CN101235034A - 恩替卡韦的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，依次包括Ente－0、Ente－1、Ente－2、Ente－3、Ente－4、Ente－5、Ente－6的制备，并由Ente－6制得产物。本发明原料易得，工艺简单，生产成本低，操作方便。

Description

恩替卡韦的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种药物的生产方法。

背景技术：

由于病毒传染引起的健康问题影响面迅速扩大，目前已有多个机构对于抗病毒类药物投入了大量的研究。自1995年以来，每年都有2～3个抗病毒新品种上市，是抗病毒药物发展史上进展最迅速的药物，充分说明国际上为研制抗HBV药物已投入了巨大的人力、物力，以期克制这一危害人类健康的元凶。

恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S，3R，4S^*)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，其分子结构是：

                    恩替卡韦(entecavir)

恩替卡韦最早于1997年在HepG2.2.15细胞中证实较拉米夫定对野生型HBV病毒具有更高的抑制活性，由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制开发，2005年3月30由FDA正式宣布获准上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎(HBV)的核苷类药物。第18届国际抗病毒研究会议(International Conferenceon Antiviral Research)表明，恩替卡韦要优于最为常用的抗乙肝病毒药物拉米夫定(Lamivudine)。美国FDA在2005年批准它用于慢性乙型肝炎的治疗，并有望很快在欧洲注册。恩替卡韦体外试验表明，恩替卡韦、拉米夫定和泛昔洛韦抑制HBV的半数有效浓度(EC50)分别为0.00375μmol/L、0.116μmol/L≥100mol/L。在3个与抗病毒药物拉米夫定(lamivudi2ne)进行随机、双盲对照、多中心的临床研究中，慢性乙肝患者分别接受恩替卡韦0.5mg、1.0mg(qd)或拉米夫定(该药是目前全球最为常用的口服抗乙肝病毒药物)100mg(qd)治疗48周。结果显示，恩替卡韦治疗组患者的组织学改善率、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)阴转率以及ALT(血清转氨酶)复常率可分别达到72％、69％、78％，均明显优于拉米夫定，显著减缓了因病毒复制而致的慢性乙肝的发展；在组织学、病毒学、生化应答方面，恩替卡韦治疗均明显优于拉米夫定；经过两年的治疗，使用恩替卡韦的病人中81％HBV DNA载量低于300拷贝/mL，拉米夫定组为39％。

恩替卡韦是一个具有生物活性的核苷类似物化合物，从它的结构我们可以看出，它可以由一个手性环戊烷的碳环与嘌呤母核对接而成。在国内外，有关它合成路线的专利及文献较多，但普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反应复杂等缺陷。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种工艺简单、原料易得的恩替卡韦的合成方法。

本发明的技术解决方案是：

1、一种恩替卡韦的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：

(1)将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式：

(2)将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式：

(3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式：

(4)将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式：

(5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式：

其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得，反应式：

(6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式：

(7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式：

本发明原料易得，工艺简单，生产成本低，操作方便。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

1.Ente-0的制备：

将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式：

具体操作：在反应瓶中，加入400g NaH和12L 1，4-二氧六环，向其中滴加1040g苄醇，室温搅拌反应1h(小时)，加入800g2-氨基-6-氯嘌呤，加毕，升温至回流，反应48h，停止加热，将反应液加入50L冰水中，搅拌析出固体，过滤去固体，将滤液保持10℃，将滤液用冰醋酸调节pH值为6～7，析出固体，过滤，甲醇洗涤滤饼，固体干燥得Ente-0。

2.Ente-2的制备：

将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式：

投料：

名称      投料

Ente-0    720g

Ente-1    720g

LiH       12.6g

DMF       10L

具体操作：在氮气氛围下，向反应瓶中加入720g Ente-0和5L的DMF，搅拌下，加入LiH，加毕室温继续搅拌15min，升温至60℃。将Ente-1(1S-(1α，2β，3α，5β)-3-苯甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)二苯甲氧基甲基]-6-氧杂二环[3，1，0]己烷)溶于5L的DMF的溶液滴加到上面的反应液中，滴毕，搅拌反应15min，加热至125℃继续反应2h。加入40L冰水，搅拌后以12L×3乙酸乙酯提取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-2。

3.Ente-3的制备：

将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式：

投料：

名称                  投料

Ente-2                560g

三乙胺                132g

(4-甲氧基)苯基二苯    272g

基氯甲烷

CH₂Cl₂                8L

具体操作：在氮气氛围下，向反应瓶中加入560g Ente-2和4LCH₂Cl₂，搅拌，滴加132g三乙胺，滴加(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的4LCH₂Cl₂溶液，滴毕搅拌反应3h，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-3。

4.Ente-4的制备；

将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式：

投料：

名称            投料

Ente-3          3500g

D-M(15％)       1750g

叔丁醇          220ml

二氯甲烷        6L

具体操作：在氮气氛围下，向反应瓶中加入350.0g Ente-3和6L氯甲烷，搅拌下，加入1750g戴斯-马丁(D-M)试剂(15％重量浓度)，220ml滴叔丁醇，反应3h，加入6L乙酸乙酯，搅拌。用5L饱和碳酸钠水溶液洗涤，5L饱和氯化钠溶液洗涤，5L亚硫酸钠(10％重量浓度)溶液洗涤，分液，合并水层，用6L乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得Ente-4粗品。所得产品直接投下一步反应。

5.Ente-5的制备：

将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式：

投料：

名称            投料

Ente-4          350g

Ente-7试剂      7L

CH₂Cl₂          7L

饱和碳酸氢钠    15L

氯仿            26L

具体操作：在氮气氛围下，向反应瓶中加入350.0g Ente-4和7LCH₂Cl₂，搅拌，加入7L Ente-7试剂，室温搅拌反应5h，将反应液加入到15L饱和碳酸氢钠和26L氯仿的混合溶液中，搅拌30min。硅藻土助滤，分液，水层用每次4L氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-5。

其中Ente-7试剂(锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物)是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得，反应式：

投料：

名称        投料

Zn          1148g

TiCl₄       920ml

CH₂Br₂      400ml

THF         10L

具体操作：在氮气的氛围下，将1148g Zn加入到10L THF中，降温至-40℃，加入400ml CH₂Br₂。保温，搅拌下加入460ml TiCl₄。自然升温至5℃，保温反应4天，待用。

6.Ente-6的制备：

将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式：

投料：

名称            投料

Ente-5          190.0g

HCl(3N)         2L

CH₃OH           2L

THF             2L

具体操作：向反应瓶中加入2LTHF，2L甲醇和190.0g Ente-5，搅拌，加入2LHCl，加热至50℃，反应1h。降至室温，用1N NaOH调节pH值为7。用每次3L  酸乙酯提取3次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，用乙醚打浆得、过滤干燥得Ente-6，直接投入下步反应。

7.Entecavir(恩替卡韦)的制备：

将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式：

投料：

名称              投料

Ente-6            65.6g

BCl₃.CH₂Cl₂(1M)   1800ml

CH₂Cl₂            2.6L

具体操作：在氮气氛围下，向反应瓶中加入65.6g Ente-6，2.6L二氯甲烷，搅拌。降温至-80℃，滴加1800ml BCl₃的CH₂Cl₂溶液。升温至-40℃，反应5h后水洗，有机相干燥，旋蒸除溶剂得产物恩替卡韦。

Claims (1)

1、一种恩替卡韦的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：

(1)将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1，4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0，反应式：

(2)将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下，反应制得Ente-2，反应式：

(3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3，反应式：

(4)将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4，反应式：

(5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下，反应制得Ente-5，反应式：

其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得，反应式：

(6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6，反应式：

(7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦，反应式：