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TWI383983B - 新穎中間產物及利用該中間產物製備恩替卡韋（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）之方法 - Google Patents

新穎中間產物及利用該中間產物製備恩替卡韋（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）之方法 Download PDF

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TWI383983B
TWI383983B TW098145014A TW98145014A TWI383983B TW I383983 B TWI383983 B TW I383983B TW 098145014 A TW098145014 A TW 098145014A TW 98145014 A TW98145014 A TW 98145014A TW I383983 B TWI383983 B TW I383983B
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Taiwan
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formula
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compound
decyl
derivative
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TW098145014A
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English (en)
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TW201028417A (en
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Jaeheon Lee
Gha-Seung Park
Jin Hee Kim
Ji Eun Lee
Chul Hyun Park
Tae Jin Choi
Eun-Ju Park
Cheol Kyung Kim
Eun Jung Lim
Young Kil Chang
Gwan Sun Lee
Original Assignee
Hanmi Holdings Co Ltd
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Publication date
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Publication of TW201028417A publication Critical patent/TW201028417A/zh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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Description

新穎中間產物及利用該中間產物製備恩替卡韋(ENTECAVIR)之方法 發明領域
本發明係關於一種用於製備恩替卡韋其係屬一種抗病毒劑之新穎方法，及用於該方法之中間產物。
 發明背景
恩替卡韋，[1-S-(1α,3α,4β)]-2-胺-1,9-二氫-9-[4-羥-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前用於治療B型肝炎病毒感染，其結構式包含一個於其1S-、2-、3R-及4S-位置分別具有嘌呤、外亞甲基、羥亞甲基及羥取代基之環戊烷。已經進行多項研究期望發展製備恩替卡韋之方法。
例如，美國專利案第5,206,244號及WO 98/09964揭示一種製備恩替卡韋之方法，示於反應圖1：
但前述方法之困難在於：i)環戊二烯單體須維持於低於-30℃之溫度以防其轉化成二環戊二烯；ii)反應後之殘鈉及反應對水分之敏感度引發問題；iii)獲得式a)中間產物之方法須於低於-70℃之極低溫進行以防止異構物的產生；iv)當使用(-)-Ipc2 BH(二異松樟基硼烷)用於加氫硼化時要求傾析方法；v)式a)中間產物之製程無法順利進行；及vi)要求使用CHP-20P樹脂之管柱層析術進行分離來純化恩替卡韋。
WO 2004/52310及美國專利公告案第2005/0272932號揭示一種使用式(66)中間產物製備恩替卡韋之方法，該中間產物係如反應圖2所示製備：
前述式(66)中間產物之製備方法須於-70℃或以下之極低溫進行，及光學分割步驟中其期望產物之產率係低於50%。
 發明概要
如此，本發明之一目的係提供一種用於製備恩替卡韋之新穎高產率之方法，及用於該方法之新穎中間產物。
根據本發明之一個面相，提供一種製備式(1)恩替卡韋(entecavir)之方法，包含下列步驟
(a)進行式(2)α-羥酮化合物之烯烴化而獲得式(3)外亞甲基化合物；
(b)進行式(3)外亞甲基化合物與嘌呤衍生物之光延(Mitsunobu)反應而獲得式(4)核苷化合物；
(c)移除式(4)核苷化合物之保護基而獲得式(5)化合物；及
(d)水解式(5)化合物：
其中R1 及R2 各自分別為H或羥保護基，或R1 及R1 共同稠合而形成環狀羥保護基；R3 係選自於由H、烷基矽烷基、及烯丙基矽烷基所組成之組群；及X係選自於由氯、碘、及苄基氧所組成之組群。
於前述方法中用作為起始物料之式(2)化合物係藉一種方法製備，該方法包含下述步驟，式(6)酮化合物與磺酸酯衍生物於鹼反應而獲得式(7)矽烷基烯醇醚及以過氧化物處理該式(7)矽烷基烯醇醚：
其中R1 至R3 係如前文定義。
用於式(2)化合物之製備之式(6)化合物係藉一種方法製備，該方法包含下列步驟進行於(R)-甲基-CBS-(克利-巴旭-希巴塔(Corey-Bakshi-Shibata))催化劑存在下式(8)環戊烯酮化合物與二甲基硫化硼烷之對掌還原反應而獲得式(9)對掌環戊烯醇化合物；式(9)對掌環戊烯醇化合物與矽烷衍生物於鹼存在下進行反應，或移除式(9)對掌環戊烯醇化合物之保護基，接著以羰基衍生物或醇衍生物處理而獲得式(10)環戊烯化合物；式(10)環戊烯化合物與硼烷衍生物進行反應獲得式(11)環戊醇化合物；及經由以1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯并碘呃-3-(1H)-酮處理式(11)環戊醇化合物進行氧化反應：
其中R1 至R3 係如前文定義。
本發明也提供式(2)α-羥酮化合物及式(6)酮化合物，其係用於式(1)恩替卡韋之製備中作為中間產物：
其中R1 至R3 係如前文定義。
根據本發明之方法允許以高產率及低成本自新穎中間產物容易地製備抗病毒劑恩替卡韋。
 較佳實施例之詳細說明
根據本發明之用於製備恩替卡韋之方法係以下列步驟為其特徵，合成式(6)對掌酮化合物及使用所得式(2)α-羥酮化合物作為中間產物。
「羥保護基」一詞係指例如三苯甲基、苄基、甲氧苄基、對-硝苄基、苄醯基、經取代之苄醯基(例如烷氧苄醯基諸如甲氧苄醯基及硝苄醯基諸如對-硝苄醯基)、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三甲基丙基二甲基矽烷基、烯丙基、甲氧甲基、2-(甲氧乙氧)甲基、及四氫哌喃基；較佳為三苯甲基、苄基、及第三丁基二甲基矽烷基；及最佳為三苯甲基。
「環狀羥保護基」一詞例如係指亞苄基、亞萘基、4-苯基亞苄基、環狀縮醛、環狀縮酮、環狀碳酸酯、環狀原酸酯、及環狀1,3-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氧烷二基；較佳為亞苄基、亞萘基、4-苯基亞苄基、及環狀縮酮；及最佳為亞萘基。
根據本發明使用式(8)環戊烯酮化合物作為起始物料用於製備式(1)恩替卡韋之方法顯示於反應圖3，但非限制性：
其中R1 至R3 係如前文定義。
後文將藉各步驟說明反應圖3中示例顯示之製備方法之進一步細節。
<步驟1>
經由以二甲基硫化硼烷(BMS；BH3 ‧Me2 S)於(R)-甲基-CBS催化劑存在下處理式(8)環戊烯酮化合物而製備式(9)對掌環戊烯醇化合物。用作為起始物料之式(8)環戊烯酮化合物可藉技藝界眾所周知之習知方法中之一者製備(參考合成2005年，第18期，第3035-3038頁)。
如上(R)-甲基-CBS催化劑之用量以式(8)環戊烯酮化合物為基準，較佳為0.1至0.2莫耳當量，及二甲基硫化硼烷之用量以式(8)環戊烯酮化合物為基準，較佳為1至2莫耳當量。反應可於有機溶劑於-10℃至10℃，較佳為-5℃至0℃進行30分鐘至3小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物。藉前述方法製備之對掌環戊烯醇化合物具有至少98.6% ee之純度。
<步驟2>
經由於鹼存在下，以矽烷衍生物處理步驟1所得式(9)對掌環戊烯醇化合物，製備式(10)環戊烯化合物。
反應中使用之鹼之實例為咪唑、4-甲基胺吡啶、吡啶、三乙基胺、及其混合物，較佳為咪唑。以式(9)化合物為基準，前述鹼之用量較佳為1至2.5莫耳當量。
矽烷衍生物之實例為第三丁基二苯基矽烷基氯、氯三甲基矽烷、第三丁基二甲基氯矽烷、及其混合物，及以式(9)化合物為基準，該矽烷衍生物之用量較佳為1至2莫耳當量。
反應可於有機溶劑於10℃至30℃，較佳15℃至25℃進行1至3小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺及其混合物。反應完成後，反應混合物於-10℃至0℃自諸如己烷、乙酸乙酯、及其混合物之溶劑結晶獲得式(10)環戊烯化合物呈固體。
另外，於R1 與R2 共同稠合而形成例如亞萘基之情況下，步驟1所得式(9)對掌環戊烯醇化合物之保護基被移除而獲得相對應之環戊烯二醇，其係於酸催化劑存在下以羰基或醇衍生物處理而獲得式(10)環戊烯化合物。
酸催化劑之實例為對-甲苯磺酸吡啶鎓、對-甲苯磺酸、及其混合物，及酸催化劑之用量較佳為0.1至0.3莫耳當量。
羰基衍生物之實例為萘醛、萘醛二甲縮醛、苄醛、苄醛二甲縮醛、4-苯基苄醛、4-苯基苄醛二甲縮醛，及其混合物，及醇衍生物之實例為二甲氧丙烷。
<步驟3>
經由以硼烷衍生物處理步驟2所得式(10)環戊烯化合物而製備式(11)環戊醇化合物。
反應中用來與式(10)環戊烯反應之硼烷衍生物之實例為(+)-Ipc2 BH及(-)-Ipc2 BH，及以式(10)環戊烯化合物為基準，硼烷衍生物之用量較佳為1至3莫耳當量。
反應可於有機溶劑於-10℃至30℃，較佳為10℃至25℃進行1至5小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物。藉前述方法製備之式(11)環戊醇化合物中，環戊醇：非對映異構物之比為10：1至15：1。
<步驟4>
經由以1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯并碘呃-3-(1H)-酮處理步驟3所得式(11)環戊醇化合物進行氧化反應而製備式(6)酮化合物。
以式(5)環戊醇化合物為基準，如上使用之1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯并碘呃-3-(1H)-酮之數量較佳為1至1.5莫耳當量。氧化反應可於有機溶劑於0℃至25℃，較佳為15℃至25℃進行30分鐘至2小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物。
<步驟5>
經由於鹼存在下使用磺酸酯衍生物處理步驟4所得之式(6)酮化合物而製備式(7)矽烷基烯醇醚化合物。
鹼之實例包括胺例如三乙胺，以式(6)酮化合物為基準，鹼之用量較佳為1至4莫耳當量。
磺酸酯衍生物之實例為三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲磺酸三乙基矽烷酯、及其混合物，及以式(6)酮化合物為基準，磺酸酯衍生物之用量較佳為1至2莫耳當量。
反應可於有機溶劑於-10℃至10℃，較佳於0℃至5℃進行30分鐘至2小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物。
<步驟6>
經由於緩衝液中使用過氧化物處理步驟5所得式(7)矽烷基烯醇醚化合物而製備式(2)α-羥酮化合物。
過氧化物之實例包括間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)、四氧化鋨及其混合物，及以式(7)矽烷基烯醇醚化合物為基準，過氧化物之用量較佳為1.5至2.3莫耳當量。
緩衝液之實例為磷酸鈉、磷酸氫二鈉及其混合物之鹽溶液，及以式(7)矽烷基烯醇醚化合物為基準，鹽之用量較佳為2至5莫耳當量。
反應可於有機溶劑於-30℃至-5℃，較佳為-25℃至-10℃進行2至5小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、己烷、戊烷及其混合物。
<步驟7>
經由對步驟6所得式(2)α-羥酮化合物進行烯烴化反應而製備式(3)外亞甲基化合物。
烯烴化反應之進行方式係將式(2)α-羥酮化合物與尼斯泰(Nysted)試劑與TiCl4 之混合物、威堤(Wittig)試劑或提伯(Tebbe)試劑進行反應。
尼斯泰試劑與TiCl4 之混合物較佳為1：1之莫耳比率，及反應可於-40℃至0℃，較佳為-40℃至-20℃進行1至5小時。以式(2)α-羥酮化合物處理之反應混合物諸如尼斯泰試劑與TiCl4 之混合物之用量，以式(2)α-羥酮化合物為基準，較佳為1至2莫耳當量。
<步驟8>
經由進行步驟7所得式(3)外亞甲基化合物與嘌呤衍生物之光延反應而製備式(4)核苷化合物。
嘌呤衍生物之實例為式(12)2-胺-6-鹵嘌呤衍生物、6-O-苄基鳥嘌呤衍生物及其混合物，以式(3)外亞甲基化合物為基準，嘌呤衍生物之用量較佳為1至2莫耳當量。嘌呤衍生物可藉技藝界眾所周知之習知方法中之一者製備或可於市面上購得。
反應較佳係於三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下，於-20℃至0℃進行1至8小時，及以式(3)外亞甲基化合物為基準，三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯之用量分別較佳為1至2莫耳當量。
<步驟9>
式(5)化合物係經由去除步驟8所得式(4)核苷化合物之保護基製備。
脫去保護係藉技藝界眾所周知之習知方法中之一者進行，詳言之，較佳以1莫耳當量式(4)核苷化合物為基準，使用0.1至0.5莫耳當量對-甲苯磺酸(TsOH)於甲醇處理式(4)核苷化合物。反應較佳係於20℃至25℃進行2至5小時。
然後反應混合物係以1至3莫耳當量氟化四丁銨(TBAF)於四氫呋喃處理。反應較佳係於20℃至25℃進行1至2小時。
<步驟10>
式(1)恩替卡韋係經由水解步驟9所得式(5)化合物製備。
水解係藉技藝界眾所周知之習知方法中之一者進行，詳言之，較佳係經由以式(5)化合物為基準，以10至20莫耳當量2N氫氧化鈉於60℃至80℃處理3至5小時，及進一步，較佳係以氫氯酸進行中和至pH 6.3。
本發明也提供於恩替卡韋製備中用作為中間產物之式(2)及(6)化合物。
如此，根據本發明方法可經由使用新穎式(2)及(6)化合物作為中間產物，以高產率容易地製備恩替卡韋。
後文製備實例及實例舉例說明本發明之實施例之進一步細節。但下列本發明之製備例及實例僅供舉例說明之用，本發明並非囿限於此。
實例1：3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-環-戊酮(式(6)化合物)之製備
(1-1) 2-三苯甲基氧甲基-環-2-戊烯醇(式(9)化合物)之製備
50毫升無水二氯甲烷添加至42.3毫升2M二甲基硫化硼烷溶液及冷卻至0℃。4.23毫升(R)-甲基-CBS催化劑添加至其中，所得混合物攪拌1小時。經由將15克2-三苯甲基氧甲基-環-2-戊烯酮溶解於100毫升無水二氯甲烷製備之溶液，以3小時時間逐滴添加至其中，隨後淬熄反應。75毫升水逐滴添加至反應混合物，所得有機層經分離，以100毫升水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得15克標題化合物(產率：99%，純度：98.6%)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.70-7.23(m,15H),5.87(d,1H),4.78-4.75(q,1H),3.92-3.77(q,2H),2.52-2.48(m,1H),2.30-2.23(m,2H),2.12(d,1H),1.82-1.74(m,1H).
(1-2)第三丁基-二苯基-(2-三苯甲基氧甲基-環-2-戊烯基氧)-矽烷(式(10)化合物)之製備
7.2克咪唑及16.2毫升TBDPSCl連續添加至經由將15克(1-1)所得2-三苯甲基氧甲基-環-2-戊烯醇(式(9)化合物)溶解於150毫升二氯甲烷製備之溶液，所得混合物於室溫攪拌2小時。反應完成後，反應混合物以150毫升水洗兩次，所得有機層經分離，以150毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。如此所得殘餘物溶解於己烷及於-10℃結晶，獲得24克標題化合物呈白色固體(產率：95%)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.50-7.17(m,25H),6.05(s,1H),4.72(t,1H),3.90-3.85(dd,1H),3.43-3.38(dd,1H),2.50-2.30(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.95(m,1H),1.73(m,1H),0.91(s,9H).
(1-3) 3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-環-戊醇(式(11)化合物)之製備
40克(+)-Ipc2 BH溶解於90毫升無水四氫呋喃及冷卻至0℃。經由將30克(1-2)所得第三丁基-二苯基-(2-三苯甲基氧甲基-環-2-戊烯基氧)-矽烷(式(10)化合物)溶解於90毫升無水四氫呋喃製備之溶液以1小時時間添加至其中，所得混合物於室溫攪拌4小時。於反應完成後，67毫升3N水性氫氧化鈉以5分鐘時間添加至其中，同時維持於0℃或以下之溫度。67毫升30%過氧化氫溶液以40分鐘時間逐滴添加至其中，同時維持於12℃或以下之溫度。反應混合物於10℃或以下之溫度攪拌1小時，150毫升10%亞硫酸氫鈉及150毫升飽和碳酸氫鈉之混合物添加至其中來去除過量過氧化物。反應混合物以300毫升乙酸乙酯萃取，所得有機層經分離，以300毫升碳酸氫鈉溶液及300毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得26克標題化合物呈油(產率：80%，環戊醇：非對映異構物比=10：1)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.57-7.21(m,25H),3.91-3.81(m,2H),3.12(dd,1H),2.74(br,1H),2.68(t,1H),2.34(m,1H),1.77-1.72(m,3H),1.53-1.48(m,1H),1.01(s,9H).
(1-4) 3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-環戊酮(式(6)化合物)之製備
11.9克(28毫莫耳)1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯并碘呃-3-(1H)酮(DMP)添加至經由將14.3克(23.3毫莫耳)(1-3)所得3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-環戊醇(式(11)化合物)溶解於150毫升二氯甲烷製備之溶液，所得混合物於20℃攪拌30分鐘。反應混合物以150毫升水洗兩次，所得有機層經分離，以150毫升飽和碳酸氫鈉溶液及150毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離，獲得11克標題化合物(產率：77.5%)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.62-7.18(m,25H),4.53(q,1H),3.34(dd,1H),3.02(dd,1H),2.53(m,1H),2.32(q,1H),2.18(m,1H),1.99-1.88(m,2H),0.89(9H).
實例2：3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-5-羥-2-三苯甲基氧甲基-環戊酮(式(2)化合物)之製備
(2-1)　第三丁基-二苯基-[3-(1,1,2,2-四甲基丙氧)-2-三苯甲基氧甲基-環-3-戊烯基氧]-矽烷(式(7)化合物)之製備
5.4克(8.84毫莫耳)實例1所得3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-三苯甲基氧甲基-環-戊酮(式(6)化合物)溶解於54毫升無水二氯甲烷及冷卻至0℃。4.9毫升(35.4毫莫耳)三乙胺及3毫升(13.3毫莫耳)TBSOTf連續逐滴添加至其中，及所得混合物於5℃攪拌1小時。反應完成後，反應混合物藉添加54毫升1N水性鹽酸淬熄。75毫升水逐滴添加至其中，所得有機層經分離，以54毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得5克標題化合物(產率：78%)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.64-6.90(m,25H),4.61(s,1H),4.36(d,1H),2.99-2.87(m,2H),2.59(br s,1H),2.44(dd,1H),2.15(d,1H),1.04(s,9H),0.88(s,9H),0.17(s,3H),0.11(s,3H).
(2-2) 3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-5-羥-2-三苯甲基氧甲基-環戊酮(式(2)化合物)之製備
1克(1.38毫莫耳)(2-1)所得第三丁基-二苯基-[3-(1,1,2,2-四甲基丙氧)-2-三苯甲基氧甲基-環-3-戊烯基氧]-矽烷(式(7)化合物)溶解於25毫升二氯甲烷及冷卻至-25℃。0.98克(6.9毫莫耳)磷酸氫二鈉及0.71克(3.17毫莫耳)77%間氯過氧苯甲酸(MCPBA)連續添加至其中，及所得混合物於-25℃攪拌2.5小時。中間產物形成後，於-25℃添加1.23毫升亞硫酸氫鈉溶液，1.68克硫酸氫鈉及2.46克硫酸氫錳，所得混合物經攪拌。反應混合物加熱至室溫。反應完成後，反應混合物以矽藻土過濾。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得0.6克標題化合物(產率：69.5%)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.96-7.17(m,25H),4.56(q,1H),3.99(q,1H),3.56(dd,1H),3.17(dd,1H),2.46-2.39(m,2H),0.93(s,9H).
實例3：[1-S-(1α,3α,4β)]-2-胺-1,9-二氫-9-[4-羥-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮(式(1)化合物)之製備
(3-1) 4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲基-3-三苯甲基氧甲基-環戊醇(式(3)化合物)之製備
2.4毫升(1.26毫莫耳)20%懸浮液狀尼斯泰試劑及6.4毫升四氫呋喃連續添加至反應器，及冷卻至0℃。0.14毫升(1.26毫莫耳)TiCl4 逐滴添加至其中，及所得混合物經攪拌。反應混合物冷卻至-40℃，經由將0.527克(0.842毫莫耳)實例2所得3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-5-羥-2-三苯甲基氧甲基-環戊酮(式(2)化合物)溶解於2.4毫升四氫呋喃所製備之溶液添加至其中。反應混合物於室溫維持3.5小時。反應完成後，反應混合物冷卻至-20℃，藉添加25毫升1N鹽酸淬熄，及以25毫升二氯甲烷萃取而分離有機層。有機層以20毫升4%碳酸氫鈉溶液及20毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離，獲得0.184克標題化合物(產率：50%)。
1 H NMR(CDCl3 ):δ7.64-7.60(m,4H),7.38-6.90(m,21H),5.35(s,1H),5.11(s,1H),4.34(d,2H),3.03(m,1H),2.91-2.77(m,3H),1.78(t,2H),1.03(s,9H).
(3-2) 9-[4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲基-3-三 苯甲基氧甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(式(4)化合物)之製備
55毫克(0.088毫莫耳)(3-1)所得4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲基-3-三苯甲基氧甲基-環戊醇(式(3)化合物)，46毫克(0.176毫莫耳)三苯膦及30毫克(0.176毫莫耳)2-胺基-6-氯嘌呤溶解於2.7毫升四氫呋喃及冷卻至-20℃。28微升(0.176毫莫耳)偶氮二羧酸二乙酯添加至其中。反應完成後，反應混合物添加至10毫升二氯甲烷，以2.7毫升水性氫氧化鈉洗3次，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得45克標題化合物(產率：66.9%)。
NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),7.61(d,4H),7.49-7.34(m,6H),7.26(s,15H),6.69(br s,2H),5.53(t,1H),4.91(s,1H),4.57(s,1H),4.40(s,1H),3.16(t,1H),3.06(t,1H),2.83(s,1H),2.11(d,2H),1.03(s,9H).
(3-3) 4-(2-胺-6-氯-嘌呤-9基)-2-羥甲基-3-亞甲基-環戊醇(式(5)化合物)之製備
0.131克(0.168毫莫耳)(3-2)所得9-[4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲基-3-三苯甲基氧甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-基胺(式(4)化合物)溶解於2.6毫升甲醇及冷卻至0℃。16毫克(0.084毫莫耳)對-甲苯磺酸添加至其中，所得混合物攪拌30分鐘，同時加熱至室溫。16毫克(0.084毫莫耳)TsOH於室溫添加至其中，所得混合物攪拌4小時。反應完成後，添加3毫升水至其中，及反應混合物以10毫升二氯甲烷萃取3次分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得73毫克[3-(2-胺-6-氯-嘌呤-9-基)-5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲基-環戊基]-甲醇(產率：81%)。
NMR(300MHz,CDCl3 ):δ7.84(s,1H),7.65(dd,4H),7.45-7.35(m,6H),5.50(t,1H),5.21(d,3H),4.84(s,1H),4.52(d,2H),3.72(d,1H),3.45(td,1H),2.72(s,1H),2.59-2.49(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.09(s,9H).
然後，0.27毫升(0.274毫莫耳)1M TBAF於四氫呋喃之溶液於室溫逐滴添加至經由將73毫克(0.137毫莫耳)[3-(2-胺-6-氯-嘌呤-9-基)-5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲基-環戊基]-甲醇溶解於0.7毫升四氫呋喃製備之溶液，所得混合物攪拌1.5小時。反應完成後，反應混合物經濃縮，及如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得34毫克標題化合物(產率：84%)。
NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.15(s,1H),5.62(t,1H),5.28(t,1H),4.82(t,1H),4.46-4.42(m,1H),3.85(dd,2H),3.33-3.31(m,1H),2.72(br s,1H),2.53-2.45(m,1H),2.30-2.27(m,1H).
(3-4) [1-S-(1α,3α,4β)]-2-胺-1,9-二氫-9-[4-羥-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮(式(1)化合物)之製備
34毫克(0.115毫莫耳)(3-3)所得4-(2-胺-6-氯-嘌呤-9基)-2-羥甲基-3-亞甲基-環戊醇(式(5)化合物)添加至0.7毫升2N水性氫氧化鈉，及所得混合物經攪拌。如此所得溶液加熱至72℃及攪拌3.5小時。反應完成後，所得混合物冷卻至0℃，藉添加2N水性鹽酸及1N水性鹽酸控制於pH 6.3，及濃縮獲得24毫克標題化合物(產率：70%，純度：99%)。
NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.58(s,1H),7.67(s,1H),6.42(s,2H),5.36(t,1H),5.11(s,1H),4.86(d,1H),4.83(t,1H),4.57(s,1H),4.24(s,1H),3.54(t,2H),2.53(s,1H),2.27-2.18(m,1H),2.08-2.01(m,1H).
雖然已經就前述特定實施例說明本發明，但須了解熟諳技藝人士可對本發明做出也落入於隨附之申請專利範圍所界定之本發明範圍內之多項修改及變化。

Claims (12)

  1. 一種製備式(1)恩替卡韋(entecavir)之方法，包含下列步驟(a)進行式(2)α-羥酮化合物之烯烴化而獲得式(3)外亞甲基化合物；(b)進行式(3)外亞甲基化合物與嘌呤衍生物之光延(Mitsunobu)反應而獲得式(4)核苷化合物；(c)移除式(4)核苷化合物之保護基而獲得式(5)化合物；及(d)水解式(5)化合物： 其中R1 及R2 各自獨立地為H或羥保護基，或R1 及R2 共同稠合而形成環狀羥保護基；R3 係選自於由H、烷基矽烷基、及烯丙基矽烷基所組成之組群；及X係選自於由氯、碘、及苄基氧所組成之組群。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該羥保護基係選自於由三苯甲基、苄基、甲氧苄基、對-硝苄基、苄醯基、經取代之苄醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三甲基丙基二甲基矽烷基、烯丙基、甲氧甲基、2-(甲氧乙氧)甲基、及四氫哌喃基所組成之組群。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該環狀羥保護基係選自於由亞苄基、亞萘基、4-苯基亞苄基、環狀縮醛、環狀縮酮、環狀碳酸酯、環狀原酸酯、及環狀1,3-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氧烷二基所組成之組群。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該烯烴化係經由讓式(2)α-羥酮化合物與尼斯泰(Nysted)試劑與TiCl4 之混合物、威堤(Wittig)試劑或提伯(Tebbe)試劑反應而進行。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該嘌呤衍生物係選自於由式(12)2-胺-6-鹵嘌呤衍生物、6-O-苄基鳥嘌呤衍生物及其混合物所組成之組群： 其中X係選自於氯、碘及苄氧基所組成之組群。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(2)化合物係經由一種方法製備，其包含下述步驟，將式(6)酮化合物與磺酸酯衍生物於鹼存在下反應而獲得式(7)矽烷基烯醇醚及以過氧化物處理該式(7)矽烷基烯醇醚： 其中R1 至R3 係同申請專利範圍第1項所述。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該磺酸酯衍生物係選自於由三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲磺酸三乙基矽烷酯、及其混合物所組成之組群。
  8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該式(6)化合物係經由一種方法製備，其包含下列步驟於(R)-甲基-CBS-(克利-巴旭-希巴塔(Corey-Bakshi-Shibata))催化劑存在下進行式(8)環戊烯酮化合物與二甲基硫化硼烷之對掌還原反應而獲得式(9)對掌環戊烯醇化合物；所得式(9)對掌環戊烯醇化合物與矽烷衍生物於鹼存在下進行反應，或移除式(9)對掌環戊烯醇化合物之保護基，接著以羰基衍生物或醇衍生物處理而獲得式(10)環戊烯化合物；所得式(10)環戊烯化合物與硼烷衍生物進行反應獲得式(11)環戊醇化合物；及經由以1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯并碘呃-3-(1H)-酮處理式(11)環戊醇化合物進行氧化反應： 其中R1 至R3 係同申請專利範圍第1項所述。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該矽烷衍生物係選自於由第三丁基二苯基矽烷基氯、氯三甲基矽烷、第三丁基二甲基氯矽烷及其混合物所組成之組群。
  10. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該羰基衍生物係選自於由萘醛、萘醛二甲縮醛、苄醛、苄醛二甲縮醛、4-苯基苄醛、4-苯基苄醛二甲縮醛，及其混合物所組成之組群。
  11. 一種式(2)α-羥酮化合物： 其中R1 及R2 各自獨立地為H或羥保護基，或R1 與R2 共同稠合而形成環狀羥保護基；及R3 係選自於由H、烷基矽烷基、及烯丙基矽烷基所組成之組群。
  12. 一種式(6)酮化合物： 其中R1 及R2 各自獨立地為H或羥保護基，或R1 與R2 共同稠合而形成環狀羥保護基。
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