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BRPI0620020A2 - preparação sólida, e, partìcula revestida - Google Patents

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BRPI0620020A2
BRPI0620020A2 BRPI0620020-6A BRPI0620020A BRPI0620020A2 BR PI0620020 A2 BRPI0620020 A2 BR PI0620020A2 BR PI0620020 A BRPI0620020 A BR PI0620020A BR PI0620020 A2 BRPI0620020 A2 BR PI0620020A2
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BR
Brazil
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solid preparation
insulin sensitizer
insulin
lactose
coated
Prior art date
Application number
BRPI0620020-6A
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English (en)
Inventor
Kenichiro Kiyoshima
Kenji Nakamura
Tetsuya Kawano
Masafumi Misaki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0620020(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Abstract

PREPARAçãO SóLIDA, E, PARTìCULA REVESTIDA A presente invenção fornece uma preparação sólida que contém um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina, e apresenta um comportamento de dissolução de um sensibilizador de insulina similar àquele de um sensibilizador de insulina de "uma preparação sólida que contém apenas um sensibilizador de insulina como ingrediente ativo". A preparação sólida compreende "uma parte que contém partículas revestidas em que as partículas que contém um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar" e "uma parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina".

Description

"PREPARAÇÃO SÓLIDA, Ε, PARTÍCULA REVESTIDA" Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a uma preparação sólida que compreende um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina, que é útil como um agente para o tratamento diabético ou outros. Fundamentos da Técnica
As seguintes preparações que contém um sensibilizador de insulina tal como as tiazolidinodionas e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina foram apresentadas:
1) uma preparação sólida que compreende um sensibilizador de insulina, um secretagogo de insulina e um tensoativo (ver a WO 2005/041962);
2) uma composição farmacêutica de dose única para tratar a diabete melito não dependente de insulina, que compreende uma combinação de glimepirido e um sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona, e fornece uma liberação simultânea de cada medicamento em taxas similares àquelas obtidas com a administração separada das formas de dosagem de liberação imediata de glimepirido e um tiazolidinodiona (ver a US 2004/0147564 A);
3) uma composição farmacêutica que compreende um sensibilizador de insulina, um outro agente antidiabético e um carregador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é preparada para fornecer uma liberação modificada de pelo menos um dos sensibilizadores de insulina e outros agentes antidiabéticos (ver a WO 00/28989);
4) uma preparação sólida que compreende as partículas as quais contêm um sensibilizador de insulina e as partículas as quais contêm um inibidor de HMG-CoA redutase (ver a WO 2004/108161);
5) uma preparação sólida que compreende (1) uma camada que contêm um sensibilizador de insulina, e (2) uma camada que contêm (a) um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina, (b) celulose cristalina tendo um diâmetro médio de partícula de 5 a 25 μm, (c) celulose cristalina tendo um diâmetro médio de partícula de 30 a 100 μπι e (d) polivinilpirrolidona K-90 (ver a WO 2005/099760);
6) uma composição farmacêutica que compreende um realçador de sensibilidade à insulina em combinação com um ou mais outros agentes antidiabéticos cujo mecanismo funcional difere-se daquele do realçador de sensibilidade à insulina (ver a EP 749751 A);
7) uma composição farmacêutica que compreende um sensibilizador de insulina, um secretagogo de insulina é um carregador farmaceuticamente aceitável (ver a WO 98/57649);
8) uma composição farmacêutica que compreende um sensibilizador de insulina, uma quantidade sub-máxima de um secretagogo de insulina e um carregador farmaceuticamente aceitável (ver a WO 99/03476);
9) uma composição que compreende um agente antidiabético de sulfoniluréia e um agente antidiabético de glitazona em quantidades que apresentam um efeito sinergístico (ver a WO 98/36755);
10) um processo para produzir uma preparação revestida, que compreende revestir com uma dispersão de cloridreto de pioglitazona em um solvente orgânico que contêm uma base de revestimento solúvel em um solvente orgânico (ver a WO 2004/006921);
11) um processo para produzir uma preparação revestida, que compreende revestir com uma dispersão aquosa de cloridreto de pioglitazona que contêm uma base de revestimento tendo baixa viscosidade (ver a WO 2004/067001); e
12) uma preparação sólida tendo uma dureza de 100 a 400 N, e uma fase em que um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina são uniformemente dispersados (ver a WO 2004/030700). Divulgação da Invenção
Em uma preparação sólida que contêm um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina, é preferível que estes ingredientes eficazes apresentem um comportamento de dissolução semelhante a dois tipos de preparações sólidas independentemente contendo estes ingredientes eficazes.
Os presentes inventores estudaram a propriedade de dissolução de ambos os ingredientes de uma preparação sólida que contêm um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina, e descobriram primeiro que existe um problema que a dissolução de um sensibilizador de insulina da preparação sólida é influenciada por uma parte que contém o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina, e é lenta se comparado com a dissolução de um sensibilizador de insulina de "uma preparação sólida que contêm somente um sensibilizador de insulina como um ingrediente ativo".
De modo a resolver o problema anteriormente mencionado, os presentes inventores estudaram intensivamente e, como um resultado, descobriram que, em uma preparação sólida que compreende "(1) uma parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar" e "(2) uma parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina", o comportamento de dissolução do sensibilizador de insulina é similar ao comportamento de dissolução do sensibilizador de insulina de "uma preparação sólida que contêm somente um sensibilizador de insulina como ingrediente ativo".
Isto é, a presente invenção fornece:
1) Uma preparação sólida que compreende as seguintes partes
(l)e(2):
(1) uma parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar; e
(2) uma parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina,
2) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que o sensibilizador de insulina é pioglitazona ou um sal deste,
3) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que o ingrediente ativo é um secretagogo de insulina,
4) A preparação sólida de acordo com o 3) acima, em que o secretagogo de insulina é um agente de sulfoniluréia,
5) A preparação sólida de acordo com o 4) acima, em que o agente de sulfoniluréia é glimepirido,
6) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, que é um tablete,
7) A preparação sólida de acordo com o 6) acima, que é um tablete de multicamadas,
8) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que a parte (1) é uma parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose,
9) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que a parte (2) é uma parte que contém um secretagogo de insulina e um tensoativo,
10) A preparação sólida de acordo com o 9) acima, em que o tensoativo é Polissorbato 80,
11) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que a quantidade de lactose ou de um álcool de açúcar revestindo a partícula que contêm um sensibilizador de insulina é de 5 a 50 partes em peso com base em 100 partes em peso da partícula,
12) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, que é um tablete de multicamadas obtido tabletando-se a parte (1) e a parte (2) na forma de um laminado,
13) A preparação sólida de acordo com o 12) acima, em que a pressão de tabletagem para a parte (1) ou parte (2) primeiramente tabletadas é de 60% ou menos da pressão de tabletagem para a parte (2) ou parte (1) tabletadas em seguida,
14) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que as "partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou álcool de açúcar" são um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina, um excipiente e um desintegrante com uma dispersão de um aglutinante e lactose ou um álcool de açúcar em um solvente,
15) A preparação sólida de acordo com o 1) acima, em que as "partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou álcool de açúcar" são um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina, um excipiente e um desintegrante seqüencialmente com uma dispersão de um aglutinante em um solvente, e uma dispersão de um aglutinante e lactose ou um álcool de açúcar em um solvente, e
16) Uma partícula revestida em que uma partícula que contém um sensibilizador de insulina é revestida com lactose ou um álcool de açúcar.
A preparação sólida da presente invenção é útil como um agente para o tratamento diabético ou outros, e apresenta um comportamento de dissolução (preferivelmente um comportamento de dissolução no corpo vivente) similar a dois tipos de preparações sólidas independentemente que contêm um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina.
Em particular, a preparação sólida da presente invenção apresenta um comportamento de dissolução (preferivelmente um comportamento de dissolução no corpo vivente) de um sensibilizador de insulina similar ao comportamento de dissolução de um sensibilizador de insulina de "uma preparação sólida que contêm somente um sensibilizador de insulina como um ingrediente ativo". De modo específico, a preparação sólida da presente invenção tem uma excelente propriedade de dissolução de um sensibilizador de insulina em que a dissolução de um sensibilizador de insulina da preparação sólida da presente invenção é tão rápida quanto a dissolução de um sensibilizador de insulina de "uma preparação sólida que contêm somente um sensibilizador de insulina como ingrediente ativo", como descrito abaixo nos Exemplos de Teste. De modo mais específico, a preparação sólida da presente invenção tem uma excelente taxa de dissolução de um sensibilizador de insulina (preferivelmente, cloridreto de pioglitazona) que é 80% ou mais a 15 minutos após iniciar um teste de dissolução quando a dissolução de um sensibilizador de insulina (preferivelmente, cloridreto de pioglitazona) da preparação sólida da presente invenção é testado através de um método de pá (75 rpm) usando 900 ml de um tampão 0,3 M de ácido clorídrico/cloreto de potássio (37° C, pH 2,0), como descrito abaixo nos Exemplos de Teste.
A preparação sólida da presente invenção também tem excelente estabilidade de preservação e portanto, a deterioração com o tempo na qualidade (por exemplo, mudança com o tempo na cor e comportamento de dissolução) da preparação sólida não foi observada.
A preparação sólida da presente invenção também tem excelente produtividade, por exemplo, esta é produzida sem grudar a um punção e matriz, e portanto, a preparação sólida da presente invenção é adequada para a produção em escala industrial.
A preparação sólida da presente invenção também apresenta uma excelente propriedade que a variação no comportamento de dissolução de um sensibilizador de insulina e/ou um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é pequena entre cada preparação (por exemplo entre tabletes múltiplos). Modo de realizar a invenção
O sensibilizador de insulina usado na presente invenção pode ser qualquer medicamento que restaura a função prejudicada de um receptor de insulina ao estado original e por meio disso melhora a resistência à insulina. Os exemplos específicos do sensibilizador de insulina incluem pioglitazona, rosiglitazona, reglixano, netoglitazona, balaglitazona, eda- glitazona, 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-[4-(trifluorometil) benzil]benzamida (KRP-297), rivoglitazona, FK-614, um composto descrito na WO 99/58510 (por exemplo, o ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4- oxazolilmetóxi)benziloxiimino]-4-fenilbutírico), tesaglitazar, ragaglitazar, muraglitazar, metaglidasen, naveglitazar, MX-6054, LY- 510929, T-131, THR-0921, etc.
Aqui, o sensibilizador de insulina pode estar na forma de um sal, e os exemplos de um tal sal incluem um sal farmacologicamente aceitável tal como os sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos, e outros.
Os exemplos preferidos dos sais com bases inorgânicas incluem os sais com metais alcalinos tais como sódio, potássio, etc.; metais alcalinos terrosos tais como cálcio, magnésio, etc.; alumínio; amônio; e outros.
Os exemplos preferíveis dos sais com bases orgânicas incluem os sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N-dibenziletileno- diamina, etc.
Os exemplos preferíveis dos sais com ácidos inorgânicos incluem os sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, etc. Os exemplos preferíveis de sais com ácidos orgânicos incluem os sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fiimárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, etc.
Os exemplos preferíveis dos sais com aminoácidos básicos incluem os sais com arginina, lisina, ornitina, etc., e os exemplos preferíveis dos sais com aminoácidos ácidos incluem os sais com ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.
Além disso, o sensibilizador de insulina pode ser qualquer um dos anidridos e hidratos.
O sensibilizador de insulina é preferivelmente pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridreto), ou rosiglitazona ou um sal deste (preferivelmente maleato), mais preferivelmente pioglitazona ou um sal deste, e ainda mais preferivelmente cloridreto de pioglitazona.
Na presente invenção, o sensibilizador de insulina pode ser usado em combinação com dois ou mais tipos deste em uma razão apropriada.
O teor do sensibilizador de insulina na preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, de 0,01 a 98 partes em peso, preferivelmente de 1 a 90 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção.
Em particular, quando o sensibilizador de insulina é cloridreto de pioglitazona, o teor de cloridreto de pioglitazona na preparação sólida da presente invenção é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 2 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção.
Os exemplos de ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina usado na presente invenção incluem um medicamento de tratamento diabético, um medicamento para tratar uma complicação diabética, um medicamento para tratar a hiperlipemia, um medicamento hipotensivo, um medicamento anti-obesidade, um agente diurético, um medicamento antitrombótico, etc. Estes ingredientes ativos podem ser um composto molecular inferior, ou uma proteína molecular superior, polipeptídeo ou anticorpo, ou vacina ou outros. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser usado em combinação com dois ou mais tipos destes a um razão apropriada. Aqui, os exemplos dos medicamento de tratamento diabético incluem uma preparação de insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extraídas do pâncreas de bovinos ou suínos; preparações de insulina humana sintetizadas com a engenharia genética usando Escherichia coli ou levedura; insulina zinco; protamina insulina zinco; fragmentos ou derivados de insulina (por exemplo, INS-I)), inibidores de a- glucosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), agentes de biguanida [por exemplo, metformin, buformin, ou sais destes (por exemplo, cloridreto, fumarato, succinato)], secretagogo de insulinas [por exemplo, agentes de sulfoniluréia (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazid, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, glimepirido, glipizida, glibuzol), secretagogo de insulinas não sulfoniluréia (por exemplo, repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou sal de cálcio hidratado destes) ], agonistas do receptor de GLP-I [por exemplo, GLP-1, um agente de GLP-IMR, NN-2211, exendin-4, BIM-51077, Aib (8, 35) hGLP-1 (7,37) NH2, CJC-1131], inibidores de dipeptidilpeptidase IV (por exemplo, vildagliptina, saxagliptina, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, P32/98, P93/01, TS-021, sitagliptina (MK-431), T-6666), agonistas de β3 (por exemplo, AJ-9677), agonistas de amilina (por exemplo, pranlintida), inibidores de fosfotirosinofosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), inibidores de glicogênese (por exemplo, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, antagonistas de glucagon), inibidores de SGLUT (co-transportador de sódio-glicose) (por exemplo, T-1095), inibidores de 11 β-hidroxisteroideidrogenase (por exemplo, BVT-3498), adiponectina ou agonistas deste, inibidores de IKK (por exemplo, AS-2868), agentes que melhoram a sensibilidade a leptina, agonistas do receptor de somatostatina (por exemplo, os compostos descritos na WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735), ativadores de glicocinase (por exemplo, Ro-28-1675), agonistas de GPR40, GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e outros.
Os exemplos de medicamentos para tratar a complicação diabética incluem os inibidores de aldose reductase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), fatores neurotrópicos (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF), promotores de produção/secreção do fator neurotrófico [por exemplo, promotores de produção/secreção de neurotrofina descritos na WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-(3-(2- metilfenóxi)propil)oxazol)], inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxiestaurina)), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226, ALT-711, piridorina, piridoxamina), descontaminantes de oxigênio reativo (por exemplo, ácido tiócito), vasodilatores cerebrais (por exemplo, tiaprida, 20 mexiletino), agonistas do receptor de somatoestatina (por exemplo, BIM23190), e inibidores da cinase-1 que regula o sinal de apoptose (ASK-1).
O exemplo do medicamento para tratar a hiperlipemia incluem os inibidores de HMG-CoA reductase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, lipantila, cerivastatina, itavastatina, rosuvastatina ou sais destes (por exemplo, sais de sódio, sais de cálcio)), compostos de fibrato (por exemplo, benzafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, feno-fibrato, genfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, sinfibrato, teofibrato e outros), inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, os compostos descritos na WO 97/10224, por exemplo, o ácido l-[[(3R,5S)-l-(3- acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5- tetraidro-4,1 -benzoxazepin-3-il]acetil]piperidino-4-acético), inibidores de ACAT (por exemplo, avasimiba, eflucimiba), resinas de troca de ânions (por exemplo, colestiramina), probucol, medicamentos de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, fitosterol (por exemplo, soisterol), γ-orizanol).
Os exemplos de medicamento hipotensivo incluem inibidores enzimáticos que convertem angiotensina (por exemplo, captoprila, enalaprila, delaprila), antagonistas de angiotensina II (por exemplo, losartano, eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, tasosartano, olmesartano medoxomila, ácido l-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxa-diazol-3-il)bifenil- 4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, anlodipina, efonidipina), abridores do canal de potássio (por exemplo, leveromacalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidina e outros.
Os exemplos de medicamento anti-obesidade incluem os medicamentos anti-obesidade que agem no sistema nervoso central [(por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, antagonistas do receptor de MCH (por exemplo, SB-568849, SNAP-7941, compostos descritos na WO 01/82925 e WO 01/87834), antagonistas do neuropeptídeo Y (por exemplo, CP-422935), antagonistas do receptor de canabinóide (por exemplo, SR-141716, SR- 147778), antagonistas de grelina, inibidores de 11 β-hidroxiesteroideidrogenase (por exemplo, BVT-3498)], inibidores de lipase pancreática (por exemplo, orlistat, ATL-962), agonistas de β3 (por exemplo, AJ-9677), anoréticos peptídicos (por exemplo, leptina, CNTF (fatores neurotrópicos ciliares)), agonistas de colecistocinina (por exemplo, lintitripta, FPL-15 849), inibidores de alimentação (por exemplo, P- 57), e outros.
Os exemplos do agente diurético incluem os derivados de xantina (por exemplo, salicilato de sódio e teobromina, salicilato de cálcio e teobromina), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, cloridrotiazida, hidroflumetiazida, benzilcloridrotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), um medicamento de anti-aldosterona (por exemplo, espironolactona, triantereno), um inibidor de anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida), um medicamento de clorobenzenosssulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrasida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, e outros. Os exemplos de medicamentos antitrombótico incluem heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina de cálcio, dalteparina sódica), varfarina (por exemplo, varfarina potássica), medicamentos anti- trombínicos (por exemplo, aragatrobano), medicamentos trombolíticos (por exemplo, urocinase, tisocinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaquetas (por exemplo, cloridreto de ticlopidina), cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódico, cloridreto de sarpogrelato, e outros.
O ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina usado na presente invenção é preferivelmente um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido) e um inibidor de HMG-CoA redutase (preferivelmente sinvastatina), e mais preferivelmente um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido). O teor do ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina na preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, de 0,01 a 100 partes em peso, preferivelmente de 0,03 a 90 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida. Em particular, quando o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido), o teor do secretagogo de insulina na preparação sólida da presente invenção é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 0,1 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção.
Quando o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é um inibidor de HMG-CoA redutase (preferivelmente sinvastatina), o teor do inibidor de HMG-CoA redutase na preparação sólida da presente invenção é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 0,05 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção.
A combinação mais preferida de um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina na preparação sólida da presente invenção é uma combinação de pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridreto de pioglitazona) e um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido).
Da "lactose ou álcool de açúcar" (aqui simplesmente referidos como uma sacarina em alguns casos) usados na presente invenção, os exemplos do "álcool de açúcar" incluem manitol, sorbitol, eritritol, xilitol, e maltitol. Em particular, manitol é preferido.
O sacarídeo é preferivelmente lactose.
O teor do sacarídeo na preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, de 5 a 90 partes em peso, preferivelmente de 10 a 85 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida.
A preparação sólida da presente invenção compreende as seguintes partes (1) e (2):
(1) uma parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar; e
(2) uma parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina.
A "parte" das partes (1) e (2) anteriormente mencionadas significa uma composição que pode existir como uma entidade independente. Isto é, embora a parte (1) e a parte (2) sejam componentes da preparação sólida da presente invenção, estas são duas composições que podem existir como uma entidade independente de cada outra. A preparação sólida da presente invenção (incluindo as "partículas", as "partículas revestidas" e as "partes" que são componentes da preparação sólida da presente invenção) podem conter os aditivos convencionalmente usados no campo da tecnologia farmacêutica. Tais aditivos incluem excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de coloração, ajustadores de pH, tensoativos, estabilizantes, corrigentes, adoçantes, sabores, agentes de fluidização e outros. As quantidades usadas de aditivos são determinadas de acordo com as quantidades convencionalmente usadas no campo da tecnologia farmacêutica. Dois ou mais destes aditivos podem ser usados como uma mistura em uma proporção apropriada.
Os exemplos de excipientes incluem amidos tais como amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado (a), amido pré-gelatinizado (a) e amido poroso; sacarídeos ou álcoois de açúcares tais como lactose, frutose, glicose, manitol e sorbitol; fosfato de cálcio anidro, celulose cristalina, carbonato de cálcio precipitado, silicato de cálcio, e outros.
Os exemplos de desintegrantes incluem carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilamido sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose substituída inferior, hidroxipropil amido e outros. A quantidade usada de desintegrante é preferivelmente de 0,5 a 25 partes em peso, mais preferivelmente de 1 a 15 partes em peso com base em 1OO partes em peso da preparação sólida.
Os exemplos de aglutinantes incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona (polivinilpirrolidona), goma arábica pó e outros. A quantidade usada de aglutinante é preferivelmente de 0.1 a 50 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 40 partes em peso com base em 100 partes em peso da preparação sólida. Um aglutinante preferido é hidroxipropilcelulose.
Os exemplos adequados de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, éster de ácido graxo de sacarose, estearil fumarato de sódio e outros.
Os exemplos de agentes de coloração incluem os corantes alimentícios tais como Amarelo alimentício N2 5 (amarelo por-do-sol, o mesmo que Amarelo alimentício Na 6 nos Estados Unidos), Vermelho alimentício N2 2 e Azul alimentício N2 2; pigmentos caresmin alimentícios, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo e outros.
Os exemplos de ajustadores de pH incluem citrato, fosfato, carbonato, tartarato, fumarato, acetato, sal de amino ácido e outros.
Os exemplos de tensoativos incluem lauril sulfato de sódio, Polissorbato 80, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol, óleo de mamona polioxietilênico hidrogenado 60 e outros.
Os exemplos de estabilizantes incluem ascorbato de sódio, tocoferol, edetato de tetrassódio, ácido nicotínico de amida, ciclodextrinas; sais de metal alcalino terroso (por exemplo, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio), butilidroxianisol e outros.
Os exemplos de corrigentes incluem o ácido ascórbico, (anidro) ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e outros.
Os exemplos de adoçantes incluem Aspartame, Acesulfame K, taumatina, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico e outros. Os exemplos de sabores incluem mentol, óleo de hortelã- pimenta, óleo de limão, vanilina e outros. Os exemplos de agentes de fluidização incluem ácido silicílico anidro claro, dióxido de silício aquoso e outros. O ácido silicílico anidro claro contém dióxido de silício aquoso (SiO2- nH2O) (em que η indica um número inteiro) como o constituinte principal e especificamente inclui Sylysia 320 (nome comercial; Fuji Silysia Chemical LTD), AEROSIL 200 (nome comercial, Nippon Aerosil CO., LTD) e outros.
A preparação sólida da presente invenção (incluindo as "partículas", as "partículas revestidas" e as "partes" que são componentes da preparação sólida da presente invenção) pode ser produzida por um método convencionalmente usado no campo da tecnologia farmacêutica. Os exemplos de um tal método incluem as operações tais como misturar, granulação, enchimento em cápsulas, moldagem por compressão, revestimento e outros, e a combinação apropriada destas operações.
Aqui, a mistura é realizada usando uma misturador tal como um misturador em V ou um misturador de tambor.
A granulação pode ser realizada por qualquer método de um método de granulação úmida, um método de granulação seco e um método granulação por aquecimento. De modo específico, a granulação é realizada usando um granulador de agitação de alta velocidade, um secador de granulação fluidizada, um granulador por extrusão, um compactador de rolo ou outros. Após a granulação, a secagem, o ajuste de um tamanho de partícula e outros podem ser realizados, se necessário.
A moldagem por compressão é realizada, por exemplo, usando uma máquina de tabletagem de punção único ou uma máquina de tabletagem rotativa e usualmente sob uma pressão de 1 a 35 kN/cm (preferivelmente de 5 a 35 kN/cm2).
O revestimento é realizado, por exemplo, usando uma máquina de revestimento de película. As formas de dosagem da preparação sólida da presente invenção incluem as preparações orais tais como tabletes (incluindo tabletes sublinguais e tabletes de desintegração intra-oral), cápsulas (incluindo cápsulas macias e microcápsulas), pós, grânulos e comprimidos; e preparações parenterais tais como preparações externas (por exemplo, preparações e ungüentos transdérmicos), supositórios (por exemplo, supositórios retais e supositórios vaginais) e pílulas. Estas preparações podem ser preparações de liberação controlada tais como preparações de liberação imediata ou preparações de liberação sustentada (por exemplo, microcápsulas de liberação sustentada). A preparação sólida da presente invenção é preferivelmente um tablete (preferivelmente um tablete de multicamadas).
A preparação sólida da presente invenção pode estar na forma redonda, forma de cápsula, forma oblonga ou outros.
Quando aqui usado, as "partículas" significam as partículas tendo uma forma e tamanho aproximadamente uniformes que são obtidas granulando-se os materiais de partida em forma empoada, compacta, de solução ou de líquido fundido através de um método de granulação úmida, um método de granulação seca ou um método de granulação por calor. Os exemplos das "partículas" incluem pós, grânulos finos e grânulos, e estes preferivelmente têm um tamanho de partícula prescrito na Japanese Pharmacopoeia 14a edição.
Isto é, em um teste de distribuição de tamanho de partícula para as preparações, os pós preferivelmente tem uma tal distribuição de tamanho de partícula que "todos os pós passaram através de uma peneira N° 18 (850 μm) e não mais do que 5% dos pós totais restaram em uma peneira N° 30 (500 μm)". Os grânulos finos são preferivelmente os ditos pós em que "não mais do que 10% do total passam através de uma peneira N° 200 (75 μm)". Os grânulos preferivelmente têm uma tal distribuição de tamanho de partícula que "todos os grânulos passam através de uma peneira N° 10 (1700 μm), não mais do que 5% dos grânulos totais restaram em uma peneira N2 12 (1400 μηι), e não mais do que 15% de grânulos totais passaram através de uma peneira Ns 42 (355 μm)".
Quando aqui usado, o diâmetro médio de partícula das "partículas" é usualmente de 44 a 2000 μπι, preferivelmente de 75 a 1000 μπι. Aqui, o diâmetro médio de partícula é medido por, por exemplo, um analisador de tamanho de partícula por difração de laser (por exemplo um analisador de tamanho de partícula SYNPATEC HELOS-RODOS).
As "partículas", quando aqui usadas, podem varias na forma ou tamanho durante um processo de produzir a preparação sólida da presente invenção (por exemplo, em uma etapa de moldagem por compressão).
As "partículas que contêm um sensibiiizador de insulina" (aqui, abreviado como "a partícula da presente invenção" em alguns casos) contidas na preparação sólida da presente invenção podem ser produzidas granulando-se um sensibiiizador de insulina com, se necessário, aditivos. Após a granulação, se necessário, secagem, e ajustamento do tamanho de partícula e outros podem ser realizados.
Os aditivos são preferivelmente os excipientes (por exemplo, lactose), desintegrantes (por exemplo, croscarmelose sódica), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose) e outros.
O teor de um sensibiiizador de insulina na partícula da presente invenção é, por exemplo, de 0,01 a 100 partes em peso, preferivelmente de 0,1 a 90 partes em peso por 100 partes em peso da partícula da presente invenção.
Em particular, quando o sensibiiizador de insulina é cloridreto de pioglitazona, o teor de cloridreto de pioglitazona na partícula da presente invenção é preferivelmente de 0,1 a 100 partes em peso, mais preferivelmente de 1 a 90 partes em peso por 100 partes em peso da partícula da presente invenção. A partícula da presente invenção é preferivelmente um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina (preferivelmente cloridreto de pioglitazona), um excipiente (preferivelmente lactose) e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) com a dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, ou uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água). No material granulado, um desintegrante pode ser preterido.
A dispersão pode ser uma solução ou uma suspensão. A "dispersão" quando aqui usada inclui uma solução e uma suspensão.
As "partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar" (aqui, abreviado como "a partícula revestida da presente invenção" em alguns casos) contidas na preparação sólida da presente invenção podem ser produzidas revestido-se a partícula da presente invenção com uma sacarina de acordo com um método convencionalmente usado no campo da tecnologia farmacêutica.
A partícula revestida da presente invenção inclui as partículas revestidas em que a partícula da presente invenção é completamente (isto é, 100% da área da superfície total da partícula da presente invenção) revestida com sacarídeos e as partículas revestidas em que a partícula da presente invenção é parcialmente (por exemplo, 30% ou mais, preferivelmente 50% ou mais da área total da superfície da partícula da presente invenção) com um sacarídeo.
A "partícula revestida da presente invenção" inclui "um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina e, se necessário, aditivos com uma dispersão de um sacarídeo e um aglutinante em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água), mas não incluem "um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina e um sacarídeo e, se necessário, aditivos com uma dispersão de um aglutinante em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes a uma razão apropriada)".
Na partícula revestida da presente invenção, a quantidade de um revestimento sacarídeo na partícula da presente invenção é, por exemplo, de 5 a 70 partes em peso, preferivelmente de 5 a 50 partes em peso com base em 100 partes em peso da partícula da presente invenção.
A partícula revestida da presente invenção é preferivelmente:
1) um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina (preferivelmente cloridreto de pioglitazona), um excipiente (preferivelmente lactose) e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) com uma dispersão de um sacarídeo e um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (preferivelmente água);
2) um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina (preferivelmente cloridreto de pioglitazona), um excipiente (preferivelmente lactose) e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) seqüencialmente com uma dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (preferivelmente água), e uma dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) e um sacarídeo em um solvente (preferivelmente água);
3) uma partícula revestida obtida granulando-se um sensibilizador de insulina (preferivelmente cloridreto de pioglitazona), um excipiente (preferivelmente lactose) e um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) com uma dispersão de um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (preferivelmente água) e depois revestindo o material granulado resultante com um sacarídeo; ou outros.
Quando a "partícula revestida da presente invenção" contida na preparação sólida da presente invenção é o material granulado do 2) acima ou a partícula revestida do 3) acima, a preparação sólida da presente invenção tem excelente efeitos que a estabilidade da dissolução de um sensibilizador de insulina é maior e uma mudança (redução) na dissolução com o tempo de um sensibilizador de insulina é pequeno. Aqui, a "mudança na dissolução com o tempo" significa, por exemplo, uma mudança na dissolução da preparação sólida da presente invenção após a estocagem em uma garrafa de vidro incolor lacrada a 40° G por 1 mês.
Nos materiais granulados do 1) e 2) acima e a partícula revestida do 3) acima, um desintegrante pode ser preterido.
Um exemplo da "parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar" contida na preparação sólida da presente invenção é uma composição obtida misturando-se a partícula revestida da presente invenção com aditivos se necessário, e depois moldando-se por compressão a mistura se necessário.
Os aditivos incluem preferivelmente os desintegrantes (por exemplo, croscarmelose sódica), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio) e outros.
O teor da partícula revestida da presente invenção na "parte que contém a partícula revestida da presente invenção" é, por exemplo, de 1 a 100 partes em peso, preferivelmente de 5 a 90 partes em peso com base em 100 partes em peso da parte.
A "parte que contém a partícula revestida da presente invenção" é preferivelmente uma composição que compreende a "partícula revestida da presente invenção", um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) e um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio).
Um exemplo da "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" contida na preparação sólida da presente invenção é uma composição obtida misturando-se um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina com aditivos se necessário, e depois moldando-se por compressão a mistura se necessário.
Os aditivos incluem preferivelmente excipientes (por exemplo, lactose, celulose cristalina), desintegrantes (por exemplo, croscarmelose sódica), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), tensoativos (por exemplo, Polissorbato 80), estabilizantes (por exemplo, butilidroxianisol), corrigentes (por exemplo, ácido cítrico anidro), agentes de coloração (por exemplo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo) e outros.
O teor de um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina na "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é, por exemplo, de 0,01 a 100 partes em peso, preferivelmente de 0,1 a 90 partes em peso com base em 100 partes em peso da parte.
Em particular, quando o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido), o teor do secretagogo de insulina na "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 0,1 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da parte.
Quando o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é um inibidor de HMG-CoA redutase (preferivelmente sinvastatina), o teor do inibidor de HMG-CoA redutase na "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 0,1 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da parte. A "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é preferivelmente uma composição que compreende um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina e aditivos. Os aditivos incluem preferivelmente os excipientes (por exemplo, lactose, celulose cristalina), desintegrantes (por exemplo, croscarmelose sódica), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), tensoativos (por exemplo, polissorbato 80), estabilizantes (por exemplo, butilidroxianisol), corrigentes (por exemplo, ácido cítrico anidro), agentes de coloração (por exemplo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo) e outros.
Um exemplo adequado da "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" são as "partículas que contêm um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina", isto é, uma composição que compreende "um material granulado obtido granulando-se um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina e aditivos (por exemplo,, excipiente, desintegrante, aglutinante, tensoativo, estabilizante, corrigente, agente de coloração)" e aditivos (preferivelmente um excipiente, desintegrante, lubrificante).
Um outro exemplo adequado da "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é "uma parte que contém um secretagogo de insulina e um tensoativo". Aqui, o tensoativo é preferivelmente Polissorbato 80. O teor do tensoativo (preferivelmente Polissorbato 80) na "parte que contém um secretagogo de insulina e um tensoativo" é, por exemplo, de 0,05 a 20 partes em peso, preferivelmente de 0,2 a 5 partes em peso com base em 100 partes em peso da "parte que contém um secretagogo de insulina e um tensoativo".
A "parte que contém um secretagogo de insulina e um tensoativo" também pode compreender um excipiente (por exemplo, lactose, celulose cristalina), um desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica), um aglutinante (por exemplo, hidroxipropilcelulose), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um agente de coloração (por exemplo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo) e outros.
A "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é de modo particular preferivelmente uma composição que compreende "um material granulado obtido granulando-se um excipiente (preferivelmente lactose, ou celulose cristalina) com uma dispersão de um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido), um tensoativo (preferivelmente Polissorbato 80), um agente de coloração (preferivelmente óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo) e um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, ou uma mistura destes a uma razão apropriada; preferivelmente água)", um excipiente (preferivelmente celulose cristalina), um desintegrante (preferivelmente croscarmelose sódica) e um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio).
O teor de um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina na "partícula que contêm um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é, por exemplo, de 0,01 a 100 partes em peso, preferivelmente de 0,03 a 90 partes em peso com base em 100 partes em peso da partícula.
Em particular, quando o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é um secretagogo de insulina (preferivelmente um agente de sulfoniluréia, e mais preferivelmente glimepirido), o teor do secretagogo de insulina na "partícula que contêm um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 0,1 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da partícula.
Quando o ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é um inibidor de HMG-CoA redutase (preferivelmente sinvastatina), o teor do inibidor de HMG-CoA redutase na "partícula que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" é preferivelmente de 0,01 a 70 partes em peso, e mais preferivelmente de 0,1 a 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da partícula.
A preparação sólida da presente invenção pode ser produzida formulando-se a "parte que contém a partícula revestida da presente invenção" e a "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" como obtida acima, se necessário, com aditivos de acordo com um método convencional no campo da tecnologia farmacêutica.
A preparação sólida da presente invenção é preferivelmente um produto moldado (por exemplo, um tablete revestido seco, um tablete de multicamadas; preferivelmente um tablete de multicamadas) obtido moldando-se por compressão (preferivelmente tabletagem) a "parte que contém a partícula revestida da presente invenção" e a "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" na forma de um laminado. Para propósitos de evitar o contato direto das respectivas partes, uma camada intermediária de um aditivo inerte (por exemplo, excipiente) pode ser fornecida na produção do produto moldado.
A preparação sólida da presente invenção é mais preferivelmente um tablete de multicamadas obtido tabletando-se a "parte que contém a partícula revestida da presente invenção" e a "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" na forma de um laminado. Para propósitos de prevenir o tablete de multicamadas resultante de coroar e laminar, é preferível que a pressão de tabletagem para a parte primeiramente tabletada seja ajustada menor do que a pressão de tabletagem para a parte tabletada em seguida na produção do tablete de multicamadas. De modo específico, é preferível que a pressão de tabletagem para a parte primeiramente tabletada (preferivelmente a "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina") seja de 60% ou menos (preferivelmente 30% ou menos) da pressão de tabletagem para a parte tabletada em seguida (preferivelmente a "parte que contém a partícula revestida da presente invenção").
Além disso, uma cápsula obtida enchendo-se o produto moldado em uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina), e uma preparação obtida revestido-se o produto moldado com uma base de revestimento também são incluídos na preparação sólida da presente invenção. Aqui, os exemplos de uma base de revestimento incluem uma base de revestimento de açúcar, uma base de revestimento da película solúvel em água, uma base de revestimento da película entérica, base da película de revestimento de liberação sustentada e outros.
A base de revestimento de açúcar pode ser de açúcar branco, e também pode ser usada em combinação com uma ou mais espécies selecionadas de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululana, cera de carnaúba e outros.
Os exemplos da base de revestimento de película solúvel em água incluem os polímeros de celulose tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose e metilidroxietil celulose; polímeros sintetizados tais como dietilaminoacetato polivinilacetal, copolímero E de metacrilato de aminoalquila [Eudragit E (nome comercial)] e polivinilpirrolidona; polissacarídeos tais como pululano; e outros.
Os exemplos de base de revestimento de película entérica incluem os polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetil- celulose, acetato de succinato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil- etilcelulose e ftalato de acetato de celulose; polímeros do ácido acrílico tais como copolímero L do ácido metacrílico [Eudragit L (nome comercial)], copolímero LD do ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (nome comercial)] e copolímero S do ácido metacrílico [Eudragit S (nome comercial)]; produtos naturais tais como goma-laca; e outros.
Os exemplos de base da película revestimento de liberação sustentada incluem os polímeros de celulose tais como etil celulose e acetato de celulose; polímeros do ácido acrílico tais como os copolímero RS de aminoalquilmetacrilato [Eudragit RS (nome comercial)] e suspensão copolimérica de acrilato de etila/metacrilato de metila [Eudragit NE (nome comercial)]; e outros.
Duas ou mais das bases de revestimento acima mencionadas podem ser misturadas em uma proporção apropriada e depois usadas. Em uma etapa de revestimento, os aditivos de revestimento também podem ser usados.
Os aditivos de revestimento incluem um agente de bloqueio de luz e/ou um agente de coloração tal como dióxido de titânio, talco, óxido férrico vermelho e óxido férrico amarelo; um plastificador tal como polietileno glicol, citrato de trietila, óleo de mamona e polissorbatos; ácido orgânico tal como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e ácido ascórbico; e outros. A quantidade da base de revestimento usada é no geral de 1 a 30 partes em peso, preferivelmente de 2 a 10 partes em peso com base em 100 partes em peso de uma preparação de revestimento.
A preparação sólida da presente invenção pode ser impressa com uma marca ou uma letra para a diferenciação e pode Ter uma linha de clivagem para ser dividida. Quando a preparação sólida da presente invenção é um tablete de multicamadas, para propósitos de diferenciação, as respectivas camadas que constituem o tablete de multicamadas podem ser coloridas com diferentes cores de cada outro ou somente uma parte das camadas que constitui o tablete de multicamadas pode ser colorida.
Além disso, uma cápsula obtida enchendo-se a "parte que contém as partículas revestidas da presente invenção" e a "parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina" em uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina) também são incluídas na preparação sólida da presente invenção.
A preparação sólida da presente invenção pode ser administrada oralmente ou parenteralmente à mamíferos (por exemplo, camundongos, ratos, coelhos, gatos, cães, bovinos, cavalos, macacos, ser humano) de modo seguro.
A preparação sólida da presente invenção é útil como um agente de tratamento e prevenção para, por exemplo, diabete (por exemplo, diabete tipo 1, diabete tipo 2, diabete na gestação), hiperlipemia (por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-lipoproteinemia de alta densidade, hiperlipemia pós-prandial), tolerância à glicose prejudicada (IGT), complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, neíropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, infecções (por exemplo, infecção do trato respiratório, infecção do trato urinário, infecção do canal alimentar, infecção do tecido dérmico macio, infecção dos membros inferiores), gangrena diabética, xerostomia, hypacusis, distúrbio cerebrovascular, distúrbio de circulação sangüínea periférica, etc.], obesidade, osteoporose, caquexia (por exemplo, caquexia cancerosa, caquexia de tuberculose, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, ou caquexia induzida por AIDS), fígado gorduroso, hipertensão, síndrome policística ovariana, doenças renais (por exemplo, nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, doenças renais de estágio final), distrofia muscular, infarte do miocárdio, angina do peito, distúrbio cerebrovascular (por exemplo, infarte cerebral, cerebral), síndrome resistente a insulina, síndrome X, síndrome dismetabólica, hiper-insulinemia, distúrbio sensorial induzido por hiperinsulinemia, tumores (por exemplo, leucemia, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pele), síndrome do intestino irritável, diarréia aguda/crônica, doenças inflamatórias [por exemplo, doença de Alzheimer, artrite reumatóide crônica, espondilite deformante, artrite deformante, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, inchaço, neuralgia, faringite, cistite, hepatite (incluindo hepatite graxa não alcoólica), pneumonia, pancreatite, doença inflamatória do cólon, colite ulcerativa], síndrome de obesidade visceral, ou arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose).
A preparação sólida da presente invenção também é útil para a prevenção secundária das várias doenças acima mencionadas (por exemplo, prevenção secundária de eventos cardiovasculares tais como infarte do miocárdio) e inibição da progressão nestas doenças (por exemplo, inibição da progressão da tolerância à glicose prejudicada para diabete, ou inibição da progressão para arteriosclerose em pacientes diabéticos).
Uma dose da preparação sólida da presente invenção pode ser uma quantidade eficaz com base em um sensibilizador de insulina e um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina contido na preparação sólida.
A quantidade eficaz de um sensibilizador de insulina é usualmente de 0,01 a 500 mg/dia, preferivelmente de 0,1 a 100 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
Em particular, quando o sensibilizador de insulina é cloridreto de pioglitazona, a quantidade de cloridreto de pioglitazona eficaz é usualmente de 7,5 a 60 mg/dia, preferivelmente de 15 a 60 mg/dia, como pioglitazona, por adulto (60 kg de peso corporal).
Quando o sensibilizador de insulina é maleato de rosiglitazona, a quantidade de maleato de rosiglitazona eficaz é usualmente de 1 a 12 mg/dia, preferivelmente de 2 a 8 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal). A quantidade eficaz de um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina é usualmente de 0,01 a 10000 mg/dia, preferivelmente de 0,1 a 5000 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
Quando o ingrediente ativo é um secretagogo de insulina, a quantidade eficaz de um secretagogo de insulina é, por exemplo, usualmente de 0,01 a 10000 mg/dia, preferivelmente de 0,1 a 5000 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
Em particular, quando o secretagogo de insulina é um agente de sulfoniluréia (preferivelmente glimepirido), a quantidade eficaz de um agente de sulfoniluréia (preferivelmente glimepirido) é usualmente de 0,1 a 100 mg/dia, preferivelmente de 1 a 10 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
Quando o ingrediente ativo é um inibidor de HMG-CoA redutase, a quantidade eficaz de um inibidor de HMG-CoA redutase é, por exemplo, usualmente de 0,01 a 500 mg/dia, preferivelmente de 0,1 a 100 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
Em particular, quando o inibidor de HMG-CoA redutase é atorvastatina de cálcio, a quantidade eficaz de atorvastatina de cálcio é usualmente de 1 a 100 mg/dia, preferivelmente de 5 a 80 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal). Quando o inibidor de HMG-CoA redutase é pravastatina de sódio, a quantidade eficaz de pravastatina sódica é usualmente de 1 a 100 mg/dia, preferivelmente de 5 a 50 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
Quando o inibidor de HMG-CoA redutase é sinvastatina, a quantidade eficaz de sinvastatina é usualmente de 1 a 160 mg/dia, preferivelmente de 5 a 80 mg/dia por adulto (60 kg em peso corporal).
A preparação sólida da presente invenção é preferivelmente administrada uma ou duas vezes por dia, mais preferivelmente uma vez por dia para os mamíferos acima mencionados. Particularmente, a preparação sólida da presente invenção é preferivelmente administrada uma vez antes do café da manhã aos mamíferos.
Os exemplos particularmente preferidos da preparação sólida da presente invenção incluem: "um tablete (preferivelmente um tablete de multicamadas) que contém 16,53 mg de cloridreto de pioglitazona (15 mg de pioglitazona) e 1 mg de glimepirido por tablete";
"um tablete (preferivelmente um tablete de multicamadas) que contém 16,53 mg de cloridreto de pioglitazona (15 mg de pioglitazona) e 3 mg de glimepirido por tablete";
"um tablete (preferivelmente um tablete de multicamadas) que contém 16,53 mg de cloridreto de pioglitazona (15 mg de pioglitazona) e 4 mg de glimepirido por tablete";
"um tablete (preferivelmente tablete de multicamadas) que contém 33,06 mg de cloridreto de pioglitazona (30 mg de pioglitazona) e 1 mg de glimepirido por tablete";
"um tablete (preferivelmente tablete de multicamadas) que contém 33,06 mg de cloridreto de pioglitazona (30 mg de pioglitazona) e 2 mg de glimepirido por tablete";
"um tablete (preferivelmente tablete de multicamadas) que contêm 33,06 mg de cloridreto de pioglitazona (30 mg de pioglitazona) e 3 mg de glimepirido por tablete";
"um tablete (preferivelmente tablete de multicamadas) que contêm 33,06 mg de cloridreto de pioglitazona (30 mg de pioglitazona) e 4 mg of glimepirido por tablete"; e
"um tablete (preferivelmente tablete de multicamadas) que contêm 49,59 mg de cloridreto de pioglitazona (45 mg de pioglitazona) e 4 mg of glimepirido por tablete".
A preparação sólida da presente invenção pode ser usada em combinação com um ou mais medicamentos (anteriormente referidos como medicamentos concomitantes) selecionados de medicamento de tratamento diabéticos, medicamentos para tratar complicação diabéticas, medicamento para tratar hiperlipemias, medicamentos hipotensivos, medicamentos anti- obesidade, agentes diuréticos e medicamentos antitrombóticos. Como estes medicamentos concomitantes, aqueles exemplificados como ingrediente ativo são usados.
O tempo de administração da preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante não é limitado e estes podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou em tempos escalonados. Alternativamente, uma forma de dosagem única que contém a preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante pode ser administrada a um paciente.
Uma dose de um medicamento concomitante pode ser selecionada apropriadamente com base na dose clínica. A razão de combinação entre a preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante pode ser aproximadamente selecionada dependendo do paciente a ser administrado, da via de administração, da doença a ser tratada, dos sintomas e uma combinação de medicamentos. No caso onde um paciente a ser administrado é um ser humano, de 0,01 a 100 partes em peso de um medicamento concomitante podem ser usados por 1 parte em peso da preparação sólida da presente invenção.
Deste modo, usando-se um medicamento concomitante, os efeitos superiores tais como 1) ações aumentadas da preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante (ação sinergística dos medicamentos), 2) doses reduzidas da preparação sólida da presente invenção ou um medicamento concomitante (redução em uma dose de um medicamento se comparado com a administração do medicamento sozinho) e 3) efeitos secundários reduzidos da preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante pode ser obtido.
A presente invenção também fornece "uma partícula revestida em que uma partícula que contêm um sensibilizador de insulina é revestida com lactose ou um álcool de açúcar". A partícula revestida é útil, por exemplo, como um material de partida para a preparação sólida da presente invenção.
Em seguida, a presente invenção será explicada em detalhes com referência aos Exemplos, Exemplos Comparativos e Exemplos de Teste os quais não são intencionados a limitar a presente invenção.
Nos seguintes Exemplos e Exemplos Comparativos, os produtos que satisfazem a Japanese Pharmacopoeia 14- Edição ou a Japanese Pharmaceutical Excipientes 2003 foram usados como vários aditivos tais como lactose, hidroxipropilcelulose, croscamelose sódica, estearato de magnésio, celulose cristalina e Polissorbato 80.
Exemplo 1
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (99,2 g), croscarmelose sódica (13,2 g) e lactose (184,9 g) foi granulada pulverizando- se 136,2 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (6,81 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma suspensão obtida dispersando-se a lactose (36 g) em 148,6 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (7,59 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1) para obter o pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. A uma parte (23,18 g) do pó granulado deste modo obtido, croscarmelose sódica (0,728 g) e estearato de magnésio (0,096 g) foram adicionados e misturados para obter o pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
Glimepirido (2004 g) foi dispersado e colocado em suspensão em 45000 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (2250 g) e depois misturado com 6750 g de uma solução aquosa de Polissorbato 80 a 20 (p/p)%. Uma parte (48380 g) da solução da mistura resultante foi granulada pulverizando-a em uma mistura de lactose (46530 g) e celulose cristalina (20250 g) em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60). O tamanho de uma parte do pó granulado resultante foi ajustado. Uma parte (63840 g) do pó com tamanho ajustado resultante foi misturada com croscarmelose sódica (4320 g), celulose cristalina (3600 g) e estearato de magnésio (240 g) para obter o pó misturado que contém glimepirido.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) foram comprimidos na forma de um laminado em uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm (9,5 mmY de face plana com borda chanfrada) usando Autograph (fabricado por Shimadzu Corp., Modelo: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas que contêm 45 mg de pioglitazona e 4 mg of glimepirido por tablete.
Exemplo 2
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (20430 g), croscarmelose sódica (2706 g) e lactose (30420 g) foi granulada pulverizando-se 27920 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (1396 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60) O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma parte (74120 g) de uma suspensão obtida dispersando-se lactose (18720 g) em 75293 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (1973 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60) para obter o pó granulado que contém o cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. O tamanho de uma parte do pó granulado resultante foi ajustado. Uma parte (66050 g) do pó granulado com tamanho ajustado resultante foi misturada com croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273,6 g) para obter o pó misturado que contém cloridreto de pioglitazona.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) deste modo obtido e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) obtido no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem 1,1 kN/punção para a primeira camada e uma pressão de tabletagem de 9,1 kN/punção para a segunda camada (9,5 mm(p face plana com borda chanfrada) usando uma máquina de tabletagem rotativa (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Modelo: AQUA 08242L2JI) para obter um tablete de multicamadas que contém 45 mg de pioglitazona e 4 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 3
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (99,2 g), croscarmelose sódica (13,2 g) e lactose (112,9 g) foi granulada pulverizando- se 136,2 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (6,81 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma suspensão obtida dispersando-se a lactose (108 g) em 430,6 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (7,59 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1) para obter pó granulado que contém o cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. Uma parte (23,18 g) do pó granulado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (0,728 g) e estearato de magnésio (0,096 g) para obter pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) deste modo obtido e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) obtidos no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm (9,5 ηυηφ de face plana com borda chanfrada) usando um Autograph (fabricado por Shimadzu Corp., Modelo: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas que contém 45 mg de pioglitazona e 4 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 4
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (99,2 g), croscarmelose sódica (13,2 g) e lactose (148,9 g) foi granulada pulverizando- se uma suspensão obtida dispersando-se lactose (72,4 g) em 425,8 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (14,4 g) nesta para obter o pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. Uma parte (326,8 g) do pó granulado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (10,3 g) e estearato de magnésio (1,35 g) para obter o pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) deste modo obtido e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) obtido no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm (9,5 mmcp de face plana com borda chanfrada) usando um Autograph (fabricado por Shimadzu Corp., Modelo: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas que contém 45 mg de pioglitazona e 4 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 5
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (99,2 g), croscarmelose sódica (13,2 g) e lactose (148,9 g) foi granulada pulverizando- se 136,2 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (6,81 g) em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma suspensão obtida dispersando-se manitol (72 g) em 289,6 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (7,59 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1) para obter um pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com manitol. Uma parte (23,18 g) do pó granulado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (0,728 g) e estearato de magnésio (0,096 g) para obter o pó misturado que contém cloridreto de pioglitazona.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) deste modo obtido e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) obtido no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm (9,5 rnmcp de face plana com borda chanfrada) usando um Autograph (fabricado por Shimadzu Corp., nome comercial: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas que contém 45 mg de pioglitazona e 4 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 6
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (120 mg) obtido no Exemplo 2 e o pó misturado que contém glimepirido (90 mg) obtido no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 0,6 kN/punção para a primeira camada e uma pressão de tabletagem de 6,9 kN/punção para a segunda camada (8,0 mmq) de face convexa) usando uma máquina de tabletagem rotativa (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Modelo: AQUA 08242L2JI) para obter um tablete de multicamadas que contém 30 mg de pioglitazona e 2 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 7
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (99,2 g), croscarmelose sódica (18 g) e lactose (231,3 g) foi granulada pulverizando-se 180 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (9 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma suspensão obtida dispersando-se lactose (96 g) em 388,2 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (10,2 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1) para obter um pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. Duas bateladas do pó granulado resultante foram submetidas ao ajuste de tamanho. Uma parte (896,4 g) do pó resultante com tamanho ajustado foi misturada com croscarmelose sódica (27,8 g) e estearato de magnésio (3,71 g) para obter o pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
Glimepirido (6 g) e óxido férrico amarelo (0,192 g) foram dispersados e colocados em suspensão em 270 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (13,5 g) e depois misturados com 36 g de uma solução aquosa de Polissorbato 80 a 20 (p/p)%. A solução da mistura resultante foi granulada pulverizando-a em uma mistura de lactose (278,6 g) e celulose cristalina (120 g) em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). Uma parte (404,9 g) do pó granulado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (27,41 g), celulose cristalina (22,84 g) e estearato de magnésio (1,6 g) para obter pó misturado que contém glimepirido.
O pó misturado contendo cloridreto de pioglitazona (80 mg) e o pó misturado que contém glimepirido (80 mg) foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 1,1 kN/punção para a primeira camada e uma pressão de tabletagem de 5,4 kN/punção para a segunda camada (7,0 mmcp de face plana) usando uma máquina de tabletagem rotativa (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., nome comercial: AQUARIUS 0512LD2AX) para obter um tablete de multicamadas que contém 15 mg de pioglitazona e 1 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 8
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (1342 g), croscarmelose sódica (178,2 g) e lactose (2006 g) foi granulada pulverizando- se 1836 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (91,8 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: FD- 5S). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma suspensão obtida dispersando-se lactose (977,4 g) em 3909,6 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (102,6 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: FD-5S) para obter o pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. Uma parte do pó granulado resultante foi submetido ao ajuste de tamanho. Uma parte (3480 g) do pó resultante com tamanho ajustado foi misturada com croscarmelose sódica (109,2 g) e estearato de magnésio (10,8 g) para obter o pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
Uma mistura de sinvastatina (522,1 g), lactose (3078 g), celulose cristalina (1040 g) e ácido cítrico anidro (65 g) foi granulada pulverizando-se uma solução de hidroxipropilcelulose (156 g), butilidroxianisol (1,04 g) e álcool etílico (208 g) em água (2600 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: FD- 5S). Uma parte do pó granulado resultante foi submetido ao ajuste de tamanho. Uma parte (4226 g) do pó resultante com tamanho ajustado foi misturado com croscarmelose sódica (226 g) e estearato de magnésio (67,8 g) para obter o pó misturado que contém sinvastatina.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) e o pó misturado que contém sinvastatina (400 mg) foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 17,7 kN/punção (13,5 χ 8,5 mm, forma oblonga) usando uma máquina de tabletagem rotativa (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., Modelo: AQUA 08242L2JI) para obter um tablete de multicamadas.
Exemplo 9
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (20390 g), croscarmelose sódica (2706 g) e lactose (30460 g) foi granulada pulverizando-se 27920 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (1396 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma parte (74120 g) de uma suspensão obtida dispersando-se a lactose (18720 g) em 75293 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (1973 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60) para obter pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. O tamanho de uma parte do pó granulado resultante foi ajustado. Uma parte (66050 g) do pó granulado com tamanho ajustado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (2075 g) e estearato de magnésio (273,6 g) para obter o pó misturado que contém cloridreto de pioglitazona.
Glimepirido (1982 g) foi dispersado e colocado em suspensão em 45000 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (2250 g) e depois misturado com 6750 g de uma solução aquosa de Polissorbato 80 a 20 (p/p)%. Uma parte (48380 g) da solução da mistura resultante foi granulada pulverizando-a em uma mistura de lactose (46550 g) e celulose cristalina (20250 g) em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60). O tamanho de uma parte do pó granulado resultante foi ajustado. Uma parte (63840 g) do pó resultante com tamanho ajustado foi misturada com croscarmelose sódica (4320 g), celulose cristalina (3600 g) e estearato de magnésio (240 g) para obter o pó misturado que contém glimepirido.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (120 mg) e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 0,8 kN/punção para a primeira camada e uma pressão de tabletagem de 10,4 kN/punção para a segunda camada (9,0 mrncp de face convexa) usando uma máquina de tabletagem rotativa (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., Modelo: AQUA 08242L2JI) para obter um tablete de multicamadas que contém 30 mg de pioglitazona e 4 mg de glimepirido por tablete. Exemplo 10
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (20330 g), croscarmelose sódica (2706 g) e lactose (30520 g) foi granulada pulverizando-se 27920 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (1396 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma parte (74120 g) de uma suspensão obtida dispersando-se lactose (18720 g) em 75293 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (1973 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: WSG-60) para obter o pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com lactose. O tamanho de uma parte do pó granulado resultante foi ajustado. Uma parte (11588 g) do pó granulado com tamanho ajustado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (364 g) e estearato de magnésio (48 g) para obter o pó misturado que contém cloridreto de pioglitazona.
Glimepirido (18 g), óxido férrico vermelho (0,024 g) e óxido férrico amarelo (0,072 g) foram dispersados e colocado em suspensão em 270 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (13,5 g) e depois misturados com 36 g de um solução aquosa de Polissorbato 80 20 (p/p)%. A solução da mistura resultante foi granulada pulverizando-a em uma mistura de lactose (266,7 g) e celulose cristalina (120 g) em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). Uma parte (383,64 g) do pó granulado deste modo obtido foi misturada com croscarmelose sódica (25,97 g), celulose cristalina (21,64 g) e estearato de magnésio (1,51 g) para obter pó misturado que contém glimepirido.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (120 mg) e o pó misturado que contém glimepirido (80 mg) foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 1,4 kN/punção para a primeira camada e uma pressão de tabletagem de 6,4 kN/punção para a segunda camada (8,0 mmcp de face plana com borda chanfrada) usando uma máquina de tabletagem rotativa (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., nome comercial: AQUARIUS 0512LD2AX) para obter um tablete de multicamadas que contém 30 mg de pioglitazona e 3 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo 11
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (80 mg) obtido no Exemplo 7 e o pó misturado que contém glimepirido (133 mg) obtido no Exemplo 10 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm (8,0 mmcp de face plana com borda chanfrada) usando um Autograph (fabricado por Shimadzu Corp., Modelo: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas que contém 15 mg de pioglitazona e 4 mg de glimepirido por tablete.
Exemplo Comparativo 1
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (29,75 kg), carmelose de cálcio (3,24 kg) e lactose (68,71 kg) foi granulada pulverizando- se 45 kg de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (2,7 kg) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: STRE-M). Três recipientes (313,2 kg) do pó granulado resultante foram misturados com carmelose de cálcio (9,72 kg) e estearato de magnésio (1,08 kg) para obter o pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) deste modo obtido e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) obtido no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm (9,5 mmcp de face plana com borda chanfrada) usando um Autograph (fabricado por Shimadzu Seisakusho Corp., Modelo: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas.
Exemplo Comparativo 2
Uma mistura de cloridreto de pioglitazona (99,2 g), croscarmelose sódica (13,2 g) e lactose (148,9 g) foi granulada pulverizando- se 136,2 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (6,81 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1). O pó granulado resultante foi depois granulado pulverizando-se uma solução de sacarose (72 g) em 151,8 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (7,59 g) nesta em um granulador de leito fluidizado (fabricado por Powrex Corp., Modelo: LAB-1) para obter o pó granulado que contém cloridreto de pioglitazona revestido com sacarose. Uma parte (23,18 g) do pó granulado resultante foi misturado com croscarmelose sódica (0,728 g) e estearato de magnésio (0,096 g) para obter o pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona.
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) deste modo obtido e o pó misturado que contém glimepirido (180 mg) obtido no Exemplo 1 foram comprimidos na forma de um laminado a uma pressão de tabletagem de 10 kN/cm2 (9,5 mmcp de face plana com borda chanfrada) usando um Autograph (fabricado por Shimadzu Seisakusho Corp., Modelo: AG-50kN) para obter um tablete de multicamadas.
Exemplo Comparativo 3
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (180 mg) obtido no Exemplo Comparativo 1 foi comprimido usando uma máquina de tabletagem rotativa para obter um tablete que contém 45 mg de pioglitazona por tablete.
Exemplo Comparativo 4
O pó misturado que contém o cloridreto de pioglitazona (120 mg) obtido no Exemplo Comparativo 1 foi comprimido usando uma máquina de tabletagem rotativa para obter um tablete que contém 30 mg de pioglitazona por tablete.
Exemplo de Teste 1
A dissolução de cloridreto de pioglitazona a partir dos tabletes dos Exemplos 1 a 7, 9el0e Exemplos Comparativos 1, 3 e 4 foi testada por um método de pá (75 rpm) usando 900 ml de um tampão 0,3 M de ácido clorídrico/cloreto de potássio (37° C, pH 2,0). Os resultados são apresentados na Tabela 1. Na tabela 1, a taxa de dissolução média de 6 tabletes é apresentada. [Tabela 1]
Taxa de dissolução (%) do cloridreto de pioglitazona
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Como apresentado na Tabela 1, a preparação sólida da presente invenção foi excelente em propriedade de dissolução de um sensibilizador de insulina (cloridreto de pioglitazona). A preparação sólida da presente invenção também apresentou um comportamento de dissolução de um sensibilizador de insulina similar ao comportamento de dissolução de um sensibilizador de insulina de "uma preparação sólida que contém somente um sensibilizador de insulina como um ingrediente ativo" (por exemplo, tabletes de Exemplos Comparativos 3 e 4).
Exemplo de Teste 2
A dissolução de cloridreto de pioglitazona do tablete do Exemplo 2 foi testada por um método de pá (75 rpm) usando 900 ml de um tampão 0,3 M de ácido clorídrico/cloreto de potássio (37° C5 pH 2,0) após o tablete ser estocado em uma garrafa de vidro incolor lacrada a 40° C por 1 mês. Os resultados são apresentados na Tabela 2. Na Tabela 2, a taxa de dissolução média de 6 tabletes é apresentada. [Tabela 2]
Taxa de dissolução (%) do cloridreto de pioglitazona
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Como apresentado na Tabela 2, a preparação sólida da presente invenção foi excelente em estabilidade na dissolução de um sensibilizador de insulina (cloridreto de pioglitazona). Isto é, uma mudança com o tempo com na dissolução de um sensibilizador de insulina (cloridreto de pioglitazona) da preparação sólida da presente invenção não foi observada.
Aplicabilidade Industrial
A preparação sólida da presente invenção é útil como um agente para o tratamento diabético e outros e é excelente em propriedade de dissolução de um sensibilizador de insulina.

Claims (16)

1. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes partes (1) e (2): (1) uma parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou um álcool de açúcar; e (2) uma parte que contém um ingrediente ativo outro que não um sensibilizador de insulina.
2. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é pioglitazona ou um sal deste.
3. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é um secretagogo de insulina.
4. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o secretagogo de insulina é um agente de sulfoniluréia.
5. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente de sulfoniluréia é glimepirido.
6. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um tablete.
7. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é um tablete de multicamadas.
8. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a parte (1) é uma parte que contém as partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose.
9. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a parte (2) é uma parte que contém um secretagogo de insulina e um tensoativo.
10. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é Polissorbato 80.
11. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de lactose ou um álcool de açúcar revestindo a partícula que contém um sensibilizador de insulina é de 5 a 50 partes em peso com base em 100 partes em peso da partícula.
12. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um tablete de multicamadas obtido tabletando-se a parte (1) e a parte (2) na forma de laminado.
13. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a pressão de tabletagem para a parte (1) ou parte (2) primeiramente tabletada é de 60% ou menos da pressão de tabletagem para a parte (2) ou parte (1) tabletada em seguida.
14. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as "partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou álcool de açúcar" são um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina, um excipiente e um desintegrante com uma dispersão de um aglutinante e lactose ou um álcool de açúcar em um solvente.
15. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as "partículas revestidas em que as partículas que contêm um sensibilizador de insulina são revestidas com lactose ou álcool de açúcar" são um material granulado obtido granulando-se um sensibilizador de insulina, um excipiente e um desintegrante seqüencialmente com uma dispersão de um aglutinante em um solvente, e uma dispersão de um aglutinante e lactose ou um álcool de açúcar em um solvente.
16. Partícula revestida, caracterizada pelo fato de que uma partícula que contém um sensibilizador de insulina é revestida com lactose ou um álcool de açúcar.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8865217B2 (en) 2006-05-23 2014-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oral preparation comprising pioglitazone
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
JP5242576B2 (ja) * 2007-08-27 2013-07-24 旭化成ケミカルズ株式会社 結晶セルロース及び顆粒含有錠の製造方法
JP5658172B2 (ja) * 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
ES2739888T3 (es) * 2009-11-30 2020-02-04 Adare Pharmaceuticals Inc Composiciones y comprimidos farmacéuticos con recubrimiento compresible y métodos de fabricación
CN101804056A (zh) * 2010-04-16 2010-08-18 山东新华制药股份有限公司 盐酸吡格列酮、格列美脲的复方片剂及制备方法
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
JP6084926B2 (ja) * 2010-09-21 2017-02-22 インテクリン・セラピユーテイクス・インコーポレイテツド 抗糖尿病固体医薬組成物
FR2966828B1 (fr) * 2010-11-02 2012-12-28 Roquette Freres Poudre de polysaccharide et de polyol, comprimable et de haute viscosite
WO2013034174A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
RU2614728C2 (ru) * 2011-09-08 2017-03-28 Хексал Аг Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин
EP2768487B1 (en) 2011-10-21 2020-06-03 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release preparation
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
CN102641280A (zh) * 2012-04-23 2012-08-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种盐酸吡格列酮格列美脲组合药物、片剂及其应用
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US20160331689A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 SE Tylose USA, Inc. Aqueous enteric coating composition
KR101782119B1 (ko) * 2016-02-01 2017-10-23 주식회사 한독 테넬리글립틴 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 정제
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
GB202001237D0 (en) * 2020-01-29 2020-03-11 Sisteks D O O Granular pharmaceutical product for oral administration from a pre-filled straw and method of manufacturing such pharmaceutical product
CN111410687B (zh) * 2020-02-21 2023-06-27 成都奥达生物科技有限公司 一种长效glp-1化合物
CN115721612B (zh) * 2021-08-26 2024-07-26 上海宣泰医药科技股份有限公司 一种恩扎卢胺固体制剂颗粒及其制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3152978B2 (ja) 1991-12-17 2001-04-03 塩野義製薬株式会社 二層錠およびその製造方法
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5859037A (en) 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
CZ299310B6 (cs) 1997-06-18 2008-06-18 Smithkline Beecham Plc Lécivo pro lécbu diabetes mellitus a stavu spojených s diabetes mellitus
GB9715306D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2000006126A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
DE69939485D1 (de) * 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
AU777564B2 (en) 1999-01-14 2004-10-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
EP1329217A4 (en) * 2000-10-06 2007-04-04 Takeda Pharmaceutical Solid preparations
JP4284017B2 (ja) * 2000-10-06 2009-06-24 武田薬品工業株式会社 固形製剤
RU2177318C1 (ru) 2000-12-21 2001-12-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием и способ ее получения
US20040147584A2 (en) * 2001-12-05 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. 1,3-diarylprop-2-en-1-ones, compositions containing them and use thereof
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
EP1552832A1 (en) 2002-07-11 2005-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
EP1533292B1 (en) 2002-08-30 2007-02-14 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
PL377403A1 (pl) 2003-01-29 2006-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sposób wytwarzania preparatu powlekanego
US20040147564A1 (en) 2003-01-29 2004-07-29 Rao Vinay U. Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes
WO2004069229A1 (en) 2003-02-05 2004-08-19 Ipca Laboratories Limited Dual release anti-diabetic drugs and process of production thereof
WO2004091587A1 (en) 2003-04-17 2004-10-28 Ipca Laboratories Limited Multiple release anti-diabetic drugs and process of production thereof
EP1642593A1 (en) 2003-06-06 2006-04-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
US20070010423A1 (en) 2003-06-27 2007-01-11 Karsten Wassermann Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
WO2005009407A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
JP4361461B2 (ja) * 2003-10-31 2009-11-11 武田薬品工業株式会社 固形製剤
PL1677792T3 (pl) * 2003-10-31 2016-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Stały preparat zawierający pioglitazon, glimepiryd i ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym
CA2562391A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
WO2005102290A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of a biguanide and a sulfonylurea

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