TWI373471B - 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones - Google Patents
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1373471 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧 啶-5-酮化合物、其立體異構體、互變異構體 '醫藥上可接 受之鹽及其前藥；該等新穎化合物（單獨或與至少一種額 外治療藥劑組合使用）與一醫藥上可接受之載劑的組合 物；及該等新穎化合物及組合物-單獨或呈至少一種額外 治療藥劑組合使用-在預防或治療細胞増生、病毒性、自 • 身免疫、心血管及中樞神經系統疾病中的用途。 【先前技術】 熱休克或熱應激可顯著增加若干類別高度保守伴侶蛋白 質（通常稱作熱休克蛋白治（HSP))之細胞生成。此等伴侣蛋 白質（包含HSP60、HSP70及HSP90家族之成員）係有助於/ 確保適宜客體蛋白質（例如，出於其活性及穩定性之目的 需要與伴侶蛋白質相互作用之蛋白質）折疊、防止非特異 性聚集及保持活性蛋白質構型之ATp依賴性分子。 鲁由HSP90 α和β、Grp94&TRAIM組成之HSp9〇家族代表 一類最大豐度之細胞蛋白質，其佔處於正常狀態下之哺乳 動物細胞中蛋白質總量的1至2〇/〇。HSP90在細胞伴侶蛋白 質中係獨特的，此因其不為常見共翻譯蛋白質折疊所需而 是專用於一組獨特的細胞蛋白質，而許多該等細胞蛋白質 係參與細胞生長、分化及凋亡之決定性關鍵信號分子。目 月|j，已證實100種以上的蛋白質係與HSp9〇相關且此客體 蛋白質列表正在迅速地擴展。 114740.doc 1373471 晶體學研究已經揭示在其N-端結構域存在一在4個 HSP90家族成員中受到良好保存之不尋常的低親和性ατρ 結合裂隙。ATP結合及水解在調解伴侣蛋白質功能方面具 有重要作用。柄型黴素類抗生素格爾德黴素（GM)及除莠黴 素A (HA)以及結構上不相關之真菌代謝產物根赤殼菌素佔 據ATP結合位點時可抑制HSP90之固有ATP酶活性並阻斷 HSP90與客體蛋白質間之受ATP/ADP調節之締合-離解循 環。因此，ATP-競爭性HSP90抑制劑可導致客體蛋白質不 • 穩定並最終造成遍在蛋白依賴性降解》 在發現許多HSP90客體係通常會在腫瘤細胞中受到過度 表現、突變、或具有組成活性之真正腫瘤蛋白後，人們對 作為新穎抗癌靶標之HSP90產生了極大的興趣。此等包括 為吾人所熟知且已確立之抗癌藥物把標，例如受體酷胺酸 激酶類（HER-2/neu跨膜糖蛋白、表皮生長因子受體 (EGFR)、Met及胰島素樣生長因子-1受體IGF-1R)、亞穩的 絲胺酸/蘇胺酸激酶類（Akt和Raf-Ι)、突變信號蛋白質類 • (Flt3、v-Src)、嵌合腫瘤蛋白類（Bcr-AM、NPM-ALK)、細 胞週期調節劑（CDK4和CDK6)、轉錄因子（雌激素及雄激素 受體ER和AR、缺氧誘導因子HIF-la)及細胞凋亡調節劑（存 活素及Apaf-Ι)。值得注意的是，HSP90客體蛋白質在功能 上會對所有6個「癌症標誌」產生影響，該等癌症標誌包 括（以括弧内相關HSP90客體蛋白質為實例）：1)生長信號 自足性（ErbB2、Raf-Ι)、2)對生長抑制信號的不敏感性 (Plk、Mytl)、3)細胞凋亡減少（Akt、RIP)、4)無限複製能
114740.doc 1373471 力之獲得（hTERT)、5)持續的血管新生（HIF-Ια、FAK)及6) 侵襲及轉移（Met)。該HSP90相關性確保此等原本不穩定的 腫瘤蛋白於許多在保持腫瘤無規則生長及惡性表型方面具 有重要作用的信號路徑中適當地發揮作用。 藉由ATP競爭性抑制劑滅活HSP90會導致許多腫瘤蛋白 同時貧乏並可造成各種致癌信號路徑同時受到抑制。因 此’藉由破壞單分子實體HSP90之功能，一HSP90抑制劑 可以獨特方式提供一針對多步踵瘤生成之組合攻擊並可阻 _ 斷所有6個癌症標誌。視細胞情形而定，HSP90抑制劑可 在體外及體内有效地使腫瘤細胞生長停滯、分化或凋亡。 此外，HSP90自身由於致癌性轉化（例如，突變蛋白質之累 積）及細胞應激（例如，低pH及缺乏營養素）而可在許多腫 瘤類型中受到過度表現（約2至20倍）。已經證實Hsp90之過 度表現係與乳腺癌之不良預後相關。 癌細胞可高度適應敵對微環境且能夠獲得藥物抗性，此 在一定程度上係由其固有遺傳不穩定性及遺傳可型性所 •致。而且’大多數癌症形式係多基因及隱匿多信號畸變。 HSP90可為使某些癌細胞逃離凋亡並引發另一信號或重疊 信號而對具體藥物治療有效地產生抗性之機制的關鍵組 成。因此’可證明藉由同時破壞許多致癌路徑來抑制 Hsp90係一種抵抗各種難以治療腫瘤2〇-23的極為有效的方 法。該等癌症包括（例如）乳腺癌1、卵巢癌2、前列腺癌3、 慢性骨髓性白血病（CML)4、黑素瘤5、胃腸基質腫瘤 (GIST)6、肥大細胞白血病7、華丸腫瘤7、急性骨髓性白血 114740.doc 1373471 病’、胃腫瘤10、肺腫瘤Η、頭及頸腫瘤12、膠質細胞瘤"、 結腸瘤丨4、甲狀腺瘤〜胃癌、肝癌、多發性骨髓瘤丨6、备 癌17及淋巴瘤18，19。 賢 HSP90抑制劑除可用於治療癌症以外亦可用於治療其中 患病細胞顯示HSP90之表現及利用量增加 : 曰Λ <非腫瘤適應 症。此等包括但不限於受肝炎Β病毒（HBV)、肝炎C病: (HC V)及1型單純皰疹病毒（HS v_丨）介導之病毒性疾病^ 2 包含彼等受持續性淋巴細胞活化介導者在内的自身免疫= 病。在所有此等情形中，高Hsp90活性有利於病毒裝2 = 複製或者其在經不適當活化淋巴細胞中為異常信號轉導所 需。而且，吾人亦已知HSP90抑制劑可導致其他熱休克蛋 白質（例如，HSP70)上調，此可針對局部缺血性損傷以及 由蛋白質聚集所引起的損害提供神經保護作用及心臟保護 作用。因此，HSP90抑制劑在中樞神經系綠（CNS)病症及 心血管疾病之治療方面可提供治療可能性。 【發明内容】 在本發明之一態樣中，提供新穎2胺基_7,8_二氫-6h_吨 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物、互變異構體及立體異構體及 其醫藥上可接受之鹽和前藥。該等2-胺基_7,8_二氫_6H•吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物、醫藥上可接受之鹽及前藥係 HSP90抑制劑且可用於治療細胞增生、病毒性、自身免 疫、心血管及中樞神經系統疾病。 在一實施例中’該等2-胺基-7,8-二氫·6Η-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-5-酮化合物具有式（I):
114740.doc -10- c S 1373471
Ra Ο (I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前 藥，其中 尺3係選自甴下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CrC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CrC6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代(^-(：6烷基， ,(8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 經取代或未經取代C!-C6烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基， 114740.doc -11 - 1373471 (5) 經取代或未經取代eye?環烷基， (6) 經取代或未經取代(^•匕環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； …係選自由下列組成之群： (1) 經取代或未經取代C3_c7環烷基， (2) 經取代或未經取代c5_C7環烯基， • (3)經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基； 限制條件係若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4-烷基-苯基、 4-烷氧基-苯基或4_齒代_苯基。 在另一態樣中，本發明提供用於治療需要此治療之人類 或動物受試者之細胞增生疾病的方法，其包括向該受試者 投與一定數置的可有效地減少或防止該受試者細胞增生之 •式(I)化合物。 在又一態樣中，本發明提供用於治療需要此治療之人類 或動物受試者之細胞增生疾病的方法，其包括向該受試者 投與一定數量的可有效地減少或防止該受試者細胞增生之 式（I)化合物與至少一種用於治療癌症之額外藥劑的組合。 在其他態樣中，本發明提供包含下列之治療組合物：至 少一種式（I)化合物與一或多種用於治療癌症之額外藥劑 (如常用於癌症治療之藥劑）的組合。 114740.doc 12 1373471 ’在一實施例中，提供藉由調節HSP90活性來治療病況之 化合物、組合物及方法。在某些態樣中，該病況係細胞増 生、病毒性、自身免疫、心血管或中樞神經系統疾病。 在一實施例中，提供用於治療諸如（例如）下列等癌症之 化=7物、組合物及方法：肺癌及支氣管癌、前列腺癌睾 丸腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、 胃癌、肝癌及肝内膽管癌、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮 體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食道癌、急性 ^ 骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、 淋巴瘤、骨髓性白血病、肥大細胞白血病、腦癌、口腔癌 及咽癌、喉癌、頭部癌瘤、頸部癌瘤、膠質細胞瘤、小腸 癌、胃腸基質腫瘤（GIST)、胃腫瘤、非霍奇金（n〇n_ hodgkin)淋巴瘤、黑素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。 在一實施例中，提供用於治療病毒性疾病之化合物、組 合物及方法。此等疾病包括（例如）受肝炎B病毒（HBV)、肝 炎C病毒（HCV)或1型單純皰疹病毒（Hsvq)介導之病毒性 ®疾病。 在一實施例中，提供用於治療自身免疫疾病之化合物、 組合物及方法。在某些態樣中，該自身免疫疾病受持續性 淋巴細胞活化介導。 在一實施例中，提供用於治療心血管或中樞神經系統疾 病之化合物、組合物及方法。 本發明進一步提供如在本發明之實施方式中所述組合 物、套組、使用方法及製備方法和相關合成中間體。 114740.doc 1373471 【實施方式】 在本發明之一態樣中，提供新穎2·胺基·7,8 ^ 啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物、立體異構體及互變 其醫藥上可接受之鹽和前藥。該等2_胺基_7,8_二 啶并[4’3-d]嘧啶-5酮化合物、立體異構體及互變異構體及 其醫藥上可接受之鹽和前藥係HSP90抑制劊B 7 刑劑且可用於治療 細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中框神經系統疾 病。
氫-6H-吡 異構體及 氫-6H-吡 在—實施例中’本發明之2-胺基·7,8·二氫_6H_吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有式（I):
Ra 〇 (I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前 藥’其中 以係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) _ 素， (3) 麵基， (4) (^-(^烷氧基， (5) 硫醇， (6) C〗-C6炫•基硫醇， 114740.doc 14· 1373471 (7) 經取代或未經取代（^-(：6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 經取代或未經取代烷基，
(3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基， (5) 經取代或未經取代C3-C7環烷基， (6) 經取代或未經取代C5-C7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基；
Rb係選自甴下列組成之群：
(1) 經取代或未經取代(：3-(：7環烷基， (2) 經取代或未經取代C5-C7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且 限制條件係若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4-烷基-苯基、 4 -烧氧基-苯基或4-齒代-苯基。 其他實施例提供一種具有式（la)之化合物： (si1 114740.doc 15 1373471
Ra Ο
(la) 或互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或其前藥，其中 R、Rb係如式⑴之先前定義且限制條件係若Ra係胺 基則11不為苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-鹵 代-苯基。 在式⑴或（la)化合物之某些實施例中，係氫。 在其他實施例中，Ra係經取代或未經取代Cl_c6烷基。 在某些實施例中，尺3係（：1-0：6烷基或齒代Cl-C6烷基。在 某些此等實施例中，Ra係甲基。 在某些實施例中，Rb係芳基或雜芳基◦在某些此等實施 例中’ R係選自由苯基、咐(咬基、喊咬基、β比嗪基、。引„朵 基、噻唑基及噻吩基組成之群，每一取代基可經取代或未 經取代。在某些態樣中，本發明提供其中上述…基團經經 取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜芳基取代之化 合物。在其他態樣中，該等Rb基團可經鹵素取代。在另一 些態樣中’該等Rb基團可經氟取代。在又一些態樣中，該 等Rb基團可經烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧基取 代。在某些態樣中’該等Rb基團可經甲基取代。在其他態 樣中，該等妒基團可經甲氧基取代。 在其他實施例中’ Rb係選自由經取代芳基、經取代雜環 114740.doc -16- 1373471 基、經取代雜芳基、經取代ere?環烷基及經取代C5_C7環 烯基組成之群，其中該芳基、雜環基、雜芳基、（：3-(：7環 坑基及CrC7環烯基係選自由下列組成之群：吡咯基笨 基 比啶基、吡°秦基' 嘧啶基、嗒嗪基、η比唑基、咪唑 基、二唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹 啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、 六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、環己基、環戊基、環己 烯基及環戊烯基。在某些態樣中，上述基團可經丨至2個選 自由齒素、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、函代烷基及 鹵代烷氧基組成之群的取代基取代。 在某些實施例中’ R係選自由氫、未經取代烷基及經取 代烷基組成之群。在某些此等實施例中，R係選自由甲 基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成之群β在其 他實施例中，R係選自由氫、苄基、丨兴扣甲氧基苯基）乙 基、甲基、3-胺基丙基及2-曱基-2-嗎琳基丙基組成之群》 在又一實施例中，R係氫。 在另一實施例中，該等2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有式（II): Ra 〇
114740.doc •17· C S ) 1373471 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前 藥，其中 η係0或1， 其中Ra係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CrC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CrCe烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； 其中R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 經取代或未經取代Crq烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基， (5) 經取代或未經取代C3-C7環烷基， (6) 經取代或未經取代C5-C7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 114740.doc -18- ()，-里取代或未經取代雜環基 、 係1 X係C ’每一位置處之Y獨立地選自CQ1 N，且2係選自⑼及1^，限制條件係、不超過3個Y及Z基 團係N，且 ' 若n係〇 ’ X係C*N ’每一位置處之Y獨立地選自 Q NQ 〇及8，限制條件係不超過4個X及Y基團係 N&NQ2且不超過1個Y基團係S或〇 ; ，、中每一位置處之Q1獨立地選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 經取代或未經取代Cl_c6烷基， (4) 經取代或未經取代C2_C6烯基， (5) 經取代或未經取代c2-C6炔基， (6) 經取代或未經取代烷基， (7) 經取代或未經取代〇：5-(：7環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， (9) 經取代或未經取代雜芳基， (10) 經取代或未經取代雜環基， (11) 經取代或未經取代胺基， (12) -OR3 或-SR3， (13) -C(0)R3、-C02R3、-C(0)N(R3)2、_S(0)R3、-S02R3 或-S02N(R3)2， (14) -〇C(0)R3 ' -N(R3)C(0)R3 或-N(R3)S02R3， (15) -CN，及 114740.doc •19· 1373471 (16) -N02 ; 其中’每一位置處之Q2獨立地選自由下列組成之群 ⑴氫， (3) 經取代或未經取代Cic6烷基， (4) 經取代或未經取代C2-C6烯基’ (5) 經取代或未經取代C2-c6炔基， (6) 經取代或未經取代環烷基， (7) 經取代或未經取代ere?環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， (9) 經取代或未經取代雜芳基，及 (10) 經取代或未經取代雜環基； 其中R2係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 函素， (3) 經取代或未經取代Ci_C3烷基，及 ⑷-OR3、_SR3 或 _NHr3 ; 其中’每-位置處之R3獨立地選自由下列組 ⑴氫， 拜 (2) 經取代或未經取代C1-C6烷基， (3) 經取代或未經取代〇2-c6烯基， (4) 經取代或未經取代C2_C6炔基， (5) 經取代或未經取代ere?環烷基， (6) 經取代或未經取代ΙΑ?環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， 114740.doc -20· 1373471 (8) 經取代或未經取代雜芳基及 (9) 經取代或未經取代雜環基， 限制條件係㈣係胺基，則x、Y、Zh 一起不可形成 一苯基、4_烷基-笨基、4-烷氧基-苯基或4-齒代-笨基。 在其他實施例中，該等2_胺基_78_二氫_6H吡啶并[4,3_ d]嘧啶-5酮化合物具有式（IIa):
Ra Ο
或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中Ra、 R、X、Y、Z及η係如式（II)之先前定義且限制條件係若Ra 係胺基，則X、Y、Z及η—起不可形成苯基、4_烷基-苯 基、4-烷氧基-苯基或4-自代-苯基。 在某些實施例中，若η係0，則X係c且與X臨近之γ不為 Ο。 在式（II)或（Ila)化合物之某些實施例中，Ra係氫。 在其他實施例中，Ra係經取代或未經取代C】-c6烧基。 在某些實施例中’ 113係(：1-(：6烷基或鹵代烷基。在 某些此等實施例中，Ra係甲基。 對於式（I)、（la)、（II)或（Ila)之化合物而言，代表性經取 114740.doc •21 · 1373471 代烷基包括等基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基 烧基、胺基院基、烷基胺基院基、二烧基胺基烧基及罐酿 胺基烷基。 代表性芳基包括苯基。 代表性雜茅基包括比咬基、η比嗪基、嘴咬基、塔嗓基、 »比唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噁唑基、 噻唑基及噻吩基。 在一實施例中’ Q1或Q2中之一者係選自由下列組成之 ® 群：經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代吡啶基、 經取代及未經取代嘧啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經 取代及未經取代吲哚基、經取代及未經取代噻唑基及經取 代及未經取代嘆吩基。 在一實施例中，Q1或Q2中之一者係選自由六氫吡啶基、 嗎淋基、吡咯啶酮基及节基胺基組成之群。 在一實施例中，Q1或Q2中之一者係選自由環己基及環戊 基組成之群。 _ 在一實施例中’Q1或Q2中之一者係選自由環己烯基及環 戊烯基組成之群。 在一實施例中，Q1或Q2中之一者係選自由經取代芳基、 經取代雜環基、經取代雜芳基、經取代c3_C7環烷基及經 取代Cs-C：7環烯基組成之群，其中該芳基、雜環基、雜芳 基、Cs-C?環烷基及Cs-C：7環烯基係選自由下列組成之群： 吡咯基、苯基、吡啶基、^比嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑 基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋 114740.doc -22- 1373471 啥基、啥琳基、異喧琳基、異嗔吐基、嗔唾基 '嘆唾基、 嗎琳基、六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、環己基、環戊 基、環己烯基及環戊烯基。在某些態樣中，上述基團可經 1至2個選自由函素、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、函 代烷基及自代烷氧基組成之群的取代基取代。 在一實施例中’ Q1或Q2中之一者係選自經取代及未經取 代°比啶基、經取代及未經取代。比嗪基、經取代及未經取代 苯基、經取代及未經取代異喹啉基、經取代及未經取代喷 • 啶基'經取代及未經取代吡唑基及經取代及未經取代吱喊 基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由齒素、烧 氧基、坑基、胺基、烧基胺基、自代院基及齒代貌氧基組 成之群的取代基取代。 在其他實施例中，Q1或Q2中之一者係選自由下列組成之 群.（2-經基-乙基胺基）-0比唤-2-基、1H-0比唾_4-其、1甲 基-1Η-»比吐-4-基、1-甲基-1Η-°比唾-4-基、2-(5-曱美。比咬 2-基）·苯基、2,3_二氟-苯基、2,3·二甲氧基苯基、二 * I-苯基、2,4_二甲氧基苯基、2,4_二甲氧基-喷咬_5_基、 2’5-二1-苯基、2,6-二敦-苯基、2,6-二曱基_0比咬3基之 乙酿胺基苯基、2-胺基数基苯基、2-胺基-嚷咬$其 2 氣-4-甲氧基-咕咬-5 -基、2 -氣- 5-1-。比咬其 丞、2-氯-苯 基、2-氣比咬-3-基、2-氯比咬-4-基、2-二盡，β _ —亂甲氧基苯 基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4_基、2_氟·3曱氧基苯 基、2 -氟-3-曱基苯基、2 -氟-4 -曱基-苯基、2_氟_5·甲氧某 本基、2 -氟-5-甲基苯基、2-1笨基、2 -氣比咬3美 2 •23- 114740.doc 1373471 羥基曱基-3-曱氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-曱氧 基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-子基-苯基、2-甲基-0比咬-3-基、2-氧代-1,2-二風比 啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三 氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯 基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯比嗪-• 2-基、3-氰基苯基、3-二曱基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、 3-乙基-4-曱基-苯基、3-乙炔基·苯棊、3-氟-6-曱氧基-吡 变-2 -基、3 -氣苯基、3 -敗-D比嗓-2-基、3 -甲烧績酿胺基苯 基、3-曱氧基羰基苯基、3-曱氧基苯基、3-甲氧基-。比嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吼嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吼啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、 4,5 -二甲氧基-0¾咬-2 -基、4 -胺基-5-氣-痛咬-2-基、4 -亂_ 2,5-二甲氧基-苯基、4-氣-2-氟-苯基、4-氣-2-曱氧基-5-甲 基-苯基、4-氯-0比咬-3 -基、4 -二氣-2-甲基-苯基、4-乙氧 基-5-氣-鳴咬-2-基、4 -乙氧基-°¾咬-2-基、4 -乙氧基-嘯咬-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2 -甲基-苯基、4 -氣苯基、4-甲氧基-5-曱基-嘴咬-2-基、4_ 甲氧基-吡啶-3-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基·嘧啶-5-基、4-曱基-苯基、4-曱基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3· 基、4-。比咯啶-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二曱氧基比嗪-2-基、 5 -乙酿基-嗟吩· 2 -基、5 -胺基-6 -乙氧基-°比°秦-2 -基、5 -胺 114740.doc -24- 1373471 基-6-甲氧基-3-甲基-«>比嗅_2-基、5-胺基-6-曱氧基-。比咬-2-基、5-氯-4-曱氧基-嘧咬基、5-氣-6-甲氧基比唤-2_ 基、5 - —甲基胺基-6-甲氧基·β比嗓_2_基、5 -氟-2 -曱氧基表 基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶_2_基、5_氟_6_甲氧基-吡嗪-2-基、5-氣-0th咬_2-基、5-曱氧基-〇比咬-3-基、5-甲氧基-嘆 吩-2-基、5-三氟甲基-嘧咬·2_基、6 -乙醯基-«比咬-2-基、6-氯比嗓-2-基、6-乙氧基-D比嗪_2_基、6-乙氧基比咬-2_ 基、6-氟-吡咬-2-基、6-氟比咬_3-基、6-經基-0比咬-2· 籲 基、6-曱氧基-5-甲基胺基-ϋ比嗪_2_基、6-甲氧基-5-甲基-他 嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基比啶-2-基、6-甲 氧基·吡啶-3-基' 6-曱基胺基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）咐>嗪_2_基及6-三氟甲基_ °比 - 2 -基。 在一實施例中，Q1係鹵素。 在一實施例中，Q1係烷基。在某些態樣中，Q1係甲基。 在一實施例中’ R2係選自氫及氟。在某些態樣中，R2係 _氟。 在一實施例中，R2係選自烷基。在某些態樣中，R2係甲 基。 在一實施例中，R2係選自烷氧基。在某些態樣中，R2係 甲氧基。 在一實施例中，Q1係OR3。 在一實施例中，R3係選自由甲基、乙基、異丙基、環戊 基及環己基組成之群。 ) 114740.doc -25- 印3471 在一實施例中，R3係選自經取代及未經取代苯基、經取 代及未經取代0g嗅基、經取代及未經取代°比咬基、經取代 及未經取代吡嗪基及經取代及未經取代嘧啶基。 在一實施例中，R3係選自由2-胺基乙基、2-六氫吡啶基 乙基、2-哌嗪乙基、2-嗎啉基乙基及2-(N-曱基哌嗪）乙基 組成之群。
在某些實施例中，R係選自由氫、未經取代烷基及經取 代烷基組成之群。在某些此等實施例中，R係選自由曱 基、乙基、烯丙基、3·曱基-丁基及異丁基組成之群。在其 他實施例中，R係選自由氫、节基、丨_(4·甲氧基苯基）乙 基、甲基、3-胺基丙基及2_甲基_2_嗎啉基丙基組成之群。 在本發明之另一實施例中，提供式（ΙΠ)之化合物：
Ra Ο
R8 R5 醫藥上可接受之鹽或前 或其立體異構體、互變異構體 藥，其中 其中Ra係係選自由下列組成< _ ⑴氫， 114740.doc -26 * 丄3/34/丄 (2) 鹵素， (3) 經基， (4) CrC6燒氧基， (5) 硫每， (6) CrC6燒基硫醇， (7) 經取代或未經取代Ci_c6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (1〇)經取代或未經取代雜芳基及 (11)經取代或未經取代雜環基； R4係氫或者經取代或未經取代Ci_c6烷基； R5係氫、烷基、烷氧基或鹵基； 每一 R6、R7 ' R8及R9獨立地選自由氫、烷基，烷氧基、 鹵素、經取代或未經取代芳基及經取代或未經取代雜芳基 組成之群；或者 其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前 藥’且限制條件係若Ra係胺基且R6、R7、…及R9係氫，則 R5不可為氫、烷基，烷氧基或鹵基。 在某些實施例中，提供式（Ilia)之化合物： 114740.doc -27- R7
或，互，異搆體、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中r、 :二=::及= 土院氧基或豳基。 '元 在某些實施例中，Ra係氫。 在某二實施例中，Ra係經取代或未經取代Ci-q燒基。 在某些實施例中，p ^ ^ 土0 係Ci_C6烷基或鹵代(^-(：6烷基。 '、二此等實施例中，Ra係曱基。
在本發明之某些實施例_，r4係選自 甲氧基笨基）乙基、甲A U(4_ 甲基、3-胺基丙基及2-甲基-2_嗎 丙基組成之群。A1部基 辟在其他實施例中，R係選自由甲甚 基 '稀丙基、3·甲基.丁基及異丁基組成之群。 1 在某些實施例中，R5係氣或^在某些 氟》 τ R係 在某些實施例中，R5係甲基或甲氧基。 在某些實施例中’ R'r8、r9各自係氫。 在某些實施例中，R6係可經1至2個選自由鹵素、烷氧 114740.doc -28- 1373471 基、烧基、胺基、烷基胺基、鹵代烷基及画代烷氧基組成 之群的取代基取代之芳基或雜芳基。 在某些實施例中’ R6係選自由經取代芳基及經取代雜芳 基組成之群，其中該芳基及雜芳基係選自由下列組成之 群：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、 售二唾基、喧：·#基、異喧琳基、異嗔唾基、。惡唆基、嗟嗤 基及噻吩基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由 • 齒素、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、函代烷基及鹵代 烷氧基組成之群的取代基取代《在其他實施例中，R6係選 自由下列組成之群：（2-羥基-乙基胺基）-吡嗪-2-基、1H-吡 唑-4-基、1-F基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基比啶-2-基）-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4·二氟-苯基、2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6_二甲基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基笨基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧 • 啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氣-苯基、2-氣-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二 氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、 2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-"比啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、 2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基、2-甲氧基-苯 基、2-甲氧基·吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基· 114740.doc -29- 噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-曱基-°比啶-3-基、2-氧代-1,2-二氫比啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基' 2-嘧啶-5-基、2·三氟f氧基苯基、2·三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧 基-苯基、3,5-二甲基-異。惡嗅-4-基、3,6-二甲基-〇比。桊-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氣-啦嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基胺基苯基、3-乙氧基-苯 基、3 -乙基-4 -曱基·苯基、3 -乙块基-苯基、3 -氣-6-甲氧基-吡啶-2-基、3 -氟苯基、3 -氟-吡嗪-2·基、3 -甲烷磺醯胺基 苯基、3 -甲氧基幾基苯基、3-甲氧基苯基、3 -曱氧基- η比 嗪-2-基、3-曱基- 3Η-咪吐并[4,5-b] °比嘻-5-基、3 -甲基苯 基、3 -甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3_三氟曱基苯 基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-胺基_5_氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5 -一甲氣基-苯基、4 -氣-2-敗-苯基、4 -氣-2-甲氧基- 5-甲基-苯基、4-氣-吡啶-3-基、4-二氟_2_甲基-苯基、4-乙氧 基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶_2_基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑·3·基、4-氟-2-甲氧基·苯基、4_氟_ 2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-曱氧基甲基-哺啶_2_基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶_2_基、4_甲氧基_嘧啶_ 5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶_2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯啶-1-基·嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基·吡嗪_2_基、 5-乙醯基-噻吩-2-基、5-胺基·6-乙氧基·吡嗪_2_基、5_胺 基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-胺基_6_甲氧基比啶_2_ 基、5·氯-4·甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基胺基-6-甲氧基-吼嗪-2_基、5_氟_2_甲氧基苯 114740.doc •30- 1373471 基、5 -氣-4-曱氧基-0¾咬-2 -基、5 -說-6-甲氧基-σ比嘻-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-曱氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻 吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙醯基-吡啶-2-基、6-氣-。比嘻-2 -基、6-乙氧基-。比唤-2 -基、6 -乙乳基-ϋ比咬-2 -基、6 -氣-°比咬-2 -基、6 -氣-α比咬-3 -基、6 -經基-σ比咬-2 -基、6-甲氧基-5-甲基胺基-吼嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基比 σ秦-2 -基、6 - f氧基-D比0秦-2 -基、6 ·甲氧基-。比咬-2 -基、6 -甲 氧基-σ比咬-3 -基、6 -甲基胺基-0比σ秦-2 -基、6 -甲基-σ比咬-2 -• 基、5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）咕嗪-2-基及6-三氟甲基-。比咬^_ 2 -基。 在本發明之另一實施例中，提供式（IV)之化合物：
(IV) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前 藥，其中 R4係氫或者經取代或未經取代(^-(：6烷基， R5係氫或鹵基， R6a係選自由函基、經取代或未經取代芳基及經取代或 114740.doc -31 · 1373471 未經取代雜芳基組成之群。 在某些實施例中，提供式（IVa)之化合物 CH, η
Η 、R5 (IVa) 或4其互變異構體、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中 R4、R5及R6a係如式（IV)之先前定義。 在式㈣或（m)化合物之某些實施例中，以選自由 :美节基、…甲氧基苯基)乙基、甲基、3_胺基丙基及2· 甲基-2-嗎琳基丙基組成之群。在其他實施例中，r係選自 由曱基、乙基、烯丙基、3_曱基.丁基及異丁基組成之群。 在某些實施例中，R5係氫或敦。在某些態樣中，以、 氟。 在某些態樣中，R6a係可經丄至2個選自由齒基、烷氧 基、烷基、胺基 '烷基胺基、齒代烷基及_代烷氧基組成 之群的取代基取代之芳基或雜芳基。 在某些實施例中，R6a係選自由經取代芳基及經取代雜 芳基組成之群’其中該芳基及雜芳基係選自由下列組成之 群：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 114740.doc •32· 5 ； 1373471 嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、 噻二唑基、喹啉基、異喹淋基、異噁唑基、噁唑基、噻唑 基及噻吩基。R6a在某些態樣中，上述基團係經1至2個選 自由自素、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、齒代烷基及 鹵代烷氧基組成之群的取代基取代。在某些實施例中， R6a係選自由下列組成之群：（2-羥基·乙基胺基）-吡嗪-2-基、1H-0比吐·4_基、1-甲基-1H-。比峻-4-基、1-曱基-1H-0比 唑_4_基、2-(5-甲基-。比啶-2-基）-苯基、2,3-二氟-苯基、 鲁 2,3-二曱氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、 2,4 - 一曱乳基-嘴咬-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯 基、2,6-二甲基-11比咬-3-基、2-乙醢胺基苯基、2-胺基幾基 苯基、2-胺基-喊咬-5-基、2 -氯-4-甲氧基-喊咬_5-基、2-氯-5-氟比咬-3-基、2-氣-苯基、2-氯比咬-3-基、2-氣-η比 咬-4-基、2-二氟-3-曱氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基· 噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基·苯基、2-氟-3-甲基苯基、2_氟_ 4-甲基-苯基、2-氟-5-曱氧基-苯基、2-氟·5-甲基苯基、2_ 親*本基、2 -氟-0比咬-3-基、2 -經基曱基-3-曱氧基苯基、2_ 羥基甲基笨基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟曱基-苯 基、2-甲氧基-苯基、2-曱氧基- η比咬_3 -基、2-曱氧基_喷 咬-4-基、2-曱氧基-售唑·4·基、2_曱基-笨基、2甲基-吼 啶-3-基、2-氧代_1，2-二氫-吡啶-3-基、2-笨氧基苯基、2· 吡啶-3-基、2-嘧啶-5·基、2-三氟曱氧基苯基、2_三氟曱氧 基-苯基、3,4·二甲氧基-苯基、3,5-二曱基-異噁唑基、 3,6-二甲基-0比嗓-2-基、3 -乙酿胺基苯基、3-胺基幾基笨 -33· 114740.doc 1373471 基、3-溴-苯基、3-氣-。比嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二曱基 胺基笨基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-曱基-苯基、3-乙炔 基-苯基、3 -鼠-6-曱乳基-σ比咬-2-基、3 -氣苯基、3 -鼠-0比 嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲 氧基苯基、3-曱氧基-。比嗪-2-基、3-甲基-3Η-咪唑并[4,5-b] 吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟曱氧 基苯基、3-三氟曱基苯基、4,5-二甲氧基·嘧啶·2-基、4-胺 基-5-氣-嘯咬-2 -基、4 -氯-2,5 -二曱氧基-苯基、4 -氣-2 -氣· 苯基、4 -氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4 -鼠-σ比咬-3-基、4 -二 氣-2 -甲基-苯基、4 -乙氧基-5-氣-癌咬-2-基、4-乙氧基-嘴 咬-2 -基、4 -乙氧基-嘯咬-5 基、4 -乙基-1Η -σ比唾-3 -基、4 _ / 氟i-2-曱氧基_苯基、4-說-2-甲基-苯基、4-1苯基、4-曱氧 基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基·吡啶-3-基、4-曱氧基-嘧 。定-2 -基、4 -甲氧基-嘯咬-5 -基、4 -曱基-苯基、4 -甲基-σ比 咬-2 -基、4 -甲基-σ比咬-3 -基、4 ·α比嘻咬-1 ·基-嘴咬-2 -基、 5，6 -二甲氧基-。比°秦-2 -基、5 -乙酿基-嗟吩-2 -基、5 -胺基-6 · 乙氧基-。比嘻-2 -基、5 -胺基-6 -曱氧基-3 -甲基-°比°秦-2 -基、 5 -胺基-6-甲氧基-σ比咬-2 -基、5 -氯-4-甲氧基·嘴咬_2_基、 5 -氣-6-甲氧基-0比嘻-2_基、5 -二曱基胺基-6-曱氧基-*1比嘻_ 2 -基、5-^-2 -曱氧基苯基、5·氣-4-甲氧基-嘴唆-2 -基、5-氣-6 -甲氧基-σ比嘻-2 -基、5 -氣-°比咬-2 -基、5 -甲氧基-。比咬- 3 -基、5 -甲氧基-°¾吩-2 ·基、5-二說甲基-嘯咬-2 -基、6 -乙 酿基-σ比咬-2 -基、6 -氯-att*嗓-2 -基、6 -乙氧基-σ比嗓-2 -基、 6-乙氧基_ 0比- 2 -基、6 -氣-σ比咬_ - 2 -基、6 -氣-D比咬_ - 3 -基、 114740.doc • 34- C5 1373471 6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氡基_5-甲基胺基吡嗪·2基、6甲 氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6甲氧基吡嗪·2基、6甲氧基_ 口比咬-2-基、6-曱氧基1交·3·基、6甲基胺基_〇比唤2-基、 6-曱基比咬-2-基、S-胺基、6(2,22-三氣乙氧基比嘻_2基 及6-三氟甲基-吡啶_2-基。
在另一實施例中’提供式(V)之化合物
-R1 R1 (V) 其tR1❶及R11獨立地為Q1 ’且Ra、R、Q丨及Q2係如 之先前定義。 式(II)
在另一實施例中 (Va)： 式 2-胺基-喹唑啉-5酮化合物具有
(Va) 114740.doc 35- 其中R0及R11獨立地為Ql，且Ra' R、Q1Q2係如式（v) 之先前定義。 在式（V)及（Va)之化合物的某些態樣中，尺3係甲基。 在式（V)及（Va)之化合物的其他態樣中，Ra係氫。 在式（V)及（Va)之化合物的某些態樣中，R係選自由氫、 苄基、1-(4-甲氧基苯基）乙基、甲基、3•胺基丙基及2甲 基-2-嗎啉基丙基組成之群。在其他態樣中，R係選自由曱 基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成之群。 在式（V)及（Va)之化合物的某些態樣中，q2係選自由經取 代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或 未經取代雜芳基、經取代或未經取代c3_C7環烷基及經取 代或未經取代Cs-C7環烯基組成之群。在其他態樣中，該 芳基、雜環基、雜芳基、C3-C7環烷基及C5-C7環烯基係選 自由下列組成之群：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒 嗪基' °比唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻 二嗤基 '呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑 基、噻唑基、嗎啉基 '六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、 環己基、環戍基、環己烯基及環戊烯基。在某些態樣中， 上述基團可經1至2個選自由齒素、烷氧基、烷基、胺基、 烧基胺基、齒代烷基及自代烷氧基組成之群的取代基取 代。 在式（V)及（Va)之化合物的其他態樣中，Q2係選自由下列 組成之群：（2-羥基-乙基胺基）-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-曱 114740.doc •36· 1373471 基-°比啶-2-基）·苯基、2,3_二氟-苯基、2,3二曱氧基·笨 基、2’4-二氟-笨基、2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二曱氧基·嘧 啶-5-基、2,5·二氟-苯基、2,6·二氟-苯基、2,6-二曱基比 啶-3-基、2-乙醯胺基苯基、2_胺基羰基苯基、2胺基嘧 啶-5-基、2-氯·4·甲氧基-嘧啶-5·基、2_氣-5·氟·吡啶_3_ 基、2-氯-苯基、2_氯-D比啶_3_基、2氣比啶_4_基、2_二 氟-3 -甲氧基苯基、2-乙基-笨基、2-乙氧基-嗟唑-4-基、2-氟-3-甲氧基_笨基、2_氟_3_曱基笨基、2_氟_4_甲基_苯基、 2-氟-5-甲氧基-苯基、2_氟_5_甲基苯基、2氟苯基、2氟_ 。比咬-3-基、2-羥基甲基_3_甲氧基苯基、2_羥基甲基苯基、 2-異喹啉-4-基、2·甲氧基-5·三氟甲基-苯基、2·甲氧基-笨 基、2-甲氧基-吡啶_3_基、2_甲氧基-嘧啶_4_基、2_曱氧基_ 嗟嗅-4-基、2-曱基-苯基、2-曱基-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氫比啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟f氧基苯基、2·三氟甲氧基-苯基、3,4·二甲氧 基-苯基' 3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3_胺基羰基苯基、3_溴-苯基、3_氣_ "比嗪-2·基、3-氰基苯基、3-二曱基胺基笨基、3-乙氧基-苯 基、3-乙基-4·甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-°比啶-2-基、3-氟苯基、3-氟·吡嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基 苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基比 嗪-2-基、3-甲基-3Η-咪唑并[4,5-b]»比嗪-5-基、3-甲基苯 基、3-曱基·。比啶-2_基、3_三氟曱氧基笨基、3·三氟甲基苯 基、4,5_ —甲氧基-嘯咬-2-基、4-胺基-5-氣-喊咬-2-基、4- 114740.doc •37· 1373471 氯-2,5-二甲乳基·苯基、4·氯-2-良-苯基、4_氣_2·甲氧基-5-甲基-苯基、4_氣-吡啶_3-基、4-二氟_2-甲基-笨基、4-乙氧 基-5-氟-嘧啶基、4_乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5基、4-乙基_1Η_吡唑-3-基、4-氟·2_甲氧基_苯基、4-氟-2_甲基-笨基、4-氟笨基、4-甲氧基·5_甲基_嘧啶_2_基、4_ 甲氧基-吡啶-3_基、4_曱氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4·甲基·°比啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、扣吡咯啶-1-基-嘧啶_2_基、5,6•二甲氧基吡嗪_2基、 φ 5-乙醯基—嚙吩·2_基、％胺基乙氧基-吡嗪_2·基、5-胺 基甲氧基_3·甲基-吡嗪-2·基、5·胺基_6_甲氧基_吡啶_2_ 基、5-氯-4-甲氧基-啦咬-2-基、5-氯-6-甲氧基比嗪-2-基、5_二甲基胺基-6-甲氧基-吡嗪_2_基、5_氟_2甲氧基苯 基、5_氟-4-甲氧基-嘧啶-2_基、5_氟_6_甲氧基吡嗪·2· 基、5 -氟-毗咬_2_基、5_甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基·噻 吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2_基、6-乙醯基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪_2-基、6_乙氧基比嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-翁基、6-氟_吡啶-2-基、6-氟_°比啶基、6-羥基-吡啶-2-基、6_甲氧基_5·甲基胺基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡 嗪-2-基、氧基比嗪_2·基、6_甲氧基比啶_2_基、6·甲 氧基-吡啶_3-基、6-甲基胺基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-胺基"*6-(2,2,2-二象乙氧基）η比嗪_2-基及6-三氟甲基· 吡啶-2-基。 在式（V)及（Va)化合物之一個實施例中，R9及R10皆為 氫。在另一態樣申，一個R9或Ri〇係氮且另一個係鹵基或 U4740.doc -38 -
Ci-c：6烷氧基^在某些態樣中，一個R9aRl〇係氟基。在其 他態樣申，一個R9或R10係甲氧基。 、 在一實施例中，本發明提供選自由實例9,表15中之化 合物組成之群的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫 藥上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，本發明提供選自由下列組成之群的化 合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或 前藥： (R) -2-胺基-7-[2-(2-敦-» 比咬 _3_ 基）_ 苯基]_4_ 甲基·7 8 __ 氫-6Η-β比咬并[4,3-d]嘲咬-5-_ ; (S) -2-胺基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-°比咬-3-基）_苯其]4 曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟-。比啶-3-基）-笨基]_4_甲基_ 7.8- 二氫-6H-。比咬并[4,3-d]鳴咬·5·酮； (R)-2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基）-6-[(S)小⑷甲氧基苯 基）-乙基]-4-曱基-7,8-—虱-611-1>比咬并[4,3-(1]喷嘴_5_酿|. (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-〇比咬-2-基）-笨基]·4甲基_ 7.8- 二氩-6Η-吡啶并[4,3-d]嘴啶_5_酮； (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基_〇比啶-2-基）_苯基]_4_曱 基-7,8-二氫-6Η-β比咬并[4,3-d]哺咬-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基）-笨基]_4,6二甲 基_7,8_二氫-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟比啶-3-基）-苯基μ4,6二曱基_ 7.8- 二氫-6Η-吡啶并[4,3_d]嘴咬_5_酮； 114740.doc -39· 1373471 2 -胺基- 7- [4·氟- 2- (6 -甲氧基。比咬_2_基）苯基]·4-甲基- 7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮； 2-胺基-7-[2-(6-甲乳基-。比嘻-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-^一 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2-胺基- 7-[4-氣- 2·(6-曱氧基-σ比唤-2-基）-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基-7·[4 -氟-2-(6-甲氧基-。比17秦-2-基）-苯基]-4,6 -二曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- [2-(2-曱氧基-σ比咬 3·基）-苯基]_4-曱基_7，8-二 氫- 6Η-ϋ比咬并[4,3-〇!]嘴咬-5_鲷； 2-胺基- 7-(5，之1-二氣-聯苯-2 -基）-4-甲基-7,8-二氮-6Η-σ比 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- (5 -氣-21-三氣甲氧基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7，8 -二 氫-6H-°比咬并[4,3-d]^咬-5-酮； 2_胺基-7_[2-(2_氯-°比咬-3-基）-4_氣-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6 Η-σΛ 咬并[4,3-(1]°¾ 咬-5-酮； 2-胺基-7-[4-氣_2-(6-敦-。比咬-3_基）-苯基]-4-甲基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5·酮； 2 -胺基- 7-(4·氣-2 -異啥淋-4-基-笨基）-4-甲基-7,8-二鼠-6Η-σ比咬并[4,3-d]嘴咬-5-嗣； 2-胺基-7-(5.31 -二氣-聯苯基-2_基）-4-甲基-7,8 -二風- 6H· 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[2-(4-氯-。比咬-3-基）-4-氣-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； -40- 114740.doc 1373471 2-胺基-7-(5,2'-二氟-3’-曱氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二 氫-6H-0 比咬并[4,3-(1]0¾ 咬-5-嗣； 2 -胺基- 7-(5，4'-二氣-2'-曱基-聯苯-2 -基）-4-曱基-7,8 -二 氫-6H-0比咬并[4,3-d]喊咬-5-嗣； 2-胺基-7-(5 -亂-2·-甲氧基-聯苯-2 -基）-4-曱基-7,8-二風_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘯啶-5-酮； 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡咬'并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(2-甲氧基-0比咬-3 -基）-苯基]-4-甲基· 7，8 二乳-6 H -α比1并[4，3 - d ] °^ - 5 -嗣， 2 -胺基-7-(5 -氣-31-甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8-二氮_ 6H-Dit 咬并[4,3-(1]痛咬-5-酮； (R)-2-胺基- 6- (3-胺基丙基）-7-[4 -氣-2-(6-曱氧基 **比咬· 2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-»比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-0比咬并[4,3-d]°S咬-5-酮； 2-胺基- 7- (5.2^-二氣-41-甲基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8 -二 氫-6H-Dit 咬并[4,3-d]0^ 咬-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氮-6H-°比咬并[4,3-d]哺咬-5-嗣； 2-胺基-7-[4_氟-2-(111-°比唑-4-基）-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6Η-β比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-4-曱基-7-(5,2|，3'-三氟-聯苯-2-基）-7,8-二氫-611- -41- 114740.doc 1373471 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基）-4-甲基-6-(2-甲基·2-嗎嘛-4 基-丙基）_7,8-二氫-6Η-° 比咬并[4,3-d]°^°^>5-i^; 2-胺基-7-(3’-二甲基胺基-5-氟-聯苯-2-基）-4·曱基-7,8_ _ 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）_4_氟-苯基]_4甲 基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7-[4 -氟-2-(5 -甲氧基-»比咬-3-基）-笨基]_4-曱義 _ 7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7-(4 -氟-2-嘧咬-5-基·苯基）-4-甲基-6-(2-甲基 嗎淋-4-基-丙基）-7,8-二氫-611-0比咬并[4,3-(1]鳴咬-5-_; 2 -胺基_7·[4 -良-2·(2 -曱氧基-。比咬-3-基）-笨基]_4_甲基日 (2-曱基-2-嗎啉-4·基-丙基）-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘴 咬-5-_ ; 2-胺基-7-(5-氟-3’-曱氧基·聯苯-2-基）-4-甲基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基）-7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-_; ® (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(4-曱氧基-5-曱基-嘧啶-2-基）·苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-otb 咬并[4,3-(1]°¾ 咬-5-_ ;及 2_胺基- 7-(4 -氣-2-0夫味-3 -基-苯基）-4 -甲基-7,8 -二氫_6h_ °比咬并[4,3-d]嘧咬-5-酮。 在另一實施例中，本發明之化合物呈現螺旋形不尉稱。 更具體而言’本發明之化合物可為滯轉異構體，其係一可 作為單獨化學物質分離且係由於繞單鍵之受限旋轉而形成 之亞類別構象》 •42· 114740.doc 1373471 在其他態樣中，本發明提供用於製備2胺基_7,8二氫· 6HK并[4,3-d]㈣_5㈣合物之方法。製備代表性本 發明化合物之方法闡述於實例丨至8中。本發明進一步涵 蓋：除式⑴化合物外，其中間體及其對應合成方法亦屬於 本發明之範圍。 在其他態樣中，本發明提供包含本文所述HSp9〇抑制劑 之組合物及利用本文所述HSP90抑制劑之方法。 在一態樣中，本發明提供包含至少一種2胺基_7,8_二 籲氫_6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-5酮化合物（例如，式⑴、（Ia)、 (II)、（Ila)、（III)、（IIIa)、（IV)、（IVa)、（v)或（Va)之化合 物）或立體異構體、互變異構體、或其醫藥上可接受之鹽 或刚樂以及適於投與人類或動物受試者之醫藥上可接受之 載劑的醫藥組合物，單獨或呈與其他抗癌藥劑之組合形 式。 預計，許多可用作組合治療劑之適宜抗癌藥劑可用於本 發明之組合物及方法。擬與本發明化合物一起使用的適宜 抗癌藥劑包括可導致細胞凋亡之藥劑；多核苷酸（例如， 核酶多肽（例如’酵素）；藥物；生物模擬物；生物鹼； 烷基化試劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合 物；可與抗癌藥物、毒素及/或放射性核素結合之單株抗 體；生物反應調節劑（例如，干擾素[例如，IFN_a]及介白 素[例如’ IL-2]);繼承性免疫治療藥劑；造血生長因子； 可致使腫瘤細胞分化之藥劑（例如，全反視黃酸）；基因治 療試劑；反義治療試劑及核苷酸；腫瘤疫苗；血管生成抑 114740.doc -43 -
i.：' S 1373471 制劑；及諸如此類。適於與本發明2-胺基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物一起投與之化學治療化合物及 抗癌治療劑的許多其他實例為彼等熟習此項技術者所知。 在某些實施例中，可與本發明2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物一起使用的抗癌藥劑包括可導致 或促進細胞凋亡之藥劑。可導致細胞凋亡之藥劑包括但不 限於輻射劑；激酶抑制劑（例如，表皮生長因子受體 [EGFR]激酶抑制劑、血管内皮生長因子受體[VEGFR]激酶 • 抑制劑、成纖維細胞生長因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血 小板源生長因子受體[PGFR] I激酶抑制劑及諸如STI 571 [Gleevec或Glivec]等Bcr-Abl激酶抑制劑）；反義分子；抗 體[例如，曲司佐單抗（Herceptin)及利妥西單抗 (Rituxan)];抗雌激素[例如，雷洛昔芬（raloxifene)及他莫 昔芬（tamoxifen)];抗雄激素[例如，氟利坦（flutamide)、 比卡魯胺（bicalutamide)、非那雄胺（finasteride)、胺基-格 魯米特（amino-glutethamide)、酮康唾（ketoconazole)、及腎 ® 上腺皮質類固醇];環氧合酶2 (COX-2)抑制劑[例如，塞利 西蔔（Celecoxib)、美洛昔康（meloxicam)、NS-398及非甾體. 抗炎藥（NSAID)];及癌症化學治療藥物[例如，伊立替康 (irinotecan)(Camptosar) 、 CPT-11 、 氟達拉濱 (fludarabine)(Fludara)、達卡巴0秦（dacarbazine)(DTIC)、地 塞米松（dexamethasone)、米托蒽醒（mitoxantrone)、.麥羅塔 (Mylotarg)、VP-16、順始（cisplatinum)、5-FU、多柔比星 (Doxrubicin)、泰索帝（Taxotere)或紫杉醇（Taxol)];細胞信 114740.doc -44- 1373471 號分子；神經醯胺類及細胞因子類；及星形孢菌素；及諸 如此類。 在其他態樣中’本發明提供使用本文所述化合物及組合 物之方法。舉例而言，本文所述化合物及組合物可用於治 療癌症。本文所述化合物及組合物亦可用於製備用於治療 癌症之藥物。 在一實施例中，本發明提供治療患有細胞增生疾病（例 如’癌症）之人類或動物受試者的方法β本發明提供治療 需要此治療之人類或動物受試者的方法，其包括向該受試 者投與一治療有效量之2_胺基_7,8•二氫_6Η_吡啶并[4,3 d] 嘧啶-5酮化合物或組合物（例如，式（〗）、（Ia)、（π)、 (Ila)、（III)、（iIIa)、（IV)、（IVa)、⑺或（Va)之化合物或組 合物），單獨或呈與其他抗癌藥劑之組合形式。 在另一實施例中，本發明提供用於治療需要此治療之人 類或動物受試者之細胞增生疾病的方法，其包括向該受試 者投與一定敫量的可有效地減少或防止受試者細胞增生或 腫瘤生長的2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化 合物或組合物（例如，一式⑴至（v)之化合物或組合物）。 在另一實施例中，本發明提供用於治療需要此治療之人 類或動物受試者之細胞增生疾病的方法，其包括向該受試 者投與一疋敫量的可有效地減少或防止受試者細胞增生的 2-胺基-7,8-一氫-6H-吡啶并[4,3-(1]嘧啶_5酮化合物（例如， 一式（I)、（la)、（II)、⑴a)、（ΙΠ)、（nia)、（iv)、（iVa)、 (V)及（Va)之化合物）與至少一種用於治療癌症之額外藥 114740.doc •45· 1373471 劑。 本發明提供作為HSP90抑制劑之化合物。該等抑制劑可 用於在其中指明需抑制HSP90之人類或獸類用途的醫藥組 合物’舉例而言，在諸如腫瘤及/或受HSP90介導之癌細胞 生長等細胞增生疾病的治療中。特定言之，該等化合物可 用於治療人類或動物（例如，鼠類）癌症，包括（例如）肺癌 及支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌及直腸 癌、甲狀腺癌、胃癌、肝癌及肝内膽管癌、腎癌及腎盂 • 癌'膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓 瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋 巴細胞性白jk病、骨髓性白血病、腦癌'口腔癌及咽癌、 喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤及絨毛狀結腸腺 瘤0 在另一實施例中，本發明提供治療受HSP90介導之病症 的方法。在一方法中，向一需要其之患者（例如，人類或 動物受試者）投與一有效量之2-胺基-7,8-二氫_6Η_ β比咬并 籲 [4,3-d]嘧啶-5酮化合物（例如，式⑴、（ia)、（η)、（11&)、 (III)、（Ilia)、（IV)、（IVa)、（V)及（Va)之化合物）以調介（或 調節）HSP90活性。在某些態樣中，該HSP90介導之病症係 細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中樞神經系統病 症。 在另一實施例中，本發明提供治療細胞增生、病毒性、 自身免疫、心血管或中樞神經系統病症的方法。 隹—方法 中，向一需要其之患者（例如，人類或動物受試者）投與一 • 46- 114740.doc 1373471 有效量之2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合 物（例如，式（I)、（la)、（II)、（Ila)、（III)、（Ilia)、（IV)、 (IVa)、（V)及（Va)之化合物）以治療細胞增生、病毒性、 自身免疫、心血管及中樞神經系統病症。 一種用於測定HSP90抑制活性之代表性試驗闡述於實例 10中。在一較佳實施例中，本發明之2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有一小於或等於100 μΜ之 用於抑制HSP90活性之IC5〇值。在一更佳實施例中，該IC50 # 值係小於或等於50 μΜ，甚至更佳地，具有小於或等於25 μΜ之IC5Q值。另一更佳實施例具有小於或等於10 μΜ之 IC5G值，且甚至更佳實施例具有一小於或等於1 μΜ之C50 值。 提供下列定義以更好地理解本發明。 「烷基」或「未經取代烷基」係指不含雜原子之飽和烴 基團。因此，該術語包含直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、Η— ® 烧基、十二炫基及諸如此類。該術語亦包含直鏈烧基之 支鏈同分異構體，包括但不限於下列實例：-ch(ch3)2、 -ch(cch3)(ch2cch3)、-ch(ch2cch3)2、-c(cch3)3、 -C(CH2CCH3)3、-CH2CH(CCH3)2、-CH2CH(CCH3)(CH2CCH3)、 -CH2CH(CH2CCH3)2、-CH2C(CCH3)3、-CH2C(CH2CCH3)3、 -CH(CCH3)CH(CCH3)(CH2CCH3)、-CH2CH2CH(CCH3)2、 -CH2CH2CH(CCH3)(CH2CCH3)、-CH2CH2CH(CH2CCH3)2、 -ch2ch2c(cch3)3、-ch2ch2c(ch2cch3)3、-ch(cch3) 114740.doc -47· Cs i 1373471 CH2CH(CCH3)2、-CH(CCH3)CH(CCH3)CH(CCH3)2、-CH (CH2CCH3)CH(CCH3)CH(CCH3)(CH2CCH3)及其他。因此， 術語「烧基」包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。較佳 烷基包括具有1至12個、1至6個或1至3個碳原子之直鏈及 支鏈烧基。 「伸烷基」或「未經取代伸烷基」係指上文針對「烷 基」所述但具有兩個連接點之相同殘基。實例性伸烷基包 括伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙基（_CH2CH2CH2-)及二甲基伸 Φ 丙基（-ch2c(cch3)2ch2-)。 「烯基」或「未經取代烯基」係指具有一或多個碳碳雙 鍵並具有2至約20個碳原子之直鍵及支鍵烴基團。較佳烯 基包括具有2至12個或2至6個碳原子之直鏈及支鍵烯基。 「炔基」或「未經取代炔基」係指具有一或多個碳碳 一鍵並具有2至約20個碳原子之直鍵及支鍵烴基團。較佳 炔基包括具有2至12個或2至6個碳原子之直鏈及支鏈炔 基。 「環烷基」或「未經取代環烷基」係指單環或多環烷基 取代基。代表性環烧基包括環丙基、環丁基、環戍基、環 己，、環庚基及環辛基°較佳環烧基具有3至7個碳原子。 「環婦基」#「未經取代環烯基」係指具有至少一個環 碳碳雙鍵之單環或多環燒基取代基。較佳環婦基具有5至7 個碳原子且包括環戊婦基及環己烯基。 !取代烷基」係指其中一或多個碳鍵結或氫鍵結經由 ★ G不限於）下列等非氫原子或非碳原子鍵結取代之 114740.doc -48· c's; 1373471 上述燒基：函基原子，例如F、C1、汾及z ;存於諸如經 基、烷氧基、芳氧基及酯基團等基團中之氧原子；存於諸 如硫醇基團、烷基硫醚和芳基硫醚、砜、磺醯基及亞砜基 團等基團中之硫原子；存於諸如胺基、醯胺基烷基胺 基、芳基胺基、烷基芳基胺基、二芳基胺基、…氧化物、 醯亞胺及烯胺等基團中之氮原子。經取代烷基亦包括其中 一或多個碳原子或氫原子鍵結經由一雜原子（例如，存於 氧代基、羰基、羧基及醋基團中之氧；或存於諸如亞胺、' • 肪、膝及腈等基團中之氮）高級鍵結（例如，雙鍵或三鍵）取 代之基團。經取代烷基進一步包括其中一或多個碳原子或 氫原子鍵結經由芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或環烯基 鍵結取代之烷基。較佳經取代烷基尤其包括其中一或多個 碳原子鍵結或氫原子鍵結經由一或多個氟、氣或溴基團鍵 結取代之烷基。另一較佳經取代烷基係三氟甲基及含有三 氟曱基之其他烷基。其他較佳經取代烷基包括彼等其中一 或多個碳原子鍵結或氫原子鍵結經由一氧原子鍵結取代之 ® 烧基以致於該經取代烧基含有經基、燒氧基或芳氧基。其 他較佳經取代烷基包括具有一胺基之烷基，或經取代或未 經取代烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基。其他較佳經取 代烧基包括彼等其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由一 方基、雜方基、雜環基或環院基鍵結取代之烧基。經取代 烷基之實例係：-(CH2)3NH2、_(CH2)3NH(CCH3)、-(CH2)3NH(CCH3)2、 -ch2c(=ch2)ch2nh2、-ch2c(=o)ch2nh2、-ch2s(=o)2cch3、 -CH2OCH2NH2、-CH2C〇2H。經取代院基之取代基的實例 114740.doc -49- < S ) 1373471 係：-CH2OH、-OH、-OCCH3、-OC2H5、-OCF3、-0C(=0)CCH3、 -0C(=0)NH2、-0C(=0)N(CCH3)2、-CN、-N02、-c(=o)cch3、 -C02H ' -CO2CCH3 ' -CONH2 ' -NH2 ' -N(CCH3)2 ' -NHSO2CCH3 ' -NHCOCCH3 ' -NHC(=0)0CCH3 ' -NHSO2CCH3 ' -SO2CCH3 ' -S02NH2及鹵基。 「經取代烯基」對於未經取代烯基如同經取代烷基對於 未經取代烷基一般具有相同含義。一經取代烯基包括其中 非碳原子或非氫原子鍵結至以雙鍵鍵結另一碳原子之碳的 • 烯基及彼等其中非碳原子或非氫原子之一鍵結至未參與另 一碳原子之雙鍵的碳原子之烯基。 「經取代炔基」對於未經取代炔基如同經取代烷基對於 未經取代烷基一般具有相同含義。經取代炔基包括其中非 碳原子或非氫原子鍵結至以三鍵鍵結另一碳原子之碳的炔 基及彼等其中非碳原子或非氫原子之一鍵結至未參與另一 碳原子之三鍵的碳原子之炔基。 「經取代環烷基」對於未經取代環烷基如同經取代烷基 ® 對於未經取代烷基一般具有相同含義。 「經取代環烯基」對於未經取代環烯基如同經取代烷基 對於未經取代烷基一般具有相同含義。 「芳基」或「未經取代芳基」係指不含環雜原子之單環 及多環芳族基團。此等基團可含有6至14個碳原子但較佳 為6個碳原子。用作本發明化合物之取代基的實例性芳基 部分包括苯基、萘基及諸如此類。 「芳烷基」或「芳基烷基」係指經如上所述芳基取代之 •50- 114740.doc 1373471 烷基。通常，本發明化合物中所用芳烷基具有丨至6個併入 該芳烧基之院基部分中的碳原子^本發明化合物中所用適 宜芳烷基包括（例如）苄基及諸如此類，「雜芳基烷基」或 「雜芳烧基」係、指-經如上所述雜芳基取代之烧基。通 常’本發明化合物中所用雜芳基烷基具有⑴個併入該芳 烷基之烷基部分中的碳原子。本發明化合物中所用適宜雜 芳基烷基包括（例如）吡啶甲基及諸如此類。 燒氧基」係指盆中R20你ρ Γ1 & # > ,
r20o Μ τ κ係c丨-C7烷基或經取代烷基之 -。在某些實施例中，R20係一 r r h * κ係（VC6烷基。烷氧基之代 表性實例包括甲氧基、乙氧基、篦-丁^ 第二丁氧基、三氟甲氧基 及諸如此類。 胺基」在本文中係指基團_ΝΗ2。 「經取代胺基」係指其中及R01係獨立地選自由下列 組成之群的基團-NR6〇R611、院基、經取代院基、烯 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基，環烧基、經取代環院基、雜芳基、經取代雜芳基雜 環基、經取代雜環基、-S〇2_烧基' _s〇2_經取代烧基·且 :中R6。及R'經由與其連接之氮原子連接在一起以形成雜 壞基或經取代雜環基，限制條件係R6〇及皆不為氫。若 R60係氫且R61係;^，則經取代胺基在本文中經常稱作烧 基胺基。若Rm為燒基，則經取代胺基在本文中經 常稱作二絲胺基。當提及—經單次取代胺基時，其意指 但二者不可同時為氫。當提及—經兩次取代 之胺基時，其意指不為氫。術語「院基胺基」 114740.doc -51· 在本文中係指其中尺6〇係Cl_C7烷基且r6〇係氫或Ci C7烷基 之基團-NR60R6丨。術語「二烷基胺基」係指其中R6〇及尺61 皆為CrC7烷基之基團-nrMr6!。術語「芳基胺基」在本文 中係指其中r60係C5_c7芳基且R61係氫、cvc7烧基或c5_C7 芳基之基團-nr60r01。術語「芳烷基胺基」在本文中係指7 其中R60係芳烷基且RM係氫、Ci_C7烷基、qc?芳基或q· c?芳烷基之基團-NR60R61。 「脒基」係指R40-C(=N)-NR41-(該基團位於「N1」氮原 子處）及R40(NR41)C=N_(該基團位於「N2」氮原子處）部 分，其中R40及R41可為氫、Ci_C7烷基、芳基或CsC?芳烷 基。 「烷氧基烷基」係指其中alk丨係C丨_C7烷基且alk2係 烷基之基團-alld-0-alk2。術語「芳氧基烷基」係指基團_(Ci_ C7 院基）_〇-(C5-C7 芳基）。 「烷氧基烷基胺基」在本文中係指基團_NR27_(烷氧基烷 基），其中R27通常為氩、（^(^芳烷基或C丨-(^烷基。 「胺基羰基」在本文中係指基團_C(〇)_NH2。"經取代胺 基羰基"在本文中係指基團_c(〇)_NR28R29，其中R28係C” C7烷基且R29係氫或C「C7烷基《術語「芳基胺基羰基」在 本文中係指其中R30係Cs-C7芳基且r3i係氫、c〗-C7烷基或 Cs-C?芳基之基團-C(〇)-NR30R31。「芳烷基胺基羰基」在本 文中係指基圈_C(0)-NR32R33，其中R3^C5_C7芳烷基且汉33 係氫、CVC7烷基、c5-c7芳基或c5_c7芳烷基》 「胺基磺醯基」在本文中係指基團_s(〇)2_NH2。「經取 114740.doc -52- 1373471 代胺基磺醯基」在本文中係指其中尺34係CiC7烷基且R35係 氫或CVC7烷基之基團_s(〇)2_NR34R35。術語「芳烷基胺基 磺醯基芳基」在本文中係指基團_(C5_c7芳基）s(〇)2_NH芳 烧基。 「芳氧基」係指其中R5〇係芳基之R5〇〇·。 「幾基」係指二價基團^ Γ烷基羰基」係指基 團-C(0)烷基。「芳基羰基」係指基團_c(〇)芳基。類似 地’術語「雜芳基羰基」、「芳烷基羰基」及「雜芳烷 ® 基羰基」係指其中R分別係雜芳基、芳烷基及雜芳烷基 之-C(0)-R。 「幾基氧基」通常係指基團_C(〇)_〇_。此等基團包括 醋、-C(0)-0-R36，其中 R3^Ci_C7院基、C3_C7環烷基、芳 基或Cs-C7芳烧基。術語「芳基羰基氧基」在本文中係指 基團-C(O)-0-(芳基）。術語「芳烷基羰基氧基」在本文中 係指基團-C(0)-0-(C5-C7芳烷基）。 壞烧基院基」係指經如上所述環烧基取代之烧基。通 ® 常’環炫•基烷基具有1至6個併入該環烷基烷基之烷基部分 中的碳原子。 「羰基胺基」係指其中該羰基胺基之醯胺氮的氫原子可 經〇丨-(：7烷基、芳基或（：5-(：7芳烷基取代之二價基團-NH-C(0)-。羰基胺基包括諸如胺基甲酸酯（_nh-c(o)-o-r28)及 醯胺基-NH-C(0)-R28等部分，其中R28係直鏈或支鏈CVC7 烷基、CVC7環烷基、芳基或（：5-(：7芳烷基。術語「烷基羰 基胺基」係指基團-NH-C(0)-R28·，其中R28'係在其主鏈結 114740.doc •53- 構中具有1至約7個碳原子之烷基。術語「芳基羰基胺基」 係指其中R29係Cs-C7芳基之基團_NH_c(〇)_R29。類似地， 術語「芳院基羰基胺基」係指其中r29係C5_C7芳烷基之羰 基胺基。 「脈基（Guanidino或guanidyl)」係指衍生自胍、Η2Ν· C(=NH)-NH2之部分。此等部分包括彼等在攜有縮甲醛雙 鍵之氮原子處受到鍵結之部分（胍之「2」_位，例如，二胺 基亞曱基胺基，（H2N)2C=NH-)及彼等在攜有縮曱醛單 鍵之任一氮原子處受到鍵結之部分（胍之「1-」及/或「3-」 位，例如，H2N-C(=NH)-NH-)。任一氮原子處之氫原子可 經由一適宜取代基（諸如Ci_C7烷基、芳基或C5_C7芳烷基） 取代。 「鹵基」或「鹵代」係指氯、溴、氟及碘基團。術語 「鹵代烷基」係指經一或多個鹵基原子取代之烷基基團。 「鹵代烷基」基團包括_CF3。術語「鹵代烷氧基」係指經 一或多個齒基原子取代之烷氧基基團。「齒代烷氧 基」基團包括-OCFA-〇CH2C：F3。 「羥基（hydroxyl 或 hydroxy)係指基團-OH。 本文所用「雜環基」或「未經取代雜環基團」、「雜環 或「未經取代雜環」及「雜環基」或「未經取代^環 基」、「雜環烷基」或「未經取代雜環烷基」係指含有選自 氮、氧或硫之雜原子的任一單環或多環狀非芳香族環化人 物。實例包括含有一選自氮、氧及硫之雜原子的3或4員環 或一含有1至3個選自由氮、氧或硫組成之群雜原子的、衣 114740.doc -54- 1373471 2衣’其中該5貝環具有⑴個雙鍵且該6員環具有〇至2個 又鍵中氮原子及硫原子視情況可經氧化；1中該氮 及㈣原子視情況可經四級化；且包括其中任-I述雜環 基壞稠合至-苯環或另—上文獨立地定義之5或6員雜環 基環的任-雙環基團，限制條㈣連接點係經由雜環基 環。 雜環基部分可經（例如）獨立地選自但不限於下列之取代 土取代1人或2-人H燒氧基、自素、氧代（c=〇)、烧 基亞胺基（R”N=，其中係燒基或院氧基）、胺基、烧基 胺基、醯基職烧基、院氧基、硫錢氧基 '㈣氧基、 烧基、環烧基或齒代烧基。 該等雜環基團可在如下所示之各位置處受到連接，如彼 等熟習有機化學及醫藥化學之技術者結合本文揭示内容可 理解。
114740.doc •55- 1373471 其中R係Η或雜環基取代基，如本文所述。 「雜芳基”戈「未經取代雜芳基」在本 環中具有1至4個雜原子作為環原子之芳族基團，、 子：：原子。術語「雜芳基」包括其中氮係雜原子以 及其:至^個環結構係芳香環之部分或完全飽和環^ 如，噁唑基(其具有-稠合至苯基之雜環基結構，
即’限制條件係連接點經由雜芳基環。雜芳其可 進-步經取代且可在各位置處受料接，如彼等 化學及醫藥化學之技術者結合本文揭示内容可理解。代： 性經取代及未經取代雜芳基包括（例如）彼等發現於在本申 请案及下文所示實例中所揭示之化合物：
較佳雜環及雜芳基具有3至14個環原子且包括（例如）： 一氛呼基、。比洛基、β比洛咬基、。比吐基、U比唾咬基、味唾 基、咪嗤咬基' „比咬基、六氫β比咬基、η比嘹基、派嗓、氮
114740.doc -56 - C 1373471 雜環丁基、嘧啶基、嗒嗪基、噁唑基、噁唑啶基、異嚼唾 基異喔唾唆基、嗎琳基、嘆峻基、售唾咬基、異售唾 基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑 基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基、喹噁啉基、呔嗪基、萘并吡啶基、吲唑基及笨并噻吩 基。 「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」係指一經如上所述雜芳 基取代之烷基。通常，雜芳基烷基具有丨至6個併入該雜芳 基烧基之院基部分中的碳原子。 「亞胺基」係指基團=NH。 「硝基」係指基團no2。 「續酿基」在本文中係指基團_S〇2_er烷基磺醯基」係 指一其中1152係CrC7烷基之結構-S〇2R52-經取代項醯基。 本發明化合物中所用烷基磺酿基通常為在其主鏈結構中具 有1至6個碳原子之炫|基績酿基。因此’本發明化合物中所 用典型烷基續醯基包括（例如）甲基續醯基（即，其中R52係 曱基）、乙基磺醯基（即，其中R52係乙基）、丙基磺醯基 (即，其中R52係丙基）及諸如此類。.術語「芳基磺醯基」 在本文中係指基團-S〇2_芳基。術語「雜環基續醯基」在 本文中係指基團-S〇2·雜環基。術語「芳烷基續酿基」在 本文中係指基團-S〇2_芳烷基。術語「磺醯胺基」在本文 中係指-S〇2NH2。術語「磺醯胺基烷基」係指（烷基） S02NH2-。 「硫或硫醇」係指基團-SH。「烷基硫或烷基硫醇」係指 •57- 114740.doc 1373471 經烷基（例如’ CrC6烷基）取代之硫基團經取代。 「硫代酿胺基」係指基團-C(=S)NH2。 「視情況經取代」係指氫視情況可經單價或二價基團取 代。「經取代」氫可經單價或二價基團取代。除非另有說 明’否則適宜取代基團包括（例如）羥基、烷氧基、硝基、 胺基、亞胺基、氰基、鹵素、硫、磺醯基、硫代醯胺基、 脒基、氧代、胺肟基、甲胺肟基、胍基、磺醯胺基、羧 基、甲酿基、烧基、齒代烷基、烷基胺基、豳代烷基胺 • 基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、胺 基叛基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷 基-敷基、烧基硫、胺基烷基、氰基烷基、芳基及諸如此 類°.其他適宜取代基團包括彼等經取代烷基中所指明之 取代基。參照整個本申請案所揭示化合物，亦可發現各適 宜取代基基圏之實例。 該取代基團自身可經取代。取代基團上之取代基可為羧 基、齒素、硝基、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、胺 ® 基羰基、-SR42、硫代醯胺基、-S〇3H、S02R42或環烷基， 其中R42通常為氫、羥基或烷基。 若經取代取代基包含一直鏈基團，則該取代可在該鏈中 發生（例如’ 2-羥基丙基、2-胺基丁基及諸如此類）或在該 鏈末端發生（例如，2-羥基乙基、3·氰基丙基及諸如此 類）°經取代取代基可為共價鍵結碳原子或雜原子之直 鏈、支鏈或環狀排列。 除非另有說明，否則本文未明確界定之取代基的命名可 114740.doc •58· 1373471 藉由依次命名官能團之端基部分以及朝向連接點之毗鄰官 能團來達成。舉例而言，取代基「烷氧基雜芳基」係指基 團（烷氧基）-(雜芳基）_。 本發明之較佳化合物具有小於1000道爾頓，較佳小於 750道爾頓之總分子量。本發明化合物通常具有至少Μ。道 爾頓之最小分子量。本發明之較佳實施例具有介於15〇與 750道爾頓間之分子量，更佳實施例具有介於2〇〇與5⑽道 爾頓間之分子量。本發明之其他實施例係具有介於3〇〇與 450道爾頓間之分子量的化合物。在本發明之另一態樣 中，本發明化合物具有介於350與400道爾頓間之分子量。 類似地，應理解上述定義不欲包含不可能出現的取代模 式（例如，經5個氟基團取代之曱基）β此等不可能出現的取 代模式為熟習此項技術者所熟知。 缓基-保護基團」係指一經一個常用保護羧酸之醋基 團酯化之羰基’該等酯基團可用於在化合物之其他官能位 點參與反應時封閉或保護該羧酸官能團。此外，缓基保護 基團可連接至一固相載體，從而使化合物在羧酸根藉由水 解方法解離以釋放相應游離酸之前保持與固相載體連接。 代表性缓基-保護基團包括（例如）院基酯、二級酿胺及諸如 此類。 某些本發明之化合物包含經不對稱取代之碳原子。此等 經不對稱取代之碳原子可使本發明化合物包括立體異構體 (在經特定不對稱取代之碳原子處呈現立體異構）混合物或 單一立體異構體。因此，本發明包括本發明化合物之外消 114740.doc -59- C S j 1373471 旋混合物、對映異構體混合物以及對映異構體。本文所用 術語 「S」及 「R」構型係藉由IUPAC 1974 「 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E， FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY,」(Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976)定義。術語α及β用於環狀化合物之 環定位。參照平面之a側係其上較佳取代基位於較小編號 位置之側。彼等位於參照平面之對側的取代基被賦予β描 述符。應理解此用法不同於其中「a」意指「低於該平 面」之環狀立體母體用法且其表示絕對構型。本文所用術 語 a及β構型係如「Chemical Abstracts Index Guide，」（附錄 IV，第203段，1987)所定義。 本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之2-胺 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物的無毒酸或 鹼土金屬鹽。此等鹽可在2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最終分離及純化期間就地製備或藉由使 鹼或酸官能團分別與適宜有機或無機酸或鹼獨立地反應來 製備。代表性成鹽包括但不限於下列：乙酸鹽、己二酸 鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄 糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、 葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺 酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱烷磺酸鹽、煙鹼酸鹽、2-萘 磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3 -苯 114740.doc -60· 1373471 基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、號站酸鹽、、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲笨磺酸鹽及十一烷酸 鹽。而且，瞼性含氮基亦可用諸如下列試劑四級錄化：燒 基自，例如f基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及 碘化物；二烷基硫酸鹽，如硫酸二甲酯、硫酸二乙龍、硫 酸一 丁醋及硫酸一戊酷；長鍵鹵化物，例如癸基、月桂 基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳院 基鹵化物’例如苄基溴和苯乙基溴及其他。藉此得到水或 • 油溶性或可分散性產品。 可用於形成醫樂上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括無 機酸（例如，氫氯酸、硫酸及磷酸）及有機酸（例如，草酸、 馬來酸、甲烷磺酸、琥珀酸及擰檬酸p鹼加成鹽可在2胺 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最終分離及 純化期間就地製備’或藉由使羧酸部分與適宜驗（例如， 一醫藥上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸 氫鹽）或與銨、或一級、二級或三級有機胺反應來製備。 醫藥上可接受之鹽包括但不限於基於鹼金屬及鹼土金屬之 陽離子鹽，例如，鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽 及諸如此類以及無毒銨、四級胺及胺陽離子，包括但不限 於銨、四甲基銨、四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三甲基 胺一乙基胺、乙基胺及諸如此類。·可用於形成鹼加成 瓜之其他代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、 二乙醇胺、哌嗪及諸如此類。 本文所用術語「醫藥上可接受之前藥」係指本發明化合 I14740.doc
• 61 - 又:.S 1373471 物之彼等前藥，該等前藥在可靠的醫學判斷範圍内適合用 於接觸人類或低等動物之組織並且不會產生不適的毒性、 刺激、變態反應及諸如此類，並具有合理的利益/風險比 且對其預期用途而言有效，可能時還指本發明化合物之兩 性離子形式。術語「前藥」指可（例如）藉由在血液中水解 於體内迅速轉化產生上式母體化合物的化合物。全面的討 論提供於 Higuchi，T.及 V. Stella 的「pro_drugs as N〇vel Delivery Systems」（儿 c.叉办14)及 Edward B. Roche編輯的「Bioreversible Carriers in Drug Design {American Pharmaceutical Association , Pergamon Press > 1987)中，二者皆以引用方式併入本文中。 術浯「HSP90介導之病症」係指可藉由抑制HSp9〇有利 地加以治療之病症。 術語「細胞增生疾病」係指包含（例如）癌症、腫瘤、增 生、再狹窄症 '心臟肥大、免疫病症及炎症在内之疾病。 術浯「癌症」係指可有利地藉由抑制Hsp9〇治療之癌症 疾病，其包括（例如）肺癌及支氣管癌、前列腺癌、乳腺 癌、胰腺癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肝癌及 肝内膽管癌、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸 癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血 病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血 病、腦癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴 瘤、黑素瘤及織毛狀結腸腺瘤。 本發明之化合物可用於體外或體内抑制癌細胞生長。該 114740.doc 62· 1373471 等化合物可以單獨使用或與醫藥上接受載劑或賦形劑以植 合物的形式使用。適宜的醫藥上可接受之載劑或賦形劑包 括（例如）加工助劑及藥物遞送改良劑及增強劑，例如，磷 酸两、硬脂酸鎂、滑石粉、單糖類、二糖類、殿粉、明 谬、纖維素、甲基纖維素、護甲基纖維素納'右旋糖、經 Μ基_β_環糊精 '聚乙烯、低炫點蟻、離子交換 樹脂及諸如此類’以及任兩種或多種該等物質之組合。立
他適宜醫藥上可接受之賦形劑係闡述於以引用方式併入^ 文之「Remington，s Pharmaceutical Sciences’」（μμ 队 Co., New Jersey, 1991)中。 ▲本發明化合物之有效量通f包括足以藉由本文所述任一 試驗、藉由彼等-般技術者所知之其他Hsp9G活性試驗或 藉由檢測癌症症狀之抑制或緩和可檢測性地抑制hSP9〇活 性之任一量。 "可與載劑物質組合以產生一單劑型之活性成份量應端視 籲欲治療主體及特定投與方式而改變。然而，應瞭解，用於 任何特定患者之特定給藥量應端視多種因素而定，該等因 ’、括所用具體化合物之活性、患者年齡、體重、總體健 f狀況、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑、排泄速度' 藥物組合及經受治療之特定疾病的嚴重程度。對於一既定 情形，治療有效量可藉由常規實驗容易地決定且其屬於普 通臨床醫師之技術和判斷範圍。 為達本發明之目的，治療有效量通常指分單:欠或多次劑 量投與主體之總日劑量，該日劑量可為（例如）每日0.001至 H4740.doc -63- f-：· S ? 丄川471 1〇00毫克/公斤體重，且更佳為每日1.0至30毫克/公斤體 重因此，爭位劑量組合物可包含所述量或其多次分劑 以組合達成每日劑量。
本發明化合物必要時可以含習用無毒醫藥上可接受之載 劑佐劑及媒劑的劑量單位調配物形式藉由煙霧化作用或 =入喷霧經口腔、非經腸、舌下、直腸或外敷投與。外敷 才又。亦可涉及經皮投藥，例如經皮貼片或離子電泳裝置的 使用。本文所用術語「非經腸」包括皮下注射、靜脈注 射、肌内注射、胸骨内注射或輸注技術。
可根據熟知技術使用冑宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調 配可注射製劑，例如，無菌可;主射水性或油性懸浮液。無 菌可庄射製劑#可為一存在於一無毒非經腸可接受之稀釋 劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，如一溶於 1’3-丙二醇之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑尤其係 水、林格氏溶液（Ringer，s s〇luti〇n)以及等滲氣化鈉溶液。 此外，常採用無菌固定油作為溶劑或懸浮媒介。出於此目 的，可採用任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二 醋。此外’在注射劑製備中可使用諸如油酸等脂肪酸。 用於直腸投藥之栓劑可藉由使該藥物與一諸如可可油及 聚乙二醇等適宜非刺激性賦形劑混合來製備，該非刺激性 賦形劑在常溫下係固體但在直腸溫度下係液體且因此，其 會在直腸中熔化並釋放該藥物。 用於口服投藥之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑 '粉 劑及顆粒劑。在該些固體劑型中，活性化合物可與至少一 114740.doc •64· <5 ) 種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。作為正常實 踐’此等劑型亦可包含除此等惰性稀釋劑之外的額外物 質，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在為膠囊、錠劑及丸劑之 情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑可另外用 腸溶包膜製備。 適於經口給藥之液體劑型可包括含有此項技術中常用惰 性稀釋劑（例如水）的醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮 液、糖漿及酏劑。此等組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕 劑、乳化劑及懸浮劑、環糊精以及甜味劑、矯味劑及加香 劑。 本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術所 知’脂質體一般源自磷脂或其他脂類物質。脂質體可藉由 散佈於水性介質中之單·或多層水合液晶形成。任何生理 上可接受且可代謝的能形成脂質體的無毒脂質體皆可用。 除本發明之化合物外，本發明呈脂質體形式之組合物可含 有穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。較佳脂質係天然 及合成磷脂及磷脂醯膽鹼（卵磷脂）。形成脂質體之方法為 此項技術所知。參見（例如）prescott (ed )，「Method in Cell
Bl〇l〇gy，_i (第 XIV卷，Academic Press，New York，1976, 第33頁以及下列等等）。 儘管本發明化合物可作為單獨活性醫藥製劑投與，但其 亦可與癌症洽療中所用一或多種其他藥劑一起使用。為治 療癌症，可與本發明化合物一起使用的代表性藥劑包括 (例如）伊立替康（irinotecan)、拓撲替康（t〇p〇tecan)、吉西 114740.doc •65· 1373471 他濱（gemcitabine)、吉非替尼（gefitinib)、發他拉尼 (vatalanib)、蘇尼替尼（sunitinib)、索拉非尼（sorafenib)、 埃羅替尼（erlotinib)、右雷佐生（dexrazoxane)、格列衛 (gleevec)、赫赛汀、5-氟尿嘧啶、曱醯四氫葉酸 (leucovorin)、碳鉑（carboplatin)、順鉑（cisplatin)、紫杉烷 類、特紮他濱 （tezacitabine)、環填酿胺 (cyclophosphamide)、長春花生物鹼、伊馬替尼 (imatinib)、蒽環類、利妥昔單抗（rituximab)、曲司佐單抗 • (trastuzumab)、拓撲異構酶I抑制劑以及其他癌症化學治療 劑。 可與本發明化合物一起使用的上述化合物應以治療量使 用’如在以引用方式併入本文之PhySicians' Desk Reference (PDR)’第47版（1993)中所述或此等治療有用量 可為一普通技術者所知。 本發明之化合物及其他抗癌藥劑可以推薦最大臨床劑量 或以較小劑量投與。本發明組合物中之活性化合物的劑量 •水平可視投藥途徑、疾病之嚴重程度及患者之反應而變化 以獲得期望治療反應《該組合可作為獨立組合物或作為含 有兩種藥劑之單一劑型投與。當作為一組合投與時，該等 治療藥劑可調配成在相同時間或不同時間給予之獨立組合 物’或者該等治療藥劑可作為單一組合物給予。 諸如他莫昔芬等抗雌激素藥可藉由致使細胞循環停滯來 抑制乳腺癌細胞生長’此需要細胞循環抑制劑p27Kip之作 用。進來’吾人已經證實’ Ras_Raf_MAP激酶路徑之活化
114740.doc -66- (S 1373471 可改變p27Kip之磷酸化狀態以致於其在使細胞循環停滯方 面之抑制活性受到削弱，從而造成抗雌激素抗性（Donovan 等人 ’ J. Biol. Chem. 276:40888，2001)。如 Donovan等人所 報告’藉由使用MEK抑制劑治療來抑制MAPK信號可改變 激素調節乳腺癌細胞系中P27之磷酸化狀態從而保存激素 敏感性。因此，在一態樣中，式⑴、（la)、（H)、（IIa)、 (ΠΙ)、（Ilia)、（ιν)、（IVa)、（V)或（Va)之化合物可用於治療 激素依賴疾病’例如乳腺癌及前列腺癌，以逆轉在此等癌 _ 症中使用習知抗癌藥劑時的常見激素抗性。 在諸如慢性骨髓性白血病（CML)等血癌中，染色體易位 係形成組成性激活BCR-ABL酪胺酸激酶之原因。患者由於 Abl激酶活性受到抑制而可對格列衛（一小分子酪胺酸激酶 抑制劑）產生響應。然而，許多患有晚期疾病的患者開始 會對格列衛產生響應’但後來由於在八1^激酶域中產生賦 予抗性之突變而使該疾病復發。體外研究已經表明bCR_ Avl採用Raf激酶路徑來引出其效應。此外，在相同路徑中 抑制一種以上的激酶可針對賦予抗性之突變提供額外保 護。因此，在本發明之另一態樣中，式⑴、（Ia)、（π)、 (Ila)、（III)、（IIIa)、（IV)、（IVa)、（ν)或（Va)之化合物在治 療諸如陵性腎趙性白血病（cml)等血癌中可與至少一種額 外藥劑（例如，格列衛）一起使用以逆轉或防止對該至少一 種額外藥劑產生抗性。 在本發明之另—態樣中，提供包含—或多種本發明化合 物之套組。代表性套組包含本發明之2胺基_7,8二氣孤 114740.doc -67- 1373471 °比咬并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物（例如，式（j)、（Ia)、（π)、 (Ila)、（III)、（Ilia)、（IV)、（IVa)、（V)或（Va)之化合物）及 一包裝說明書或其他標籤，包括藉由投與HSp9〇抑制量之 該化合物來治療細胞增生疾病之指導。 代表性2·胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合 物之合成闡述於實例1至8中。所製備的代表性2·胺基_78_ 二氫-6Η-»比啶并[4,3-d]嘧啶_5酮化合物示於實例9之表丨至5 中〇 在一態樣令’具有經取代7-苯基部分之某些本發明化合 物可按照反應圖1所示加以製備。使苄基胺丨_c(藉由還原 胺化反應自對掌性胺1-A製得）與肉桂酸酯(自路1-B之 Wadsworth Emmons系列反應製得）偶合以生成共軛加成產 物 l_E(Steven D. Bull, Stephen G. Davies, Santiago Delgado-Ballester, Peter M. Kelly, Luke J. Kotchie,
Massimo Gianotti，Mario LadeRas及八11(1代〜0_811111;11，丁· Chem. Soc·，Perkin TRans. 1，2001，（23)，3112)。使用 1.1 當 量存於乙腈及水中之硝酸鈽銨來達成苄基之去除。所得胺 1-F經丙二酸醯氣甲酯丨—G醯化生成化合物。在使用諸 如乙醇納等驗處理時藉由Dieckmann縮合反應實施環化反 應。隨後使用諸如HC1等酸處理所得内醯胺以實施脫羧反 應從而提供化合物1-1。使用乙醯氣實施〇_醯化反應並使 用存於沸騰溶劑（諸如乙腈或甲苯）中之催化二甲基胺基〇比 啶處理以實現乙酸酯基團轉移從而生成化合物I_j。嘧啶1_ K係藉由使用胍/EtOH及二甲基胺處理I-J形成。在此階段 114740.doc •68- 1373471 (或在Suzuki偶合反應後）可藉助硝酸鈽銨或三氟乙酸去除 對-甲氧基节基。I-K之苯環視情況可藉由與一適宜硼酸發 生Suzuki偶合反應以生成二芳基化合物I L來官能化。接下 來，對對-甲氧基苄基實施去保護以生成胺I M。 反應圖1
1-A CHO
1·Β
OMe
Ο
Br
—干吸久朋至盼 (例如，2-Α)在回流乙醇中縮合生成酸2β， 化條件(例如，使用一存於適宜醇溶== 氯，。。〇下轉化成對應醋2_C。藉由使用雙_2_二 C醋來生成乙酿酿胺2_Ε。接τ來’於諸如甲_等驗存在 114740.doc -69- 1373471 下並藉助微波加熱對2-D實施環化反應以生成内酿胺2-F。 胺基°比咬生成分兩步實施：第一步’藉由在微波條件下加 熱存於吡咯啶乙醇溶液中之内醯胺來形成中間體烯胺；第 二步，向此溶液中加入胍-HC1，繼而再次實施微波加熱。 藉由反相HPLC分離胺基嘧啶2-G，繼而於Suzuki條件及微 波加熱下與一適宜芳基硼酸偶合以生成二芳基化合物2-H。 反應圓2
反應圖3展示用於合成本發明某些化合物之另一方法。 對-苯甲醚3·A與（S)-1-(4-甲氧基苯基）乙胺3-b及硼氫化鈉 經分子筛後還原胺化生成胺3-C。隨後藉由（例如）使3_c與 正丁基裡反應生成胺離子並用適宜肉桂酸醋3_d處理生成 共軛加成產物3-E。使用三氟乙酸實施去保護生成胺3_F， 114740.doc 70- 1373471 其按照反應圖2中所示及上文中所述步驟可轉化成3-1。 反應圖3
3-H
在一實施例中，提供一種製備式（I)化合物之方法，其包 括： (a) 使式（I)化合物與一酸反應以生成一酸加成鹽；或 (b) 反應一式⑴之酸加成鹽以生成一式（I)之游離鹼化合 物；或 (c) 使一式（VI)之中間體化合物與胍或胍衍生物反應以生 成式（I)化合物
114740.doc -71 - 1373471 其中Ra、R及Rb係如式（I)之定義且W係0或NR'R"，其中 R·及R"獨立地為Η或烷基。 在一實施例中，提供一種式（VI)之中間體化合物。在一 態樣中，Ra係甲基。在另一態樣中，該式（VI)之中間體化 合物係一式（VII)化合物 Ο 〇
(VII) 其中 R係如式（VI)之定義； R5係氫或鹵基；且
心係選自由i基'經取代或未經取代芳基以及經取代 或未經取代錐芳基組成之群。 在式（VI)或（VII)化合物之某些實施例中，R係選自由 氮、未經取代烧基及經取代燒基組成之群。在某些此等實 施例中’ R係選自由曱基、 匕基烯丙基、3-曱基-丁基及 異丁基組成之群。y丨丄 、他實施例中，R係選自由氫、节 基、1-(4-甲氧基苯基）乙基、 ,^ ^ 丞甲基、3·胺基丙基及2·甲基· 2 -嗎琳基丙基組成之群。在 隹又一實施例中，R係氫。 114740.doc
-72· C S 1373471 在某些實施例中’ R5係卤基。在某些態樣中，R5係氟。 在其他實施例中，R5係氫。 R6a在某些實施例中，厌63係鹵基。尺^在某些態樣中， R6a係溴。 在某些實施例中’ R5及R6a二者皆為鹵基。在其他實施 例中，R5係氟且R6a係溴。 在某些實施例中，R6a係選自由經取代芳基及經取代雜 芳基組成之群，其中該芳基及雜芳基係選自由下列組成之 群：°夫喃基、°比洛基、苯基、《比啶基、吨嗪基、嘧啶基、 塔嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、 嗟一唾基、噎'琳基、異嗤嚇·基、異。惡吐基、°惡峻基、嗟峻 基及嚷吩基。 在某些實施例中，1163係選自由下列組成之群：（2_羥基_ 乙基胺基）-吡嗓-2-基、1H-。比唑-4-基、1-甲基-1Η-»比唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基）-苯基、 2,3-二氟-苯基、2,3_二甲氧基-苯基、2,4_二氟_苯基、2,4_ 二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶_5_基、2,5_二氟-笨 基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基苯 基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶_5·基、2-氯-4-甲氧基· 喷咬-5-基、2-氣_5·氟比咬_3_基、2-氯-苯基、2-氣-»比啶_ 3-基、2-氣比啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-笨 基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3·甲 基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氣·。比咬_3_基、2-羥基甲基-3-曱 114740.doc -73- 1373471 氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-二氣曱基-苯基、2 -曱氧基-苯基、2 -曱氧基-D比咬-3 -基、2_ 曱氧基_嘲咬_ 4 -基、2 -曱氧基-嘆嗤-4 -基、2 -曱基-苯基、2-曱基-。比啶-3-基、2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯 基、2-°比啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟曱氧基苯基、2-三 氟曱氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二曱基-異噁唑· 4-基、3,6-二甲基比嗪-2-基、3-己醯胺基苯基、3-胺基羰 基苯基、3 -漠-苯基、3 -氯-D比嘻-2-基、3-乱基苯基、3 -二 曱基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙快基-苯基、3 -氣-6-曱氧基-°比咬-2-基、3-氣苯基、3-氣-。比嗪-2-基、3-曱烷磺醯胺基苯基、3-曱氧基羰基苯基、3-曱氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-5-基、3-曱基苯基、3-曱基-吡啶-2-基、3-三 氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4 -胺基-5-敗-°¾咬-2-基、4 -氯-2,5 -二甲氧基-苯基、4-氯-2 -氣-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-曱基-苯基、4 -氯-D比咬- 3-基、4 -二氣-2 -甲基-苯基、4 -乙氧基-5 -敗-嘴咬-2 -基、4 -乙 氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4 -氟-2·甲氧基-苯基、4-1-2 -曱基-苯基、4 -敗苯基、 4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-曱氧 基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-5-基、4-曱基-苯基、4-甲 基-α比咬-2-基、4-曱基-η比咬-3-基、4-D比略咬-1 -基-嘴咬-2-基、5,6-二f氧基-吡嗪-2-基、5-乙醯基-噻吩-2-基、5-胺 基-6-乙氧基-0比。秦-2-基、5 -胺基-6-甲氧基-3-甲基-0比唤- 2- -74- 114740.doc (5 ) 1373471 基、5-胺基_6-甲氧基·β比淀-2-基、5-氣-4-甲氧基-鳴咬_2-基、5 -氯-6-f氧基比嗓-2-基、5-二甲基胺基_6_甲氧基~。比 嗪-2-基' 5-氟-2-曱氧基苯基、5-氟-4-甲氧基·嘧啶-2-基、 5- 氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5·氟-吡啶-2-基、5-甲氧基 啶-3-基、5-f氧基-噻吩-2-基、5-三氟曱基-嘧啶-2-基、6、 乙酿基-比咬_2-基、6-氯-°比°秦-2-基、6-乙氧基-«>比嗪 基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟比啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6 -經基-〇比咬-2 -基、6-曱氧基-5-甲基胺基·π比嘻-2-基、 6- 甲氧基-5-曱基-吡嗪-2-基、6-曱氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧 基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基胺基-吡嗪-2_ 基、6-甲基-吡啶-2-基、5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡嘻_ 2 -基及6-三敗甲基-0比咬-2-基。 在另一實施例中，該胍衍生物係乙醯基胍。 在另一實施例中，提供用於製備式（I)化合物之式（VI)或 (VII)化合物的用途。 參照下列實例可更容易地理解本發明，該等實例出於說 明目的而提供且並非欲限制本發明。 實例 參照下列實例’可使用本文所述方法或業内熟知其他方 法來合成本發明化合物。 藉由高效液相層析（HPLC)使用具有2690 Separation Module之 Waters Millenium 色譜儀系統（Milford，ΜΑ)對該 等化合物及/或中間體實施特徵分析。分析柱係購自
Alltech (Deerfield, IL)之 Alltima C-18 反相，4.6x250 毫 114740.doc •75· C S ) 1373471 米。所用梯度洗脫通常以5%乙腈/95%水開始並經40分鐘 進行到100%乙腈。所有溶劑含有0.1%三氟乙酸（TFA)。藉 由紫外光（UV)吸收在220或254奈米處檢測化合物。HPLC 溶劑係購自 Burdick 及 Jackson (Muskegan，MI)或 Fisher ScientiHc (Pittsburgh，PA)。在某些情形中，藉由薄層層析 (TLC)使用背面為玻璃或塑膠之矽膠平板（例如，：831^1·-Flex Silica Gel 1B2-F撓性薄片）評定純度。TLC結果可在 紫外光下以目測方式或藉由採用熟知碘蒸氣或其他各種著 色技術而容易地觀測到。 質譜分析使用如下兩種LC/MS設備中之一種來實施： Waters System (Alliance HT HPLC 及 Micromass ZQ 質譜 儀；管柱：Eclipse XDB-C18，2.1x50 mm ;溶劑系統：5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)存於水中之乙腈與 0.05°/〇TFA ;流速0.8毫升/分鐘；分子量範圍500-1500 ;錐 電壓 20 伏；管柱溫度 40 °C )或 Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC;管柱：Eclipse XDB-C18, 2.1x50 毫 米；溶劑系統：1-95%存於水中之乙腈與0.05%TFA ;流 速：0.4毫升/分鐘；分子量範圍：150-850 ;錐電壓50伏； 管柱溫度30°C )。所有質量報告為質子化母離子之彼等質 量。 GCMS 分析使用一 Hewlett Packard 設備（具有一 Mass Selective Detector 5973之HP6890 Series氣相色譜儀；注射 器體積：1微升；初始管柱溫度：50°C ;最終管柱溫度： 250°C ;斜坡時間：20分鐘；氣流速率：1毫升/分鐘；管 114740.doc -76- C5 1373471 柱：5%苯基甲基矽氧烷，型號HP 190915 443，尺寸： 30.0米x25米χθ.25米）實施。 使用 Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)對某些化合物 實施核磁共振（NMR)分析。光譜參考物係TMS或已知化學 位移之溶劑。某些化合物樣品在高溫（例如，75 °C )下操作 以促使更多樣品溶解。 某些本發明化合物之純度藉由元素分析（Desert Analytics，Tucson，AZ)評定。 使用一 Laboratory Devices Mel-Temp 儀器（Holliston， M A)測定溶點。 使用一 Flash 40 層析系統及 KP-Sil，60A (Biotage， Charlottesville，VA)或藉由急驟管柱層析使用矽膠（230至 400目）包裝材料，或藉由HPLC使用C-1 8反相管柱實施製劑 分離。用於Flash 40 Biotage系統及急驟管枉層析之典型溶 劑係二氣曱烷、曱醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、水性羥基 胺及三乙基胺。用於反相HPLC之典型溶劑係各種濃度之 乙腈及水溶液與0.1 %三氟乙酸。 在該等實例中使用了以下縮寫： aq.: 水性
Boc ： 第三丁氧基羰基 BSA ： 牛血清白蛋白
Celite ： 矽藻土 DCM: 二氣甲烷 eq.: 當量 114740.doc -77- 1373471
Et3N : 三乙基胺 EtOAc : 乙酸乙酯 GC 氣相層析 h : 小時 HPLC ： tfj效液相層析 IC50 值： 使量測活性減少50%之抑制劑的濃度 L : 公升 LC/MS 液相層析/質譜 LRMS : 低解析度質譜 MeOH 曱醇 min · 分鐘 mL : mm · 毫升 毫米 mM : 毫莫耳濃度 mmol : 毫莫耳 nm ： 奈米 NMP ： N-甲基°比洛咬_ RP-HPLC： 反相高效液相層析 rt 室溫 sat ： 飽和 THF ： 四氫吱喃 TMS : 三甲基石夕烧 TLC ： 薄層層析 TRF ： 時間解析螢光。 •78- 114740.doc 1373471 本申請案中所揭示化合物之命名藉由可自Advanced Chemistry Development公司購得之 ACD Name 版本5.07軟 件（November 14，2001)或 ACD Name Batch 版本 5.04 (2002 年5月28)或藉由執行IUPAC標準命名法之ISIS/Base AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature)提供。其他化合 物、中間體及初始材料使用標準IUPAC命名法命名。 應理解：本發明之有機化合物可呈現互變異構現象。由 於本申請案t之化學結構僅代表可能的互變異構體形式中 • 之一種，因此應理解本發明涵蓋所繪示結構之任一互變異 構體形式。 應理解：本發明並不限於本文所述說明性實施例，而是 涵蓋其屬於上述揭示内容範圍之所有此等形式。 下列實例說明用於製備本發明之代表性化合物的方法。 實例1 用於本發明化合物之代表性程序 步驟A : α，β-不飽和酯
在-78°C，Ν2下，向三乙基膦醯基乙酸酯（88毫莫耳）存於 乾燥THF (176毫升）之經攪拌溶液中逐滴加入正丁基鋰（84 毫莫耳）。將該溶液攪拌30分鐘，保持内部溫度低於-70 °C。在-78°C及Ν2下，藉由套管將磷酸酯溶液轉移至一 2-溴-4-氟苯曱醛1-1(80毫莫耳）存於THF (160毫升）之溶液 •79- 114740.doc <5 ? 1373471 中。將所得溶液升溫至室溫，2小時》藉由添加水性NH4C1 淬滅該反應混合物並隨後用EtOAc (χ3)萃取之。將有機部 分合併，依次用HaO (χ3)、飽和鹽水（χ3)洗滌，接著乾燥 (NaaSO4)、過濾並在低壓下蒸發以生成淺黃色油狀物。在 冰箱中冷卻後形成白色晶體。該等晶體經過濾並用曱醇洗 滌以提供純淨化合物1-2。母液經濃縮、冷卻並過濾之。 重複此製程直至可收集到作為白色晶體之大部分理論上生 成的3-(2-’;臭-4-氟苯基）丙稀酸E-乙8旨。 • 步驟B :不對稱胺至α，ρ-不飽和酯之共軛加成
向一（S)-N·苄基-1-(4-甲氧基苯基）乙胺1-3 (58毫莫耳）存 於乾燥THF(116毫升）之經攪拌溶液中加入化合物1-2。使 該反應冷卻至-78°C並在-78°C，乂下，逐滴加入正丁基鋰 (56_2毫莫耳）。添加後，將該反應混合物在-78t下攪拌40 分鐘。隨後使該反應混合物在水性NH4C1與EtOAc之間分 配，用EtOAc (χ3)萃取，隨後分離出有機部分，然後依次 用Η20(χ3)、飽和鹽水（Χ3)洗滌，接著乾燥（Na2S04)、過濾 並在低壓下蒸發以生成粗製油狀物，其隨後經矽膠管柱 (己烷/EtOAc)純化以提供化合物1-4。 步驟C : CAN(硝酸鈽銨）去保護 114740.doc -80· (52
1373471 將初始材枓i-4 (81.78毫莫耳）溶於乙腈：水（5:1，1.6公 升）中。邊攪拌邊加入3份不同的CAN (49〇68毫莫耳）化合 物1-4 ’在每兩次添加之間攪拌1小時。隨後將該反應物在 至溫下隔夜境拌。接下來’在真空下去除乙腈並用EtOAc 萃取其餘水性層（4x400毫升）。將該等Et0Ac層合併，用硫 酸納乾燥' 過濾並濃縮以生成粗製產物化合物1-5。使用 一急驟管杈（存於DCM中之5% MeOH)純化該粗製產物。 步驟D :醯化反應
在至溫下，向一游離胺丨_5 (5 27毫莫耳）存於Dcm (26毫 升）之攪拌溶液中加入三乙胺（21〇8毫莫耳）及雙烯酮（6 33 毫莫耳）°攪拌該反應物直至藉由LCMS斷定該反應完全。 隨後使該混合物在DCM與水性NaHC03之間分配，用DCM (X3)萃取，合併有機層，隨後依次用η2〇 (χ3)、飽和鹽水 (Χ3)洗條’接著乾燥（Na2S〇4)、過濾並在低壓下蒸發以生 成粗製油狀物’其隨後經矽膠管柱（己烷圯①人幻純化以提 供化合物1-6。 步驟E :環化反應 114740.doc • 81 - c s)
1373471 向含有存於曱醇（5毫升）中之化合物1-6 (1.1毫莫耳）的反 應瓶中加入存於MeOH (0.5毫升）中之25% NaOMe。將該反 應混合物在微波中於144°C下加熱5分鐘。冷卻至室溫後， 該反應混合物用水性氯化銨稀釋，依次用DCM (χ3)、H20 (X3)、飽和鹽水（x3)洗滌，隨後乾燥（Na2S04)、過據並在 低壓下蒸發以生成粗製產物六氫《«比咬-二_ι_7，其可直接 用於下一步驟。 步驟F:胺基-嘧啶_内醢胺
向六氫吡啶二酮1-7 (0.915毫莫耳）及胍HC1 (4.573毫莫 耳）存於乙醇（9毫升）之混合物中加入吡洛啶（18.3毫莫耳）。 將該反應混合物在微波（PowerMAX設置）中於160°C下處理 10分鐘。在冷卻至室溫後，該反應混合物用DCM (X3)萃 取’隨後依次用Ηβ (χ3)、飽和鹽水（X3)洗滌，接著乾燥 (NadO4)、過濾並在低壓下濃縮以生成粗製產物丨_8，其隨 後經矽膠管枉（EtOAc)純化。 步称G : Suzuki偶合反應 114740.doc -82- 1373471
向胺基-嘧啶-内醯胺1-8 (1 eq.)、硼酸或酯（4 eq.)存於 DMA之混合物中加入Pd(dppf)2Cl2 (0.4 eq.)及 2 MK2C03(8 eq.)。將該反應混合物在微波中於120°C下處理15分鐘。在 冷卻至室溫後，該反應混合物用DCM (χ3)稀釋，依次用 Η20 (χ3)、飽和鹽水（χ3)洗滌，接著乾燥（Na2S04)、過濾 _ 並在低壓下濃縮以生成粗製產物，其隨後經反相製備型 HPLC純化以生成純淨HSP90抑制劑》 實例2 本發明之代表性N-烷基化化合物的合成 步驟A:還原胺化反應 NHBoc
於室溫下’向一游離胺1-5 (1 eq·)、搭2-1 (1 eq.)存於 DCM之經攪拌溶液中加入三乙醢氧基硼氫化鈉（11 eq )。 在室溫下攪拌該反應物直至藉由LCMS斷定該反應完成。 隨後使該混合物在DCM與水性NaHC03之間分層，用DCM (x3)萃取並合併有機部分，隨後依次用h2〇 (X3)、飽和鹽 水（X3)洗條，隨後乾燥（Na2S〇4)、過濾並在低壓下濃縮以 生成粗製產物化合物2-2,其直接用於下一步反應。 步驟B-E :醯化反應、環化反應、胺基_嘧啶内醯胺生成反 114740.doc •83· 1373471 應、Suzuki偶合反應
步驟B至步驟E係與實例1中之步驟E至步驟G相同。 步驟F :去保護
NHBoc F
TFA/DCM
使用50% TFA處理經Boc-保護之N-烷基化内醯胺存於 DCM之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物。完成後，將該 反應混合物濃縮並用反相製備型HPLC純化以生成純淨化 合物。 以類似方式製備本發明之其他烷基化胺化合物。 實例3
將甲醇鈉（存於甲醇中之25重量％溶液，0.1 93莫耳）、乙 114740.doc -84- 1373471 酸甲醋（0.0644莫耳）及100毫升無水甲醇之混合物在室溫、 氣氣氛下攪拌1小時。隨後加入純淨醯胺1-6 (24.1克， 0.0644莫耳）。將該反應物在氮氣氛下回流1小時且隨後緩 慢蒸餘出溶劑直至内部溫度達85°C。使用HPLC監控該反 應直至1-6完全·消耗掉。反應物冷卻至室溫並在低壓下去 除其餘溶劑。使該殘留物溶於1〇〇毫升水中且隨後於冰/水 洛中冷卻至5°C。隨後向此溶液中加入i n HC1直至pH=l， 在此期間，使内部溫度保持低於1(rc。攪拌該混合物直至 形成一均勻懸浮液並隨後過濾。所收集固體用水（100毫升 x3)洗務並在空氣中隔夜乾燥以生成2〇7克淺黃色固體狀内 酿胺1-7 ’產率為98.1%且純度為98.3% (HPLC面積比）。 實例4
4.1 9
Ti(OEt)4l THF
NH2HCI
HCI (2.0 equiv) EtOH (1.1 equiv)
C02Et 4.4 使用乾燥THF (50毫升）、乙醇鈦（4i毫升）、（S)-(-)-第三 丁烧亞增酿胺（Advanced Asymmetries, 12.0 克，99.1 毫莫 耳 ’ 1·1 當量）及 2-溴-4-氟笨曱搭 4.1 (Matrix Scientific, cat.
114740.doc 85· C S 1373471 # 011279, 18.2克，90.1毫莫耳，1〇當量）填充一 5〇〇毫升圓 底燒瓶。將所得反應混合物在N2，室溫下檀拌4小時。在 藉由LCMS監測得反應完成時，用Et〇Ac (36〇毫升）稀釋該 反應混合物並且邊劇烈攪拌邊加入一鹽水（2 〇 〇毫升）與矽藻 土之混合物。所得乳液經由一矽藻土墊過濾並用 EtOAc(200毫升）洗滌。將濾液轉移至一分液漏斗中，並移 除水性層。有機部分係用鹽水（200毫升）洗滌，隨後乾燥 (NazSCU)並在真空中濃縮以提供靜置時可固化之淺黃色油 _ 狀物 4.2(26.5 克 ’ 86.3 毫莫耳，96%)。4 NMR (300 MHz， CD3C1) δ 8.86 (s，1H)，8.03 (m, 1H)，7.35 (m，1H)，7.11 (m， 1H)，1.11 (s，9H) LCMS m/z 307.9 (MH+)，tR=3.22分鐘。 步驟2 : 將一 100毫升三頸圓底燒瓶、回流冷凝器及加料漏斗在 供箱中隔夜乾燥。自烘箱中取出後，組裝該等儀器並將其 置於正Nz壓力下且冷卻至室溫。用Zn粉末（213克，326 〇 毫莫耳，15.0當量）、CuCl (32_6克，32.6毫莫耳，1·5當量） ® 及乾燥THF(60亳升）填充該燒瓶《將所得反應混合物加熱 至回流溫度（浴溫約為90°C )並使用一頂置式攪拌器劇烈攪 拌30分鐘。自油浴中取出反應物（保持劇烈攪拌）並隨後用 溴乙酸乙酯（3.6毫升，32.6毫莫耳，1·5當量）及乾燥THF (30毫升）填充加料漏斗。應以保持緩慢回流該反應混合物 之速率添加溴乙酸乙酯。當完成添加時，將該反應混合物 再攪拌20分鐘，隨後加熱至50°C’，30分鐘。然後使該反應 混合物冷卻至〇。〇並用4.2 (6.60克，21.5毫莫耳，1.0當量） •86· 114740.doc 1373471 及乾燥THF (20毫升）填充加料漏斗。隨後將此溶液逐滴加 入反應混合物中，將該反應混合物在0°C下再攪拌4小時。 在藉由LCMS判斷該反應已經完成時，將該反應混合物經 由一梦藻土墊過濾，用EhO (2x100毫升）洗滌Zn及濾墊。 濾液用0.25 Μ檸檬酸（200毫升）、飽和NaHC03(aq) (2x200 毫升）洗滌，乾燥（NajOzO並在真空中濃縮之以提供澄清油 狀之 4,3(7.30 克，18.4毫莫耳，86%)。： 4 NMR (300 MHz, CD3C1) δ 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), ® 5.14 (m, 1H), 4.92 (d, J=5.4, 2H), 4.1 (m, 2H), 2.90 (ddd,
Ji =，）2 =，2H), 1.22 (m, 3H，9H)。LCMS m/z 396.0 (MH+), G=2.96 分鐘。HPLC (frac_10 分鐘 _2070%B), ίΛ=4.108 (主要非對映異構體），^=3.962 (Claisen縮合副產 物），^=3.888 (次要非對映異構體），95.5:2.1:2.1.心=960/〇。 步驟3 : 使用4.3(7_30克，18.4毫莫耳，1.0當量）、£12〇(3 7毫 升）、EtOH (1.2毫升，1.1當量）及4 M HC1存於Et20 (37毫 ® 升’ 2·〇當量）中之混合物填充一 500毫升圓底燒瓶。將該反 應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液並用Et2〇 (3x40毫升）及己烷（2x40毫升）研磨固體。將該固體在真空 下乾燥以提供白色固體狀4.4(5.23克，15.2毫莫耳， 83%)。咕 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61 (m, 2H)，7.33 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (bs, 3H)S 4.13 (q, 7=7.2, 2H), 3.15 (ddd, 2H), 1.22 (t, /=7.5, 3H) LCMS m/z 292.0 (MH+), ~=1.97分鐘。對於游離鹼之11(：1鹽，使4.4(5〇毫克）溶於 114740.doc • 87 · t：' 5) 1373471
Et〇Ac (20毫升）中並用10o/〇 Na2C03 (3x20毫升）洗滌之。有 機部分係經乾燥（NkSO4)並在真空中濃縮以提供游離鹼。 製備最終β-胺基酯產物之外消旋混合物並藉由對掌hplC 分析以確定對映異構體分離（Chiralpak AD管柱，1毫升/分 鐘 ’ S，ίΛ=5.84 ; R，〜=7.47分鐘）。 實例5
Ζη粉末 CuCl
HCI (2.0 當量，） EtOH(1.1 當量） nh2hci
C〇2Et 5.3 5.4 步驟1 : 使用乾燥THF (54毫升）、乙醇欽（18.25克，3當量）、（S)-φ (_)·第三丁烷亞續醯胺（4.85克，1.5當量）及5-漠嗟唑-4-曱 醛5.1 (5.12克，1.0當量）填充一 2,50毫升圓底燒瓶。於n2， 室溫下攪拌所得反應混合物。在藉由LCMS監控反應完成 時’該反應混合物用EtOAc (360毫升）稀釋並邊劇烈授拌 邊加入一鹽水（200毫升）與石夕藻土之混合物。所得乳液經由 一矽藻土墊過濾並用EtOAc(200毫升）洗滌。將濾液轉移至 一分液漏斗中’並移除水性層。有機部分用鹽水（2〇〇毫升） 洗滌’隨後乾燥（NajO4)並在真空中濃縮以提供淺黃色油 114740.doc -88 - <5 } 1373471 狀5.2(7.9克，100%)。1HNMR(300 MHz，CD3Cl)δ8·88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 1.21 (s, 9H) LCMS m/z 296.9 (MH+), <λ=2·35 分鐘。 步驟2 : 將一 100毫升三頸圓底燒瓶、回流冷凝器及加料漏斗在 烘箱中隔夜乾燥。自烘箱中取出後，組裝該等儀器並將其 置於正A愿力下且冷卻至室溫。使用Zn粉末（25.4克， 400.0毫莫耳，15 0當量）、cud (3.96克，40毫莫耳，1.5 • 當量）及乾燥THF(80毫升）填充該燒瓶。將所得反應混合物 加熱至回流溫度（浴液溫度約為90。〇)並使用一頂置式攪拌 器劇烈攪拌30分鐘。自油浴中取出反應物（保持劇烈攪拌） 並隨後用溴乙酸乙酯（6_68克，40毫莫耳，1.5當量）及乾燥 THF (40毫升）填充加料漏斗。應以保持緩慢回流該反應混 合物之速率添加溴乙酸乙酯。在完成添加時，將該反應混 合物再攪拌30分鐘，隨後加熱至50°C，30分鐘。然後使該 反應混合物冷卻至〇°C並用5.2 (26.67毫莫耳，1.0當量）及乾 ® 燥THF (27毫升）填充填料漏斗。隨後將此溶液逐滴加入反 應混合物中，將該反應混合物在〇。(：下再攪拌4小時。在藉 由LCMS判斷該反應已經完成後，將該反應混合物經由一 矽藻土墊過濾，用Et20 (2x100毫升）洗滌Zn及濾墊。.用 0.25 Μ檸檬酸（200毫升）、飽和NaHC03(aq) (2x200毫升）洗 滌’乾燥（Na2S04)並在真空中濃縮以提供澄清油狀5.3(10 克）。 步驟3 : 114740.doc • 89 - s i 使用5.3(10克’ 26.67毫莫耳，i ο當量）、Et2〇 (27毫 升）、Et〇H (1_7毫升）及4 M HC1存於Et20(53毫升，2.0當 S)中之混合物填充一 5〇〇毫升圓底燒瓶。將該反應混合物 在至溫下擾拌30分鐘。過渡所得懸浮液並用別2〇 (3χ4〇毫 升)及己烷(2x40毫升)研磨固體。將該固體在真空下乾燥以 提供白色固體狀 5.4 (6.6 克，88.7%)。LCMS m/z 280.9 (MH+)，ίΛ=1.63分鐘。 實例6 製備（R)-2-胺基-7-(2-(環戊基氧基）_4_氟苯基）_4_甲基_7 8_二 氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮
使用（R)-2-胺基-7-(2-溴-4-氟笨基）-4-甲基_7,8-二氫吡啶 并[4,3-d]»f啶-5(6H)-酮、碳酸绝（2 eq)、埃化亞銅⑴（1〇莫 耳％)、1，10-菲咯啉（20莫耳❶/。）及環戊醇填充一微波小瓶。 藉助微波輻射將該反應混合物加熱至18〇 溫度，2〇分 鐘。在冷卻至RT後，該反應混合物經濃縮並藉由反相 HPLC純化以提供（R)-2-胺基-7-(2-(環戊基氧基）·4·氟苯基）_ 4-甲基-7,8-二氫吡咬并[4,3-d]嘧啶-5(6Η)酮（m/z=357 (M+H))。 實例7
114740.doc •90· (:―S 1373471
使氫氯酸胺基酯7_1(按照實例丨之_般程序製備）吸收於 二氣甲烷中並將所得溶液冷卻至〇。〇。加入三乙胺（3 eq)， 繼而逐滴加入丙二酸醯氯甲酯（1 3 eq) ^將該反應物攪拌2 小時，其在水與一氯甲院之間分配。分離該等層並用無水 硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮之以生成化合物72， 產率為71 % » 使化合物7.2溶於甲醇中，向其中加入剛剛製成的42 M • 存於甲醇中之甲醇鈉。將反應容器密封並在140°C下加熱 (¼波）10分鐘。使該反應混合物冷卻至室溫並使其在丨Μ 氫氯酸水溶液與二氯曱烷之間分配。分離有機層及水性層 且有機層用無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以提供化合物 7.3 ’產率為93% » 使化合物7.3吸收於含有1%水之乙腈中。將反應容器密 封並在12〇t下加熱10分鐘（微波）。在真空中濃縮以提供定 量產率之化合物7.4。 114740.doc •91- 1373471 使化合物7.4吸收於二甲基乙醯胺二甲基縮醛中並在140 C下加熱5为鐘。冷卻至室溫並在真空中濃縮以提供橙色 固體狀7·5 ’使其即刻吸收於二甲基胺存於乙醇之5.0 Μ溶 液中。加入乙醯基胍（1.5 eq)並將所.得混合物在14〇t>c下加 熱10分鐘。將粗製反應混合物在真空中濃縮且所得固體 7.6無需純化即可使用。 使溴化物7.6吸收於二曱氧基乙烷與2肘碳酸鈉水溶液之 1:1混合物中。加入硼酸6-甲氧基-吡嗪_2_基硼酸，繼而加 鲁 Apd(dPPf)Cl2.CH2Cl2。將該反應混合物在12(rc下加熱（微 波）1〇分鐘。在冷卻至室溫後，分離該等層並在氮氣流下 濃縮有機層。藉由反相HPLC純化以提供化合物7.7。 實例8 製備（R)-2·胺基-7-[5-(6-曱氧基-吡嗪-2-基）_噻唑_4_基]_4_甲 基-7,8-«— 氣- 6Η·σ 比咬并[4,3-(1]嘯咬_5-_
按照上文所述自5.4製備化合物88，其合成於實例$中給 出。按照實例1之一般程序使用指定試劑將化合物5.4轉化 成88。 實例9 114740.doc -92· 1373471 代表性2-胺基-7,8-二氣·6H_吡啶并[4,3-d】嘧啶-5酮化合物 代表性2-胺基- 7,8 -二氫·6Η-β比咬并[4,3-d]鳴咬-5銅化合 物示於表1-5中。在該等表格中，^/ζ係指藉由質譜所觀測 的分子離子。 表1·代表性2_胺基二氫_6Η-β比咬并[4,3-3]喊咬_5鲷化 合物。
化合物 結構 名稱 LC/MS Rt (分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 1 CH. 0 ----- or N^F (R)-2-胺基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-笨基]-4-曱基-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 1.65 350.3 Β 2 ΟΗ,οΟ N^F (S)-2-胺基-6-节基-7-[4-氟-2-(2-氟-»比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5·酮 2.61 458.1 A 3 ?ηΓ〇 .ΝγΝΗ H2N 人 αΛΛρ N^F (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟· "比啶-3-基)-笨基]-4-甲基-7,8-二氫·6Η-吡啶并[4,3-d] 喊咬-5-明 1.73 368.1 Β 4 〇-CH3 ϊ 11 V，CHa 'N、N^aF (R)-2-胺基-7·(2·溴-4-氟-苯 基)-6-[(S)-l-(4-甲氧基-苯 基)-乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-° 比咬并[4,3-d]〇S 咬-5-酮 2.61 485 A 114740.doc -93·
C 1373471
化合物 结構 名稱 LC/MS Rt(分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 5 CH3 0 h2n 人 ςτ^ h3c，〇 (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-°tfc咬-2-基)-苯基]-4-甲基· 7,8-二氫-6H-° 比啶并[4,3-d] 哺咬-5-明 1.86 362 Β 6 ch3 o H2N 人 H3(T〇 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱 氧基-»比啶-2-基)-笨基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘯咬-5-酮 2.07 380 Β 7 ch3 o N^j^NXH3 h2n 人 ςτ^ρ h3ct〇 2-胺基·7-[4-氣-2-(6-曱氧基· 吡啶-2-基)-苯基]-4,6-二甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 2.41 394.2 Β 8 CH- 0 N个， H2N 人 C^F N F 2·胺基·7-[4-氟-2-(2-敦-°比 啶-3-基)-笨基]-4,6_二曱基-7,8-二氫-6H·。比啶并[4,3-d] 嘴咬·5-_ 1.88 382 Β 9 CH3 0 命NH H2N 人 gr^F h3c，〇 2-胺基-7-[4_l-2-(6-曱氧基 吡啶-2-基)苯基]-4-曱基-7,8-二氫°比啶并[4,3-4嘧啶-5(6//)·酮 1.97 380 Β 10 CH, 0 N^>NH ^3. h3c'0 2-胺基-7-[2-(6-曱氧基比 σ秦-2-基)-苯基]-4-甲基·7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧 咬·5-_ 1.68 363 Β 114740.doc •94- <S ) 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS R«(分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 11 ch3o ν Η^νη Η2Ν 人 γ严F N (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基-°比。秦-2-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-幻嘲咬-5-明 1.85 381.1 Β 12 CH, 0 N令， h3c-° 2-胺基_7·[4-氟-2-(6-甲氧基-〇比嗪-2-基)-苯基]-4,6-二曱 基-7,8-二氫-6H-J» 比啤并[4,3-d]嘲咬-5-_ 2.19 395.1 Β 13 CH. 0 々NH H2N 人 cc ch3 2-胺基-7-[2-(2-曱氧基-»比 啶-3-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ 2.01 362.1 Β 14 CH, 0 々NH H2N人N人人 CC^F 2-胺基-7-(5,2'-二氣-聯苯基_ 2-基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-d]°S咬-5-酮 2.02 367.1 Β 15 CH- O N令NH H2N 人N 人 O^F F如 2·胺基-7-(5-氟三氟曱氧 基-聯苯基-2-基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酿1 2.27 433.1 Β 16 ch3 o 々NH H2N 人 rr^F N Cl 2-胺基-7-[2-(2-氣-0比咬-3-基)-4-氟-苯基]-4-曱基-7,8_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ 1.75 384.1 Β 114740.doc -95- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS Rt (分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 17 CH, 0 F N 2-胺基·7-[4-氟-2·(6-氟-吼 啶-3-基)-苯基]-4-甲基·7,8-二氫-6Η-吼啶并[4,3-d]嘧 *^-5·飼 1.75 368.1 Β 18 CH. O 々NH H2N人N人人 2-胺基-7-(4-氟-2-異喹啉-4-基·苯基)-4-曱基-7,8-二氫-6Η·°Λ咬并[4,3-d]°S 咬-5-_ 1.46 400.1 Β 19 CH, 0 N^^V^NH H2N义N人人^ F 2-胺基-7-(5,3'-二氣-聯苯基_ 2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 2.31 367.1 Β 20 CH. 0 N^C^NH H2N义N人人 n^AAf 2-胺基-7-[2-(4-氣-0比咬-3_ 基)-4-氟-苯基]-4-曱基-7S8-二氫-6H-吼啶并[4,3-d]嘧 咬-5-闕 2.09 384.1 Β 21 CH, 0 νΛ!^νη h2n 义 (?TF h3c，〇 2-胺基-7-(5,2’-二氟-3'-甲氧 基-聯笨基-2-基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酮 2.3 397.1 A 22 CH, 0 νΛ^νη h2n 义 fj〇Cf 2-胺基-7-(5,4·-二氟-21-曱基-聯苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 2.44 381.1 Β 114740.doc -96- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS Rt (分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 23 CH, 0 η2ν 人 CH3 2-胺基-7-(5-氟-2’-甲氧基-聯 苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 2.29 379.1 Β 24 CH. 0 Ν^γ^ΝΗ ⑽人人人 n^AAf 2-胺基-7-(4-氣-2-嘴t¾-5-基_ 苯基)-4-曱基-7,8-二風1-6H-ϋtt咬并[4,3-d]o¾咬·5-調 1.66 351.1 A 25 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ H2N义N人人 (T^F N O ch3 2-胺基-7-[4-氟·2-(2-曱氧基-°比咬-3-基)·苯基]-4-曱基_ 7,8-二氫-6Η-吼啶并[4,3-d] 喷咬-5-_ 1.84 380 A 26 CH- 0 H2N人N人人 H3cr〇 2-胺基-7-(5-氣-3'-甲氧基-聯 苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-(1]嘴咬，5-闕 2.11 379 Β 27 CH3 O H2N 人 h，。0AAf (R)-2-胺基-6·(3-胺基-丙基)_ 7-[4-氟·2·(6-曱氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氮_ 6Η-α比咬并[4,3-(1]啦咬-5-酮 1.97 437.1 Β 28 CH, 0 N^V^NH N 2-胺基-7-(4-氣-2-β比咬-3-基_ 苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6Η-。比咬并[4,3 -d]响咬_5 - _ 1.24 350 Β 114740.doc -97- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS Rt (分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 29 CH, 0 N^C^NH H2N义N人人^ 2-胺基-7-(5,2·-二氟-4·-曱基-聯苯基-2-基)·4-甲基-7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5·酮 2.43 381.1 Β 30 CH- 0 Ni"S^NH h2n 人 h3c 2-胺基-7-[4-氟-2-(1·曱基· 1Η-吡唑-4-基)-苯基]·4·曱 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-(1]响咬-5-_ 1.87 353.1 Β 31 CH, 0 n"C^nh h2n 人 N J^F K 2-胺基-7-[4-氟-2-(1Η-吡唑-4-基)-笨基]-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-"比啶并[4,3-d]嘧啶-5- 酮 2.68 339 A 32 CH, 0 Ν·^γ^ΝΗ H2N义N人人 F 2-胺基-4-曱基-7-(5,2·，3·-三 氟-聯苯基-2·基)-7,8-二說_ 6Η-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5·_ 2.08 385 Β 33 f3〇 Γ〇 2-胺基-7-(2- >臭-4-氟-苯基) 4-曱基-6-(2-甲基-2-嗎啉斗 基-丙基)-7,8-二氮-61*1-。比咬 并[4,3-幻嘴咬-5·酮 2.08 492.1 A 34 CH, 0 N^C^NH H2N^Ni^/1V^| /N、 h3c "ch3 2-胺基-7-(3'-二曱基胺基-5-氣-聯苯基-2-基)-4-甲基-7,8· 二氫-6Η· nt 啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ 1.54 392.1 A 114740.doc -9S- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS Rt (分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 35 CK Ο η2ν 义 〇4“、 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧基-鳴咬-5-基)-4-說-笨基]-4-甲 基·7,8·二氫-6H_吡啶并[4,3-d]哺咬-5·飼 1.99 411.1 A 36 CH- Ο N^V^NH Η2Ν 人 h3c，〇Y^^^f 2-胺基-7-[4·氣-2-(5-曱氧基· 口比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H- «比啶并[4,3-d] 嘲咬-5-_ 1.65 380.1 Β 37 ?η3〇 Γ? n^AAf 2_胺基-7·(4-氣-2-喊咬-5-基-苯基)-4·甲基-6-(2-甲基-2-嗎琳-4-基-丙基)·7,8-二氮-6H-°ifc咬并[4,3-d]响咬-5-酮 1.8 492.2 A 38 ?η3〇 Γ9 ch3 2·胺基·7-[4-氟-2·(2·曱氧基-咕啶-3-基)-苯基]-4-曱基-6-(2·甲基-2-嗎琳-4-基·丙基) 7,8-二氫-6Η-»比啶并[4,3-d] 鳴咬-5-_ 2.08 521.2 A 39 ?Η3§ 广？ 吖0 2_胺基-7-(5-氣-3’-甲氧基-聯 苯基_2_基)-4-曱基-6_(2-曱 基-2-嗎味-4-基-丙基)-7,8-二 氫-6Η·ϋ比咬并[4,3-(1]°¾ 咬· 5-酮 2.25 520.2 A 40 CH, 0 N^C^NH η2ν 人 H3c,〇YNyv^F H3C^N (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(4-曱 氧基-5-曱基-°S咬-2-基)-笨 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 3.11 395.1 B 114740.doc -99- ^373471
化合物 結構 名稱 LC/MS R,(分鐘) 所觀測 的m/z IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 41 ChL 0 N^V^NH H2N 义 fr^F 2-胺基-7-(4-氣-2-0夫鳴-3-基· 苯基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-0比咬并[4,3-d]嘴咬-5-飼 1.84 339.1 Β 表2
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 42 Ο iVV Ν (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-0比D秦-2-基)-苯基]-7,8-二氮_ 6Η-α比咬并[4,3-d]喊咬-5·酮 Rt=1.87 m/z=349.1 B 43 0 xX^T (R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基· °比咬-2-基)-苯基]-7,8-二氮_ 6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.83 m/z=348.1 B 44 CH, Ο 々NH H2N 人 fV^F η2ν〜ν h3c-° (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-甲氧基-0比咬-2-基)-4-氣-苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5·酮 Rt=2.07; m/z=395.1 B 45 CH, O νΛ^νη H2N 义 N 人 Η3〇,〇Χ^ι^ h2n"^ (R)-2-胺基-7-[2-(5 -胺基-6· 曱氧基-0比咬-2·基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt-1.85; m/z=377.1 B 46 o N^V^NH h2n^Vn H3C^° (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氧基-0比咬·2-基)-4-氟-苯 基]-7,8-二氫-6H-。比啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.08; m/z=381.1 B 114740.doc • 100· c：' S ) 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 47 ch3 ο Η2Ν人Ν人入 〇^ch3 (R)-2·胺基-7·[2·(4·乙氧基-嘲咬-2-基)-4-^-笨基]-4-甲 基-7,8-二氫·6Η·吡啶并[4,3-¢1]°¾ 咬-5-明 Rt==2.13; m/z=395 B 48 ch3 ο ν"^Υ^νη η2ν 义 rV^F η3(Τ° (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(4-曱 氧基-嘧啶-2-基)-苯基]_4_曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-幻嘲咬-5-_ Rt=2.00; m/z=381 B 49 CH, 0 N^C^NH Η2Ν人Ν人入 (R)-2-胺基-7-[4-1 -2-(4-0 比 哈咬-1 _基-嘯咬-2-基)_笨 基]-4-甲基-7,8·二氫-6H-吡 咬并[4,3-d]喷咬-5-酿I Rt=1.72; m/z=420 A 50 CH. 0 Ν^γ^ΝΗ η2ν人 2-((R)-2-胺基-4-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟-节腈 Rt=2.03; m/z=298 A 51 ch3 ο N^V^NH h2n 人 h3c^°YNV^f H3C、〇 义 (R)-2-胺基-7-[2-(4,5-二曱氧 基-0¾咬-2-基)-4-氣-笨基]-4· 曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 m/z=411 B 52 CH3 0 Ν(Λ|Ανη H2N义N人入 H3^〇Xj^f (R)-2-胺基-7-[2-(5-氯-4-甲 氧基-咬-2-基)-4-敦-苯 基]-4-甲基-7,8-二氮-6Η-σ比 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.27; m/z=415 B 53 0 Ν^γ^ΝΗ H2N 人 N H3<r〇N^NY^^F (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基比嗓-2-基)-苯基]-7,8· 二氫-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧 咬-5-嗣 Rt=1.93; m/z=367 B 114740.doc -101 - 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 54 0 N^V^NH 〇XF (R)-2-胺基-7-(5-氟甲氧 基-聯苯基-2-基)-7,8-二氮_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.21; m/z=365 B 55 〇 N^V^NH H2N 人 fXX^f (R)-2-胺基-7-(5,5·-二氟-2·-甲氧基-聯苯基-2-基)-7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.27; m/z=383 B 56 〇 N^V^NH h2n人 Fj〇CiF (R)-2-胺基-7-(5,4’-二氟-2'-曱氧基-聯苯基-2-基)-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.28; ra/z=383 B 57 o N^V^NH h2n人〜人乂^^ h3c，〇n|PY^^f (R)-2-胺基-7-(5-氟-3'，4·-二 甲氧基-聯苯基-2-基)-7,8-二 氫-6Η-"比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.11; tn/z=395 A 58 Ο Ν^γ^ΝΗ h3c^AAf (R)-2-胺基-7-(5-氟-3，-曱基-聯苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.35; m/z=349 B 60 0 N^V^NH (R)-2-胺基-7-(5-氣-41-曱基_ 聯苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-° 比咬并[4,3-d]°S 咬-5-_ Rt=2.36; m/z=349 B 61 0 N^V^NH H2N 义 N 人 FiXTF (R)-2-胺基-7-(5,4’-二氟-2·-甲基-聯苯基-2-基)-7,8-二 氫-6Η-»比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.36; m/z=367 B 62 o N^V^NH H2N 人 N入 (R)-2-胺基-7-(4-1 -2- °比咬-3-基-苯基)-7,8-二氫-6Η-»比 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.4 m/z=336 B 114740.doc -102· (s ) 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 63 Ο N^V^NH H2N 人 叫〇又人'叫 (R)-2-胺基-7-[2-(2,4-二曱氧 基-0¾咬-5-基)-4-氟-苯基]_ 7,8-二氫-6H-吼啶并[4,3-d] 喊咬-5-飼 Rt=1.95 m/z=397 A 64 ch3 ο h2n 人 h^°Xj (R)-2-胺基-7·[2-(5-氟-4-甲 氧基·嘴咬-2·基)-苯基]·4·甲 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-嗣 Rt=1.971 tn/z=381.2 B 65 CH, O 々NH H2N 人 (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(5-甲 氧基-嘆吩-2-基)·苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘲咬-5-_ Rt=2.064 m/z=385.0 B 66 ch3 0 Η2νΛ^0 (R)-2-胺基-7-(2->臭-苯基)-4_ 甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.85 tn/z=332.9/334.9 A 67 以NH H2N、N^D η/'% 广 (1^)-2-胺基-7-[2-(2-甲氧基· 噻唑-4-基)-苯基]-4·甲基-7,8-二氫-6Η^比啶并[4,3-d] 嘴咬-5-酿1 Rt=2.10 m/z=368.0 B 68 -告0 H3C'q^S^-N h3c^° (R)-2-胺基-7-[2-(5,6-二曱氧 基比嗪-2-基)-苯基]·4-甲 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.11 m/z=393.1 B 69 CH3 0 H’^b H3(T〇 (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基_ 0比嘻-2-基)-笨基]-4-甲基_ 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 哺咬-5-飼 Rt=1.94 m/z=363.0 B 70 h3c^ Xs N<iSjp^NH H2 入 ^!xx (R)-2-胺基-7-(2- >臭-4-氣-苯 基)-4-乙基-7,8-二氫-6H-0比 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.05 m/z=367.0 A 114740.doc -103- (:.s 1373471
化合物 結構 名稱 1 LC/MS (Rt (分 it), m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 71 CH, 0 小Η r° ch3 [Κ·)·2-胺基-7-[2-(6-乙氧基 _ nt嗪-2-基)_苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-5-酮 Rt=2.07 m/z=377.1 B 72 ch3 ο Ν^^γ^ΝΗ h2n 义 h3Cv〇^^AAf [R)-2·胺基-7-[2-(4-乙氧基_ 5·說-0¾咬-2·基)_4·氟-苯基]-4-曱基-7,8·二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.33; m/z=413.1 B 73 ch3 0 n-CAnh H2N人N人人 (?TF [R)-2-胺基-7·(5-氟-2*，3·-二 甲氧基-聯苯基-2-基)-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-<1]喷咬-5-_ Rt=2.067; tn/z=409.1 B 74 H2 h3c^o [R)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基· 吼啶-2-基)-4-氟-苯基]-4-曱 基-7,8-二氮-6H- °比咬并 [4,3_d]嘧啶-5-酮 Rt=2.37; tn/z=394.0 B 75 X5! N^V^NH h2n 人 η2ν〜ν ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙氧基_0比°秦-2-基)-4-氣·苯 基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.84; m/z-410.1 B 76 ch3 0 人 NH "νΛν7Φ〇 H2nV r° .CH3 (R)-2·胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙氧基_0比°秦-2-基)-笨基]-4_ 甲基-7,8-二氫-6H-吼啶并 [4,3-(1]°¾咬-5-_ Rt=1.76; m/z=392.1 B 77 、C1 0 H3<r〇 (R)-2-胺基-4-乙基-7-Ρ·(6-曱氧基比啶-2-基)-苯基]-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d] 响咬-5-酿1 Rt=2.24; m/z=376.1 B 114740.doc -104- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 78 Ο H3cr0 只)-2-胺基-4-乙基-7-[2-(6_ 曱氧基-吼嗪-2-基)-笨基]-7,8-二氫-6H- nt 啶并[4,3-d] 嘧啶-5-酮 Rt=2.03; m/z=377.1 B 79 H3S 〇 N^V^NH H，V H3CT〇 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氣基-D比β秦-2-基)-苯基]-4-乙基-7,8-二氮-6Η-β比咬并 [4,3-d]嘴咬-5-_ Rt=1.76; m/z=392.2 B 80 H3Cli N^V^NH h2n 义 p^/Nj^ h3c sj [R)-2-胺基-4-乙基-7-[2-(2_ 曱氧基-噻唑-4_基)-苯基]-7,8·二氫·6Η_。比啶并[4,3-d] 嘴咬·5-_ Rt=2.24; m/z=382.0 A 81 H3C\ Λ X y N^V^NH h2n 义 pr^F h3c，〇 (R)-2-胺基-4-乙基-7- [4-氣-2-(6-甲氧基比啶-2-基)-苯 基]-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.33; m/z=394.1 B 82 0 N^V^NH H2N人N人^^^ί>γ^：¾^ k^I Η，。 (R)-2-胺基-4-乙基-7-[4-氣_ 2-(6-甲氧基-0比嗪-2-基)-本 基]-7,8-二氫-6H· «比啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.11; m/z=395.1 B 83 0 N^V^NH H2N^N^^Y^i N^A^kF HjNV r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2·(5-胺基-6-己氧基-0比嘻-2-基)-4-說-苯 基]-7,8-二氫-6H-«比啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.84; tn/z=396.1 B 84 H3Ci o N人〆^NH H2N^N^^Sr^1 HaC (R)_2-胺基-4-乙基-7-[4-氣_ 2-(2-曱氧基-噻唑-4-基)-笨 基]-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.07; m/z=400.0 B 114740.doc -105- 1373471
化合物 结構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 85 N^V^NH H2N 人 n^AAf r° ch3 (R)_2-胺基-7-[2-(6-乙氧基· 吡嗪-2-基)-4-氣-笨基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.92; m/z=395.1 B 86 巧0 N人〆^NH ch3 求)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基-0比。秦-2-基)-4-氣-苯基]-4-乙 基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.00; m/z=409.1 B 87 o N^V^NH N^As^p r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基-0比p秦-2-基)·4-氟·苯基]-7,8· 二氫·6Η-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-嗣 Rt=2.15; m/z=381.0 B 88 ch3 0 々NH h2n 人 n^^Yn、、 H，CS N (R)-2-胺基-7-[5-(6-曱氧基-0比0秦-2-基)-嘆啥-4-基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.72; m/z=370.0 B 表3 化合物 结構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 89 CH3 Ο N^^V^NH H2N 义 C^F 2-胺基-7-(5-氣-2·-三氟甲基-聯苯基-2-基)-4-曱基-7,8-二 氫-6Η-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.2 tn/z-417.0 Β 114740.doc -106- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 90 h2n 人 2-胺基-7-(4-氟-2-吡啶-4-基-苯基)-4·曱基-7,8-二氫-6H-0比咬并[4,3-(1]0¾咬-5-鋼 Rt=2.63 m/z=350.0 A 91 CH, O N^V^NH ch3 f 2-胺基-7-(5,3i-二氟-41-曱氧 基-聯苯基-2-基)-4-甲基· 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 鳴咬·5·嗣 Rt=2.07 m/z=397.0 A 92 CH, O n-Canh H2N义N人人 2-胺基-4-甲基·7·苯基·7,8· 二氫-6Η-。比啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=1.39 m/z=255.0 A 93 o ch3 H2N^NA^kN (ΡΥ^^ν^νη2 F^V^N N— °'CH3 2-胺基-6-(2-胺基-乙基)-7· [4-氟-2-(6-甲氧基·。比嗪-2-基)-笨基]·4·甲基-7,8-二氮-6H-。比咬并[4,3-d]响咬-5-酮 Rt=1.87 m/z=424.2 B 94 0 CH, ΗΝ^γ^Ν fXX^n、 (R)-2-胺基-7-(2- >臭-4-氣-苯 基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.95 m/z=350.9/353.0 95 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ h3c' (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲 氧基-噻唑-4-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吼啶并[4,3-<1]嘴咬-5-嗣 Rt=2.19 m/z=386.3 B 96 0 (R)-2-胺基·7-[4· 1 -2·(6-曱 氧基-吼啶-2-基)-苯基]-7,8-二氫-6Η-»比啶并[4,3-d]嘧 咬-5-明 Rt=2.09; m/z=366 B 97 o N^V^NH h2n人(^人入^5^ Η3(Τ〇γΝγ^^ν h2n人〆 (R)-2-胺基-7-[2·(5-胺基-6-曱氧基-0比°秦-2-基)-4-說-苯 基]-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.61; m/z=328 B 114740.doc -107- <* 5 ? 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 98 0 N^^V^NH H2N 人 (R)-2-胺基-7-(4-說-苯基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘴咬-5-飼 B 99 ch3 0 N人〆^NH H2N 义 H，丫 h2h"h 2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-甲氧 基-0比°秦-2-基)-4-氣-笨基]-4· 曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.46 m/z=396.0 B 100 ch3 o N^V^NH h2n 义 η3〇-°ΥΝΥΛ^ρ h2n入 (S)-2-胺基-7-[2·(5-胺基-6-甲氧基比嘻-2-基)-4-氣-苯 基]·4·曱基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.46 tn/z=396.0 A 101 CH, O N^V^NH H2N 义 h2n人〆 (R)-2-胺基-7识5-胺基-6-曱氧基比°秦-2-基)-4-氟-苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-"比 咬并[4,3-d]°S 咬-5-_ Rt=1.46 tn/z=396.0 B 102 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ (R)-2-胺基-7-(4-氟-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-(1]嘲咬-5-_ Rt=1.622 m/z=273.1 B 103 CH. O Ν^γ^ΝΗ h2n 人人乂 (R)-2-胺基-4-曱基-7-苯基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-(1]°¾咬-5-萌 Rt=1.534 m/z=255.2 B 104 ch3 o N^V^NH H2N N (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氧基比嗪-2-基)-笨基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.538 m/z=378.2 B 105 ch3 o Ν|Λ^Λν〜％ H2N人N人〆 丫 h2n人〆 (R)-6-Allyl-2-胺基-7-[2-(5-胺基·6·甲氧基-π比。桊-2-基)· 4·氣·苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.917 m/z=436.2 B 114740.doc • 108 - t:' s i 1373471
化合物 结構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 106 CH, 0 XjUTCHi H,cr0 [R)-2-胺基-6-乙基-7-[4-氣_ 2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡 咬并[4,3-d]哺咬-5-酮 Rt=2.51 m/z=408.1 B 107 ch3 o N O ch3 (R)-2-胺基-6-乙基-7·[4-氣_ 2-(2-甲氧基-σ比咬-3·基)·苯 基]_4·甲基-7,8-二氫-6Η-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.32 m/z=408.1 B 108 HsC，〇 (R)-2-胺基-6·乙基·7-[4-氣·* 2_(6_甲氧基-α比嘻-2-基)-苯 基]_4-曱基-7,8-二氫-6Η-。比 啶并[4,3-d]嘧啶-5·酮 Rt=2.29 m/z=409.1 B 109 H,C'0 (R)-2-胺基-6-乙基-7-(5-氣-31-曱氧基-聯苯基-2-基)·4· 甲基-7,8·二氫-6Η-吡啶并 [4,3_d]嘲咬_5·_ Rt=2.58 m/z=407.1 B 110 fjpV^^F (R)-2-胺基·6·乙基-7-(4- 氣-2-吡啶·3·基-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘴咬-5·酮 Rt=1.74 tn/z=378.1 B 111 ch3 0 叫 〇vI? CH， (R)-2-胺基-7-[2-(2,4-二曱氧 基-嘧啶-5-基)-4-氣-苯基]-6-乙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘯咬-5-嗣 Rt=2.24 tn/z=439.1 A 112 n^n9 H,N 人 ^nV^f a^VN OH (R)-2·胺基-6-苄基-7-p-(5-氣-4-經基-°¾咬-2-基)-4-氟_ 苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-0比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.29 m/z=491.1 A 114740.doc •109· 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 113 〜。H ν0 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基-ϋ比。秦-2-基)·笨基]-6-(2· 經基-乙基)-4·曱基·7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5_酮 Rt=2.01 ϊ〇/ς=425Λ B 114 /CH3 η2ν 人 ch3 BrXAF [R)-2-胺基-7-(2- >臭-4-氣-苯 基)-6-(2,4-二甲氧基-苄基)-4-曱基-7,8-二氫-6H·吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5·酮 Rt=2.72 m/z=501.0, 503.0 A 115 H,C，° [R)-2-胺基-6-(3-氣-节基)-7_ [4-氟-2-(6-曱氧基·。比嗪-2-基)-笨基]-4-甲基-7,8-二氮_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.79 m/z=505.0 B 116 參_ h3c，〇 (R)-2-胺基-6-(3-氣-苄基)-7-[4-氣-2·(6-甲氧基比咬-2_ 基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氮_ 6Η-σ 比咬并[4,3-(1]嘲咬-5-_ Rt=3.05 m/z=504.0 B 117 ir CH, (R)-2-胺基-6-(3-氣-¥基)-7-[2-(5,6-二甲氧基-吼嗪-2-基)-4-氣-苯基]-4-甲基-7,8_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=2.94 m7z=535.0 B 118 Kf* H， (R)-2-胺基-6-(2,4-二甲氧 基-¥基)-7-[4-氟-2-(6-曱氧 基--比嗪-2-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氮咬并[4,3· d]°S 咬-5-酮 Rt=2.58 tn/z=531.1 B 119 /CH3 !0bC^~0' a， h3c*° (R)-2-胺基-6-(2,4-二曱氧 基-节基)-7-[4-氟-2-(6-曱氧 基-°比啶-2-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H·。比啶并[4,3-d]°^ 咬-5-嗣 Rt=2.82 m/z=530.1 B 114740.doc •110· <5 7 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 120 Η2Ν 人 gr^F H,C"° (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基-nfc啶-2-基)-笨基>4-f 基-6-0比咬-4-基甲基-7,8-二 氫-6H- °比咬并[4,3 -d]响咬-5-酮 Rt=2.01 tn/z=471.1 B 121 H’Ni^aF h3(T0 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基比嗪-2-基)-苯基H-曱 基-6-吡啶-4-基甲基-7,8-二 氫-6H- °比咬并[4,3-d]喷咬-5-酮 Rt=1.89 tn/z=472.1 B 122 f 3 〇 hjn Ni5aF h2nV h3(T0 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氧基-°比°秦-2-基)-4-氟-苯 基]-4-曱基-6-0比咬-4-基曱 基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]°® 咬-5-飼 Rt=1.72 m/z=487.1 B 123 h2n gr^F H，〇 (R)-2-胺基-6-(2-敗-f 基)·7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.90 m/z=488.0 B 124 N^N-b H’、N^aF (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氧基比°秦-2-基)-4-氟-笨 基]-6-(2-氟-f基H-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘲咬-5-_ Rt=2.27 m/z=504.0 B 125 H2N 入 gr^F H,C^° (R)-2-胺基-6-(2-氯-f 基)-7-[4-氟i-2-(6-曱氧基-°比咬-2· 基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氮· 6H-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮 Rt=3.03 m/z=504.0 B 114740.doc -Ill - < S ) 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 126 CH, Ο HjN 人 Η，。 [R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-甲氧基·°Λ*Ί2-基)-4-氟-苯 基]-6·(2·氯-节基)-4-甲基_ 7,8-二氫·6Η·吡啶并[4,3-d] 喷咬-5-嗣 Rt=2.36 m/z=520.1 B 127 χήΛΓ^ HjN 入 h3c，0 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基-°比°秦-2-基)·苯基]-4-甲 基-6-(3-三氟甲基-苄基)-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 喷咬·5-_ Rt=2.87 m/z=539.1 B 128 >ff ?h3〇 ,—^Λ χήΛ〇7 H2N 入 N 人 h3c-0 (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(6-曱 氧基比啶-2-基)-笨基]-4-甲 基-6-(3-三氟曱基-苄基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘴咬-5-_ Rt=3.11 m/z=538.1 B 129 h2n^n々入广^ ςτ^ρ h3c'。 (R)-2-胺基-6-(2-氟-苄基)-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-»比嗪-2-基)-笨基]·4-曱基-7,8-二氮_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.64 tn/z=489.0 B 130 ch3 0 }~\ n^anHU h2n^n"^^V^s ςτ^ρ 咚。 (R)-2-胺基-6-(2-氣-节基)-7-[4-1-2-(6-曱氧基-0比°秦-2-基)-苯基]-4·甲基-7,8-士氮_ 6Η·°比咬并[4,3-d]啦咬-5-酮 Rt=2.73 m/z=505.1 B 131 0 ch3 0 H2N 义 H3C，〇YNJV^f (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱 氧基比嗓-2-基)-苯基]-4-曱 基-6-(四氮-°比°秦-4-基甲基)-7,8·二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 嘴咬-5-_ Rt =2.29 m/z=479.1 B 114740.doc -112-
v" S 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 132 0 ch, o h2n人 H3CT 丫 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基咬-2-基)-苯基]·4-甲 基-6-(四氫·吡嗪-4-基曱基)-7,8-二氫-6Η-°Λ 啶并[4,3-d] 咬-5-飼 Rt=2.51 m/z=478.2 B 133 f3§ r^? X&X H2N 人 H3(T 丫 y^F (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(6-甲 氧基-。比嗪-2-基)-苯基]·4-甲 基-6-(2-甲基-2-嗎嚇 -4-基_ 丙基)-7,8-二氫-6H-°比咬并 [4,3-d]嘧咬-5-酮 Rt=2.00 tn/z=522.2 B 134 H2N 义 ςτ^ρ h3c'〇 (R)-2-胺基-6-节基-7-[4-氣_ 2-(6-甲氧基比啶-2-基)-苯 基]-4-曱基·7,8-二氫-6H-吡 咬并[4,3-d]嘴咬-5-_ Rt=2.90 tn/z=470.2 B 135 〇,〇0 νΛ|ανΤ h2n 义 〇cXF (R)-2-胺基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-。比啶-3-基)-苯 基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.70 m/z=470.1 B 136 c,〇0 H2N义N人 N-^kiAp V，0 (R)-2-胺基-6-苄基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比嗪-2-基)-笨 基]-4-曱基-7,8·二氮-6H_〇tt 啶并[4,3-d]嘧啶-5·酮 Rt=2.64 m/z=471.1 B 137 N^V^N-^ h3n^ P^F h3c'0 (R)-2·胺基-6-苄基-7·(5-氟-3·-曱氧基-聯苯基-2-基)-4-曱基_7,8-二氫-6Η-»比啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.94 m/z=469.1 A 114740.doc -113- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 138 CoO 9C^f F (R)-2-胺基-6-苄基-4-曱基-7-(5,2^3.-三氟-聯苯基-2-基)-7,8·二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]响咬-5-嗣 Rt=2.94 m/z=475.1 B 139 c,〇9 H2N 义 N人 F (R)-2-胺基-6-f 基-7-(5,3匕 二氟-41-曱氧基-聯苯基-2-基M-甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.91 m/z=487.1 A 140 CHJ〇0 H2N 又 N 人 〇r^F (R)-2-胺基-6-节基-7-(4-氟_ 2-σ比咬-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 哺咬-5-酮 Rt=2.07 m/z=440.1 B 141 CHl〇0 介J HjN 人 N人 h3coAnAo ch3 (R)-2-胺基-6- ¥ 基-7-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-笨基]-4-甲基-7,8-二 氫-6Η-»比啶并[4,3-d]嘧啶-5- 酮 Rt=2.59 m/z=501.1 A 142 c,〇 0 h/X^f (R)-2-胺基-6-苄基·7-(5,2，-二氟-4'-曱基-聯苯基-2-基)· 4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=3.08 m/z=471.2 A 143 CHj〇 o NiY^J H2N 人 N cc^f N F (R)-2-胺基-6-节基-7-[4-氟· 2-(2-氟-»比啶-3-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η-»比啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.61 m/z=458.1 B 114740.doc -114·
1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 144 义N人 HjC*0 (R)-2-胺基-6-苄基-7-(5,2·-二氟-3'-曱氧基-聯苯基-2-基>4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.92 m/z=487.2 A 145 CH3 0 Ν^γ^ΝΗ h2n 义 h3c、0A^n h3c，0 2-胺基-7-[2-(5,6-二甲氧基-°比。秦-2-基)-4-氣·苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt-2.18 m/z=411.1 B 146 ch3 o ch3 n^An^ACHj H2N义N人~入|^ h3c'〇 (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(6-曱 氧基-。比嗪-2-基)-苯基H-曱 基-6-(3-曱基-丁基)-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.72 m/z=451.2 B 147 CH, O CH* νΛ^ν^^οη, H2N 人 N人乂|^| n^A^f HA〇 人fN h3ct〇 (R)-2-胺基-7-[2-(5,6-二曱氧 基比B桊-2-基)-4-氣-苯基]-4· 甲基-6-(3-曱基-丁基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酿I Rt=2.68 m/z=481.1 B 148 CH, O CH, n^V^n^^ch3 H2入^XX (R)-2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯 基)_4·曱基-6·(3·甲基丁基) 7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d] 鳴咬-5-_ Rt=2.83 m/z=421.1 A 149 ch3 〇H3VCH3 今/ H2nAn^!xx (R)-2-胺基-7-(2- >臭-4·說-苯 基)·6-異丁基-4-甲基·7,8-二 氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.67 tn/z=407.0 A 114740.doc •115· s 1373471
化合物 结構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 150 CHj O CH3 义Ν人入 HjC'。 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基-°Λ咬-2-基)-苯基]·4·甲 基-6-(3-甲基-丁基)-7,8-二 氮·6Η·°Λ咬并[4,3-d]响咬-5_酮 Rt=2.98 m/z=450.2 B 151 CH3 O CH3 or^p N F (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟-。比啶-3-基)-笨基]-4-甲基-6-(3-甲基-丁基)-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-(1]°¾咬-5-酮 [^1=2.68 m/z=438.1 B 152 ch3 0 ch3 h2n 乂 "人乂^^ ch3 (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(2-曱 氧基-吨啶-3-基)-笨基]-4-曱 基-6-(3-甲基-丁基)-7,8-二 氫-6H-0比咬并[4,3-d]哺咬-5-酮 Rt=2.79 m/z=450.2 B 153 ch3 0 ch3 N^Y^N^-^CH, ch3 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2·(4-甲 氧基比啶-3-基)-笨基]-4-曱 基-6-(3-曱基-丁基)-7,8-二 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.11 m/z=450.2 B 154 M；CTCH3 Kf* h3c-° (R)-2-胺基-7-[4-敗-2-(6-曱 氧基比嗓_2·基)-苯基]-6-異 丁基-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-(1]°¾咬-5-闕 Rt=2.55 m/z=437.1 B 155 ch3 〇H3CVch3 Ίγ^/ H2N人N人·人^^ ςτ^ρ h3c-° (R)-2-胺基-7-[4-敗-2-(6-曱 氧基比咬·2·基)-苯基]-6-異 丁基-4-曱基-7,8-二氮-6Η· 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.79 m/z=436.2 B 156 说Hs η3〇,〇Λ^ν H3<r〇 (R)-2-胺基-7-[2-(5,6-二曱氧 基·σ比嘻-2·基)·4-氣-苯基]-6-異丁基-4-甲基-7,8·二氫-6Η-°比咬并[4,3-(1]嘲咬-5-铜 Rt=2.74 m/z=467.1 B 114740.doc •116· 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 157 chs 〇H,cyCH3 h2n义〃人入||^ O^F N^F (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(2-氟_ 吼啶-3-基)-苯基]-6-異丁基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.57 m/z=424.1 B 158 CH, N O 6h, (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲 氧基-°比咬-3-基)-笨基]-6-異 丁基-4-曱基-7,8-二氫-6H-扯啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.61 m/z=436.2 B 159 ch3 〇H3VCH3 H2N 义 〇v ch3 (R)-2-胺基-7-[4-|L-2-(4-曱 氧基比咬-3-基)-苯基]-6-異 丁基-4-曱基-7,8-二氫-6H-0比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮 Rt-1.98 m/z=436.1 A 160 c,〇 6 H2N人N人入 h3c*° (R)-2-胺基-6-(4-氟-苄基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-»比啶-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-¾ Rt-2.92 m/z=488.0 B 161 H:N人〃人入^ Ν^Α^Αρ H3CT〇 (R)-2-胺基-6-(4-氟-节基)-7-[4·氟-2-(6-曱氧基-0比0秦-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氮_ 6Η-α 比咬并[4,3-d]°S 咬-5-酮 Rt=2.968 m/z=489.1 B 162 Nl乎令 N^AssAp HiNV H,C，〇 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氧基_0比0秦-2-基)-4-氣-苯 基]-6·(4-氟-苄基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 喊咬-5-酮 Rt-2.30 m/z=504.1 B 163 ch3 〇HiYCH> n^A^Af h2mV V。 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱氧基-。比嗓-2-基)-4-It-笨 基]-6-異丁基-4-曱基-7,8-二 氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮 Rt=2.21 m/z=452.1 B 114740.doc -117· <5 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 164 c,〇9 «γί H3C，0 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲 氧基秦-2·基)-笨基]*4-曱 基-6-吡啶-3-基甲基-7,8-二 氫-6Η-β比咬并[4,3-d]嘲咬-5-酮 Rt=2.03 tn/z=471.1 B 165 {3-[(R)-2-胺基-7-(2-溴 ΐ -笨基 )-4- 曱基 -5- 氧代-7,8-二氫-5Η-»比啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-丙基}-胺基甲酸 第三-丁基酯 Rt=2.61 tn/z=510.1 A 166 ch3 0 ν^Ίι ν^^ΝΗζ η’ν^!χχ (R)-2_胺基-6-(3-胺基-丙基)-7-(2->臭-4-氣-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘴咬-5·_ Rt=1.76 m/z=410.0 A 167 {3-[(R)-2-胺基-7-(4-氣-2-» 比 咬-3-基-苯基)-4-甲基-5-氧 代-7,8-二氫-5H·吡啶并[4,3-d]喊咬-6_基]-丙基}-胺基 甲酸第三-丁基酯 Rt=2.107 m/z=507.2 B 168 ch3 0 η2ν 人 Ν (R)-2-胺基-6-(3-胺基-丙基)-7-(4-氣-2-°比咬-3-基-苯基)· 4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5·酮 Rt=1.48 tn/z=407.1 B 169 ?η3 0 1 £Η(?η ν II 0 ch3 η2νΑν 人入 OC^F N F (3-{(R)-2-胺基-7-[4-1-2-(2-氟-0比咬-3-基)-苯基]-4-甲 基-5-氧代-7,8-二曼-5H-0比 咬并[4,3-d]鳴咬-6-基卜丙 基)-胺基甲酸第三-丁基酯 Rt=2.55 m/z=525.2 B 170 CH3 Ο n^Y^n^^nh, h2n人人入^ (X^F N^F (R)_2-胺基-6·(3-胺基-丙基)_ 7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-笨基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.87 tn/z=425.2 A 114740.doc -Π8- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt (分 鐘)，m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 171 ch3 ο (R)-2-胺基-6_(3-胺基-丙基)_ 7-[4·氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫_ 6H·吡啶并[4,3-d]嘧啶·5-酮 Rt=1.89 m/z=438.1 B 172 CH, Ο Ν|Α^Λνη Η2Ν 人 ^〇XXS (R)-2-胺基-7-[5·(6-甲氧基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-4-曱 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.96 m/z 369.0 B 173 CH, 0 N|-Canh Η2Ν 人 Br^S 〔R)-2-胺基-7-(5-·;臭-噻唑-4-基)-4·甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.28 m/z=341.9
表4 化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 174 CH, 0 N^C^NH (R)_2-胺基-7-[2-(4-乙氧基-5_ 氟-嘧啶-2-基)-4-氟-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-"比啶并[4,3-d] 嘴咬-5-酮 Rt=2.33; m/z=413.1 B 175 o N^V^NH (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(6-曱氧 基比嗪-2-基)-苯基]-7,8-二氫-6H·吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.93; m/z=367 B 176 0 N^V^NH H2N^ 〇C^F (R)-2-胺基-7-(5-氟-21-甲氧基-聯笨基-2-基)-7,8-二氫-6H-°比 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.21; m/z=365 B 114740.doc •119- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 177 0 H2N人N人入广^ (R)-2-胺基-7-(5,5_-二氟-2·-曱 氧基-聯苯基-2-基)-7,8-二風· 6Η·吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.27; m/z=383 B 178 0 N^V^NH Η2Ν义Ν人入 Ρχχίρ (R)-2-胺基-7-(5,4_-二氟-2'-曱 氧基·聯苯基-2-基)_7,8-二氮_ 6H·吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.28; m/z=383 B 179 0 N^V^NH Η2Ν义 H3fXj^F Η3°Ό"^νίί^ (R)-2-胺基-7-(5-氟-3’，4’-二甲 氧基-聯苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.11; m/z=395 A 180 0 Ν^γ^ΝΗ η2ν^ν 人 (R)-2-胺基-7-(5-氟-3'-甲基-聯 苯基-2-基)-7,8-二氮·6Η·σ比咬 并[4,3-d]嘧啶_5-酮 Rt=2.35; m/z=349 B 181 ο N'^V^NH Η2Ν 义 (R)-2-胺基-7-(5-氣-2'-甲基-聯 苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.31; m/z=349 B 182 0 N^V^NH Η2Ν人Ν人人 H3Cxr^F (R)-2-胺基-7-(5-氣-41-甲基-聯 苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-n比啶 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.36; m/z=349 B 183 ο N^^V^NH Η2Ν 义 Ν 人 fxxtf (R)-2-胺基-7-(5,4·-二氟-2··曱 基-聯笨基-2-基)_7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.36; m/z=367 B 114740.doc -120- (:，5 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 184 CH3 0 冬Η Η2Ν 人 (R)-2-胺基-7-(2-漠·苯基)-4-曱 基-7,8-二氫·6Η-。比啶并[4,3-d] 嘲咬-5-酮 Rt=L85 m/z =332.9/334.9 A 185 CH, 0 ν-Ο^νη η2ν 义 H3C、〇 人β (R)-2-胺基-7-[2-(4,5-二甲氧 基-嘧啶-2-基)-4-氟-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 嘲咬-5-網 B 186 CH, 0 今NH H2N 人 Ν^^γΝ、、 h，Y/S> N (R)-2-胺基-7-[5-(6-甲氧基比 嗪-2-基)-噻唑-4-基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=1.72; m/z=370.0 B 187 CHa 0 N^>NH h3c^o (R)-2-胺基·7-[2-(6-乙氧基-0比 咬-2-基)-4-氣-苯基]·4·曱基· 7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-嗣 Rt=2.37; m/z=394.0 B 188 ch3 0 n^>nh 二:访 H3C S」 (R)-2-胺基-7-[2-(2-甲氧基-噻 唑-4-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6H-"比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.10 m/z=368.0 B 189 ch3 0 n^>Nh H2N人"人入|^| H5C'〇^N^N h3ct0 (R)-2-胺基-7-[2-(5,6-二曱氧 基-〇比嗪-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=2.11 tn/z=393.1 B 190 N^NH H人N h3c-° (R)-2-胺基-7-[2-(5 -胺基-6-曱 氧基比啶-2-基)-4-故-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]°S 咬-5-銅 Rt=2.07; m/z=395.1 (M+H) B 114740.doc • 121 - 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 191 Ο N^V^NH h2n 义 (R)-2-胺基-7-(4-氟-2· °Λ 咬-3-基-笨基)-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-(1]哺咬-5-飼 Rt=1.4 m/z=336 B 192 Ο Ν^^γ^ΝΗ η2ν 人 h3c.〇AnA〇xh3 (R)-2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧 基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.95 m/z=397 A 193 ch3 Ο N^j^NH H2N 义 N 〜N 〇^CH3 [R)-2·胺基-7-[2-(4-乙氧基-°¾ 咬-2-基)-4-說-苯基]-4-甲基· 7,8·二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酮 Rt=2.13; m/z=395 B 194 ch3 0 h3c-° (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-口比 11 秦-2-基)-苯基]_4-曱基-7,8-二 氮-6Η-β 比并[4,3-(1]喷?^-5-嗣 Rt=1.94 tn/z=363.0 B 195 ch3 o N^V^NH H2N人N人·人广|j fNrkAF H3(T〇 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(4-甲氧 基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 淀-5-酮 Rt=2.00; m/z=381 B 196 ch3 o N^V^NH H2N 义 NY^j N^A^p h2NV r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙 氧基-0比°秦-2-基)-4-氟·苯基]-4_ 甲基-7,8_二氫-6H·。比啶并[4,3-d]嘧啶-5·酮 Rt=1.84; m/z=410.1 B 114740.doc -122- Cs 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 197 ch3 ο r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙 氧基-nt嗪-2-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 咬-5-_ Rt=1.76; m/z=392.1 B 198 Ί 0 h2n人人人^^| ςτ^ h3ct0 (R)-2-胺基-4-乙基-7-[2-(6·曱 氧基-11比咬-2-基)-苯基]-7,8-二 氫-6Η-β比咬并[4,3-d]痛咬-5-嗣 Rt=2.24; m/z=376.1 B 199 HiCi0 N人丫人NH ΗζνΛ^0 Kf* H3<r〇 (R)-2-胺基-4-乙基-7-[2-(6-曱 氧基-etb唤-2·基)-苯基]-7,8-二 氫-6H_吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.03; tn/z=377.1 B 200 0 N^W^NH HiNV h3c'0 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱 氧基-°比°秦-2_基)-苯基]-4-乙 基·7,8-二氫-6H·地啶并[4,3-d] 痛咬-5-闕 Rt=1.76; m/z=392.2 B 201 HsCI? H2N 义 h3c 、S』 (R)-2-胺基-4-乙基-7-[2-(2-曱 氧基-嗟咕-4-基)-苯基]-7,8-二 Rt=2.24; tn/z=382.0 A 202 CH. O N^V^NH h2n 义 h^yV^f： c,^N (R)-2-胺基-7-[2-(5-氯-4·甲氧 基·嘴咬-2-基苯基]·4·曱 基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d] ，咬-5-_ B 203 0 h2n 入 isT^^Y^ (Κ·)·2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-°比 嗪-2-基)·苯基]-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 rt=1.87 m/z=349.1 B 114740.doc -123-
C'S 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 204 CH, 0 H2N 人 H3〇'°Xj (R)-2-胺基-7-[2-(5-氣-4-甲氧 基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酮 Rt=1.971 m/z=381.2 B 205 CH, 0 h2n 人 Η/ (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱 氧基比啶-2-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6Η-» 比啶并[4,3-d] 嘧啶-5-酮 Rt=1.85; m/z=377.1 (M+H) B 206 0 N^V^NH h2n 人"人乂^^ (R)_2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-0比 啶-2-基)-苯基]-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3·(1]嘧啶-5-酮 Rt=1.83 tn/z=348.1 B 207 CH3 0 Ν(γ^ΝΗ H2N 义 ό (R)-2-胺基-7-[4-氣 _2-(4- 口比洛 咬-1-基-嘴咬-2-基)·苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6Η-。比啶并[4,3-d] 喊咬-5-_ Rt=1.72 分 鐘；m/z=420 A 208 0 N<i?V^NH H2N^fN η， (R)-2-胺基-7-[2·(5·胺基-6-曱 氧基-扯啶-2-基)-4-氣-苯基]-7,8-二氫-6H-吼啶并[4,3-d]嘧 咬-5-嗣 Rt=2.08 分 JhjL· · 錢 ， m/z=381.1 (M+H) B 209 CH- 0 Ν个ΝΗ Η2Ν 人 Ν 乂人 ηλ〇ΛΙ^ρ (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(5-曱氧 基-噻吩-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬·5·酮 Rt=2.064 m/z=385.0 B 210 h3c 〇 xVv H2N 入 Br 人 (R)-2-胺基-7-(2- >臭-4-氣-苯 基)-4-乙基-7,8-二氮-6H- °比咬 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.05 m/z=367.0 A 114740.doc -124- t； 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 211 0 H3CT〇 (R)-2-胺基-4-乙基-7-[4-氣-2_ (6-甲氧基-°比啶-2-基)-苯基Ια- 二氫 ·6Η- 吡啶并 [4,3-d] 嘧 咬-5-嗣 Rt=2.33; m/z=394.1 B 212 0 N^W^NH h2n^n^^S^ HSC，0 (R)-2·胺基-4-乙基-7-[4-說·2· (6-甲氧基·0比嘻-2-基)-笨基]· 7,8-二氫·6Η-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-嗣 Rt=2.11; m/z=395.1 B 213 CH, O N^V^NH …人人人 PC^F °'C^ (R)-2-胺基-7-(5-氟-2i，3’-二曱 氧基-聯苯基-2-基)-4-甲基_ 7,8·二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-飼 Rt=2.067; m/z=409.1 B 214 〇 N^V^NH H2N 义 NY^j Ν^γ-k^p H2N^fN ch3 (R)-2-胺基-7·[2-(5-胺基-6-乙 氧基-σ比11 秦-2-基)-4·氣-苯基]_ 7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧 咬 _5-_ Rt=1.84; m/z=396.1 B 215 H3C11 Ν^γ^ΝΗ h2n 人 v p^nj^f h3c sj (R)-2-胺基-4·乙基-7-[4-氣·2-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-苯基]-7>二氫-6Η·吡啶并[4,3-d]嘧 *^•5-闕 Rt=2.07; m/z=400.0 B 216 CHg O N^W^NH H2N人N人人 r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基-0比 嘻-2-基)-4-象-苯基]-4-甲基_ 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-酮 Rt=1.92; m/z=395.1 B 114740.doc -125- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 217 H>cl 0 N人〆^NH Η^Ν人N人 r° CH, (R)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基 。秦·2-基)-4-氣·笨基]-4-乙基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬·5-闕 Rt=2.00; m/z=409.1 B 218 0 Ν^γ^ΝΗ H2N 人 Kf* r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基-σ比 。秦-2-基)-4-氯-苯基]-7,8-二氮· 6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt-2.15; m/z=381.0 B 219 ch3 0 N^V^NH 2-((R)-2-胺基-4-曱基-5-氧代-5,6,7,8_四氫-ϋ比咬并[4,3-d]嘧 咬-7-基)-5-敦·节猜 Rt=2.03; m/z=298 A 220 H’、N 为 lyi r° ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(6-乙氧基-0比 °秦-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二 氫-6H』比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.07 tn/z=377.1 B 221 ch3 0 Ν^γ^ΝΗ h2n^n^^Y^ h3c^^n (R)-2-胺基-7-[2-(4-甲氧基-5-曱基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲 基-7,8-二氫-6Η-» 比啶并[4,3-d] 响咬-5-酮 Rt=1.553 m/z=377.1 B 222 CH, O Ν|Λ!ΛΝΗ h2n 义 〇=<〇T"^^f n-n H (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(5-氧代 _ 4,5-二氫-[1，3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡 啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.72; m/z=357 A 223 CH, O N^C^NH H2N人N人入 〇S°»^F h3c Vn (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(5-曱氧 基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.22; m/z=371 B 114740.doc •126· <5 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 224 0 η2ν^ν^^Ύνχ> Ν (S)-2-胺基-7-[5-(6-甲氧基-吼 嗪-2-基)-噻唑-4-基]-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.72 m/z=356.1 B 225 CH, 0 N^V^NH (R)-2-胺基-7-[4-氟-2·(2-甲氧 基-噻唑-5-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η- °比咬并[4,3-d]响 咬-5-酿1 Rt=1.834 m/z=386.0 B 226 H3Xx N^S^NH H2N^N々入 H3C\^ ρ h2n^n^ (R)-2-胺基-7-[2-(5·胺基-6-乙 氧基-σ比嗓-2-基)-4-氟·苯基]-4· 乙基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-幻嘴咬-5-_ Rt-1.91 m/z=424.1 B 227 CHa O N^V^NH H2N 人 N々^Y^| h3c、n丫^o'ch3 (R)-2-胺基-7-[4·曱氧基-2-(6-甲氧基比嗪·2-基)-苯基]-4·甲 基-7,8-二氫-6Η-咕啶并[4,3-d] 痛咬-5-_ Rt=1.98; m/z=393.1 B 228 〇 HN^S^N 义 NH2 (R)-2-胺基-7-(2-漠-苯基)-7,8_ 二氫-6H- °比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.74, 322.9 229 0 N^^V^NH H2N义N人人 H3C，〇In；j H2N人N夕 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-甲 氧基-吼嗪-2-基)-苯基]-7,8-二 氫-6H-°比咬并[4,3-<3]响咬-5-酮 Rt=1.65, m/z=364.0 B 230 CH, 0 N^V^NH (R)-2-胺基-7·[2·(2-乙氧基·嗟 唑-4·基)·苯基]-4-曱基·7,8·二 氮-6Η-β比咬并[4,3-d]嘴咬-5-明 Rt=2.63, m/z=383 B 114740.doc -127- 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) A>10 B<10 231 CH, Ο νΛ|Ανη (R)-2-胺基-7-[2-(2-乙氧基-噻 吐-4-基)·4-說·苯基]-4-甲基· 7,8-二氫-6Η-吡啶并[433-d]嘧 咬-5-飼 Rt=2,87， m/z=400 B 232 CH, 0 N丨人 H2N 义 H3C〇Xj s (S)-2-胺基-7-[5-(6-曱氧基-〇比 啶-2-基)-噻唑-4-基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-明 Rt=1.96， m/z=369.0 B 233 CH„ 0 N^C^NH Η2ΝΛΝ^γΝ H3^°Tn；j s N (S)-2-胺基-7-[5-(6-曱氧基比 嗪-2-基)-噻唑-4-基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=1.72? tn/z=370.0 B 234 O h2n 人 h3c^〇 丫 h2n^n^ (R)-2·胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙 氧基-。比。秦-2-基)-苯基]-7,8-二 氫-6H-°比咬并[4,3-d]喷咬-5-_ Rt=1.72, m/z=378.1 B 235 ch3 0 Ί 人?^NH H2N^N^^V^i H3：X^ (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙 基比嗪-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=1.68; m/z=376 B 236 CH, 0 N-O^nh h2n^n人入 Br人人工h3 (R)-2-胺基-7-(2· >臭-4-曱氧基_ 苯基)-4-曱基-7,8-二氫-6Η-。比 咬并[4,3-d]喷咬-5-明 Rt=1.95 分 A<L · 鐘， m/z=365.0 A 237 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ Η3〇^°γΝ·^^^〇ΧΗ3 (R)-2-胺基-7-[4- f 氧基-2-(6-甲氧基-°比啶-2-基)-苯基]-4-曱 基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 嘲咬-5-_ Rt=2.15分 鐘； m/z=392.1 B 114740.doc -128· (:5 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (μΜ) Α>10 Β<10 238 CH, ο NV，H η2ν义"人入^ HjN^N^ (R)-2-胺基-7-[2·(5-胺基-6-乙 氧基·°比°秦·2-基)-4-曱氧基-苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.79 分 鐘； m/z=422.1 Β 239 CH3 Ο N^V^NH H2N 义 h3c^〇 丫》^Λ^〇χη3 (R)_2-胺基-7·[2-(6-乙氧基_0比 嗪-2-基)-4-曱氧基-笨基]-4-甲 基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d] 嘧啶-5-酮 Rt=2.11分 鐘； m/z=407.1 Β 表5
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 240 CH, 0 Ν|Λ^Νη Η3〇τ〇γγ^〇χΗ3 η2ν人〆 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-曱 氧基-β比°秦-2-基)-4-甲氧基-苯 基]-4-曱基-7,8-二敷-6H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.69 m/z=408.1 B 241 CH. Ο νΛ|Ανη h2n 义 (R)-2-胺基-7-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.14 m/z=398.1 242 CH, Ο νΛ^νη h2n ^ H3c^o^Ny^^〇XH> s』 (R)-2-胺基-7-[2-(2-乙氧基-嗟 u坐-4-基)_4_曱氧基-苯基]-4_ 曱基·7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.31 m/z=412.0 A 243 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ h2n^n 人 Η；〇：Ι：^ (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-5-曱基胺基-〇比嗪-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.40 m/z=392.1 B 114740.doc -129· <s j 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 244 CH, 0 Ni"S^"NH h2n 义 Hf〇IN：J^F H3C、NA〆 H (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧 基-5-甲基胺基-°tfc嘻-2·基)-苯 基]-4-甲基-7,8-二氮-61~1-°比咬 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.49 m/z=410.1 B 245 CH, O νΛ!Λνη h2n 人 nA>V^〇、CH3 Η3〇-ΤΝ/^ (R)-2-胺基-7-[5-甲氧基-2-(6-曱氧基-»比嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.78 m/z=393 B 246 o Ν^γ^ΝΗ h2n^n^)Y^Y〇、ch3 η^°ιν；Γ^ N (R)-2-胺基-7-[5-甲氧基 _2-(6_ 曱氧基-0比°秦-2-基)-苯基]· 7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-叫嘧 咬，5-闕 Rt=1.75 tn/z=379 B 247 CH3 0 N-O^nh H2N 人 nf〇IN：J ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(5-二甲基胺 基-6-甲氧基· °比°秦-2-基)-苯 基]-4-甲基·7,8·二氮_611-0比咬 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.63 m/z=406.1 B 248 ch3 0 N^V^NH H2N 人 h^uAuJ ch3 (R)-2-胺基-7-[2-(5-二甲基胺 基-6-甲氧基-σ比嘻-2-基)·4_ 氟·苯基]-4-甲基-7,8-二氫_ 6Η-°比咬并[4,3-<1]啼咬-5-嗣 Rt=1.77 tn/z=424.1 B 249 ch3 0 NiiSrvNH CH-H2N 人 (R)-2-胺基-7-(5->臭-2·曱氧基-0比咬-4-基)-4-甲基-7,8-二氮· 6H-°比咬并[4,3-d]鳴咬-5·_ Rt=1.76 m/z=364 B 250 ch3 o N^Sr^NH CHa H2N 人 N^^Y^Y0 Η3〇^γν^Ν (R)-2-胺基-7-(6,6·-二甲氧基· [2,3·]聯'比啶-4’-基)-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5-_ Rt=1.98 m/z=393 B 114740.doc •130- s 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 251 CH, 0 Ν|Λ|Ανη H2N^N<5^Sr^V〇'CH3 H3C'〇(yJT (R)-2-胺基-7-[5-甲氧基-2-(6-甲氧基-°Λ啶-2-基)-苯基]-4· 曱基-7,8-二氮-6Η- °tt咬并 [4,3-d]哺咬-5-酮 Rt=1.95 m/z=392 A 252 Ο N^V^NH H2N 人 H3〇-xyu (R)-2-胺基-7-[5-甲氧基-2-(6- 甲氧基-σ比咬·2-基)·苯基]· 7,8-二氫-6Η-。比啶并[4,3-d]嘧 咬-5-闕 Rt=1.94 m/z=378 B 253 CH, O N^V^NH h3c^o 八 CH3 H2N人N」 (R)-2-胺基-7-[2-(5-胺基-6-乙 氧基-。比°秦-2-基)-4-乙氧基-苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.91 m/z=436.1 B 254 CH, 〇 N^JAnh H2N 乂 h3c'0 丫 Νγ^^ο 八 ch3 H2N 人 (R)-2-胺基-7-[2·(5-胺基-6-曱 氧基-。比°秦-2-基)·4·乙氧基-苯 基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=1.79 m/z=422.1 B 255 CH. O N-O-NH H2N 又 N 人〉 H3C^N^A^〇aCH3 (R)-2-胺基-7-[4-乙氧基-2-(6-曱氧基-»比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮 Rt=2.29 m/z=406.1 B 256 CH, 0 N^V^NH H3cr〇TNy^^〇 八 ch3 (R)-2-胺基-7-[4-乙氧基-2-(6_ 甲氧基-η比嗪-2-基)-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-(1]°¾咬-5-_ Rt=2.13 m/z=407.1 B 257 CH, 0 對掌性 1 3 II 对+ Ν"^γ^ΝΗ H’N^aF ό (R)-2-胺基-7-(2-(環戊基氧 基)-4-氟苯基)-4-甲基-7,8-二 氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=2.1 m/z=357 B 114740.doc • 131 - <5 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 258 CH3 0 «φμ 1 3 II N^V^NH ό (R)-2-胺基-7-(2-(環戊基氧 基)苯基)-4-甲基-7,8-二氫。比 啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-鲷 Rt=2.03 m/z=339 B 259 ?H3 9 對掌性 N^V^NH H’N^XX h3c 人 ch3 (R)-2-胺基-7-(4-氟-2-異丙氧 基苯基)-4-甲基-7,8-二氫。比 啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H>酮 Rt=1.87 m/z=331 B 260 9h3 9 «ί掌性 N人〆^NH H2N义N人入|PYF H3CT〇 又 (R)-2-胺基-7-((R)-5-氟-2-(6-曱氧基。比啶-2-基)苯基)-4-曱 基-7,8-二氫》比啶并[4,3-d]嘧 咬·5(6Η)_ 明 Rt=2.51 分鐘， MH+=380.1 B 261 ?H3 9 對掌性 Ν^γ^ΝΗ Η3〇,〇γΝ^^^ΟΗ3 (R)-2-胺基-7-((R)-2-(6-曱氧 基0比咬-2-基)-4-甲基苯基)-4_ 曱基-7,8-二氫吼啶并[4,3-d] Rt-2.31 m/z=376.2 B 262 ?h3 Q nt^ fsT^Y^NH N (R)-2-胺基-7-((R)-5-氣-2-(6-曱氧基。比嗪-2-基)苯基)-4-曱 基-7,8-二氫〇比啶并[4,3-d]嘧 咬-5(6H)-_ Rt=2.20 分鐘， MH+=381.1 B 263 ?h3 9 對掌性 N^V^NH H2N 人 N人 η3(Τ〇Ύν^^^η3 (R)-2-胺基-7-((R)-2-(6-曱氧 基0比嗓-2-基)-4-曱基苯基)-4_ 甲基-7,8-二氮0比咬并[4,3-d] 嘧啶-5(6H)·酮 Rt=2.11 m/z=377.2 B 264 fs f 料性 11XH H2N人〆 (R)-2-胺基-7-(2-((R)-5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)-4-氣苯基)-4-甲基-7,8-二氫°比啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)·酮 Rt=1.79 m/z=463.9 B 114740.doc •132- <s 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 265 ch3o N 人ji^NH Η2Ν^Ν"^γγΡ h3c^0^sJ^ (R)-2-胺基-7-((R)-5-氟-2-(2-甲氧基噻唑-4-基)苯基)-4-甲 基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧 咬-5(6H)_ 飼 Rt=2.18 tn/z=386.1 B 266 9η3 〇 對掌性 Ν十广ΝΗ Η2Ν 人 Η2Ν人〆 (R)-2-胺基-7-((R)-2-(5-胺基-6-甲氧基。比嗪-2-基)-5-氟苯 基)_4-甲基-7,8-二氫〇比啶并 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=1.73 m/z=396.1 B 267 ch3 ο Ν^γ^ΝΗ Η2Ν 人 h3c^；J^CH3 (R)-2-胺基-7-((R)-2-(2-甲氧 基噻唑-4-基)-4-甲基苯基)-4-曱基-7,8-二氫》比啶并[4,3-d] Rt=2.29 m/z=382.1 B 268 ch3 o 對掌性 ί^γ^ΝΗ h3c° Y Ν<γ^^ ch3 HjN 人 y (R)-2-胺基-7-((R)-2-(5-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-曱基 苯基)-4-曱基-7,8-二氫。比啶 并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=1.80 m/z=392.2 B 269 0 對掌性 N^V^NH h/n^XX ό (R)-2-胺基-7-(2-(環戊基氧 基)-4-氣苯基)-7,8-二敷0比咬 并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-_ Rt=2.4分鐘 m/z=343 B 270 9 對掌性 N^V^NH F η2Λ^ (R)_2-胺基-7-(2-((R)-5-胺基_ 6-(2,2,2-三氟乙氧基)。比嗪-2-基）苯基)-7,8-二氫。比啶并 [4,3-d]嘧啶-5(6H> 酮 Rt=1.68 m/z=431.9 A 271 9h3 9 對掌性 N人〆^NH F h2J广 (R)-2-胺基-7-(2-((R)-5-胺基· 6-(2,2,2-三氟乙氧基)"比嗪-2-基)苯基)-4-曱基-7,8-二氫。比 咬并[4,3-(1]°¾ 咬-5(6H)-酮 Rt=1.67 m/z=445.9 B 114740.doc -133 - 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 272 9 對掌性 >0 丫 Η2Ν^Ν^ (R)-2-胺基-7-(2-((R)-5-胺基_ 6-(2,2,2-三氟乙氧基)啦嗪-2-基)-4-氟苯基)-7,8-二氫吡啶 并[4,3-d]嘧啶-5(6H> 酮 Rt-1.79 m/z=449.9 A 273 對掌性 hjNV^F h3c'0 (R)-2-胺基-7-((S)-2-(5-胺基-6-甲氧基°比嘻-2-基)-4-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基-7,8-二 氫0比咬并[4,3-d]嘲咬-5(6H)-酮 Rt=1.75 m/z=426.1 B 274 9H3〇 對掌性 n^Y^nh pi F h3c,0 (R)-2-胺基-7-((S)-4-氟-5-曱 氧基-2-(6-曱氧基。比嗪-2-基） 苯基)-4-甲基-7,8-二氫。比啶 并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=2.06 m/z=411.1 B 275 對拿性 Ϊ II NH H2N 人 ςΓ^ρ h3c，0 (R)-2-胺基-7-(4-氟-5-曱氧基_ 2-((S)-6-曱氧基。比啶-2-基)苯 基)-4-甲基-7,8-二氫。比啶并 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=2.30 m/z=410.1 B 276 對掌性 hjNaXw°.h3 (R)-2-胺基-7-((R)-4-氟-5-甲 氧基-2-(2-甲氧基噻唑-4-基） 笨基)-4·曱基-7,8-二氫<比啶 并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=2.25 m/z=416.1 B 277 H 對-未性 Ν^γ^ΝΗ H2M 人 XTx Η2Ν^γ-Ν H3C CH3 η3(Τ0 (R)-2-胺基-7-((S)-2-(5-胺基-6-甲氧基°比。秦-2-基)-4-異丙 氧基-5-曱氧基苯基)-4-曱基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-明 Rt=1.87, m/z=466.2 B 278 9H^9 對掌性 Ϊ II NH Η2Ν 人 Ν 人 ΟΓλ ^γ*Ν h3c^ch3 h3c,0 (R)-2-胺基-7-((S)-4-異丙氧 基-5-甲氧基-2-(6-曱氧基。比 。桊-2-基)苯基)-4-甲基-7,8-二 氫0比咬并[4,3-d]喊咬-5(6H)- 酮 Rt=2.19 m/z=451.1 B 114740.doc •134· <S ) 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B<10 279 ?H3〇 射掌性 h2n^n^^N^Y°'ch3 h3c^ch3 h3c'0 (R)-2·胺基-7-(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-((S)-6-甲氧基吡啶-2-基)笨基)-4-曱基-7,8-二氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H>酮 Rt=2.37 m/z=450.1 B 280 ch3〇 掌性 N^Y'NH H2N 人 N^'^l>^vf^〇、CH3 H3〇-vy^x h3c ch3 (R)-2-胺基-7-((R>4-異丙氧 基-5-甲氧基-2-(2-曱氧基噻 唑-4-基)苯基)-4-曱基-7,8-二 氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H> 酮 Rt=2.365 m/z=456.1 A 281 ?H3^ 對-掌性 N*^V^NH η2ν^ν"^^Υ^Υ〇'οη3 fr^S CH3 H3(T〇 (R)-2-胺基-7-((S)-4,5-二曱氧 基-2-(6-曱氧基《比啶-2-基)苯 基)-4-甲基-7,8-二氮。比咬并 [4,3-d]嘧啶-5(6H>_ Rt=2.12 m/z=422.1 B 282 ?H3^ 對私 CH3 h3c，° (R)-2-胺基-7-((S)-4,5-二甲氧 基-2-(6-曱氧基。比。秦-2-基)苯 基)-4-曱基-7,8-二氫。比啶并 [4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮 Rt=1.94 m/z=423.1 B 283 n 對東性 N^V^NH BrAs^〇 乂 Ha (R)-2-胺基-7-(2-溴-4,5-二曱 氧基笨基)-4-甲基-7,8-二氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮 Rt=1.90 m/z=395.1 A 284 ?H=g 對掌性 N 11 NH h2n人"人入广^0、。叱 掌性 (R)-2-胺基-7-((R)-4,5-二曱氧 基-2-(2-甲氧基噻唑-4-基)苯 基)_4_甲基-7,8-二氫吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮 Rt=1.969 m/z=428.1 B 285 ?Ha9 街掌性 Ν^γ^ΝΗ HjN 人 Ν^^γ^γ〇、〇Η3 Ϊ J HjN N 3 (R)-2-胺基-7-((R)-2-(5-胺基-6-乙氧基0比。秦-2-基)-4,5-二曱 氧基苯基)-4-甲基-7,8-二氫 0比咬并[4,3-<1]嘴咬-5(6H)-酮 Rt=1.45 m/z=452.1 A 286 ?H>g 對掌性 jcYx H2N 人 N 八 Br^^O^CHg (R)-2-胺基-7-(2->臭-4-乙氧基 笨基)-4-曱基-7,8-二氫。比啶 并[4,3-d]嘧啶-5(6H> 酮 Rt=2.13 m/z=377.0 A 114740.doc •135- 5 1373471
化合物 結構 名稱 LC/MS (Rt, m/z) IC50 (mM) A>10 B< 10 287 ch3 〇 »掌性 χΥχ "NpaF OH (R)-2-胺基-7-((S)-4-氟-2-(6-經基吼咬-2·基)苯基)-4-甲基· 7,8-二氫η比啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H> 酮 Rt=1.382 m/z=366.1 B 288 ?H3 9 對掌性 iVV Ν (R)-2-胺基-7-((R)-4-氟-2_(6-經基a比嘻-2-基)苯基)_4_曱基· 7,8-二氫吼啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-_ Rt=1.35 m/z=367.1 B 289 ch3 Ο nV^nh h2n^n^^N^Y〇^CH3 bA^〇aCH3 (R)-2-胺基-7-(2- 臭-4,5-di 乙 氧基笨基)-4-甲基-7,8-二氫 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H>酮 Rt=2.20 m/z=423.0 A 290 ch3 0 νΛ^Λνη Η2ΝΛ^αΡ (R)-2-胺基-7-((R)-4-氟-2-(2-羥基噻唑-4-基)苯基)-4-曱基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-_ Rt=1.89 m/z=377.2 A
藉助實例1 0中所述程序，表1-5中某些化合物在小於25 μΜ之IC5〇下顯示具有HSP90抑制活性。某些化合物具有一 小於約10 μΜ之IC50。 實例10 HSP90抑制劑結合效能：TRF結合試驗 在此實例中，闡述藉由TRF結合試驗量測HSP90抑制劑 之結合效能》 實施TRF競爭結合試驗以測定HSP90抑制劑之結合效能 (IC50值）。將 HSP90a (HSP90a GenelD: 3320; mRNA Sequence ΝΜ_005348)之純化經His-標記N-末端ATP結合結 構域（胺基酸殘基9-23 6)在室溫下於含有生物素化根赤殼菌 114740.doc -136- C5 1373471 素及遞增濃度之競爭化合物的結合缓衝液（50 mM HEPES， 6 mM MgCl2, 20 mM KC1 及 0.1% BSA)中培育 2小時。將一 部分該混合物轉移至捕獲板（塗佈有鏈黴抗生物素）並在室 溫下培育1小時。在用DELFIA洗滌缓衝液洗滌後，加入經 銪標記之抗-his抗體並在室溫下培育2小時，繼而用 DELFIA緩衝液洗滌。隨後加入DELFIA增強溶液。在缓慢 搖動10分鐘之後，於VICTOR中讀取該等平板之銪計數。 注意：亦可使用下列參考文獻中公佈之方法測定IC50 _ 值： 1· Carreras，C. W.，A. Schirmer 等.人（2003)。「Filter binding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interaction·」Anal Biochem 3 17( 1): 40-6 ; 2. Kim，J.，S. Felts 等人（2004)。「Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone HSP90.」J Biomol Screen 9(5): 375-81 ;及 3. Zhou, V., S. Han 等人（2004)。「A time-resolved fluorescence resonance energy iransfer-based HTS assay and a surface plasmon resonance-based binding assay for -heat shock protein 90 inhibitors.」 Anal Biochem 331(2): 349-57 ° 儘管本文說明並闡述了本發明之較佳實施例，但應理解 可在不背離本發明之精神及範圍的情況下對本發明實施各 種改變。 所引用文件 -137- 114740.doc 1373471 本說明書參考了下列出版物： 1. Beliakoff J，Bagatell R，Paine-Murrieta G等人（2003) Hormone-refractory breast cancer remains sensitive to the antitumor activity of heat shock protein 90 inhibitors. Clin Cancer Res, 9, 4961-71。
2. Smith V，Hobbs S，Court W 等人（2002) ErbB2 overexpression in an ovarian cancer cell line confers sensitivity to the HSP90 inhibitor geldanamycin. Anticancer Res, 22, 1993-9 0 3. Solit D B，Zheng F F, Drobnjak M 等人（2002) 17-A1 lyl amino -17-demethoxy geldanamycin induces the degradation of androgen receptor and HER-2/neu and inhibits the growth of prostate cancer xenografts. Clin Cancer Res, 8，986-93。
4· Blagosklonny M V，Fojo T，Bhalla K N等人（2001) The Hsp90 inhibitor geldanamycin selectively sensitizes Bcr-Abl-expressing leukemia cells to cytotoxic chemotherapy. Leukemia, 15，1537-43。 5. Burger A M, Fiebig Η H，Stinson S F等人（2004) 17-(Allylamino)-17-demethoxy geldanamycin activity in human melanoma models. Anticancer Drugs, 15, 377-87 〇 6. Nakatani H, Kobayashi M，Jin T等人（2005) STI571 (Glivec) inhibits the interaction between c-KIT and -138- 114740.doc 1373471 heat shock protein 90 of the gastrointestinal stromal tumor cell line, GIST-T1. Cancer Sci, 96，116-9。 7. Fumo G, Akin C, Metcalfe D D 等人（2004) 17-
Allyl amino -17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) is effective in down-regulating mutated, constitutively activated KIT protein in human mast cells. Blood, 103, 1078-84。
8. George P, Bali P, Annavarapu S 等人（2005) Combination of the histone deacetylase inhibitor LBH589 and the hsp90 inhibitor 17-AAG is highly active against human CML-BC cells and AML cells with activating mutation of FLT-3. Blood, 105, 1768-76 〇
9. George P, Bali P, Cohen P 等人（2004) Cotreatment with 17-allylamino-demethoxygeldanamycin and FLT-3 kinase inhibitor PKC412 is highly effective against human acute myelogenous leukemia cells with mutant FLT-3. Cancer Res, 64，3645-52。 10. Heideman DA, Snijders PJ, Bloemena E, Meijer CJ, Offerhaus GJ, Meuwissen SG, Gerritsen WR, Craanen ME (2001) Absence of tpr-met and expression of c-met in human gastric mucosa and carcinoma. J Pathol. 194(4):428-35 ° 11. Nguyen D M, Lorang D, Chen G A 等人（2001) 114740.doc •139- 1373471
Enhancement of paditaxel-mediated cytotoxicity in lung cancer cells by 17-allylamino geldanamycin: in vitro and in vivo analysis. Ann. Thorac Surg, 72，371-8; discussion 378-9 0 12. Yin X，Zhang H，Burrows F 等人（2005) Potent activity of a novel dimeric heat shock protein 90 inhibitor against head and neck squamous cell carcinoma in vitro and in vivo. Clin Cancer Res, 11，3889-96。
13. Yang J，Yang J M, Iannone M等人（2001) Disruption of the EF-2 kinase/Hsp90 protein complex: a possible mechanism to inhibit glioblastoma by geldanamycin. Cancer Res, 61，4010-6 o
14. Chung YL, Troy H, Banerji U, Jackson LE, Walton MI, Stubbs M, Griffiths JR, Judson IR, Leach MO, Workman P, Ronen SM. Magnetic resonance spectroscopic pharmacodynamic markers of the heat shock protein 90 inhibitor 17-allylamino, 17-demethoxy geldanamycin (17AAG) in human colon cancer models. J Natl Cancer Inst. 2003 Nov 5;95(21):1624-33 。 15. Park JW, Yeh MW, Wong MG, Lobo M, Hyun WC, Duh QY, Clark OH. The heat shock protein 90-binding geldanamycin inhibits cancer cell proliferation, down-regulates oncoproteins, and inhibits epidermal growth -140- 114740.doc 1373471 factor-induced invasion in thyroid cancer cell lines. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul;88(7):3346-53。
16. Mitsiades CS, Mitsiades NS, McMullan CJ, Poulaki V, Kung AL, Davies FE, Morgan G, Akiyama M, Shringarpure R, Munshi NC, Richardson PG, Hideshima T, Chauhan D, Gu X, Bailey C, Joseph M, Libermann TA, Rosen NS, Anderson KC. Antimyeloma activity of heat shock protein-90 inhibition. Blood 2006 Feb 1;107(3):1092-100 ° 17. Isaacs JS, Jung YJ, Mimnaugh EG, Martinez A, Cuttitta F, Neckers LMHsp90 regulates a von Hippel Lindau-independent hypoxia-inducible factor-1 alpha-degradative pathway. J Biol Chem. 2002 Aug 16;277(33):29936-44 °
18. Bonvini P, Gastaldi T, Falini B, Rosolen A. Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), a novel Hsp90-client tyrosine kinase: down-regulation of NPM-ALK expression and tyrosine phosphorylation in ALK(+) CD30(+) lymphoma cells by the Hsp90 antagonist 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin. Cancer Res. 2002 Mar l;62(5):1559-66 。 19. Georgakis GV, Li Y, Rassidakis GZ, Martinez-Valdez H，Medeiros LJ, Younes A. Inhibition of heat shock -141 - 114740.doc 1373471 protein 90 function by 17-allylamino -17-demethoxy-geldanamycin in Hodgkin's lymphoma cells down-regulates Akt kinase, dephosphorylates extracellular signal-regulated kinase, and induces cell cycle arrest and cell death. Clin. Cancer Res. 2006 Jan 15;12(2):584-90。 20. Neckers L, Ivy, S. P. Heat shock protein 90. Current Opinion in Onclology 2003 Jan 15:419-424 o
21. Bagatell R·，Whitesell L. Altered Hsp90 function in cancer: A unique therapeutic opportunity. Molecular Cancer Therapeutics 2004 3(8):1021-1030 o 22. Machajewski T., Lin X.D., Jefferson A.B., Gao, Z. AKT kinase and Hsp90 inhibitors as novel anti-cancer therapeutics. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2005 40: 263-276 »
23. Gao Z., Harrison S., and Duhl D. Beyond kinases for anticancer discovery: purine-binding enzymes and ATPases. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2003 38: 194-202 ° 114740.doc 142- < S )
Claims (1)
- 上373471 十、申請專利範圍： 1 ·—種式（I)化合物， 第095136162號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(101年7月） 曰修正本Ra Ο(I) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽， 其中1^係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 齒基， (3) 羥基:，:i V： (4) (VC6烷氧基， (5) 硫醇，(6) 0^-(：6烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代Ci_C6烷基， (8 )胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2)經取代或未經取代C1_C6烷基, 114740-1010703.doc 1373471 (3) 座取代或未經取代c2-c6烯基， (4) 經取代或未經取代c2-c6炔基， (5) 經取代或未經取代環炫基， (6) 經取代或未經取代c5-c7環稀基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 b (9)，經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： (1) 經取代或未經取代c3-c7環烷基， (2) 經取代或未經取代c5_c7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基’ (4) 經取代.或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且 限制條件係若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4_烷基-苯 基4-燒氧基-苯基或4·齒代-苯基。 2. 如明求項1之化合物，其中Ra係氫。 3. 如叫求項1之化合物，其中…係^丨_C6烷基或鹵代^「匕烷 基。 4. 如請求項3之化合物，其中尺3係甲基。 5. 如申請項1之化合物，其中Rb係芳基或雜芳基。 6. 如請求項5之化合物，其中Rb係選自由笨基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、i哚基、噻唑基及噻吩基組成之群。 7. 如請求項1之化合物，其中…係選自由經取代笨基經 取代吨咬基、經取代㈣基、經取代。比。秦基、經取代。引 114740-1010703.doc 1373471 °朵基、經取代噻唑基及經取代噻吩基組成之群。 8'如請求項7之化合物，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、 °比°秦基、吲哚基、噻唑基及噻吩基可經經取代或未經取 代芳基或者經取代或未經取代雜芳基取代。 9.如請求項7之化合物，其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、 °比°秦基、吲哚基、噻唑基及噻吩基可經齒基取代。 10·如請求項9之化合物，其中該卤基係氟。 11. 如請求項1之化合物，其中R係選自由氫、未經取代烷基 及經取代烷基組成之群。 12. 如請求項n之化合物，其中R係選自由氫、苄基、1(4_ 甲氧基苯基）乙基、曱基、3-胺基丙基及2-曱基-2-嗎啉基 丙基組成之群。 13_如凊求項1之化合物，其具有式（la), Ra Ο(la) 〇 其中R、Ra及Rb係如式⑴之先前定義 14.如請求項1之化合物，其具有式（II)， 114740-1010703.doc 1373471 Ra Ο(Π) 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽， 其中 η係0或1， 其中Ra係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 齒基， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) C「C6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； 其中R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 經取代或未經取代Ci-G烷基， 114740-1010703.doc 1373471 (3) 經取代或未經取代C2c6烯基， (4) 紐取代或未經取代c2_C6炔基， (5) 經取代或未經取代eye?環烷基， (6) 經取代或未經取代C5_C7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8)經·取代或未經取代雜芳基，及 (9)經取代或未經取代雜環基；其中，若η係1， CQ1及Ν，且Ζ係選 Ζ基團係Ν，且 X係C，每一位置處之γ係獨立地選自 自CR2及Ν，限制條件係不超過3個γ及 其中若11係〇，X係C或Ν，每一位置處之¥係獨立地 選自CQ N NQ、〇及§，限制條件係不超過4個X及γ 基團係Ν及NQ2且不超過丨個丫基團係8或〇 ; 其中，每一位置處之q1係獨立地選自由下列組成之群： ⑴氩，(2) 自基， (3) 經取代或未經取代c,-c6烷基， (4) 經取代或未經取代c2-c6烯基， (5) 經取代或未經取代c2-c6炔基， (6) 經取代或未經取代c3_C7環烷基， (7) 經取代或未經取代c5_C7環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， (9) 經取代或未經取代雜芳基， (10) 經取代或未經取代雜環基， 114740-1010703.doc 1373471 (π)經取代或未經取代胺基， (12) -OR3 或-SR3， (13) -C(0)R3、-C02R3、-C(0)N(R3)2、-S(0)R3、-S02R3 或-so2n(r3)2， (14) -0C(0)R3、-N(R3)C(0)R3 或·n(r3)s〇2r3， (15) -CN，及 (16) -N02 ; 其中’每一位置處之Q2係獨立地選自由下列組成之 群： ⑴氫， (3)經取代或未經取代C丨-c6烷基， (4) 經取代或未經取代c2-c6烯基， (5) 經取代或未經取代c2-c6炔基， (6)經取代或未經取代C3-C7環烧基 ⑺經取代或未經取代C5-C7環稀基 (8)經取代或未經取代芳基， ―凡木、-坐取代雜芳基 (10)、’!取代或未經取代雜環 其中R係iP白山 ^ f選自由下列組成之群. ⑴氫， 、 ， «I , 及 ()經取代或未經取代。 (4) '〇R3' -SR3^.NHR3'. 其中’每-位置處之R、獨立地選自由下列 I14740-1010703.doc 1373471 群： ⑴氣， (2) 經取代或未經取代c,-c6烷基， (3) 細:取代或未經取代C2_c6烯基， (4) 經取代或未經取代C2_c6炔基， (5) 經取代或未經取代〇3-〇7環烷基， (6) 級取代或未經取代c5-c7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； 一=條件係W係胺基，則χ、γ、ζ^—起不可形成 土、4-烷基·笨基、4·烷氧基_苯基或4·卣代· 15. 如5奢求項ι4之化合物其中Ra係氫。 16. 如明求項14之化合物，其中_經取代或未經 烷基。 八 17. 如請求項16之化合物，其中Ra係甲基。 18. 如請求項14之化合物，其中Q,或心之—者係選自由瘦 取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取 代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代C”C4炫基及 經取代或未經取代Cs-C7環烯基組成之群。 19. 如請求項】8之化合物，其中該芳基、雜環基雜芳基、 C3-C7%貌基及C5_C7環婦基係選自由下列組成之群：苯 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑 基、三唾基、《基…惡二唾基、嗔二唾基、咬读基、 114740-I010703.doc 1373471 喧嘴基、異喹琳基、異。惡唾基、鳴唑基、嗟嗤基、嗎嘴 基、六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基'環己基、環戊 基·'環己烯基及環戊烯基。 . 2〇.如請求項19之化合物，其中Qi或Q2中之一者係選自由下 列組成之群：（2-羥基-乙基胺基）·吡嗪-2-基、1H-吡唑·4-基、甲基-1Η-0比《^-4-基、1-曱基-1Η-0比吨-4-基、2-(5-曱基-吡啶-2-基）-笨基、2,3-二氟-苯基' 2,3-二甲氧基-苯 基、2,4-二氟-苯基、2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二曱氧基· 嘴咬-5-基、2,5·二氟·苯基、2,6_二氟-苯基、2,6_二曱基_ 鲁 。比咬-3-基、2-乙醯胺基苯基' 2-胺基羰基苯基、2-胺基· 响咬-5-基、2-氯-4-甲氡基-嘧啶-5-基、2-氣-5-氟-吡啶· 3-基、2-氣·苯基、2-氣-吡啶-3-基、2-氣啶-4·基、2· 二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基·苯基、2-乙氧基-噻唑_4_ 基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-曱 基-苯基' 2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基' 2-氟 苯基、2-氟比啶-3-基、2-羥基甲基-3 -曱氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟曱基· 苯基、2-甲氧基-苯基、2_甲氧基比啶-3-基、2-甲氧基· 嘧啶-4-基、2-甲氧基·噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基· 吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3_基、2-苯氧基苯 基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5·基、2-三氟曱氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯基、3,4·二曱氧基-苯基、3,5-二甲基-異 噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基笨基、3-胺基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯比嗪-2-基、3-氰基笨 114740-1010703.doc • 8 · 1373471 基、3-二曱基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲 基-苯基、3_乙炔基-苯基、3·氟-6-曱氧基·吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪·2_基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-甲氧 基羰基苯基、3·甲氡基笨基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-曱 基-3Η-咪唑并[4,5-bp比嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基·吡 啶-2-基、3-三氟曱氧基苯基、3·三氟甲基苯基、夂5-二 曱氧基_嘧啶基、4-胺基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氣-2,5-二 曱氧基-苯基、4-氯_2_氟_苯基、4_氯_2_甲氧基·5甲基_ 笨基、4-氣-吡啶_3·基' 4_二氟_2_甲基-苯基、4•乙氧義 5_氟-咳咬-2-基、4_乙氧基嚙咬冬基、心乙氧基 基、4_乙基-1H-h3_基、4·氟_2_甲氧基-笨基、扣氟 2-曱基-苯基、4-氟苯基、4·甲氧基_5_曱基·嘧啶基、 4-曱氧基-吡啶-3-基、4_甲氧基_嘧啶_2_基、扣甲氧基嘧 啶-5-基、4-甲基·笨基、4·甲基·吡啶_2_基、 1 T基-吡 咬冬基、4_°比略咬-1·基基、二曱氧基十秦_ 2-基、5-乙Si基-嚷吩_2•基、5_胺基_6-乙氧基十秦々 基、5_胺基_6_甲氧基·3_甲基比唤_2·基、5·胺基^甲氧 基“比咬-2-基、5_氣-4_曱氧基嘴咬士基、 基-吼嗪·2·基、5•二甲基胺基_6甲氧基_〇比嗪^基、5 氟-2_甲氧基苯基、5·氟_4_甲氧基-嘧啶_2_基、％氟 氧基比嗓-2-基、5•氟κ2_基、5•甲氧基“比咬:· 基、5-曱氧基-嘆吩_2_基、5_三氟甲基喷。定基、6 醯基-吡啶-2-基、6_氯_吡。秦々·基、6•乙氧基-吡嗪： 基、6-乙氧基1咬_2_基、6m2•基、6_氣、啶·/· 114740-1010703.doc •9- 1373471 基、6-羥基-吡啶-2-基、6-曱氧基-5-曱基胺基-吡嗪-2-基、6 -甲氧基-5 -甲基-0比。秦-2 -基、6 -甲氧基-。比。秦-2 -基、 6-甲氧基比啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-曱基胺基-0比0秦-2 -基、6-曱基比咬-2-基、5 -胺基-6-(2，2,2-二氣乙 氧基）。比。秦-2-基及6-二氟j曱基- °fct咬-2-基。 21.如請求項14之化合物，其具有式（Ila)， Ra Ο或其互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中Ra、R、 X、Y、Z及η係如上文式（II)之先前定義。 22.如請求項1之化合物，其具有式（III)，114740-1010703.doc -10· 1373471 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽， 其中 Ra係選自由下列組成之群： ⑴氩， 〈2)卣基， (3)羥基， (4) C〗-C6院氧基， (5) 琉醇， (6) CVQ烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (1 〇)經取代或未經取代雜芳基，及 (11)經取代或未經取代雜環基； R4係氫或者經取代或未經取代Cl_c6烷基； R5係氫、烷基，烷氧基或鹵基； R6、R7、R8及R9各獨立地選自由氫、烷基，烷氧基、 齒基、經取代或未經取代芳基及經取代或未經取代雜芳 基組成之群；或者 其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，且 限制條件係若113係胺基且R6、R7、R8及R9 係氫，則R5不 可為氫、烷基’烷氧基或鹵基。 23 ·如請求項22之化合物，其中Ra係氫。 24.如請求項22之化合物，其中Ra係經取代或未經 取代 114740-1010703.doc 1373471 25.如請求項24之化合物，其中Ra係甲基。 > 基、1-(4-基-2-嗎啉基 %如請求項25之化合物，其中r4係選自由氫、 甲氧基苯基)乙基 '甲基' 3-胺基丙基及2_甲 丙基組成之群。 2入如請求項26之化合物，其中R4係氫。 28.如請求項22之化合物，其中r5係氫或氟。 A如請求項22之化合物，其中r7、r8、r9各自係氣。 3〇.如請求項22之化合物，纟中r6係選自由經取代芳基及經 取代雜芳基組成之群。 31.如請求項30之化合物，其中該芳基雜芳基係選自由下列 組成之群：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、 嘴咬基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、 噁二唑、噻二唑、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑 基、0i唑基及售吩基。 32.如請求項31之化合物，其中R6係選自由下列組成之群： (2-羥基-乙基胺基）_吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基' 1-曱基-1H-吡唑-4-基、2-(5-曱基比啶-2-基）-苯基' 2,3-二氟-苯基' 2,3-二曱氧基-苯基、2,4-二 氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6·二氟·苯基、2,6-二曱基-吡啶-3-基' 2-乙醯胺基苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氣-5-氟比啶-3-基、2-氣-苯基、2-氣-此啶-3-基、2-氣-。比啶-4-基、2-二氟-3-甲 I14740-1010703.doc •12- 1373471 氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-曱氧基-苯基、2 -氟-3 -曱基苯基、2 -氟-4-曱基-苯基、2-氟-5-曱氧基-苯基、2 -氟-5-甲基苯基、2 -氟苯基、2 -氟-。比啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基笨基、2-羥基甲基苯 基、2-異啥淋-4 -基、2-曱氧基-5-二氟曱基-苯基、2-曱 氧基-苯基、2-甲氧基-β比唆-3-基、2-曱氧基-响咬-4-基、 2- 甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-曱基-吡啶-3-基、 2_氧代-1，2 -二風-咬-3 -基、2 -苯氧基苯基、2 - °比咬-3_ 基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯 基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-.二甲基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基羰基苯基、 3- >臭_苯基、3 -氣比°秦-2 -基、3 -乳基苯基、3 -二甲基胺 基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-曱基-苯基、3-乙炔 基-苯基、3-氟-6-曱氧基比啶-2-基、3-氟苯基、3-氟比 嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-曱氧基-吡嗪-2-基、3-曱基-3H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三 氟曱氧基苯基、3-三氟曱基苯基、4,5-二曱氧基-嘧啶-2-基、4 -胺基-5-氣-喊。定-2 -基、4 -氯-2,5 -二曱氧基-苯基、 4 -氣-2-乳-苯基、4 -氣-2-甲氧基-5-曱基-苯基、.4-氣-0比 咬-3-基、4 -二氟^2-曱基-苯基、4 -乙氧基-5-戴-°¾咬-2_ 基、4 -乙氧基-嘴。定-2 -基、4 -乙氧基-喊咬-5 -基、4 -乙基· 1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-曱基-苯 基、4 -乳苯基、4-甲氧基-5-甲基-♦咬-2-基、4-曱氧基- 114740-1010703.doc -13 - 1373471 吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、 4-曱基-苯基、4-甲基比啶-2-基、4-曱基-吡啶-3-基、4-。比洛咬-1 -基-♦咬-2 -基、5，6 -二曱氧基-。比嘻-2 -基、5 -乙 酿基-嗟吩-2 -基、5 -胺基-6 -乙氧基-。比嗓-2 -基、5 -胺基-6 · 甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-胺基-6-曱氧基-。比啶-2-基、5 -氣-4-曱氧基-°¾咬-2 -基、5 -氯-6-曱氧基-。比唤- 2-基、5-二甲基胺基-6-甲氧基比嗪-2-基、5-氟-2-曱氧基 苯基、5 -敦-4 -甲氧基-响咬-2-基、5 -氣-6-曱氧基-σ比嘻- 2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-曱氧基-扯啶-3-基、5-甲氧基-噻 吩-2 -基、5 -二氣甲基-峨咬-2 -基、6 -乙酿基-。比咬-2 -基、 6 -氯-ΰ比σ秦-2 -基、6 -乙氧基-°比°秦-2 -基、6 ·乙氧基-0比咬-2 -基、6 -氣-。比- 2 -基、6 -敗-0比- 3 -基、6 -爹至基-°比- 2 -基、6-甲氧基·5·甲基胺基比嗪-2-基、6-曱氧基-5-甲基-17比σ秦-2 -基、6 -甲氧基-17比17秦-2 ·基、6 -甲氧基-σ比咬-2 -基、 6 -曱氧基·0比咬-3 -基、6 -曱基胺基-ptb嗓· 2 ·基、6 -曱基·。比 咬-2-基、5-胺基- 6- (2，2，2 -二氣^乙氧基）°比°秦-2-基及6-二 氣曱基-0比。定-2 -基。 33.如請求項22之化合物，其具有式（Ilia)， 114740-1010703.doc 14- 1373471或其互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中Ra、R4、 X、γ、Z及η係如式（πΐ)之先前定義且限制條件係若RaS 胺基且R6、R7、R8及R9係氫，則R5不為氫、烷基、烷氧 基或自基。 34·如請求項1之化合物，其具有式（IV)，(IV) 或其立體異構體、 其中 互變異構體或醫藥上可接受之鹽， •c6烷基 R4係氫或者經取代或未經取 r5係氫或齒基， R6a係選自由氫、豳基 '經取 … 或未、，'巫取代芳基及經取 I14740-1010703.doc •15- 35. 36. 37. 38. 39. 代或未經取代雜芳基組成之群。 如請求項34之化合物，其中r4>^ 田备《 R係選自由氫、苄基、1-(4- 甲氧基苯基）乙基、甲基、3- 丙基組成之群。 職丙基及2_甲基I嗎隸 如請求項35之化合物，其中r5係氫或氟。 如凊求項34之化合物，其中R6a卷 丹係選自由經取代芳基及經 取代雜芳基組成之群。 如請求項37之化合物，其中該芳基雜芳基係選自由下列 組成之群：呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基、嗒嗪基、。比唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、 噁二唑、噻二唑、喹啉基、異喹啉基 '異噁唑基、噁唑 基、噻唑基及噻吩基。 如請求項38之化合物，其中係選自由下列組成之群： (2-羥基·乙基胺基）_吡嗪-2_基、m•吡唑4基、丨甲基、 1H-吡唑·4_基、i_甲基]H_吡唑_4基、2_(5•甲基_吡啶· 2-基）·苯基、2,3_二氤_苯基、2,3_二甲氧基_苯基、2,4_二 氟·笨基、2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶_s_ 基、2,5-二氣-苯基、2,6-二氧-苯基、2,6-二甲基比咬_3~ 基、2-乙醯胺基苯基、2-胺基羰基笨基、2·胺基·嘧啶 基、2-氣-4-曱氧基·峨啶-5-基' 2·氣-5-氟-吡啶-3-基、2_ 氣·本基、2-氯-。比咬-3-基、2-氣比咬-4-基、2-二氣-3-甲 氧基苯基、2-乙基-笨基、2-乙氧基-嗟β圭-4-基、2-氟-3- 甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2 氟_5·甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟笨基' 2-氟 U4740-1010703.doc *16- 1373471 。比啶-3-基、2-羥基甲基-3-曱氧基苯基、2-羥基甲基苯 基、2-異喹啉-4-基、2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲 氧基-苯基、2 -甲乳基-咬-3 -基、2 -曱氧基-喊咬-4 -基、 2-甲氧基-噻唑-4-基、2-曱基-苯基、2-甲基-吼啶-3-基、 2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟曱氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯 基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二曱基-異噁唑-4-基、3,6-二曱基-吼嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基羰基苯基、 3 ->臭-苯基、3 -氣-吼°秦-2 -基、3 -鼠基本基、3 -二甲基胺 基苯基、3-乙氧基-苯基、3 -乙基-4-曱基-苯基、3-乙炔 基-苯基、3 -氣-6-曱乳基-σ比咬-2-基、3 -氣苯基、3 -氣(-°比 嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-曱氧基-咐嗪-2-基、3-曱基-3Η-咪唑并 [4，5 - b ]0比唤-5 -基、3 -甲基苯基、3 -曱基-°比σ定-2 ·基、3 -二 氟曱氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二曱氧基-嘧啶·2-基、4 -胺基-5-氣-嘴咬-2-基、4 -氣-2,5 -二曱氧基-苯基、 4 -氣-2 -氣-苯基、4·氣-2-曱氧基-5-甲基-苯基、4 -氣-cfcb 咬-3 -基、4 -二氣-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氣-嘴咬- 2_ 基、4 -乙氧基-喊咬-2 -基、4 -乙氧基-喷咬-5 -基、4 -乙基· 1H-吡唑_3·基、4-氟-2-甲氧基笨基、4_氟-2-曱基-苯 基、4 -氣苯基、4-曱氧基-5-曱基-喷咬-2-基、4·曱氧基_ 吡啶-3-基、4·甲氧基-嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-5-基、 4-曱基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-0比略咬-1 -基-嘯咬-2 -基、5，6 -二甲氧基-°比°秦-2 -基、5 -乙 I14740-1010703.doc •17- 1373471 酿基-售吩-2 -基、5 -胺基-6 -乙氧基-D比。秦-2 -基、5 -胺基-6 -曱氧基-3-曱基-吡嗪-2-基、5-胺基-6-甲氧基-吼啶-2-基、5-氣-4-曱氧基-嘧啶-2-基、5-氣-6-曱氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基胺基-6-甲氧基-η比嗪-2-基、5-氟-2-曱氧基 苯基、5 -氣-4-曱氧基-0¾唆-2-基、5 -氣-6-曱氧基比。秦- 2-基、5 -氣-α比咬-2 -基、5 -曱氧基-°比咬-3 -基、5 -曱氧基-嗟 吩-2-基、5-三敗甲基-0¾咬-2-基、6-乙酿基-D比咬-2 -基、 6 -氣-°比B秦-2 -基、6 -乙氧基-°比唤-2 -基、6 -乙氧基-。比淀-2 -基、6 -氣-°比咬-2 -基、6 -氣-。比咬-3 -基、6 -經基-D比咬-2 -基、6-甲氧基-5-甲基胺基比嗪-2-基、6-曱氧基-5-甲基-0比°秦-2 -基、6 -甲氧基-D秦-2 -基、6 -曱氧基-0比咬-2 -基、 6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基胺基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡 0定-2 -基、5 -胺基- 6- (2,2,2-二氣乙氧基）。比。秦-2-基及6 -二 氟曱基啶-2-基。 40.如請求項34之化合物，其具有式（IVa)，(IVa) 或其互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中 114740-1010703.doc -18- 1373471 R4、R5及R6a係如式（IV)之先前定義。 41.如請求項14之化合物，其具有式（V)，Ra 0(V) 其中R10及R11獨立地為Q1，且Ra、R、Q1及Q2係如式 (II)之先前定義。 42.如請求項41之化合物，其具有式（Va)，(Va) 其中R1G及R11獨立地為Q1，且Ra、R、Q1及Q2係如式 (V)之先前定義。 43.如請求項1之化合物或立體異構體、互變異構體或其醫藥 上可接受之鹽，其係選自以下： 114740-1010703.doc -19- 1373471114740-1010703.doc -20· 1373471114740-1010703.doc •21 - 1373471114740-1010703.doc 22- 1373471化合物 結構 19 ChL 0 N"W^NH ¥人1^人人 F 20 CK 0 Ν^γ^ΝΗ h^N人N人人 CCa 21 CH- 0 N^j^NH h3c，〇 22 CH, 0 N^V^NH H2N^N人人 fj〇Cf 23 ch3 0 N"C^NH h2n义n人 CC^F ch3 24 ch3 0 N^C^NH H2N 又 N^sAAp 114740-1010703.doc -23- 1373471114740-1010703.doc • 24· 1373471114740-1010703.doc -25- 1373471 化合物 結構 37 38 Ρ j r? CH3 39 f3?广？ H3C-0 40 CH, 0 N-O-NH H2N 人 h3c,0VnY^^f h3c^n 41 ch3 0 νΛ^Λνη HzN'^X 42 0 N^V^NH H2N 人 N 乂^^Y^j| Η3ο^°γΝ^^ 114740-1010703.doc 26- 1373471114740-1010703.doc 27- 1373471114740-1010703.doc 28- 1373471114740-1010703.doc 29- 1373471114740-1010703.doc 30- 1373471114740-1010703.doc -31 - 1373471114740-1010703.doc -32- 1373471114740·丨0丨0703.doc 33- 1373471114740-10l0703.doc •34- 1373471114740-1010703.doc -35- 1373471 化合物 结構 104 Γΐ N^r^NH HjC-〇 H2N N 105 ch3 〇 NAJAn^^CH2 H2N人 H2N^tT 106 H,N h3c*° 107 f h2n〆 ό& CC 八ch3 XX o ch3 108 H/l 5¾¾ h3c，0 109 H2N〆 pr h3c'〇 ^ch3 XX 110 h2n〆 ch3 o to a 八ch3 XX 114740-1010703.doc 36- 1373471化合物 結構 111 CH, 〇 .TO：1 CH, 112 r^V^F cK*VN OH 113 AS 〜0H ϋγί Η,Ο-0 114 115 ll^N h3c° 116 h3c,0 117 9x^f CHl 9chs 114740-1010703.doc -37- 1373471114740-1010703.doc • 38 - 1373471 化合物 結構 124125126 127 128 129F FF F114740-I010703.doc -39- 1373471 化合物 結構 130 ch3 〇 h3c>0 c0〕 131 CHa ο 介J H3C'cyjAAF Λ 132 CHa 0 H2N人N人入^^ h3c-°yV^f 133 H2N 入 N 134 印？ pr^F v0 135 co 0 H’N^CX InX〇xh3 I14740-1010703.doc 40- 1373471114740-1010703.doc -41 · 1373471 化合物 結構 142143144145146147114740-1010703.doc -42- 1373471114740-1010703.doc -43· 1373471114740-1010703.doc • 44· 1373471114740-I010703.doc -45- 1373471 化合物 结構 168 CH3 0 Cr^F Ν 169 O^F N F 170 Γ3! οΛΛρ 、N^F 171 Η,Ν^Μ-kA^. H3C,〇v^N 丫 172 CH, 0 N丨人j^NH H2N ^ Νλ 173 CH, 0 N丨人j^NH H2N 人 、 Br^S 174 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ H2N义N人入 h3c^o^^A^f 114740-1010703.doc 46- 1373471 化合物 结構 175 〇176 〇0 177 〇0 178 〇179 〇180 〇181 〇1l4740-l010703.doc •47- 1373471114740-1010703.doc 48- 1373471114740-1010703.doc 49- 1373471 化合物 結構197ch3 198199200114740-1010703.doc -50- 1373471114740-1010703.doc •51 - 1373471 化合物 結構 208 0 η2ν ifV^F HjN^fN h3c，〇 209 CH- 0 々NH 210 h3c 〇 χΎ^Τ H2N 人 Br^^F 211 "cXi Ν^γ^ΝΗ h2n 人 gr^F H3CT〇 212 H3C1 0 H3CT〇 213 CH, O n-Canh H2N 义 °'C^ 114740-1010703.doc ·52· 1373471114740-1010703.doc 53- 1373471114740-1010703.doc -54- 1373471114740-1010703.doc -55- 1373471 化合物 結構 233 CH3 0 Ν^γ^ΝΗ η2’ΛΑγν Η3^°Χ J s Ν 234 Ο N^V^NH Η2Ν 人 Ν 人 h3c^〇^n^A^ η2ν入 235 CH- Ο N^j^NH H2N^N^^V^i Η2Ν Ν 236 CH, 0 Ν丨人广ΝΗ H2N^N^^OL CH BΓ^Λ^K0^CH3 237 CH, 0 N^j^NH Η3〇,〇γΝ^^ίίί^〇ΧΗ3 238 CH, 0 νΛ^Λνη Η2Ν人Ν人人 H3Cn^丫 Η2Ν入Ν夕 239 CH, 0 Ν^γ^ΝΗ η2ν 人 Η3〇^〇γΝς?ΛίΛ〇ΧΗ3 114740-1010703.doc 56- 1373471114740-1010703.doc -57- 1373471 化合物 結構 247 CHj 0 N^V^NH Η，γΝγ^ h>c'nAn^ CHS 248 ch3 0 H2N义 ν〇γΝf CHj 249 CH3 0 N^Sr^NH CH. h2n 人 250 ch3 0 h2n 人 Ν^^γγΟ 251 CH, 0 N^W^NH h2n 人 n^^^v^V〇、ch3 H^o^yu 252 O N^V^NH H.c-^yu 253 CH, 0 n-Canh H〜Ο γ^〇八^ h2n^u 114740-10l0703.doc 58- 1373471化合物 結構 254 CH, Ο Η3ο,0γΝγ^Ν^〇^〇Η3 h2n^n^ 255 ch3 0 N^V^NH H2N 又 H3C，〇f八 CH3 256 CH, O n-Canh h2n 又 ^人乂^^ H3C^NJ^^〇aCH3 257 CH, 0 對掌性 々NH H’N^XX ό 258 CH, 0 對掌性 nY^nh H2N 又 259 JH3 0 對掌性 Ν"^γ^ΝΗ H3c 人 ch3 260 ch3 0 對掌性 N^V^NH h2n 义 r^^Y^YF H3c^vy^ 114740-1010703.doc -59- 1373471114740-1010703.doc ·60· 1373471化合物 結構 268 ch, 〇 對掌性 IVV HjN 入 ⑼ N 269 〇 對掌性 N^V^NH h’^OLf ό 270 j對掌性 Γ f η入广 271 CH3 0 對掌性1 χΗ h2n入〆 272 9 對掌性 N^V^NH 丫 HjN人〆 273 ch3〇 對掌性 NiikVANH H2N 人 N 人入^"γ"〇、ΟΗ3 ν^ΑΛρ HjNV H3C，。 I14740-I010703.doc -61 - 1373471 化合物 結構 274 CH, 0 對掌性 小Η H3c'0 275 ?h3 9 對掌性 N^^V^NH H2N 人 pr^F H,C^° 276 ch3 〇 射掌性 N II NH Η2Ν^Ν^^>ί^γ"〇ν〇Η3 277 ch3 0 對掌性 H/Xy^〇.Hj N)^kA〇 h2n 人^N h3c^"ch3 h3c'0 278 5^3 § 對掌性 Ν|^ΑΛ〇 *^N㈠/人％ h3c-° 279 CH, 0 Si掌性 又 H3CT〇 280 ?H3 0 對掌性 η，^λλ又 h3c 入 ch3 114740-1010703.doc -62- 1373471化合物 结構 281 CH, Ο 對掌性 N|^NH HjN 人 N人’ CH3 h3c，° 282 ch3 o 對掌性 Ν^γ^ΝΗ H2N 人 N 人 CH3 h3c，0 283 CH3 O 對掌性 Ν^^γ^ΝΗ Br 人'^0，CH3 284 ch3〇 対掌性 N 人jj^NH Hj：c ^XX°'CH3 3Hj ?h3 285 對掌性 l l| NH H2N 人 N 人）^^|^〇、CH3 Η3〇ν/〇γΝγ^Λ(? H2N 人 / CH3 286 9h3 9 對掌性 frr H^N入N>''·^^^*γ^| Br 人Ά〇Α(：Η3 287 CH3 0 對掌性 xJi'T H2 OH 288 CH, 0 對掌性 々NH H2N 人 114740-1010703.doc -63- 44. -種包括一醫藥上 Λτ. ^ 又疋載劑及—如請书TS 任一項之化合物的組合物。 奮求項！至434 45·如請求項44之組合 具進一步包令5 列組成之群的 艾已3至夕一種選自由τ 濱、伊馬替尼、曲司佐#丄抬撲替康' 吉西伯 馱、碳鉑、順鉑、t ^ 甲醯四氫葉 ^ 紫杉烷、特务、他濱、環磷醯# ^ ^ 化生物鹼、吉^ ，胺、長春 尼、埃羅替尼右雷仿拉尼、·蘇尼替尼、索拉非 46.-種如生、蒽環類及利妥昔單抗。 種如'未項1至43中任-項之化合物在製備一用於醉 由調節HSP90活性來仏银A瓶々紅仏/ 用於藉 來…療人類或動物党試者之病況之藥 物中的用途。 47·如請求項46之用途，其中該病況係癌症。 48.如請求項1之化合，，其係用於治療癌症。 49· 一種用於製備如請求項1之式⑴化合物或其立體異構 體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽的方法，其包括： (a) 使式（I)化合物與一酸反應以生成一酸加成鹽；或 (b) 反應一式（I)之酸加成鹽以生成一式（1)之游離鹼化合 114740-1010703.doc • 64 - 1373471 物；或 (C)使一式（VI)之中間體化合物與胍或胍衍生物反應以 生成式（I)化合物， RaRRb (VI) 其中Ra、R及Rb係如式（I)之定義且W係Ο或NR41"，其 中R'及R"獨立地為Η或烷基。 50,;請求項49之中間體化合物，其中Ra係曱基。 5 1.如請求項49之中間體化合物，其具有式（VII)，其中 R係如式（VI)之定義； R5係氫或鹵基；且R6a係選自由鹵基、經取代或未經取 代芳基及經取代或未經取代雜芳基組成之群。 I14740-1010703.doc -65-
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| CN105727297A (zh) * | 2008-11-28 | 2016-07-06 | 诺华股份有限公司 | 包含hsp90抑制剂和mtor抑制剂的药物组合 |
| US20110230499A1 (en) * | 2008-11-28 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Hsp90 inhibitors for therapeutic treatment |
| AU2009319050B2 (en) * | 2008-11-28 | 2014-01-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a pyrido [4, 3-d] pyrimidine derived Hsp90-inhibitor and a HER2 inhibitor |
| AR075180A1 (es) * | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
| AR077405A1 (es) | 2009-07-10 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer |
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| DE60206363T2 (de) * | 2001-02-12 | 2006-07-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-substituierte pyridopyrimidine |
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| US20100152206A1 (en) | 2005-01-07 | 2010-06-17 | Ralph Mazitschek | Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof |
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