ; R23為選自下列所組成之群··氬，（CrC 6)烷基， -CH2OBn及-CH20H。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中…為Ci-q烷基； R2，R8，R1G和R11各為氫；R9為Η ;且R3為氫，OH或 CVC6烷氧基或^-仏烷基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該雙點線表單 鍵，X為-0-且Y為=0。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自具有下列諸 式的化合物之組合中者：
    其中R3，R22，R23及W皆為下表中所定義者（M e為甲 基，Et為乙基，Ac為乙醯基且Ph為苯基）： 71408-951117.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1302913 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R3 R22 R23 W Η Me Et -wr Η Me Et •vw Η Me Et &F Η Me Et ；0rc, Η Me Et ' ώα Η Me Et iV1 Η H Ph *wv 6f Η Me Et •vrvrw όΝΙτ· H〇 〇Η Me Et 0Me 〇Η Me Et 〇Η Me Et 6 71408-951117.doc -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302913 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OH Me Et Cl OH Me / Et 6 OH Me Et 0rCN OH Me Et ^CN OH Me Et OH Me Et ών N OH OH Me Et όγ N OMe OH Me Et OH OH Me Et N OMe OH Me Et (^T"n、。h OH Me Et 71408-951117.doc -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1302913 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範圍 OH Me Et •wv A OH OH Me Et 6^oh Η H Et cy Η Ph Me *ν\Λ- άΡ Η Ph Me ' &ci OH Me Et 5^、。Et OH Me Et δ OH Me Et 0y. OH Me Et 6 OH Me Et δ 〇Me Me Et δ^〇Η 〇H · Me Et ΛΛΛ# όν · OH OH Me Et 一 〇 0Λ 71408-951117.doc
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1302913 六、申請專利範圍 OH Me Et OH H Et άΜβ OH H Et &F OH H Et δ OH Me Et Φ OH OH Me Et OH H Me Λ/W 6f OH H Me (Xn . OH H Me 6 OH Me Et 方、 OH H Me άΜβ OH H Me -ww ό OH Me Et I OH Me El I (^T^N、。Me 71408-951117.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302913 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 OH Me Et ww t u OH Me Et •vw OH OH Me Et 6 OH Me Et OH Me Et OH Me Et 6 OH Me Et rS OH Me Et •vrvrw Nis Η Me Et Ni° OH Me Et δ OH Me Et h3〇0 OH Me Et N NH N=N Η -CHrOAc -(CH2)2-Br •vw 6f Η -CHr〇H Et &F Η -CHr〇H Et •wv cy 71408-951117.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302913 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 Η -CH=N-OH Et •wv 0rF Η -CH=N-OMe Et ,0rF OH -CHr〇H Et 及選自具有下式的化合物之中者：
    其中R11，R22，R23及W皆為下表中所定義者（Me為甲 基，Et為乙基，Bn為爷基）： 71408-951117.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1302913 C8 _—._____D8 六、申請專利範圍 ^5!!_ R23 Rn W Η —-^ H H <vww· 6-f Me -CH2〇Bn H Λ/WW* Me H -CH2〇Bn •wwv· Af Me H Et -wwv (X Me ---— Me H ΛΑΛΛΑ/* Me H Me •WWW Me Ή H •vww* Me -CH2〇H H ΧΛ/ννΧΛ 5· —種用於抑制凝血酶受體之醫藥組合物，其包括有效量 的如申請專利範圍第1項之化合物和醫藥可接受的載劑。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用以製備抑制凝 血酶受體所用醫藥品。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係用以製備抑制類 大蔴油醇受體所用醫藥品。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用以製備治療血 栓形成，血小板聚集，凝血，癌症，炎性疾病或呼吸 疾病所用醫藥品。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用以製備治療下 列所用醫藥品：動脈粥樣硬化，再狹窄，高血壓，心 71408-951117.doc -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302913 - C8 D8 六、申請專利範園 絞痛，節律不齊，心衰竭，心肌梗塞，血管球性腎 炎，血栓性中風，血栓性插塞性中風，周圍血管疾 病，腦絕血，風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，複發 性硬化，糖尿病，骨疏鬆症，腎絕血，腦中風，腦絕 血，腎炎，肺和胃腸道的炎性病，可逆性氣道堵塞， 慢性氣喘或支氣管炎。 71408-951117.doc -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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