TWI378100B - Process for the preparation of [(1r),2s]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester - Google Patents
Process for the preparation of [(1r),2s]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester Download PDFInfo
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Classifications
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Description
l378l〇〇 ， 九、發明說明： 、 【發明所屬之技術領域】 ^ 本發明通常係關於一種製備目前在臨床試驗中用於治療 癌症之為VEGFR及FGFR酪胺酸激酶之新穎抑制劑之 - [(1R)，2S]-2-胺基丙酸2-[4-(心氣-2-甲基·1Η·°弓丨嘴-5-基氧 基）-5-曱基吼咯并[2，l-f][l，2,4]三畊_6-基氧基]-1-甲基乙酯 的經改良的方法。 ^ 【先前技術】 本發明揭示一種製備式I之[(1R)，2S]-2-胺基丙酸2-[4_ (4 -氟-2 -曱基-1H-吲哚-5-基氧基）_5_甲基°比咯并[2」 ' _f][l，2,4]三啡-6-基氧基]-1-曱基乙酯之經改良的方法：
化合物I、包含化合物I之組合物及使用化合物丨之方法揭 示於讓渡給目前受讓人且全文以引用的方式併入本文中之 美國專利第6,869,952 B2號中。 為刖藥之化合物I適於抑制諸如VEGFR-2及FGFR-1之生 長因子受體之赂胺酸激酶活性且適用於治療癌症。化合物 I亦適用於治療除癌症外，與經由生長因子及抗血管生成 受體（諸如VEGFR-2)起作用之信號轉導途徑相關之疾病。 【發明内容】 120140.doc 9H a * Λ之一態樣提供製備目前在臨床試驗中用於洽療癌 ； 為新穎VEGFR-2抑制劑之化合物I，[(lR),2S]-2-胺基 [4 (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）_5_甲基。比洛并 口’1 f][l，2,4]三喷-6-基氧基]_卜甲基乙酯之經改良的方 法0
nh2 Ο) 本發明之第二態樣提供經由連續氧化及中止製備下式化 合物c之方法： H0
化合物C /連續方法包括比分批方法較佳之熱轉移及在反應器中使 用明顯較少之材料以防止可能危險的熱失控。 本發明之第三態樣提供為化合物I之關鍵前驅體之化合 物Η之經改良的製備及純化。 。务月之最後態樣提供治療增生性疾病之方法，其包含 向需要其之甫乳動物物種投予治療有效劑量之化合物卜 '、中化σ物1係利用本發明之新穎方法步驟製備。 本毛明之方法具有優於化合物1之先前合成法之若干重 120140.doc 1378100 5之’由於一些反應物之高危險性，因此所開 發之連續方法為所存在的大規模製備化合物I之中間物的 ^ 弋另外，該方法始終以高品質提供用作醫藥 API之化合物I。 【實施方式】 本發明提供製備化合物I之經改良方法，
其包含以下步驟 a)使下式之化合物a
化合物A
與諸如氣化甲基鎂之曱基化劑於適當溶劑中反應以產生 下式之化合物B
化合物B b)使用連續氧化及中止反應以自化合物b製備下式之化 120l40.doc 1378100 合物c
化合物c
且隨後保護以將化合物C轉化成下式之化合物D
化合物D
c)將化合物D氣化以產生下式之化合物E
化合物E d)使化合物E與下式之化合物F偶合 Η
化合物F
以產生下式之化合物G 120M0.doc 10 1378100 Η
e)隨後，使化合物G去保護且與（R)-(外氧化㈣於適當 溶劑中反應，且視情況再結晶以改良品f以產生下式之化 合物Η Η
使化合物Η與Cbz-L·丙胺酸及偶合劑反應以產生下式之 化合物J
化合物J 使化合物J去保護且結晶以產生為形式N-1之結晶化合物 1。化合物1之形式N-I在於2〇06年9月27曰申請之USSN 1 1/52 7’864中描述且主張，其主題内容係在以引用的方式 r ς *> 120I40.doc -11 · 1378100 併入本文中。 用途及效用 化合物I適用於抑制諸如VEGF之蛋白激酶。更特定言 之，化合物I抑制與諸如癌症之血管生成及/或血管滲透性 ’曰加相關之VEGF及FGF之效應。本發明亦係關於包含化 合物I及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物； 及此醫藥組合物在治療哺乳動物之過度增生性病症中之用 途詳5之，醫藥組合物可用於抑制與VEGF及FGF相關 之彼等原發性及復發性實體腫瘤，尤其對於其生長及擴散 而吕顯著依賴於VEGF之彼等腫瘤的生長，該等腫瘤包括 例如膀胱癌、肝癌、鱗狀細胞癌、頭癌、結腸直腸癌、食 道癌、婦科癌症（諸如卵巢癌）、胰腺癌、乳癌、前列腺 癌肺癌、陰門癌、皮膚癌、腦癌、泌尿生殖道癌、非小 細胞肺癌（NSCLC)、淋巴系統癌（諸如曱狀腺癌）、胃癌、 喉癌及肺癌。在另一實施例中，化合物〗亦可適用於治療 非癌〖生病症，諸如糖尿病、糖尿病視網膜病、銀屑病、類 風濕性關節炎、肥胖 '卡波氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)、血 管瘤、急性腎病及慢性腎病、動脈粥樣化變、動脈再狹 乍自體免疫疾病、急性炎症及伴有視網膜血管增殖之眼 部疾病、糖尿病視網膜病、早產兒視網膜病及黃斑變性。 化口物I具有抗VEGF受體酪胺酸激酶之良好活性，同時具 有些抗其他酿·胺酸激酶之活性。 化。物1亦可抑制其他包括FGFR、HER1及HER2之受體 絡胺I激酶且因&適用於治療諸如銀屑病及癌，症之增生性 120140.doc -12· 病症。已展示1^以受體激酶在包括非小細胞肺癌、結腸 直腸癌及乳癌之許多實體腫瘤中表現且活化。同樣，已展 不HER2受體激酶在乳癌、#巢癌、肺癌及胃癌中過量表 現。下調HER2受體4豐度或抑制舰】受體之信號轉導之 單株抗體在臨床前及臨床研究中展示抗腫瘤功效。因此， 預期HER1及/或醜2激酶之抑㈣將在治療依賴於自兩個 受體中之任一者之信號轉導的腫瘤方面具有功效。化合物 I抑制Η E R1之能力進一步使其用作抗血管生成劑。 本文先前所定義之抗增幻生、抗血管生成及/或血管渗 透性降低治療可作為單一療法應用或可包括除化合物”卜 之-或多種其他物質及/或治療。此結合治療可藉助於同 時、連續或獨立投予治療之個別組份達成。化合物ι亦可 適用於與已知抗癌劑及細胞毒素劑及包括輻射之治療组 合。若調配成固定劑量，則此等組合產物使用在以下所述 之劑量範圍内的化合物丨及在其認可之劑量範圍内的另一 醫藥活性劑。當組合調配物不合適時，化合㈣與已知 抗癌劑或細胞毒素劑及包括輕射之治療—起連續使用。 不同治療形式之組合治療患 。在醫學腫瘤學中，除本文 在醫學腫瘤學領域中，使用 有癌症之每一患者為正規慣例 先前所定義之抗增生性、抗血瞢吐# g生成及/或金官渗透性降 低治療外’此結合治療之另一組 ，且刀ΓΓ為.手術、放射線療 法或化學療法。 劑： 此化學療法可 包括三種主要類別之治療 ⑴由上文所定義之彼等不 同機制起作用之抗血管生成劑 120140.doc 1378100 (例如’三羧胺基喹啉（Hnomide)、整合素avp3功能之抑制 片J血言生長抑素及雷佐生（razoxane)); (11)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如，他莫昔芬 (tamoxifen) ' 托瑞米芬（t〇remifene)、雷諾昔齡 (raloxifene)、曲洛昔芬（dr〇i〇xifene)及艾多昔芬 (I〇d〇Xlfene))、孕激素（例如，乙酸甲地孕酮（megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如，安美達錠（anastr〇z〇ie)、 來曲°坐（letrozole)、侧唾（b〇razole)及依西美土日 (exemestane))、抗激素 '抗孕激素、抗雄激素（例如，氟他 胺（flutamide)、尼魯胺（niiutamjjde)、比卡魯胺 (bica】utamide)及乙酸環姓 _ (Cypr〇ter〇ne acetate))、lhrh 促效劑及拮抗劑（例如，乙酸戈舍瑞林（g〇sereHne aceute) 及免丙瑞林（leuprolide))、睪固酮5α_二氫還原酶之抑制劑 (例如，非那雄安（finasteride))、法呢基轉移酶抑制劑、抗 侵入劑（例如’金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬斯他 (marimastat)，及尿激酶血漿素原活化劑受體功能之抑制 劑）及生長因子功能之抑制劑（此等生長因子包括，例如 EGF，FGF，血小板衍生長因子及肝細胞生長因子，諸如 生長因子抗體，生長因子受體抗體，諸如Avastin⑧（貝伐單 抗（bevacizumab))及 Erbitux®(西妥昔單抗（cetuximab));酪 胺酸激無抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）；及 (iii)如用於醫學腫瘤學之抗增生性/抗贅生性藥物及其組 合，諸如抗代謝物（例如’抗葉酸類，如甲胺嗓吟 (methotrexate) ’氟嘯咬類，如5-氟尿嘧啶，嘌呤及腺苦類 120140.doc 14 1378100
似物’胞嘧啶阿拉伯糖苷）；插入抗腫瘤抗生素（例如，蒽 環徵素’如阿徽素（doxorubicin)、道謹徽素 (daunomycin)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素 (idarubicin)、絲裂徵素 C(mitomycin-C)、放線菌素 D(dactinomycin)及米拉徵素（mithramycin)) ; Ιό 衍生物（例 如’順翻（cisplatin)及卡波链（carboplatin));烧化劑（例 如，氮芬（nitrogen mustard)、美法舍（melphalan)、苯丁酸 氮芬（chlorambucil)、白消安（busulphan)、環碟酿胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺亞硝基脲（ifosfamide nitrosoureas)、沙奥特帕（thiotepa);抗有絲分裂劑（例如， 長春花生物驗’如長春新驗，及紫杉醇（taxoids)，如 Taxol®(太平洋紫杉醇（paclitaxel))、Taxotere®(多烤紫杉醇 (docetaxel))及新穎微管劑’諸如埃坡黴素（epothii〇ne)類似 物、迪斯德莫來（discodermolide)類似物及艾權素 (eleutherobin)類似物）；拓撲異構酶抑制劑（例如，表鬼臼
素（epipodophyllotoxins)，如依託泊苷（et〇p0side)、替尼泊 甙（teniposide)、胺苯吖啶（amsacrine)及拓朴替康 (topotecan));細胞週期抑制劑（例如，fiavopyrid〇Is);生 物反應s周郎劑及蛋白S#體抑制劑，諸如Velcade®(删替佐 米（bortezomib))。 如上所述，化合物I由於其抗血管生成及/或血管滲透性 降低效應而令人關注。此化合物預期適用於寬範圍之疾病 病況，其包括癌症、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節炎、 卡波濟肉瘤、血管瘤、肥胖、急性腎病及慢性腎病、動脈 I20140.doc 15 (ς ··> 1378100 粥樣化變、動脈再狭窄、自體免疫疾病、急性炎症及與視 ‘ 網膜血管增生相關之眼部疾病，諸如糖尿病視網膜病。 • 更特定言之’化合物I適用於治療多種癌症，其包括（但 不限於）以下癌症： 癌瘤’其包括膀胱癌瘤、乳房癌瘤、結腸癌瘤、腎癌 瘤、肝癌瘤' 肺癌瘤（包括小細胞肺癌）、食管癌瘤、膽囊 癌瘤、卵巢癌瘤、胰腺癌瘤、胃癌瘤、子宮頸癌瘤、甲狀 Φ 腺癌瘤、前列腺癌瘤及皮膚癌瘤（包括鱗狀細胞癌）； 淋巴系之造血腫瘤，其包括白血病、急性淋巴細胞白血 病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴 瘤、霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴 瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤（Burkeu,s lymphoma)； 脊趙系造也腫瘤，其包括急性及慢性骨髓白血病、骨髓 發育不良症候群及前髓細胞白血病； φ 間葉細胞起源之腫瘤，其包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； 中樞及周圍神經系統之腫瘤，其包括星形細胞瘤、神經 母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及 . 其他腫瘤，其包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉 • 瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺卵泡癌及卡波濟 肉瘤。 化合物I尤其適用於治療具有高酪胺酸激酶活性發生率 之腫瘤，諸如結腸、肺、肝細胞及胰腺之腫瘤◊藉由投予 包含化合物I之組合物（或組合），得以降低哺乳動物宿主腫 I20140.doc 16 1378100 瘤之發展。 化合物I亦可適用於治療除癌症外，可能與經由生長因 子受體（諸如VEGFR-2及FGFR-1)起作用之信號轉導途徑相 關之疾病。
化合物I可以醫藥媒劑或稀釋劑調配用於經口、靜脈内 或皮下投藥。醫藥組合物可使用適於所要投藥模式之固體 或液體媒劑、稀釋劑及/或添加劑，以典型方式調配。化 合物I可以鍵劑形式（包括包衣键劑、膠囊、顆粒、散劑及 其類似物）經口投予。化合物I亦可使用適於此投藥模式之 載劑，以懸浮液形式投予。 化合物I之有效劑量可由一般技術者確定且包括用於巧 乳動物之以單次劑量或以2至4次劑量之約〇〇5至約3〇〇邊 克/公斤/天，較佳小於約200毫克/公斤/天之例示性劑量（ 評言之，600-800毫克/天之劑量較佳。應瞭解，用於任个 特定受檢者之劑量之特定劑量含量及頻率可變化且將取
於多種因素，形式N]之化合W之生物可用性，化合J 之代謝穩定性及作用時間，受檢者之物種、年齡、體重 一般健康狀泥、性別及腊食，投藥模式及時間，排 、 藥物組合及㈣病狀之嚴重性。治療之較佳受檢者包括秉 物，最佳為哺乳動物物種，諸如人類， ^ 八豕_，诸如士、 猶、馬及其類似動物。 、 本發明之方法揭示於以下反應流程中： 120140.doc -17- 1378100 ο
NH
Eto《-VU Ν
MeMgQ THF, EtOAc
O
化合物B 連續 ”氧化及 2)中止
化创勿A
1) POCb(2eq.) 1) H2〇2, MSA, THF. 7jc 2) NaHSCb. NH3, 7Jc
DIPEAO .〇 eqT ACN,回流 2) K2HP〇4 iPfOAc
通常，化合物A可藉由用曱基化劑（諸如格林納試劑 (Grignard reagent)，亦即氯化曱基鎂）於適當溶劑中處理轉 化成化合物B ^適當溶劑包括醚溶劑，諸如THF、曱 基-THF、MTBE或乙醚。THF為用於反應之較佳溶劑。化 合物A揭示於美國專利第6,982,265號中且化合物B揭示於 申請於2005年6月24日之USSN 11/165,875中。 化合物C以為本發明之一關鍵步驟的連續氧化，自化合 物B製備。化合物B至化合物C之氧化反應可以分批方法或 120140.doc -18 - l378l〇〇 連’天方法進仃。反應混合物具有熱失控之可能性且連續方 法使在任何给定時間下處於風險中之材料之量最小化以使 爆炸衝擊最小化且提供更有效之熱轉移以使失控可能性最 J化通吊，4續反應可使用連續流動授掉槽反應器或塞 ，：動反應态進仃。考慮到反應之性質，為獲得具有相同 口口貝之產物’在連續流動授拌槽反應器中進行反應將需要 比塞式流動反應器高之過氧化氫濃度。塞式流動反應器亦 具有比連續流動授拌槽反應器大得多之熱轉移。因此，由 於安全性及產物品質之原因，塞式流動反應器及連續方法 為進行化合物Β至化合物C之氧化之較佳模式。 在此步驟t，將化合物β(於THF及水巾）之溶液與過氧化 氣混合且冷卻。將酸添加至反應混合物中且使反應流進入 稱為低溫度反應期之時期。其通常在約叫抑至代）之 溫度下發生。接著，使反應混合物流入保持在約10。〇至約 C之’皿度下之同，皿度反應期。此時期之較佳溫度約為 1代》調整3種輸入流之相對流動速率以控制反應化學計 量及產物品# °控制連續方法之流動速率及溫度範圍使得 在連續反應器中之總滯留時間為12-18分鐘。最後，使所 要化合物流入中止槽中，其中可在用於下一步驟前，將該 中止槽以許多方式處理。較佳地，將過量過氧化氫用還原 劑中止且調整pH值。可將連續輸出流送往單_中止槽，歷 時4-30小時之時期。 曰 該方法之關鍵在於不分離在申請於2〇〇5年6月Μ日之 仍州11/165,875中揭示之化合物c。將經中止之流使用三 120140.doc 1378100 甲基乙si基氯及胺鹼保護以形成亦在申請於2005年6月24 曰之USSN 11/165,875中揭示之化合物D。 在該方法之下一步驟中，利用磷醯氯將化合物D氯化以 產生化合物E。化合物E亦在申請於2005年6月24日之USSN 1 1/165,875 中揭示。 在由化合物E及F製備化合物G中，通常將化合物f藉由 與諸如DABCO之鹼混合而活化，隨後與化合物匕组合以形 成化合物G。化合物F之製備於美國專利第6,933 386號中 揭示且主張。化合物G可視情況藉由自丙酮/水中再結晶而 純化。 化合物Η可自化合物G經由中間物κ(使用許多試劑實現 化合物G之去保護）製備。此等試劑包括Na〇Me、K〇Me、 KOEt、KOiPr、Na0Em Na〇iPr。Na〇Me 為較佳試劑。可 使用諸如甲醇、乙醇、異丙醇' DMF& THF之其他溶劑替 弋腈另外，此夠贪現化合物K與氧化丙稀之偶合反應 之其他冷劑組合包括丙酮及水或曱醇及水，儘管該兩種溶 劑組合均不提供在流程中展示之乙腈/水組合的高產率及 純度。 視隋况，化合物Η可自丙酮/水或乙腈/水中再結晶以產 生高品質化合物Η。丙酮/水較佳。 在最後步驟中’由化合物Η製備化合物j包括使用偶合劑 使化合物Η與CBz心丙胺酸之間形成酿以產生化合物卜化 合物J通常不分離。此反應通常在〇。。至室溫下，在且有添 加之_之挪或乙酸乙龍中進行。較佳偶合劑為 120140.doc -20· 1378100 EDAC-HCl(N-(3-二曱基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽）。在此步驟之第二階段中，將化合物J經由氫化去 保護且結晶以產生化令物I。 通常，化合物I可藉由用庚烷處理結晶且用乙酸乙酯/庚 烷及THF/庚烷洗滌。 與較佳反應條件及上述替代試劑一起依次使用之其他溶 劑包括乙酸院基酯，諸如EtOAc、nBuOAc及iPrOAc ;謎， 諸如THF及2-曱基THF ;鹵化溶劑，諸如二氯曱烷；及極 性質子性溶劑，諸如DMF及NMP。此等溶劑亦適用作共溶 劑。 用於結晶之其他適當溶劑包括多種諸如nBuOAc、 iBuOAc、iPrOAc之乙酸烷基酯及諸如THF之醚。已證明為 反溶劑之溶劑為：正庚烧、庚烧、甲苯、MTBE。諸如二 氯甲烷、環己烷、丙酮、異丙醇、NMP、DMF、DMA之其 他溶劑可能用於I之結晶。結晶條件亦可根據溫度、濃 度、接種策略、加熱/冷卻概況及攪拌速率而變化。 實例 現將藉由為本發明之較佳實施例之以下工作實例進一步 描述本發明。除非另有指示，否則所有溫度為攝氏度 (°C)。此等實例為說明性的而非加以限制且應瞭解可能存 在屬於如由附加於本發明之申請專利範圍所定義之本發明 的精神及範疇的其他實施例。 實例1 化合物A至化合物B之轉化 I20140.doc 21 1378100 將化合物A(22.0kg，99.5莫耳）及無水四氫呋喃（257 3 kg)之 混合物用氮淨化且冷卻至7。(^在下，經25 min， 添加氯化曱基鎂於四氫呋喃（3 Μ，169.4 kg，503.1莫耳）中 之浴液，繼而添加四氫呋喃（2 kg)以洗滌管線。將溶液溫 至28°C/10 min且在約30。(：下，再保持2 h。在〇_4。〇下，經3 小時20分鐘，將反應混合物轉移至氯化銨（75 9 kg)於水 (3〇3 kg)中之溶液中。將反應容器再用22 kg四氫呋喃沖洗 且將乙酸乙酯（237.7 kg)添加至混合物中。使各相沉降15 h 且回收750 L上層有機相。將有機相用氯化鈉（24 kg)於水 (83.6 kg)中之溶液洗滌且經由矽藻土墊（11 kg)過濾以產生 750 L濾液。將濾液在真空中蒸餾至16〇 L。裝填乙酸乙酯 且重複蒸餾使其縮減體積至160 L。用49 6 kg乙酸乙酯重 複此猶環。將混合物用60.7 kg庚烷稀釋且重複蒸餾。將結 晶物質在3 i t下保持！ h且經4 h冷卻至21。將晶體藉㈣ 濾收集且用乙酸乙酯（22 kg)及庚烷（118 kg)之溶液洗滌。 濾餅脫水後，經3天，將其在35。〇下，在真空下乾燥以產 生19.6 kg之92重量％化合物b(87 5 %之產率）。 實例2 實例2A :(用可變pH值反向中止） 製備三種進料溶液且用於經由連續氧化方法，將化合物 B轉化成化合物C之反應。首先製備化合物B(i2〇幻加四氫 咬喃（1452.15 g)及水（245.66 g)之混合物。此溶液稱為起始 物質溶液（SMS)。需要用於反應之其他兩種進料溶液為. 工業級7〇%(含水）甲烷磺酸（MSA)及市售50%(含水）過氧化 I20140.doc •22· 氫。SMS流經由系統以3 1.9公克/小時之流動速率系入。首 先將SMS經由一熱交換器預冷卻至0°C且隨後與經由系統 以6.1公克/小時之流動速率泵入之過氧化氫溶液混合。混 合係在串連混合器（微型反應器或靜態混合器）中進行。隨 後’將所得混合物經由一熱交換器冷卻至〇 °C且在一夹套 微型反應器或靜態混合器中，與預冷卻（〇°C)之甲烧確酸溶 液串連混合。甲烷磺酸溶液之流動速率為17.5 g/h。在此 方法中，混合次序為重要的。每一進料溶液之相對流動速 率亦影響反應時間及產物品質。為確保控制反應溫度以減 輕失控反應之任何風險，儘管仍容許在合理時間框架内完 全反應，但反應流流經兩個溫度區。第一溫度區具有-5 至5°C之範圍。在此低溫區中之滯留時間大約為兩分鐘（包 括串連/«^合器）。第一溫度區具有十至十二分鐘之滯留時 間及大約1 〇°C -18°C範圍内之溫度。 連續方法排出之反應流為酸性且含有過量過氧化氫。將 連續反應之輸出物送至一中止槽。在此操作中，中止槽初 始裝有216.4公克亞硫酸氫鈉（NaHS〇3)、517加公克水及 296.34公克28%氫氧化銨（NH4〇H)水溶液。將中止槽溶液
且回收624·06公克有機溶液。 •結束時，藉由添加4.19公克氫氧化 。將中止槽中之有機相及水相分離 容液。將水相用208公克THF洗梅。 120140.doc -23 - 1378100 組合之有機相之量總計為859.21公克且該方法 &、座年經估 算為86%。 實例2B :(用pH值控制之反向中止）
反應條件與以上相同，但規模較大，且中止程序不同。 三種進料溶液具有相同組成。對於起始物質溶液進料速率 為52.1 g/min、對於過氧化氫水溶液為9 91岁爪比且對於甲 烷磺酸水溶液為27.9 g/min »使用市售5〇重量％之過氧化氫 水溶液。將甲烷磺酸製備成9.18 kg水及22 776 0之99%; 烷磺酸之混合物。用4135 kg四氫呋喃（THF)、7 〇〇 kg水及 3.495 kg化合物B之混合物製備SMS。 在此實例中’使用-替代性中止程序。中止槽初始裝有 15.580 kg亞硫酸氫鈉、41.155 kg水及22.302之28。/。氫氧化
銨。溶液之初始pH值為7.6。連續過程執行16小時。按所 需，在整個執行中，藉由添加28%氫氧化銨，將中止槽之 PH值連續調整至6.3至8·5之範圍β。在執行期間，中㈣ 溫度在5°C至18°C之範圍内。 用 執行完成後，將水相及有機相分離且將水相（129 8 0) 四氫咬喃Π8.6 kg)洗務。萃取且分離各相後，將水相排 出廢棄且將貧有機相（24.1 kg)盥富右地如 〜，、田有機相（39 7 kg)組合 化合物C之估算產率為82%。 ί_ϋ3 自於THF水溶液中之化合物c合成化合物d 將化合物C之THF水溶液（4〇〇5 kg溶液，藉由肌c檢定 之132.9 kg化合物C)經由1〇微米聚丙歸織物過遽以移除任 I20140.doc •24- 1378100 何殘餘固體《將體積經由真空蒸餾縮減6〇%至7 8〜~%之 化σ物C(藉由HPLC分析）。pH值測試指示溶液係在7 0_7 5 之所要範圍内。藉由KF滴定水含量，發現溶液在所要2〇_ 25 w/w%之水範圍内。將溶液冷卻至5艺，隨後經％分鐘， 添加三乙胺（242.9 kg)。經30分鐘，添加三甲基乙醯基氯 (169.1 kg)，產生輕度放熱。3〇分鐘後，藉由分析認 為反應完成。- 將雙相混合物溫至20°C，無攪拌下保持2小時，隨後將 餘下之3水下層分離且棄去。在產物結晶期間，經由真空 蒸顧（40 C )將上層濃縮。隨後，將聚料用水（i 323㈣稀 釋，冷部至<l〇C歷時兩小時，過濾且用水（6〇〇 L)洗滌三 次。在75°〇下，在真空中，將白色結晶粉末乾燥^小時。 基於化合物C輸入溶液檢定，產量為173 8 kg化合物d， 85.1%。藉由hplc分析，純度為98.2 w/w%。 實例4
實例4A:自化合物D及化合製備化合物G 將於無水乙腈（287 kg，0.02%水）中之化合物D(〗i98 kg，98.2重量％，純’ 472莫耳）置放於氮氣氛下，且添加磷 醯氣（148 kg，966莫耳）。經15分鐘，添加二異丙基乙胺 (62.2 kg，481莫耳）且經45 min，將混合物加熱至回流。將 化合物D轉化成化合物e之反應完成後’在12它_21乞下， 經1 h’將-半反應物質轉移至124重量μ酸氫二卸水溶 液（195〇 kg)及乙酸異丙醋（5〇1 kg)之中止溶液中。在第二 容器中’將另-半類似地中止。將經中止之溶賴掉i h， l20J40.doc ·25· 1378100 允許沉降卜2.5 h且分離。將有機相組合。將組合溶液㈣ . 重量_酸氫二卸水溶液（537kg)洗務15min，接著沉降8〇 - min，隨後分離以產生8.3之最终pH值。 在另一容器中，將化合物F(87 4 kg，98 7重量％純，^ . 莫耳）溶解於乙腈⑽⑻中且穿心微米過渡器以保留顆 粒。使用額外乙腈（3〇 kg)以洗務剩餘量。將】，4_二氮二環 [2.2.2]辛烷（59.4 kg，53〇莫耳）饋入溶液中接著饋入更多 • 乙腈（5〇 kg)。經35 min，將化合物E溶液經由一過濾器添 加至此混合物中。將殘餘量用更多乙腈（71 kg)轉移。將混 合物攪拌65 min且在200 mBan^，藉由蒸餾濃縮至96〇 - 此時藉由添加乙腈，使體積維持於〜looo l。在當乙酸異 丙酉曰3量藉由GC量測為1.1體積。時之總共h後，停止 溶劑交換。將混合物冷卻至4〇eC且經！ h添加5t之水（12〇() L)。將混合物攪拌2 h且藉由於一過濾乾燥器中過濾而收 集。將容器内含物用水（200 L)洗滌、使濾餅脫水且用水 9 (3X45〇乙）洗務。乾燥損失（LOD)值為<25%時，將濾餅在 75t(夾套）下，伴以偶爾攪拌加以乾燥。將濾餅乾燥直至 LOD達到〇·3%以產生18〇 2 kg奶白色固體（98 8重量％， • 95.2%產率）。 ， 化合物G自丙酮水溶液中再結晶（可選） 在55°C-60t下，將化合物G(254 kg溶劑濕式化合物， L〇D 一 19·7%)於丙酮（15〇0 kg)中之混合物攪拌1 h以形成 澄清溶液。將溶液冷卻至4crc_45C>c且經45 min，藉由穿過 一 10 μηι過濾器而澄清。將反應器用更多丙酮（176 kg)沖洗 120140.doc -26- 1378100 且將組合溶液藉由真空蒸餾645 kg丙酮而濃縮。將溶液冷 卻至20 C且經36 nun添加水（840 kg)。將所得漿料冷卻至 〇 C -5 C且保持2 h。經80 min，藉由過濾收集固體且用水 (390 kg)洗務。此舉產生284 kg濕晶體，將其在75°C下，在 真空下乾燥以產生199.4 kg(98%回收率；99.91 LC面積％ 純度；<0.05% LOD ; 0.07%水）。 替代性製備
實例4B:經由使用連二亞硫酸鈉處理，自化合物Β及化合 物F製備化合物G 將於無水乙腈（36 mL，<1〇〇 ppm水）中之化合物d( 10.00 g， 99.3重量％純’ 39·8毫莫耳）置放於氮氣氛下且以一份添加 填醯氣（12.3 g，99重量％，79.4毫莫耳）。經4 min添加 二異丙基乙胺（5.1 g ’ >99重量％，39.5毫莫耳）且經3 0 min 將混合物加熱至回流。回流丨0小時且冷卻9小時後，在5。〇 下’將化合物E之溶液轉移至12重量％磷酸氫二鉀水溶液 (349 g)及乙酸異丙酯（76 mL)之中止溶液中。將經中止之 混合物攪拌10 min ’允許沉降15 min且分離。將有機相 用15重量％磷酸氫二鉀水溶液（49 g)洗滌1 min，接著沉 降15 min ’隨後分離各相（最終pH=9)。 在另一容器中，將化合物F(7_27 g，99重量％純，43.6毫 莫耳）溶解於乙腈（24 mL)中且穿過Whatman #4紙過濾器。 使用額外乙腈（4 mL)沖洗該紙。將L4-二氮-二環[2.2.2]辛 烧（4.89 g，98重量0/〇，42.7毫莫耳）饋入溶液中。25 min 後’經5 min ’將化合物E之溶液經由Whatman #4紙過減器 120140.doc •27- 1378100 添加至此漿料中。將殘餘量用更多乙腈（3社)轉移。將混 * 合物授拌心且在期灿阶下，藉由蒸鶴濃縮使其縮減體 . 積至1〇〇 mL，此時藉由添加乙腈而維持體積。3 5…灸，當 已收集總共365 mL淘出物時，停止溶劑交換。此時，將含 量降至〜80 mL。將混合物冷卻至4(rc且饋入1〇 mL四氫呋 喃，接著饋入足夠乙腈以恢復100 mL之漿料含量。向此混 合物中饋入1.60 mL新鮮製備之連二亞硫酸鈉於水中（1〇〇 • 毫克/2.00毫升水）之溶液。經10 min，使得混合物回流。 回流30 min後，再饋入^的mL新鮮製備之連二亞硫酸鈉 溶液。再15 min後，將水（i.oo mL)饋入且再保持回流 5 min以溶解額外固體。經1〇〇 mjn，使溶液冷卻至3〇。〇。 經105 min，添加水（1〇〇 mL)且將漿料攪拌2 5天。藉由於 Whatman #4紙上於Buchner過濾器中過濾收集晶體且將其 用水（4x3 8 mL)洗滌。在1 mmHg真空下，將濾餅乾燥2 h以 產生15,39 g呈固體狀之化合物G(99.93 LC面積％純度，產 鲁率為98%)。此物質含有20-100 ppm化合物d及5-20 ppm化 合物E。視情況，將此物質自丙酮水溶液中再結晶。在 45°C-5 5°C下’將化合物G(15.00 g)於丙酮（9〇 mL)中之混合 ‘ 物經由Whatman #4紙澄清且再用5 mL丙酮洗滌。在氮下， ， 藉由加熱至回流再溶解沉澱之固體。將溶液冷卻且接種直 至開始長晶。使晶體生長進行同時經17 h緩慢冷卻，其後 經105 min饋入水（62 mL)。3 h後，於Whatman #4紙上收集 固體、用水（40 mL)洗滌且在氮氣層下，於過濾器上乾燥 以移除大部分溶劑。在1 mmHg真空下，將晶體進一步乾 120140.doc •28· 1378100 燥24 h以產生14.24 g晶體（97%回收率；99.94 LC面積。/〇純 度）。此純化之化合物G含有5-20 ppm化合物D&<5 ppm之 化合物E。 實例5 自化合物G及氧化丙烯製備化合物η
使化合物G去保護以產生化合物Κ
將夾套4000 L反應容器配備機械攪拌器、回流冷凝器及 溫度熱電偶。將乙腈（188.9 kg)饋入經氮吹掃之反應器 中’接著依次饋入化合物G( 170.8 kg，430.8 mol)及乙腈 (103 kg)。在氮吹掃下，將反應混合物冷卻至1 〇。匚。將甲 氧化鈉於曱醇（9 1.5 kg ’ 430.8 mmol)中之25重量％溶液緩 慢添加至反應混合物中，接著添加乙腈洗液（28 kg)，同時 保持内部溫度於23°C下。將反應混合物在氮下攪拌i小 時，此時反應等分試樣之HPLC分析指示化合物G完全耗 盡。 烷基化化合物K以產生化合物Η 將水饋入化合物Κ之溶液中，接著饋入（R)-(+)氧化丙稀 I20140.doc -29- 1378100 (128.7 kg，221 8.4莫耳）及乙腈洗液（22 kg)e將反應容器通 風口關閉後，在20。〇-30。(：下，將所得混合物保持17小時以 產生漿料。此時反應等分試樣之HPLC分析指示>98%轉化 為化合物Η。 在30 psi氮壓力下，將漿料混合物於一過濾器乾燥器中 經由20 μπι過濾器織物過濾。將產物濾餅用2〇%丙酮水溶 液洗滌，且完全脫水後產生25%-35%之典型LOD。 將預混合丙酮/水溶液（729公斤丙嗣/92 4公斤水）饋入過 濾益-乾燥器中以產生漿料。將漿料加熱至5〇〇c _58<3c且在 此溫度下攪拌20 min-90 min以產生溶液，將該溶液轉移至 一夾套4000 L反應容器中。將過濾器_乾燥器用預混合丙 酮/水溶液（182公斤丙酮/23.1公斤水）沖洗且將沖洗溶液與 溶解溶液組合》將組合溶液加熱至5〇〇c_58<)c。經5〇历匕添 加水（103 9.6 1<^)，同時保持内部溫度介於5〇。(：：_56。(：：之間。 經2小時，將所得漿料冷卻至irc_2(rc且陳化6_2〇小時。 藉由於過濾器_乾燥器中過濾，將固體分離。將濕濾餅用 預混合丙_/水溶液（1366 kg水及266 kg丙酮）洗滌且在 50 C-60 C下，在真空下乾燥以產生12〇 kg(75%)化合物H。 實例6 實例6A:自化合物Η製備化合物ϊ且在所遞送之複本中， 化合物Η之CBz·丙胺酸結構被奇怪地切斷 120140.doc •30·
^/8l〇〇 化合物Η至化合物J之轉化 將1000加侖玻璃管式反應器用氮鈍化三次，·且饋入 5 5 7.1 kg THF ’ 接著饋入 73.7 kg DMF。將 77.4 kg化合物 H、60.2 kg EDAC-HC1及0.760 kg 4-二曱基胺基吡啶饋入 其中。將反應冷卻至-1.7°C至2.7°C。在達到設定溫度後， 將60.8 kg CBz-L-丙胺酸饋入，接著饋入65 〇 kg THF洗 液將反應物陳化3小時，此時提取樣品且HPLC分析指示 2偵測到化合物H。20分鐘後，藉由饋入878 7 kg於18重 量。鹽水溶液中之0.5 Μ磷酸’接著饋入39 4响洗液將 反應中止。使混合物溫至室溫且隨後攪拌3〇分鐘。停止攪 掉且經3 0分鐘，使兩相分離。將餘 了称卜之下層水相轉移以廢 棄。將有機相用880.3 4於18重量％鹽水溶液中之5重量％ 120140.doc 1378100 之Κ：2〇〇3洗滌。將混合物糌 铲你^ ^ 攪拌30分鐘、停止攪拌且經30分 在里，使兩相分離。將餘下夕 <卜層水相轉移以廢華。將右 相用506.4 kg於18重量％ «將有機 A ，合液中之5重量％之K2C03再 -人洗滌。將混合物再次攪掉 八 + 30刀鐘、隨後停止攪拌且經30 刀I里’使兩相分離。將餘 、下之下層水相轉移以廢棄。將富 有機流保持隔夜。次日，將舍 曲 將田有機流自540 L之初始體積 浪縮至295 L之最終體積（夾套、、s 、犬贫/皿度<80 C，200毫巴）。將乙 酸乙酯自另一反應器轉移直至 砂直主將體積調整至約475 L。將 溶劑經由蒸館轉變成乙酸乙醋。使於乙酸乙醋中之化合物 J流經由-職米精缴過溏器過遽且裝人筒中（&_順 生425.1 kg於乙酸乙流中之26 6重量％化合物卜向反應 器饋入50.3㈣酸乙酿洗液’隨後使洗液穿過精敏過渡器 且單獨裝入筒中。其產生丨丨4.“ kg化合物J(92 7%之步驟 產率）。
去保護以產生化合物I
將以於EtOAc中之溶液形式之化合物j(總共467 kg流 體，含有120 kg化合物J)添加至25〇加侖標稱尺寸之不銹鋼 反應器中。將管用25 kg EtOAc沖洗’隨後將5〇/〇 Pd/C(24 kg’ 50重量％水）及碳酸鉀（2〇 kg)添加至反應器 中。藉由饋入約80 kg EtOAc，將濃度調整至5 L/kg化合物 J。將反應器用氮淨化三次達30 psig之壓力且用氫淨化兩 次達20 psig之壓力。將批料溫度設定為25〇c。在2〇 psig之 虱氣氣下’將反應混合物授摔7小時。提取反應混合物之 樣品；HPLC分析指示99.45 %之轉化率。將容器減壓且用 120140.doc -32- 1378100 氮淨化。在整個反應中，化合物了及i及c〇2副產物係由串 連FTIR監控且在氮淨化期間監控c〇2以確保在反應溶液中 無C〇2剩餘。將反應混合物經由5微米袋式過濾器，接著經 由3微米史巴克濾器（sparkler)及隨後經由〇 5微米Cun〇過濾 器過濾。將餘下固體用180 kg新鮮EtOAc洗滌。將組合之 有機流藉由HPLC檢定以指示過程中80.98 kg之產量（基於 化合物Η輸入量，產率為88%)。 化合物I之結晶及分離 實例Α·自EtOAc/庚烷中結晶： 將以於EtOAc中之溶液形式之化合物1(713.4 kg，11.6重 量°/〇)饋入配備有機械攪拌器、回流冷凝器及熱電偶之夾套 2000 L反應器中。在夾套溫度設定於約5〇°c之情況下，將 溶液在減壓（約200毫巴）下蒸餾至大約20重量％之濃度。在 達到近似濃度後’將蒸館轉變成恒定體積蒸館，同時將新 鮮EtOAc自4000 L反應器饋入。將約400 kg EtOAc用於恆 疋體積蒸館以產生18.9重量％化合物I之最終溶液濃度。蒸 顧期間，將批料溫度保持於30。〇 _4〇。〇之間。 完成蒸餾後’釋放真空且將溶液溫至約45°C-50°C且獲得 澄清溶液。經20-30分鐘，將275.0 kg庚烷添加至溶液中， 同時仍將批料溫度保持在4〇ac_50°C下。用〇 3 kg晶種處理 反應混合物且將混合物陳化丨〇分鐘產生可攪拌漿料。經 20-30分鐘再添加275 〇 kg庚烷。經2小時，將所得漿料冷 卻至20 C且再陳化一小時。使漿料經受濕式研磨約3〇分鐘 以產生粒徑小於120 μιη之物質。將固體藉由在5〇〇_7〇〇 rpm下 120140.doc 33· 1378100 操作之離心分離。將所得濕濾餅依次用約3〇〇 Et〇Ac/庚 烷（1:4 v/v)及約300 kg庚烷洗滌且在一錐形乾燥器中，在 5(TC下，在真空下乾燥以產生69·9 kg化合物z(〜料ι%之產 率）。 實例B.化合物I自BuOAc/庚烧中結晶 將在配備有機械攪拌器、回流冷凝器及熱電偶之爽套 2000 L反應器中之以於Bu0Ac*之溶液形式的化合物 1(〜150 kg，〜18重量％)加熱至約6〇χ：，且獲得澄清溶液。 經25分鐘，將40.9 kg庚烷饋入2000 L反應器中以產生為過 飽和溶液之溶液。在庚烷饋入期間，將批料溫度保持接近 60。。且將分散於0.7 kg正庚烷中之5〇 g晶種經由接種機饋 入反應器中以引發結晶^首批庚㈣人後，經％分鐘，將 批料冷卻至5代-55。(；且在相同溫度下保持％小時。在冷卻 及陳化時期期間’漿料形成。陳化後，經2小時，再將 98.0 kg正庚烷饋入反應器中。隨後經2小時，將批料冷卻 至15。〇-20。(：且隨後保持在15_机下歷時】小時。用裝配於 2000 L反應器再循環迴路中，定位於底部闕門與隔膜录之 間的濕式研磨機’使所得毁料經受濕式研磨。將衆料研磨 大約4·5小時直至物質之粒徑處於規格内。 將漿料經由具有〜〇 6 m 2古<、β、各， • 有效過遽面積之過濾器乾燥器過 濾。隨後’將分離之濕遽餅用約34 3 kg Bu〇Ac/正庚烷 (1/4)混。物及58·9 kg正庚统洗務。在耽下，將濕遽餅就 地乾操1〇小時（真空），接著抓下真空乾燥2小時。自過满 器乾你器中排出】9.3 kg無水化合物Γ，羞生⑷％之總產率 120140.doc -34· 1378100 (自化合物Η)。 實例6Β :(替代性方法） 化合物Η至化合物J之轉化 將2000加侖玻璃管式反應器用氮鈍化三次，且饋入 1056.7 kg THF，接著饋入 140.9 kg DMF。將 147.9 kg化合 物Η饋入此混合物中。饋入115·9 kg EDAC-HC1及1.46 kg 4' 一甲基胺基°比咬且將反應混合物冷卻。在達到小於5 之所要溫度後’饋入116.8 kg CBz-L-丙胺酸，接著饋入作 為洗液之132.6 kg THF。將反應物陳化3.5小時，此時取 樣。HPLC分析指示存在少於0·10%之化合物η。再一小時 後，藉由饋入1253.8 kg於15重量％鹽水溶液中之0.5 μ鱗 酉文’接著饋入44.4 kg水洗液將反應中止。伴以中度授拌， 使混合物溫至室溫且隨後再陳化3 〇分鐘。停止攪拌且經3 〇 分知，使兩相分離。將餘下之下層水相轉移以廢棄。隨 後，將有機相用1684.9 kg於15重量。/〇鹽水溶液中之4重量％ 之ΚΑ〇3洗滌。將混合物攪拌30分鐘、停止攪拌且經6〇分 鐘，使兩相分離《將餘下之下層水相轉移以廢棄。將有機 相用1 825.7 kg 1 5重量。/◦之鹽水溶液洗滌。將混合物再次攪 拌30分鐘、隨後停止攪拌且經12〇分鐘，使兩相分離。將 餘下之下層水相轉移以廢棄。在大氣壓力下，將富有機流 自897 L之初始體積濃縮至526 L之最終體積。隨後使用自 另一容器轉移之902 kg THF達成恆定體積蒸餾至〇 5重量％ 之卡費雪（Karl-FiSCher)(KF)端點。將於THF中之化合物丁流 經由一過濾器過濾且裝入筒中產生1〇18 5 kg於丁HF流中之 120140.doc •35- 1378100 化合物卜將反應器用98.5 kg τη%先；使洗液穿過過遽
器且分別裝入筒中。由肌〇測定富有機流之量化產率。 去保護以產生化合物I 將以於THF中之溶液形式之化合物J(總共472 kg流體， 含有112 kg)添加至250加余標稱尺寸之不錄鋼反應器中， 隨後’接著添加5% Pd/C(11.5 kg，5〇重量％水)至反應器 中。藉由再饋入58 kg THF，將濃度調整至5 L/kg化合物 J。在最小攪拌下，將反應器用氮淨化三次達3〇 psig之壓 力，接著用氫淨化頂空三次，在10 psig與2〇 psig之間循 環將批料溫度设定為25 C。在20 pSig藉由表面下添加而 饋入之氫氣氛下’將反應混合物攪拌8 5分鐘。初始壓力設 定點為25 psig以解決氣體之迅速消耗。提取反應混合物樣 品，HPLC分析指示99.9%之轉化率。將容器減壓且用氮淨 化。在整個反應中’藉由串連FTIR監控化合物j及I及c〇2 副產物且在氮淨化期間監控c〇2以確保在反應溶液中無 C〇2剩餘。將反應混合物經由1微米袋式過濾器，接著經由 兩個串聯0.5微米聚丙烯過濾器過濾。由hplC檢定組合有 機流（5 98.6 kg ’ 15.0重量。/。）指示基於化合物η輸入量之量 化過程中產率。 化合物I之結晶及分離 自EtOAc/庚院中結晶： 將以於THF中之溶液形式之化合物〗饋入配備有機械攪拌 器、回流冷凝器及熱電偶之夾套4000 L反應器中以產生 1233.9 kg(包括洗液）13:9重量％之溶液。在爽套溫度設定 120140.doc -36 - 1378100 於約80C之情況下，將洛液在減壓（約200毫巴）下蒸飽至大 約560 L之最小體積。隨後進行恆定體積蒸餾及與Et〇Aci 溶劑交換’具有以下端點：4.2體積％殘餘thF及2 1重量％ 之化合物I於EtOAc中之》農度。蒸餾期間，將批料溫度保持 於 20°C-40°C 之間。 完成蒸德後’將真空釋放且將溶液溫至約5〇。〇_55°C。經 40分鐘，將459 kg庚烧添加至溶液中，同時仍將批料溫度 保持在50 C -55 C下。將所得澄清溶液用〇.6 kg懸浮於30.2 kg 庚烧中之化合物I之晶種處理’產生陳化1 〇 min之可攪拌衆 料。經40分鐘再添加459 kg庚烷。經2小時，將所得聚料 冷卻至20°C且陳化隔夜。使漿料經受濕式研磨約6〇分鐘以 產生其中90%粒子小於54 μηι之聚料。 藉由離心及錐形乾燥器或藉由過濾器乾燥器，將固體分 離成兩份負載料（load)。將第一負載料依次用158 kg 4:1庚 烷/EtOAc及143.4 kg庚烷洗滌，隨後轉移至錐形乾燥器 中。將第二負載料依次用149 kg 4:1庚烷/Et〇Ac及143」kg 庚烷洗滌，隨後轉移至同一乾燥器中。將所得濕濾餅在 5〇°C下’在真空下，於一錐形乾燥器中乾燥以產生13〇 1 化合物1(75%產率）。12.9 kg(8%)損失於母液中且預期大約 額外17 kg(l〇〇/0)尾料（heei)留在乾燥器中。 【圖式簡單說明】 圖1展示步驟2之氧化反應及通用配置。 J20140.doc •37 ‘
Claims (1)
1378100 申請專利範圍 第096114144號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(101年7 月）
一種用於製備下式化合物I之方法，
其包含以下步驟： • a)使下式化合物A Eto2c
化合物A 與曱基化劑在溶劑中反應以產生下式化合物B
化合物B b)使化合物B以連續氧化反應，接著中止反應以製備 下式化合物C N > 化合物c 且加以保護以將化合物C轉化成下式化合物D 120140-1010704.doc 1378100
NH J ) 化合物D c)將化合物D氣化以產生下式化合物e
化合物E d)使化合物E與下式化合物f偶合 Η
F 化合物F 以產生下式化合物G’視情況使其結晶以改良品質，及 Η
化合物G e)隨後，使化合物G去保護且與（RH外氧化丙婦於溶 劑中反應’且視情況再結晶以改良品質以產生下式化合 物Η 120140-1010704.doc -2- 1378100 Η
化合物Η f)使化合物Η與羧基苄基（Cbz)-L-丙胺酸及偶合劑反應 以產生下式化合物j 化合物J g)使化合物J去保護且結晶以產生結晶化合物I 2. -種連續反應方法’其係用於自下式化合㈣
化合物B 製備下式化合物c 〇
化合物C 其包含在一連續反雍哭.Λ 同時 貝汉應Is中氧化化合物B，其中當 120140-1010704.doc 1378100 經冷卻之化合物B及過氧化氫及酸之溶液連續流經該反 應器時’其經由該連續反應器接觸。 3. 如請求項2之方法，其中使未經分離之化合物◦可進一步 經三甲基乙酿基氯及鹼保護以產生化合物D。 4. 如請求項2之方法，其中該連續反應方法包括經由受嚴 格控制之一低溫度區及一高溫度區執行反應以避免熱失 控。 5. 如請求項4之方法，其中在該低溫度區令之反應物的溫 度係保持在〇°C -5°C之範圍内。 6. 如誚·求項4之方法，其中在該高溫度區中之反應物的溫 度係保持在12°c -18°C之範圍内。 7. 如請求項2之方法’其中該反應流係用還原劑及pH值調 整而中止。 8. 如請求項7之方法，其中該所使用之還原劑為亞硫酸氫 鈉。 9. 如明求項2之方法’其中該所使用之酸為甲烷磺酸。 1〇如明求項7之方法’其中該中止pH值係使用氨在6.3與8.5 之間連續調整。 11.如凊求項丨之方法，其中使化合物H與羧基苄基（Cbz)_L_ 丙胺酸在THF或乙酸乙酯及偶合劑存在下，在-5。(：至5°C 下反應以產生化合物J，隨後使該化合物J去保護以產生 化合物I。 求項11之方法，其中該偶合劑為N_(3_二甲基胺基丙 基）N-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDAC-HC1) » 120140-1010704.doc I37810Q 13. 如》月求項！之方法，其中使化合物！自乙酸乙醋/庚烷或乙 酸丁赌/庚烷中結晶。 14. 如叻求項1之方法’其中在步驟勾中使用於乙腈中之 Na〇Me及於水中之（RH+)-氧化丙稀以產生化合物Η。 15. 如吻求項14之方法，其中使化合物G去保護且隨後與氧 化丙烯反應以產生化合物Η。 16. 如請求項14之方法，其中視情況使用丙酮及水使化合物 Η再結晶。
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