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TWI389703B - Keratinization inhibitors, pore shrinking agents or to prevent / improve skin desiccants and skin topical compositions - Google Patents

Keratinization inhibitors, pore shrinking agents or to prevent / improve skin desiccants and skin topical compositions Download PDF

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TWI389703B
TWI389703B TW095117927A TW95117927A TWI389703B TW I389703 B TWI389703 B TW I389703B TW 095117927 A TW095117927 A TW 095117927A TW 95117927 A TW95117927 A TW 95117927A TW I389703 B TWI389703 B TW I389703B
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acid
benzyl ester
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TW095117927A
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Mikiko Kaminuma
Masaru Suetsugu
Maki Kaneko
Toshii Iida
Shinji Inomata
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Shiseido Co Ltd
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Description

角化不全抑制劑，毛孔縮小劑或防止/改善皮膚乾燥劑及皮膚外用組成物
本發明係關於一種可抑制皮脂為原因的角化不全之角化不全症抑制劑、可抑制因毛孔周圍皮脂中的刺激成分所引起的角化不全症、可防止．改善因不飽和脂肪酸所引起的皮膚粗糙之皮膚粗糙防止．改善劑、及具有角化不全症抑制、毛孔縮小、皮膚粗糙防止．改善的功能之皮膚外用組成物。
近年來，特別以年輕女性為主的毛孔顯著之煩惱更為嚴重，而需要改善此之皮膚外用組成物。然而，毛孔顯著的機制並未解明，以收斂化粧水或角栓的除去為一般對應方法。或以粉底企圖改善外觀。然而，例如收斂化粧水係以收斂皮膚為目的，藉由醇類暫時性地降低皮膚表面溫度、或藉由有機酸等、或凝固蛋白質之作用而達成。因此其為暫時性地收斂者，對於皮膚的負擔過大，且無法具體的解決毛孔之顯著，其效果亦未充分。
另一方面，亦有報告指出甘胺酸或抗壞血酸衍生物具有毛孔縮小效果(例如，參照非專利文獻1)，其作用機制或效果程度等亦不明。
又，角栓除去係為將塞住的角栓以物理性方法除去，例如已知有藉由含具有鹽生成基之高分子化合物的角栓除去劑(例如，參照專利文獻1)、含有水不溶性環糊精聚合物之化粧品(例如，參照專利文獻2)、含有50質量%以上的黏度為5~80mPa．s/25℃之油份的角栓除去用化粧料(例如，參照專利文獻3)等除去。使用如此角栓之除去方法，有時其物理性力量會傷害皮膚，而使該皮膚之副作用成為問題。又該效果僅為暫時性，角栓馬上會再生、或角栓除去後相反地毛孔會變大，故其效果並不充分。
本發明者對於改善毛孔顯著之皮膚外用組成物的開發、毛孔顯著之機制做詳細檢討結果，發現(1)毛孔部周圍陷入如研缽狀之部份定義為毛孔，當該部份擴充時則會顯著、(2)該研缽狀部份的角層成角化不全狀態(殘存著本應消失的核)、(3)毛孔顯著的人之皮脂量、特別為不飽和脂肪酸較多。
(4)該不飽和脂肪酸成為角化不全的原因。
(5)毛孔的顯著以皮脂中的不飽和脂肪酸為原因之可能性為高。此發表於第102回日本皮膚科學會總會(參照非專利文獻2)。
由上得知，關於毛孔顯著之機制，皮脂為原因所引起的角化不全為其中一因素。且，得知藉由改善角化不全可改善毛孔之顯著。
更進一步地，探索具上述角化不全抑制效果與毛孔縮小效果之藥劑的結果發現，興奮性細胞受體的對抗物或抑制性細胞受體的致效劑皆具這些機能(參照專利文獻4)，做為這些代表例而可舉出者，例如作為前者對抗物之D－谷胺酸或TNP－ATP，以及作為後者致效劑之白楊黃素、β －丙胺酸、GABA、絲胺酸、牛磺酸等。
然而，以往的化合物，其角化不全抑制效果、毛孔縮小效果、皮膚粗糙防止．改善效果等之效果並未充分，又具有感覺刺激，在皮膚外用組成物的應用上其摻合受到限制，換言之，就作為角化不全抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑而言，其效果並未充分，故更優秀化合物的開發被期待。
專利文獻1：特開平5－97627號公報專利文獻2：特開平5－105619號公報專利文獻3：特開2002－241260號公報專利文獻4：特願2002－153457號公報
非專利文獻1：矢澤等人之fragance Journal、2002年，30卷，2號，p.54~58非專利文獻2：飯田等，第102回日本皮膚科學會總會計畫、抄錄，2003年，103，p846
本發明為鑑於上述事項所成者，其目的為提供一種具有角化不全抑制、毛孔縮小、皮膚粗糙的防止．改善等功能，且無感覺刺激等之安全性上的問題，亦即高安全性之角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙的防止．改善劑，更者提供一種摻合具有前述功能的化合物之皮膚外用組成物。
本發明者欲解決上述課題，基於上述之見解進行具有因不飽和脂肪酸之角化不全抑制作用之化合物的研究探討，其結果發現特定α－胺基酸衍生物及其鹽具有前述作用，無感覺刺激且安全性高，可解決上述課題，進而完成本發明。
換言之，本發明為一種角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑或者是皮膚粗糙的防止．改善劑，其特徵為1種或2種以上選自下記一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物及其鹽所成群之化合物所成者。
(一般式(1)中，R1 表示氫原子、CH3 或CH2 OH基。R2 及R3 表示各自獨立的氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基、苄酯基、下記一般式(2)所示的基、下記一般式(3)所示的基之任一者。然而，R2 及R3 不可同時為氫原子。又，R1 為氫原子時，R2 及R3 的一方為下記一般式(2)所示的基或下記一般式(3)所示的基。) (一般式(2)中，X1 、X2 及X3 表示各自獨立的碳數1~4的烷基、碳數1~4的烷氧基、羥基、胺基、碳數1~4的單或二烷基胺基、氟原子、三氟甲基之任一者。n、m及p各自獨立地表示0~3的整數，k及q各自獨立地表示0~2的整數。) (一般式(3)中，X1 、X2 、X3 、k、n、m、p皆同於一般式(2)。)
前記一般式(1)中，R2 及R3 的任一方為氫原子者較佳。
前記一般式(1)中，R2 及R3 的任一方為碳數1~3的烷基者較佳，特別是R2 及R3 的另一方為氫原子者較佳。
前記一般式(1)中，R2 及R3 的任一方為苄酯基者較佳，特別是R2 及R3 的另一方為氫原子者較佳。
又，前記一般式(1)中，R2 及R3 的任一方為環己基者較佳，特別是R2 及R3 的另一方為氫原子者較佳。
又，前記一般式(1)中，R2 及R3 的任一方為苯磺醯基者較佳，特別是R2 及R3 的另一方為氫原子者較佳。
前記一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物為，N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－環己基甘胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸及N－苯磺醯基－L－丙胺酸者較佳。
前述本發明的角化不全抑制劑、毛孔縮小劑或皮膚粗糙的防止．改善劑，可被調製成皮膚外用組成物。
藉由本發明，可獲得一種安全性高、可抑制皮脂為原因的角化不全之角化不全症抑制劑、可抑制因毛孔周圍皮脂中的刺激成分所引起的角化不全症、可防止．改善因不飽和脂肪酸所引起的皮膚粗糙之皮膚粗糙防止．改善劑。此外，亦可獲得具有角化不全症抑制、毛孔縮小、皮膚粗糙防止．改善的功能之皮膚外用組成物。
實施發明的最佳型態
以下，將詳細地敘述本發明。
在本發明中，將使用1種或2種以上選自下記一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物及其鹽所成的群之化合物。
(一般式(1)中，R1 表示氫原子、CH3 或CH2 OH基。R2 及R3 表示各自獨立的氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基、苄酯基、下記一般式(2)所示的基、下記一般式(3)所示的基之任一者。然而，R2 及R3 不可同時為氫原子。又，R1 為氫原子時，R2 及R3 的一方為下記一般式(2)所示的基或下記一般式(3)所示的基。) (一般式(2)中，X1 、X2 及X3 表示各自獨立的碳數1~4的烷基、碳數1~4的烷氧基、羥基、胺基、碳數1~4的單或二烷基胺基、氟原子、三氟甲基之任一者。n、m及p各自獨立地表示0~3的整數，k及q各自獨立地表示0~2的整數。) (一般式(3)中，X1 、X2 、X3 、k、n、m、p皆同於一般式(2)。)
以下，針對前記一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物加以說明。
一般式(1)中，R1 表示氫原子、CH3 或CH2 OH基。本發明，在R1 為氫原子的情況下，其將成為相對應之甘胺酸衍生物；在R1 為CH3 基的情況下，其將成為相對應之丙胺酸衍生物；在R1 為CH2 OH基的情況下，其將成為相對應之絲胺酸衍生物。在丙胺酸衍生物方面，從效果皆良好的觀點來看，D體、L體、DL體(DL混合體)任一者皆佳，又關於DL體(DL混合體)，其混合比亦勿論。
R2 及R3 表示各自獨立的氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基、苄酯基、下記一般式(2)所示的基、下記一般式(3)所示的基之任一者。
然而，R2 及R3 不可同時為氫原子。又，除去R1 為氫原子(甘胺酸衍生物)的情況下，若R2 及R3 為此範圍，則亦可得到任一的組合。R1 為氫原子(甘胺酸衍生物)的情況下，R2 及R3 的一方為前記一般式(2)所示的基或前記一般式(3)所示的基。又，此時，若一方為此基，而另一方為本發明的範圍，則任一者皆無妨。
在本發明的α－胺基酸衍生物方面，從本發明效果皆良好的觀點來看，R2 及R3 的一方為氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基的任一者較佳。更者，由效果皆良好的觀點來看，其為氫原子者最佳。
作為前述碳數1~3的烷基者，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基。在本發明的α－胺基酸衍生物方面，由效果的良否來看，甲基或乙基較佳。
R2 及R3 的一方為碳數1~3之烷基的情況下，若如前述般的另一方為本發明的範圍(氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基、苄酯基、下記一般式(2)所示的基、下記一般式(3)所示的基)，則由效果皆良好的觀點來看，任一情況下皆佳。更者，若另一方為氫原子，則由效果最良好的觀點來看，其最佳。然而，此時，R1 不為氫原子(甘胺酸衍生物)。
作為相應於此之較佳α－胺基酸衍生物者，具體而言，可舉出N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－正丙基－L－丙胺酸、N－正丙基－DL－丙胺酸、N－正丙基－D－丙胺酸、N－異丙基－L－丙胺酸、N－異丙基－DL－丙胺酸、N－異丙基－D－丙胺酸、N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－正丙基－L－絲胺酸、N－正丙基－DL－絲胺酸、N－正丙基－D－絲胺酸、N－異丙基－L－絲胺酸、N－異丙基－DL－絲胺酸、N－異丙基－D－絲胺酸。
更佳者為N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸。
R2 及R3 的一方為烯丙基的情況下，若如前述般的另一方為本發明的範圍(氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基、苄酯基、下記一般式(2)所示的基、下記一般式(3)所示的基)，則由效果皆良好的觀點來看，任一情況下皆佳。更者，若另一方為氫原子，則由效果最良好的觀點來看，其最佳。然而，此時，R1 不為氫原子(甘胺酸衍生物)。
作為相應於此之較佳α－胺基酸衍生物者，具體而言，可舉出N－烯丙基－L－丙胺酸、N－烯丙基－DL－丙胺酸、N－烯丙基－D－丙胺酸、N－烯丙基－L－絲胺酸、N－烯丙基－DL－絲胺酸、N－烯丙基－D－絲胺酸。
R2 及R3 的一方為苄酯基的情況下，由如前述般本發明效果皆良好的觀點來看，另一方為氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基的任一者較佳。更者，由效果良好的觀點來看，氫原子、甲基、乙基的任一者更佳，氫原子最佳。如前述般，此時，R1 不為氫原子(甘胺酸衍生物)。 作為相應於此之較佳α－胺基酸衍生物者，具體而言，可舉出N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－N－甲基－L－丙胺酸、N－苄酯基－N－甲基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－N－甲基－D－丙胺酸、N－苄酯基－N－甲基－L－絲胺酸、N－苄酯基－N－甲基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－N－甲基－D－絲胺酸、N－苄酯基－N－乙基－L－丙胺酸、N－苄酯基－N－乙基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－N－乙基－L－絲胺酸、N－苄酯基－N－乙基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－N－乙基－D－絲胺酸。
最佳者為N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸。
前記一般式(2)中，X1 、X2 及X3 表示各自獨立的氫原子、碳數1~4的烷基、碳數1~4的烷氧基、羥基、胺基、碳數1~4的單或二烷基胺基、氟原子、三氟甲基之任一者。
作為碳數1~4的烷基者，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、1－甲基丙基。
作為碳數1~4的烷氧基者，具體而言，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、2－甲基丙氧基。
作為碳數1~4的單或二烷基胺基者，具體而言，可舉出N－甲基胺基、N－乙基胺基、N－正丙基胺基、N－異丙基胺基、N－正丁基胺基、N－異丁基胺基、N－叔丁基胺基、N－(1－甲基丙基)胺基、N,N－二甲基胺基、N－乙基－N－甲基胺基、N－甲基－N－正丙基胺基、N－甲基－N－異丙基胺基、N－正丁基－N－甲基胺基、N－異丁基－N－甲基胺基、N－叔丁基－N－甲基胺基、N－(1－甲基丙基)－N－甲基胺基、N－乙基－N－甲基胺基、N,N－二乙基胺基、N,N－二乙基胺基、N－乙基－N－正丙基胺基、N－乙基－N－異丙基胺基、N－正丁基－N－乙基胺基、N－異丁基－N－乙基胺基、N－叔丁基－N－乙基胺基、N－乙基－N－(1－甲基丙基)胺基、N－甲基－N－正丙基胺基、N－乙基－N－正丙基胺基、N,N－二正丙基胺基、N－正丙基－N－異丙基胺基、N－正丁基－N－正丙基胺基、N－異丁基－N－正丙基胺基、N－叔丁基－N－正丙基胺基、N－(1－甲基丙基)－N－正丙基胺基、N－甲基－N－異丙基胺基、N－乙基－N－異丙基胺基、N－異丙基－N－正丙基胺基、N,N－二異丙基胺基、N－正丁基－N－異丙基胺基、N－異丁基－N－異丙基胺基、N－叔丁基－N－異丙基胺基、N－(1－甲基丙基)－N－異丙基胺基、N－正丁基－N－甲基胺基、N－正丁基－N－乙基胺基、N－正丁基－N－正丙基胺基、N－正丁基－N－異丙基胺基、N,N－二(正丁基胺)基、N－正丁基－N－異丁基胺基、N－正丁基－N－叔丁基胺基、N－正丁基－N－(1－甲基丙基)胺基、N－異丁基－N－甲基胺基、N－異丁基－N－乙基胺基、N－異丁基－N－正丙基胺基、N－正丁基－N－異丙基胺基、N,N－二異丁基胺基、N－異丁基－N－ter－丁基胺基、N－異丁基－N－叔丁基胺基、N－異丁基－N－1－甲基丙基胺基、N－ter－丁基－N－甲基胺基、N－ter－丁基－N－乙基胺基、N－ter－丁基－N－正丙基胺基、N－ter－丁基－N－異丙基胺基、N,N－二(ter－丁基胺)基、N－ter－丁基－N－異丁基胺基、N－正丁基－N－叔丁基胺基、N－ter－丁基－N－(1－甲基丙基)胺基、N－甲基－N－(1－甲基丙基)胺基、N－乙基－N－(1－甲基丙基)胺基、N－(1－甲基丙基)－N－正丙基胺基、N－(1－甲基丙基)－N－異丙基胺基、N－正丁基－N－1－甲基丙基胺基、N－異丁基－N－(1－甲基丙基)胺基、N－叔丁基－N－(1－甲基丙基)胺基、N,N－二(1－甲基丙基)胺基等。
由本發明的效果來看，X1 ~X3 為碳數1~4的烷基、碳數1~4的烷氧基、羥基者較佳。更者，由溶解性良否來看，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基者更佳。
在一般式(2)中，n、m及p各自獨立地表示0~3的整數。這些符號表示X1 ~X3 的取代數，其取代位置各自隨意。由本發明的效果及溶解性來看，n、m及p係以n＋m＋p<4者較佳，最佳者為n＝m＝p＝0。
在一般式(2)中，k及q各自獨立地表示0~2的整數。q為0的情況下，一般式(2)的環狀烷基部將成為相當於X1 ~X3 、n、m及p之環戊基，q為1的情況下，其成為相當之環己基，q為2的情況下，其成為相當之環庚基。在一般式(2)中，k表示鍵結於相當於X1 ~X3 、n、m及p之環狀烷基部為止之伸甲基的數量。
在本發明的α－胺基酸衍生物方面，由效果良好來看，一般式(2)為具有環己基部者(q＝1)較佳。亦即，相當於X1 ~X3 、n、m及p之環己基、相當於此之環己基甲基、相當於此之2－環己基乙基者較佳。更者，由溶解性良好、效果良好來看，環己基(n＝m＝p＝k＝0,q＝1)、環己基甲基(n＝m＝p＝0,k＝1,q＝1)、2－環己基乙基(n＝m＝p＝0,k＝2,q＝1)之任一者較佳，最佳者為環己基(n＝m＝p＝k＝0,q＝1)。
一般式(1)中，R2 及R3 的一方為一般式(2)所示之基的情況下，如前述般，若另一方為氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基的任一者，則效果良好，故佳。更者，由效果良好的觀點來看，氫原子、甲基、乙基的任一者較佳，氫原子最佳。
作為相當於此之較佳α－胺基酸衍生物者，具體而言，可舉出N－環己基甘胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基甲基甘胺酸、N－環己基甲基－L－丙胺酸、N－環己基甲基－DL－丙胺酸、N－環己基甲基－D－丙胺酸、N－環己基甲基－L－絲胺酸、N－環己基甲基－DL－絲胺酸、N－環己基甲基－D－絲胺酸、N－2－環己基乙基甘胺酸、N－2－環己基乙基－L－丙胺酸、N－2－環己基乙基－DL－丙胺酸、N－2－環己基乙基－D－丙胺酸、N－2－環己基乙基－L－絲胺酸、N－2－環己基乙基－DL－絲胺酸、N－2－環己基乙基－D－絲胺酸，以及這些的甲基化體、乙基化體。
更佳者為N－環己基甘胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸。
在前記一般式(3)中，X1 ~X3 、k、n、m及p與一般式(2)相同。k為0的情況下，一般式(3)將成為相當於X1 ~X3 、n、m及p之苯磺醯基，k為1的情況下，其成為相當於此之苄磺醯基，k為2的情況下，其成為相當於此之苯乙基磺醯基。
由本發明的效果與溶解性良否來看，X1 ~X3 為羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基之任一者較佳。最佳者為甲氧基。
由本發明的效果來看，n、m及p係以n＋m＋p<4者較佳，更者由本發明的溶解性來看，較佳者為n＋m＋p<2，由效果更佳來看，最佳者為n＝m＝p＝0。由本發明合成的容易度來看，k為0或1較佳，由效果良好來看，最佳者係k為0。
作為相當於此的較佳一般式(3)所示之基者，具體而言，可舉出苯磺醯基、2－甲氧基苯磺醯基、3－甲氧基苯磺醯基、4－甲氧基苯磺醯基、4－乙氧基苯磺醯基、3－乙氧基苯磺醯基、2－乙氧基苯磺醯基、4－丙氧基苯磺醯基、3－丙氧基苯磺醯基、2－丙氧基苯磺醯基、2,4－二甲氧基苯磺醯基、3,4－二甲氧基苯磺醯基、3,4,5－三甲氧基苯磺醯基、2－羥基苯磺醯基、3－羥基苯磺醯基、4－羥基苯磺醯基、2,4－二羥基苯磺醯基、3,4－二羥基苯磺醯基、3,4,5－三羥基苯磺醯基、2－羥基－4－甲氧基苯磺醯基、3－羥基－4－甲氧基苯磺醯基、4－羥基－3－甲氧基苯磺醯基、2－甲基苯磺醯基、3－甲基苯磺醯基、4－甲基苯磺醯基、2－乙基苯磺醯基、3乙基苯磺醯基、4－乙基苯磺醯基、2－丙基苯磺醯基、3－丙基苯磺醯基、4－丙基苯磺醯基、苄磺醯基、4－甲氧基苄磺醯基、3－甲氧基苄磺醯基、2－甲氧基苄磺醯基、4－乙氧基苄磺醯基、3－乙氧基苄磺醯基、2－乙氧基苄磺醯基、4－丙氧基苄磺醯基、3－丙氧基苄磺醯基、2－丙氧基苄磺醯基、2,4－二甲氧基苄磺醯基、3,4－二甲氧基苄磺醯基、3,4,5－三甲氧基苄磺醯基、2－羥基苄磺醯基、3－羥基苄磺醯基、4－羥基苄磺醯基、2,4－二羥基苄磺醯基、3,4－二羥基苄磺醯基、3,4,5－三羥基苄磺醯基、2－羥基－4－甲氧基苄磺醯基、3－羥基－4－甲氧基苄磺醯基、4－羥基－3－甲氧基苄磺醯基、2－甲基苄磺醯基、3－甲基苄磺醯基、4－甲基苄磺醯基、2－乙基苄磺醯基、3－乙基苄磺醯基、4－乙基苄磺醯基、2－丙基苄磺醯基、3－丙基苄磺醯基、4－丙基苄磺醯基、苯乙磺醯基、4－甲氧基苯乙磺醯基、3－甲氧基苯乙磺醯基、2－甲氧基苯乙磺醯基、4－乙氧基苯乙磺醯基、3－乙氧基苯乙磺醯基、2－乙氧基苯乙磺醯基、4－丙氧基苯乙磺醯基、3－丙氧基苯乙磺醯基、2－丙氧基苯乙磺醯基、2,4－二甲氧基苯乙磺醯基、3,4－二甲氧基苯乙磺醯基、3,4,5－三甲氧基苯乙磺醯基、2－羥基苯乙磺醯基、3－羥基苯乙磺醯基、4－羥基苯乙磺醯基、2,4－二羥基苯乙磺醯基、3,4－二羥基苯乙磺醯基、3,4,5－三羥基苯乙磺醯基、2－羥基－4－甲氧基苯乙磺醯基、3－羥基－4－甲氧基苯乙磺醯基、4－羥基－3－甲氧基苯乙磺醯基、2－甲基苯乙磺醯基、3－甲基苯乙磺醯基、4－甲基苯乙磺醯基、2－乙基苯乙磺醯基、3－乙基苯乙磺醯基、4－乙基苯乙磺醯基、2－丙基苯乙磺醯基、3－丙基苯乙磺醯基、4－丙基苯乙磺醯基等。
作為更佳的一般式(3)所示之基者，係苯磺醯基、4－甲氧基苯磺醯基、3－甲氧基苯磺醯基、2－甲氧基苯磺醯基。作為最佳的一般式(3)所示之基者，為苯磺醯基。
一般式(1)中，R2 及R3 的一方為一般式(3)所示之基的情況下，如前述般，若另一方為氫原子、碳數1~3的烷基、烯丙基的任一者，則效果良好，故佳。更者，由效果良好的觀點來看，氫原子、甲基、乙基的任一者較佳，氫原子最佳。
作為相當於此之較佳α－胺基酸衍生物者，具體而言，可舉出N－苯磺醯基甘胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸、N－苄磺醯基甘胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基甘胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基甘胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基甘胺酸、N－苯乙磺醯基甘胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基甘胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基甘胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－D－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－D－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－D－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－D－丙胺酸、N－苄磺醯基－D－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基－D－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基－D－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基－D－丙胺酸、N－苯乙磺醯基－D－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基－D－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基－D－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－苄磺醯基－DL－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基－DL－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基－DL－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基－DL－丙胺酸、N－苯乙磺醯基－DL－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基－DL－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基－DL－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基－DL－丙胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－L－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－L－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苄磺醯基－L－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基－L－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基－L－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基－L－丙胺酸、N－苯乙磺醯基－L－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基－L－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基－L－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－D－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－D－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苄磺醯基－D－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基－D－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基－D－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基－D－絲胺酸、N－苯乙磺醯基－D－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基－D－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基－D－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－DL－絲胺酸、N2’ －甲氧基苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苄磺醯基－DL－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基－DL－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基－DL－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯乙磺醯基－DL－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基－DL－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基－DL－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－L－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－L－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苄磺醯基－L－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苄磺醯基－L－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苄磺醯基－L－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苄磺醯基－L－絲胺酸、N－苯乙磺醯基－L－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯乙磺醯基－L－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯乙磺醯基－L－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯乙磺醯基－L－絲胺酸等，甚者這些化合物之N－甲基化體、N－乙基化體等。
作為更佳之α－胺基酸衍生物者，可舉出N－苯磺醯基甘胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－D－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－D－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－D－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－L－丙胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－L－丙胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－D－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－D－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－4’ －甲氧基苯磺醯基－L－絲胺酸、N－3’ －甲氧基苯磺醯基－L－絲胺酸、N－2’ －甲氧基苯磺醯基－L－絲胺酸。
作為最佳之α－胺基酸衍生物者，可舉出N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸。
在本發明中，前述一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物即使皆為鹽類亦可，或皆為形成鹽類之組合亦可。形成鹽類之組合者雖可舉出例如鈉、鉀、鈣、鋅、鎂等之鹼金屬離子及鹼士族金屬離子，銨離子，甲胺、吡啶、三甲基胺、三乙醇胺等之胺離子，鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲基硫酸或對甲苯磺酸等之烷基硫酸、醋酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等之酸，甜菜鹼、甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、牛磺酸等之胺基酸類等，然而本發明並非僅限於此。
在本發明中，在α－胺基酸衍生物為選自N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－環己基甘胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸，以及這些的鹽類所成的群之化合物的情況下，角化不全抑制、毛孔縮小、皮膚粗糙防止．改善效果更佳，對製劑的溶解性亦良好，且無感覺刺激等之安全性上的問題，亦即安全性高，故由解決本發明之目的的觀點來看，其最為優秀。
有關本發明之一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物及其鹽類，具有角化不全抑制作用、毛孔縮小作用、皮膚粗糙的防止．改善作用，為一具新穎性之發明。
有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其具有碳數1~3的烷基、烯丙基、苄酯基之任一者的情況下，可藉由將各個相當的N－烷基、N－烯丙基、N－苄酯基導入相應的α－胺基酸或相應的類似體等來容易地獲取。
又，有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其具有一般式(2)所示之基的情況下，可藉由將各個相當之一般式(2)所示的基導入相應的α－胺基酸或相應的類似體等來容易地獲取。又，亦可藉由導入被保護之相對的一般式(2)後之脫保護化，導入相當於一般式(2)之基後再導入一般式(2)等的方法，來容易地獲取。
又，有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其具有一般式(3)所示之基的情況下，皆可藉由在相應的α－胺基酸或相應的類似體中導入各個相對的一般式(3)來容易地獲取。例如，可舉出特表平9－504300號公報中所記載的方法等。又，亦可使用導入被保護之相對的一般式(3)後之脫保護化，藉由相對的一般式(3)導入後之弗里德爾－克拉夫茨等之芳香環中導入烷基等般地導入一般式(3)等之容易的方法來獲得。
又，有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，亦可藉由相應的α－胺基酸類似體與胺之反應來容易地獲取。例如，可舉出特開昭61－161247號公報中所記載的方法等。更者，R2 及R3 的一方為氫原子的情況下，將相當於另一方的基導入相當於胺基的一方被保護之α－胺基酸類似體後，再進行脫保護亦可。又，在一方為碳數1~3的烷基或一般式(2)所示的基之任一者的情況下，亦可使用相當的醛體來導入。又，藉由將R2 及R3 或相當於此的基導入被保護之相當的α－胺基酸類似體中，再進行脫保護後亦可獲得，階段地導入R2 及R3 或相當於此的基，亦可獲取。
特別是有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其為、N－甲基－DL－丙胺酸的情況下，本化合物為眾所皆知的物質，藉由公知的方法可容易地合成，亦可簡單地經由希克瑪公司以市販品的型態來購入獲得。
特別是有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其為N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－L－絲胺酸的情況下，本化合物為眾所皆知的物質，藉由公知的方法可容易地合成。例如眾所皆知可藉由P.Quitt們的方法(Helv.Chem.Acta,327~333,1963)來取得。
特別是有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其為N－環己基甘胺酸、N－環戊基甘胺酸、N－環庚基甘胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環戊基－L－丙胺酸、N－環庚基－L－丙胺酸之任一者的情況下，本化合物為眾所皆知的物質，藉由公知的方法可容易地合成。例如眾所皆知地N－環己基甘胺酸可藉由特開昭57－26656號公報以及前述之的特開昭61－161247號公報中所記載的方法來取得。又，眾所皆知地N－環戊基甘胺酸、N－環庚基甘胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環戊基－L－丙胺酸及N－環庚基－L－丙胺酸可藉由前述之特開昭57－26656號公報中所記載的方法來取得。
特別是有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其為N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸之任一者的情況下，這些化合物皆為眾所皆知的物質，藉由公知的方法可容易地合成，亦可簡單地經由東京化成工業股份有限公司以市販品的型態來購入獲得。
特別是有關本發明一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物，在其為N－苯磺醯基－L－絲胺酸或N－苯磺醯基－L－丙胺酸的情況下，這些化合物皆為眾所皆知的物質，藉由公知的方法可容易地合成。例如眾所皆知地可藉由特表平9－504300號公報中所記載的方法來取得。
以下雖舉出有關本發明之α－胺基酸衍生物的代表性合成例，然而本發明並非僅限於此者。
(合成例)
(1)N－苯磺醯基甘胺酸將10g的甘胺酸溶解至120ml之1N的氫氧化鈉溶液中，於冰冷下滴入17.4g的苯磺醯基氯化物。加入2N的氫氧化鈉溶液，將pH調整至9.2後，攪拌6小時。以50ml的乙酸乙酯來洗淨後，加入鹽酸，將pH調整至2以下。再以500ml的乙酸乙酯來進行萃取後，再以硫酸鎂乾燥．過濾除去，然後減壓濃縮，再以乙醇水來再結晶所得的殘渣，即可得到15.0g之目的物。
(2)N－4’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸藉由以4－甲氧基苯磺醯基氯化物取代合成例(1)之苯磺醯基氯化物來進行合成，即可得到目的物。
(3)N－3’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸藉由以3－甲氧基苯磺醯基氯化物取代合成例(1)之苯磺醯基氯化物來進行合成，即可得到目的物。
(4)N－2’ －甲氧基苯磺醯基甘胺酸藉由以2－甲氧基苯磺醯基氯化物取代合成例(1)之苯磺醯基氯化物來進行合成，即可得到目的物。
(5)N－環己基－DL－丙胺酸將10g的2－溴代丙酸乙酯、16g的環己基胺加入50ml的乙醇中，加熱回流2小時。以空氣冷卻後，減壓濃縮，再以200ml的乙酸乙酯來進行萃取，使用精製水洗淨後，再以硫酸鎂乾燥濃縮。減壓蒸餾所得的殘渣，即可得到9.8g之N－環己基－DL－丙胺酸乙酯。將所得的N－環己基－DL－丙胺酸乙酯加入氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉1.68g/精製水100ml)，再加入THF至成為均一為止。於室溫下攪拌3小時後，再以苯酚甲醛IR120B〔H＋ 〕中和，然後進行減壓濃縮。再結晶所得的殘渣，即可得到7.2g之目的物。
(6)N－環己基－N－甲基甘胺酸將20g的2－溴代乙酸乙酯、15g的N－環己基－N－甲基胺加入40ml的乙醇中，加熱回流2小時。以空氣冷卻後，減壓濃縮，再以200ml的乙酸乙酯來進行萃取，使用精製水洗淨後，再以硫酸鎂乾燥濃縮。減壓蒸餾所得的殘渣，即可得到10.5g之N－環己基－DL－丙胺酸乙酯。將所得的N－環己基－N－甲基甘胺酸乙酯加入氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉2.4g/精製水100ml)，再加入THF至成為均一為止。於室溫下攪拌3小時後，再以苯酚甲醛IR120B〔H＋ 〕中和，然後進行減壓濃縮。再結晶所得的殘渣，即可得到5.1g之目的物。
有關本發明之前述一般式(1)所表示的α－胺基酸衍生物及其鹽，皆如後述可證明，具有優良的抑制角化不全之功能、毛孔縮小功能、皮膚粗糙防止．改善之功能。因此，有關本發明的1種或2種以上選自前述一般式(1)所表示的α－胺基酸衍生物及其鹽所成群之化合物，其可作為角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑使用。
作為有效成分而被含有之本發明的α－胺基酸衍生物及其鹽，作為角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑非常有用。該角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑之組成物，較佳為應用於皮膚外用型態，例如改善臉上的鼻子、臉頰等毛孔之顯著、防止．改善皮膚粗糙、又作為身體用時可改善腳等脫毛處理後的毛孔顯著之改善、防止．改善皮膚粗糙。
前述角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑及皮膚粗糙防止．改善劑為，係以本發明的α－胺基酸衍生物及其鹽之前述新穎功能發現為基礎之新穎用途。
本發明的前述角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑及皮膚粗糙防止．改善劑因具高安全性，且使用範圍極為廣，可應用於種種領域中。作為前述領域，例如為含有醫藥部外品之化粧品、醫藥品、食品等為佳。
又，有關本發明的角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑及皮膚粗糙防止．改善劑之α－胺基酸衍生物及其鹽，不具感覺刺激，且皆被摻合於皮膚外用組成物中，被調製成具有抑制角化不全之功能、毛孔縮小功能、皮膚粗糙防止．改善等之功能的皮膚外用組成物。
此含有有關本發明的角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑及皮膚粗糙防止．改善劑之本發明的α－胺基酸衍生物及其鹽之皮膚外用組成物為新穎，安全性高，並可作為發揮抑制角化不全效果、毛孔縮小效果、皮膚粗糙防止．改善效果之皮膚外用組成物來使用。
有關本發明的皮膚外用劑，可適用於毛孔縮小劑為主的鼻子、臉頰等毛孔顯著之臉用化粧品、皮膚粗糙防止．改善、特別為臉用化粧品、改善腳等脫毛處理後的毛孔顯著之身體用皮膚外用劑等。
本發明的α－胺基酸衍生物及其鹽，含於角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑、皮膚外用組成物等組成物時，本發明的α－胺基酸衍生物及其鹽以可發揮功能的有效量含於其中，該含有量分別為前述組成物全量中，0.001~20.0質量%為佳，更佳為0.01~10.0質量%，特佳為0.2~5.0質量%。且，混合本發明的α－胺基酸衍生物及其鹽來使用時，這些總含有量的上限為20.0質量%以下為佳，更佳為10.0質量%以下，特佳為5.0質量%以下。
有關本發明的角化不全抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑、皮膚外用組成物等之組成物中，可適合地添加一般化粧品或醫藥品等之皮膚外用劑所使用的成分、例如油份、界面活性劑、粉末、顏料、水、醇類、增黏劑、螯合劑、聚矽氧類、氧化防止劑(抗氧化劑)、紫外線吸收劑、保濕劑、香料、各種藥效成分、防腐劑、中和劑、pH調整劑等。
上述任意添加成分之中，作為油份的具體例子可舉出酪梨油、山茶油、龜油、夏威夷核果、玉米油、精純貂油、橄欖油、油菜子油、卵黃油、芝麻油、杏仁油、小麥胚芽油、杏仁油、蓖麻油、亜麻仁油、葵花油、棉子油、月見草油、紫蘇油、大豆油、落花生油、茶子油、日本榧樹油、米糠油、日本桐油、荷荷芭油、胚芽油、三酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯等液體油脂、可可脂、椰子油、馬脂、硬化椰子油、棕櫚油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、棕櫚核油、豬脂、木臘核油、硬化油、木蠟、硬化蓖麻油等固型油脂、蜜蠟、小燭蠟、巴西棕櫚臘、羊毛脂、乙酸羊毛脂、液狀羊毛脂、甘蔗臘、羊毛脂肪酸異丙酯、月桂酸己酯、還原羊毛脂、荷荷芭臘、硬質羊毛脂、聚環氧乙烷(以下稱為POE)、羊毛醇醚、POE羊毛醇類乙酸酯、羊毛脂肪酸聚乙二醇、POE氫化羊毛脂醇醚等臘類、流動石蠟、地蠟、角鯊烯、石蠟、純地臘、三十碳烷、凡士林、微晶臘等烴、肉豆蔻酸異丙酯、辛酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸十八碳酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸十六碳酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛脂、硬脂酸異鯨蠟酯、12－羥基硬脂酸膽巢酯、二－2－乙基己酸乙二醇、二季戊四醇脂肪酸酯、單異硬脂酸N－烷乙二醇、二癸酸新戊乙二醇、蘋果酸二異硬脂醯、二－2－庚基十一碳酸甘油、三－2－乙基己酸三甲醇丙烷、三異硬脂酸三甲醇丙烷、四－2－乙基己酸季戊四醇、三－2－乙基己酸甘油、三異硬脂酸三甲醇丙烷、鯨臘基－2－乙基己酸酯、2－乙基己基棕櫚酸酯、三肉豆蔻酸甘油、三－2－庚基十一碳酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油脂、乙酸甘油酯、棕櫚酸－2－庚基十一碳酯、己二酸二異丙酯、N－月桂基－L－麩胺酸－2－十八烷酯、己二酸二－2－庚基十一烷酯、癸二酸二－2－乙基己酯、肉豆蔻酸－2－十六烷酯、棕櫚酸－2－十六烷酯、己二酸－2－十六烷酯、癸二酸二異丙酯、琥珀酸－2－乙基己基等酯油、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、油酸、12－羥基硬脂酸、十二碳酸、羊毛脂肪酸、異硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸等高級脂肪酸、月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、山萮醇、肉豆蔻醇、油基醇、鯨硬脂醇、單硬脂甘油醚(鯊肝醇)、2－癸基四癸醇、羊毛脂醇、膽固醇、植物巢醇、己基十二烷醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇等直鏈、支鏈高級醇類、二甲基聚矽氧烷、己基苯基聚矽氧烷等矽油、全氟己烷、三全氟正丁胺等全氟碳或全氟聚醚等。
又，作為界面活性劑例如可舉出肥皂用原料、月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等脂肪酸肥皂、月桂基硫酸鈉、月桂機基硫酸鉀等的高級烷基硫酸酯鹽、POE月桂基硫酸三乙醇胺、POE月桂基硫酸鈉等烷基醚硫酸酯鹽、月桂醯基肌胺酸鈉等N－醯基肌胺酸、N－肉豆蔻醯基－N－甲基牛磺酸鈉、椰子油脂肪酸己基牛磺酸鈉等高級脂肪酸醯胺磺酸、POE硬脂醚磷酸等磷酸酯鹽、單月桂基單乙醇醯胺POE磺基琥珀酸鈉、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸鈉等磺基琥珀酸鹽、線型月桂基苯磺酸鈉、線型月桂基苯磺酸三乙醇胺等烷基苯磺酸鹽、N－硬脂醯基麩胺酸二鈉、N－硬脂醯基麩胺酸單鈉等N－醯基麩胺酸鹽、硬化椰子油脂肪酸甘油硫酸鈉等高級脂肪酸酯硫酸酯鹽、土耳其油等硫酸化油、POE烷基醚羧酸、POE烷基醯基醚羧酸鹽、高級脂肪酸酯磺酸鹽、二級醇硫酸酯鹽、高級脂肪酸烷醇醯胺硫酸酯鹽、月桂醯基單乙醇醯胺琥珀酸鈉、酪蛋白鈉等陰離子系界面活性劑；氯化硬脂基三甲基銨、氯化月桂基三甲基銨等之烷基三甲基銨鹽、氯化二硬脂基二甲基銨鹽等二烷基二甲基銨鹽、氯化鯨蠟吡旋鎓鹽等烷基吡旋鎓鹽、烷基四級銨鹽、烷基二甲基苯甲基銨鹽、烷基異喹啉鎓鹽、二烷基嗎啉鎓鹽’POE烷基胺、烷基胺鹽、聚胺脂肪酸衍生物、戊基醇脂肪酸衍生物、氯化苯甲烷銨等陽離子系界面活性劑；2－cocoyl－2－咪唑鎓羥基－1羧基羥乙氧基二鈉鹽等咪唑啉系兩性界面活性劑、醯胺甜菜鹼、磺基甜菜鹼等甜菜系界面活性劑等兩性界面活性劑；山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單異硬脂酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯類、單棉子油脂肪酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、單硬脂酸甘油蘋果酸鹽等甘油聚甘油脂肪酸類、單硬脂酸丙二醇等丙二醇脂肪酸酯類、硬化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE．甲基聚矽氧烷共聚物等親油性非離子性界面活性劑；POE山梨糖醇酐單油酸酯、POE山梨糖醇酐單硬脂酸酯等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類、POE山梨糖醇單月桂酸酯、POE山梨糖醇單油酸酯、POE山梨糖醇單硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯類、POE甘油單油酸酯、POE甘油二硬脂酸酯等POE甘油脂肪酸酯類、POE單油酸酯、POE二硬脂酸酯、POE單二油酸酯等POE脂肪酸酯類、POE月桂醚、POE油基醚、POE膽巢烷醇酯等POE烷基醚類、POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等POE烷基苯基醚類、POE．聚氧化丙烯(以下，稱為POP)單丁基醚、POE．POP倍半醚、POE．POP甘油醚等的POE．POP烷基醚類、POE蓖麻油、POE硬化蓖麻油、POE硬化蓖麻油單異硬脂酸酯、POE硬化蓖麻油馬來酸等POE蓖麻油硬化蓖麻油衍生物、POE山梨糖醇蜜蠟等POE蜜蠟．羊毛脂衍生物、椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、脂肪酸異丙醇醯胺等烷醇醯胺、POE丙二醇脂肪酸酯、POE脂肪酸醯胺、POE烷基胺、蔗糖脂肪酸酯、烷基乙氧基二甲基胺氧化物等親水性非離子性界面活性劑等。
又，作為粉末可舉出雲母、滑石、陶土、絹雲母、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黑雲母、鋰雲母、合成雲母、碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鋇、矽酸鉀、矽酸鎂、矽酸鍶、氧化鋁、硫酸鋇、氧化鐵紅、黃氧化鐵、黑氧化鐵、氧化鈷、群青、紺青、氧化鈦、氧化鋅、雲母鈦(氧化鈦編碼雲母)、魚鱗箔、氯氧化鉍、氮化硼、紅色228號、紅色226號、藍色404號、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚醯胺樹脂粉末(耐龍粉末)、纖維素粉末、有機聚矽氧烷彈性體、鋁粉、銅粉等。
又，作為醇類例如可舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等低級醇類；膽固醇、谷巢醇、羊毛巢醇等。
又，作為增黏劑，例如可舉出阿拉柏樹膠、西黃蓍膠、半乳聚醣、加樂普膠、耳豆膠、鹿角菜膠、果膠、洋菜、澱粉(玉米、小麥、馬鈴薯、米)等植物系高分子、葡聚醣、聚三葡萄糖(pullulan)等微生物系高分子、羧基甲基澱粉、甲基羥基丙基澱粉等澱粉系高分子、膠原、酪蛋白、明膠等動物系高分子、甲基纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、結晶纖維素等纖維素高分子、褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯等褐藻酸系高分子、聚乙烯甲基醚、羧基乙烯聚合物等乙烯系高分子、POE系高分子、POE聚環氧丙烷共聚物系高分子、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸醯胺等丙烯系高分子、聚乙烯亞胺、陽離子聚合物、膨潤土、矽酸鋁鎂、Reponite、Hectorite、矽酸酐等無機系水溶性高分子等水溶性高分子等。
又，作為螯合劑，例如可舉出檸苹酸、瓊脂酸、甘油酸、莽草酸、日扁柏醇、沒食子酸、丹寧酸、咖啡酸、伸乙二胺四乙酸、乙二醇二胺四乙酸、二伸乙基三胺五乙酸、植酸、聚磷酸、甲基磷酸、其這些類似物及這些鹼性金屬鹽及羧酸酯等。
又，作為紫外線吸收劑可舉出對胺基安息香酸等安息香酸系紫外線吸收劑；胺茴酸甲酯等胺茴酸系紫外線吸收劑；水楊酸辛酯等水楊酸系紫外線吸收劑；對甲氧基桂皮酸異丙酯、對甲氧基桂皮酸辛酯等桂皮酸系紫外線吸收劑；尿刊酸、尿刊酸乙酯等紫外線吸收劑。
又，作為保濕劑，例如可舉出聚乙二醇(以下稱為PEG)、丙二醇、二丙二醇、1,3－丁二醇、甘油、二甘油、木糖醇、還原麥芽糖、麥芽糖、D－甘露糖醇、葡萄糖、果糖、軟骨素硫酸鈉、透明質酸鈉、乳酸鈉、葡糖胺、環糊精等。
又，作為藥效成分，例如可舉出維他命A油、松香油、棕櫚酸松香油、鹽酸吡哆醇、煙酸苯甲酯、煙酸醯胺、煙酸dl－α－生育酚、抗壞血酸磷酸鎂、維他命D2 、dl－α－生育酚、泛酸、生物素等維他命類；薁、甘草等消炎劑；熊果苷等美白劑、雄二醇等激素類；氧化鋅、丹寧酸等收斂劑；L－薄荷醇、樟腦等清涼劑；其他可添加氯化溶菌酶、鹽酸吡哆醇、硫磺等。且可添加顯示各種藥效的各種萃取物。即，蕺菜萃取物、黃柏萃取物、甘草萃取物、芍藥萃取物、牡丹皮、絲瓜萃取物、虎耳草萃取物、桉油萃取物、丁香萃取物、馬羅尼埃萃取物、藍芙蓉萃取物、海藻萃取物、百里香萃取物等。
又，作為防腐劑例如可舉出安息香酸、水楊酸、對氧安息香酸酯(對羥基苯甲醯甲酯、對羥基苯甲醯乙酯、對羥基苯甲醯丁酯等)、山梨酸、對氯間甲苯酚、六氯代二酚基甲烷、氯化苯甲烷銨、雙氯苯雙脈己烷、三氯均二苯脲、感光素、苯氧基乙醇等。
又，其他可添加2－胺基－2－甲基－1－丙醇、2－胺基－2－甲基－1,3－丙二醇、氫氧化鉀、三乙醇胺、碳酸鈉等中和劑；乳酸、檸檬酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、碳酸氫鈉、碳酸氫銨等pH調整劑、抗壞血酸、α－生育酚、類胡蘿蔔素等之抗氧化劑於本發明的製劑中。
上述成分僅為舉例，並未限定於此。又這些成分可依據所希望的處方型態以適當組合進行添加。
本發明的角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑、皮膚外用組成物等之組成物可使用於醫藥品、醫藥部外用(軟膏劑、磨牙劑等)及化粧品「洗臉劑、乳液、乳霜、乳膠、美容液、敷面等基礎化粧品；粉底、口紅等化粧用化粧品；嘴部化粧品、芳香化粧品、毛髮化粧品、身體化粧品等」廣泛型態上。且這些型態並未限定於本發明的角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑、皮膚外用組成物等之組成物所使用的型態。
又，作為劑型，可取水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、膠系、軟膏系、氣溶膠系、水－油2層系、水－油－粉末3層系等廣範圍的劑型。
藉由使用本發明的角化不全抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑、皮膚外用組成物等之組成物可維持並改善抑制角化不全之肌膚狀態，且可因縮小毛孔而抑制毛孔的顯著，而可呈現年輕水嫩的肌膚。
以下舉出實施例對本發明作具體的說明。添加量於無特別申明的狀況下以質量%為單位。
〔實施例1〕角化不全抑制效果試驗
作為α－胺基酸衍生物及其鹽類之評估試料，調製出3質量%水溶液(含有30質量%乙醇)。以鹽酸或氫氧化鈉調整pH至7.0~7.5。又，溶解度較低時可配合需要調製出溶液。
於無毛鼠(HR－1；星野實驗動物)的背部塗上100μl的10質量%的油酸(溶劑：乙醇)。其後塗上100μl的試料溶液(α－胺基酸衍生物等)。繼續3天後的第一天背部的皮膚狀態以CCD照相機觀察，評估其皮膚粗糙狀態(角層剝離及紅斑)。對照組(對照水溶液)塗佈的皮膚狀態為2.0，全無粗糙狀態為0.0，對應肌膚狀態以0.25點作為間隔進行視覺評估。又同時以膠帶剝離無毛鼠背部的角層，以蘇木精進行細胞核染色，觀察角化不全的程度，以1.0~3.0的範圍(0.25刻度)的角化不全值來進行評估。且數值越大表示有核角層的細胞數較為多，即表示有角化不全。結果如表1所示。
如表1得知，N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－環己基甘胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸及N－苯磺醯基－L－丙胺酸對於抑制基於角層剝離及紅斑之皮膚粗糙狀態具有抑制效果。又，使角化不全值降低。由以上可知，上記化合物對於角化不全具有抑制效果。另一方面，同樣地非α－胺基酸之本發明範圍的衍生物之N－乙醯基甘胺酸、馬尿酸及膦甲基甘胺酸不具效果。
〔實施例2〕人類毛孔縮小效果
使用健康男性的臉頰部，各群5人於1個月內進行1天2次的試料塗佈實驗。主要調製出α－胺基酸衍生物及其鹽類的各3質量%水溶液(含有15質量%乙醇)。並且以鹽酸或氫氧化鈉調整pH至7.0~7.5。又，在溶解度較低的情況下相應於其來調製溶液。對照組則使用15質量%乙醇溶液，前述試料與前述對照水溶液各塗佈於臉的半面。
連續塗佈前與連續塗佈後取複製式樣，同一部位的毛孔之形狀變化以3次元雷射掃瞄顯微鏡進行觀察。毛孔的大小以視覺判斷進行1~13的13等級(數字越大毛孔越大)之評估，算出塗佈前後的評估分數差(塗佈後－塗佈前)，以此作為複製式樣判定值，檢討各試料的有效性。結果如表2所示。
如表2得知，N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－環己基甘胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸及N－苯磺醯基－L－丙胺酸對於毛孔縮小具有效果。
〔實施例3〕藉由油酸塗佈對肌膚粗糙之抑制效果
欲對於藉由油酸塗佈之皮膚粗糙之α－胺基酸衍生物及其鹽之抑制效果進行調查，測定塗佈前與塗佈後的水分蒸散量(TEWL值)，其差與對照值(對照水溶液)比較，調查其效果。試料的調製及塗佈方法依據實施例1。且TEWL使用TEWA meter TM210(Courage＋Khazaka公司)進行測定。
於無毛鼠(HR－1；各群4匹)的背部塗上100μl的10質量%的油酸(溶劑：乙醇)。其後塗上100μl的試料溶液(α－胺基酸衍生物等)。繼續3天後的第一天測定背部的TEWL值，求得4匹的平均值。結果如表3所示。△TEWL值越大表示皮膚粗糙越惡劣。
如表3得知，藉由塗佈N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－環己基甘胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸及N－苯磺醯基－L－丙胺酸後，△TEWL值與對照水溶液相比顯著低，確認有皮膚粗糙防止、改善效果。另一方面，同樣地非α－胺基酸之本發明範圍的衍生物之N－乙醯基甘胺酸、馬尿酸及膦甲基甘胺酸不具效果。
〔實施例4〕感覺刺激試驗
使用棉棒將實施例1中所調製之對照水溶液與試料水溶液各1ml各自塗抹於20位女性受驗者之左右任一臉頰部，從塗抹一開始後至10分鐘內，每30秒評價1次刺激感，然後報告最終的評價。刺激感的評價基於以下4階段的基準評價點來進行評價，算出評價點的平均後，將其分類成以下的基準。
(基準評價點)3：撕裂感、發熱感、刺痛感、發癢感等之刺激非常強烈，不可繼續塗抹2：撕裂感、發熱感、刺痛感、發癢感等之刺激強烈，不能忍受1：雖稍微感覺到撕裂感、發熱感、刺痛感、發癢感等之刺激，但可忍受0：沒有特別地感覺到刺激
(評價基準)A：評價點平均未達0.2 B：評價點平均0.2~1.0以下C：評價點平均1.0~2.0以下D：評價點平均2.0以上結果顯示於表4。
如表4可確知，N－甲基－L－絲胺酸、N－甲基－DL－絲胺酸、N－甲基－D－絲胺酸、N－乙基－L－絲胺酸、N－乙基－DL－絲胺酸、N－乙基－D－絲胺酸、N－甲基－L－丙胺酸、N－甲基－DL－丙胺酸、N－甲基－D－丙胺酸、N－乙基－L－丙胺酸、N－乙基－DL－丙胺酸、N－乙基－D－丙胺酸、N－苄酯基－L－絲胺酸、N－苄酯基－DL－絲胺酸、N－苄酯基－D－絲胺酸、N－苄酯基－L－丙胺酸、N－苄酯基－DL－丙胺酸、N－苄酯基－D－丙胺酸、N－環己基甘胺酸、N－環己基－DL－絲胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、N－環己基－D－絲胺酸、N－環己基－L－丙胺酸、N－環己基－DL－丙胺酸、N－環己基－D－丙胺酸、N－苯磺醯基甘胺酸、N－苯磺醯基－L－絲胺酸、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸、N－苯磺醯基－D－絲胺酸、N－苯磺醯基－L－丙胺酸、N－苯磺醯基－DL－丙胺酸及N－苯磺醯基－L－丙胺酸，無感覺刺激的問題，且安全性高。另一方面，作為以往有效物質而揭示之β－丙胺酸在3%的濃度下，不僅感覺刺激強烈，且無法繼續接受實驗的女性受驗者亦佔多數。
以下表示作為有關本發明的製劑例之皮膚外用組成物。且，任意組成物皆具有角化不全抑制、毛孔縮小、皮膚粗糙防止．改善等優良效果。
製劑例1 化粧水
(製法)在室溫下將(1)及(2)溶解於(8)純水中成水相。然後在(6)乙醇中溶解(3)、(4)及(5)，再混合溶解於先前之水相中。其次添加(7)N－苯磺醯基甘胺酸後過濾、填充成化粧水。
製劑例2~31 化粧水
取代製劑例1的成分中3.0質量%之N－苯磺醯基甘胺酸，摻合以下之摻合量的成分，以同於製劑例1的方法來調製製劑例2~31的化粧水。此外，調整精製水的摻合量，使任一製劑例的合計摻合量皆成為100質量%。3.0質量%之N－甲基－L－絲胺酸(製劑例2)、3.0質量%之N－甲基－DL－絲胺酸(製劑例3)、3.0質量%之N－甲基－D－絲胺酸(製劑例4)、3.0質量%之N－乙基－L－絲胺酸(製劑例5)、3.0質量%之N－乙基－DL－絲胺酸(製劑例6)、3.0質量%之N－乙基－D－絲胺酸(製劑例7)、3.0質量%之N－甲基－L－丙胺酸(製劑例8)、3.0質量%之N－甲基－DL－丙胺酸(製劑例9)、3.0質量%之N－甲基－D－丙胺酸(製劑例10)、3.0質量%之N－乙基－L－丙胺酸(製劑例11)、3.0質量%之N－乙基－DL－丙胺酸(製劑例12)、3.0質量%之N－乙基－D－丙胺酸(製劑例13)、3.0質量%之N－苄酯基－L－絲胺酸(製劑例14)、3.0質量%之N－苄酯基－DL－絲胺酸(製劑例15)、3.0質量%之N－苄酯基－D－絲胺酸(製劑例16)、3.0質量%之N－苄酯基－L－丙胺酸(製劑例17)、3.0質量%之N－苄酯基－DL－丙胺酸(製劑例18)、3.0質量%之N－苄酯基－D－丙胺酸(製劑例19)、3.0質量%之N－環己基甘胺酸(製劑例20)、3.0質量%之N－環己基－DL－絲胺酸(製劑例21)、3.0質量%之N－環己基－L－絲胺酸(製劑例22)、3.0質量%之N－環己基－D－絲胺酸(製劑例23)、3.0質量%之N－環己基－L－丙胺酸(製劑例24)、3.0質量%之N－環己基－DL－丙胺酸(製劑例25)、3.0質量%之N－環己基－D－丙胺酸(製劑例26)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－絲胺酸(製劑例27)、3.0質量%之N－苯磺醯基－DL－絲胺酸(製劑例28)、3.0質量%之N－苯磺醯基－D－絲胺酸(製劑例29)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－丙胺酸(製劑例30)、3.0質量%之N－苯磺醯基－DL－丙胺酸(製劑例31)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－丙胺酸(製劑例32)。
製劑例33 化粧水
(製法)水相、醇類相各自調製後混合。
製劑例34~65 化粧水
取代製劑例33的成分中3.0質量%之N－環己基甘胺酸，摻合以下之摻合量的成分，以同於製劑例33的方法來調製製劑例34~65的化粧水。此外，調整離子交換水的摻合量，使任一製劑例的合計摻合量皆成為100質量%。3.0質量%之N－甲基－L－絲胺酸(製劑例34)、3.0質量%之N－甲基－DL－絲胺酸(製劑例35)、3.0質量%之N－甲基－D－絲胺酸(製劑例36)、3.0質量%之N－乙基－L－絲胺酸(製劑例37)、3.0質量%之N－乙基－DL－絲胺酸(製劑例38)、3.0質量%之N－乙基－D－絲胺酸(製劑例39)、3.0質量%之N－甲基－L－丙胺酸(製劑例40)、3.0質量%之N－甲基－DL－丙胺酸(製劑例41)、3.0質量%之N－甲基－D－丙胺酸(製劑例42)、3.0質量%之N－乙基－L－丙胺酸(製劑例43)、3.0質量%之N－乙基－DL－丙胺酸(製劑例44)、3.0質量%之N－乙基－D－丙胺酸(製劑例45)、3.0質量%之N－苄酯基－L－絲胺酸(製劑例46)、3.0質量%之N－苄酯基－DL－絲胺酸(製劑例47)、3.0質量%之N－苄酯基－D－絲胺酸(製劑例48)、3.0質量%之N－苄酯基－L－丙胺酸(製劑例49)、3.0質量%之N－苄酯基－DL－丙胺酸(製劑例50)、3.0質量%之N－苄酯基－D－丙胺酸(製劑例51)、3.0質量%之N－環己基－DL－絲胺酸(製劑例52)、3.0質量%之N－環己基－L－絲胺酸(製劑例53)、3.0質量%之N－環己基－D－絲胺酸(製劑例54)、3.0質量%之N－環己基－L－丙胺酸(製劑例55)、3.0質量%之N－環己基－DL－丙胺酸(製劑例56)、3.0質量%之N－環己基－D－丙胺酸(製劑例57)、3.0質量%之N－苯磺醯基甘胺酸(製劑例58)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－絲胺酸(製劑例59)、3.0質量%之N－苯磺醯基－DL－絲胺酸(製劑例60)、3.0質量%之N－苯磺醯基－D－絲胺酸(製劑例61)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－丙胺酸(製劑例62)、3.0質量%之N－苯磺醯基－DL－丙胺酸(製劑例63)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－丙胺酸(製劑例64)、1.0質量%之環己基甘胺酸與1.0質量%之苄酯基－L－絲胺酸(製劑例65)。
製劑例66 乳霜
(製法)於(13)精製水中加入(6)、(7)後加熱調整為70℃。加熱溶解(1)~(5)後，加入(8)~(9)、(12)後調整為70℃。於此添加(10)及(11)。加入先前的水相中，以均質機進行乳化粒子之均質，再經脫氣、過濾、冷卻後得到乳霜。
製劑例67~98 乳霜
取代製劑例66的成分中3.0質量%之N－環己基－DL－丙胺酸，摻合以下之摻合量的成分，以同於製劑例66的方法來調製製劑例67~98的乳霜。此外，調整精製水的摻合量，使任一製劑例的合計摻合量皆成為100質量%。3.0質量%之N－甲基－L－絲胺酸(製劑例67)、3.0質量%之N－甲基－DL－絲胺酸(製劑例68)、3.0質量%之N－甲基－D－絲胺酸(製劑例69)、3.0質量%之N－乙基－L－絲胺酸(製劑例70)、3.0質量%之N－乙基－DL－絲胺酸(製劑例71)、3.0質量%之N－乙基－D－絲胺酸(製劑例72)、3.0質量%之N－甲基－L－丙胺酸(製劑例73)、3.0質量%之N－甲基－DL－丙胺酸(製劑例74)、3.0質量%之N－甲基－D－丙胺酸(製劑例75)、3.0質量%之N－乙基－L－丙胺酸(製劑例76)、3.0質量%之N－乙基－DL－丙胺酸(製劑例77)、3.0質量%之N－乙基－D－丙胺酸(製劑例78)、3.0質量%之N－苄酯基－L－絲胺酸(製劑例79)、3.0質量%之N－苄酯基－DL－絲胺酸(製劑例80)、3.0質量%之N－苄酯基－D－絲胺酸(製劑例81)、3.0質量%之N－苄酯基－L－丙胺酸(製劑例82)、3.0質量%之N－苄酯基－DL－丙胺酸(製劑例83)、3.0質量%之N－苄酯基－D－丙胺酸(製劑例84)、3.0質量%之N－環己基－DL－絲胺酸(製劑例85)、3.0質量%之N－環己基－L－絲胺酸(製劑例86)、3.0質量%之N－環己基－D－絲胺酸(製劑例87)、3.0質量%之N－環己基－L－丙胺酸(製劑例88)、3.0質量%之N－環己基－D－丙胺酸(製劑例89)、3.0質量%之N－環己基甘胺酸(製劑例90)、3.0質量%之N－苯磺醯基甘胺酸(製劑例91)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－絲胺酸(製劑例92)、3.0質量%之N－苯磺醯基－DL－絲胺酸(製劑例93)、3.0質量%之N－苯磺醯基－D－絲胺酸(製劑例94)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－丙胺酸(製劑例95)、3.0質量%之N－苯磺醯基－DL－丙胺酸(製劑例96)、3.0質量%之N－苯磺醯基－L－丙胺酸(製劑例97)、1.0質量%之環己基甘胺酸與1.0質量%之苯磺醯基－L－絲胺酸(製劑例98)。
製劑例99 乳霜
(製法)離子交換水中加入丙二醇、N－苯乙醯基－β－丙胺酸、N－環己基－L－絲胺酸、甘胺醯替甘胺酸及氫氧化鉀後溶解，加熱至70℃下保持(水相)。混合其他成分，加熱溶解保持70℃(油相)。油相徐徐加入油相中進行預乳化，以均質機進行均質乳化後，充分攪拌後冷卻至30℃。
製劑例100 美容液
(製法)A相、C相各均勻溶解後，A相加入C相中溶解，再加入B相混合。
製劑例101 乳液
(製法)少量的離子交換水中溶解羧基乙烯聚合物(A相)。
離子交換水的殘餘部份中加入PEG1500、N－苯磺醯基－DL－絲胺酸及三乙醇胺，加熱溶解後保持70℃(水相)。混合其他成分後加熱融解保持70℃(油相)。水相中加入油相進行預乳化，加入A相後以均質機僅行乳化均質，均勻攪拌後冷卻至30℃。
製劑例102 膠水
(製法)(11)精製水中均勻溶解(4)及(6)成水相。另一方面，(1)中溶解(2)、(3)及(5)、(9)、(10)，於此添加水相。其次以(7)、(8)中和後增加黏度得到膠水。
製劑例103 敷面霜
(製法)A相、B相、C相各自溶解，B相加入A相中溶解，其次加入C相混合。
製劑例104 脫掉型面膜
(製法)於80℃下調製出水相，冷卻至50℃後於，添加室溫下所調製出之醇相後均勻混合、冷卻。
製劑例105 放有粉末的面膜
(製法)於室溫下均勻調製出水相。其次添加室溫下調製出的醇相後均勻混合。
製造例106 固體粉末粉餅
(製法)混合粉碎(1)~(8)的各成分，加入混合(9)~(14)的各成分者進行攪拌混合，於容器中成型後得到固體粉餅。
製劑例107 油中水型乳化粉底霜
(製法)於均勻混合溶解(9)~(15)的各成分者，加入分散經混合粉碎的(1)~(7)。該分散液中加入(8)後乳化，填充於容器中得到油中水型乳化粉底霜。
〔產業上的可利用性〕
有關本發明之前述一般式(1)所示之α－胺基酸衍生物及其鹽，因具有優良的抑制角化不全之功能、毛孔縮小功能、皮膚粗糙防止．改善之功能，故可作為角化不全症抑制劑、毛孔縮小劑、皮膚粗糙防止．改善劑來應用於例如含有醫藥部外品之化粧品、醫藥品、食品等之各種領域。又，前述一般式(1)所示之β－丙胺酸衍生物及其鹽，特別是被摻合於皮膚外用組成物中，作為具有抑制角化不全之功能、毛孔縮小功能、皮膚粗糙防止．改善功能等功能之皮膚外用組成物來應用於含有醫藥部外品之化粧品、醫藥品等之領域。

Claims (3)

  1. 一種角化不全抑制劑、毛孔縮小劑或者是皮膚粗糙的防止．改善劑，其特徵為1種或2種以上選自N-苄酯基(Carbobenzyloxy)-L-絲胺酸、N-苄酯基-DL-絲胺酸、N-苄酯基-D-絲胺酸、N-苄酯基-L-丙胺酸、N-苄酯基-DL-丙胺酸、N-苄酯基-D-丙胺酸、N-環己基甘胺酸、N-環己基-DL-絲胺酸、N-環己基-L-絲胺酸、N-環己基-D-絲胺酸、N-環己基-L-丙胺酸、N-環己基-DL-丙胺酸、N-環己基-D-丙胺酸、N-苯磺醯基甘胺酸、N-苯磺醯基-L-絲胺酸、N-苯磺醯基-DL-絲胺酸、N-苯磺醯基-D-絲胺酸、N-苯磺醯基-L-丙胺酸、N-苯磺醯基-DL-丙胺酸及N-苯磺醯基-D-丙胺酸所成群之化合物所成者。
  2. 一種角化不全抑制劑、毛孔縮小劑或者是皮膚粗糙的防止．改善劑，其特徵為1種或2種以上選自N-苄酯基(Carbobenzyloxy)-L-絲胺酸、N-苄酯基-DL-絲胺酸、N-苄酯基-D-絲胺酸、N-環己基甘胺酸及N-苯磺醯基甘胺酸所成群之化合物所成者。
  3. 一種皮膚外用組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項或第2項之角化不全抑制劑、毛孔縮小劑或者是皮膚粗糙的防止．改善劑。
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