MX2008011835A

MX2008011835A - Tabletas de domperidona orodispersables.

Info

Publication number: MX2008011835A
Application number: MX2008011835A
Authority: MX
Inventors: Jean-Francois Cordoliani; Didier Berthoumieu
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2008-09-29
Also published as: MA30378B1; CA2645629C; JP2009530244A; IL193878A; NZ571772A; TW200812644A; JP5184383B2; TWI389708B; ES2328532T3; UA92077C2; NO20084276L; RU2449793C2; EP2007384B1; AR059852A1; CY1109405T1; DE602007001465D1; CN101394850A; KR101468750B1; SI2007384T1; DK2007384T3

Abstract

La presente invención se refiere a una tableta orodispersable que comprende, en peso: un máximo de 15% de una sustancia terapéuticamente activa de dosis baja; de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula comprendido ente 30 µm y 300 µm; por lo menos 2% de maltodextrina; de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; de 10% a 20% de celulosa microcristalina; de 0.5% de estearato de magnesio; y de 1% a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s).

Description

TABLETAS DE DOMPERIDONA ORODISPERSABLES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una nueva composición sólida de una sustancia terapéuticamente activa, en forma de una tableta orodispersable que se desintegra rápidamente en la cavidad oral y que al mismo tiempo, tiene baja friabilidad y dureza apropiada, y que puede ser manufacturada bajo buenas condiciones industriales. Dentro del marco de la presente solicitud de patente, una "sustancia terapéuticamente activa de dosis baja", significa que a lo sumo está en un 15%, preferiblemente de 0.5% a 12%, en peso, en comparación con el peso total de la tableta. Entre los ingredientes activos, a los que apunta más particularmente la presente invención, pueden citarse la domperidona, mequitazina, base de codeína y clorhidrato de loperamida, como ejemplos ilustrativos. Sin embargo, la invención no se limita a estos ingredientes activos específicos, sino que se extiende también a todos los ingredientes terapéuticos activos, que se administran generalmente en dosis pequeñas. En particular, la domperidona se administra tradicionalmente para aliviar síntomas de náuseas y vómitos entre pacientes que, debido notablemente a una tendencia a la regurgitación gástrica, tienen una dificultad particular para tragar las tabletas sólidas tradicionales, además, deben ingerirse con una cantidad adicional de agua. Este problema es particularmente agudo con los niños y las personas mayores, los cuales, preferiblemente, tienen la opción de tomar suspensiones orales de domperidona. Sin embargo, este modo particular de administración plantea otros problemas, en particular con respecto a las dosis que requieren el uso de jeringas graduadas, las cuales son siempre difíciles de usar, especialmente para administrar dosis pequeñas de domperidona, por ejemplo dosis unitarias de 10 mg. Las composiciones orodispersables que se desintegran más o menos rápidamente en la cavidad oral, pero que a menudo plantean problemas significativos, debido a la elevada friabilidad y baja dureza, son, por supuesto, ya conocidas. Dichas tabletas requieren el uso de paquetes blister de aluminio, que protegen eficazmente las tabletas durante el almacenamiento, pero que necesariamente provocan la ruptura de la tableta durante su remoción del paquete blister. Además pueden emerger otras dificultades durante la manufactura de dichas tabletas, en particular debido a problemas relacionados con la fluidez de las mezclas pulverulentas que se usan para formar granulos más o meno esféricos. En realidad, estos últimos pueden exhibir grandes variaciones de tamaño y peso, debido notablemente a los fenómenos de aglomeración que pueden aparecer en las varias etapas de mezclado de los materiales pulverulentos. Después de tener en cuenta y variar una gran cantidad de parámetros durante el desarrollo de la tableta de la invención, tales como la naturaleza de los excipientes, la compatibilidad de éstos, así como también las condiciones de manufactura especificas, el solicitante ha desarrollado una composición dotada de todas las propiedades buscadas y que además es fácil de producir a nivel industrial. Finalmente, una ventaja adicional radica en el hecho de que la presente invención hace posible formular ingredientes activos no recubiertos. De acuerdo con la presente invención, la tableta orodispersable está constituida por, en peso: > un máximo de 15% de una sustancia, terapéuticamente activa, de dosis baja; > de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 pm y 300 pm; > por lo menos 2% de maltodexthna; > de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; de 10% a 20% de celulosa microcristalina; > de 0.5% a 1.5% de estearato de magnesio; y > de 1 % a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s). De acuerdo con otra característica de la presente invención, la tableta orodispersable, está constituida por, en peso: > de 0.5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa de dosis baja; > de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de entre 30 pm y 300 pm; > por lo menos 2% de maltodexthna; > de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; > de 10% a 20% de celulosa microcristalina; > de 0.5% a 1 ,5% de estearato de magnesio; y > de 1 % a 5% de saborizante(s) y edulcorante(s). De acuerdo con otra característica de la presente invención, la tableta orodispersable está constituida por, en peso: > de 0.5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa de dosis baja, seleccionada entre domperidona, mequitazina, base de codeina y clorhidrato de loperamida; > de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula comprendido entre 30 pm y 300 pm; > por lo menos 2% de maltodextrina; > de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; > de 10% a 20% celulosa microcristalina; > de 0.5% a 1.5% de estearato de magnesio; y > de 1 % a 5% de saborizante(s) y edulcorante(s). De acuerdo con otra característica de la presente invención, la tableta orodispersable está constituida por, en peso: > de 0.5% a 12% de domperidona; > de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula comprendido entre 30 pm y 300 pm; > por lo menos 2% de maltodextrina; > de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; > de 10% a 20% de celulosa microcristalina; > de 0.5% a .5% de estearato de magnesio; y > de 1 % a 5% de saborizante (s) y edulcorante(s). Entre la gran cantidad de agentes aglutinantes, a priori, útiles en estos tipos de tabletas orodispersables, cuyo peso unitario total puede variar de 50 mg hasta 600 mg, el solicitante ha elegido usar maltodextrina, la cual, si se usa en una proporción del 1 % en peso, exhibe problemas de disociación durante la formación de tabletas, los cuales desaparecen a valores superiores a o iguales a aproximadamente 2% en peso de maltodextnna, en comparación con el peso total de la tableta orodispersable. De manera ventajosa, la maltodextrina que se usa tiene un valor máximo de equivalente de dextrosa (DE) de 15. En la práctica, la maltodextrina que se usa tendrá ventajosamente un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 pm. Entre los agentes aglutinantes, a priori, concebibles para ser usados en la producción de dichas tabletas, pueden citarse hidroxipropil metilcelulosa, polividona K30, goma arábiga y sacarosa. Entre los agentes aglutinantes antes mencionados, ninguno tiene un tiempo de desintegración de menos de 30 segundos con excepción de la sacarosa, la cual, sin embargo, debe ser excluida debido a que este agente aglutinante, además de su carácter cariogéno, es demasiado sensible a la humedad ambiental. Durante el desarrollo de la formulación, fue también necesario elegir un agente desagregante. Entre los agentes desagregantes a priori concebibles, pueden citarse almidón de maíz, crospovidona y croscarmelosa de calcio. Estos tres agentes desagregantes, sin embargo, no hacen posible lograr un tiempo de desintegración apropiado; el almidón de maíz, además, conduce a problemas de disociación significativos o a una friabilidad elevada en las tabletas obtenidas. El agente desagregante que demostró proveer los mejores resultados, fue la croscarmelosa de sodio. Su uso en una proporción de 3.5% L a 8% en peso, condujo en efecto, a tiempos de desintegración satisfactorios. Por lo tanto, mediante el uso de croscarmelosa en una proporción de 7% en peso, se observó que la tableta se desintegraba en la cavidad oral después de aproximadamente 20 segundos. Dado que la tableta orodispersable de acuerdo con la invención, se obtiene después de la formación de tabletas de una combinación de una fase interna constituida necesariamente por la sustancia terapéuticamente activa de dosis baja, manitol y maltodextrina y una fase externa con los excipientes adicionales de la tableta, se demostró que era deseable distribuir la croscarmelosa de sodio parcialmente en la fase interna e incorporar el resto en la fase externa. En la práctica, los mejores resultados con relación al tiempo de desintegración, se obtuvieron mediante la distribución de aproximadamente la mitad de la cantidad total de croscarmelosa de sodio en la fase interna y aproximadamente la mitad en la fase externa de la tableta. Distribuyendo la croscarmelosa de sodio de esta manera entre las fases interna y externa, se obtiene en realidad, un tiempo de desintegración de aproximadamente 20 segundos, mientras que las distribuciones de peso de entre las dos fases de 25/75 o 75/25 conducen a tiempos de desintegración por lo menos dos veces más elevados. La elección específica del diluyente que se usa, es también esencial para obtener buenas propiedades de dureza y dispersabilidad. Los diluyentes a priori concebibles que fueron ensayados, incluyen lactosa, sorbitol y celulosa microcristalina. En proporciones de incorporación estándar, todos los diluyentes antes mencionados conducen a tiempos de desintegración que son excesivamente altos, excepto por la celulosa, cuya desventaja se refiere a su percepción gustativa indeseable. Además, si se usa celulosa microcristalina en una proporción demasiado elevada, surgen problemas de producción con las máquinas convencionales para tabletas. Esta es la razón por la cual el manitol se consideró apropiado como diluyente. El uso de manitol, con una tamaño de partícula promedio preferencial, de aproximadamente 160 µ?t?, en una proporción comprendida entre aproximadamente 55% y 70% en peso de la tableta total, provee buenas propiedades mecánicas para la tableta. En realidad, se determinó que mediante el uso de dicho manitol en las proporciones mencionadas, se evitan todos los problemas de disociación de tabletas y friabilidad elevada. Es notable entre los excipientes que se usan en la fase externa, la celulosa microcristalina, que debe usarse ventajosamente en una proporción de 10% hasta 20% en peso. En realidad, el uso de cantidades superiores a aproximadamente 20% altera las propiedades Teológicas de la mezcla que se destina a formar tabletas. Por otra parte, el uso de cantidades inferiores, en particular, cantidades inferiores a10%, provoca problemas de disociación en la tableta final. De acuerdo con una realización particularmente ventajosa de la presente invención, la tableta orodispersable tiene la fórmula centesimal siguiente: -domperidona 6% - manitol 6065% - maltodextrina 5% - croscarmelosa de sodio 5% - celulosa microcristalina 15% - acesulfame potasio 1% - aromatizante 1 % - glicirrizato de amonio 1 % - estearato de magnesio 1 % La presente invención se refiere también a un método para manufacturar las tabletas orodispersables descritas anteriormente. Uno de dichos métodos se caracteriza por la implementación de las etapas sucesivas siguientes: a) mezclar en seco la sustancia terapéuticamente activa de dosis baja, manitol, maltodextrina y una porción, preferiblemente aproximadamente la mitad de la croscarmelosa de sodio; b) agregar agua a la mezcla así obtenida y formularla; c) triturar la masa húmeda obtenida en la etapa b) usando un granulador oscilante; d) secar en un lecho fluido los gránulos obtenidos en la etapa c)¡ e) separar por tamaño los gránulos y una porción de la fase externa usando un granulador oscilante; f) agregar una porción de los excipientes de fase externa parcial o enteramente durante la fase de secado y/o de separación por tamaño; g) mezcla final de todos los materiales que comprenden la fórmula, y h) formar tabletas con dichos componentes. En particular, la mitad de la croscarmelosa de sodio se introduce en la fase interna y la otra mitad se introduce en la fase externa. De acuerdo con una característica del método, la etapa de mezclado en seco a) se lleva a cabo en una mezcladora de tipo tambor o de paleta. De acuerdo con otra característica del método, la etapa b) consiste en agregar agua purificada, seguido de formulación. De acuerdo con otra característica del método, la etapa c), de trituración, usando un granulador oscilante, se lleva a cabo usando un tamiz de 8 mm. De acuerdo con otra característica del método, otra porción de la fase externa se agrega al final de la etapa d) y antes de la etapa e) de separación por tamaño, usando un granulador oscilante.

De acuerdo con otra característica del método, una porción de la fase externa se agrega después de la etapa e) de separación por tamaño, usando un granulador oscilante. Finalmente, después de la etapa de mezcla final que conduce a gránulos lubricados, el contenido de humedad residual, será monitoreado y mantenido a un valor de menos de o igual a 3%. La presente invención se describirá a continuación en forma más detallada, mediante la especificación del proceso de manufactura de las tabletas de domperidona orodispersable de acuerdo con la invención. Este método involucra varias etapas, tal como se indica en los ejemplos.

EJEMPLO 1 Tableta de domperidona Etapa 1 : En un mezclador planetario o de paletas, introducir los compuestos siguientes: - manitol 60 - domperidona - maltodextrina - croscarmelosa de sodio (50% de la cantidad total) Mezclar Etapa 2: En un receptáculo de capacidad suficiente introducir:: - agua purificada Verter lentamente el agua purificada sobre la mezcla en movimiento. Mezclar hasta obtener una masa apropiada para la granulación.

Etapa 3: Triturar la masa húmeda obtenida en la etapa 2 usando un granulador oscilante equipado con un tamiz de 8 mm. Recoger los gránulos triturados en un tanque de lecho fluido tarado.

Etapa 4: Secar los gránulos húmedos en un lecho fluido hasta que el contenido de humedad residual es inferior a o igual a 2%.

Etapa 5: Separar lo siguiente por tamaño, usando un granulador oscilante equipado con un tamiz de 1 mm: - los gránulos secados - aromatizante de menta - acesulfame potasio - glicirrizato de amonio - estearato de magnesio vegetal Recuperar todo el material en un recipiente y luego incorporar: - croscarmelosa de sodio (50% de la cantidad total) - celulosa microcristalina Etapa 6: Mezclar la mezcla final obtenida en la etapa 5 usando una mezcladora inversa.

Etapa 7: Formar tabletas con los gránulos lubricados en una prensa revólver de punzón de embutir. Evaluar las características técnicas siguientes: - peso medio y uniformidad de peso - espesor de la tableta - friabilidad: < 0.2% - tiempo de desintegración en agua a 37°C: menos de 1 min. - resistencia a la compresión: 20-30 N en promedio - unidad de peso: 170 mg - Dichas tabletas de conformidad con la presente invención exhiben: - friabilidad de menos de 0.2%, - tiempo de desintegración en agua a 37 C inferior a 1 min, - resistencia a la compresión de 20 a 30 newtons. Implementando un proceso de manufactura de tabletas de domperidona orodispersbles tal como se describió anteriormente, pueden obtenerse también tabletas que exhiben las propiedades de dureza deseadas.

EJEMPLO 2 Tableta que contiene mequitazina EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 Tableta que contiene HC1 de loperamida

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una tableta orodispersable constituida por, en peso: un máximo de15% de una sustancia terapéuticamente activa de dosis baja; de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de 30 pm y 300 pm; por lo menos 2% de maltodextrina; de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; de 10% a 20% de celulosa microcristalina; de 0.5% a 1 .5% de estearato de magnesio; y de 1 % a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s). 2. - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha tableta está constituida por, en peso: de 0.5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa de dosis baja; de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula de 30 pm y 300 pm; por lo menos 2% de maltodextrina; de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; de 10% a 20% de celulosa microcristalina; de 0.5% a 1 .5% de estearato de magnesio; y de 1 % a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s). 3. - La tableta orodispersable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque dicha tableta está constituida por, en peso: de 0.5% a 12% de una sustancia terapéuticamente activa de dosis baja seleccionada entre domperidona, mequitazina, base de codeína y clorhidrato de loperamida; desde 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula comprendido entre 30 pm y 300 pm; por lo menos 2% de maltodextrina; de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; de 10% a 20% de celulosa microcristalina; de 0.5% a 1 ,5% de estearato de magnesio; y de 1 % a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s). 4 - La tableta orodispersable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque dicha tableta está constituida por, en peso: de 0.5% a12% de domperidona; de 55% a 70% de manitol de un tamaño de partícula comprendido entre 30 µ?t? y 300 pm; por lo menos 2% de maltodextrina; de 3.5% a 8% de croscarmelosa de sodio; de 10% a 20% de celulosa microcristalina; de 0.5% a 1.5% de estearato de magnesio; y de 1 % a 5% de aromatizante(s) y edulcorante(s). 5 - La tableta orodispersable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque se provee como una combinación de una fase interna que contiene domperidona, manitol, maltodextrina y una porción inicial de croscarmelosa de sodio, y una fase externa que contiene una segunda porción de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, estearato de magnesio así como también aromatizantes y edulcorantes. 6 - La tableta orodispersable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque aproximadamente la mitad de la cantidad total de croscarmelosa de sodio está distribuida en la fase interna y aproximadamente la mitad está distribuida en la fase externa de la tableta. 7 - La tableta orodispersable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la maltodextrina tiene un valor de equivalente de dextrosa (DE) de 15. 8. - La tableta orodispersable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la maltodextrina tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 pm. 9. - La tableta orodispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 8, caracterizada además porque la fase interna de la tableta consiste en gránulos secos que tienen un contenido residual de humedad de menos de o igual a 2%. 10. - La tableta orodispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque tiene la fórmula centesimal siguiente: domperidona 6%; manitol 6065%; maltodextrina 5%; croscarmelosa de sodio5%; celulosa microcristalina 15%; acesulfame potasio 1 %; aromatizante 1 %; glicirrizato de amonio 1 %; estearato de magnesio 1 % 1 1 . - La tableta orodispersable de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7 y 10, caracterizada además porque dicha tableta exhibe: friabilidad de menos de 0.2%; tiempo de desintegración en agua a 37°C de menos de 1 min; resistencia a la compresión de 20 a 30 newtons. 12.- Un método para la manufactura de tabletas de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 1 1 , que comprende la implementacion de las etapas sucesivas siguientes: a)mezclar en seco la sustancia terapéuticamente activa de dosis baja, manitol, maltodextrina y una porción, preferiblemente la mitad, de la croscarmelosa de sodio; b) agregar agua a la mezcla así obtenida y formularla; c) triturar la masa húmeda obtenida en la etapa b) usando un granulador oscilante; d) secar en lecho seco los gránulos obtenidos en la etapa c); e) separar por tamaño los gránulos y una porción de la fase externa usando un granulador oscilante; f) agregar una porción de los excipientes de fase externa parcialmente o enteramente durante la fase de secado y/o separación por tamaño; g) formar tabletas con dichos componentes. 13 - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la mitad de la croscarmelosa de sodio se introduce durante el mezclado en seco de los excipientes de fase interna y la otra mitad de la croscarmelosa de sodio se introduce durante la adición de los excipientes de fase externa. 14 - El método de conformidad con una de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado además porque el mezclado en seco a) se lleva a cabo en una mezcladora planetaria o de paletas. 5.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado además porque la etapa b) consiste en agregar agua purificada, seguido de formulación. 16 - El método de conformidad con una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado además porque la etapa c), de trituración usando un granulador oscilante, se lleva a cabo usando un tamiz de 8 mm. 17. - El método de conformidad con una de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado además porque la etapa de secado d) se lleva a cabo en un lecho fluido. 18. - El método de conformidad con una de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado además porque el aromatizante de menta, acesulfame potasio, glicirrizato de amonio y estearato de magnesio se agregan a los gránulos al finalizar la etapa de secado en lecho fluido d). 19. - El método de conformidad con una de las reivindicaciones 12 a 18, en el cual la croscarmelosa de sodio y la celulosa microcristalina se agregan después de la etapa de separación por tamaño e), usando un granulador oscilante equipado con un tamiz de 1 mm.