MX2008013232A - Proceso para la preparacion del ester 2-[4-(4-fluoro-2-metil-1h-in dol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metil etilico del acido [(1r),2s]-2-aminopropionico. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso mejorado para preparar el éster 2-[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletílico del ácido [(1R),2S]-2-aminopropiónico de la fórmula: (ver fórmula (I)) El compuesto I se ha mostrado que va a ser útil para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DEL ESTER 2-[4- (4-FLUORO-2-METIL- 1H-INDOL-5-ILOXI) -5-METILPIRROLO[2 , 1-f][1 , 2 , 4]TRIAZIN-6-ILOXI]- 1-METILETILICO DEL ACIDO [ (IR) , 2S]-2-AMINOPROPIONICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a un proceso mejorado para la preparación del éster 2-[4- ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi ) -5-metilpirrolo[2 , 1-f][1 , 2 , 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletílico del ácido [ ( IR) , 2S]-2-aminopropiónico, un inhibidor doble novedoso de las VEGFR (por sus siglas en inglés) y FGFR (por sus siglas en inglés) tirosina cinasas, comúnmente en los ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se describe un proceso mejorado para la preparación del éster 2-[4 - ( 4 -fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi ) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1 , 2 , 4]triazin-6-iloxi]-l-metiletí lico del ácido [ ( IR) , 2S]-2-aminopropiónico, de la fórmula I: El Compuesto I, las composiciones que comprenden el Compuesto I, y los métodos de uso del Compuesto I son Ref . : 197089 - - descritos en la patente U.S. No. 6, 869, 952 B2, la cual está asignada al presente cesionario y es incorporada aquí para referencia en su totalidad. El Compuesto I, un profármaco, es adecuado para la inhibición de la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor del crecimiento tales como VEGFR-2 (por sus siglas en inglés) y FGFR-1 (por sus siglas en inglés) y es útil en el tratamiento del cáncer. El Compuesto I también es útil en el tratamiento de las enfermedades, diferentes del cáncer, las cuales están asociadas con las rutas de transducción de la señal que operan a través de los factores del crecimiento y los receptores de an t i - a ng i ogé ne s i s tales como VEGFR-2 (por sus siglas en inglés) . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención proporciona un proceso mejorado para la preparación del Compuesto I, el éster 2 - [ 4 - ( 4 - f 1 uo r o - 2 -me t i 1 - 1 H - i ndo 1 - 5 - i 1 ox i ) - 5 -metilpirrolo[2, l-f][l, 2, 4]triazin-6-iloxi]-l-metiletilico del ácido [ ( 1 R ) , 2 S] - 2 - ami nop r op i ón i co , un inhibidor de VEGFR-2 (por sus siglas en inglés) novedoso actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer.

(I) Un segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación del Compuesto C de la fórmula: Compuesto C por medio de una oxidación continua y apagado. El proceso continuo involucra una mejor transferencia del calor y el uso de significativamente menos material en el reactor que un proceso por lotes para prevenir la fuga térmica potencialmente dañina. Un tercer aspecto de la invención proporciona una preparación y purificación mejoradas del Compuesto H, un precursor clave del Compuesto I. Un aspecto final de la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa , que comprende administrar a las especies de mamífero que tengan la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I, en donde el Compuesto I es preparado - - utilizando las etapas del proceso novedosas de la invención. Los procesos de la invención tienen varias ventajas importantes sobre la síntesis previa del Compuesto I. En particular, debido a la naturaleza altamente peligrosa de algunos de los reactivos, el proceso continuo desarrollado es la forma más segura para preparar los compuestos intermedios para el Compuesto I a una escala comercial. Adicionalmente, el proceso proporciona consistentemente el Compuesto I con una alta calidad para su uso como un API (por sus siglas en inglés) farmacéutico. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La invención es ilustrada por la referencia a las figuras que se anexan, descritas posteriormente. La Figura 1 muestra la reacción de oxidación y el establecimiento general para la etapa 2. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación del Compuesto I, que comprende las etapas de: - - a) hacer reaccionar el Compuesto A de la fórmula Compuesto A con un agente de metilación, tal como cloruro de metilmagnesio, en un solvente adecuado para producir el Compuesto B de la fórmula Compuesto B b) utilizar una reacción de oxidación y apagado continuo preparar el Compuesto C de la fórmula Compuesto C a partir del Compuesto B, y luego protección para convertir el Compuesto C al Compuesto D de la fórmula Compuesto D c) clorar el Compuesto D para producir el Compuesto E de la fórmula Compuesto E d) el cual es unido con el Compuesto F de la fórmula Compuesto F para dar el Compuesto G de la fórmula Compuesto G e) el cual es desprotegido subsiguientemente y se hace reaccionar con el óxido de (R) - (+) -propileno en un solvente adecuado, y opcionalmente recristalizado para mejorar la calidad, para dar el Compuesto H de la fórmula - - Compuesto H el cual se hace reaccionar con la Cbz-L-alanina y un reactivo de unión para dar el Compuesto J de la fórmula Compuesto J el cual es desprotegido y cristalizado para dar el Compuesto I cristalino, como la forma N-l. La forma N-l del Compuesto I es descrita y reivindicada en USSN 11/527,864, presentada el 27 de septiembre del 2006, la materia objeto de la cual es incorporada aquí para referencia. USO Y UTILIDAD Compuesto I es útil para inhibir las proteínas cinasas, tales como, por ejemplo, VEG (por sus siglas en inglés). Mas específicamente, el Compuesto I inhibe los efectos de VEGF (por sus siglas en inglés) y FGF (por sus siglas en inglés) que han sido asociados con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada tal como el cáncer. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; y al uso de esta composición farmacéutica en el tratamiento de los trastornos hiperproliferativos en los mamíferos. En particular, la composición farmacéutica puede ser empleada para inhibir el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF (por sus siglas en inglés) y FGF (por sus siglas en inglés) especialmente aquellos tumores que son dependientes significativamente de VEGF (por sus siglas en inglés) para su crecimiento y dispersión, incluyendo por ejemplo, los cánceres de la vejiga, hígado, las células escamosas, de la cabeza, colorrectal, esofágico, ginecológico (tales como los ovarios), páncreas, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, cáncer del pulmón de células no pequeñas (NSCLC (por sus siglas en inglés)), sistema linfático (tal como de la tiroides), del estómago, laringe y pulmón. En otra modalidad, el Compuesto I también puede ser útil en el tratamiento de trastornos que no son del cáncer tales como la diabetes, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, obesidad, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad y degeneración macular. El Compuesto I posee una buena actividad contra el receptor de VEGF (por sus siglas en inglés) de tirosina cinasa al mismo tiempo que posee alguna actividad contra otras tirosina cinasas . El Compuesto I también puede inhibir otros receptores de tirosina cinasas incluyendo FGFR, HERI y HER2 (por sus siglas en inglés) y por lo tanto es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como la psoriasis y el cáncer. El receptor HERI (por sus siglas en inglés) de la cinasa se ha mostrado que va a ser expresado y activado en muchos tumores sólidos incluyendo el cáncer del pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal, y el cáncer de mama. De manera semejante, el receptor HER2 (por sus siglas en inglés) de cinasa se ha mostrado que va a ser sobreexpresado en el cáncer de mama, de los ovarios, del pulmón, y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que regulan descendentemente la abundancia del receptor de HER2 (por sus siglas en inglés) o inhiben la señalización por el receptor de HERI (por sus siglas en inglés), han mostrado una eficacia anti-tumor en los estudios preclinicos y clínicos. Por lo tanto se espera que los inhibidores de las cinasas de HERI (por sus siglas en inglés) y/o HER2 (por sus siglas en inglés) tendrán eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores. La capacidad del Compuesto I para inhibir HERI (por sus siglas en inglés) se agrega adicionalmente a su uso como agentes anti-angiogénicos . El tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico, y/o reductor de la permeabilidad vascular definido aquí - - anteriormente, puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar, además del Compuesto I, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial, o separada, de los componentes individuales del tratamiento. El Compuesto I también puede ser útil en combinación con los tratamientos y agentes citotóxicos y anticáncer conocidos, incluyendo la radiación. Si son formulados como una dosis fija, tales productos combinados emplean el Compuesto I dentro del intervalo de dosificación descrito posteriormente y el otro agente activo farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosificación aprobado. El Compuesto I puede ser utilizado secuencialmente con un tratamiento y agentes anticáncer o citotóxicos conocidos, incluyendo la radiación, cuando una formulación combinada es inapropiada. En el campo de la oncología médica, es una práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas del tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica, el (los) otro(s) componente ( s ) de tal tratamiento conjunto además del tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico , y/o reductor de la permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, puede ser: cirugía, radioterapia, o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: - ¬ li) agentes antiangiogénicos que trabajan por mecanismos diferentes de aquellos definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3, angiostatina, y razoxano) ; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, y yodoxifeno) , progestonas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol, y exemestano) , antihormonas, antiprogestonas , antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida , y acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por sus siglas en inglés) (por ejemplo, acetato de goserelina y leuprolida), inhibidores de 5 -dihidroreductasa de testosterona (por ejemplo, finasterida ) , inhibidores de farnesiltransferasa, agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa semejantes a marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de urocinasa) e inhibidores de la función del factor del crecimiento (tales factores del crecimiento incluyen por ejemplo, EGF (por sus siglas en inglés), FGF (por sus siglas en inglés), el factor del crecimiento derivado de las plaquetas y el factor del crecimiento de hepatocitos tales como los anticuerpos del factor del crecimiento, los anticuerpos del receptor del - 1 - factor del crecimiento tales como Avastin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab) ; inhibidores de tirosina cinasa, e inhibidores de serina/treonina cinasa) ; y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos semejantes al metotrexato, fluoropirimidinas semejantes a 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, citosina arabinosida ) ; la intercalación de antibióticos antitumor (por ejemplo, antraciclinas semejantes a doxorrubicina , daunomicina, epirrubicina , idarrubicina , mitomicina-C, dactinomicina , y mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino) ; agentes de alquilación (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalan, cloranbucilo, busulfan, ciclofosfamida , ifosfamida nitrosoureas , tiotepa; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca semejantes a vincristina y taxoides semejantes a Taxol® (paclitaxel ) , Taxotere® (docetaxel) y agentes microtúbulos más recientes tales como análogos de epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina ) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas semejantes a etopósido, tenipósido, ansacrina, y topotecano) ; inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles ) ; modificadores de la respuesta biológica, e inhibidores de proteasoma tales como Velcade® (bortezomib) . Como se estableció anteriormente, el Compuesto I es de interés por sus efectos reductores de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénicos . El compuesto se espera que sea útil en una amplia gama de estados de enfermedad incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidad, nefropatias aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares asociadas con la proliferación de los vasos retínales tales como la retinopatía diabética . Más específicamente, el Compuesto I es útil en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero sin estar limitados a) los siguientes: - carcinoma, incluyendo aquel de la vejiga, de mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer del pulmón de células pequeñas, del esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y de la piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de las células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de las células del cabello, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, y leucemia promielocítica ; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma ; - tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma , glioma, y schwanomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma , osteosarcoma , xeroderma pigmentoso, queratoacantoma , cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. El Compuesto I es especialmente útil en el tratamiento de los tumores que tienen una incidencia elevada de la actividad de tirosina cinasa, tales como los tumores del colon, del pulmón, hepatocelular y pancreático. Por la administración de una composición (o combinación) que comprende el Compuesto I, el desarrollo de los tumores en un animal hospedero mamíferos es reducido. El Compuesto I también puede ser útil en el tratamiento de enfermedades diferentes del cáncer que pueden ser asociadas con las rutas de transducción de la señal que operan por medio de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2 (por sus siglas en inglés) y FGFR-1 (por sus siglas en inglés) . El Compuesto I puede ser formulado con un vehículo o diluyente farmacéutico para administración oral, intravenosa, - - o subcutánea. La composición farmacéutica puede ser formulada de una manera clásica utilizando vehículos sólidos o líquidos, diluyentes, y/o aditivos apropiados para el modo deseado de administración. Oralmente, el Compuesto I puede ser administrado en la forma de tabletas, incluyendo tabletas recubiertas, cápsulas, gránulos, polvos, y semejantes. El Compuesto I también pueden ser administrado como una suspensión utilizando portadores apropiados para este modo de administración . La cantidad efectiva del Compuesto I puede ser determinada por una persona con experiencia ordinaria en el arte, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 300 mg/kg/día, preferentemente menor que aproximadamente 200 mg/kg/día, en una dosis única o en 2 a 4 dosis divididas. En particular, una dosis de 600-800 mg/día es preferida. Se entenderá que el nivel de la dosis específica y la frecuencia de la dosificación para cualquier sujeto particular se puede hacer variar y dependerá de una variedad de factores, la biodisponibilidad del Compuesto I en la Forma N-l, la estabilidad metabólica y la duración de acción del Compuesto I, las especies, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del sujeto, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la severidad de la condición particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamíferos tales como los seres humanos y animales domésticos tales como los perros, gatos, caballos, y semejantes. El proceso de la invención es descrito en el siguiente esquema de reacción: 1) Qxid. cont. y 2) Apagado ?) ?2?2, MESA, THF, agua 2) NaHSCv,, NH3, Compuesto A Compuesto B En general, el Compuesto A puede ser convertido al Compuesto B por el tratamiento con un agente de metilación, tal como un reactivo de Grignard, es decir, cloruro de metilmagnesio en un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen solventes etéreos tales como THF, metil-THF, MTBE o éter dietilico. El THF es el solvente preferido para la reacción. El Compuesto A es descrito en la patente U.S. No. 6,982,265 y el Compuesto B es descrito en USSN 11/165,875 presentada el 24 de junio del 2005. El Compuesto C es preparado a partir del Compuesto B en una oxidación continua que es una de las etapas clave de la invención. La reacción de oxidación del Compuesto B al Compuesto C puede ser llevada a cabo en un proceso por lotes o en un proceso continuo. La mezcla de la reacción tiene el potencial para la fuga térmica y un proceso continuo minimiza la cantidad de material en riesgo en cualquier instante dado para minimizar el impacto explosivo, y ofrece una transferencia de calor más eficiente para minimizar la fuga potencial. En general, las reacciones continuas pueden ser llevadas a cabo utilizando un reactor de tanque agitado de flujo continuo o un reactor de flujo tapón. Considerando la naturaleza de la reacción, llevarla a cabo en un reactor de tanque agitado de flujo continuo podría requerir una concentración más elevada de peróxido de hidrógeno que para un reactor de flujo tapón para obtener un producto con la misma calidad. También, los reactores de flujo tapón tienen una transferencia de calor mucho más grande que los reactores de tanque agitado de flujo continuo. En consecuencia, por razones de seguridad y de calidad del producto, un reactor de flujo tapón y un proceso continuo son el modo preferido para llevar a cabo la oxidación del Compuesto B al Compuesto C. En esta etapa, una solución del Compuesto B (en THF y agua) y peróxido de hidrógeno es mezclada y enfriada. Un ácido es agregado a la mezcla de reacción y la corriente de la reacción se dirige a lo que será referido como la Etapa de Reacción a Temperatura Baja. Esto generalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C (-5 °C hasta 5 °C) . A continuación, la mezcla de la reacción fluye hacia la Etapa de la Reacción de Temperatura Elevada, la cual es mantenida a una temperatura de aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 18 °C. Una temperatura preferida para esta etapa es de aproximadamente 14 °C. Las velocidades de flujo relativas de las 3 corrientes de entrada son ajustadas pata controlar la estequiometria de la reacción y la calidad del producto. Las velocidades de flujo y el intervalo de temperatura del proceso continuo son controlados de tal manera que el tiempo de residencia total en el reactor continuo sea de 12-18 minutos. Finalmente, el compuesto deseado fluye dentro de un tanque de apagado en donde el mismo puede ser tratado de varias maneras previo a que sea utilizado en la siguiente etapa. Preferentemente, el exceso de peróxido de hidrógeno es apagado con un agente de reducción y el pH es ajustado. La corriente de salida continua puede ser dirigida a un solo tanque de apagado durante un periodo de 4-30 horas. Una clave para el proceso es que el Compuesto C, que es descrito en USSN 11/165,875 presentada el 24 de junio del 2005, no está aislado. La corriente apagada está protegida para formar el Compuesto D, que también es descrito en USSN 11/165,875 presentada el 24 de junio del 2005, utilizando cloruro de pivaloilo y una base de amina. En la siguiente etapa de proceso, el Compuesto D es clorado utilizando oxicloruro fosforoso para dar el Compuesto E. El Compuesto E también es descrito en USSN 11/165,875 presentada el 24 de junio del 2005. En la preparación del Compuesto G a partir de los Compuestos E y F, generalmente el Compuesto F es activado por el mezclado con una base tal como DABCO (por sus siglas en inglés), luego combinado con el Compuesto E para formar el Compuesto G. La preparación del Compuesto F es descrita y reivindicada en la patente U.S. No. 6,933,386. El Compuesto G puede ser purificado opcionalmente por la recristalización a partir de acetona/agua. El Compuesto H puede ser preparado a partir del Compuesto G a través del Compuesto intermedio K utilizando un número de reactivos para efectuar la desprotección del Compuesto G. Estos incluyen NaOMe, KOMe, KOEt, KOiPr, NaOEt, y NaOiPr. NaOMe es el reactivo preferido. En lugar de acetonitrilo, otros solventes tales como metanol, etanol, isopropanol, DMF y THF pueden ser empleados. Adicionalmente , otras combinaciones de solventes son capaces de efectuar la reacción de unión del Compuesto K con óxido de propileno incluyen acetona y agua o metanol y agua, aunque ninguna combinación de solventes proporciona el alto rendimiento y pureza de la combinación de acetonitrilo/agua mostrada en el esquema de reacción. Opcionalmente, el Compuesto H puede ser recristalizado a partir ya sea de acetona/agua o acetonitrilo/agua para dar el Compuesto H de alta calidad. La acetona/agua es preferida. La etapa final, la preparación del Compuesto I a partir del Compuesto H, involucra la formación del éster entre el Compuesto H y la CBz-L-alanina , utilizando un agente de unión para dar el Compuesto J. El Compuesto J generalmente no está aislado. Esta reacción generalmente se lleva a cabo en THF (por sus siglas en inglés) o acetato de etilo con DMF (por sus siglas en inglés) agregado a 0 °C hasta temperatura ambiente. El agente de unión preferido es EDAC-HC1 (clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida ) . En una segunda fase de esta etapa, el Compuesto J es desprotegido, por medio de hidrogenación y se cristaliza para dar el Compuesto I . En general, el Compuesto I puede ser cristalizado por - - el tratamiento con heptanos y el lavado con acetato de etilo/heptanos en THF/heptanos . Otros solventes que han sido utilizados exitosamente con las condiciones de reacción preferidas y los reactivos alternativos mencionados anteriormente incluyen acetatos de alquilo, tales como EtOAc, nBuOAc, e IPrOAc; éteres, tales como THF y 2-metil THF; un solvente halogenado tal como diclorometano y solventes apróticos polares tales como DMF y NMP. Estos también son útiles como co-solventes . Otros solventes adecuados para la cristalización incluyen una variedad de acetatos de alquilo, tales como nBuOAc, iBuOAc, iPrOAc, y éteres tales como THF. Los solventes que han sido demostrados como antisolventes son: n-heptano, heptanos, tolueno, MTBE. Otros solventes tales como el cloruro de metileno, ciclohexano, acetona, alcohol isopropilico, NMP, DMF, DMA pueden ser utilizados potencialmente en la cristalización de I. Las condiciones de la cristalización también se pueden hacer variar en términos de la temperatura, concentración, estrategia de siembra, perfil de calentamiento/enfriamiento, y velocidades de agitación. EJEMPLOS La invención será descrita ahora adicionalmente por los siguientes ejemplos de trabajo, los cuales son las modalidades preferidas de la invención. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que esté indicado de otra manera. Estos ejemplos son ilustrativos en lugar de limitativos y se va a entender que pueden existir otras modalidades que están consideradas dentro del espíritu y alcance de la invención como está definido por las reivindicaciones anexas a la misma. Ejemplo 1 Conversión del Compuesto A al Compuesto B Una mezcla del Compuesto A (22.0 kg, 99.5 moles) y tetrahidrofurano seco (257.3 kg) fue purgada con nitrógeno y se enfría a 7 °C. Se agrega una solución de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (3M, 169.4 kg, 503.1 mol) durante 25 minutos a 6-12 °C seguida por tetrahidrofurano (2 kg) para el lavado total de la línea. La solución fue calentada a 28 °C/10 minutos y mantenida a aproximadamente 30 °C durante otras 2 h. La mezcla de reacción fue transferida hacia una solución de cloruro de amonio (75.9 kg) en agua (303 kg) durante 3 horas y 20 minutos a 0-4 °C. El recipiente de reacción fue enjuagado con otros 22 kg de tetrahidrofurano, y el acetato de etilo (237.7 kg) fue agregado a la mezcla. Se dejo que las fases se asienten durante 1.5 h y se recuperaron 750 1 de la fase orgánica superior. La fase orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio (24 kg) en agua (83.6 kg) , y se filtra a través de una almohadilla de Celite (11 kg) para producir 750 1 del filtrado. El filtrado fue destilado bajo vacío hasta 160 1. El acetato de etilo fue cargado y la destilación se repitió descendiendo hasta 160 1. Este ciclo fue repetido con 49.6 kg de acetato de etilo. La mezcla se diluye con 60.7 kg de heptano y se repitió la destilación. La masa de cristalización fue mantenida a 31 °C durante 1 hora y se enfría hasta 2 °C durante 4 h. Los cristales fueron colectados por filtración y se lavan con una solución de acetato de etilo (22 kg) y heptano (11.8 kg) . Una vez que la torta ha sido desprovista de líquido, se seca a 35 °C bajo vacío durante 3 días para proporcionar 19.6 kg del Compuesto B al 92 % en peso (87.5 % de rendimiento) . Ejemplo 2 Ejemplo 2A: (apagado inverso con pH variable) Tres soluciones de alimentación son preparadas y utilizadas para la reacción en la conversión del Compuesto B al Compuesto C por medio de un proceso de oxidación continua. Una mezcla del Compuesto B (120 g) más tetrahidrofurano (1452.15 g) y agua (245.66 g) es preparada primero. Esta solución es referida como la solución de la materia prima (SMS (por sus siglas en inglés)). Las otras dos soluciones de alimentación que son necesarias para la reacción son: ácido metanosulfónico al 70 % comercial (acuoso) (MSA (por sus siglas en inglés)) y peróxido de hidrógeno (acuoso) al 50 %, disponible comercialmente . La corriente de SMS es bombeada a través del sistema con una velocidad de flujo de 31.9 gramos/hora. La SMS es pre-enfriada primero hasta 0 °C por medio de un intercambiador de calor y luego se mezcla con la solución de peróxido de hidrógeno que está siendo bombeada a través del sistema a una velocidad de flujo de 6.1 gramos/hora. La mezcla se lleva a cabo en un mezclador en linea (micro-reactor o mezclador estático) . La mezcla resultante es enfriada entonces a 0 °C por medio de un intercambiador de calor y se mezcla en linea con la solución pre-enfriada (0 °C) de ácido metanosulfónico en un micro-reactor encamisado o mezclador estático. La velocidad de flujo de la solución de ácido metanosulfónico es de 17.5 g/h. La secuencia de mezclado es importante en este proceso. También, las velocidades de flujo relativas de cada solución de la alimentación tienen influencia en el tiempo de la reacción y la calidad del producto. Para asegurar que la temperatura de la reacción sea controlada para remediar cualquier riesgo de una reacción de fuga, mientras que todavía se permite la reacción completa en un marco de tiempo razonable, la corriente de la reacción fluye a través de dos zonas de temperatura. La primera zona de temperatura tiene un intervalo de -5 hasta 5 °C. El tiempo de residencia en esta zona de temperatura baja es de aproximadamente dos minutos (incluyendo el mezclador en línea) . La segunda zona de temperatura tiene un tiempo de residencia de diez hasta doce minutos y una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10-18 °C.

- - La corriente de la reacción que sale del proceso continuo es ácida y contiene un exceso de peróxido de hidrógeno. La salida de la reacción continua está dirigida a un tanque de apagado. En esta corrida, el tanque de apagado es cargado inicialmente con 216.4 gramos de bisulfito de sodio (NaHS03) , 517.06 gramos de agua y 296.34 gramos de hidróxido de amonio acuoso al 28 % (NH4OH) . La solución del tanque de apagado es mantenida a 5-18 °C. El pH inicial de la solución de apagado es de 10.7. La reacción continua y el apagado son corridos durante veinticuatro horas. A las veintitrés horas de la corrida, el pH en el tanque de apagado es de aproximadamente 6.23 y luego se ajusta hasta 7.3 con la adición de 12.62 gramos de hidróxido de amonio al 28 %. Al final de la corrida el pH es ajustado a 7.1 con la adición de 4.19 gramos de hidróxido de amonio. Las fases orgánica y acuosa en el tanque de apagado son separadas y se recuperan 624.06 gramos de la solución orgánica. La fase acuosa es lavada con 208 gramos de THF. Las fases orgánicas combinadas se cuantifican hasta 859.21 gramos y el rendimiento del proceso se estima que va a ser del 86 %. Ejemplo 2B: (apagado inverso con control de pH) Las condiciones de la reacción son las mismas que anteriormente pero a una escala más grande, y el procedimiento de apagado es diferente. Las tres soluciones de alimentación son de la misma composición. Las velocidades de alimentación - - son de 52.1 g/minuto para la solución de la materia prima, 9.91 g/minuto para el peróxido de hidrógeno acuoso, y 27.9 g/minuto para la solución de ácido metanosulfónico acuosa. Se utiliza el peróxido de hidrógeno acuoso al 50 % en peso, disponible comercialmente . El ácido metanosulfónico es preparado como una mezcla de 9.18 kg de agua y 22.776 kg de ácido metanosulfónico al 99 %. La SMS (por sus siglas en inglés) es preparada con una mezcla de 42.35 kg de tetrahidrofurano (THF (por sus siglas en inglés)), 7.00 kg de agua y 3.495 kg del Compuesto B. Un procedimiento de apagado alternativo fue utilizado en este ejemplo. El tanque de apagado es cargado inicialmente con 15.580 kg de bisulfito de sodio, 41.155 kg de agua y 22.302 de hidróxido de amonio al 28 %. El pH inicial de la solución es de 7.6. El proceso continuo es corrido durante 16 horas. El pH del tanque de apagado es ajustado continuamente a través de la corrida para que esté en el intervalo de 6.3 a 8.5 por la adición de hidróxido de amonio al 28 %, cuando sea necesario. Durante la corrida, la temperatura del tanque de apagado estuvo en el intervalo de 5 a 18 °C. Después que la corrida se complementa, las fases acuosa y orgánica son separadas y la fase acuosa (129.8 kg) es lavada con tetrahidrofurano (18.6 kg) . Durante la extracción y separación de las fases, la fase acuosa es descargada hasta los desechos y la fase orgánica pobre (24.1 kg) es combinada - Il ¬ eon la fase orgánica rica (39.7 kg) . El rendimiento estimado del Compuesto C es del 82 %. Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto D a partir del Compuesto C en THF acuoso Una solución de THF acuosa del Compuesto C (4005 kg de la solución, 132.9 kg del Compuesto C por el ensayo de CLAR) se filtra a través de una tela de polipropileno de 10 micrones para remover cualesquiera sólidos residuales. El volumen fue reducido al 60 % por medio de la destilación al vacío hasta 7-8 peso/% en peso del Compuesto C por análisis de CLAR. Una prueba para verificar el pH indicó que la solución estuvo en el intervalo deseado de 7.0-7.5. El contenido de agua por titulación de KF encontró que la solución va a estar dentro del intervalo de agua del 20-25 en peso/% en peso deseado. La solución fue enfriada a 5 °C, luego se agregó trietilamina (242.9 kg) durante 30 minutos. El cloruro de trimetilacetilo (169.1 kg) fue agregado durante 30 minutos, conduciendo a una exotermia suave. La reacción se considera completa después de 30 minutos por análisis de CLAR. La mezcla bifásica fue calentada a 20 °C, mantenida sin agitación durante 2 horas, luego la capa inferior acuosa agotada fue separada y desechada. La capa superior fue concentrada por medio de destilación al vacío (40 °C) , tiempo durante el cual el producto cristalizó. La suspensión fue diluida entonces con agua (1323 kg) , se enfria a < 10 °C durante dos horas, se filtra, y se lava con agua (600 1) tres veces. El polvo cristalino blanco fue secado bajo vacio a 75 °C durante 18 horas. El rendimiento fue de 173.8 kg del Compuesto D, 85.1 % basado en el ensayo de la solución de entrada del Compuesto C. La pureza fue del 98.2 en peso/% en peso por análisis de CLAR. Ejemplo 4 Ejemplo 4A: Preparación del Compuesto G a partir del Compuesto D y el Compuesto F El Compuesto D (119.8 kg, 98.2 % en peso de pureza, 472 mol) en acetonitrilo seco (287 kg, 0.02 % de agua) fue colocado bajo una atmósfera de nitrógeno y el oxicloruro fosforoso (148 kg, 966 moles) fue agregado. La diisopropiletilamina (62.2 kg, 481 moles) fue agregada durante 15 minutos y la mezcla se calienta a reflujo durante 45 minutos. Una vez que la reacción para convertir el Compuesto D al Compuesto E fue complementada, la mitad de la masa de la reacción fue transferida a una solución de apagado de 12.4 % en peso de la solución de fosfato ácido de dipotasio acuosa (1950 kg) y acetato de isopropilo (501 kg) durante 1 h a 12-21 °C. La segunda mitad fue apagada de manera similar en un segundo recipiente. Las soluciones apagadas se agitaron durante 1 h, se deja que se sedimenten durante 1-2.5 h y se separan. Las fases orgánicas se combinan. Las soluciones combinadas se lavan con 15 % en peso de la solución de fosfato ácido de dipotasio acuosa (537 kg) durante 15 minutos seguido por 80 minutos de sedimentación antes de la separación para producir un pH final de 8.3. En otro recipiente, el Compuesto F (87.4 kg, 98.7 % en peso de pureza, 522 moles) se disuelve en acetonitrilo (150 kg) y se pasa a través de un filtro de 1 micrón para retener las substancias particuladas. Se utilizó acetonitrilo adicional (30 kg) para lavar las cantidades restantes. Se cargó 1 , 4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (59.4 kg, 530 moles) a la solución seguido por más acetonitrilo (50 kg) . A esta mezcla se agrega la solución del Compuesto E, a través de un filtro, durante 35 minutos. Las cantidades residuales fueron transferidas con más acetonitrilo (71 kg) . La mezcla se agita durante 65 minutos y se concentra por destilación a 200 raBar para 960 1, tiempo en el cual el volumen fue mantenido en ~ 1000 1 por la adición de acetonitrilo. El intercambio con el solvente fue detenido después de un total de 8 3/4 h cuando el contenido de acetato de isopropilo por GC fue medido con 1.1 % en volumen. La mezcla se enfria a 40 °C y se agrega agua a 5 °C (1200 1) durante 1 h. La mezcla se agitó 2 h y se colectó por filtración en un secador con filtro. Los contenidos del recipiente fueron lavados abundantemente con agua (200 1), la torta fue desprovista de licor, y se lava con agua (3 x 450 - - 1) . La torta se seca a 75 °C (temperatura de la camisa) con agitación ocasional una vez que la pérdida sobre el valor de secado (LOD (por sus siglas en inglés) ) fue < 25 %. La torta fue secada hasta que la LOD alcanzó 0.3 % para dar 180.2 kg de sólidos color crema (98.8 % en peso, 95.2 % de rendimiento) . Recristalización del Compuesto G a partir de acetona acuosa (opcional ) Una mezcla del Compuesto G (254 kg del compuesto humedecido en el solvente, LOD = 19.7 %) en acetona (1500 kg) fue mantenida a 55-60 °C durante 1 h para formar una solución clara. La solución fue mantenida a 40-45 °C y se aclaró por el paso a través de un filtro de 10 µ?t? durante 45 minutos. El reactor fue enjuagado con más acetona (176 kg) y la solución combinada fue concentrada por destilación al vacio de 645 kg de acetona. La solución se enfria a 20 °C y se agrega agua (840 kg) durante 36 minutos. La suspensión resultante se enfria a 0-5 °C y se mantiene durante 2 h. Los sólidos se colectaron por filtración durante 80 minutos y se lavan con agua (390 kg ) . Esto produjo 284 kg de cristales húmedos que fueron secados bajo vacio a 75 °C para producir 199.4 kg (98 % de recuperación; pureza en % del área de LC 99.91; < 0.05 % de LOD; 0.07 % de agua ) .

- - Preparación Alternativa Ejemplo 4B: Preparación del Compuesto G a partir del Compuesto D y el Compuesto F por medio del uso de un procedimiento de trabajo de ditionita de sodio El Compuesto D (10.00 g, 99.3 % en peso de pureza, 39.8 mmoles) en acetonitrilo seco (36 mi, < 100 ppm de agua) fue colocado bajo una atmósfera de nitrógeno y el oxicloruro fosforoso (12.3 g, 99 % en peso, 79.4 mmoles) fue agregado en una porción. Se agrega diisopropiletilamina (5.1 g, > 99 % en peso, 39.5 mmoles) durante 4 minutos y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de 10 horas de reflujo y 9 horas de enfriamiento, la solución del Compuesto E fue transferida hacia una solución de apagado del 12 % en peso de la solución de fosfato ácido de dipotasio acuosa (349 g) y acetato de isopropilo (76 mi) a 5 °C. La mezcla apagada se agita durante 10 minutos, se deja que se asiente durante 15 minutos y se separa. La fase orgánica se lava con la solución de fosfato ácido de dipotasio acuosa al 15 % en peso (49 g) durante 1 minuto seguido por 15 minutos de sedimentación antes de la separación de la fase (pH final = 9) . En otro recipiente, el Compuesto F (7.27 g, 99 % en peso de pureza, 43.6 mmoles) fue disuelto en acetonitrilo (24 mi) durante 30 minutos y se pasa a través de un papel filtro de Whatman #4. Se utilizó acetonitrilo adicional (4 mi) para enjuagar el papel. Se cargó el 1, 4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (4.89 g, 98 % en peso, 42.7 minóles) a la solución. Después de 25 minutos, se agregó la solución del Compuesto E a esta suspensión a través de un papel filtro de Whatman #4, durante 5 minutos. Las cantidades residuales fueron transferidas con más acetonitrilo (3 mi) . La mezcla se agita durante 18 h y se concentra por destilación a 200 mBar descendiendo hasta 100 mi, en tal punto el volumen fue mantenido por la adición de acetonitrilo. El intercambio de solventes fue detenido después de 3.5 h cuando un total de 365 mi del destilado ha sido colectado. El nivel fue reducido a ~ 80 mi en este punto. La mezcla se enfria a 40 °C y se cargan 10 mi de tetrahidrofurano seguido por suficiente acetonitrilo para restablecer el nivel de 100 mi de la suspensión. Esta mezcla se carga con 1.60 mi de una solución preparada recientemente de ditionita de sodio en agua (100 mg/2.00 mi de agua) . La mezcla se lleva a reflujo durante 10 minutos. Después de 30 minutos de reflujo, se cargan 1.60 mi adicionales de la solución de ditionita de sodio preparada recientemente. Después de otros 15 minutos, se carga agua (1.00 mi) y el reflujo es mantenido durante unos 5 minutos adicionales para disolver los sólidos adicionales. La solución se deja enfriar a 30 °C durante 100 minutos. El agua (100 mi) fue agregada durante 105 minutos y la suspensión fue agitada durante 2.5 días. Los cristales fueron colectados por filtración en un filtro de Buchner sobre un papel Whatman #4 y se lavaron con agua (4 X 38 mi) . La torta se seca a un vacio de 1 mmHg durante 2 h para dar 15.39 g del Compuesto G como un sólido, (99.93 de % de pureza del área de LC, 98 % de rendimiento) . Este material contuvo 20-100 ppm del Compuesto D y 5-20 ppm del Compuesto E. Este material fue recristalizado opc i ona lmen t e a partir de acetona acuosa. Una mezcla del Compuesto G (15.00 g) en acetona (90 mi) a 45-55 °C fue aclarada a través de un papel filtro de hatman #4 y se lavó de manera pasante con otros 5 mi de acetona. Los sólidos precipitados fueron redisueltos por el calentamiento a reflujo bajo nitrógeno. La solución se enfria y se siembra hasta que comenzó la nucleación. Se permitió que proceda el crecimiento de los cristales mientras que se enfrian lentamente durante 17 h después de lo cual se cargó agua (62 mi) durante 105 minutos. Después de 3 h, los sólidos fueron colectados sobre un papel Whatman #4, se lavan con agua (40 mi) , y se secan sobre el filtro bajo una capa de nitrógeno para remover la porción principal del solvente. Los cristales fueron secados adicionalmente a un vacio de 1 mmHg durante 24 h para producir 14.24 g de cristales (recuperación del 97 % ; 99.94 % de pureza del área de LC) . Este Compuesto G purificado contuvo 5-20 ppm del Compuesto D y < 5 ppm del Compuesto E.

Ejemplo 5 Preparación del Compuesto H a partir del Compuesto G y óxido de propileno Desprotección del Compuesto G para dar el Compuesto K Un .recipiente de reacción de 4000 litros, encamisado, fue equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, y termopar para medir la temperatura. Al reactor equipado con un barrido de nitrógeno, se carga acetonitrilo (188.9 kg) , seguido sucesivamente por el Compuesto G (170.8 kg, 430.8 mol), y acetonitrilo (103 kg) . La mezcla de reacción se enfria a 10 °C bajo un barrido de nitrógeno. Una solución al 25 % en peso de metóxido de sodio en metanol (91.5 kg, 430.8 mmol) se agrega lentamente a la mezcla de reacción, seguida por un enjuague de acetonitrilo (28 kg) mientras que se mantiene la temperatura interna abajo de 23 °C. La mezcla - 5 - de reacción se agita bajo nitrógeno durante 1 hora, tiempo en el cual el análisis por CLAR de la alícuota de la reacción indicó el consumo completo del Compuesto G. Alquilación del Compuesto K para dar el Compuesto H Se cargó agua (854 kg) a la solución del Compuesto K seguido por el óxido de (R) - (+) propileno (128.7 kg, 2218.4 moles) y se enjuaga con acetonitrilo (22 kg) . Después de la ventilación, el recipiente de reacción fue cerrado, la mezcla resultante fue mantenida a 20-30 °C durante 17 horas para conducir a una suspensión. En este instante, el análisis de CLAR de la alícuota de la reacción indicó un > 98 % de conversión al Compuesto H. La mezcla en suspensión fue filtrada en un secador con filtro a través de una tela filtrante de 20 bajo una presión de nitrógeno de 2.11 kg/cm2 (30 psi) . La torta del producto fue lavada con una solución de acetona acuosa al 20 %, y una LOD típica de 25-35 % resultó después del retiro del licor completo. Al secador con filtro, se cargó la solución de acetona/agua premezclada (729 kg de acetona/92.4 kg de agua) para conducir a una suspensión. La suspensión fue calentada a 50-58 °C y se agita a esta temperatura durante 20-90 minutos para dar una solución, la cual fue transferida a un recipiente de reacción de 4000 1 encamisado. El secador con filtro fue enjuagado con una solución de acetona/agua premezclada (182 kg de acetona/23.1 kg de agua), y la solución de enjuague fue - - combinada con la solución de disolución. La solución combinada fue calentada a 50-58 °C. Se agregó agua (1039.6 kg) durante 50 minutos mientras que se mantiene la temperatura interna entre 50-56 °C. La suspensión resultante fue enfriada a 18-20 °C durante 2 horas y se dejaron en reposo durante 6-20 horas. Los sólidos fueron aislados por filtración en un secador con filtro. La torta húmeda se lavó con una solución de acetona/agua pre-mezclada (1366 kg de agua y 266 kg de acetona) , y se seca a 50-60 °C bajo vacio para dar 120 kg (75 %) del Compuesto H. Ejemplo 6 Ejemplo 6A: Preparación del Compuesto I a partir del Compuesto H y la estructura de CBz-alanina del Compuesto H Compuesto H Compuesto J Conversión del Compuesto H al Compuesto J Un reactor recubierto de vidrio de 3785 litros (1000 galones) fue provisto de una atmósfera inerte tres veces con nitrógeno, luego se carga con 557.1 kg de THF seguido por 73.7 kg de DMF. A este se cargan 77.4 kg del Compuesto H, 60.2 kg de EDAC-HC1, y 0.760 kg de 4-dimetilaminopiridina . La reacción se enfria a -1.7 hasta 2.7 °C. Mientras que se alcanza la temperatura de equilibrio, se cargan 60.8 kg de CBz-L-alanina seguido por 65.0 kg de un enjuague de THF. La reacción fue envejecida durante 3 horas, tiempo en el cual se tomó una muestra y el análisis de CLAR indicó que nada del Compuesto H fue detectado. Después de 20 minutos, la reacción fue apagada cargando 878.7 kg de ácido fosfórico 0.5 M en una solución de salmuera al 18 % en peso, seguido por un enjuague de 39.4 kg de agua. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y luego se agita durante 30 minutos. La agitación fue detenida y se dejó que las dos fases que se separaran durante 30 minutos. La fase acuosa inferior agotada fue transferida a los desechos. La fase orgánica se lava con 880.3 kg de K2C03 al 5 % en peso en una solución de salmuera al 18 % en peso. La mezcla se agita durante 30 minutos, se detiene la agitación y se dejó que las dos fases que se separaran durante 30 minutos. La fase acuosa inferior agotada fue transferida a los desechos. La fase orgánica se lavó una segunda vez con 506.4 kg de K2C03 al 5 % en peso en una solución de salmuera al 18 % en peso. La mezcla fue agitada nuevamente durante 30 minutos, luego se detiene la agitación y las dos fases se deja que se separen durante 30 minutos. La fase acuosa inferior agotada fue transferida a los desechos. La corriente orgánica rica fue mantenida toda la noche. El siguiente día, la corriente orgánica rica fue concentrada desde un volumen inicial de 540 1 hasta un volumen final de 295 1 (temperatura de la camisa < 80 °C, 200 mbar) . El acetato de etilo fue transferido desde otro reactor hasta que el volumen fue ajustado a aproximadamente 475 1. El solvente fue cambiado a acetato de etilo por medio de la destilación. La corriente del Compuesto J en acetato de etilo fue filtrada a través de un filtro de pulido de 10 micrones y se sometió a tamboreo conduciendo a 425.1 kg de un Compuesto J al 26.6 % en peso en una corriente de acetato de etilo. El reactor fue cargado con 50.3 kg de un enjuague de acetato de etilo, luego el enjuague se pasa a través del filtro para pulido y se tamborea de manera separada. Esto corresponde a 114.28 kg del Compuesto J (rendimiento de la etapa 92.7 %) . Desprotección para dar el Compuesto I El Compuesto J como una solución en EtOAc (corriente de 467 kg totales, que contiene 120 kg del Compuesto J) fue agregado a un reactor de acero inoxidable de tamaño nominal de 946.25 litros (250 galones) . La linea fue enjuagada con 25 kg de EtOAc que fue seguido entonces por la adición de 5 % de Pd/C (24 kg, 50 % en peso de agua) y carbonato de potasio (20 kg) al reactor. La concentración fue ajustada a 5 1/kg del Compuesto J por la carga de aproximadamente 80 kg de EtOAc. El reactor fue purgado tres veces con nitrógeno a una presión de 2.11 kg/cm2 (30 psig) y dos veces con hidrógeno a una presión de 1.40 kg/cm2 (20 psig) . La temperatura del lote fue fijada en 25 °C. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 1.40 kg/cm2 (20 psig) durante 7 horas. La mezcla de reacción fue muestreada; el análisis de CLAR indicó una conversión de 99.45 %. El recipiente fue despresurizado, y se purga con nitrógeno. Los Compuestos J e I y el subproducto de C02 fueron verificados por un FTIR (por sus siglas en inglés) en linea de principio a fin de la reacción, y el C02 fue verificado durante las purgas de nitrógeno para asegurar que nada de C02 permaneció en la solución de la reacción. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una bolsa filtrante de 5 micrones seguido por un filtro de Sparkler de 3 micrones y luego un filtro de Cuno de 0.5 micrones. Los sólidos agotados fueron lavados con 180 kg de EtOAc fresco. Las corrientes orgánicas combinadas fueron ensayadas por CLAR para indicar un rendimiento en el proceso de 80.98 kg, (rendimiento del 88 % basado en la entrada del Compuesto H) . CRISTALIZACIÓN Y AISLAMIENTO DEL COMPUESTO I Ejemplo A: Cristalización a partir de EtOAc/heptanos : El Compuesto I como una solución en EtOAc (713.4 kg, 11.6 % en peso), fue cargado a un reactor de 2000 1 encamisado, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, y termopar. Con la temperatura de la camisa fijada en aproximadamente 50 °C, la solución fue destilada bajo presión reducida (aproximadamente 200 mbar) hasta una concentración de aproximadamente 20 % en peso. Mientras que se alcanza la concentración aproximada, la destilación fue cambiada hasta una destilación a volumen constante, con el EtOAc fresco que es alimentado desde un reactor de 4000 1. Aproximadamente 400 kg de EtOAc fueron utilizados para la destilación a volumen constante para dar una concentración de la solución final de 18.9 % en peso del Compuesto I. Durante la destilación, la temperatura del lote fue mantenida entre 30-40 °C. Durante el complemento de la destilación, el vacio fue liberado y la solución fue calentada a aproximadamente 45-50 °C, y se obtuvo una solución clara. A la solución se agregan 275.0 kg de heptanos durante 20-30 minutos mientras que todavía se mantiene la temperatura del lote a 40-50 °C. El tratamiento de la mezcla de la reacción con 0.3 kg de las semillas y dejando en reposo la mezcla durante 10 minutos produjeron una suspensión que se puede agitar. Unos 275.0 kg adicionales de heptanos fueron agregados durante 20-30 minutos. La suspensión resultante fue enfriada a 20 °C durante 2 horas y se envejece durante una hora adicional. La suspensión fue sometida a molienda en húmedo durante - - aproximadamente 30 minutos para dar el material de un tamaño de partícula menor que 120 µp?. Los sólidos fueron aislados por la operación de centrifugación a 500-700 rpm. La torta húmeda resultante fue lavada sucesivamente con aproximadamente 300 kg de EtOAc/heptanos (1:4 v/v) y aproximadamente 300 kg de heptanos, y se seca a 50 °C bajo vacío en un secador cónico para dar 69.9 kg del Compuesto I (~ 84.1 % de rendimiento) . Ejemplo B. Cristalización del Compuesto I a partir de BuOAc/heptano El Compuesto I, como una solución en BuOAc (~ 150 kg, ~ 18 % en peso) en un reactor de 2000 1 encamisado, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, y termopar, se calienta a aproximadamente 60 °C y se obtiene una solución clara. 40.9 kg de heptano fueron cargados al reactor de 2000 1 durante 25 minutos para hacer que la solución sea una solución supersaturada . La temperatura del lote fue mantenida a cerca de 60 °C durante la carga del heptano, y 50 g de semillas dispersadas en 0.7 kg de n-heptano fueron cargadas al reactor por medio de un sembrador para iniciar la cristalización. Después de la primera carga de heptano, el lote fue enfriado a 50-55 °C durante 30 minutos y se mantiene a la misma temperatura durante 1/2 hora. Una suspensión fue establecida durante el período de enfriamiento y de mantenimiento en reposo. Después del reposo, se cargan unos 98.0 kg de n- - - heptano adicionales al reactor durante 2 horas. El lote fue enfriado entonces a 15-20 °C durante 2 horas y luego se mantiene a 15-20 °C durante 1 hora. La suspensión resultante fue sometida a molienda en húmedo con el establecimiento de la molienda en húmedo en un circuito cerrado de recirculación del reactor de 2000 1, localizado entre la válvula inferior y una bomba de diafragma. La suspensión fue molida durante aproximadamente 4.5 horas hasta que el tamaño de la partícula del material está dentro de la especificación. La suspensión fue filtrada a través de un secador con filtro con un área de filtración efectiva de ~ 0.6 m2. La torta húmeda aislada fue lavada entonces con aproximadamente 34.3 kg de la mezcla de BuOAc/n-heptano (1/4), y 58.9 kg de n-heptano. La torta húmeda fue secada in-situ a 20 °C durante 10 horas (con vacío) , seguido por secado al vacío a 50 °C durante 2 horas. Se descargan 19.3 kg del Compuesto I seco desde el secador con filtro, produciendo un rendimiento total de 69.3 % a partir del Compuesto H. Ejemplo 6B: (Proceso alternativo) Conversión del Compuesto H al Compuesto J Un reactor recubierto de vidrio de 7570 litros (2000 galones) fue provisto de una atmósfera inerte tres veces con nitrógeno, y se carga con 1056.7 kg de THF seguido por 140.9 kg de DMF. A esta mezcla se cargan 147.9 kg del Compuesto H. Se cargan 115.9 kg de EDAC-HC1 y 1.46 kg de 4- dimetilaminopiridina y la mezcla de reacción se enfria. Mientras que se alcanza la temperatura deseada de menos de 5 °C, se cargan 116.8 kg de CBz-L-alanina seguido por 132.6 kg de THF como un enjuague. La reacción fue dejada en reposo durante 3.5 horas, tiempo en el cual se tomó una muestra. El análisis por CLAR indicó que menos del 0.10 % del Compuesto H estuvo presente. Después de una hora adicional, la reacción fue apagada cargando 1253.8 kg de ácido fosfórico 0.5 M en una solución de salmuera al 15 % en peso, seguido por un enjuague de 44.4 kg de agua. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente con agitación moderada, y luego se deja en reposo durante unos 30 minutos adicionales. La agitación se detiene y las dos fases se dejó que se separaran durante 30 minutos. La fase acuosa inferior agotada fue transferida a los desechos. La fase orgánica fue lavada subsiguientemente con 1684.9 kg de K2CO3 al 4 % en peso en una solución de salmuera al 15 % en peso. La mezcla se agita durante 30 minutos, se detiene la agitación y las dos fases se deja que se separen durante 60 minutos. La fase acuosa inferior agotada fue transferida a los desechos. La fase orgánica fue lavada con 1825.7 kg de una solución de salmuera al 15 % en peso. La mezcla fue agitada nuevamente durante 30 minutos, luego se detiene la agitación y las dos fases se dejó que se separaran durante 120 minutos. La fase acuosa inferior agotada fue transferida a los desechos. La corriente orgánica rica fue concentrada desde un volumen inicial de 897 1 hasta un volumen final de 526 1 bajo presión atmosférica. La destilación a volumen constante subsiguiente hasta un punto final de Karl-Fischer (KF) de 0.5 % en peso fue lograda utilizando 902 kg de THF transferido desde un recipiente adicional. La corriente del Compuesto J en THF fue filtrada a través de un filtro y el tamboreo condujo a 1018.5 kg del Compuesto J en la corriente de THF. El reactor fue enjuagado con 98.5 kg de THF; el enjuague se hizo pasar a través del filtro y se tamboreó por separado. El rendimiento cuantitativo de la corriente orgánica rica fue determinado por CLAR. Desprotección para dar el Compuesto I El Compuesto J como una solución en THF (corriente de 472 kg totales, conteniendo 112 kg) fue agregado a un reactor de acero inoxidable, de tamaño nominal de 946.25 litros (250 galones), luego esto es seguido por la adición de Pd/C al 5 % (11.5 kg, 50 % en peso de agua) al reactor. La concentración fue ajustada a 5 1/kg del Compuesto J por la carga de unos 58 kg adicionales de THF. El reactor fue purgado tres veces con nitrógeno a una presión de 2.11 kg/cm2 (30 psig) , seguido por tres purgas de hidrógeno de la etapa de ciclización del espacio superior entre 0.70 kg/cm2 (10 psig) y 1.40 kg/cm2 (20 psig), bajo agitación mínima. La temperatura del lote fue fijada a 25 °C. La mezcla de la reacción fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno alimentada por la adición superficial a 1.40 kg/cm2 (20 psig) durante 85 minutos. El punto de ajuste de la presión inicial estuvo a 1.76 kg/cm2 (25 psig) para tomar en cuenta el consumo rápido del gas. La mezcla de reacción fue muestreada; el análisis de CLAR indicó 99.9 % de conversión. El recipiente fue despresurizado y se purgó con nitrógeno. Los Compuestos J e I y el subproducto de C02 fueron verificados por FTIR (por sus siglas en inglés) en linea de principio a fin de la reacción y el C02 fue verificado durante las purgas de nitrógeno para asegurar que nada de C02 permaneciera en la solución de la reacción. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de una bolsa filtrante de 1 micrón seguido por dos filtros de polipropileno de 0.5 micrones en serie. Las corrientes orgánicas combinadas (598.6 kg, 15.0 % en peso) fueron ensayadas por CLAR para indicar el rendimiento cuantitativo en el proceso basado en la entrada del Compuesto H) . CRISTALIZACIÓN Y AISLAMIENTO DEL COMPUESTO I Cristalización a partir de EtOAc/heptanos : El Compuesto I como una solución en THF fue cargado a un reactor de 4000 1 encamisado, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, y termopar, para dar 1233.9 kg (incluyendo los enjuagues) como una solución al 13.9 % en peso. Con la temperatura de la camisa fijada a aproximadamente 80 °C, la solución fue destilada bajo presión reducida (aproximadamente 200 mbar) hasta un volumen mínimo de - - aproximadamente 560 1. La destilación a volumen constante subsiguiente y el cambio del solvente a EtOAc ocurrieron con los siguientes puntos finales de 4.2 % en volumen de THF residual y una concentración del Compuesto I de 21 % en peso en EtOAc. Durante la destilación, la temperatura del lote fue mantenida entre 20-40 °C. Mientras que se complementa la destilación, el vacio fue liberado y la solución fue calentada a aproximadamente 50-55 °C. A la solución se agregan 459 kg de heptano durante 40 minutos mientras que se mantiene la temperatura del lote a 50-55 °C. El tratamiento de la solución clara resultante con 0.6 kg de las semillas del Compuesto I suspendidas en 30.2 kg de heptanos produjo una suspensión agitable que fue dejada en reposo durante 10 minutos. Se agregan unos 459 kg adicionales de heptanos durante 40 minutos. La suspensión resultante fue enfriada a 20 °C durante 2 horas y se deja en reposo toda la noche. La suspensión fue sometida a molienda en húmedo durante aproximadamente 60 minutos para dar una suspensión con 90 % de partículas menores que 54 µp?. Los sólidos fueron aislados en dos cargas por tratamiento en una centrífuga y el paso a través de un secador cónico o a través de un secador con un filtro. La primera carga fue lavada sucesivamente con 158 kg de heptanos/EtOAc 4:1 y 143.4 kg de heptanos, antes de ser transferida a un secador cónico. La segunda carga fue lavada sucesivamente con 149 kg de heptanos/EtOAc 4:1 y 143.1 kg de heptanos, antes de ser transferida al mismo secador cónico. La torta húmeda resultante se secó a 50 °C bajo vacio en un secador cónico para dar 130.1 kg del Compuesto I (75 % de rendimiento). Se pierden 12.9 kg (8 %) con respecto al licor madre y un residuo adicional de aproximadamente 17 kg (10 %) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación del Compuesto 1 de la fórmula caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar el Compuesto A de la fórmula
2. Compuesto A con un agente de metilación en un solvente adecuado producir el compuesto B de la fórmula
3. Compuesto B b) el cual se hace reaccionar en una oxidación continua seguido por una reacción de apagado para preparar el Compuesto C de la fórmula
4. Compuesto C y protección para convertir el Compuesto C al Compuesto D de la fórmula
5. Compuesto D c) clorar el Compuesto D para dar el Compuesto E de la fórmula
6. Compuesto E d) el cual es unido con el Compuesto F de la fórmula
7. Compuesto F para dar el Compuesto G de la fórmula, que es cristalizado opcionalraente para mejorar la calidad, y
8. Compuesto G e) el cual es desprotegido subsiguientemente y se hace reaccionar con el óxido de ( R) - ( + ) -propileno en un solvente adecuado, y opcionalraente recristali zado para mejorar la calidad, para dar el Compuesto H de la fórmula
9. Compuesto H f) el cual se hace reaccionar con una Cbz-L-alanina y un agente de unión para dar el Compuesto J de la fórmula
10. Compuesto J g) el cual es desprotegido y cristalizado para dar el Compuesto I cristalino. 2. Un proceso de reacción continua para la preparación del Compuesto C de la fórmula
11. Compuesto C a partir del Compuesto B de la fórmula
12. Compuesto B caracterizado porque comprende la oxidación del Compuesto B en un reactor continuo a través del cual una solución del Compuesto B y peróxido de hidrógeno y un ácido, mientras que son enfriados, se ponen en contacto cuando los mismos fluyen continuamente a través del reactor. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el Compuesto C, que no está aislado, es protegido con cloruro de pivaloilo y una base para dar el Compuesto D. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el proceso de reacción continua involucra la corrida de la reacción a través de una zona de temperatura baja y una zona de temperatura elevada controlada estrictamente para evitar la fuga térmica. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura de los reactivos en la zona de temperatura baja es mantenida en un intervalo de aproximadamente 0-5 °C. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura de los reactivos en la zona de temperatura elevada es mantenida en un intervalo de aproximadamente 12-18 °C. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la corriente de la reacción es apagada con un agente reductor y el pH es ajustado. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente reductor utilizado es el bisulfito de sodio. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido utilizado es el ácido metanosul fónico . 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el pH de apagado es ajustado continuamente entre 6.3 y 8.5 utilizando amoniaco. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto H se hace reaccionar con la Cbz-L-alanina en la presencia de THF o acetato de etilo y un agente de unión a -5 hasta 5 °C para dar el Compuesto J, el cual es desprotegido entonces para dar el Compuesto I . 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente de unión es EDAC-HC1.
13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto I es cristalizado a partir de acetato de etilo/heptanos o acetato de butilo/heptanos .
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa e) el NaOMe en acetonitrilo y óxido de ( R) - ( + ) -propileno en agua, son utilizados para dar el Compuesto H.
15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el Compuesto G es desprotegido y luego se hace reaccionar con óxido de propileno para dar el Compuesto H.
16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el Compuesto H es recristali zado opcionalmente utilizando acetona y agua.