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TW201305110A - 促代謝性麩胺酸受體調節劑 - Google Patents

促代謝性麩胺酸受體調節劑 Download PDF

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Publication number
TW201305110A
TW201305110A TW100134137A TW100134137A TW201305110A TW 201305110 A TW201305110 A TW 201305110A TW 100134137 A TW100134137 A TW 100134137A TW 100134137 A TW100134137 A TW 100134137A TW 201305110 A TW201305110 A TW 201305110A
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TW
Taiwan
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ethynyl
dimethyl
group
mmol
dihydroquinolin
Prior art date
Application number
TW100134137A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Henrich
Ulrich Abel
Sibylle Muller
Holger Kubas
Udo Meyer
Mirko Hechenberger
Valerjans Kauss
Ronalds Zemribo
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Abstract

本發明係關於雜環衍生物及其藥學上可接受之鹽類。本發明另外關於製備此類化合物之方法。本發明化合物為mGluR5調節劑且因此有用於控制和預防急性和/或慢性神經性病症。

Description

促代謝性麩胺酸受體調節劑
本發明係關於雜環衍生物(其可作為新穎促代謝性麩胺酸受體(mGluR)調節劑)、其合成方法及藉由投予此類衍生物以治療和/或預防各種疾病和病症(包括神經性病症)。
神經元刺激係藉由中樞神經系統(CNS)透過神經元所釋出之神經傳遞質的交互作用而傳遞，該神經傳遞質對另一神經元的神經受體有專一性作用。L-麩胺酸被視為是哺乳動物的CNS中的主要刺激性之神經傳遞質，因此在眾多的生理過程中扮演關鍵角色。麩胺酸依賴型刺激受體被分成2個主要群組。第一個群組包括配體控制型離子通道，而另一群組包括促代謝性麩胺酸受體(mGluR)。促代謝性麩胺酸受體為G蛋白偶合受體(GPCR)的亞家族。有增加的證據顯示CNS外部的離子通道型(ionotropic)和促代謝性麩胺酸受體兩者例如在慢性疼痛狀態扮演著次要角色。
目前，已知這些mGluRs有8個不同成員。基於結構參數如序列相似性、這些受體所利用的次級傳訊系統、和其對低分子量化合物的不同親和力，這8個受體可被分成3個群組。mGluR1和mGluR5屬於群組I，其正效性偶合至磷脂酶C且其活化作用導致細胞內鈣離子之移動。mGluR2和mGluR3屬於群組II，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬於群組III，該兩者皆負效性偶合至腺嘌呤核苷酸環酶，即，其活化作用造成次級傳訊cAMP的減少而因此抑制神經元活性。
已顯示mGluR5調節劑調節突觸前釋出的神經傳遞質麩胺酸通過突觸後機制(受體)之效果。此外，當這些調節劑可為正效性和/或負效性mGluR5調節劑時，此類調節劑可增加或抑制透過這些促代謝性麩胺酸受體所媒介之效果。
為負效性mGluR5調節劑之調節劑減少透過促代謝性麩胺酸受體所媒介之效果。因為影響CNS之各種疾病生理過程和疾病狀態被認為與異常的麩胺酸神經傳遞有關，且顯示mGluR5受體在CNS和PNS(末稍神經系統)的許多區域內表現，這些受體的調節劑在涉及CNS和PNS之疾病的治療上可能是有療效的。
因此，可投予mGluR5正效性或負效性調節劑以提供下面急性或慢性病理病況之神經保護作用和/或疾病減緩或提供下面病況之徵狀效應：阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病(Creutzfeld-Jakob's syndrome/disease)、牛海綿狀腦病(BSE)、與病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性腦部病變、亨丁頓氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮症、手術後認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、神經元蠟樣脂褐質儲積症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神經退化性小腦共濟失調、帕金森氏症、帕金森氏失智症、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的失智的認知不足、拳擊子型失智症、血管和額葉性失智症、認知損傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、出生前後的低氧症、局部缺血、心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、聽覺過敏、左多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的異動症(haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、精神抑制劑所引起的異動症、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足徵候群(ADS)、腿不寧症候群(RLS)、小孩的過動症、自閉症、失智症、阿茲海默症的失智症、柯薩可夫症候群(Korsakoff syndrome)的失智症、柯薩可夫症候群、血管性失智症、與HIV感染有關的失智症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、AIDS失智複合症、與AIDS有關的失智症、重度憂鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂鬱症、躁鬱症(bipolar manic-depressive disorder)、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折症(fragile-X syndrome)、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛(DNP)、與風濕性關節炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、感覺接受性疼痛(nociceptive pain)、癌症性疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性症狀、痙攣張力、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙(sleep disorder)、排尿障礙、下泌尿道的神經肌肉性失常、胃食道逆流症病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性喉炎、氣喘、與逆流有關的氣喘、肺病、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、懼空曠症、泛焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質所引起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精神性失常、或譫妄、糖尿病、高氨血症和肝衰竭、睡眠不安(sleep disturbance)、共核蛋白病、α-共核蛋白病、路易氏體失智症、腦內鐵沉積性神經退化症、帕金森附加症候群(Parkinson-plus syndrome)、皮克氏症、進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、第十七對染色體異常導致的額顳葉失智症和帕金森氏症(FTDP-17)、和神經退化性疾病。
亦可投予mGluR5負效性或正效性調節劑以抑制末稍組織、末稍神經系統和CNS內的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性。可投予MGluR5調節劑以對下列提供治療性介入(therapeutic intervention)：腫瘤形成、過度增生、發育不良、癌症、惡性腫瘤(carcinoma)、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星狀膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、巴克斯淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤、和其他腫瘤。
亦可投予mGluR5正效性或負效性調節劑以提供疾病減緩和/或提供下面病況之徵狀效應：糖尿病、高氨血症和肝衰竭。
mGluR5負效性或正效性調節劑的其他徵兆包括於該等徵兆中之特殊病況非必定存在但特殊生理參數可透過本發明化合物之投予而改善之該等徵兆，例如，認知增強、學習障礙和/或神經保護作用。
正效性調節劑對精神分裂症的陽性和陰性徵狀和各種形式的失智症的認知不足和輕度認知損傷的治療可能特別有用。
此外，當mGluR調節劑與其他經由不同機制而展現神經效果之物質組合投予時，其可具有活性。
動物模式中亦已顯示同時投予群組I mGluR調節劑和NMDA受體拮抗劑可提供神經保護作用(Zieminska et al. Acta Neurobiol. Exp.,2006,66,301-309；Zieminska et al. Neurochemistry International,2003,43,481-492；and Zieminska et al. Neurochemistry International,2006,48,491-497)。
同時投予群組I mGluR調節劑和如L-DOPA、多巴胺模擬物、和/或精神抑制劑之化合物可用於治療各種病況，包括藥物所引起的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動症。
再者，亦已假設：對多靶標有活性之藥物可用於治療神經退化性疾病，包括阿茲海默症、帕金森氏症和其相關的徵狀(Cavalli,et al.,J. Med. Chem.,2008,51,347-372 and Morphy,et al.,J. Med. Chem.,2005,48,6523-6543)。
已揭示具有單胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性之化合物係用於治療神經退化性疾病，如阿茲海默症和帕金森氏症(Santana,et al.,J. Med. Chem.,2008,51,6740-6751)。已報導：初步數據建議：當針對阿茲海默症設計定向多靶標配體(MTDLs)時，考慮到MAO抑制作用可代表一令人感興趣之性質。此外，針對帕金森氏症的MTDLs係基於MAO抑制作用與第二活性的組合(Cavalli,et al.,J. Med. Chem.,2008,51,347-372)。
因此，亦具有MAO-B抑制活性之mGluR調節劑可特別用於治療神經退化性疾病，如阿茲海默症和帕金森氏症和其相關的徵狀。不具有MAO-B抑制活性之mGluR調節劑可特別用於治療異動症，例如左多巴引起的異動症。
GSH加合物的形成表示會有導致在活體內(即人體內)蛋白質加合物形成之某些化學反應性的可能性。咸信蛋白質加合物係嚴重類型毒性(所謂的個人獨特性毒性(idiosyncratic toxicities))之原因或至少與之有關，嚴重類型毒性(所謂的個人獨特性毒性(idiosyncratic toxicities))對於任何化合物係非常不利。在多數情況下，此類毒性會使進一步發展中止。對於不會呈現GSH加合物之形成的化合物，蛋白質加合物形成的風險降低，因此其相對於會形成GSH加合物的化合物係有利的。
在文獻中，數種mGluR5調節劑已被描述。
國際公開號WO 2005/082856揭示作為促代謝性麩胺酸受體拮抗劑之通式IA之四氫喹啉酮類，其可用於治療慢性神經性病症：
其中R2表示C2-6烷基、環C3-12烷基、環C3-12烷基-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雙芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基、芳基-C2-6炔基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、雜芳基-C2-6烯基、雜芳基-C2-6炔基等；R3表示氫、氰基、硝基、鹵素、C1-6烷基、CF3、雜芳基、2,3-二氫-1H-茚基、羥基、C1-6烷氧基、N-吡咯啶基、N-哌啶基、或N-啉基；R4表示氫、鹵素、硝基、C1-6烷氧基、或羥基-C2-6烷氧基；及R5-R10表示氫、C1-6烷基等。
國際公開號WO 2007/023290揭示作為促代謝性麩胺酸受體調節劑之通式I之四氫喹啉酮類，其可用於治療慢性神經性病症：
其中R1表示芳基或雜芳基；R2及R3表示氫或C1-6烷基；及R4及R5表示氫或C1-6烷基。
另外，數種類型之雜環化合物類已被揭示於先前技藝。
國際公開號WO 03/076416及WO 03/076417揭示作為基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制劑之通式(I/e)之酮基-氮雜雙環化合物類，其用於治療發炎性病況，諸如風濕性關節炎及骨關節炎，以及增生性病況，諸如癌症：
其中X1、X2及X3表示氮原子或-CR3，其中R3表示氫、C1-6烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二-C1-6烷基胺基、羥基、C1-6烷氧基、或鹵素；G1表示選自(i/a)及(i/b)之基團：
其中數字2之碳原子係連接至環上N-R1基團，R4及R5表示氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、環烷基、環烷基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜環烷基、或雜環烷基C1-6烷基，及R6表示氫、三氟甲基、OR7、NR7R8、C1-6烷基等；n表示0至6；Z1表示-CR9R10；A表示芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；R1表示氫、C1-6烷基等；m表示0至7；及R2表示C1-6烷基、鹵素、-CN、NO2等。
國際公開號WO 2004/014866揭示作為基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制劑之通式(I)之氮雜異喹啉酮衍生物，其用於治療各種病況：
其中R1表示隨意地經取代之苯基、隨意地經取代之萘基、隨意地經取代之雜芳基等；R2表示氫、C1-6烷基等；R3及R4表示氫、C1-6烷基、隨意地經取代之苯基C1-8烯基等；R5表示氫、C1-6烷基、NH2、OH、或鹵素；n是0至3；Q表示OC(O)、CH(R6)C(O)、C≡C、CH2C≡C等；Y表示C=O、CH2、CH(R7)、C(R7)2、O、S、S(O)、或S(O)2；W1表示N-R5或CHR5，當---不存在時，或者為N或CR5，當---為一鍵；以及W2、W3、及W4表示N或CR5。
國際公開號WO 2004/014880揭示作為基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)抑制劑之通式(I)之氮雜異喹啉酮衍生物，其用於治療各種病況：
其中R1表示隨意地經取代之苯基、隨意地經取代之萘基、隨意地經取代之雜芳基等；R2表示氫、C1-6烷基等；Y2表示N；Y3表示CH2，或者Y2與Y3結合形成C=C(R3)；Y4表示O或N-R5，其中R5表示氫或C1-6烷基；U5、U6和U8中之一者為C-R4或N，及其他二者為CH；以及Q表示OC(O)、CH(R6)C(O)、C≡C、CH2C≡C等。
現在已發現：某些雜環衍生物為有效的mGluR5調節劑。另外，這些雜環衍生物亦可展現MAO-B抑制活性。因此，這些物質對下列之病況的治療可能有療效：涉及異常的麩胺酸神經傳遞之病況或mGluR5受體的調節導致有療效之病況和/或MAO-B扮演一角色之病況。這些物質可以醫藥組成物形式投予，其中這些物質係與一或多種藥學上可接受之稀釋劑、載劑、或賦型劑一起存在。
另外，這些雜環衍生物亦可避免GSH-加合物之形成，因而具有降低蛋白質加合物形成之優點。
發明目的
本發明的目的係提供作為mGluR5調節劑之新穎的醫藥化和物和其醫藥組成物。本發明的另一目的係提供下列病變的新穎治療、消除、減輕、緩和、減緩、或改善方法：涉及異常的麩胺酸神經傳遞之非所欲的CNS病變和/或涉及MAO-B之CNS病變，和/或提供徵兆效果，係藉由利用本發明之化合物或含有彼之醫藥組成物。
本發明的額外目的係提供製備雜環衍生物的方法。
發明概述
因此我們相信本發明所包括者特別可以下面文字予以概述：
一種選自式I者之化合物
其中R1表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、環C5-12烯基、或雜環基；R2表示氫、氟、或C1-6烷基；R3表示氫、氟或C1-6烷基；或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；W表示CH2、-CR4R5CH2-、O、S、-CR6R7O-、NR8、或-CR9R10NR11-；Y表示CR12R13或NR14；R4表示氫、氟或C1-6烷基；R5表示氫、氟或C1-6烷基；或者R4及R5一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R6表示氫、氟或C1-6烷基；R7表示氫、氟或C1-6烷基；或者R6及R7一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R8表示氫、C1-6烷基、或醯基；R9表示氫、氟或C1-6烷基；R10表示氫、氟或C1-6烷基；或者R9及R10一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R11表示氫、C1-6烷基、或醯基；R12表示氫、氟、C1-6烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基、或雜環基；R13表示氫、氟或C1-6烷基；或者R12及R13一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；以及R14表示氫、C1-6烷基、芳基、或雜芳基；其中術語"芳基"意指苯基或萘基，其中苯基或萘基隨意地經一或多個可為相同或不同且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N,N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、環C3-12烷基、吡啶基、及C1-6伸烷基二氧基；術語"雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或與含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之具1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環的雙環基團，其中雜芳基可隨意地經一或多個可為相同或不同且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N,N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、環C3-12烷基、C1-6伸烷基二氧基、芳基、及吡啶基；及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、和多形體。
本發明另一方面係關於式I化合物，其中W表示CH2、-CR4R5CH2-、O、-CR6R7O-、或NR8，及Y表示CH2或NR14。
此式I化合物，其中R4、R5、R6、R7、及R14各獨立地表示氫或C1-6烷基。
此式I化合物，其中R4、R5、R6、R7、及R14各獨立地表示氫或甲基。
此式I化合物，其中R8表示氫或醯基。
此式I化合物，其中R8表示氫、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基。
此式I化合物，其中R8表示氫、乙醯基、甲氧基羰基、或乙氧基羰基。
此式I化合物，其中R2及R3表示氫或C1-6烷基，或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成隨意地包含選自硫、氧和氮之雜原子的3至6-員環，其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、及醯基。
此式I化合物，其中R2及R3表示氫或C1-6烷基，或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成3至5-員碳環，或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成含氮之環，其中該氮原子可隨意地經選自下列之取代基取代：C1-6烷基及醯基。
此式I化合物，其中R2及R3表示氫或甲基。
此式I化合物，其中R2及R3一起與所連接之碳原子形成環丙烷或環戊烷環。
此式I化合物，其中R1表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、或環C5-12烯基。
此式I化合物，其中R1表示隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、C1-6烷基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、胺基、C1-6烷基羰基胺基、及氰基；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之吡啶基：F、C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、及哌啶；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之嘧啶基：胺基及C1-6烷基胺基；咪唑並吡啶基；吡咯並吡啶基；吲唑基；吡唑並吡啶基；吲哚基；苯並三唑基；二氫吡啶並基；四氫咪唑並吡啶基；環己烯基；或環戊基。
本發明另一方面係關於式I化合物，其係選自式IA
其中R1'表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、環C5-12烯基、或雜環基；R2'表示氫、氟或C1-6烷基；R3'表示氫或C1-6烷基；或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；W'表示CH2、-CR4R5CH2-、O、S、或NR8；Y'表示CH2或NR14；R4表示氫、氟或C1-6烷基；R5表示氫或C1-6烷基；或者R4及R5一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R8表示氫、C1-6烷基、或醯基；以及R14表示氫或C1-6烷基；及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、和多形體。
此式IA化合物，其中W'表示CH2、O或NR8，及Y'表示CH2或NR14。
此式IA化合物，其中R14表示氫或C1-6烷基。
此式IA化合物，其中R14表示氫或甲基。
此式IA化合物，其中R2'及R3'表示氫或C1-6烷基，或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成隨意地包含選自硫、氧和氮之雜原子之3至6-員環，其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、及醯基。
此式IA化合物，其中R2'及R3'表示氫或C1-6烷基，或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成5-員環，或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成含氮環，其中該氮原子可隨意地經選自下列之取代基取代：C1-6烷基及醯基。
此式IA化合物，其中R2'及R3'各表示甲基。
此式IA化合物，其中R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成環戊烷環。
此式IA化合物，其中R1'表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基或環C5-12烯基。
此式IA化合物，其中R1'表示隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、C1-6烷基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、胺基、C1-6烷基羰基胺基、及氰基；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之吡啶基：F、C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二-C1-6烷基胺基、環C3-12烷基胺基、及哌啶；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之嘧啶基：胺基及C1-6烷基胺基；環己烯基；或環戊基。
本發明另一方面係關於式I化合物，其係選自式IB
其中W"表示CH2、O、或NR8；Y'表示CH2或NR14；R1'表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、環C5-12烯基、或雜環基；R2'表示氫、氟或C1-6烷基；R3'表示氫或C1-6烷基；或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R8表示氫、C1-6烷基或醯基；R14表示氫或C1-6烷基；及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、和多形體。
此式IB化合物，其中W"表示CH2或O。
此式IB化合物，其中R14表示氫或C1-6烷基。
此式IB化合物，其中R14表示氫或甲基。
此式IB化合物，其中R2'及R3'表示氫或C1-6烷基，或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成隨意地包含選自選自硫、氧和氮之雜原子之3至6-員環，其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、及醯基。
此式IB化合物，其中R2'及R3'表示氫或C1-6烷基，或者R1'及R2'一起與所連接之碳原子形成5-員環，或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成含氮環，其中該氮原子可隨意地經選自下列之取代基取代：C1-6烷基及醯基。
此式IB化合物，其中R2'及R3'各表示甲基。
此式IB化合物，其中R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成環戊烷環。
此式IB化合物，其中R1'表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基或環C5-12烯基。
此式IB化合物，其中R1'表示隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、C1-6烷基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、胺基、C1-6烷基羰基胺基、及氰基；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之吡啶基：F、C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、及哌啶；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之嘧啶基：胺基及C1-6烷基胺基；環己烯基；或環戊基。
在本發明中特定之式I化合物包括，但不限於，下列化合物：7,7-二甲基-3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((4-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-氯苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-氯苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-溴苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(間-甲苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((3-乙醯基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯，3-((3-羥基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((3-硝基苯基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-胺基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，N-(3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺，3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，3-((5-胺基-2-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-羥基-5-甲基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)異菸鹼甲腈，3-((6-羥基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((4-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-(環丙基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，5-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈，7,7-二甲基-3-(吡啶-4-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，4-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-2-氰吡啶，3-((2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-胺基吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((2-(甲基胺基)吡啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-胺基嘧啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(環己-1-烯-1-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(環戊基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3'-(苯基乙炔基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環戊烷-1,7'-喹啉]-5'-酮，2,2-二甲基-6-(苯基乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，2,2-二甲基-6-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，8,8-二甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，6,8,8-三甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，2,2-二甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，2,2,4-三甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2,4-三甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮，1-乙醯基-6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮，2,2-二甲基-7-(間-甲苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，3-((2,2-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)苯甲腈，3-((2,2-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，4-酮基-6-(苯基乙炔基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，4-酮基-6-(間-甲苯基乙炔基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸乙酯，6-((3-氰基苯基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，6-((5-氰基-2-氟苯基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((8,8-二甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((8,8-二甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，8,8-二甲基-3-(間-甲苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，4-氟-3-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((2-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((4-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，2,2-二甲基-6-(間-甲苯基乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，3-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯甲腈，3-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，6-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]吡啶-7-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基嘧啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7-甲基-3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈，3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-6-甲基菸鹼甲腈，7-甲基-3-((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3'-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮，3-((3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]-6-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，6-甲基-2-((7-甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3'-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮，3-((5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((2-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((4-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，6,8,8-三甲基-3-(間-甲苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、和多形體。
在另一方面，本發明係關於用於治療之如上定義之式I化合物，或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體。
此外，本發明係關於用於治療和/或預防與異常的麩胺酸神經傳遞有關之病況或疾病的如上所定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體，該有關的病況或疾病包括藉由調節mGluR5受體而受影響或促進之病況或疾病，包括選自前面說明書所述者之病況或疾病。
在另一方面，本發明係關於用於治療和/或預防CNS病症的如上定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體。此外，本發明係關於用於治療和/或預防與異常的麩胺酸神經傳遞的如上定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體。本發明另係關於用於調節mGluR5受體的如上定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體。本發明另係關於此種化合物用於治療、預防或調節選自前面說明所述之病況或疾病。本發明又關於此種化合物用於治療、預防或調節生理上之參數，諸如認知上之病症，不論明確可鑑定之病況是否存在。
本發明的其他方面係關於用於治療和/或預防下列之病況的如上所定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體：該病況係與異常的麩胺酸神經傳遞有關之病況，或調節mGluR5受體導致有療效之病況，和/或MAO-B扮演一角色之病況。可治療之病況已在前面描述。此類病況和徵兆包括：
a)針對mGluR5調節劑：慢性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛(DNP)、癌症性疼痛、與風濕性關節炎有關的疼痛、炎性疼痛、左多巴所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上多巴胺模擬物所引起的異動症、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、泛焦慮症、物質所引起的焦慮症、飲食異常、肥胖症、暴食症、亨丁頓氏舞蹈病、癲癎、阿茲海默症、精神分裂症的陽性和陰性徵候群、認知損傷、胃腸功能障礙、胃食道逆流症病(GERD)、偏頭痛、腸躁症(IBS)、共核蛋白病、α-共核蛋白病、路易氏體失智症、腦內鐵沉積性神經退化症、帕金森附加症候群、皮克氏症，進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、額顳葉失智症及第十七對染色體異常導致的帕金森氏症(FTDP-17)、及神經退化性疾病、或針對認知增強和/或神經保護作用。
b) mGluR5的負效性調節可特別用於：慢性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛(DNP)、癌症性疼痛、與風濕性關節炎有關的疼痛、炎性疼痛、左多巴所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上多巴胺模擬物所引起的異動症、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、泛焦慮症、物質所引起的焦慮症、飲食異常、肥胖症、暴食症、偏頭痛、腸躁症(IBS)、胃腸功能障礙、胃食道逆流症病(GERD)、亨丁頓氏舞蹈病和/或癲癎。
c) mGluR5的正效性調節可特別用於：阿茲海默症、精神分裂症的陽性和/或陰性徵候群、認知損傷，或用於認知增強和/或神經保護作用。
d) MAO-B的抑制作用可特別用於神經退化性疾病，包括阿茲海默症和帕金森氏症。MAO-B的抑制作用亦可用於戒煙、憂鬱症和/或情緒穩定。
本發明的其他方面係關於用於治療暴食症的如上所定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體。
另外，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體之用途，其係用於製備供治療或預防與異常的麩胺酸神經傳遞有關之病況或疾病用之藥物。此用途包括此化合物用於製備供預防和/或治療動物(包括人類)之病況或疾病用之藥物的用途，該病況或疾病係藉由調節mGluR5受體而受影響或促進。
此外，本發明係關於治療或預防與異常的麩胺酸神經傳遞有關之病況或有關之疾病的方法，包括藉由調節mGluR5受體而受影響或促進之病況或疾病，包括選自前面說明書所述者之病況或疾病。
另外，本發明係關於醫藥組成物，其包括作為活性成分之至少一種如上所定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體，和一或多種藥學上可接受之賦型劑。
此外，預期當如上所述之mGluR調節劑與其他經由不同機制而展現神經效果之物質組合投予時，其具有高活性。
在另一方面，本發明因此係關於與至少一種NMDA受體拮抗劑(諸如美金剛胺(Memantine))組合使用之用於神經保護及/或用於認知增強的如上定義之式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多形體。
本發明的其他方面係關於醫藥組成物，其包括至少二種不同活性成分和一或多種藥學上可接受之賦型劑，該活性成分係選自至少一種如上所述之式I化合物，和另外地至少一種NMDA-拮抗劑。這些組成物可用於治療與CNS有關的疾病、認知增強和用於神經保護。本發明因此另外地提供用於治療文中所指之任何病況(包括與CNS有關的疾病、認知增強和用於神經保護)之組成物，其包括至少二種不同活性成分，該活性成分係選自至少一種如上所述之式I化合物，和另外地至少一種NMDA-拮抗劑。
本發明亦關於醫藥組成物，其包括如上所述之式I化合物和NMDA受體拮抗劑的組合物，包括其中NMDA受體拮抗劑為例如美金剛胺(Memantine)和其藥學上可接受之鹽類、多形體、水合物和溶劑化物之組成物。
本發明亦關於醫藥組成物，其包括至少二種不同活性成分，該活性成分係選自至少一種如上所述之式I化合物，和另外地至少一種選自下列之活性成分：L-DOPA、其他多巴胺模擬物(例如，抗帕金森氏症的多巴胺模擬物，包括溴隱亭(bromocriptine)、cabergolin,羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramiperole)、培高利特(pergolide)、羅替高汀(rotigotine))、和精神抑制劑(例如，傳統精神抑制劑，包括哈泊度(haloperidol)、奮乃靜(perphenazin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、美多普胺(metoclopramide))。
本發明亦關於對活的動物(包括人類)提供神經保護作用的方法，其包括對活的動物(包括人類)投予治療有效量之如上所述之組成物。
再者，本發明係關於如上所述之組成物之用途，其係用於製備對動物(包括人類)提供神經保護作用之藥物。
本發明亦關於用於治療或預防其中MAO-B扮演一角色之病況或疾病(選自前面說明書所述者之病況或疾病)的方法。
再者，本發明係關於用於抑制MAO-B之如文中所述之式I化合物。此用途可為治療或預防如文中所述之病況或疾病。
本發明亦關於合成或製備式I化合物之方法，
其中式II化合物
在適當的觸媒(諸如，PdCl2(PPh3)2)存在下用式III之芳基乙炔處理，
產生式I化合物，其可被轉換成前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於一種用於合成或製備式I化合物之方法，
其中式II化合物用三甲基乙炔處理，
在適當條件下移除TMS基團後，產生式IV化合物
其在適當的觸媒(諸如，PdCl2(PPh3)2)存在下與式V化合物反應
R1-Hal V,
產生式I化合物，其可被轉換成前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
發明詳述
為了本發明之目的，於式I化合物中，各種含烴之部分的碳原子數量係以指明該部分中碳原子的最小和最大數目之前綴字予以表示，即，前綴字Ci-j指明包含整數"i"至整數"j"個碳原子的部分。因此，例如，(C1-3)烷基意指包含1至3個碳原子(即，1、2或3個碳原子)之直鏈和支鏈形式的烷基(即，甲基、乙基、丙基、和異丙基)，例如(C1-6)意指1至6個碳原子(即，1、2、3、4、5或6個碳原子)之基團。
如文中所使用，除非另有描述否則，下面定義可適用，術語"C1-6烷基"表示直鏈或支鏈烷基，其可隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基。此類烷基的範例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、及-CF3。
術語"C2-6烯基"表示直鏈或支鏈烯基。
術語"C1-6烷氧基"表示直鏈或支鏈-O-C1-6烷基，其可隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、胺基、羥基、C1-6烷基胺基及二-(C1-6烷基)胺基。此類烷氧基的範例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-OCF3及-OC2F5。
術語"醯基"表示C1-6烷基羰基、三氟乙醯基、羥基-C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、環-C3-12烷基羰基、芳基-C1-6烷基羰基、雜芳基-C1-6烷基羰基、芳基胺基-C1-6烷基羰基、雜芳基胺基-C1-6烷基羰基、雜環基羰基、及雜環基-C1-6烷基羰基。
術語"環C3-12烷基"表示單環或雙環、或三環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基和金剛烷基，其可隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)可為相同或不同地且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、酮基、C1-6烷氧基亞胺基、C1-6烷基胺基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、及C1-6伸烷基二氧基。
術語"環C5-12烯基"表示單環或雙環、或三環烯基，包括環戊烯基、環己烯基及雙環[2.2.1]庚烯基，其可隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)可為相同或不同地且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、酮基、C1-6烷氧基亞胺基、C1-6烷基胺基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、及C1-6伸烷基二氧基。
術語"芳基"表示苯基或萘基，其中苯基或萘基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)可為相同或不同且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N,N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、環C3-12烷基、吡啶基、及C1-6伸烷基二氧基。
術語"雜芳基"表示含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之具1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環的雙環基，其中雜芳基可隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)可為相同或不同地且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N,N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、環C3-12烷基、C1-6伸烷基二氧基、芳基、及吡啶基。代表性的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、嘌呤基、吡唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲基、異吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、啉基、啶基、異喹啉基、喹基、呔基、喋啶基。
術語"雜環基"代表含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的飽和或不飽和非芳香族3-12員環，及含有1至6個選自氧、硫和氮之雜原子的飽和或不飽和非芳香族之具有3-12員的雙環系統，其中該雜環基環或環系統可隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4、或5)可為相同或不同地且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、酮基、C1-6烷氧基亞胺基、C1-6烷基胺基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、及C1-6伸烷基二氧基；此類雜環基之範例包括哌啶基、啉基、硫啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、或哌基，其中該雜環或環系統隨意地藉由氮或碳原子連接至一基團。
術語"鹵素"表示氟、氯、溴及碘。
本發明化合物通常依據IUPAC或CAS命名系統予以命名。可使用熟習該領域者所周知的縮寫(例如，"Ph"表示苯基，"Me"表示甲基，"Et"表示乙基，"h"表示小時，"min"表示分鐘和"rt"表示室溫)。
美金剛胺亦稱為1-胺基-3,5-二甲基金剛烷且揭示於U.S.專利案號4,122,193；4,273,774；和5,061,703，該等專利的內容併入本文作為參考。
美金剛胺為全身性活性非競爭性的NMDA受體拮抗劑，其對受體具有中度的親和力。其展現出強的電壓依存特性和快速的阻斷/未阻斷動力學(參見，例如Grtelmeyer et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res.,1992,42:904-913；Winblad et al.,Int. J. Geriat. Psychiatry,1999,14:135-146；Rogawski,Amino Acids,2000,19: 133-49；Danysz et al.,Curr. Pharm. Des.,2002,8:835-43；Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem.,2000,35: 555-565)。
文中所使用之術語"類似物"或"衍生物"於傳統藥學常識上係意指一分子，其結構上類似於參考分子但已以標靶和控制方式予以修飾致使用其他取代基(alternate substituent)置換參考分子的一或多個特定取代基，藉此產生結構上類似於參考分子之分子。為了確認已知化合物的稍微修飾變體，該變體可具有經改良或偏向(biased)特性(例如，在特定標靶受體類型上有較高效力和/或選擇性、穿透血腦障壁的能力更好、較少副作用等等)，類似物的合成和篩選(例如，使用結構和/或生化分析)是藥物化學上已知的藥物設計方法。
此外，使用熟習該領域者已知之方法，可以產生本發明化合物之類似物和衍生物，其具有改善的醫療功效，即，在特定標靶受體類型上有較高效力和/或選擇性、穿透哺乳動物血腦障壁的較大或較小能力(例如，較高或較低的血腦障壁滲透速率)、較少副作用等等。
文中所使用之術語"前藥"於傳統藥學常識上係意指於活體內歷經轉換(例如，酶催化或化學轉換)以釋出活性母藥物之分子。本發明式I化合物之前藥可藉由化學修飾存在於式I化合物之官能基而予以製備，使得經化學修飾之化合物可於活體內歷經轉換(例如，酶催化水解)，以提供式I化合物。存在於式I化合物之官能基的範例(其可經修飾以產生前藥)包括羧基、羥基、胺基、和硫醇基。本發明式I化合物之前藥可依據該技藝已描述之慣用技術予以製備(參見，例如，Stella V.,et al.,Prodrugs: Challenges and Rewards,AAPS Press/Springer,New York,2007)。
術語"藥學上可接受"，如本發明之組成物所使用，意指生理上可忍受且當投予至哺乳動物(例如，人類)時通常不會產生不適宜反應之此類組成物的分子整體和其他成分。術語"藥學上可接受"亦可意指用於哺乳動物且更特別是用於人類之聯邦或州政府之管理機構所核准者或U.S. Pharmacopeia或其他一般已確認之藥典所列示者。
本發明化合物可為藥學上可接受之鹽類的形式。"藥學上可接受之鹽類"意指該等具有母化合物的生物有效性和性質且不為生物上或其他方面所不欲之鹽類。鹽的本質並不嚴格要求，但前提是其為無毒性和實質上不會干擾所欲之藥理活性。
將為熟習該領域者理解的是，具有掌性中心之本發明化合物可以光學活性和消旋形式存在和單離。一些化合物可展現多型態。要瞭解的是，本發明包含本發明化合物之任何消旋、光學活性、多形體、互變異構物、或立體異構物形式、或其混合物，其擁有文中所述之有用性質。
下面流程圖1-4描述本發明式I化合物之製備。所有起始物可藉由這些流程圖所述之程序、熟習有機化學者已知的程序予以製備，或可以商業購得。本發明的所有最終化合物可藉由這些流程圖所述之程序或類似其之程序予以製備，該等程序將為有機化學通識者所知道的。流程圖1-4中所使用的所有各種變數為如下或申請專利範圍中所定義。含有一或多個掌性中心之化合物可以消旋物或各種立體異構物之混合物形式予以製備，接著予以分離。然而，其亦可藉由特定的鏡像選擇性合成予以製備。針對數種掌性化合物，鏡像異構物的藥理活性是不同的。
流程圖1-關於式I化合物的一般程序
溴-雜環化合物2與芳基乙炔3在適當觸媒(例如，Pd(PPh3)2Cl2)存在下的Sonogashira偶合，提供式I之經芳基乙炔基取代的衍生物。或者，溴-雜環化合物2可與三甲基矽基乙炔(4)反應，在切斷TMS基團之後，得到經乙炔基取代的化合物5。化合物5經由與芳基鹵化物6之Sonogashira偶合而被轉換成式I之經芳基乙炔基取代的衍生物。
製備溴-雜環化合物(2)之方法示於流程圖2-4。
流程圖2-溴-雜環化合物的合成
溴-雜環化合物2係藉由烯胺8(衍生自1,3-環己二酮或1,3-環戊二酮7)與溴丙二醛縮合而製得，如流程圖2所示。因此而製得之化合物可用於Sonogashira偶合，如流程圖1所示，或可使用Beckmann或Schmidt重排反應而將之進一步改質以製得6-或7-員內醯胺9。這些化合物中醯胺之氮可被烷基化而製得N-烷基衍生物10。
流程圖3-包含環氧之溴-雜環化合物的合成
3,5-二溴-2-甲氧基吡啶11係經鄰位鋰化的且以不飽和的醛12處理，製得烯丙系醇13。與MnO2之烯丙系氧化製得烯酮14，其在三氯化硼之存在下環化而得化合物15。類似於流程圖2所示，此酮可使用Beckmann或Schmidt反應進行環擴大而得對應醯胺16，及最終N-烷基化而得化合物17。化合物15、16及17均可用於Sonogashira偶合，而製得式I化合物。
流程圖4-溴-雜環化合物之8-氮雜類似物的合成
胺基吡啶18與丙烯酸(19)反應，製得對應羧酸20。藉由三氟甲烷磺酸之環化反應產生溴-雜環化合物21，其可用於流程圖1所示之Sonogashira偶合反應。因此製得化合物(22)可進一步進行烷基化或醯基化之衍生反應(23)。
將理解的是，在上面轉換中，可能需要或想要保護所討論之化合物分子內之任何敏感基團，以避免非所欲之副反應。
本發明化合物和中間體的純的立體異構物形式(包括光學異構物)可藉由應用技藝已知的程序而得到。非鏡像異構物可藉由物理分離方法，例如選擇性結晶作用和層析技術如使用掌性靜相之液相層析術，而分離出來。鏡像異構物可藉由以光學活性酸類使其非鏡性異構物的鹽類選擇性結晶而彼此分離。鏡像異構物(光學活性異構物)可藉由其非鏡像異構物鹽類與光學活性酸類的選擇性結晶而彼此分離。或者，鏡像異構物使用掌性靜相之層析技術而分離出來。
純的立體異構物形式亦可衍生自適當起始物的對應之純的立體異構物形式，但前提是反應以立體選擇性方式發生。式I的立體異構物形式包括在本發明範圍內。
可使用該領域已知之程序得到已用放射性活性原子標記的式I化合物。典型的化合物包括該等其中一或多個氫被氚取代，一或多個C12被C14取代，一或多個氟原子被F18或其同位素取代者。這些可用於治療疾病(例如，癌症)，亦用於診斷目的。分子內所交換的放射性原子常常是碳、氫、鹵素、硫或磷的同位素。已用放射性活性原子標記的式I化合物包括在本發明範圍內。
加成鹽類
關於醫藥用途，式I化合物之鹽類為該等其中相對離子為藥學上可接受者。然而，酸類和鹼類的鹽類(其為非藥學上可接受的)亦可發現用途，例如，用於藥學上可接受之化合物的製備和純化。不論是否為藥學上可接受之所有鹽類皆包括在本發明範圍內。如上述之藥學上可接受之鹽類意指包括治療上活性且無毒性之鹽形式，其為式I化合物所能形成的。後者可藉由用適當的酸類處理鹼形式而方便地得到，該適當的酸類為無機酸，例如，氫鹵酸如氫氯酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、酮基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等等。相反地，鹽可藉由用鹼處理而被轉換成自由鹼形式。
醫藥組成物
本發明化合物的活性成分和一或多種賦型劑如佐劑、載劑、或稀釋劑可一起置於醫藥組成物、單位劑量或劑形中。醫藥組成物可以固體劑型(例如，粉末、顆粒、丸、經塗覆或未經塗覆的錠劑或經填充的膠囊)、或液體劑型(例如，溶液、懸浮液、乳液、或填充彼之膠囊)、或半固體劑型(例如凝膠、霜、油膏)使用。醫藥劑型的活性成分溶解和釋出量效關係的變化可從數秒至數月。
醫藥組成物被設計以用於動物和人類，且可經由所有施用途徑而被施用。較佳的施用途徑將為口服途徑、皮膚途徑、肺途徑、鼻途徑、直腸途徑、腸胃外途徑。此醫藥組成物和其單位劑型可包括慣用或特殊比例之慣用或新穎成分，不論有無額外活性化合物或成分(principle)，且此單位劑型可包括任何適當有效量的活性成分，其與待使用之所欲每日劑量範圍同量。含有1至100毫克的活性成分之錠劑，或更寬廣地，0.5至500毫克/錠劑，因此為適當的代表性單位劑型。
應用至本發明醫藥組成物之術語"載劑"意指稀釋劑、賦型劑、或媒液，活性化合物以彼投予。此藥學上之載劑可為無菌液體，例如水、食鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液、和油類，包括該等石油、動物、植物或合成來源者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。A.R. Gennaro於第20版之"Remington：The Science and Practice of Pharmacy"中描述適合的藥學載劑。
治療方法
由於其高活性和其低毒性而一起呈現最有利的治療指數，本發明的活性成分(active principle)可以有效量投予至需要其之受試者，例如，活的動物(包括人類)體，以治療、減輕、或改善、緩和、或消除易受其影響之徵兆或病況、或本案其他處所述之徵兆或病況之代表者，較佳地與一或多種藥學上可接受之賦型劑、載劑、或稀釋劑同時並存地(concurrently)、同時(simultaneously)、或一起且較佳地以其醫藥組成物形式，不論經由口、直腸、或腸胃外(包括靜脈內和皮下)，或於一些情況中，甚至局部途徑投予。適當的劑量範圍為每日1-1000毫克，隨意地每日10-500毫克，和隨意地每日50-500毫克，照例取決於投予的確切模式、投予的形式、有關投予的指示說明、所涉及的受試者和所涉及的受試者的體重、和負責的醫師或獸醫的偏好和經驗。
術語"治療"於文中係用於意指緩解或減輕受試者疾病的至少一種徵狀。於本發明意義內，術語"治療"亦表示制止、延遲發病(onset)(即，在疾病之臨床病況之前的期間)和/或減低疾病發展或惡化的風險。
術語"組合物"於文中係用於定義單一個醫藥組成物(調合物)，在該領域已知的調合物中，其包括本發明化合物和第二種活性成分(例如，NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬物、或精神抑制劑)，或兩個個別醫藥組成物(調合物)，在該領域已知的調合物中，一者包括本發明化合物，如上所調製，且一者包括第二種活性成分(例如，NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬物、或精神抑制劑)，其係共同地(conjointly)投予。
在本發明之意義內，術語"共同投予(conjoint administration)"係意指本發明化合物和第二種活性成分(例如，NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、和多巴胺模擬物、或精神抑制劑)在一個組成物中的投予，或在不同組成物中同時(simultaneously)或相繼地(sequentially)投予。關於相繼投予被視為"共同"，不過，本發明化合物和NMDA受體拮抗劑必須藉由時間間隔而分開地投予，該時間間隔在哺乳動物上仍然容許得到有利的效果。例如，本發明化合物和NMDA受體拮抗劑必須在同一天投予(例如，每一者-每天一次或二次)，包括彼此在一小時內，和包括同時。
適用於劑量或含量之術語"治療有效"意指當投予至需要其之活的動物體時足以獲得所欲活性之化合物或醫藥組成物的數量。
本發明化合物可以含有慣用非毒性之藥學上可接受之載劑的劑量單位調合物形式經由口服、局部、腸胃外、或黏膜(例如，頰、經由吸入、或直腸)投予。通常想要使用口服途徑。活性劑可以膠囊、錠劑等等形式經由口服投予(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版)。口服投予的醫藥組成物可以時間控制釋出媒液形式投予，包括擴散控制系統、滲透裝置、溶解控制基質、和易侵蝕/可降解的基質。
關於錠劑或膠囊形式的口服投予，式I的活性藥物成分可與無毒性的藥學上可接受之賦型劑組合，例如黏著劑(例如，預凝膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其他還原和非還原糖、微晶型纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、或矽石、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鈣等等)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或甘醇酸澱粉酯鈉(sodium starch glycolate))；和/或潤濕劑(例如，硫酸月桂酯鈉)、著色劑和調味劑、明膠、甜味劑、天然和合成膠(例如，阿拉伯膠、龍膠或藻酸鹽)、緩衝鹽類、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。關於以液體形式之口服投予，藥劑成分可與下列組合：無毒性之藥學上可接受之惰性載劑(例如，乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、無水的媒液(例如，杏仁油、油的酯類、乙醇或分餾的植物性油類)、防腐劑(例如，對-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)等等。亦可加入安定劑如抗氧化劑(BHA、BHT、五倍子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)以安定劑型。
錠劑可藉由該領域已知的方法予以塗覆。含有式I化合物作為活性化合物之本發明組成物亦可被引入至例如由聚羥基乙酸/乳酸(PGLA)製造的小珠、微球體或微膠囊內。口服投予之液體製劑可為例如溶液、糖漿、乳液或懸浮液形式，或其可在使用之前以水或其他適當的媒液加以復原之乾產品形式呈現。用於口服投予之製劑可被適當地調製，以控制或延緩活性化合物的釋出。
本發明化合物亦可以脂質體輸送系統如小單層微脂粒(small unilamellar vesicle)、大單層微脂粒和多層微脂粒形式予以投予。脂質體可以由各種磷脂如膽固醇、十八烷基胺或磷脂醯膽鹼予以形成，其為已知。
本發明化合物亦可藉由使用單株抗體作為偶合化合物分子之個別載劑而予以輸送。活性藥劑亦可與作為標的藥劑載劑之可溶解的聚合物偶合。此類聚合物包括聚乙烯基-吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基-丙基　甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-酚、或聚環氧乙烷-經棕櫚醯基殘基取代的聚離胺酸。再者，活性藥劑可偶合至一類用於達到控制藥劑釋出之生物可降解之聚合物，例如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯或兩親媒性嵌段共聚物。
關於經由吸入投予，含有式I化合物作為活性化合物之本發明治療劑可由使用適當的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適當的氣體之加壓包裝或噴霧器而以氣溶膠噴霧呈現之形式予以方便地輸送。於加壓的氣溶膠的情況中，劑量單位可藉由提供用於輸送計量的閥而予以測定。用於吸入器或吹藥器之例如明膠的膠囊和匣可以被調製，其包含化合物和適當的粉末基質如乳糖或澱粉之粉末混合物。
含有本發明化合物之調合物可腸胃外輸送，即，藉由靜脈內(i.v.)、顱腔內注射(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(i.p.)、肌內(i.m.)、皮下(s.d.)、或皮內(i.d.)投予，藉由經由例如高劑量注射(bolus injection)或連續注入之直接注射。用於注射之調合物可以以單位劑量形式呈現，例如以安瓿或以多次劑量容器，有加入防腐劑。組成物可以採用油性或水性媒液之賦型劑、懸浮液、溶液、或乳液形式，且可以包括調配劑(formulatory agent)，例如懸浮劑、安定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以為在使用前用適當的媒液(如無菌無熱之水)加以復原之粉末形式。
本發明化合物亦可被調製成例如栓劑或灌腸劑(例如，包括慣用之栓劑基質如可可豆油或其他甘油酯)以供直腸投予。
含有式I化合物之組成物若想要可以包裹或分配器裝置呈現，其可包括含有活性成分之一或多種單位劑型，和/或可包括不同劑量，以有助於劑量滴定。包裹可例如包括金屬或塑膠箔，例如罩板包裝(blister pack)。包裹或分配器裝置可伴有供投予之指示說明。相容的藥學上載劑中所調配之本發明組成物亦可被製備、置於適當的容器中、和貼用於治療之徵狀病況的標籤說明。
如文中所揭示，決定本發明組成物中成分的劑量，以保證連續或間歇投予之劑量將不會超過在考量試驗動物的結果和病患的個別狀況之後所決定的數量。具體劑量當然依據劑量程序、病患或受試動物的狀況如年紀、體重、性別、敏感性、食物、劑量期間、組合物中所使用之藥劑、疾病的嚴重性而變化。在某些條件下的適當劑量和服藥次數可以藉由基於上述指標之試驗而決定，但可依據醫生的判斷和每一病患的情況(年紀、通常病況、徵狀的嚴重性、性別等等)和標準臨床技術而再精確且最終地決定。
本發明組成物的毒性和醫療功效可以藉由實驗動物的標準醫藥程序而予以決定，例如，藉由測定LD50(50%全體的致死劑量)和ED50(50%全體的治療有效劑量)。醫療效果和毒性作用之間的劑量比是治療指數，且其可以比LD50/ED50表示。展現出大的醫療指數之組成物是較佳的。
從下文所述實例，明顯可知：本發明提供本發明化合物的新穎且有價值的應用和用途，該化合物包括依據本發明之活性成分，及其新穎醫藥組成物和其製備方法和用彼之治療方法。
本發明活性劑和其組成物的高度活性，如所報導的試驗證明，基於其在人類和低等動物之有價值活性而顯示利用性。尚未完成人類的臨床評估。將清楚地瞭解：用於人類且落在本發明範圍內之任何化合物或組成物的分佈和市場當然將必須基於政府機關預先核准，該政府機關負責且授權通過此類問題的判斷。
本發明的式I化合物表示一新穎類別的mGluR5調節劑。鑑於其效力，其將用於治療寬廣範圍的病症，特別是CNS病症，其涉及過量的麩胺酸所引起的興奮。
這些化合物據此發現治療活的動物體(特別是人類)之如前面說明書所例示之病症的應用。
這些化合物亦發現治療活的動物體(特別是人類)之徵狀的應用，其中特殊病況不一定存在，但其中特殊生理參數可透過投予本發明化合物而改善，包括認知增強。
神經保護作用及認知增強亦可藉由本發明化合物和NMDA受體拮抗劑(像，美金剛胺)之組合投予而達到。
用本發明化合物治療活的動物體的方法，用於抑制文中所選擇之病痛發展或緩解文中所選擇之病痛，為如前面任何一般所接受之藥學途徑所述，使用所選擇之劑量，該劑量對欲待緩解之特殊病痛的緩解是有效的。本發明化合物在製造供治療活的動物以抑制所選擇之病痛或病況(特別是易受用族I mGluR調節劑治療影響之病痛或病況)的發展或緩解所選擇之病痛或病況(特別是易受用族I mGluR調節劑治療影響之病痛或病況)用之藥物的用途係以通常方式進行，其包括使有效量之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦型劑、或載劑摻混之步驟，和本發明化合物之治療方法、本發明化合物之醫藥組成物、和本發明化合物在製造藥物之用途。
由摻混活性成分與適當的藥學上可接受之賦型劑、稀釋劑、或載劑所製備的代表性醫藥組成物包括錠劑、膠囊、注射溶液、液體口服調合物、氣溶膠調合物、TDS調合物、和奈米粒調合物，因此亦依據前面以製造用於口服、注射、或皮膚使用之藥物。
 實驗部分
參考下面實例將更瞭解本發明化合物和其製備，該等實例欲用於說明而非用於限制本發明之範圍。
下文，"Boc"定義為三級丁氧基羰基，"BuLi"定義為正丁基-鋰，"DBU"定義為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，"DCM"定義為二氯甲烷，"DMAP"定義為N,N-二甲基吡啶-4-胺，"DMF"定義為N,N-二甲基甲醯胺，"DMSO"定義為二甲基亞碸，"EtOAc"定義為乙酸乙酯，"EtOH"定義為乙醇，"HCl"定義為氫氯酸，"MeOH"定義為甲醇，"NaOH"定義為氫氧化鈉，"P(t-Bu)3"定義為三-三級丁基膦，"SPhos"定義為2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯，"TBAF"定義為氟化四-正丁基銨，"TBTU"定義為四氟硼酸O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基，"TEA"定義為三乙基胺，"Tf2O"定義為三氟甲烷磺酸酐，"TFA"定義為三氟乙酸，及"THF"定義為四氫呋喃。
一般程序1-溴-雜環化合物與經取代的乙炔的Sonogashira偶合
溴-雜環化合物、經取代乙炔、鈀觸媒、鹼、及另外之試劑(見明確之實例)於乾的DMF或乙腈中混合物在氬氣氛於高溫下攪拌。產物之形成用TLC或HPLC偵測。反應完成後，所得混合物冷卻至室溫，倒至水，及用EtOAc或DCM萃取。將有機相乾燥及濃縮。經由層析(快閃管柱、製備性TLC或製備性HPLC)純化，製得標題化合物。
製備例1 3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(11.21 g,80 mmol)、乙酸銨(12.33 g,160 mmol)、冰乙酸(1 mL)及苯(150 mL)之混合物用Dean-Stark分離器於回流下攪拌1小時，冷卻至室溫，倒至飽和的碳酸氫鈉水溶液，及用EtOAc萃取兩次。混合的有機相用水清洗，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，及在真空中乾燥，製得3-胺基-5,5-二甲基環己-2-烯酮(10.37 g,93%)，為黃色固體。
至3-胺基-5,5-二甲基環己-2-烯酮(2.78 g,20.00 mmol)於EtOH(50 mL)中之溶液加入46% HBr水溶液(2.40 mL,20.00 mmol)。所得溶液在周溫下攪拌5分鐘及在減壓下濃縮。所得固體溶於乙腈/苯之混合物，在減壓下濃縮，用乾的乙腈清洗及加以乾燥，製得3-胺基-5,5-二甲基環己-2-烯酮氫溴酸鹽(4.08 g,93%)，為白色固體。
3-胺基-5,5-二甲基環己-2-烯酮氫溴酸鹽(1.98 g,9.00 mmol)、市售溴丙二醛(1.51 g,10.00 mmol)及EtOH(30 mL)之混合物進行回流17小時，然後冷卻至室溫，用過量碳酸氫鈉處理，在減壓下濃縮，用DCM稀釋，及加以過濾。濾液在減壓下濃縮。經由管柱層析(矽膠，DCM/己烷，1/20)純化，製得3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(1.04 g,46%)，為白色固體。
製備例2 3'-溴-6',8'-二氫-5'H-螺[環戊烷-1,7'-喹啉]-5'-酮
室溫下環戊酮(3.73 g，44.4 mmol)逐滴加(2-酮基-丙基)-膦酸二乙酯(10.27 g,53 mmol)及碳酸鉀(12.25 g,88.8 mmol)於100 mL水中之溶液。所得混合物加熱至回流24小時，然後冷卻及用己烷萃取。將有機層分離，用無水硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥。殘餘物經由快閃管柱層析(己烷-EtOAc)純化，製得1 g(18%)之1-亞環戊基-丙-2-酮。
1-亞環戊基-丙-2-酮(1 g,9.4 mmol)及丙二酸二乙酯(1.75 g,11 mmol)之混合物逐滴加至經由將鈉(0.25 g,11 mmol)溶於MeOH(3 mL)所製得之甲醇鈉水溶液。所得混合物被加熱至回流歷時2小時，然後加入氫氧化鋇(11.23g,73 mmol)於100 mL水之熱溶液，所得混合物回流24小時，然後用稀釋之鹽酸中和至pH 6，同時在還是熱的時候過濾。將濾液冷卻及用稀釋之鹽酸酸化至pH 1，回流15分鐘，在還是熱的時候過濾然後冷卻。將形成的沉澱物過濾出，用水清洗及加以乾燥，製得0.87 g(56%)螺[4.5]癸烷-7,9-二酮。
藉由類似於製備例1所述用於將5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮轉換成3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮之二步驟程序，將螺[4.5]癸烷-7,9-二酮轉換成3'-溴-6',8，-二氫-5，H-螺[環戊烷-1,7'-喹啉]-5'-酮。
製備例3 3'-溴-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮
(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(7.58 g,43.5 mmol)、1-(三苯基亞磷烷基(phosphoranylidene))丙-2-酮(18 g,56.5 mmol)及對甲苯磺酸(0.75 g,4.35 mmol)溶於1,2-二氯苯(50 mL)，所得混合物加熱至100℃歷時4小時，然後冷卻至室溫，並直接經由快閃管柱層析於矽膠(石油醚，DCM)上純化，製得中間物1-亞環丙基丙-2-酮(2.67 g,64%)。
氫化鈉(0.7 g,80%於甲苯中之懸浮液)用苯清洗兩次及懸浮於THF(35 mL)中。加入丙二酸二甲酯(1.74 g,13.2 mmol)接著緩慢加入1-亞環丙基丙-2-酮(1.15 g,12.0 mmol)，所得混合物被加熱至回流歷時4小時。加入KOH (1.54 g,27.5 mmol)於水(10 mL)中之溶液，所得混合物回流另1小時。將混合物冷卻及用HCl水溶液處理至達到pH 1，然後用EtOAc萃取。有機層用無水Na2SO4乾燥及加以蒸發，殘餘物經由快閃管柱層析在矽膠上純化，製得螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1.3 g,54%)，為一油。
螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(2.20 g,15.92 mmol)、乙酸銨(2.45 g,31.78 mmol)、及乙酸(0.5 mL)於苯(30 mL)中之混合物使用Dean-Stark分離器在回流下攪拌5小時，冷卻至室溫，倒至NaHCO3飽和溶液，及用EtOAc萃取兩次。有機相用無水Na2SO4乾燥及加以蒸發。殘餘物溶於EtOH並用HBr水溶液處理，然後再次蒸發至乾，製得足夠純的7-胺基螺[2.5]辛-6-烯-5-酮氫溴酸鹽，為黃色固體。
2-溴丙二醛(605 mg,4.01 mmol)及7-胺基螺[2.5]辛-6-烯-5-酮氫溴酸鹽(500 mg,3.64 mmol)於EtOH(8 mL)中之混合物加熱至50℃歷時18小時，然後冷卻至室溫，倒至水及用EtOAc萃取。有機相在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(247 mg,27%)，為黃色固體。
製備例4 6-溴-2,2-二甲基-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
於氬氣氛中，3,5-二溴-2-甲氧基吡啶(11.4 g,42.7 mmol)於乾的二乙醚中溶液冷卻至-65℃及用BuLi(19 mL，於己烷中的2.5 M溶液，47.5 mmol)處理。所得混合物在-70℃下攪拌0.5小時。3-甲基丁-2-烯醛(3.44 g,40.9 mmol)於乾的THF(10 mL)中之溶液加至混合物，並在-70℃下攪拌持續另0.5小時。反應混合物然後溫熱至室溫，及用碳酸氫鈉飽和溶液(100 mL)淬冷。用DCM(3 x 100 mL)萃取後，混合的有機層用Na2SO4乾燥，及在減壓下濃縮，製得1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-烯-1-醇(11 g,95%)。
MnO2(18 g,207 mmol)一次加至1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-烯-1-醇(3 g,11 mmol)於乾的DCM(500 mL)中之溶液。所得混合物攪拌3天及加以過濾。濾液在減壓下濃縮，殘餘物經由製備性TLC層析(SiO2,，洗提液-己烷-乙酸乙酯4:1)純化，製得1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(2.4 g,81%)。
在-45至-50℃下，至1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(1.2 g,4.4 mmol)於乾的DCM(50 mL)中之溶液逐滴加入三氯化硼(2 g,17.1 mmol)於乾的DCM(50 mL)中之混合物，加入後，所得混合物在-45℃下攪拌0.5小時，溫熱至室溫，及攪拌另0.5小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應混合物淬冷。將有機層分離出，用硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮，製得6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(0.5 g,44%)。
製備例5 6-溴-2,3-二氫-1,8- 啶-4(1 H )-酮
丙烯酸(8.33 g,115.6 mmol)小心地逐滴加入5-溴吡啶-2-胺(10.00 g,57.80 mmol)於甲苯(25 mL)中之回流溶液。所得混合物在回流下攪拌3天，在減壓下濃縮及用KOH(6.47 g,115.6 mmol)水溶液(150 mL)稀釋。將所形成固體過濾，濾液用DCM(3x)萃取。水相酸化至pH 5。所形成固體經由過濾收集，用水清洗及加以乾燥，製得3-((5-溴吡啶-2-基)胺基)丙酸(12.75 g,90%)，為米黃色固體。
該丙酸中間物(5.50 g,22.44 mmol)及CF3SO3H(50 mL)之混合物在90℃下攪拌3小時，冷卻至室溫及倒至壓碎之冰(300 g)。然後加入KOH使達到pH 12。所得混合物用DCM萃取。有機相在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:5)純化，自EtOH再結晶及加以乾燥，製得標題化合物(1.019 g,20%)，為黃色固體。
製備例6 3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
從3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮開始以兩步驟合成3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(根據製備例1)。
3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(10.16 g,40.0 mmol)、NH2OH*HCl(8.34 g,120.0 mmol)及乙酸鈉(16.32 g,120.0 mmol)於MeOH(100 mL)及水(24 mL)中之混合物在回流下攪拌6小時及冷卻至室溫。在減壓下移除MeOH。在50℃下，所得固體經由過濾收集，用水及己烷清洗及加以乾燥，製得中間產物3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮肟(10.25 g,95%)，為白色固體。
3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮肟(10.21 g,37.94 mmol)、P2O5(7.350 g,51.78 mmol)及POCl3(32 mL)之混合物在100℃下攪拌1.5小時。DMF(18.0 mL,23.25 mmol)一次地加入。反應混合物在100℃下攪拌1.5小時，冷卻至室溫，倒至冰水，用50%NaOH水溶液鹼化，及用EtOAc萃取。混合的有機相用水清洗及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(5.41 g,53%)，為白色固體。
製備例7 3-溴-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
氫化鈉(於油中之60%懸浮液，640 mg，15.95 mmol)逐部分地加至3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(3.90 g,14.50 mmol)於THF(40 mL)中之溶液，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基碘(1.08 mL,17.40 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌60小時，倒至水及用EtOAc萃取。混合的有機相用水清洗，在減壓下濃縮及加以乾燥，製得標題化合物。
製備例8 7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2 H )-酮
6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(見製備例4；256 mg，1.0 mmol)、H2NOH鹽酸鹽(210 mg,3.0 mmol)及乙酸鈉(250 mg,3.0 mmol)於乙腈(10 mL)及H2O(1 mL)中之混合物在回流下攪拌6小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物用水及己烷清洗，及經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)純化，製得中間產物6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮肟(220 mg,81%)，為白色固體。
POCl3(1.3 mL,14.03 mmol)及P2O5(290 mg,2.11 mmol)加至6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮肟(423 mg,1.56 mmol)，所得混合物在100℃攪拌1.5小時。DMF(2 mL)加至溶液，所得混合物在100℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，倒至冰水，用NaOH中和而達到pH 7-8，及用EtOAc(3×30 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:5)純化，製得標題化合物(120 mg,28%)，為淡棕色油。
製備例9 6-乙炔基吡啶-2-胺
在50℃於氬氣氛中，6-溴吡啶-2-胺(25.90 g,150 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(22.10 g,225 mmol)、PdCl2[PPh3]2(3.50 g,5 mmol)、CuI(2.90 g,15 mmol)、TEA(70 mL)及苯(150 mL)之混合物攪拌7小時，冷卻至室溫及在真空中濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-胺及6-乙炔基吡啶-2-胺之產物混合物。所製得混合物溶於THF(150 mL)，及在-20℃逐滴加入TBAF於THF中之1M溶液(150 mL)。所得混合物在0℃攪拌20分鐘，用水稀釋及用DCM萃取。有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(11.90 g，67%，二步驟)，為灰色固體。
製備例10 N , N -二-Boc-經保護之6-乙炔基吡啶-2-胺
Boc2O(26.50 g,121.4 mmol)逐部份地加至6-溴吡啶-2-胺(10.00 g. 57.8 mmol)、TEA(18.0 mL,13.00 g,128.5 mmol)及DMAP(0.40 g,3.3 mmol)於DCM(500 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌17小時，用10%K2CO3水溶液(300 mL)清洗，及有機相在減壓下濃縮。所製得殘餘物自己烷再結晶，製得經N,N-二-Boc保護之6-溴吡啶-2-胺(20.50 g,95%)，為淡米黃色固體，根據製備例9所述程序，其進一步轉換成標題化合物。
一般程序2-乙炔基-雜環化合物與芳基鹵化物之Sonogashira偶合
在氬氣氛中，乙炔基-雜環化合物、芳基鹵化物、Pd觸媒、鹼及乾的溶劑之混合物進行回流。用TLC或HPLC監測產物之形成。反應完成後，所得混合物冷卻至室溫，倒至水，及用EtOAc或DCM萃取。將有機相乾燥及濃縮。經由層析(快閃管柱，製備性TLC或製備性HPLC)純化，製得標題化合物。
製備例11 3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(2.00 g,7.87 mmol)、PdCl2[PPh3]2(0.18 g,0.25 mmol)、CuI(0.05 g,0.25 mmol)、二異丙基胺(5 mL)及乙腈(10 mL)之混合物在氬中攪拌5分鐘。加入乙炔基三甲基矽烷(1.54 g,15.75 mmol)，所得混合物回流4小時，冷卻至室溫，用水稀釋及用EtOAc萃取。有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。在-10℃下，至粗中間產物於THF(20 mL)中之溶液逐滴加入TBAF於THF中之1M溶液(8.5 mL)。所得混合物在0℃下攪拌1小時，用水稀釋及用DCM萃取。有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物經由層析(矽膠，DCM)純化，製得標題化合物(1.36 g，87%，二步驟)，為米黃色固體。
製備例12 6-乙炔基-2,2-二甲基-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
在氬氣氛中，至6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(見製備例4；506 mg，1.97 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之溶液加入DIPEA(1.04 mL,5.93 mmol)、CuI(23 mg,0.12 mmol)及PdCl2[PPh3]2(42 mg,0.06 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，及逐滴加入乙炔基三甲基矽烷(444 mg,4.52 mmol)。所製得混合物在在氬氣氛中於60℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮，用DCM稀釋，在減壓下再濃縮，用無水THF(11 mL)稀釋，及冷卻至-10℃。在-10℃下，至經冷卻溶液逐滴加入於THF(2 mL)中之1M TBAF溶液。反應混合物在-5℃攪拌30分鐘，用水(100 mL)稀釋及用DCM(3x50 mL)萃取。混合的有機相用水清洗，用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)純化，製得標題化合物(103 mg，26%，二步驟)，其為淡黃色油。
製備例13 3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(見製備例6；5.410 g,20.02 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(5.70 mL,40.33 mmol)、PdCl2[PPh3]2(420 mg,0.60 mmol)、CuI(110 mg,0.58 mmol)及i-Pr2NH(8.50 mL,60.60 mmol)於無水乙腈(80 mL)中之混合物在氬氣氛於回流下攪拌6小時，冷卻至室溫，倒至水及用EtOAc萃取。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化。然後在-5℃下，TBAF於THF中之1N溶液(1.40 mL)及THF(14 mL)之混合物逐滴加至所製得中間產物於THF(70 mL)中之溶液，歷時45分鐘。所得混合物在0℃攪拌1.5小時，倒至水及用DCM萃取。混合的有機相在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(3.88 g，90%，二步驟)，其為帶有棕色之固體。
製備例14 3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
標題化合物係用極其類似於製備例13所述流程合成，從3-溴-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮開始。
實例1 7,7-二甲基-3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(94 mg,0.37 mmol)與乙炔基苯(0.05 mL,0.41 mmol)、PdCl2(PPh3)2(13 mg,0.018 mmol)、CuI(3.5 mg,0.018 mmol)及TEA(0.20 mL,1.48 mmol)於DMF(3 mL)中於50℃下反應12小時。粗產物經由快閃管柱層析(EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(57 mg,56%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.12(s,6H),2.57(s,2H),3.06(s,2H),7.35-7.39(m,3H),7.52-7.57(m,2H),8.37(d,1H),8.82(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=276
實例2 3-((2-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-2-氟苯(170 μL,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(66 mg,22%)。
1H NMR(D6-DMSO)δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.25-7.38(m,2H),7.51(dd,1H),7.68(t,1H),8.22(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=294
實例3 3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-3-氟苯(173 μL,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(94 mg,16%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.29(t,1H),7.40-7.52(m,3H),8.24(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=294
實例4 3-((4-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3.溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-4-氟苯(149 μL,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2mL)中在95℃下反應3.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及用己烷研磨，製得標題化合物(180 mg,61%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.27(t,2H),7.66(dd,2H),8.23(s,1H),8.87(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=294
實例5 3-((2-氯苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-2-氯苯(158 μL,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(56 mg,18%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.41(t,1H),7.47(t,1H),7.60(d,1H),7.72(d,1H),8.22(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=310,312
實例6 3 -((3-氯苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-3-氯苯(178 mg,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(60 mg,10%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.40-7.54(m,2H),7.56(d,1H),7.68(s,1H),8.25(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=310,312
實例7 3-((3-溴苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(508 mg,2.00 mmol)與1-乙炔基-3-溴苯(315 μL,2.40 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(19 μL,4 mol%)、DBU(30 μL,10 mol%)及碳酸銫(652 mg,2.00 mmol)於DMF(4 mL)中在95℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)及製備性HPLC純化，製得標題化合物(85 mg,12%)。
1H NMR(D6-DMSO)δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.40(t,1H),7.60(d,1H),7.64(d,1H),7.82(s,1H),8.25(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=354,356
實例8 7,7-二甲基-3-( 間 -甲苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-3-甲基苯(185 μL,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應2.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及用己烷清洗，製得標題化合物(153 mg,53%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.33(s,3H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.26(d,1H),7.33(t,1H),7.39(d,1H),7.43(s,1H),8.21(s,1H),8.86(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=290
實例9 3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯甲腈
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與3-乙炔基苯甲腈(165 mg,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應2.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及用己烷清洗，製得標題化合物(128 mg,21%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.65(t,1H),7.89(d,1H),7.92(d,1H),7.99(s,1H),8.27(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=301
實例10 3-((3-乙醯基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉- 5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與N-(3-乙炔基苯基)乙醯胺(207 mg,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(85 mg,26%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),2.60(s,3H),3.04(s,2H),7.60(t,1H),7.84(d,2H),7.99(d,1H),8.15,(s,1H),8.27(s,1H),8.90(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=318
實例11 3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與3-乙炔基苯甲酸甲酯(208 mg,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu t)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化及用己烷清洗，製得標題化合物(294 mg,88%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),3.88(s,3H),7.60(t,1H),7.86(d,1H),8.00(d,1H),8.13(s,1H),8.27(s,1H),8.88(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=334
實例12 3-((3-羥基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與3-乙炔基苯酚(284 mg,2.40 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,0.04 mmol)、CuI(6 mg,0.03 mmol)及TEA(1.50 mL)於乾的DMF(1.50 mL)中在95℃下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化及自乙腈再結晶，製得標題化合物(82 mg,14%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH: 1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),6.84(d,1H),6.95(s,1H),7.01(d,1H),7.22(t,1H),8.19(s,1H),8.85(s,1H),9.63(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=292
實例13 3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-3-甲氧基苯(198 mg,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(8mg,0.02 mmol)、DBU(15 mg,0.10 mmol)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(3 mL)中在90℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/己烷)純化，製得標題化合物(47 mg,15%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),3.80(s,3H),7.02(d,1H),7.16(s,1H),7.17(d,1H),7.35(t,1H),8.23(s,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306,347([M+MeCN+H]+)
實例14 7,7-二甲基-3-((3-硝基苯基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(292 mg,1.15 mmol)與1-乙炔基-3-硝基苯(220 mg,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(16 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(11 μL,4 mol%)、DBU(17 μL,10 mol%)及碳酸銫(375 mg,1.15 mmol)於乙腈(10 mL)中在微波、110℃下反應20分鐘及在130℃反應10分鐘。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化及用少量乙腈研磨。將沈澱物過濾出及加以乾燥，製得標題化合物(78 mg,17%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.74(t,1H),8.03(d,2H),8.27(d,2H),8.32(s,1H),8.42(s,1H),8.93(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=321
實例15 3-((3-胺基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(419 mg,1.65 mmol)與(3-乙炔基苯基)胺基甲酸三級丁酯(413 mg,1.90 mmol)、PdCl2(PPh3)2(23 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(16 μL,4 mol%)、DBU(25 μL,10 mol%)及碳酸銫(538 mg,1.65 mmol)於DMF(4 mL)中在95℃下反應4小時。粗製中間物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化及用EtOAc/己烷(10:1)清洗，製得純中間物(3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(363 mg,56%)，其隨後在室溫下用TFA於DCM中進行脫保護反應。所得反應混合物用過量固體碳酸氫鈉鹼化，加以過濾及在高真空下濃縮，製得標題化合物(97%)。
1H NMR(D6-DMSO)δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),5.18(br,2H),6.64(d,1H),6.72(d,1H),6.77(s,1H),7.06(t,1H),8.15(s,1H),8.82(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331
實例16 N -(3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與1-(3-乙炔基苯基)乙酮(187 mg,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(151 mg,48%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.07(s,3H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.54(d,1H),7.88(s,1H),8.21(s,1H),8.88(s,1H),9.97(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=333
實例17 3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(559 mg,2.20 mmol)與3-乙炔基-4-氟苯甲腈(290 mg,2.00 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(20 μL,0.08 mmol)、DBU(30 μL,0.02 mmol)及二異丙基胺(330 μL,2.20 mmol)於DMF(4.00 mL)中在80℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)及製備性HPLC(乙腈/H2O)純化，製得標題化合物(164 mg,16%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.60(t,1H),7.97-8.03(m,1H),8.26(br,2H),8.90(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=319
實例18 3-((5-胺基-2-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據經修正之一般程序1，PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)及CuI(6 mg,0.03 mmol)加至3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)於二異丙基胺(5 mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後加入(3-乙炔基-4-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯 (306 mg,1.30 mmol)，反應混合物進行回流4小時。粗中間物經由管柱層析(DCM/EtOAc,30:1)純化及自EtOAc/己烷(1:5)結晶，製得純中間物(3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-4-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯(95 mg,23%)，其隨後用TFA(1 mL)於DCM(10 mL)中之溶液在室溫下進行脫保護反應6小時。所得反應混合物用碳酸鉀溶液鹼化及用DCM萃取。粗產物經由管柱層析(DCM/EtOAc,10:1)純化及用EtOAc/己烷(1:10)研磨，製得標題化合物(54 mg,76%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.32(s,3H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),5.06(s,2H),6.60-6.70(m,1H),6.70-6.80(m,1H),6.97(t,1H),8.17(s,1H),8.84(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=309
實例19 3-((3-羥基-5-甲基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
在0℃下，5-甲基苯-1,3-二醇(5.00 g,40.28 mmol)逐步地加至Tf2O(6.80 mL,40.26 mmol)、2,6-二甲基吡啶(5.14 mL,44.13 mmol)及DMAP(0.09 g,0.74 mmol)於無水DCM(50 mL)中之溶液。所得溶液在室溫下攪拌4小時，倒至氯化銨飽和水溶液及用EtOAc萃取。有機相用鹽水清洗及在減壓下濃縮。經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷,1:20)純化，製得三氟甲烷磺酸3-羥基-5-甲基苯酯及雙(三氟甲烷磺酸)5-甲基-1,3-伸苯酯(6.67 g)(比例1:2.7)之混合物，為無色油。
根據一般程序2，此混合物(307 mg,0.87 mmol)與3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)、CuI(4 mg,0.02 mmol)及TEA(3 mL)在80℃下反應6小時。加入DMF(1 mL)後，反應混合物在80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水清洗及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷,1:3)純化，製得中間化合物三氟甲烷磺酸3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-5-甲基-苯酯(339 mg)，其之後用1N TBAF溶液(於THF中,0.80 mL,0.80 mmol)於THF(3 mL)中在50℃下進行脫保護反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(21%，二步驟)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.02(s,6H),2.21(s,3H),2.58(s,2H),3.02(s,2H),6.65(s,1H),6.73(s,1H),6.84(s,1H),8.18(s,1H),8.83(s,1H),9.50(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306
實例20 7,7-二甲基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與2-乙炔基吡啶(151 μL,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)中在95℃下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)及製備性HPLC純化，製得標題化合物(124 mg,45%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.43(t,1H),7.69(d,1H),7.86(t,1H),8.26(s,1H),8.62(d,1H),8.91(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=277
實例21 7,7-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與2-乙炔基-6-甲基吡啶(152 mg,1.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(15 μL,0.06 mmol)、CuI(4 mg,0.02 mmol)及二異丙基胺(168 μL,1.20 mmol)於DMF(2.00 mL)中在50-55℃下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(58 mg,20%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.48(s,3H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.29(d,1H),7.49(d,1H),7.74(t,1H),8.25(s,1H),8.91(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=291
實例22 2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)異菸鹼甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與2-乙炔基異菸鹼甲腈(153 mg,1.10 mmol)、PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)於乙腈(2 mL)中在回流下反應1小時。粗產物經由管柱層析(DCM/丙酮,30:1)純化，製得標題化合物(40 mg,13%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.89(d,1H),8.21(s,1H),8.32(s,1H),8.86(d,1H),8.95(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302
實例23 3 -((6-羥基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(400 mg,2.00 mmol)與6-溴吡啶-2-醇(418 mg,2.40 mmol)、PdCl2[PPh3]2(42 mg,0.06 mmol)、CuI(22 mg,0.12 mmol)及TEA(420 μL,3.00 mmol)於THF(3 mL)中在50℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOH/DCM)純化，用EtOAc清洗及加以乾燥，製得標題化合物(46 mg,8%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.05(s,6H),2.61(s,2H),3.06(s,2H),6.48(d,1H),6.65(d,1H),7.49(t,1H),8.29(s,1H),8.89(s,1H),11.9(br,1H)。
LC/MS(M+H)+=293
實例24 3-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與2-溴-6-甲氧基吡啶(226 mg,1.20 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(209 μL,1.50 mmol)於乙腈(3 mL)及DMF(1 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(68 mg,22%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.05(s,6H),2.61(s,2H),3.06(s,2H),3.89(s,3H),6.90(d,1H),7.33(d,1H),7.77(t,1H),8.27(s,1H),8.93(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=307
實例25 3-((4-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與(2-碘吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(383 mg,1.20 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)於乙腈(3 mL)中在回流下反應1.5小時。粗中間物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM(1:5)然後EtOAc)純化，製得純中間產物(2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)吡啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(206 mg,53%)，其隨後用TFA(1.5 mL)於DCM(15 mL)中在室溫下進行脫保護反應12小時。所得反應混合物用碳酸鉀水溶液鹼化，經由管柱層析(矽膠，DCM/MeOH,25:1)純化及用己烷研磨，製得標題化合物(68 mg,44%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),6.77(s,1H),6.49(d,1H),6.77(s,1H),7.99(d,1H),8.19(s,1H),8.87(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=292
實例26 3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(643 mg,2.53 mmol)與6-乙炔基吡啶-2-胺(250 mg,2.11 mmol)、PdCl2(PPh3)2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(25 μL,0.10 mmol)及二異丙基胺(4.00 mL)在80℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化及自乙腈再結晶，製得標題化合物(115 mg,19%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),6.06(s,2H),6.49(d,1H),6.80(d,1H),7.40(t,1H),8.18(s,1H),8.85(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=292
實例27 7,7-二甲基-3-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(216 mg,0.85 mmol)與6-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺(102 mg,0.77 mmol)、PdCl2(PPh3)2(12 mg,0.02 mmol)、P(t-Bu)3(9 μL,0.03 mmol)、二異丙基胺(128 μL,0.85 mmol)及DBU(14 μL,0.01 mmol)於DMF(2 mL)中在80℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化及自乙腈再結晶，製得標題化合物(56 mg,10%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),2.77(d,3H),3.04(s,2H),6.49(d,1H),6.60(br d,1H),6.81(d,1H),7.40(t,1H),8.21(s,1H),8.87(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306
實例28 3-((6-(環丙基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(559 mg,2.20 mmol)與N-環丙基-6-乙炔基吡啶-2-胺(293 mg,1.85 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(20 μL,0.08 mmol)及TEA(4.00 mL)在80℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(81 mg,13%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,0.40-0.45(m,2H),0.67-0.73(m,2H),1.04(s,6H),2.51-2.57(m,1H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),6.65(d,1H),6.88(d,1H),6.90(s,1H),7.49(t,1H),8.20(s,1H),8.86(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=332
實例29 3 -((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H ) -酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(419 mg,1.65 mmol)與6-乙炔基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(219 mg,1.50 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(3.5 mL)在70℃下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(186 mg,39%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.05(s,6H),2.60(s,2H),3.04(s,8H),6.70(d,1H),6.89(d,1H),7.53(t,1H),8.23(s,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=320
實例30 7,7-二甲基-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與2-乙炔基-6-(哌啶-1-基)吡啶(224 mg,1.20 mmol)、PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(15 μL,0.06 mmol)及二異丙基胺(168 μL,1.20 mmol)於DMF(2.00 mL)在90℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)及製備性HPLC(乙腈/H2O)純化，製得標題化合物(72 mg,20%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),1.48-1.57(m,4H),1.57-1.66(m,2H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),3.47-3.57(m,4H),6.85(d,1H),6.89(d,1H),7.52(t,1H),8.22(s,1H),8.89 S,1H)。
LC/MS(M+H)+=360
實例31 7,7-二甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(254 mg,1.00 mmol)與3-乙炔基吡啶(154 mg,1.50 mmol)、PdCl2(PPh3)2(14 mg,2 mol%)、P(t-Bu)3(10 μL,4 mol%)、DBU(15 μL,10 mol%)及碳酸銫(326 mg,1.00 mmol)於DMF(2 mL)在95℃下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)及製備性HPLC純化，製得標題化合物(117 mg,21%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.47(dd,1H),8.01(d,1H),8.26(s,1H),8.60(d,1H),8.78(s,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=277
實例32 3-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(269 mg,1.35 mmol)與3-溴-5-氟吡啶(285 mg,1.62 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,0.04 mmol)及TEA(4.00 mL)在80℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(53 mg,14%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.32(s,3H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),8.01(d,1H),8.29(s,1H),8.63(d,1H),8.67(s,1H),8.91(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=295
實例33 5-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(559 mg,2.20 mmol)與5-乙炔基菸鹼甲腈(256 mg,2.00 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(20 μL,0.08 mmol)、DBU(30 μL,0.02 mmol)及二異丙基胺(330 μL,2.20 mmol)於DMF(4.00 mL)中在80℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化及自乙腈再結晶，製得標題化合物(74 mg,8%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),8.30(s,1H),8.58(s,1H),8.91(s,1H),9.03(s,1H),9.05(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302
實例34 7,7-二甲基-3-(吡啶-4-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5( 6H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(381 mg,1.50 mmol)與4-乙炔基吡啶(309 mg,3.00 mmol)、PdCl2(PPh3)2(63 mg,3 mol%)、CuI(17 mg,3 mol%)及二異丙基胺(5 mL)在80℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)及製備性HPLC純化，製得標題化合物(124 mg,18%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.55(d,2H),8.29(s,1H),8.64(d,2H),8.92(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=277
實例35 3-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(269 mg,1.35 mmol)與4-溴-2-氟吡啶(285 mg,1.62 mmol)、PdCl2(PPh3)2(28 mg,0.04 mmol)及TEA(4.00 mL)在80℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(227 mg,57%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.42(s,1H),7.53(d,1H),8.31(br,2H),8.93(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=295
實例36 7,7-二甲基-3-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與二異丙基胺(0.28 mL,2.00 mmol)、Pd[(t-Bu)3P]2(15 mg,0.03 mmol)及CuI(6 mg,0.03 mmol)於THF(5 mL)中反應。2分鐘後，加入4-溴-2-甲基吡啶(190 mg,1.10 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。粗產物經由管柱層析(EtOAc/己烷,1:1)純化及用己烷研磨，製得標題化合物(110 mg,38%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.49(s,3H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.34(d,1H),7.43(s,1H),8.27(s,1H),8.50(d,1H),8.90(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=291
實例37 4-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-2-氰吡啶
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與4-碘-2-氰吡啶(253 mg,1.10 mmol)、PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)於乙腈(1 mL)中在回流下反應1小時。粗產物經由管柱層析(EtOAc/己烷,1:2)純化及用己烷研磨，製得標題化合物(220 mg,73%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),7.89(d,1H),8.25(s,1H),8.33(s,1H),8.80(d,1H),8.93(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302
實例38 3-((2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與4-碘-2-甲氧基吡啶(282 mg,1.20 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(139 μL,1.00 mmol)於乙腈(3 mL)中在70℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠,EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(161 mg,52%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.05(s,6H),2.61(s,2H),3.06(s,2H),3.88(s,3H),7.01(s,1H),7.14(d,1H),8.23(d,1H),8.29(s,1H),8.91(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=307
實例39 3-((2-胺基吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉- 5(6 H ) -酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與4-碘吡啶-2-胺(242 mg,1.10 mmol)、PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)於乙腈(2 mL)中反應。粗產物經由管柱層析(DCM/MeOH,50:1)純化及用二乙醚研磨，製得標題化合物(220 mg,76%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),6.02(s,2H),6.59(s,1H),6.61(d,1H),7.95(d,1H),8.22(s,1H),8.87(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=292
實例40 7,7-二甲基-3-((2-(甲基胺基)吡啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與4-碘-N-甲基吡啶-2-胺(280 mg,1.20 mmol)、PdCl2(PPh3)2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(3.00 mL)在80 ℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化及自乙腈再結晶，製得標題化合物(128 mg,42%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),2.78(d,3H),3.04(s,2H),6.48-6.68(m,3H),8.02(d,1H),8.24(s,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306
實例41 3-((2-胺基嘧啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與4-碘嘧啶-2-胺(154 mg,1.27 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(2 mL)於乙腈(5 mL)中在回流下反應1小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/丙酮(5:1)；然後DCM/MeOH(25:1))純化及用二乙醚研磨，製得標題化合物(120 mg,41%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.04(s,2H),6.71(s,1H),6.79(d,1H),8.24(s,1H),8.30(d,1H),8.90(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=293
實例42 7,7-二甲基-3-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,1.00 mmol)與4-碘-N-甲基嘧啶-2-胺(529 mg,2.25 mmol)、PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(2 mL)於乙腈(5 mL)中在回流下反應1小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/丙酮,10:1)純化及用二乙醚研磨，製得標題化合物(200 mg,65%)。
1H NMR(D6-DMSO) δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),2.81(d,3H),3.04(s,2H),6.80(d,1H),7.19(br,1H),8.27(s,1H),8.34(d,1H),8.92(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=307
實例43 3-(環己-1-烯-1-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(70 mg,0.28 mmol)與1-乙炔基環己烯(32 mg,0.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(10 mg,0.01 mmol)、CuI(2.6 mg,0.01 mmol)及TEA(0.15 mL,1.10 mmol)於DMF(3 mL)中在50℃下反應18小時。粗產物經由快閃管柱層析(EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(70 mg,89%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.10(s,6H),1.62-1.69(m,4H),2.15-2.22(m,4H),2.52(s,2H),3.02(s,2H),6.26(m,1H),8.24(d,1H),8.70(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=280
實例44 3-(環戊基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據經修改一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(70 mg,0.28 mmol)與環戊基乙炔基三甲基矽烷(0.05 mg,0.30 mmol)、PdCl2(PPh3)2(10 mg,0.01 mmol)、CuI(2.6 mg,0.01 mmol)、TEA(0.15 mL,1.10 mmol)及TBAF(96 mg,0.30 mmol)於DMF(3 mL)中在60℃下反應3小時。粗產物經由快閃管柱層析(EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(49 mg,64%)，為一油。
1H NMR(CDCl3),δH,1.09(s,6H),1.57-2.03(m,8H),2.53(s,2H),2.83(m,1H),3.00(s,2H),8.21(d,1H),8.66(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=268
實例45 3'-(苯基乙炔基)-6',8'-二氫-5' H -螺[環戊烷-1,7'-喹啉]-5'-酮
根據一般程序1,3'-溴-6',8'-二氫-5'H-螺[環戊烷-1,7,-喹啉]-5'-酮(30 mg,0.11 mmol)與乙炔基苯(14 μL,0.13 mmol)。PdCl2(PPh3)2(4 mg,0.005 mmol)、CuI(1 mg,0.005 mmol)及TEA(58 μL,0.43 mmol)於DMF(1 mL)中在50℃下反應12小時。粗產物經由製備性TLC(EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(26 mg,80%)，為一油。
1H NMR(CDCl3),δH,1.55-1.75(m,8H),2.68(s,2H),3.14(s,2H),7.26,7.36-7.39(m,3H),7.52-7.57(m,2H),8.36(d,1H),8.80(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=302
實例46 2,2-二甲基-6-(苯基乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(0.2 g,0.78 mmol)與乙炔基苯(104 mg,1 mmo1)、Pd(PPh3)2Cl2(30 mg)及CuI(40 mg,0.2 mmol)於DMF(20 mL)中在75℃下反應24小時。粗產物經由製備性TLC(SiO2，洗提液-己烷-乙酸乙酯10:1)純化，製得標題化合物(34 mg,15%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.50(s,6H),2.60(s,2H),7.40(m,3H),7.60(m,2H),8.40(d,1H),8.60(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=278
實例47 6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮
P(t-Bu)3(70 mg,0.346 mmol)加至6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(852 mg,3.327 mmol)及TEA(5 mL)於無水DMF(5 mL)中之溶液，所得混合物在室溫下攪拌5分鐘。然後加入PdCl2[PPh3]2(70 mg,0.997 mmol)，接著逐部分地加入6-乙炔基吡啶-2-胺(395 mg,3.343 mmol)。所得混合物在80℃攪拌2.5小時，冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋，及用EtOAc稀釋。混合的有機相用Na2SO4乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc)及製備性HPLC(逆相，MeCN/H2O)純化，製得標題化合物(195 mg,20%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.55(s,6H),2.78(s,2H),4.52(br s,2H),6.48(d,1H),6.92(d,1H),7.42(dd,1H),8.36(s,1H),8.65(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=294
實例48 2,2-二甲基-6-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
2,6-二溴吡啶(100.0 g,422 mmol)及甲基胺(40%之水溶液，300 mL)之混合物在60℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，加以蒸發，用水稀釋，及用DCM萃取。有機層用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮及經由管柱層析(EtOAc/己烷)純化，製得6-溴-N-甲基吡啶-2-胺(42.20 g,53%)，為米黃色固體。
6-溴-N-甲基吡啶-2-胺(5.61 g,30.0 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(4.42 g,45.0 mmol)、PdCl2[PPh3]2(702 mg,1.0 mmol)、CuI(570 mg,3.0 mmol)、TEA(15 mL)及苯(30 mL)之混合物在50℃及氬氣氛下攪拌7小時，冷卻至室溫及在真空中濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得N-甲基-6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-胺及6-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺之混合物。所製得混合物溶於THF(30 mL)及在-20℃下逐滴加入TBAF於THF中的1M溶液(30 mL)。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘，用水稀釋及用DCM萃取。有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得6-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺(2.84 g，72%，二步驟)，為灰色固體。
根據實例47所述之流程，6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(540 mg,2.11 mmol)與6-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺 (279 mg,2.11 mmol)在P(t-Bu)3(44 mg,0.217 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(11 mg,0.015 mmol)及TEA(3.2 mL)之存在下及於無水DMF(3 mL)中反應。粗產物經由管柱層析(1.矽膠，MeOH/DCM；2.矽膠，EtOAc/己烷)純化兩次，製得標題化合物(306 mg,47%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.45(s,6H),2.77(d,3H),2.91(s,2H),6.47(d,1H),6.59(br d,1H),6.77(d,1H),7.39(dd,1H),8.20(s,1H),8.65(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=308,349
實例49 8,8-二甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(390 mg,1.45 mmol)與乙炔基苯(0.296 g,2.9 mmol)於PdCl2[PPh3]2(31 mg,45 μmol)、CuI(15 mg,79 μmol)、P(t-Bu)3(35 μL,144 μmol)及TEA(4 mL)之存在下於乙腈(3 mL)中在回流下反應4小時，冷卻至室溫，用EtOAc(15 mL)稀釋及用水(10 mL)清洗。有機相用硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物用己烷處理，所形成沈澱物經由過濾收集及用己烷清洗。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/丙酮)純化，製得標題化合物(259 mg,62%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.09(s,6H),2.80(d,2H),2.86(s,2H),6.33(br s,1H),7.37(s,3H),7.54(s,2H),8.14(s,1H),8.74(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=291
實例50 6,8,8-三甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
在室溫下，氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液,32 mg,0.79 mmol)分兩次加至8,8-二甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(208 mg,0.72 mmol)於無水THF(4 mL)中之經攪拌溶液。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基碘(54 μL,0.86 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物經由管柱層析(矽膠，DCM/丙酮)純化，粗產物用冷己烷研磨及加以乾燥，製得標題化合物(128 mg,58%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.09(s,6H),2.81(s,2H),2.92(s,2H),3.26(s,3H),7.36(d,3H),7.53(d,2H),8.12(s,1H),8.69(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=305
實例51 2 ,2-二甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2 H )-酮
根據一般程序1，7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮與乙炔基苯、Pd(PPh3)2Cl2及CuI於DMF中反應。粗產物經由快閃管柱層析純化，製得標題化合物。
LC/MS(M+H)+=293
實例52 2,2,4-三甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2 H )-酮
在NaH之存在下於DMF中用碘甲烷處理2,2-二甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(實例51)。水性處理(workup)後，純化粗產物，製得標題化合物。
LC/MS(M+H)+=307
實例53 7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2 H )-酮
根據一般程序1，7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(150 mg,0.55 mmol)與6-乙炔基吡啶-2-胺(72 mg,0.61 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.027 mmol)、P(t-Bu)3(5 mg,0.027 mmol)、DBU(8 mg,0.055 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOH/EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(30 mg,18%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.38(s,6H),3.16(d,2H),6.04(s,2H),6.50(d,1H),6.79(d,1H),7.41(dd,1H),8.14(d,1H),8.55(d,1H),8.60(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=309,350
實例54 7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2,4-三甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2 H )-酮
在NaH存在下於DMF中，用碘甲烷處理7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(實例53)。水性處理(workup)後，純化粗產物，製得標題化合物。
LC/MS(M+H)+=323
實例55 6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8- 啶-4(1 H )-酮
根據一般程序1,6-溴-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(200 mg,0.88 mmol)與乙炔基苯(450 mg,4.40 mmol)於PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)、Cs2CO3(287 mg,0.88 mmol)及P(t-Bu)3(14 mg,0.07 mmol)之存在下於DMF(10 mL)中在氬氣氛及90℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠,EtOAc/己烷,1:1)接著經由製備性HPLC(C18,乙腈/水)而加以純化，製得標題化合物(87 mg,40%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.70(t,2H),3.62(t,2H),5.44(br s,1H),7.25-7.33(m,3H),7.45(d,2H),8.17(s,1H),8.38(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=247,249,290
實例56 1-乙醯基-6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8- 啶-4(1 H )-酮
6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(實例55)(146 mg,0.59 mmol)、DMAP(73 mg,0.59 mmol)及乙醯基氯(46 mg,0.59 mmol)之混合物在DMF(5 mL)中於120℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。粗產物經由製備性HPLC(C18,乙腈/水)純化，製得標題化合物(69 mg,40%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.61(s,3H),2.80(t,2H),4.32(t,2H),7.30-7.40(m,3H),7.54(d,2H),8.40(s,1H),8.64(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=247,291,332
實例57 2,2-二甲基-7-( 間 -甲苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2 H )-酮
根據一般程序1，7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(175 mg,0.64 mmol)與1-乙炔基-3-甲基苯(82 mg,1.10 mmol)於PdCl2[PPh3]2(22 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(7 mg,0.03 mmol)、DBU(10 mg,0.06 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(55 mg,28%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.52(s,6H),2.36(s,3H),3.28(d,2H),6.76(s,1H),7.13-7.41(m,4H),8.38(s,1H),8.57(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=307
實例58 3-((2,2-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)苯甲腈
根據一般程序1，7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(150 mg,0.55 mmol)與3-乙炔基苯甲腈(77 mg,0.60 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(6 mg,0.03 mmol)、DBU(9 mg,0.06 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(60 mg,34%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.53(s,6H),3.31(d,2H),6.67(s,1H),7.48(dd,1H),7.63(d,1H),7.73(d,1H),7.80(s,1H),8.43(s,1H),8.59(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=318,359
實例59 3-((2,2-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈
根據一般程序1，7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(165 mg,0.60 mmol)與3-乙炔基-4-氟苯甲腈(95 mg,0.66 mmol)於PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(6 mg,0.03 mmol)、DBU(9 mg,0.06 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(30 mg,15%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.49(s,3H),1.53(s,3H),3.31(d,2H),6.37(s,1H),7.23(d,1H),7.63(s,1H),7.83(d,1H),8.46(s,1H),8.62(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=336,377
實例60 3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(100 mg,0.47 mmol)與6-溴吡啶-2-胺(121 mg,0.70 mmol)於PdCl2[PPh3]2(15 mg,0.02 mmol)、P(t-Bu)3(17 μL,0.07 mmol)及TEA(130 μL,0.94 mmol)之存在下於DMF(2 mL)中在90℃下反應1小時。加入Cs2CO3(228 mg,0.70 mmol)，所得混合物在90℃下攪拌1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，製得標題化合物(51 mg,35%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.64(d,2H),2.69(s,2H),6.09(s,2H),6.50(d,1H),6.80(d,1H),7.41(t,1H),7.94(d,1H),8.45(br s,1H),8.71(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=307,348
實例61 4-酮基-6-(苯基乙炔基)-3,4-二氫-1,8- 啶-1(2 H )-羧酸甲酯
在氬氣氛及-75℃下，LiHMDS(於THF中的1M溶液,0.44 mL,0.44 mmol)逐滴加至6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(見實例55；73 mg，0.29 mmol)於無水THF(7 mL)中之溶液。所得混合物在-75℃下攪拌30分鐘。然後在-75℃下，逐滴加入氯甲酸甲酯(42 mg,0.44 mmol)於無水THF(0.5 mL)中之溶液。反應混合物在-70℃下攪拌30分鐘，溫熱至-10℃，用氯化銨飽和水溶液(5 mL)稀釋及用EtOAc(×3)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)而加以純化，製得標題化合物(51 mg,58%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.85(t,2H),3.92(s,3H),4.26(t,2H),7.37(t,3H),7.54(t,2H),8.38(d,1H),8.72(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=247,307
實例62 6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8- 啶-1(2 H )-羧酸甲酯
TEA(4 mL)及P(t-Bu)3(48 mg,0.24 mmol)加至6-溴-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(見製備例5；520 mg,2.29 mmol)於無水DMF(4 mL)中之溶液。所得混合物在氬氣氛中於室溫下攪拌5分鐘。加入PdCl2[PPh3]2(48 mg,0.07 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。經N,N-二-Boc保護之6-乙炔基吡啶-2-胺(880 mg,2.76 mmol)逐部分地加入，及反應混合物在85℃下攪拌1.5小時，冷卻至室溫，用冷水(50 mL)稀釋及用DCM(x3)萃取。混合的有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化及用EtOAc於己烷中的10%溶液(1 mL)清洗，製得經N,N-二-Boc保護之6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(620 mg,58%)，為黃色固體。
在氬氣氛中於-65℃下，LiHMDS(於THF中之1M溶液，0.65 mL，0.65 mmol)逐滴加至經Boc保護之中間物(200 mg,0.43 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液。所得紅色溶液在相同溫度下攪拌5分鐘。逐滴加入氯甲酸甲酯(61 mg,0.65 mmol)。反應混合物在-50℃攪拌15分鐘及用NH4Cl飽和水溶液淬冷，溫熱至室溫，及用EtOAc萃取。有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:1)純化，製得經N,N-二-Boc保護之6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯(190 mg,85%)，為淡黃色油。
於DCM(20 mL)中在室溫下，用TFA(3 mL)使Boc基團斷開。3小時後，反應混合物用NaHCO3水溶液中和。將有機層分離，水層用DCM萃取。混合的有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM，1:1)純化，製得標題化合物(69 mg,59%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.85(t,2H),3.80(s,3H),4.18(t,2H),6.06(s,2H),6.50(d,1H),6.81(d,1H),7.42(t,1H),8.21(d,1H),8.73(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=323,645
實例63 甲基　4-酮基-6-( 間 -甲苯基乙炔基)-3,4-二氫-1,8- 啶-1(2 H )-羧酸甲酯
TEA(2 mL)及P(t-Bu)3(20 mg,0.10 mmol,11 mol%)加至6-溴-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(200 mg,0.88 mmol)於無水DMF(2 mL)中之溶液。所得混合物在氬氣氛中於室溫下攪拌5分鐘。然後加入PdCl2[PPh3]2(20 mg,0.03 mmol)，及所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。逐滴加入1-乙炔基-3-甲基苯(205 mg,1.76 mmol)，及反應混合物在80℃下攪拌1.3小時，冷卻至室溫及用冷水(20 mL)稀釋。所形成沈澱物經由過濾收集，用水清洗及加以乾燥。經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得中間產物6-(間-甲苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮 (180 mg,78%)。
在氬氣氛中於-75℃下，LiHMDS(於THF中之1M溶液，0.86 mL，0.86 mmol)逐滴加至6-(間-甲苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(150 mg,0.57 mmol)於無水THF(13 mL)中之溶液。所得混合物在-75℃下攪拌15分鐘。然後在-75℃下，逐滴加入氯甲酸甲酯(81 mg,0.86 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液。反應混合物在-70℃下攪拌30分鐘，溫熱至0℃，用氯化銨飽和水溶液(7 mL)稀釋，及用EtOAc(×3)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及自MeOH再結晶，製得標題化合物(98 mg,54%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.34(s,3H),2.85(t,2H),3.80(s,3H),4.18(t,2H),7.24-7.46(m,4H),8.23(s,1H),8.74(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=321,261
實例64 6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8- 啶-1(2 H )-羧酸乙酯
用極其類似於實例62所述流程合成標題化合物，從經N,N-二-Boc保護之6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(200 mg,0.43 mmol)、LiHMDS(於THF中之1M溶液,0.65 mL,0.65 mmol)及氯甲酸乙酯(71 mg,0.65 mmol)開始於無水THF中進行該合成。
Boc脫保護後，粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc)純化，製得標題化合物(102 mg,86%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.28(t,3H),2.85(t,2H),4.17(t,2H),4.26(q,2H),6.05(s,2H),6.51(d,1H),6.81(d,1H),7.42(dd,1H),8.21(s,1H),8.73(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=337
實例65 6-((3-氰基苯基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8- 啶-1(2 H )-羧酸甲酯
根據一般程序1,6-溴-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(130 mg,0.57 mmol)與3-乙炔基苯甲腈(130 mg,1.02 mmol)於PdCl2[PPh3]2(13 mg,0.02 mmol)、P(t-Bu)3(13 mg,0.06 mmol)、DBU(9 mg,0.06 mmol)及TEA(0.5 mL)之存在下於乙腈(3 mL)中在90℃及微波輻射下反應30分鐘。殘餘物用DCM(10 mL)稀釋，及用矽藻土墊過濾，其隨後用DCM(TLC控制)清洗。丟棄第一部分之濾液(10 mL)。將混合的濾液濃縮及乾燥，製得中間產物3-((5-酮基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙炔基)苯甲腈(131 mg,84%)。
在氬氣氛於-75℃下，LiHMDS(於THF中之1M溶液，2.90 mL，2.90 mmol)逐滴加至3-((5-酮基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙炔基)苯甲腈(390 mg,1.43 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液。所得混合物在-75℃攪拌30分鐘。然後在-75℃逐滴加入氯甲酸甲酯(270 mg,2.85 mmol)於無水THF(0.5 mL)中之溶液。反應混合物在-70℃下攪拌30分鐘，溫熱至室溫及在室溫下攪拌1小時，用氯化銨飽和水溶液(15 mL)稀釋，及用EtOAc(×3)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)而加以純化，製得標題化合物(24 mg,5%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.84(t,2H),3.93(s,3H),4.27(t,2H),7.49(dd,1H),7.64(d,1H),7.75(d,1H),7.82(s,1H),8.39(d,1H),8.72(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=332,279,272
實例66 6-((5-氰基-2-氟苯基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8- 啶-1(2 H )-羧酸甲酯
根據一般程序1,6-溴-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮(130 mg,0.57 mmol)與3-乙炔基-4-氟苯甲腈(150 mg,1.03 mmol)於PdCl2[PPh3]2(13 mg,0.02 mmol)、P(t-Bu)3(13 mg,0.06 mmol)、DBU(9 mg,0.06 mmol)及TEA(0.5 mL)之存在下於乙腈(4 mL)中在90℃之微波輻射下反應30分鐘。殘餘物用DCM(10 mL)稀釋，及用矽藻土墊過濾，其隨後用DCM(TLC控制)清洗。第一部分之濾液(10 mL)丟棄。將混合的濾液濃縮及乾燥，製得中間產物4-氟-3-((5-酮基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙炔基)苯甲腈(150 mg,90%)。
在氬氣氛於-75℃下,LiHMDS(於THF中的1M溶液,0.60 mL,0.60 mmol)逐滴加至4-氟-3-((5-酮基-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-3-基)乙炔基)苯甲腈(100 mg,0.34 mmol)於無水THF(18 mL)中之溶液。所得混合物在-75℃下攪拌30分鐘。然後在-75℃下逐滴加入氯甲酸甲酯(57 mg,0.60 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液。反應混合物在-70℃下攪拌30分鐘,溫熱至10℃,用氯化銨飽和水溶液(10 mL)稀釋，及用EtOAc(×3)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠,EtOAc)純化，用DCM/己烷(1:1,3 mL)清洗及加以乾燥，製得標題化合物(20 mg,17%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.87(t,2H),3.81(s,3H),4.19(t,2H),7.61(dd,1H),7.98-8.04(m,1H),8.27(dd,1H),8.30(d,1H),8.78(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=350,290
實例67 3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H - 吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(200 mg,0.94 mmol)與2-溴-3-硝基吡啶(284 mg,1.40 mmol)於PdCl2[PPh3]2(30 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(34 μL,0.14 mmol)及TEA(6 mL)之存在下於DMF(1 mL)中在100℃下反應1小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/EtOH)純化，製得8,8-二甲基-3-((3-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(213 mg,67%)，為黃色固體。
8,8-二甲基-3-((3-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮 (201 mg,0.60 mmol)、SnCl2*2H2O(675 mg,2.99 mmol)及EtOH(8 mL)之混合物在回流下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒至1N之NaOH水溶液，及用EtOAc萃取。混合的有機相在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，及用乙腈清洗，製得標題化合物(60 mg,33%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.64(d,2H),2.70(s,2H),5.72(s,2H),7.11(s,2H),7.81(s,1H),8.17(s,1H),8.43(s,1H),8.79(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=307
實例68 3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(200 mg,0.94 mmol)與2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(262 mg,1.40 mmol)於PdCl2[PPh3]2(30 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(34 μL,0.14 mmol)及TEA(260 μL,1.90 mmol)之存在下於DMF(4 mL)中在100℃下反應1小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，製得標題化合物(60 mg,20%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.30(s,3H),2.64(d,2H),2.70(s,2H),5.50(s,2H),6.99(dd,2H),8.16(s,1H),8.41(s,1H),8.78(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=321,641
實例69 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(200 mg,0.94 mmol)與6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(276 mg,1.40 mmol)於PdCl2[PPh3]2(29 mg,0.04 mmol)、CuI(10 mg,0.05 mmol)及TEA(4 mL)之存在下於DMF(0.5 mL)中在100℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，製得標題化合物(34 mg,11%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.65(d,2H),2.70(s,2H),7.34(d,1H),7.62(d,1H),7.65(s,1H),7.97(s,1H),8.01(s,1H),8.44(br s,1H),8.74(s,1H),8.96(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331
實例70 3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(137 mg,0.60 mmol)與6-溴吡啶-2-胺(156 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、TEA(125 μL,0.90 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，製得標題化合物(90 mg,47%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.02(s,6H),2.71(s,2H),2.94(s,2H),3.15(s,3H),6.08(s,2H),6.50(d,1H),6.80(d,1H),7.41(t,1H),7.95(s,1H),8.70(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=321,362
實例71 3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫- 5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(137 mg,0.60 mmol)與2-溴吡啶-3-胺(156 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、TEA(125 μL,0.90 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)而加以純化，製得標題化合物(38 mg,20%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.01(s,6),2.71(s,2H),2.84(s,2H),3.14(s,3H),5.70(br s,2H),7.05-7.15(m,2H),7.78(s,1H),8.16(s,1H),8.77(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=321,362
實例72 3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H - 吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(137 mg,0.60 mmol)與2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(168 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、DBU(14μL,0.09 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)而加以純化，及自DCM/己烷再結晶，製得標題化合物(61 mg,30%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.03(s,6),2.28(s,3H),2.72(s,2H),2.90(s,2H),3.16(s,3H),5.46(br s,2H),6.92(d,1H),7.03(d,1H),8.15(s,1H),8.75(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=335,669
實例73 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(137 mg,0.60 mmol)與6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(177 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、DBU(14 μL,0.09 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)加以純化，製得標題化合物(57 mg,28%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.10(s,6H),2.83(s,2H),2.93(s,2H),3.27(s,3H),7.25(s,1H),7.57-7.65(m,2H),7.69(s,1H),8.11(s,1H),8.3e(s,1H),8.70(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
實例74 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(137 mg,0.60 mmol)與2-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(177 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、DBU(14 μL,0.09 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，製得標題化合物(28 mg,14%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.10(s,6H),2.82(s,2H),2.93(s,2H),3.27(s,3H),6.83(dd,1H),7.22(dd,1H),7.60(d,1H),7.80(s,1H),8.08(d,1H),8.14(s,1H),8.75(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
實例75 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(193 mg,0.90 mmol)與2-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(177 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、DBU(14 μL,0.09 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)接著經由製備性HPLC(C18,乙腈/水)而加以純化，製得標題化合物(52 mg,17%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.99(s,6H),2.65(d,2H),2.71(s,2H),6.96(dd,1H),7.32(dd,1H),7.54(d,1H),7.98(s,1H),8.31(s,1H),8.43(br s,1H),8.52(d,1H),8.75(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331
實例76 3-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(228 mg,1.00 mmol)與3-溴苯甲腈(182 mg,1.00 mmol)於Pd(OAc)2(7 mg,0.03 mmol)、Ph3P(16 mg,0.06 mmol)及Cs2CO3(326 mg,1.00 mmol)之存在下於二烷(6 mL)中在回流下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠,DCM/EtOAc,10:1)純化，製得標題化合物(129 mg,39%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.02(s,6H),2.72(s,2H),2.94(s,2H),3.16(s,3H),7.66(dd,1H),7.91(dd,2H),8.03(s,1H),8.08(s,1H),8.74(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=330
實例77 3-((8,8-二甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(214 mg,1.00 mmol)與3-溴苯甲腈(182 mg,1.00 mmol)於Pd(OAc)2(7 mg,0.03 mmol)、Ph3P(16 mg,0.06 mmol)及Cs2CO3(326 mg,1.00 mmol)之存在下於二烷(6 mL)中在回流下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc,3:1)純化，製得標題化合物(52 mg,17%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.65(d,2H),2.71(s,2H),7.66(dd,1H),7.91(dd,2H),8.03(s,1H),8.09(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例78 3-((8,8-二甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(150 mg,0.7 mmol)與3-溴-4-氟苯甲腈(140 mg,0.7 mmol)於PdCl2[PPh3]2(27 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(11 mg,0.06 mmol)及TEA(3 mL)之存在下在回流下反應4小時。粗產物經由製備性TLC(矽膠，DCM/EtOAc，5:1)純化，製得標題化合物(40 mg,17%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.10(s,6H),2.81(d,2H),2.88(s,2H),6.33(s,1H),7.24(dd,1H),7.62-7.69(m,1H),7.84(dd,1H),8.18(s,1H),8.77(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=334,375
實例79 3-((1 H -吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1.018 g,6.67 mmol)、Boc2O(1.60 g,7.34 mmol)、DMAP(0.04 g,0.33 mmol)及TEA(0.93 mL,6.67 mmol)於DCM(60 mL)中之混合物在室溫下攪拌5小時及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷,1:10)純化，製得6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.652 g,98%)，為無色油。
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(137 mg,0.60 mmol)與6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(227 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(22 μL,0.09 mmol)、DBU(14 μL,0.09 mmol)及Cs2CO3(293 mg,0.90 mmol)之存在下於DMF(4 mL)中在140℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)純化，製得中間產物6-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(72 mg,27%)，其經由TFA(72 μL,0.97mmol)於二烷(2 mL)中在室溫下進行脫保護反應2小時。加入TFA(200 μL)，所得溶液在室溫下攪拌16小時，及倒至NaOH水溶液(1N)。水層用EtOAc萃取。混合的有機層在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及自乙腈結晶，製得標題化合物(29 mg,52%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.11(s,6H),2.83(s,2H),2.94(s,2H),3.28(s,3H),6.55(s,1H),7.38(d,1H),7.41(dd,1H),7.94(d,1H),8.19(s,1H),8.79(s,1H),9.44(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
實例80 8,8-二甲基-3-( 間 -甲苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(162 mg,0.60 mmol)與1-乙炔基-3-甲基苯(139 mg,1.20 mmol)於PdCl2[PPh3]2(14 mg,0.02 mmol)、P(t-Bu)3(15 μL,0.06 mmol)及i-Pr2NH(3 mL)之存在下於乙腈(1 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)及製備性HPLC(C18，乙腈/水)純化，製得標題化合物(76 mg,42%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.34(s,3H),2.64(d,2H),2.70(s,2H),7.24-7.45(m,4H),7.96(s,1H),8.42(s,1H),8.71(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=305
實例81 4-氟-3-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫- 5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(160 mg,0.7 mmol)與3-溴-4-氟苯甲腈(140 mg,0.7 mmol)於PdCl2[PPh3]2(27 mg,0.04 mmol)、P(t-Bu)3(11 mg,0.06 mmol)及TEA(3 mL)之存在下在回流下反應4小時。粗產物經由製備性TLC(矽膠，DCM/EtOAc，5:1)純化，製得標題化合物(120 mg,49%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.02(s,6H),2.73(s,2H),2.95(s,2H),3.16(s,3H),7.61(dd,1H),7.97-8.06(m,2H),8.26(d,1H),8.76(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=348,389
實例82 3-((1 H -吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
用極其類似於實例103所述流程將6-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶轉換成經N-Boc保護之衍生物。
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(129 mg,0.60 mmol)與6-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(267 mg,0.90 mmol)於PdCl2[MeCN]2(8 mg,0.03 mmol)、SPhos(37 mg,0.09 mmol)及TEA(166 μL,1.20 mmol)之存在下於無水乙腈(4 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM，1:1)純化，製得經Boc保護之中間物(117 mg,45%)，為淡黃色油，其用TFA(200 μL,2.70 mmol)於DCM(5 mL)中在室溫下進行脫保護反應整夜。所得混合物倒至NaOH水溶液(1N)，及用DCM萃取。有機相用水清洗，及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(73 mg,82%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.99(s,6H),2.65(d,2H),2.71(s,2H),6.52(s,1H),7.37(d,1H),7.60(dd,1H),7.98-8.05(m,2H),8.45(s,1H),8.78(s,1H),11.73(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331,372
實例83 3-((1 H -吲唑-5-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(129 mg,0.60 mmol)與5-碘-1H-吲唑(220 mg,0.90 mmol)於PdCl2[PPh3]2(19 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)存在下於無水DMF(2 mL)中在90℃下反應4小時。在室溫下粗產物溶於無水DCM(10 mL)，及加入TFA(230 μL,3.10 mmol)。16小時後，反應混合物倒至NaOH水溶液(1N)，及用DCM萃取。有機相用水清洗，及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及所得固體用熱乙腈清洗，經由過濾收集及加以乾燥，製得標題化合物(42 mg,21%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.65(d,2H),2.70(s,2H),7.52(d,1H),7.60(d,1H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.13(s,1H),8.41(s,1H),8.73(s,1H),13.21(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331
實例84 3-((2-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(296 mg,1.10 mmol)與1-乙炔基-2-氟苯(249 μL,2.20 mmol)於PdCl2[MeCN]2(13 mg,0.05 mmol)、SPhos(45 mg,0.11 mmol)、CuI(6 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於無水乙腈(7 mL)中在60℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，及自DCM/己烷再結晶，製得標題化合物(130 mg,38%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.91(s,6H),2.65(d,2H),2.71(s,2H),7.26-7.40(m,2H),7.52(dd,1H),7.68(dd,1H),7.99(s,1H),8.45(s,1H),8.74(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=309
實例85 3-((4-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(296 mg,1.10 mmol)與1-乙炔基-4-氟苯(251 μL,2.20 mmol)於PdCl2[MeCN]2(13 mg,0.05 mmol)、SPhos(45 mg,0.11 mmol)、CuI(6 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於無水乙腈(7 mL)中在60℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，及自DCM/己烷再結晶，製得標題化合物(76 mg,51%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.64(d,2H),2.69(s,2H),7.29(dd,2H),7.66(dd,2H),7.98(s,1H),8.43(s,1H),8.73(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=309
實例86 2,2-二甲基-6-( 間 -甲苯基乙炔基)-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(256 mg,1.00 mmol)與1-乙炔基-3-甲基苯(127 mg,1.10 mmol)於PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(10 mg,0.05 mmol)、DBU(15 mg,0.10 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc，4:1)純化，製得標題化合物(105 mg,36%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.46(s,6H),2.33(s,3H),2.91(s,2H),7.22-7.43(m,4H),8.20(s,1H),8.63(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=292
實例87 3-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯甲腈
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(256 mg,1.00 mmol)與3-乙炔基苯甲腈(139 mg,1.10 mmol)於PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(10 mg,0.05 mmol)、DBU(15 mg,0.10 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(133 mg,44%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.47(s,6H),2.93(s,2H),7.65(dd,1H),7.89(dd,2H),8.06(s,1H),8.27(s,1H),8.67(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=303,344
實例88 3-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(256 mg,1.00 mmol)與3-乙炔基-4-氟苯甲腈(160 mg,1.10 mmol)於PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(10 mg,0.05 mmol)、DBU(15 mg,0.10 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠,己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(47 mg,15%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.47(s,6H),2.93(s,2H),7.59(dd,1H),7.98(br s,1H),8.21-8.28(m,2H),8.68(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=321,362
實例89 6-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-2,2-二甲基-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(4.00 g,20.30 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(2.98 g,30.30 mmol)、PdCl2[PPh3]2(460 mg,0.66 mmol)、CuI(380 mg,2.02 mmol)及TEA(8.4 mL,60.9 mmol)於苯(25 mL)中之混合物在50℃及氬氣氛中反應8小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得6-((三甲基矽基)乙炔基)咪唑並[1,2-a]吡啶(3.20 g,74%)，為黃色固體。
在0℃下，TBAF於THF中之溶液(1M,1.04 mL,1.04 mmol)逐滴加至6-((三甲基矽基)乙炔基)咪唑並[1,2-a]吡啶(3.20 g,14.90 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。所得混合物在0℃下攪拌1小時，用水稀釋及用DCM(3×30 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得6-乙炔基咪唑並[1,2-a]吡啶(1.37 g,65%)，為棕色油。
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(256 mg,1.0 mmol)與6-乙炔基咪唑並[1,2-a]吡啶(156 mg,1.1 mmol)於PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(10 mg,0.05 mmol)、DBU(15 mg,0.1 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(123 mg,39%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.47(s,6H),2.92(s,2H),7.32(d,1H),7.60(d,1H),7.64(s,1H),7.96(s,1H),8.24(s,1H),8.66(s,1H),8.92(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=318
實例90 6-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-2,2-二甲基-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
2-碘咪唑並[1,2-a]吡啶(2.00 g,8.20 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.21 g,12.30 mmol)、PdCl2[PPh3]2(190 mg,0.27 mmol)、CuI(150 mg,0.80 mmol)及TEA(3.4 mL,24.0 mmol)於苯(15 mL)中之混合物在50℃及氬氣氛中攪拌12小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得2-((三甲基矽基)乙炔基)咪唑並[1,2-a]吡啶(1.23 g,70%)，為淡棕色油。
在0℃下，TBAF於THF中之溶液(1M,0.20 mL,0.20 mmol)逐滴加至2-((三甲基矽基)乙炔基)咪唑並[1,2-a]吡啶(636 mg,2.90 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。所得混合物在0℃下攪拌1小時，用水稀釋及用DCM(3×10 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得2-乙炔基咪唑並[1,2-a]吡啶(230 mg,55%)，為棕色油。
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(256 mg,1.0 mmol)與2-乙炔基咪唑並[1,2-a]吡啶(156 mg,1.1 mmol)於PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(10 mg,0.05 mmol)、DBU(15 mg,0.1 mmol)及TEA(2 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(85 mg,27%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.47(s,6H),2.93(s,2H),6.96(t,1H),7.29-7.34(dd,1H),7.54(d,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),8.51(d,1H),8.67(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=318
實例91 6-((1 H -吲唑-5-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
用極其類似於製備例10所述流程將5-溴-1H-吲唑轉換成5-乙炔基-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯。
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(153 mg,0.60 mmol)與5-乙炔基-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯(160 mg,0.66 mmol)於PdCl2[PPh3]2(23 mg,0.03 mmol)、P(t-Bu)3(7 mg,0.03 mmol)、DBU(10 mg,0.06 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)純化，製得經Boc保護之中間物(165 mg,66%)。
在室溫下，HCl於二烷(0.5 mL)中的飽和溶液逐滴加至5-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯(165 mg,0.40 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌2小時。所形成固體經由過濾收集，用己烷及二乙醚清洗，及用K2CO3水溶液(pH 10-12)處理。所得混合物用DCM萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(43 mg,35%)
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.53(s,6H),2.77(s,2H),7.47(s,2H),7.93(s,1H),8.04(s,1H),8.30(s,1H),8.60(s,1H),11.33(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=318,359
實例92 6-((1 H - 吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2 H -哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3 H )-酮
根據一般程序1,6-溴-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮(125 mg,0.49 mmol)與6-乙炔基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(見實例104,130 mg,0.53 mmol)於PdCl2[MeCN]2(7 mg,0.03 mmol)、SPhos(8 mg,0.02 mmol)及TEA(0.30 mL,1.47 mmol)之存在下於乙腈(10 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得經Boc保護之中間物(138 mg,69%)。
在0℃下，TFA(75 mg,0.66 mmol)逐滴加至6-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(138 mg,0.33 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌3小時，用NaOH水溶液(1N)中和，及用DCM萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化，製得標題化合物(35 mg,35%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.53(s,6H),2.77(s,2H),6.49(s,1H),7.32(d,1H),7.38(s,1H),7.89(d,1H),8.36(s,1H),8.66(s,1H),9.87(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=318,359
實例93 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與5-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(256 mg,1.30 mmol)於PdCl2[PPh3]2(36 mg,0.05 mmol)、CuI(15 mg,0.08 mmol)及乾的TEA(5 mL)之存在下在100℃下反應1.5小時。粗產物經由管柱層析(矽膠,DCM/EtOH)純化，及自ACN再結晶，製得標題化合物(153 mg,49%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.06(s,6H),2.63(s,2H),3.08(s,2H),7.31(dd,1H),7.37(d,1H),7.73(d,1H),7.74(s,1H),8.34(s,1H),8.50(s,1H),9.08(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例94 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5( 6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(197 mg,1.00 mmol)於PdCl2[PPh3]2(39 mg,0.055 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)接著經由製備性TLC(矽膠，丙酮)而加以純化，製得標題化合物(52 mg,17%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.60(s,2H),3.05(s,2H),6.95(dd,1H),7.56(d,1H),7.62(br,1H),8.03(br,1H),8.25(s,1H),8.63(d,1H),8.90(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例95 7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]吡啶-7-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與7-溴吡唑並[1,5-a]吡啶(244 mg,1.00 mmol)於PdCl2[PPh3]2(21 mg,0.03 mmol)及TEA(0.5 mL)之存在下於乙腈(3 mL)中在回流下反應1小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/丙酮，10:1)純化，製得標題化合物(45 mg,14%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.61(s,2H),3.07(s,2H),6.76(br,1H),7.25(dd,1H),7.36(d,1H),7,83(d,1H),8.10(br,1H),8.31(s,1H),8.96(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例96 3-((1 H -吲哚-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與5-溴-1H-吲哚(196 mg,1.00 mmol)於Pd(OAc)2(9 mg,0.04 mmol)、PPh3(21 mg,0.08 mmol)及Cs2CO3(970 mg,3.00 mmol)之存在下於二烷(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷,4:1)及製備性TLC(矽膠，DCM/EtOH，20:1)純化，製得標題化合物(55 mg,18%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.04(s,6H),2.59(s,2H),3.03(s,2H),6.49(s,1H),7.29(d,1H),7.41(s,1H),7.44(d,1H),7.82(s,1H),8.18(s,1H),8.85(s,1H),11.30(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=315
實例97 3-((1 H -苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5( 6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與5-溴-1H-苯並[d][1,2,3]三唑(198 mg,1.00 mmol)於PdCl2[dppf](32 mg,0.04 mmol)及Cs2CO3(970 mg,3.00 mmol)之存在下於二烷(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，4:1)及製備性TLC(矽膠，DCM/EtOH，20:1)純化，製得標題化合物(60 mg,19%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.14(s,6H),2.60(s,2H),3.10(s,2H),7.61(d,1H),7.91(br d,1H),8.12(br s,1H),8.42(s,1H),8.88(s,1H),13.30(br,1H)。
LC/MS(M+H)+=317
實例98 3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
使用Dean-Stark分離器，將環己烷-1,3-二酮(30.0 g,0.27 mol)、乙酸銨(44.49 g,0.54 mol)及乙酸(1 mL)於苯(300 mL)中之混合物在回流下攪拌7小時，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，及用EtOH稀釋。所得混合物用NaHCO3中和。所形成固體經由過濾收集，及濾液在真空中濃縮。所製得殘餘物溶於二烷，及將殘餘的固體過濾。形成一沈澱物，其經由過濾收集及在50℃下乾燥，製得3-胺基環己-2-烯酮(中間物I)(6.77 g,23%)，為黃色固體。
2-溴丙二醛(7.51 g,49.75 mmol)及亞硫醯氯(3.65 mL,49.75 mmol)於無水DCM(35 mL)中之混合物在回流下攪拌9小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮，製得2-溴-3-氯丙烯醛(中間物II)(6.55 g,88%)，為紅色油，其無須另外純化直接用於下一步驟。
在40℃下，中間物I(3.90 g,35.10 mmol)加至LiCl(2.60 g,61.45 mmol)於DMF(60 mL)中之溶液，及所得溶液在50℃下攪拌5分鐘。加入中間物II(6.550 g,43.91 mmol)，反應混合物在90℃下攪拌1.5小時，冷卻至室溫，倒至水，及用EtOAc萃取。有機相在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮及3-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(4.940 g)之混合物，為淡黃色油(約1:1，根據LCMS)。
根據一般程序1，經鹵化之7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮之1:1混合物(500 mg，約2.45 mmol)與6-乙炔基吡啶-2-胺(292 mg,2.45 mmol)於PdCl2[PPh3]2(52 mg,0.07 mmol)、P(t-Bu)3(0.061 mL,0.25 mmol)及TEA(4 mL)之存在下於乙腈(4 mL)中在100℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(90 mg,14%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,2.05-2.15(m,2H),2.67(t,2H),3.09(t,2H),6.11(br s,2H),6.48(d,1H),6.80(d,1H),7.40(dd,1H),8.18(s,1H),8.83(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=264
實例99 3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )- 酮
以極其類似於用於合成3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(製備例1)中所述流程製備3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，從5-甲基環己烷-1,3-二酮開始。
根據一般程序1,3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(575 mg,2.40 mmol)與6-乙炔基吡啶-2-胺(280 mg,2.40 mmol)於Pd(OAc)2(21 mg,0.01 mmol)、PPh3(50 mg,0.19 mmol)及Cs2CO3(2.30 g,7.20 mmol)之存在下於二烷(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析純化兩次(1.　矽膠，EtOAc/己烷，1:4；2.　矽膠，DCM/EtOH，20:1)，製得標題化合物(171 mg,26%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.09(d,3H),2.28-2.42(m,1H),2.42-2.55(m,1H),2.63-2.73(m,1H),2.82-2,92(m,1H),3.08-3.18(m,1H),6.08(br s,2H),6.49(d,1H),6.80(d,1H),7.40(dd,1H),8.17(s,1H),8.83(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=278
實例100 3-((6-胺基嘧啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與6-溴嘧啶-4-胺(174 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(39 mg,0.055 mmol)及CuI(10 mg,0.05 mmol)之存在下於DMF(0.5 mL)中在80℃於微波輻射下反應40分鐘。粗產物經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)純化，製得標題化合物(48 mg,9%)，為TFA鹽。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.61(s,2H),3.07(s,2H),5.50(br,2H),6.74(s,1H),7.65(br s,2H),8.30(s,1H),8.47(s,1H),8.94(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=293。
實例101 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(197 mg,1.00 mmol)於PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)、P(t-Bu)3(20 mg,0.10 mmol)及TEA(0.5 mL)之存在下於DMF(1.5 mL)中在50℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，10:1)純化，製得標題化合物(28 mg,9%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.13(s,6H),2.57(s,2H),3.07(s,2H),7.25(d,1H),7.59(br,1H),7.61(d,1H),7,68(br s,1H),8.36(s,1H),8.39(s,1H),8.39(s,1H),8.82(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例102 3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(187 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(39 mg,0.055 mmol)及CuI(10 mg,0.05 mmol)之存在下於DMF(0.5 mL)中在80℃於微波輻射下反應40分鐘。粗產物經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)純化，製得標題化合物(336 mg,31%)，為TFA鹽。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.41(s,3H),2.60(s,2H),3.06(s,2H),6.70(br,4H),7.27(d,1H),7.38(d,1H),8.48(s,1H),8.97(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306
實例103 3-((3 H -咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
5-氯-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(1.53 g,10.0 mmol)及Boc2O(2.40 g,11.0 mmol)於THF(20 mL)中之混合物冷卻至0℃，及加入催化量之DMAP。反應混合物在室溫下攪拌24小時，用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水清洗，用Na2SO4乾燥，及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得5-氯-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2.40 g,95%)，為無色油。
經Boc保護之中間物(1.01 g,4.0 mmol)與乙炔基三甲基矽烷(0.6 mL,6.0 mmol)、PdCl2[PPh3]2(140 mg,0.2 mmol)、CuI(38 mg,0.2 mmol)及TEA(2 mL)於無水乙腈(10 mL)中在氬氣氛下反應，在70℃下攪拌48小時，冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得5-((三甲基矽基)乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(380 mg,30%)，為棕色油。
在0℃下，TBAF於THF中之溶液(1M,3 mL,3.0 mmol)逐滴加至5-((三甲基矽基)乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(650 mg,2.1 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。反應混合物在室溫攪拌1小時，用水清洗，用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得5-乙炔基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(330 mg,64%)，為淡棕色粉末。
根據一般程序1,3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(220 mg,0.87 mmol)與5-乙炔基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(240 mg,1.00 mmol)於PdCl2[PPh3]2(28 mg,0.04 mmol)、CuI(8 mg,0.04 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於無水乙腈(3 mL)中在回流下反應8小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得5-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(85 mg,24%)，其用TFA(1 mL)於DCM(2 mL)中在室溫下進行脫保護反應1小時。在減壓下濃縮後，所製得殘餘物經由製備性HPLC(C18，乙腈/水+TFA)純化，製得標題化合物(35 mg,40%)，為TFA鹽。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.06(s,6H),2.62(s,2H),3.07(s,2H),6.95(br s,2H),7.63(d,1H),8.12(d,1H),8.29(d,1H),8.68(s,1H),8.95(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=317
實例104 3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(239 mg,1.20 mmol)與2-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(197 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(39 mg,0.055 mmol)、Cs2CO3(652 mg,2.00 mmol)、P(t-Bu)3(19 mg,0.08 mmol)及CuI(10 mg,0.05 mmol)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水+甲酸)而加以純化，製得標題化合物(11 mg,3%)，為甲酸鹽。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.60(s,2H),3.05(s,2H),6.95(dd,1H),7.31(dd,1H),7.53(d,1H),8.17(s,1H),8.21(s,1H),8.31(s,1H),8.51(d,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例105 7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(100 mg,0.39 mmol)與5-乙炔基吡唑並[1,5-a]嘧啶(WO2010/63487)、(62 mg,0.43 mmol)於PdCl2[PPh3]2(14 mg,0.020 mmol)、CuI(4 mg,0.020 mmol)及TEA(0.2 mL)之存在下於DMF(1.5 mL)中在70℃下反應16小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(15 mg,12%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.13(s,6H),2.58(s,2H),3.08(s,2H),6.75(d,1H),6.99(d,1H),8.18(d,1H),8.47(d,1H),8.68(d,1H),8.92(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=317
實例106 7-甲基-3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
用極其類似於合成3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(製備例1)所述流程製備3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮,從5-甲基環己烷-1,3-二酮開始。
根據一般程序1,3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,0.83mmol)與乙炔基苯(82 mg,0.80 mmol)於Pd(OAc)2(7 mg,0.03 mmol)、PPh3(17 mg,0.06 mmol)及Cs2CO3(780 mg,2.40 mmol)之存在下於二烷(5 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)純化，製得標題化合物(33 mg,16%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.20(d,3H),2.34-2.49(m,2H),2.73-2.92(m,2H),3.25(d,1H),7.37(s,1H),7.55(s,2H),8.37(s,1H),8.80(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=262,303
實例107 2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與2-氯菸鹼甲腈(208 mg,1.50 mmol)於PdCl2[PPh3]2(58 mg,0.08 mmol)、P(t-Bu)3(24 mg,0.12 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(0.5 mL)中在封閉容器之氬氣氛中於微波輻射在80℃下反應40分鐘。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH，20:1)接著經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)而加以純化，製得標題化合物(93 mg,21%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(s,6H),2.63(s,2H),3.09(s,2H),7.64-7.69(dd,1H),8.31(s,1H),8.42(d,1H),8.89(d,1H),8.97(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302,343
實例108 3-((1 H -吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5( 6 H )-酮
用極其類似實例103所述流程將6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶轉換成經N-Boc保護之衍生物。
6-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.00 g,4.0 mmol)與乙炔基三甲基矽烷(0.6 mL,6.0 mmol)、PdCl2[MeCN]2(50 mg,0.2 mmol)、SPhos(160 mg,0.4 mmol)及TEA(2 mL)於無水乙腈(10 mL)中在氬氣氛及75℃下反應8小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得6-((三甲基矽基)乙炔基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(430 mg,35%)，為棕色油。用極其類似實例103所述流程移除TMS基團。
3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(220 mg,0.87 mmol)與6-乙炔基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(210 mg,0.87 mmol)於PdCl2[PPh3]2(28 mg,0.04 mmol)、CuI(8 mg,0.04 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於無水乙腈(5 mL)中在氬氣氛及80℃下反應8小時，然後冷卻至室溫。加入濃HCl溶液(1 mL)及MeOH(3 mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)純化，製得標題化合物(45 mg，16%，二步驟)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.06(s,6H),2.61(s,2H),3.06(s,2H),6.52(s,1H),7.39(d,1H),7.61(s,1H),8.01(d,1H),8.26(s,1H),8.93(s,1H),11.72(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=318,359
實例109 3-((1 H -吲唑-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
甲苯磺醯氯(768 mg,4.00 mmol)及TEA(2 mL)加至5-溴-1H-吲唑(720 mg,3.65 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液。所得混合物在50℃下攪拌8小時及用水稀釋。所形成沈澱物經由過濾收集，用水及己烷清洗，及加以乾燥，製得5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(1.19 g,93%)，為米黃色固體。
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(398 mg,2.00 mmol)與5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(702 mg,2.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(42 mg,0.06 mmol)、P(t-Bu)3(20 mg,0.10 mmol)、TEA(1 mL)及CuI(11 mg,0.06 mmol)之存在下於乙腈(10 mL)中在70-80℃下反應4小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:2)純化，製得7,7-二甲基-3-((1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-5-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(380 mg,40%)，其隨後用t-BuOK(112 mg,1.00 mmol)於t-BuOH(5 mL)及THF(5 mL)中在回流下進行脫保護反應1小時。所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋及用DCM萃取。有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc，15:1)純化，用二乙醚研磨及加以乾燥，製得標題化合物(58 mg,23%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(s,6H),2.60(s,2H),3.05(s,2H),7.56(dd,2H),8.08(s,1H),8.13(s,1H),8.23(s,1H),8.89(s,1H),13.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316,357
實例110 3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與2-氯-3-硝基吡啶(158 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(42 mg,0.06 mmol)、P(t-Bu)3(16 mg,0.08 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠)純化，製得中間產物7,7-二甲基-3-((3-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(270 mg,56%)。
7,7-二甲基-3-((3-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(270 mg,0.84 mmol)溶於EtOAc(10 mL)及溶液冷卻至0℃。將SnCl2*2H2O(950 mg,4.20 mmol)於濃HCl水溶液(1 mL)中之溶液逐滴加入。反應混合物在室溫下攪拌3小時，倒至冰，用15% NaOH水溶液處理至達pH 9-10，及用EtOAc(3×25 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由製備性TLC(矽膠，DCM/EtOH，40:1)純化，製得標題化合物(28 mg,11%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.14(s,6H),2.57(s,2H),3.07(s,2H),4.26(br s,2H),7.02-7.12(m,3H),8.06(d,1H),8.41(s,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=292
實例111 7,7-二甲基-3-((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與2-溴-4-甲基吡啶(172 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(42 mg,0.06 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠)純化，製得標題化合物(75 mg,26%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.06(s,6H),2.36(s,3H),2.61(s,2H),3.06(s,2H),7.28(d,1H),7.57(s,1H),8.26(d,1H),8.48(d,1H),8.92(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=291,332
實例112 2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-6-甲基菸鹼甲腈
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與2-氯-6-甲基菸鹼甲腈(152 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(42 mg,0.06 mmol)、P(t-Bu)3(16 mg,0.08 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠)純化，製得標題化合物(65 mg,21%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.06(s,6H),2.60(s,3H),2.63(s,2H),3.09(s,2H),7.54(d,1H),8.28(dd,2H),8.97(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316,357
實例113 7 -甲基-3-((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
用極其類似於合成3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(製備例1)所述流程製備3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，從5-甲基環己烷-1,3-二酮開始。
2-溴-4-甲基吡啶(1.702 g,10.00 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.473 g,15.00 mmol)、PdCl2[PPh3]2(351 mg,0.50 mmol)、CuI(192 mg,1.00 mmol)及TEA(10 mL)於苯(20 mL)中之混合物在氬氣氛中於50℃下攪拌7小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，DCM/己烷)純化，製得4-甲基-2-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶，其溶於THF(15 mL)。藉由在-30℃下逐滴加入TBAF於THF中的1N溶液(10 mL)，以移除TMS基團。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘，在0℃下用水(150 mL)淬冷，及用己烷(2×100 mL)萃取。混合的有機相用水清洗，用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，產生2-乙炔基-4-甲基吡啶(1.080 g，79%，二步驟)，其為帶有棕色之固體。
根據一般程序1,3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,0.83 mmol)與2-乙炔基-4-甲基吡啶(93 mg,0.80 mmol)於Pd(OAc)2(7 mg,0.03 mmol)、PPh3(17 mg,0.06 mmol)及Cs2CO3(780 mg,2.40 mmol)之存在下於二烷(5 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)純化，製得標題化合物(24 mg,5%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.20(d,3H),2.38-2.41(m,5H),2.77-2.92(m,2H),3.25(d,1H),7.11(d,1H),7.40(s,1H),8.42(s,1H),8.49(d,1H),8.89(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=277,318
實例114 3-((1 H -吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
將Boc2O(785 mg,3.60 mmol)加至3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(732 mg,3.00 mmol)、DMAP(37 mg,0.30 mmol)及TEA(0.56 mL,4.00 mmol)於THF(15 mL)中之混合物。反應混合物在室溫下攪拌3小時及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc，10:1)純化，製得3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(980 mg,95%)，為白色固體。
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(450 mg,2.26 mmol)與3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(772 mg,2.24 mmol)於PdCl2(PPh3)2(50 mg,0.07 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於乙腈(3 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOAc，1:1)純化，及自EtOAc/二乙醚結晶，製得中間產物3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(615 mg,66%)，為淡黃色固體。
TFA(5 mL)加至經Boc保護之中間物(390 mg,0.94 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌3小時及用K2CO3中和。將有機層分離出，水層用DCM(4×50 mL)萃取。混合的有機層用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物自丙酮結晶，用水及二乙醚清洗，及加以乾燥，製得標題化合物(230 mg,78%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.06(s,6H),2.61(s,2H),3.05(s,2H),7.35(dd,1H),8.04(d,1H),8.21(s,2H),8.51(d,1H),8.86(s,1H),12.11(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=316,357
實例115 3-((5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
6-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(500 mg,3.24 mmol)、POCl3(0.5 mL)及PCl5(200 mg)之混合物在150℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒至冰，及用DCM(3×20 mL)萃取。混合的有機相用水清洗至達到pH 7，用Na2SO4乾燥減壓下濃縮。所製得殘餘物在減壓下乾燥，製得6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(430 mg,78%)，為淡棕色固體。
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(172 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(42 mg,0.06 mmol)、P(t-Bu)3(16 mg,0.08 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠)純化，製得中間產物7,7-二甲基-3-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(80 mg,16%)，為黃色固體。
7,7-二甲基-3-((6-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(194 mg,0.58 mmol)溶於EtOAc(10 mL)及冷卻至0℃。逐滴加入SnCl2*2H2O(650 mg,2.90 mmol)於濃HCl水溶液(1 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時，倒至冰，用15%之NaOH水溶液處理至達到pH 9-10，及用EtOAc(3×25 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由製備性TLC(矽膠，DCM/EtOH，40:1)純化，製得標題化合物(34mg,19%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.05(s,6H),2.29(s,3H),2.59(s,2H),3.03(s,2H),5.51(br s,2H),6.92(d,1H),7.24(d,1H),8.15(s,1H),8.83(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306
實例116 3'-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6',8'-二氫-5' H -螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮
根據一般程序1,3'-溴-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮(340 mg,1.35 mmol)與6-乙炔基吡啶-2-胺(159 mg,1.35 mmol)於PdCl2[PPh3]2(55 mg,0.067 mmol)、CuI(13 mg,0.067 mmol)及TEA(0.6 mL)之存在下於DMF(2.5 mL)中在70℃下反應16小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(15 mg,4%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.54(d,4H),2.56(s,2H),3.03(s,2H),4.62(br s,2H),6.51(d,1H),6.95(d,1H),7.44(t,1H),8.46(d,1H),8.85(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=290
實例117 3-((3,4-二氫-2 H -吡啶並[3,2-b][1,4] -6-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
6-溴-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]之合成述於文獻(例如WO 2007/141473)。
將6-溴-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4](107 mg,0.50 mmol)、PdCl2[PPh3]2(35 mg,0.05 mmol)及CuI(10 mg,0.05 mmol)於無水乙腈(5 mL)中之混合物脫氣。然後加入3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(100 mg,0.50 mmol)，接著加入TEA(1 mL)。反應混合物在氬氣氛中於60℃下攪拌8小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由製備性HPLC(C18，乙腈/水)純化，製得標題化合物(32 mg,20%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.12(s,6H),2.56(s,2H),3.05(s,2H),3.58(t,2H),4.26(t,2H),5.07(br s,1H),6.89(d,1H),6.96(d,1H),8.38(s,1H),8.84(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=334,375
實例118 6-甲基-2-((7-甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈
用極其類似於合成3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(製備例1)所述流程製備3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮,從5-甲基環己烷-1,3-二酮開始。
2-乙炔基-6-甲基菸鹼甲腈以二步驟加以製備，從2-氯-6-甲基菸鹼甲腈(1.53 g,10.0 mmol)開始，該2-氯-6-甲基菸鹼甲腈 (1.53 g,10.0 mmol)與乙炔基三甲基矽烷(1.473 g,15.0 mmol)、PdCl2[PPh3]2(351 mg,0.50 mmol)、CuI(192 mg,1.00 mmol)、P(t-Bu)3(202 mg,1.00 mmol)及TEA(25 mL)於苯(50 mL)中在氬氣氛中於50℃下反應7小時。反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，DCM/己烷)純化，及所製得中間產物溶於THF(15 mL)。在-30℃下，逐滴加入TBAF於THF中的1N溶液(10 mL)。所得混合物在0℃攪拌20分鐘，在0℃下用水(150 mL)淬冷，及用己烷(2×100 mL)萃取。混合的有機相用水清洗，用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得2-乙炔基-6-甲基菸鹼甲腈(980 mg，69%，二步驟)，其為帶有棕色之固體。
根據一般程序1,3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(200 mg,0.83 mmol)與2-乙炔基-6-甲基菸鹼甲腈(113 mg,0.80 mmol)於PdCl2[dppf](26 mg,0.03 mmol)及Cs2CO3(780 mg,2.40 mmol)之存在下於二烷(10 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(25 mg,11%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.20(d,3H),2.34-2.48(m,2H),2.67(s,3H),2.76-2.94(m,2H),3.27(d,1H),7.25(d,1H),7.87(d,1H),8.50(s,1H),8.94(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=302,343
實例119 3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
用極其類似於合成3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(製備例1)所述之流程製備3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，從5-甲基環己烷-1,3-二酮開始。
3-溴-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(500 mg,2.08 mmol)、PdCl2[PPh3]2(45 mg,0.06 mmol)、CuI(125 mg,0.07 mmol)、DIPEA(2 mL)及乙炔基三甲基矽烷(1.1 mL,8.00 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物在氬氣氛中於80℃攪拌6小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得7-甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(270 mg,53%)，其隨後在0℃用TBAF於THF中之1 M溶液(2 mL,2 mmol)於THF(10 mL)中處理。反應混合物在0℃下攪拌2小時，用水稀釋及用DCM(3×10 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)純化，產生3-乙炔基-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(110 mg,58%)，為淡棕色固體。
根據一般程序2,3-乙炔基-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(55 mg,0.30 mmol)與2-溴吡啶-3-胺(52 mg,0.30 mmol)於Pd(OAc)2(26 mg,0.01 mmol)、PPh3(6 mg,0.02 mmol)及Cs2CO3(290 mg,0.90 mmol)之存在下於二烷(5 mL)中在回流下反應6小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，1:4)接著經由製備性TLC(矽膠，DCM/EtOH)而加以純化，製得標題化合物(17 mg,20%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.20(d,3H),2.34-2.49(m,2H),2.74-2.92(m,2H),3.25(d,1H),4.28(br s,2H),7.01-7.11(m,2H),8.05(d,1H),8.40(s,1H),8.87(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=278
實例120 7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醛(J. Med. Chem.,2008,51(6),pp 1800-1810)(673 mg,4.6 mmol)溶於25 ml MeOH，加入K2CO3(1272 mg,9.2 mmol)，及溶液冷卻至0℃。加入二甲基-1-二氮雜-2-酮基丙基膦酸酯(Bestmann-Ohira試劑)(0.69 mL,4.6 mmol)，及反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物蒸發，用水處理，用CHCl3萃取，及有機相用無水Na2SO4乾燥，加以過濾及蒸發。殘餘物經由快閃管柱層析在矽石上純化，製得468 mg(71%)2-乙炔基吡唑並[1,5-a]吡啶，為黃色油。
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(368 mg,1.45 mmol)與2-乙炔基吡唑並[1,5-a]吡啶(206 mg,1.45 mmol)於PdCl2[PPh3]2(50 mg,0.072 mmol)、CuI(14 mg,0.072 mmol)及TEA(0.8 mL)之存在下於DMF(2 mL)中在50℃下反應16小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(200 mg,44%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.12(s,6H),2.56(s,2H),3.05(s,2H),6.73(s,1H),6.82(t,1H),7.15(t,1H),7.52(d,1H),8.42(m,2H),8.88(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=316
實例121 3'-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-6',8'-二氫-5' H -螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮
根據一般程序1,3'-溴-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮(291 mg,1.15 mmol)與6-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺(168 mg,1.27 mmol)於PdCl2[PPh3]2(47 mg,0.058 mmol)、CuI(11 mg,0.058 mmol)及TEA(0.6 mL)之存在下於DMF(2.5 mL)中在70℃下反應16小時。粗產物經由管柱層析(矽膠,EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(15 mg,4%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.54(d,4H),2.56(s,2H),2.94(d,3H),3.03(s,2H),4.74(br s,1H),6.41(d,1H),6.89(d,1H),7.46(t,1H),8.46(d,1H),8.84(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=304
實例122 3-((5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫 喹啉-5(6 H )-酮
4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(500 mg,3.24 mmol)、POCl3(0.5 mL)及PCl5(200 mg)之混合物在150℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，倒至冰及用DCM(3×20 mL)萃取。混合的有機相用水清洗至達pH 7，用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物在減壓下乾燥，製得粗製之2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(480 mg,86%)。
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(199 mg,1.00 mmol)與2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(172 mg,1.00 mmol)於PdCl2(PPh3)2(42 mg,0.06 mmol)、P(t-Bu)3(16 mg,0.08 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在100℃下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠)純化，製得中間產物7,7-二甲基-3-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(115 mg,34%)。
7,7-二甲基-3-((4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(114 mg,0.34 mmol)及SnCl2*2H2O(380 mg,1.70 mmol)於EtOH(10 mL)中之混合物在回流下攪拌6小時，冷卻至室溫，倒至冰，用NaHCO3飽和水溶液處理至達pH 7-8，及用EtOAc(3×30 mL)萃取。混合的有機相用Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。所製得殘餘物用己烷及乙腈清洗而加以純化，製得標題化合物(60 mg,58%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.07(s,6H),2.08(s,3H),2.60(s,2H),3.02(s,2H),5.51(s,2H),7.23(s,1H),7.90(s,1H),8.17(s,1H),8.80(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=306
實例123 7,7-二甲基-3-((5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
5,6,7,8-四氫[1,2-a]吡啶(Tetrahedron,2007,63(7)、pp 1644-1653)(1.6 g,13.26 mmol)溶於DMF(4 mL)，一次加N-碘丁二醯亞胺(6.56 g,29.17 mmol)，及所得混合物加熱至40℃歷時2天。加入Na2S2O3水溶液，所得混合物在室溫下攪拌3小時，且將所形成之沈澱物過濾出，用醚清洗及加以乾燥，製得3.49 g(70%)之2,3-二碘-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶。
氯化異丙基鎂溶液(1.84 mL，於THF中之2M溶液)逐滴加至2,3-二碘-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(1.37 g,3.68 mmol)於THF(25 mL)中之經冷卻(-20℃)溶液。所得混合物在-20℃下攪拌2小時，然後加入氯化銨飽和溶液，及所得混合物溫熱至室溫。所得混合物然後用水稀釋及用DCM萃取。有機相用Na2SO4乾燥，加以過濾及蒸發，製得812 mg(89%)之2-碘-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶。
根據一般程序2,3-乙炔基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(34 mg,0.17 mmol)與2-碘-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(55 mg,0.22 mmol)於PdCl2[PPh3]2(7 mg,0.009 mmol)、CuI(2 mg,0.009 mmol)及TEA(0.6 mL)之存在下於DMF(2.5 mL)中在60℃下反應16小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(6 mg,11%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.11(s,6H),1.96(m,4H),2.54(s,2H),2.89(t,2H),3.03(s,2H),3.97(t,2H),7.07(s,1H),8.31(d,1H),8.80(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=320
實例124 3-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6 H )-酮
[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(Tetrahedron,1986,42(10),pp 2625-2634)(56 mg,0.3 mmol)溶於7 mL之乾DCM中，及溶液冷卻至0℃。逐滴加入DIBAL-H(於甲苯中之1.2 M溶液，2.2 mL，2.7 mmol)。反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌整夜。加入酒石酸鈉鉀及水，及所得混合物用DCM萃取。有機相用Na2SO4乾燥，加以過濾及蒸發，製得85 mg(58%)之[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基甲醇，為棕色固體。
乙二醯氯(0.15 ml,1.7 mmol)溶於8 mL之DCM，所得混合物冷卻至-78℃，及加入DMSO(0.24 mL,3.4 mmol)，接著逐滴加入 [1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(85 mg,0.3 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然後加入TEA(0.96 mL,6.8 mmol)，所得混合物溫熱至室溫。所得混合物然後用鹽水處理及用DCM萃取。有機相用Na2SO4乾燥，加以過濾及蒸發，製得196 mg之粗製[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醛，其未另外純化而直接用於下一步驟。
[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醛(149 mg,1 mmol)溶於8 mL之MeOH，加入K2CO3(280 mg,2 mmol)，及溶液冷卻至0℃。加入二甲基-1-二氮雜-2-酮基丙基膦酸酯(Bestmann-Ohira試劑)(0.15 mL,1 mmol)，反應混合物溫熱至室溫及攪拌3小時，然後蒸發至乾。殘餘物用水處理，用CHCl3萃取，及有機相用Na2SO4乾燥，加以過濾及蒸發。殘餘物經由快閃管柱層析在矽石上純化，製得80 mg(54%)之2-乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶，為淡黃色固體。
根據一般程序1,3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(53 mg,0.21 mmol)與2-乙炔基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶(30 mg,0.21 mmol)於PdCl2[PPh3]2(7 mg,0.01 mmol)、CuI(2 mg,0.01 mmol)及TEA(0.1 mL)之存在下於DMF(1.5 mL)中在50℃下反應16小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(17 mg,26%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.13(s,6H),2.58(s,2H),3.08(s,2H),7.11(t,1H),7.59(t,1H),7.76(d,1H),8.48(d,1H),8.58(d,1H),8.94(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=317
實例125 3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H ) -酮
根據一般程序1,3-溴-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(見實例94)(50 mg,0.22 mmol)與乙炔基苯(25 mg,0.24 mmol)於PdCl2[PPh3]2(8 mg,0.01 mmol)、CuI(2 mg,0.01 mmol)及TEA(0.1 mL)之存在下於DMF(3 mL)中在周溫反應3天。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，製得標題化合物(40 mg,73%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.22(m,2H),2.72(t,2H),3.18(t,2H),7.36-7.39(m,3H),7.53-7.57(m,2H),8.39(d,1H),8.80(d,1H)。
LC/MS(M+H)+=248
實例126 3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(296 mg,1.10 mmol)與1-乙炔基-3-氟苯(254 μL,2.20 mmol)於PdCl2[MeCN]2(13 mg,0.05 mmol)、SPhos(45 mg,0.11 mmol)、CuI(6 mg,0.03 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於無水乙腈(7 mL)中在60℃下反應2小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷)純化，及自DCM/己烷再結晶，製得標題化合物(83 mg,24%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,0.98(s,6H),2.64(d,2H),2.70(s,2H),7.32(dd,1H),7.44-7.55(m,3H),8.02(s,1H),8.46(s,1H),8.76(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=309
實例127 3-((3-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(198 mg,0.7 mmol)與1-乙炔基-3-氟苯(168 mg,1.4 mmol)於PdCl2[MeCN]2(15 mg,0.06 mmol)、SPhos(43 mg,0.11 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於乙腈(5 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH,50:1)接著經由製備性TLC(矽膠，己烷/EtOAc,2:1)而加以純化，製得標題化合物(100 mg,44%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.02(s,6H),2.72(s,2H),2.95(s,2H),3.16(s,3H),7.31(dd,1H),7.43-7.54(m,3H),8.02(s,1H),8.74(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=323
實例128 3-((2-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶 並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(198 mg,0.7 mmol)與1-乙炔基-2-氟苯(168 mg,1.4 mmol)於PdCl2[MeCN]2(15 mg,0.06 mmol)、SPhos(43 mg,0.11 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於乙腈(5 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH,50:1)接著經由製備性TLC(矽膠，己烷/EtOAc,2:1)而加以純化，製得標題化合物(42 mg,19%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.02(s,6H),2.72(s,2H),2.95(s,2H),3.16(s,3H),7.27-7.42(m,2H),7.49-7.58(m,1H),7.69(dd,1H),8.00(s,1H),8.75(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=323
實例129 3-((4-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(198 mg,0.7 mmol)與1-乙炔基-4-氟苯(168 mg,1.4 mmol)於PdCl2[MeCN]2(15 mg,0.06 mmol)、SPhos(43 mg,0.11 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於乙腈(5 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH,50:1)接著經由製備性TLC(矽膠，己烷/EtOAc，2:1)而加以純化，製得標題化合物(46 mg,20%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.01(s,6H),2.72(s,2H),2.94(s,2H),3.16(s,3H),7.30(dd,2H),7.67(dd,2H),8.01(s,1H),8.73(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=323
實例130 6,8,8-三甲基-3-( 間 -甲苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
根據一般程序1,3-溴-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(170 mg,0.6 mmol)與1-乙炔基-3-甲基苯(139 mg,1.2 mmol)於PdCl2[MeCN]2(8 mg,0.05 mmol)、SPhos(37 mg,0.09 mmol)及TEA(1.5 mL)之存在下於乙腈(5 mL)中在回流下反應3小時。粗產物經由管柱層析(矽膠，DCM/EtOH，50:1)及經由製備性TLC(矽膠，己烷/EtOAc,3:1)純化，製得標題化合物(138 mg,72%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.01(s,6H),2.34(s,3H),2.71(s,2H),2.94(s,2H),3.16(s,3H),7.24-7.47(m,4H),7.98(s,1H),8.71(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=319
實例131 3-((1 H -吲唑-5-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5 H -吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮
用極其類似於實例103所述流程將5-碘-1H-吲唑轉換成經N-Boc保護之衍生物。
根據一般程序2,3-乙炔基-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮(160 mg,0.70 mmol)與5-碘-1H-吲唑-1-羧酸三級丁酯(206 mg,0.60 mmol)於PdCl2[PPh3]2(14 mg,0.02 mmol)及TEA(1 mL)之存在下於無水乙腈(5 mL)中在50℃下反應1小時。粗產物溶於無水DCM(10 mL)，及在室溫下加入TFA(230 μL,3.10 mmol)。16小時後，反應混合物倒至NaOH水溶液(1N)，及用DCM萃取。有機相用水清洗及在減壓下濃縮。所製得殘餘物經由管柱層析(矽膠，EtOAc/DCM)純化，製得標題化合物(108 mg,52%)。
1H NMR(D6-DMSO),δH,1.02(s,6H),2.71(s,2H),2.95(s,2H),3.16(s,3H),7.53(d,1H),7.61(d,1H),7.99(s,1H),8.08(s,1H),8.15(s,1H),8.73(s,1H),13.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
代表性醫藥組成物之實例
與一般所使用之溶劑、賦型劑、助劑和載劑組合使用，本發明化合物可以被加工成錠劑、經塗覆的錠劑、膠囊、點滴溶液、栓劑、注射和灌注製劑等等，且可以藉由口服、直腸、腸胃外、和額外的途徑而予以醫療上的應用。下面是依據本發明之代表性醫藥組成物：
(a)　適合口服投予之含有活性成分之錠劑可藉由慣用的錠劑技術予以製備。
(b)　關於栓劑，為了藉由一般步驟而將活性成分併入栓劑內，可使用在正常室溫時為固體但在或約體溫時則融化之任何普通栓劑基質，例如聚乙二醇。
(c)　關於腸胃外(包括靜脈內和皮下)無菌溶液，活性成分與一般含量之慣用成分一起使用，例如氯化鈉和適量之依據慣用程序如過濾的二次蒸餾水，無菌地填充至安瓿或IV-點滴瓶，和高壓蒸氣處理，以達無菌。
其他的適合醫藥組成物對熟習該領域者將立即顯而易見的。
調合物實例
再次提供下面實例，僅用於說明而非用於限制。
實例1 錠劑調合物
用於錠劑之含有10毫克活性成分之適合的調合物為如下：
實例2 錠劑調合物
用於錠劑之含有100毫克活性成分之另一適合的調合物為如下：
實例3 膠囊調合物
用於膠囊之含有50毫克活性成分之適合的調合物為如下：
填充在明膠膠囊中。
實例4 用於注射之溶液
用於可注射溶液之適合的調合物為如下：
實例5 液體口服調合物
用於1升口服溶液之適合的調合物在1毫升的混合物中含有2毫克活性成分且為如下：
實例6 液體口服調合物
用於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫升的混合物中含有20毫克活性成分且為如下：
實例7 液體口服調合物
用於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫升的混合物中含有2毫克活性成分且為如下：
實例8 氣溶膠調合物
180 g氣溶膠溶液包括：
15 mL溶液被填充至鋁氣溶膠容器中，以劑量閥加蓋、以3.0巴排淨。
實例9 TDS調合物
100 g溶液包括：
1.8 mL溶液置於黏著性背襯箔覆蓋的纖維網(fleece)上。系統由保護襯密封，該保護襯在使用前予以移除。
實例10 奈米粒調合物
10 g聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒包括：
聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒係藉由在作為聚合反應介質之水/0.1 N HCl/乙醇混合物中乳液聚合而予以製備。懸浮液中之奈米粒最後在真空下凍乾。
實例11 懸浮液調合物
1.0 g懸浮液包括下列：
用高速率混合器/摻混器將羥丙甲纖維素均勻地分散在水中。在羥丙甲纖維素約1小時的水合時間之後，活性成分均勻地摻混進入羥丙甲纖維素溶液中。可藉由羥丙甲纖維素的數量調整懸浮液的黏度，獲得非常穩定的懸浮液，其對粒子沈降和粒子黏聚具有非常緩慢的傾向。
實例12 注射溶液
1.0 mL溶液包括：
藉由攪拌和加熱使活性成分溶於DMSO(溶液1)。甘露醇溶於WFI(溶液2)。冷卻至室溫之後，藉由連續攪拌使溶液1與溶液2混合。溶液藉由過濾和高壓蒸氣滅菌法而無菌。
藥理學
本發明之活性成分和含有彼之醫藥組成物和使用彼之治療方法係以獨特和有利的性質為特徵。化合物和其醫藥組成物在標準可接受之可信賴的試驗程序中展現出下面有價值的性質和特色。
方法 鑑定mGluR5拮抗劑性質的結合分析 [ 3 H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)結合至皮層膜內mGluR5受體的跨膜異位調節位置 大鼠皮層膜的製備：
將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250 g)斬首，且將其腦部快速地移除。皮層被切開，且使用玻璃-Teflon均質器在20倍量的冰冷0.32 M蔗糖中予以均質化。均質物在1000 x g離心10分鐘。顆粒物被丟棄，且上澄液在20,000 x g離心20分鐘。得到的顆粒物再次懸浮於20倍量蒸餾水中且在8000 x g離心20分鐘。上澄液和膚色血球層之後在50 mM Tris-HCl(pH 8.0)存在下以48,000 x g離心達20分鐘。顆粒物之後再次懸浮且在50 mM Tris-HCl(pH 8.0)存在下以48,000 x g離心達20分鐘(2至3或更多次)。所有的離心步驟皆在4℃進行。再次懸浮於5倍量的50 mM Tris-HCl(pH 8.0)中，之後，膜懸浮液在-80℃快速冷凍。
在分析當天，膜懸浮液被解凍和藉由再次懸浮於50mM Tris-HCl(pH 8.0)中且在48,000 x g離心20分鐘而清洗4次，最後再次懸浮於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)中。最終膜製劑的蛋白質含量係依據Lowry方法(Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193,256-275)予以測定。
[ 3 H]MPEP分析
將[3H]-MPEP(50.2 Ci/mmol,5 nM,Tocris,GB)加到有125-250 μg蛋白質(總體積0.25 ml)和各種濃度之試劑的玻璃瓶中開始培養。或者，以[3H]-MMPEP(2-(3-甲氧基苯基乙炔基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽)作為放射性配體進行分析。培養在室溫持續60分鐘(在所使用的條件下達到平衡)。加入未標號的MPEP(10 uM)定義非專一性的結合。使用Millipore過濾器系統終止培養。樣品在恆定的真空下於玻璃纖維過濾器上(Schleicher & Schuell,Germany)用4 mL冰冷的分析緩衝液沖洗2次。在分離和清洗之後，將過濾器置入至閃爍液體(5 mL Ultima Gold,Perkin Elmer,Germany)中，且用傳統的液體閃爍計數器(Canberra Packard,Germany)測定留在過濾器上之放射性活性。
特性描述
專一性結合極高，即，通常>85%，且實質上與緩衝液(Tris或HEPES，均為50 mM)和pH(6.8-8.9)無關。有明顯的飽和蛋白質依存性，且針對後續分析所使用之所選擇蛋白質的濃度(500-700 μg/ml)在此依存性的線性部分範圍內。冷的MPEP取代IC50為11.2±0.64 nM的熱配體。13.6 nM之[3H]-MPEP的Kd係藉由Scatchard分析予以測定，且依據Cheng Prussoff關係用於計算置換劑的親和力以作為Kd值(冷的MPEP的IC50等於8.2 nM之Ki)。Bmax為0.56 pm/mg蛋白質。
MGLUR5受體的官能性分析 用安定經轉染細胞研究細胞內鈣
安定地轉染以誘導人類促代謝性麩胺酸受體mGluR5表現的中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1細胞)係以密度為35.000細胞/井方式被播種在黑色透明底部之96井盤內。所使用之標準生長培養基(Dulbecco氏改良的Eagle Medium，有L-脯胺酸之DMEM)包括適當的誘導物異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(thiogalactopyranosid)(IPTG)以獲得最理想的受體表現。在播種之後的第一天，生長培養基用還原之Ca-Kit(Molecular Devices,USA)交換且培養1小時。Ca-Kit在含有下述組成之分析緩衝液中還原：20 mM HEPES pH 7.4、麩胺酸丙酮酸轉胺酶、磷酸吡哆醛和丙酮酸鈉於Hank氏平衡鹽溶液(HBBS)中。對受體有激動性的化合物引起細胞內鈣的增加，其可以使用螢光成像板閱讀器(Molecular Devices)偵測螢光訊號的增加而予以測定。為了分析其對調節Ca-回應的效力，試驗化合物被溶於最終濃度為0.5%之DMSO中，且以連線方式加入受體，5分鐘之後加入激動劑(得到最大訊號的~80%之濃度的L-使君子氨酸(quisqualic acid))。
星狀細胞培養
如Booher和Sensenbrenner(1972,Neurobiology 2(3):97-105)所述，從新生大鼠的皮層製備初代星狀細胞培養。簡單地說，將Sprague-Dawley大鼠初生兒(2-4天大)斬首，且新皮質被切開、以尼龍過濾器(孔徑80 μm)碎裂和小心地碾磨。細胞懸浮液塗覆在預塗覆聚-D-離胺酸之燒瓶(Costar,Netherlands)上，且在有補充10%胎牛血清(FCS,Sigma,Germany)、4 mM麩醯胺酸和50 μg/ml健他黴素(gentamycin)(均為Biochrom,Germany)之Dulbecco氏改良的Eagle氏培養基(DMEM,Invitrogen,Germany)中於37℃和5% CO2/95%空氣的濕潤氛圍中培養7天，在第2天和第6天有換培養基。
在試管內7天(DIV)之後，細胞在250 rpm搖晃整夜以移除貧樹突質神經細胞和小神經膠質。次一天的星狀細胞用CMF-PBS(無磷酸鈣和磷酸鎂的緩衝食鹽水，Biochrom,Germany)清洗2次、胰蛋白酶化和以密度為40,000細胞/井之方式再塗覆在預塗覆聚-D-離胺酸之96-井盤(Greiner,Germany)上，在建立第2次培養後24小時，星狀細胞用PBS++(磷酸鹽緩衝食鹽水，Biochrom,Germany)清洗且餵入由下述所組成之星狀細胞所定義的培養基(ADM)：含有1x G5-補充物之DMEM(Invitrogen,Germany)、0.5 μg/ml硫酸乙醯肝素、和1.5 μg/ml纖連蛋白(均為Sigma,Germany)(Miller et al.,(1993) Brain Res.618(1):175-8)。3天以後，培養基被換掉，且細胞被培養另外的2-3天，使得實驗結束時星狀細胞為14-15 DIV。
免疫細胞化學法
進行免疫染色以確認星狀細胞標記的存在，例如，膠細胞纖維酸性蛋白(GFAP)，及監控mGluR5受體的表現。
以星狀細胞研究細胞內鈣
在用mGluR5激動劑L-使君子氨酸刺激後，細胞內鈣的增加係使用螢光成像板閱讀器(FLIPR)和Ca-Kit(均為Molecular Devices)予以測量。在加入激動劑或拮抗劑之前，吸出培養基，且細胞在室溫用150 μL裝載緩衝液裝載2小時，該緩衝液係由在下述組成下還原之Ca-敏感性染料：氯化鈉(123 mM)、氯化鉀(5.4 mM)、氯化鎂(0.8 mM)、氯化鈣(1.8 mM)、D-葡萄糖(15 mM)、和HEPES(20 mM)，pH 7.3。隨後，板被轉移至FLIPR以偵測再加入L-使君子氨酸(100 mM)之後鈣的增加，所測得者作為相對螢光單位(RFU)。若測試拮抗劑，則這些化合物先在室溫預培養10分鐘，之後再加入各自的激動劑。
針對正效性調節劑，使君子氨酸的濃度-回應曲線係在有和無10 μM調節劑存在下進行，以測定增強效果/激動劑效力增加的程度。之後，正效性調節劑的濃度-回應曲線係在固定濃度的使君子氨酸存在下進行，顯示出最大增強效果之前景(通常10-30 nM)。
數據分析
在加入激動劑之後螢光訊號增加反應細胞內鈣的增加。細胞數量/井的不一致係藉由使用FLIPR操作軟體(Screenworks)的空間均勻度校正而予以正規化。複製的時間數據(n=3-5)的平均值被計算且用於圖形表示。關於藥理評估，使用最大值減去最小值(MaxMin)計算方式測定鈣對不同濃度之激動劑或拮抗劑的回應之變化。
所有的回應(RFU-值)係以控制百分比(=最大回應)測定。EC50和IC50值係依據邏輯方程式使用GraFit 5.0(Erithacus Software,GB)或Prism 4.0(GraphPad Software,USA)予以計算。本發明化合物的效力(IC50或EC50)在約0.5 nM至約100 μM的範圍內。
本發明代表性化合物的結果顯示於表A1-A4。
表A1(以安定經轉染之細胞研究細胞內鈣)
表A2(以經培養的大鼠星狀細胞研究細胞內鈣)
表A3(以安定經轉染之細胞研究細胞內鈣)
表A4(以經培養的大鼠星狀細胞研究細胞內鈣)
單胺氧化酶MAO-B的抑制作用
酵素單胺氧化酶MAO-B的抑制作用係用來自重組來源(recombinant source)之酵素予以測試，即，昆蟲Hi5細胞內所表現之人類酵素。在37℃於培養緩衝液(100 mM磷酸鉀,pH 7.4)中用酵素預培養試驗化合物達15分鐘之後，與50 uM犬尿胺的酶催化反應進行60分鐘。反應產物4-羥基喹啉用光譜螢光測定法定量。此分析所使用之混合媒液為1% DMSO。
本發明化合物的效力(IC50)在約0.5 nM至約100 μM範圍內。
本發明代表性化合物的結果顯示於表A5。
表A5(MAO-B分析)
穀胱甘肽(GSH)捕捉分析
穀胱甘肽(GSH)捕捉分析可用於鑑別可能的反應性結構或化合物。GSH加合物之形成表示可引起在活體內(即在人體內)形成蛋白質加合物之化學反應性的某些可能性。蛋白質加合物被認為係嚴重類型之毒性(所謂的個人獨特性毒性，其對於任何化合物係嚴重之缺點)的原因，或至少與之有關。在多數的情況下，此類型毒性係會造成進一步發展之終止。不會顯出GSH加合物之形成的化合物具有減低之蛋白質加合物形成的風險，因此係優於會形成GSH加合物之化合物。
在活體外進行分析以自測試樣品之培養物中鑑別反應性代謝物，該試驗樣品具有添加菸醯胺腺二核苷酸磷酸(還原形式)NADPH再生系統及作為捕捉反應性代謝物/化合物之試劑之穀胱甘肽(GSH)的人類肝臟微粒體。另外之試驗化合物的培養物係在培養系統之單獨組份存在下進行，以區別可能的化學反應及生物代謝作用，即在NADPH再生系統及純緩衝液之影響下區別具有GSH之試驗樣品反應性。
標準的試驗化合物濃度10 μM及標準的微粒體蛋白質濃度0.5 mg/ml係用於試驗化合物及正向對照受質(7-乙氧基香豆素)之代謝穩定性分析。
GSH溶於磷酸酯緩衝液(100 mM pH 7.4)以作為儲備液，製得濃度20 mM。培養溶液(190 μl)由1.1 mg/ml蛋白質於磷酸酯緩衝液(100 mM pH 7.4)中之90 μl微粒體懸浮液、90 μl NADP-再生系統(NADP：1 mM，葡萄糖-6-磷酸酯5 mM，葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶：5 U/ml，MgCl2 5 mM)及10 μl GSH儲備液所組成。藉由在37℃下將10 μl試驗化合物(200 μM，於40%乙腈中)加至預培養微粒體/緩衝液混合物，使反應開始進行。
LC-MS分析方法係用於鑑別在肝臟微粒體中GSH加合物、相I代謝物及可能的化學反轉產物及分析組份培養物。
本發明代表性化合物之結果示於表A6。
表A6(GSH捕捉分析)
總之，由前述，明顯可知：本發明提供本發明化合物的新穎且有價值的應用和用途，該化合物包括依據本發明之活性成分，及其新穎醫藥組成物和其製備方法和用彼之治療方法。
本發明活性劑和其醫藥組成物的高度活性，如所報導的試驗證明，基於其在人類和低等動物之有價值活性而顯示利用性。尚未完成人類的臨床評估。將清楚地瞭解：用於人類且落在本發明範圍內之任何化合物或組成物的分佈和市場當然將必須基於政府機關預先核准，該政府機關負責且授權通過此類問題的判斷。
本發明的式I化合物表示一新穎類別的mGluR5調節劑。鑑於其效力，其將用於治療寬廣範圍的病症，特別是CNS病症，其涉及過量的麩胺酸所引起的興奮。
這些化合物據此發現治療活的動物體(特別是人類)之如前面說明書所例示之病症的應用。
這些化合物亦發現治療活的動物體(特別是人類)之徵狀的應用，其中特殊病況不一定存在，但其中特殊生理參數可透過投予本發明化合物而改善，包括認知增強。
神經保護作用及認知增強亦可藉由本發明化合物和NMDA受體拮抗劑(像，美金剛胺)之組合投予而達到。
用本發明化合物治療活的動物體的方法，用於抑制文中所選擇之病痛發展或緩解文中所選擇之病痛，為如前面任何一般所接受之藥學途徑所述，使用所選擇之劑量，該劑量對欲待緩解之特殊病痛的緩解是有效的。本發明化合物在製造供治療活的動物以抑制所選擇之病痛或病況(特別是易受用族I mGluR調節劑治療影響之病痛或病況)的發展或緩解所選擇之病痛或病況(特別是易受用族I mGluR調節劑治療影響之病痛或病況)用之藥物的用途係以通常方式進行，其包括使有效量之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦型劑、或載劑摻混之步驟，和本發明化合物之治療方法、本發明化合物之醫藥組成物、和本發明化合物在製造藥物之用途。
由摻混活性成分與適當的藥學上可接受之賦型劑、稀釋劑、或載劑所製備的代表性醫藥組成物包括錠劑、膠囊、注射溶液、液體口服調合物、氣溶膠調合物、TDS調合物、和奈米粒調合物，因此亦依據前面以製造用於口服、注射、或皮膚使用之藥物。
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本發明並不限於文中所述之特定具體例的範圍內。當然本發明除了文中所述者之外的各種改良對熟習該領域者而言基於前面描述而將變成顯而易見的。
文中所引用之所有專利案、申請案、公開案、試驗方法、文獻和其他資料在此以引用方式此併入本文。

Claims (16)

  1. 一種選自式I之化合物， 其中R1表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、環C5-12烯基、或雜環基；R2表示氫、氟、或C1-6烷基；R3表示氫、氟、或C1-6烷基；或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；W表示CH2、-CR4R5CH2-、O、S、-CR6R7O-、NR8、或-CR9R10NR11-；Y表示CR12R13、或NR14；R4表示氫、氟、或C1-6烷基；R5表示氫、氟、或C1-6烷基；或者R4及R5一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R6表示氫、氟、或C1-6烷基；R7表示氫、氟、或C1-6烷基；或者R6及R7一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R8表示氫、C1-6烷基、或醯基；R9表示氫、氟、或C1-6烷基；R10表示氫、氟、或C1-6烷基；或者R9及R10一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R11表示氫、C1-6烷基、或醯基；R12表示氫、氟、C1-6烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基、或雜環基；R13表示氫、氟、或C1-6烷基；或者R12及R13一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；以及R14表示氫、C1-6烷基、芳基、或雜芳基；其中術語"芳基"意指苯基或萘基，其中苯基或萘基隨意地經一或多個可為相同或不同且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N,N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、環C3-12烷基、吡啶基、及C1-6伸烷基二氧基；術語"雜芳基"意指含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的芳香族5-6員環、或含有與苯環稠合或與含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之具1至4個選自氧、硫和氮之雜原子的5-6員環的雙環基團，其中雜芳基可隨意地經一或多個可為相同或不同且獨立地選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N,N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、環C3-12烷基、C1-6伸烷基二氧基、芳基、及吡啶基；及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、和多形體。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W表示CH2、-CR4R5CH2-、O、-CR6R7O-、或NR8，及Y表示CH2或NR14。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R4、R5、R6、R7及R14各獨立地表示氫或C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R4、R5、R6、R7及R14各獨立地表示氫或甲基。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R8表示氫、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3表示氫或C1-6烷基，或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成3至5員環。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2及R3表示氫或甲基，或者R2及R3一起與所連接之碳原子形成環丙烷或環戊烷環。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1表示芳基雜芳基、環C3-12烷基或環C5-12烯基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R1表示隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之苯基：F、Cl、Br、C1-6烷基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、胺基、C1-6烷基羰基胺基、及氰基；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之吡啶基：F、C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷基胺基、及哌啶；隨意地經一或多個選自下列之取代基取代之嘧啶基：胺基及C1-6烷基胺基；咪唑並吡啶基；吡咯並吡啶基；吲唑基；吡唑並吡啶基；吲哚基；苯並三唑基；二氫吡啶並基；四氫咪唑並吡啶基；環己烯基；或環戊基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式IA 其中R1'表示芳基、雜芳基、環C3-12烷基、環C5-12烯基、或雜環基；R2'表示氫、氟、或C1-6烷基；R3'表示氫或C1-6烷基；或者R2'及R3'一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；W'表示CH2、-CR4R5CH2-、O、S、或NR8；Y'表示CH2或NR14；R4表示氫、氟、或C1-6烷基；R5表示氫或C1-6烷基；或者R4及R5一起與所連接之碳原子形成可為飽和或不飽和的3-7員環，其中該環可隨意地包含選自硫、氧及氮之一或兩個雜原子，及其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及酮基；R8表示氫、C1-6烷基、或醯基；R14表示氫或C1-6烷基；及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、和多形體。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：7,7-二甲基-3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((4-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-氯苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-氯苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-溴苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(間-甲苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((3-乙醯基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯，3-((3-羥基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((3-硝基苯基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-胺基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，N-(3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺，3-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，3-((5-胺基-2-氟苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-羥基-5-甲基苯基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)異菸鹼甲腈，3-((6-羥基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((4-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-(環丙基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-(二甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，5-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈，7,7-二甲基-3-(吡啶-4-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-氟吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((2-甲基吡啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，4-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-2-氰吡啶，3-((2-甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-胺基吡啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((2-(甲基胺基)吡啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((2-胺基嘧啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(環己-1-烯-1-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(環戊基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3'-(苯基乙炔基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環戊烷-1,7'-喹啉]-5'-酮，2,2-二甲基-6-(苯基乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，2,2-二甲基-6-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，8,8-二甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，6,8,8-三甲基-3-(苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，2,2-二甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，2,2,4-三甲基-7-(苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，7-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-2,2,4-三甲基-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮，1-乙醯基-6-(苯基乙炔基)-2,3-二氫-1,8-啶-4(1H)-酮，2,2-二甲基-7-(間-甲苯基乙炔基)-3,4-二氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮，3-((2,2-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)苯甲腈，3-((2,2-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-f][1,4]氧氮呯-7-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，4-酮基-6-(苯基乙炔基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，4-酮基-6-(間-甲苯基乙炔基)-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，6-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸乙酯，6-((3-氰基苯基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯,6-((5-氰基-2-氟苯基)乙炔基)-4-酮基-3,4-二氫-1,8-啶-1(2H)-羧酸甲酯，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((8,8-二甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((8,8-二甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，8,8-二甲基-3-(間-甲苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，4-氟-3-((6,8,8-三甲基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-3-基)乙炔基)苯甲腈，3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((2-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((4-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，2,2-二甲基-6-(間-甲苯基乙炔基)-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，3-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)苯甲腈，3-((2,2-二甲基-4-酮基-3,4-二氫-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈，6-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，6-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-2,2-二甲基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-5-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]吡啶-7-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((6-胺基嘧啶-4-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7-甲基-3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈，3-((1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-6-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，2-((7,7-二甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)-6-甲基菸鹼甲腈，7-甲基-3-((4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3'-((6-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮，3-((3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]-6-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，6-甲基-2-((7-甲基-5-酮基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)乙炔基)菸鹼甲腈，3-((3-胺基吡啶-2-基)乙炔基)-7-甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3'-((6-(甲基胺基)吡啶-2-基)乙炔基)-6',8'-二氫-5'H-螺[環丙烷-1,7'-喹啉]-5'-酮，3-((5-胺基-4-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，7,7-二甲基-3-((5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-2-基乙炔基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-(苯基乙炔基)-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮，3-((3-氟苯基)乙炔基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((3-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((2-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((4-氟苯基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，6,8,8-三甲基-3-(間-甲苯基乙炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-6,8,8-三甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶並[3,2-c]氮呯-5-酮，以及其光學異構物、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
  12. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，和一或多種藥學上可接受之賦型劑。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防異常的麩胺酸神經傳遞。
  14. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其係用於預防和/或治療選自下列之病況或疾病：阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病(Creutzfeld-Jakob's syndrome/disease)、牛海綿狀腦病(BSE)、與病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性腦部病變、亨丁頓氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮症、手術後認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症(systemic clerosis)、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、神經元蠟樣脂褐質儲積症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神經退化性小腦共濟失調、帕金森氏症、帕金森氏失智症、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的失智的認知不足、拳擊手型失智症、血管和額葉性失智症、認知損傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、出生前後的低氧症、局部缺血、心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、左多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的異動症(haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板症(stereotypy)、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足徵候群(ADS)、腿不寧症候群(RLS)、小孩的過動症、自閉症、失智症、阿茲海默症的失智症、柯薩可夫症候群(Korsakoff syndrome)的失智症、柯薩可夫症候群、血管性失智症、與HIV感染有關的失智症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、AIDS失智複合症、與AIDS有關的失智症、重度憂鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂鬱症、躁鬱症(bipolar manic-depressive disorder)、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折症(fragile-X syndrome)、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛(DNP)、與風濕性關節炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、感覺接受性疼痛(nociceptive pain)、癌症性疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性症狀、痙攣張力(sposticity)、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙(sleep disorder)、排尿障礙、下泌尿道的神經肌肉性失常、胃食道逆流症病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性喉炎、氣喘、與逆流有關的氣喘、肺病、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、肥胖型虐待(obesity abuse)、食物成癮、暴食症、懼空曠症、泛焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質所引起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精神性失常、或譫妄；抑制末稍組織、末稍神經系統和CNS的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性；腫瘤形成、過度增生、發育不良、癌症、惡性腫瘤(carcinoma)、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星狀膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、巴克斯淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症和肝衰竭、睡眠不安(sleep disturbance)、共核蛋白病、α-共核蛋白病、路易氏體失智症、腦內鐵沉積性神經退化症、帕金森附加症候群(Parkinson-plus syndrome)、皮克氏症、進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、第十七對染色體異常導致的額顳葉失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、及神經退化性疾病。
  15. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療或預防選自下列之病況或疾病用之藥物：阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病(Creutzfeld-Jakob's syndrome/disease)、牛海綿狀腦病(BSE)、與病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性腦部病變、亨丁頓氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮症、手術後認知不足(POCD)、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症(systemic clerosis)、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、神經元蠟樣脂褐質儲積症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神經退化性小腦共濟失調、帕金森氏症、帕金森氏失智症、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、各種形式的失智症的認知不足、拳擊手型失智症、血管和額葉性失智症、認知損傷、學習障礙、眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、出生前後的低氧症、局部缺血、心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、聲音-或藥物所引起的耳鳴、左多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、哈泊度所引起的異動症(haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板症(stereotypy)、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底核退化症、顫抖、原發性顫抖、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮和恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足徵候群(ADS)、腿不寧症候群(RLS)、小孩的過動症、自閉症、失智症、阿茲海默症的失智症、柯薩可夫症候群(Korsakoff syndrome)的失智症、柯薩可夫症候群、血管性失智症、與HIV感染有關的失智症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、AIDS失智複合症、與AIDS有關的失智症、重度憂鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所引起的重度憂鬱症、躁鬱症(bipolar manic-depressive disorder)、耐藥性、對類鴉片的耐藥性、運動障礙、X染色體脆折症(fragile-X syndrome)、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、糖尿病的神經病性疼痛(DNP)、與風濕性關節炎有關的疼痛、觸感痛、痛覺過敏、感覺接受性疼痛(nociceptive pain)、癌症性疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性症狀、痙攣張力(spasticity)、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢病、睡眠障礙(sleep disorder)、排尿障礙、下泌尿道的神經肌肉性失常、胃食道逆流疾病(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性喉炎、氣喘、與逆流有關的氣喘、肺病、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、肥胖型虐待(obesity abuse)、食物成癮、暴食症、懼空曠症、泛焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質所引起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精神性失常、或譫妄；抑制末稍組織、末稍神經系統和CNS的腫瘤細胞生長、轉移、侵入、黏著和毒性；腫瘤形成、過度增生、發育不良、癌症、惡性腫瘤(carcinoma)、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星狀膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮細胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、巴克斯淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症和肝衰竭、睡眠不安(sleep disturbance)、共核蛋白病、α-共核蛋白病、路易氏體失智症、腦內鐵沉積性神經退化症、帕金森附加症候群(Parkinson-plus syndrome)、皮克氏症、進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、第十七對染色體異常導致的額顳葉失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、及神經退化性疾病。
  16. 一種醫藥組成物，其包括至少一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物和至少一種NMDA受體拮抗劑的組合與一或多種藥學上可接受之賦型劑。
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