[go: up one dir, main page]

TWI380983B - 調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物 - Google Patents

調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI380983B
TWI380983B TW094140588A TW94140588A TWI380983B TW I380983 B TWI380983 B TW I380983B TW 094140588 A TW094140588 A TW 094140588A TW 94140588 A TW94140588 A TW 94140588A TW I380983 B TWI380983 B TW I380983B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
optionally substituted
group
triazole
phenyl
mercapto
Prior art date
Application number
TW094140588A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200637831A (en
Inventor
Weiwen Ying
David James
Shijie Zhang
Teresa Przewloka
Junghyun Chae
Dinesh U Chimmanamada
Chi-Wan Lee
Elena Kostik
Howard P Ng
Kevin Foley
Zhenjian Du
James Barsoum
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35966006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI380983(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
Publication of TW200637831A publication Critical patent/TW200637831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI380983B publication Critical patent/TWI380983B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

調節HSP90活性的三唑化合物
本申請案主張美國臨時專利申請案60/628,979號(申請日2004年11月18日)；美國臨時專利申請案60/709,358號(申請日2005年8月18日)及美國臨時專利申請案60/725,044號(2005年10月6日)之權益。前述申請案之完整教示以引用方式併入本文中。
本發明係關於經取代之三唑化合物及包含經取代三唑化合物之組成物。本發明進一步係關於該化合物或組成物用於抑制個體內Hsp90活性，及用於預防或治療過度增殖性疾病之用途。
雖然在闡釋造成惡性癌細胞之基因組異常方面已有顯著進展，但目前可利用之化療法仍舊不令人滿意，且對於大多數經診斷罹患癌症之患者的預後仍然令人擔憂。大部分化學治療劑係作用於被認為涉及惡性腫瘤表型發展之特定分子標靶上。然而，複雜之傳訊途徑網路調節細胞增殖，且大部分惡性癌症係會因此等途徑中多數基因異常而助長。因此，僅作用於一種分子標靶之治療劑似乎無法完全有效治癒罹患癌症之患者。
熱休克蛋白(HSPs)為一類在對升溫及其他環境壓力，例如紫外光、營養損失、與氧氣損失之反應時被增量調節 的伴侶蛋白(chaperone protein)。HSP作用為對其他細胞蛋白質(稱作委託蛋白client protein)之伴侶蛋白，並有助於其最適折疊與修復，且協助錯誤折疊之委託蛋白進行重新折疊。已知數種HSP家族，各自擁有其自我的委託蛋白組。Hsp90家族為成員數目最多的HSP家族之一，總計在無壓力下之細胞中佔約1-2%蛋白質，而在受壓力下之細胞中增加至約4-6%。抑制Hsp90會導致其委託蛋白經由泛蛋白蛋白酶體途徑而被分解。不像其他伴侶蛋白，Hsp90之委託蛋白主要為涉及訊號傳導之蛋白質激酶或轉錄因子，且其許多伴侶蛋白已顯示涉及癌症之進行。以下描述Hsp90委託蛋白中已參與癌症進行之實例。
Her-2為一種表現於正常上皮細胞中之跨膜酪胺酸激酶細胞表面生長因子受體。Her2具有可與胞外生長因子相互作用之胞外功能域，及將該外部生長訊號傳送至細胞核之胞內酪胺酸激酶部份。Her2於很大部分惡性腫瘤，例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌與胃癌中過度表現，且代表性地與不良預後有關。
c-Kit為一種使幹細胞因子(SCF)與其胞外功能域結合的膜受體蛋白質酪胺酸激酶。C-Kit涉及黑色素細胞、肥大細胞、生殖細胞及造血細胞之發育，且經證實其在數類癌症，包括白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道癌症、及中樞神經系統癌症中具有重要性。
c-Met為一種由Met原致癌基因所編碼之受體蛋白質酪胺酸激酶，且傳導肝細胞生長因子(HGF)(亦稱作分散 因子(SF))之生物作用。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29；209-248(1999)，其完整揭示以引用方式納入本文。c-Met與HGF表現於許多組織中，而彼等之表現在正常下，係分別顯著地局限於源自上皮及間質之細胞。c-Met與HGF為正常哺乳動物發育所需，且已顯示在細胞移動、細胞增殖與存活、形態分化及3-維立體管狀構造之架構(例如腎小管細胞、腺體形成等)方面具有重要性。C-Met受體已顯示表現於許多人類癌症中。C-Met與其配體(HGF)亦已顯示以高程度共表現於各種人類癌症(尤其是肉瘤)中。然而，因為受體與配體通常係由不同類細胞表現，故c-Met傳訊作用最常受腫瘤-基質(腫瘤-宿主)相互作用調節。而且，亦於次組人類癌症中觀察到c-Met基因之擴增、突變及重排。具有活化c-Met激酶之種系突變(germine mutation)的家族，有易於發生多發性腎臟腫瘤以及其他組織腫瘤之傾向。許多研究已發現c-Met及/或HGF/SF之表現與不同類型癌症(包括肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎臟癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌與骨癌)之疾病發展階段有關連。再者，c-Met或HGF之過度表現已顯示與不良預後，及於多數人類癌症包括肺癌、肝癌、胃癌與乳癌中所演變的疾病有關。
Akt激酶為一種作為苷磷酸肌醇3-激酶之下游效應分子，且涉及保護細胞不會凋亡的絲胺酸/色胺酸激酶。Akt激酶因為其刺激細胞增殖及壓制細胞凋亡，而被認為涉及癌症之進行。
Cdk-4/細胞週期蛋白D複合體涉及成視網膜細胞瘤蛋白之磷酸化作用，其為細胞通過細胞週期之G1期前進的必要步驟。破壞Hsp90活性已被顯示會減短新合成之Cdk4之半衰期。
Raf-1為一種當其受活化時，可磷酸化並活化絲胺酸/色胺酸專一性蛋白質激酶ERK1與ERK2之MAP 3-激酶(MAP3K)。經活化之ERK在調控涉及細胞分裂週期、細胞凋亡、細胞分化及細胞移動之基因表現上扮演重要角色。
Rous肉瘤病毒之轉型蛋白(v-src)為藉由非-受調節之激酶活性誘導細胞轉化(亦即，腫瘤生成)之致癌基因家族的原型。Hsp90已顯示可與v-scr複合，並抑制其分解。
BCR-ABL融合蛋白質與慢性骨髓細胞白血病有關，而於次組患者中係與急性成淋巴細胞白血病有關。該融合蛋白為遺傳物質從第9染色體與第22染色體之長臂互換之結果，且導致未受調節之酪胺酸激酶活性。BCR-ABL以與Hsp90之複合體存在，並於Hsp90之作用受到抑制時便快速分解。
Hsp90係使類固醇激素受體維持在能夠以高親合性與激素結合之構型所需。因此，Hsp90作用之抑制預期可用於治療激素-相關性惡性腫瘤，例如乳癌。
P53為造成細胞週期停止與細胞凋亡之腫瘤抑制蛋白。p53基因之突變發現於約半數所有人類癌症中，使其成為最常發現於癌細胞的遺傳變異之一。此外，p53突變 與不良預後有關。野生型p53已顯示可與Hsp90相互作用，但經突變之p53因其錯誤折疊之構型，而形成較野生型p53更穩定的締合。與Hsp90較強之相互作用可保護該經突變之蛋白質，免於正常蛋白質分解而延長其半衰期。在對突變型與野生型p53為異型合子之細胞中，抑制Hsp90之穩定作用會使突變型p53被分解，並回復野生型p53之正常轉錄活性。
Hif-1α為缺氧-可誘導性轉錄因子，其於低氧狀況下被增量調節。於正常氧氣狀況下，Hif-1α與Von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤壓制蛋白締合並被分解。低氧狀況抑制此締合作用，而使Hif-1α累積並與Hif-1β複合形成活性轉錄複合體，其可與缺氧-反應元件締合以活化血管內皮生長因子(VEGF)之轉錄作用。增加之Hif-1α與轉移增加及不良預後相關連。
Hsp90已經由突變分析顯示，其為正常真核細胞之存活所必需。然而，Hsp90在許多類型腫瘤中過度表現，表示其可能於癌細胞之存活上具有顯著重要性，且癌細胞可能對Hsp90之抑制較正常細胞更為敏感。例如，癌細胞代表性地具有大量需仰賴Hsp90進行折疊之經突變且過度表現的致癌蛋白質。此外，因為腫瘤細胞之環境因缺氧、營養物枯竭、酸毒等而代表性地不利生長，故腫瘤細胞可能特別依賴Hsp90而得以存活。再者，Hsp90之抑制促使同時抑制許多致癌蛋白質，以及激素受體與轉錄因子，而使其成為抗癌劑之受人矚目的標靶物。事實上，苯醌安沙黴 素(benzoquinone ansamycin，為一族抑制Hsp90之天然產物)已在臨床試驗經證實具有治療活性。
雖然大有可為，但苯醌安沙黴素(及其衍生物)有許多限制。例如，彼等具有低口服生物可利用性，且其有限之溶解度使其難以進行調配。此外，彼等係藉由多型性細胞色素P450 CYP3A4代謝，且為涉及多重藥物抗性發展之P-糖蛋白輸出幫浦的受質。因此，可改善癌症患者預後，且減少或解決目前所使用抗癌藥劑之限制的新穎治療劑之係需要的。
本發明提供可抑制Hsp90活性，且可用於治療增殖性疾病(例如癌症)之新穎化合物。本發明亦提供先前已揭示化合物之新用途。
本發明提供具有式(I)之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。於式(I)中，環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基除R3以外，視需要地進一步經一或多種取代基取代； R1為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7,-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7,-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11,-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11,-NR7C(NR8)NR10R11,-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R3為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、- NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5為視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之8至14員芳基；R7與R8個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R26為低碳數烷基；P個別獨立地為1或2；且m個別獨立地為1、2、3或4。
於一項具體態樣中，式(I)化合物之環A不為經取代之 [1,2,3]三唑，且/或由式(I)所代表之化合物不包括3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑。
本發明亦提供具有式(II)之化合物：
及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。於式(II)中，環A、R1及R3係如式(I)所定義；且R2為經取代之苯基，其中該苯基係經下列取代：i)一個選自硝基、氰基、鹵烷氧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11之取代基，或ii)二至五個選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之 芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11所組成之群組之取代基；且R20個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。
於一項具體態樣中，由式(II)所代表之化合物不包括3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑、3-(1-苯基-5-胺基-吡唑-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-巰基-三唑或3-(2-羥基-苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)-5-巰基-三唑。
本發明亦提供具有式(III)之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。於式(III)中，環A、R1及R3係如式(I)所定 義；且R18為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基或經取代之烷基，其中該烷基係經一或多個獨立地選自視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2之取代基取代。
於一項具體態樣中，由式(III)所代表之化合物不包括其中R18非為環己基之化合物。
本發明亦提供由式(IV)或式(V)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。於式(IV)及式(V)中，R1及R3係如式(I)所定義；且X14為O、S或NR7；R21為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、 視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R22個別獨立地為-H或係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11所組成的群組；且R23與R24個別獨立地為-H或係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11。
本發明亦提供由式(VI)所代表之化合物：
及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42個別獨立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、 -OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨立地為-H、-OH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜 烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所接附之碳原子形成視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、或視需要經取代之雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46個別獨立地係選自由H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需 要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11所組成的群組；R7、R8、R10、R11、R26、p及m係如上所定義。
本發明亦提供由式(VII)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：Z1為-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45係如上所定義。
本發明亦提供由式(VIII)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R52係選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所接附之碳原子形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；R55係選自由-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3所組成的群組；且R56係選自-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基。
本發明亦提供具有式(IX)之化合物：
及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X44個別獨立地為O、S、NR42或C(R46)2；Y43為NR42、C(R46)2、C(R46)2-C(R46)2、C(O)、C(S)、C(R46)2C(O)或C(R46)2C(S)；Y41、Y42、Z、R41、R42及R44係如上所定義。
於一項具體態樣中，於式(IX)，R41係選自由-H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數環烷基及低碳數環烷氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，R41係選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，R42係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y41為CR45。較佳地，R45為H、低碳數烷氧基或-OH。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y42為CH。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y43為CH2。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y43為NR42，其中R45為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，X44其中之一為NR42而其他為CH2或C(R6)2。較佳地，X44其中之一為NR42而其他為CH2。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，Z為-OH。
於另一項具體態樣中，Z為-SH。
於另一項具體態樣中，該化合物係選自：3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-苯并二氧雜戊環-5-基(1,3-benzodiaxol-5-yl))-5-巰基-[1,2,4]三唑；3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(茚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑；4-乙基-6-[5-巰基-4-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯-1,3-二醇；5-(3-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-4-基)二氫吲哚-2-酮；5-(3-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(3-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1-甲基二氫吲哚-2-酮；4-異丙基-6-(5-巰基-4-(4-丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯-1,3-二醇； 6-(3-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮；6-(3-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；6-(3-(5-乙基-2,4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。
式(IX)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(IX)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
本發明亦提供具有式(X)之化合物：
及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p係如上所定義。
列示於表1中之化合物或具有本文所列分子式之化合物，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、 晶籠化合物、水合物、多晶形與前藥，抑制Hsp90之活性並藉此而有助於Hsp90委託蛋白之分解。Hsp90為正常真核細胞之存活所必需。然而，Hsp90在許多類型腫瘤中過度表現，表示其可能在癌細胞之存活上扮演顯著角色，且癌細胞可能對Hsp90之抑制較正常細胞更為敏感。因此，列示於表1中之化合物或具有本文所列分子式之化合物，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶形與前藥，可用於治療諸如癌症等增殖性疾病。
雖然化學治療劑最初可使腫瘤消退，但大多數目前用於治療癌症之藥劑，僅靶定一種導致腫瘤進展之途徑。因此，在許多案例中，經以一或多種化學治療劑治療後，腫瘤發展成多重藥物抗性，且不再對治療產生正面反應。一種抑制Hsp90之優點在於其委託蛋白(大部分為涉及訊號傳導之蛋白質激酶或轉錄因子)中有數種已顯示涉及癌症之進行。因此，Hsp90之抑制提供一種使數種腫瘤進展途徑同時短路的方法。於是，以本發明之Hsp90抑制劑治療腫瘤(單獨或與其他化學治療劑組合)，似乎更會造成腫瘤的退化或排除，且似乎較其他目前可用之療法不會發展出更強的多重藥物抗性腫瘤。
以下描述本發明之較佳具體態樣。
本發明係提供化合物及該化合物之用途。本發明涵括 本發明化合物用於抑制Hsp90活性，及用於治療增殖性疾病(例如癌症)的用途。尤其，本發明涵括本發明化合物用於減緩或阻止癌細胞生長，或用於減少或消除哺乳動物體內癌細胞之用途。
於某些特定具體態樣中，本發明之化合物可用於與其他化學治療劑組合，而可協助預防或減低於哺乳動物體內發展出多重藥物抗性癌細胞。於此具體態樣中，本發明化合物可減低第二化學治療劑施予哺乳動物之有效作用量，因為本發明化合物應能抑制多重藥物抗性癌細胞之發展。
A.術語定義
除非另行指定，下列用於本文之術語係定義如下：
用於本文，術語“烷基”意指具有1至10個碳原子之飽和直鏈或支鏈非-環狀烴。具代表性之飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而飽和支鏈烷基包括異丙基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己 基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基、及其類似物。術語“(C1-C6)烷基”意指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈非-環狀烴。具代表性之(C1-C6)烷基為該等如上所示具有1至6個碳原子者。包括於本發明化合物中之烷基，可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“烯基”意指具有2至10個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈非-環狀烴。具代表性之直鏈與支鏈(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、及其類似物。烯基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“炔基”意指具有2至10個碳原子且具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈非-環狀烴。具代表性之直鏈與支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基、及其類似物。炔基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“環烷基”意指具有3至20個碳原子 之飽和、單-或多環狀烷基。具代表性之環烷基包括環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、八氫-并環戊烯基、及其類似物。環烷基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“環烯基”意指於環系中具有至少一個碳-碳雙鍵，且具有3至20個碳原子之單-或多-環狀非芳族烷基。具代表性之環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基、1,2,3,4,5,8-六氫萘烯基、及其類似物。環烯基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“鹵烷基”意指其中一或多個(包括全部)氫基被鹵基取代之烷基，其中各鹵基獨立地係選自-F、-Cl、-Br及-I。術語“鹵甲基”意指其中一至三個氫基已被鹵基取代之甲基。具代表性之鹵烷基包括三氟甲基、溴甲基、1,2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基、及其類似物。
用於本文，術語“烷氧基”為其經由氧連接原子而接附至另一部份之烷基。
用於本文，術語“鹵烷氧基”為其經由氧連接原子而接附至另一部份之鹵烷基。
用於本文，術語“芳族環”或“芳基”意指其中至少一個環為芳族之烴單環或多環狀基。適宜之芳基實例包括(但不限定於)苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基 與萘基，以及苯并-稠合之碳環部份例如5,6,7,8-四氫萘基。芳基可視需要地經一或多個取代基取代。於一項具體態樣中，芳基為單環(其中該環包含6個碳原子)，於本文稱作“(C6)芳基”。
用於本文，術語“芳烷基”意指其藉由(C1-C6)亞烷基而接附至另一基團之芳基。具代表性之芳烷基包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基、及其類似物。芳烷基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“亞烷基”意指其具有兩個接附點之烷基。術語“(C1-C6)亞烷基”意指具有一至六個碳原子之亞烷基。以直鏈(C1-C6)亞烷基為較佳。亞烷基之非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、正亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)、及其類似物。亞烷基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“雜環基”意指其為飽和環或未飽和非-芳族環之單環(代表性地具有3-至10-員)或多環(代表性地具有7-至20-員)雜環系。3-至10-員之雜環可含有至多5個雜原子；而7-至20-員之雜環可含有至多7個雜原子。代表性地，雜環具有至少一個碳原子環成員。各雜原子係獨立地選自氮，其可經氧化(例如N(O))或四級化；氧；及硫，包括亞碸與碸。雜環可經由任何雜原子或碳原子接合。具代表性之雜環包括嗎福啉基、硫代嗎福啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、脲乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫 呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻苯硫基、四氫噻喃基及其類似物。雜原子可經習於該項技藝人士已知之保護基取代，例如位於氮上之氫可經第三-丁氧羰基取代。而且，雜環可視需要地經一或多個取代基取代。於此定義中僅考慮此類經取代雜環基之安定異構物。
用於本文，術語“雜芳族”、“雜芳基”或類似術語意指，包含碳原子環成員與一或多個雜原子環成員之單環或多環雜芳族環。各雜原子係獨立地選自氮，其可經氧化(例如N(O))或四級化；氧；及硫，包括亞碸與碸。具代表性之雜芳基包括吡啶基、1-氧-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、苯并[1,4]二英基(dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、吲基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及苯并噻吩基。於一項具體態樣中，雜芳環係選自5-8員單環雜芳基環。雜芳族或雜芳基與另一基團之接合點可位於該雜芳族或雜芳基環之碳原子或雜原子。雜芳基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“(C5)雜芳基”意指5員芳族雜環， 其中該環之至少一個碳原子係以一個雜原子，例如氧、硫或氮置換。具代表性之(C5)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、吡基、三唑基、噻二唑基及其類似物。
用於本文，術語“(C6)雜芳基”意指6員芳族雜環，其中該環之至少一個碳原子係以一個雜原子，例如氧、硫或氮置換。具代表性之(C6)雜芳基包括吡啶基、噠基、吡基、三基、四基及其類似物。
用於本文，術語“雜芳烷基”意指其藉由(C1-C6)亞烷基而接附至另一基團之雜芳基。具代表性之雜芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基甲基及其類似物。雜芳烷基可視需要地經一或多個取代基取代。
用於本文，術語“鹵素”或“鹵基”意指-F、-Cl、-Br或-I。
對於烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之適宜取代基，包括任何會形成本發明穩定化合物的取代基。對於烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之取代基實例包括視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷 基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、halo、-OR30、cyano、nitro、haloalkoxy、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、、-NR30S(O)pR30、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、或-NR30S(O)pNR28R29，其中R28與R29個別獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮原子合為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R30與R31個別獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；且R32個別獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視 需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)pR30或-S(O)pNR28R29；P個別獨立地為1或2；且h為0、1或2。
此外，烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有一氮原子時，則其可為經取代或未經取代。當位於雜芳基之芳環中的氮原子具有取代基時，該氮原子可為第四級氮。
用於本文，術語“個體”、“患者”與“哺乳動物”可相互交替使用。術語“個體”及“患者”意指一種動物(例如鳥類例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動物)，較佳為哺乳動物包括非-靈長類(例如牛、豬、馬、羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗與小鼠)及靈長類(例如猴子、黑猩猩與人類)，且更佳地為人類。於一項具體態樣中，個體為非人類動物例如農場動物(例如馬、牛、豬或羊)，或寵物(例如狗、貓、天竺鼠或兔子)。於一項較佳具體態樣中，個體為人類。
用於本文，術語“低碳數”意指具有至多四個原子之基團。例如“低碳數烷基”意指具有1至4個碳原子之烷基，“低碳數烷氧基”意指“-O-(C1-C4)烷基”，而“低碳數烯基”或“低碳數炔基”分別係指具有2至4個碳原子 之烯基或炔基基。
除非另行指定，含有具反應性官能基(例如(但非限定於)羧基、羥基、硫醇及胺基部份)之本發明化合物，亦包括其受保護之衍生物。“受保護之衍生物”為該等具反應性部位經一或多種保護基阻斷之化合物。對於羥基之適宜保護基實例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲矽烷基、第三-丁基二甲矽烷基、乙酸酯及其類似物。適宜之胺基保護基實例包括苯甲氧基羰基、第三-丁氧基羰基、第三-丁基、苯甲基與茀基甲基氧羰基、(Fmoc)。適宜之硫醇保護基實例包括苯甲基、第三-丁基、乙醯基、甲氧甲基及其類似物。其他適宜之保護基為習於該項技藝人士所熟知，且包括揭示於T.W.Greene，有機合成中之保護基，約翰威利父子股份有限公司，1981者。
用於本文，術語“本發明之化合物”及類似術語係指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶形或前藥，且亦包括其受保護之衍生物。
本發明之化合物可含有一或多個對掌中心及/或雙鍵，而因此以立體異構物存在，例如雙鍵異構物(亦即，幾何異構物)、對映異構物或非鏡像異構物。根據本發明，本文所列示之化學結構(包括本發明之化合物)包含全部所相對應化合物之對映異構物、非鏡像異構物與幾何異構物，亦即，包含立體化學上純的形式(例如幾何異構上純 的、對映異構上純的或非鏡像異構上純的)，及異構物混合物(例如對映異構物、非鏡像異構物及幾何異構物混合物)。於某些個案中，一種對映異構物、非鏡像異構物或幾何異構物相較於其他種異構物，會具有較優越活性或改良毒性或動力學型式。於該等個案中，以本發明化合物之此類對映異構物、非鏡像異構物與幾何異構物為較佳。
用於本文，術語“多晶形”意指本發明化合物或其錯合物之固體結晶形式。同一化合物之不同多晶形可能呈現不同物理、化學及/或光譜特性。不同物理性質包括(但不限定於)安定性(例如對熱或對光)、可壓縮性與密度(在調配與產物製造上很重要)及溶解速率(可能影響生物可利用性)。安定性方面的差異可能係因化學反應性改變(例如，差異性氧化，致使劑型在包含某一種多晶形時較其在包含另一種多晶形時更快褪色)，或物理特徵改變(例如片劑在儲放時會因動力學上偏好之多晶形轉變為熱力學上較穩定之多晶形而粉碎)，或二者之改變(例如具有某一種多形性之片劑較容易於高溼度下崩解)所引起。多晶形之不同物理性質可能影響其加工。例如某一種多晶形可能較易形成溶劑合物，或可能由於其顆粒之形狀或粒徑分布，而較另一種多晶形更難過濾掉或洗除雜質。
用於本文，術語“水合物”意指本發明化合物或其鹽類，其進一步包括藉由非共價分子間力量鍵結之化學計量或非-化學計量的水。
用於本文，術語“晶籠化合物”意指本發明化合物或 其鹽類，其呈一種含有其內包陷住客體分子(例如溶劑或水)之空間(例如通道)的晶格形式。
用於本文且除非另行指定，術語“前藥”意指其於生物條件下(於活體內或活體外)水解、氧化或不然反應，以提供本發明化合物之化合物的衍生物。前藥可於生物條件下進行此等反應時變為具活性，或彼等可於其未經反應之形式時即具有活性。預期用於本發明之前藥實例包括(但不限定於)，其包含生物可水解部份例如生物可水解醯胺類、生物可水解酯類、生物可水解胺基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解醯脲類與生物可水解磷酸酯類似物之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的類似物或衍生物。其他前藥實例包括其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部份之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的類似物或衍生物。前藥可代表性地使用已熟知之方法，例如該等由1柏格氏醫藥化學及藥物發現(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff編著，第5版)所描述之方法製備得。
用於本文，除非另有指示，術語“生物可水解醯胺”、“生物可水解酯類”、生物可水解胺基甲酸酯”、“生物可水解醯脲類、生物可水解碳酸酯、”、“生物可水解醯脲類”與“生物可水解磷酸酯類似物”分別意指其1)不破壞化合物之生物活性並授予該化合物活體內有益性質，例如改善的溶解度、改善的血液中循環半衰期(例 如因為減少前藥之代謝)、改善的吸收性、改善的作用時間或改善的作用開始；或2)本身不具生物活性但於活體內經轉化成具生物活性化合物之醯胺、酯類、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲類或磷酸酯類似物。生物可水解醯胺類之實例包括(但不限定於)低碳數烷基醯胺類、α-胺基酸醯胺類、烷氧醯基醯胺類及烷胺基烷基羰基醯胺類。生物可水解酯類之實例包括(但不限定於)低碳數烷基酯類、烷氧醯氧基酯類、烷基醯胺基烷基酯類及膽鹼酯類。生物可水解胺基甲酸酯類之實例包括(但不限定於)低碳數烷基胺類、經取代之伸乙二胺類、胺基酸、羥烷基胺類、雜環與雜芳族胺類及聚醚胺類。
用於本文，“Hsp90”包括具有質量大約90-千道耳頓之熱休克蛋白家族的各成員。例如，於人類高度保守之Hsp90家族包括細胞溶質Hsp90α與Hsp90β同工型(isoform)，以及GRP94(經發現存在內質網中)與HSP75/TRAP1(經發現存在粒線體基質中)。
術語“c-kit”或“c-kit激酶”意指一種較佳地於幹細胞因子(SCF)與其胞外功能域結合時被活化的膜受體蛋白質酪胺酸激酶(Yarden等人，1987；Qiu等人，1988)。C-kit激酶之全長胺基酸序列，較佳地係列示於Yarden等人，1987，EMBO J.,11：3341-3351；及Qiu等人，1988，EMBO J.,7：1003-1011，其全文(包括任何圖表)以引用方式納入本文。c-kit激酶之突變型涵括於術語“c-kit激酶”中，且包括該等歸於以下二類者：(1)於人類c-kit激酶之之密 碼子816，或其於其他物種之相等位置上，具有單一胺基酸取代(Ma等人，1999，J.Invest Dermatol.,112：165-170)，及(2)其具有涉及蛋白質之所推定近膜z-螺旋(juxtamembrame z-helix)之突變者(Ma等人，1999，J.Biol.Chem.,274：13399-13402)。此二公開文獻之全文(包括任何圖表)皆以引用方式納入本文。
用於本文，術語“增殖性疾病”或“過度增殖性疾病”及其他相等術語，意指一種涉及細胞病理生長之疾病或醫學病況。增殖性疾病包括癌症、平滑肌細胞增殖、全身性硬化、肝硬化、成人呼吸道窘迫症候群、獨特型心肌病、紅斑性狼瘡、視網膜病例如糖尿病性視網膜病或其他視網膜病、心臟增殖、生殖系統相關之疾病例如良性前列腺增殖與卵巢囊腫、肺纖維化、子宮內膜異位、纖維瘤病、結節病、淋巴管肌瘤病、肉樣瘤、纖維樣腫瘤。
平滑肌細胞增殖包括血管組織內細胞之過度增殖，例如內膜平滑肌細胞增殖、再狹窄及血管堵塞，尤其是於生物學上-或物理性介導之血管損傷(例如與血管生成術相關的血管損傷)後造成之狹窄。而且，內膜平滑肌細胞增殖可包括除血管組織以外之平滑肌增殖如膽道阻塞、氣喘患者之肺支氣管呼吸道阻塞、罹患腎臟間隙纖維化患者之腎臟阻塞等。
非癌症增殖性疾病亦包括皮膚之細胞過度增殖，例如牛皮癬與其各種臨床形式、賴特氏症候群、毛髮紅糠疹及角質化疾病之增殖性變異(例如光化性角化病、老年性角 化病)、硬皮病及其類似者。
於一項較佳具體態樣中，增殖性疾病為癌症。可藉由本發明方法進行治療或預防之癌症包括(但不限定於)人類肉瘤與癌症，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜肉瘤、間皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經膠質瘤、星狀細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽覺神經瘤、寡突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經姆細胞瘤、成視網膜細胞瘤、白血病例如急性淋巴細胞性白血病與急性骨髓細胞性白血病(成髓細胞性、前髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性及紅白血病)；慢性白血病(慢性骨髓細胞(粒細胞)性白血病與慢性淋巴細胞性白血病)；及真性細胞增多症、淋巴瘤(霍奇森病與非-霍奇森病)、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特巨球蛋白血症、與重鏈疾病。
白血病之其他實例包括急性及/或慢性白血病，例如淋巴細胞性白血病(例如以p388(小鼠)細胞系為範例)、大粒狀淋巴細胞性白血病、與成淋巴細胞性白血病；T-細胞 白血病如T-細胞白血病(例如以CEM、Jurkat、與HSB-2(急性)、YAC-1(小鼠)細胞系為範例)、T-淋巴細胞性白血病及成T-淋巴細胞性白血病；B-細胞白血病(例如以SB(急性)細胞系為範例)、與B-淋巴細胞性白血病；混合細胞白血病例如B與T細胞白血病、及B與T淋巴細胞性白血病；骨髓性白血病例如粒細胞性白血病、髓細胞性白血病(例如以HL-60(前髓細胞)細胞系為範例)、與骨髓性白血病(例如以K562(慢性)細胞系為範例)；嗜中性細胞性白血病；嗜中性細胞性白血病；單核細胞性白血病(例如以THP-1(急性)細胞系為範例)；髓單核細胞性白血病；內格利型骨髓性白血病；及非淋巴細胞性白血病。白血病之其他實例係經描述於化學療法原典，Michael C.Perry編著，Williams & Williams(1992)之第60章，及Holland癌症醫學第5版，Bast等人編著，B.C.Decker公司出版(2000)之第36節。前述參考文獻之全文係以引用方式納入本文。
於一項具體態樣中，所揭示之方法據信尤其有效用於治療罹患諸如多發性骨髓瘤等非-固態腫瘤之患者。於另一項具體態樣中，所揭示之方法據信尤其有效用於對抗T-白血病(例如以CEM細胞系為範例)；B-細胞白血病(例如以SB細胞系為範例)；前髓細胞(例如以HL-60細胞系為範例)；子宮肉瘤(例如以MES-SA細胞系為範例)；單核細胞性白血病(例如以THP-1(急性)細胞系為範例)；及淋巴瘤(例如以U937細胞系為範例)。
某些所揭示之方法可尤其有效用於治療其癌症已轉變 成“多重藥物抗性”之患者。起初對某種抗癌劑具有反應之癌症，當該抗癌藥物不再能有效治療罹患該癌症之患者時，即變成對該抗癌藥物具抗性。例如，許多腫瘤起初會藉由使腫瘤體積減小或甚至轉為生長遲緩，對以某種抗癌藥物之治療具反應，而發展出對該藥物之抗性。藥物抗性腫瘤之特徵為其在已似乎轉為生長遲緩後，又再恢復生長及/或出現，而投予增加劑量之該抗癌藥物亦無效。已發展出對二或多種抗癌藥物具抗性之癌症，稱為“多重藥物抗性”。例如，一般對癌症而言轉變成對三或多種抗癌劑具抗性，往往係對五或多種抗癌劑具抗性，而有時十或多種抗癌劑具抗性。
用於本文，術語“c-kit相關性癌症”意指其具有異常c-kit之表現及/或活化的癌症。c-kit相關性癌症包括白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、某些胃腸道癌症及某些中樞神經系統癌症。此外，c-kit已預期在女性生殖道之癌症發生(Inoue等人，1994，癌症研究，54(11)：3049-3053)、神經外胚層來源之肉瘤(Ricotti等人，1998，血液，91：2397-2405)及與神經纖維瘤病關連之許旺細胞瘤形成(Ryan等人，1994，J.Neuro.Res.,37：415-423)上執行某項任務。
用於本文，術語“醫藥上可接受之鹽類”為從式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物之(例如)酸性及鹼性基團所形成的鹽類。例舉性鹽類包括(但不限定於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、 草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))等鹽類。術語“醫藥上可接受之鹽類”亦指從具有酸性官能基，例如羧酸官能基之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，與醫藥上可接受的無機或有機鹼類製備得之鹽類。適宜的鹼類包括(但不限定於)鹼金屬例如鈉、鉀與鋰之氫氧化物；鹼金屬例如鈣與鎂之氫氧化物；其他金屬例如鋁與鋅之氫氧化物；氨與有機胺類，例如未經取代或經羥基取代之單-、二-或三烷基胺類；二氯己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或參-(2-羥基-低碳數烷基胺)，例如單-、雙-或參-(2-羥乙基)胺、2-羥基-第三-丁胺或參-(羥甲基)甲胺；N,N-二-低碳數烷基-N-(羥基低碳數烷基)胺，例如N,N-二-甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及胺基酸例如精胺酸、賴胺酸及其類似物。術語“醫藥上可接受之鹽類”亦指從具有鹼性官能基，例如胺官能基之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，與醫藥上可接受的無機或有機酸類製備得 之鹽類。適宜的酸類包括(但不限定於)硫酸氫、檸檬酸、醋酸、草酸、氫氯酸(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)、硝酸、二硫化氫、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸、延胡索酸、葡糖酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對-甲苯磺酸。
用於本文，術語“醫藥上可接受之溶劑合物”為從一或多種醫藥上可接受之溶劑分子與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物之一者締合所形成的溶劑合物。術語溶劑合物包括水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物)。
醫藥上可接受之載體可含有不會不當地抑制化合物之生物活性的惰性成份。醫藥上可接受之載體應為生物可相容性，亦即為非-毒性、非-發炎性、非-致免疫性，且在投藥予個體時應避免不希望的反應。可使用標準製藥調配技術，例如該等經描述於雷明頓氏製藥科學(如前述)。適用於非經腸道投藥之醫藥載體包括(例如)滅菌水、生理食鹽水、抑菌食鹽水(含有約0.9% mg/ml苯甲醇之食鹽水)、磷酸鹽-緩衝食鹽水、Hank氏溶液、林格氏乳酸鹽及其類似物。用於將組成物包入膠囊內(例如封於硬明膠或環糊精塗層中)之方法為該項技藝已知(Baker等人，“生物活性劑之受控釋出”，約翰威利父子，1986)。
用於本文，術語“有效量”意指本發明化合物足以減 低或改善增殖性疾病之嚴重性、病程時間、進行或發生，防止增殖性疾病之進展，促使增殖性疾病消退，預防再發生、發展、開始或進行與增殖性疾病相關之病徵，或者增強或改善另一種療法之預防或治療性功效的量。投藥予個體之確實化合物量將視投藥型式、疾病或病況之類型與嚴重度，及視個體之特徵例如一般健康況、年齡、性別、體重與對藥物之耐受性而定。其亦取決於細胞增殖之程度、嚴重性與類型，以及投藥的型式。習於該項技藝人士應能夠依此等及其他因素而決定適當之劑量。當與其他藥劑共投藥，例如與一種抗癌劑共同投藥時，第二種藥劑之“有效量”將視所使用之藥物類型而定。適宜劑量對已核准藥劑為已知，且可由習於該項技藝人士根據個體之狀況、欲受治療之病況類型及所使用之本發明化合物量進行調整。在無明確指示使用量之個案中，應評估有效量。
以下提供本發明化合物之有效量的非限制性實例。於一項特別具體態樣中，本發明提供一種預防、治療、處理或改善增殖性疾病，或其一或多種病徵之方法，該方法包含對有需要之個體投藥至少150 μg/kg，較佳地至少250 μg/kg，至少500 μg/kg，至少1 mg/kg，至少5 mg/kg，至少10 mg/kg，至少25 mg/kg，至少50 mg/kg，至少75 mg/kg，至少100 mg/kg，至少125 mg/kg，至少150 mg/kg或至少200 mg/kg或更多之一或多種本發明化合物每天一次，較佳地每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10 天一次，每兩週一次，每三週一次或每個月一次。
除本發明化合物以外之化學治療劑(已經或目前正用於預防、治療、處理或改善增殖性疾病，或其一或多種病徵)的劑量可用於本發明之組合療法。較佳地，於本發明之組合療法中係使用低於彼等已經或目前正用於預防、治療處理或改善增殖性疾病(或其一或多種病徵)的劑量。目前用於預防、治療、處理或改善增殖性疾病(或其一或多種病徵)之藥劑的建議劑量，可得自該項技藝中之任何參考文獻，包括(但不限定於)Hardman等人編著，1996，Goodman & Gilman之治療劑之藥理學基礎第9版，Mc-Graw-Hill，紐約；醫師之案頭參考文獻(PDR)第57版，2003，醫藥經濟學公司，Montvale，NJ，其完整揭示係以引用方式納入本文。
用於本文，術語“治療”意指，因投藥一或多種治療劑(例如一或多種諸如本發明化合物之治療劑)，而致使減低或改善增殖性疾病之進行、嚴重性及/或病程時間，或改善增殖性疾病之一或多項病徵(較佳地，一或多項可識別之病徵)。於一項特別具體態樣中，術語“治療”意指改善增殖性疾病之至少一項可測量之物理參數，例如腫瘤生長，而不必要由患者識別。於其他具體態樣中，術語“治療”意指以物理方式藉由(例如)穩定可識別之病徵，以生理方式藉由(例如)穩定一項物理參數，或以該二種方式而抑制增殖性疾病之進展。於其他具體態樣中，術語“治療”意指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞數量。
用於本文，術語“預防”意指減低得到或發展成所指定增殖性疾病之危險，或者減少或抑制增殖性疾病之再發生。於一項具體態樣中，本發明之化合物係以預防性標準，對具有罹患本文所述任何疾病之遺傳傾向的患者(較佳為人類)進行投藥。
用於本文，術語“治療劑”意指任何可用於治療、處理或改善增殖性疾病或其一或多種病徵之藥劑。於某些具體態樣中，術語“治療劑”意指本發明之化合物。較佳地，治療劑為其已知可用於，或者已經或目前正用於治療、處理、預防或改善增殖性疾病，或其一或多種病徵的藥劑。
用於本文，術語“協同”意指本發明化合物與另一療法(例如預防性或治療性藥劑)之組合，較該個別療法之相加功效更為有效。組合療法之協同功效允許使用較低劑量之一或多種治療劑，且/或對罹患增殖性疾病之個體投藥較少頻數之該療法。能夠使用較低劑量之療法(預防性或治療性藥劑)，及/或以較少次投藥該治療劑，可減低與該療法投藥至個體相關的毒性，但不減低該療法在預防、處理或治療增殖性疾病上之功效。此外，協同功效可導致藥劑在預防、處理或治療增殖性疾病上之功效增加。最終，組合療法(例如預防性或治療性藥劑之組合)的協同功效，可避免或減低與單獨使用個別療法相關之有害或不希望的副作用。
用於本文，片語“副作用”包含某種療法(例如，預防性或治療性藥劑)之不希望及不利的作用。副作用通常 是不希望的，但不希望的作用不一定為不利的。來自某種療法(例如，預防性或治療性藥劑)之不利的作用可能係有害或不舒服或危險的。副作用包括(但不限定於)發燒、惡寒、睏倦、胃腸道毒性(包括胃與腸之潰瘍及糜爛)、噁心、嘔吐、神經毒性、腎臟毒性(包括諸如乳頭壞死與慢性間質性腎炎等病況)、肝臟毒性(包括血清肝臟酵素濃度增高)、脊髓毒性(包括白血球減少、骨髓抑制、血小板減少與貧血)、嘴乾、金屬性味覺、妊娠期增長、虛弱、嗜睡、疼痛(包括)、掉髮、衰弱、暈眩、錐體束外之病徵、靜坐不能、心血管失調及性功能障礙。
用於本文，術語“組合”意指使用多於一種療法(例如，一或多種預防性及/或治療性藥劑)。術語“組合”之使用並未限制各療法(例如，預防性及/或治療性藥劑)投藥予罹患增殖性疾病之個體的順序。第一種療法(例如，諸如本發明化合物之預防性或治療性藥劑)可於投藥第二種療法(例如，諸如抗癌劑之預防性或治療性藥劑)予罹患增殖性疾病(例如癌症)的個體之前(例如於5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週以前)、同時或接著之後(例如於5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週以後)進行投藥。
用於本文，術語“療法”可意指任何能用於預防、治療、處理或改善增殖性疾病或其一或多種病徵之提案、方法及/或藥劑。
用於本文，術語“提案”包括劑量計畫書與劑量攝生法。本文中之提案為使用方法，且包括預防性與治療性提案。
用於本文，術語“處理”意指個體從某種療法(例如，預防性或治療性藥劑)衍生得之有益功效，其並未導致該疾病之治癒。於有些具體態樣中，係對個體投藥一或多種療法(例如，一或多種預防性或治療性藥劑)，以“處理”疾病而使能預防疾病的進行或變差。
用於本文，其“實質上”包含某種化合物之組成物意指，該組成物含有多於約80重量%，更佳地多於約90重量%，亦更佳地多於約95重量%，且最佳地多於約97重量%之該化合物。
用於本文，其為“實質上完全”之反應意指，該反應含有多於約80重量%之所希望產物，更佳地多於約90重量%之所希望產物，亦更佳地多於約95重量%之所希望產物，且最佳地多於約97重量%之所希望產物。
用於本文，消旋混合物意指相對於該分子中之對掌中心，有約50%為一種鏡像異構物而約50%為相對應之鏡像異構物。本發明包含本發明化合物之所有鏡像異構上純的、鏡像異構上富含的、非鏡像異構上純的、非鏡像異構上富含的、及外消旋混合物。
鏡像與非鏡像混合物可藉由已知方法，例如對掌相氣體層析術、對掌-相高效能液氣體層析術、將化合物結晶呈對掌鹽類錯合物、或將化合物於對掌性溶液中結晶，而被解析成其組成鏡像異構物或非鏡像異構物。鏡像異構物或非鏡像異構物亦可從非鏡像異構上或鏡像異構上純的中間物、試劑及催化劑，藉由已知之非對稱合成方法而獲得。
於本文中，本發明化合物係由彼等之化學構造及/或化學名稱定義。若某化合物係由化學構造及化學名稱二者引述，且該化學構造與化學名稱不相符，則以化學構造決定該化合物之性質。
當投藥予患者，例如為獸醫用途或為改良家畜而投藥予非人類動物，或為臨床用途而投藥予人類時，本發明化合物係以經分離的形式，或呈存在醫藥組成物中之經分離形式進行投藥。用於本文，“經分離的”意指本發明之化合物係從(a)天然來源，例如植物或細胞(較佳地為細菌培養物)或(b)合成性有機化學反應混合物之其他組成分離。較佳地，本發明之化合物係經由習知技術純化得。用於本文，“純化”意指當經分離時，分離物中含有佔該分離物之至少95%，較佳地至少98重量%的本發明化合，該分離物呈立體異構物混合物，或呈非鏡像異構上或鏡像異構上純的分離物。
用於本文，其“實質上不含”某種化合物之組成物意指，該組成物含有少於約20重量%，更佳地少於約10重量%，亦更佳地少於約5重量%，且最佳地少於約3重量% 之該化合物。
僅預期選擇及組合可導致穩定結構之取代基。此類選擇及組合對習於該項技藝人士將屬顯而易知，且可在無過度實驗下決定。
本發明可藉由參考以下詳細說明，及例舉性實例(其僅欲做例舉而非用以限制本發明之具體態樣)而更完全了解。
B.本發明之化合物
本發明包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)，及列示於表1之化合物，及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶形與前藥。於一方面，本發明提供具有如下所示式(I)之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。其中，環A、R1及R3係如前述所定義。
式(I)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(I)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於一項具體態樣中，於式(I)化合物，R5為視需要經取代之萘基。
於另一項具體態樣中，於式(I)化合物，R5係由下式所代表：
其中：R9個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者兩個R9一起與其所接附之碳原子形成稠合環；且m為零或從1至7之整數，其中R7、R8、R10、R11及p係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，R5係由下列分子式其中一者所代表：
其中R9係如前述所定義；q為零或從1至7之整數；且u為零或從1至8之整數。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，R5係選自： 其中：X6個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個X6基團係獨立地選自CH及CR9；X7個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個X7基團係獨立地選自CH及CR9；X8個別獨立地為CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7或NR17；X9個別獨立地為N或CH；X10個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其 條件為至少一個X10係選自CH及CR9；R17個別獨立地為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11，其中R7、R9、R10、R11及p係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，R5為視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要經取代之吲唑基、視需要經取代之3H-吲唑基、視需要經取代之吲基、視需要經取代之喹啉基、視需要經取代之異喹啉基、視需要經取代之苯并唑基、視需要經取代之苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之苯并[d]異唑基、視需要經取代之苯并[d]異噻唑基、視需要經取代之噻唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之噻唑并[5,4-c]吡啶基、視需要經取代之噻唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之噻唑并[5,4-b]吡啶基、視需要經取代之唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之唑并[5,4-c]吡啶基、視需要經取代之唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之唑并[5,4-b]吡啶基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要經取代之苯并噻二唑基、視需要經取代之苯并二唑基、視需要經取代之苯并三唑基、視需要經取代之四氫吲哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代之嘌呤基、視需要經取代之咪唑并[4,5-a]吡啶基、視需要經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶基、視需要經取代之3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之 1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之吡啶并嗒基、視需要經取代之吡啶并嘧啶基、視需要經取代之吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代之吡唑并[3,4]嘧啶基、視需要經取代之環五咪唑基、視需要經取代之環五三唑基、視需要經取代之吡咯并吡唑基、視需要經取代之吡咯并咪唑基、視需要經取代之吡咯并三唑基、或視需要經取代之苯并(b)噻吩基。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，R5為視需要經取代之吲哚基。較佳地，R5為由下列結構式所代表之吲哚基：
其中：R33為鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烷氧基及低碳數磺醯基；R34為H、低碳數烷基或低碳數烷羰基；且環B與環C係視需要地經一或多個取代基取代。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，R5係選自：
其中：X11個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個X11為N、N(O)、或N+(R17)，且至少兩個X11基團係獨立地選自CH及CR9；X12個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個X12基團係獨立地選自CH及CR9；X13個別獨立地為O、S、S(O)p、NR7或NR17；其中R7、R9、及R17係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(I)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中：R1、R3、及R5係如前述所定義；且R6個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、 視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)8NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n為零或從1至4之整數，其中R7、R8、R10、R11及p係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(I)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中：R1、R3、R5及R6係如前述所定義；且R25為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、 -S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k為1、2、3或4；且r為零或從1至3之整數，其中R7、R8、R10、R11及p係如前述所定義。
於另一項由前述分子式所代表化合物之具體態樣中，R1、R3及R25各獨立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2or-SP(O)(OR7)2。
於另一項由前述分子式所代表化合物之具體態樣中，R1及R3各獨立地為-OH、-SH或-NHR7。於此個案中，R6可為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代之環烷基、鹵烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、 -NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR8S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
於另一項前述化合物之具體態樣中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低碳數烷基、C3-C6環烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11；而R9個別獨立地係選自-OH、-SH、鹵基、低碳數鹵烷基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基及低碳數烷基磺醯基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(I)的具體態樣，R1及R3各獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(I)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R3、R5及R25係如前述所定義；且R6為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代之環烷基、鹵烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、 -C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7，其中R7、R8、R10、R11及p係如前述所定義。於一項較佳具體態樣中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R12為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11；而R9個別獨立地係選自-OH、-SH、鹵基、低碳數鹵烷基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基及低碳數烷基磺醯基。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(I)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R3、R5、R6及n係如前述所定義；而X3及X4個別獨立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；且X5為O、S、NR17、CH=CH、CH=CR6、CR6=CH、CR6=CR6、CH=N、CR6=N、CH=N(O)、CR6=N(O)、N=CH、N=CR6、N(O)=CH、N(O)=CR6、N+(R17)=CH、N+(R17)=CR6、CH=N+(R17)、CR6=N+(R17)、或N=N；其中R17係如前述所 定義。
於另一項具體態樣中，於由式(I)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(I)的具體態樣，該化合物係選自由以下者所組成的群組： 其中R1、R3、R5及R25係如前述所定義。
於另一方面，本發明提供具有如下所示式(II)之化合物：
及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中，環A、R1及R3係如前述所定義；且R2為經取代之苯基，其中該苯基係經下列取代：一個選自硝基、氰基、鹵烷氧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11之取代基，或 ii)二至五個選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11所組成的群組之取代基；R20個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；p個別獨立地為1或2。
式(II)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(II)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於一項具體態樣中，由式(II)所代表之化合物不包括3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑、3-(1-苯基-5-胺基-吡唑-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-5-巰基-三唑或3-(2-羥基-苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)-5-巰基-三唑。
於另一項具體態樣中，於由式(II)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(II)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R2、R3、R6及n係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(II)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(II)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R2、R3、R6、R25及r係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(II)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(II)的具體態樣，R1及R3各為-OH、-SH或-NHR7。
於另一項具體態樣中，於由式(II)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(II)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R2、R3、R6及R25係如前述所定義。於一項較佳具體態樣中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R12為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11；而R9個別獨立地係選自-OH、-SH、鹵基、低碳數鹵烷基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基及低碳數烷基磺醯基。
於另一項具體態樣中，於由式(II)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(II)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R2、R3、R6、X3、X4、X5及n係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(II)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(II)的具體態樣，該化合物係選自由以下者所組成的群組： 其中R1、R2、R3及R25係如前述所定義。
於另一方面，本發明提供具有如下所示式(III)之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。於式(III)中，環A、R1及R3係如式(I)所定義；且R18為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基或經取代之烷基，其中該烷基係經一或多個獨立地選自視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、whereinR7、R8、R10、R11所組成的群組之取代基取代，其中R7、R8、R10、R11及p係如前述所定義。
式(III)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(III)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於一項具體態樣中，於式(III)中R18不為環己基。
於另一項具體態樣中，於式(III)中R18為視需要經取代之環烷基或需要經取代之環烯基。
於另一項具體態樣中，於式(III)中R18為視需要經取代之烷基。
於另一項具體態樣中，於由式(III)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(III)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R3、R6、R18及n係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(III)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(III)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R3、R6、R18、R25及r係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(III)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(III)的具體態樣，R1及 R3各獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
於另一項具體態樣中，於由式(III)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(III)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R3、R6、R18及R25係如前述所定義。於一項較佳具體態樣中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；且R12為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11。
於另一項具體態樣中，於由式(III)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(III)的具體態樣，該化合物係由下列結構式所代表：
其中R1、R3、R6、R18、X3、X4、X5及n係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於由式(III)所代表之化合物，或任何其中特定基團為所揭示之式(III)的具體態樣，該化合物係選自： 其中R1、R3、R18及R25係如前述所定義。
於另一方面，本發明提供具有如下所示式(IV)或(V)之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。於式(IV)及式(V)中，R1及R3係如上所定義；且X14為O、S或NR7；R21為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R22個別獨立地為-H或係選自由視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11所組成的群組；且R23與R24個別獨立地為-H或係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；其中R7、R8、R10、R11及p係如前述所定義。
於另一項具體態樣中，於式(IV)及(V)，R21為視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基。
於另一項具體態樣中，於式(IV)及(V)，R1為-OH、-SH或-NHR7。
於另一項具體態樣中，於式(IV)及(V)，R22為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
於另一項具體態樣中，於式(IV)及(V)，X14為O。
式(IV)或(V)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(IV)或(V)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(VI)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42個別獨立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經 取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或- S(O)pNR10R11；R43與R44獨立地為-H、-OH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所接附之碳原子形成視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基、或視需要經取代之雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、- NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、or-NR7C(NR8)NR10R11；R46個別獨立地係選自由H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11所組成的群組；R7、R8、R10、R11、R26、p及m係如上所定義。
於一項具體態樣中，於式(VI)，X41為-NR42而X42為CR44。
於一項具體態樣中，於式(VI)，X41為-NR42而X42為N。
於一項具體態樣中，於式(VI)，R41係選自由-H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數環烷基及低碳數環烷氧基所組成的群組。
於一項具體態樣中，於式(VI)，R41係選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
於一項具體態樣中，於式(VI)，X41為-NR42而R42係 選自由-H、低碳數烷基、低碳數環烷基、-C(O)N(R27)R2及-C(O)OH所組成的群組，其中R27為-H或低碳數烷基。
於一項具體態樣中，於式(VI)，X41為-NR42，而R42係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、and-C(O)N(CH3)2所組成的群組。
於另一項具體態樣中，Y40為CR43。較佳地，Y40為CR43且R43為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，R43及R44係獨立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，X42為CR44；Y40為CR43；且R43與R44一起與其所接附之碳原子形成環烯基、芳基、雜環基或雜芳基環。於此具體態樣之一層面，R43與R44一起與其所接附之碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，R45係選自-H、-OH、-SH、NH2、低碳數烷氧基、低碳數烷胺基及低碳數二烷胺基。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，R45係選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，X41為O。
於另一項具體態樣中，該化合物係選自由以下者所組 成的群組：3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1,3-苯并唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，Z為-OH。
於另一項具體態樣中，該化合物係選自：3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。
於另一項具體態樣中，Z為-OH。
於另一項具體態樣中，該化合物係選自由以下者所所組成的群組： 3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-6-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。
式(VI)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(VI)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(VII)所代表之化合物：
及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：Z1為-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45係如上所定義。
於一項具體態樣中，於式(VII)，Z為-OH。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，Z為-SH。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，R41係選自由-H、 低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數環烷基及低碳數環烷氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，R41係選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，R42係選自由-H、低碳數烷基、低碳數環烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH所組成的群組，其中R27為-H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，R42係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2所組成的群組。
於另一項具體態樣中，R43為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，X42為CR44，且R43及R44係獨立地選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，X42為CR44；且R43與R44一起與其所接附之碳原子形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環。較佳地，於此具體態樣中，R43與R44一起與其所接附之碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，R45係選自由-H、-OH、-SH、NH2、低碳數烷氧基、低碳數烷胺基及低碳數二烷胺基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，R45係選自由-H、-OH、甲氧基及乙氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，X43為CR44。
於另一項具體態樣中，該化合物係選自：3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-二甲基胺甲醯基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2,3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙醯基-2,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、 3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑-7-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-環壬烷并[a]吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1,2,3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑二鈉鹽、3-(2,4-二羥基-5-第三-丁基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、 3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、 3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。
於另一項具體態樣中，於式(VII)，X42為N。
於另一項具體態樣中，該化合物係選自由以下者所組成的群組：3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑HCl鹽、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基- 苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥。
式(VII)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(VII)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(VIII)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R52係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2所組成的群組；R53與R54各獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所接附之碳原子形成苯基、環己烯基或環辛烯基環； R55係選自由-H、-OH、OCH3及OCH2CH3所組成的群組；且R56係選自由-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基所組成的群組。
於一項具體態樣中，於式(VIII)，Z為-OH。
於另一項具體態樣中，於式(VIII)，Z為-SH。
於另一項具體態樣中，於式(VIII)，R53為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(VIII)，X45為CR54。較佳地，R54為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(VIII)，X45為N。
於另一項具體態樣中，該化合物為3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑。
式(VIII)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(VIII)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(IX)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠 化合物與前藥，其中：X44個別獨立地為O、NR42或C(R46)2；Y43為NR42或C(R46)2；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46係如上所定義。
於一項具體態樣中，於式(IX)，R41係選自由-H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數環烷基及低碳數環烷氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，R41係選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，R42係由選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y41為CR45。較佳地，R45為H、低碳數烷氧基或-OH。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y42為CH。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y43為CH2。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，Y43為NR42，其中R42為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(IX)，X44其中之一為NR42而另一為CH2或C(R6)2。較佳地，X44其中之一為NR42而另一為CH2。
於另一項具體態樣中，於式(VI)，Z為-OH。
於另一項具體態樣中，Z為-SH。
式(IX)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(IX)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(X)所代表之化合物： 及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p係如上所定義。
於一項具體態樣中，於式(X)，R41係選自由-H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數環烷基及低碳數環烷氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(X)，R41係選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
於另一項具體態樣中，於式(X)，X41為NR42。較佳地， R42係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2所組成的群組，更佳地，R42為H或低碳數烷基。
於另一項具體態樣中，於式(X)，X41為O。
於另一項具體態樣中，於式(X)，X41為S。
於另一項具體態樣中，於式(X)，Y41為CR45。較佳地，R45為H、低碳數烷氧基或-OH。
於另一項具體態樣中，於式(X)，Y42為CH。
於另一項具體態樣中，於式(X)，R46為H或低碳數烷基。
於一項具體態樣中，該化合物為3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑。
式(X)化合物抑制Hsp90之活性，且尤其可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症。此外，式(X)化合物當與其他抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
i)例舉性本發明化合物
例舉性本發明化合物經列示於下表1中，包括及其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。
本發明之較佳化合物為該等可形成如下所示之互變異構結構者，且如以表1中所列之互變異構結構為例：
類似地，本發明敘述中包含前藥，亦即其可於活體內 經代謝或水解成本發明化合物之化合物。例如，可於下列反應製得本發明化合物之下列具體態樣： 其中R200為R2、R5或R18。
習於該項技藝人士應瞭解，其他可水解性保護基可與本發明化合物使用，以獲得本發明敘述中所包含的前藥。
無意受限於任何理論，據信本發明化合物優先以前述所示之互變異構形式與Hsp90結合，而藉此抑制Hsp90之活性。
C.製造本發明化合物之方法
本發明化合物可經由標準、已熟知之合成方法獲得，參見(例如)March,J.高等有機化學；反應機制與結構，第4版，1992。尤其，本發明化合物可藉由將醯肼(A)與異氰酸酯(X14=O)、異硫代氰酸酯(X14=S)或碳醯二亞胺(X14=NR7)(B)於醇類中加熱，而形成中間物(C)而獲得。中間物(C)可藉由將其於包括約2莫耳當量NaOH之水性溶液中加熱，而被環化成三唑核心(D)(參見下述流程圖I)。可用於製備本發明化合物及其中間物之起始物為市售可購得，或可使用已知合成方法與試劑從市售可購得物料製備得。例如，醯肼可藉由將酯類(例如2,4-二羥基苯甲酸甲酯)或酸氯化物與肼進行反應而製備得。異氰酸酯或異硫代氰酸酯(X14分別為O或S)可經許多方式，從具有第一級胺基之化合物形成。例如，可將第一級胺類與光氣或硫代光氣反應，而分別形成異氰酸酯或異硫代氰酸酯。或者，可將異氰酸酯或異硫代氰酸酯離子與烷基鹵化物反應，而形成烷基異氰酸酯或烷基異硫代氰酸酯。此外，異硫代氰酸酯可藉由將重氮鹽與硫代氰酸酯離子反應而製備得。碳醯二亞胺(X14為NR7)可藉由將脲使用諸如甲苯磺醯氯等脫水劑，於吡啶、POCl3、PCl5、P2O5-吡啶及Ph3PBr2-Et3N中進行脫水反應而製備得。其他製備異氰酸酯、異硫代氰酸酯及碳醯二亞胺類之方法，可參見March,J.高等有機化學；反應機制與結構，第4版，1992，其完整教示係以引用方式納入本文。
由式(IV)及(V)所代表之化合物，可以如流程圖I所示 化合物類似之方法製得。
於一或多個反應步驟進行期間，可將反應性官能基保護，再將其去保護以恢復原本的官能性。對於羥基之適宜保護基實例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲矽烷基、第三-丁基二甲矽烷基、乙酸酯及其類似物。適宜之胺基保護基實例包括苯甲氧基羰基、第三-丁氧基羰基、第三-丁基、苯甲基與茀基甲氧基-羰基(Fmoc)。適宜之硫醇保護基實例包括苯甲基、第三-丁基、乙醯基、甲氧甲基及其類似物。其他適宜之保護基為習於該項技藝人士所熟知，且包括已揭示於T.W.Greene，有機合成中之保護基，約翰威利父子股份有限公司，1981者。
另一種製備本發明化合物之替代方法列示於流程圖II中。於此方法中，係將芳基、雜芳基、環烷基或烷基胺化合物(i)，與具有兩個脫離基團(L1及L2)例如咪唑-1-基 之硫羰基(ii)，於大約室溫下攪拌而形成化合物(iii)。代表性地，該硫羰基化合物係以相較於化合物(i)稍微莫耳過量，為約1.05當量至約1.3當量存在。然後將化合物(iii)與肼化合物(iv)組合於溶劑中，並加熱至約50℃至約100℃達約0.5至5小時，而形成化合物(v)。代表性地，該化合物(iii)與化合物(iv)之存在量係以相較於化合物(iv)大約相等莫耳比例，或稍微過量之化合物(iii)，例如約1.01至約1.1莫耳當量之化合物(iii)。然後可將化合物(v)藉由將其懸浮於含有約2莫耳當量NaOH之水性溶液中，並將該溶液加熱至約75℃至約110℃，達約0.5小時至2小時進行環化而形成本發明之三唑化合物(vi)。代表性地，將該含有化合物(v)之NaOH溶液在加熱前，先藉由通入惰性氣體例如氬氣而脫氣。
於一項具體態樣中，本發明化合物之環A為2,4-二羥 基苯基。於此具體態樣中，有時藉由將4-羥基以一種能於活體內被水解之部份保護而製備得前藥係所欲的。4-羥基基團之保護作用預期可改善本發明化合物之循環半衰期。此外，添加至4-羥基之基團能增加本發明化合物之水溶性係所欲的。於一項具體態樣中，係使用4-甲基-哌基-1-胺甲醯基以保護4-羥基(參見流程圖III)。於此具體態樣中，係將本發明化合物，例如化合物(E)，以大約一莫耳當量之4-甲基-哌基-1-羰基氯化物(F)於鹼存在下進行處理，而形成其中4-羥基係受保護之化合物(G)。或者，可首先藉由將化合物(E)與約一莫耳當量之氯化醯基，於鹼存在下反應形成中間物(H)而使巰基受保護。接著可將中間物(H)與大約一莫耳當量之4-甲基-哌基-1-羰基氯化物(F)於鹼存在下進行反應，然後可藉由以溫和酸類處理將乙醯基去除，而形成化合物(G)。
流程圖III：製備其中本發明化合物之4-羥基基團係受4-甲基-哌基-1-胺甲醯基保護的前藥。
可藉由將磷酸基加至4-羥基基團，而形成本發明化合物之另一種前藥(流程圖IV)。於此具體態樣中，係將本發明化合物，例如化合物(E)，以大約一莫耳當量之二異丙基胺基亞磷酸二-第三-丁基酯，於四唑存在下進行處理而產生化合物(J)。然後將亞磷酸基以m-CPBA氧化而形成化合物K之磷酸二-第三-丁基酯。接著將該第三-丁基以三氟乙酸(TFA)水解，而產生磷酸基或化合物L。
流程圖IV：製備其中本發明化合物之4-羥基基團係受磷酸基保護的前藥。
D.本發明化合物之用途
本發明係關於其涉及對一個體(較佳為人類個體)投藥一或多種本發明化合物，或包含該化合物之組成物，以抑制Hsp90的活性，或用以預防、治療、處理或改善增殖性疾病(例如癌症)或其一或多種病徵之療法。於一項具體態樣中，本發明係關於藉由投藥一或多種本發明化合物，治療其中c-kit之異常表現及/或活化，已預期為造成致瘤性病理之主因的癌症。
於一方面，本發明提供一種抑制細胞內Hsp90活性之方法，其包含將有效量之由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何具體態樣所代表之化合物，或列示於表1中之化合物投藥予該細胞。於一項具體態樣中，係將化合物投藥予個體(較佳地為哺乳動物，而更佳地為人類)中之一種細胞。
於另一方面，本發明提供一種治療或預防哺乳動物之增殖性疾病的方法，其包含將有效量之由式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何具體態樣所代表之化合物，或列示於表1中之化合物投藥予該哺乳動物。於一項具體態樣中，係將化合物投藥予人類以治療或預防增殖性疾病。於另一項具體態樣中，該增殖性疾病為癌症。於另一項具體態樣中，該化合物係與一或多種額外治療劑進行投藥。於一項較佳具體態樣中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
於另一方面，本發明提供一種用於治療哺乳動物之癌症的方法，其包含將有效量之由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何具體態樣所代表之化合物，或列示於表1中之化合物投藥予該哺乳動物。於一項具體態樣中，係將化合物投藥予人類以治療或預防癌症。於另一項具體態樣中，該化合物係與一或多種額外治療劑進行投藥。於一項較佳具體態樣中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
於另一方面，本發明提供一種用於治療哺乳動物之c-kit相關性癌症的方法，其包含將有效量之由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何具體態樣所代表之化合物，或列示於表1中之化合物投藥予該哺乳動物。於一項具體態樣中，係將化合物投藥予人類以治療或預防與c-kit相關之癌症。於另一項具體態樣中，該化合物係與一或多種額外治療劑進行投藥。於一項較佳具體態樣中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
1. c-kit相關性癌症
SCF與c-kit之結合可保護造血性幹細胞與祖細胞免於細胞凋亡(Lee等人，1997,J.Immunol.,159：3211-3219)，而藉此造成集落形成與血細胞生成。C-kit之表現常在急性髓細胞性白血病(AML)中觀察到，且有時會於急性淋巴細胞性白血病(ALL)中觀察到(關於回顧，請參見Sperling等人，1997,Haemat.,82：617-621；Escribano等人，1998,Leuk.Lymph.,30：459-466)。雖然c-kit經表現於大部分AML細胞中，其表現似乎不對疾病進展為預後性(Sperling等人，1997,Haemat.82：617-621)。然而，SCF可保護AML細胞不受由化學治療劑誘導之細胞凋亡(Hassan等人，1996,Acta.Hem.,95：257-262)。因此，經由本發明化合物抑制Hsp90活性，而造成c-kit降解，會增進此等藥劑之功效，且誘發AML細胞之細胞凋亡。
已發現，得自罹患骨髓增殖異常徵候群(Sawada等人，1996，血液，88：319-327)或慢性髓細胞性白血病(CML)(Sawai等人，1996,Exp.Hem.,2：116-122)之患者細胞的集落生長，會顯著受SCF與其他細胞因子組合增強。CML特徵為骨髓之費城染色體陽性細胞擴增(Verfaillie等人，1998,Leuk.,12：136-138)，其似乎為因抑制細胞凋亡性死亡所造成的主要結果(Jones，1997,Curr.Opin.Onc.,9：3-7)。費城染色體之產物(p210.sup.BCR-ABL)業經報導可介導細胞凋亡之抑制作用(Bedi等人，1995,Blood,86：1148-1158)。因為p210.sup.BCR-ABL與c-kit RTK二者皆抑制細胞凋亡，且p62.sup.dok已暗示係作為受質 (Carpino等人，1997,Cell,88：197-204)，故可能由此等激酶所介導之集落擴展係透過共通的傳訊途徑發生。然而，c-kit業經報導可直接與p210.sup.BCR-ABL交互作用(Hallek等人，1996,Brit.J Haem.,94：5-16)，其暗示c-kit可能在CML病理上扮演較可能治病的角色。因此，藉由本發明化合物抑制Hsp90所引起之c-kit降解，將允許可用於治療CML。
正常的結腸黏液不會表現c-kit(Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.,172：1-11)。然而，c-kit常表現於結腸癌(Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.,172：1-11)，且已於數種結腸癌細胞系中觀察到SCF及c-kit之自分泌循環(Toyota等人，1993,Turn.Biol.,14：295-302；Lahm等人，1995,Cell Growth & Differ.,6：1111-1118；Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.,172：1-11)。而且，藉由使用中和抗體破壞自分泌循環(Lahm,et al.,1995,Cell Growth & Differ.,6：1111-1118)及減量調節c-kit與/或SCF可顯著抑制細胞增殖(Lahm，et al.,1995,Cell Growth & Differ.,6：1111-1118；Bellone等人，1997,J.Cell Physiol.,172：1-11)。
已於胃癌細胞系中觀察到SCF/c-kit自分泌循環(Turner等人，1992，血液，80：374-381；Hassan等人，1998,Digest.Dis.Science,43：8-14)，且組成型c-kit活化作用亦似乎對胃腸基質腫瘤(GIST)很重要。GIST為消化系統最常見之間充質腫瘤。有多於90%之GISTs表現c-kit，其與 推測此等腫瘤細胞之原始係來自Cajal之間質細胞(ICC)相符(Hirota等人，1998，科學，279：577-580)。於來自數位不同患者之GIST中之c-kit表現，觀察到在細胞內近膜功能域中具有突變而導致組成型活化(Hirota等人，1998,科學，279：577-580)。因此，藉由本發明化合物抑制Hsp90所造成之c-kit降解，將係一種治療此等癌症的有效方法。
雄性生殖細胞腫瘤已經由組織學方式，分類為精原細胞瘤(其保有生殖細胞之特徵)，與可展現胚胎分化特徵之非精原細胞瘤。精原細胞瘤及非精原細胞瘤皆被認為係始於稱作原位癌(CIS)之前侵略階段(Murty等人，1998,Sem.Oncol.,25：133-144)。C-kit與SCF均已報導為胚胎發育期間之正常性腺發育所必須(Loveland等人，1997,J.Endocrinol.,153：337-344)。喪失受體或配體會導致動物缺乏生殖細胞。於出生後之睪丸中，c-kit已發現表現於萊氏細胞及精原細胞中，而SCF則表現於賽扥利氏細胞中(Loveland等人，1997,J.Endocrinol.,153：337-344)。於表現人類乳頭瘤病毒16(HPV 16)E6與E7致癌基因之轉殖基因小鼠中，睪丸腫瘤以高頻率從萊氏細胞發展出(Kondoh等人，1991,J.Virol.,65：3335-3339；Kondoh等人，1994,J.Urol.,152：2151-2154)。此等腫瘤表現c-kit及SCF二者，且自分泌循環可能對伴隨細胞喪失功能性p53及與E6及E7相關之成視網膜細胞瘤基因產物(Dyson等人，1989，科學，243：934-937；Werness等人，1990，科學，248：76-79；Scheffner等人，1990，細胞，63：1129-1136)之 腫瘤發生(Kondoh等人，1995，Oncogene,10：341-347)有貢獻。SCF(Kondoh等人，1995，致癌基因，10：341-347)或c-kit(Li等人，1996,Canc.Res.,56：4343-4346)之缺陷型傳訊突變株，於表現HPV 16 E6與E7致癌基因之轉殖基因小鼠中，可抑制睪丸腫瘤形成。因為c-kit激酶活化作用對此等動物之腫瘤生成而言很重要，故可抑制Hsp90並藉此所造成之c-kit降解之本發明化合物，將可用於預防或治療與人類乳頭瘤病毒相關的睪丸腫瘤。
c-kit於生殖細胞腫瘤之表現顯示，受體係由大多數原位癌與精原細胞瘤所表現，但是c-kit僅表現於少數非精原細胞瘤中(Strohmeyer等人，1991,Canc.Res.,51：1811-1816；Rajpert-de Meyts等人，1994,Int.J.Androl.,17：85-92；Izquierdo等人，1995,J.Pathol.,177：253-258；Strohmeyer等人，1995,J.Urol.,153：511-515；Bokenmeyer等人，1996,J.Cance.Res.,Clin.Oncol.,122：301-306；Sandlow等人，1996,J.Androl.,17：403-408)。因此，藉由本發明化合物抑制Hsp90所造成之c-kit降解，將係一種治療此等癌症的有效方法。
C-kit與SCF普遍表現於發育中囓齒類之中樞神經系統，且其表現型式暗示在神經外胚層細胞之生長、移動及分化具有重要性。C-kit與SCF之表現亦已經報導存在於成體大腦(Hamel等人，1997,J.Neuro-Onc.,35：327-333)。亦已在正常人類大腦組織中觀察到c-kit之表現(Tada等人，J.Neuro.,80：1063-1073)。界定大部分顱內腫瘤之成 神經膠胚細胞瘤及星狀細胞瘤，係發自星狀細胞之致瘤性轉形(Levin等人，1997，癌症學之原理與實施，2022-2082)。已於成神經膠胚細胞瘤細胞系及組織中觀察到c-kit之表現(Berdel等人，1992,Canc.Res.,52：3498-3502；Tada等人，1994,J.Neuro.,80：1063-1073；Stanulla等人，1995,Act.Neuropath.,89：158-165)。
c-kit與星狀細胞瘤病理之關連性較不清楚。已有c-kit於正常星狀細胞中表現之相關報導(Natali等人，1992,Int.J.Canc.,52：197-201)，(Tada等人，1994,J.Neuro.,80：1063-1073)，而其他則報導其並不表現於該細胞(Kristt等人，1993,Neuro.,33：106-115)。於前述個案中，觀察到c-kit於高階段腫瘤中高度表現(Kristt等人，1993,Neuro.,33：106-115)，而於後述個案中研究者無法偵測到於星狀細胞瘤中有任何表現。此外，亦存在有關C-kit及SCF於神經纖維母細胞瘤之表現的對立報導。一項研究發現，神經纖維母細胞瘤細胞系常表現SCF，但鮮少表現c-kit。於原發性腫瘤中，在大約8%之神經纖維母細胞瘤中偵測到c-kit，而於18%腫瘤中發現有SCF(Beck等人，1995，血液，86：3132-3138)。反之，其他研究(Cohen等人，1994，血液，84：3465-3472)已報導，所有14株受檢測之神經纖維母細胞瘤細胞系含有c-kit/SCF自分泌循環，且在45%受檢測腫瘤樣本中觀察到受體與配體之表現。於兩種細胞系中，抗-c-kit抗體抑制細胞增殖，暗示c-kit/SCF自分泌循環為造成生長之主因(Cohen等人，1994，血液，84：3465- 3472)。因此，藉由本發明化合物抑制Hsp90所造成之c-kit降解，將係一種治療某些中樞神經系統癌症之有效方法。
2.有抗性癌症之組合療法及治療
本發明亦提供預防、治療、控制或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵之方法，該方法包含對有需要之個體投藥一或多種本發明化合物及一或多種其他療法(例如一或多種目前正用於、已經用於、已知可用於、或研發中用以預防、治療、或改善增殖性疾病(例如癌症)，或一或多種與增殖性疾病相關之病徵的預防性或治療性藥劑)。
本發明組合療法之預防性或治療性藥劑可依序或同時進行投藥。於一項特別具體態樣中，本發明之組合療法包含一或多種化合物，及至少一種與該化合物具有相同作用機制之其他療法(例如，另一種預防性或治療性藥劑)。於另一項特別具體態樣中，本發明之組合療法包含一或多種本發明化合物，及至少一種與該化合物具有不同作用機制之其他療法(例如，另一種預防性或治療性藥劑)。於某些具體態樣中，本發明之組合療法藉由與對一或多種本發明的化合物具有加成或協同功效之化合物一起作用，而增進本發明化合物之預防性或治療性功效。於某些具體態樣中，本發明之組合療法係減低與該項療法(例如預防性或治療性藥劑)相關之副作用。於某些具體態樣中，本發明之組合療法係減少該一或多種療法的有效劑量。
組合療法之預防性或治療性藥劑，可存於同一醫藥組成物中投藥予個體(較佳地為人類個體)。於另供選擇之具體態樣中，組合療法之預防性或治療性藥劑，可存於分別的醫藥組成物中同時投藥予個體。預防性或治療性藥劑可藉由相同或不同投藥途徑投藥予個體。
於一項特別具體態樣中，係將包含一或多種本發明化合物之醫藥組成物投藥予個體(較佳地為人類)，以預防、治療、控制或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵。根據本發明，本發明之醫藥組成物亦可包含一或多種其他藥劑(例如，目前正用於、已經用於、或已知可用於預防、治療、或改善增殖性疾病或其病徵之預防性或治療性藥劑)。
本發明提供用於預防、治療、控制、或改善在對用於此類增殖性疾病之現存劑療法具有抗性(完全的或部份的)之個體中的增殖性疾病(例如癌症)或其一或多種病徵之方法，該方法包含對該個體投藥有效量之一或多種本發明化合物的劑量，及有效量之一或多種療法(例如一或多種可用於預防、治療、控制、或改善增殖性疾病，或其病徵之預防性或治療性藥劑)的劑量。本發明亦提供用於預防、治療、控制、或改善增殖性疾病或其病徵之方法，其係藉由將一或多種本發明化合物與任何其他療法組合投藥予，其經證明對其他療法具有抗性但不再對此等療法具有抗性之個體。
本發明化合物及/或其他療法可藉由習於該項技藝人士 已知之任何途徑投藥予個體。投藥途徑之實例包括(但不限定於)非經腸道例如靜脈內、真皮內、皮下、經口(例如吸入)、鼻內、經皮(局部)、經黏膜的、及直腸投藥。
3.可用於與本發明化合物組合之藥劑
無意受限於任何理論，據信本發明化合物可特別有效用於治療其癌症已轉變成多重藥物抗性之患者。雖然化學治療劑起初造成腫瘤消退，但大多數目前用於治療癌症之藥劑僅靶定一種使腫瘤進展之途徑。因此，在許多案例中，經以一或多種化學治療劑處理後，腫瘤發展成多重藥物抗性，且不再對治療產生正面反應。一種抑制Hsp90之優點在於其委託蛋白(大部分為涉及訊號傳導之蛋白質激酶或轉錄因子)中有數種已顯示涉及癌症之進行。因此，Hsp90之抑制提供一種使數種腫瘤進展途徑同時短路的方法。於是，以本發明之Hsp90抑制劑治療腫瘤(單獨或與其他化學治療劑組合)，似乎較其他目前可用之治療法相比更可能造成腫瘤之消退或排除且較不會發展出更強的多重藥物抗性腫瘤。
可與本發明化合物共同進行投藥之抗癌劑包括汰癌勝TM(TaxolTM)(亦稱作“紫杉醇”，為藉由增進且穩定微管形成之已熟知抗癌藥劑)，及汰癌勝TM之類似物例如剋癌易TM(TaxotereTM)。具有作為共通結構性質之基本紫杉烷(taxane)骨架的化合物，已顯示具有因可穩定或抑制微管，而將細胞停止在G2-M期的能力。
其他可用於與本發明化合物組合之抗癌劑包括 Avastin、阿德力黴素、更生黴素、博萊黴素、長春花鹼、順氯氨鉑、阿西維辛；阿克拉黴素A；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地介白素；六甲蜜胺；氨溴黴素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴黴素；天冬醯胺酶；asperlin；阿扎胞苷；阿札替哌；阿佐黴素；巴梯馬斯塔特；苯佐替派；比卡魯米；鹽酸比生群；雙奈法德二甲磺酸鹽；比折來新；硫酸博萊黴素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡氮芥；鹽酸洋紅黴素I；卡折來新；cedefingol；苯丁酸氮芥；cirolemycin；克拉君寶；crisnatol甲磺酸鹽；環磷醯胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑胺；鹽酸柔紅黴素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；阿黴素；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他維酮；duazomycin；依達曲沙；鹽酸依氟鳥胺酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普胺酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；依布羅唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；雌二醇氮芥磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托普林；鹽酸法倔唑；法扎拉賓；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉賓；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷醛酮；磷曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新；介白素II(包括重組型介白素II或rIL2)干擾素阿伐-2a；干擾素阿伐-2b；干擾素阿伐-n1；干擾素阿伐-n3；干擾素貝他-Ia；干擾素加瑪-Ib；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來托唑；醋酸亮丙里德；liarozole 鹽酸鹽；洛美曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；米諾加醇(menogaril)；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；美托派；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；mitocromin；米托吉林；mitomalcin；絲裂黴素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉黴素；奧馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛黴素；過磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；光輝黴素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼氮芥；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素；鹽酸嘌羅黴素；吡唑呋喃菌素；核糖普林(riboprine)；羅谷亞胺；safingol；safingol鹽酸鹽；司莫司汀；辛曲秦；sparfosate鈉；司帕黴素；鹽酸鍺螺銨；螺莫司汀；螺鉑；絳色黴素；鏈佐星；磺氯苯脲；talisomycin；tecogalan鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫普芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替哌；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托隆；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸鹽；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；verteporfin；硫酸長春花鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春西醇(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏羅唑；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。
其他可用於與本發明化合物組合之抗癌藥物包括：20- 表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；abiraterone；阿克拉霉素A；醯基富烯；adecypenol；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；胺基乙醯丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗-背化形態發生蛋白質-1；抗雄性激素，前列腺癌；抗雌性激素；抗腫瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素酯；細胞凋亡基因調制劑；細胞凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；阿糖-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；脫磺吖啶(asulacrine)；atamestane；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；偶氮毒素；偶氮酪胺酸；漿果赤霉素III(baccatin III)衍生物；balanol；巴梯馬斯塔特；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯甲醯基星形孢菌素；貝他內醯胺衍生物；貝他-alethine；betaclamycin B；樺酸；bFGF抑制劑；比卡魯米；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；s-丁基高半胱胺酸亞碸亞胺；卡波三醇；卡佛司丁C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；二甲醯胺-胺基-三唑；羧醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生之抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗籽豆鹼；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹啉磺醯胺；cicaprost；順-啉紫質；克拉君寶；氯米芬類似物；克黴唑；碰撞霉素A(collismycin A)；碰撞霉素B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；甘藍海綿素816(crambescidin 816)；克雷斯托(crisnatol)；隱藻素8；隱藻素A衍生物；curacin A；環戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；細胞溶解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；dacliximab；地西他濱；脫氫被囊肽B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；被囊肽B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺氮芥；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；著洛西芬；屈大麻酚；金霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；edrecolomab；依氟鳥胺酸；欖香烯；依米呋；表柔比星；依普斯特；雌莫司汀類似物；雌激素促動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；filgrastim；非那雄胺；flavopiridol；氟噻司汀(flezelastine)；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸氟柔紅黴素；伏芬尼美司(forfenimex)；福麥斯坦；佛司曲辛；福莫司汀；texaphyrin釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲二乙醯胺；金絲桃素；伊本磷酸(ibandronic acid)；伊達比星；艾多昔芬(idoxifene)；idramantone；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫；免疫刺激肽類；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促動劑；干擾素；介白素；碘苄胍；碘阿黴素；呋喃戊同醇 (ipomeanol),4-；iroplact；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；itasetron；jasplakinolide；kahalalideF；三乙酸lamellarin-N；蘭瑞肽；賴那霉素(leinamycin)；利諾司啶(lenograstim)；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來托唑；白血病抑制因子；白血球阿伐干擾素；亮丙里德+雌激素+激素酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線形聚胺類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛巴鉑；洛姆比星(lombricine)；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索利濱；lurtotecan；texaphyrin鎦；lysofylline；溶解肽類；美坦新(maitansine)；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；馬索辛(maspin)；基質溶解素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美鳥瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米英司定(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙；二溴衛茅醇；絲裂霉素類似物；米托奈胺(mitonafide)；米托毒素；纖維母細胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅汀；莫格拉司替姆(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷酸醯基脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇；多重藥物抗性基因抑制劑；多重腫瘤抑制劑1-為主之治療法；氮芥抗癌劑；菌絲過氧化物B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁抽出物；myriaporone；N-乙醯基地那林；N-取代之苯甲醯胺類；那法瑞林；nagrestip；那洛酮+噴他佐辛；napavin；萘特平；納妥格 拉斯丁(nartograstim)；奈達鉑；奈莫柔比星；neridronic acid；天然肽內切酶；尼魯米特；乳鏈霉素(nisamycin)；氧化氮調制劑；氧化氮抗氧化劑；nitrullyn；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那斯酮(onapristone)；昂丹司瓊；昂丹司瓊；氯化十六烷基吡啶(oracin)；口服細胞因子誘生劑；奧馬鉑；奧沙孕烯酮；奧沙利鉑；氧金黴素(oxaunomycin)；柏拉胺(palauamine)；棕櫚基根菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米酸；人參三醇；巴洛米芬(panomifene)；羥酮水楊酸(parabactin)；帕澤尼普定；陪門冬酶；peldesine；木聚硫鈉；噴司他丁；戊四硝唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷；過磷醯胺；紫蘇醇；菲那霉素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制劑；沙培林(picibanil)；鹽酸毛果芸香；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白質A為主之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑，微藻性；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡哆基化血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；raltitrexed；拉莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化雷替尼卜定(retelliptine demethylated)；羥乙磷酸錸Re 186；根霉素(rhizoxin)；核酶；RII視黃醯胺；吡魯米特； rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；柔紅氧基(ruboxyl)；safingol；胞妥平(saintopin)；SarCNU；肌植醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生之抑制劑1；有義寡核苷酸；訊號傳遞抑制劑；訊號傳遞調節劑；單鏈抗原-結合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼癸酸鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長素介質結合蛋白；索納明；斯帕磷酸(sparfosic acid)；螺旋霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯耐潘定(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin 1)；squalamine；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；swainsonine；合成型糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他札羅汀；太可藍鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫普芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四唑胺(tetrazomine)；thaliblastine；硫珊瑚素(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體促動劑；thymotrinan；促甲狀腺素；乙基初紫紅素錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯環戊二烯鈦；topsentin；托瑞米芬；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維生素A酸(tretinoin)；三乙醯尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；turosteride；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統，紅細胞基因治療法；velaresol；甲羥胺(veramine)；verdins；verteporfin；長春瑞濱；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；zanoterone；折尼泊；亞苄維；及淨司他丁替馬拉美(Zinostatin stimalamer)。較佳之抗癌藥劑維5-氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸。
其他可用於與本發明化合物組合之抗癌藥物包括但不限定於烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素。可用於本發明方法與組成物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤之烷化劑實例包括(但不限定於)氮芥(例如恩比興(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯類(迪卡巴肼等)。可用於本發明方法與組成物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤之抗代謝物實例包括(但不限定於)葉酸類似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。可用於本發明方法與組成物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤之天然產物實例包括(但不限定於)長春花生物鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼)、鬼臼乙叉苷(epipodophyllotoxins)(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔紅霉素、阿黴素、博萊黴素)、酵素(例如L-天冬醯胺酶)或生物反應修飾劑(例如干擾素阿伐)。
可用於與本發明化合物組合之烷化劑包括(但不限定於)氮芥(例如恩比興、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、伸乙亞胺與甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、塞替哌)、 烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星等)或三氮烯類(迪卡巴肼等)。可用於本發明方法與組成物中，治療或預防癌症之抗代謝物實例包括(但不限定於)葉酸類似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟去氧尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。可用於本發明方法與組成物中，治療或預防癌症之天然產物實例包括(但不限定於)長春鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼)、鬼臼乙叉苷(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D、柔紅霉素、阿黴素、博萊黴素、光輝黴素、絲裂霉素)、酵素(例如L-天冬醯胺酶)或生物反應修飾劑(例如干擾素阿伐)。可用於本發明方法與組成物中，治療或預防癌症之激素及拮抗劑實例包括(但不限定於)腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、孕酮(例如己酸羥基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪酮、氟睪酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙里德)。其他可用於本發明方法與組成物中，治療或預防癌症之藥劑實例包括鉑配位錯合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、經取代之脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦、胺基格魯米特)。
可藉由因穩定或抑制微管而將細胞停止在G2-M期， 且可用於與本發明化合物組合之抗癌劑實例包括(但不限定於)下列已市售藥品及研發中之藥劑：Erbulozole(亦已知名為R-55104)、Dolastatin 10(亦已知名為DLS-10與NSC-376128)、Mivobulin isethionate(亦已知名為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、Discodermolide(亦已知名為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦已知名為E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A與Altorhyrtin C)、海綿抑制素(例如Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8與Spongistatin 9)、鹽酸西馬多丁(亦已知名為LU-103793與NSC-D-669356)、Epothilones(例如Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C(亦已知名為desoxyepothilone A或dEpoA)、Epothilone D(亦已知名為KOS-862、dEpoB與desoxyepothilone B)、Epothilone E、Epothilone F、Epothilone B N-氧化物、Epothilone A N-氧化物、16-氮-epothilone B、21-胺基epothilone B(亦已知名為BMS-310705)、21-羥基epothilone D(亦已知名為Desoxyepothilone F與dEpoF)、26-fluoroepothilone)、Auristatin PE(亦已知名為NSC-654663)、Soblidotin(亦已知名為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦已知名為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦已知名為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦已知名為 WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦已知名為ILX-651與LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin 52(亦已知名為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦已知名為AVE-8063A與CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦已知名為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl與RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(亦已知名為NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦已知名為T-67、TL-138067與TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名為DDE-261與WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(亦已知名為BTO-956與DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(Parker Hughea Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名為MF-569)、那可丁(亦已知名為NSC-5366)、Nascapine、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名為MF-191)、TMPN(Arizona State University)、Vanadocene乙醯基丙酮，T-138026(Tularik)、 Monsatrol、Inanocine(亦已知名為NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦已知名為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、Isoeleutherobin A與Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、Taccalonolide A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(亦已知名為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，亦已知名為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦已知名為SPA-110、三氟醋酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸鈉、BPR-0Y-007(National Health Research Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
E.用於投藥治療劑之組成物與方法
本發明提供用於治療、預防及改善增殖性疾病，例如癌症之組成物。於一項特別具體態樣中，該組成物包含一或多種本發明之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥。於另一項具體態樣中，本發明之組成物包含一或多種除了本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前 藥以外之預防性或治療性藥劑。於另一項具體態樣中，本發明之組成物包含一或多種本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥，以及一或多種其他預防性或治療性藥劑。於另一項具體態樣中，該組成物包含一種本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥，以及一種醫藥上可接受之載體、稀釋劑、或賦形劑。
於一項較佳具體態樣中，本發明之組成物為一種醫藥組成物或一種單一劑量形式。本發明之醫藥組成物或劑量形式包含一或多種活性成份，其係以相對量存在且經可使所給定之醫藥組成物或劑量形式可用於治療或預防增殖性疾病，例如癌症的方式調配。較佳之醫藥組成物與劑量形式包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)之化合物、或表1之化合物，或其醫藥上可接受之前藥、鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥，視需要地與一或多種額外活性劑組合。
本發明之醫藥組成物係經調配以與其所欲投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括(但不限定於)非經腸道例如靜脈內、真皮內、皮下、經口(例如吸入)、鼻內、經皮(局部)、黏膜內及直腸投藥。於一項特別具體態樣中，係根據例常程序將該組成物調製成適於靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部投藥予人類之醫藥組成物。於一項較佳具體態樣中，根據例常程序調製成用於皮下投藥予人類之醫藥組成物。
本發明之單一單位劑量形式係適用於口服、黏膜(例如鼻部、舌下、陰道、頰部、或直腸)、非經腸道(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)、或經皮投藥予患者。劑量形式之實例包括(但不限定於)：錠劑；片劑(caplet)；膠囊，例如軟式彈性明膠膠囊；扁形膠囊；糖錠劑；菱形片劑(lozenge)；分散劑；栓劑；軟膏；泥敷劑；糊劑；粉末；敷料；乳霜；硬膏；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻用噴劑或吸入劑)；凝膠；適用於口服或黏膜投藥予患者之液態劑量形式，包括懸浮劑(例如水性或非水性液態懸浮劑、水包油乳劑或油包水液態乳劑)、溶液、與酏劑；適用於非經腸道投藥予患者之液態劑量形式；及可經重建而提供適用於非經腸道投藥予患者之液態劑量形式的滅菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
本發明劑量形式之成分、形狀及類型，典型地將視其用途而有所變化。例如，適用於黏膜投藥之劑量形式可含有與用於治療相同症狀之口服劑量形式相比較少量的活性成份。本發明此方面對習於該項技藝人士而言應屬顯而易知。參見(例如)雷明頓氏製藥科學(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
代表性之醫藥組成物及劑量形式包含一或多種賦形劑。適宜之賦形劑為習於該項技藝人士所熟知，且本文中列示適宜賦形劑之非限制性實例。一特定賦形劑是否適合併入某種醫藥組成物或劑量形式中，係取決於該項技藝已熟知之各種因素，包括(但不限定於)該劑型欲投藥予患 者所採用的途徑。例如，諸如錠劑之口服劑型可能含有不適用於非經腸道劑型之賦形劑。
特別賦形劑之適用性亦可能視劑量形式中之特殊活性成份而定。例如，某些活性成份之分解可因某些諸如乳糖等賦形劑，或當暴露至水時而加速。包含第一級或第二級胺類之活性成份(例如，N-去甲基文拉法新及N,N-二去甲基文拉法新)，尤其容易進行此類加速分解。於是，本發明涵蓋其含有少量(若有的話)乳糖之醫藥組成物及劑量形式。用於本文，術語“不含乳糖”意指乳糖(若有的話)之存在量不足以實質上增加活性成份的降解速率。本發明不含乳糖之組成物可包含該項技藝中已熟知，及經列示於美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中之賦形劑。一般，不含乳糖之組成物包含以醫藥上可相容且醫藥上可接受之量存在的活性成份、黏著劑/充填劑、及潤滑劑。較佳不含乳糖之劑量形式包含活性成份、微晶纖維素、預膠化之澱粉、及硬脂酸鎂。
本發明進一步涵括其包含活性成份之無水醫藥組成物及劑量形式，因為水會助於某些化合物降解。例如，添加水(例如5%)為製藥技藝中廣泛被接受，作為模擬長期儲放以測定諸如儲放半衰期，或調配物隨時間之安定性等特徵的方式。參見(例如)Jens T.Carstensen(1995)藥物安定性：原理與應用，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,379-80。實際上，水與熱會加速某些化合物降解。因此，水對 調配物之影響可能係極重要的，因為在製造、操作、包裝、儲放、運送、及使用調配物期間，一般會遭遇水分及/或溼度。
本發明之無水醫藥組成物及劑量形式，可使用無水或含低水分之成份，及低水分低溼度條件下製備得。若在製造、包裝及/或儲放期間預期會實質上與水分及/或溼度接觸，則包含乳糖與至少一種含有第一級或第二級胺類之活性成份的醫藥組成物及劑量形式較佳為無水。
無水醫藥組成物應於可使其無水性質得以保持之方式製備及儲放。因此，較佳地使用已知用於防止暴露至水分之材料包裝無水組成物，以使其能包括於適宜處方套組中。適宜之包裝實例包括(但不限定於)密封鋁箔、塑膠、單位劑量容器(例如小藥瓶)、發泡包裝、及條狀包裝。
本發明進一步涵括其包含一或多種可減低活性成份降解速率之化合物的醫藥組成物及劑量形式。此類化合物(於本文稱作“安定劑”)包括(但不限定於)抗氧化劑，例如抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽類緩衝劑。
1)口服劑量形式
本發明適於口服投藥之醫藥組成物可以分開的劑量形式呈現，例如(但不限定於)錠劑(如可咀嚼錠劑)、片劑、膠囊及液體(如調味之糖漿)。此類劑量形式含有預定量活性成份，且可藉由習於該項技藝人士已熟知之製藥學方法製備得。一般參見，雷明頓氏製藥科學(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
本發明代表性之口服劑量形式係藉由，將活性成份與至少一種賦形劑，根據習知製藥調製技術組合於混合物中而製備。賦形劑可採用各種不同形式，視用於投藥之所希望製劑形式而定。例如，適用於口服液體或噴霧劑量形式之賦形劑包括(但不限定於)水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑量形式(例如粉末、錠劑、膠囊、與片劑)之賦形劑包括(但不限定於)澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏著劑、與崩解劑。
因為錠劑與膠囊容易進行投藥，其等代表最有利之口服劑量單位形式，其中係使用固體賦形劑。若希望，可藉由標準水性或非水性技術將片劑加以塗層。此類劑量形式可藉由任何製藥學方法製備得。一般，係藉由將活性成份與液體載劑、經細分之固體載劑、或該二者均勻且緊密地混合，然後(若需要)將產物塑造成所希望之外觀而製備得醫藥組成物及劑量形式。
例如，錠劑可藉由壓縮或壓模而製備得。壓縮片劑可藉由於適宜機械中，將活性成份(視需要地與賦形劑混合)壓縮呈不流動形式(例如粉末或顆粒)而製備得。壓模錠劑可藉由於適宜機械中，將以惰性液體稀釋劑溼潤的呈粉末化合物之混合物壓模而製備得。
可用於本發明口服劑量形式之賦形劑實例，包括(但不限定於)黏著劑、填充劑、崩解劑與潤滑劑。適用於醫藥組成物及劑量形式之黏著劑，包括(但不限定於)玉米 澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然或合成型膠例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀特拉卡甘膠、瓜爾膠、纖維素與其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠化之澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、及其混合物。
適宜之微晶纖維素形式包括(但不限定於)商品名為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可購自FMC公司，美國纖維膠部門，微晶纖維素銷售，Marcus Hook，PA)之材料，及其混合物。一種特別的黏著劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，商品名為AVICEL RC-581。適宜之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103J及Starch 1500 LM。
適用於本文所揭示醫藥組成物及劑量形式之填充劑實例包括(但不限定於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、成粉末之纖維素、右旋糖、白陶土、甘露糖醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化之澱粉、及其混合物。本發明的醫療組成物中之黏著劑或填充劑，其存在量代表性地佔醫藥組成物及劑量形式之約50至約99重量%。
崩解劑係被用於本發明的組成物之中，以提供當暴露至水性環境時會崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存期間崩解，而含有太少者則可能不會以所希望速率崩解或不會於所希望條件下崩解。因此，應使用不會過多或太少而不利地改變活性成份釋出之足夠量崩解劑，以形 成本發明之固體口服劑量形式。所使用崩解劑之量係基於調配物類型而變化，且對該項技術領域中具有通常知識者屬顯而易知。代表性醫藥組成物包含從約0.5至約15重量%之崩解劑，較佳地係從約1至約5重量%之崩解劑。
可用於本文發明醫藥組成物及劑量形式之崩解劑包括(但不限定於)瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、克羅斯卡爾美洛斯鈉(croscarmellose sodium)、克羅斯頗維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、澱粉羥基乙酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠化之澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠類、及其混合物。
可用於本文發明的醫藥組成物及劑量形式之潤滑劑包括(但不限定於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其他的潤滑劑包括(例如)賽洛伊得(syloid)矽石凝膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace公司，Baltimore，MD生產)、合成型矽石之凝固氣霧劑(由Degussa公司，Plano，TX販售)、CAB-O-SIL(一種高溫製成之二氧化矽產品，由Cabot公司，波士頓，MA販售)、及其混合物。若使用潤滑劑，則其等係以少於其等所要併入之醫藥組成物或劑量形式的約1重量%的量使用。
2)受控釋出劑量形式
本發明之活性成份可藉由受控釋出方式，或藉由習於該項技藝人士已熟知之遞送裝置進行投藥。實例包括(但不限定於)該等經描述於美國專利案：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；與4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中者，其各以引用方式納入本文。此類劑量形式可用於提供緩慢或受控釋出一或多種活性成份，其使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可通透膜、滲透系統、多層塗層、微顆粒、脂質粒、微球體、或其組合，以提供於變動比例下之所希望釋出特性。可選擇習於該項技藝人士已知之適宜受控釋出調配物，包括該等於本文所描述者，與本發明之活性成份共用。因此本發明涵括適用於口服投藥之單一單位劑量形式，例如(但不限定於)適於受控釋出之錠劑、膠囊、凝膠蓋及片劑。
所有受控-釋出醫藥產品皆具有，欲增進藥物治療超越由其等之非受控相對物所達到之功效的共通目標。理想上，將經最適設計之受控釋出製劑於醫學治療之用途的特徵在於使被用於以最少時間治癒或控制病況的藥物量至最減少。受控釋出調配物之優點包括擴展藥物的活性、減少劑量頻率、及增加患者之順從度。
大多數受控釋出調配物係經設計成，起初釋出可快速產生所希望治療功效之一定量藥物(活性成份)，再逐漸 且持續地釋出其餘量藥物，以在延長的時間期間內保持此治療或預防功效的程度。為於體內保持此藥物之恆定濃度，必須使藥物在會替換被代謝及從體內排出之藥物量的速率下從該劑量形式釋出。可藉由各種不同條件，包括(但不限定於)pH、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物，而刺激活性成份之受控釋出。
本發明之一種特別的延長釋出調配物包含治療上或預防上有效量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、或前藥，存於進一步包含微晶纖維素與(視需要地)羥丙基甲基纖維素，塗覆以含乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物的球體中。此類延長釋出調配物可根據美國專利案6,274,171製備得，其完整揭示係以引用方式納入本文。
本發明之一種特別受控-釋出調配物包含約6%至約40%之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、晶籠化合物、水合物或前藥(以重量計)、約50%至約94%微晶纖維素(NF)(以重量計)、及視需要地從約0.25重量%至約1重量%之羥丙基甲基纖維素(USP)，其中該球體塗覆以由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素所組成之薄膜塗層組成物。
3)非經腸道劑量形式
非經腸道劑量形式可藉由各種，包括(但不限定於) 皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內、及動脈內等途徑投藥至患者。因為非經腸道劑量形式之投藥代表性地會繞過患者用以對抗污染物之天然防禦機制，故彼等較佳為滅菌的或能夠於投藥予患者之前先進行滅菌者。非經腸道劑量形式之實例包括(但不限定於)即用注射溶液、易於溶解或懸浮於注射用醫藥上可接受媒介中之乾燥產物、即用注射懸浮劑、及乳劑。
可用於提供本發明非經腸道劑量形式之適宜媒介，為習於該項技藝人士所熟知。實例包括(但不限定於)：注射用水USP；水性媒介如(但不限定於)氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液、與乳酸化Ringer注射液；與水可相混之媒介如(但不限定於)乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；及非水性媒介如(但不限定於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆簆酸異丙酯、及苯甲酸苯甲酯。
亦可將其增加一或多種本文中所揭示活性成份之溶解度，的化合物併入本發明之非經腸道劑量形式中。
4)經皮、局部及黏膜劑量形式
本發明之經皮、局部及黏膜劑量形式包括(但不限定於)眼用溶液、噴劑、氣霧劑、乳霜、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或習於該項技藝人士已知之其他形式。參見(例如)雷明頓氏製藥科學(1980與1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA；及醫藥劑量形式導論(1985)第4版，Lea & Febiger，費城。適於治療口腔內 黏膜組織之劑量形式，可經調製成漱口水或口部凝膠。又，經皮劑量形式包括“儲存類型”或“基質類型”貼片，其可敷於皮膚及佩帶一段特定時間，以使所希望量之活性成份可穿透皮膚。
可用於提供本發明所涵括之經皮、局部及黏膜劑量形式的適宜賦形劑(例如載劑及稀釋劑)與其他物質，為習於製藥技藝之人士所熟知，且取決於所給定醫藥組成物劑量形式欲施用之特別組織而定。事實上，具代表性之賦形劑包括(但不限定於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆簆酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，以形成洗劑、酊劑、乳霜、乳劑、凝膠、或軟膏，其為無毒且醫藥上可接受的。若希望，可於醫藥組成物及劑量形式中添加濕化劑或濕潤劑。此類額外成份之實例為該項技藝所熟知。參見(例如)雷明頓氏製藥科學(1980與1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA。
視所欲治療之特別組織而定，額外組成可用於以本發明之活性成份治療之前、與其結合、或之後使用。例如，穿透增效劑可用於協助將活性組成遞送至組織。適宜之穿透增效劑包括(但不限定於)：丙酮、各種醇類例如乙醇、油醇與四氫呋喃醇；烷基亞碸例如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮例如聚乙烯基吡咯啶酮；Kollidon級(Povidone、Polyvidone)；脲；及各種水溶性或不溶性糖酯類，例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)與Span 60(去水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑量形式的pH值，或醫藥組成物或劑量形式欲施用之組織的pH值，以增進一或多種活性成份之遞送。類似地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或張性以增進遞送。亦可將諸如硬脂酸鹽等化合物加至醫藥組成物或劑量形式，以有利地改變一或多種活性成份之親水性或親脂性，而使能增進遞送。關於此點，硬脂酸鹽類可作為供調配之脂質媒介、作為乳化劑或界面活性劑、及作為遞送增進劑或穿透增進劑。可使用活性成份之不同鹽類、水合物或溶劑合物以進一步調整所成化合物的性質。
5)投藥之劑量與頻率
本發明化合物或組成物有效用於預防、治療、控制、或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵之量將視疾病或病況之本性與嚴重度，及活性成份所藉由其投藥之途徑而有所變化。頻數與劑量亦根據針對各患者之特定因素，視所投藥之特別療法(例如，治療性或預防性藥劑)，失調症、疾病或病況之嚴重度，投藥途徑以及患者之年齡、體重、反應與過去醫藥史而變更。有效劑量可外推自從試管內或動物模型試驗系統衍生得之劑量-反應曲線。習於該項技藝人士可藉由考量此等因素，及藉由依循(例如)於文獻中所報導與於醫師之案頭參考文獻(第57版，2003)中所建議之劑量，而選擇適宜攝生法。
小分子之例舉性劑量包括毫克或微克量小分子每公斤個體或樣本重(例如，約1微克每公斤至約500毫克每公 斤，約100微克每公斤至約5毫克每公斤，或約1微克每公斤至約50微克每公斤)。
一般，本發明化合物用於本文所述病況之建議每日劑量，範圍係介於約0.01毫克至約1000毫克每天，以單一的一天一次劑或較佳以一天中分多次劑給藥。於一項具體態樣中，每日劑係以一天兩次等分之劑給藥。特別地，每日劑量應為約5毫克至約500毫克每天，更特別地，約10毫克至約200毫克每天。於處理病患時，療法應開始於較低劑量，可能大約1毫克至約25毫克，且若需要增加至約200毫克至約1000毫克每天，視患者之整體反應而以單一劑或分開劑給藥。在某些個案中，可能需要在使用超出本文所揭示範圍之活性成份劑量，此亦為習於該項技藝人士顯而易知者。而且，需注意臨床或主治醫師會明瞭如何及何時依各別患者之反應而中斷、調整或終止治療。
對於不同增殖性疾病，可施用之治療上有效量不同，此為習於該項技藝人士所顯而易知。類似地，足以預防、控制、治療、或改善增殖性疾病，但不足以引起(或足以減少)與本發明化合物相關之有害影響之量，亦涵括於上述劑量與劑頻率計畫表中。再者，當患者被投藥多次劑量的本發明化合物時，並不需要全部的劑量皆相同。例如，可增加投藥予患者之劑量，以增進化合物之預防及治療功效，或可減少一或多種特定患者所經歷之副作用。
於一項特殊具體態樣中，本發明組成物或本發明化合物於預防、治療、控制或改善在患者中增殖性疾病(例如 癌症)或其一或多種病徵之劑量為150 μg/kg，較佳地為250 μg/kg、500 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、或200 mg/kg患者體重或更多。於另一項具體態樣中，本發明組成物或本發明化合物於預防、治療、處理或改善在患者中之增殖性疾病或其一或多種病徵之劑量為0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至12 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至8 mg、0.1 mg至7 mg、0.1 mg至5 mg、0.1 mg至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25 mg至15 mg、0.25 mg至12 mg、0.25 mg至10 mg、0.25 mg至8 mg、0.25 mg至7 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至8 mg、1 mg至7 mg、1 mg至5 mg或1 mg至2.5 mg之單位劑量。
除本發明化合物以外，已經或目前正用於預防、治療、控制、或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵之預防性或治療性藥劑的劑量可用於本發明組合療法中。較佳地，於本發明組合療法中係使用較已經或目前正用於預防、治療、控制或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵更少之劑量。目前用於預防、治療、控制、或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵之藥劑的所建議劑量可得自該項技藝之任何參考文獻，其包括(但不限定於)Hardman等人編著，1996，Goodman與Gilman’s，療法基礎之藥理學基本第9版，Mc-Graw-Hill，紐約；醫師之案頭參考文獻(PDR)第57版，2003， 醫學經濟學股份有限公司，Montvale，NJ，其完整內容係以引用方式納入本文。
於某些具體態樣中，當本發明化合物以與另一種療法之組合進行投藥時，該等治療劑(例如，治療性或預防性藥劑)之投藥時間差係少於5分鐘、少於30分鐘、1小時、約1小時、約1至約2小時、約2至約3小時、約3至約4小時、約4至約5小時、約5至約6小時、約6至約7小時、約7至約8小時、約8至約9小時、約9至約10小時、約10至約11小時、約11至約12小時、約12至約18小時、約18至約24小時、約24至約36小時、約36至約48小時、約48至約52小時、約52至約60小時、約60至約72小時、約72至約84小時、約84至約96小時或約96至約120小時。於一項具體態樣中，係將二或多種治療劑(例如，預防性或治療性藥劑)係於同一次患者看診內進行投藥。
於某些具體態樣中，係將一或多種本發明化合物與一或多種其他治療劑(例如，預防性或治療性藥劑)循環投藥。循環投藥包含投藥第一種治療劑(例如，第一治療性或預防性藥劑)一段時間，接著投藥第二種治療劑(例如，第二預防性或治療性藥劑)一段時間，接著投藥第三種治療劑(例如，第三預防性或治療性藥劑)一段時間，等等，並重複此順序投藥(亦即循環週期)，以減低發展出對其中一種藥劑之抗性、以避免或減少其中一種藥劑之副作用、及/或以增進治療功效。
於某些具體態樣中，可重複投藥相同的本發明化合物，且該等投藥可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。於其他具體態樣中，可重複投藥相同的預防性或治療性藥劑，且該等投藥可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
於一項特別具體態樣中，本發明提供一種預防、治療、控制、或改善增殖性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵之方法，該方法包含對有需要之個體投藥劑量為至少150 μg/kg，較佳地至少250 μg/kg、至少500 μg/kg、至少1 mg/kg、至少5 mg/kg、至少10 mg/kg、至少25 mg/kg、至少50 mg/kg、至少75 mg/kg、至少100 mg/kg、至少125 mg/kg、至少150 mg/kg或至少200 mg/kg或更多的一或多種本發明化合物每天一次，較佳地每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每兩週一次、每三週一次或每個月一次。
F.其他具體態樣
本發明化合物可用作為研究工具(例如，用於評估新藥劑之作用機制、用於使用親合性層析術分離新穎藥物發現標靶、作為ELISA或類-ELISA分析中之抗原、或作為活體外或活體內分析之標準物)。本發明化合物及組成物之此等及其他用途與具體態樣，將對習於該項技藝人士為顯而易知。
本發明進一步藉由參照以下詳細描述本發明化合物之製備的實施例定義。對習於該項技藝人士而言，可對物質與方法兩者進行許多修飾而不會偏離本發明目的及標的係顯而易知的。下述實施例係被提出以協助了解本發明，而不應理解為用以特別限制本文所提出及所請之發明。本發明之此類變異，包括所有現有或後續研發出之同等物之取代(為習於該項技藝人士所能理解之範圍內)，及調配之改變或實驗設計之次要變動，皆應被視為係落入納入本文中之本發明的範疇內。
實施例
以下所使用之試劑與溶劑可購自商業來源，例如Aldrich化學品公司(Milwaukee，威斯康辛，美國)。於Varian 300MHz NMR光譜儀記錄1H-NMR及13C-NMR光譜。明顯高峰依序列表如下：δ(ppm)：化學位移，多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，廣單峰)，單位計為Hertz(Hz)之偶合常數(s)及質子數。
實施例1：化合物76之合成
將肼(M)(1.45 g，7.39 mmol)與異硫氰酸酯(N)(1.59 g，7.39 mmol)伴隨加熱溶於乙醇(20 ml)中。當起始物溶解後，使溶液冷卻至室溫並形成沈澱。將此沈澱過濾然後乙醚沖洗以產生呈白色固體之中間物(P)(2.85 g，97%)。將中間物(VII)(1.89 g，4.77 mmol)於氫氧化鈉(0.38 g，9.54 mmol)溶於水(20 mL)之溶液中於110℃下加熱2小時。令溶液冷卻至室溫然後以濃HCl酸化。將所成之沈澱過濾然後以水(100 mL)沖洗並乾燥。將粗製產物從乙醇再結晶而製得呈白色固體之化合物76(1.4 g，75%)。
1H NMR(DMSO-d6).9.43-9.53(bs,2H),8.11-8.16(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.38(d,J=8.1 Hz,1H),7.31-7.36(m,1H),6.98(d,J=8,1 Hz,1H),6.71(s,1H),6.17(s,1H),3.98(s,3H),2.17(q,J=7.5 Hz,2H),0.73(t,J=7.5 Hz,3H)；對於(C21H19N3O3S)之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.1(M+1)+。
實施例2：化合物124之合成
將3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑(505 mg,1.5 mmol)，其可於市售購自Scientific Exchange股份有限公司，Center Ossipee，NH 03814，與Et3N(0.84ml，6.0 mmol)溶於15ml CH2Cl2，於0℃下逐滴以異氰酸乙酯(360mg,5.0 mmol)處理。然後將混合物加溫至室溫並攪拌3小時。將反應混合物以CH2Cl2稀釋，以H2O及飽和鹽水萃洗，以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。將殘餘物進行層析術(己烷/EtOAc 3：1)而得呈白色固體之化合物124(480 mg，58%)。
1H-NMR(CDCl3)10.13(s,1H),7.96(d,J=9.0 Hz,2H),7.61-7.57(m,3H),7.49-7.36(m,2H),7.01(s,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),4.98-4.96(m,2H),3.56(q,J=7.2 Hz,J=12.6 Hz,2H),3.28-3.10(m,4H),1.33(t,J=7.2 Hz,3H),1.13(q,J=15.0 Hz,J=7.2Hz,6H)；對於C27H28N6O5S之ESMS計算值：548.18；實驗值：549.1(M+1)+。
實施例3：化合物188之合成
1-苯磺醯基-7-甲氧基-1H-吲哚(Q)
將NaH(存於油中之60%懸浮液，1.2當量)加至7-甲氧基吲哚(1當量)溶於DMF於冰浴中冷卻之溶液中。將反應於室溫下攪拌1小時，然後於冰浴中再冷卻。將苯磺醯氯(1.1當量)加入，接著將反應於室溫下攪拌2小時。將水/乙酸乙酯加入並將乙酸乙酯層以水重複萃洗(3×)。將乙酸乙酯層濃縮並蒸發至乾。
1-苯磺醯基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)
將SiO2-HNO3(2 wt當量)以小量逐份加至1-苯磺醯 基-7-甲氧基-1H-吲哚(Q)(1當量)溶於二氯甲烷於冰浴中冷卻之溶液中。將反應於室溫下攪拌1小時。將活性碳(2 wt當量)加入，然後將整個反應攪拌1小時。然後將混合物過濾並蒸發至乾。藉由管柱層析術將異構物分離。
7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(S)
將氫氧化鈉(5當量)溶於水之溶液加至1-苯磺醯基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)(1當量)溶於甲醇之溶液中。將溶液加熱至迴流達3小時。將甲醇於減壓下去除，然後將水與乙酸乙酯加入。將乙酸乙酯層分離並以水重複萃洗(3×)。將乙酸乙酯層濃縮並蒸發至乾而製得所希望之產物。
1-異丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)
將NaH(存於油中之60%懸浮液，1.2當量)加至7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(S)(1當量)溶於DMF於冰浴中冷卻之溶液中。將反應於室溫下攪拌1小時，然後於冰浴中再冷卻。將2-碘丙烷(1.1當量)加入，接著將反應於室溫下攪拌2小時。將水/乙酸乙酯加入。將乙酸乙酯層分離並以水重複萃洗(3×)。將乙酸乙酯層濃縮並蒸發至乾。藉由管柱層析術進一步純化而製得純的所希望產物。
1-異丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(U)
將1-異丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)(1當量)與10%活性碳上鈀(0.1 wt當量)溶於甲醇/乙酸乙酯(1：1)之溶液置於Parr氫化裝置上，於氫氣下搖晃1小時。然後將反應通過才力特(Celite)過濾，並蒸發至乾而製得所希望 之產物。
1-異丙基-4-異硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)
將1,1’-硫羰基二咪唑(1.2當量)加至1-異丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(U)(1當量)溶於二氯甲烷之溶液中。將反應於室溫下攪拌2小時然後蒸發至乾。藉由管柱層析術進一步純化而製得純的所希望產物。
3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑(化合物188)
將5-乙基-2,4-二羥基-苯甲酸醯肼(W)(1當量)與1-異丙基-4-異硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)(1.01當量)於乙醇(0.02M以異硫氰酸酯為主)中於80℃下加熱1小時。令溶液冷卻至室溫過夜。將所成之沈澱過濾，以乙醚沖洗、乾燥並未經進一步純化即用(產率80%)。將沈澱懸浮於NaOH水溶液(2當量NaOH)中，並將氮氣充入通過此懸浮液達10分鐘。然後將反應於氮大氣下加熱至110℃達1小時，接著令其冷卻至室溫。以濃HCl中和產生白色沈澱，將其過濾並以水沖洗。重複從EtOH/水再結晶而製得所希望之產物(純度>95%，產率50-70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm),9.52(s,1H),9.42(s,1H),7.40(d,J=3.3Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.20(s,1H),6.05(d,J=3.3 Hz,1H),5.30(qn,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.14(q,J=7.5Hz,2H),1.41-1.47(m,6H),0.68(t,J=7.5Hz,3H)； 對於C 22 H 24 N 4 O 3 S之ESMS計算值：424.16；實驗值：425.1(M+1) + 。
實施例4：化合物223之合成
於室溫下，將溶於50 mL CH2Cl2之2,4-二甲氧基-5-異丙基苯甲酸(2.24 g，10.0 mmol，1.00當量)以(COCl)2(1.40 g，11.0 mmol，1.10當量)及催化量之DMF(0.1 mL)處理1小時。將溶劑與過量(COCl)2於真空中去除。將殘餘物溶於100 mL CH2Cl2中，並以1,3-二甲基-5-胺基吲哚(1.60 g，10.0 mmol，1.00當量)及三乙胺(1.55 g，15.0 mmol，1.50當量)於0℃下處理一小時。以水完成製備並將溶劑去除而得淡棕色固體，將其以乙醚清洗而產生稍灰白色固體(2.28g，6.22 mmol，62%)。
1H NMR(CDCl3)(ppm)9.78(br s,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J=2.1 Hz,1H),7.31(dd,J=8.7 Hz,2.1 Hz,1H),7.22(d,J=8.7 Hz,1H),6.82(s,1H),6.50(s,1H),4.09(s,3H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.26(hept,J=6.9 Hz,1H),2.32(s,3H),1.24(d,J=6.9 Hz,6H)。
將前述所得之稍灰白色固體以Lawesson氏試劑(1.51 g，3.74 mmol，0.6當量)於50 mL甲苯中於110℃下處理三小時。將甲苯於旋轉蒸發器及真空幫浦上去除，並將殘餘物以肼(無水，3.0 g，94 mmol，15.0當量)於20 mL二烷中於80℃下處理30分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯與水萃取，以去除過量之肼。將有機層通過MgSO4乾燥，並過濾以去除乾燥劑。將碳化二咪唑(CDI)(3.02 g，18.7 mmol，3.00當量)加至該溶液中，並將溶液進行迴流(65℃)2小時。將溶劑去除，並將殘餘物以20 mL THF與10 mL NaOH(2M)處理以破壞過量之CDI。以乙酸乙酯(EtOAc)與水萃取，隨後進行層析術純化而得所希望之產物3-(2,4-甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑，呈淡棕色固體(2.20 g，5.42 mmol，87%)。
1H NMR(CDCl3),(ppm)9.63(br s,1H),7.34(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(s,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),7.00(dd,J=8.4 Hz,2.1 Hz,1H),6.80(s,1H),6.19(s,1H),3.76(s,3H),3.69(s,3H),3.40(s,3H),3.15(hept,J=6.9 Hz,1H),2.20(s,3H),1.10(d,J=6.9 Hz,6H)。
將前述所得之3-(2,4-甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二 甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑以鹽酸吡啶(12.53 g，108.3 mmol，20.0當量)、NaI(0.812 g，5.42 mmol，1.0當量)及0.5 mL水，於205℃下於氮氣保護下處理1小時。將反應混合物以200 mL水處理。將固體藉由過濾收集，以3×20 mL水沖洗，並溶解於50 mL 2M NaOH溶液中。將水溶液以100 mL EtOAc萃取，並將EtOAc層以2 x 20 mL 0.5M NaOH萃取。將EtOAc層丟棄。將水層組合，以HCl中和至pH值大約為5，並以3 x 100 mL EtOAc萃取。將組合得之EtOAc層以50 mL THF稀釋，通過MgSO4乾燥，並通過矽石凝膠塞過濾。將大部分溶劑去除而形成具有大約2 mL溶劑剩餘之漿狀物。將固體以過濾法收集，以2 mL EtOAc沖洗並乾燥。獲得呈稍灰白色固體之所希望產物3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑(化合物223)(1.75g，4,63 mmol，85%)。
1H NMR(CD3OD),(ppm)7.46(d,J=1.8 Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.04(dd,J=8.4 Hz,1.8 Hz,1H),7.02(s,1H),6.53(s,1H),6.26(s,1H),3.74(s,3H),2.88(sept,J=6.9 Hz,1H),2.24(s,3H),0.62(d,J=6.9 Hz,6H)；對於C21H23N4O3之ESMS計算值：378.1；實驗值：379.1(M+1)+。
下列化合物係如前文標題“製造本發明化合物之方法”中之敘述，及如實施例1至4中所例舉者製備得。
實施例5：化合物1
對於C18H13N3OS之ESMS計算值：319.1；實驗值：320.0(M+1)+。
實施例6：化合物2
對於C21H19N3O4S之ESMS計算值：409.11；實驗值：410.0(M+H)+。
實施例7：化合物5
對於C19H15N3O2S之ESMS計算值：365.08；實驗值：266.0(M+H)+。
實施例8：化合物6
對於C20H17N3O2S之ESMS計算值：379.10；實驗值：380.0(M+H)+。
實施例9：化合物7
對於C21H19N3O2S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+H)+。
實施例10：化合物8
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+H)+。
實施例11：化合物9
對於C21H19N3O2S之ESMS計算值：393.11；實驗值： 394.0(M+H)+。
實施例12：化合物13
1H-NMR(DMSO-d6)9.65(s,1H),9.57(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=3.3Hz,1H),7.14(t,J=7.8 Hz,1H),6.96(d,J=7.5 Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.09-6.11(m,2H),6.01(dd,J 1 =2.1Hz,J 2 =8.1 Hz,1H),4.13-4.22(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)；對於C18H16N4O2S之ESMS計算值：352.10；實驗值：353.1(M+1)+。
實施例13：化合物14
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.72(s,1H),9.67(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.83-6.78(m,2H),6.66-6.63(m,1H),6.20-6.19(m,2H),4.22(s,4H)；對於C16H13N3O4S之ESMS計算值：343.06；實驗值：344.0(M+1)+。
實施例14：化合物15
對於C15H13N3O2S之ESMS計算值：299.07；實驗值：300.0(M+H)+。
實施例15：化合物16
對於C15H13N3O2S之ESMS計算值：299.07；實驗值：300.0(M+H)+。
實施例16：化合物17
對於C14H10ClN3O2S之ESMS計算值：319.02；實驗值：320.0(M+H)+。
實施例17：化合物18
對於C14H10ClN3O2S之ESMS計算值：319.02；實驗值：320.0(M+H)+。
實施例18：化合物19
對於C14H10ClN3O2S之ESMS計算值：319.02；實驗值：320.1(M+H)+。
實施例19：化合物20
對於C15H13N3O3S之ESMS計算值：315.07；實驗值：316.0(M+H)+。
實施例20：化合物21
對於C15H13N3O3S之ESMS計算值：315.07；實驗值：316.0(M+H)+。
實施例21：化合物22
對於C15H13N3O3S之ESMS計算值：315.07；實驗值：316.0(M+H)+。
實施例22：化合物23
對於C14H10FN3O2S之ESMS計算值：303.05；實驗值：304.0(M+H)+。
實施例23：化合物23
1H NMR(DMSO-d6)9.69(s,1H),9.65(s,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,2H),6.11-6.16(m,2H),2.21(s,3H),1.89(s,3H)；對於C16H15N3O2S之ESMS計算值：313.09；實驗值：314.1(M+1)+。
實施例24：化合物24
對於C16H15N3O2S之ESMS計算值：313.09；實驗值：314.0(M+H)+。
實施例25：化合物25
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(m,1H),8.00-7.95(m,2H),7.55-7.37(m,5H),6.61(d,J=7.8 and 1.8 Hz,1H),6.51(t,J=8.6 Hz,1H),6.41(d,J=10.8 Hz,1H)；對於C18H12FN3OS之ESMS計算值：337.07；實驗值：338.0(M+1)+。
實施例26：化合物26
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),7.99(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(d,J=6.9 Hz,1H),7.55-7.37(m,5H),6.61(d,J=8.1 Hz,1H),5.83(d,J=2.1 Hz,1H),5.73(dd,J=8.1 and 1.8 Hz,1H),5.24(s,2H)；對於C18H14N4OS之ESMS計算值：334.09；實驗值：335.0(M+1)+。
實施例27：化合物27
對於C18H19N3O2S之ESMS計算值：341.12；實驗值：342.0(M+H)+。
實施例28：化合物28
對於C16H15N3O2S之ESMS計算值：313.09；實驗值：314.0(M+H)+。
實施例29：化合物29
對於C16H15N3O2S之ESMS計算值：313.09；實驗值：314.0(M+H)+。
實施例30：化合物30
對於C16H15N3O2S之ESMS計算值：313.09；實驗值：314.0(M+H)+。
實施例31：化合物31
對於C14H10FN3O2S之ESMS計算值：303.05；實驗值：304.0(M+H)+。
實施例32：化合物32
對於C15H13N3O2S之ESMS計算值：331.04；實驗值：332.0(M+H)+。
實施例33：化合物33
對於C18H13N3O2S之ESMS計算值：335.07；實驗值：336.0(M+H)+。
實施例34：化合物34
對於C16H15N3O2S之ESMS計算值：313.09；實驗值：314.0(M+H)+。
實施例35：化合物35
對於C15H12FN3O2S之ESMS計算值：317.06；實驗值：317.0(M+H)+。
實施例36：化合物36
對於C20H15N3O2S之ESMS計算值：361.1；實驗值：362.0(M+1)+。
實施例37：化合物37
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.55-7.37(m,5H),7.00(d,J=8.1 Hz,1H),6.20(m,2H),3.57(s,3H)；對於C19H15N3O2S之ESMS計算值：349.09；實驗值：350.0(M+1)+。
實施例38：化合物38
對於C14H9Cl2N3O2S之ESMS計算值：352.98；實驗值：353.9(M+H)+。
實施例39：化合物39
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.74(s,1H),9.63(s,1H),8.14(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(m, 1H),6.96(d,=8.1 Hz,1H),6.90(d,=8.4 Hz,1H),6.08(d,=1.9 Hz,1H),6.01(d,=8.4 Hz,1H),3.98(s,3H)；對於C19H15N3O3S之ESMS計算值：365.08；實驗值：366.0(M+1)+。
實施例40：化合物40
對於C25H16N3O2S之ESMS計算值：409.09；實驗值：410.0(M+1)+。
實施例41：化合物42
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.75(s,1H),9.67(s,1H),7.08(s,2H),6.96-6.94(m,2H),6.18-6.13(m,2H),2.72-2.50(m,3H),2.35-2.28(m,1H),1.64-1.60(m,4H)；對於C18H17N3O2S之ESMS計算值：339.10；實驗值：340.0(M+1)+。
實施例42：化合物43
對於C22H15N3O2S之ESMS計算值：385.09；實驗值：386.0(M+1)+。
實施例43：化合物44
對於C20H15N3O2S之ESMS計算值：361.09；實驗值：362.0(M+1)+。
實施例44：化合物45
對於C19H15N3O2S之ESMS計算值：349.09；實驗值：350.0(M+1)+。
實施例45：化合物46
對於C19H21N3O3S之ESMS計算值：371.13；實驗值：372.0(M+1)+.
實施例46：化合物47
對於C22H27N3O3S之ESMS計算值：413.18；實驗值：414.1(M+1)+。
實施例47：化合物48
對於C18H12ClN3O2S之ESMS計算值：369.03；實驗值：370.0(M+H)+。
實施例48：化合物49
1H NMR(DMSO-d6)9.49(s,1H),9.40(s,1H),7.94-7.99(m,2H),7.38-7.56(m,5H),6.70(s,1H),6.13(s,1H),2.12(q,J=7.2 Hz,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)；對於C20H17N3O2S之ESMS計算值：363.10,Found 364.1(M+1)+。
實施例49：化合物50
對於C20H15N3O5S之ESMS計算值：409.07；實驗值：410.0(M+H)+。
實施例50：化合物51
對於C18H14N4O2S之ESMS計算值：350.08；實驗值：351.0(M+H)+。
實施例51：化合物52
對於C17H12N4OS之ESMS計算值：320.07；實驗值：320.9(M+H)+。
實施例52：化合物53
1H NMR(CDCl3)12.0(br s,1H),9.87(br s,1H),9.83(br s,1H),7.97(d,J=8.1 Hz,2H),7.41-7.56(m,5H),7.13(d,J=1.5 Hz,1H),7.07(d,J=8.7 Hz,1H),6.71(dd,J=1.8 Hz,8.1 Hz,1H),1.93(s,3H)；對於C20H17N4O2S之ESMS計算值：376.1；實驗值：377.0(M+1)+。
實施例53：化合物56
對於C16H15N3O4S之ESMS計算值：345.08；實驗值：346.0(M+1)+。
實施例54：化合物57
對於C18H16N4O2S之ESMS計算值：352.10；實驗值：353.0(M+1)+。
實施例55：化合物61
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),9.60(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.12-7-10(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.19-6.17(m,2H),1.18(s,18H)；對於C22H27N3O2S之ESMS計算值：397.18；實驗值：398.1(M+1)+。
實施例56：化合物64
對於C21H15N3O3S之ESMS計算值：389.08；實驗值：390.0(M+H)+。
實施例57：化合物65
對於C19H13N3O4S之ESMS計算值：379.06；實驗值：380.0(M+1)+。
實施例58：化合物66
對於C21H18N4O3S之ESMS計算值：406.11；實驗值：407.0(M+1)+。
實施例59：化合物67
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+1)+。
實施例60：化合物68
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+1)+。
實施例61：化合物69
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+1)+。
實施例62：化合物70
對於C17H12N4O2S之ESMS計算值：336.07；實驗值：337.0(M+H)+。
實施例63：化合物71
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+1)+。
實施例64：化合物72
1H NMR(DMSO-d6)10.3(br s,1H),7.95-8.19(m,2H),7.48-7.72(m,5H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),6.44(d,J=8.4 Hz,1H),5.95(d,J=2.1 Hz,1H),5.73(dd,J=2.1 Hz,8.4 Hz,1H),5.47(br s,1H),3.62(s,3H)；對於C19H17N4O2S2之ESMS計算值：412.1；實驗值：413.0(M+1)+。
實施例65：化合物73
1H NMR(DMSO-d6)9.37(s,1H),8.94(s,1H),7.94-7.98(m,2H),7.43-7.60(m,5H),5.97(s,1H),1.85(s,3H),1.81(s,3H)；對於C20H18N3O2S之ESMS計算值：363.1；實驗值：364.0(M+1)+。
實施例66：化合物74
對於C21H19N3O4S之ESMS計算值：409.11；實驗值：410.0(M+H)+。
實施例67：化合物75
1H NMR(DMSO-d6)9.46(s,1H),9.45(s,1H),7.95- 8.00(m,2H),7.38-7.56(m,5H),6.65(s,1H),6.15(s,1H),2.07-2.14(m,2H),081-1.18(m,11H)；對於C24H26N3O2S之ESMS計算值：419.1；實驗值：420.1(M+1)+。
實施例68：化合物76
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+H)+。
實施例69：化合物77
對於C21H19N3O3S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+H)+。
實施例70：化合物78
1H NMR(DMSO-d6)9.71(s,1H),9.35(s,1H),7.98-8.04(m,2H),7.50-7.62(m,5H),6.58(s,1H),2.15(q,J=7.5 Hz,2H),0.58(t,J=7.5 Hz,3H)；對於C20H17ClN3O2S之ESMS計算值：397.0；實驗值：398.0(M+1)+。
實施例71：化合物79
對於C19H21N3O3S之ESMS計算值：371.13；實驗值：372.0(M+H)+。
實施例72：化合物80
對於C21H19N3O2S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+H)+。
實施例73：化合物81
對於C20H17N3O2S之ESMS計算值：379.10；實驗值：380.0(M+H)+。
實施例74：化合物82
對於C21H19N3O2S之ESMS計算值：393.11；實驗值：394.0(M+H)+。
實施例75：化合物83
對於C20H17N3O3S之ESMS計算值：379.10；實驗值：380.0(M+H)+。
實施例76：化合物84
對於C20H17N3O3S之ESMS計算值：379.10；實驗值：380.0(M+H)+。
實施例77：化合物85
對於C19H15N3O2S之ESMS計算值：365.08；實驗值：266.0(M+H)+。
實施例78：化合物86
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),9.58(s,1H),8.2(dd,J=7.0 and 2.4 Hz,1H),7.50(m,2H),7.40(tr,J=8.1 Hz,1H),7.32(m,1H),6.97(d,J=7.5 Hz,1H),6.95(m,1H),6.89(d,=8.4 Hz,1H),6.08(d,=2.1 Hz,1H),6.0(dd,=7.4 and 2.1 Hz,1H),3.96(s,3H)； 對於C19H15N3O3S之ESMS計算值：365.08；實驗值：366.0(M+1)+。
實施例79：化合物87
1H NMR(MeOH-d4)δ 8.25(m,1H),7.96(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),6.83(d,J=8.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.7 Hz,1H),6.17(d,J=2.1 Hz,1H),5.98(dd,J=8.4 and 2.4 Hz,1H)；對於C18H13N3O3S之ESMS計算值：351.07；實驗值：352.0(M+1)+。
實施例80：化合物88
1H-NMR(DMSO-d6)9.69(s,1H),9.59(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=3Hz,1H),7.14(t,J=7.8 Hz,1H),6.97(d,J=7.2 Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),6.12-6.13(m,2H),6.02(dd,J 1 =2.4 Hz,J 2 =8.4 Hz,1H),4.74(qn,J=6.6Hz,1H),1.40-1.46(m,6H)；對於C19H18N4O2S之ESMS計算值：366.12；實驗值：367.1(M+1)+。
實施例81：化合物89
對於C22H21N3O2S之ESMS計算值：391.14；實驗值：392.0(M+H)+。
實施例82：化合物90
1H NMR(DMSO-d6)9.47(s,1H),9.43(s,1H),7.94-8.00(m,2H),7.39-7.57(m,5H),6.68(s,1H),6.15(s,1H), 2.05-2.15(m,2H),1.05-1.17(m,2H),0.50(t,J=7.5 Hz,3H)；對於C21H20N3O2S之ESMS計算值：377.1；實驗值：378.0(M+1)+。
實施例83：化合物91
1H NMR(DMSO-d6)9.15(s,1H),8.50(s,1H),8.00-8.07(m,2H),7.47-7.63(m,5H),6.27(s,1H),2.06(q,J=7.5 Hz,2H),1.93(s,3H),0.45(t,J=7.5 Hz,3H)；對於C21H20N3O2S之ESMS計算值：377.1；實驗值：378.0(M+1)+。
實施例84：化合物93
對於C16H15N3O4S之ESMS計算值：345.08；實驗值：346.0(M+H)+。
實施例85：化合物95
對於C16H12N4O2S之ESMS計算值：324.07；實驗值：325.0(M+H)+。
實施例86：化合物96
對於C19H18N4O3S之ESMS計算值：382.11；實驗值：383.0(M+H)+。
實施例87：化合物98
對於C17H12N4O2S之ESMS計算值：336.07；實驗值：337.0(M+H)+。
實施例88：化合物99
對於C19H13N3O4S之ESMS計算值：379.06；實驗值：379.9(M+H)+。
實施例89：化合物100
1H-NMR(DMSO-d6).9.52(s,1H),9.42(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=3.3Hz,1H),7.14(t,J=7.5 Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.21(s,1H),6.14(dd,J=3.3Hz,1H),4.76(qn,J=6.6Hz,1H),2.14(q,J=7.5Hz,2H),1.41-1.47(m,6H),0.66(t,J=7.5Hz,3H)；對於C21H22N4O2S之ESMS計算值：394.15；實驗值：395.1(M+1)+。
實施例90：化合物101
對於C19H17N5O3S之ESMS計算值：395.11；實驗值：396.0(M+H)+。
實施例91：化合物102
對於C19H20N5O2S之ESMS計算值：381.1；實驗值：382.0(M+1)+。
實施例92：化合物103
1H NMR(DMSO-d6)9.48(s,1H),9.38(s,1H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.25(d,J=1.8 Hz,1H),6.85-6.89(m,2H),6.18(s,1H),3.61(s,3H),2.30(s,3H),2.29(q,J=7.5 Hz,2H),2.09(s,3H),0.94(t,J=7.5 Hz,3H)； 對於C21H23N4O2S之ESMS計算值：394.1；實驗值：395.0(M+1)+。
實施例93：化合物104
對於C19H15N3O3S之ESMS計算值：365.08；實驗值：366.0(M+H)+。
實施例94：化合物106
對於C20H17N4O2S之ESMS計算值：377.1；實驗值：378.0(M+H)+。
實施例95：化合物107
對於C18H13ClN3O2S之ESMS計算值：369.0；實驗值：370.0(M+H)+。
實施例96：化合物116
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.98-7.56(m,2H),7.55-7.30(m,6H),6.43(dd,J=8.1 and 1.8 Hz,1H),6.29(m,1H),3.65(s,3H),3.16(s,3H)；對於C20H17N3O2S之ESMS計算值：363.10；實驗值：364.0(M+1)+。
實施例97：化合物117
1H-NMR(CDCl3)7.83(d,J=8.1 Hz,2H),7.48-7.34(m,4H),7.28-7.20(m,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),6.62-6.58(m,1H),2.94(s,3H),2.89(s,3H), 2.84(s,3H),2.81(s,3H),2.75-2.69(m,6H)；對於C27H28N6O5S之ESMS計算值：548.18；實驗值：549.2(M+1)+。
實施例98：化合物122
1H-NMR(CDCl3)7.98(m,2H),7.60-7.55(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.36-7.33(m,1H),6.98-6.97(m,1H),6.86(d,J=9.9Hz,1H),6.70-6.67(m,1H),2.86(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)；對於C24H19N3O5S之ESMS計算值：461.10；實驗值：462.0(M+1)+。
實施例99：化合物125
對於C20H17N3O3S之ESMS計算值：379.10；實驗值：380.0(M+H)+。
實施例100：化合物126
對於C10H11N3O2S之ESMS計算值：237.06；實驗值：238.0(M+H)+。
實施例101：化合物127
對於C11H13N3O2S之ESMS計算值：251.07；實驗值：252.0(M+H)+。
實施例102：化合物128
對於C11H13N3O2S之ESMS計算值：251.07；實驗值：252.0(M+H)+。
實施例103：化合物129
對於C11H11N3O2S之ESMS計算值：249.06；實驗值：250.0(M+H)+。
實施例104：化合物130
對於C12H15N3O2S之ESMS計算值：265.09；實驗值：266.0(M+H)+。
實施例105：化合物131
對於C20H15N3O4S之ESMS計算值：393.08；實驗值：394.1(M+H)+。
實施例106：化合物177
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),9.22(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.58-7.44(m,5H),6.56(s,1H),6.14(s,1H),3.29(s,3H)；對於C19H15N3O3S之ESMS計算值：365.08；實驗值：366.0(M+1)+。
實施例107：化合物178
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.29(s,1H),9.49(s,1H),9.42(s,1H),8.16(t,J=5.1 Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.26(t,J=8.0 Hz,1H),6.84(d,J=7.8 Hz,1H),6.75(d,J=8.7 Hz,1H),6.66(s,1H),6.14(s,1H),2.12(q,J=7.5 Hz,2H),0.70(t,J=7.2 Hz,3H)； 對於C20H17N3O3S之ESMS計算值：379.10；實驗值：379.9(M+1)+。
實施例108：化合物179
對於C19H15N3O2S之ESMS計算值：349.09；實驗值：350.0(M+1)+。
實施例109：化合物180
對於C19H15N3O2S之ESMS計算值：349.09；實驗值：350.0(M+H)+。
實施例110：化合物181
對於C20H15N3O2S之ESMS計算值：361.09；實驗值：362.0(M+H)+。
實施例111：化合物182
對於C16H15N3O3S之ESMS計算值：329.08；實驗值：330.0(M+H)+。
實施例112：化合物183
對於C20H17N3O2S之ESMS計算值：363.10；實驗值：364.0(M+H)+。
實施例113：化合物184
對於C18H13N3O3S之ESMS計算值：350.38；實驗值：351.9(M+H)+。
實施例114：化合物185
對於C20H21N4O2S之ESMS計算值：380.1；實驗值：381.0(M+1)+。
實施例115：化合物187
對於C19H20N5O2S之ESMS計算值：381.1；實驗值：382.0(M+1)+。
實施例116：化合物190
對於C21H22N4O2S之ESMS計算值：394.15；實驗值：395.0(M+1)+。
實施例117：化合物191
對於C22H23N4O4S之ESMS計算值：438.1；實驗值：439.0(M+1)+。
實施例118：化合物192
對於C20H22N5O2S之ESMS計算值：395.1；實驗值：396.0(M+1)+。
實施例119：化合物193
對於C20H22N5O2S之ESMS計算值：395.1；實驗值：396.0(M+1)+。
實施例120：化合物194
對於C23H27N4O2S之ESMS計算值：422.1；實驗值：423.0(M+1)+。
實施例121：化合物195
對於C23H25N4O2S之ESMS計算值：420.1；實驗值：421.0(M+1)+。
實施例122：化合物196
對於C25H29N4O2S之ESMS計算值：448.1；實驗值：449.3(M+1)+。
實施例123：化合物197
對於C22H24N4O2S之ESMS計算值：408.16；實驗值：409.2(M+1)+。
實施例124：化合物198
對於C23H26N4O2S之ESMS計算值：422.18；實驗值：423.3(M+1)+。
實施例125：化合物199
對於C24H28N4O2S之ESMS計算值：436.19；實驗值：437.3(M+1)+。
實施例126：化合物200
對於C22H22N4O2S之ESMS計算值：.406.15；實驗值：407.2(M+1)+。
實施例127：化合物201
對於C23H24N4O3S之ESMS計算值：436.16；實驗值：437.3(M+1)+。
實施例128：化合物202
對於C22H23N4O2S之ESMS計算值：406.1；實驗值：407.0(M+H)+。
實施例129：化合物204
對於C24H28N4O3S之ESMS計算值：.452.19；實驗值：453.2(M+1)+。
實施例130：化合物205
對於C23H24N4O3S之ESMS計算值：436.16；實驗值：437.1(M+1)+。
實施例131：化合物206
對於C21H23N4O2S之ESMS計算值：394.1；實驗值：395.1(M+1)+。
實施例132：化合物207
對於C20H21N4O2S之ESMS計算值：380.1；實驗值：381.1(M+1)+。
實施例133：化合物208
對於C23H26N4O3S之ESMS計算值：438.17；實驗值：439.1(M+1)+。
實施例134：化合物209
對於C22H24N4O2S之ESMS計算值：408.1；實驗值：409.1(M+1)+。
實施例135：化合物210
對於C24H23N4O2S之ESMS計算值：430.1；實驗值：431.1(M+1)+。
實施例136：化合物211
對於C21H22N4O3S之ESMS計算值：410.14；實驗值：411.1(M+1)+。
實施例137：化合物212
對於C23H26N4O3S之ESMS計算值：438.17；實驗值：439.1(M+1)+。
實施例138：化合物213
對於C20H21N4O2S之ESMS計算值：380.1；實驗值：381.1(M+1)+。
實施例139：化合物214
對於C19H19N4O2S之ESMS計算值：366.1；實驗值：367.1(M+1)+。
實施例140：化合物215
對於C20H19N3O4S之ESMS計算值：397.1；實驗值：398.1(M+1)+。
實施例141：化合物216
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.56(s,1H),9.40(s,1H), 8.03(d,J=2.4 Hz,1H),7.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.54(d,J=2.1 Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.4 Hz,1H),6.89(s,1H),6.17(s,1H),2.23(q,J=7.2 Hz,2H),0.93(t,J=7.2 Hz,3H)；對於C18H15N3O3S之ESMS計算值：353.08；實驗值：354.0(M+1)+。
實施例142：化合物217
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.59(s,1H),9.43(s,1H),7.67(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),6.96(s,1H),6.18(s,1H),2.60(s,3H),2.34(q,J=7.2 Hz,2H),0.98(t,J=7.2 Hz,3H)；對於C18H16N4O3S之ESMS計算值：368.09；實驗值：369.0(M+1)+。
實施例143：化合物218
對於C21H23N4O2S之ESMS計算值：394.1；實驗值：395.1(M+1)+。
實施例144：化合物219
對於C21H21N4O2S之ESMS計算值：392.1；實驗值：393.1(M+1)+。
實施例145：化合物220
對於C20H21N4O3之ESMS計算值：364.1；實驗值：365.1(M+1)+。
實施例146：化合物221
對於C20H21N4O2S之ESMS計算值：379.1；實驗值：381.1(M+1)+。
實施例147：化合物222
對於C21H23N4O2S之ESMS計算值：394.1；實驗值：395.1(M+1)+。
實施例148：化合物224
對於C19H21N4O2S之ESMS計算值：368.1；實驗值：369.1(M+1)+。
實施例149：化合物225
對於C19H19N4O2S之ESMS計算值：366.1；實驗值：367.1(M+1)+。
實施例150：化合物226
對於C20H21N4O3之ESMS計算值：364.1；實驗值：365.1(M+1)+。
實施例151：化合物227
對於C21H22N4O2S之ESMS計算值：394.15；實驗值：395.1(M+1)+。
實施例152：化合物228
對於C22H24N4O2S之ESMS計算值：408.16；實驗值：409.1(M+1)+。
實施例153：化合物229
對於C20H18F3N5O2S之ESMS計算值：449.11；實驗值：450.1(M+1)+。
實施例154：化合物230
對於C19H19N5O2S之ESMS計算值：381.13；實驗值：382.1(M+1)+。
實施例155：化合物231
對於C19H19N5O2S之ESMS計算值：381.13；實驗值：382.1(M+1)+。
實施例156：化合物232
對於C22H24N4O3S之ESMS計算值：392.18；實驗值：393.1(M+1)+。
實施例157：化合物233
對於C18H17N3O4S之ESMS計算值：371.09；實驗值：372.1(M+1)+。
實施例158：化合物234
對於C20H21N3O2S之ESMS計算值：367.14；實驗值：368.1(M+1)+。
實施例159：化合物235
對於C19H19N5O2S之ESMS計算值：381.13；實驗值：382.1(M+1)+。
實施例160：化合物239
對於C19H21N4O2S之ESMS計算值：368.1；實驗值：369.1(M+H)+。
實施例161：化合物240
對於C18H16N4O3S之ESMS計算值：368.09.10；實驗值：369.1(M+H)+。
實施例162：化合物241
對於C17H15N5O3S之ESMS計算值：369.09；實驗值：370.1(M+H)+。
實施例163：化合物242
對於C19H18N4O3S之ESMS計算值：382.11；實驗值：383.1(M+H)+。
實施例164：化合物243
對於C22H26N4O3S之ESMS計算值：426.17；實驗值：427.1(M+H)+。
實施例165：化合物244
對於C18H16N4O4S之ESMS計算值：384.09；實驗值：385.1(M+H)+。
實施例166：化合物245
對於C18H16N4O3S2之ESMS計算值：400.07；實驗值：401.1(M+H)+。
實施例167：化合物245
對於C17H14N4O3S2之ESMS計算值：386.05；實驗值：387.0(M+H)+。
實施例168：對Hsp90之抑制作用
Hsp90蛋白質得自Stressgen(Cat#SPP-770)。分析緩衝液：100 mM Tris-HCl,pH 7.4，20 mM KCl，6 mM MgCl2。孔雀石綠(0.0812% w/v)(M9636)及聚乙烯醇USP(2.32% w/v)(P1097)係得自Sigma公司。孔雀石綠分析(方法細節參見Methods Mol Med,2003,85：149)係用於檢測Hsp90之ATPase活性。簡言之，係將存在分析緩衝液(100 mM Tris-HCl,pH 7.4，20 mM KCl，6 mM MgCl2)之Hsp90蛋白質與ATP單獨(陰性對照組)或有格爾得霉素(Geldanamycin，陽性對照組)或化合物108存在下混合於96-孔平盤中。將孔雀石綠試劑加至反應中。將混合物於37℃下培育4小時，並將檸檬酸鈉緩衝液(34% w/v檸檬酸鈉)加至反應中。將平盤以ELISA計讀機於620 nm下讀取吸光值。
如圖1所示，以40 μM格爾得霉素(一種已知可抑制Hsp90活性之天然產物)處理，Hsp90之ATPase活性僅較背景值稍高。40 μM化合物108顯示對Hsp90之ATPase活性具有甚至較格爾得霉素更高的抑制作用，且甚至於4 μM下，化合物108顯示對Hsp90之ATPase活性具有顯著的抑制作用。
實施例169：藉由對Hsp90活性之抑制作用分解Hsp90委託蛋白質
A.細胞及細胞培養物
將得自美國模式培養物收藏所，VA，USA之人類高-Her2乳癌BT474(HTB-20)、SK-BR-3(HTB-30)及MCF-7乳癌(HTB-22)生長於含有4 mM L-谷胺酸與抗生素(100 IU/ml青霉素及100 ug/ml鏈霉素；GibcoBRL)之杜貝可氏經修改之英格氏(Dulbecco's modified Eagle's)培養基中。為達到指數細胞生長，將細胞以胰蛋白酶處理，計數並於每3天規律地以0.5x106細胞/ml之密度接種。所有實驗皆於細胞繼代培養後第1天進行。
B.經本發明化合物處理後細胞中之Her2分解
將BT-474細胞以0.5 M、2 M或5 M之17AAG(陽性對照組)或0.5 M、2 M或5 M之化合物108或化合物49於DMEM培養基中處理過夜。經處理後，藉由將1x106細胞培育於細胞溶解緩衝液(#9803，cell Signaling Technology)中於冰上10分鐘，而製備得各細胞質樣本。將所成用作為胞質溶液之上清液以供SD-PAGE之樣本緩衝液溶解，並於SDS-PAGE凝膠上進行電泳，藉由使用半乾式轉移機轉漬至硝基纖維素膜上。以5%脫脂牛奶於含0.5% Tween之TBS於室溫下處理1小時，而阻斷與硝基纖維素之非-專一性結合，然後以抗-Her2/ErB2 mAb(兔子IgG，#2242，Cell Signaling)及抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作為家務對照組蛋白(housekeeping control protein)進行探 測。使用HRP-共軛山羊抗-兔子IgG(H+L)與HRP-共軛馬抗-小鼠IgG(H+L)作為次級Ab(#7074,#7076，Cell Signaling)，並使用LumiGLO試劑，20x過氧化物(#7003，Cell Signaling)呈像。
如圖2所示，當細胞以5 M之化合物108處理時，Her2(一種Hsp90委託蛋白)幾乎完全被分解，而當細胞以2 M及0.5 M之化合物108處理時，則其部份被分解。化合物49，其甚至較化合物108更具活性，其當細胞以2 M及5 M處理時可造成Her2完全分解，而當細胞以0.5 M 17AAG(一種已知之Hsp90抑制劑，並用作為陽性對照組)處理時則造成部份分解。
C.以本發明化合物處理之細胞表面上的Her2螢光染色
經以本發明化合物處理後，將細胞以1xPBS/1%FBS漂洗兩次，然後以抗-Her2-FITC(#340553,BD)於4℃下染色30分鐘。然後將細胞於FACS緩衝液中漂洗三次，接著於0.5 ml 1%多聚甲醛中進行固定。於FACSCalibur系統上取得數據。使用同種型-配合之對照組以確定樣本之非-專一性結合，並設定螢光標記物。從各樣本各總共記錄10,000事件。藉由使用CellQuest軟體(BD Bioscience)分析數據。對於由本發明化合物造成Hsp90抑制之IC50範圍列示於下表2中。
D.細胞凋亡分析
經以本發明化合物處理後，將細胞以1xPBS/1%FBS漂洗一次，然後置於含FITC-共軛膜聯蛋白V與碘化丙錠(PI)(皆購自BD Boisciences)之結合緩衝液中，於4℃進行染色30 min。以FACSCalibur(BD Boisciences)進行流式細胞計量分析，並從各樣本各總共記錄10,000事件。藉由使用CellQuest軟體(BD Boisciences)分析數據。於扣除對照組螢光量後計算相對螢光量。
E.經本發明化合物處理後細胞中之c-Kit分解
使用兩種白血病細胞系(HEL92.1.7與Kasumi-1)測試藉由本發明Hsp90抑制劑引發之c-kit分解。將細胞(3X105每孔)以17AAG(0.5 M)、化合物188或化合物221處理約18 h(濃度參見圖3與4)。將細胞收集並於1200 rpm下離心(SORVALL RT 6000D)5分鐘。將上清液丟棄，並將細胞以1X PBS漂洗一次。經離心後將細胞以FITC共 軛之c-kit抗體(MBL International，Cat# K0105-4)於100 ml 1X PBS中於4℃染色1小時。將樣本以FACSCalibur流式細胞計量儀(Becton Dicknson)計讀並分析。
選擇c-kit(為一種酪胺酸激酶受體且為一種Hsp90委託蛋白)並用於FACS-為主之分解分析。分析結果顯示，化合物188及化合物221於0.5及0.05 M下以劑量-依賴方式誘發c-kit分解。意外地，17AAG(一種有效的Hsp90抑制劑且目前正值第2階段臨床試驗)在兩種白血病細胞系，HEL92.1.7(參見圖3)及Kasumi-1(參見圖4)，於0.5 M下無法誘發c-kit分解。因為本發明化合物可較其他Hsp90抑制劑更有效地促使c-kit分解，故本發明化合物預期可更有效用於治療與c-kit相關之腫瘤，例如白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、某些胃腸道癌症(包括GIST)及某些中樞神經系統癌症。
以Western轉漬分析(參見圖5)確定FACS分析之結果。於Kasumi-1細胞(髓原細胞性白血病)中，化合物221(100 nM及400 nM)誘發c-kit分解。反之，17-AAG對於c-Kit蛋白質濃度無影響。
F.經本發明化合物處理後細胞中之c-Met分解
吾等檢測本發明Hsp90抑制劑引發c-Met(一種以高程度表現於數種非-小細胞肺癌中之Hsp90委託蛋白)分解之能力。將NCI-H1993(ATCC,cat# CRL-5909)以5 X 105細胞/孔接種於6-孔平盤中。將細胞以17AAG(100 nM或400 nM)或化合物221(100 nM或400 nM)處理，並在 處理24小時後製備細胞溶解物。本發明化合物有效地於此細胞系中由於抑制Hsp90而誘導c-Met分解(參見圖6)。
實施例170：化合物49於裸鼠異種移植中展現對抗人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S之抗-腫瘤活性
人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S(ATCC #HTB-129；G.Ellison等人，Mol.Pathol.55：294-299,2002)係得自美國模式培養物收藏所(Manassus，維吉尼亞，USA)。將細胞培養於由50%杜貝可氏經修改之英格氏(Dulbecco's modified Eagle's)培養基(高葡萄糖)、50% RPMI培養基1640、10%胎牛血清(FBS)、1% 100X L-谷胺酸、1% 100X青霉素-鏈霉素、1% 100X丙酮酸鈉及1% 100X MEM非-必須胺基酸製備得之培養基中。FBS係得自Sigma-Aldrich公司(聖路易市，密蘇里，USA)，而所有其他試劑係得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。將大約4-5 x 106已經低溫保存於液態氮中之細胞於37℃下快速融解，並轉移至含有50 ml生長培養基之175 cm2組織培養瓶中，然後置於37℃下於5% CO2培養箱中培養。每2-3天置換生長培養基，直到培養瓶已達90%匯合(代表性地在5-7天內)。為繼代及擴增細胞系，係將90%匯合之培養瓶以10 ml室溫磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗，並藉由添加5 ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)並培育於37℃下，直到細胞與培養瓶表面分離而使細胞脫離。加入5 ml生長培養基以使胰蛋白酶不活化，然後將培養瓶內容物離心而使細胞沈澱。將上清液抽出並將細胞沈澱物再懸浮於10 ml生長培 養基中，並使用血球計數器測定細胞數量。將大約1-3 x 106個細胞接種入含有50 ml生長培養基之175 cm2組織培養瓶中，並於37℃下於5% CO2培養箱中進行培育。當培養瓶達90%匯合時，重複前述繼代程序直到已獲得足夠量供移植入小鼠之細胞。
六至八週齡，雌性Cr1：CD-1-nuBR(裸)鼠係購自Charles River Laboratories(威明頓，麻薩諸塞州，USA)。將動物以4-5隻/籠豢養於小分隔室中，施予12小時/12小時光照/黑暗週期，於使用前先適應至少1週並無限制地餵食正常實驗室飼料。研究係於移植時年齡介於7至12週之動物上進行。將細胞如前述以胰蛋白酶處理，於PBS中漂洗並以50 x 106個細胞/ml之濃度再懸浮於PBS中，以將腫瘤細胞植入裸鼠中。使用27號規格針頭及1 cc注射器，將0.1 ml細胞懸浮液注射入裸鼠之體脂肪組織中。體脂肪組織係位於腹部右四分之一髖骨(骨盆骨)與股骨連結處之腹側腹部內臟之脂肪體。然後令腫瘤於活體內發展，直到彼等體積達到約150 mm3，其代表性地於植入後需要2-3週。以彎腳規測量腫瘤之寬度(W)、長度(L)及厚度(T)，使用下列公式：V=0.5326 x(L x W x T)而計算得腫瘤體積(V)。將動物隨機分入處理組，以使各組之平均腫瘤體積在開始給藥時相似。
藉由置於超音波水浴中進行超音波震盪，使適當量之各化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，而製備得測試化合物之儲備溶液。於開始研究時製備儲備溶液，貯存於-20℃下 並每天新鮮稀釋以供給藥。亦藉由首先將100% Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德國)於50-60℃下加熱至液化且澄清，以100% D5W(5%右旋糖溶於水；亞培實驗室，北芝加哥，伊利諾州，USA)進行1：5稀釋，再加熱直到澄清然後混合均勻，而製備得20% Cremophore RH40溶於80% D5W。於使用前先將此溶液儲放於室溫下至多3個月。為製備供每日給藥之調配物，遂將DMSO儲備溶液以20% Cremophore RH40稀釋1：10。供給藥之最終調配物含有10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%右旋糖與68.4%水及適當量之測試物。將動物以每週5天(週一至週五，週六及週日不給藥)之程序表以腹膜內(IP)注射此溶液10 ml每kg體重。
如圖7所示，以300 mg/kg體重之化合物49處理，使MDA-MB-435S細胞於裸鼠中之生長速率減低的程度，較以100 mg/kg體重之Hsp90抑制劑17-AAG處理所達到之程度大。此作用與顯著毒性並無關連，因為顯示其對體重沒有影響(圖8)。
實施例171：化合物188於裸鼠異種移植中展現對抗人類腫瘤細胞之抗-腫瘤活性
人類鱗狀非-小細胞肺癌細胞系，RERF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumi等人，Cancer.Res.45：3274-3281，1985)，係得自Riken Cell Bank(Tsukuba，Ibaraki，日本)。將細胞系培養於由50%杜貝可氏經修改之英格氏 (Dulbecco's modified Eagle's)培養基(高葡萄糖)、50% RPMI培養基1640、10%胎牛血清(FBS)、1% 100X L-谷胺酸、1% 100X青霉素-鏈霉素、1% 100X丙酮酸鈉及1% 100X MEM非-必須胺基酸製備得之生長培養基中。FBS係得自美國模式培養物收藏所(Manassus，維吉尼亞，USA)，而所有其他試劑係得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。將大約4-5 x 106已經低溫保存於液態氮中之細胞於37℃下快速融解，並轉移至含有50 ml生長培養基之175 cm2組織培養瓶中，然後置於37℃下於5% CO2培養箱中生長。
每2-3天置換生長培養基，直到培養瓶已達90%匯合(代表性地在5-7天內)。為繼代及擴增細胞系，係將90%匯合之培養瓶以10 ml室溫磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗，並藉由添加5 ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)並培育於37℃下，直到細胞與培養瓶表面分離而使細胞脫離。加入5 ml生長培養基以使胰蛋白酶不活化，然後將培養瓶內容物離心而使細胞沈澱。將上清液抽出並將細胞沈澱再懸浮於10 ml生長培養基中，並使用血球計數器測定細胞數量。將大約1-3 x 106個細胞接種入含有50 ml生長培養基之175 cm2組織培養瓶中，並於37℃下於5% CO2培養箱中進行培育。當培養瓶達90%匯合時，重複前述繼代程序直到已獲得足夠量供植入小鼠之細胞。
七至八週齡，雌性Cr1：CD-1-nuBR(裸)鼠係購自Charles River Laboratories(威明頓，麻薩諸塞州，USA)。將動物以4-5隻/籠豢養於小分隔室中，施予12小時/12小時光 照/黑暗週期，於使用前先適應至少1週並無限制地餵食正常實驗室飼料。研究係在植入時年齡介於8至12週之動物中進行。將細胞如前述以胰蛋白酶處理，於PBS中漂洗並以50 x 106個細胞/ml之濃度再懸浮於50%未補充之RPMI培養基1640及50% Matrigel基底膜基質(#354234；BD Bioscience；Bedford，麻薩諸塞州，USA)中，以將RERF-LC-AI腫瘤細胞植入裸鼠中。使用27號規格針頭及1 cc注射器，將0.1 ml細胞懸浮液以皮下注射入各隻裸鼠之肋腹中。以彎腳規測量腫瘤之寬度(W)、長度(L)及厚度(T)，使用下列公式：V=0.5326 x(L x W x T)而計算得腫瘤體積(V)。
將經活體內繼代之RERF-LC-AI腫瘤細胞(RERF-LC-AIIVP)分離，以增進裸鼠中相對於母株細胞系之腫瘤植入率。令RERF-LC-AI腫瘤於活體內發展，直到彼等體積達到約250 mm3，其代表性地於植入後需要3週。藉由CO2窒息將小鼠安樂死，並將其於無菌操作台以70%酒精進行外部滅菌。使用滅菌技術，將腫瘤切出並於50 ml PBS中使用手術刀切成丁。使用55 ml Wheaton-Safe Grind組織研磨器(目錄#62400-358；；VWR International，West Chester，賓州，USA)，藉由將研磨棒上下攪動4-5次而未加以旋轉，製備得單細胞懸浮液。將懸浮液通過70 μM尼龍細胞濾網過濾，然後將其離心使細胞沈澱。將所成之細胞沈澱再懸浮於0.1 M NH4Cl中以溶解混雜之紅血球，然後立即將其離心使細胞沈澱。將細胞沈澱再懸浮於生長 培養基中，並以1-3腫瘤/培養瓶或大約10×106個細胞/培養瓶接種入含有50 ml生長培養基之175 cm2組織培養瓶中。經於37℃下於5% CO2培養箱中進行培育過夜後，藉由以PBS清洗兩次而除去未附著之細胞，然後將培養物餵以新鮮生長培養基。當培養瓶達90%匯合時，重複前述繼代程序直到已獲得足夠量供植入小鼠之細胞。
接著將RERF-LC-AIIVP細胞如上所述植入，並令腫瘤於活體內發展，直到大部分平均腫瘤體積達到約100-200 mm3，其代表性地於植入後需要2-3週。將具有橢圓形或非常小或大之腫瘤的動物排除，僅選擇帶有呈現一致生長速率之之腫瘤的小鼠供研究用。將動物隨機分入處理組，以使各組之平均腫瘤體積在開始劑量時相似。
使用Hsp90抑制劑，17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾得霉素(17-AAG)作為陽性對照組(Albany Molecular Research，Albany，紐約，USA)。藉由置於超音波水浴中進行超音波震盪，使適當量之各化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，而製備得測試化合物之儲備溶液。每星期製備儲備溶液，貯存於-20℃下並每天新鮮稀釋以供給藥。亦藉由首先將100% Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德國)於50-60℃下加熱至液化且澄清，以100% D5W(5%右旋糖溶於水；亞培實驗室，北芝加哥，伊利諾州，USA)進行1：5稀釋，再加熱直到澄清然後混合均勻，而製備得Cremophore RH40溶於80% D5W。於使用前先將此溶液儲 放於室溫下至多3個月。為製備供每日給藥之調配物，遂將DMSO儲備溶液以20% Cremophore RH40稀釋1：10。供給藥之最終調配物含有10% DMSO、18% Cremophore RH40、3.6%右旋糖與68.4%水及適當量之測試物。將動物以每週5天(週一至週五，週六及週日不給藥)之程序表以腹膜內(i.p.)注射此溶液10 ml每kg體重達總共15次劑量。
如圖9所示，以200 mg/kg體重之化合物188處理，可減低RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細胞於裸鼠中之生長速率，其程度與以劑量為75 mg/kg體重之17-AAG(一種不相關之Hsp90抑制劑)處理時相當。此作用與顯著毒性並無關連，因為於圖10顯示其對體重具有最少影響。
所有公開文獻、專利申請案、專利案及其他於本文所引用之文件，皆完整地以引用方式納入本文。於有所抵觸時將對照本說明書(包括定義)。此外，材料、方法及實施例僅為例舉說明，而非意於限制用。
雖然本發明已特別列示及敘述引用其較佳具體態樣，習於該項技藝人士應瞭解，可在不偏離本發明由申請專利範圍所涵括之範圍下，於其中進行各種形式與細節之變更。
本發明之前述及其他標的、特性與優點將彰顯自較佳具體態樣之更特別描述，其以所附圖式舉說明，其中遍在 於不同觀點之類似參考特徵係指相同部份。該等圖式無需以比例縮放、強調，而用於例舉說明本發明之特質。
圖1列示當未經處理，當以40 μM格爾得霉素(Geldanamycin)(一種已知之Hsp90抑制劑，做為陽性對照組)，及當以40μM或4μM本發明之化合物108處理時，的Hsp90之ATPase活性；圖2為列示Her2(一種Hsp90委託蛋白)於為未處理細胞中，於已經0.5μM、2μM或5μM之17AAG(一種已知之Hsp90抑制劑)處理之細胞中，或於已經0.5μM、2μM或5μM之化合物108或化合物49處理之細胞中的含量之電泳凝膠圖。
圖3列示FACSCalibur流式細胞計量分析，經本發明之Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理之HEL92.1.7細胞的c-kit陽性族群。結果表示本發明之Hsp90抑制劑可於較17AAG(一種目前正值第II階段臨床研究之Hsp90抑制劑)更低之濃度下誘導c-kit分解。
圖4列示FACSCalibur流式細胞計量分析，經本發明之Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理之Kasumi-1細胞的c-kit陽性族群。結果表示本發明之Hsp90抑制劑可於較17AAG(一種目前正值第II階段臨床研究之Hsp90抑制劑)更低之濃度下誘導c-kit分解。
圖5為得自經本發明之Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理之Kasumi-1細胞的c-kit之Western印跡分析。
圖6為得自經本發明之Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理之NCI-H1193細胞的c-met之Western印跡分析。
圖7列示裸鼠異種移植研究結果，以測定化合物49對於人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S之活體內生長速率的影響。帶有腫瘤之動物(8小鼠/組)每週以腹膜內(IP)注射5次達3週(加斜紋之柱狀)，並於每3-5天測定每組之平均腫瘤體積(+/- SEM)。以劑量為300 mg/kg體重之化合物49處理，使MDA-MB-435S細胞於裸鼠中之生長速率減低的程度，較以劑量為100 mg/kg體重之Hsp90抑制劑17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾得霉素(17-AAG)處理所達到之程度大；圖8證實以化合物49處理不會於使用MDA-MB-435S之裸鼠異種移植模式中引起毒性(得自同一項研究之腫瘤生長數據係列示於圖3)。帶有腫瘤之動物(8小鼠/組)每週以腹膜內(IP)注射5次達3週(加斜紋之柱狀)，並於每1-3天測定每組相對於開始施予劑量時之平均體重變化百分比(未清楚顯示誤差值；差異之平均係數=18%)。由所示，以劑量為300 mg/kg體重之化合物49進行的處理，對受化合物49處理之動物體重沒有影響(相對於以載劑處理之動物)，故其不具毒性；圖9列示裸鼠異種移植研究結果，以測定化合物188對於RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細胞之活體內生長速率的影響。帶有腫瘤之動物(8小鼠/組)每週以腹膜內(IP)注 射5次達總共15次劑量(加斜紋之柱狀)，並於每3-4天測定每組之平均腫瘤體積(誤差柱狀代表SEM)。以劑量為200 mg/kg體重之化合物188處理可抑制腫瘤生長，其程度與以劑量為75 mg/kg體重之17-AAG處理相當(二種化合物皆以接近其裸鼠中之最大耐受劑量施予劑量)；且圖10證實以化合物188處理不會於使用RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細胞之裸鼠異種移植模式中引起顯著的毒性(得自同一項研究之腫瘤生長數據係列示於圖5)。帶有腫瘤之動物(8小鼠/組)每週以i.p.注射5次達總共15次劑量(加斜紋之柱狀)，並於每2-3天測定每組相對於開始施予劑量時之累積平均體重變化百分比。由所示，以劑量為200 mg/kg體重之化合物188進行的處理，對受測試藥物處理組之動物體重影響最小(相對於以載劑處理之動物)，故其不具顯著的毒性。

Claims (83)

  1. 一種由下列結構式所代表之化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基除R3以外視需要地進一步經一或多個取代基取代；R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2； R5為視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之8至14員芳基；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R26為C1-C6烷基；P每次出現個別獨立地為0、1或2；且m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、 -C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29；p’每次出現個別獨立地為1或2；且h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代；其條件為環A不為經取代之[1,2,3]三唑；且其條件為該化合物不為3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係由下式所代表： 其中：R9每次出現個別獨立地為選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2所組成之群組之取代基；或者兩個R9一起與其所接附之碳原子形成稠合環；且m'為零或1至7之整數。
  3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R5係由下列其中一式所代表： 其中；q為零或1至5之整數；且u為零或1至5之整數。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係由下式所代表： 其中：R33為鹵基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烷氧基或低碳數烷基磺醯基；R34為H、低碳數烷基或低碳數烷羰基；且環B與環C係視需要地經一或多個取代基取代。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係選自由： 及，所組成的群組，其中：X6每次出現個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少三個X6基團係獨立地選自CH及CR9；X7每次出現個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少三個X7基團係獨立地選自CH及CR9；X8每次出現個別獨立地為CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7或NR17；X9每次出現個別獨立地為N或CH；X10每次出現個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個X10係選自CH及CR9；R9每次出現個別獨立地為選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、 -C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2所組成之群組的取代基；或者兩個R9一起與其所接附之碳原子形成稠合環；且R17每次出現個別獨立地為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為視需要經取代之吲哚基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要經取代之吲唑基、視需要經取代之3H-吲唑基、視需要經取代之吲基、視需要經取代之喹啉基、視需要經取代之異喹啉基、視需要經取代之苯并唑基、視需要經取代之苯并[1,3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并噻唑基、視需要經取代之苯并[d]異唑基、視需要經取代之苯并[d]異噻唑基、視需要經取代之噻唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之噻唑并[5,4-c]吡啶基、視需要經取代之噻唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之噻唑并[5,4-b]吡啶基、視需要經取代之唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之唑并[5,4-c]吡啶基、視需要經取代之唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之唑并[5,4-b]吡啶基、視需要經取代之咪唑并吡啶基、視需要經取代之苯并噻二唑基、之苯并二唑基、視需要經取代之苯并三唑基、視需要經取代之四氫吲哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代之嘌呤基、視需要經取代之咪唑并[4,5-a]吡啶基、視需要經取代之 咪唑并[1,2-a]吡啶基、視需要經取代之3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、視需要經取代之1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、視需要經取代之吡啶并嗒基、視需要經取代之吡啶并嘧啶基、視需要經取代之吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代之吡唑并[3,4]嘧啶基、視需要經取代之環五咪唑基、視需要經取代之環五三唑基、視需要經取代之吡咯并吡唑基、視需要經取代之吡咯并咪唑基、視需要經取代之吡咯并三唑基、或視需要經取代之苯并(b)噻吩基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係選自由： 所組成的群組，其中：X11每次出現個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個X11為N、N(O)、或N+(R17)，且至少兩個X11基團係獨立地選自CH及CR9；X12每次出現個別獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個X12基團係獨立地選自CH及CR9； X13每次出現個別獨立地為O、S、S(O)p、NR7或NR17；R9每次出現個別獨立地為選自由以下者所組成之群組的取代基：視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2；或者兩個R9一起與其所接附之碳原子形成稠合環；且R17每次出現個別獨立地為烷基或芳烷基。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R6每次出現個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n為零或從1至4之整數。
  9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中該化合物係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R25為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 -NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且r為零或1至3之整數。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R1、R3及R25各獨立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
  11. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中該化合物係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中R6為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代之環烷基、鹵烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7；且R25為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、 -OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2。
  13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11；且R9個別獨立地係選自-OH、-SH、鹵基、低碳數鹵烷基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基及低碳數烷基磺醯基。
  14. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該化合物係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R6為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷基磺醯基。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R1及R3各獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
  17. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11。
  18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係由下列結構式之一所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中： X3及X4個別獨立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；X5為O、S、NR17、CH=CH、CH=CR6、CR6=CH、CR6=CR6、CH=N、CR6=N、CH=N(O)、CR6=N(O)、N=CH、N=CR6、N(O)=CH、N(O)=CR6、N+(R17)=CH、N+(R17)=CR6、CH=N+(R17)、CR6=N+(R17)、或N=N；R6每次出現個別獨立地為選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2所組成的群組之取代基；R17每次出現個別獨立地為烷基或芳烷基；且n為零或1至4之整數。
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由： 所組成的群組，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R’25為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、 -OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且K為1、2、3或4。
  20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下者所組成的群組：3-(2-羥基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑； 3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二英-5-基(dioxin-5-yl))-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氟苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-胺基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(萘-2-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(苊-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(5-甲氧基萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1,2,3,4-四氫萘-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(蒽-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-6-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(4-氯萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(7-羧基甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-喹啉-4-基)-5-巰基-三唑；3-(3-羥基吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-乙醯胺基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二英-5-基)-5-巰基-三唑； 3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(2,3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-3-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(4,6-二羥基-1-乙基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(4,6-二羥基-1-甲基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,6-二羥基-5-氟-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(4-羧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-[4-(N,N-二甲基胺甲醯基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(4-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(4-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(5-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(異喹啉-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(5-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲磺醯胺基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑； 3-(2,4-二羥基-3,6-二甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-己基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(4-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-3-氯-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(7-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(7-乙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(7-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-[2-羥基-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(7-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三 唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(4-羥基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-第三-丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-3-甲基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-異丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-[1-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚-4-基]-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(1-側氧-3-羥基-吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,5-二羥基-4-羧基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-[1-(二甲基胺甲醯基)-吲哚-4-基]-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-三唑； 3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2,3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2,5-二羥基-4-羥甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-胺基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-乙醯胺基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-3-氯-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-3-基)-5-羥基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-胺基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-胺基-三唑；3-(2-羥基-5-乙氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2-羥基-5-異丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2-二羥基-苯基)-4-(7-氟-萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(苯并噻唑-4-基)-5-羥基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-5-羥基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-脲基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(異丙基-吲哚-4-基)-5-脲基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-脲基-三唑； 3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-胺甲醯氧基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-4-基)-5-胺甲醯氧基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(8-甲氧基-喹啉-5-基)-5-胺甲醯氧基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-甲基-喹啉-5-基)-5-胺甲醯胺基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(1-甲基-2-氯-吲哚-4-基)-5-胺甲醯氧基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(胺磺醯胺基)-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(1-異丙基-苯并咪唑-4-基)-5-(胺磺醯胺基)-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(胺磺醯氧基)-三唑；3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-羥基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基甲基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(1-二甲基胺甲醯基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑； 3-(2,4,5-三羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-三唑，HCl鹽；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；及3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  21. 一種由下列結構式所代表之化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、 -NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R2為經取代之苯基，其中該苯基係經下列取代：i)一個選自硝基、氰基、鹵烷氧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胍基、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2之取代基；或ii)二至五個選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、 -SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2或-S(O)pOR7所組成的群組之取代基；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R26為C1-C6烷基；p每次出現個別獨立地為0、1或2；且m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；R20每次出現個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R25為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視 需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R6每次出現個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經 取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且r為從1至3之整數；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、 -C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29；p’每次出現個別獨立地為1或2；h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代。
  22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R1、R3及R25各獨立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、 -SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
  23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，其中R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
  24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中該化合物係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中R6為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代之環烷基、鹵烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、 -SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
  25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；且R6為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11。
  26. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R6為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷基磺醯基。
  27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低碳數烷基、低碳數烷氧基、或低碳數烷基磺醯。
  28. 一種由下列結構式之一所代表的化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物， 其中：X3及X4個別獨立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；X5為O、S、NR17、CH=CH、CH=CR6、CR6=CH、CR6=CR6、CH=N、CR6=N、CH=N(O)、CR6=N(O)、N=CH、N=CR6、N(O)=CH、N(O)=CR6、N+(R17)=CH、N+(R17)=CR6、CH=N+(R17)、CR6=N+(R17)、或N=N；R6每次出現個別獨立地為選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2所組成的群組之取代基；R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、 -NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R2為經取代之苯基，其中該苯基係經下列取代：i)一個選自硝基、氰基、鹵烷氧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胍基、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2之取代基；或ii)二至五個選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、 -SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2或-S(O)pOR7所組成的群組之取代基；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R26為C1-C6烷基；p每次出現個別獨立地為0、1或2；m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；R20每次出現個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R17每次出現個別獨立地為烷基或芳烷基；且 n為零或1至4之整數；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29； p’每次出現個別獨立地為1或2；h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代。
  29. 一種選自由以下者所組成之群組的化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、 -O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R2為經取代之苯基，其中該苯基係經下列取代：i)一個選自硝基、氰基、鹵烷氧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胍基、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2之取代基；或 ii)二至五個選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2或-S(O)pOR7所組成的群組之取代基；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R26為C1-C6烷基；p每次出現個別獨立地為0、1或2； m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；R20每次出現個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29；p’每次出現個別獨立地為1或2；h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代；R’25為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、 -SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且k為1、2、3或4。
  30. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其係選自由以下者所組成的群組：3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3,5-二-(三氟甲基)-苯基)-5-胺甲醯氧基-三唑；或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  31. 一種由下列結構式所代表之化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、 -NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R18為視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基或經取代之烷基，其中該烷基係經一或多個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視 需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2；R26為C1-C6烷基；p每次出現個別獨立地為0、1或2；m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；R25為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、 -NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R6每次出現個別獨立地為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、 -NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；r為從1至3之整數；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且 R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29；p’每次出現個別獨立地為1或2；h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代；條件是R18不是環己基。
  32. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R18為視需要經取代之環烷基或視需要經取代之環烯基。
  33. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R18為視需要經取代之烷基。
  34. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R1、R3及R25各獨立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
  35. 根據申請專利範圍第34項之化合物，其中R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
  36. 根據申請專利範圍第35項之化合物，其中該化合物係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中R6每次出現為視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、氰基、鹵基、硝基、視需要經取代之環烷基、鹵烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
  37. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R1為-SH或-OH； R3及R25為-OH；R6為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基磺醯基或-NR10R11。
  38. 根據申請專利範圍第36項之化合物，其中R6為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷基磺醯基。
  39. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低碳數烷基、低碳數烷氧基、或低碳數烷基磺醯基。
  40. 一種由下列結構式之一所代表的化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：X3及X4個別獨立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；X5為O、S、NR17、CH=CH、CH=CR6、CR6=CH、CR6=CR6、CH=N、CR6=N、CH=N(O)、CR6=N(O)、N=CH、N=CR6、N(O)=CH、N(O)=CR6、N+(R17)=CH、N+(R17)=CR6、CH=N+(R17)、CR6=N+(R17)、或N=N；R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、 -S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基； R18為視需要經取代之環烷基、及視需要經取代之環烯基或經取代之烷基，其中該烷基係經一或多個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2；R26為C1-C6烷基；p每次出現個別獨立地為0、1或2；m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；其中R6個別獨立地為選自由視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2所組成的群組之取代基；R17每次出現個別獨立地為烷基或芳烷基；且 n為零或1至4之整數；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29； p’每次出現個別獨立地為1或2；h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代；且條件是R18不是環己基。
  41. 一種選自由以下者所組成之群組的化合物， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物， 其中：R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R18為視需要經取代之環烷基、及視需要經取代之環烯基或經取代之烷基，其中該烷基係經一或多個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、及-SP(O)(OR7)2；R26為C1-C6烷基；p每次出現個別獨立地為0、1或2；m每次出現個別獨立地為1、2、3或4；R’25為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、 -SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且k為1、2、3或4；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、 -OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29；p’每次出現個別獨立地為1或2；h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代；且條件是R18不是環己基。
  42. 一種由下列結構式所代表之化合物： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42每次出現個別獨立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、 -NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨立地為-H、-OH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、C(O)R7、C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所接附之碳原子形成視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基、或視需要經取代之雜芳基； R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46每次出現個別獨立地係選自由以下者所組成之群組：H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11； R7與R8每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；R10與R11每次出現個別獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所接附之氮形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R26每次出現個別獨立地為低碳數烷基；其中烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的視需要之取代基包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、氰基、硝基、鹵烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、 -OS(O)p’R30、-NR30S(O)p’R30、-S(O)p’NR28R29、-OS(O)p’NR28R29、或-NR30S(O)p’NR28R29，其中R28與R29每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所接附之氮為雜環基或雜芳基；R30與R31個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；且R32每次出現個別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)p’R30或-S(O)p’NR28R29；p’每次出現個別獨立地為1或2；且h為0、1或2；且烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經=O、=S、=N-R32取代；P每次出現個別獨立地為1或2；且m每次出現個別獨立地為1、2、3或4。
  43. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中X41為NR42而X42為CR44。
  44. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中X41為NR42而X42為N。
  45. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中R41係選 自由-H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數環烷基及低碳數環烷氧基所組成的群組。
  46. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中R41係選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基所組成的群組。
  47. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中X41為NR42而R42係選自由-H、低碳數烷基、低碳數環烷基、-C(O)N(R27)R2及-C(O)OH所組成的群組，其中每個R27獨立地為-H或低碳數烷基。
  48. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中X41為NR42而R42係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2所組成的群組。
  49. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中R43及R44係獨立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基所組成的群組。
  50. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中X42為CR44；Y40為CR43；且R43與R44一起與其所接附之碳原子形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環。
  51. 根據申請專利範圍第50項之化合物，其中R43與R44一起與其所接附之碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
  52. 根據申請專利範圍第50項之化合物，其中R45係選自由-H、-OH、-SH、NH2、低碳數烷氧基或低碳數烷胺基 所組成的群組。
  53. 根據申請專利範圍第52項之化合物，其中R45係選自由-H、-OH、甲氧基及乙氧基所組成的群組。
  54. 根據申請專利範圍第50項之化合物，其中X41為O。
  55. 根據申請專利範圍第54項之化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群組：3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(苯并呋喃-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、及3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1,3-苯并唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  56. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中Z為-OH或-SH。
  57. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中Z1為-OH或-SH。
  58. 根據申請專利範圍第57項之化合物，其中X42為CR44，且R43及R44係獨立地選自由-H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基所組成的群組。
  59. 根據申請專利範圍第57項之化合物，其中X42為CR44，且R43與R44一起與其所接附之碳原子形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環。
  60. 根據申請專利範圍第59項之化合物，其中R43與R44一起與其所接附之碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
  61. 根據申請專利範圍第57項之化合物，其中X42為CR44。
  62. 根據申請專利範圍第57項之化合物，其中X42為N。
  63. 根據申請專利範圍第57項之化合物，其係由下列結構式所代表： 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物、，其中： X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R56係選自由-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基所組成的群組；R52係選自由-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2所組成的群組；R53與R54各獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所接附之碳原子形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；且R55係選自由-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3所組成的群組。
  64. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物係選自由以下者所組成的群組：3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑、及3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[1,2,4]三唑，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  65. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物 係選自由以下者所組成的群組：3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑及3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  66. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物係選自由以下者所組成的群組：3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基苯基)-4-(1-二甲基胺甲醯基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2,3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2,3-二甲基-吲哚-5- 基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙醯基-2,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑-7-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-環壬烷并[a]吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1,2,3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲 哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑二鈉鹽、3-(2,4-二羥基-5-第三-丁基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5- 基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1,3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1,2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、及3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑，或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  67. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物係選自由以下者所組成的群組：3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯并咪唑-4-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑、及3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑， 或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  68. 根據申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物為3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1,2,4]三唑或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  69. 一種選自由以下化合物組成之群組的化合物，3-(2,4-二羥基苯基)-4-(3-甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2-甲磺醯基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基苯基)-4-(2,3-二氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-(2-甲氧基-3-氯-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2,4-二羥基-苯基)-4-苯基-5-(胺磺醯胺基)-三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-胺甲醯氧基-三唑；及3-(2,4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-異丙基苯基)-5-(硫羧基胺基)-三唑或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  70. 一種根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之用途，其係用於製備用於抑制細胞內Hsp90之醫藥品。
  71. 一種根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之用途，其係用於製備供治療或預防哺乳動物之增殖性疾病之醫藥品。
  72. 一種根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之用途，其係用於製備供治療哺乳動物癌症之醫藥品。
  73. 根據申請專利範圍第72項之用途，其中該欲受治療之癌症為c-kit相關的癌症。
  74. 根據申請專利範圍第72項之用途，其中該欲受治療之癌症為c-met相關的癌症。
  75. 一種根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之用途，其係用於製備供誘發c-kit蛋白質分解之醫藥品。
  76. 一種根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之用途，其係用於製備供誘發c-met蛋白質分解之醫藥品。
  77. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載體及一或多種根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物。
  78. 一種用於治療或預防哺乳動物之增殖性疾病的醫藥組成物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1-69項 中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  79. 一種用於治療哺乳動物癌症的醫藥組成物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  80. 根據申請專利範圍第79項之醫藥組成物，其中該欲受治療之癌症為c-kit相關的癌症。
  81. 根據申請專利範圍第79項之醫藥組成物，其中該欲受治療之癌症為c-met相關的癌症。
  82. 一種用於誘發c-kit蛋白質分解的醫藥組成物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  83. 一種用於誘發c-met蛋白質分解的醫藥組成物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1-69項中任一項之化合物或其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
TW094140588A 2004-11-18 2005-11-18 調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物 TWI380983B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62897904P 2004-11-18 2004-11-18
US70935805P 2005-08-18 2005-08-18
US72504405P 2005-10-06 2005-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200637831A TW200637831A (en) 2006-11-01
TWI380983B true TWI380983B (zh) 2013-01-01

Family

ID=35966006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094140588A TWI380983B (zh) 2004-11-18 2005-11-18 調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7825148B2 (zh)
EP (3) EP2295416B1 (zh)
JP (1) JP4954083B2 (zh)
KR (2) KR20140006070A (zh)
CN (2) CN103554042B (zh)
AU (1) AU2005306484C1 (zh)
BR (1) BRPI0518315B8 (zh)
CA (1) CA2586612C (zh)
DK (1) DK1817295T3 (zh)
ES (2) ES2399241T3 (zh)
HR (1) HRP20130095T1 (zh)
IL (1) IL183108A (zh)
ME (1) ME01498B (zh)
MX (1) MX2007005940A (zh)
NZ (1) NZ555158A (zh)
PL (1) PL1817295T3 (zh)
PT (1) PT1817295E (zh)
RS (1) RS52642B (zh)
TW (1) TWI380983B (zh)
WO (1) WO2006055760A1 (zh)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1704856A4 (en) * 2003-12-26 2009-08-19 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROTEIN INHIBITOR OF THE HSP90 FAMILY
RS52642B (sr) 2004-11-18 2013-06-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Jedinjenja triazola koja modulišu aktivnost hsp90
DE102005007304A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
EP1857446B1 (en) * 2005-03-09 2013-05-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,4-triazole useful in the treatment of cancer
US8399464B2 (en) 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
PT2332909E (pt) 2005-04-13 2014-12-17 Astex Therapeutics Ltd Derivados de hidroxibenzamida e sua utilização como inibidores de hsp90
JP5178515B2 (ja) 2005-08-12 2013-04-10 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するピラゾール化合物
WO2007021877A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
US7662813B2 (en) 2005-08-18 2010-02-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
KR20080106254A (ko) 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
US20070250391A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-25 Prade Hendrik D Merchandising system and method for food and non-food items for a meal kit
EP2019122A4 (en) 2006-05-18 2009-07-01 Nippon Kayaku Kk POLYMER CONJUGATE OF PODOPHYL LOTOXIN
PT2035396E (pt) 2006-05-25 2014-07-29 Synta Pharmaceuticals Corp Compostos de triazol que modulam a atividade da hsp90
WO2007139951A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
WO2007139968A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
AU2012200157B2 (en) * 2006-05-25 2014-08-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
US20080125587A1 (en) * 2006-05-25 2008-05-29 Chimmanamada Dinesh U Synthesis of triazole compounds that modulate HSP90 activity
AU2007267847B2 (en) 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
WO2007140002A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2007139960A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
US8188075B2 (en) 2006-08-17 2012-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
ES2584840T3 (es) * 2006-10-03 2016-09-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044054A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in therapy
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008051416A2 (en) * 2006-10-19 2008-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that inhibit the activity of hsp90 for treating infections
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
WO2008057246A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
DE102007002715A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivat
EP2118077B1 (en) * 2007-02-08 2014-12-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
TW200904417A (en) * 2007-02-20 2009-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
US8993608B2 (en) * 2007-03-12 2015-03-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for inhibiting topoisomerase II
US8648104B2 (en) 2007-05-25 2014-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with mutations in c-Met
BRPI0815116A2 (pt) * 2007-08-13 2015-01-27 Synta Pharmaceuticals Corp Compostos de triazol que modulam a atividade da hsp90
EP2206502B1 (en) 2007-09-28 2018-09-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of steroid
EP2217580B1 (en) 2007-10-12 2011-12-21 ArQule, Inc. Substituted tetrazole compounds and uses thereof
GB0722680D0 (en) * 2007-11-19 2007-12-27 Topotarget As Therapeutic compounds and their use
KR100947696B1 (ko) * 2007-11-23 2010-03-16 재단법인서울대학교산학협력재단 1,2,4-트리아졸 유도체를 함유하는 Ｈｓｐ９０ 억제제 및이를 이용한 항암제
UA106037C2 (uk) * 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
FR2928645A1 (fr) 2008-03-14 2009-09-18 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP2258397B1 (en) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
EP2284209B1 (en) 2008-05-08 2016-08-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
WO2009139916A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Tricyclic triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2009148599A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrrole compunds that modulate hsp90 activity
US8648071B2 (en) 2008-06-27 2014-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Hydrazonamide compounds that modulate Hsp90 activity
US8106083B2 (en) * 2008-08-08 2012-01-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2010017479A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
AR077405A1 (es) * 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
MX2012004577A (es) 2009-10-19 2012-06-13 Synta Pharmaceuticals Corp Combinacion de terapia contra el cancer con compuestos inhibidores de hsp90.
US20130156755A1 (en) * 2010-04-19 2013-06-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a vegf inhibitor
EP2560640A1 (en) * 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
US20130172333A1 (en) 2010-05-20 2013-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Formulation and dosing of hsp90 inhibitory compounds
WO2011146803A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Method of treating lung adenocarcinoma with hsp90 inhibitory compounds
EP2575810A1 (en) 2010-05-24 2013-04-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compound and a topoisomerase ii inhibitor
JPWO2012026433A1 (ja) * 2010-08-23 2013-10-28 第一三共株式会社 三環性ピラゾロピリミジン誘導体のフリー体結晶
CN103269701A (zh) 2010-09-13 2013-08-28 辛塔医药品有限公司 用于治疗野生型egfr和/或kras患者的非小细胞肺癌的hsp90抑制剂
CN103221054A (zh) 2010-11-17 2013-07-24 日本化药株式会社 新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物
CA2817564A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ronald K. Blackman Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
EP2648708A2 (en) * 2010-12-08 2013-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination for breast cancer therapy with hsp90 inhibitory compounds
ME02144B (me) 2010-12-20 2015-10-20 Sigma Tau Res Switzerland Sa Jedinjenja aril triazola sa antitumorskom aktivnošću
US20130331357A1 (en) * 2011-01-11 2013-12-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with proteasome inhibitors
EP2678013A1 (en) 2011-02-23 2014-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with radiotherapy
AU2012243289A1 (en) * 2011-02-24 2013-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Prostate cancer therapy with Hsp90 inhibitory compounds
WO2012116247A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714038A1 (en) * 2011-05-24 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mtor/pi3k inhibitors
WO2012162584A1 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with chk inhibitors
CA2840986A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
EP2744494A1 (en) * 2011-08-19 2014-06-25 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination cancer therapy of hsp90 inhibitor with antimetabolite
US9346923B2 (en) 2011-09-11 2016-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
US20140286902A1 (en) 2011-11-02 2014-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
CA2853799A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
JP2014533299A (ja) 2011-11-14 2014-12-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｂｒａｆ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
US20150051203A1 (en) * 2012-03-28 2015-02-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole derivatives as hsp90 inhibitors
US20140079636A1 (en) 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
JP2015516439A (ja) 2012-05-10 2015-06-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害化合物で癌を治療すること
WO2013177241A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing cycloalkanyl(b}indoles, cycloalkanyl(b) benzofurans, cycloalkanyl(b)benzothiophenes, compounds and methods of use
AU2013331070A1 (en) * 2012-10-19 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating polycystic kidney disease with HSP90 inhibitory compounds
EP3738594A1 (en) 2013-09-10 2020-11-18 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics having an hsp90 ligand as binding moiety
WO2015066053A2 (en) * 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
KR20160126078A (ko) 2014-03-03 2016-11-01 신타 파마슈티칼스 코프. 표적 치료제
KR101711732B1 (ko) * 2014-04-30 2017-03-02 경북대학교 산학협력단 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체 및 이의 용도
WO2015167211A1 (ko) * 2014-04-30 2015-11-05 경북대학교 산학협력단 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체 및 이의 용도
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
US20170231986A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a BCL-2 Inhibitor
PL3179992T3 (pl) 2014-08-11 2022-08-16 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora BTK, inhibitora PD-1 i/lub inhibitora PD-L1
CA2974756A1 (en) * 2015-01-22 2016-07-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Resorcinol derivative as hsp90 inhibitors
MX2017010299A (es) 2015-02-09 2017-11-10 Synta Pharmaceuticals Corp Terapia de combinacion de inhibidores de la proteina de choque termico 90 (hsp90) e inhibidores de muerte programada 1(pd-1) para tratar cancer.
LT3300500T (lt) 2015-05-20 2020-05-25 Amgen Inc. Apj receptoriaus triazolo agonistai
CN106349233B (zh) * 2015-07-15 2021-06-01 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4-二苯基-4h-1,2,4-三唑衍生物及其制备方法和应用
EP3380970B1 (en) * 2015-11-24 2023-01-04 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Novel azole derivatives as apelin receptor agonist
CA3014680A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp Combination therapy for treatment of ovarian cancer
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
CN111875583B (zh) * 2017-10-17 2021-06-15 中国科学院上海药物研究所 三氮唑衍生物及其制备方法和用途
WO2019089335A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
EP3653611A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-20 Centre National De La Recherche Scientifique Inhibitors of metallo-beta-lactamases
JP7458406B2 (ja) 2018-12-21 2024-03-29 セルジーン コーポレーション Ｒｉｐｋ２のチエノピリジン阻害剤
SG11202109761TA (en) * 2019-04-03 2021-10-28 Tarveda Therapeutics Inc Hsp90-binding conjugates and formulations thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1293503A1 (en) * 2000-05-19 2003-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Triazole derivatives
WO2004089367A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
TW200526606A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Pfizer Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB928919A (en) * 1960-08-16 1963-06-19 Bellon Labor Sa Roger Triazole derivatives and a process for their preparation
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4178253A (en) * 1977-04-05 1979-12-11 Ciba-Geigy Corporation Corrosion inhibited lubricant compositions
US4269846A (en) * 1979-10-29 1981-05-26 Usv Pharmaceutical Corporation Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents
JPS5770820A (en) 1980-10-20 1982-05-01 Haruo Ogura Immunoregulating agent
JPS5910574A (ja) 1982-07-07 1984-01-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアゾ−ル誘導体およびその製造法
FR2546887B1 (fr) 1983-05-30 1985-08-30 Paris 7 Universite Procede de preparation de dihydro-2,4 triazol-1,2,4 thiones-3 disubstituees en positions 4 et 5 et nouveaux composes pouvant etre prepares par ce procede
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4740568A (en) * 1985-04-09 1988-04-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Triazolinethione-containing polymer
US4624995A (en) * 1985-04-09 1986-11-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Triazolinethione-containing polymer
US5436252A (en) * 1986-12-19 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
DE3729070A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Bayer Ag Substituierte triazolinone
US5241074A (en) * 1988-05-09 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Sulphonylaminocarbonyltriazolinones
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5219722A (en) * 1990-09-21 1993-06-15 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
ATE205202T1 (de) * 1992-03-13 2001-09-15 Merck Sharp & Dohme Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate
TW218017B (zh) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4222771A1 (de) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Heterocyclyltriazolinone
DE4234801A1 (de) * 1992-10-15 1994-04-21 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
DE4303376A1 (de) * 1993-02-05 1994-08-11 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
DE4411913A1 (de) * 1994-04-07 1995-10-12 Bayer Ag Substituierte Sulfonylaminocarbonyltriazolinone
US5538988A (en) * 1994-04-26 1996-07-23 Martinez; Gregory R. Benzocycloalkylazolethione derivatives
US5489598A (en) * 1994-06-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Cytoprotection utilizing aryltriazol-3-thiones
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
JP3372365B2 (ja) * 1994-08-19 2003-02-04 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料およびそれを用いた画像形成方法
DE19502579A1 (de) * 1995-01-27 1996-08-01 Bayer Ag Sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one
US6080772A (en) 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
DE19521162A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Bayer Ag N-Aryl-1,2,4-triazolin-5-one
DE19525162A1 (de) * 1995-07-11 1997-01-16 Bayer Ag Sulfonylamino(thio)carbonylverbindungen
EP0839144B1 (en) 1995-07-13 2001-09-19 Knoll GmbH Piperazine derivatives as therapeutic agents
DE19540737A1 (de) * 1995-11-02 1997-05-07 Bayer Ag Substituierte Sulfonylamino(thio)carbonylverbindungen
DE19609059A1 (de) * 1996-03-08 1997-09-11 Bayer Ag Substituierte Arylsulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
DE19632945A1 (de) * 1996-08-16 1998-02-19 Bayer Ag Substituierte Sulfonylamino(thio)carbonylverbindungen
WO1998021213A2 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Sepracor, Inc. 2r,4s,r,s- and 2s,4r,r,s-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
JP3788676B2 (ja) * 1997-11-11 2006-06-21 富士写真フイルム株式会社 有機エレクトロルミネツセンス素子材料およびそれを使用した有機エレクトロルミネツセンス素子
EP1062208A1 (de) * 1998-03-09 2000-12-27 Basf Aktiengesellschaft Hetarylsubstituierte benzylphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen und tierischen schädlingen
US6185567B1 (en) * 1998-05-29 2001-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Authenticated access to internet based research and data services
IT1302034B1 (it) * 1998-08-31 2000-07-20 Enirisorse Spa Catalizzatori superacidi solidi per l'isomerizzazione di idrocarburi eprocedimento sol-gel per il loro ottenimento
JP2000100570A (ja) 1998-09-25 2000-04-07 Toray Ind Inc 発光素子
JP2000284412A (ja) 1999-03-30 2000-10-13 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像写真材料
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US20040110684A1 (en) * 1999-08-02 2004-06-10 Universite Catholique De Louvain Novel pharmaceutical compositions for modulating angiogenesis
WO2001072779A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Duke University Characterization of grp94-ligand interactions and purification, screening, and therapeutic methods relating thereto
US20030216385A1 (en) * 2000-05-19 2003-11-20 Takahiko Tobe Triazole derivatives
US6887853B2 (en) * 2000-06-29 2005-05-03 The Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for treatment of fibrogenic disorders
WO2002009696A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
AU2877202A (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Sloan Kettering Inst Cancer Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of hsp90 inhibitors
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
CA2440809A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Conforma Therapeutics Corp. Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
WO2002094259A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation
WO2002094196A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Method of treatment for cancers associated with elevated
JP4102124B2 (ja) 2001-08-01 2008-06-18 富士フイルム株式会社 ハロゲン化銀乳剤およびハロゲン化銀写真感光材料
AU2002330998A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
DE60233265D1 (de) 2001-11-28 2009-09-17 Ipsen Pharma 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazolderivate und deren verwendung zur behandlung von somatostatine vermittelten krankheiten
WO2003050295A2 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
DE60222804T2 (de) * 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
MXPA04007719A (es) 2002-02-07 2005-09-08 Univ Missouri Compuestos 4-(3hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos del receptor opioide.
GB0207362D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Univ Liverpool Chemotherapy
AU2003277299B2 (en) 2002-04-10 2009-12-10 Conforma Therapeutics Corporation Drug formulations having long and medium chain triglycerides
GB0208516D0 (en) 2002-04-15 2002-05-22 Univ Liverpool Chemotherapy
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
KR101166749B1 (ko) 2003-02-11 2012-07-27 베르날리스(캠브리지)리미티드 열쇼크 단백질 저해제로서의 이소옥사졸 화합물
EP1457499A1 (en) 2003-03-12 2004-09-15 Tufts University School Of Medicine Inhibitors of extracellular Hsp90
EP1635976B1 (en) 2003-03-17 2010-09-01 Seco Tools AB Indexable insert with corners with different radii
BR0301799A (pt) 2003-04-09 2005-03-22 Elzo Ferreira Uso do processo de extração do extrato, da seiva, da tintura, da massa e dos produtos deles derivados, originários da planta xaxim - dicksonia sellowiana - presl - hooker 1844 pertencente à famìlia das dicksoniaceae para emprego nas seguintes áreas e setores: quìmica humana, industrial, farmacológica, biologia humana e animal, medicinal, fitomedicinal, fitoterápica, alopata, alimentìcia, nutricêutico, vitamìnico, dermatológica, cosmética e veterinária
EP1615667A2 (en) * 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
SE0301232D0 (sv) 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
GB0309637D0 (en) 2003-04-28 2003-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
US20050026893A1 (en) * 2003-05-30 2005-02-03 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants
US20050054625A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors
US7691838B2 (en) * 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20050020557A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors
US20050054589A1 (en) * 2003-05-30 2005-03-10 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
GB0315111D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
WO2005016920A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-met
JP2005084612A (ja) 2003-09-11 2005-03-31 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤、ハロゲン化銀感光材料、および熱現像感光材料
CA2537991A1 (en) 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
US7169800B2 (en) 2003-09-24 2007-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20050085531A1 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP1677786A1 (en) 2003-10-18 2006-07-12 Bayer HealthCare AG 5-substituted 2-(phenylmethyl)thio-4-phenyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and related compounds as gaba-agonists for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2005044194A2 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Pharmacia Corporation TREATMENT OR PREVENTION OF NEOPLASIA BY USE OF AN Hsp90 INHIBITOR
EP1682143A2 (en) 2003-10-28 2006-07-26 Pharmacia Corporation Combinations comprising an hsp90 inhibitor and a phophodiesterase inhibitor for treating or preventing neoplasia
US20070203194A1 (en) * 2004-03-08 2007-08-30 Scion Pharmaceuticals, Inc. Ion channel modulators
MXPA06011046A (es) 2004-03-26 2007-03-21 Amphora Discovery Corp Ciertos compuestos basados en triazol, composiciones, y usos de los mismos.
DE102004039280A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole
DE102004049078A1 (de) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Phenylpyrazole
RS52642B (sr) * 2004-11-18 2013-06-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Jedinjenja triazola koja modulišu aktivnost hsp90
DE102005007304A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
EP1857446B1 (en) 2005-03-09 2013-05-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,4-triazole useful in the treatment of cancer
JP2008137894A (ja) 2005-03-22 2008-06-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なアセチレン誘導体
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
JP5178515B2 (ja) * 2005-08-12 2013-04-10 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するピラゾール化合物
US7662813B2 (en) * 2005-08-18 2010-02-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2007021877A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazole compounds that modulate hsp90 activity
AU2007267847B2 (en) * 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
WO2007139951A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
PT2035396E (pt) * 2006-05-25 2014-07-29 Synta Pharmaceuticals Corp Compostos de triazol que modulam a atividade da hsp90
WO2007140002A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2007139960A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
WO2007139968A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US8188075B2 (en) * 2006-08-17 2012-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2008051416A2 (en) 2006-10-19 2008-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that inhibit the activity of hsp90 for treating infections
WO2008057246A2 (en) 2006-10-26 2008-05-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
EP2118077B1 (en) 2007-02-08 2014-12-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
TW200904417A (en) 2007-02-20 2009-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
US8993608B2 (en) 2007-03-12 2015-03-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for inhibiting topoisomerase II
ATE540028T1 (de) 2007-03-27 2012-01-15 Synta Pharmaceuticals Corp Als hsp90-inhibitoren geeignete triazinon- und diazinonderivate
US8648104B2 (en) 2007-05-25 2014-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with mutations in c-Met
BRPI0815116A2 (pt) 2007-08-13 2015-01-27 Synta Pharmaceuticals Corp Compostos de triazol que modulam a atividade da hsp90
US8548104B2 (en) * 2010-11-23 2013-10-01 Siano Mobile Silicon Ltd. Receiver with configurable clock frequencies

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1293503A1 (en) * 2000-05-19 2003-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Triazole derivatives
WO2004089367A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
TW200526606A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Pfizer Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7825148B2 (en) 2010-11-02
AU2005306484C1 (en) 2015-07-23
CA2586612A1 (en) 2006-05-26
ES2399241T3 (es) 2013-03-26
IL183108A (en) 2016-05-31
RS52642B (sr) 2013-06-28
CN101072759B (zh) 2013-06-19
US8901308B2 (en) 2014-12-02
JP4954083B2 (ja) 2012-06-13
WO2006055760A1 (en) 2006-05-26
KR20070086353A (ko) 2007-08-27
HRP20130095T1 (hr) 2013-03-31
US20110009397A1 (en) 2011-01-13
US20120330009A1 (en) 2012-12-27
JP2008520702A (ja) 2008-06-19
HK1107700A1 (zh) 2008-04-11
EP2298748A2 (en) 2011-03-23
NZ555158A (en) 2010-09-30
BRPI0518315A2 (pt) 2008-11-11
EP1817295A1 (en) 2007-08-15
AU2005306484B2 (en) 2010-03-18
CN103554042A (zh) 2014-02-05
CN101072759A (zh) 2007-11-14
US20060167070A1 (en) 2006-07-27
CA2586612C (en) 2016-10-11
EP1817295B1 (en) 2012-11-07
US9090569B2 (en) 2015-07-28
CN103554042B (zh) 2016-08-10
ES2594874T3 (es) 2016-12-23
EP2295416A3 (en) 2011-05-04
TW200637831A (en) 2006-11-01
AU2005306484A1 (en) 2006-05-26
BRPI0518315B1 (pt) 2020-11-17
PL1817295T3 (pl) 2013-04-30
EP2298748A3 (en) 2011-04-27
PT1817295E (pt) 2013-02-18
US20110105749A1 (en) 2011-05-05
DK1817295T3 (da) 2013-02-18
IL183108A0 (en) 2007-09-20
KR101374553B1 (ko) 2014-03-17
WO2006055760A9 (en) 2006-09-21
EP2295416B1 (en) 2016-01-27
BRPI0518315B8 (pt) 2021-05-25
KR20140006070A (ko) 2014-01-15
MX2007005940A (es) 2007-06-19
ME01498B (me) 2014-04-20
EP2298748B1 (en) 2016-07-20
EP2295416A2 (en) 2011-03-16
US8362055B2 (en) 2013-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI380983B (zh) 調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物
US9108933B2 (en) Method for treating proliferative disorders associated with mutations in c-Met
TWI446910B (zh) 調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物
US8063083B2 (en) Method for treating non-Hodgkin's lymphoma
TWI469970B (zh) 調節ｈｓｐ９０活性之咪唑化合物
HK1155725B (zh) 调节hsp90活性的三唑化合物
HK1107700B (zh) 调节hsp90活性的三唑化合物
HK1155725A (zh) 调节hsp90活性的三唑化合物
HK1155165A (zh) 調節hsp90活性的三唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees