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TWI384987B - 三-，四-取代-３-胺基吡咯啶衍生物 - Google Patents

三-，四-取代-３-胺基吡咯啶衍生物 Download PDF

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TWI384987B
TWI384987B TW095117509A TW95117509A TWI384987B TW I384987 B TWI384987 B TW I384987B TW 095117509 A TW095117509 A TW 095117509A TW 95117509 A TW95117509 A TW 95117509A TW I384987 B TWI384987 B TW I384987B
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methyl
mmol
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carboxylic acid
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TW095117509A
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TW200716131A (en
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Hisashi Takahashi
Hiroaki Inagaki
Satoshi Komoriya
Makoto Takemura
Rie Miyauchi
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
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Publication date
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Description

三-，四-取代-3-胺基吡咯啶衍生物
本發明申請案係關於一種可用作醫藥品、動物藥、水產用藥、或具有抗菌性之保存劑之喹諾酮系化合物。
自發現norfloxacin以來，喹諾酮(quinolone)系合成抗菌藥(含有吡啶幷苯幷(pyridobenzoxazine)骨架者)可改善藥物抗菌活性或體內動態，故而發展成為對幾乎全身的感染症有效之化學治療藥，因而目前多數正應用於臨床(參照專利文獻1或2)。
然而，近年來，在臨床上對喹諾酮系合成抗菌藥顯示低敏感性之細菌不斷地增加。例如，對β-內醯胺系抗生物質為非敏感性之黃色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)，繼而對胺基配糖體系抗菌藥為非敏感性之腸球菌(VRF)等革蘭氏陽性球菌之類似菌，對除喹諾酮系合成抗菌藥以外之藥劑具有抗性之細菌、對喹諾酮系合成抗菌藥亦顯示低敏感性之細菌亦在增加。因此，臨床上期望有一種對革蘭氏陽性球菌具有更高有效性之藥劑。
另一方面，近年來所創製出之喹諾酮系合成抗菌化合物具有較先前者高得多之抗菌活性(參照專利文獻3或4)。然而，於如此之具有高抗菌活性之喹諾酮化合物中，已發現有大多顯現基於先前喹諾酮系合成抗菌藥中所未曾發現之生理作用及藥理作用之副作用。例如表現出血糖值異常、心臟毒性、遲髮型過敏症、或者表現痙攣等副作用，因而 產生限制投與之事例，或進而亦產生放棄其作為醫藥品之開發或使用之事態。即，已發現即使抗菌作用較強但就副作用而言，並不適宜作為醫藥品之事例。因此，為防止即使具有高抗菌活性但因表現副作用而不能成為醫藥品之事態，業者現正謀求進行與先前不同概念化合物之設計。即，業者現正謀求用以獲得以下化合物之設計：即使抗菌活性與先前化合物相比未必最強但與其有相近之高水準，並不表現副作用且確保具有高安全性等，且具有可用作醫藥品之充分特性。
作為喹諾酮系合成抗菌藥之副作用，已知有，例如因與非類固醇性抗炎症劑並用而誘發痙攣、中樞作用(身體搖晃、頭痛、失眠等輕度中樞神經障礙、進而表現致死性痙攣等嚴重副作用)、光毒性(光線過敏症)、肝毒性、心臟毒性(可作為誘發致死性心律不整之心電圖異常而觀察到之異常)、遲髮型過敏症、繼而為血糖值異常等(參照非專利文獻1~3)。
如此之副作用中，最近報道的臨床上發病的特徵性副作用為心臟毒性(於誘發致死性心律不整之心臟異常中，觀察有QT或QTc延長作用之心電圖異常)，於已上市喹諾酮系抗菌藥之一部分中，報告有明確之QT或者QTc延長作用，於一部分中亦報告有嚴重病例(誘發致死性心律不整之心電圖異常)(參照非專利文獻1~3)。此外，亦報告有遲髮型過敏症即產生發疹、或血糖異常等副作用。
因此，為將喹諾酮系抗菌藥作為醫藥品或動物藥使用， 業者謀求獲得除已知的先前副作用即因與非類固醇性抗炎症劑併用所誘發之痙攣、中樞作用、光毒性(光線過敏症)、肝毒性等以外，心臟毒性、遲髮型過敏症、血糖值異常等副作用較輕、具有更高安全性之喹諾酮系合成抗菌劑，從而謀求獲得兼具強抗菌活性及高選擇毒性之特性之喹諾酮化合物。
[專利文獻1]日本專利特開昭61-282382號公報
[專利文獻2]日本專利特開昭63-45261號公報
[專利文獻3]日本專利特開平2-231475號公報
[專利文獻4]日本專利特開平3-95176號公報
[非專利文獻1]小林 宏行 編，新喹諾酮劑之臨床應用，醫藥雜誌社(2001年)
[非專利文獻2]藥物(Drugs)，第62卷，1號，第13頁(2002年)
[非專利文獻3]毒物學通訊(Toxicology Letters)，第127卷，第269頁(2002年)
[發明所欲解決之問題]
因此，本發明之目的在於提供一種喹諾酮系合成抗菌藥以及感染症治療藥，其對於革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌表現出廣泛且強大之抗菌活性，而且具有高安全性。
本發明者著眼於在喹諾酮類化合物之7位或相當位上具有3-胺基吡咯啶基之化合物，且對其展開研究。繼而，發現若係於3-胺基吡咯啶基中，於此3位碳原子上具有以脂肪 族取代基為代表之取代基，進而於4位碳原子上具有以有1個或2個以相同脂肪族取代基為代表之取代基之以下式： 所表示之3、4位具有三-或四-取代之3-胺基吡咯啶基之喹諾酮類化合物，則對於以含有喹諾酮類抗性的多劑抗性肺炎球菌等抗性革蘭氏陽性球菌為代表之革蘭氏陽性菌乃至革蘭氏陰性菌表現出廣泛且強大之抗菌力。進而，發現該喹諾酮化合物不僅具有該較高抗菌活性，而且作為喹諾酮系抗菌劑副作用之於臨床上最近報到之心臟毒性，與產生心臟毒性之喹諾酮類相比要輕得多。又，已知表現遲髮型過敏症、表現血糖值異常等副作用之可能性亦較低。繼而，亦明確經口吸收性及器官轉移性亦優異，又，即使就尿中排泄率方面而言亦為優異。因此，本發明者發現以下述式(I)所表示之喹諾酮類化合物具有優異之抗菌活性及優異之安全性，繼而發現其係不僅如此進而亦兼具優異體內動態之具有作為醫藥品之優異特性之喹諾酮系合成抗菌藥，從而完成本發明。
即，本發明提供一種以下述式(I)所表示之化合物、其鹽或其等之水合物。
[化2] [式中，R1 表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基，或者來源於胺基酸、二肽或三肽之取代羰基，其中，於烷基之情形時，亦可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群中之基作為取代基；R2 表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基，其中，於烷基之情形時，亦可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為取代基；R3 表示碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基，碳數2至6之烯基、碳數2至6之炔基；其中，於烷基之情形時，亦可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為取代基；R4 及R5 分別獨立表示氫原子、鹵原子、碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、碳數2至6之烯基、碳數2至6之炔基，或者可具有取代基之碳數3至6之環烷基，其中，烷基、烷氧基、烯基及炔基，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，進而於烷基之情形時，亦可具有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之 基作為取代基，其中，R4 及R5 ，並不同時為氫原子，進而，該等取代基R4 及R5 形成一體，(a)因含有鍵結有該等之碳原子，故可形成3員環至6員環之環狀結構，從而可形成吡咯啶環及螺環狀結構，如此所形成之螺環，可含有氧原子或硫原子作為環之構成原子，進而於該環中，可取代成可具有取代基之碳數1至6之烷基或者鹵原子，或者，(b)於吡咯啶環中藉由雙鍵而形成鍵結之環外亞甲基，進而於該環外亞甲基中，可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之1個或2個；R6 及R7 分別獨立表示氫原子或碳數1至6之烷基；R8 表示碳數1至6之鹵代烷基、碳數3至6之鹵代環烷基、鹵代苯基或鹵代雜芳基；R9 表示氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、乙氧基羰基、膽鹼基、二甲胺基乙基、5-二氫茚基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧代丁基、碳數1至6之烷基、碳數2至7之烷氧基甲基或由碳數1至6之伸烷基與苯基所構成之苯基烷基；X1 表示氫原子或鹵原子；A係氮原子或以式(II) (式中，X2 表示氫原子、碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、氰基、鹵原子、鹵代甲基、或鹵代甲氧基，但該X2 與上述R8 亦可形成一體而包含母核之一部分之方式形成環狀結構，以如此方式形成之環，可含有氧原子、氮原子，或硫原子作為環之構成原子，進而於該環中，可取代成可具有取代基之碳數1至6之烷基)所表示之部分結構]。
又，本發明係提供一種將以上述式(I)所表示之化合物、其鹽或其等之水合物作為有效成分之醫藥品。
又，本發明係提供一種疾病之治療方法，其特徵在於：投與以上述式(I)所表示之化合物。進而，本發明係提供以上述式(I)所表示之化合物之用於醫藥品製造之用途。
若根據本發明，則可提供一種喹諾酮系合成抗菌藥，其不僅對於革蘭氏陰性菌而且對於亦對喹諾酮系抗菌藥顯示低敏感性之革蘭氏陽性球菌亦具有強抗菌活性，具有作為具有優異安全性及體內動態之醫藥品之優異特性。
首先，就式(I)之各取代基加以說明。
[式中，R1 表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基，或者來源於胺基酸、二肽或三肽之取代羰基，其中，於R1 為烷基之情形時，可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為取代基。
又，R2 表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基，其中，於烷基之情形時，可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為取代基。
於R1 或R2 為烷基之時，該等可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，但較好的是甲基、乙基、丙基或異丙基，該等之中，較好的是甲基或乙基，更好的是甲基。
於R1 或R2 為烷基且具有羥基或胺基作為取代基之情形時，烷基可為碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀中之任一者，又，更好的是，該等取代基於烷基末端之碳原子上進行取代。作為具有羥基之烷基，其碳數可為小於等於3，較好的是羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基。又，作為具有胺基之烷基，碳數可為小於等於3，較好的是胺基甲基、2-胺基乙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基。
於R1 或R2 為烷基且具有鹵原子作為取代基之情形時，烷基可為碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀中之任一者，作為鹵原子較好的是氟原子。又，氟原子數，可為單取代至全氟取代中之任一者。可例示之作為鹵取代烷基之合適者，係一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基。
於R1 或R2 為烷基且具有烷基硫基或烷氧基作為取代基之情形時，烷基可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，烷基硫基或烷氧基中之烷基部分，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者。作為具有烷基硫基之烷基，較好的是烷基硫甲基、烷基硫乙基、烷基硫丙基，更好的是，烷基硫基亦為碳數1至 3者。至於進而更好者，可列舉：甲基硫甲基、乙基硫甲基、甲基硫乙基。又，至於具有烷氧基之烷基，較好的是烷氧甲基、烷氧乙基、烷氧丙基，更好的是，烷氧基亦係碳數1至3者。進而更好的是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
於R1 或R2 為環烷基時，較好的是環丙基、環丁基，更好的是環丙基。作為環烷基之取代基，亦可為選自以碳數1至6之烷基、鹵原子、胺基、及羥基所組成之族群之1或2個以上之基。具體而言，較好的是甲基、乙基、氟原子、氯原子、胺基、或羥基作為取代基。
作為R1 與R2 之較好的組合，較好的是：R1 為氫原子、烷基、環烷基、或來源於胺基酸及二肽或三肽之取代羰基，而R2 為氫原子之情形。作為該等中之更好的組合，係R1 為氫原子、烷基、或環烷基，而R2 為氫原子之情形。作為該烷基，較好的是甲基或乙基，尤其好的是甲基。作為環烷基，較好的是環丙基或環丁基，尤其好的是環丙基。進而，作為R1 及R2 之更好的組合，係R1 及R2 中之任一者為氫原子，或者R1 及R2 中之一個為氫原子而另一個為甲基、乙基、氟乙基、或環丙基之情形。
R1 係來源於胺基酸、二肽或三肽之取代羰基而R2 係氫原子之喹諾酮類衍生物，其作為前驅藥係有用者。作為用以獲得如此之前驅藥而使用之胺基酸、二肽、及三肽，係於該等羧基與R1 及R2 鍵結之胺基之間形成之肽鍵在生物體內被切斷而生成游離胺化合物者。至於用以獲得如此之前驅 藥之取代羰基，例如可列舉：自甘胺酸、丙胺酸、或天門冬胺酸等胺基酸類，甘胺酸-甘胺酸、甘胺酸-丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸等由甘胺酸、丙胺酸、或天門冬胺酸所構成之二肽類，進而，自甘胺酸-甘胺酸-丙胺酸、甘胺酸-丙胺酸-丙胺酸等由甘胺酸、丙胺酸、或天門冬胺酸所構成之三肽類中所導入之取代羰基。
R3 表示碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至6之烯基、或碳數2至6之炔基。其中，於R3 為烷基之情形時，可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、或碳數1至6之烷氧基所組成之族群中之基作為取代基。
於R3 為烷基之時，該等可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，較好的是甲基、乙基、丙基、或異丙基。該等之中，較好的是甲基及乙基，更好的是甲基。
至於碳數3至6之環烷基，較好的是環丙基、環丁基，更好的是環丙基。
碳數為2至6之烯基，可含有一個雙鍵，雙鍵之位置並無特別限定，例如較好的是乙烯基、丙烯基類、丁烯基類。碳數2至6之炔基，同樣亦可含有1個三鍵，三鍵之位置可為任意位置，較好的是乙炔基、丙炔基類、丁炔基類。該等之中，更好的是乙烯基、乙炔基。
於R3 為烷基之時，可具有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群中之基作為取代基。
於羥基或胺基成為烷基之取代基時，更好的是該等係於 烷基末端之碳原子上進行取代者。作為具有羥基之烷基，較好的是羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基。又，作為具有胺基之烷基，較好的是胺甲基、2-胺乙基、2-胺丙基、3-胺丙基。作為具有羥基或胺基之烷基，較好的是甲基或乙基，更好的是於甲基上具有該等之羥甲基或胺基甲基。
於具有鹵原子作為烷基之取代基之情形時，可為烷基、碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀中之任一者，但更好的是於甲基或乙基上具有鹵原子者，尤其好的是甲基。作為鹵原子，較好的是氟原子。又，氟原子數，可為自單取代至全氟取代中之任一者。可例示：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、及2,2,2-三氟乙基。較好的是一氟甲基、二氟甲基、及三氟甲基。
於烷基硫基或烷氧基成為烷基之取代基時，烷基可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者；烷基硫基或烷氧基之烷基部分，亦可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者。作為具有烷基硫基之烷基，較好的是烷基硫甲基或烷基硫乙基，更好的是烷基硫基亦為碳數1至2者。至於其較好者，可列舉：甲基硫甲基、乙基硫甲基、甲基硫乙基。又，作為具有烷氧基之烷基，較好的是烷氧甲基、烷氧乙基，更好的是烷氧基亦為碳數1或2者。作為較好者，可列舉：甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。該等之中，更好的是甲基硫甲基及甲氧基甲基。
作為R3 為環烷基時之取代基，可為選自以碳數1至6之烷基、鹵原子、胺基、及羥基所組成之族群之1或2個以上之 基。具體而言，較好的是甲基、乙基、氟原子、或氯原子。
作為R3 ，較好者係碳數為1或2者，較好的是甲基、乙基、乙烯基、氟取代之甲基或乙基、具有胺基或羥基之甲基或者乙基、具有硫甲基或甲氧基之甲基。作為R3 ，尤其好的是甲基或乙基。
R4 及R5 分別獨立表示氫原子、鹵原子、碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、碳數2至6之烯基、碳數2至6之炔基、或可具有取代基之碳數3至6之環烷基；但於烷基之情形時，可具有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷基硫基、或碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為其取代基。其中，R4 及R5 ，並不同時為氫原子。
進而，R4 與R5 形成一體，(a)含有鍵結有該等之碳原子且形成3員環至6員環之環狀結構從而可形成吡咯啶環及螺環狀結構，而以如此方式形成之螺環，可含有氧原子或硫原子作為環之構成原子，進而於該環中，可取代成可具有取代基之碳數1至6之烷基或鹵原子，或者(b)可於吡咯啶環上藉由雙鍵形成鍵結之環外亞甲基，進而該環外亞甲基，可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數為1至6之烷氧基所組成之族群中之1個或2個之基。
於R4 或R5 為烷基之時，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，較好的是甲基、乙基、丙基、或異丙基，該等之中，較好的是甲基及乙基，更好的是甲基。
於R4 或R5 為烷基之時，於具有羥基或胺基作為其取代基之情形時，更好的是該等係於烷基末端之碳原子上進行取代者。作為具有羥基之烷基，可為碳數小於等於3者，較好的是羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基。又，作為具有胺基之烷基，可為碳數小於等於3者，較好的是胺基甲基、2-胺基乙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基等。
於R4 或R5 為烷基之時，於具有鹵原子作為其取代基之情形時，烷基可為碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀中之任一者，作為鹵原子，較好的是氟原子。又，氟原子數，可為單取代至全氟取代中之任一者。作為合適者可例示：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基。
於R4 或R5 中之烷基硫基或烷氧基為烷基之取代基之時，烷基可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，烷基硫基或烷氧基之烷基部分，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者。作為具有烷硫基之烷基，較好的是烷基硫甲基、烷基硫乙基、烷基硫丙基，更較好的是，烷基硫基亦為碳數1至3者。作為更好者，可列舉：甲基硫甲基、乙基硫甲基、甲基硫乙基。又，作為具有烷氧基之烷基，較好的是烷氧甲基、烷氧乙基、烷氧丙基，更好的是烷氧基亦為碳數1至3者。作為進而更好者，可列舉：甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
於R4 或R5 為環烷基時，較好的是環丙基、環丁基，更好的是環丙基。亦可與R3 為環烷基時之取代基相同，可為選自以碳數1至6之烷基、鹵原子、胺基、及羥基所組成之族 群中之1或2以上之基。具體而言，較好的是甲基、乙基、氟原子、或氯原子。
於R4 或R5 為鹵原子時，可列舉：氟原子、氯原子、碘原子，較好的是氟原子。
於R4 或R5 為烷氧基之時，可為自上述烷基所導入之烷氧基，較好的是碳數1至3之烷氧基，具體而言，較好的是甲氧基、乙氧基。
於R4 或R5 為烯基或炔基之時，與R3 係相同之含義。
於R4 與R5 一體化形成螺環狀結構之情形時，R4 與R5 一體化形成碳數2至5之聚亞甲基鏈，其聚亞甲基鏈之兩端鍵結於R4 及R5 所鍵結之碳原子上從而形成環狀結構。以如此方式形成之環之大小，可為3員環至6員環，其中較好的是3員環或4員環，更好的是3員環。又，聚亞甲基鏈之亞甲基，可成為取代成氧原子或硫原子之飽和雜環。R4 與R5 一體化所形成之環，可具有可有鹵原子或取代基之碳數1至6之烷基作為其取代基。至於鹵原子，可列舉：氟原子或氯原子。作為烷基，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，但較好的是甲基、乙基、丙基、或異丙基，更好的是甲基或乙基。該烷基，可進一步具有取代基；作為取代基，較好的是鹵原子。
於R4 與R5 一體化而藉由雙鍵於吡咯啶環上形成所鍵結之環外亞甲基之情形時，R4 與R5 鍵結之吡咯啶基之4位碳原子作為其中之一碳原子而形成碳-碳雙鍵。於此情形時之吡咯啶取代基部分之結構，成為以下述 (式中，R41 及R51 ，其中任一者為氫原子；或者其中之一為氫原子而另一者為選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、或碳數1至6之烷氧基所組成之族群中之基)所表示之結構。
於該環外亞甲基之取代基為烷基硫基或烷氧基之情形時，該等烷基部分可進一步具有取代基，作為如此之取代基，可為選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基。其中，作為碳數1至6之烷硫基或碳數1至6之烷氧基，較好的是碳數1至3之烷基硫基或烷氧基，更好的是甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基。更好的是甲硫基或甲氧基。
環外亞甲基，較好的是不具有除氫原子以外之取代基之情形，但作為除氫原子以外取代基，較好的是羥基、胺基、氟原子、氯原子、甲硫基及甲氧基。
作為R4 與R5 之組合，較好的是，R4 及R5 之其中之一為氫原子，另一個為氟原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基、氟化甲基、甲氧基、乙烯基、或乙炔基。又，較好的是，R4 與R5 一體化且含有該等所鍵結之碳原子而形成環丙烷環、或環丁烷環，從而形成螺環狀結構。進 而，亦較好的是，R4 與R5 一體化形成碳數2至5之環外亞甲基之情形。
作為R4 或R5 ，較好的是氟烷基或氟原子，或者一體化形成螺環狀結構或形成環外亞甲基。
R6 及R7 分別獨立表示氫原子或碳數1至6之烷基。作為烷基，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者，較好的是甲基、乙基、丙基、或異丙基，該等之中，較好的是甲基及乙基，更好的是甲基。較好的是R6 及R7 中之任一者均為氫原子。
R8 表示碳數1至6之鹵代烷基、碳數3至6之鹵代環烷基、鹵代苯基或鹵代雜芳基。
於R8 為碳數1至6之鹵代烷基之時，烷基部分可為直鏈狀或分枝鏈狀中之任一者，具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，於該等之中，較好的是乙基。作為於烷基上所取代之鹵原子，較好的是氟原子及氯原子，更好的是氟原子。作為該鹵代烷基，可列舉：氟化甲基、1-氟化乙基、2-氟化乙基等，於該等之中，較好的是2-氟化乙基。
於碳數3至6之鹵代環烷基中，作為環狀烷基，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基等，於該等之中，較好的是環丙基。作為於此處所取代之鹵原子，可列舉：氟原子或氯原子，較好的是氟原子。取代之鹵原子數可為1。即，較好的是一氟化環丙基，較好的是順-一氟化環丙基。
鹵代苯基之鹵原子，較好的是氟原子或氯原子，更好的是氟原子。鹵原子之取代數，較好的是1或2。作為鹵代苯 基，較好的是2-氟苯基、4-氟苯基、或2,4-二氟苯基。
作為鹵代雜芳基之雜芳基，可為含有1或2以上之選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之5員環或6員環之芳香族雜環基。如此之雜芳基中之較好者，較好的是含有1或2個氮原子之5員環或6員環之含氮芳香族雜環基。具體而言，可列舉：吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡基；該等之中，較好的是吡啶基。較好的是鹵原子、氟原子或氯原子，更好的是氟原子。鹵原子之取代數，較好的是1或2。
作為R8 ，較好的是鹵原子取代之碳數3至6之環烷基。因此，較好的是2-鹵代環丙基，更好的是1,2-順-2-鹵代丙基，尤其好的是(1R,2S)-2-鹵代環丙基。進而，較好的是一氟環丙基，較好的是順-一氟環丙基。更具體而言，較好的是1,2-順-2-氟環丙基，尤其好的是(1R,2S)-2-氟環丙基。
R9 表示由氫原子、苯基、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基、乙氧基羰基、膽鹼基、二甲胺基乙基、5-二氫茚基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯基-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧代丁基、碳數1至6之烷基所構成之碳數2至7之烷氧甲基，或者由碳數1至6之伸烷基及苯基所構成之苯基烷基。
作為R9 較好的是氫原子。
X1 表示氫原子或鹵原子。作為鹵原子，較好的是氟原子 或氯原子，更好的是氟原子。作為X1 較好的是氟原子或氫原子。
A表示氮原子或以式(II) (式中，X2 表示碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、氫原子、氰基、鹵原子、鹵代甲基、或鹵代甲氧基，但該X2 與上述R8 亦可一體化且含有母核之一部分從而形成環狀結構，以如此方式所形成之環，可含有氧原子、氮原子、或硫原子作為環之構成原子，進而，該環中可取代可具有取代基之碳數1至6之烷基)所表示之部分結構。
於A係以式(II)所表示之部分結構，於X2 係碳數1至6之烷基時，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一者之烷基，較好的是甲基、乙基、丙基、或異丙基，該等之中，較好的是甲基及乙基，更好的是甲基。作為碳數1至6之烷氧基，可為自上述烷基所導入之烷氧基。該等之中，較好的是碳數1至3之烷基或碳數1至3之烷氧基，尤其好的是甲基或甲氧基。
鹵原子，較好的是氟原子或氯原子，更好的是氟原子。鹵代甲基之鹵原子，較好的是氟原子或氯原子，更好的是氟原子。至於鹵代甲基，可列舉：一氟甲基、二氟甲基、及三氟甲基。鹵代甲氧基亦同樣，作為鹵原子，較好的是氟原子或氯原子，更好的是氟原子，可列舉：單氟甲氧基、 二氟甲氧基、及三氟甲氧基。
於A係以式(II)所表示之部分結構時，X2 與R8 可含有喹諾酮骨架之一部分(X2 鍵結之碳原子，R8 鍵結之氮原子，該兩者鍵結之核間之碳原子之3個)且形成環狀結構。此處所形成之環，較好的是5至7員環之大小，環既可為飽和環亦可為不飽和環。該環狀結構中，可含有氧原子、氮原子或硫原子作為環構成原子，進而X2 亦可被已說明之碳數1至6之烷基所取代。作為環狀結構，較好的是，含有氧原子，進而可以甲基進行取代。作為如此之部分結構，較好的是式：-O-CH2 -CH(-CH3 )-之結構(右端之碳原子與氮原子鍵結)。
於A係以式(II)所表示之部分結構、而取代基X2 不形成環狀結構之時，作為X2 ，較好的是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、及氯原子，尤其好的是甲基、甲氧基、及二氟甲氧基。
於A為以式(II)所表示之部分結構、而取代基X2 形成環狀結構之時，較好的是形成2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸骨架之情形。其中，尤其好的是3-(S)-甲基吡啶幷苯幷骨架。
本發明之化合物，其特徵在於：於喹啉骨架之7位(或其相當位)具有以下式： 所表示之結構之取代基。
即，其特徵在於：於吡咯啶基之3位具有胺基，且於該胺基所取代之碳原子上並非氫原子而以取代基R3 進行取代，進而4位之碳原子成為單或二取代。即，1-吡咯啶基之3位上含有3-胺基且為二取代，且4位上為單或二取代，該3、4位上為三-或四-取代。
該吡咯啶基，含有不對稱碳原子且產生立體異構性，現就該立體性加以說明。首先關注3位，存在以下2種。
此處，於R4 及R5 中之任一者並非氫原子(包含該等一體化之情形)時，較好的是胺基為β-配位之以下結構。
於R4 及R5 中之任一個為氫原子之時，存在以下4種：[化6]
但通常是具有1之結構者較4為好，但作為取代基之R5 為哪一個結構之取代基較好，是否任一者均較好，則視情況而定。本發明申請案中含有其中之任一者。
進而，作為具有上述7位取代基之喹諾酮羧酸基本骨架，可列舉下述之較好的母核之例。
又，列舉下述較好的7位取代基之例。
因此，於本發明化合物中，較好的化合物類，係於上述所例示之喹諾酮羧酸基本骨架被上述所例示之7位取代基取代之化合物類(例示之母核與取代基之組合)。上述式中，吡咯啶環上之胺基所取代之3位之絕對組態，係3R或3S中之 任一者。又，本發明化合物，較好的是僅具有單一之立體化學性。
本發明化合物之較好的例，如下所述。7-[3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等水合物，7-[3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等水合物，(3S)-10-[3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-3-甲基-4-異丙基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物， 7-[3-胺基-3-甲基-4-異丙基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[3-胺基-3-甲基-4-異丙基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-環丙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-環丙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[3-胺基-4-環丙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-3-甲基-4-乙烯基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-3-甲基-4-乙烯基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[3-胺基-3-甲基-4-乙烯基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物， 7-[3-胺基-4-亞甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-亞甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[3-胺基-4-亞甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3R)-3-胺基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[3-胺基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物， 7-[3-胺基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3R)-3-胺基-4-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3R)-3-胺基-4-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[(3S)-3-胺基-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物， 7-[(3S)-3-胺基-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[8-胺基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，7-[8-胺基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等之水合物，(3S)-10-[8-胺基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸、其鹽或其等水合物，7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等水合物， 7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環丙基-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等水合物，7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等水合物，7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環丙基-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其等水合物。
現就本發明化合物之3-胺基-3-脂肪族烴取代-4-脂肪族烴取代吡咯啶-1-基，具體而言，以3-胺基-3-甲基-4-烷基取代吡咯啶-1-基為代表之3-胺基-3-脂肪族烴取代-4-脂肪族烴取代吡咯啶衍生物之合成法加以說明。
本發明之代表性取代基化合物即3-胺基-3-甲基-4-烷基取代吡咯啶衍生物(8)，可藉由使用將3-取代丁烯酸酯(1)及亞胺偶極體(2)作為反應元件之1,3-雙極環化加成反應，以合成重要之合成中間體且使酯部分水解後轉化為胺之方法，而進行製造。本發明者，選擇第三丁氧基羰基作為3位胺部分之保護基，但即使3位之胺基保護基為除第三丁氧基羰基以外之基，亦可為不對阻礙各反應步驟等施加影響，之後可容易脫保護之保護基，又，亦可為與1位相同之保護基。又，光學活性體之合成，例如可使用適當中間體中之光學比例，而實施。至於其具體例，可採用以下方法等：使用適當中間體之手性管柱之HPLC比例法以及非對映體鹽優先晶析法；或者於適當中間體上鍵結手性元件而衍生 成非對映體，之後使用矽膠層析法等適當之分離技術來分離非對映體，於除去手性元件後導入光學活性體。進而，亦可將手性基本組分作為起始原料進行合成。
(式中，Boc表示第三丁氧基羰基，Cbz表示苄氧基羰基，R10 表示碳數1至6之烷基，R11 表示於式(I)中所揭示之R4 或R5 中除氫原子以外之取代基)
步驟1，係使用將3-取代丁烯酸酯(1)與亞胺偶極體(2)作為反應元件之1,3-雙極環化加成反應，而合成3-烷氧基羰基-3-甲基-4-取代吡咯啶衍生物(3)之步驟。生成反應活性元件即亞胺偶極體之試藥及方法，例如為：於N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基矽烷基甲基胺中，添加觸媒量之三氟乙酸或觸媒量之氟化銀而生成(參照Journal of Organic Chemistry，第52卷，2號，第235頁(1987年))。反應溶劑，若係生成亞胺偶極體以及不阻礙1,3-雙極環化加成反應 者，則可使用任一溶劑，但較好的是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。反應可於-20℃至溶劑回流之溫度下實施，但較好的是自室溫至溶劑回流之溫度下實施。
步驟2，係將吡咯啶環1位之保護基進行轉化之步驟。為容易地將3位酯水解後所生成之羧酸衍生物進行萃取、分離、提純，較好的是實施該步驟。作為1位之保護基，一般而言，較好的是將連續轉化後所生成之3位胺基之保護基於脫保護步驟中加以區別者，但亦可為相同者。作為1位之保護基，其較好者為苄氧基羰基。該苄氧基羰化反應，通常是以下列方法進行：於二氯甲烷等溶劑中使用苄基氯甲酸酯而藉由Von Braun反應進行直接轉化；或者以下列方法進行：藉由使用鈀-碳等觸媒，於接觸加氫分解後，於適當溶劑中於鹼存在下，作用於苄基氯甲酸酯。
步驟3，係吡咯啶環3位之酯水解步驟。作為酯，為碳數1至6之烷酯，較好的是甲酯、乙酯、第三丁酯。水解反應，可採用通常之方法，可以不對1位之保護基產生影響之條件，進行使用鹼或酸之水解反應。甲酯及乙酯之水解，係於乙醇或水中使用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋇水溶液等鹼性水溶液進行反應後，以不影響1位保護基之適當酸來調製成酸性，之後再進行分離提純。於第三丁酯之水解之情形時，係於溶解酯之適當溶劑中，於酸性條件下或者酸觸媒存在下進行。至於較好的酸，為鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等。
步驟4，係將吡咯啶環3位之羧基轉化成胺基之步驟。該 步驟，通常是使用自羧酸至胺之重排反應而進行。例如，於進行作為重排反應之克爾蒂斯重排反應(Curtius rearrangement reaction)之情形時，使用疊氮化鈉、疊氮基三甲基矽烷、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等試劑，於甲苯等適當溶劑中使羧酸成為酸疊氮化物後，藉由加熱反應液而製成異氰酸酯，且使用鹽酸等進行水解，藉此轉化為胺。
步驟5，係保護吡咯啶環3位之胺基之步驟，但亦可不加以保護而實施以下步驟。作為3位胺基之保護基，可使用通常所使用之胺基保護基，較好的是於脫保護步驟中與1位之保護基相區別者。至於具體的例，為第三丁氧基羰基、乙醯基、三氟乙醯基，但較好的是第三丁氧基羰基。
再者，步驟4與步驟5，係藉由使用適當溶劑進行重排反應，而於1步驟中實施。例如，可藉由於第三級丁醇中使用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)進行克爾蒂斯重排反應，而製成3-(第三丁氧基羰基)胺基吡咯啶衍生物。
步驟6，係進行吡咯啶環1位之脫保護之步驟，但脫保護反應，若以其它官能基或立體組態不產生變化之條件進行，則可以任何條件進行。因此，於本發明申請案之化合物類之情形時，因代表性之1位保護基係苄氧基羰基，故以通常所使用之脫保護條件，例如：藉由於鈀-碳等觸媒條件下或者於質子性極性溶劑中，使用甲酸銨之接觸加氫分解反應而進行。又，於吡咯啶環4位具有乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵作為取代基之情形時，必須保持碳碳不飽和鍵同時進行脫保護。因此，於本發明申請案之化合物類之情 形時，1位保護基為苄氧基羰基，故而一面保持吡咯啶環4位乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵一面進行脫保護之條件，例如可列舉：於強酸條件下(例如，氫溴酸-乙酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸-三氟乙酸)使用鈉-液氨(Birch還原條件)之方法，及使用氫氧化鋇之方法等。
進而，就以7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基為代表之吡咯啶衍生物之合成加以說明。
本發明之其它代表化合物即7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷衍生物(17)之合成，係藉由使用乙醯乙酸乙酯衍生物之酮部分之Strecker反應製成胺基腈衍生物後，將氰基還原轉化成胺甲基，與酯部分(羧酸單元)縮合，經由重要中間體即吡咯酮衍生物之方法，而製造。
本發明者，選擇第三丁氧基羰基作為3位之胺部分之保護基，但3位胺基之保護基即使為除第三丁氧基羰基以外之基，亦可為不帶來阻礙各反應步驟等不良影響且以後可容易地脫保護之保護基，又，亦可為與1位相同之保護基。又，光學活性體之合成，例如可以適當中間體採用光學拆分而實施。作為其具體例，亦可採用以下方法：以適當中間體使用手性管柱之HPLC拆分法以及非對映體鹽優先晶析法，或者將手性元件與適當中間體鍵合而誘導為非對映體後，使用矽膠層析法等合適之分離技術來分離非對映體，且除去手性元件，轉變成光學活性體之方法等。進而，亦可將手性構件作為起始原料進行合成。
[化10] (式中，Boc表示第三丁氧基羰基，R12 表示碳數1至6之烷基)。
步驟7係於乙醯乙酸乙酯衍生物之亞甲基部分構建環狀結構之步驟。通常，使用二溴乙烷等1,2-二鹵代乙烷作為烷化劑，可於鹼存在下進行。至於鹼，可使用碳酸鉀、氫氧化鈉、金屬鈉等，至於反應溶劑，可列舉丙酮、N,N-二甲基甲醯胺。反應結束後，環化合物可藉由減壓蒸留等進行分離提純。
步驟8，係採用甲酮部分之Strecker反應轉化為胺基腈衍生物之步驟。該Strecker反應，係使氨與氰化鉀等氰化劑起作用，適當地於氯化銨共存下進行。其反應條件，可參考常用於胺基酸合成之Strecker反應法而適當地選擇。
步驟9係將氰基還原轉化為甲胺之步驟。該腈之還原，通常係於乙醇等適當溶劑中，藉由觸媒存在下之接觸還原而進行。至於觸媒之具體例，可列舉：鈀-碳觸媒、阮尼(Raney) 鎳、阮尼(Raney)鈷、氧化鉑。於將腈進行接觸還原時副生成第二胺之情形時，使其與氨共存下進行即可。進而，基質之其它官能基，例如若為本發明申請案化合物之具體例之並未將酯基進行還原者，則亦可採用金屬氫化物之還原。作為代表例，可使用硼氫化鈉-氯化鈷(II)等試劑，但於將酯部分還原之情形時，可轉化成第三丁酯等未經還原之體積較大之酯而進行。
步驟10，係將酯部分(羧酸單元)與甲胺於分子內縮合而獲得吡咯酮衍生物之步驟。通常，於酯部分為甲酯及乙酯之情形時，藉由於適當溶劑中將反應液自室溫進行加熱而結束。又，為甲酯及乙酯之情形時，經由上述步驟9之反應可直接導入吡咯酮衍生物。另一方面，於第三丁酯等體積較大之酯之情形時，將酯以通常已知之方法進行水解後，使用DCC等縮合劑轉化為吡咯酮衍生物。
步驟11，係保護吡咯啶環上3位之胺基之步驟，但亦可不進行保護而實施以下步驟。作為3位胺基之保護基，可使用於下述步驟13之反應條件下為穩定且通常所使用之胺基保護基，但較好的是於脫保護步驟中與1位保護基相區別者。至於具體例，為第三丁氧基羰基、乙醯基、三氟乙醯基，但較好的是第三丁氧基羰基。
步驟12，係保護吡咯啶環之1位之步驟，但亦可不加以保護而實施以下步驟。作為1位之保護基，可使用於後述步驟13之反應條件下穩定之通常所使用之胺基保護基，較好的是，於脫保護步驟中與3位胺基之保護基相區別者。作為具 體的例，本發明申請案發明者選擇苄基。苄基化反應，係於氫化鈉、碳酸鉀等鹼存在下，使用苄基鹵化物進行。至於反應溶劑，可列舉：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及該等之混合溶劑。
步驟13，係將吡咯酮羰基進行還原之步驟。至於還原試劑，使用氫化鋰鋁、鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化等金屬氫化物、二硼烷、硼烷-四氫呋喃錯合物等硼氫化化合物。作為溶劑，通常使用以四氫呋喃為代表之醚系溶劑，於-78℃至100℃溫度下反應。
步驟14，係吡咯啶環1位之脫保護之步驟，但若脫保護之反應係於其它官能基或立體組態不變化之條件下進行，則任一條件均可。因此，於本發明申請案之化合物類之情形時，因1位之保護基為苄基，故可於通常所使用之脫保護條件下，例如於鈀-碳等觸媒條件下，或者於質子性極性溶劑中使用甲酸銨之接觸加氫分解反應而進行。又，於吡咯啶環4位具有乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵作為取代基之情形時，必須保持碳-碳不飽和鍵同時進行脫保護。因此，於本發明申請案之化合物類之情形時，因1位保護基為苄基，故作為將吡咯啶環4位之乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵進行保持脫保護之條件，例如可列舉使用鈉-液氨(Birch還原條件)之方法。
因上述所例示之反應，若為業者，則可參考該等添加適當修飾而發現新合成法，因而該等並非限定性解釋者。
使用如上所述獲得之化合物(8)或化合物(17)製造本發明 之化合物(1)時，可藉由將以下式(18)： (式中，R8 、X1 及A係如上所述之定義；R91 表示氫原子、二鹵化硼或二醯氧基硼，X表示脫離基)
所表示之喹諾酮母核化合物與化合物(8)或化合物(17)反應而進行。
喹諾酮類母核化合物之R91 係氫原子、或可形成硼錯合物之硼取代基。至於硼取代基，可列舉：二鹵化硼或二醯氧基硼。較好的是二鹵化硼及二氟化硼(-BF2 )。至於二醯基氧基硼，較好的是二乙醯基氧基硼[-B(OAc)2 ]，可根據眾所周知之方法而獲得。
列舉下述實施例9之化合物以說明其製造方法。
目的化合物，可藉由將喹諾酮母核化合物溶解於適當溶 劑，且於鹼存在下，與7位取代基導入用化合物(8)或(17)反應而獲得。用於7位取代基導入之化合物之胺基，可加以保護，至於其保護基，除第三丁氧基羰(Boc)基以外，可使用：苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、第三丁基、苄基、三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基等。作為鹼，可使用鹼性金屬或鹼性土類金屬之碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物鹽、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等三烷基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環十一烯、N-甲基哌啶等含氮雜環化合物，但較好的是三烷基胺類、三乙胺。作為所使用之溶劑，若為不抑制反應者，則無特別限制，較好的是N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、乙腈、乙醇、二甲基乙醯胺、四氫呋喃或N-甲基吡咯酮，尤其好的是二甲基亞碸或環丁碸。
進而，於喹諾酮類母核化合物係硼錯合物時，將硼取代基部分進行水解後切斷，繼而將胺基保護基進行脫保護，藉此可獲得目的化合物。硼取代基之水解，可於通常所使用之條件下實施。例如，可藉由於甲醇、乙醇等醇溶劑中，與鹼作用而實施。作為鹼，較好的是三乙胺。反應，較好的是於冰浴冷卻下進行。脫保護，可以適於所使用保護基之條件而實施，例如，可藉由將上述水解物以濃鹽酸進行處理而進行。反應結束後，將反應液以例如氫氧化鈉水溶液調整為鹼性。
因此，以下述式(19)及(20)中所表示之化合物，可用作本 發明化合物(1)之製造中間體。
(式中，R11 表示於已定義之R1 (氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基，或者來源於胺基酸、二肽或三肽之取代羰基，其中，於表示烷基之情形時，亦可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為取代基)之定義中進一步添加胺基保護基之基；R21 表示於已定義之R2 (氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基，其中，於烷基之情形時，亦可含有選自以羥基、胺基、鹵原子、碳數1至6之烷硫基、及碳數1至6之烷氧基所組成之族群之基作為取代基)之定義中，進而添加胺基保護基之基；R3 、R4 、R5 、R6 及R7 與已定義者相同)
就R11 及R21 所表示之胺基保護基加以敍述。該等若為於該領域中通常使用者，則無特別限定，例如可列舉：第三級丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等烷氧羰基類；苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基等芳烷氧基羰基類；乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯 基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等醯基類；第三丁基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、三苯基甲基等烷基類、或芳烷基類；甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、四氫吡喃基、2,2,2-三氯乙氧基甲基等醚類；三甲基矽烷基、異丙基二甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、三苄基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等(烷基及/或芳烷基)取代矽烷基。
(式中，R13 表示胺基之保護基，R11 、R21 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 與已定義者相同)
R13 所表示之保護基，若為於該領域中通常所使用者，則無特別限定，例如可列舉：第三丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等烷氧羰基類；苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧羰基等芳烷氧基羰基類；乙醯基、甲氧基乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等醯基類；第三丁基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、三苯基甲基等烷基類、或芳烷基類；甲氧基甲基、第三丁氧基甲基、四氫吡喃基、2,2,2-三氯乙氧基甲基等醚類；三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等 (烷及/或芳烷)取代矽烷基。
於R11 、R21 及R13 之2個以上成為保護基時，選擇哪個保護基，可以於製造化合物(19)或(20)時可選擇性地除去之方式，根據該領域之常識進行選擇。
根據上述所獲得之實施例9之化合物，如下述試驗例中所表明，表現出強抗菌活性，且具有優異之穩定性及體內動態，故而對該化合物實施X線結晶結構解析時，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基之7位(胺基取代部位)之不對稱碳部分之絕對組態，可判明為(7S)。由此可確認，具有螺二環性取代基之喹諾酮類化合物中，更好的是螺二環性取代基之7位配置為(S)之化合物。
本發明之化合物，具有強抗菌作用，故而可用作人、動物及魚類用醫藥品或農藥、食品之保存劑。於本發明之化合物用作人體用醫藥品之情形時，投與量為成人每天50 mg~1 g，更好的是100~500 mg。又，作為動物用之投與量，因投與目的、應處置動物之大小、感染病原菌之種類、程度而異，但作為一天用量，一般而言，動物體重每1公斤為1~200 mg，更好的是5~100 mg。一天1次或分為2~4次來投與該一天用量。再者，一天用量，亦可根據需要超過上述量。
本發明化合物，對於成為各種感染症原因之廣範圍微生物類具有活性，可治療、預防或減輕由於該等病原體所引起之疾病。至於本發明之化合物有效之細菌類或類似細菌之微生物類，可列舉：葡萄球菌屬、化膿性鏈球菌、溶血 性鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、暕鏈球菌屬、淋菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬、志賀氏桿菌屬、肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙阮尼菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、流行性感冒細菌、不動菌屬、曲狀桿菌屬、披衣菌(trachomatis)等。
至於由該等病原體所引起之疾病，可列舉：毛囊炎、癤、癰、丹毒、蜂巣炎、淋巴管(節)炎、指頭炎、皮下膿瘍、汗腺炎、聚集性痤瘡、感染性粉瘤、肛門周圍膿瘍、乳腺炎、外傷/熱傷/手術傷疤等表面性二次感染、咽頭炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、彌漫性細支氣管炎、慢性呼吸疾病二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽炎、膽管炎、細菌性赤疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內感染、巴氏(Bartholin)腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻竇炎、齒周組織炎、齒冠周圍炎、顎炎、腹膜炎、心內膜炎、敗血症、髓膜炎、皮膚感染症等。
進而，至於本發明之化合物有效之抗酸菌類，可列舉：結核菌群(結核分歧桿菌(Mycobacterium)、牛分枝桿菌(M.bovis)、非洲結核菌(M.africanum))、非定型抗酸菌群(堤薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、海洋分枝桿菌(M.marinum)、漯癘分枝桿菌(M.scrofulaceum)、鳥分枝桿菌(M.avium)、胞內分枝桿菌(M.intracellulate)、蟾分枝桿菌(M.xenopi)、偶發分枝桿菌(M.fortuitum)、龜鱉分枝桿菌(M.chelonei))等。由該等病原體所引起之抗酸菌感染症，可根據其起因菌類 別，分類為結核症、非定型抗酸菌症、麻瘋病3大類。結核菌感染症，除肺之外，可見於胸腔、氣管/氣管支、淋巴節、全身播種性、骨關節、髓膜/腦、消化器官(腸/肝臟)、皮膚、乳腺、眼、中耳/咽頭、尿道、男性生殖器、女性生殖器等。非定型厭氧症(非結核性厭氧症)之主要患病器官為肺，其它可列舉：局部淋巴節炎、皮膚軟組織、骨關節、全身播種性型等。
又，對於成為動物感染症原因之各種微生物，例如可列舉：大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、巴斯德菌屬、桿菌屬、博德特拉菌屬、葡萄球菌屬、支原體屬等有效。至於具體的疾病，可列舉：鳥類中之大腸菌症、雛白痢、雞副傷寒症、家禽霍亂、傳染性鼻水、葡萄球菌症、支原體感染症等，豬中之大腸菌症、沙門氏菌症、巴斯德菌症、桿菌感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麥皮炎、支原體感染症等，牛中之大腸菌症、沙門氏菌症、出血性敗血症、支原體感染症、牛肺病、乳房炎等、狗中之大腸菌性敗血症、沙門氏菌感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等，貓中之滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、桿菌感染症、繼而小貓中之下痢、支原體感染症等。
含有本發明化合物之抗菌劑，可根據投與方法選擇適當之製劑，可以通常所使用之各種製劑之調製法進行調製。至於將本發明化合物作為主劑之抗菌劑之劑型，例如可列舉：錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酒劑、油性或水性之懸濁劑等。至於注射劑，可於製劑中使 用穩定劑、防腐劑、溶液補助劑等，亦可將含有該等之溶液置於容器中後，藉由冷凍乾燥等製成固體製劑而用時調製之製劑。又，既可將一次投與量置於容器內，亦可將多次投與量置於同一容器中。至於外用製劑，例如可列舉：溶液劑、懸濁液、乳濁液、軟膏、凝膠、霜劑、洗液、噴霧劑等。
作為固體製劑，可含有活性化合物以及製劑學上容許之添加劑；至於該添加劑，例如可列舉：填充劑類、黏合劑類、崩解劑類、溶液促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑類等。至於液體製劑，可列舉：溶液、懸濁液、乳液劑等；作為添加劑，可含有懸濁化劑、乳化劑等。
以下揭示製劑處方例。
製劑例1.[膠囊劑]
製劑例2.[溶液製劑]
製劑例3.[飼料混合用粉劑]
[實施例]
以下列舉實施例就本發明加以具體說明，但本發明並非限定於該等者，無論於何種意義上此等並非限定性之解釋。
[參考例1] (3R * ,4R * )-1-苄基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧基乙酯
於2-甲基乙烯酸-[2]乙酯(6.41 g，50.0 mmol)及N-苄基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲矽烷基甲胺(15.35 g，60.0 mmol)之二氯甲烷(150 ml)溶液中，於室溫下添加觸媒量之三氟乙酸，於40℃油浴中加熱攪拌10小時。於反應液中添加乙酸乙酯(500 ml)進行稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 ml)以及飽和食鹽水(200 ml)進行清洗，之後以無水硫酸鈉進行乾燥。濾去乾燥劑後，將減壓餾去溶劑所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=49：1→19：1→9：1)進行提純，藉此獲得13.73 g淡黃色油狀物之標記化合物之粗生成物。所獲得之粗生成物不再進行進一步提純，用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.96(3H,d,J=7.1 Hz), 1.17(3H,s),1.22(3H,t,J=7.1 Hz),2.16(1H,t,J=8.8 Hz),2.25(1H,d,J=9.6 Hz),2.61-2.67(1H,m),2.91(1H,t,J=8.2 Hz),3.28(1H,d,J=10.0 Hz),3.53(1H,d,J=13.5 Hz),3.64(1H,d,J=13.2 Hz),4.11(2H,q,J=7.1 Hz),7.19-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：262(M+H)+ 。
[參考例2] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧基乙酯
於(3R* ,4R* )-1-苄基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯(2.75 g，10.0 mmol)之二氯甲烷(30 mlml)溶液中，於室溫下添加氯甲酸苄酯(2.14 ml，15.0 mmol)，於室溫下攪拌6小時。追加添加氯甲酸苄酯(2.14 ml，15.0 mmol)，於室溫下進一步攪拌14小時後，將減壓餾去溶劑所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1→2：1)進行提純，獲得1.64 g(5.37 mmol，2步驟，54%)之無色透明油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.99(1.5H,d,J=7.1 Hz),1.02(1.5H,d,J=7.1 Hz),1.18(3H,s),1.26(3H,t,J=7.1 Hz),2.57-2.66(1H,m),3.01-3.10(1H,m),3.39(0.5H,d, J=10.7 Hz),3.45(0.5H,d,J=11.0 Hz),3.66(1H,td,J=11.0,8.0 Hz),3.77(1H,dd,J=10.9,4.8 Hz),4.11-4.19(2H,m),5.09-5.17(2H,m),7.26-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+ 。
[參考例3] (3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-第三丁氧基羰基胺基-3,4-二甲基吡咯啶
於(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯(1.63 g，5.34 mmol)之乙醇(16 ml)溶液中，於室溫下添加1當量氫氧化鈉水溶液(16.0 ml，16.0 mmol)，於室溫下攪拌3.5小時。將溶劑進行減壓濃縮後，添加1當量鹽酸製成酸性，以乙酸乙酯(150 ml)進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，獲得羧酸體粗生成物。所獲得之羧酸體粗生成物不再進行提純，而用於以下反應。
於上述所獲得之羧酸體粗生成物及三乙胺(1.488 ml，10.68 mmol)之甲苯(30 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加疊氮磷酸二苯酯(1.495 ml，6.94 mmol)，於室溫下加熱攪拌30分鐘，繼而於80℃油浴下加熱攪拌2小時。於反應液中添加 乙酸乙酯(150 ml)進行稀釋，按飽和碳酸氫鈉水溶液(80 ml)、水(80 ml)、以及飽和食鹽水(80 ml)之順序進行清洗。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，獲得羧酸體粗生成物。將所獲得之異氰酸酯體粗生成物溶解於1,4-二烷(15 ml)中，添加6當量鹽酸(15 ml)後，於50℃油浴中加熱攪拌1小時。將反應液進行減壓濃縮，使用乙醇進行共沸(5次)後，將殘留物溶解於二氯甲烷(30 ml)中，於室溫下添加三乙胺(3.72 ml，26.69 mmol)，繼而添加二-二碳酸第三丁基酯(2.33 g，10.68 mmol)。將反應液於室溫下攪拌3小時後，減壓餾去溶劑，將殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1)進行提純，藉此獲得1.10 g(3.16 mmol，4步驟，59%)之無色透明膠狀固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.94-0.98(3H,m),1.24-1.26(3H,m),1.42-1.44(9H,m),2.44-2.62(1H,m),2.99-3.05(1H,m),3.63-3.70(3H,m),4.54-4.56(1H,m),5.08-5.17(2H,m),7.28-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：371(M+Na)+ 。
[參考例4] (+)-(3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶以及(-)-(3R*,4S*)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶
將於參考例3中所獲得之消旋體(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(1.10 g，3.16 mmol)以光學活性柱(CHIRALPAK AD，20 mmφ×250 mm，己烷-異丙醇=95：5，流速=25 ml/分，每次拆分30 mg)進行光學拆分，獲得(+)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(528 mg，1.52 mmol，保持時間=12.8分，[α]D 25.1 =+8.1°(c=0.161，氯仿))、以及(-)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(532 mg，1.53 mmol，保持時間=15.8分鐘，[α]D 25.1 =-6.3°(c=0.175，氯仿))。
[實施例1] 7-[(3R * ,4S * )-3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
於(+)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(490 mg，1.406 mmol)之甲醇(20 ml)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(M，含水約50%，147 mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。濾去觸媒後，減壓餾去溶劑，獲得(314 mg，定量性)之無色透明膠狀固體之(3R*,4S*)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶粗生成物。
將上述所獲得之(3R* ,4S* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶粗生成物(314 mg)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟化硼之錯合物(461 mg，1.277 mmol)、及三乙胺(0.534 ml，3.83 mmol)溶解於二甲基亞碸(4 ml)，於35℃油浴中加熱攪拌18小時。於反應液中添加乙醇：水=4：1混合溶液(20 ml)及三乙胺(2 ml)，於100℃油浴中加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(150 ml)中，以10%檸檬酸水溶液(80 ml)以及水(80 ml×2)以及飽和食鹽水(80 ml)進行清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(20 ml)，之後於室溫下攪拌10分鐘，將反應液以氯仿(30 ml×3)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l之氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12.0，繼而以鹽酸將pH調整為7.4後，以氯仿：甲醇=9：1混合溶液(150 ml×2)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得328 mg(0.805 mmol，63%)之淡黃色粉末之標記化合物。
mp：200-203℃。
[α]D 25.1 =+213.7°(c=0.204，0.1N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1N-NaOD)δ ppm：1.00(3H,d,J=6.6 Hz),1.12(3H,s),1.55-1.70(2H,m),2.07(1H,m),3.39(1H,d,J=10.0 Hz),3.48-3.69(6H,m),4.04(1H,m),4.93(1H,dd,J=39.1,1.5 Hz),7.64(1H,d,J=14.6 Hz),8.47(1H,s)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O4 ．1.5H2 O；計算值：C，55.29；H，6.03；F，8.75；N，9.67。
實測值：C，55.55；H，6.03；F，8.45；N，9.56。
MS(FAB)m/z：408(M+H)+ 。
IR(ATR)：2974，2935，2879，1722，1614，1572，1537，1502，1456，1390，1356，1323，1271，1207 cm-1 。
[實施例2] 7-[(3R* ,4S* )-3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自(-)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(480 mg，1.378 mmol)轉變成(3R* ,4S* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶粗生成物(311 mg，定量性)，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(452 mg，1.252 mmol)進行反應，獲得348 mg(0.854 mmol，68%)之淡黃色粉末之標記化合物。
mp：195-196℃。
[α]D 25.1 =-118.3°(c=0.224，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：1.00(3H,d,J=6.6 Hz),1.14(3H,s),1.31-1.44(1H,m),1.49-1.59(1H,m),2.09(1H,m),3.39-3.57(6H,m),3.71(1H,m),3.97-4.02(1H,m),5.00(1H,dm,J=63.7 Hz),7.63(1H,d,J=14.6 Hz),8.39(1H,d,J=2.4 Hz)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O4 ．0.75H2 O；計算值：C，57.07；H，5.87；F，9.03；N，9.98。
實測值：C，57.30；H，5.90；F，9.13；N，9.92。
MS(FAB)m/z：408(M+H)+ 。
IR(ATR)：2962，2873，1724，1616，1510，1435，1362，1321，1271 cm-1 。
[參考例5] (3R * ,4R * )-1-苄基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧基乙酯
使用當歸酸甲酯(angelic acid methyl，2-丁烯酸甲酯)(12.01 ml，100.0 mmol)及N-苄基-N-(正丁氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲胺(36.0 g，128.9 mmol)，藉由與參考例1相同之方法，獲得12.28 g之黃色油狀物之標記化合物粗生成物。所獲得之粗生成物不再進行進一步提純，用於以下反應。
MS(ESI)m/z：248(M+H)+ 。
[參考例6] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧基甲酯
使用上述合成之(3R* ,4R* )-1-苄基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯粗生成物(12.28 g)及氯甲酸苄基酯(21.3 ml，149.3 mmol)，藉由與參考例2相同之方法，獲得4.23 g(14.52 mmol，2步驟，15%)之無色透明油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.94(1.5H,d,J=6.8 Hz),0.96(1.5H,d,J=6.7 Hz),1.30(1.5H,s),1.31(1.5H,s),2.14(1H,m),3.16-3.28(2H,m),3.64-3.71(4H,m),3.92(1H,dd,J=14.6,11.5 Hz),5.16(2H,m),7.26-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：292(M+H)+ 。
[參考例7] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羧基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶
於(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3,4-二甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯(4.23 g，14.52 mmol)之乙醇(88 ml)溶液中，於室溫下添 加1當量之氫氧化鈉水溶液(44.0 ml，44.0 mmol)，於室溫下攪拌5小時，繼而於50℃油浴中攪拌19小時。其後，進一步添加氫氧化鈉(1.742 g，43.6 mmol)，同樣地於50℃油浴中攪拌8小時。將溶劑進行減壓濃縮後，於冰浴冷卻下向殘留液中添加鹽酸調整為酸性，以乙酸乙酯(300 ml)進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，獲得羧酸體粗生成物。所獲得之羧酸體粗生成物不再進行提純，而用於以下反應。
於上述所獲得之羧酸體粗生成物及三乙胺(6.06 ml，43.5 mmol)之甲苯(70 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加疊氮磷酸二苯酯(4.06 ml，18.84 mmol)，於室溫下加熱攪拌2小時，繼而於90℃油浴中加熱攪拌1小時。於反應液中添加第三丁醇(70 ml)，以120℃油浴進一步加熱回流93小時後，將反應液冷卻至室溫。減壓餾去溶劑後，將殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→85：15→80：20→75：25)進行提純，藉此獲得1.205 g(3.46 mmol，2步驟，24%)之無色透明膠狀固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.99(1.5H,d,J=7.3 Hz),1.01(1.5H,d,J=7.1 Hz),143-1.46(12H,m),2.06-2.22(1H,m),3.11-3.17(1H,m),3.24(0.5H,d,J=11.5 Hz),3.30(0.5H,d,J=11.2 Hz),3.60-3.67(1H,m),3.88(0.5H,d,J=11.2 Hz),4.02(0.5H,d,J=11.0 Hz),4.43(1H,brs),5.09-5.17(2H,m),7.26-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：293(M-tBu)+ 。
[參考例8] (+)-(3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3-第三丁氧基羰基胺基-3,4-二甲基吡咯啶以及(-)-(3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3，4-二甲基吡咯啶
將參考例7中所獲得之消旋體(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(1.205 g，3.46 mmol)以光學活性管柱(CHIRALPAK AS，20 mmφ×250 mm，己烷-異丙醇=95：5，流速=20 ml/分，每次拆分40 mg)進行光學拆分，獲得(+)-(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-3(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(468 mg，1.34 mmol，保持時間=9.0分，[α]D 25.1 =10.3°(c=0.165，氯仿))、及(-)-(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(591 mg，1.70 mmol，保持時間=11.4分，[α]D 25.1 =-12.0°(c=0.150，氯仿))。
[實施例3] 7-[(3R * ,4R * )-3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自(+)-(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰 基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(468 mg，1.343 mmol)轉變成(3R* ,4R* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶粗生成物(280 mg，1.307 mmol，97%)中，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(429 mg，1.188 mmol)進行反應，獲得370 mg(0.834 mmol，68%)之白色粉末之標記化合物。
mp：175-179℃。
[α]D 23.8 =-107.1°(c=0.240，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：1.00(3H,d,J=6.8 Hz),1.25(3H,s),1.31-1.43(1H,m),1.48-1.59(1H,m),2.03-2.13(1H,m),3.41(1H,dd,J=10.5,1.7 Hz),3.46-3.52(4H,m),3.62-3.70(2H,m),3.99(1H,dt,J=10.2,4.5 Hz),5.01(1H,ddd,J=63.8,8.7,5.5 Hz),7.63(1H,d,J=14.6 Hz),8.39(1H,d,J=2.9 Hz)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O4 ．2H2 O。
計算值：C，54.17；H，6.14；F，8.57；N，9.48。
實測值：C，54.41；H，5.81；F，8.63；N，9.37。
MS(EI)m/z：407(M+ )。
IR(ATR)：2962，2881，2833，1726，1614，1577，1510，1435，1387，1354，1306，1267 cm-1 。
[實施例4] 7-[(3R * ,4R * )-3-胺基-3,4-二甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3- 羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自(-)-(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶(169 mg，0.485 mmol)轉變成(3R* ,4R* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3,4-二甲基吡咯啶粗生成物(95 mg，0.443 mmol，91%)中，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(145 mg，0.402 mmol)進行反應，獲得65 mg(0.146 mmol，36%)之白色粉末之標記化合物。
mp：209-211℃。
[α]D 23.7 =+186.0°(c=0.162，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：1.01(3H,d,J=6.8 Hz),1.26(3H,s),1.53-1.71(2H,m),2.10(1H,m),3.34(1H,d,J=7.5 Hz),3.54-3.62(5H,m),3.76(1H,dd,J=10.5,2.9 Hz),4.05(1H,m),4.80-5.02(1H,m),7.64(1H,d,J=14.6 Hz),8.48(1H,s)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O4 ．0.5EtOH．0.75H2 O
計算值：C，56.81；H，6.24；F，8.56；N，9.46。
實測值：C，56.72；H，6.26；F，8.44；N，9.30。
MS(EI)m/z：407(M+ )。
IR(ATR)：2964，2870，2833，1726，1616，1577，1537，1495，1456，1392，1358，1298，1265，1203 cm-1 。
[參考例9] (3R * ,4R * )-1-苄基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯
使用反式-2-甲基-2-戊烯酸甲酯(2.70 g，21.1 mmol)及N-苄基-N-(正丁氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲胺(5.00 g，21.1 mmol)，藉由與參考例1相同之方法，獲得3.70 g(14.06 mmol，67%)之淡黃色油狀物之標記化合物粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.81(3H,t,J=7.4 Hz),1.14(3H,s),1.15-1.24(1H,m),1.44-1.54(1H,m),2.16(1H,t,J=9.1 Hz),2.22(1H,d,J=9.6 Hz),2.38-2.46(1H,m),2.92(1H,dd,J=8.8,7.8 Hz),3.21(1H,d,J=9.3 Hz),3.51(1H,d,J=13.2 Hz),3.62(3H,s),3.62(1H,d,J=13.2 Hz),7.15-7.27(5H,m)。
MS(ESI)m/z：262(M+H)+ 。
[參考例10] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯
[化26]
使用(3R*,4R*)-1-苄基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(3.68 g，14.08 mmol)，藉由與參考例2相同之方法，獲得3.68 g(12.05 mmol，86%)之無色透明油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.86-0.92(3H,m),1.18(3H,s),1.23-1.34(1H,m),1.51-1.59(1H,m),2.42-2.54(1H,m),3.06(1H,m),3.40(0.5H,d,J=10.7 Hz),3.47(0.5H,d,J=11.0 Hz),3.68-3.79(5H,m),5.09-5.19(2H,m),7.28-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+ 。
[參考例11] (3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶
使用(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(3.68 g，12.05 mmol)，藉由與參考例3相同之方法，獲得3.25 g(8.97 mmol，4步驟，74%)之無色透明膠狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.91-0.98(3H,m),1.23-1.31(4H,m),1.41-1.54(10H,m),2.25-2.42(1H,m),2.99-3.06(1H,m),3.57-3.75(3H,m),4.55-4.59(1H,m),5.08-5.17(2H,m),7.27-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：307(M-tBu)+ 。
[參考例12] (+)-(3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶以及(-)-(3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶
將參考例11中所獲得之消旋體(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-二甲基吡咯啶(800 mg，2.21 mmol)以光學活性管柱(CHIRALPAK IA，20 mmφ×250 mm，己烷-異丙醇=75：25，流速=20 ml/min，每次拆分10 mg)進行光學拆分，獲得(+)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶(393 mg，1.084 mmol，保持時間=11.3分，[α]D 25.1 =+15.2°(c=0.230，氯仿))以及(-)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶(396 mg，1.093 mmol，保持時間=13.1分，[α]D 25.1 =-10.4°(c=0.125，氯仿))。
[實施例5] 7-[(3R * ,4S * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
[化28]
藉由與實施例1相同之方法，自(+)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶(383 mg，1.057 mmol)轉變成(3R* ,4S* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶粗生成物，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(361 mg，1.000 mmol)進行反應，獲得260 mg(0.618 mol，62%)之白色粉末之標記化合物。
mp：209-211℃。
[α]D 25.1 =-154.2°(c=0.144,0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.94(3H,t,J=7.3 Hz),1.14(3H,s),1.19-1.41(2H,m),1.53(1H,m),1.61-1.67(1H,m),1.88-1.95(1H,m),3.40-3.42(1H,m),3.47-3.53(1H,m),3.54(3H,s),3.60(1H,dd,J=10.0,3.4 Hz),3.73(1H,t,J=9.2 Hz),3.96-4.01(1H,m),5.02(1H,ddd,J=63.8,8.5,5.4 Hz),7.64(1H,d,J=14.4 Hz),8.38(1H,d,J=3.2 Hz)。
元素分析：C21 H25 F2 N3 O4 ．0.5H2 O。
計算值：C，58.60；H，6.09；F，8.83；N，9.76。
實測值：C，58.68；H，5.94；F，9.03；N，9.69。
MS(FAB)m/z：422(M+H)+ 。
IR(ATR)：2964，2931，2875，1716，1618，1514，1448，1439，1371，1325，1279，1234 cm-1 。
[實施例6] 7-[(3R * ,4S * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自(-)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶(386 mg，1.065 mmol)轉變成(3R* ,4S* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶粗生成物，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(361 mg，1.000 mmol)進行反應，獲得263 mg(0.625 mmol，63%)之白色粉末之標記化合物。
mp：113-115℃。
[α]D 25.1 =+234.5°(c=0.310，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.91(3H,t,J=7.3 Hz),1.09(3H,s),1.17-1.28(1H,m),1.52-1.70(3H,m),1.80-1.88(1H,m),3.31(1H,d,J=9.8 Hz),3.49-3.53(5H,m),3.63-3.69(1H,m),4.02(1H,m),4.80-4.98(1H,m),7.64 (1H,d,J=14.6 Hz),8.48(1H,s)。
元素分析：C21 H25 F2 N3 O4 ．0.25EtOH．0.5H2 O；計算值：C，58.43；H，6.27；F，8.60；N，9.51。
實測值：C，58.36；H，6.26；F，8.68；N，9.49。
MS(FAB)m/z：422(M+H)+ 。
IR(ATR)：2960，2929，2873，1728，1614，1579，1541，1510，1433，1392，1352，1296，1275 cm-1 。
[參考例13] 反式-4-氟-2-甲基-2-丁烯酸乙酯
於藉由WolfF，M等人(Tetrahedron Letters，43卷，第2555-2559頁，2002年)之方法所合成之反式-4-羥基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯(2.73 g，18.94 mmol)之二氯甲烷(100 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，用10分鐘時間滴入三氟化二乙胺基硫(7.45 ml，56.9 mmol)，於相同溫度度下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(80 ml)後，以二氯甲烷(200 ml+2×100 ml)進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。使用短矽膠管柱濾去乾燥劑，且減壓餾去溶劑，獲得2.43 g(16.63 mmol，88%)之淡黃色油狀物之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.31(3H,t,J=7.2 Hz),1.86-1.87(3H,m),4.22(2H,q,7=7.2 Hz),5.09(2H,ddd,J=46.5,5.9,1.1 Hz),6.82-6.89(1H,m)。
[參考例14] (3R * ,4R * )-1-苄基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯
使用反式-4-氟-2-甲基-2-丁烯酸甲酯(2.43 g，16.63 mmol)及N-苄基-N-(正丁氧基甲基)-N-三甲基矽烷基甲胺(5.11 ml，19.97 mmol)，藉由與參考例1相同之方法，獲得2.57 g(9.20 mmol，55%)之淡黃色油狀物之標記化合物粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.30(3H,s),2.33(1H,d,J=9.3 Hz),2.46(1H,dd,J=9.0,7.1 Hz),2.89-3.06(2H,m),3.16(1H,d,J=9.3 Hz),3.57(1H,d,J=13.2 Hz),3.64(1H,d,J=13.2 Hz),4.16(2H,ddd,J=14.3,7.1,2.6 Hz),4.44(1H,ddd,J=34.9,9.3,6.0 Hz),4.56(1H,ddd,J=34.7,9.3,6.1 Hz),7.21-7.35(5H,m)。
MS(ESI)m/z：280(M+H)+ 。
[參考例15] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯
使用(3R* ,4R* )-1-苄基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(2.56 g，9.16 mmol)，藉由與參考例2相同之方法，獲得2.56 g(7.92 mmol，86%)之無色透明油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.29(3H,s),2.91-3.00(1H,m),3.35-3.48(2H,m),3.71-3.77(1H,m),3.81(1H,d,J=11.0 Hz),4.17-4.21(2H,m),4.41-4.68(2H,m),5.10-5.18(2H,m),7.29-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：324(M+H)+ 。
[參考例16] (3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶
使用(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(2.55 g，7.89 mmol)，藉由與參考例3相同之方法，獲得2.14 g(5.84 mmol，4步驟，74%)之無色透明膠狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.37(1.8H,s),1.39(1.2H,s),1.42(9H,m),2.79-3.13(1H,m),3.19-3.31(1H,m),3.60-3.72(3H,m),4.41-4.62(2H,m),4.77(0.4H,brs),4.85(0.6H,brs),5.09-5.17(2H,m),7.28-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：311(M-tBu)+ 。
[參考例17] (-)-(3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶以及(+)-(3R * ,4S * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶
將參考例16中所獲得之消旋體(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(1.454 g，3.97 mmol)以光學活性管柱(CHIRALPAK AS，20 mmφ×250 mm，己烷-異丙醇=93：7，流速=25 ml/分，每次拆分60 mg)進行光學拆分，獲得(-)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(624 mg，1.703 mmol，保持時間=11.8分鐘，[α]D 25.1 =-15.0°(c=0.645，氯仿))、以及(+)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(623 mg，1.700 mmol，保持時間=15.5分，[α]D 25.1 =+13.8°(c=1.230，氯仿))。
[實施例7] 7-[(3R * ,4S * )-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自(-)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(303 mg，0.827 mmol)轉變成(3R* ,4S* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶粗生成物，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(299 mg，0.827 mmol)進行反應，獲得231 mg(0.521 mmol，63%)之白色粉末之標記化合物。
mp：195-198℃。
[α]D 25.1 =-36.8°(c=0.125，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：1.29(3H,s),1.45(1H,d,J=27.2 Hz),1.52-1.64(1H,m),2.50(1H,td,J=13.5,6.9 Hz),3.54-3.57(2H,m),3.58(3H,s),3.63(1H,t,J=9.2 Hz),3.94(1H,t,J=9.2 Hz),3.99-4.05(1H,m),4.63(1H,ddd,J=37.6,9.2,6.5 Hz),4.98(2H,d,J=64.2 Hz),7.66(1H,d,J=14.5 Hz),8.42(1H,d,J=2.0 Hz)。
元素分析：C20 H22 F3 O4 ．1H2 O；計算值：C，54.17；H，5.46；F，12.85；N，9.48。
實測值：C，54.34；H，5.41；F，13.13；N，9.21。
MS(EI)m/z：426(M+H)+ 。
IR(ATR)：3541，3089，2972，2881，1716，1622，1514，1456，1365，1327，1279，1238 cm-1 。
[實施例8] 7-[(3R * ,4S * )-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3- 羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自(+)-(3R* ,4S* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(310 mg，0.846 mmol)轉變成(3R* ,4S* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶粗生成物，進而與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(305 mg，0.846 mmol)進行反應，獲得257 mg(0.516 mmol，61%)之白色粉末之標記化合物。
mp：186-189℃。
[α]D 25.1 =+132.0°(c=0.103，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：1.28(3H,s),1.51-1.70(2H,m),2.45-2.59(1H,m),3.46(1H,d,J=9.8 Hz),3.60(3H,s),3.66(2H,q,J=7.1 Hz),3.69(1H,dd,J=10.0,3.2 Hz),3.74-3.79(2H,m),4.03-4.09(1H,m),4.66(1H,ddd,J=37.3,9.6,6.4 Hz),4.93(2H,d,J=71.6 Hz),7.67(1H,d,J=14.5 Hz),8.47(1H,s)。
元素分析：C20 H22 F3 N3 O4 ．1EtOH．1.5H2 O
計算值：C，53.01；H，6.27；F，11.43；N，8.43。
實測值：C，53.03；H，6.02；F，11.86；N，8.08。
MS(EI)m/z：426(M+H)+ 。
IR(ATR)：2970，2883，1728，1616，1560，1456，1390，1350，1336，1315，1298，1267，1203 cm-1 。
[參考例18] 1-乙醯基-1-環丙烷羧酸-第三丁酯
將乙醯乙酸第三丁酯(497 ml，3.00 mol)、1,2-二溴乙烷(310 ml，3.60 mmol)、碳酸鉀(1.106 kg，8.00 mmol)、及二甲基甲醯胺(2.0 L)之混合物，於30℃水浴中加熱攪拌1.5小時，於60℃水浴中加熱攪拌3.5小時，繼而於30℃水浴中加熱攪拌4天。將反應液進行氟鎂石過濾，將濾取物以二乙醚(3.5 L)清洗。將濾液與二乙醚清洗液混合後添加於水(2 L)中，將有機層分離。自水層中以二乙醚(2 L)進行萃取，於所獲得之水層中添加水(1L)後，進而以二乙醚(2 L)進行萃取。將有機層全部合併後，以10%檸檬酸水溶液(2 L)、水(2 L×3)、以及飽和食鹽水(2 L×3)清洗，添加無水硫酸鈉進行乾燥。濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，減壓蒸留所獲得之殘留物，獲得371.8 g(10 mmHg，72-78℃之溜分，2.02 mol，67%)之無色透明油狀物之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.37-1.40(4H,m),1.49(9H,s),2.44(3H,s)。
[參考例19] 1-(1-胺基-1-氰基乙基)-1-環丙烷羧酸第三丁酯
將1-乙醯基-1-環丙烷羧酸第三丁酯(9.21 g，50.0 mmol)溶解於7當量之氨/甲醇溶液(300 ml)中，於冰浴冷卻下，添加濃氨水(90 ml)、氯化銨(53.5 g，1.00 mol)、及氰化鈉(4.90 g，100.0 mmol)，其後於室溫下攪拌18小時。減壓濃縮溶劑，於殘留液(100 ml)中添加水後，以二氯甲烷(300 ml+2×100 ml)進行萃取。於合併之有機層中添加無水硫酸鈉進行乾燥，於濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，藉此獲得10.15 g(48.3 mmol，97%)淺褐色油狀物之標的化合物粗生成物。所獲得之粗生成物不進行進一步提純，而用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.02-1.12(2H,m),1.19-1.17(2H,m),1.48(9H,s),1.50(3H,s),2.13(2H,brs)。
MS(ESI)m/z：155(M-tBu)+ 。
[參考例20] 1-(1,2-二胺基-1-甲基乙基)-1-環丙烷羧酸第三丁酯
於1-(1-胺基-1-氰基乙基)-1-環丙烷羧酸第三丁酯(1.12 g，5.30 mmol)之乙醇溶液(50 ml)中添加阮尼鎳觸媒(NIKKO RICA公司，R-100，10 ml)之乙醇懸濁液(30 ml)，於氫氣環 境下，於室溫下劇烈攪拌6小時。藉由氟鎂石過濾將觸媒濾去，減壓餾去溶劑，藉此獲得0.84 g(3.92 mmol，74%)之無色透明油狀物之標的化合物粗生成物。所獲得之粗生成物不進行進一步提純，而用於以下反應。
MS(ESI)m/z：215(M+H)+ 。
[參考例21] 1-(1,2-二胺基-1-甲基乙基)-1-環丙烷羧酸二鹽酸鹽
將0.82 g(3.83 mmol)之1-(1,2-二胺基-1-甲基乙基)-1-環丙烷羧酸第三丁酯粗生成物於室溫下溶解於濃鹽酸(5 ml)中，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加水後，減壓餾去溶劑，繼而以乙醇進行共沸(2次)。獲得0.82 g(3.55 mmol，93%)之作為淺黃色泡狀固體之標的化合物粗生成物。所獲得之粗生成物不進行進一步提純，而用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm：1.20-1.26(1H,m),1.28(3H,s),1.32-1.43(2H,m),1.58-1.62(1H,m),3.46(1H,d,J=13.4 Hz),3.80(1H,d,J=13.4 Hz)。
MS(ESI)m/z：159(M+H)+ 。
[參考例22] 7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮
於1-(1,2-二胺基-1-甲基乙基)-1-環丙烷羧酸二鹽酸鹽粗生成物(800 mg，3.46 mmol)之乙腈溶液(70 ml)中，添加1,1,1,3,3,3-己烷甲基二矽氮烷(7.38 ml，34.6 mmol)，於氮氣置換下，於100℃油浴中加熱回流4小時。冷卻至室溫，添加甲醇(70 ml)後，減壓餾去溶劑，獲得作為淺褐色膠狀固體之7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮粗生成物。
MS(ESI)m/z：141(M+H)+ 。
於上述所獲得之7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮粗生成物中，於室溫下添加1,4-二烷(20 ml)、以及二碳酸二第三丁基酯(1.528 g，7.00 mmol)，於相同溫度度下將混合物攪拌5小時。於反應液中添加水(50 ml)，以氯仿(100 ml+50 ml)萃取後，添加無水硫酸鈉於合併之有機層中進行乾燥，使用短矽膠管柱濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑。於所獲得之殘留物中添加二乙醚，使其懸濁後濾取，藉此獲得502 mg(2.09 mmol，2步驟，60%)之作為白色粉末之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.77-0.82(1H,m),0.94-1.04(2H,m),1.16-1.23(1H,m),1.28(3H,s),1.43(9H,s),3.29(1H,d,J=10.3 Hz),4.12(1H,m),4.60(1H,brs),5.82(1H,brs)。
MS(ESI)m/z：185(M-tBu)+ 。
[參考例23] 5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2,4]庚烷-4-酮
於7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(3.12 g，12.97 mmol)之二甲基甲醯胺溶液(65 ml)中，於冰浴冷卻下，用5分鐘時間添加氫化鈉(55%，礦物油狀物分散液，538 mg，12.33 mmol)。於相同溫度度下攪拌40分鐘後，添加溴化苄(benzyl bromide)(1.851 ml，15.56 mmol)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加乙酸乙酯(300 ml)進行稀釋，以水(100 ml×2)及飽和食鹽水(100 ml)進行清洗。添加無水硫酸鈉以進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1→2：1)進行提純，藉此獲得4.20 g(12.71 mmol，98%)之作為無色透明膠狀固體之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.76-0.81(1H,m),0.93-1.06(2H,m),1.21-1.29(4H,m),1.37(9H,m),3.14(1H,d,J=10.3 Hz),3.92-3.98(1H,m),4.44(1H,d,J=15.1 Hz),4.56(1H,d,J=14.6 Hz),4.56(1H,brs),7.22-7.33(5H,m)。
MS(ESI)m/z：331(M+H)+ 。
[參考例24] (-)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮以及(+)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮
將參考例23中所獲得之消旋體5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(2.254 g，6.82 mmol)以光學活性管柱(CHIRALPAK AD，20 mmφ×250 mm，己烷-異丙醇=90：10，流速=20 ml/min，每次拆分50 mg)進行光學拆分，獲得(-)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(997 mg，3.02 mmol，保持時間=7.0分鐘，[α]D 25.1 =-113.9°(c=0.180，氯仿))、及(+)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(957 mg，2.90 mmol，保持時間=11.3分鐘，[α]D 25.1 =+108.8°(c=0.249，氯仿))。
[參考例25] 5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
於(-)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(950 mg，2.88 mmol)之二氯甲烷溶液(15 ml)中，於室溫下添加三氟乙酸(7.5 ml)，於相同溫度下攪拌40 分鐘。減壓餾去溶劑，以甲苯進行共沸(2次)後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)，以氯仿(100 ml+2×50 ml)進行萃取。於合併之有機層中添加無水硫酸鈉以進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物溶解於四氫呋喃(30 ml)中，於冰浴中冷卻，於攪拌下添加氫化鋰鋁(218 mg，5.74 mmol)，於相同溫度度下攪拌1小時。進而，添加氫化鋰鋁(109 mg，2.87 mmol)，於室溫下攪拌2.5小時後，再次進行冰浴冷卻，按順序且十分注意地添加水(0.31 ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.31 ml)、及水(0.93 ml)。將所獲得之混合物於室溫下攪拌一夜後，添加硫酸鎂進行乾燥，進行氟鎂石過濾。藉由減壓濃縮濾液，而獲得作為無色透明油狀物之7-胺基-5-苄基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物。所獲得之粗生成物不再進行進一步提純，而用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.37-0.45(2H,m),0.56-0.66(2H,m),0.96(3H,s),2.48(1H,d,J=9.0 Hz),2.55(1H,d,J=8.8 Hz),2.74(2H,d,J=9.0 Hz),3.59(2H,s),7.21-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：217(M+H)+ 。
將上述所獲得之7-胺基-5-苄基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物溶解於二氯甲烷(15 ml)中，且添加二碳酸二第三丁基酯(1.255 g，5.75 mmol)，於室溫下攪拌22小時。減壓餾去溶劑後，將殘留物以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：三乙胺=98：2：1→95：5：1)進行提純，藉此獲得586 mg(1.852 mmol，3步驟，64%)之作為無色透明膠狀固體之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.40-0.45(1H,m),0.50-0.55(1H,m),0.63-0.69(1H,m),0.80-0.85(1H,m),1.20(3H,s),1.43(9H,s),2.44(1H,d,J=8.8 Hz),2,59(1H,d,J=9,5 Hz),2.83(1H,d,J=8.8 Hz),3.33(1H,m),3.57(1H,d,J=13.2 Hz),3.68(1H,d,J=13.2 Hz),4.75(1H,brs),7.20-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：317(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =-63.6°(c=0.129，氯仿)
[參考例26] (+)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
使用(+)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(950 mg，2.88 mmol)，藉由與參考例25同樣之方法，而獲得作為無色透明油狀物之7-胺基-5-苄基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.37-0.45(2H,m),0.56-0.66(2H,m),0.96(3H,s),2.48(1H,d,J=9.0 Hz),2.55(1H,d,J=8.8 Hz),2.74(2H,d,J=9.0 Hz),3.59(2H,s), 7.21-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：217(M+H)+ 。
進而，藉由與參考例28同樣之方法，自上述所獲得之7-胺基-5-苄基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物中，獲得629 mg(1.985 mmol，3步驟，69%)之作為無色透明膠狀固體之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.40-0.45(1H,m),0.50-0.55(1H,m),0.63-0.69(1H,m),0.80-0.85(1H,m),1.20(3H,s),1.43(9H,s).2.44(1H,d,J=8.8 Hz),2.59(1H,d,J=9.5 Hz),2.83(1H,d,J=8.8 Hz),3.33(1H,m),3.57(1H,d,1=13.2 Hz),3.68(1H,d,J=13.2 Hz),4.75(1H,brs),7.20-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：317(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+76.2°(c=0.290，氯仿)
[參考例27] (-)-7-(第三丁氧基羰胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
於(-)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(581 mg，1.836 mmol)之甲醇(40 ml)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(M，含水約50%，349 mg)，於氫氣環境下，於室溫下攪拌2.5小時。濾去觸媒後，減壓餾去溶劑，獲得 434 mg(定量性)之作為無色透明膠狀固體之標的化合物粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.38-0.43(1H,m),0.55-0.60(2H,m),0.74-0.80(1H,m),1.08(3H,s),1.44(9H,s),2.75(1H,d,J=12.0 Hz),2.77(1H,d,J=11.5 Hz),3.13(1H,d,J=11.5 Hz),3.75(1H,brd,J=12.0 Hz),4.44(1H,brs)。
MS(ESI)m/z：227(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =-63.5°(c=0.277，氯仿)
[參考例] (+)-7-(第三丁基氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
於(+)-5-苄基-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(627 mg，1.981 mmol)之甲醇(40 ml)溶液中，添加10%鈀-碳觸媒(M，含水約50%，376 mg)，於氫氣環境下，於室溫下攪拌5小時。濾去觸媒後，減壓餾去溶劑，獲得452 mg(定量性)之作為無色透明膠狀固體之標的化合物粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.38-0.43(1H,m),0.55-0.60(2H,m),0.74-0.80(1H,m),1.08(3H,s),1.44(9H,s),2.75(1H,d,J=12.0 Hz),2.77(1H,d,J=11.5 Hz),3.13 (1H,d,J=11.5 Hz),3.75(1H,brd,J=12.0 Hz),4.44(1H,brs)。
MS(ESI)m/z：227(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+59.5°(c=0.185，氯仿)
[參考例29] 7-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將參考例27中所獲得之(-)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物(434 mg，1.836 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(663 mg，1.836 mmol)、以及三乙胺(0.768 ml，5.510 mmol)溶解於二甲基亞碸(5 ml)中，於40℃油浴中加熱攪拌14小時。於反應液中添加乙醇：水=4：1混合溶液(50 ml)以及三乙胺(5 ml)，於100℃油浴中加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，且將殘留物溶解於乙酸乙酯(200 ml)中，以10%檸檬酸水溶液(50 ml)以及水(50 ml×2)以及飽和食鹽水(50 ml)進行清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑，獲得870 mg(1.676 mmol，91%)作為黃色泡狀固體之標的化合物粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.55-0.60(1H,m),0.68-0.73(1H,m),0.74-0.80(1H,m),0.92-0.97(1H,m),1.22(3H,s),1.40(9H,s),1.43-1.59(2H,m),3.13(1H,d,J=9.8 Hz),3.60(3H,s),3.75(1H,dd,J=11.0,3.7 Hz),3.85(1H,dt,J=10.2,45 Hz),4.18(1H,d,J=10.0 Hz),4.47(1H,m),4.62(1H,s),4.79-4.99(1H,dm),7.83(1H,d,J=13.7 Hz),8.68(1H,d,J=2.7 Hz),14.88(0.7H,brs)。
MS(ESI)m/z：520(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =-128.5°(c=1.240，氯仿)
[參考例30] 7-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
使用參考例28中所獲得之(+)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物(452 mg，1.981 mmol)、以及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(715 mg，1.981 mmol)，藉由與參考例29同樣之方法，而獲得1.00 g(1.925 mmol，97%)之作為黃色泡狀固體之標的化合物粗 生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.55-0.60(1H,m),0.68-0.80(2H,m),0.91-0.97(1H,m),1.21(3H,s),1.40(9H,s),1.53-1.68(2H,m),3.04(1H,d,J=10.0 Hz),3.61(3H,s),3.81(1H,dd,J=10.7,4.4 Hz),3.87-3.93(1H,m),4.24(1H,d,J=9.8 Hz),4.46(1H,m),4.65-4.85(2H,m),7.83(1H,d,J=13.4 Hz),8.76(1H,s)。
MS(ESI)m/z：520(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+133.2°(c=2.230，氯仿)
[實施例9] 7-(7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將參考例29中所獲得之7-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(870 mg，1.676 mmol)於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)後，於室溫下攪拌20分鐘，將反應液以氯仿(20 ml×5)進行清洗。於冰浴冷卻下，添加飽和氫氧化鈉水溶液將水層pH值調整為12.0，繼而以鹽酸將pH調整為7.4後，以氯仿：甲醇=10：1混合溶液 (200 ml×2)、以及氯仿：甲醇：水=7：3：1之底層溶液(200 ml)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得644 mg(1.535 mmol，92%)之作為淡桃色粉末之標記化合物。
mp：195-200℃。
[α]D 25.1 =+40.8°(c=0.147，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.49-0.56(2H,m),0.67-0.76(2H,m),1.12(3H,s),1.43-1.64(2H,m),3.56(3H,s),3.59-3.71(4H,m),3.99-4.04(1H,m),4.80-5.03(1H,m),7.65(1H,d,J=13.9 Hz),8.45(1H,s)。
元素分析：C21 H33 F2 N3 O4 ．0.75EtOH．0.5H2 O；計算值：C，58.37；H，6.20；F，8.21；N，9.08。
實測值：C，58.23；H，5.99；F，8.09；N，9.02。MS(EI)m/z：419(M+ )。
IR(ATR)：2964，2843，1726，1612，1572，1537，1452，1439，1387，1360，1346，1311，1294，1265，1207 cm-1 。
[實施例10] 7-(7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
使用參考例30中所獲得之7-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1000 mg，1.925 mmol)，藉由與實施例9同樣之方法，而獲得649 mg(1.546 mmol，80%)作為淡桃色粉末之標記化合物。
mp：211-214℃。
[α]D 25.1 =+128.8°(c=0.163，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.52(2H,m),0.73(2H,m),1.07(3H,s),1.42-1.64(2H,m),3.45(1H,d,J=10.3 Hz),3.52-3.56(1H,m),3.55(3H,s),3.73(1H,dd,J=10.0,2.2 Hz),3.85(1H,d,J=9.0 Hz),3.99-4.04(1H,m),4.82-5.02(1H,m),7.64(1H,d,J=14.4 Hz),8.45(1H,s)。
元素分析：C21 H23 F2 N3 O4 ．1.0EtOH．0.5H2 O；計算值：C，58.22；H，6.37；F，8.01；N，8.86。
實測值：C，58.02；H，6.13；F，8.05；N，9.02。
MS(EI)m/z：419(M+ )。
IR(ATR)：2970，2848，1726，1614，1577，1537，1452，1439，1389，1360，1354，1317，1296，1265，1215，1203 cm-1 。
[實施例11] 7-(7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
[化50]
將7位取代基中之胺基之配位係與實施例9中所獲得者相同之配位時之7-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(18.07 g，39.4 mmol)懸濁於甲醇(54 ml)中，於室溫下添加1當量之鹽酸(43.4 ml，43.4 mmol)。其後，添加異丙醇(180 ml)，於50℃水浴中攪拌一段時間，使膠狀不溶物結晶化。於室溫放置1小時後，濾取結晶，將所獲得之結晶以少量異丙醇進行清洗(2次)。進行減壓乾燥，獲得12.91 g(27.2 mmol，69%)作為黃色粉末之標記化合物。
mp：226-228℃。
[α]D 25.1 =+41.1°(c=0.347，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.49-0.56(2H,m),0.67-0.76(2H,m),1.12(3H,s),1.43-1.64(2H,m),3.56(3H,s),3.59-3.71(4H,m),3.99-4.04(1H,m),4.80-5.03(1H,m),7.65(1H,d,J=13.9 Hz),8.45(1H,s)。
元素分析：C21 H23 F2 N3 O4 ．1HCl．1H2 O；計算值：C，53.22；H，5.53；F，8.02；N，8.87；Cl，7.48。
實測值：C，53.01；H，5.52；F，7.90；N，8.71，Cl，7.53。
[實施例12] 7-(7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧 酸鹽酸鹽
將7位取代基中之第三丁氧基羰基胺基之配位係與實施例29中所獲得者相同之配位時之7-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(267.2 g)懸濁於異丙醇(1.6 L)中，於55℃油浴中，一面加熱攪拌，一面添加6當量之鹽酸(405 ml，2.43 mol)。於相同溫度度下攪拌3.5小時後，冷卻至室溫，添加異丙醇(2.4 L)。其後，於5℃水浴中將反應容器冷卻，於相同溫度下攪拌13小時。濾取所析出之結晶，風乾數小時後，於40℃下進行減壓乾燥。獲得223.3 g(471 mmol，92%)作為黃色粉末之標的化合物。
[參考例31] 3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯
於(3R)-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯(49.5 g，200 mmol)、以及碘化鉀(37.4 ml，600 mmol)之二甲基甲醯胺(1 L)溶液中，於室溫下用5分鐘時間添加氫化鈉 (油性，含有55%，11.35 g，260 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，追加添加碘化甲烷(24.9 ml，400 mmol)、以及氫化鈉(油性，含有55%，6.11 g，140 mmol)，進一步攪拌4小時。將反應液注入經冰浴冷卻之0.5當量鹽酸(1L)中，以乙酸乙酯(2 L+1 L)進行萃取。合併有機層後，以水(1 L×2)及飽和食鹽水(1 L)進行清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾去乾燥劑，且減壓餾去溶劑。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→67：33→50：50→33：67)進行提純，藉此獲得19.86 g(76.0 mmol，38%)作為淺黃色油狀物之與標記化合物之與3相位關之立體異構物A、20.22 g(77.4 mmol，39%)之作為淺黃色固體之立體異構物B，又，獲得9.69 g(37.1 mmol，19%)作為淺黃色油狀物之立體異構物A與B之混合物。
立體異構物A：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.21(3H,s),1.52(3H,d,J=7.1 Hz),2.31(1H,d,J=16.8 Hz),2.73(1H,d,J=10.0 Hz),2.95(1H,d,J=16.9 Hz),3.69(1H,d,J=10.0 Hz),3.72(3H,s),5.51(1H,q,J=7.2 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：262(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+90.1°(c=0.350，氯仿)
立體異構物B：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.39(3H,s),1.52(3H,d,J=7.1 Hz),2.33(1H,d,J=16.9 Hz),2.93(1H,d,J=16.8 Hz),3.09(1H,d,J=10.0 Hz),3.30(1H,d,J=10.3 Hz),3.61(3H, s),5.51(1H,q,J=6.8 Hz),7.25-7.36(5H,m)。
MS(ESI)m/z：262(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+120.8°(c=0.190，氯仿)
[參考例32] 4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯
於參考例31中所獲得之3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯立體異構物A(19.86 g，76.0 mmol)、以及己烷甲基磷三醯胺(30 ml)之四氫呋喃(300 ml)溶液中，於-78℃下用15分鐘時間滴入二異丙醯胺鋰/庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液(1.8 M，63.3 ml，113.9 mmol)。於-78℃下攪拌30分鐘後，於相同溫度度下用10分鐘時間滴入碘化乙烷(12.2 ml，152.0 mmol)。於-78℃下攪拌1小時後，添加飽和氯化銨水溶液(100 ml)後停止反應。將反應液以乙酸乙酯(300 ml)進行萃取，將所獲得之有機層以水(200 ml×2)及飽和食鹽水(200 ml)進行清洗。以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾去乾燥劑，減壓餾去溶劑。將所獲得之粗生成物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→85：15→80：20)進行提純，藉此獲得10.63 g(與4相位關之立體異構物混合物，36.7 mmol，48%)作為薄黃色油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.01-1.07(3.6H,m),1.22 (2.4H,s),1.45-1.56(3.8H,m),1.64-1.75(1H,m),1.80-1.85(0.2H,m),2.24(0.8H,t,J=6.7 Hz),2.61-2.65(1H,m),2.81(0.2H,L,J=7.2 Hz),3.55(0.2H,d,J=9.5 Hz),3.62(0.8H,d,J=10.0 Hz),3.699(2.4H,s),3.704(0.6H,s),5.50-5.56(1H,m),7.26-7.36(5H,m)。
MS(ESI)m/z：290(M+H)+ 。
[參考例33] 4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-基羧酸
於參考例32中所獲得之4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯立體異構物A(10.63 g，36,7 mmol)之四氫呋喃(330 ml)/甲醇(110 ml)溶液中，於室溫下添加2當量之氫氧化鈉水溶液(110 ml，220 mmol)，於60℃油浴中加熱攪拌5.5小時。減壓濃縮反應液，於冰浴冷卻下向殘液中添加濃鹽酸調整為酸性後，以氯仿(300 ml+2×100 ml)進行萃取。合併有機層後以無水硫酸鈉進行乾燥，之後濾去乾燥劑，且減壓餾去溶劑，獲得11.46 g(定量性)作為淺褐色固體之標記化合物粗生成物。所獲得之粗生成物不再進行進一步提純，而用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.03-1.08(3.6H,m),1.25 (2.4H,s),1.50-1.54(3.2H,m),1.59-1.70(0.8H,m),1.73-1.87(1H,m),2.30(0.8H,t,J=6.6 Hz),2.63(0.8H,d,J=10.3 Hz),2.67(0.2H,d,J=9.8 Hz),2.86(0.2H,t,J=7.2 Hz),3.60(0.2H,d,J=9.8 Hz),3.69(0.8H,d,J=10.3 Hz),5.48-5.56(1H,m),7.26-7.36(5H,m)。
MS(ESI)m/z：276(M+H)+ 。
[參考例34] (3R * ,4S * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1苯乙基]吡咯啶以及(3R * ,4R * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶
於參考例中33所獲得之4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸立體異構物A粗生成物(11.46 g)、以及三乙胺(10.24 ml，73.4 mmol)之甲苯(150 ml)溶液中，於室溫下添加疊氮磷酸二苯酯(10.29 ml，47.7 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘，繼而於90℃油浴中加熱攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯(500 ml)進行稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 ml)、水(200 ml)、以及飽和食鹽水(200 ml)之順序進行清洗。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，獲得異氰酸酯體粗生 成物。將所獲得之異氰酸酯體粗生成物溶解於1,4-二烷(80 ml)中，添加6當量鹽酸(80 ml)後，於60℃油浴中加熱攪拌2小時。減壓濃縮反應液，且使用乙醇進行共沸後，於殘留物中添加水(100 ml)，繼而於冰浴冷卻攪拌下，添加飽和氫氧化鈉水溶液，調整為鹼性。自所獲得之混合物中以二氯甲烷(600 ml+100 ml)進行萃取，合併有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾去乾燥劑，且減壓餾去溶劑。將所獲得之異構物混合物以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：三乙胺=100：0：1→99：1：1→98：2：1)進行分離提純，藉此獲得作為淺褐色膠狀固體之標記化合物立體異構物AA：7.00 g((3R* ,4S* )體，28.4 mmol，2步驟，77%)、作為淺褐色膠狀固體之立體異構物AB：1.41 g((3R* ,4R* )體，5.72 mmol，2步驟，16%)。
立體異構物AA：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.14(3H,t,J=7.6 Hz),1.19(3H,s),1.43-1.55(4H,m),1.72-1.83(1H,m),2.05(1H,t,J=6.8 Hz),2.77(1H,d,J=10.0 Hz),2.99(1H,d,J=9.8 Hz),5.53(1H,q,J=7.1 Hz),7.24-7.35(5H,m)。
MS(ESI)m/z：247(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+126.6°(c=0.470，氯仿)
立體異構物AB：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.93(3H,s),1.13(3H,t,J=7.4 Hz),1.46-1.62(4H,m),1.65-1.74(1H,m),2.11(1H,t,J=7.1 Hz),2.70(1H,d,J=9.5 Hz),3.00(1H,d,J=9.3 Hz), 5.52(1H,q,J=7.1 Hz),7.24-7.35(5H,m)。
MS(ESI)m/z：247(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+132.5°(c=0.260，氯仿)
[參考例35] (3R * ,4R * )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶
於參考例34中所獲得之(3R* ,4S* )-3-胺基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶(異構物AA，4.16 g，16.89 mmol)之四氫呋喃(100 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，用5分鐘時間添加氫化鋰鋁(1.282 g，33.8 mmol)，其後於室溫下攪拌2小時。將反應液進行冰浴冷卻，按水(1.22 ml，67.7 mmol)、15%氫氧化鈉水溶液(1.22 ml)、以及水(3.66 ml)之順序且十分注意地添加，於室溫下攪拌一夜。濾去不溶物，將濾去物以四氫呋喃進行清洗後(3次)，將濾液與洗液合併，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物溶解於二氯甲烷(70 ml)，添加二碳酸二第三丁酯(5.53 g，25.3 mmol)，於室溫下攪拌25小時。減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→80：20→67：33)進行提純，藉此獲得4.45 g(13.37 mmol，2步驟，79%)作為 淺褐色油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.87(3H,t,J=7.3 Hz),1.14-1.22(1H,m),1.33(3H,d,J=6.3 Hz),1.44(9H,s),1.45(3H,s),1.55-1.65(1H,m),1.74-1.82(1H,m),2.36(1H,t,J=8.8 Hz),2.63(1H,d,J=9.5 Hz),2.71(1H,d,J=8.1 Hz),2.75(1H,d,J=9.0 Hz),3.28(1H,q,J=6.5 Hz),4.73(1H,brs),7.19-7.33(5H,m)。
MS(ESI)m/z：333(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+5.4°(c=0.410，氯仿)
[參考例36] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶
於參考例35中所獲得之(3R* ,4R* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯乙基]吡咯啶(4.43 g，13.33 mmol)之二氯甲烷(40 ml)溶液中，於室溫下添加氯甲酸苄酯(5.71 ml，39.9 mmol)，於相同溫度度下攪拌5天。減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→80：20→67：33)進行提純，藉此獲得3.94 g(10.86 mmol，81%)作為無色透明膠狀固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.94-1.00(3H,m),1.12-1.22(1H,m),1.41-1.47(12H,m),1.59-1.69(1H,m),1.82-1.95(1H,m),3.12-3.26(2H,m),3.65-3.75(1H,m),3.96(0.3H,d,J=11.5 Hz),4.10(0.7H,m),4.43(1H,brs),5.09-5.18(2H,m),7.27-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：307(M-tBu)+ 。
[α]D 25.1 =13.3°(c=0.120，氯仿)
[實施例13] 7-[(3R * ,4R * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1.4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
藉由與實施例1同樣之方法，自參考例36中所獲得之(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶(450 mg，1.242 mmol)轉變成(3R* ,4R* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶粗生成物(304 mg，定量性)，將其中294 mg與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟化硼之錯合物(434 mg，1.201 mmol)進行反應，獲得282 mg(0.662 mmol，55%)作為白色粉末之標記化合物。
mp：90-93℃。
[α]D 25.1 =+220.2°(c=0.113，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.96(3H,t,J=7.4 Hz),1.27-1.34(4H,m),1.56-1.72(3H,m),1.89-1.97(1H,m),3.30(1H,d,J=10.7 Hz),3.56(3H,s),3.61-3.70(2H,m),3.78(1H,dd,J=10.6,2.8 Hz),4.06(1H,dd,J=13.1,6.0 Hz),4.82-5.01(1H,m),7.65(1H,d,J=14.4 Hz),8.48(1H,s)。
元素分析：C21 H25 F2 N3 O4 ．0.25H2 O；計算值：C，59.22；H，6.03；F，8.92；N，9.87。
實測值：C，59.09；H，5.84；F，8.79；N，9.89。
MS(FAS)m/z：422(M+H)+ 。
IR(ATR)：2958，2873，1724，1618，1541，1508，1431，1363，1313，1277，1234 cm-1 。
[參考例37] (3R * ,4R * )-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基吡咯啶]-3-基羧甲酯以及(3R * ,4S * )-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基吡咯啶]-3-基羧酸甲酯
使用參考例31中所獲得之3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯立體異構物B(20.22 g，77.4 mmol)，藉由與參考例32同樣之方法，而獲得作為淺黃色油 狀物之與標記化合物之4位有關之立體異構物BA：2.27 g((3R* ,4R* )體，7.84 mmol，10%)、作為淺黃色油狀物之立體異構物BB：7.40 g((3R* ,4S* )體，25.6 mmol，33%)。
立體異構物BA：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.03(3H,t,J=7.5 Hz),1.25(3H,s),1.39-1.55(4H,m),1.79-1.90(1H,m),2.78(1H,dd,J=8.0,6.5 Hz),2.95(1H,d,J=9.8 Hz),3.17(1H,d,J=9.8 Hz),3.64(3H,s),5.52(1H,q,J=7.1 Hz),7.25-7.35(5H,m)。
MS(ESI)m/z：290(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+106.7°(c=0.520，氯仿)
立體異構物BB：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.00(3H,t,J=7.6 Hz),1.38-1.47(4H,m),1.51(3H,d,J=7.4 Hz),1.63-1.70(1H,m),2.26(1H,dd,J=7.4,6.4 Hz),2.98(1H,d,J=10.3 Hz),3.29(1H,d,J=10.3 Hz),3.53(3H,s),5.52(1H,q,J=7.1 Hz),7.25-7.35(5H,m)。
MS(ESI)m/z：290(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+130.0°(c=0.110，氯仿)
[參考例38] (3R * ,4S * )-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸
[化60]
使用參考例37中所獲得之(3R* ,4S* )-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸甲酯(立體異構物BB，2.04 g，7.03 mmol)，藉由與參考例33同樣之方法獲得2.15 g(定量性)作為淺褐色固體之標的化合物粗生成物。所獲得之粗生成物不再進行進一步提純，而用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.98(3H,t,J=7.6 Hz),1.41(3H,s),1.50-1.73(5H,m),2.30(1H,dd,J=7.6,5.9 Hz),2.96(1H,d,J=10.1 Hz),3.32(1H,d,J=10.5 Hz),5.51(1H,q,J=7.0 Hz),7.23-7.34(5H,m)。
MS(ESI)m/z：276(M+H)+ 。
[參考例39] (3R * ,4S * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]-1-吡咯啶
於參考例38中所獲得之(3R* ,4S* )-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-基羧酸粗生成物(立體異構物BB，2.15 g，7.03 mmol)、以及三乙胺(1.96 ml，14.06 mmol) 之甲苯(30 ml)溶液中，於室溫下添加疊氮磷酸二苯酯(1.97 ml，9.14 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘，繼而於90℃油浴中加熱攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯(200 ml)以進行稀釋，按飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)、水(50 ml)、以及飽和食鹽水(50 ml)之順序進行清洗。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾去乾燥劑後，減壓餾去溶劑，獲得異氰酸酯體粗生成物。將所獲得之異氰酸酯體粗生成物溶解於1,4-二烷(16 ml)中，添加6當量之鹽酸(16 ml)後，於60℃油浴下加熱攪拌3.5小時。減壓濃縮反應液，使用乙醇進行共沸後，於殘留物中添加水(30 ml)，繼而於冰浴冷卻攪拌下，添加飽和氫氧化鈉水溶液，調整為鹼性。自所獲得之混合物中以二氯甲烷(150 ml+2×50 ml)進行萃取，合併有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾去乾燥劑，減壓餾去溶劑。獲得作為綠褐色油狀物之標的化合物粗生成物1.79 g(定量性)。所獲得之粗生成物不再進行進一步提純，而用於以下反應。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.13(3H,t,J=7.6 Hz),1.27(3H,s),1.46-1.58(1H,m),1.49(3H,d,J=7.1 Hz),1.68-1.80(1H,m),2.10(1H,t,J=7.0 Hz),2.68(1H,d,J=9.8 Hz),3.13(1H,d,J=9.8 Hz),5.51(1H,q,J=7.2 Hz),7.24-7.35(5H,m)。
MS(ESI)m/z：247(M+H)+ 。
[參考例40] (3R * ,4R * )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基-1- [(R)-1-苯基乙基]吡咯啶
使用參考例39中所獲得之(3R* ,4S* )-3-胺基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶粗生成物(立體異構物BB，1.79 g，7.03 mmol)，藉由與參考例35同樣之方法獲得2.03 g(6.11 mmol，5步驟，87%)作為淺紅色油狀物之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.86(3H,t,J=8.1 Hz),1.11-1.21(1H,m),1.31(3H,d,J=6.3 Hz),1.42(9H,s),1.52(3H,s),1.55-1.65(1H,m),1.78-1.86(1H,m),2.27(1H,t,J=9.2 Hz),2.55(1H,d,J=9.5 Hz),2.81(1H,d,J=9.5 Hz),2.92(1H,t,J=8.7 Hz),3.33(1H,q,J=6.5 Hz),4.70(1H,brs),7.19-7.31(5H,m)。
MS(ESI)m/z：333(M+H)+ 。
[α]D 25.1 =+30.3°(c=0.405，氯仿)
[參考例41] (3R * ,4R * )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶
[化63]
使用參考例40中所獲得之(3R* ,4R* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯啶(立體異構物BB，2.03 g，6.11 mmol)，藉由與參考例36同樣之方法獲得1.752 g(4.83 mmol，79%)作為淺桃色膠狀固體之標的化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.94-1.00(3H,m),1.12-1.22(1H,m),1.41-1.47(12H,m),1.59-1.69(1H,m),1.82-1.95(1H,m),3.12-3.26(2H,m),3.65-3.75(1H,m),3.96(0.3H,d,J=11.5 Hz),4.10(0.7H,m),4.43(1H,brs),5.09-5.18(2H,m),7.27-7.38(5H,m).MS(ESI)m/z：307(M-tBu)+ 。
[α]D 25.1 =+10.5°(c=0.260，氯仿)
[實施例14] 7-[(3R * ,4R * )-3-胺基-4-乙基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
藉由與實施例1相同之方法，自參考例41中所獲得之(3R* ,4R* )-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶(439 mg，1.211 mmol)轉變為(3R* ,4R* )-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基-3-甲基吡咯啶粗生成物(285 mg，定量性)，將其中283 mg與6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(434 mg，1.201 mmol)進行反應，獲得256 mg(0.565 mmol，47%)作為白色粉末之標記化合物。
mp：167-169℃。
[α]D 25.1 =-97.6°(c=0.127，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.96(3H,t,J=6.9 Hz),1.25-1.44(5H,m),1.49-1.68(2H,m),1.94(1H,m),3.37(1H,d,J=10.5 Hz),3.54-3.76(6H,m),3.97-4.02(1H,m),5.02(1H,dm,J=66.4 Hz),7.65(1H,d,J=14.6 Hz),8.39(1H,s)。
元素分析：C21 H25 F2 N3 O4 ．0.5H2 O．0.5EtOH
計算值：C，58.27；H，6.45；F，8.38；N，9.27。
實測值：C，58.31；H，6.46；F，8.23；N，9.08。
MS(FAB)m/z：422(M+H)+ 。
IR(ATR)：2967，2939，2883，2831，1728，1612，1577，1537，1493，1456，1439，1389，1358，1302，1284，1261 cm-1 。
[參考例42] 2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-羧酸第三丁酯
於攪拌翼攪拌下，將2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-羧酸(1165 g，4.994 mol)之二氯甲烷(10 L)懸濁液中，於室溫下添加O-第三丁基-N,N'-二異丙基脲(3020 g，15.00 mol)後，於看見內溫上升及回流開始之時，於外浴中添加冰水進行冷卻。冷卻至室溫後，撤離冰水浴1小時，繼而於40℃之加熱下攪拌反應液3小時。將反應液於冰水浴中進行冷卻，攪拌1小時後，將不溶物過濾分離後，減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法進行提純(矽膠：4 kg，溶離液：己烷：乙酸乙酯=3：1)，獲得925.2 g(64%)作為淡黃色糖漿之經標記之4位異構物混合物。各異構物可容易地分離，但下一步驟伴隨消旋化之反應，故而未經分離而使用。以其他方法分離之異構物之1 H-NMR波譜示於以下。
低極性異構物：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.45(9H,s),1.54(3H,d,J=7.08),2.59-2.74(2H,m),2.95-3.03(1H,m),3.14(1H,dd,J=9.77,8.79 Hz),3.49(1H,dd,J=9.77,6.35 Hz),7.26-7.36(5H,m)。
高極性異構物：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.36(9H,s),1.53(3H,d,J=7.32),2.59-2.75(2H,m),3.02-3.11(1H,m),3.16(1H,dd,J=10.01,5.62 Hz),3.51(1H,dd,J=10.01,8.54 Hz),7.24-7.36(5H,m)。
[參考例43] (3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於氮氣取代及攪拌下，於2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-羧酸第三丁酯(30.05 g，0.104 mol)之N,N'-二甲基甲醯胺(210 ml)溶液中，於室溫下添加碘甲烷26.0 ml(59.28 g，0.418 mol)，繼而添加氫化鈉(55%油性，11.35 g，0.260 mol)。於內溫上升達到約50℃之時，於外浴中添加冰水冷卻至30℃，繼而更換為外溫17℃水浴，攪拌23小時。將反應液注入冷檸檬酸水溶液(1L之10%檸檬酸以及500 g之冰)，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(800 ml，500 ml)進行萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，減壓濃縮濾液。將殘留物以快速矽膠管柱層析法進行提純(以溶離液：己烷：乙酸乙酯=5：1開始，溶出低極性異構物後，更換為己烷：乙酸乙酯=4：1)，獲得10.63 g(33.7%)作為白色固體之作為高極性異構物之標記化合物。又，獲得14.91 g(47.3%)作為低極性異構物之(4R)-4-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.34(12H,s),1.52(3H,d,J=7.10 Hz),2.27(1H,d,J=17.0 Hz),2.93(1H,d,J=17.0 Hz),3.05(1H,d,J=10.1 Hz),3.32(1H,d,J=10.1 Hz),5.50(1H,q,J=7.1 Hz),7.23-7.38(5H,m)。
[參考例44] (3R)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(10.0 g，33.0 mmol)以及三乙基磷酸酯(6.78 ml，39.6 mmol)之無水四氫呋喃(165 ml)溶液中，於-5℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰(46.1 ml，46.1 mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應混合物中通入2小時氧氣後，於冰浴冷卻下添加飽和氯化銨水溶液(150 ml)，進行減壓濃縮。於所獲得之殘留物中添加水(100 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取，將有機層以飽和食鹽水(200 ml)進行清洗。以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯 =1：1→1：4)進行提純，獲得9.61 g(91.3%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.24-1.54(15H,m),2.64-4.54(3H,m),5.44-5.51(1H,m),7.26-7.37(5H,m)。
MS(FAB+)m/z：320(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C18 H26 NO4 計算值：320.1862；實測值：320.1853。
IR(ATR)ν：3363，2978，2935，2360，1716，1684，1489，1456，1369，1304，1269，1230，1167 cm-1 。
[參考例45] (3R)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
(3R)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(9.35 g，29.3 mmol)之四氫呋喃(150 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加硼烷四氫呋喃溶液(82.6 ml，96.6 mmol，1.17 M四氫呋喃溶液)，於室溫下攪拌14小時。於冰浴冷卻下，於反應液中添加水(20 ml)、乙醇(80 ml)及三乙胺(20 ml)，於88℃油浴中加熱回流2小時。減壓濃縮反應液後，添加水(200 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取。將所獲得之有機層以飽和食鹽水(200 ml)進行清洗，以無水硫 酸鈉進行乾燥。減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：2)進行提純，獲得4.75 g(53.1%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.25(3H,s),1.32(3H,d,J=6.6 Hz),1.44(9H,s),1.92(1H,d,J=6.6 Hz),2.39(1H,d,J=9.5 Hz),2.69(1H,dd,J=9.8,3.9 Hz),2.75-2.82(1H,m),2.92(1H,d,J=9.8 Hz),3.31(1H,q,J=6.6 Hz),4.38-4.45(1H,m),7.20-7.30(5H,m)。
MS(FAB)m/z：306(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C18 H28 NO3 計算值：306.2069；實測值：306.2064。
IR(ATR)ν：3450，2976，2931，2785，2359，1790，1720，1603，1493，1477，1454，1367，1281，1255，1211 cm-1 。
[參考例46] (3R)-1-苄氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3R)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(2.00 g，6.55 mmol)之乙醇(10 ml)溶液中，於室溫下添加1當量之鹽酸(6.88 ml，6.88 mmol)，攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，之後將殘留物溶解於乙醇(50 ml)，添加10%鈀-碳觸媒(200 mg)，於氫環境下於50℃油浴中攪 拌14小時。將反應液過濾後，將濾液濃縮，於所獲得之殘留物中添加二乙醚(30 ml)及飽和碳酸氫鈉(30 ml)，於冰浴冷卻下，添加苄氧基羰基氯化物(982 μl，6.88 mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取，將所獲得之有機層以飽和食鹽水(20 ml)進行清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥。減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：2)進行提純，獲得2.00 g(91.1%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.30(3H,s),1.44(9H,s),2.10(1H,dd,J=30.9,3.8 Hz),3.26-3.45(2H,m),3.68-3.79(2H,m),4.45-4.51(1H,m),5.13(2H,s),7.28-7.38(5H,m)。
MS(FAB+)m/z：336(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C18 H26 NO5 計算值：336.1811；實測值：336.1789。
IR(ATR)ν：3421，2978，2941，2885，2364，1788，1707，1687，1498，1456，1423，1367，1319，1257，1213，1161 cm-1 。
[參考例47] (R)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於草醯氯(1.01 ml，11.7 mmol)之二氯甲烷(40 ml)溶液中，於-78℃下添加二甲基亞碸(1.11 ml，15.6 mmol)之二氯甲烷(5 ml)溶液，攪拌10分鐘。添加(R)-1-苄氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(1.97 g，5.87 mmol)之二氯甲烷(15 ml)溶液，攪拌1小時後，添加三乙胺(5.98 ml，42.9 mmol)，於-78℃下攪拌30分鐘後，於冰浴冷卻下攪拌30113於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(50 ml)及水(100 ml)後，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取。將所獲得之有機層(100 ml)以飽和食鹽水(100 ml)進行清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥。減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→3：2)進行提純，獲得1.68 g(85.8%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.34(3H,d,7=4.9 Hz),1.38(9H,s),3.46(1H,d,J=12.0 Hz),3.81(1H,d,J=19.0 Hz),4.10-4.19(1H,m),4.35(1H,dd,J=5.9,12.0 Hz),5.19(2H,s),7.30-7.40(5H,m)。
MS(FAB+)m/z：334(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C18 H24 NO5 計算值：334.1654；實測值：334.1643。
IR(ATR)ν：2981，2941，2889，1768，1711，1498，1454，1421，1369，1290，1269，1196，1134 cm-1 。
[參考例48] (S)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
[化71]
於甲基三苯基膦溴化物(2.02 g，5.65 mmol)之無水四氫呋喃(30 ml)溶液中，於-78℃下添加正丁基鋰(3.11 ml，4.78 mmol，1.54 M己烷溶液)，攪拌20分鐘。於相同溫度下添加(R)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(1.45 g，4.35 mmol)之無水四氫呋喃(15 ml)溶液，緩慢升溫，於55℃下攪拌3小時。於冰浴冷卻下，於反應液中添加10%檸檬酸水溶液(30 ml)，進行減壓濃縮。於濃縮物中添加水(100 ml)，以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取，將所獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)及飽和食鹽水(50 ml)進行清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑，獲得710 mg(49.3%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.36(3H,d,J=6.6 Hz),1.39(9H,d,J=2.0 Hz),3.24(1H,dd,J=13.7,11.2 Hz),4.05-4.16(2H,m),4.19-4.29(1H,m),5.04-5.18(4H,m),7.29-7.38(5H,m)。
MS(FAB+)m/z：322(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C19 H26 NO4 計算值：332.1862；實測值：332.1869。
IR(ATR)ν：2976，2935，2873，1705，1498，1450，1417，1362，1308，1275，1257，1213，1159 cm-1 。
[參考例49] (S)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸
於(S)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(710 mg，2.14 mmol)之二氯甲烷(8 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸(4 ml)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)，以二乙醚(20 ml)進行清洗。於水層中添加1當量鹽酸調整為酸性後，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓餾去溶劑，獲得590 mg(100%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.44(3H,s),3.23-3.36(1H,m),4.11-4.30(3H,m),5.09-5.25(4H,m),7.27-7.39(5H,m)。
MS(FAB)m/z：276(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C15 H18 NO4 計算值：276.1236，實測值：276.1222
IR(ATR)ν：3064，3032，2979，2945，2877，2362，1705，1672，1498，1423，1362，1309，1257，1213，1167，1124 cm-1 。
[參考例50] (S)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲 基吡咯啶
於(S)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸(590 mg，2.14 mmol)之甲苯(21 ml)溶液中，添加三乙胺(597 μl，4.29 mmol)及二苯基磷醯疊氮化物(508 μl，2.36 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，於125℃油浴中加熱回流1小時。濃縮反應液後，將濃縮物溶解於1,4-二烷(8 ml)中，添加6當量之鹽酸(4 ml)，攪拌1小時。於反應液中添加水(20 ml)，以二乙醚(50 ml)進行清洗，以飽和碳酸氫鈉水溶液調整水層成鹼性，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物溶解於二氯甲烷(8 ml)，於冰浴冷卻下，添加二碳酸二第三丁基酯(936 mg，4.29 mmol)，於25℃下攪拌19小時。將反應液減壓濃縮，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→3：1)進行提純，獲得514 mg(69.2%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.42(9H,s),1.46(3H,s),3.56(1H,t,J=9.2 Hz),3.85-3.98(1H,m),4.13-4.26(2H,m),4.62-4.74(4H,m),5.01-5.17(4H,m),7.27-7.38(5H,m)。
MS(FAB)m/z：347(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C19 H27 N2 O4 計算值：347.1971，實測值：347.1954。
IR(ATR)ν：3334，2976，2931，2873，1695.1498，1448，1419，1390，1363，1282，1244，1215，1165 cm-1 。
[參考例51] (S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶
於(S)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶(488 mg，1.41 mmol)之四氫呋喃(7 ml)溶液中，於-78℃下注入氨氣，製成液體氨-四氫呋喃混合溶液(20 ml)，添加鈉(162 mg，7.04 mmol)，於相同溫度下攪拌10分鐘。於-78℃下添加飽和氯化銨水溶液(20 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)，以氯仿(200 ml×2)進行萃取，將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，獲得218 mg(72.9%)作為無色結晶之標記化合物。
[α]D 25.1 =-74.09°(c=1.04，CHCl3 )。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.41-1.46(12H,m),2.90(1H,d,J=11.7 Hz),3.45(1H,d,J=14.2 Hz),3.50-3.57(1H,m),3.69(1H,d,J=16.1 Hz),4.64(1H,brs),5.01(1H,t,J=2.2 Hz),5.04(1H,L,J=2.2 Hz)。
MS(FAB+)m/z：213(M+H)+ 。
HRMS(FAB+)m/z：C11 H21 N2 O2 計算值：213.1603；實測值：213.1600。
IR(ATR)ν：3284，3199，2978，2922，2829，1695，1660，1556，1441，1365，1333，1288，1279，1248，1176 cm-1 。
[實施例15] 7-[(3S)-3-胺基-3-甲基-4-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
於(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶(218 mg，1.03 mmol)之二甲基亞碸(3.1 ml)溶液中，添加三乙胺(156 μl，1.12 mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(337 mg，934 μmol)，於室溫下攪拌3天。將反應混合物濃縮後，於殘留物中添加乙醇：水=4：1混合溶液(25 ml)以及三乙胺(5 ml)，於90℃油浴下加熱回流3小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中添加10%檸檬酸水溶液(50 ml)及水(50 ml)，以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取，將有機層以水(50 ml)、飽和食鹽水(50 ml)進行清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物於 冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)後，於室溫下攪拌10分鐘，將反應液以氯仿(50 ml×2)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12.0，繼而以添加濃鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得224 mg(57.9%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：100-102℃。
[α]D 25.1 =118.9°(c=0.39，0.1N NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.40(3H,s),1.49-1.72(2H,m),3.51-3.67(5H,m),4.00-4.09(1H,m),4.46-4.53(1H,m),4.21(1H,d,J=14.9 Hz),4.97(1H,d,J=64.5 Hz),5.07(1H,s),5.18(1H,s),7.71(1H,d,J=14.4 Hz),8.47(1H,d,J=1.2 Hz)。
元素分析：C20 H21 F2 N3 O4 ．0.5H2 O
計算值：C，57.97；H，5.35；F，9.17；N，10.14。
實測值：C，57.91；H，5.42；F，9.41；N，10.15。
MS(ESI)m/z：406(M+H)+ 。
IR(ATR)ν：2839，1724，1614，1577，1541，1508，1435，1396，1356，1338，1323，1271，1188 cm-1 。
[參考例52] (3S)-10-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-雜氮螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de] [1,4]苯幷 -6-羧酸
將(-)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(391 mg，1.73 mmol)、及(3S)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸與二氟硼之錯合物(580 mg，1.76 mmol)、以及三乙胺(0.490 ml，3.52 mmol)溶解於二甲基亞碸(5 ml)，於40℃油浴中加熱攪拌24小時。於反應液中添加乙醇：水=5：2混合溶液(7 ml)以及三乙胺(2 ml)，於100℃油浴中加熱回流3.5小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯，以10%檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水進行清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑，將殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=98：2)進行提純，獲得761 mg(5.37 mmol，90%)作為黃色油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.53-0.60(1H,m),0.63-0.71(1H,m),0.71-0.79(1H,m),0.87-0.96(1H,m),1.21(3H,s),1.42(9H,s),1.61(3H,d,J=6.8 Hz),3.32(1H,dd,J=10.3,2.2 Hz),3.89(1H,dd,J=11.0,2.2 Hz),4.15-4.69(5H,m),7.68(1H,d,J=14.2 Hz),8.54(1H,s)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+ 。
[實施例16] (3S)-10-(7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷 -6-羧酸
將(3S)-10-[7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2,3-二氫-3-甲-7-氧代-7H-吡啶幷[1.2.3-de][1,4]苯幷-6-羧酸(761 mg，1.56 mmol)於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(6.5 ml)，之後於室溫下攪拌120分鐘，將反應液以氯仿進行清洗。於冰浴冷卻下，於水層中添加飽和氫氧化鈉水溶液調整pH值為12.0，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿：甲醇：水=7：3：1將底層溶液進行萃取。以無水硫酸鈉將所合併之有機層乾燥後，減壓餾去溶劑。於所獲得之殘留物中添加氯仿，濾去不溶物，減壓餾去濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得260 mg(0.68 mg，43%)作為黃色粉末之標記化合物。
mp：268-270℃。
[α]D 25.1 =-114°(c=0.200，0.1 N-NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N-NaOD)δ ppm：0.52-0.58(2H,m),0.70-0.76(2H,m),1.08(3H,s),1.49(3H,d,1=6.8 Hz), 3.55-3.68(2H,m),3.73-3.85(2H,m),4.28 (1H,d,J=9.8 Hz),4.42-4.48(1H,m),4.52-4.61(1H,m),7.48(1H,d,J=14.4 Hz),8.29(1H,s)。
元素分析：C20 H22 FN3 O4 ； 計算值：C，62.01；H，5.72；F，4.90；N，10.85。
實測值：C，62.00；H，5.65；F，4.85；N，10.69。
MS(FAB)m/z：388(M+H)+ 。
IR(ATR)ν：3365，2979，2877，1619，1572，1519，1444，1413，1398，1376，1359，1338，1328，1307，1280，1108，1081，867 cm-1 。
[參考例53] (3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯以及(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於氮氣環境下於攪拌下，於2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-羧酸第三丁酯(30.05 g，0.104 mol)之N,N-二甲基甲醯胺(210 ml)溶液中添加碘甲烷(26.0 ml，59.28 g，0.418 mol)，繼而於溫室下添加氫化鈉(55%油性，11.35 g，0.260 mol)。待內溫上升至約50℃之時，於外浴中添加冰水將其冷卻至30℃，繼而更換成外溫17℃之水浴後攪拌23小時。 將反應液注入冷檸檬酸水溶液(1L之10%檸檬酸及500 g之冰)，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(800 ml，500 ml)進行萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，且減壓濃縮濾液。將殘留物以快速矽膠管柱層析法進行提純(以溶離液：己烷：乙酸乙酯=5：1開始，溶出低極性異構物後，更換為己烷：乙酸乙酯=4：1)，獲得10.63 g(33.7%)作為白色固體之作為高極性異構物之(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯。又，分別獲得14.91 g(47.3%)作為低極性異構物之(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯。
高極性異構物：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.34(9H,s),1.52(3H,d,J=7.10 Hz),2.27(1H,d,J=17.0 Hz),2.93(1H,d,J=17.0 Hz),3.05(1H,d,J=10.1 Hz),3.32(1H,d,J=10.1 Hz),5.50(1H,q,J=7.1 Hz),7.23-7.38(5H,m)。
低極性異構物：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.18(3H,s),1.44(9H,s),1.52(3H,d,J=7.1 Hz),2.26(1H,d,J=16.9 Hz),2.63-2.69(1H,m),2.91(1H,d,J=16.9 Hz),3.63(1H,d,J=10.0 Hz),5.51(1H,q,J=7.1 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
[參考例54] (3S)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(9.90 g，32.6 mmol)及三乙基磷酸酯(6.71 ml，39.1 mmol)之無水四氫呋喃(165 ml)溶液中，於-5℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰(45.7 ml，45.7 mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應混合物中通入30分鐘氧氣後，於冰浴冷卻下添加飽和氯化銨水溶液(150 ml)，之後進行減壓濃縮。於所獲得之殘留物中添加水(100 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取，將有機層以飽和食鹽水(200 ml)進行清洗。以無水硫酸鈉進行乾燥，且進行過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→1：4)進行提純，獲得7.73 g(74%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.24-1.56(15H,m),2.61-2.73(1H,m),3.43-3.57(1H,m),4.02-4.15(2H,m),5.45-5.54(1H,m),7.26-7.38(5H,m)。
[參考例55] (3S)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3S)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(5.13 g.16.1 mmol)之四氫呋喃(100 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，添加1.17 M硼烷-四氫呋喃溶液(45.3 ml，53.1 mmol)，於室溫下攪拌13小時。減壓濃縮反應液後，於冰浴冷卻下添加水(10 ml)、乙醇(100 ml)以及三乙胺(5 ml)，於90℃油浴中加熱回流2小時。減壓濃縮反應液後，以水(200 ml)、乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取。將所獲得之有機層以飽和食鹽水(200 ml)進行清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：2)進行提純，獲得1.50 g(31%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.26(3H,s),1.33(3H,d,J=6.6 Hz),1.44(9H,s),2.42(1H,dd,J=9.8,3.9 Hz),2.49(1H,d,J=10.0 Hz),2.94(2H,dd,J=10.0,5.9 Hz),3.30(1H,q,J=6.6 Hz),4.45(1H,brs),7.20-7.30(5H,m)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+ 。
[參考例56] (3S)-1-苄氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3S)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(1.49 g，4.88 mmol)之乙醇(30 ml)溶液中，於 室溫下添加1當量之鹽酸(5.12 ml，5.12 mmol)，攪拌10分鐘。於反應液中添加10%鈀-碳觸媒(1.40 g)，於常壓之氫環境下，於40℃油浴中攪拌2小時。將反應液過濾後，於濃縮濾液所獲得之殘留物中，添加四氫呋喃(20 ml)及水(20 ml)及碳酸氫鈉(2.05 g，24.4 mmol)，於冰浴冷卻下，添加苄氧基羰基氯化物(836 μl，5.86 mmol)，於室溫下攪拌2小時，將反應液以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取，將所獲得之有機層以飽和食鹽水(20 ml)清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將減壓濃縮濾液所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：2)進行提純，獲得1.48 g(90%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.30(3H,s),1.44(9H,s),2.10(1H,dd,J=30.9,3.8 Hz),3.26-3.45(2H,m),3.68-3.79(2H,m),4.45-4.51(1H,m),5.13(2H,s),7.28-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：358(M+Na)+ 。
[參考例57] (3S)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於草醯氯(736 μl，8.58 mmol)之二氯甲烷(30 ml)溶液中，於-78℃下添加二甲基亞碸(811 μl，11.4 mmol)之二氯甲烷(5 ml)溶液，攪拌10分鐘。添加(3S)-1-苄氧基羰基-4-羥基-3- 甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(1.44 g，4.29 mmol)之二氯甲烷(10 ml)溶液，攪拌1小時後，添加三乙胺(4.37 ml，31.4 mmol)，於-78℃下攪拌30分鐘後，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(50 ml)及水(100 ml)後，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取。將所獲得之有機層(100 ml)以飽和食鹽水(100 ml)清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將減壓濃縮濾液所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→3：2)進行提純，獲得1.37 g(96%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.34(3H,d,7=4.9 Hz),1.38(9H,s),3.46(1H,d,J=12.0 Hz),3.81(1H,d,J=19.0 Hz),4.10-4.19(1H,m),4.35(1H,dd,J=5.9,12.0 Hz),5.19(2H,s),7.30-7.40(5H,m)。
[參考例58] (3R)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於甲基三苯基膦溴化物(1.67 g，4.68 mmol)之無水四氫呋喃(20 ml)溶液中，於-78℃下添加正丁基鋰(2.54 ml，3.96 mmol，1.56 M己烷溶液)，攪拌20分鐘。於相同溫度下添加(3S)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(1.20 g，3.60 mmol)之無水四氫呋喃(4 ml)溶液，緩慢升溫， 於55℃下攪拌3小時。於冰浴冷卻下，於反應液中添加10%檸檬酸水溶液(50 ml)，進行減壓濃縮。於濃縮物中添加水(100 ml)，且以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取，將所獲得之有機層以飽和食鹽水(50 ml)清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將減壓濃縮濾液所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→5：1)進行提純，獲得750 mg(63%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.36(3H,d,J=6.6 Hz),1.39(9H,d,J=2.0 Hz),3.24(1H,dd,J=13.7,11.2 Hz),4.05-4.16(2H,m),4.19-4.29(1H,m),5.04-5.18(4H,m),7.29-7.38(5H,m)。
[參考例59] (3R)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸
於(3R)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(750 mg，2.26 mmol)之二氯甲烷(8 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸(4 ml)，於室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應液後，於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)，以二乙醚(20 ml)清洗。於水層中添加1當量鹽酸調整成酸性後，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，且進行過濾，將濾液進行減壓濃 縮，獲得665 mg作為無色油狀物質之標記化合物之未提純物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.44(3H,s),3.23-3.36(1H,m),4.11-4.30(3H,m),5.09-5.25(4H,m),7.27-7.39(5H,m)。
[參考例60] (3R)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶
於(3R)-1-苄氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶-3-羧酸(2.26 mm)之甲苯(21 ml)溶液中，添加三乙胺(630 μl，4.53 mmol)及二苯基磷醯疊氮化物(536 μl，2.49 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，於110℃油浴中加熱回流1小時。濃縮反應液後，將濃縮物溶解於1,4-二烷(8 ml)中，添加6當量鹽酸(4 ml)後攪拌2小時。於反應液中添加水(20 ml)，以二乙醚(50 ml)清洗，將水層以飽和碳酸氫鈉水溶液調整成為鹼性，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，將減壓濃縮濾液所獲得之殘留物溶解於二氯甲烷(8 ml)，於冰浴冷卻下添加二碳酸二第三丁基酯(592 mg，2.71 mmol)，於室溫下攪拌67小時。將減壓濃縮反應液所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5： 1→3：1)進行提純，獲得487 mg(62%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.42(9H,s),1.46(3H,s),3.56(1H,t,J=9.2 Hz),3.85-3.98(1H,m),4.13-4.26(2H,m),4.62-4.74(1H,m),5.01-5.17(4H,m),7.27-7.38(5H,m)。
[參考例61] (3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶
於(3R)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶(469 mg，1.41 mmol)之四氫呋喃(7 ml)溶液中，於-78℃下注入氨氣，製成液體氨-四氫呋喃混合溶液(20 ml)，添加鈉(154 mg，6.70 mmol)，於相同溫度下攪拌10分鐘。於-78℃下添加飽和氯化銨水溶液(10 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)，以氯仿(100 ml×2)進行萃取，將所獲得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，獲得255 mg(85%)作為無色結晶之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.41-1.46(12H,m),2.90(1H,d,J=11.7 Hz),3.45(1H,d,J=14.2 Hz),3.50-3.57(1H,m),3.69(1H,d,J=16.1 Hz),4.64(1H,brs),5.01(1H,t, J=2.2 Hz),5.04(1H,t,J=2.2 Hz)。
[實施例17] 7-[(3R)-3-胺基-3-甲基-4-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
於(3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯啶(255 mg，1.20 mmol)之二甲基亞碸(3 ml)溶液中，添加三乙胺(201 μl，1.44 mmol)及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(433 mg，1.20 mmol)，於35℃下攪拌15小時。濃縮反應液後，於殘留物中添加乙醇：水=9：1混合溶液(15 ml)及三乙胺(0.5 ml)，於90℃油浴中加熱回流2小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中添加10%檸檬酸水溶液(50 ml)及水(50 ml)，以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取，將有機層以水(50 ml×3)、飽和食鹽水(50 ml)進行清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(5 ml)，之後於室溫下攪拌10分鐘，將反應液(50 ml)以氯仿(100 ml×3)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調 整為11.0，繼而以濃鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(100 ml×5)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物藉由乙醇進行再結晶提純，減壓乾燥，獲得210 mg(43%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：236-239℃(分解).
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.39(3H,s),1.41-1.66(2H,m),3.55(1H,dd,J=9.6,3.2 Hz),3.61(3H,s),3.63(1H,d,J=10.0 Hz),4.02-4.07(1H,m),4.33(2H,dd,J=25.9,15.1 Hz),4.99(1H,d,J=63.7 Hz),5.05(2H,t,J=1.7 Hz),5.16(2H,t,7=2.2 Hz),7.68(1H,d,J=14.2 Hz),8.45(1H,d,J=2.0 Hz)。
元素分析：C20 H21 F2 N3 O4 ；計算值：C，59.25；H，5.22；F，9.37；N，10.37。
實測值：C，59.14；H，5.20；F，9.62；N，10.50。
IR(ATR)ν：2960，2856，1716，1618，1547，1574，1452，1369，1327，1306，1269，1230，1190，1111 cm-1 。
[參考例62] 3-[N-苄氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)胺基]丙酸乙酯
於甘胺酸乙酯鹽酸鹽(41.9 g，0.3 mol)之乙醇(300 ml)懸濁液中，於冰浴冷卻下，添加三乙胺(41.8 ml，0.3 mol)及 丙烯酸乙酯(10.8 ml，0.1 mol)，將混合物於80℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，於殘留物中添加水(400 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×3)進行萃取。按水(200 ml×2)、飽和食鹽水(200 ml)之順序將萃取液清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物溶解於丙酮(150 ml)。於冰浴冷卻下，添加碳酸鈉(11.5 g，108 mmol)水溶液(50 ml)以及苄氧基羰基氯化物(18.4 g，108 mmol)之丙酮(50 ml)溶液至該溶液中，於室溫下將混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應液，於殘留物中添加水(400 ml)後，以乙酸乙酯(200 ml×3)進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水(200 ml)清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1)進行提純，獲得31.1 g(92%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.16-1.29(6H,m),2.58-2.70(2H,m),3.59-3.66(2H,m),4.04-4.22(6H,m),5.10-5.18(2H,m),7.26-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：338(M+H)+ 。
[參考例63] 1-苄氧基羰基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸乙酯
於3-[N-苄氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)胺基]丙酸乙酯(26.8 g，79.5 mmol)之乙醇(200 ml)溶液中添加乙醇鈉(20%乙醇溶液，40.6 ml，119.3 mmol)，將混合物加熱回流2小時。將反應液於減壓下進行濃縮後，將所獲得之殘留物溶解於水(100 ml)中。於冰浴冷卻下，於該溶液中添加濃鹽酸調整為酸性後，以氯仿(100 ml×3)進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水(100 ml)清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)進行提純，獲得16.7 mg(72%)作為淡褐色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.25-1.33(3H,m),3.87-4.37(1H,m),5.16-5.22(2H,m),7.23-7.41(5H,m)。
MS(ESI)m/z：314(M+Na)+ 。
[參考例64] 1-苄氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸乙酯
於1-苄氧基羰基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸乙酯(1.0 g，3.4 mmol)之丙酮(30 ml)溶液中添加碳酸鉀(0.95 g，6.9 mmol)及碘甲烷(1 ml)，將混合物於45℃下攪拌1小時。將反應液於減壓下進行濃縮，添加水(20 ml)後，以乙酸乙酯(20 ml×3)進行萃取。按10%硫代硫酸鈉水溶液(20 ml)、飽和食鹽水(20 ml)之順序將萃取液清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)進行提純，獲得1.0 g(95%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.21(3H,t,J=7.1 Hz),1.55(3H,s),3.53(1H,d,J=11.7 Hz),3.88(1H,d,J=19.3 Hz),4.07-4.20(3H,m),4.37(1H,d,J=12.0 Hz),5.19(2H,s),7.30-7.40(5H,m)。
MS(ESI)m/z：306(M+H)+ ，328(M+Na)+
[參考例65] 1-苄氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯
於1-苄氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯啶-3-羧酸乙酯(1.0 g，3.28 mmol)之甲醇(20 ml)溶液中，於-20℃下添加硼氫化鈉(0.19 g，4.92 mmol)，將混合物於相同溫度下攪拌20分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(20 ml)及水(20 ml)後，以乙酸乙酯(20 ml×3)進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水(20 ml)清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行提純，獲得0.57 mg(57%)作為無色油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.23-1.34(6H,m),2.90-3.87(4H,m),4.11-4.56(3H,m),5.14(2H,d,J=4.2 Hz),7.24-7.40(5H,m)。
MS(ESI)m/z：308(M+H)+ 。
[參考例66] 1-苄氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯
於1-苄氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯(0.55 g，1.8 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，添加碘化鉀(0.22 ml，3.6 mmol)及氫化鈉(55%油性，117 mg，2.7 mmol)，將混合物於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加冰水後，以乙酸乙酯(20 ml×3)進行萃取。按水(20 ml×3)、飽和食鹽水(20 ml)之順序將萃取液清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)進行提純，獲得0.38 g(66%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.24-1.29(6H,m),3.19-3.73(3H,m),3.30(3H,s),3.80-4.28(4H,m),5.14(2H,s),7.29-7.39(5H,m)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+ 。
[參考例67] 1-苄氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯
於1-苄氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸乙酯(0.38 g，1.18 mmol)之乙醇(4 ml)溶液中添加1當量氫氧化鈉水溶液(4 ml)，將混合物於40℃下攪拌17個半小時。於反應液中添加水(10 ml)後，以乙酸乙酯(10 ml×2)洗淨。於水層添加1當量鹽酸(10 ml)後，以氯仿(20 ml×3)進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水(20 ml)清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液進行減壓濃縮，獲得0.31 g(89%)作為無色油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.33(3H,s),3.34-3.47(1H,m),3.36(3H,s),3.53-3.75(2H,m),3.85-3.95(1H,m),4.09-4.18(1H,m),5.14(1H,s),7.25-7.40(5H,m)。
MS(ESI)m/z：294(M+H)+ ，316(M+Na)+ 。
[參考例68] 1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶
於1-苄氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-3-羧酸(0.3 g， 1.02 mmol)之甲苯(10 ml)溶液中添加三乙胺(0.29 ml，2.05 mmol)、以及二苯基疊氮化物(0.24 ml，1.13 mmol)，將混合物於125℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，於所獲得之殘留物中添加1,4-二烷(4 ml)、水(4 ml)以及濃鹽酸(1 ml)，將混合物於50℃下攪拌2小時。於反應液中添加水(10 ml)後，以乙酸乙酯(10 ml)清洗。以10當量氫氧化鈉水溶液將水層調整為鹼性後，以氯仿(20 ml×3)進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水(20 ml)清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，且將所獲得之殘留物溶解於乙醇(10 ml)中。於該溶液中添加二碳酸二第三丁基酯(0.27 g，1.22 mmol)，將混合物於50℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=6：1)進行提純，獲得0.27 g(72%)作為無色油狀物之消旋體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.41-1.45(12H,m),3.30-3.82(1H,m),4.12(1H,q,J=7.1 Hz),5.09-5.26(3H,m),7.24-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：387(M+Na)+ 。
繼而，將所獲得之消旋體標記化合物(0.68 g，1.87 mmol)負載於光學活性管柱之高效液相層析儀中，分別獲得無色油狀物之溶離分α(0.29 g，43%)、溶離分β(0.28 g，41%)之標記化合物之各鏡像異構物。
拆分條件：
管柱：CHIRALPAK AD(DAICEL，20 mm×250 mm)
溶劑：2-丙醇：己烷=1：9
流速：10 ml/min
檢測：UV(254 nm)
保持時間：約18.1分鐘(溶離分α)，約23.5分(溶離分β)
[參考例69] 3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶(來源於溶離分α)
於1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶(溶離分α)(0.29 g，0.8 mmol)之甲醇(10 ml)溶液中添加5%鈀-碳觸媒(含水50%，0.15 g)，將混合物於氫環境下，於室溫下攪拌16個半小時。將反應液儀氟鎂石過濾後，將濾液於減壓下濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標記化合物，直接用於以下反應。
MS(ESI)m/z：231(M+H)+ .
[實施例18] 7-(3-胺基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(7位取代基-來源於溶離分α)
[化96]
於3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶之二甲基亞碸(2 ml)溶液中，添加三乙胺(0.33 ml，2.4 mmol)、以及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟化硼之錯合物(0.19 g，0.53 mmol)，將混合物於氮環境下於40℃下攪拌21個半小時。於反應液中添加10%含水乙醇(10 ml)及三乙胺(1 ml)，將混合物加熱回流1小時。將反應液減壓濃縮後，於濃縮物中添加乙酸乙酯(20 ml)及10%檸檬酸水溶液(20 ml)，將二層分離。將水層以乙酸乙酯(20 ml×2)進行萃取，合併有機層，按水(20 ml×3)、飽和食鹽水(20 ml)之順序清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1)進行提純。將溶出部分減壓濃縮後，於所獲得之殘留物中，於冰浴冷卻下添加濃鹽酸(1 ml)，將混合物於室溫下攪拌15分鐘。將反應液以氯仿(10 ml×5)清洗後，於冰浴冷卻下於水層中添加10當量氫氧化鈉水溶液將pH值調整為12.0。繼而，添加鹽酸將pH調整為7.4後，以氯仿(30 ml×5)進行萃取，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以乙醇-二乙醚進行結晶化提純後，減壓乾燥，獲得103 mg(46%)作為無色結晶性粉末之標記化合物。
mp：150-151℃。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm：1.21(3H,s),1.47-1.58(2H,m),3.24-3.64(4H,m),3.31(3H,s),3.37(3H,s),3.87-3.94(1H,m),4.08(1H,dd,J=12.3,7.2 Hz),4.96-5.18(1H,m),7.67(1H,d,J=13.9 Hz),8.63(1H,d,J=2.7 Hz)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O5 ；計算值：C，56.73；H，5.48；F，8.97；N，9.92。
實測值：C，56.71；H，5.54；F，9.03；N，9.73。
IR(ATR)ν：2931，1718，1617，1513，1450，1438 cm-1 。
MS(FAB)m/z：424(M+H)+ 。
[參考例70] 3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶(來源於溶離分β)
於1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶(溶離分β)(0.28 g，0.77 mmol)之甲醇(10 ml)溶液中添加5%鈀-碳觸媒(含水0.14 g)，將混合物於氫環境下，於室溫下攪拌18小時。將反應液進行氟鎂石過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標記化合物，直接使用於以下反應。
MS(ESI)m/z：231(M+H)+ 。
[實施例19] 7-(3-胺基-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(7位取代基-來源於溶離分β)
於3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯啶之二甲基亞碸(1 ml)溶液中，添加三乙胺(0.33 ml，2.4 mmol)、以及6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(0.19 g，0.53 mmol)，將混合物於氮環境下於40℃下攪拌3天。於反應液中添加10%含水乙醇(10 ml)及三乙胺(1 ml)，將混合物加熱回流1小時。將反應液進行減壓濃縮後，於濃縮物中添加乙酸乙酯(20 ml)以及10%檸檬酸水溶液(20 ml)，將二層分離。將水層以乙酸乙酯(20 ml×2)進行萃取，合併有機層，按水(20 ml×3)、飽和食鹽水(20 ml)之順序進行清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：1)進行提純。將溶出部分減壓濃縮後，於冰浴冷卻下，添加濃鹽酸(2 ml)於殘留物中，將混合物於室溫下攪拌20分鐘。將反應液以氯仿(10 ml×5)清洗後，於冰浴冷卻下於水層中添加10當量氫氧化鈉水溶液將pH值調整為12.0。繼而，添加 鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(30 ml×5)進行萃取，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，將所獲得之殘留部分以乙醇-二乙醚-己烷進行結晶化提純後，減壓乾燥，獲得56 mg(25%)作為淡黃色結晶性粉末之標記化合物。
mp：162-163℃。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm：1.20(3H,s),1.54-1.66(2H,m),3.19-3.59(4H,m),3.30(3H,s),3.56(3H,s),3.87-3.96(1H,m),4.05-4.14(1H,m),4.82-5.06(1H,m),7.66(1H,d,J=13.9 Hz),8.68(1H,s)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O5 ； 計算值：C，56.73；H，5.48；F，8.97；N，9.92。
實測值：C，56.56，H，5.49；F，9.09；N，9.80。
IR(ATR)ν：2937，1725，1621，1511，1436 cm-1 。
MS(FAB)m/z：424(M+H)+ 。
[參考例71] (3R,4R)-4-氟甲基-2-氧代-1-[(IR)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸乙酯
於(4R)-4-氟甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶(34.1 g，154 mmol)及氯甲酸乙酯(16.1 ml，169 mmol)之四氫呋喃(500 ml)溶液中，於0℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰 (323 ml，323 mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應混合物中於相同溫度下添加飽和氯化銨水溶液(700 ml)，以乙酸乙酯(700 ml×2)進行萃取，將有機層以飽和食鹽水(500 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→2：3)進行提純，獲得35.0 g(77%)作為淡黃色油狀物之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.31(3H,t,J=7.1 Hz),1.55(3H,d,J=7.1 Hz),2.88-3.01(1H,m),3.17(1H,d,J=7.4 Hz),3.39(1H,d,J=7.4 Hz),3.74(1H,t,J=6.1 Hz),4.26(2H,q,J=7.1 Hz),4.42(2H,dd,J=47.1,5.1 Hz),5.49(1H,q,J=7.1 Hz),7.26-7.38(5H,m)。
[參考例72] (3S,4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸乙酯
於(3R,4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸乙酯(33.4 g，114 mmol)及碘甲烷(9.94 ml，159 mmol)之四氫呋喃(670 ml)溶液中，於-78℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鉀(274 ml，137 mmol，0.5 M甲苯溶液)，於相同溫度下攪拌10分鐘後，一面攪拌一面用30分鐘時間升 溫至-10℃。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(700 ml)，以乙酸乙酯(700 ml×2)進行萃取，將有機層以飽和食鹽水(500 ml)清洗。以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：1→1：1)進行提純，獲得29.1 g(83%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.29(3H,t,J=7.1 Hz),1.49(3H,s),1.56(3H,t,J=8.8 Hz),2.34-2.47(1H,m),3.04(1H,dd,J=9.3,8.1 Hz),3.29(1H,t,J=9.5 Hz),4.19(2H,q,J=7.1 Hz),4.34-4.59(2H,m),5.52(1H,q,J=7.0 Hz),7.28-7.39(5H,m)。
[參考例73] (3S,4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸
於(3S,4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸乙酯(20.0 g，65.1 mmol)之乙醇(400 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，滴入10 mol/l氫氧化鈉水溶液(65.1 ml，651 mmol)，攪拌30分鐘。於反應混合物中，於冰浴冷卻下添加水(400 ml)，將水溶液以二乙醚(500 ml)清洗後，於冰浴冷卻下於水層中添加濃鹽酸，將pH調整為2~3，以氯仿 (500 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得19.16 g(定量性)作為白色固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.51(3H,s),1.59(3H,d,J=7.1 Hz),2.42-2.54(1H,m),3.12(1H,dd,J=10.5,7.1 Hz),3.33(1H,dd,J=10.5,3.9 Hz),4.60(2H,dd,J=46.8,5.1 Hz),5.49(1H,q,J=7.0 Hz),7.26-7.40(5H,m)。
[參考例74] (3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶
於(3S,4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸(65.1 mmol)、以及疊氮磷酸二苯酯(15.4 ml，71.6 mmol)之甲苯(380 ml)溶液中，添加三乙胺(18.2 ml，130 mmol)，於110℃油浴中加熱攪拌1小時。減壓濃縮反應液，獲得異氰酸酯體粗生成物。
MS(ESI)m/z：277(M+H)+ 。
將所獲得之異氰酸酯體粗生成物溶解於1,4-二烷(90 ml)中，於冰浴冷卻下，添加水(45 ml)及濃鹽酸(45 ml)後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水(180 ml)，以二乙 醚(200 ml)清洗後，於冰浴冷卻下於水層中添加10 mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH值調整為9~10，以氯仿(500 ml×2)進行萃取。將有機層以飽和食鹽水(100 ml)進行清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(10.1 g)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.30(3H,s),1.55(3H,d,J=7.1 Hz),2.18-2.32(1H,m),2.98(1H,dd,J=10.3,7.3 Hz),3.17(1H,dd,J=10.4,4.3 Hz),4.48-4.72(2H,m),5.48(1H,q,J=7.1 Hz),7.15-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：251(M+H)+ 。
將胺體粗生成物(10.1 g，40.2 mmol)溶解於甲苯(200 ml)中，以內溫不超過50℃之方式，一面以浴冷卻，一面用15分鐘時間滴入鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁65%(重量)甲苯溶液(48.3 ml，161 mmol)之甲苯(6 ml)溶液，之後於室溫下攪拌10分鐘。將反應液進行冰浴冷卻，滴入25%(重量)氫氧化鈉水溶液(160 ml)以使反應中止後，以甲苯(135 ml)進行萃取。將有機層以飽和食鹽水(100 ml)清洗，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(10.0 g)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+ 。
於胺體粗生成物(10.0 g，40.2 mmol)中添加二碳酸二第三丁基酯(9.65 g，44.2 mmol)。將反應液於室溫下攪拌10小時後，減壓餾去溶劑，將殘留物以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯；藉由19：1→5：4溶出)進行提純，藉此獲得1.78 g(5 步驟，8%)作為無色透明糖漿狀固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.32(3H,d,J=6.6 Hz),1.42(9H,s),1.52(3H,s),2.35(1H,td,J=I4.2,7.1 Hz),2.45(1H,t,J=8.3 Hz),2.57(1H,d,J=9.3 Hz),2.70(1H,d,J=9.3 Hz),2.92(1H,t,J=8.8 Hz),3.31(1H,q,J=6.6 Hz),4.42(1H,ddd,J=47.1,9.3,6.1 Hz),4.63(1H,ddd,J=47.4,9.3,6.1 Hz),4.94(1H,s),7.19-7.31(5H,m)。
MS(ESI)m/z：337(M+H)+ 。
[參考例75] (3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶
於(3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶(1.35 g，4.01 mmol)之乙醇(30 ml)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(含水52.8%，1.30 g)，於氫氣環境下於40℃油浴中攪拌12小時。濾去觸媒後，減壓濃縮濾液，獲得932 mg(定量性)作為無色透明糖漿狀物質之標的化合物之粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.44(9H,s),1.47(3H,s),2.16-2.30(1H,m),2.85(1H,d,J=11.5 Hz),3.01(1H,dd,J=11.3,7.4 Hz),3.20(1H,dd,J=11.3,8.6 Hz),3.29(1H,d,J=11.8 Hz),4.49-4.69(2H,m),4.98(1H,s)。
MS(ESI)m/z：233(M+H)+ 。
[實施例20] 7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(221 mg，0.951 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(343 mg，0.951 mmol)、以及三乙胺(0.159 ml，1.14mmol)溶解於二甲基亞碸(3 ml)中，於35℃油浴中加熱攪拌18小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(40 ml)及三乙胺(1 ml)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)，以10%檸檬酸水溶液(50 ml)、水(50 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(20 ml)，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×5)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(150 ml×4)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。 將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得269 mg(24%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：187-189℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.38(3H,s),1.40-1.51(1H,m),1.51-1.63(1H,m),2.45-2.58(1H,m),3.49(1H,d,J=9.6 Hz),3.58(3H,s),3.64-3.73(2H,m),3.85(1H,t,J=9.4 Hz),4.00-4.05(1H,m),4.69(1H,ddd,J=37.3,10.0,5.9 Hz),4.80-4.84(1H,m),5.00(1H,d,J=64.0 Hz),7.66(1H,d,J=14.5 Hz),8.42(1H,d,J=2.7 Hz)。
元素分析：C20 H22 F3 N3 O4 ．0.25H2 O；計算值：C，55.88；H，5.28；F，13.26；N，9.77。
實測值：C，55.58；H，5.29；F，13.17；N，9.84。
IR(ATR)ν：2962，2873，1720，1618，1510，1435，1363，1311，1275，1234，1186，1122 cm-1 。
[實施例21] 7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(46.5 mg，0.200 mmol)、1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(68.6 mg， 0.200 mmol)、以及三乙胺(0.0335 ml，0.240 mmol)溶解於二甲基亞碸(0.5 ml)，於35℃油浴中加熱攪拌19小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(20 ml)及三乙胺(0.5 ml)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，且將殘留物溶解於乙酸乙酯(50 ml×2)，以10%檸檬酸水溶液(50 ml)、水(50 ml×3)、飽和食鹽水(50 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(5 ml)後，於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×5)清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4，之後以氯仿(100 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得42.6 mg(52%)作為白色粉末之標記化合物。
mp：226-229℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：0.82-0.90(1H,m),0.98-1.11(2H,m),1.14-1.22(1H,m),1.39(3H,s),2.47-2.60(1H,m),3.44(1H,d,J=10.0 Hz),3.58(3H,s),3.73(1H,dd,J=10.4,2.6 Hz),3.78(2H,d,J=8.3 Hz),4.04-4.11(1H,m),4.79-4.88(2H,m),7.65(1H,d,J=14.4 Hz),8.49(1H,s)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O4 ；計算值：C，58.96；H，5.69；F，9.33；N，10.31。
實測值：C，58.90；H，5.70；F，9.33；N，10.19。
IR(ATR)ν：3450，3374，3079，2962，2873，1724，1620，1508，1439，1373，1315，1273，1228，1186，1153，1109 cm-1 。
[實施例22] 7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(932 mg，4.01 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(922 mg，2.67 mmol)、以及三乙胺(0.447 ml，3.20 mmol)溶解於二甲基亞碸(5 ml)，於35℃油浴中加熱攪拌166小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(80 ml)以及三乙胺(1 ml)，於90℃油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，且將殘留物溶解於乙酸乙酯(200 ml×2)中，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物以短矽膠管柱層析法(藉由氯仿：甲醇；49：1→9：1溶出)進行提純。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(20 ml)後，於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯 仿(100 ml×5)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(150 ml×4)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得97.7 mg(9%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：135-137℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.18-1.32(1H,m),1.38(3H,s),1.55-1.66(1H,m),2.52(3H,s),2.53-2.65(1H,m),3.20(1H,d,J=9.8 Hz),3.49(1H,t,J=9.2 Hz),3.70(1H,t,J=8.9 Hz),3.78(1H,dd,J=9.8,3.2 Hz),4.09(1H,dt,J=9.9,4.4 Hz),4.70(1H,ddd,J=41.9,9.4,6.0 Hz),4.80-4.86(1H,m),5.01(1H,d,J=67.9 Hz),7.69(1H,d,J=14.0 Hz),8.45(1H,d,J=3.2 Hz)。
元素分析：C20 H22 F3 N3 O4 ．0.75H2 O：計算值：C，56.80；H，5.60；N，9.94。
實測值：C，56.52；H，5.53；N，10.06。
IR(ATR)ν：2968，2873，1718，1614，1508，1462，1431，1396，1358，1319，1282，1163，1128，1101 cm-1 。
[實施例23] 7-[(3S,4S)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
[化107]
將(3S,4S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(298 mg，1.28 mmol)、1-環丙基-6,7-二氟-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(280 mg，0.855 mmol)、以及三乙胺(0.143 ml，1.03 mmol)溶解於二甲基亞碸(1.5 ml)，於35℃油浴中加熱攪拌142小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(40 ml)及三乙胺(1 ml)，於90℃油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)，以10%檸檬酸水溶液(50 ml)、水(50 ml×3)、飽和食鹽水(50 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物以短矽膠管柱層析法(藉由氯仿：甲醇；49：1→9：1溶出)進行提純。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(50 ml×5)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(100 ml×4)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得109 mg(33%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：212-215℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：0.75-0.90(2H,m), 1.10-1.25(2H,m),1.38(3H,s),2.56-2.61(1H,m),2.58(3H,s),3.29(1H,d,J=9.6 Hz),3.53-3.63(2H,m),3.64(1H,dd,J=9.8,2.7 Hz),4.10-4.17(1H,m),4.68(1H,ddd,J=34.7,10.2,5.3 Hz),4.80-4.82(1H,m),7.67(1H,d,J=14.0 Hz),8.57(1H,s)。
元素分析：C20 H23 F2 N3 O3 ：計算值：C，61.37；H，5.92；F，9.71；N，10.74。
實測值：C，61.26；H，5.91；F，9.86；N，10.72。
IR(ATR)ν：3361，3087，2974，2873，1712，1616，1545，1508，1458，1431，1358，1315，1228，1188，1151，1109 cm-1 。
[參考例76] (3S,4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯酮
於(4S)-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯啶(7.59 g，34.3 mmol)及氯甲酸乙酯(3.92 ml，41.2 mmol)之四氫呋喃(150 ml)溶液中，於0℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰(75.5 ml，75.5 mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌20分鐘。於反應混合物中，於相同溫度下添加飽和氯化銨水溶液(200 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取，以飽和 食鹽水(100 ml)清洗有機層。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→2：3)進行提純，獲得8.50 g(85%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.33(3H,t,J=7.2 Hz),1.56(3H,d,J=7.4 Hz),2.80(1H,dd,J=9.8,6.1 Hz),2.94-3.11(1H,m),3.34(1H,d,J=7.1 Hz),3.53(1H,t,J=9.1 Hz),4.23-4.31(3H,m),4.37(1H,dd,J=5.6,2.7 Hz),5.49(1H,q,J=7.1 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
[參考例77] (3R,4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯酮
於(3S,4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯酮(8.30 g，28.3 mmol)及碘甲烷(2.47 ml，39.6 mmol)之四氫呋喃(170 ml)溶液中，於-78℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鉀(67.9 ml，34.0 mmol，0.5 M甲苯溶液)，於相同溫度下攪拌10分鐘後，一面攪拌一面用30分鐘時間升溫至-10℃。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(200 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取，以飽和食鹽水(150 ml)清洗將有機層。以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓濃縮濾液， 將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：1→1：1)進行提純，獲得7.91 g(91%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.10(3H,t,J=7.2 Hz),1.50(3H,s),1.57(3H,dd,J=7.1,2.4 Hz),2.46-2.60(1H,m),2.89(1H,t,J=9.5 Hz),3.35(1H,dd,J=9.4,7.9 Hz),4.00-4.15(2H,m),4.20-4.45(2H,m),5.56(1H,q,J=7.3 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
[參考例78] (3R,4S)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸
於(3R,4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯酮(1.05 g，3.42 mmol)之乙醇(20 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，滴入10 mol/l氫氧化鈉水溶液(3.42 ml，34.2 mmol)，攪拌30分鐘。於反應混合物中，於冰浴冷卻下添加水(20 ml)，以二乙醚(50 ml)進行清洗水溶液後，於冰浴冷卻下添加濃鹽酸至水層，將pH調整為2~3，以氯仿(50 ml×3)進行萃取。以飽和食鹽水(50 ml)清洗有機層後，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，且壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲 得950 mg(99%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.53-1.61(6H,m),2.50-2.61(1H,m),3.02(1H,dd,J=10.5,3.4 Hz),3.49(1H,dd,J=10.5,7.1 Hz),4.34-4.56(2H,m),5.49(1H,q,1=7.0 Hz),7.14-7.36(5H,m)。
MS(ESI)m/z：208(M+H)+ 。
[參考例79] (3R,4R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶
於(3R,4S)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸(950 mg，3.40 mmol)、以及疊氮磷酸二苯酯(0.806 ml，3.74 mmol)之甲苯(20 ml)溶液中，添加三乙胺(0.948 ml，6.80 mmol)，於110℃油浴下加熱攪拌1小時。減壓濃縮反應液，獲得異氰酸酯體粗生成物。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+ 。
將所獲得之異氰酸酯體粗生成物溶解於1,4-二烷(5 ml)中，於冰浴冷卻下，添加水(2.5 ml)以及濃鹽酸(2.5 ml)，之後於室溫下攪拌13小時。添加水(10 ml)於反應液中，以二乙醚(50 ml)進行清洗，之後於冰浴冷卻下於水層中添加10 mol/l氫氧化鈉水溶液，將pH值調整為9~10，以氯仿(100 ml×3)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(470 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.36(3H,s),1.54(3H,d,J=7.1 Hz),2.29-2.42(1H,m),2.82(1H,dd,J=10.3,4.4 Hz),3.35(1H,dd,J=10.1,7.4 Hz),4.32-4.62(2H,m),5.47(1H,q,J=7.0 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：251(M+H)+ 。
將胺體粗生成物(470 mg，1.88 mmol)溶解於甲苯(10 ml)中，以內溫不超過50℃之方式，一面進行冰浴冷卻，一面滴入鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁之65%(重量)甲苯溶液(2.25 ml，7.52 mmol)之甲苯(2 ml)溶液用15分鐘時間，之後於室溫下攪拌10分鐘。將反應液進行冰浴冷卻，滴入25%(重量)氫氧化鈉水溶液(5 ml)，使反應中止後，以甲苯(40 ml)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(490 mg)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+ 。
於胺體粗生成物(490 mg，1.88 mmol)中添加二碳酸二第三丁基酯(451 mg，2.07 mmol)。將反應液於室溫下攪拌17小時後，減壓餾去溶劑，將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷-乙酸乙酯；19：1→5：4溶出)進行提純，獲得404 mg(5步驟，35%)作為無色透明糖漿狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.34(3H,d,J=6.6 Hz),1.44(9H,s),1.53(3H,s),2.31(1H,td,J=14.3,7.2 Hz),2.52 (1H,t,J=8.4 Hz),2.59(1H,d,J=9.0 Hz),2.69-2.77(2H,m),3.28(1H,q,J=6.6 Hz),4.42(1H,ddd,J=47.2,9.4,6.1 Hz),4.62(1H,ddd,J=47.4,9.4,6.2 Hz),4.98(1H,s),7.22-7.30(5H,m)。
MS(ESI)m/z：337(M+H)+ 。
[參考例80] (3R,4R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶
於(3R,4R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶(250 mg，0.743 mmol)之乙醇(10 ml)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(含水52.8%，250 mg)，於氫氣環境下，於40℃油浴中攪拌1.5小時。濾去觸媒後，減壓濃縮濾液，獲得169 mg(98%)作為無色透明膠糖漿狀物質之標的化合物之粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.44(9H,s),1.47(3H,s),2.16-2.30(1H,m),2.85(1H,d,J=11.5 Hz),3.01(1H,dd,J=11.3,7.4 Hz),3.20(1H,dd,J=11.3,8.6 Hz),3.29(1H,d,J=11.8 Hz),4.49-4.69(2H,m),4.98(1H,s)。
MS(ESI)m/z：233(M+H)+ 。
[實施例24] 7-[(3R,4R)-3-胺基-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟 -1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R,4R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯啶(169 mg，0.728 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(268 mg，0.742 mmol)、以及三乙胺(0.124 ml，0.891 mmol)溶解於二甲基亞碸(2 ml)中，於35℃油浴中加熱攪拌16小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(55 ml)及三乙胺(1 ml)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)中，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)中，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×4)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH調整為7.4，之後以氯仿(150 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且進行減壓乾燥，獲得216 mg(67%)作為淡黃色粉末之標記化合 物。
mp：185-188℃.
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.38(3H,s),1.50-1.62(1H,m),1.61-1.70(1H,m),2.45-2.58(1H,m),3.39(1H,d,J=10.5 Hz),3.59(3H,s),3.70(1H,t,J=9.3 Hz),3.75-3.84(2H,m),4.02-4.09(1H,m),4.70(1H,ddd,J=40.7,9.6,6.1 Hz),4.78-4.81(1H,m),4.94(1H,ddd,J=56.6,9.1,6.1 Hz),7.67(1H,d,J=14.7 Hz),8.48(1H,s)。
元素分析：C20 H22 F3 N3 O4 ．1H2 O：計算值：C，54.17；H，5.46；F，12.85；N，9.48。
實測值：C，54.20；H，5.52；F，12.25；N，8.99。
IR(ATR)ν：2970，2868，1724，1616，1574，1512，1437，1390，1354，1317，1298，1271，1192，1142 cm-1 。
[參考例81] (3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A
於(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(6.83 g，22.5 mmol)之四氫呋喃(135 ml)溶液中，於0℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰(27.0 ml，27.0 mmol，1.0 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌15分鐘。於反應混合 物中於相同溫度下添加N-氟化苯磺醯亞胺(13.3 g，42.2 mmol)，攪拌2小時。於反應混合物中，於相同溫度下添加飽和氯化銨水溶液(300 ml)，以乙酸乙酯(300 ml×2)進行萃取，以飽和食鹽水(300 ml)清洗有機層。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=5：1→2：3溶出)進行提純，獲得5.80 g(80%)作為白色固體之標記化合物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.35(3H,t,J=2.9 Hz),1.37(9H,s),1.56(3H,d,J=7.1 Hz),3.10(1H,dd,J=10.2,1.1 Hz),3.17(1H,d,J=10.3 Hz),5.23(1H,d,J=51.7 Hz),5.50(1H,q,J=7.1 Hz),7.26-7.39(5H,m)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+ 。
[參考例82] (3S)-4-氟-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物B
於(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A(3.85 g，12.0 mmol)之四氫呋喃(70 ml)溶液中，於-78℃下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰(6.66 ml，12.0 mmol，1.8 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌 15分鐘。於相同溫度下於反應混合物中添加2,6-二-第三丁基苯酚(2.97 g，14.4 mmol)，一面攪拌一面用2小時時間升溫至室溫。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(200 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取，以飽和食鹽水(200 ml)進行清洗有機層。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=5：1→2：3溶出)進行提純，獲得2.32 g(60%)作為白色固體之極性高於異構物A之標記化合物(異構物B)。又，回收1.53 g(40%)之異構物A。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.38(12H,s),1.53(3H,d,J=7.1 Hz),2.97(1H,d,J=10.5 Hz),3.52(1H,d,J=10.3 Hz),4.68(1H,d,J=51.7 Hz),5.49(1H,q,J=7.1 Hz),7.26-7.39(5H,m)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+ 。
[參考例83] (3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A
於(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A(2.58 g，8.03 mmol)之四氫呋喃(50 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加1.01 M硼烷-四氫呋喃溶 液(26.2 ml，26.5 mmol)，於室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應液後，於冰浴冷卻下添加水(5 ml)、乙醇(45 ml)及三乙胺(3 ml)，加熱回流1.5小時。減壓濃縮反應液後，添加水(100 ml)，以氯仿(200 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗所獲得之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=12：1→2：1)進行提純，獲得2.15 g(87%)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.29(3H,d,J=3.7 Hz),1.32(3H,d,J=6.6 Hz),1.46(9H,s),2.44(1H,d,J=8.8 Hz),2.68(1H,dd,J=31.7,11.9 Hz),2.96(1H,dq,J=31.0,5.7 Hz),3.06(1H,d,J=8.8 Hz),3.32(1H,q,J=6.5 Hz),5.22(1H,dd,J=55.2,4.9 Hz),7.14-7.31(5H,m)。
MS(ESI)m/z：308(M+H)+ 。
[參考例84] (3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物B
於(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物B(1.64 g，5.10 mmol)之四氫呋喃(30 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，添加1.01 M硼烷-四氫呋喃 溶液(16.7 ml，16.9 mmol)，於室溫下攪拌15小時。減壓濃縮反應液後，於冰浴冷卻下添加水(5 ml)、乙醇(45 ml)及三乙胺(2 ml)，加熱回流1.5小時。減壓濃縮反應液後，添加水(100 ml)，以氯仿(200 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗所獲得之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=12：1→2：1溶出)進行提純，獲得1.55 g(99%)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物B)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.29(3H,d,J=1.2 Hz),1.34(3H,d,J=6.6 Hz),1.43(9H,s),2.39(1H,d,J=9.5 Hz),2.74(1H,ddd,J=34.4,12.0,1.7 Hz),3.02(1H,d,J=9.5 Hz),3.35(1H,ddd,J=31.5,12.2,4.6 Hz),3.44(1H,q,J=6.6 Hz),4.78(1H,ddd,J=54.2,4.8,1.6 Hz),7.19-7.32(5H,m)。
MS(ESI)m/z：308(M+H)+ 。
[參考例85] (3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A
於(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A(2.15 g，6.99 mmol)之二氯甲烷(40 ml) 溶液中，添加苄氧基羰基氯化物(1.50 ml，10.5 mmol)，於60℃油浴中加熱攪拌20小時。減壓濃縮反應液後，將殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=12：1→2：1)進行提純，獲得1.81 g(77%)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.35(3H,dd,J=7.8,2.2 Hz),1.41(9H,brs),3.24(1H,dd,J=17.0,10.9 Hz),3.61-3.75(2H,m),4.08(1H,dd,J=10.7,2.7 Hz),5.14(2H,d,J=4.6 Hz),5.17(1H,d,J=51.0 Hz),7.26-7.38(5H,m)。
[參考例86] (3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物B
於(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物B(1.55 g，5.04 mmol)之二氯甲烷(30 ml)溶液中，添加苄氧基羰基氯化物(1.08 ml，7.56 mmol)，於60℃油浴中加熱攪拌24小時。減壓濃縮反應液後，將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=20：1→3：2溶出)進行提純，獲得1.38 g(81%)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物B)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.24(3H,s),1.47(9H, s),3.49(1H,dd,J=26.9,11.0 Hz),3.60-3.80(2H,m),3.90(1H,dd,J=11.0,3.7 Hz),4.90(1H,dd,J=51.8,2.9 Hz),5.14(2H,dd,J=16.6,11.7 Hz),7.22-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：360(M+Na)+ 。
[參考例87] (3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸異構物A
於(3S)-1-苄氧基羰-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物A(1.80 g，5.33 mmol)之二氯甲烷(10 ml)溶液中，於冰浴冷卻下滴入三氟乙酸(10 ml)，攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，於冰浴冷卻下於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)，以二乙醚(50 ml)清洗水溶液後，於冰浴冷卻下於水層中添加1 mol/l鹽酸，將pH值調整為2~3，以氯仿(200 ml×2)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得1.86 g(定量性)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.44(3H,d,J=4.9 Hz),3.32(1H,t,J=12.0 Hz),3.67-3.83(2H,m),4.14(1H,t,J=10.3 Hz),5.09-5.17(2H,m),5.22(1H,d,J=43.9 Hz),7.27-7.38(5H,m)。
MS(ESI)m/z：304(M+Na)+ 。
[參考例88] (3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸異構物B
於(3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸第三丁酯異構物B(1.35 g，4.00 mmol)之二氯甲烷(7 ml)溶液中，於冰浴冷卻下滴入三氟乙酸(7 ml)，攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，於冰浴冷卻下於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)水溶液，以二乙醚(50 ml)清洗水溶液後，於冰浴冷卻下於水層中添加1 mol/l之鹽酸，將pH值調整為2~3，以氯仿(150 ml×2)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得1.25 g(定量性)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物B)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.33(3H,s),3.57(1H,dd,J=29.4,11.0 Hz),3.66-3.86(2H,m),3.95(1H,dd,J=10.8,6.1 Hz),4.99(1H,dd,J=51.5,3.2 Hz),5.16(2H,s),7.15-7.52(5H,m)。
MS(ESI)m/z：304(M+Na)+ 。
[參考例89] (3R)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物A
於(3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸異構物A(1.86 g，5.33 mmol)之乙腈(40 ml)溶液中，添加1,1'-羰基雙-1H-咪唑(1.30 g，8.00 mmol)，攪拌1小時。於反應混合物中通入氨氣1.5小時後，減壓濃縮，於殘留物中添加水(50 ml)，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，且以無水硫酸鈉進行乾燥，之後進行過濾，且減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得1.80 g(定量性)作為無色油狀物質之醯胺體粗生成物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.41(3H,s),3.40(1H,d,J=12.0 Hz),3.60-3.97(3H,m),5.12-5.31(3H,m),5.48-5.89(2H,m),7.23-7.35(5H,m)。
於醯胺體粗生成物(1.80 g，5.33 mmol)之第三丁醇(20 ml)溶液中，添加四乙酸鉛(4.73 g，10.7 mmol)，於80℃油浴中加熱攪拌15分鐘。放冷後，於反應混合物中添加碳酸氫鈉(5 g)及二乙醚(20 ml)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將不溶物進行氟鎂石過濾後，合併濾液與洗液，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)及飽和食鹽水(50 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。減壓餾去溶劑。將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=20： 1→3：2溶出)進行提純，獲得1.00 g(53%)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.42(9H,s),1.51(3H,dd,J=8.8,2.9 Hz),3.42(1H,dd,J=11.8,2.5 Hz),3.53(1H,d,J=11.5 Hz),3.59-3.72(1H,m),3.71-3.87(1H,m),4.50(1H,d,J=28.7 Hz),5.14(2H,s),5.35(1H,dd,J=52.0,26.0 Hz),7.26-7.39(5H,m)。
MS(ESI)m/z：375(M+Na)+ 。
[參考例90] (3R)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物B
於(3S)-1-苄氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯啶-3-羧酸異構物B(1.25 g，4.00 mmol)之乙腈(40 ml)溶液中，添加1,1'-羰基雙-1H-咪唑(973 mg，6.00 mmol)，攪拌1小時。於反應混合物中通入氨氣1.5小時後，減壓濃縮，於殘留物中添加水(50 ml)，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層後，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得1.20 g(定量性)作為無色油狀物質之胺體粗生成物(異構物B)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.31(3H,s),3.61(1H,dd,J=25.6,10.4 Hz),3.69-3.79(1H,m),3.83(2H,dd,J=16.7,3.9 Hz),4.96(1H,d,J=51.5 Hz),5.15(2H,brs),5.58(2H,d,J=59.6 Hz),7.23-7.40(5H,m)。
於醯胺體粗生成物(1.20 g，4.00 mmol)之第三丁醇(15 ml)溶液中，添加四乙酸鉛(3.55 g，8.00 mmol)，於80℃油浴中加熱攪拌1小時。放冷後，於反應混合物中添加碳酸氫鈉(4 g)及二乙醚(20 ml)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。將不溶物進行氟鎂石過濾後，合併濾液與洗液，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)及飽和食鹽水(50 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=20：1→3：2而溶出)進行提純，獲得1.03 g(73%)作為無色油狀物質之標記化合物(異構物B)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.42(3H,dd,J=4.4,1.2 Hz),1.44-1.45(9H,m),3.42(1H,t,J=11.2 Hz),3.62-3.71(1H,m),3.76(1H,dd,J=10.3,2.5 Hz),3.84(1H,t,J=10.7 Hz),4.84(1H,d,J=54.4 Hz),4.92(1H,d,J=56.9 Hz),5.14(2H,dd,J=15.3,13.1 Hz),7.26-7.52(5H,m)。
MS(ESI)m/z：375(M+Na)+ 。
[參考例91] (3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物A
[化124]
於(3R)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物A(271 mg，0.769 mmol)之甲醇(10 ml)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(含水52.8%，27.0 mg)，於氫氣環境下攪拌2小時。濾去觸媒後，減壓濃縮濾液，獲得156 mg(93%)作為無色透明糖漿狀之固體標的化合物之粗生成物(異構物A)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.43-1.44(12H,m),3.06(1H,dd,J=13.4,1.7 Hz),3.13(1H,d,J=13.4 Hz),3.34(1H,dd,J=13.4,4.6 Hz),3.42(1H,dd,J=13.4,4.6 Hz),4.58(1H,s),5.16(1H,d,J=53.7 Hz)。
MS(ESI)m/z：219(M+H)+ 。
[參考例92] (3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物B
於(3R)-1-苄氧基羰基-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物B(304 mg，0.863 mmol)之乙醇(12 ml)溶液中添加10%鈀-碳觸媒(含水52.8%，30.0 mg)，將混合物於氫氣環境下，攪拌2小時。濾去觸媒後，減壓濃縮濾液，獲得182 mg(97%)作為無色透明糖漿狀物質之標的化合物之 粗生成物(異構物B)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.40(3H,d,J=1.7 Hz),1.45(9H,s),3.11-3.17(2H,m),3.19-3.25(1H,m),3.31(1H,dd,J=13.7,4.4 Hz),4.75(1H,dd,J=55.3,3.6 Hz),4.99(1H,s)。
MS(ESI)m/z：219(M+H)+ 。
[實施例25] 7-[(3R)-3-胺基-4-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物A(156 mg，0.713 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(278 mg，0.769 mmol)、以及三乙胺(0.129 ml，0.923 mmol)溶解於二甲基亞碸(2 ml)中，於35℃油浴中加熱攪拌19小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(60 ml)及三乙胺(2 ml)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)中，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)後，於室溫下攪拌30 分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×4)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(150 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純、減壓乾燥，獲得165 mg(52%)作為淡黃色粉末之標記化合物(來源於7位取代基異構物A)。
mp：160-163℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.38(3H,d,J=2.5 Hz),1.40-1.48(1H,m),1.50-1.62(1H,m),3.44(1H,d,J=10.3 Hz),3.59(3H,s),3.68-3.80(2H,m),4.00-4.05(1H,m),4.29(1H,dd,J=40.0,13.5 Hz),4.82-4.87(1H,m),5.03(1H,dd,J=65.7,4.7 Hz),7.69(1H,d,J=14.2 Hz),8.41(1H,d,J=2.9 Hz)。
元素分析：C19 H20 F3 N3 O4 ．0.25H2 O：計算值：C，54.87；H，4.97；F，13.70；N，10.10。
實測值：C，54.71；H，4.98；F，13.54；N，10.09。
IR(ATR)ν：3386，2972，2881，1722，1624，1518，1452，1373，1325，1279，1223，1190，1149，1122 cm-1 。
[實施例26] 7-[(3R)-3-胺基-4-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
[化127]
將(3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物B(182 mg，0.833 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(311 mg，0.863 mmol)、以及三乙胺(0.144 ml，1.04 mmol)溶解於二甲基亞碸(2 ml)，於35℃油浴中加熱攪拌19小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(60 ml)及三乙胺(3 ml)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮濾液。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)後，於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×4)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH調整為7.4後，以氯仿(150 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得176 mg(51%)作為淡黃色粉末之標記化合物(來源於7位取代基異構物B)。
mp：206-208℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.29(3H,brs),1.57-1.74(2H,m),3.37(1H,d,J=9.8 Hz),3.56-3.67(1H, m),3.60(3H,s),3.83(1H,d,J=10.0 Hz),4.08(1H,q,J=6.3 Hz),4.34(1H,dd,J=43.3,13.1 Hz),4.77-4.84(1H,m),4.93(1H,ddd,J=52.7,10.0,3.2 Hz),7.68(1H,d,J=14.5 Hz),8.50(1H,s)。
元素分析：C19 H20 F3 N3 O4 分析計算值：計算值：C，55.47；H，4.90；F，13.85；N，10.21。
實測值：C，55.29；H，4.86；F，13.99；N，10.33。
IR(ATR)ν：3373，3300，3074，2979，2881，2837，1709，1620，1510，1435，1378，1338，1313，1269，1225，1186，1130 cm-1 。
[實施例27] 7-[(3R)-3-胺基-4-氟-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3-甲基吡咯啶異構物A(397 mg，1.82 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(418 mg，1.21 mmol)、以及三乙胺(0.202 ml，1.45 mmol)溶解於二甲基亞碸(2 ml)中，於35℃油浴中加熱攪拌264小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(80 ml)及三乙胺(1 ml)，於90℃油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓 濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(200 ml×2)，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物以短矽膠管柱層析法(藉由氯仿：甲醇；49：1→9：1溶出)進行提純。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(20 ml)，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×5)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(150 ml×4)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且進行減壓乾燥，獲得28.3 mg(6%)作為淡黃色粉末之標記化合物(來源於7位取代基異構物A)。
mp：215-217℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.20-1.32(1H,m),1.37(3H,d,J=2.7 Hz),1.54-1.67(1H,m),2.51(3H,s),3.17(1H,d,J=9.8 Hz),3.47(1H,dd,J=29.0,12.6 Hz),3.86(1H,d,J=10.0 Hz),4.05-4.12(1H,m),4.30(1H,ddd,J=40.0,13.2,3.2 Hz),4.80-4.85(1H,m),5.01(1H,ddd,J=67.8,9.4,4.6 Hz),7.70(1H,d,J=14.0 Hz),8.45(1H,d,J=3.4 Hz)。
元素分析：C19 H20 F3 N3 O3 ．0.75H2 O：計算值：C，55.81；H，5.30，N，10.28。
實測值：C，55.81；H，4.89；N，10.14。
IR(ATR)ν：3394，3097，2970，2941，2870，1726，1618， 1599，1508，1456，1425，1319，1267，1225，1190，1146 cm-1 。
[參考例93] (3S)-3-羥甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(4.00 g，13.8 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40 ml)溶液中，於室溫下添加多聚甲醛(0.830 g，27.7 mmol)及氫化鈉(0.600 g，55%油性，13.8 mmol)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下於反應混合物中添加10%檸檬酸水溶液(150 ml)，以乙酸乙酯(300 ml×2)進行萃取，以水(100 ml×2)以及飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=7：3→1：4溶出)進行提純，獲得1.03 g(23%)作為白色固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.35(9H,s),1.53(3H,d,J=7.3 Hz),2.40(1H,d,J=17.3 Hz),2.51(1H,dd,J=7.8,5.4 Hz),2.78(1H,d,J=17.1 Hz),3.21(1H,d,J=10.3 Hz),3.39(1H,d,J=10.5 Hz),3.61(1H,dd,J=11.2,7.8 Hz),3.77(1H,dd,J=11.2,5.4 Hz),5.51(1H,q,J=7.2 Hz),7.26-7.37(5H, m)。
MS(ESI)m/z：320(M+H)+ 。
[參考例94] (3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基氧基]甲基}-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3S)-3-羥甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(8.23 g，25.8 mmol)及咪唑(2.63g，38.7 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(150 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加第三丁基二甲基矽烷基氯化物(4.66 g，31.0 mmol)，於室溫下攪拌4小時。於冰浴冷卻下於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(300 ml)，以二乙醚(300 ml×2)進行萃取，以水(300 ml×2)及飽和食鹽水(200 ml)清洗有機層。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=10：1→1：1溶出)進行提純，獲得7.98 g(71%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),1.35(9H,s),1.51(3H,d,J=7.1 Hz),2.47(1H,d,J=17.1 Hz),2.77(1H,d,J=17.3 Hz),3.28(2H,dd, J=26.7,10.1 Hz),3.68(2H,dd,J=14.4,9.5 Hz),5.49(1H,q,J=7.1 Hz),7.25-7.35(5H,m)。
[參考例95] (3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基氧基]甲基}-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基氧基]甲基}-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(8.65 g，19.9 mmol)及碘甲烷(1.37 ml，21.9 mmol)之四氫呋喃(173 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加雙三甲矽烷基醯胺鋰(21.9 ml，21.9 mmol，1 M四氫呋喃溶液)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(300 ml)，以乙酸乙酯(300 ml×2)進行萃取，以飽和食鹽水(200 ml)清洗有機層。以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：1→1：1)進行提純，獲得3.72 g(42%)作為無色油狀物質之單一成分之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),1.12(3H,d,J=7.3 Hz),1.38(9H,s),1,51(3H,d,J=7.1 Hz),2.31(1H,q,J=7.4 Hz),3.29(1H,d, J=10.3 Hz),3.39(1H,d,J=10.3 Hz),3.50(1H,dd,J=9.4,6.0 Hz),3.83(1H,d,J=9.5 Hz),5.47(1H,q,J=7.2 Hz),7.24-7.36(5H,m)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+ 。
[參考例96] (3S)-3-羥甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧第三丁酯
將(3S)-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基氧基]甲基}-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(3.72 g，8.31 mmol)溶解於四氫呋喃(70 ml)中，於冰浴冷卻下滴入氟化四丁銨(12.5 ml，1.0 mol/l四氫呋喃溶液，12.5 mmol)，之後於相同溫度下攪拌1小時。濃縮反應液後，添加飽和氯化銨水溶液(200 ml)，以乙酸乙酯(200 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=3：1→1：2溶出)進行提純，獲得1.87 g(67%)作為白色固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.18(3H,d,J=7.6 Hz),1.32(9H,s),1.52(3H,d,J=7.1 Hz),2.43-2.49(2H,m),3.30 (2H,dd,J=19.0,10.5 Hz),3.57(1H,dd,J=11.1,6.7 Hz),3.89(1H,dd,J=11.0,5.9 Hz),5.48(1H,q,J=7.2 Hz),7.27-7.36(5H,m)。
MS(FAB+)m/z：334(M+H)+ 。
[參考例97] (3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
將(3S)-3-羥甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(1.70 g，5.10mmol)溶解於二氯甲烷(20 ml)後，添加甲苯(20 ml)，於冰浴冷卻下滴入二乙胺基三氟化硫(1.68 ml，12.8 mmol)後，於60℃下攪拌8小時。於冰浴冷卻下，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)，以乙酸乙酯(100 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=9：1→2：3而溶出)進行提純，獲得0.910 mg(53%)作為淡黃色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.17(3H,d,J=7.6 Hz),1.37(9H,d,J=0.5 Hz),1.54(3H,d,J=7.1 Hz),2.35-2.42(1H,m),3.37(2H,t,J=12.1 Hz),4.33(1H,dd,J=46.9,9.2 Hz),4.65(1H,dd,J=46.8,9.1 Hz),5.48(1H,q,J=7.2 Hz),7.25-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：336(M+H)+ 。
[參考例98] (3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸
於(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(910 mg，2.71 mmol)之二氯甲烷(9 ml)溶液中，於冰浴冷卻下滴入三氟乙酸(9 ml)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，於冰浴冷卻下於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)，以二乙醚(50 ml)清洗水溶液後，於冰浴冷卻下於水層中添加1 mol/l之鹽酸，將pH值調整為2~3，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，且減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得910 mg(定量性)作為白色固體之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.18(3H,d,J=7.4 Hz),1.55(3H,d,J=7.1 Hz),2.49(1H,q,J=7.4 Hz),3.35-3.50(2H,m),4.38(1H,dd,J=46.7,9.2 Hz),4.71(1H,dd,J=46.8, 9.3 Hz),5.50(1H,q,J=7.1 Hz),7.26-7.37(5H,m)。
[參考例99] (3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶
於(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸(910 mg，2.71 mmol)之乙腈(20 ml)溶液中，添加1,1'-羰基雙-1H-咪唑(659 ml，4.07 mmol)，攪拌20分鐘。於反應混合物通入氨氣1.5小時後，進行減壓濃縮，於殘留物中添加水(50 ml)，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，且減壓濃縮濾液。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行共沸後，進行減壓乾燥，獲得800 mg(定量性)作為無色油狀物質之醯胺體粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.18(3H,d,J=7.4 Hz),1.56(3H,d,J=7.4 Hz),2.72(1H,q,J=7.3 Hz),3.26-3.37(2H,m),4.52(1H,dd,J=21.0,9.7 Hz),4.64(1H,dd,J=20.7,9.7 Hz),5.15(2H,d,J=55.4 Hz),5.57(1H,q,J=7.0 Hz),7.26-7.41(5H,m)。
於醯胺體粗生成物(800 mg，2.71 mmol)之第三丁醇(10 ml)溶液中，添加四乙酸鉛(2.40 g，5.42 mmol)，於80℃油 浴中加熱攪拌30分鐘。放冷後，於反應混合物中添加碳酸氫鈉(2.5 g)及二乙醚(20 ml)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將不溶物進行氟鎂石過濾後，合併濾液與洗液，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)及飽和食鹽水(50 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=20：1→3：2溶出)進行提純，獲得485 mg(51%)作為白色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.18(3H,d,J=7,4 Hz),1.34(9H,s),1.51(3H,d,J=7.6 Hz),2.71-2.79(1H,m),3.16-3.24(1H,m),3.39(1H,dd,J=10.7,1.3 Hz),4.46(1H,dd,J=47.3,9.1 Hz),4.55(1H,s),4.71(1H,dd,J=46.8,9.1 Hz),5.50(1H,q,J=7.1 Hz),7.23-7.34(5H,m)。
[參考例100] (3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶
於(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯啶(485 mg，1.38 mmol)之四氫呋喃(10 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加1.00 M硼烷-四氫呋喃溶液(4.57 ml，4.57 mmol)，於室溫下攪拌15小時。減壓濃 縮反應液後，於冰浴冷卻下添加水(1 ml)、乙醇(9 ml)及三乙胺(1 ml)，加熱回流1.5小時。減壓濃縮反應液後，添加水(100 ml)，以氯仿(100 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗所獲得之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(藉由己烷：乙酸乙酯=12：1→1：1而溶出)進行提純，獲得350 mg(75%)作為無色油狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.03(3H,d,J=6.8 Hz),1.32(3H,d,J=6.6 Hz),1.41(9H,s),2.11(1H,t,J=8,5 Hz),2.19-2.29(1H,m),2.38(1H,dd,J=10.1,4.5 Hz),2.84(1H,d,J=10.3 Hz),3.16(1H,t,J=8.1 Hz),3.25(1H,q,J=6.5 Hz),4.54(2H,d,J=48.3 Hz),4.65(1H,s),7.19-7.31(5H,m)。
MS(ESI)m/z：337(M+H)+ 。
[參考例101] (3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶
於(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶(200 mg，0.594 mmol)之乙醇(12 ml)溶液中，添加10%鈀-碳觸媒(含水52.8%，200 mg)，於氫氣環境下，於40℃油浴中攪拌2小時。濾去觸媒後，減壓餾去溶劑，獲得150 mg(定量性)作為白色固體之標的化合 物之粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.06(3H,d,J=6.9 Hz),1.44(9H,s),2.28(1H,q,J=7.4 Hz),2.80(1H,t,J=10.0 Hz),3.24(1H,d,J=12.3 Hz),3.32(2H,dd,J=11.0,8.1 Hz),4.54(2H,d,J=47.3 Hz),4.74(1H,s)。
[實施例28] 7-[(3S)-3-胺基-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶(150 mg，0.594 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(214 mg，0.594 mmol)、以及三乙基胺(0.0994 ml，0.713 mmol)溶解於二甲基亞碸(2 ml)中，於35℃油浴中加熱攪拌15小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(11 ml)及三乙基胺(0.5 ml)，加熱回流2小時。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)中，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×3)、飽和食鹽水(100 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。 於冰浴冷卻下將殘留物溶解於濃鹽酸(10 ml)，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×4)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(150 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且進行減壓乾燥，獲得115 mg(45%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：167-169℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.07(3H,d,J=6.9 Hz),1.37-1.50(1H,m),1.50-1.62(1H,m),2.34(1H,q,J=7.1 Hz),3.45(1H,d,J=11.0 Hz),3.52-3.58(1H,m),3.59(3H,s),3.82(1H,d,J=8.6 Hz),3.87(1H,d,J=12.5 Hz),4.00-4.05(1H,m),4.51(2H,d,J=47.3 Hz),5.01(1H,d,J=65.0 Hz),7.67(1H,d,J=14.5 Hz),8.41(1H,d,J=2.7 Hz)。
元素分析：C20 H22 F3 N3 O4 ．0.25H2 O：計算值：C，55.88；H，5.28；F，13.26；N，9.77。
實測值：C，55.66；H，5.21；F，13.26；N，9.97。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+ 。
IR(ATR)ν：2962，2939，2877，1716，1622，1514，1452，1441，1363，1327，1273，1184，1124 cm-1 。
[實施例29] 7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(7S)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(523 mg，2.31 mmol)、7-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(538 mg，1.927 mmol)、三乙胺(0.537 ml，3.85 mmol)、及二甲基亞碸(6 ml)之混合物於氮氣置換下，於75℃油浴中加熱攪拌5天，進而於85℃油浴中加熱攪拌2天。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液(10 ml)，以乙酸乙酯(50 ml)進行萃取。以水(10 ml×2)及飽和食鹽水(10 ml)清洗有機層，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，且減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物以短矽膠管柱層析法(矽膠；10 g，藉由氯仿：甲醇；98：2溶出)進行提純，獲得微黃色泡狀固體。將所提純之微黃色泡狀固體於室溫下溶解於濃鹽酸(8 ml)中，使用6當量鹽酸將所獲得之酸性水溶液移入分液漏斗後，以氯仿(50 ml×8)清洗之。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12.0，繼而以鹽酸將pH調整為7.4後，以氯仿：甲醇=9：1混合溶液(100 ml×3)以及氯仿：甲醇：水=7：3：1底層溶劑(100 ml)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物自乙醇異丙醇之混合溶液中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得332 mg(42%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：157-159℃。
[α]D 25.0 =-144.2°(c=0.197，0.1N NaOH)。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：0.50-0.54(1H,m),0.58-0.62(1H,m),0.69-0.80(2H,m),1.06(3H,s),1.22-1.33(1H,m),1.57-1.63(1H,m),2.42(3H,s),3.14(1H,d,J=9.8 Hz),3.35(1H,d,J=9.6 Hz),3.65(1H,d,J=9.6 Hz),3.89(1H,d,J=98 Hz),4.04-4.09(1H,m),4.93-5.11(1H,m),7.06(1H,d,J=9.1 Hz),7.99(1H,d,J=9.1 Hz),8.45(1H,d,J=2.9 Hz)。
元素分析：C21 H24 FN3 O3 ．1.25H2 O：計算值：C，61.83；H，6.55；F，4.66；N，10.30。
實測值：C，61.65；H，6.30；F，4.77；N，9.88。
MS(FAB)m/z：386(M+H)+ 。
IR(ATR)ν：1718，1608，1572，1508，1460，1429，1390，1358，1317，1279，1259，1196 cm-1 。
[實施例30] 7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基-1-環丙基-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(7S)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2,4]丁烷(524 mg，2.31 mmol)、1-環丙基-7-氟-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(503 mg，1.925 mmol)、三乙胺(0.537 ml，3.85 mmol)、以及二甲基亞碸(6 ml)之混合物於氮置換下，於75℃油浴中加熱攪拌5天，進而於85℃油浴中加熱攪拌2天。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液(10 ml)，以乙酸乙酯(50 ml)進行萃取。以水(10 ml×2)以及飽和食鹽水(10 ml)清洗有機層，且以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，且減壓濃縮濾液。將所獲得之殘留物以短矽膠管柱層析法(矽膠：10 g，藉由氯仿：甲醇；98：2溶出)進行提純，獲得微黃色泡狀固體。將所提純之微黃色泡狀固體於室溫下溶解於濃鹽酸(8 ml)中，使用6莫耳當量鹽酸將所獲得之酸性水溶液移入分液漏斗後，以氯仿(50 ml×8)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12.0，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(100 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液。所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得268 mg(0.641 mmol，2步驟，33%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：227-230℃。
[α]D 25.0 =-38.9°(c=0.211，0.1 N NaOH)
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：0.53(2H,m),0.72(2H,m),0.79(2H,m),1.08(3H,s),1.15(1H,m),2.41(3H,s),3.35(1H,d,J=10.0 Hz),3.40(1H,d,J=9.6 Hz),3.49(1H, d,J=9.8 Hz),3.57(1H,d,J=9.8 Hz),4.04-4.07(1H,m),7.01(1H,d,J=9.1 Hz),7.95(1H,d,J=9.1 Hz),8.56(1H,s)。
元素分析：C21 H25 N3 O3 ．1.0EtOH．0.25H2 O：計算值：C，66.09；H，7.60；N，10.05。
實測值：C，66.38；H，7.48；N，10.26。
MS(FAB+)m/z：368(M+H)+ 。
IR(ATR)ν：2964，2916，2850，1711，1610，1545，1508，1466，1427，1390，1352，1313，1254，1194 cm-1 。
[實施例31] 7-[(3S)-3-胺基-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶-1-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯啶(155 mg，0.663 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-8-甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(228 mg，0.661 mmol)、以及三乙基胺(0.111 ml，0.795 mmol)溶解於環丁碸(0.8 ml)中，於35℃油浴中加熱攪拌480小時。濃縮反應液後，添加乙醇：水=9：1混合溶液(5 ml)及三乙胺(0.5 ml)，於80℃油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，將殘留物溶解於乙酸乙酯(100 ml×2)中，以10%檸檬酸水溶液(100 ml)、水(100 ml×2)、飽和食鹽水(100 ml) 清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物以短矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1→4：1)進行提純。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(10 ml)中，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(100 ml×3)進行清洗。於冰浴冷卻下將10 mol/l氫氧化鈉水溶液添加於水層中，將pH值調整為12，繼而以鹽酸將pH值調整為7.4後，以氯仿(150 ml×4)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且減壓乾燥，獲得24.0 mg(0.0558 mmol，8%)作為淡黃色粉末之標記化合物。
mp：200-203℃。
1 H-NMR(400 MHz,0.1 N NaOD)δ ppm：1.05(3H,d,J=6.9 Hz),1.21-1.33(1H,m),1.61(1H,dt,J=25.2,7.6 Hz),2.30-2.40(1H,m),2.51(3H,s),3.22(1H,d,J=10.3 Hz),3.48(1H,t,J=8.6 Hz),3.54-3.61(1H,m),3.94(1H,dd,J=10.5,1.5 Hz),4.06-4.12(1H,m),4.51(2H,d,J=47.4 Hz),5.01(1H,ddd,J=64.2,9.1,5.1 Hz),7.69(1H,d,J=14.5 Hz),8.45(1H,d,J=3.7 Hz)。
元素分析：C20 H22 F3 N3 O3 ．0.25EtOH．0.5H2 O：計算值：C，57.27；H，5.74；N，9.77。
實測值：C，57.17；H，5.74；N，9.56。
MS(ESI)m/z：410(M+H)+ 。
IR(ATR)ν：3400，3367，3089，2964，2883，1711，1618，1508，1468，1435，1356，1321，1259，1227，1178，1130 cm-1 。
[參考例102] 5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於攪拌翼攪拌下，於根據文獻(Culbertson T,P.，Domagala J.M.，Nichols J.F.，Pricbe S.，and S keean R,W.，J.Med.Chem.，1987，30，1711-1715.)中之記載方法所獲得之5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸(1165 g，4.994 mol)之二氯甲烷(10 L)懸濁液中，於室溫下添加O-第三丁基-N,N'-二異丙基脲(3020 g，15.00 mol)後，看到內溫上升及回流開始後，以冰水浴進行冷卻。將反應液冷卻至室溫後，撤離冰水浴達1小時，繼而於40℃下，一面加熱一面攪拌3小時。繼而，將反應液於冰水浴中冷卻，攪拌1小時後，濾去不溶物，將濾液進行減壓乾燥固化，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(矽膠：4 kg；溶離液，己烷：乙酸乙酯=3：1)進行提純，獲得925.2 g(64%)淡黃色糖漿狀之標記化合物(3位異構物混合物)。來源於吡咯啶之3位之各非對映體可容易地進行分離，但因下述步驟係伴有表異構化之反應，故未加以分離即使用。以下表示以其他方法分離之異構物之各個1 H-NMR波譜。
低極性異構物：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.45(9H,s),1.54(3H,d,J=7.08 Hz),2.59-2.74(2H,m),2.95-3.03(1H,m),3.14(1H,dd,J=9.77,8.79 Hz),3.49(1H,dd,J=9.77,6.35 Hz),7.26-7.36(5H,m)。
高極性異構物：
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.36(9H,s),1.53(3H,d,J=7.32 Hz),2.59-2.75(2H,m),3.02-3.11(1H,m),3.16(1H,dd,J=10.01,5.62 Hz),3.51(1H,dd,J=10.01,8.54 Hz),7.24-7.36(5H,m)。
[參考例103] (3S)-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於氮氣環境下，於5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(30.05 g，0.104 mol)之N,N-二甲基甲醯胺(210 ml)溶液中，於攪拌下於室溫下，添加碘甲烷26.0 ml(59.28 g，0.418 mol)，繼而添加氫化鈉(55%油性，11.35 g，0.260 mol)。於內溫上升達約50℃之時，於冰水浴中冷卻至30℃，繼而更換至外溫17℃之水浴中，攪拌23小時。 將反應液注入冷檸檬酸水溶液(1 L之10%檸檬酸及500 g之冰)，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(800 ml，500 ml)進行萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥，之後進行過濾，且減壓濃縮濾液。將殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→4：1溶出部)進行提純，獲得10.63 g(33.7%)作為白色固體之高極性異構物之標記化合物。又，獲得14.91 g(47.3%)作為低極性異構物之(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-4-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1,34(12H,s),1.52(3H,d,J=7.10 Hz),2.27(1H,d,J=17.0 Hz),2.93(1H,d,J=17.0 Hz),3.05(1H,d,J=10.1 Hz),3.32(1H,d,J=10.1 Hz),5.50(1H,q,J=7.1 Hz),7.23-7.38(5H,m)。
[參考例104] (3S)-4-[2-(第三丁基二甲基矽烷基)羥基乙基]-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
於(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(30.0 g，98.9 mmol)、以及第三級丁基(2-碘乙氧基)二甲基矽烷(36.8 g，129 mmol)之無水四氫呋喃(288 ml)溶液中，於-4℃下滴入雙(三甲矽烷基)醯胺鋰(1.0 M四氫呋喃溶液，129 ml，129 mmol)，於2℃下攪拌3.5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(300 ml)，以乙酸乙酯(300 ml，200 ml)進行萃取。將有機層以飽和食鹽水(200 ml)進行清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，將濾液進行減壓乾燥固化，獲得54.1 g標記化合物。再者，該產物未進行提純而用於下列步驟。
MS(ESI)m/z：363(M-Boc+H)+ 。
[參考例105] (3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁酯
將上述矽烷基體粗生成物(54.1 g，98.9 mmol)溶解於四氫呋喃(450 ml)中，於冰浴冷卻下，滴入氟化四丁基銨之1.0 mol/L四氫呋喃溶液(148 ml，148 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。濃縮反應液後，以乙酸乙酯(200 ml，100 ml)進行萃取。將有機層以10%碳酸氫鈉水溶液(200 ml)、檸檬酸水溶液(300 ml)、以及飽和食鹽水(100 ml)清洗，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓乾燥固化濾液。將殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=6：1→4：1→1：1溶出部)進 行提純，獲得29.1 g(83.9 mmol，85%)作為無色透明糖漿狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：1.28(3H,s),1.40(9H,s),1.51-1.53(1H,m),1.53(3H,d,J=7.1 Hz),1.78-1.94(2H,m),2.90-3.08(2H,m),3.67-3.75(1H,m),3.80-3.91(1H,m),4.85-4.89(1H,m),5.43-5.53(1H,m),7.27-7.37(5H,m)。
MS(ESI)m/z：348(M+H)+
[參考例106] (3S)-4-[2-(苯磺醯基)氧基乙基]-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯
於(3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-苯基乙基]吡咯啶-3-羧酸第三丁基酯(29.1 g，83.9 mmol)之二氯甲烷(280 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，添加三乙胺(15.2 ml，109 mmol)、苯磺醯氯(11.8 ml，92.3 mmol)、以及4-二甲胺基吡啶(1.02 g，8.39 mmol)，將混合物於室溫下攪拌19小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(280 ml)，分離有機層，將溶劑於減壓下餾去，將殘留物溶解於乙酸乙酯(280 ml，180 ml)後，以先前之飽和氯化銨水溶液清洗。將有機層以1 mol/l鹽酸水溶液(250 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(250 ml)、飽和食鹽水(200 ml)清洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，將濾液進行減壓乾燥固化，獲得標記之苯磺醯體粗生成物(43.7 g)。再者，該產物未進行提純而用於下列步驟。
MS(ESI)m/z：510(M+Na)+ 。
[參考例107] (7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-苯基乙基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸三丁基酯
於上述苯磺醯體粗生成物(43.7 g，83.9 mmol)之無水四氫呋喃(470 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，添加雙(三甲矽烷基)醯胺鈉之1.0 mol/L四氫呋喃溶液(109 ml，109 mmol)，將混合物於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(300 ml)，以乙酸乙酯(300 ml，200 ml)進行萃取，以飽和食鹽水(200 ml)清洗有機層。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，將濾液減壓乾燥固化。將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(以己烷：乙酸乙酯=3：1→2：1溶出)進行提純，獲得24.6 g(89%，2步驟)作為白色固體之標記化合物。
mp：55-57℃。
[α]D 25.1 =122.1°(c=0.517，CHCl3 )
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.72-0.77(1H,m),0.85-0.90(1H,m),1.04-1.13(2H,m),1.18(3H,s),1.32(9H,s),1.54(3H,d,J=7.1 Hz),3.08(1H,d,J=9.8 Hz),3.53(1H,d,J=9.8 Hz),5.52(1H,d,J=7.1 Hz),7.26-7.34(5H,m)。
元素分析：C20 H27 NO3 ：計算值：C，72.92；H，8.26；N，4.25。
實測值：C，72.64；H，8.27；N，4.06。
MS(FAB)m/z：330(M+H)+ 。
HRMS(FAB)m/z：330.2069(C20 H28 NO3 計算值330.2069)
IR(ATR)ν：3066，2976，2933，2879，1720，1676，1481，1454，1433，1365，1329，1286，1238，1203 cm-1 。
對本化合物實施可決定7位配位之X射線結構解析。其詳細內容如圖3所示。
收集資料後，以直接法決定初期相位，以完全行列最小自乘法進行相位精密化。於精密化之時，非氫原子使用非等方性溫度因子，氫原子係以計算決定其位置後再固定其座標。本化合物中存在2個不對稱碳，但其中一個不對稱碳之絕對組態為已知。同時確定該絕對組態及另一不對稱碳之絕對組態。所得結果示於圖3。即，與標題化合物之7位有關之配位，可確定其為(S)。因此，經由該化合物而製備之一系列化合物之配位，亦被確定。
[參考例108] (7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2,4]庚烷-7-羧酸
於(7S)-7-甲基-4-氧代-5[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸第三級丁酯(24.5 g，74.4 mmol)之二氯甲烷(120 ml)溶液中，於冰浴冷卻下，滴入三氟乙酸(120 ml)，攪拌2小時。將反應混合物進行減壓乾燥固化，於殘留物中添加甲苯(20 ml)，進行減壓乾燥固化後，於冰浴冷卻下，將殘留物溶解於1 mol/l氫氧化鈉水溶液(300 ml)中。將該水溶液以乙酸乙酯(350 ml)清洗後，於冰浴冷卻下於水層中添加濃鹽酸(25 ml)將pH值調整為2~3，以氯仿(300 ml×2)進行萃取。以水(200 ml)及飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。於所獲得之殘留物中添加甲苯(20 ml)進行減壓乾燥固化後，將殘留物懸濁於氯仿(20 ml)中，添加己烷(200 ml)使其結晶化。以己烷(100 ml)將所析出之固體清洗後，進行減壓乾燥，獲得20.48 g(定量性)作為白色固體之標記化合物。該產物未進行提純而用於下列步驟。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.78-0.83(1H,m),0.90-0.95(1H,m),1.08-1.18(2H,m),1.24(3H,s),1.55(3H,d,J=7.3 Hz),3.11(1H,d,J=10.0 Hz),3.55(1H,d,J=10.0 Hz),5.52(1H,q,J=7.1 Hz),7.28-7.32(5H,m)。
MS(ESI)m/z：274(M+H)+ 。
[參考例109] (7S)-7-胺基-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷
於(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸(20.4 g，74.4 mmol)、以及疊氮磷酸二苯酯(17.6 ml，81.8 mmol)之甲苯(200 ml)溶液中，添加三乙胺(20.7 ml，149 mmol)，於125℃油浴中加熱攪拌1小時。減壓濃縮反應液，獲得異氰酸酯體粗生成物。
將所獲得之異氰酸酯體粗生成物溶解於1,4-二烷(180 ml)中，添加水(90 ml)及濃鹽酸(90 ml)後，於50℃油浴中加熱攪拌1小時。於反應液中添加水(200 ml)，以乙酸乙酯(200 ml)清洗後，於冰浴冷卻下於水層中添加10 mol/L氫氧化鈉水溶液(170 ml)將pH調整為9~10，以甲苯(200 ml×2)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，獲得15.8 g(64.7 mmol)作為淡黃色油狀物之標記化合物。再者，該產物未經提純而用於下列步驟。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.72-0.78(2H,m),0.99-1.10(2H,m),1.08(3H,s),1.53(3H,d,J=7.4 Hz),2.82(1H,d,J=9.6 Hz),3.27(1H,d,J=9.6 Hz),5.56(1H,q,J=7.1 Hz),7.14-7.37(5H,m)。
[參考例110] (7S)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷
將上述(7S)-7-胺基-7-甲基-4-氧代-5[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷(15.8 g，64.7 mmol)溶解於甲苯(82 ml)中，以內溫不超過70℃之方式，一面以冰浴冷卻，一面用15分鐘時間滴入鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁之65%(重量)甲苯溶液(77.6 ml，259 mmol)之甲苯(6 ml)溶液後，於80℃油浴中加熱攪拌10分鐘。將反應液以冰浴冷卻，滴入25%(重量)氫氧化鈉水溶液(158 ml)使反應停止後，以甲苯(135 ml)進行萃取。以飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層後，於其中添加二碳酸二第三丁基酯(15.6 g，71.2 mmol)。將反應液於室溫下攪拌3小時後，減壓餾去溶劑，將所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(以己烷：乙酸乙酯=8：1→4：1→1：1溶出)進行提純，獲得18.0 g(73%)作為無色透明糖漿狀物質之標記化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.37-0.49(2H,m),0.62-0.68(1H,m),0.77-0.82(1H,m),1.20(3H,s),1.32(3H, d,J=6.6 Hz),1.44(9H,s),2.46(2H,dd,J=33.2,9.3 Hz),2.68(1H,d,J=8.8 Hz),3.27(1H,q,J=6.6 Hz),3.31-3.34(1H,m),4.71(1H,m),7.19-7.34(5H,m)。
MS(ESI)m/z：331(M+H)+ 。
[參考例111] (7S)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
於(7S)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷(18.0 g，54.5 mmol)之甲醇(180 ml)溶液中，添加10%鈀-碳觸媒(含水52.8%，9.00 g)，於氫氣環境下於室溫下攪拌18小時後，進而於40℃油浴中攪拌5.5小時。濾去觸媒後，將溶劑進行減壓乾燥固化，獲得13.4 g(定量性)作為白色固體之標的化合物之粗生成物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm：0.38-0.43(1H,m),0.54-0.61(2H,m),0.74-0.80(1H,m),1.08(3H,s),1.44(9H,s),2.75(1H,d,J=7.6 Hz),2.78(1H,d,J=7.1 Hz),3.13(1H,d,J=11.5 Hz),3.73-3.77(1H,m),4.45(1H,s)。
MS(ESI)m/z：227(M+H)+ 。
[參考例112] 7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(7S)-7-(第三丁氧基羰基胺基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(13.4 g，54.5 mmol)、6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與二氟硼之錯合物(17.9 g，49.5 mmol)、以及三乙胺(8.97 ml，64.4 mmol)溶解於二甲基亞碸(52 ml)中，於40℃油浴中加熱攪拌17小時。將反應液注入冷水(1000 ml)中，濾取所析出之固體。於該固體中添加乙醇：水=5：1混合溶液(180 ml)及三乙胺(15 ml)，加熱回流1.5小時。將反應混合物進行減壓乾燥固化，將所獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯(150 ml×2)中，以10%檸檬酸水溶液(200 ml)、水(200 ml)、飽和食鹽水(100 ml)清洗之。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物溶解於氯仿：甲醇=9：1混合溶液(100 ml)中，添加矽膠(10 g)，攪拌1小時。濾去矽膠，以氯仿：甲醇=9：1混合溶液(50 ml×2)清洗之，合併濾液，進行濃縮乾燥固化。將殘留物於冰浴冷卻下溶解於濃鹽酸(200 ml)，之後於室溫下攪拌30分鐘，將反應液以氯仿(400 ml×5)進行清洗。於冰浴冷卻下於水層中添加10 mol/L氫氧化鈉水溶液，將pH調整為11.8，繼而以鹽酸將pH調整為7.4後，以氯仿(1000 ml×3)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶劑。將所獲得之殘留物自乙醇中進行再結晶提純，且進行減壓乾燥，獲得18.5 g(79%)作為淡桃色 粉末之標記化合物。
以獲得化合物之1 H-NMR為代表之儀器分析資料，與實施例9之化合物之資料完全一致。即，具有7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基之喹諾酮類衍生物之中，作為高活性化合物之於實施例9中所揭示之喹諾酮類衍生物之5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基之7位之立體，判明係(7S)。
[試驗例1]
本發明化合物之抗菌活性之測定方法，係根據日本化學療法學會指定之標準法，其結果以MIC(μg/ml)計示於下表。再者，除了本發明化合物，一併表示莫西沙星(Moxifloxacin，MFLX)、日本專利特開平2-231475號(專利文獻2)揭示之化合物即比較化合物1、左旋氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)、加替沙星(Gatifloxacin，GTFX)、及環丙沙星(Ciprofloxacin，CPFX)之MLC值(下述結構係除去附加物之結構)。又，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)、87037係左旋氧氟沙星抗性金黃色葡萄球菌，肺炎雙球菌(S.pneumoniae)、J24係盤尼西林中等程度抗性菌。
[試驗例2]
對本發明之實施例2、3及9之化合物，實施小鼠骨髓小核試驗。每組使用5隻6週齡Slc：ddY系雄性小鼠，將各化合物以0.1 mol/l氫氧化鈉/生理食鹽水溶解後稀釋。使用0.1 mol/l氫氧化鈉/生理食鹽水作為對照，使用將環磷醯胺(cyclophosphamide、CP)以生理食鹽水溶解稀釋之藥液作為陽性對照藥劑。任一者均以GS 0.22 μm過濾器進行過濾滅菌。將各藥液以10 ml/kg、0.2 ml/mln之投與速度進行單次靜脈投與。
於投與後24小時自大脅骨採取骨髓細胞，製作塗沫標本，以丙烯橙進行染色。以螢光顯微鏡觀察每個個體之1000個多染性紅血球，對具有小核之多染性紅血球之出現頻率以及1000個紅血球中正染性紅血球與多染性紅血球之比進行計數。
其結果為，實施例2之化合物於50及100 mg/kg，實施例之3化合物於100及150 mg/kg，繼而實施例9之化合物於50、100及150 mg/kg之各投與組之任一情形時，與對照相比，小核引發率亦未見顯著差異，判定結果為陰性。即，本發明之化合物，判明於遺傳毒性評價之活體內小鼠骨髓小核試驗中，小核引發作用非常弱，安全性較高。
[試驗例3]
對於本發明申請案之實施例2、3及9中所揭示之化合物，以下述方法測定經口投與後之血中濃度、器官中濃度。又，藉由相同方法，亦對比較化合物進行測定。
將被驗物質給絕食大鼠(Crj：CD IGS；雄性；7週齡；日本CHARLES RIVER實驗室JAPAN CHARLES RIVER LABORATORES)以5 mg/kg之用量經口投與。
於吸收試驗組(1組3隻)中，於投與藥劑後0.25、0.5、1、2、4、或8小時後，於乙醚麻醉下放血宰殺，採集血液、肝、腎、及肺。血液凝固後進行離心分離(3000 rpm×15分鐘，4℃)，採集血清。於組織中添加3~5 ml之0.1 mol/l磷酸緩衝液(pH7.0)後，使其均質化，採集其離心上清液(3000 rpm×15分鐘，4℃)。
給排泄試驗組(1組3隻)投與藥劑後，置於代謝箱內，於水浴冷卻下採取0至4小時、4至24小時之蓄尿，並且於採集時將箱內以約15 ml之0.1 mol/l磷酸緩衝液(pH 7.0)洗滌，回收附著在箱內之尿。又，為對葡萄糖苷酸等之包接體進行研究，則分離試料之一部分，以等量之1 mol/l氫氧化鈉水溶液進行水解後，以0.5 mol/l鹽酸中和，對中和液實施濃度測定。濃度測定，係以LC-MS/MS法實施。
對於各藥劑之大鼠中之藥物動態參數，係基於平均濃度變化，使用藥物動態解析軟體PSAG-CP()，以不依存於模型之方法計算出。
與大鼠同樣，對於實施例9之化合物、比較化合物1、以及莫西沙星，使雌性食蟹猴1組3隻絕食後，以5 mg/kg之投與量進行單次經口投與，測定血清中未變化體濃度，進而測定尿中排泄量。以LC-MS/MS法實施測定。
本發明化合物尤其是實施例9之化合物，與比較化合物1相比，如根據血中濃度、組織濃度以及AUC之各資料所表明，其經口投與之血中濃度以及組織內濃度約為2倍，AUC值亦為1.5至2倍，由此可知，經口吸收性及組織轉移性優異。進而，尿中排泄率亦約為1.5倍，故而尿中排泄亦優異。該特性，對食蟹猴而言更為顯著，表現出向血中之轉移約為2.5倍、尿中排泄率亦為2倍強之優異特性。
實施例9之化合物與莫西沙星，與大鼠重表現出同等狀態，於食蟹猴中，實施例9之化合物於血中轉移及尿中排泄方面為顯著優異，實施例9之化合物不僅表現出優異之體內動態，而且表現出與動物種類無關之優異動態。
[試驗例4]
大槽內投與時之痙攣誘發活性，可根據Ueda等人之方法(Eur.J.Pharmacol.，1979，56，265-268)，將被驗物質於Slc：ddy系雄性小鼠(1組6隻)之大槽內進行投與，觀察各個箱內有無痙攣及死亡達30分鐘。將被驗物質溶解於5 μl之1%乳酸水溶液中，投與量為每隻小鼠5、15或50 μg。
進而，於4-聯苯乙酸(BPAA：芬布芬之活性代謝物)併用時/非併用時，對小鼠大槽內投與時之痙攣誘發作用進行研究。試驗方法如下：對Slc：ddY系小鼠(4週齡，雄性，6隻/組)以5 μg/5 μl/小鼠，i.cist.(溶劑0.5%乳酸)之投與量投與後，立即觀察有誤痙攣及死亡達30分鐘。與BPAA併用時，將BPAA懸濁於5%CMC中，以400 mg/kg、10 ml/kg之液量經口投與，於30分鐘後，將被驗物質投與大槽內。
概率試驗)*P<0.05，**P<0.01：與無BPAA組有顯著性差異(Fisher’s概率試驗)
關於本發明化合物之痙攣發現活性，於高用量時與比較化合物1相比，痙攣表現頻率較高，與臨床上廣泛使用之環丙沙星(CPFX)相比較弱，因而判斷有痙攣表現性為其以下之優異安全性。進而，與芬布芬併用投與模型即併用聯苯乙酸之試驗中，投與環丙沙星時，表現有痙攣增強及死亡例，但投與實施例9之化合物時，並未發現痙攣增強及死亡例，因而具有優異之安全性。
[試驗例5]
根據Mugnusson等人(J.invest.Dermatol.，52，1969)之方法，實施遲髮型過敏性反應模型之天竺鼠極大化試驗(Guinea pig maximization test，GPMT)。藥物之皮膚投與敏感濃度為1%，貼附敏感及引發濃度係使用10%。第一天於去毛之天竺鼠(Slc：Hertley，雌性，7週齡)之頭背部，將被驗物質(各喹諾酮類化合物、對照品：Vehicle、Baseline)進行皮內投與(1%生理食鹽水溶液+FCA乳劑)，敏感化。於第7天，藉由月桂醇硫酸鈉(SLC)塗布而進行刺激處理(佐劑處理)後，於第2天將塗布有被驗物質之濾紙貼附於去毛之皮膚上，閉塞敏感化，於48小時後(第10天)除去塗布物。此時，觀察皮膚反應。於第22天，藉由將被驗物質(10%)貼附於腹側部而誘發，且於24小時後除去誘發貼附物。於第2天(第24天)及第2天(第25天)，判定其皮膚反應。根據上述文獻中 之揭示來判定皮膚反應，將紅疹(erythema)與浮腫(edema)進行分值化，將該等總分值為2以上者判定為陽性(分值之最大值為7)。
實施例9之化合物，確認其為GPMT陰性(分值為0)。另一方面，比較化合物1分值為6.8，幾乎為最大值，陽性。又，報告有近年來在美國上市之吉米沙星(甲磺酸吉米沙星；商品名：FACHVETM )，於以城市肺炎及慢性氣管支炎之急性發作為對象之第3相臨床試驗中，作為副作用之藥疹(rash)頻發，進而該藥疹於反覆投與第7天以後表現較高。該吉米沙星亦與比較化合物1相同，分值幾乎為最大值即分值6.8，判斷為GPMT陽性。報告表現藥疹之吉米沙星顯GPMT陽性，故而說明GMPT陰性之本發明化合物中，其藥疹發症風險較低。
[試驗例6]
根據文獻(生物物理學雜誌(Biophysical Journal)，第74卷，第230頁，1998年)中揭示之方法，對作為喹諾酮系抗菌劑副作用之與臨床上最近報告的心臟毒性(誘發致死性心律不整之心電圖異常、作為QT或QTc延長作用觀察異常)有關之活外標準評價系即hERG-K+ 通道電流抑制作用進行評價。
n=3
n=3
被報告有臨床上QT或QTc延長作用之MFLX及GTFX，進而與比較化合物1相比較，表明本發明化合物之hERG-K+ 通道電流抑制作用非常弱。
[試驗例7]
以對美達若南(midazolam)1位氫氧化反應之抑制為指標，實施對CYP3A4之代謝依存性抑制(MBI：metabolism-based inhibition)試驗結果為：相對於比較化合物1顯示有依存於預培養時間及藥物濃度之顯著抑制活 性，實施例9之化合物係即使高濃度其抑制程度亦較弱者。
由對CYP之抑制所產生之藥物相互作用，存在幾種機制，但併用藥物之代謝物與CYP生成穩定複合體所產生之抑制，或者併用藥物之代謝物與原血紅素(heme)或缺輔基蛋白質(apoprotein)部分鍵結而使CYP非活性化所產生之抑制為非可逆性抑制反應，有時終止併用藥物之投與後抑制作用會持續一段時間，從而與嚴重副作用有關。該非可逆性抑制反應，稱為機制依存性抑制或代謝依存性抑制。人體中，與醫藥品代謝相關之CYP分子種之中，CYP3A4與臨床應用藥物的一半以上藥物之代謝有關[非專利文獻：藥物代謝學，第2版，東京化學同人(2000年)]。因此，一般認為，對此顯示MBI作用之藥劑，其藥物相互作用之危險性較高。
例如，已知有，作為細菌性呼吸器官感染症治療藥而頻繁使用之克拉黴素(Clarithromycin)，對CYP3A4具有MBI作用(上述文獻)，若與抗維他命藥之特非那定(Terfenadine)併用，則CYP3A4對其之代謝被克拉黴素抑制，故而其血中濃度上升，心電圖QT延長，心室性心律不整，有時發現心跳停止，因而禁止併用。然而，可判斷，實施例9之化合物，於以高濃度提供試驗時，MBI明顯較弱(可根據藥劑臨床使用假定濃度來推測，獲得有意義之安全域)。因此，可推測，本發明化合物，於臨床上基於對CYP3A4的MBI作用之藥物相互作用所產生之副作用之表現危險性非常小。
[試驗例8]
使用由於盤尼西林(Penicillin)耐性肺炎球菌(PRSP)所造 成之小鼠肺局部感染模型，經口投與實施例9之化合物及比較化合物1，將該等之治療效果進行比較。
於氯胺酮(ketamine)-甲苯噻(xylazine)混合液麻醉下，給雄性CBA/JNCrl j系小鼠(3~4週齡，日本Chrales River實驗室：1組4隻)點鼻接種使用Todd Hewitt液體培養基進行厭氣培養之PRSP 033806株。於該感染模型中，將實施例9之化合物及比較化合物1，分別以圖2中之用量(25、50及100 mg/kg/day)於感染2小時及8小時後經口投與(僅一天之治療，1天用量為50、100及200 mg/kg/day)。於無處置對照組中，投與注射用蒸餾水。
對藥劑投與直前之無處置組(感染2小時後，預對照)、藥劑投與第二天之無處置組(感染第二天，後對照)及藥劑投與組之肺內菌數進行測定，作為治療效果之指標。
如圖2所表明，對於供試菌，實施例9之化合物之試驗管內抗菌活性，分別約為比較化合物1之1/4，但PRSP小鼠肺局部感染模型中之經口投與實施例9之化合物時之治療效果，於全部相同用量投與組中，並未發現與比較化合物1之顯著差異。
[試驗例9]大鼠單純性膀胱炎模型(大腸菌)中之治療效果
感染模型 ：對自前一天起絕水之大鼠(Crl：CD(SD)(IGS)系，雌性，7週齡，日本Charles River實驗室，1組4隻)施行氯胺酮與甲苯噻混合麻醉後，將大腸菌E77156株經尿道接種於膀胱內(1.2×107 CFU/大鼠)。接種後，以防止菌液排出為目的，將尿道口堵塞2小時，於解除堵塞同時再開始給 水。
藥劑投與 ：分別以5、20及80 mg/kg之投與量，於感染第二天單次經口投與實施例9之化合物及比較例化合物1。
有效性評價 ：測定藥劑投與直前、藥劑投與第二天之無處置群(感染兩天後)及藥劑投與組之膀胱內菌數，作為治療效果之指標。
效果 ：與治療開始時比較可看出細菌數顯著性減少者，僅有實施例9之化合物之20及80 mg/kg/day之投與組。又，5 mg/kg/day投與組之相同化合物之治療效果，與比較化合物1相比，係顯著性強者。如此可表明，實施例9之化合物與比較化合物1相比，係可發揮優異治療效果之化合物(圖4)。
[試驗例10]
根據日本化學療法學會標準法進行測定(化學療法學會志1981年，第29卷，第76-79頁)本發明化合物之抗結核菌活性，其結果示於表9及表10中，以MIC(μg/ml)表示。本發明化合物對於結核菌顯示出優異之抗菌活性。
RFP：Rifampicin
圖1係表示比較化合物1及實施例9之化合物對於CYP3A4之MBI作用之圖。
圖2係表示比較化合物1及實施例9之化合物於PRSP小鼠 肺局部感染模型中之治療效果之圖。
圖3係表示參考例107中所獲得之化合物之X射線結構解析之結果之圖。
圖4係表示由大腸菌所造成之大鼠單純性膀胱炎模型中實施例9之化合物及比較化合物1之治療效果之圖。

Claims (14)

  1. 一種以下述式(I)所表示之化合物或其鹽： [式中，R1 及R2 表示氫原子；R3 表示可含有鹵原子作為取代基之碳數1至6之烷基；R4 與R5 係一體化、含有鍵結該等之碳原子而形成環丙烷環，從而與吡咯啶環共同形成螺環狀結構；R6 及R7 表示氫原子；R8 表示碳數3至6之鹵取代環烷基；R9 表示氫原子；X1 表示氫原子或鹵原子；A為以式(II)所表示之部分結構： (式中，X2 表示碳數1至6之烷基或碳數1至6之烷氧基)]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，以式(I)所表示之化合物係以下式表示之化合物：[化156] [式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、X1 及A與請求項1之定義相同]。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中，式(I)中，R3 為甲基。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，式(I)中，X1 為氟原子。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，式(II)中之X2 為甲基或甲氧基。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，式(I)中，R8 為(1R,2S)-2-鹵代環丙基。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中，式(I)中，R8 之(1R,2S)-2-鹵代環丙基為(1R,2S)-2-氟環丙基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，式(I)之化合物為立體化學上單一之化合物。
  9. 一種化合物，其係選自：7-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、或其鹽；及7-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉 -3-羧酸、或其鹽。
  10. 一種化合物，其係7-[7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、或其鹽。
  11. 如請求項9或10之化合物或其鹽，其中，於螺雙環性取代基上經胺基所取代之部位之絕對組態為(S)。
  12. 一種化合物，其係7-[(7S)-7-胺基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、或其鹽。
  13. 一種抗菌藥，其特徵在於：將如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  14. 一種感染症治療藥，其特徵在於：將如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
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