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TWI384985B - 固體製劑 - Google Patents

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TWI384985B
TWI384985B TW095148113A TW95148113A TWI384985B TW I384985 B TWI384985 B TW I384985B TW 095148113 A TW095148113 A TW 095148113A TW 95148113 A TW95148113 A TW 95148113A TW I384985 B TWI384985 B TW I384985B
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TW
Taiwan
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solid preparation
particles
lactose
insulin sensitizer
coated
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TW095148113A
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English (en)
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TW200731971A (en
Inventor
Kenichiro Kiyoshima
Kenji Nakamura
Tetsuya Kawano
Masafumi Misaki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI384985(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of TW200731971A publication Critical patent/TW200731971A/zh
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Description

固體製劑
本發明係有關適用於作為糖尿病治療劑等之含有胰島素增敏劑及胰島素增敏劑之外的活性成分的固體製劑。
已經報導下列包含胰島素增敏劑例如噻唑烷二酮(thiazolidinediones)及胰島素增敏劑之外的活性成分的製劑：1)一種固體製劑，包括胰島素增敏劑、促胰島素分泌素及界面活性劑(參見WO 2005/041962)；2)一種治療非胰島素依賴性糖尿病的單位劑量醫藥組成物，包括格列美脲(glimepiride)及噻唑烷二酮胰島素增敏劑的組合，並提供每個藥物之同時釋放比率近似於分別投藥之格列美脲及噻唑烷二酮立即釋放劑型所得的釋放比率(參見US 2004/0147564A)；3)一種醫藥組成物，包括胰島素增敏劑、另一種抗糖尿病劑及醫藥上可接受之載劑，其中，該組成物係安排提供至少一種胰島素增敏劑及其他抗糖尿病劑的修飾型釋放(參見WO 00/28989)；4)一種固體製劑，包括含有胰島素增敏劑的粒子及含有HMG－COA還原酶抑制劑的粒子(參見WO 2004/108161)；5)一種固體製劑，包括(1)含有胰島素增敏劑之層，以及(2)含有(a)胰島素增敏劑之外的活性成分、(b)具有5至25μm平均粒子直徑的結晶纖維素、(c)具有30至100μm平均粒子直徑的結晶纖維素及(d)聚乙烯吡咯啶酮K－90之層(參見WO 2005/099760)；6)一種醫藥組成物，包括胰島素敏感性促進劑合併一種或更多種其他抗糖尿病劑，其作用機制不同於該胰島素敏感性促進劑(參見EP 749751A)；7)一種醫藥組成物，包括胰島素增敏劑、促胰島素分泌素及醫藥上可接受之載劑(參見WO 98/57649)；8)一種醫藥組成物，包括胰島素增敏劑、次最大量的促胰島素分泌劑及醫藥上可接受之載劑(參見WO 99/03476)；9)一種醫藥組成物，包括在量上顯現協同作用的磺醯基脲抗糖尿病劑及格列酮(glitazone)抗糖尿病劑(參見WO 98/36755)；10)一種生成包覆製劑的過程，包括以含有包覆基質溶解於有機溶劑之有機溶劑中的鹽酸皮利酮(pioglitazone)的分散液進行包覆(參見WO 2004/006921)；11)一種生成包覆製劑的過程，包括以含有具低黏性之包覆基質的鹽酸皮利酮的水性分散液進行包覆(參見WO 2004/067001)；及12)一種固體製劑，具有100至400 N的硬度，以及胰島素增敏劑及胰島素增敏劑之外的活性成分均勻分散的相(參見WO 2004/030700)。
於含有胰島素增敏劑及活性成分(胰島素增敏劑除外)的固體製劑中，以此等有效成分與獨立地含有此等有效成分的兩種固體製劑顯示近似的溶出行為者為佳。
本發明人研究由含有胰島素增敏劑及活性成分(胰島素增敏劑除外)的固體製劑中兩成分的溶出性質，首先發現胰島素增敏劑由該固體製劑的溶出受到含有活性成分(胰島素增敏劑之外)之部分影響的問題，而且與由「僅含有胰島素增敏劑作為活性成分的固體製劑」的胰島素增敏劑之溶出相比較時，較為緩慢。
本發明人為了解決上述問題，精心研究的結果，發現對於包括：(1)含有包含胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子的部分以及(2)含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分之固體製劑，該胰島素增敏劑的溶出行為係與由「僅含有胰島素增敏劑作為活性成分之固體製劑」之胰島素增敏劑的溶出行為近似。
亦即，本發明提供：1)一種固體製劑，包括下列部分(1)及部分(2)：(1)含有包含胰島素增敏劑的粒子，該粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子的部分；以及(2)含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分；2)如上述第1)項之固體製劑，其中，該胰島素增敏劑係皮利酮(pioglitazone)或其鹽類；3)如上述第1)項之固體製劑，其中，該活性成分係促胰島素分泌素(insulin secretagogue)； 4)如上述第3)項之固體製劑，其中，該促胰島素分泌素係磺醯基脲劑；5)如上述第4)項之固體製劑，其中，該磺醯基脲劑係格列美脲(glimepiride)；6)如上述第1)項之固體製劑，其係錠劑；7)如上述第6)項之固體製劑，其係多層錠劑；8)如上述第1)項之固體製劑，其中，該部分(1)為含有其中該包含胰島素增敏劑的粒子係經乳糖包覆之包覆粒子的部分；9)如上述第1)項之固體製劑，其中，該部分(2)為含有促胰島素分泌素及界面活性劑的部分；10)如上述第9)項之固體製劑，其中，該界面活性劑係聚山梨糖醇酯80(Polysorbate 80)；11)如上述第1)項之固體製劑，其中，包覆該含有胰島素增敏劑的粒子之乳糖或糖醇的量以100重量份之該粒子為基準計，為5至50重量份；12)如上述第1)項之固體製劑，其係藉由將該部分(1)及該部分(2)以層積形式打錠而得之多層錠劑；13)如上述第12)項之固體製劑，其中，先打錠之該部分(1)或部分(2)的打錠壓力係後打錠之該部分(2)或部分(1)的打錠壓力之60%或更低；14)如上述第1)項之固體製劑，其中，該「包含胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子」係藉由將胰島素增敏劑、賦形劑及崩解劑與黏結劑及乳糖或糖醇 的溶劑分散液加以顆粒化而得的顆粒化物質；15)如上述第1)項之固體製劑，其中，該「包含胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子」係藉由將胰島素增敏劑、賦形劑及崩解劑依序與黏結劑的溶劑分散液、及黏結劑及乳糖或糖醇的溶劑分散液加以顆粒化而得的顆粒化物質；以及16)一種包覆粒子，於該包覆粒子中，含有胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆。
本發明的固體製劑係適用於作為糖尿病治療劑等，且顯示溶出行為(活體內溶出行為為佳)近似於獨立地含有胰島素增敏劑及胰島素增敏劑之外的活性成分的兩種固體製劑。
詳言之，本發明的固體製劑顯示胰島素增敏劑之溶出行為(活體內溶出行為為佳)近似於由「僅含有胰島素增敏劑作為活性成分的固體製劑」的胰島素增敏劑之溶出行為。具體而言，本發明的固體製劑具有優異的胰島素增敏劑的溶出性質，其中，由本發明的固體製劑之胰島素增敏劑的溶出與由「僅含有胰島素增敏劑作為活性成分的固體製劑」之胰島素增敏劑的溶出同樣快，如下列試驗例所示。更具體而言，本發明的固體製劑具有優異的胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮為佳)的溶出速率，當藉由攪拌棒法(paddle method)(75 rpm)使用900 ml的0.3M鹽酸/氯化鉀緩衝液(37℃，pH 2.0)測試胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮為佳)由本發明的固體製劑的溶出時，其於開始溶出試驗15分鐘後係80%或更多，如下列試驗例所示。
本發明的固體製劑亦具有優異的保存安定性，因此不會觀察到固體製劑的品質隨時間而惡化(例如，隨時間改變顏色及溶出行為)。
本發明的固體製劑亦有優異的產率，例如，其生產時不黏附打孔機及模具，因此，本發明的固體製劑適合工業規模的量產。
本發明的固體製劑亦顯現優異的性質，各個製劑之間(例如，複數個錠劑之間)胰島素增敏劑及/或活性成分(胰島素增敏劑除外)的溶出行為的變動小。
本發明中使用的胰島素增敏劑可為任何回復胰島素受體的受損機能至原來狀態且藉此改善胰島素抵抗性的藥物。胰島素增敏劑的具體例包含皮利酮、羅格列酮(rosiglitazone)、列格利善(reglixane)、萘格列酮(netoglitazone)、巴拉格列酮(balaglitazone)、厄達格列酮(edaglitazone)、5－(2,4－二側氧基四氫噻唑－5－基甲基)－2－甲氧基－N－[4－(三氟甲基)苄基]苯甲醯胺(KRP－297)、利福格列酮(rivoglitazone)、FK－614、描述於WO 99/58510之化合物(例如，(E)－4－[4－(5－甲基－2－苯基－4－唑基甲氧基)苄基氧基亞胺基]－4－苯基丁酸)、貼格他唑(tesaglitazar)、拉格他唑(ragaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、美格達辛(metaglidasen)、納格他唑(naveglitazar)、MX－6054、LY－510929、T－131、THR－0921等。
本文中，胰島素增敏劑可呈鹽類的形式，該鹽類的實例包括藥理學上可接受的鹽類，例如無機鹼的鹽、有機鹼的鹽、無機酸的鹽、有機酸的鹽、鹼性或酸性胺基酸的鹽等。
無機鹼的鹽之較佳實例包含鹼金屬例如鈉、鉀等；鹼土金屬例如鈣、鎂等；鋁；銨等的鹽類。
有機鹼的鹽類之較佳實例包括三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N－二苄基伸乙基二胺等的鹽類。
無機酸的鹽類之較佳實例包含鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽類。
有機酸的鹽類之較佳實例包含甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽類。
鹼性胺基酸的鹽類之較佳實例包含精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等的鹽類，酸性胺基酸的鹽類之較佳實例包含天冬胺酸、麩胺酸等的鹽類。
此外，胰島素增敏劑可為任一種酐及水合物。
胰島素增敏劑較佳係皮利酮或其鹽類(鹽酸鹽為佳)或羅格列酮或其鹽類(順丁烯二酸鹽為佳)，更佳係皮利酮或其鹽類，更佳係鹽酸皮利酮。
於本發明，胰島素增敏劑可用其兩種或更多種類以適宜的比例組合使用。
胰島素增敏劑於本發明固體製劑的含量係例如，以100重量份之本發明固體製劑為基準計，為0.01至98重量份，較佳為1至90重量份。
詳言之，當胰島素增敏劑係鹽酸皮利酮時，本發明固體製劑的鹽酸皮利酮含量係例如，以100重量份之本發明固體製劑為基準計，較佳為0.01至70重量份，更佳為2至60重量份。
使用於本發明的胰島素增敏劑之外的活性成分的實例包含糖尿病治療藥、糖尿病併發症治療藥、高血脂症治療藥、降血壓藥、抗肥胖藥、利尿劑、抗血栓藥等。此等活性成分可為低分子化合物或高分子蛋白質、多肽或抗體，或疫苗等。或者，該活性成分可用其兩種或更多種類以適宜比率組合使用。
本文中，糖尿病治療藥的實例包含胰島素製劑(例如，由牛或豬的胰臟萃取的動物胰島素製劑；利用大腸桿菌或酵母菌以基因工程合成之人類胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白(Protamine)胰島素鋅；胰島素的片段或衍生物(例如INS－1))，α－葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)，乙格列酯(emiglitate))，雙胍劑[例如，二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin)、或其鹽類(例如，鹽酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽)]，促胰島素分泌劑[例如，磺醯基脲劑(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、吡磺環己脲(gliclazid)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、托拉扎脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole)，非－磺醯基脲促胰島素分泌劑(例如，瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)、或其鈣鹽水合物))，GLP－1受體促效劑[例如，GLP－1、GLP－1MR劑、NN－2211、促胰島素分泌狀(Exendin)－4、BIM－51077、Aib(8，35)hGLP－1(7，37)NH2 、CJC－1131]，二肽基肽酶IV抑制劑(例如，維格列汀(vildagliptin)、薩灑列汀(saxagliptin)、NVP－DPP－278、PT－100、NVP－DPP－728、P32/98、P93/01、TS－021、西他列.汀(Sitagliptin)(MK－431)、T－6666)，β3促效劑(例如，AJ－9677)，澱粉素促效劑(例如，普蘭林肽(Pramlintide))，磷酸酪胺酸磷酸酯酶抑制劑(例如，釩酸鈉)，肝糖生成抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖－6－磷酸酯酶抑制劑、升糖素拮抗劑)，SGLUT(鈉－葡萄糖共轉運子)抑制劑(例如，T－1095)，11β－羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如，BVT－3498)，脂締素(adiponectin)或其促效劑，IKK抑制劑(例如，AS－2868)，瘦素(Leptin)敏感性促進劑，體抑素(somatostatin)受體促效劑(例如，描述於WO 01/25228，WO 03/42204，WO 98/44921，WO 98/45285，WO 99/22735之化合物)，葡萄糖激酶活化劑(例如，RO－28－1675)，GPR40促效劑，GIP(葡萄糖－依賴性促胰島素肽)等。
抗糖尿病併發症治療藥的實例包含醛醣還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米拿司他(minalrestat)、法地司他(fidarestat)、CT－112、拉尼司他(ranirestat)(AS－3201))，神經營養因子(例如，NGF、NT－3、BDNF)，神經營養因子生成/分泌促進劑[例如，描述於WO 01/14372之神經營養素生成/分泌促進劑(例如，4－(4－氯苯基)－2－(2－甲基－1－咪唑基)－5－(3－(2－甲基苯氧基)丙基)唑)]，PKC抑制劑(例如，甲磺酸路伯西桃林(ruboxistaurin mesylate))，AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬基叮(pimagedine)、匹拉同颯星(piratoxathin)、溴化N－苯甲醯甲基噻唑鎓(phenacylthiazolium)(ALT766)、EXO－226、ALT－711、吡哆林(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))，活性氧捕捉劑(例如，硫辛酸(thioctic acid))，腦血管擴張劑(例如，硫必利(tiapride)、美西律(mexiletine))，體抑素(somatostatin)受體抑制劑(例如，BIM23190)，及細胞凋亡信號調節激酶－1(ASK－1)抑制劑。
抗高脂血症治療藥的實例包含HMG－CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、利旨平(lipantil)、薛利伐史達丁(cerivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)或其鹽類(例如，鈉鹽、鈣鹽))，貝特(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特(benzafibrate)、貝羅貝特(beclobrate)、貝尼貝特(binifibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝特(clofibrate)、氯貝特酸(clofibric acid)、依托貝特(etofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、芐氯貝特(theofibrate)等)，鯊烯合成酶抑制劑(例如，描述於WO 97/10224的化合物，例如1－[[(3R，5S)－1－(3－乙醯氧基－2,2－二甲基丙基)－7－氯－5－(2,3－二甲氧基苯基)－2－側氧基－1,2,3,5－四氫－4,1－苯并吖呯－3－基]乙醯基]六氫吡啶－4－乙酸)，ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(avasimibe)、乙氟麥布(eflucimibe))，陰離子－交換樹脂(例如，消膽胺(cholestyramine)，匹洛布克(probucol)，菸鹼酸藥劑(例如，菸酸環己醇酯(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol))，廿六烷五烯酸乙酯，植物醇(phytosterol)(例如，大豆固醇(soysterol))，γ－谷維素(γ－oryzanol))。
降血壓藥的實例包含血管增壓素轉化酶抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril))，血管增壓素II拮抗劑(例如，氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、萬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、1－[[2’－(2,5－二氫－5－側氧基－4H－1,2,4－二唑－3－基)聯苯基－4－基]甲基]－2－乙氧基－1H－苯并咪唑－7－羧酸)，鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine))鉀離子通道開啟劑(例如，左旋克羅卡林(levcromakalim)、L－27152、AL 0671、NIP－121)，可樂定(Clonidine)等。
抗肥胖藥的實例包含作用於中樞神經系統的抗肥胖藥[(例如，右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、芬妥明(phentermine)、諾美婷(sibutramine)、安芬帕蒙(amphepramone)、右旋安菲他明(dexamphetamine)、馬吲哚(mazindol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯苄雷司(clobenzorex)，MCH受體拮抗劑(例如，SB－568849、SNAP－7941、描述於WO 01/82925及WO 01/87834的化合物)、神經胜肽Y拮抗劑(例如，CP－422935)、大麻鹼(cannabinoid)受體拮抗劑(例如，SR－141716、SR－147778)、葛瑞林(ghrelin)拮抗劑、11β－羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如，BVT－3498)]，胰脂肪酶抑制劑(例如，羅氏仙(orlistat)、ATL－962)，β3促效劑(例如，AJ－9677)，肽類降食慾藥(anorectics)(例如，瘦素(leptin)、CNTF(睫神經營養因子))，膽囊收縮素(cholecystokinin)促效劑(例如，林替曲特(lintitript)、FPL－15849)，飲食抑制劑(feeding inhibitor)(例如，P－57)等。
利尿劑的實例包含黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉及咖啡鹼(theobromine)、水楊酸鈣及咖啡鹼)，噻嗪類(thiazide)製劑(例如，乙噻嗪(ethiazide)、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、氫氟噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氯甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄基氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、戊噻嗪(penflutizide)、聚噻嗪(polythiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide))，抗醛固酮藥劑(例如，螺內酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)),碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯偶氮胺(acetazolamide))，氯苯磺醯胺藥(例如，氯噻酮(chlorthalidone)、美夫西特(mefruside)、引達帕胺(indapamide))，阿佐塞米(azosemide)，異山梨酯(isosorbide)，環他尼酸(etacrynic acid)，比咯他尼(piretanide)，布美他尼(bumetanide)，呋塞米(furosemide)等。
抗血栓藥的實例包含肝素(heparin)(例如，肝素鈉、肝素鈣、達特肝素(dalteparin)鈉)，華法林(warfarin)(例如，華法林鉀)，抗凝血酶藥劑(例如，阿加曲班(aragatroban))，血栓溶解藥劑(例如，尿激酶(urokinase)、替塞激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))，血小板凝集抑制劑(例如，鹽酸塞氯匹定(ticlopidine))，西洛他唑(cilostazol)，廿六烷五烯酸乙酯，貝拉司特(beraprost)鈉，鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate)等。
於本發明的胰島素增敏劑之外的活性成分較佳為促胰島素分泌素(磺醯基脲劑為佳，格列美脲(glimepiride)更佳)及HMG－CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀(simvastatin)為佳)，更佳為促胰島素分泌素(磺醯基脲劑為佳，格列美脲更佳)。
於本發明的固體製劑中，胰島素增敏劑之外的活性成分的含量係例如，以100重量份之固體製劑為基準計，為0.01至100重量份，較佳為0.03至90重量份。
特別是，當胰島素增敏劑之外的活性成分係促胰島素分泌素(磺醯基脲劑為佳，格列美脲更佳)時，於本發明的固體製劑中，促胰島素分泌素的含量，以100重量份之本發明的固體製劑為基準計，較佳為0.01至70重量份，更佳為0.1至60重量份。
當胰島素增敏劑之外的活性成分係HMG-CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀為佳)時，於本發明的固體製劑中，HMG-CoA還原酶抑制劑的含量，以100重量份之本發明的固體製劑為基準計，較佳為0.01至70重量份，更佳為0.05至60重量份。
於本發明的固體製劑中，胰島素增敏劑及胰島素增敏劑之外的活性成分最佳的組合係皮利酮或其鹽類(鹽酸皮利酮為佳)以及促胰島素分泌素(磺醯基脲劑為佳，格列美脲更佳)。
使用於本發明之「乳糖或糖醇」(本文中，某些情況簡單地意指醣類)中，「糖醇」的實例包含甘露糖醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇及氫化麥芽糖。特別是甘露糖醇為佳。
醣類係以乳糖為佳。
於本發明固體製劑中，醣類的含量係例如，以100重量份之本發明的固體製劑為基準計，為5至90重量份，較佳為10至85重量份。
本發明固體製劑包括下列部分(1)及部分(2)：(1)含有包含胰島素增敏劑的粒子，該粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子的部分；以及(2)含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分。
上述之部分(1)及部分(2)的「部分」意指可以獨立實體存在的組成物。亦即，雖然部分(1)及部分(2)係本發明固體製劑的成分，其亦為兩種可以彼此獨立的實體存在的組成物。
本發明的固體製劑(包含「粒子」、「包覆粒子」及「部分」，其係本發明固體製劑的成分)可含有傳統上使用於醫藥技術領域的添加劑。此等添加劑包含賦形劑、崩解劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑、pH調整劑、界面活性劑、安定劑、矯味劑、甜味劑、香料、流動化劑等。所使用添加劑的量係取決於傳統上於醫藥技術領域中使用的量。兩種或更多種此等添加劑可以適當的比率使用為混合物。
賦形劑的實例包含澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預糊化(α)澱粉、預糊化(α)澱粉及多孔澱粉；醣類或糖醇類，諸如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖醇及山梨醇；無水磷酸鈣、結晶纖維素、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣等。
崩解劑的實例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(Crospovidone)、低取代羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉等。崩解劑的使用量以100重量份之固體製劑為基準計，較佳為0.5至25重量份，更佳為1至15重量份。
黏結劑的實例包含羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)(聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone))、阿拉伯膠粉末等。黏結劑使用量以100重量份之固體製劑為基準計，較佳為0.1至50重量份，更佳為0.5至40重量份。較佳的黏結劑係羥基丙基纖維素。
潤滑劑的適當實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基反丁烯二酸鈉等。
著色劑的適當實例包含食用染料，諸如食用黃色5號(日落黃，如同美國的食用黃色6號)、食用紅色2號及食用藍色2號；食用沉澱色素，紅色氧化鐵，黃色氧化鐵等。
pH調整劑的實例包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙酸鹽、胺基酸鹽等。
界面活性劑的實例包含月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80、聚氧基伸乙基(160)聚氧基伸丙基(30)二醇，聚氧基伸乙基氫化蓖麻油60等。
安定劑的實例包含抗壞血酸鈉、生育酚、乙二胺四乙酸四鈉(tetrasodium edetate)、菸鹼酸醯胺、環糊精、鹼土金屬鹽(例如，碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂)、丁基羥基大茴香醚等。
矯味劑的實例包含抗壞血酸、(無水)檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
甜味劑的實例包含阿司巴甜(Aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(Acesulfame K)、索馬甜(thaumatin)、糖精鈉、甘草酸二鉀等。
香料的實例包含薄荷腦、薄荷油、檸檬油、香草等。
流動化劑的實例包含輕無水矽酸、水合二氧化矽等。輕無水矽酸含有水合二氧化矽(SiO2 ．nH2 O)(其中，n表示整數)作為主成分，且特定言之，包含Sylysia 320(商品名；富士Silysia化學有限公司)、AEROSIL200(商品名；日本Aerosil股份有限公司)等。
本發明的固體製劑(包含「粒子」、「包覆粒子」及「部分」，其係本發明固體製劑的成分)可藉傳統上於醫藥技術領域中使用的方法而製造。
此等方法的實例包含諸如攪拌、顆粒化、膠囊充填、壓縮模製、包覆等的操作，及此等操作適當的組合。
本文中，攪拌係使用攪拌器(諸如V－形攪拌器或滾轉攪拌器)來進行。
顆粒化可以濕式製粒法、乾式製粒法及加熱式製粒法之任何方法來進行。明確言之，顆粒化是使用高速攪拌製粒器、流體化製粒乾燥器、壓擠製粒器、滾筒壓實機等而進行。顆粒化之後，若需要可進行乾燥、調整粒子大小等。
壓縮模製係例如，使用單鑽孔打錠機或旋轉打錠機且通常於1至35kN/cm2 (5至35kN/cm2 為佳)之壓力下進行。
包覆係例如使用膜包覆機來進行。
本發明固體製劑的劑型包含口服製劑，諸如錠劑(包含舌下錠及口中崩解錠)、膠囊(包含軟膠囊及微膠囊)、粉末、顆粒及片劑；及非腸道製劑，例如外用製劑(例如，經皮製劑以及軟膏)、栓劑(例如，直腸栓劑及陰道栓劑)及丸劑。此等製劑可為控制釋放型製劑，諸如立即釋放型製劑或緩釋型製劑(例如，緩釋微膠囊)。本發明固體製劑較佳係錠劑(多層錠劑為佳)。
本發明的固體製劑可為圓形、錠形、橢圓形等。
於本文中使用時，「粒子」意指具有大約均一形狀及大小之粒子，其係藉由濕式製粒法、乾式製粒法及加熱式製粒法顆粒化原料成粉末、團塊、溶液或溶化液狀。「粒子」的實例包含粉末、細顆粒、及顆粒，且其較佳具有日本藥典14版所描述的粒子大小。
亦即，於製劑的粒子大小分佈測試中，粉末較佳係具有下述之粒子大小分佈：「所有的粒子通過18號(850 μ m)篩及不超過5%的總粉末殘留於30號(500μm)篩上」。細顆粒較佳係上述粉末「不超過10%的總量通過200號(75μm)篩」。顆粒較佳係具有下述之粒子大小分佈：「所有顆粒通過10號(1700μm)篩，不超過5%的總顆粒殘留於12號(1400μm)篩，不超過15%的總顆粒通過42號(355μm)篩」。
於本文中使用時，「粒子」的平均粒子直徑通常為44至2000μm，較佳為75至1000μm。於本文中，平均粒子直徑係藉由例如雷射繞射粒子大小分析儀測定(例如SYNPATEC HELOS－RODOS粒子大小分析儀)。
於本文中使用時，於製造本發明固體製劑之過程中(例如，壓縮模製步驟)，「粒子」的形狀或大小可不相同。
包含於本發明固體製劑中之「含有胰島素增敏劑的粒子」(於本文中，某些情況簡稱為「本發明的粒子」)可藉由將胰島素增敏劑，若需要與添加劑加以顆粒化而製造。顆粒化之後，若需要，可進行乾燥、粒子大小的調整等。
添加劑較佳係賦形劑(例如，乳糖)、崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)、黏結劑(例如，羥基丙基纖維素)等。
本發明粒子中的胰島素增敏劑的含量為例如，每100重量份之本發明粒子，係0.01至100重量份，較佳係0.1至90重量份。
特別是，當胰島素增敏劑係鹽酸皮利酮時，於本發明的粒子中鹽酸皮利酮的含量係每100重量份之本發明粒子，較佳為0.1至100重量份，更佳為1至90重量份。
本發明的粒子較佳係藉由將胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮為佳)、賦形劑(乳糖為佳)及崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉為佳)，與黏結劑(羥基丙基纖維素為佳)的溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、或其適宜比率之混合物；以水為佳)分散液加以顆粒化而得之顆粒化物質。於顆粒化物質中，崩解劑可省去。
分散液可為溶液或懸浮液。於本文中使用時，「分散液」包含溶液及懸浮液。
包含於本發明固體製劑中之「含有胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子」(於本文中，某些情況簡稱為「本發明的包覆粒子」)可依照傳統上用於醫藥技術領域的方法藉由以醣類包覆本發明的粒子而製造。
本發明的包覆粒子包含：其中本發明的粒子係完全地(即本發明的粒子的100%總表面積)經醣類包覆之包覆粒子，以及其中本發明的粒子係部分地(即本發明粒子的總表面積之30%或更多，較佳為50%或更多)經醣類包覆之包覆粒子。
「本發明的包覆粒子」包含「藉由將胰島素增敏劑，若需要，及添加劑，與醣類及黏結劑的溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、及其適宜比率之混合物；以水為佳)分散液加以顆粒化而得之顆粒化物質」，但不包含「藉由將胰島素增敏劑及醣類，若需要，及添加劑，與黏結劑的溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、及其適宜比率之混合物)分散液加以顆粒化而得之顆粒化物質」。
本發明的包覆粒子中，包覆本發明的粒子之醣類的量係例如，以100重量份之本發明粒子為基準計，為5至70重量份，較佳為5至50重量份。
本發明的包覆粒子係以下列為佳：1)藉由將胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮為佳)、賦形劑(乳糖為佳)及崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉為佳)，與醣類及黏結劑(羥基丙基纖維素為佳)的溶劑(水為佳)分散液加以顆粒化而得之顆粒化物質；2)藉由將胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮為佳)、賦形劑(乳糖為佳)及崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉為佳)，依序與黏結劑(羥基丙基纖維素為佳)的溶劑(水為佳)分散液及黏結劑(羥基丙基纖維素為佳)與醣類的溶劑(水為佳)分散液加以顆粒化而得之顆粒化物質；3)藉由將胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮為佳)、賦形劑(乳糖為佳)及崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉為佳)，與黏結劑(羥基丙基纖維素為佳)的溶劑(水為佳)分散液加以顆粒化並接著將所得的顆粒化物質以醣類包覆而得之包覆粒子；等。
當包含於本發明固體製劑中之「本發明的包覆粒子」係上述2)的顆粒化物質或上述3)的包覆粒子，本發明的固體製劑具有優良的效果，其效果係胰島素增敏劑溶解安定性高以及胰島素增敏劑隨時間的溶解作用變化(減少)小。於本文中，「隨時間的溶解作用變化」意指，例如，本發明的固體製劑於密封無色玻璃瓶中於40℃儲存一個月後溶解作用的變化。
上述1)以及上述2)的顆粒化物質及上述3)的包覆粒子中，崩解劑可省去。
包含於本發明的固體製劑中之「含有包含胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子的部分」之實例係藉由混合本發明的包覆粒子與視需要之添加劑，及視需要壓縮模製混合物而得之組成物。
添加物較佳係包含崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)等。
本發明的包覆粒子的含量於「含有本發明包覆粒子的部分」係例如，以100重量份之該部分為基準計，為1至100重量份，較佳為5至90重量份。
「含有本發明的包覆粒子的部分」較佳係包括「本發明的包覆粒子」、崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉為佳)及潤滑劑(硬脂酸鎂為佳)之組成物。
包含於本發明的固體製劑中之「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」的實例係藉由混合胰島素增敏劑之外的活性成分與視需要之添加劑，及視需要壓縮模製混合物而得之組成物。
添加劑包含賦形劑(例如，乳糖、結晶纖維素)、崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)、黏結劑(例如，羥基丙基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)、界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)、安定劑(例如，丁基羥基大茴香醚)、矯味劑(例如，無水檸檬酸)、著色劑(例如，紅氧化鐵、黃氧化鐵)等。
於「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」之胰島素增敏劑之外的活性成分的含量係例如，以100重量份之該部分為基準計，為0.01至100重量份，較佳為0.1至90重量份。
特別是，當胰島素增敏劑之外的活性成分係促胰島素分泌素(磺醯基脲為佳，格列美脲更佳)時，於「含有胰島素增敏劑之外的活性成分之部分」中，促胰島素分泌素的含量以100重量份之該部分為基準計，較佳為0.01至70重量份，更佳為0.1至60重量份。
當胰島素增敏劑之外的活性成分係HMG－CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀為佳)時，於「含有胰島素增敏劑之外的活性成分之部分」中，HMG－CoA還原酶抑制劑的含量以100重量份之該部分為基準計，較佳為0.01至70重量份，更佳為0.1至60重量份。
「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」較佳為包括胰島素增敏劑之外的活性成分及添加劑之組成物。添加劑較佳包含賦形劑(例如，乳糖、結晶纖維素)、崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)、黏結劑(例如，羥基丙基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)、界面活性劑(例如，聚山梨糖醇酯80)、安定劑(例如，丁基羥基大茴香醚)、矯味劑(例如，無水檸檬酸)、著色劑(例如，紅氧化鐵、黃氧化鐵)等。
「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」的適當實例係「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的粒子」，亦即包括「藉由顆粒化胰島素增敏劑之外的活性成分及添加劑(例如，賦形劑、崩解劑、黏結劑、界面活性劑、安定劑、矯味劑、著色劑)而得之顆粒化物質」及添加劑(賦形劑、崩解劑、潤滑劑為佳)之組成物。
「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」的另一適當實例係「含有促胰島素分泌素及界面活性劑的部分」。
於本文中，界面活性劑較佳係聚山梨糖醇酯80。於「含有促胰島素分泌素及界面活性劑的部分」之界面活性劑(山梨糖醇酯80為佳)的含量係例如，以100重量份之「含有促胰島素分泌素及界面活性劑的部分」為基準計，為0.05至20重量份，較佳為0.2至5重量份。
「含有促胰島素分泌素及界面活性劑的部分」可進一步包含賦形劑(例如，乳糖、結晶纖維素)、崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)、黏結劑(例如，羥基丙基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)、著色劑(例如，紅氧化鐵、黃氧化鐵)等。
「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」較佳係包括「藉由將賦形劑(乳糖或結晶纖維素為佳)與促胰島素分泌素(磺醯基脲劑為佳，格列美脲更佳)、界面活性劑(聚山梨糖醇酯80為佳)、著色劑(紅氧化鐵、黃氧化鐵為佳)及黏結劑(羥基丙基纖維素為佳)的溶劑(例如，水、丙酮、乙醇、丙醇、或其適當比例之混合物；水為佳)分散液加以顆粒化而得之顆粒化物質」、賦形劑(結晶纖維素為佳)、崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉為佳)、及潤滑劑(硬脂酸鎂為佳)的組成物。
於「含有胰島素增敏劑之外的活性成分之粒子」中的胰島素增敏劑之外的活性成分的含量係例如，以100重量份之該粒子為基準計，為0.01至100重量份，較佳為0.03至90重量份。
特別是，當胰島素增敏劑之外的活性成分係促胰島素分泌素(磺醯基脲劑為佳，格列美脲更佳)時，於「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的粒子」中的促胰島素分泌素的含量以100重量份之該粒子為基準計，較佳係0.01至70重量份，更佳係0.1至60重量份。
當胰島素增敏劑之外的活性成分係HMG－CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀為佳)時，於「含有胰島素增敏劑之外的活性成分之粒子」中之HMG－CoA還原酶抑制劑以100重量份之該粒子為基準計，較佳係0.01至70重量份，更佳係0.1至60重量份。
本發明的固體製劑可按照醫藥技術領域的傳統方法藉由調配如上述所得之「含有本發明的包覆粒子的部分」以及「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」，且若需要，與添加劑而製造。
本發明的固體製劑較佳係藉由以層積形式壓縮模製(打錠為佳)「含有本發明包覆粒子的部分」以及「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」而得之模製產物(例如，乾燥包覆錠劑、多層錠劑；以多層錠劑為佳)。為了避免各別部分直接接觸，於生產模製產物時可提供惰性添加劑(例如，賦形劑)的中間層。
本發明的固體製劑更佳係藉由以層積形式打錠「含有本發明的包覆粒子的部分」以及「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」而得之多層錠劑。為了避免所得多層錠劑脫落及疊層，於生產多層錠劑時，先打錠部分的打錠壓力較佳係設定低於後打錠部分的打錠壓力。具體而言，先打錠部分(「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」為佳)的打錠壓力較佳係後打錠部分(「含有本發明包覆粒子的部分」為佳)的打錠壓力之60%或更少(30%或更少為佳)。
除此之外，藉由充填模製產物於膠囊(例如，明膠膠囊)而獲得的膠囊，以及藉由以包覆基質包覆模製產物而得之製劑亦包含於本發明的固體製劑中。
於本文中，包覆基質的實例包含糖包覆基質、水溶性膜包覆基質、腸膜包覆基質、緩釋膜包覆基質等。
糖包覆基質可為白糖，且亦可與一種或多種選自於滑石、沈澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、棕櫚蠟(Carnauba Wax)等物種組合使用。
水溶性膜包覆基質的實例包含纖維素聚合物，諸如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素及甲基羥基乙基纖維素；合成聚合物，諸如聚二乙基胺基乙酸乙烯醇縮乙醛酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚合物E(Eudragit E(商品名))及聚乙烯基吡咯啶酮；多醣類，諸如聚三葡萄糖等。
腸膜包覆基質的實例包含纖維素聚合物，諸如鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基乙基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素；丙烯酸聚合物，諸如甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L(商品名))、甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L－30D55(商品名))及甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S(商品名))；天然產物，諸如蟲膠(shellac)；等。
緩釋膜包覆基質的實例包含纖維素聚合物，諸如乙基纖維素及乙酸纖維素；丙烯酸聚合物，諸如胺基烷基甲基丙烯酸共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]及丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]；等。
二或多種上述包覆基質可以適宜比例混合，然後使用。於包覆步驟，亦可使用包覆添加劑。
包覆添加劑包含光遮蔽劑及/或著色劑，諸如二氧化鈦、滑石、紅氧化鐵及黃氧化鐵；可塑劑，諸如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油及聚山梨糖醇酯；有機酸，諸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及抗壞血酸；等。
包覆基質使用量以100重量份之包覆製劑為基準計，通常是1至30重量份，較佳為2至10重量。
本發明的固體製劑可以符號或文字印刷作為區分，且可具有分裂線以利分割。當本發明的固體製劑係多層錠劑，為了區分，組成多層錠劑的各別的層可以彼此不同的顏色著色或可僅於組成多層錠劑的層著色。
再者，藉由充填「含有本發明包覆粒子的部分」及「含有胰島素增敏劑之外的活性成分的部分」至膠囊(例如，明膠膠囊)而得的膠囊亦包含於本發明的固體製劑中。
本發明的固體製劑可安全地經口服或腸道外投藥至哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴、人類)。
本發明的固體製劑係適用於作為下列各者之預防及治療劑，例如：糖尿病(例如，第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病)，高酯血症(例如，高三酸甘油酯血症、高膽固醇酯血症、低－高密度脂蛋白血症、飯後高脂血症)，葡萄糖耐量不良(IGT)，糖尿病併發症[例如，神經病變、腎病變、視網膜病變、白內障、大血管病變、骨量稀少、糖尿病高滲透壓昏迷、感染(例如，呼吸道感染、尿道感染、消化道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病壞疽、口乾症、聽覺減退、腦血管疾病、周邊血液循環疾病等]，肥胖，骨質疏鬆症，惡病質(cachexia)(例如，癌性惡病質、結核病惡病質、糖尿病惡病質、血液病變惡病質、內分泌病變惡病質、感染性惡病質、或AIDS誘發性惡病質)，脂肪肝，高血壓，多囊性卵巢症侯群，腎疾病(例如，糖尿病腎病變、腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎病症候群、高血壓腎硬化症、末期腎疾病)，肌肉萎縮，心肌梗塞，心絞痛，腦血管疾病(例如，腦梗塞、腦中風)，胰島素抵抗性症候群，X症候群，代謝不良症候群，高胰島素血症，高胰島素血症引發之感覺失調，腫瘤(例如，白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌)，腸躁症，急性/慢性下痢，發炎性疾病[例如，阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、慢性風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛(lumbago)、痛風、手術後或外傷發炎、腫脹、神經痛、咽頭炎、膀胱炎、肝炎(包含非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰臟炎、發炎性結腸疾病、潰瘍性結腸炎]，內臟型肥胖症候群，或動脈硬化症(例如，動脈粥狀硬化症)。
本發明的固體製劑亦適用於上述多種疾病的二次預防(例如，心血管疾病諸如心肌梗塞的二次預防)以及此等疾病進展的抑制(例如，由葡萄糖耐量不良進展至糖尿病的抑制，或糖尿病患者動脈硬化進展的抑制)。
本發明固體製劑的劑量可為以包含於固體製劑中的胰島素增敏劑及胰島素增敏劑之外的活性成分為基準計之有效量。
胰島素增敏劑的有效量係通常每成人(60kg體重)0.01至500mg/天，以0.1至100mg/天為佳。
特別是，當胰島素增敏劑係鹽酸皮利酮，鹽酸皮利酮的有效量係通常每成人(60kg體重)7.5至60mg/天，較佳係15至60mg天之匹格列酮。
當胰島素增敏劑係順丁烯二酸羅格列酮(Rosiglitazone)，順丁烯二酸羅格列酮的有效量係通常每成人(60kg體重)1至12mg/天，以2至8mg/天為佳。
胰島素增敏劑之外的活性成分的有效量係通常每成人(60kg體重)0.01至10000mg/天，0以.1至5000mg/天為佳。
當活性成分係促胰島素分泌素，促胰島素分泌素的有效量係例如，通常每成人(60kg體重)0.01至10000mg/天，以0.1至5000mg/天為佳。
特別是，當促胰島素分泌素係磺醯基脲劑(格列美脲為佳)，磺醯基脲劑(格列美脲為佳)的有效量係通常每成人(60kg體重)0.1至100mg/天，以1至10mg/天為佳。
當活性成分係HMG－CoA還原酶抑制劑，HMG－CoA還原酶抑制劑的有效量係例如，通常每成人(60kg體重)0.01至500mg/天，以0.1至 100mg/天為佳。
特別是，當HMG－CoA還原酶抑制劑係阿托伐他汀(Atorvastatin)鈣，阿托伐他汀鈣的有效量係通常每成人(60kg體重)1至100mg/天，以5至80mg/天為佳。
當HMG－CoA還原酶抑制劑係普伐他汀(pravastatin)鈉，普伐他汀鈉的有效量係通常每成人(60kg體重)1至100mg/天，以5至50mg/天為佳。
當HMG－CoA還原酶抑制劑係辛伐他汀，辛伐他汀的有效量係通常每成人(60kg體重)1至160mg/天，以5至80mg/天為佳。
本發明的固體製劑較佳係每天投藥一次或二次，更佳係每天投藥一次至上述的哺乳類。特別是，本發明的固體製劑於早餐前投藥一次至哺乳類為佳。
本發明的固體製劑特別佳的實例包含：「每錠含有16.53mg的鹽酸皮利酮(15mg的皮利酮)及1mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；「每錠含有16.53mg的鹽酸皮利酮(15mg的皮利酮)及3mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；「每錠含有16.53mg的鹽酸皮利酮(15mg的皮利酮)及4mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；「每錠含有33.06mg的鹽酸皮利酮(30mg的皮利酮)及1mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；「每錠含有33.06mg的鹽酸皮利酮(30mg的皮利酮)及2mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；「每錠含有33.06mg的鹽酸皮利酮(30mg的皮利酮)及3mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；「每錠含有33.06mg的鹽酸皮利酮(30mg的皮利酮)及4mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」；及「每錠含有49.59mg的鹽酸皮利酮(45mg的皮利酮)及4mg的格列美脲之錠劑(多層錠劑為佳)」。
本發明的固體製劑可與一種或多種選自下列之藥劑(後文中意指附隨藥劑)組合使用：糖尿病治療藥、糖尿病併發症治療藥、高脂血症治療藥、降血壓藥、抗肥胖藥、利尿劑及抗栓塞藥。至於此等附隨藥劑，係使用彼等列舉為活性成分者。
本發明固體製劑及附隨藥劑的投藥時間並不受限且其可同時或交錯時間地投藥至個體。或者，可將含有本發明固體製劑及附隨藥劑的單一劑型投藥至個體。
附隨藥劑的劑量可基於臨床劑量適當地選擇。本發明的固體製劑與附隨藥劑之間的組合比例可依照欲投予個體、投予途徑、欲治療疾病、症狀及藥物的組合而適當地選擇。在欲投予個體係人類之情況中，每1重量份之本發明固體製劑，可使用0.01至100重量份之附隨藥劑。
因此，藉由使用附隨藥劑，可獲得優異效果，諸如1)本發明固體製劑及附隨藥劑的增進作用(藥劑的協同作用)，2)本發明的固體製劑或附隨藥劑的劑量減低(與單獨投予藥劑時比較，藥劑的劑量減低，以及3)本發明固體製劑及附隨藥劑減低的第二作用。
本發明進一步提供「含有胰島素增敏劑的粒子係經乳糖或糖醇包覆之包覆粒子」。包覆粒子係適用於，例如，作為本發明固體製劑的原料。
於後文中，本發明將參照實施例、比較例及試驗例而加以詳細說明，惟該等實施例、比較例及試驗例並無意限制本發明。
於下列的實施例及比較例，符合日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)14版或日本醫藥賦形劑2003(Japanese Pharmaceutical Excipients 2003)之產品係使用作為各種添加劑，諸如乳糖、羥基丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、結晶纖維素及聚山梨糖醇酯80。
實施例1
將鹽酸皮利酮(99.2g)、交聯羧甲基纖維素鈉(13.2g)及乳糖(184.9g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(6.81g)的水溶液(136.2g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(36g)分散於羥基丙基纖維素(7.59g)之水溶液(148.6g)而得之懸浮液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。於由此獲得之顆粒化粉末的部分(23.18g)，加入交聯羧甲基纖維素鈉(0.728g)及硬脂酸鎂(0.096g)並混合，而得含有鹽酸皮利酮混合粉末。
將格列美脲(2004g)分散及懸浮於羥基丙基纖維素(2250g)水溶液(45000g)，然後與20(重量/重量)%的聚山梨糖醇酯80的水溶液(6750g)混合。所得混合溶液的部分(48380g)藉由噴灑於乳糖(46530g)及結晶纖維素(20250g)的混合物而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化。調整所得顆粒化粉末部分的大小。所得經大小調整的粉末之部分(63840g)與交聯羧甲基纖維素鈉(4320g)、結晶纖維素(3600g)及硬脂酸鎂(240g)混合而得含有格列美脲的混合粉末。
含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)、及含有格列美脲的混合粉末(180mg)於10kN/cm2 的打錠壓力使用Autograph(島津公司製造，型號：AG－50kN)壓縮成層積形式(9.5mm Φ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有45mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例2
將鹽酸皮利酮(20430g)、交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)及乳糖(30420g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(1396g)的水溶液(27920g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(18720g)分散於羥基丙基纖維素(1973g)的水溶液(75293g)而得之懸浮液部分(74120g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。調整所得顆粒化粉末部分的大小。所得經大小調整的顆粒化粉末部分(66050g)與交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)及硬脂酸鎂(273.6g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
由此所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)及於實施例1中所得之含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用旋轉打錠機(Kikusui製作所製造，型號：AQUA 08242L2JI)以1.1kN/孔的打錠壓力壓縮第1層及以9.1kN/孔的打錠壓力壓縮第2層成層積形式(9.5mm Φ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有45mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例3
鹽酸皮利酮(99.2g)、交聯羧甲基纖維素鈉(13.2g)及乳糖(112.9g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(6.81g)的水溶液(136.2g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(108g)分散於羥基丙基纖維素(7.59g)之水溶液(430.6g)而得之懸浮液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。所得的顆粒化粉末的部分(23.18g)與交聯羧甲基纖維素鈉(0.728g)及硬脂酸鎂(0.096g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
由此所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，及於實施例1中所得之含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用Autograph(島津公司製造，型號：AG－50kN)於10kN/cm2 的打錠壓力壓縮成層積形式(9.5mm Φ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有45mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例4
鹽酸皮利酮(99.2g)、交聯羧甲基纖維素鈉(13.2g)及乳糖(148.9g)的混合物藉由噴灑將乳糖(72.4g)分散於羥基丙基纖維素(14.4g)的水溶液(425.8g)而得的懸浮液於其上而得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。所得的顆粒化粉末的部分(326.8g)與交聯羧甲基纖維素鈉(10.3g)及硬脂酸鎂(1.35g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
由此所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，及於實施例1中所得之含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用Autograph(島津公司製造，型號：AG－50k N)於10kN/cm2 的打錠壓力壓縮成層積形式(9.5mmΦ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有45mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例5
鹽酸皮利酮(99.2g)、交聯羧甲基纖維素鈉(13.2g)及乳糖(148.9g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(6.81g)的水溶液(136.2g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化。所得的顆粒化粉末藉由噴灑將甘露糖醇(72g)分散於羥基丙基纖維素(7.59g)的水溶液(289.6g)而得之懸浮液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化，以獲得經甘露糖醇包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。所得的顆粒化粉末的部分(23.18g)與交聯羧甲基纖維素鈉(0.728g)及硬脂酸鎂(0.096g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
由此所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，及於實施例1中所得之含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用Autograph(島津公司製造，商品名：AG－50kN)於10kN/cm2 的打錠壓力壓縮成層積形式(9.5mmΦ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有45mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例6
於實施例2中所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(120mg)，及於實施例1中所得之含有格列美脲的混合粉末(90mg)使用旋轉打錠機(Kikusui製作所製造，型號：AQUA 08242L2JI)於0.6kN/孔的打錠壓力壓縮第1層及以6.9kN/孔的打錠壓力壓縮第2層成層積形式(8.0mm Φ凸面)，獲得每錠含有30mg的皮利酮及2mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例7
鹽酸皮利酮(99.2g)、交聯羧甲基纖維素鈉(18g)及乳糖(231.3g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(9g)的水溶液(180g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(96g)分散於羥基丙基纖維素(10.2g)之水溶液(388.2g)而得之懸浮液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。將兩批所得顆粒化粉末進行粒子大小的調整。所得經大小調整之粉末的部分(896.4g)與交聯羧甲基纖維素鈉(27.8g)及硬脂酸鎂(3.71g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
將格列美脲(6g)及黃氧化鐵(0.192g)分散及懸浮於羥基丙基纖維素(13.5g)的水溶液(270g)，接著與20(重量/重量)%的聚山梨糖醇80的水溶液(36g)混合。所得的混合溶液藉由噴灑於乳糖(278.6g)及結晶纖維素(120g)的混合物而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化。所得顆粒化粉末部分(404.9g)與交聯羧甲基纖維素鈉(27.41g)、結晶纖維素(22.84g)及硬脂酸鎂(1.6g)混合而獲得含有格列美脲混合粉末。
含有鹽酸皮利酮的混合粉末(80mg)，及含有格列美脲的混合粉末(80mg)使用旋轉打錠機(Kikusui製作所製造，商品名：AQUARIUS 0512LD2AX)以1.1kN/孔的打錠壓力壓縮第一層及以5.4k N/孔的打錠壓力壓縮第二層成層積形式(7.0mmΦ平面)，獲得每錠含有15mg的皮利酮及1mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例8
鹽酸皮利酮(1342g)、交聯羧甲基纖維素鈉(178.2g)及乳糖(2006g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(91.8g)的水溶液(1836g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：FD－5S)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(977.4g)分散於羥基丙基纖維素(102.6g)之水溶液(3909.6g)而得的懸浮液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：FD－5S)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。將所得顆粒化粉末部分進行粒子大小的調整。所得經大小調整之粉末的部分(3480g)與交聯羧甲基纖維素鈉(109.2g)及硬脂酸鎂(10.8g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
辛伐他汀(522.1g)、乳糖(3078g)、結晶纖維素(1040g)及無水檸檬酸(65g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(156g)、丁基羥基大茴香醚(1.04g)及乙醇(208g)於水(2600g)之溶液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：FD－5S)顆粒化。將所得顆粒化粉末部分進行粒子大小的調整。所得經大小調整之粉末的部分(4226g)與交聯羧甲基纖維素鈉(226g)及硬脂酸鎂(67.8g)混合而得含有辛伐他汀的混合粉末。
含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，及含有辛伐他汀的混合粉末(400mg)使用旋轉打錠機(Kikusui製作所製造，型號：AQUA 08242L2JI)以17.7kN/孔的打錠壓力壓縮成層積形式(13.5x8.5mm，橢圓型)，獲得多層錠劑。
實施例9
鹽酸皮利酮(20390g)、交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)及乳糖(30460g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(1396g)的水溶液(27920g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(18720g)分散於羥基丙基纖維素(1973g)之水溶液(75293g)而得的懸浮液部分(74120g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。調整所得顆粒化粉末部分的大小。所得經大小調整之顆粒化粉末的部分(66050g)與交聯羧甲基纖維素鈉(2075g)及硬脂酸鎂(273.6g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
將格列美脲(1982g)分散及懸浮於羥基丙基纖維素(2250g)的水溶液(45000g)，接著與20(重量/重量)%的聚山梨糖醇80的水溶液(6750g)混合。所得的混合溶液部分(48380g)藉由噴灑於乳糖(46550g)及結晶纖維素(20250g)的混合物而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化。調整所得顆粒化粉末部分的大小。所得經大小調整之粉末部分(63840g)與交聯羧甲基纖維素鈉(4320g)、結晶纖維素(3600g)及硬脂酸鎂(240g)混合而獲得含有格列美脲混合粉末。
含有鹽酸皮利酮的混合粉末(120mg)，及含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用旋轉打錠機(Kikushi製作所製造，型號：AQUA 08242L2JI)以0.8kN/孔的打錠壓力壓縮第一層及以10.4kN/孔的打錠壓力壓縮第二層成層積形式(9.0mm Φ凸面)，獲得每錠含有30mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例10
鹽酸皮利酮(20330g)、交聯羧甲基纖維素鈉(2706g)及乳糖(30520g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(1396g)的水溶液(27920g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑將乳糖(18720g)分散於羥基丙基纖維素(1973g)水溶液(75293g)而得之懸浮液部分(74120g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：WSG－60)顆粒化，以獲得經乳糖包覆之含有鹽酸皮利酮的顆粒化粉末。調整所得的顆粒化粉末部分的大小。所得經大小調整之顆粒化粉末的部分(11588g)與交聯羧甲基纖維素鈉(364g)及硬脂酸鎂(48g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
將格列美脲(18g)、紅氧化鐵(0.024g)及黃氧化鐵(0.072g)分散及懸浮於羥基丙基纖維素(13.5g)的水溶液(270g)，接著與20(重量/重量)%的聚山梨糖醇80的水溶液(36g)混合。所得的混合溶液藉由噴灑於乳糖(266.7g)及結晶纖維素(120g)的混合物而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB－1)顆粒化。由此所得顆粒化粉末部分(383.64g)與交聯羧甲基纖維素鈉(25.97g)、結晶纖維素(21.64g)及硬脂酸鎂(1.51g)混合獲得含有格列美脲混合粉末。
含有鹽酸皮利酮的混合粉末(120mg)，及含有格列美脲的混合粉末(80mg)使用旋轉打錠機(Kikusui製作所製造，商品名：AQUARIUS 0512LD2AX)以1.4kN/孔的打錠壓力壓縮第一層及以6.4kN/孔的打錠壓力壓縮第二層成層積形式(8.0mmΦ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有30mg的皮利酮及3mg的格列美脲之多層錠劑。
實施例11
於實施例7所獲得的含有鹽酸皮利酮的混合粉末(80mg)，及於實施例10所獲得的含有格列美脲的混合粉末(133mg)使用Autograph(島津公司製造，型號：AG－50kN)以10kN/cm2 的打錠壓力壓縮成層積形式(8.0mmΦ具有斜邊的平面)，獲得每錠含有15mg的皮利酮及4mg的格列美脲之多層錠劑。
比較例1
鹽酸皮利酮(29.75kg)、羧甲基纖維素(carmellose)鈣(3.24kg)及乳糖(68.71kg)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(2.7kg)的水溶液(45kg)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：STRE－M)顆粒化。將三批(313.2kg)所得的顆粒化粉末與羧甲基纖維素鈣(9.72kg)及硬脂酸鎂(1.08 g)混合而得含有鹽酸皮利酮的混合粉末。
由此所得的含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，及於實施例1所得的含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用Autograph(島津製作所製造，型號：AG-50kN)以10kN/cm2 的打錠壓力壓縮成層積形式(9.5mmΦ具有斜邊的平面)，獲得多層錠劑。
比較例2
鹽酸皮利酮(99.2g)、交聯羧甲纖維素鈉(13.2g)及乳糖(148.9g)的混合物藉由噴灑羥基丙基纖維素(6.81g)的水溶液(136.2g)於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB-1)顆粒化。然後所得的顆粒化粉末藉由噴灑蔗糖(72g)於羥基丙基纖維素(7.59g)水溶液(151.8g)之溶液於其上而於流體床顆粒化機(Powrex公司製造，型號：LAB-1)顆粒化，以獲得經蔗糖包覆之含有鹽酸皮利酮顆粒化粉末。所得的顆粒化粉末部分(23.18g)與交聯羧甲基纖維素鈉(0.728g)及硬脂酸鎂(0.096g)混合，獲得含有鹽酸皮利酮混合粉末。
由此所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，及實施例1所得之含有格列美脲的混合粉末(180mg)使用Autograph(島津製作所製造，型號：AG-50kN)以10kN/cm2 的打錠壓力壓縮成層積形式(9.5mmΦ具有斜邊的平面)，獲得多層錠劑。
比較例3
比較例1所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(180mg)，使用旋轉打錠機壓縮而獲得每錠含有45mg皮利酮的錠劑。
比較例4
比較例1所得之含有鹽酸皮利酮的混合粉末(120mg)，使用旋轉打錠機壓縮而獲得每錠含有30mg皮利酮的錠劑。
試驗例1
鹽酸皮利酮由實施例1至7、9及10以及比較例1、3及4的錠劑之溶出係使用900ml之0.3M鹽酸/氯化鉀緩衝液(37℃，pH2.0)藉由攪拌棒法(75rpm)測試。結果示於表1。於表1，係顯示6種錠劑的平均溶出速率。
如表1所示，本發明的固體製劑係有優異的胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮)的溶出性質。本發明的固體製劑亦顯示胰島素增敏劑的溶出行為類似於由「僅含有胰島素增敏劑作為活性成分的固體製劑」(即，比較例3及4的錠劑)之胰島素增敏劑的溶出行為。
試驗例2
鹽酸皮利酮由實施例2的錠劑之溶出係於錠劑貯存於密封無色玻璃瓶40℃一個月後，使用900ml之0.3M鹽酸/氯化鉀緩衝液(37℃，pH2.0)以攪拌棒法(75rpm)測試。結果示於表2。於表2，係顯示6種錠劑的平均溶出速率。
如表2所示，本發明的固體製劑係有優異的胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮)的溶出安定性。亦即，並無觀察到由本發明固體製劑的胰島素增敏劑(鹽酸皮利酮)於溶出的經時變化。
(產業利用性)
本發明固體製劑適用於作為糖尿病治療劑等，以及具有優異的胰島素增敏劑之溶出性質。

Claims (10)

  1. 一種固體製劑，包括下列部分(1)及部分(2)：(1)含有包含皮利酮(pioglitazone)或其鹽類的粒子，該粒子係經乳糖包覆之包覆粒子的部分；以及(2)含有格列美脲(glimepiride)的部分。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其係錠劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之固體製劑，其係多層錠劑。
  4. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，該部分(2)為含有格列美脲及界面活性劑的部分。
  5. 如申請專利範圍第4項之固體製劑，其中，該界面活性劑係聚山梨糖醇酯80(Polysorbate 80)。
  6. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，包覆該含有皮利酮的粒子之乳糖的量以100重量份之該粒子為基準計，為5至50重量份。
  7. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其係藉由將該部分(1)及該部分(2)以層積形式打錠而得之多層錠劑。
  8. 如申請專利範圍第12項之固體製劑，其中，先打錠之該部分(1)或部分(2)的打錠壓力係後打錠之該部分(2)或部分(1)的打錠壓力之60%或更低。
  9. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，該「包含皮利酮的粒子係經乳糖包覆之包覆粒子」係藉由將皮利酮、賦形劑及崩解劑與黏結劑及乳糖的溶劑分散液加以顆粒化而得的顆粒化物質。
  10. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中，該「包含皮 利酮的粒子係經乳糖包覆之包覆粒子」係藉由將皮利酮、賦形劑及崩解劑依序與黏結劑的溶劑分散液、及黏結劑及乳糖的溶劑分散液加以顆粒化而得的顆粒化物質。
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