TWI375571B - Ophthalmic devices for sustained delivery of active compounds - Google Patents

Description

^75571 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於眼用裝置，尤其是隱形眼鏡，其在儲存於 包裝溶液中至少約一個月後，於戴著至少約6小時的期間 内，能漸漸釋放一或多種客體材料。本發明亦提供用於製 造本發明的眼用裝置之方法，及用於時間經控制地釋放— 或多種客體材料之方法，以用於處理眼睛問題。 【先前技術】

—疋时攻文控制的（更正確地說為持續）藥物傳送系統係 =樂學工業中之眾所周知者。然而，此類型的技術係非為 思形眼鏡工業之眾所周知者。此係部分因為大多數的隱形 眼鏡係由單體聚合(硬化)所製造。典型地，單體的聚：並 !=常有效率的’因此在完成”硬化”後仍有可觀部分的 早體殘留著。在大部分的情況下，這些單 的健康問題，因此黨IΛ代衣嚴更 米… 要在適當的溶劑萃取程序令使用所成 /勺形眼鏡卒取出（即移除）未聚合的單體。 的。;^與萃t有關聯的問題是此方法的本性係非選擇性 的任何：：:Γ木用的溶劑且能由所成形的隱形眼鏡遞濾出 ===被(且通常將被)萃取出。若有所欲的活 的活性化合物或成分亦將在此萃取 二或大:刀 -種隱形眼鏡，复传……序中被移除，而留下 物或成分。此外，在萃取程序中，透：：:;的活性化合 未鍵結的部分係可被容㈣移除。n L因為 1375571 在此論據後，工業上已經嘗試藉由"裝載"經聚合的物 品來克服此問題。此係藉由在一適當的溶劑中（非常像在 萃取步驟中）將物品膨潤，然後將活性化合物/成分溶解入 相同的溶劑中而達成。於平衡後，所裝載的產品係由溶劑 被移出，讓其乾燥以移除溶劑，或經溶劑交換成一種既不 會浴劑化所裝載的活性物亦不會膨潤聚合物基質的溶劑； 產生一種乾裝載的物品，其能釋放所欲的化合物或成分。 然而，此"裝載”方法伴隨著數個缺點。首先，其需要許多 額外的步冑，此可能增加製造成本。其次，它的效率係大 大地取決於化合物或成分的溶解化參數。第三，物品必須 被乾燥或經溶劑交換。對照下，水凝膠隱形眼鏡係以水合 狀態儲存在包裝溶液中。第四，一旦物品被水合，則釋放 機構被激活。因為水凝膠隱形眼鏡係儲存在包裝溶液中， 故全部或大部分（許多）的活性化合物或成分係已經在包襞 溶液中釋放。 因此，對於能以可持續方式長期間傳送活性化合物的 水凝膠軟式隱形眼鏡之製造方法係有存在需求。對於一種 月匕以可持續方式長期間傳送活性化合物的眼用裝置亦有需 求0 【發明内容】 本發明之一觀點係提供一種眼用產品，其包括密封包 裝’該密封包裝包含包裝溶液及軟式水凝膠隱形眼鏡，其 中水凝膠隱形眼鏡包含聚合物基質及客體材料，該客體材 料不是共價地連接至聚合物基質而是分布在其内，其中水 1375571 凝膠::形眼鏡具有在儲存於包裝溶液中至少約一個月後， 於戴者至少約6小時的期間内’漸渐釋放客體材料的能力， 其中水凝«形眼鏡係由在模具中#塑—種流體預聚物組 成物而製得，沒有經歷任何的萃取程序，纟中預聚物組成 物包含客體材料及光化可交聯預聚物(由其藉由聚合反應 而形成聚合物基質）’ #中客體材料係不含有任何可與光 化可父聯預聚物作執或光化夺濟 ”·' 4尤化父聯的基且存在量係足以在經 歷至少約6小時的戴著時間從隱形眼鏡釋放出。

本發明的另一觀點係提供一種製造軟式隱形眼鏡的方 法，該軟式隱形眼鏡能在長的戴著期間内漸漸傳送客體材 料。本發明的方法包括以下步驟：⑷得到一種流體預聚 物組成物，其包含光化可交聯預聚物和客體材料，其中光 化可交聯預聚物包含乙烯性不飽和基且可被熱或光化聚合 以形成軟式隱形眼鏡的聚合物基質，其中客體材料係不含 有任何可與光化可交聯預聚物作熱或光化交聯的基其中 客體材料的存在量係足以提供所欲的功能性給軟式隱形眼 鏡；（b)將一數量的流體預聚物組成物導入用於製造隱形 眼鏡的模具内；（c)在帛具内聚合光化可交聯預聚物以形 成具有客體材料的軟式隱形眼鏡，該客體材料不是共價地 連接至聚合物基質而是以實質上均勻的方式分布在其内； (d)將所生成的軟式隱形眼鏡包裝在一含有包裝溶液的容 中；及（e)消毒包裝中的軟式隱形眼鏡，其中消毒後的 軟式隱形眼鏡係能在至少約6小時的戴著期間内漸漸釋放 客體材料，其限制條件為該方法不含有任何萃取步。 1375571 本發明之又一觀點在栏細 ^ 規點係知供一種樂物或潤 控制傳送之方法。本發明的劑的時間經 不知月的方法包括以下步驟：（3)得 種密封包裝，其含有包裝溶液及軟式水凝膠隱形眼鏡 該軟式水凝膠隱形眼鏡係由在模具中鑄塑一種流體 •組成物而製得，豆中产妒可取人Λ 勿 表付/、中-體可聚合組成物包含藥物或潤滑劑 (沒有乙烯性不飽和基），及至少—種來自乙料單體具 有-或多個乙烯性不飽和基的巨單體、具有乙烯性不飽: 基的光化可交聯預聚物及其組合所組成族群的可聚合成° 分，其中隱形眼鏡的聚合物基質係由可聚合成分中的乙烯 I·生不飽和基之熱或光化聚合所形成，其中藥物或潤滑劑不 是共價地連接至聚合物基質而是分布在其内，其中藥2或 潤滑劑的存在量係足以提供所欲的功能性給隱形眼鏡；（2) 將軟式水凝膠隱形眼鏡戴在眼睛中；及（C)在戴著至少約6 小時的期間内’於眨眼下漸漸傳送藥物或潤滑劑。 由以下較佳具體態樣的說明將更明瞭本發明的這些和 其它觀點。該詳細的說明係僅用於說明本發明而非限制本 發明的範圍，本發明的範圍係由所附的申請專利範圍及其 均專例所界定。如熟習該項技術者所明知的，可達成的本 發明的許多變化和修飾例’而不脫離此揭示的新賴概糸之 精神和範_。 【實施方式】 除了另有指明，否則本文中所用的所有技術和科學術 語係具有本發明所屬於的一般技藝人士所通常了解的相同 意義。大體上，本文中所用的命名法及實驗程序係為技藝 1375571 t之眾所周知者且為一般採用者。 & 便用傳統方法於這些程 序，技砉和各種不同的一般參考幸& 〆 τ架中所提供者，豆中術 S吾係以單數提供然後本案 '、 ^ ^ ^ 明人亦考慮該術語的複數。 本案中所用的命名法及下述的實驗程序係為 周知t且為一般採用者。如揭示的各處中所採用者： 另有私明，否則應了解係具有以下意義。 ”水凝膠"係指一種聚合材料，當其被充分水合時係可 及收至1 〇重量百分率的水。水凝膠材料係可藉由在附 加的單體及/或巨單體之存在或不存在下，聚合或共聚合 至J 一種親水性單體或是藉由交聯預聚物而獲得。 "聚矽氧水凝膠"係指一種水凝膠，其可藉由共聚合一 種可聚合組成物(含有至少一種含聚石夕氧的乙烯系單體或 至乂種3聚矽氧的巨單體）或一種含聚矽氧的預聚物而 獲得。 本文中所用的親水性"係指一種材料或其之部分將更 易於與水締合（與脂質比較下）。 本文中所用的術語”流體"係指能夠像液體般流動的材 料。 單體係意味一種低分子量化合物，其可被光化或熱 或化學地1合。低分子量典型上係意味平均分子量少於7 0 0 道耳吞。 如本文中所用的，與可聚合組成物或材料或透鏡形成 柯料之硬化或聚合有關的"光化"係意味藉由光化照射，如 Uv照射、電離輻射（例如γ_射線或X射線照射）、微波照射 1375571 等等來進仃硬化（例如交聯及/或聚合）。熱硬化或光化硬 化方法係為熟習該項技術人士之眾所周知的。透鏡形成材 料係為熟習該項技術人士之眾所周知的。 本文中所用的"乙烯系單體”係指一種低分子量化合 物其具有乙烯性不飽和基且可被光化或熱聚合。低分子 量典型上意味平均分子量少於700道耳吞。 本文中所採用的術語Η乙烯性不飽和基"或"烯鍵性不 飽和基係為廣義的且意欲涵蓋任何含有至少一個>c=c〈基 的基。例示的乙烯性不飽和基包括非用以限制的丙烯醯 基、曱基丙烯醯基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基或其它含 c=c的基。 本文中所用的”親水性乙烯系單體"係指一種乙烯系單 體’其能形成一種當被充分水合時可吸收至少1 〇重量百 分率水的均聚物。適合的親水性單體係（非無遺漏的清單） 經羥基取代的低級烷基（C!至c8)丙烯酸酯及甲基丙烯酸 酯、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、（低級烯丙基）丙烯醯胺及 -甲基丙烯醯胺、乙氧化丙烯酸酯及甲基丙稀酸酯、經經 基取代的（低級烷基）丙烯醯胺及-曱基丙烯醯胺、經羥基 取代的低級烧基乙烯基醚、乙烯基項酸鈉、苯乙烯項酸鈉、 2 -丙烯醯胺基曱基丙石黃酸、N -乙烯基°比嘻、N-乙浠基-2-吡咯啶酮、2-乙烯基聘唑啉、2-乙烯基-4, 4,-二烷基聘 唑啉-5-酮、2-及4-乙烯基吡啶、具有總共3至5碳原子 的乙烯系不飽和羧酸、胺基（低級烷基）-(其中術語"胺基" 亦包含四級銨）、單（低級烷胺基）（低級烷基）及二（低級烷 10 1375571 胺基）（低級烷基）丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯、烯丙醇等。 本文中所用的"疏水性乙烯系單體"係指—種乙烯系單 體，其能形成一種可吸收少於10重量百分率水的均聚物= "巨單體"係、指-種中等或高分子量化合物或聚合物， 其含有能進一步進行聚合/交聯反應的官能基。中等和高 分子量典型上係意味平均分子量大於7〇〇道耳吞。較佳地问 巨單體含有乙烯性不飽和基且可被光化或熱聚合。

"預聚物"係指一種起始聚合物’其可被光化或熱硬化 (例如父聯及/或聚合）以獲得一種經交聯及/或經聚人的聚 合物，具有分子量遠高於起始聚合物。"光化可交：預聚 係抬種起始聚合物，其在被光化賴射或加熱時可被 交聯以得到一種經交聯的聚合物，具有分子量遠；於起始 聚合物。依照本發明，光化可交聯預聚物應該不溶於溶劑 中且可用於在模具中鑄塑（不需要後續的萃取）以製造光學 品質的成品透鏡。 與透鏡有關聯的"可見性著色"係意味將透鏡染色（或 著色）到使得使用者能在透鏡儲存、料或清洗容器中， 容易地找出透鏡的位置。技藝中眾所周知可使用染料及/ 或顏料於透鏡的可見性著色。 1料"意味-種物質’其可溶於溶劑中且用於賦予顏 2 *料典型上係半透明的且吸收但不散射光線。任何適 5的生物可相容性染料係可用於本發明中。 π顏料H種粉狀物質’其懸浮但不溶於液體中。 _^螢光顏料 '燐光顏料、珠光顏料或傳統顏料。雖 11 ^/5571 然可以採用任何適合的顏料，但是目前較佳為 性、無毒的且不溶於水溶液中。 / ' ’糸耐熱 •本文中所用的"客體材料I，係指任何材料，其缔 咿於或不共價地鍵結至隱形眼鏡的聚合物 j 口5 :r料包括(但一將所欲的功能性賦予眼:：= 何材枓，例如是濁滑劑、藥物、蛋白質（如酵素 或類似物）、胺基酸、核酸、多肽等等。、—文素 怂本文中所用的術語"藥物"包括藥劑、治療物、維生 營養補給品等。若客體材料係藥物，女”、 以、Λ * L 士 ⑴，、，、功此有關地其 :療#效量存在著。可利用任何藥學藥物，例如抗癌 樂物、中枢神經用藥物、周邊神經用藥物、過敏用藥物、 循環器官用藥物、呼吸器官用藥物、消化器官用藥物、激 素、抗生素 '化學治療用藥物 '天然潤濕因子⑽Μ、皮 脂質、維生素、食物補給品等。 已知天然潤濕因子、皮脂質及其它材料係在維持皮膚 健康功能所必需的水合程度上扮演某些關鍵^。該^ 料亦可用於增加眼睛的水合程度。可用於維持眼睛中的水 合程度之眼睛有益的材料之例子包括（但不歸卜比^定 酮-5-羧酸（PCA)、胺基酸（例如牛磺酸、甘胺酸等）、^羥 基酸（例如經乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸及才= 楗酸和其鹽等）、亞麻仁油酸及γ_亞麻仁油酸、及維生素（例 如 Β5、A、Β6 等）。 本文中所用的"潤滑劑"係指可增進隱形眼鏡及/或眼 睛的表面潤濕性以及減低隱形眼鏡表面之摩擦性的任何化 12 1375571 合物。 與客體材料從眼用裝置（例如隱形眼鏡）釋放有關聯的 術語”時間經控制的釋放"或"時間經控制的釋放方式"係意 欲說明一種眨眼所激活的瀝濾過程，其中客體材料係在眨 眼的作用下漸漸釋放。依照本發明，客體材料自隱形眼鏡 經由at眼激活的漸漸釋放之特徵係以實施例1中所述的試 管内釋放模型（試管内眨眼激活的釋放模擬實驗）為基礎。 本發明大體上係針對一種眼用產品，其具有以時間經 控制的釋放方式傳送客體材料（例如潤滑劑或藥物）的能 力。本發明部分基於以下的發現：在鑄塑程序而不需要任 何的萃取程序中，可瀝濾的客體材料，例如可瀝濾的高分 子1 PVAs ’係可被容易地併入預聚物（例如光化可交聯pVAs) 溶液所製的水凝膠隱形眼鏡内。沒有萃取，則不需要在事 後用客體材料"裝載"所生成的水凝膠隱形眼鏡。本發明亦 刀基於以下的發現.在實驗室條件下，不撥拌，則極難 以用包裝溶液（例如經緩衝的鹽水）來完全地瀝濾出水凝膠 透鏡中所併入全部可瀝濾的PVAs;而且本發明的水凝膠透 鏡係具有可瀝濾的高分子量PVAs被併入和分布在透鏡的 聚合物基質内，仍可在長期間内給予戴用者舒適感，即使 在用鹽水萃取後或於包裝溶液（經緩衝的鹽水）中儲存一段 長時間（例如最尚達約5年）。咸信可瀝濾的pVAs之聚合 物鏈係與軟式水凝膠透鏡的聚合物基質交纏而且可能具有 父互作用，例如疏水性/疏水性交互作用、離子交互作用、 可瀝渡的PVAs與透鏡的聚合物基質之間的氫鍵結。隨著 13 1375571 -或乂互作用及聚合物鏈的交纏，自水凝膠透鏡的可瀝濾 PVAs之被動擴散係動力學上不利的且極慢的。然而，眨眼 可能提供某些PVA分子擴散出水凝膠透鏡所需要的足夠能 量。茲了解當病人戴著水凝膠透鏡時，眼睛環境亦可能提 供某些熱能，其亦可促進可瀝濾pVAs從透鏡的瀝濾出。 以該眨眼所激活的釋放機構，具可瀝濾PVAS併入在内的 水凝膠隱形眼鏡係可提供長期戴用者舒適感，尤其一天結 束後的舒適感，即使儲存在包裝溶液長期間（例如最高達 籲約5年）後。

在一觀點中，本發明提供一種眼用產品，其包含一含 有包裝溶液和軟式水凝膠隱形眼鏡的密封包裝其中水凝 膠隱形眼鏡包含聚合物基質及客體材料，該客體材料不是 共價地連接至聚合物基質而是分布在其内，其中水凝膠隱 形眼鏡具有在儲存於包裝溶液中至少約一個月後，於戴著 至少約6小時的期間，能漸漸釋放客體材料的能力，其中 水凝膠隱形眼鏡係、由在模具中鑄塑—種流體預聚物組成物 而製得，沒有經歷任何的萃取程序中預聚物組成物包 含客體材料及光化可交聯預聚物（由其藉由聚合反應而形 成聚合物基質），其中客體材料係不含有任何可與光化可 交聯預聚物作熱或光化交聯的基且存在量係足以在經歷至 少約6小時的戴著時間從隱形眼鏡釋放出。 依，、?、本發明，流體預聚物組成物包含至少一種客體 料及至☆-種光化可交聯預聚物。其可為溶液、無溶劑 液體或炫體且包含光化可交聯物。較佳地，流體預聚物 14 1375571 成物係至少一種光化預聚物的溶液。更佳地，流體預聚物 組成物係至少一種光化可交聯預聚物的溶液。茲了解流體 預聚物組成物亦可包含一或多種乙烯系單體、一或多種乙 烯系巨單體、及/或一或多種交聯劑。然而，該些成分的 里應少到使得流體預聚物組成物所製的水凝膠透鏡不含有 不可接受程度的未聚合的單體、巨單體及/或交聯劑。不 可接受程度的未聚合的單體、巨單體及/或交聯劑之存在 將需要萃取來移除它們。同樣地，流體預聚物組成物可另 外包括各種不同成分，如聚合引發劑（例如光引發劑或熱 引發劑）、光敏劑、抑制劑、填料等，只要它們在透鏡‘中' 的存在係不需要使透鏡接受任何的萃取處理。 適合的光引發劑之例子係苯偶姻甲基醚、丨羥基環己 基苯基酮或Darocure®或lrgacure®型，例如 1173或lrgacure® 2959。光引發劑的量可在寬廣的範圍内 選擇’已經證明最高達U5克1預聚物且特別是最高達 0.003克/克預聚物的量係有利的。熟習該項技術者係熟悉 如何選擇光引發劑。 上述所定義的預聚物和客體材料之溶液較佳係一種純 溶液，其意味-種沒有或實質上沒有不宜成分的溶液，例 如沒有用於預聚物之製備的單體、寡聚或聚合起始化合 物，及/或沒有預聚物之製備期間所形成的次級產物。 預聚物水溶液的其它溶劑例如可為醇類，如甲醇、乙 醇或正-或異-丙醇，或羧醯胺類’如N，N_二甲基甲醯胺， 或一甲亞硬。該水溶液較佳為不含有其它溶劑。 15 1375571 預聚物水溶液較佳為不含有在形成物品後需要被移除 的共聚單體。 μ 製備至少一種光化可交聯預聚物的溶液係可藉由將光 化可又聯預聚物及其它成分溶解在熟習該項技術人士所知 道的任何溶劑中。適合的溶劑之例子係水，醇類，如低級 烷醇，例如乙醇或甲醇，以及羧醯胺類，如二甲基甲醯胺、 偶極非質子性溶劑，如二甲亞砜或甲基乙基酮，例如丙酮 或％己酮，烴類，例如甲苯，醚類，例如THF、二甲氧基 乙烷或二聘烷，及鹵代烴，例如三氯乙烷，以及適當溶劑 的混合物，例如水與醇的混合物，如水/乙醇或水/甲醇混 合物。 車乂佳的預聚物族群係為可溶於水、水-有機溶劑混合 物或有機溶劑中，在約85〇c以下的溫度可熔化者，且係眼 睛可相容的。將有利的是，光化可交聯預聚物係為實質上 純的形式（例如經超濾所純化以移除大部分用於形成預聚 物的反應物）。因此，在藉由光化輻射作交聯後，醫療裝 置，較佳為眼用裝置，可能實際上不再需要後續的純化， 如尤其是未聚合成分的複雜萃取。再者，交聯可發生在無 溶劑中或在水溶液中，以便不需要後續的溶劑交換或水合 步驟。 較佳的光化可交聯預聚物之例子包括（但不限於）美國

專利號數5, 583, 1 63及6, 303, 687中所述的水溶性可交聯 聚（乙稀醇）預聚物；美國專利申請公開案號2〇〇4/〇〇8268() 中所述的水溶性乙烯基封端的聚胺甲酸酯預聚物；US 16 (§：

R-R7

III

(一由凝膠渗透二:定子量係指重量平均分子量 於式卜11和⑴中係氫 於式IMI和ΙΠ中，R係具有ϋ基或每烧基。 佳為最高8個碳原子） :12個碳原子（較 Λ . 扪狎烷基且可為線型或分枝的。 適合的例子包括伸辛基、伸己基、伸戊基、伸丁基、伸丙 基伸乙基、亞甲基、2-伸丙基'2-伸丁基及3_伸戍基。 低級伸烧基R較佳為具有最高6個碳原子，特佳為最高4 個碳原子。亞f基及伸丁基係特佳的。 於式I中’心係氫或具有最高七個（尤其最高四個）碳 原子的低級烷基。最佳地’ Ri係氫。 18 2係烯鍵性不飽和拉電子 為具有最高25個碳斥| . 又如基，較佳 徊呶原子。在—具體態樣 的烯鍵性不飽和醯基， ^係式VCO- 盆罝有2至…”中~係烯鍵性不飽和可交聯基， /…、有Z至24個碳原子，較 佳具有2至4個碳原子。 個奴原子，特 m # 24個*原子料鍵性不飽和可交聯基Ιί4較 么係具有2至24個碳原子的稀基，尤其具有2至8個碳 原子者，特佳為具有2至4個石山；^工土 至4個妷原子者，例如乙烯基、 丙烯基、3-丙烯基、2_ 丁嬌其 ^ Z 了縣、己烯基、辛«或十二稀 土。乙埽基和2_丙締基係較佳的，因此―⑶一^基係丙稀酸 或甲基丙埽酸的醯基。 於式11巾，R7係一級、二級或三級胺基或式r(R，）3χ-的四級胺基’其“ R’互相獨立地係氫或C「C4烷基且 X 係配對離子，例如 HS(V、F-、cr、Br_、r、CH3C〇〇_、〇H、 BF或HJO4。基h特別是胺基、單_或二（低級烷基）胺基、 單-或二苯基胺基、（低級烷基）苯胺基或併入在雜環内的 二級胺基，例如—NH2、_NH—CH3、—N(CH3)2、_NH(C2H5)、_ N(C2H5)2、-NH(苯基）、-N(C2H5)苯基，或 -O。 於式111中，R8係單元、二元或三元飽和或不飽和脂 族或芳族有機酸或磺酸。較佳的基r8係衍生自例如氣乙 酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、馬來酸、富馬酸、 伊康酸、檸康酸、丙烯酸、曱基丙烯酸、苯二甲酸及偏苯 三酸。 為了本發明之目的，與基和化合物有關聯的術語"低 1375571 級11，除非另有指明，否則係表示具有最古 1八,取问7個碳原子的 化合物，較佳具有最高4個碳原子的化合物。 ☆低級烧基特別是具有最高7個碳原子，較佳最高4個 奴原子’且例如是甲基、乙基、丙基、丁基或第三丁基。 低級貌氧基特別是具有最高7個 個碳原子，且例如是曱氧基、乙氧基 第三丁氧基。 碳原子，較佳最高4 、丙氧基、丁氧基或 於式n+(r’）3χ-中，r，較佳係氫或C「C3燒基且X係 幽根、醋酸根或亞磷酸根，例如_N+(C2H5)3(：H3(：()(r、_ N+(C2H5)3C1-及-N+(C2H5)3H2P04-。 依本發明的水溶性可交聯聚（乙烯醇）更佳係一種多羥 基化合物’其具有至少約2〇〇〇的分子量且包括約0.5至 約80%、較佳i至50%、更佳1至25%、尤更佳2至15%之 以聚（乙烯醇）中的羥基數目為基準的式I單元，其r係具 有最高6個碳原子的低級伸烷基，Ri係氫或低級烷基，R3 係氫’且I係式（V)的基。其中p係〇，r4較佳係c2_c8烯 基。其中p係1且q係〇 ’ r6較佳係C2-C6伸烧基，且R4 較佳係Cg-C8烯基。其中p和q皆係1，r5較佳係c2_c6伸 烧基、伸苯基、未經取代或經低級烷基取代的伸環己基或 伸環己基-低級伸烷基、未經取代或經低級烷基取代的伸 苯基-低級伸烷基、伸低級伸烷基-伸苯基、或伸苯基-低 級伸烷基-伸苯基，R6較佳係C2_C6伸烷基，且R4較佳係C2-C8 稀基。 含式1、1和II、I和III、或I和II和III單元的 1375571 聚(乙缔醇)係可由本身已知的方式來製備。例如 、國專利號數5,583 1 63 3 ， 備含式I、I和IT T i T 如何製 交聯聚合物。、丨和ΠΙ'或1和1…η單元的可 在另-較佳的具體態樣中’光化可交聯預聚物 可乂％聚脲’如美國專利第6,479,587號或編 17日申明的共同轉讓的同在申請中之美國專利申，宰 1〇/991，124中所述者。 月案说 較佳的可交聯聚脲預聚物係具有式d) (1) CP—(Q) 其中q係-3的整數，Q係含至少一個可交聯基的有機基， CP係含鏈段u和視需要選用的鏈段τ的： 共聚物片段。 其中：A係式（2)的二價基 —NRa—Aj—NRa 一 （2)， 其中 A,係式一（Ru—0)n—(Rl2—〇)m—(Ri3—〇)p—的二價基、 線型或分枝的c2-c24脂族二價基、c5_c24環脂族$脂族-環 脂族二價基 '或Cg-C：24芳族或芳脂族二價基，、Re 各互相獨立地係線型或分枝的c：2_C4_伸烷基或經羥=取代3 的G-C8伸烷基，n、m和P各互相獨立地係〇至1〇〇之數， 其限制條件為（n + m+p)的和係5至1 〇〇〇，而且心和R，互 相獨立地係氫、未經取代的CrC6烷基、經取代的Ci_cAe烷 基、或直接環形成鍵； T係式（3)的二價基 21 (3), 01375571 -c——NH—-RT—NH-0 、芳族、芳脂 其中RT 4系二價脂族、環月旨族、脂族々^ 族或脂族-雜環基；U係式（4)的三價基衣脂族

(4), 其中G係線型或分枝的C3~c24脂埃三行 该浐姝一俨苴 —員暴、C5-C45環脂族 或脂族^^ 山㈣或芳脂族三價基； B係式（5)的基 (5) -NRB—Bl—NR* 其中RB和Rb’互相獨立地係氫、未經取 j取代的C丨-C6烷基、經 取代的CrC6烷基、或直接環形成 又硬，B丨係二價脂族、環 脂族、脂族-環脂A、芳族或芳脂族烴基，其被至少一個 胺基一NR「所間斷’其中L係氫、上述的基q或式⑻的 基 其中Q係如上定義，而且CP，係含有上述鏈段Α、Β、τ和 U中至少兩個的二價共聚物片段；前提為在各案例中於 共聚物片段CP和CP’中，鏈段A和B之後接著鏈段τ或U . 前提為在各案例中，於共聚物片段CP和CP，中，鏈段τ或 U之後接著鏈段Α或Β;前提為在各案例中，式（1)和（6) 中的基Q係鍵結至鏈段A或B ;及前提為在各案例中，當 22 1375571 1係式（6)的基時，—NRm—的N原子係鍵結至鏈俨τ 藉由將乙烯性不飽和基導入經胺—或異氛酸；；二 聚脲内以獲得式⑴之可交聯預聚物，其較佳係、—種= 物的共聚合錢，該混合物包括⑷至少—種聚(氧二 二胺，⑻至少一種有機多胺’（〇視需要選用的至少 二異氰酸醋，及（d)至少一種聚異氰酸酿。更佳地， 胺-或異氰酸S旨-封端的聚脲係一種混合物的共聚：經 該混合物包括(a)至少一種聚(氧化烯)二胺，㈦至少—種 =或多-胺(較佳為三胺)，(〇至少—種二異氰酸酿， 及〇)至 >、一種聚異氰酸酯（較佳為三異氰酸酯）。 "Λ佳：聚（氧化稀）二胺之例子包括所謂的 e amines ，其具有例如約2〇〇至5〇〇〇的分子量。 匕二異氰酸西旨可為線型或分_C3 —k月旨族二異氛酸 酯環脂族或脂族_環脂族二異氰酸酯，或C6、芳 族或方脂族二異I酸自旨。特佳的二異氰酸之例子係里佛 爾’二異氰酸酿(IPDI)、4,4’_亞甲基雙(環己基異氰酸 酉旨）、伸甲# i 2 2 4__ 基_2,4 —二異氰酸酯（TDI)、1，6-二異氰酸基一 甲基-正己烷（TMDI )，亞甲基雙（環己基_4_異氰 酸酉旨），亞田甘 議吣。基雙(苯基—異氮酸醋)或六亞甲基-二異氮酸 有機二胺可為線型或分枝的C2-C24脂族二胺、c5_c 垓脂族或胙让 β 5 24 私族-每脂族二胺、或c6-c24芳族或芳脂族二胺。 幸义佳的右—4 ^機二胺係雙（羥基伸乙基）伸乙二胺（BHEEDA)。 幸父佳夕Π/*» 、J夕胺之例子係對稱或不對稱二伸烷基三胺或三 丄：w))/i ntt： 伸烷基四胺。較佳的多胺包括(但不限於） 2,’乙基_1，3_伸丙二胺，雙(3-胺丙基)_胺、N，N_ 雙（6-胺己基）胺及三伸乙四胺。 聚異氰酸酯可為線型戎八 生次刀枝的C3 一 c24脂族聚異氰酸 -曰5 45壞脂族或脂族-環脂族聚異氰酸醋、或C6、c芳 族或芳脂族聚異氰酸酿。較佳地，聚異氛酸雜係、。6二 :旨：或…6個異氮酸酿基及至少一個選自由氧二所 成族群的雜原子之脂族-環脂族化合物。更佳地，聚異 氰I酯係具有式（7 )之基的化合物： 0丫 n 丫。 ⑺ /Y\ ”中D D和D互相獨立地係線型或分枝的二價q —Cl 2烧 基、二價C5-C14烧基環烧基。較佳的三異氰_旨之例=包 括（但不限於）六亞甲基二異氰酸酯、2,4, 6一伸甲笨三異氰 々-a p’p，p ~二苯基曱烷三異氰酸酯的異氰脲酸酯三聚 物，及異佛爾酮二異氰酸酯的三官能三聚物（異氰脲酸 酯）。 有利地為經胺—或異氰酸酯_封端的聚脲係—種經胺封 端的聚脲，其可讓第二步驟反應在水介質中進行。 本發明的可交聯聚脲預聚物係可由熟習該項技術人士 已知的方式來製備，例如以兩步驟的方法。在第—步驟中， 藉由使一種含有（a)至少一種聚（氧化烯）二胺' (b)至少一 24 1375571 種有機二_或多_胺、（c)至少一種二異氰酸酯、及（d)至少 一種聚異氰酸酯的混合物一起反應，以製備本發明之經異 鼠醆酯封端的聚脲。在第二步驟中，一種多官能化合物具 有至少一個乙烯性不飽和基及官能基，其可與第一步驟/中 斤獲得之經胺-或異氰酸酯_封端的聚脲之封端胺或異氰酸 酷基共反應。 〇 b第一步驟反應有利地係在水介質或水性-有機介質或 是有機溶劑（例如乳酸乙酯、THF、異丙醇或類似物）中進 =。已、經發現適合的介f，特別是水與容易水溶的有機溶 劑之混合物，該有機溶劑例如是烷醇，如曱醇、乙醇或異 丙醇’環狀醚’如四氫呋喃(THF)，或酮類，#丙酮。特 :適合的反應介質係水與容易水溶的溶劑之混合物，該溶 J具有50至85。(：的沸點，較佳為5〇至7〇c>c，尤其是水/ 四氫呋喃或水/丙酮混合物。 該方法的第一反應步驟之反應溫度係_2〇至85吒，較 佳-10至50 °c，且最佳-5至30 °C。 μ吕亥方法的第-反應步驟之反應時間可在寬廣的範圍内 ::，已經證明約小時的時間，較佳…小時， 最佳2至3小時，係可實施的。 根據本發明’預聚物可溶於水中的標準係特別表示預 二係以約3至9G重量％的濃度、較佳約5纟Μ重量％的 :A其約10至60重量%的濃度可溶於實質上的水溶 超。在個別案例之可能的_，根據本發明亦可包含 超過咖的預聚物濃度。在溶液中特佳的預聚物濃度係約 25 丄二>/：)：)/丄 1 5至約5 0重量％，尤其約 約40重量％。 15至約4 0重量％ 例如約25至 較佳地，依照本發明 知的方式被事先純化，例如=所用的預聚物係以本身已 濾及清洗，在適當的溶劑中=機：1沈澱，過 藉由該純化方法，可以=:，透析或超渡係特佳的。 縮的水溶液，其不含。^、^形式的預聚物，例如為濃 至；t質上不有含有反應產物如 鹽類，及起始材料，例如非聚合成分。 依照本發明之方法所用的預聚物之較佳純化方法，即 超戚係可依照本身已知的方法來進行。可以重複地進行 超濾例如一至十次。或者，可連續地進行超濾直到達成 所選定的純度為止。所選定的純度原則上係愈高愈好。純 度的適當測量例如是以副產物所獲得的溶解鹽之濃度，其 可藉由已知的方式來簡單地測出。 依照本發明，客體材料係潤滑劑、眼藥膏、增稠劑、 木物眼睛有益的材料、或其混合物。較佳地，客體材料 具有自本發明的透鏡離開之動力學不利的（被動的）擴散， /、特徵為眨眼所激活的擴散相對於被動擴散的比例係約 或更大，較佳約1.6或更大，更佳約2.0或更大，尤 更佳約2 · 4或更大’此係在至少約3小時（較佳至少約4 小時）的累計萃取期間後測定者。 術語"被動擴散"係意欲說明一種擴散過程，其中沒有 提供外部能量（例如壓力、攪拌的動能、超過約20-25°C正 书至溫的熱能）。被動擴散的測定係可藉由在一系列地萃 1375571 取含有客體材料的水凝谬透鏡後，測量客體材料的累計濃 度。各萃取係如下進行。首先將隱形眼鏡吸乾然後立刻 小心地置入於在管（例如離心管、閃爍管或較佳為艾本道 夫微管）中的100微升萃取介質（水或鹽水或經緩衝的鹽水） 内。各萃取持續約一小時及保持在室溫（例如25)而沒有 攪拌。從艾本道夫微管移出萃取介質，及添加丨〇〇微升新 鮮萃取介質。以眼睛的眼淚流速（約1 _ 15微升/分鐘）為基 礎’估計每小時的萃取容積值（丨00微升）。萃取介質應該 疋基於水的液體’即水或水溶液。累計萃取時間係指等於 (連續萃取的次數）x(各萃取的萃取時間）的總時間。例如， 一小日中的累计萃取時間係為二次連續萃取的總時間。 術語”眨眼所激活的擴散"係意欲說明一種擴散過程， 其中眨眼提供能量以促進客體材料從聚合物基質擴散出。 依照本發明，眨眼所激活的擴散係藉由使用試管内眼中釋 放模型（試管内眨眼所激活的釋放模擬實驗）來測定。首先 將隱形眼鏡吸乾’然後立刻小心地置入於在管（例如離心 官、閃爍管或較佳為艾本道夫微管）中的微升萃取介 質内，及使用例如Vibrex渦旋混合器將微管攪拌丨5秒。 於一小時結束時，再度使用Vibrex渦旋混合器將微管攪 拌另1 5秒。從艾本道夫微管移出萃取介質，及添加i 〇〇 微升新鮮萃取介質。於攪拌程序之間，將萃取樣品儲存在 25°C。自透鏡所萃取出的客體材料之濃度係可依照熟習該 項技術人士所知悉的任何方法來測定。 依照本發明，眨眼所激活的擴散相對於被動擴散的比 27 1375571 • 例，係以在實質上相等的溫度和累計举取時間下所完成的 上述被動和眨眼所激活的擴散實驗之結果為基礎來計算。 茲了解被動擴散及眨眼所激活的擴散各係為由至少三個平 行試驗且各以一個透鏡來進行者之平均結果而得到。 就特定的客體材料而言，眨眼所激活的擴散相對於被 動擴散的比例係大大地取決於客體材料的結構。若客體材 料具有長的聚合物鏈或高分枝的聚合物，則此客體材料的 被動擴散可能是低的，而因此就此客體材料而言眨眼所激 鲁活的擴散相對於被動擴散的比例可能是高的。同樣地，若 客體材料具有與水凝膠透鏡聚合物基質強的交互作用，則 就此客體材料而言被動擴散可能是低的，而因此就此客體 材料而言眨眼所激活的擴散相對於被動擴散的比例可能是 高的。此外，客體材料在水凝膠透鏡的聚合物基質中之溶 解度係遠高於在萃取介質申。 潤滑劑的例子包括（但不限於）黏蛋白似的材料及親水 性聚合物。 ® 黏蛋白似的材料之例子包括（但不限於）聚羥乙酸、聚 丙父s曰、膠原及明膠。黏蛋白似的材料可用當作客體材料， 以長期間緩慢地連續釋放到眼睛的眼球表面，而用於治療 乾眼症。黏蛋白似的材料較佳係以有效量存在著。 親水性聚合物的例子包括（但不限於）聚乙烯醇 (PVAs)、聚酿胺、聚醯亞胺、聚内酯、乙烯基内醯胺的均 聚物、於一或多種親水性乙烯系共聚單體的存在或不存在 下至少一種乙烯基内醯胺的共聚物、丙烯醯胺或甲基丙烯 28 1375571 醯胺的均聚物、丙稀酿胺或曱基丙稀酿胺與一或多種親水 性乙稀系單體的共聚物、或其混合物。 眼睛有益的材料之例子包括（但不限於）2-。比洛唆 5-羧酸（PCA)、胺基酸（例如牛磺酸、甘胺酸等）、α-羥基 酸（例如羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸及檸檬 酸和其鹽等）、亞麻仁油酸及γ-亞麻仁油酸、及維生素（例 如 Β5、A、Β6 等）。 於流體預聚物組成物中，客體材料的存在量例如是 Φ 〇.05至丨〇重量％，較佳0.1至5.0重量％，更佳0.25至3 重量％ ’且特佳〇 4至1. 2重量％，各係以組成物的全部重 量為基準。 乙烯基内醯胺具有式（I )的結構

其中 R係具有2至8個碳原子的伸烷基二基， R〗係氫、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，較佳為氫或具有 最高7的低級烷基，且更佳為具有最高4個碳原子者，例 如曱基、乙基或丙基；具有最高丨〇個碳原子的芳基以 及具有最高14個碳原子的芳烷基或烷芳基；及 R2係氫或具有最高7個碳原子的低級烷基，且更佳為具有 最咼4個碳原子者，例如曱基、乙基或丙基。 29 ^75571 對應於上述結構式（I)的某些N—乙烯基内醯胺係N-乙 稀基-2-°比咯咬鲷’ N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己 内酿胺、N-乙烯基-3-曱基_2_吡咯啶酮、N_乙烯基_3_甲 基-2-派啶酮、N-乙烯基-3-甲基_2_己内醯胺、N-乙烯基-4~曱基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基_4-曱基-2-己内醯胺' N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯啶鲷、N_乙烯基_5_曱基-2-哌啶 ^ N乙稀基-5,5-二甲基- 2- u比洛咬闕、N -乙稀基-3,3,5-二甲基-2-。比略啶酮、N-乙烯基_5_曱基-5-乙基-2-吡咯啶 詞、N-乙烯基-3, 4, 5-三甲基-3-乙基-2-吡咯啶酮、N-乙 稀基-6-曱基-2-哌啶酮、N_乙烯基_6_乙基_2_哌啶酮、N_ 乙烯基-3, 5-二甲基-2-哌啶_、N-乙烯基-4, 4-二曱基- 2- 辰啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2—己内醯胺、N-乙烯基-7-乙 基2 -己内醯胺、N-乙烯基-3,5_二曱基_2_己内醯胺、N_ 乙烯基-4, 6-二甲基_ 2-己内醯胺及N-乙烯基_3, 5, 7-三甲 基~2-己内醯胺。 親水性聚合物的數量平均分子量Mn例如是比光化可交 聯預聚物者高至少1 0000，較佳至少2〇〇〇〇。例如，在具 有平均分子量Mn為1 2000至25000的水溶性預聚物之較佳 情況中，親水性聚合物的平均分子量Μ。例如是25〇〇〇至 100000，較佳 30000 至 75000，且特佳 35〇〇〇 至 7〇〇〇〇。 親水性聚合物的例子包紅 s 于匕括（但不限於）聚乙烯醇 (PVA)、聚環氧乙烷（即聚乙二醇 % 咯啶酮、：^ _N_ 7腌其 ）、乙烯基吡 眾乙烯基-2-派α定酮、价η 松 sx λΙ 聚_Ν_乙烯基-2-己内酼 胺、聚-Ν-乙雄基—3-曱基_2_己 醯 内醯胺、聚-Ν-乙烯基、3〜 30 二底啶酮、聚-N-乙烯基曱基_2_哌啶酮、聚-N_ 乙烯基4甲基-2-己内醯胺、聚_N—乙烯基_3_乙基_2-吡 疋酮及λκ —N-乙烯基-4, 5〜二甲基_2吡咯啶酮、聚乙 烯咪唑、聚-N_N_二甲其 一T基丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚2乙基聘 琳肝素夕聽、多醣、聚氧化乙生物其混合物。 …適合的聚氧化乙烯衍生物例如是正炫基苯基聚氧化乙 烯軺正烷基聚氡化乙烯醚（例如TRITON®)、聚二醇醚界

面活性劑(咖道，、聚氧化乙稀山梨糖醇針（例如 TWEEN )、聚氧乙基化二醇單醚（例如、聚氧化乙烯9 月桂基醚、聚氧化乙烯1〇醚、聚氧化乙烯1〇十三基峻）、 或環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物（例如泊洛沙姆 (poloxamers)或泊洛沙胺（p〇1〇xamines))。 本發明中所用的較佳聚氧化乙烯衍生物之類別係聚乙 烯-聚丙烯嵌段共聚物，特別是泊洛沙姆或泊洛沙胺其 例如可得自商標名稱PLUr〇NIC⑯、pLUR〇NIC_R(g)、

TETRONIC®、TETRONIC-R®或 PLURAD0T®的項目之下。 泊洛沙姆係三嵌段共聚物，具有結構pe〇 pp〇 pe〇(其 中1'PE0”係聚（環氧乙烷），"PP0”係聚（環氧丙烷）。已知可 觀數目的泊洛沙姆，不同處僅在於分子量和pEO/ppo比例； 例子為泊洛沙姆 101、105、108、122、123、124、18卜 182、 183 、 184 、 185 、 188 、 212 、 215 、 217 、 231 、 234 、 235 237 、 238 、 282 、 284 、 288 、 331 、 333 、 334 、 335 、 338 401、402、403及407。泊洛沙姆係可用於本發明的方法 中’不論它們的ΡΕ0/ΡΡ0比例為何；例如已經發現具有 31

& 重里比约10/90的泊洛沙姆101及具有PEO/PPO 重里比80/20的泊洛沙姆1〇8係可用當作依照步驟⑷ 的水溶液中之不可交聯聚合物。 么士可顛倒永氧化乙稀與聚氧化丙稀钱段的順序，以產生 、 ΡΕ〇 Pp0的嵌段共聚物，其被稱為PLURONIC-R® 聚合物。 各 v 胺係具有結構（pE〇_pp〇)2_N_(cH2)2_N (pp〇-觸2的聚合物’可得到具有不同分子量* ·/ρρ〇比例 者。再度地’可顛倒聚氧化乙烯與聚氧化丙烯嵌段的順序， 以產生具結構（pp() —pE() Vn_(ch2)2_n_(.⑽2的嵌段 共聚物，其被稱為TETRONIC-R®聚合物。 聚氧化丙稀-聚氧化乙烯嵌段共聚物亦可被設計成具 嵌段者’該親水嵌段包括環氧乙院和環氧丙烧重複 任意混合。為了維持敌段的親水特性，環氧乙烧將 疋=的。同樣地，疏水性嵌段可為環氧乙烧和環氧丙 烷重複單元的混合物。該嵌段共聚物可得自商標名稱 PLURAD0T®的項目之下。 名枏 在-較佳的具體態樣中’客體材料包含一種不可交聯 VA’U有乙晞性不飽和基且具有平均分子量如高於用 &本發明之水凝膠透鏡的光化可交聯預聚物者。卩乂八 係高生物相同性材料’廣用於眼用產品中，尤其眼舒適用 的潤濕滴或人工淚液（例如Hyp〇TearsTM等）。 可採用所有種類的不可交聯pVAs，例如具有低、 高聚醋酸乙稀酷含量者。此外，所用的ms亦可包括小 32 (B, 1375571 比例，如取尚20%、較佳最高5%的如前述之共聚物。較佳 為使用具有少於20%、較佳低於2%的聚醋酸乙稀酿單元含 量的不反應性PVAs。 不可交聯PVA的數量平均分子量Mn例如是比光化可交 聯預聚物者高至少1 0000,較佳高至少2〇〇〇〇。例如，在 具有平均刀子里Mn為12000至25000的PVA預聚物之較佳 案例中，不可交聯PVA的平均分子量Mn例如是25〇〇〇至 1 00000，較佳 30000 至 75000，且尤其是 35〇〇〇 至 7〇〇〇〇。 較佳地，將二或多種不同的不可交聯PVAs加到流體 預聚物組成物令。各不可交聯pVAs之間的平均分子量I 差異例如是至少1 0000。例如，在本發明—較佳的具體態 樣中，PVA預聚物具有12〇〇〇至25〇〇〇的平均分子量Μη， 且添加兩種不可交聯PVAS，其中一個具有例如25000至 50000的較低平均分子量Mn，較佳是30000至50000,而 另一個具有例如高於5〇〇〇〇至1〇〇〇〇〇的較高平均分子量 Mn’較佳是高50000至75000。 在二或多種不同的不可交聯PVAs之情況中，其在組 成物中的總量係如前述者，包括所給的較佳者。較低級分 子量與較高分子量不可交聯PVA @重量比例可在寬廣範圍 内變化，但例如是1:1至5:1，較.佳1:1至4:1，且尤其^ 至 3 : 1 〇 本發明中所採用的不可交聯聚乙烯醇係已知的且可由 商業上取得，例如在KSE(歐洲KuraraySpecia^es)的 商標名稱莫威樂®之項目下。 33 1375571 客體材料包含聚乙 醇 在另一較佳的具體態樣中 (PEG)或聚氧化乙烯衍生物。 在又一較佳的具體態樣’客體材斜白a 歷何科包含不可交聯PVAs

和PEG的混合物。PVA和pEG τ、瑨加水減膠隱形眼鏡的 表面潤濕性可能具有相乘 黏蛋白似㈣^ $㈣，客體材料更包含 依照本發明，包裝溶液係眼睛可相容的，此音味就直 ㈣經該溶液所處理的隱形眼鏡置於眼睛上而沒:沖洗而 开^ 適合且安全的，即就經由已被溶液所潤濕的隱 形眼鏡來接觸眼睛而言，兮、、交欲在a入 該冷液係安全且舒適的。本發明 的包裝洛液可為任何基於水 血刑沾A A K的/合液，其用儲存隱形眼鏡。 /、i的〉谷液包括（但不限於）踏 „ X _ ^ ，会液、其匕經緩衝的溶液 及去離子水。較佳的水溶 係為3有鹽類和—或多種熟習 。亥項技術者所已知的其它 v ^ ^ 刀心瓜水/合液。其它成分的例 ί =7限於?緩衝劑、渗透劑、水溶性黏度增強劑、 物 "h菌劑、防腐劑及潤滑劑(例如纖維素衍生 物、聚乙稀醇’聚乙烯吼略咬酮）。 包裝溶液的pH應維持在 ^ R , 子在、力6.0至8· 0的範圍内，較 it在、、.勺6 · 5至7 · 8的範jfi为， 例子句㈣ 圍内。生理上可相容的緩衝系統之 例千包括（但不限於）醏酴 、 风、磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、 石为酸鹽、硫酸鹽、酒石 > ^ m ψ & ^ ^ 義、乳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、 二經甲基胺基甲抆、-p 物欠一 —κ甲基胺基甲烷衍生物、及其混合 物。各緩衝劑的量係為有 時所必需的量。 文達成6·〇至8.0的組成物之ρΗ

34 1375571 典型地，亦以滲透性調整劑來調整用於包裝和儲存产 形眼鏡的水溶液’以接近正常淚液流體的滲透壓，其等於 0.9%氯化鈉溶液或2. 5%甘油溶液。單獨地或組合使用生理 ，鹽水以使得溶液成為實質上等滲的，否❹簡單地與滅 菌水摻合而使得成為低滲的或高渗的，則透鏡將損失它們 的理想光學參數。對應地，過量的鹽水將導致高渗性溶液 的形成’其將造成刺痛和眼睛發炎。 適合的渗透性調整劑之例+包括（但+限於）氯化鋼和 氣化：、右旋糖，、氯化約和氣化鎮。這些藥劑的典 型上單獨用量範圍係約〇.〇1至25%(w/v)，且較佳約〇 2 至約1. 5%(w/v)。較佳地，滲透劑的用量係能提供2〇〇至 4〇〇 m〇sm/kg的最終滲透值，更佳介於約25〇至約35〇 mOsni/kg間，且最佳介於28〇至約32〇 m〇sm/kg間。 防腐劑的例子可為氣苄烷胺（benzalk〇nium chl(Dr_ide) ^其它四級銨防腐劑、苯基汞鹽、山梨酸、氣丁醇、依地 I 一鈉、硫柳汞（thimer〇sal)、甲基和丙基對羥基苯甲酸 酯、笨曱醇及笨乙醇。 奋界面活性劑可實質上為任何眼睛可接受的界面活性 ^ l括非離子、陰離子及兩性界面活性劑。較佳的界面 /舌！·生^之例子包括（但不限於广泊洛沙姆（例如piur〇nic<g)

Fl〇8、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104 及 P84)、泊洛胺（例如 Tetr〇nic® 7〇7、11〇7 及 13〇7)、脂 肪魷的聚乙二醇酯（例如Tween® 2〇、了㈣⑶⑧8〇)、 烷類的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯醚（例如Bri〕·® 35) '聚氧

35 1375571 化乙浠⑪硬脂酸醋（Myn@52)、聚氧化乙稀丙二醇硬脂酸醋 (AtlaS G 2612)、及商標名稱1伽此@和心細1@之 項目下的兩性界面活性劑。 包裝溶液較佳為鹽水溶液’其具有每_〇毫升約200 至450毫滲愿的渗透度（單位：m〇sm/i)，較佳約25〇至· m〇sm/i的滲透度，特別是約3〇〇m〇sm/i。包裝溶液 水與鹽水溶液和生理上可交刃从k 玍里上了合忍的極性有機溶劑如甘油之混 合物。 本發明的水凝膠隱形眼鏡可由本身已知的方式來製 造’例如以傳統的"旋轉鑄塑"方式，如敘述於美國專利第 3,權肩號中者，或藉由所謂的以靜態形式的完全鎮塑 方法，如敘述於美國專利號數4,347，198、5,5〇8 317、 5,583,463、5’789,464 和 5,849,81 0 中者。 ’ 用於製造隱形眼鏡的透鏡模具係為熟習該項技術者之 眾所周知’例如鑄塑或旋轉鑄造中所採用者。例如模且(用 於完全鑄塑）通常包括至少兩個模具段（或部分）半模、，即 第乂第-半模。第-半模界定第-模塑(或光學)表面， 而第二半模界定第二模塑（或光學）表面。第一和第二 的構型係為互相接受’以便在第一模塑表面和第二模塑表 面之間形成透鏡形成用模腔。半模的模塑表面係為模具的 杈腔开/成表面且係與流體預聚物組成物直接接觸。 鑄塑隱形眼鏡用的模具段之製造方法係為—般技敲人 士之眾所周知。本發明的方法不限於任何特定的形成：具 之方法。事實上，任何形成模具的方法係可用於本發明中。 36 1375571 第-和第二半模可經由各種技術來形成如射出成形或車 削用於形成半杈的適當方法之例子係揭示美國專利第 4j ⑷，711 號（給^^)、第 4, ，534 號（給 Boehm 算人）、 第 5,843,346 號（給 、及第 5,894,〇〇2 號（給 goneberger 箅人）〇 幾乎所有技藝中用於製造模具的已知材料係可用於製 造隱形眼鏡用的模具。例如，可以使用聚合材料如聚乙稀、 聚丙烯、聚苯乙烯、PMMA、T〇pas⑯c〇c級8〇〇7_si〇(乙烯 和原冰片稀的透明非晶質共聚物，來自德國法蘭克福的 Tlc〇na GmbH及新澤西州的Summit)或類似物。可以使用 能讓UV光透射的其它材料，如石英玻璃及藍寶石。 在-較佳的具體態樣中，流體預聚物組成物係溶液、 無溶劑的液體、或一或多種預聚物的熔體，視需要可在其 它成分的存在下，使用可再利用的模H且於光化輻射 的空間限制下，對於流體預聚物組成物作光化硬化，以形 成一種有色的隱形眼鏡。較佳的可再利用模具之例子係為 1 994年7月14日申請的美國專利申請案號〇8/274,942、 2003年12月10日申請的案號1〇/732, 566、2〇〇3年“月 25日申請的案號1〇/721，913、及美國專利第6 627，124 號中所揭示者。 ’ 在此案中’冑流體預聚物組成物置入一由兩個半模所 構成的模具内，該兩個半模係不互相接觸而是在它們之間 具有環形設計的薄間隙。該間隙係連接至模腔，以便多餘 的流體預聚物組成物可流出進入間隙。代替僅可使用一次 37 1375571 的聚丙稀模具’可以使用可再利用的石英、玻璃、藍寶石 模具’因為在透鏡㈣造彳m使用水㈣#的溶劑， 將這些模具快速地清洗且有效地排出未交聯預聚物和笪它 殘>查’而且可用空氣來乾燥它。可再利用的模具亦可由 T^s⑪COC級8〇〇7-SnK乙稀和原冰片_透日月非晶Μ 聚物）來製造’其為來自德國法蘭克福的仏輸咖及 新澤西州W Su—t。因為半模的可再利用性，故在它們的 製造時必須花費相當多的時間以便得到極高精度和可再現 性的模4。因料模在所要製造的透鏡之區域（即模腔或 ^實模具面）t不互相接觸，故可排除由於接觸所造成的 扣傷。此確保模具的高使用壽命，其特別是亦確保所要製 造的隱形眼鏡之高再現性。 隱形眼鏡的兩個相對表面（正面和背面）係由兩個模塑 表面來界定，而邊緣係由光化照射的空間限制而非由模具 J來界疋0典型地，僅兩個模塑表面和空間限制的壁所界 定的周緣邊界之投影所拘限的區域内之流體預聚物組成物 才被父聯，但是空間限制的周緣邊界之外側或緊鄰周圍的 任何流體預聚物組成物並沒有被交聯，因此隱形眼鏡的邊 緣應是滑順的且精確地複製光化輻射的空間限制之尺寸和 幾何形狀。該製造隱形眼鏡的方法係敘述於i 994年7月14 日申請的美國專利申請案號08/274, 942、2003年12月10 日申請的案號10/732, 566、2003年11月25日申請的案 號10/721，913、及美國專利第6, 627, 1 24號中。 可藉由遮掩一至少部分為特定所用能量形式可穿透的 38 1375571 模具，來達成光化輻射的空間限制（或能量衝擊的空間拘 束）如1 994年7月14曰申請的美國專利申請案號 〇8/2?，942及吴國專利第6, 627, 124號中所示者，或藉： —種模具’其至少—側係、為造成交聯的能量形式所可高度 穿透的且具有能量不可穿透或差穿透性的模具部分，如 2003年12月1G日中請的美國專利中請案號10/732, 566、 2〇03年"月25曰申請的案號及美國專利第6, 627, 124號 中所示者。用於交聯的能量係輻射能量，尤其uv輻射、 輻射、電子輻射或熱輻射，輻射能量較佳為實質上平行光 束的形成，以便-方面達成良好的拘纟，而且另—方面有 效率地使用能量。 在模具内引發交聯，例如藉由光化輻射，如uv照 射、電離輻射（例如γ—或^射線照射）。 值得注意的是依照本發明的交聯可在非常短的時間内 完成’例如在錢分鐘内，有利上在㈣分鐘内，較佳 在㈣分鐘内’最佳在g分鐘内，特佳在^ Μ秒内， 且最佳在1至3 0秒内。

亦值得注意的是，與先前技術比較下，依照本發明的 隱形眼鏡係可以非常簡單和有效率的方式由輻射可硬化預 :物來製得。此係基於許多因素。在一方面，彳不昂貴獲 得或製造起始材料。其次，有利地為預聚物係令人驚二 穩定’因此它們可進行高度的純化。因此，為了交聯，、可 使用-種聚合物’其實際上不再需要後續純化，如特別是 未聚合的成分之特別複雜的萃取。再者，交聯可發生在Z 叫 5571 谷齊丨或在水溶液，因此不需要後續的溶劑交換或水合步 驟。最後，在短時間内完成光聚合，因此就這觀點而言， 亦可以極經濟的方式來進行依照本發明的隱形眼鏡之製造 方法。 可以本身已知的方式來打開模具，以便從模具移出模 製品。 若所模塑的隱形眼鏡係無溶劑地由依照本發明的已經 純化過之預聚物來製造，則在移出所模塑的透鏡後，通常 不需要接著用純化步驟如萃取。此係因為所採用的預聚物 ::有任何不宜的低分子量成分；因&，交聯後的產物亦 貝貝上不含有任何該些成分，而可免除後續的萃取。因此’ 隱形眼鏡可直接地以尋常的方式藉由水合轉變成即可用型 隱形眼鏡。水合的適當具體態樣係為熟習該項技術的人士 所知悉的’因此可獲得非常不同水含量的即可用型隱形眼 鏡。將隱形眼鏡膨脹，例如在水中，在鹽水溶液中，尤其 在具有約200 S 450毫滲透度/1〇〇〇毫升（單位： 之滲透度的鹽水溶液中，該滲透度較佳係約25〇至 niOsm/Ι，且尤其約3〇〇 m〇sm/1，或是在水與具有生理可相 容的極性有機溶劑如甘油的鹽水溶液之混合物中。較佳為 在水或鹽水溶液中將物品膨脹。 若所模塑的隱形眼鏡係由依照本發明的已經純化過之 預聚物的水溶液來製造，則交聯後的產物亦不含有任何麻 煩的雜質。因此不需要後續的萃取。目為交聯係在實質： 水溶液中進行，故不必另進行後續的水合。此方法所獲得 40 1375571 的隱形眼鏡因此係值得注意的，在依照有利的具體態樣 中’它們係適合於所欲的用途而沒有萃取。在本文中，所 欲的用途係意味隱形眼鏡可用於人類的眼中。 在一較佳的具體態樣中，軟式水凝膠隱形眼鏡具有滲 透性控制塗層，其能控制客體材料擴散出透鏡的速率。或 者，軟式水凝膠隱形眼鏡具有由正面塗層和背面塗層所組 成的不對稱塗層，其中正面塗層和背面塗層具有對於客體 材料不同的滲透性。該塗層可依照美國專利第6 8118〇5 #號所述來製備。 在另-觀點中，本發明提供一種製造軟式隱形眼鏡的 方法’該軟式隱形眼鏡能在長期戴著時間内漸漸傳送客體 材料。本發明的方法包括以下步驟：⑷獲得一種流體預 聚物組成物包含光化可交聯預聚物及客體材料，豆中 光化可交聯預聚物包含乙烯性不飽和基且可被熱或光化聚 合以形成軟式隱形眼鏡的聚合物基質，其中客體材料係不 含有任何可與光化可交聯預聚物作熱或光化交聯的基，其 t客體材料的存在量俜足u @ 里你足以如供所欲的功能性給軟式隱形 眼鏡；（b)將一數晉的

體預I物組成物導入用於製造隱 形眼鏡的模具内；（c)在M , )在挺具内聚合光化可交聯預聚物以 形成具有客體材料的軟式隱形眼鏡，料體材料不是共價 地連接至聚合物基質而县 疋以貫質上均勻的方式分布在其 内；（d)將所生成的齡+ _ β ' 凤的軟式fe形眼鏡包裝在一含有包裝 的容器中；及（e)消圭h #丄 ’ c裝中的軟式隱形眼鏡，其中消毒 後的軟式隱形眼鏡係銥力 ' 至^、力6小時的戴著期間内漸釋 41 1375571 放客體材料，其_條件為該方衫含有㈣萃取步驟。 習用在本發明中。隱形眼鏡容器的例子為熟 "技術人士之眾所周知的各種形式之發泡包裝。 在從模具移出隱形眼鏡後，可依本身已知的方式以廢 熱處理來消毒它們。 依照本發明的方法传北堂态人 係非吊適合於在短時間内大量製造 二：品’如隱形眼鏡。依照本發明之方法所獲得的隱形眼 .見係特別具有優於目前技術水準所已知的隱形眼鏡之優 點’即它們可用於它們所欲的用途而不需要後續的處理步 驟，如萃取或水合。

與目前技術水準比較下，依照本發明的隱形眼鏡係可 由非常簡單且有效率的方式來製造。此係由於許多因素。 首先，可以有利的成本來獲得或製造起始材料。其次，優 點為預聚物係安定的，因此它們可接受高度的純化。因此 可以，用於交聯預聚物，其實際上不需要後續的純化，如 特別是未聚合的成分之特別複雜的萃取。而且，可在水溶 液中進行聚合，因此不需要後續的水合步驟。沒有萃取和 水合’則錢塑化後的純化程序期間，以損失客體材料。 光聚合係在短時間内發生，因此從該觀點纟亦可以組織 依照本發明的隱形眼鏡之製造方法以使成為極經濟的。 所有上述的優點自然地不僅適用於隱形眼鏡而且亦適 用於依照本發明的其它模製品。將各種不同優點皆列入考 慮，於依照本發明的模製品之製造中，可見到依照本發明 的模製品係特別適合於當作大量製造的物品，例如隱形眼 137»/丄 鏡，其在短時間内磨損，然後被新的透鏡所替[且其能 以時間經控制的方式來傳送藥物或潤滑劑。 在另觀點中，纟發明提供_種藥物或潤滑劑之時間 :控制的傳送之方法。本發明的方法包括以下步驟：⑷ 付到種密封包裝’其含有包裝溶液及軟式水凝膠隱形眼 鏡’《亥軟式水凝膠隱形眼鏡係由在模具中鑄塑一種流體預 聚物組成物而製得’其中流體可聚合組成物包含藥物或潤 滑劑（沒有乙烯性不飽和基），及至少一種來自乙烯系單 體具有或夕個乙浠性不飽和基的巨單體、具有乙烯性 不飽和基的光化可交聯預聚物及其組合所組成族群的可聚 a成刀，其中形眼鏡的聚合物基質係由可聚合成分中的 乙烯性不飽和基之熱或光化聚合所形成，其中藥物或潤滑 劑係不共價連接至聚合物基質而是分布在其内，其中藥物 或潤π劑的存在罝係足以提供所欲的功能性給隱形眼鏡， 且其中藥物或潤滑劑的特徵在於眨眼所激活的擴散相對於 被動擴散的比例係約15或更大；（b)將軟式水凝膠隱形 眼鏡戴在眼睛中；及（c)在戴著至少約6小時的期間内， 於眨眼下漸漸傳送藥物或潤滑劑。 較佳地’可聚合組成物係一種含有光化可交聯預聚物 的預聚物組成物’而且軟式水凝膠隱形眼鏡係以不含任何 萃取步驟的製造方法來製得。 眨眼所激活的擴散相對於被動擴散的比例較佳係約 2. 5或更大，更佳係約4 〇或更大，尤更佳係約6 〇或更 大0 43 1375571 前述揭示將使得一般技藝人士能實施本發明。為了使 讀者能更佳地了解特定的具體態樣及其優點，茲建議參考 以下非用以限制的實施例。然而，以下實施例應該不能解 讀為用於限制本發明的範圍。 實施例1 流體預聚物組成物（水性調配物）係由納飛康“丙稀酸 化-聚（乙烯醇）’其係水可溶的且光化可交聯的，來自C丨BA Vision)、水、光引發劑（Irgacure 2959，Ciba特殊化學 品）、4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧基、自由基（H〇_ TEMPO’Aldrich 化學品）、泊洛沙姆 108 (piur〇nics@F38)、 不可交聯PVAs(莫威樂6-98,其具有Mw ~47000,來自KSE ; 及莫威樂10-98，其具有Mw〜61 000，來自KSE)、及銅酞 花青（CuP)來製備。 對照性調配物：製備對照性調配物，其含有3〇重量%的納 飛康A、0.1重量％的Irgacure 2959、〇·3重量％的泊洛沙 姆 108、及 47ppm TEMPO。 調配物I:調配物ί係藉由將1%(wt/cQl)莫威樂6_98和〇 5% 莫威樂1〇-98(以3莫威樂6，相對於i莫威樂ι〇_98的 比例）加到對照性調配物中而製備得。 調配物η:調配物η係藉由將1%(wt/c〇i)莫威樂6 98 和莫威樂1G-98(以3莫咸樂6_98相對於i莫威樂 1 0-98的比例）及45卿CuP加到對照性調配物中而自對照 性調配物製備得。 實施例2 44 1375571 透鏡製造 使用EFD自動分配器（4巴，1. 2秒），將實施例1中 所製備的調配物分配到陰半模上。然使陰半模匹配對應的 陽半杈。使用氣壓密閉系統，將模具關閉。在兩種不同 光（各1.8 mW/cm2)下，總共49秒的曝光時間，以ϋν光 將調配物硬化。 对分逐親巴衮在—含有0.85毫升磷酸鹽緩衝食鹽水 的傳統發泡包裝令，及用紹密封性泊來密封它。各透鏡在 包裝中經122°C的壓熱處理。於壓熱處理後，測量隱形眼 ' ^直_數。在對照性調配物與調配物I和11所 的透鏡之間，纟能鑑定出在透鏡直徑和機械特性（模 伸長度、應力及斷裂勒性）有明顯差異。 實施例3 在周圍和加速條件（於45。〇下，進行試驗以評估實施 而-，二製:在的隱形眼鏡之化學和物理輪摩。就周圍條件 言:樣品二=準線儲存及試驗。就加速條件而 儲存心圍溫度 針，以二:Γ的化學和物理試驗之概述的指導方 开> 眼鏡的安定性及測& 包裝中的擱置壽夂。勺 、咬二透鏡在發泡箔 透光率和水含、鹽水< PH和渗透度、透鏡的 沒有明顯的變化。 倍率、直徑、基礎曲線、模數係 實施例4 45 1375571 ' 此實施例說明使用凝膠過濾層析分析（GFC)對於實施 例2所製造的隱形眼鏡之不可交聯pVAs的萃取之研究。 所有被試驗的透鏡在試驗之前已經儲存在包裝中約3天。 . 可瀝濾的PVA係在經磷酸鹽緩衝的透鏡萃取物（1 〇〇個透鏡 _ /保持在接近眼睛溫度的35〇C之5毫升磷酸鹽緩衝食鹽水） 令D亥萃取物係在一系列的取樣時間（於4、8、1 2、1 6及 24小時的萃取時間）獲得。亦測量包裝的鹽水中之PVA。 使用具有折射率（RI)偵測的凝膠過濾層析術來測量可瀝濾 物中的PVA之分子量。相對於寬的pVA分子量標準，測定 •刀子置平均值。因為可瀝濾物中的PVA未必完全相同於加 到調配物中的任何PVA，故無法進行濃度的直接測量。使 用峰面積相對於在單一標準曲線上莫威樂6_98和莫威樂 10-98 PVA者，從樣品計算接近的pvA濃度。 包裝的鹽水：從來自各群的個透鏡收集包裝的鹽水 及合併它們。進行鹽水中的pvA之分析，沒有任何進一步 的樣品稀釋。 碟酸鹽緩衝食鹽水：使用隨，將含有0.025M ΚΗ2Ρ04和 〇’〇25 M Na2HP〇4的鹽水調整至pH = 7。 經嶙酸鹽緩衝的透鏡萃取物：就每一時間點，從包裝移出 來自各群的1〇〇個透鏡，吸乾，及置於閃燦管中。添加五 (5)毫升磷酸鹽緩衝食鹽水。於萃取期間，將樣品置於水 洛中。於每-時間點，移出經磷酸鹽緩衝的透鏡萃取物及 儲存以供分析。 PVA分子量標準：來自Polyffler Standard Service的具有 46 1375571 ^值範圍為6, 〇〇〇至1 62,000的寬分子量標準（〇.卜〇2% w/v在UP水中）。 · ° P&VA濃度標準製劑：從超純水以〇. lg/l〇〇 ml UP水的標稱 浪度製備莫威樂6-98和莫威樂10-98的各儲備標準。為 了溶解PVA，必須將樣品在約90oC加熱約1小時。從這些 儲備物來製作500、1〇〇和50 ppm的工作標準。

GFC 系統：移動相-0. 10 M NaN03/10% CAN 管柱-Waters Ultrahydrogel 250 + Ultra hydrogel串聯UH防護管柱 聚流速-1 · 〇 m 1 / m i η 注射體積-160 μΐ 操作時間—65分鐘 RI偵測器-敏感度128，内溫45°C 組發現1¾分子量可瀝濾的（可洗提的）PVA係僅在含有 由調配物I或11所製造的隱形眼鏡之包裝鹽水中被檢測 到。在含有由對照性調配物所製造的隱形眼鏡之包裝鹽水 + ’並沒有檢測到高分子量可洗提的PVA。 第1圖顯示由上述實驗所測定的PVA可瀝濾物之結 果。其清楚地指出，在透鏡調配物中加入莫威樂6-98和 莫威樂10-98，則在經歷高達24小時内，從各透鏡可釋放 出遠較大量的PVA。 實施例5 此實施例說明一系列的試管内實驗，以模擬活體内眨 眼所激活的PVA從透鏡釋放進入淚層内。 1375571

—PVA可瀝濾物的分析：此分析係以折射率（RI )的測量為根 據。尚敏感性微折射計（lndex Instruments Aut〇matic GpR 11-37)係使用於實驗中。於用當作包裝溶液的等滲磷酸鹽 缓衝食鹽水中，在25°C測量不同分子量的一系列pVA標準 之RI。折射率與濃度的關係是線性的且不依賴於隱形眼鏡 (實施例2)之製造時所用範圍内的pVA之分子量。 實驗設計：首先將隱形眼鏡吸乾，然後立刻小心地置入一 在艾本道夫微管中的ΙΟΟμΙ萃取介質内，及將微管攪拌15 _ 在小日寸期間的結束時，使用例如V i brex渴旋昆合 器來另攪拌該管子另15秒。從艾本道夫微管移出萃取介 質，及添加10 0 μ 1新鮮萃取介質。在授拌程序之間，將萃 • 取樣品儲存在2 5。C。可依照熟習該項技術人士所知道的任 何方法來測定由透鏡所萃取出的客體材料之濃度。可從連 續的萃取計算出累計的濃度。 如下試驗由實施例2中的調配物I (由矩形符號表示） 或調配物11 (由鑽石形符號所表示）所製造的隱形眼鏡。依 籲照上述的試管内實驗程序’試驗新鮮透鏡（即未戴過的透 鏡）。亦依照上述的試管内實驗程序，試驗已戴過6小時 後的透鏡。結果顯示於第2圖中且證明試管内與活體内ρνΑ 釋放有相互關係。 實施例6 此實施例說明一系列的試管内實驗，以研究在9個月 儲存於451：後，隱形眼鏡（實施例2中所製者）的ρνΑ釋放 輪廓。 48 1375571 研究中使用具有_1. 00D、-1· 25D和-1· 50ϋ的倍率之 透鏡。依照實施例5 Γ模擬活體内眨眼所激活的pva從透鏡 釋放進入淚層内之5式管内實驗）’對於具有各倍率的透鏡 進行三重測量。實驗數據顯示由調配物I和π所製造的 所有透鏡之總釋放輪廓係類似的。PVA釋放圖案係與在透 鏡製造後不久所進行的實驗中所觀察者成一致的。 實施例7 此實施例說明一系列的被動擴散、眨眼所激活的擴散 (渦旋的）、熱增強擴散之比較研究。 依照實施例2中所述的程序來製備隱形眼鏡（Rx = 一 2. 50D)。 P V A可瀝濾、物的分析係以貫施例5中所述的折射率（尺I ) 測量為根據。 如下在25°C進行作為累計萃取時間之函數的被動擴 散。首先將隱形眼鏡吸乾，然後立刻小心地置入一在管（例 離^►笞、閃爍官或較佳為艾本道夫微管）中的lOOpl萃 取介質（水或鹽水或經緩衝的鹽水）内。各萃取係持續約一 :時且維持在室溫（例如25。〇而沒有攪拌。在各萃取後， ϋ艾ί道夫微管移出萃取介質，及添加ι〇〇μι新鮮萃取介

。貝藉由折射率（RI)的測量，以測定在各萃取介質中pVA 可瀝濾物PVA之濃度。從連續的被動萃取來計算出累計濃 度。 ’ 在34 C進订作為累計萃取時間之函數的熱增強擴 月 先將隱形眼鏡吸乾，然、後立刻小心地置人—在管（例

49 1375571 如離心管、閃爍管或較佳為艾本道夫微管）中的1〇〇W萃 取介質（水或鹽水或經緩衝的鹽水）内。各萃取係持續約— 小時且維持在34〇C而沒有攪拌。在各萃取後，從艾本道夫 微管移出萃取介質，及添加100μ1新鮮萃取介質。藉由折 射率（RI)的測量，以測定在各萃取介質中PVA可瀝濾物ρνΑ 之濃度。從連續的熱增強萃取來計算出累計濃度。 依照實施例5中所述的程序，測定作為累計萃取時間 之函數的眨眼所激活的擴散。首先將隱形眼鏡吸乾，然後 立刻小心地置入一在艾本道夫微管中的1〇〇μ1萃取介質 内，及將微管攪拌15秒。在一小時期間的結束時，二: 例如Vibrex渦旋混合器來另攪拌該管子另15秒。從艾本 道夫微管移出萃取介質’及添加1〇〇μ1新鮮萃取介質以供 下一次的渦旋萃取。在攪拌程序之間，將萃取樣品儲存在

25°C。藉由折射率（RI)的測量，以測定在各萃取介質中pH 可瀝濾物PVA之濃度。從連續的渦旋萃取來計算出累計濃 度。 吸 第3圖中顯示對各實驗結果所進行的三重測量，其清 楚地指出渴旋擴散（眨眼所激活的擴散）和熱增強擴散係比 被動擴散快。此結果支持在眨眼及/或熱條件（34。。 、 ^卜可遞 濾的PVAs能由本發明的隱形眼鏡瀝濾出之假說。

表1中報告在不同的累計萃取時間，眨眼所激活的擴 散（渦旋擴散）相對於被動擴散的比例。 S 50 1375571

雖然已經使用特定的術語、裝置及方法來說明本發明 的各種具體態樣，惟該說明係僅用於說明之目的而已。所 用的言語係為說明性而非限制性的言語。應了解在不脫離 以下申請專利範圍所揭示的本發明之精神與範疇下，熟習 δ亥項技術者可作出變化和修飾例。此外應了解，該各種具 體態樣的觀點係可全部或部分地作互相交聯。因此，所附 之申請專利範圍的精神與範疇應不限於其内所含有的較佳 版本之說明。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示來自含有l%(wt/v)莫威樂（Mowiol)6-98 和莫威樂10-98 PVAs的納飛康（nelfilcon)A隱形眼鏡（曲 線1)及來自對照物納飛康A隱形眼鏡（曲線2)的不可交聯 PVAs之萃取。 第2圖顯示新鮮的隱形眼鏡（實心符號）與戴過的隱形 眼鏡（空心符號）之試管内PVA萃取。 第3圖顯示渦旋擴散（眨眼所激活的擴散）（曲線1)和 熱增強擴散（曲線2)(在約34°C的被動擴散）係快於被動擴 散（曲線1)。 51 1375571 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1375571 十、申請專利範圍：

1. 一種眼用產品’其包括· 101年4月30曰修正替換頁 密封包裝’該密封包裝包含包裝溶液及軟式水凝膠 隱形眼鏡’其中該水凝膠隱形眼鏡包含聚合物基質及客 體材料’該客體材料不是共價地連接至該聚合物基質而 是分布在其内， 其中該水凝膠隱形眼鏡具有在儲存於包裝溶液中至

少約一個月後，於戴著至少約6小時的期間内，漸漸釋 放客體材料的能力， 其中S玄水凝膠隱形眼鏡係由在模具中鑄塑一種流體 預聚物組成物而製得’沒有經歷任何的萃取裎序， 其中該預聚物組成物包含客體材料及光化可交聯預 聚物（由其聚合物基質係藉聚合反應形成）， 其中該光化可交聯預聚物包含乙烯性不飽和基， 其中該客體材料包含潤滑劑或藥物或它們兩者，及

其中該客體材料係不含有任何可與光化可交聯預聚 物作熱或光化交聯的基且存在量係足以在經歷至少約6 小時的戴著時間從隱形眼鏡釋放出。 2.如申請專利範圍第1 札固牙i孭之眼用產品，其中該流體 預聚物組成物係水溶液，1中 — 合狀具f 5亥先化可父聯預聚物係水 …3·如中請專利範圍第i項之眼用產品，其中該光化 °又如預♦物係選自由下列所組成族群的水溶性預聚 物·水溶性可交聯聚（乙埽醇）預聚物；水溶性乙烯基封 53 1375571 101年4月30曰修正替換頁 端的聚胺甲酸酯；聚乙烯醇、聚伸乙亞胺或聚乙烯基胺 之衍生物；水溶性可交聯聚脲預聚物；可交聯聚丙烯醯 胺；乙烯基内醯胺、甲基丙烯酸甲酯和共聚單體的可交 聯統計共聚物（statistical copolymers);乙婦基内醯胺、 醋酸乙烯醋及乙烯醇的可交聯共聚物；具有可交聯側鏈 的聚醚-聚酯共聚物；分枝的聚伸烷二醇_胺甲酸酯預聚 物；聚伸烷二醇-四（甲基）丙烯酸酯預聚物；可交聯聚婦 丙胺葡糖酸内酯預聚物，及其混合物。 4.如申請專利範圍第}項之 用產口口，其中該光化 可交聯預聚物係為具有至少約2〇〇 υ的分子置之多經基化 合物且包含以聚（乙烯醇）中的羥基 丞數目為基準，從約〇 5 或I和11和I Π之 至約80%的式I、I和II、I和Πι、 · 單元，

II

1)1 54 '«8 1375571 101年4月30日修正替換頁 其中 分子量係指重量平均分子量，其由凝膠滲透層 析術所測定， R係具有最高1 2個碳原子的線型或分枝伸烷基， I係氫或具有最高7個碳原子的低級烷基 係具有最咼25個碳原子的乙烯性不飽和拉電子 可交聯基， 尺3係氫、Ci-Ce炫:基或環烧基， I係一級、二級或三級胺基或式四級胺 基，其中各R，互相獨立地係氫或Ci_C4烧基，且χ係配 對離子， Rs係單元、二元或三元、飴洋七 钯和或不飽和、脂族或芳 &的有機酸或磺酸的基。 CP—（Q)q 5.如申請專利範圍第i項之眼用產品，盆中該光化 可交聯預聚物係式⑴的水溶性可交«脲預聚物， (1) 其中q係2 3的整數，Q係含5 ,丨、y 其沾士 3至上一個乙烯性不飽和 基的有機基，CP係含鏈段A和U和 τ A 尼*安'選用的鏈段B 和T的多價分枝共聚物片段， 其中：A係式（2 )的二價基， —NRa—Ai—NR*' — (2) 其中A,係式—(Rll貪(Ri2〜〇)，(r—卟—的 ‘枯的 C2-C24 女全-M ,, 價 a 括 、K12〜0)r(Ru—〇)p―的- 知基、線型或分枝的C2—C24脂族二價美 λ的一 脂族-環脂族1基、$ C6_C2 n 土 -C24環脂族或 <貝基 U方族或芳月旨族二價基’Rll、 55 ⑶5571 丁*t /1 0U日修正 R-、Rl3各互相獨立地係線型或分枝的上 羥基取代的C2-Cd_烷基，η、m 土或β .1ΛΛ , m和Ρ各互相獨立地传0 至100之數，其限制條件為 呢你ϋ 且Ρ, 為（n+m+P)的和係5至1 000,而 且匕和RA互相獨立地係氫、A 而 取代的C Γ忱I 未‘·.工取代的C丨-c6烷基、經 • 1 C6烷基、或直接環形成鍵； τ係式（3 )的二價基 -〇 II Ο -NH—RT—Nhh -Ο Ι/ Ο ⑶, 芳族 NH V (4), 其中G係線型或分枝的㈣脂 月日私或脂族-環脂族= C5-c45環 矢—1貝基、或c3_c24芳 基；β係式（5)的基 、次方知私三價 —NRb—B,-_NRb> __ (5)， 其"I互相獨立地係氫、未 基、經取代的Ca烷基 # Cl~C6烷 族、if > 及罝接％形成鍵，B,係-彳f %脂族、脂族-環脂族、荽浐十—t 于、—饧脂 φ > 、 务名矢或方脂族煙基，甘、士 夕—個胺基—NR__所間斷甘士 n 工暴，其破至 ,所間斷’其中R"係氫、冰ΛΑ U 式（6)的基 上述的基Q或 56 / 101年4月30日修正替換頁 Q—CP’— (6)~i~ ~~~·' T和U 如上定義’而且CP,係含有上述鏈段A、B、 中，於-聚：：個的二價共聚物片段；前提為在各案例 段τ或；）、=CP#°CP’中’鍵段A#°B之後接著鏈 中，鏈"’： 案例中，於共聚物片段CP和CP， 式⑴^著鏈段A4B;前提為在各案例中，

-NRn—的N原子係鍵結至 〇()中的基Q係鐽結至鏈段A或B;及前提為 ，'例中，當為式（6)的基時， 鏈段T或U。 .如中請專利範圍第i項之眼用產品，其中該光化 ° 乂聯預聚物係含聚矽氧的預聚物。 7.如申請專利範圍第！項之眼用產品，其中該客體 材料具有自隱形眼鏡離開之動力學不利的被動擴散，i 特徵為眨限所激活的擴散相對於被動擴散的比例係二 I 6或更大，此係在至少約3小時的累計萃取期間後測定

8·如申請專利範圍第7項之眼用產品，其中眨眼所 激活的擴散相對於被動擴散係約2· 4或更大，此係在至 少約4小時的累計萃取期間後測定者。 9.如申請專利範圍第7項之眼用產品，其中該客體 材料包括親水性聚合物、黏蛋白似的材料、眼睛有益的 材料、或其混合物，其中黏蛋白似的材料係聚羥乙酸、 聚丙交醋、膠原、、明膠、或其混合物，#中眼睛有益的 材料係2-吼咯咬_ -5-羧酸（PCA)或其鹽 '胺基酸或其 57 1375571 ________ 101年4月30曰修正替換頁 - 鹽、α —經基酸或其鹽、亞麻仁油酸或其鹽、γ-亞麻仁油 . 酸或其鹽、維生素、或其混合物。 1 〇.如申請專利範圍第7項之眼用產品，其中該親水 . 性承合物係聚乙烯醇、聚醯胺、聚醯亞胺、聚内酯、乙 烯基内醯胺的均聚物、於一或多種親水性乙烯系共聚單 體的存在或不存在下至少一種乙烯基内醯胺的共聚物、 丙烯醯胺或曱基丙烯醯胺的均聚物、丙烯醯胺或甲基丙 烯醯胺與一或多種親水性乙烯系單體的共聚物、或其混 魯 合物。 11.如申請專利範圍第10項之眼用產品，其中該親 水性聚合物係聚乙烯醇、聚環氧乙烧、聚_Ν_乙稀基比咯 定酮、♦ -N-乙烯基_2 —哌啶酮、聚_N_乙烯基_2_己内醯 胺聚—N-乙烯基-3-甲基-2-己内醯胺、聚—N-乙烯基-3- 土 2哌0定酮、聚乙烯基-4-曱基-2-哌啶酮、聚 乙烯基―4-甲基―2—己内醯胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-。比 φ 咯啶鲷、及聚_N—乙烯基-4, 5-二甲基-2-吡咯啶酮、聚乙 - ^厂、坐 ♦ 二甲基丙婦醯胺、聚丙烯酸、聚2-乙基 腭唑啉.、旰素多醣、多_、聚氧化乙烯衍生物、其混合 物。 1 2.如申請專利範圍第7項之眼用產品，其中該客體 材料包含聚乙烯醇和聚環氧乙貌的混合物。 瓦1 3.如申请專利範圍第9項之眼用產品，其中該親水 _ δ物的數畺平均分子量Μη係比光化可交聯預聚物者 高至少1 0000。 58 1375571 __ 101年4月30日修正替換頁 ' 14.如申請專利範圍第9項之眼用產品，其中該親水 • 性聚合物的數量平均分子量Μη係比光化可交聯預聚物者 高至少20000。 1 5.如申請專利範圍第1項之眼用產品，其中該軟式 水凝膠隱形眼鏡具有滲透性控制塗層，其能控制客體材 料擴散出軟式水凝膠隱形眼鏡的速率。 16. 如申請專利範圍第1項之眼用產品，其中該軟式

水凝膠隱形眼鏡具有由正面塗層和背面塗層所組成的不 對稱塗層，其中該正面塗層和該背面塗層具有對於客體 材料不同的滲透性。 17. —種製造軟式隱形眼鏡之方法，該軟式隱形眼鏡 能在長期戴著時間内漸漸傳送客體材料，該方法包括以 下步驟： (a)獲得一種流體預聚物組成物 包含光化可交聯 預聚物及客體材料，其中光化可交聯預聚物包含乙烯性 不飽和基且可被熱或光化聚合以形成軟式隱形眼鏡的聚 合物基質’其中客體材料係不含有任何可與光化可交聯 預聚物作熱或光化交聯的基，其中客體材料的存在量係 足以提供所欲的功能性給軟式隱形眼鏡； (b) 將-數量的流體預聚物組成物導入用於製造隱 形眼鏡的模具内； (c) 在模具内聚合光化可交聯預聚物 體材料的軟式隱形眼鏡，該客體 ？、有客 聚入物其併 一 材枓不疋共價地連接至 “物基貝而是以實質上均句的 59 1375571 (d) 將所生成的軟式隱形眼 ~~- ' AG衣在一含有句梦、.交 液的容器令；及 4 (e) 消毒包裝中的軟式隱形眼鏡’其中消毒後的軟式 隱形眼鏡係能在至少約6小時的戴著期間内漸釋放客： 材料，其限難件為該方衫含有任何萃取步驟。 1 8 ·如申請專利範圍第〗7項 乐u項之方法，其中該流體預 聚物組成物係水溶液，宜中兮冰外π上ω 氣具中3亥先化可交聯預聚物係水溶 性。

年4月30曰修正替換頁 19.如中請專利範圍第17項之方法，其中該光化可 交聯預聚物係選自由下列所組成族群的水溶性預聚物： 水溶性可交聯聚（乙烯醇）預聚物；水溶性乙烯基封端的 聚胺曱酸自旨；聚乙烯醇、聚伸乙亞胺或聚乙稀基胺之衍 生物，水,合性可交聯聚脲預聚物；可交聯聚丙烯醢胺； 乙稀基内酿胺、甲基丙烯酸曱酯和共聚單體的可交聯統 叶共聚物；乙烯基内醯胺、醋酸乙烯酯及乙烯醇的可交 如共聚物；具有可交聯側鏈的聚醚—聚酯共聚物；分枝的 聚伸院二醇-胺甲酸酯預聚物；聚伸烷二醇—四（甲基）丙 稀酸自旨預聚物；可交聯聚烯丙胺葡糖酸内酯預聚物，及 其混合物。 2 0.如申請專利範圍第17項之方法，其中該光化可 交聯預聚物係含聚矽氧的預聚物。 21 _如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該客體材 料具有自隱形眼鏡離開之動力學不利的被動擴散，其特 徵為目乏眼所激活的擴散相對於被動擴散的比例係約1 · 6 60 1375571 _ 101年4月30日修正替換頁 ' 或更大，此係在至少約3小時的累計萃取期間後測定者。 , 2 2 ·如申請專利範圍第21項之方法，其中眨眼所激 活的擴散相對於被動擴散係約2. 4或更大，此係在至少 • 約4小時的累計萃取期間後測定者。 . 23·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該客體材 料包括親水性聚合物、黏蛋白似的材料、眼睛有益的材 料、或其混合物，其中親水性聚合物係聚乙烯醇、聚醯 胺、聚醯亞胺、聚内醋、乙烯基内醯胺的均聚物、於一 • 或多種親水性乙烯系共聚單體的存在或不存在下至少一 種乙烯基内醯胺的共聚物、丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺的 均聚物、丙烯醯胺或曱基丙烯醯胺與一或多種親水性乙 烯系單體的共聚物、或其混合物，其中黏蛋白似的材料 係聚羥乙酸、聚丙交酯、膠原、明膠、或其混合物，其 中眼睛有益的材料係2 -°比洛啶酮-5-羧酸（pca)或其鹽、 胺基酸或其鹽、α-羥基酸或其鹽、亞麻仁油酸或其鹽、丫一 亞麻仁油酸或其鹽、維生素、或其混合物。 籲 24.如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該親水性 聚合物的數量平均分子量Μη係比光化可交聯預聚物者高 至少1 0000。 25. 如申請專利範圍第1 7項之方法，其中該客體材 料包含聚乙稀醇和聚環氧乙烷的混合物。 26. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該親水性 聚合物係聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚_Ν_乙烯基d比咯啶 酮、聚-N-乙烯基_2_哌啶酮、聚_N_乙烯基_2_己内醯胺、 61 101年4月30曰修正替換頁 聚I乙烯基冬甲基+己内酿胺、聚 茂2~哌啶酮、聚~Ν~乙烯基-4-甲基-2-哌啶鲷、聚_Ν_乙烯 基-4-曱基-2-己内醯胺、聚_Ν_乙烯基_3_乙基j吡咯啶 及水N-乙烯基〜45_二甲基_2_吡咯啶酮、聚乙 :坐、聚-M-二甲基丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚2_乙㈣ 坐琳、肝素多Si、多聽、聚氧化乙烯衍生物、其混合物: 27. 一種藥物或潤滑劑的時間經控制傳送之方法，其 包括以下步驟： 3 , (a)得到一種密封包裝，其含有包裝溶液及軟式水凝 膠隱形眼鏡，該軟式水凝膠隱形眼鏡係由在模具中鑄塑 種可聚合組成物而製得，其中流體可聚合組成物包含 藥物或潤滑劑（沒有乙烯性不飽和基），及至少一種來自 乙烯系單體、具有—或多個乙烯性不飽和基的巨單體、 具有乙烯性不飽和基的光化可交聯預聚物及其組合所組 成族群的可聚合成分’其中隱形眼鏡的聚合物基質係由 可聚合成分中的乙烯性不飽和基之熱或光化聚合所形 成’其中藥物或潤滑劑不是共價地連接至聚合物基質而 是分布在其内，其中藥物或潤滑劑的存在量係足以提供 所欲的功能性給隱形眼鏡；及其中藥物或潤滑劑的特徵 在於眨眼所激活的擴散相對於被動擴散的比例係約1 . 6 或更大，此係在至少約3小時的累計萃取期間後測定者； (b) 將軟式水凝膠隱形眼鏡戴在眼睛中；及 (c) 在戴著至少約6小時的期間内，於眨眼下漸漸傳 送藥物或潤滑劑。 62 1375571 101年4月30日修正替換頁 ' 28.如申請專利範圍第27項之方法Ϊ其中該^ ' 組成物係為含有光化可交聯預聚物的預聚物組成物，而 且軟式水凝膠隱形眼鏡係由不含任何萃取步驟的製造方 法所製造。 . 29·如申請專利範圍第27項之方法，其中眨眼所激 活的擴散相對於被動擴散係約2.4或更大，此係在至少 約4小時的累計萃取期間後測定者。 ·. 十一、圖式： 如次頁 63