TWI389708B - 口內分散之多潘立酮（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）錠劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種低劑量、具治療活性物質的新穎固態組成物，其呈一種口內分散之錠劑型式，可快速在口腔中崩解，但仍具有低脆度，及合適的硬度，且可在好的工業條件中予以製造。
在本專利申請案的架構內，所謂的「低劑量、具治療活性物質」係指在錠劑中存在之活性物質之量相較於錠劑總重量以重量計最高15%，較佳在0.5%至12%之間。在本發明特別著重的活性成分中，可列舉多潘立酮、過敏美奎錠(mequitazine)、可待因鹼及洛派丁胺(loperamide)鹽酸鹽作為說明性實例。但本發明並非僅限於這些活性成分，而是可擴及所有通常以低劑量投藥的治療活性成分。
特別地，多潘立酮傳統上被投藥以用於紓解病患的噁心及嘔吐症狀，該病患特別由於傾向於胃食道反流，在吞嚥一般固體錠劑特別困難，另外必須飲用額外的水。嬰兒與老年人在此問題上特別敏感，他們較喜歡選擇服用多潘立酮口服懸浮液。然而，這種特別的投藥模式會產生其他問題，尤其是關於需要使用有刻度注射器的劑量，其總是使用有困難，特別是投與例如10毫克單位劑量的低劑量多潘立酮時。
眾所週知，口內分散之組成物成分或多或少在口腔內快速崩解，但卻常因其高脆度及低硬度而造成嚴重問題。此種錠劑需使用鋁製泡殼包裝，以於儲存期間內有效保護錠劑，但會於其自泡殼包裝取出時，造成錠劑的破裂。此外，在製造這種錠劑期間也可能發生其他困難，尤其是因關於用於形成或多或少的球狀顆粒之粉狀混合物的流動之問題。事實上，後者在形狀與重量上可顯示極大的變化，特別因為可在粉狀物質的不同混合階段發生之凝集現象。
在發展本發明錠劑期間考慮並改變許多參數例如賦形劑之性質、其相容性及特殊製造條件後，申請人已發展出一種含括所追尋的全部特性、且另外在工業上易於生產的組成物。此外，另一項優點在於本發明使製造無塗覆活性成分成為可能。
根據本發明，口內分散之錠劑係包含以重量計之下列成分：最高15%之低劑量、具治療活性之物質；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μ
m至300μ
m；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
根據本發明的另一特性，口內分散之錠劑係包含以重量計之下列成分：0.5%至12%之低劑量、具治療活性之物質；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μ
m至300μ
m；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
根據本發明的另一特性，口內分散之錠劑係包含以重量計之下列成分：0.5%至12%低劑量、具治療活性之物質，其選自多潘立酮、過敏美奎錠(mequitazine)、可待因鹼及洛派丁胺鹽酸鹽；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μ
m至300μ
m；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
根據本發明的另一特性，口內分散之錠劑係包含以重量計之下列成分：0.5%至12%之多潘立酮；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μ
m至300μ
m；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
在這些類型之口內分散錠劑內大量當場可用的黏合劑中，其總單位重量差異可自50mg至600mg，申請人選擇使用麥芽糊精，其當以重量計1%的比例使用時，在製錠期間會出現裂縫問題，但使用相較於口內分散錠劑總重量大於或等於大約2%的麥芽糊精時，此問題即可消失。
以有利形式上，使用的麥芽糊精具有最佳的右旋糖當量(DE)值15。實務上，使用麥芽糊精將有利地具有平均微粒尺寸約100μ
m。
在用於製造這些錠劑當場可想到的黏合劑中，可列舉羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvidone)K30、阿拉伯樹膠及蔗糖。在上述所提到的黏合劑中，除了蔗糖之外，無一具有少於30秒之崩解時間；但由於此黏合劑除了易導致齲齒外，也對環境濕度過於敏感，因而必須予以排除。
在發展調配物的過程中，也必須選用一種解聚劑。在當場可想到之解聚劑中可列舉玉米澱粉、交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲纖維素鈣。然而，此三種解聚劑均無法達成適當的崩解時間；此外，玉米澱粉會導致所得到錠劑嚴重的裂解或高脆度之問題。證明可展現最佳成效之解聚劑為交聯羧甲纖維素，其以重量計3.5%－8%比例使用時確實可有令人滿意的崩解時間。因此，藉由使用以重量計7%比例之交聯羧甲纖維素，可觀察到錠劑在口腔中約20秒後崩解。
倘若在將必要包含低劑量、治療活性物質、甘露醇及麥芽糊精之內部相、及具有額外錠劑賦形劑之外部相組合物製錠後，獲致本發明之口內分散之錠劑，其證明了可將交聯羧甲纖維素鈉部分分配於內部相中，並將剩餘部分併入外部相中。於實務上，藉由將交聯羧甲纖維素鈉總量的大約一半分配於內部相中且大約一半於錠劑之外部相中，可獲致關於崩解時間的最佳結果。藉由將交聯羧甲纖維素鈉分配在內部及外部相之間的方式，確實可獲得崩解時間大約20秒，但二相之間重量分配為25/75或75/25會導致崩解時間至少為二倍之高。
使用特別選擇之稀釋劑對於獲致良好的硬度及分散性特性也為重要者。經測試的當場可想到的稀釋液包括乳糖、山梨糖醇(sorbitol)及微晶纖維素。於標準組成比例下，除了纖維素外，所有前述的稀釋劑均呈現出過高的崩解時間，但纖維素有不欲味覺方面的缺點。此外，如使用過高比例的微晶纖維素，傳統製錠機器也會產生製造上的問題，這也是為何只有甘露醇被視為適於作為稀釋劑的理由。使用具較偏好的平均微粒尺寸約160μ
m、以佔錠劑總重量大約55%－70%間的比例之甘露醇，可使錠劑達到良好的機械特性。實際上，已確定使用呈該比例之甘露醇，則所有的錠劑裂解及高脆度之問題均可避免。
在用於外部相的賦形劑中，最值得注意的是微晶纖維素，其須有利地呈10%－20重量%之比例使用。實際上，使用高於20%以上，將導致擾亂製造錠劑之混合物的流變性質。另一方面，使用較低比例，特別是低於10%的量，則會在最終錠劑產生裂解問題。
依據本發明的特別有利之具體實例，口內分散之錠劑的配方百分比如下：－多潘立酮 6%－甘露醇 60 65%－麥芽糊精 5%－交聯羧甲纖維素鈉 5%－微晶纖維素 15%－醋磺內酯鉀 1%－香料 1%－甘草酸銨 1%－硬脂酸鎂 1%
本發明亦關於上述口內分散之錠劑的製造方法。其方法之特徵在於以下連續步驟進行：a)將低劑量、治療活性物質、甘露醇及麥芽糊精及一部分較佳約一半之交聯羧甲纖維素鈉乾混合；b)加水於因此得到之混合物中且使其混合；c)使用震動造粒機將步驟b)中得到之含水糰磨成粉末；d)將步驟c)之顆粒以流化床乾燥；e)使用震動造粒機將顆粒及一部分外部相定尺寸；f)於乾燥及/或定尺寸程序中部分或全部加入外部相賦形劑之一部分；g)最後混合配方中之全部物質；h)將該等成分製成錠劑。
特別地，交聯羧甲纖維素鈉之一半被加入內部相中，且另外一半加入外部相中。
根據該方法之另一特徵，乾混合步驟a)係以桶狀或葉片式攪拌機進行。
根據該方法之另一特徵，步驟b)係由加入純水、接著混合所組成。
根據該方法之另一特徵，步驟c)使用震動造粒機磨成粉末，係以8mm篩進行。
根據該方法之另一特徵，為在步驟d)結束時加入外部相之另一部分，並在步驟e)定尺寸前使用震動造粒機。
根據該方法之另一特徵，使用震動造粒機之步驟e)定尺寸後，加入外部相之一部分。
最後，完成最終混合步驟產生光滑表面的顆粒後，殘餘濕度量將被監控並維持在低於或3%或之值。
藉由明列根據本發明口內分散之多潘立酮錠劑之製造方法，本發明將於下列更詳細被描述。此方法包含數個步驟，如實例中所示。
步驟1：導入下列化合物於球狀或葉片式攪拌機中：－甘露醇 60－多潘立酮－麥芽糊精－交聯羧甲纖維素鈉(總量50%)混合
步驟2：在足夠容量的容器中加入：－純水於攪拌同時緩慢地倒入純水，混合直到產生適於磨粉造粒的糰狀物。
步驟3：使用配備8mm篩之震動造粒機，將步驟2得到之潮濕糰狀物磨成粉末。
將磨好的顆粒收集於配衡流化床槽上。
步驟4：將潮濕的顆粒於流化床上乾燥，直至殘餘濕度少於或等於2%。
步驟5：使用配備1mm篩之震動造粒機將下列物質定尺寸：－乾燥後之顆粒－薄荷香料－醋磺內酯鉀－甘草酸銨－植物性硬脂酸鎂
將所有物質回收容器中，然後予以混合：－交聯羧甲纖維素鈉(總量50%)－微晶纖維素
步驟6：使用反向攪拌機混合步驟5中所得到的最終混合物。
步驟7：將表面光滑的顆粒以旋轉沖模壓片機製成錠劑。
評估下列技術特性：－平均重量及重量一致性－錠劑厚度－脆度：<0.2%－於37℃水中之崩解時間：短於1分鐘－抗碎強度：平均20－30N－單位重量：170mg
上述符合本發明的錠劑呈現下列特性：－脆度低於0.2%－於37℃水中之崩解時間短於1分鐘－抗碎強度平均為20－30牛頓。
經由執行如上述口內可分散的多潘立酮錠劑製造過程，亦可獲致符合要求硬度之錠劑。
Claims (17)
- 一種口內分散之錠劑，其包含以重量計之下列成分：最高15%之低劑量、具治療活性之物質，該治療活性之物質係選自多潘立酮(domperidone)、過敏美奎錠(mequitazine)、可待因鹼及洛派丁胺鹽酸鹽(loperamide hydrochloride)；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μm至300μm；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其中該錠劑包含以重量計之下列成分：0.5%至12%之低劑量、具治療活性之物質，該治療活性之物質係選自多潘立酮(domperidone)、過敏美奎錠(mequitazine)、可待因鹼及洛派丁胺鹽酸鹽(loperamide hydrochloride)；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μm至300μm；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其中該錠劑以重量計之下列成分：0.5%至12%之多潘立酮；55%至70%甘露醇微粒，尺寸介於30μm至300μm；至少2%之麥芽糊精；3.5%至8%之交聯羧甲纖維素鈉；10%至20%之微晶纖維素；0.5%至1.5%之硬脂酸鎂；及1%至5%之香料及甜味劑。
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其中其係以含有多潘立酮、甘露醇、麥芽糊精及交聯羧甲纖維素鈉之起始部分之內部相(internal phase)，及含有交聯羧甲纖維素鈉的第二部分、微晶纖維素、硬脂酸鎂及香料及甜味劑之外部相(external phase)之組合提供。
- 根據申請專利範圍第4項之口內分散之錠劑，其中約一半之交聯羧甲纖維素鈉係置於錠劑內部相，且約一半置於錠劑之外部相中。
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其中麥芽糊精之最高右旋糖當量(DE)值為15。
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其中麥芽糊精平均微粒尺寸大約為100μm。
- 根據申請專利範圍第4及7項中任一項之口內分散之錠劑，其中該錠劑之內部相係由具有低於或等於 2%的殘餘濕度之乾性顆粒。
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其特徵在於下列配方百分比：
- 根據申請專利範圍第1項之口內分散之錠劑，其中該錠劑呈現下列特性：- 脆度低於0.2% - 於37℃水中分解的時間短於1分鐘- 抗碎強度平均為20-30牛頓。
- 一種製造根據申請專利範圍第1至10項中任一項的錠劑之方法，其特徵在於依據下列連續步驟進行：a)將低劑量、治療活性物質、甘露醇及麥芽糊精及一部分、較佳約一半之交聯羧甲纖維素鈉予以乾混合；b)加水於因此所得到的混合物中且使其混合；c)使用震動造粒機將步驟b)中得到之含水糰磨成粉 末；d)將步驟c)之顆粒以流化床乾燥；e)使用震動造粒機粉末及將顆粒及一部分外部相定尺寸；f)於乾燥及/或定尺寸程序中部分或完全加入外部相賦形劑之一部分；g)將該等成分製成錠劑。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中於乾混合內部相賦形劑期間加入一半交聯羧甲纖維素鈉，並於加入外部相賦形劑期間加入另外一半交聯羧甲纖維素鈉。
- 根據申請專利範圍第11及12項中任一項之方法，其中乾混合步驟a)係以行星或葉片攪拌機進行。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中步驟b)係由加入純水、接著混合所組成。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中步驟c)使用震動造粒機之磨粉係以8mm篩進行。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中於流化床乾燥步驟d)之最後將薄荷香料、醋磺內酯鉀、甘草酸銨、及硬脂酸鎂加入顆粒中。
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中於定尺寸步驟e)使用配有1mm篩的震動造粒機之後，加入交聯羧甲纖維素鈉及微晶纖維素。
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