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TWI364415B - Amide derivatives - Google Patents

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Publication number
TWI364415B
TWI364415B TW094146388A TW94146388A TWI364415B TW I364415 B TWI364415 B TW I364415B TW 094146388 A TW094146388 A TW 094146388A TW 94146388 A TW94146388 A TW 94146388A TW I364415 B TWI364415 B TW I364415B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
cyclopropyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
TW094146388A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200635901A (en
Inventor
Ian Alun Nash
Kenneth Mark Page
Paul Allen Bethel
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB0507513A external-priority patent/GB0507513D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200635901A publication Critical patent/TW200635901A/zh
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Description

1364415 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醯胺衍生物或其醫藥學上可接受之鹽，其 適用作細胞激素調節之疾病的抑制劑。本發明亦係關於勢 造該等酿胺衍生物之方法，含有該等醯胺衍生物之醫藥組 合物及其在治療方法中之用途，例如依靠抑制細胞激素調 卽之疾病。 【先前技術】
本發明中所揭示之酿胺衍生物係諸如腫瘤壞死因子（後 文中稱為TNF)(例如TNFa)之細胞激素及介白素（後文中稱 為IL)家族之多種成員（例如IL-1、IL_6& IL 8)之生成的抑 制劑。因此，本發明之醯胺衍生物將適用於治療疾病或醫 學病症，在該等疾病或醫學病症中發生細胞激素之過度生 成，例如TNFcx或IL-丨之過度生成。已知細胞激素藉由諸如 單核細胞及巨噬細胞之廣泛多種細胞生成且細胞激素引起 多種生理學效應，咸信其在諸如炎症及免疫調節之疾病或 醫學病症中係重要的。舉例而言，在細胞訊號級聯中已涵 蓋TNFa及IL-1，咸信細胞訊號級聯有助於諸如炎症及過敏 性疾病及細胞激素誘發性毒性之疾病狀態的病理學。亦已 知在某些細胞系統中，丁购先於諸如IL]之其它細胞激素 生成且調節諸如IL-1之其它細胞激素生成。 已涵蓋在以下過程 活性之類廿烷酸、 如藉由刺激T-輔助 舉例而言，細胞激素之異常水平亦 中：生成諸如前列腺素及白三烯之生理 刺激諸如膠原酶之蛋白分解酶釋放、例 107I94.doc 6 .· ® 1364415 細胞活化免疫系統、活化引起鈣再吸收之破骨細胞活性、 刺激蛋白聚糖自（例如）軟骨釋放、刺激細胞增殖及血管生 成。 亦咸信細胞激素涵蓋於以下過程中：生成及發展諸如炎 症及過敏性疾病之疾病狀態，該等疾病狀態為例如關節炎 症（尤其類風濕性關節炎、骨關節炎及痛風）、胃腸道炎症 (尤其發炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)及胃炎）、皮膚疾病（尤其牛皮癖、濕疹及皮炎）及 呼吸道疾病（尤其哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻 塞性肺病及成人呼吸窘迫综合症）；及生成及發展多種心 臟血s病及腦血管病’諸如充血性心臟衰竭、急性心臟衰 竭“肌梗塞、動脈粥樣硬化斑之形成、高血壓、血小板 凝集紋痛、中風、再灌注損傷、包括再狹窄及周邊血管 疾病之血管扣傷、及（例如）多種骨新陳代謝失調症，諸如 月貝疏fe症(包括老年骨質疏鬆症及絕經後骨質疏鬆症卜 佩吉特氏病（Paget's disease)、骨轉移、高血約症甲狀旁 =功能充進、骨硬化、f f疏鬆症（㈣叫⑽⑷及牙周 炎、及可伴隨類風濕性關節炎及骨關節炎之骨新陳代謝中 之異常:是化。細胞激素之過度生成亦已涵蓋於以下過程 ，調即細菌、真菌及/或病毒感染之某些併發症，該等 併發症為諸如㈣素性休克、膿毒性休克及毒性休克綜合 症，及調節CNS外科手術或損傷之某些併發症，該等併發 症，諸如神經創傷及缺血性中風。細胞激素過度生成k 涵盍在調節或加劇包括下列疾病之疾病的發展中：軟骨或 I07I94.doc 1364415 肌肉再吸收、肺纖維化、硬化症、腎纖維化、在某些慢性 疾病中發現之惡病質，該等慢性疾病為諸如惡性疾病及後 天性免疫不全症候群（AIDS)、慢性阻塞性肺病、腫瘤侵襲 及腫瘤轉移及多發性硬化症。細胞激素過度生成亦已涵蓋 在疼痛中。 TNFa在引起類風濕性關節炎之細胞訊號級聯中所起之 中心作用的證據係藉由在TNF a之抗體之臨床研究中之功 效提供（The Lancet，1994, 344, 1 125 及 British J0urnal 〇f Rheumatology, 1995, 34, 334) 〇 因此，咸信諸如TNFoc及IL-1之細胞激素係相當大範圍 之疾病及醫學病症的重要介體。從而預期此等細胞激素之 生成及/或效應的抑制將有利於該等疾病及醫學病症之預 防、控制或治療。 並非希望暗示本發明中所揭示之醯胺衍生物僅依靠在單 一生物學方法上之效應而具有藥理學活性，咸信該等醯胺 衍生物依靠抑制酶p38激酶來抑制細胞激素之效應^ p38激 酶’另外已知為細胞激素抑制結合蛋白質（後文中稱為 CSBP)及再活化激酶（後文中稱為RK),係酶之經分裂素活 化之蛋白質（後文中稱為map)激酶家族之一成員，已知其 藉由生理應力活化，生理應力諸如藉由離子化輻射、細胞 毒素試劑及例如内毒素（諸如細菌脂多糖）之毒素誘發，及 藉由諸如細胞激素（諸如TNFa及IL-1)之多種試劑誘發。已 知p38激酶磷酸化某些細胞内蛋白質，該等蛋白質包括在 導致諸如TNFa及IL· 1之細胞激素之生物合成及排泄的酶步 107l94.doc 1364415 驟的級聯中。已由 G. J. Hanson 在 Expert Opinions on
Therapeutic Patents，1997, 7, 729_733 中評論 p38 激酶之已 知抑制劑。已知p38激酶存在於鑑別為ρ38α&ρ38β之同功 異型物中。 本發明中所揭示之化合物係諸如TNF、尤其TNFtx之細胞 激素、及尤其IL-1之多種介白素之生成的抑制劑。 自國際專利申請案W0 00/55 153中已知某些喹唑啉酮·苯 甲醯胺衍生物係諸如TNF之細胞激素及多種介白素之生成 的抑制劑。 存在對於發現具有潛在細胞激素抑制活性且具有所要藥 理學活性概況之另外化合物的需要。 【發明内容】 根據本發明，提供一種式I之化合物
Η Ν 一 R4 R5 其中m為ο、1或2 ; R1為鹵基、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（2-6C)烷 醯基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（i_6C)烷基磺 醯基、羥基-(2-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基、二-[0-6(:)烷基] I07194.doc 胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、胺甲醯 基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷氧基、 胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷 基]胺基-(1-6C)烷基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷 基胺曱醯基-(1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷胺基、氰基-(2-6C)烷胺基、i基-(2-6C)烷胺基、胺基-(2-6C)烷胺基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷胺基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷胺基、雜芳基、雜芳基-(1_ 6C)院基、雜芳氧基、雜芳基- (1-6C)烧氧基、雜芳胺基、 雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷 氧基及雜環胺基， 且其中R1取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基可視情況 帶有1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、ο-όί：)院基、 （2-6C)烯基、 （2-6C)快基、 （3-6C)環 院基、 （3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(l_6C)烷氧基、（1-6C)炫氧基、叛基、（1-6C)院氧基幾基、（1-6C)院氧基幾 基-(1-6C)烧基、N-(1-6C)烧基胺曱酿基、ν，Ν -二- [(1-6C) 烧基]胺甲醯基、（2-6C)烧醯基 '胺基、（1-6C)烧基確醯 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基烷 基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(i_6C)烷基、氰基-(1-6C)烧基、缓基-(1-6C)烧基、胺基-(1-6C)烧基、（1-6C) 烧胺基- (1-6C)烧基及二-[(1-6C)炫基]胺基_(i_6C)烧基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1個 碳或氮原子之CH;基團之前文界定的任何Ri取代基可視情 107194.doc -10· 況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取 代基係選自函基、羥基、胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、 酮基、羧基、胺甲醯基、乙醯胺基、（1-6C)烷i、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷氧基、（ι_ 6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基羰基、胺 曱醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺 曱醯基、（1-6C)磺醯基、（1-6C)胺磺醯基、雜芳基 '雜芳 基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環氧基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個酮基 或硫酮基取代基； R2為鹵基、三氟曱基或（1-6C)烷基； R3為氫、鹵基、三氟甲基、氰基或（1-6C)烷基； R4為（3-6C)環烷基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基或雜芳基， 且R4可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基係選自 鹵基、經基、胺基、（1-6C)院基、（2-6C)烯基、（2-6C)块 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基；且 R5為氫、鹵基、三氟甲基、氰基、（1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基或（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在此說明書中’術語（1-6C)烧基包括直鏈及支鍵烧基， 諸如丙基、異丙基及第三丁基。對於諸如"丙基”之個別烷 I07194.doc 基的參考僅特定對於直鏈型式而言，對於諸如"異丙基"之 低1別支鏈炫基的參考僅特定對於支鏈型式而言。在此說明 書中’術語（3-6C)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、 壤戊歸基及環己基。對於諸如"環戊基"之個別環烷基的參 考僅特定對於5員環而言。 應瞭解：依靠一或多個不對稱碳原子在以上界定之式工 之某些化合物範圍中存在光學活性形式或外消旋形式，本 發明包括在其定義中之具有抑制尤其TNF之細胞激素之性 貝的任何該等光學活性形式或外消旋形式。光學活性形式 之。成可由此項技術中所熟知之有機化學標準技術執行， 例如藉由自光學活性起始才勿質合力或藉由離才斤外消旋形式 來執仃。類似地，可使用後文提及之標準實驗室技術評估 抗TNF之抑制性質。 團 乂上提及之通用基團之適合值包括以下陳述之彼等基 +當R1為芳基時，之適合值係（例如）苯基、節基、二氣 節基、萘基、w氫萘基或第基，較佳為苯基。 B田R為雜方基時’ R1之適合值係（例如）芳族5員或6員單 衣9員或10貝雙環或13員或14員三環，各環具有高達5個 選自氧、敗及硫之環雜原子，例如咬喃基、料基、嚷吩 基、。惡嗤基、H坐基、⑭基、対基、射基、異嗟 σ坐基、°惡一 ϋ全基、υ寒-其 _ ^ 蒸一坐基、三唑基、四唑基、吡啶基、 口荅°秦基、嘲咬某、Dy_ 0矣且 ^、1,3,5·三氮烯基、苯幷呋喃 基、^基、笨料吩基、苯幷㈣基、苯㈣。坐基、苯 I07194.doc 1364415 幷噻唑基、吲唑基、苯幷呋咕基、喹啉基、異喹啉基、喹 嗤啉基、喹喏啉基、啐喏啉基、喑啶基、咔唑基、二苯幷 呋喃基、二苯幷噻吩基、s，s-二酮基二苯幷噻吩基、咄 基一本幷-1,4 -二乳。秦基、氧硫雜蒽基（phenoxathiinyl)、 ’。惡噪基、二苯幷嗟基（dibenzothiinyl)、弓卜嗟嗓基、嘴嗯 基、苯幷呋喃幷《比啶基、吡啶幷吲哚基、吖啶基或啡啶 基’較佳為吱味基、嗟吩基、〇惡嗤基、異。惡α坐基、or米吐 基、。比唑基、噻唑基、異噻唑基、D比啶基、„荅嗅基、嘧啶 基、11比嗪基、苯幷呋喃基、吲哚基、苯幷噻吩基、苯幷噁 °坐基、苯幷咪唾基、苯幷嗟吐基、°引°坐基、苯幷吱咕基、 嗤琳基、異喹啉基、喹吐琳基、喹喏琳基、嗓咬基、咔唑 基、二笨幷呋喃基、二苯幷噻吩基或咄基，更佳為呋喃 基、售吩基' 噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯幷嗟吩基、苯 幷°夫咕基、喹啉基、咔唑基、二苯幷呋喃基或二苯幷噻吩 基。 當R4為雜芳基時，R4之適合值係（例如）具有高達3個選自 氧、氮及硫之環雜原子之芳族5員或6員單環，例如呋喃 基、。此咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唾 基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、 四吐基、。比啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基、1，3,5-三氮 稀基’較佳為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑 基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒嗪基 '嘧啶 基或。比嗪基，更佳為異噁唑基或吼唑基。 ^ R為雜環基時，R 1之適合值係（例如）非芳族飽和或部 107I94.doc 13 1364415 分飽和之3員至1〇員單環或雙環或5員至7員單環，各環具 有高達5個選自氧、氮及硫之雜原子，例如氧呒基、氧雜 % 丁烷基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯 琳基、料咬基 '㈣#基、p米Μ基、％㈣基、。比啥
四氫吡啶基、 其苯幷衍生物 基、吲°朵琳基 各啉1基、吡咯啶_卜基、吡咯啶·2_基、卜嗎啉基、六氫 吡啶；^基、六氫吡啶-4-基、六亞f基亞胺·ι_基、哌嗪·】_ 基或间哌嗪基。帶有1或2個酮基或硫酮基取代基之該基團 的適合值係（例如）2_酮基。比㈣基、2_硫酮H各咬基、 2_酮基味唾突基、2_硫嗣基咪钱基、2-酮基六氫㈣
啶基、丨’1·二氧離子基噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 四氮-1，4-售°秦基、丨，1-二酮基四氫-M-噻嗪基、六氫吡咬 基、六亞甲基亞胺基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、 二氫嘧啶基或四氫嘧啶基或諸如下列各物之 :2,3-二氫苯幷呋喃基、2,3-二氫苯幷噻吩 、異吲哚啉基、咣基及異咣基，較佳為3_吡 基、2,5-二嗣基吡咯啶基、2,5_二酮基咪唑啶基或2,6•二酮 基六氫吡啶基。 當尺或尺1為（3-6C)環烧基時汉七，之適合值或當^内之 取代基為（3 · 6 C ) 5罗γ这R主 )衣坑基時此取代基之適合值係（例如和 單環3員至6員碳@| ^省如復丙基、環丁基、環戊基或環己 基，較佳為環丙其、^ 内基％戍基或環丁基，更佳為環丙基或環 丁基。 當以内之取代基為（3-6C) 基之適合值係（例如）環丙基 環烷基-(1-6C)烷基時，該取代 甲基、環丁基甲基、環戊基甲 I07l94.doc 1364415 基、環己基甲基、環丙基乙基，較佳為環丙基曱基或環丙 基乙基，更佳為環丙基甲基。 多種R1、R2、R3、R4或R5基團、或Ri或r4基團上之取代 基、或在R1基團内之芳基、雜芳基或雜環基上之取代基之 適合值包括： 鹵基：氟基、氯基、溴基及碘基； (1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基； (2-6C)烯基：乙烯基及烯丙基； (2-6C)炔基：乙炔基及2-丙炔基； (1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及 丁氧基； (1-6C)炫硫基：甲硫基、乙硫基及丙硫基； (1 -6 C)烧基亞績醯基：曱基亞續醯基、乙基亞績醯基及 丙基亞績酿基； (1-6C)烷基磺醯基：甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺 醯基； 羥基-(2-6C)烷氧基：2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基-1-甲基乙氧基、2-羥基-2-丙氧基及4-羥基丁氧基； 氰基-(1-6C)烷氧基：氰基甲氧基、2_氰基乙氧基及3_氰 基丙氧基； (1-6C)烧氧基-(2-6C)烷氧基：2_甲氧基乙氧基、2_乙氧 基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2_曱氧基曱基乙氧基及4_ 乙氧基丁氧基； 胺甲醯基-(1-6C)烷氧基：胺甲醯基甲氧基及2-胺甲醯基 107l94.doc 1364415 乙氧基； N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷氧基：N-甲基胺甲醯基 曱氧基、2-(N-乙基胺曱醯基）乙氧基及3-(N-甲基胺甲醯 基）丙氧基； (3-6C)環烷基-(1-6C)烷基：（3-6C)環烷基曱基及（3-6C) 環烷基乙基； (1-6C)烷胺基：甲胺基、乙胺基及丙胺基； 二-[(1-6C)烷基]胺基：二甲胺基、二乙胺基及N-乙基-N-甲胺基； (1-6C)烷氧基羰基：曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基 羰基及第三丁氧基羰基； N-(1-6C)烷基胺甲醯基：N-曱基胺甲醯基、N-乙基胺甲 醯基及N-丙基胺甲醯基； N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基：N，N-二甲基胺甲醯基、 N-乙基-N-曱基胺曱醯基及N，N-二乙基胺甲醯基； (2-6C)烷醯基：乙醯基及丙醯基； 鹵基-(1-6C)烷基：氟甲基、氣甲基、溴曱基、二氟曱 基 '二氣甲基、二溴甲基、2 -氟乙基、2 -氯乙基及2 -溴乙 基； 羥基-U-6C)烷基：羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基 及3 -經基丙基； 胺甲醯基-(1-6C)烷棊：胺甲醯基甲基、1-胺甲醯基乙 基、2-胺甲醯基乙基及3-胺曱醯基丙基； N-(卜6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基：N-甲基胺甲醯基曱 107l94.doc 1364415 基、N-乙基胺甲醯基曱基、N-丙基胺甲醯基甲基、1-(N-曱基胺甲醯基）乙基、1-(N-乙基胺甲醯基）乙基、2-(N-甲 基胺甲醯基）乙基、2-(N-乙基胺曱醯基）乙基及3-(N-甲基 胺甲醯基）丙基； (1-6C)烷氡基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基曱基、 1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基及3-甲氧基 丙基； 胺基-(1-6C)烷基：胺基甲基、2-胺基乙基、1-胺基乙基 及3-胺基丙基； 羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙 基、3-羧基丙基及4-羧基丁基； 氰基-(1-6C)烷基：氰基曱基、2-氰基乙基、1-氰基乙基 及3-氰基丙基； (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基：曱胺基曱基、乙胺基甲基、 1-甲胺基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基及3-甲胺基 丙基； 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基：二曱胺基曱基、二乙 胺基甲基、卜二曱胺基乙基、2-二甲胺基乙基及3-二甲胺 基丙基； 胺基-(2-6C)烷氧基：2-胺基乙氧基、2-胺基-1-甲基乙氧 基、3-胺基丙氧基、2-胺基-2-曱基丙氧基及4-胺基丁氧 基； (1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基：2-曱胺基乙氧基、2-曱胺 基-1-甲基乙氧基及3-乙胺基丙氧基； I07l94.doc 1364415 二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基：2-二甲胺基乙氧 基、2 -二乙胺基乙氧基、2 -二甲胺基丙氧基、2 -二曱胺基_ 2 -甲基乙氧基、3 -二曱胺基丙氧基及4 -二曱胺基丁氧基、 2-(N-曱基-N-異丙胺基）乙氧基及2-(N-乙基異丙胺基）己 氧基； 胺基-(2-6C)烧胺基：2-胺基乙胺基、3-胺基丙胺基、2_ 胺基-2-曱基丙胺基及4-胺基丁胺基； 鹵基- (2-6C)烧胺基：2 -氟乙胺基、2 -氣乙胺基、2 -漠乙 胺基、3-氟丙胺基及3-氣丙胺基； 羥基-(2-6C)烷胺基：2-羥基乙胺基、3-羥基丙胺基、2-羥基-2-甲基丙胺基及4-羥基丁胺基； 氰基-(1-6C)烷胺基：氰基甲胺基、2-氰基乙胺基及3_氰 基丙胺基； (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷胺基：2-甲氧基乙胺基、2-乙氧 基乙胺基、3-甲氧基丙胺基及3-乙氧基丙胺基； (1-6C)烧胺基- (2-6C)烧胺基：2 -甲胺基乙胺基、2 -乙胺 基乙胺基、2 -丙胺基乙胺基、3 -曱胺基丙胺基、3 -乙胺基 丙胺基、2-甲胺基-2-甲基丙胺基及4-甲胺基丁胺基； 二-[(1-6 C)烧基]胺基-(2-6C)烧胺基：2-二甲胺基乙胺 基、2-(N-乙基-N-甲胺基）乙胺基、2-二乙胺基乙胺基、2-二丙胺基乙胺基、3-二甲胺基丙胺基、3-二乙胺基丙胺 基、2-二甲胺基-2-甲基丙胺基及4-二甲胺基丁胺基； 芳基- (1-6C)烧基· >基、2 -苯基乙基、2 -苯基丙基及3_ 苯基丙基； I07l94.doc -18 - 芳基-(1-6C)烷氧基：苄氧基及2·苯基乙氧基； 芳氧基：苯氧基及2-萘氧基； 方胺基：笨胺基； 雜芳基-(1-6C)烷基：雜芳基甲基、雜芳基乙基、2雜芳 基乙基、2-雜芳基丙基及3-雜芳基丙基； 雜芳基-(1-6C)烷氧基：雜芳基甲氧基及2雜芳基乙氧 基； 雜環基-(1-6C)烷基：雜環基甲基、2_雜環基乙基、2_雜 環基丙基及3-雜環基丙基； 雜環基-(1-6C)炫氧基：雜環基甲氧基及2•雜環基乙氧 基； (2-6C)烷醯氧基：乙醯氧基及丙醯氧基； (1-6C)烧醯胺基：甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺基； (1-6C)烧氧基羰基-(1-6C)院基：甲氧基羰基甲基、乙氧 基羰基甲基、第三丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、 乙乳基無基乙基、2-甲乳基幾基乙基、2-乙氧基幾基乙 基、3 -曱氧基羰基丙基及3 -乙氧基羰基丙基； 式I之化合物之適合醫藥學上可接受之鹽，例如，充分 鹼性之式I之化合物之酸加成鹽，例如，與諸如下列酸之 無機酸或有機酸之酸加成鹽：鹽酸' 氫漠酸、硫酸、構 酸、三氟乙酸、檸·檬酸、順丁稀二酸、酒石酸、反丁姊二 酸、半反丁稀一酸、丁 一酸、半丁二酸、扁桃酸、甲石黃 酸、二甲磺酸、乙烷-1，2-磺酸、笨磺酸、水楊酸或4_甲苯 續酸。 107l94.doc 19 m、R1、R2、W、R>R5之另外值係如下。在具有前文 或後文所界定之任何定義、申請專利範@或實施例之適當 處可使用該等值。 m為〇、1或2。 m為〇或1。 m為丨或2。 m為〇 〇 m為1 〇 m為2。 R1為自基、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、（1_ 6C)烷基、（uc)烷氧基、（2 6c)烯基、（2·^)炔基、（2_ 6C)烷醯基、（1-6C)烷硫基、（i_6c)烷基磺醯基、羥基-(^ 6C)烷氧基、胺基_(2_6C)烷氧基、氰基·(2_6〇烷氧基、（1· 6C)烷胺基·(2_6〇烷氧基、二_[(1_6C)烷基]胺基_(2_6〇烷 氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二[(1·6〇烷基]胺基_ (1-6C)烷基、胺甲醯基·（1·6(：)烷基、雜芳基烷基、 雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環基、雜環基_(1_6C)烷基、雜環 氧基及雜環基-(1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基中之任何雜芳基或雜環基可視情況帶有 1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（i_6C)烷 基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧 基、（Kc)烷氧基、（uc)烷氧基羰基、（16C)烷氧基羰 基-(UC)烷基、n-(1-6C)烷基胺曱醯基、n，N-二-[(1-6C) 烷基]胺甲醯基、（2·6<：)烷醯基、胺基、（1-6C)烷基磺醯 I07194.doc •20- 1364415 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷 基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視 情況在各該CH〗或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等 取代基係選自i基、羥基、三氟甲基、酮基（1-6C)烷基、 (2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、齒基-(1-6C)烷基、（卜6C)烷氧 基羰基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環氧 基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個酮 基或硫酮基取代基。 R1為鹵基、羥基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（2-6C)烷醯基、（1_6C)烷硫基、（1_6C)烷基磺醯基、胺 基-(2-6C)烷氧基、（丨_6〇烷胺基-(2-6C)烷氧基、二 6C)烷基]胺基_(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]胺基_(1_6C) 烷基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環 基、雜環氧基及雜環基-(1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基中之任何雜芳基或雜環基可視情況帶有 1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、〇_6c)烷 基、（3-6C)環烷基_(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基·（16(：)院氧 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基羰基_(1_6C)烷基、Ν-(ι_ I07194.doc -21 - 1364415 6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基_(1-6C)烷基、（1_6C)烷氧基 基、亂基- (1-6C)炫基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視 情況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等 取代基係選自鹵基、羥基、三氟甲基、（KC)烷基、（3-6C)環烷基、（1-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C) 炫氧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基、雜芳基-(1-6C)烷 基、雜環基及雜環氧基。 R1為鹵基、羥基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基磺醯基、胺 基-(2-6C)烷氧基、（i_6C)烷胺基-(2-6C)烧氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C) 烧基、胺曱醢基-(1-6C)统基、雜芳基-(1-6C)烧基、雜環 基、雜環氧基及雜環基-(1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基中之任何雜芳基或雜環基可視情況帶有 1或2個取代基’該等取代基係選自經基、鹵基、（1-6C)貌 基、（3-6C)環烷基-(i_6C)烷基、（3_6C)環烷基_〇_6c)烷氧 基、（1·6〇烷氧基、（i_6C)烷氧基羰基_(1-6C)烷基、Ν·(ι· 6C)炫基胺曱醯基、Ν，Ν-二-[(1_6C)烷基]胺甲醯基、鹵基_ (1-6C)烷基、羥基 _(1_6C)烷基、（1，6C)烷氧基·（1_6(：& 基、氰基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至t 107l94.doc • 22* 1364415 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何Ri取代基可視 情況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等 取代基係選自鹵基、羥基、三氟甲基、（N6C)烷基、（3_ 6(：)壞烷基、（1-6C)烷氧基、二-[(mc)烷基]胺基、（丨_6(：) 烷氧基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基、雜芳基_(i_6C)烷 基、雜環基及雜環氧基。
R為氟基、氣基、溴基、碘基、羥基、曱氧基、乙氧 基、丙氧基、乙醯基、甲硫基、乙硫基、曱基磺醯基、乙 基磺醯基、2-胺基乙氧基、2·胺基_丨_甲基乙氧基、3_胺基 丙氧基、2-胺基-2-甲基丙氧基、2_甲胺基乙氧基、2_甲胺 基-1-甲基乙氧基、3 -乙胺基丙氧基、2_二甲胺基乙氧基、 2- 二乙胺基乙氧基、2_二甲胺基丙氧基、2_二甲胺基_2_甲 基乙氧基、3-二甲胺基丙氧基、二甲胺基甲基、二乙胺基 甲基、1-二甲胺基乙基、2_二甲胺基乙基、3_二甲胺基丙 基、胺甲酿基甲基、1-胺甲酿基乙基、2•胺甲酿基乙基、
3- 胺甲酿基丙基、雜芳基甲基、雜芳基乙基、.雜環基、雜 環氧基、雜環基甲氧基及2_雜環基乙氧基， 且其中R1取代基中之任何雜芳基或雜環基可視情況帶有 1或2個取代基，該等取代基係、選自經基、i基、氯基、漠 基、碘基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丁基甲基、環 丙基甲基、環丁基甲氧基、冑丙基甲氧基、乙醯基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基f 基、第三丁氡基羰基甲&' ；!_曱氧基羰基乙基、丨_乙氧基 羰基乙基、2-甲氧基羰基乙&、2_乙氧基羰基乙基、3_甲 107l94.doc 1364415 氧基幾基丙基、3 -乙氧基羰基丙基、N-甲基胺甲酿基、N_ 乙基胺曱醯基、N-丙基胺甲醯基、N，N_二甲基胺甲醯基、 N-乙基-N-甲基胺甲醯基、N，N_二乙基胺甲醯基、氟甲 基、氣曱基、溴甲基、二氟甲基、二氣甲基、二溴甲基、 2-氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、羥基甲基、2·羥基乙 基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基、1-甲氧基乙基、2-曱氧基乙基、2_乙氧基乙基及3_曱 氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、丨_氰基乙基、3_氰基 丙基， 且其中包含一附接至2個碳原子之（：112基團或一附接至1 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何Ri取代基可視 情況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等 取代基係選自氟基、氣基、溴基、碘基、羥基、三氟甲 基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環 丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第 二丁氧基 '二甲胺基、二乙胺基、乙基·。甲胺基、甲 氧基曱基、乙氧基甲“甲氧基乙基、2·曱氧基乙基、 2-乙氧基乙基、3·曱氧基丙基、曱氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、雜芳基甲基、雜芳基 乙基、雜環基及雜環氧基。 R1為氟基、氣基、溴基、碘基、羥基、甲氧基、乙氧 基、丙氧基、乙醯基、甲硫基、乙硫基、曱基磺醯基、乙 基磺醯基、2-胺基乙氧基、2_胺基·丨_曱基乙氡基、3_胺基 丙氧基、2-胺基-2-甲基丙氧基、2_甲胺基乙氧基、2_甲胺 I07l94.doc •24- 1364415 基-1-曱基乙氧基、3-乙胺基丙氧基、2-二甲胺基乙氧基、 2-二乙胺基乙氧基、2-二甲胺基丙氧基、2·二曱胺基-2-曱 基乙氧基、3-二曱胺基丙氧基、二甲胺基甲基、二乙胺基 曱基、1-二f胺基乙基、2-二甲胺基乙基、3-二曱胺基丙 基、胺甲醯基甲基、1-胺曱醯基乙基、2 -胺甲醯基乙基、 3-胺曱醯基丙基、六氫吡啶基甲基、六氫吡啶基乙基、六 亞曱基亞胺基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啦基、二氳吡啶
基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基、六氫吡啶基 氧基、σ比π各咬基氧基、嗎琳基乙氧基、0比略咬基乙氧基、 六氫°比啶基乙氧基、氮雜環丁基乙氧基， 且其中Ri取代基中之任何雜芳基或雜環基可視情況帶有 1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、氟基、氣基、溴 基、蛾基、f基、乙基、丙基、異丙基、環丁基甲基、環
丙基甲基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、乙醯基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、曱氧基羰基甲基' 乙氧基羰基甲 基 '第三丁氡基羰基卜曱氧基羰基乙基、“乙氧基 幾基乙基'2-甲氧基幾基乙基、2_乙氧基幾基乙基、3_甲 氧基羰基丙基、3_乙氧基羰基丙基、"基胺甲醯基、N-乙基胺曱醯基、N.丙基胺甲酿基、N，N_二甲基胺甲酿基、 N-乙基-N-甲基胺甲酿基、Ν，Ν·二乙基胺甲醯基、氟甲 基、氣甲基、漠·甲基、二氣甲基、二氣甲基、二演甲基、 2-氟乙基、2-氣乙基、2_溴乙基、羥基甲基、2·羥基乙 基、"至基乙基、3-經基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基、b甲氧基乙基、2-甲氧基乙|、2_乙氧基乙基及3_甲 107194.doc •25- 1364415 氧基丙基、氱基曱基、2-氰基乙基、1-氱基乙基、3-氰基 丙基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何Ri取代基可視 情況在各該CHZ或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等 取代基係選自IL基、氯基、漠基、峨基 '經基、三氣甲 基、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環 丁基、環戊基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第 三丁氧基 '二曱胺基、二乙胺基、以·乙基_以_曱胺基、甲 氧基甲基、乙氧基曱基、1-曱氧基乙基、2-曱氧基乙基、 2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、六氫吡啶基甲基、六 虱α比咬基乙基、六亞曱基亞胺基、底U秦基、高α辰唤基、嗎 啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶 基、六氫》比啶基氧基及咕咯啶基氧基。 R1為胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基、 二-[U-6C)烧基]胺基-(2-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷胺基、 (1-6C)院胺基-(2-6C)烧胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基-(2-6C) 烧胺基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳 氧基、芳胺基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、 雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳胺基、雜環基、雜環基·（1·6<：) 烷基、雜環氡基、雜環基_(1_6C)烷氧基或雜環胺基， 且其中R1取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基可視情 況帶有1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1 _ I07l94.doc -26· 1364415 6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷氧基羰 基-(1-6C)烷基、E-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二· [(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有i或2個酮 基或硫酮基取代基。 R1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧 基、芳胺基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜 芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳胺基、雜環基、雜環基烷 基、雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基或雜環胺基， 且其令R1取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基可視情 況帶有1或2個取代基’該等取代基係選自羥基、函基、（1_ 6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3- I07194.doc •27· 1364415 6C)環烷基-〇-6C)烷基、（3-6C)環烷基-〇-6C)烷氧基、（ι_ 6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷氧基羰 基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二_ [(1-6C)烷基]胺基、函基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個酮 基或硫酮基取代基。 R1為胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷胺基、 U-6C)烷胺基-(2-6C)烷胺基或二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C) 烷胺基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2*團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各s玄CH2或CH 3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 107194.doc -28-
1364415 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基。 R1為雜環基、雜環基- (1-6C)烧基、雜續氧基、雜環基· (1-6C)烷氧基或雜環胺基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(卜6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧 基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷氧基羰基-(1_6C)烷基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、：N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、 (2-6C)院醯基、胺基、（ι·6〇烧胺基、二-[(1_6〇烧基]胺 基、豳基-(1-6C)烷基、羥基-(1_6C)烷基、（1_6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基_(1_6C)烷基、胺基_ U-6C)院基、（1-6C)烷胺基烷基及二_[(丨_6(：)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一 附接至2個碳原子之ch2基團或一附接至1
代基’該等取代基係選自 ‘雜環基-(1-6C)烷氧基， 「雜環基可視情況帶有1或2個取 經基、鹵基、（1-6C)烷基、（2- I07194.doc -29· 1364415 6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧 基、（1-6C)院氧基獄基、（1-6C)炫氧基叛基-(卜6C)院基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基_(i-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(卜6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基。 R1為雜環基或雜環氧基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（kc)烷基、（2_ 6C)烯基、（2-6C)炔基、（3_6C)環烷基、（3_6C)環烷基·（1· 6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1_6C)烷氧基、（1_6C)烷氧基、羧 基、（N6C)烧氧基幾基、（1_6C)烷氧基羰基_(1_6C)烷基、 ϋ-(ι-6〇烷基胺甲醯基、狂，士二_[(1_6C)烷基]胺曱醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（1_6C)烷胺基、二_[(ι·6〇烷基]胺 基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基·（1·6(：：)烷基、（16C)烷氧基_ 107194.doc
-30· 1364415 U-6C)烷基、氰基_(1_6C)烷基、羧基_(1_6C)烷基、胺基_ (UC)烷基、（i_6C)烷胺基_(1_6C)烷基及二_[(1_6(：)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之（：112基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基。 R1為非芳族飽和或部分飽和之3員至1 〇員單環或雙環或5 員至7員單環’各環具有高達5個選自氧、氮及硫之雜原 子， 且其中R1取代基中之任何基團可視情況帶有i或2個取代 基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（b6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C) 烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧 基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷氧基羰基-(i_6C)烷基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、自基-(1-6C)烧基、經基-(1-6C)炫基、（1-6C)烧氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 I07l94.doc •31 -
1364415 個兔原子之CH3基團之前文界定的任何Ri取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（16C)烷基、（2 6C)烯基、（2 6C)炔 基、（丨-6C)烷氧基、（丨_6C)烷胺基及二_[(16C)烷基]胺 基。
Rl為雜環基或雜環氧基， 且其中Rl取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 代基’該等取代基係選自（UC)烷基、（3_6C)環烷基 6C)烧基、（1_6C)烷氧基羰基、（i_6C)烷氧基羰基-(16C)烷 基及羥基-(1-6C)烷基。 R1為嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫吼啶基、六氫吼啶基氧 基、六亞甲基亞胺基、Π底嘻基或高派嗓基， 且其中R1取代基中之任何基團可視情況帶有1或2個取代 基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1_6C)烷基、（2-6C) 烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C) 烷基、（3-6C)環烷基_(i_6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧 基、（1-6C)烷氧基羰基、（i_6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、函基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 I07l94.doc -32-
炭原子之CH3基團之月,J χ界定的任何Rl取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自规基、胺基、（1.6C)院基、（26C)稀基、（2_6c)块 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二[(1_6C)烷基]胺 基。 R1為嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫吡啶基、六氩吡啶基氧 基，、亞甲基亞胺基、哌嗪基或高哌嗪基， 且其申R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有】或2個取 代基，泫等取代基係選自（uc)烷基、（3_6c)環烷基_(卜 6C)烷基、（1_6C)烷氧基羰基、（1_6C)烷氧基羰基_(n)烷 基及羥基-(1-6C)烷基。 R1為六氫吡啶基、六氫吡啶基氧基、六亞曱基亞胺基、 娘嗪基或高哌嗪基， 且其中R1取代基中之任何基團可視情況帶有i或2個取代 基，该等取代基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙 基曱基、第三丁氧基羰基、第三丁氧基羰基甲基及羥基 乙基。 R為4-甲基σ底嗓-1_基。 R2為鹵基 '三氟甲基或（1-6C)烷基。 R2為三氟f基或（1_6C)烷基。 R2為三氟甲基或甲基。 R2為曱基。 r3為氫、鹵基、三氟甲基、氰基或（1-6C)烷基。 r3為氫、鹵基或（1-6C)烷基。 107194.doc 1364415 R3為氫或鹵基。 R3為氫或氣基。 R3為氣基。 R3為氫。 R4為（3-6C)環院基、（1-6C)炫氧基、（i_6C)炫基或雜芳 基，且R4可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基係 選自鹵基、經基、胺基、（1-6C)炫基、（2-6C)晞基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基。 R4為環丙基、環丁基、環戊基、曱氧基、乙氧基、曱 基、乙基、丙基、異°惡嗤基、°惡坐基、°夫喃基、嘆唾基、 0比唑基或。比啶基，且R4可視情況經一或多個取代基取代， 該等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1_6C)烷胺基及二· [(1-6C)烷基]胺基》 R4為（3-6C)環烷基、（1-6C)烷氧基、（i_6C)烷基或雜芳 基，且R4可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基係 選自鹵基、經基、胺基、（1-6C)院基、（2-6C)稀基、（2-6C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(i_6C)烷基]胺 基。 R4為環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲 基、乙基、丙基、異°惡唑基、噁。坐基、呋喃基、嗟唑基、 吡唑基或吡啶基，且R4可視情況經一或多個取代基取代， 該等取代基係選自鹵基、羥基、胺基及（1-6C)烷基。 107l94.doc • 34 · 1364415 R4為環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲 基、乙基、丙基、異噁唑基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、 °比°坐基或°比咬基。 R4為環丙基、環丁基、甲氧基、乙基或異噁唑基。 R4為環丙基、環丁基、曱氧基、乙基、。比唑基或異噁唑 基。 R4為（3-6C)環烷基，且R4可視情況經一或多個取代基取 代，該等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、（16C)烷基、 (2-6C)烯基、（2_6C)炔基、（1_6C)烷氧基、（16C)烷胺基及 二-[(KC)烷基]胺基。 R為（3-5〇環烷基，且R4可視情況經一或多個取代基取 代，邊等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、（16C)烷基、 (2-6C)烯基、（2_6C)炔基、（1_6C)烷氧基、（1_6C)烷胺基及 二-[(1-6C)烷基]胺基。 Μ為環丙基、環丁基或環戊基，且R4可視情況經一或多 個取代基取代，該等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、（卜 6C)烷基、（2_6C)烯基、（2_6C)炔基、（i_6c)烷氧基、（1_ 6C)烧胺基及二_[(1_6C)烷基]胺基。 R為環丙基或環丁基，且R4可視情況經一或多個取代基 取代，忒等取代基係選自鹵基、羥基、胺基、（丨_6C)烷 基、U-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1·6〇烷氧基、（ι·6〇烷胺 基及二-[(1_6C)烷基]胺基。 R4為環丙基且可視情況經一或多個取代基取代，該等取 代基係選自画基、經基、胺基、（1.6C)院基、（2-6C)稀 I07l94.doc •35-
1364415 基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺基。 R為環丙基且可視情況經一或多個取代基取代，該等取 代基係選自鹵基、羥基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基及（1-6C)烷氧基。 R為環丙基且可視情況經一或多個取代基取代，該等取 代基係選自氟基、氯基、羥基、甲基、乙基及甲氧基。 R為環丙基且可視情況經甲基及甲氧基取代。 r4為環丙基且可視情況經甲基取代。 r4為環丙基、環丁基或環戊基。 R4為環丙基或環丁基。 R為故丙基。 r5為氫、鹵基、三氟甲基、氰基或（1-6C)烷基。 r5為氫、鹵基或（1-6C)烷基。 r5為氫或鹵基。 R為氫或氣基。 R5為氣基。 R為氣。 r5為氣、鹵基、三氟甲基、氰基、（丨_6C)烷基、羥基-(uc)炫基或（1_6C)烷氧基_(1_6C)烷基。 R3為氫、鹵基、三氟甲基、氰基、羥基曱基、曱基或乙 基。 本發明之特定新穎化合物包括（例如）式〗之醯胺衍生物或 其醫藥學上可接受之鹽，其中： I07l94.doc -36- 1364415 (a) m為 〇 或 1 ; R1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基或雜環胺基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1· 6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧 基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基' (2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基； R2為三氟甲基或甲基； R3為氫或I基； R4為環丙基、環丁基、環戊基、甲基、乙基、丙基、異 噁唑基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡唑基或吡啶基，且 107194.doc -37- 1364415 R4可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基係選自鹵 基、羥基 '胺基及（1-6C)烷基；且 R5為氫或氣基。 (b) m為 0 或 1 ; R1為雜環基或雜環氧基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1—6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基_(i_6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、羧 基、（1-6C)烷氧基羰基、（i_6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (2-6C)烷醯基、胺基、（ι·6〇烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、li基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(ΐ·6〇烷基、羧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情況 在各該(：出或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取代 基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)烷基]胺 基； R2為甲基； R3為氫； 107194.doc -38- R4為環丙基、環丁基、環戊基、甲基、乙基、丙基、異 噁唑基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡唑基或吡啶基，且 R可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基係選自鹵 基、經基、胺基及（i_6C)烷基；且 R5為氫。 (c) m為 1 ; R為雜環基或雜環氧基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 代基’該等取代基係選自（1_6C)烷基、（3 6C)環烷基_(1· 6C)烧基、（1_6C)烷氧基羰基、（16C)烷氧基羰基_(1_6C)烷 基及羥基-(1-6C)烷基； R2為甲基； R為氫；且 R為壞丙基、環丁基、乙基、β比<7坐基或異嗯β坐基；且 R5為氫。 本發明之待定較佳化合物係（例如）： Ν-環丙基_4_甲基-3-(1-酮基異喹啉-2(1Η)-基）苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-(7-甲氧基-1-酮基異喹啉-2(1Η)_基）-4-甲基苯 甲醯胺； N-環丙基-3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]·4-甲基苯曱醯胺； 3-(7-溴-1-酮基異喹啉-2(1叫-基）-1^-環丙基-4-甲基苯曱醯 胺； Ν-環丙基·4·甲基-3-[1-酮基-7-(2-六氫°比啶-1-基乙氧基）異 I07l94.doc •39· 1364415 喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基）-4-曱基苯曱 醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙氧基卜丨_酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[7-[2-(1，4-氧雜環庚烷-4-基）乙氧基]-i_ 酮基異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(2-曱氧基乙基）（甲基）胺基]乙氧基卜卜 酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯甲醢胺； 3-[7-{2-[(環丁基甲基）（甲基）胺基]乙氧基卜^酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基- 3-[7-(2-嗎琳-4-基乙氧基）-1_酮基異喧琳· 2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-[1-酮基- 7-(2-°比略咬-1-基乙氧基）異喹 啉-2(1H)-基]苯f醯胺； 1^-環丙基-3-[7-{2-[(311)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙氧基}_1_酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(28)-2-(甲氧基甲基）〇比咯啶_1_基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1 H)-基]-4-甲基苯甲醢胺； N-環丙基-3-[7-{2-[異丙基（2-甲氧基乙基）胺基]乙氧基卜卜 酮基異喹啉-2(1H)-基]-4·甲基笨甲醯胺； >^環丙基-3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}_1_酮基異喹 啉-2(m)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基·3-[7-[3-(二曱胺基）丙氧基]·ι_酮基異喹琳_2(ih)- 107l94.doc • 40· 1364415 基]-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-[2-(二f胺基）乙氧基-酮基異喹啉-2(1H)-基]-N-異 噁唑-3-基-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]_1_酮基異喹啉_2(111)-基]-：^-乙 基-4-甲基苯甲臨胺； N-環丙基-3-[7·[(1-乙基六氫吡啶-4-基）氧基]-1-酮基異喹 啉-2(1Η)-基]-4-曱基笨甲醯胺；
Ν-異噁唑-3-基-4-甲基_3-[7-(4-甲基哌嗪-1·基）-1_酮基異喹 琳-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-壞丙基-4-曱基-3-[7-(4-曱基哌嗪-1-基）-1-酮基異喹啉_ 2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-4_甲基_3·[7·{2_[曱基（四氫_2比吡喃·心基）胺基] 乙氧基}-1-酮基異喹啉_2(1Η)-基]苯曱醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3-[7-{2-[曱基（四氫呋喃-2_基甲基）胺基] 乙氧基}-1-酮基異喹啉_2(1Η)-基]苯曱醯胺；
Ν-環丙基-4-曱基-3-[7-{2-[甲基（丙-2-炔-1-基）胺基]乙氧 基}-1_酮基異喹啉-2(1Η)-基]苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-[7-{2-[(3S)-3-氟〇比咯啶基]乙氧基酮基 異喹淋-2(1H)-基]-4-甲基笨甲醯胺； Ν-ί衣丙基-3-[7-[2·(4,4·二氟六氫吼^定小基）乙氧基酮基 異啥啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-壤丙基-3-[7-[2-(3’3·二氣。比η各咬+基）乙氧基]]_酮基異 喧琳-2(1H)-基]-4-曱基笨曱醯.胺； N-%丙基-3-[7-[2-(4-氟六氫吡啶小基)乙氧基y-酮基異喹 107194.doc •41 - 1364415 啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[2-(3·氟六氫吼咬-1-基）乙氧基]_ι_酮基異嗤 啉·2(1Η)_基]-4-曱基笨甲醯胺； Ν-壞丙基- 3- [7-{2-[(2S，6S)-2,6 - —曱基嗎琳-4-基]乙氧基}_ 1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-壤丙基- 3- [7-{2-[(2R，6S)-2,6-· —曱基嗎嚇基]乙氧基}_ 1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-曱基- 3- [l -嗣基-7-[3-(4-丙酿基派°秦-1·基）丙氧 基]異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-乙基-4-曱基-3-[7-(2 -嗎淋-4 -基乙乳基）-1-嗣基異啥琳_ 2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[3-(4,4-二氟六氫吼啶-1-基）丙氧基]_〗-酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{3-[異丙基（甲基）胺基]丙氧基卜1-酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-[l-酮基-7-(3·六氫吡啶-1-基丙氧基）異 喹啉-2(1Η)·基]苯甲醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3-[7-{3-[曱基（四氫呋喃-2-基甲基）胺基] 丙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]苯甲醯胺； 1^-環丙基-3-[7-{3-[(211,68)-2,6-二曱基嗎琳-4-基]丙氧基}-1-酮基異喹啉·2(1Η)-基]-4_曱基笨甲醯胺； Ν-環丙基_4 -甲基_3-[ι·酮基-7- (3-吧1»各咬-1-基丙氧基）異喧 啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-4·甲基-3_[7_(3-嗎啉-4-基丙氧基）-1-酮基異喹啉- I07194.doc -42 · 1364415 2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-[7-{3-[甲基（丙-2-炔-1-基）胺基]丙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[3-(3,3-二氟吼咯啶-1-基）丙氧基]·ι·酮基異 喹啉-2(1Η)·基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν·環丙基- 3-[7-[3-(3 -氟六氫吡啶-1-基）丙氧基]_1_酮基異喹 啉-2(1Η)·基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν·環丙基-4-甲基-3-[7-{2-[4-(甲基磺醯基）哌嗪-ΐ_基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]苯甲醯胺； 1^-乙基-3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基丨_1_酮基異喹 啉-2(1Η)·基]-4-曱基苯曱醯胺； 1^-乙基-3-[7-{2-[(311)-3-氟"比咯啶_1_基]乙氧基}_1_酮基異 喧琳-2(1Η) -基]-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基·4_曱基-3-[7-{3-[甲基（四氫_2Η·吡喃·4_基）胺基] 丙氧基}-1-酮基異喹琳-2(1Η)-基]苯曱醯胺； 3-[7-[3-(二甲胺基）丙基]-1·酮基異喹啉·2(1Η)·基]·Ν異噁 唑-3-基-4-曱基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-[7-[3-(4-氟六氫吼啶·^基）丙氧基卜丨·酮基異喹 啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丙基比咯啶基]丙氧基}小嗣基 異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-P-[(3S)_3_氟。比咯突小基]丙氧基}小酬基 異喹啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯甲醯胺； Ν-乙基-4-曱基-3-[1-酮基-7-(2-六乙氧基）異喹 I07194.doc -43 · 1364415 琳-2(1H)-基]苯甲酿胺； N-乙基-3-(7-羥基· ^酮基異喹啉·2(1Η)·基）-4-甲基笨曱醯 胺； N-環丙基-3-[7-{2-[異丁基（甲基）胺基]乙氧基}-卜酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[乙基（曱基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[2-(二異丙胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-[7-{2-[(2S)-2-甲基六氫吡啶-1-基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[乙基（異丙基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3·[7-[2-(二乙胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； 3-[7-{2-[第三丁基（甲基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹啉· 2(1H)-基]-N-環丙基-4-曱基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[環己基（異丙基）胺基]乙氧基}-1_酮基異喹啉-2(1H)-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[環己基（乙基）胺基]乙氡基}-1-酮基異啥琳-2(1H)· 基]-N-環丙基-4-甲基笨曱醯胺； 3-[7-{2-[環己基（曱基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹啉_2(1H)-基]-N-環丙基-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[2-(羥基甲基）嗎啉·4-基]乙氧基}-丨·酮基 I07194.doc -44- 1364415 異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基笨甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(2S)-2-(羥基曱基）六氫β比啶_卜基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基笨甲醯胺； 3-[7-(2-氮雜環丁 -1-基乙氧基）_丨_酮基異喹啉_2(1Η)基]·Ν_ 乙基-4-甲基苯f醯胺； N-環丙基-3-[7·[2-(異丙胺基）乙氧基]_丨_酮基異喹啉_2(1H)_ 基]-4-甲基苯曱醯胺； 3-[7-{2-[烯丙基（甲基）胺基]乙氧基卜丨酮基異喹啉_2(1H)_ 基]-N-乙基-4-曱基苯曱醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[乙基（甲基）胺基]乙氧基卜卜酮基異喹啉_ 2(1H) -基]-4 -曱基笨甲醯胺； 3-[7-[2-(二乙胺基）乙氧基]_1_酮基異喹啉-2(11^)_基]_1^_乙 基-4-甲基苯f醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[乙基（異丙基）胺基]乙氧基}·〖酮基異喹 。林- 2(1H)-基]-4-曱基笨甲醯胺； 义環丁基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉_2(1^1)_基）_4_曱基苯曱 醯胺； N-環丙基，4-曱基-3·[7·[2-(甲胺基）乙氧基μι-酮基異喹啉_ 2(1Η)-基]苯曱醢胺； Ν-乙基-3-[7-{2-[(3R)-3-羥基〇比咯啶-ΐ_基]乙氧基卜卜酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-乙基-4-甲基-3-[l-酮基_7_(2_吡咯啶_丨·基乙氧基）異喹啉_ 2(1H)-基]苯甲醯胺； N-乙基-3-[7-[2-(4-經基六氮口比咬小基）乙氧基]小嗣基異啥 107l94.doc •45 · 1364415 琳-2(1 Η)-基]-4-曱基苯曱醯胺； Ν-乙基-4-甲基-3-[7-(2-{曱基[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基）甲基] 胺基}乙氧基）-1-酮基異喹啉_2(1Η)_基]苯曱醯胺； Ν-乙基-3-[7-[2-(4-氟六氫。比啶-1-基）乙氧基]-1-酮基異喹 琳-2(1Η)-基]-4-曱基苯曱醯胺； Ν-乙基 _4_ 甲基-3-[1-酮基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫·5Η-[1，3]間 二氧雜環戊烯幷[4,5-c]。比咯-5-基]乙氧基}異喹啉-2(1Η)-基]笨曱醯胺； 3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1 Η)-基）-4-甲基-N-(l -甲基環丙 基）笨甲醯胺； Ν-異噁唑-3·基-4-甲基-3-[7-(3-嗎啉-4-基丙基）-1-酮基異喹 啉·2(1Η)-基]苯甲醯胺；. Ν·異噁唑-3-基-4-甲基-3-[7·(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1-酮基異 喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； 3_[7-(2-胺基乙氧基）-1-酮基異喹啉_2(ih)-基]-N-環丙基-4- 甲基苯曱醯胺； N-異噁唑-3-基-4-甲基·3-[1-酮基·7-(2-六氫吡啶_1·基乙氧 基）異喹啉-2(1Η)-基]苯甲醯胺； 3-[7-{2-[第三丁基（曱基）胺基]乙氧基卜丨·酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-乙基-4-甲基苯曱醢胺； 3_17-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}_1_酮基異喹啉_2(11^_ 基]-4-曱基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯曱醯胺；. 3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基卜1_酮基異喹啉_2(1印_ 基]-4-曱基-N-(l-曱基-1H-吡唑·5·基）苯甲醯胺； I07l94.doc -46 -
1364415 3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1印-基]-N-甲氧基-4-曱基苯甲醯胺； N-環丁基·3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}-1-酮基異啥 啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-(7-甲氧基-4-甲基-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基）-4-曱基苯甲醯胺； N·環丙基-3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}-4-甲基-1-酮基異喹啉基]-4-曱基苯甲醯胺；
N-乙基·3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}_4-甲基-卜酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[4-(羥基甲基）-7-甲氧基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[乙基（曱基）胺基]乙氧基卜4_曱基-丨·酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯甲醯胺； 3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]-4-甲基-1-酮基異嗤琳_2(lH)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲醯胺；
N-環丁基-3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基卜4•甲基_卜 酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丁基- 3-[7-{2-[乙基（曱基）胺基]乙氧基卜4_甲基-卜酮 基異喹啉-2(1H)-基]·4-甲基苯甲醯胺；及 N-% 丁基3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]_4曱基-卜酮基異喹 啉-2(1H)·基]-4-甲基笨甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 式I之化〇物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由已知可用 107194.doc •47- 1364415 來製備化學相關化A+ ° 之任何方法製備。例如，適合方法 藉由 W0 00/55153 中 攸等方法說明。當用來製備式I之新 辛員化合物時，該等方法作及士 _ 作為本發明之進一步特徵來提供且 藉由以下代表性方法緩g _ & 體故明’在該等方法變體中，除非 另有所述’否則Rl、R2 3 'R及R具有前文所界定之任 何意義。必需之起始物暂 物貝了錯由有機化學之標準程序獲 得。該等起姶物質之製備盥 有，、Μ下代表性方法變體聯合且在 隨附貫例内描述。或者，♦ 义而之起始物質可藉由類似於在 有機化學家之普通技術 η %說明之彼等程序獲得。 〇)式I之化合物或其醫单璺 — '、予上可接受之鹽可藉由使式II之 化合物與適合酸脫水來製備，
-N P4 該等適合酸為（例如）無機 文戎有機酸，碏如鹽酸、氫读 酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸 ^ 得檬酸或順丁稀二酸。 S反應亦較佳地在通人，降k 隹、口 h性溶劑或稀釋劑 如 (TC至15(TC範圍之溫度、便 隹 地在25C或接近25。<3下彰 行，適合惰性溶劑或稀釋劑例如為水、甲醇、乙醇、四| 咬喃、二氣甲⑥、1，2·二甲氧基乙院、_二甲基" 胺、Ν，Ν-一甲基乙醯胺、Ν Τ基比°各咬-2，_、—甲亞石月 或丙酮。 一甲 I07l94.doc -48- 1364415 式i丨之化合物可藉由用適合還原郝 例如金屬氫化 劑，例如硼氫化鈉）將式III之相應化入 v遇原 α物還原來製備
替代還原劑可發現於Advanced 〇rganic Chemistry，第4 版，Jerry March編，j〇hn Wiley & Sons 1992 出版中。 該反應亦較佳地在適合惰性溶劑或稀釋劑中且在例如 0 C至150°C範圍之溫度、便利地在25〇c或接近25t下執 打’適合惰性溶劑或稀釋劑例如為曱醇、乙醇、四氫呋 喃、二氯甲烷、1，2_二曱氧基乙烷、N，N_:甲基曱醯胺、 N，N-二甲基乙酿胺、N_甲基吡咯啶_2_酮、二甲亞砜或丙 式III之化合物可使式IV之相應化合物
與式V之笨胺 i07l94.doc • 49- 丄：)044 丄;) 反應來製備， 其申R丨、R2、 何官能基》 亦較佳地在適合惰性溶劑或稀釋劑中且在(例
R4及R5係前文所界定 且其中若必要則保護任 勃0 範圍之溫度、便利地在⑽或接近⑽下 L α丨月n ,谷劑或稀釋劑例如為甲苯、N 二 酿胺、⑽-二甲基乙酿胺、N-甲基咐二二；亞 硬或丙鋼。 式1V之化合物可藉由環化式VI之反應性衍生物來製備 0
其中R1及R5係，前文所界定且其中m則保護任何官能 基，及： ⑴移除任何保護基團；及 (i丨）視情況形成醫藥學上可接受之鹽。 式VI之化合物之適合反應性衍生物係（例如）醯基鹵（例如 藉由酸與例如亞硫醯氣之無機酸氣化物反應形成之醯基 氣）’混合酸針（例如藉由使酸與諸如氣曱酸異丁酯之氣曱 107194.doc -50· 1364415 酸酯反應形成之酸酐）；藉由使酸與諸如乙醯氯之醯基鹵 反應形成之酸酐；活性酯（例如藉由使酸與諸如五氟苯酚 之酚、與諸如三氟乙酸五氟苯酯之酯、或與諸如羥基苯 幷三唑之醇反應形成之酯）；醯基疊氮化物（例如藉由使酸 與諸如二苯基磷醯基疊氬化物之疊氬化物反應形成之疊氬 化物；醯基氰化物（例如藉由使酸與諸如二乙基磷醯基氰 化物之氰化物反應形成之氰化物）；或酸與諸如雙環己基 石厌化二酿亞胺之碳化二酿亞胺反應之產物。 «玄反應可在適合鹼或有機金屬鹼或（例如）有機胺鹼存在 下便利地執行，適合鹼諸如為鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳 酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、 乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化 鉀；有機金屬鹼諸如為例如正丁基鋰之烷基鋰或例如二異 丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰；有機胺鹼諸如為吡啶、2,6•二 甲基。比咬、二曱基。比咬、4-二甲胺基〇比咬、三乙胺、嗎琳 或二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯。 该反應亦可在適合酸存在下便利地執行，適合酸諸如為 無機酸或有機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟 乙酸、檸檬酸或順丁烯二酸。 該反應亦較佳地在適合惰性溶劑或稀釋劑中且在例如 0 C至200°C範圍之溫度、便利地在25〇c或接近25〇c下執 行’適合惰性溶劑或稀釋劑例如為甲笨、n，n_二甲基曱醯 月女、N，N- 一曱基乙醯胺、N-甲基。此洛咬_2· _、二甲亞颯 或丙酮。 I07194.doc -51 -
1364415 式VI之化合物可藉由使式VII之2-溴苯甲酸
0H
VII 與式VIII之化合物
VIII 反應來製備， 其中R5係如前文界定，且其中χ係適合之活化乙酸均等 物，且其中若必要則保護該羧基，及： (1)移除任何保護基團；及 (i i)視情況形成醫藥學上可接受之鹽。 式VIII之化合物之適合活化乙酸均等物係（例如）經保護 丙i曰例如丙二酸二甲酯；β-酮酯，例如乙醯乙酸 乙S旨。 •亥反應可在適合鹼或有機金屬鹼或（例如）有機胺鹼存在 下便利地執仃，適合鹼諸如為鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳 文處醇1、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、 乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化 奸有機金屬鹼諸如為例如正丁基經之烧基經或例如二異 I07l94.doc •52. 1364415 丙基酿胺链之一烧胺基敛.古妙松私 土班，有機胺鹼堵如為吡啶、2,6_二 甲基0比咬、二甲基0比唆、4--甲脸其《]·„*· ^ 一甲胺基吡啶、三乙胺、嗎啉 或二氮雙環[5.4.0]十一-7_缔。 該反應亦較佳地在適合捽M、,六為 <。N性洛劑或稀釋劑中且在例如
0°C至200°C範圍之溫度、俥剎岫A 便和地在80 C或接近80°C下執 行，適合惰性溶劑或稀釋劑例如為甲笨、N，N-二甲基甲醢 胺、N，N•二甲基乙醯胺、〜甲基咕…-酮、二甲亞颯 或適合活化乙酸均等物。 典型條件包括使用例如淳^卜夺;^ m夕、由人 /吴化銅（1)之適合過渡金屬觸媒前 驅物。該轉化亦可使用式VIIT，仆入札Μ Μ 飞Viil之化合物的芳基碘化物或三 氟曱續酸芳酯型式實現。 一般而言’保護基團可選自商 坻目週於保遵所討論之基團的文 獻中所述或熟練化學家已知之任 丨丈1 j丞图且可由習知方法引 入。保§蒦基團可藉由適於銘哈％ 4 _^入 逋於移除所纣淪之保護基團的文獻t 所述或熟練化學家已知之任何習4 1 17省知方法移除，選擇該等方 法以在最小干擾分子中立它處其 ，、爽之基團的情況下實現保護基 團之移除。 出於便利之目的，以下A屮仅吃1間 卜出保濩基團之具體實例，其中 如在低碳烷基中之"低碳，，表 反衣不應用其之基團較佳具有1-4個 碳原子。應瞭解此等實例並不蛘蚩 貝1 j JL +碎盡。在以下給出移除保護 基團之方法的特別實例處，此箄 G寺万法係相似的但並不詳 盡。未特別提及之保護基團及去伴增 * m i 云保0隻方法之使用當然在本 發明之範疇内。 缓基保護基團可係㈣成之脂族或芳基脂族醇或醋形成 107194.doc • 53· 1364415 之矽烷醇（該醇或矽烷醇較佳含1-20個碳原子）之殘基。羧 基保護基團之實例包括直鏈或支鏈（1-12C)烷基（例如異丙 基、第三丁基）；低碳烷氧基低碳烷基（例如甲氧基甲基、 乙氧基甲基、異丁氧基曱基）；低碳脂族醯氧基低碳烷基 (例如乙醯氧基曱基、丙醯氧基曱基、丁醯氧基曱基、特 戊醯氧基甲基）；低碳烷氧基羰基氧基低碳烷基（例如1_甲 氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基）；芳基低碳烷 基（例如苄基、對曱氧基苄基、鄰硝基苄基 '對硝基爷 基、二苯曱基及酞基）；三（低碳烷基）矽烷基（例如三甲基 矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基）；三（低碳烷基）矽烷基低 碳烷基（例如三甲基矽烷基乙基）；及（2-6C)烯基（例如烯丙 基及乙烯基乙基特定適於移除羧基保護基團之方法包 括（例如）經酸、驗、金屬或酶催化之水解。 經基保護基團之實例包括低碳烷基（例如第三丁基）、低 碳稀基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烧 氧基羰基（例如第三丁氧基羰基）；低碳烯氧基羰基（例如烯 丙氧基羰基）；芳基低碳烷氧基羰基（例如苯甲醯氧基羰 基、對甲氧基苄氧基羰基、鄰硝基苄氧基羰基、對硝基苄 氧基羰基）；三低碳烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基、第三 丁基二曱基矽烷基）及芳基低碳烷基（例如苄基）》 胺基保護基團之實例包括甲醯基、芳烷基(例如苄基及 絲代之f基、對甲氧基节基、硝基f基及2,4•二甲氧基 卞基、及二苯基甲基）；二_對大茴香基甲基及呋喃基甲 基：低碳烧氧基幾基（例如第三丁氧基幾基）；低碳稀氧基 I07l94.doc •54· 1364415 幾基（例如稀丙氧基幾基）；芳基低碳炫氧基幾基（例如节氧 基幾基、對甲氡基苄氧基羰基、鄰硝基苄氧基羰基、對頌 基 > 氣基幾基）；三坑基石夕坑基（例如三甲基石夕烧基及第三 丁基二f基石夕炫基）；亞烧基（例如亞甲基）；亞苄基及經取 代之亞苄基》 適於移除羥基及胺基保護基團之方法包括（例如）酸' 驗、金屬或酶催化水解諸如對硝基苄氧基羰基之基團、氫 化諸如苄基之基團及光分解諸如鄰硝基苄氧基羰基之基 團。 對反應條件及試劑上之通用指導，讀者可參見Advanced
Organic Chemistry，第 4版，Jerry March，John Wiley &
Sons 1992出版。對保護基團之通用指導，讀者可參見
Protective Groups in Organic Synthesis，第 2版，Green 等 人 ’ John Wiley & Sons 出版。 (b)式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由在如前文 所界定之標準醯胺鍵形成條件下使式χ之羧酸或如前文所 界定之其反應性衍生物
I07l94.doc -55· XI1364415 H2N——R4 中若必要 反應來製備，纟中可變基團係如前文所界定且苴 則保護任何宫能基，及： 一 ⑴移除任何保護基團；及 (Η)視h況形成醫藥學上可接受之鹽。 该反應較佳在如前文所 ^ . y 鹼存在下執行。該反 應較佳在適合惰性溶劑或稀釋劑中 Π Α 訂且在例如·78^15(Γ(：
粑圍之^度、便利地在室溫或接近 文 < 至恤下執行，適合惰性 ，谷劑或稀釋劑例如為四氫呋喃、二 7 ^ ΧΙ χτ 虱Τ烷、1,2-二甲氧基 乙烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν Ν_ 一 Τ丞乙醯胺、Ν•甲基吡 °各咬-2-酮、二甲亞砜或丙酮。
U ’碳化二醯亞胺偶合試劑有機溶劑(較佳為盔水極 性非質子性有機溶劑）存在下在非極端溫度、例如在魏 至40 C區域、通常在約2〇。。之周圍溫度下使用。立它血型 條件包括活化式X之化合物之幾基，例如在周圍溫度；於 有機溶劑中藉由用齒基試劑（例如乙二醯氯或亞硫醯氯）處 理以形成絲i，且隨後使經活化之化合物與式νι之胺反 應。 式X之m酸可藉由在如前文所界定之標準條件下去保護 式χπ之相應經保護之羧基化合物來製備，其中如前文所 界定，P為m基保護基團。通常，此轉化係在4〇_65。〇之區 域令使用氫氡化鈉水溶液或在諸如甲醇之醇介質中之無水 甲醇鈉以得龍酸鹽來達成。所要緩酸χ係藉由添加通常 為稀鹽酸之水性酸回收。 107194.doc -56-
⑷式i之化合物（其中mR4上之取代基為（i6c)院氧基 或經取代之（1.6C)院以、（nm胺基或二·[(1·6(：)坑 基]胺基）可便利地在如前文所界定之適合鹼存在下烷化式ζ 之化合物（其中在汉1或！^上之取代基為羥基或胺基）來製 備。 该反應較佳在適合惰性溶劑或稀釋劑中執行，適合惰性 溶劑或稀釋劑例如為諸如二氣甲烷、氣仿或四氣化碳之鹵 化溶劑、諸如四氫呋喃或M_二噁烷之醚、諸如甲苯之芳 族溶劑、或諸如N，N-二甲基甲醯胺、N，N_:曱基乙醯胺、 N-甲基吡咯啶·2_酮或二甲亞砜之兩極非質子性溶劑。該 反應在例如1〇。(：至150°C、較佳在20°C至8(TC範圍之溫度下 便利地執行》 適合院化劑係此項技術中已知適於（例如）在如前文界定 之適合驗存在下、在如前文界定之適合惰性溶劑或稀釋劑 中且在例如l〇〇c至M〇t範圍之溫度、便利地在周圍溫度 或接近周圍溫度下將經基炫化至烧氧基或經取代基之烧氧 基、或將胺基烷化至烷胺基或經取代之烷胺基（例如烷基 鹵化物或經取代之烷基鹵化物，例如（丨_6C)烷基氣化物、 I07l94.doc -57- 1364415 廣化物或碘化物或經取代之（1-6C)烷基氣化物、溴化物或 碘化物）之任何試劑。 (d)式1之化合物（其中在R1或R4上之取代基為胺基、（1-6C) 炫胺基或二-[(1-6C)烷基]胺基）可藉由便利地如前文所界定 之適合驗存在下使式I之化合物（其中在Ri或R4上之取代基 為適合之離去基）與適當胺反應來製備。 適合之離去基係（例如）諸如氟基、氣基或溴基之函基、 諸如曱磺醯氧基之（1-6C)烷磺醯氧基或諸如4-甲苯磺醯氧 基之芳基磺醯氧基。 該反應在如前文界定之適合惰性溶劑或稀釋劑存在下且 在例如20°C至20(TC、便利地在75°C至15(TC範圍之溫度下 便利地執行。 以下生物學檢定及實例用於說明本發明。 生物學檢定 以下檢定可用來量測式I之化合物的p38激酶抑制效應、 TNF抑制效應及抗關節炎效應： 活體外酶檢定 檢定測試化合物抑制酶p38激酶之能力。測定測試化八 物抗該酶之各ρ38α及ρ38β同功異型物之活性。 自圖像純系（Image clone)45578(Genomics，1996，33 151)中分離出人類重組性MKK6(GenBank Accesi〇n號 G1209672) ’且使用類似於J· Han等人journal Biological Chemistry，1996，271，2886-289 1 所揭示之彼等 程序利用其生成PGEX載體中之GST融合蛋白質形式的蛋白 107194.doc -58 - 1364415 貝。错由使用類似於J.Han專人，Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265，224-227 及 Y. Jiang 等人， Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926 所述之彼等程序使用為人類p38a基因之5,及3,末端設計之 寡聚核苷酸來PCR擴增人類淋巴母細胞cDNA(GenBank
Accession 號 GM1416)分離出 p38ot(GenBank Accession 號 G529039) 〇 p3 8ct蛋白質在PET載體中之大腸桿菌中表現。將人類重 組性ρ3 8α生成為經5’ c-myc、6His標記之蛋白質。MKK6與 ρ3 8α蛋白質使用標準協定純化：GST MKK6使用麵胱甘肽 瓊脂糖管柱純化且ρ3 8α蛋白質使用鎳螯合劑管柱純化。 自 Professor Philip Cohen, MRC Protein Phosphorylation
Unit, University of Dundee，Scotland 獲得人類重組性 p38p(SAPI〈2b/p38p2)蛋白質。 在使用之前藉由用MKK6培育活化p38酶。未經活化之經 大腸桿菌表現之MKK6保留足夠活性以完全活化p3 8之兩種 同功異型物。簡言之，在30。(：下將MKK6(5 ul，12 mg/ml) 於11激酶緩衝液”[5 5 0 ill ; pH 7·4緩衝液，其包含三羥甲胺 基曱烷鹽酸（Tris HC1)(50 mM)、EGTA(0.1 mM)、原釩酸鈉 (0.1 mM)及 β-巯基乙醇（〇」〇/〇)]、Mg[75 μΐ 之 100 mM Mg(〇COCH3)2]及 ATP(75 μ卜 1 mM)中用 ρ38α(50 uh i〇 mg/ml)培育3小時。ρ；38β之活化培育除含有ρ38β酶（82 ul， 3.05 mg/m丨）及5 18 ul"激酶緩衝液"之外，餘類似於上述。 將ρ38α及Ρ38β活化培育物新鮮地或分等分地使用且於 I07194.doc •59·
-803C下儲存。 將測試化合物溶解於DMSO(1〇 mM)中且在聚丙缔板 (Costar 336S)中執行DMSO中之1:3連續稀釋。隨後將化合 物稀釋液在"激酶缓衝液"中以1:10稀釋且將10 μ丨轉移至微 量滴定檢定板（Costar 3596)。對照孔含有Ι〇 μ丨（激酶緩衝液 中之1:1 0稀釋液）DMS0。隨後添加'激酶檢定混合物，[3〇 μΙ ;包含髓鞘鹼性蛋白（Sigma M-1891 ; 0.5 m丨”激酶緩衝 液"中之6.66 mg/m丨溶液）、經活化之ρ38α酶（3.8 μΐ)及•激酶 緩衝液'（2.55 ml)]。各板上之對照孔含有以上，，激酶檢定混 合物"（n = 6重複份）或含有於其中以激酶緩衝液置換經活化 之p38酶的”激酶檢定混合物”（n=6重複份）。隨後將，，經標記 之ATP"添加至所有孔[1 〇 μΐ ;包含5〇 μΜ ATP、5 33p
ATP(Amersham International 目錄號 AH9968)及 5〇 mM
Mg(OCOCH3)2]t。對於ρ3 8β而言’在"激酶檢定混合物„ 中包括7_6 μΐ經活化之ρ38β酶。測試化合物之最終濃度係 2_4 μΜ·0·001 μΜ(η=2重複份）。將微量滴定板在周圍溫度 下（溫和攪拌）培育6〇分鐘且該反應藉由添加2〇%三氣乙酸
(TCA)(50 μΐ)停止。使用 packard Filtermate收集器（2% TCA 洗〉條）將沉殿蛋白質俘獲至過渡板（perkinElmer 6〇〇5 1 上’隨後將其乾燥隔夜且將25 μ1 MICROSCINT 0(Packard 060 136 1 1)添加至各孔中。在丁〇卩c〇unt閃爍計數器上對板 計數。使用内部自動資料分析套件及〇rigin曲線擬合套件 產生劑量響應曲線。 活體外細胞基檢定 I07l94.doc •60- 1364415
(i) PBMC 測試化合物抑制TNFcx生成之能力藉由使用人類周邊血 液單核細胞檢定，該等單核細胞在用脂多糖（LPS)刺激時 合成且分泌TNFoc。 周邊血液單核細胞（PBMC)藉由密度離心 (LymphoprepTM ; Axis Shield 11 14545)自肝素化（1〇 單位 / 毫 升肝素）人類血液中分離。將單核細胞再懸浮於"培養基 "[RPMI 1640培養基（Sigma R0883)，含有50單位/毫升盤尼 西林（penicillin)，50 pg/ml 鏈黴素（Sigma P4458)及 2 mM 麩 醯胺酸（Sigma G75 13)]以1%經加熱鈍化之人類ab血清 (Sigma H-1513)補充]中。將化合物以2〇 mM之濃度溶解於 DMSO(Sigma D2650)中，在"培養基"中將其以1:1〇〇稀釋且 在含有1% DMSO之"培養基"中執行連續稀釋。在37〇c於濕 潤（50/〇C〇2/950/〇空氣）培養器（Corning 3595; 96孔平底組織 培養板）中將PBMC(在160 μΐ培養基中2.2x105細胞）用20 μΐ 多種濃度之測試化合物（重複培養物）或2〇 μΐ含有i% DMSO 之培養基（對照孔）培育3 0分鐘。將溶解於"培養基"中之2 〇 μΐ脂多糖[LPS大腸桿菌〇lll:B4(Sigma L-2630)，最終濃度 0.1 pg/ml]添加至適當孔中，將2〇 μι培養基添加至”單獨培 養基"之對照孔中。在各96孔板上包括六個”單獨lps”及六 個”單獨培養基”對照物。 經20 μΜ-0·0001 μΜ之最终濃度劑量範圍對測試化合物 之TNFa抑制活性進行測試。各測試包括已知TNFa抑制 劑，意即，p38 MAPK抑制劑，SB2〇3580(Lee，J.C·等人
I07194.doc •6U 1364415 (1994) Nature 372 第 739-746 頁）。在 37t 下（濕潤培養器） 將板培育24小時，其後自各孔中移除1〇〇 μ1之上清液且於 -80 C下（96孔圓底板；Corning 3799)申儲存。各樣品中之 TNFoc含量使用人類TNFa ELISA(使用r&d Systems成對抗 體，MAB610及 BAF210)測定。 〇/>如制=單獨培養基)-(測試濃唐·單獨培卷篡) (單獨LPS·單獨培養基） Xl〇° (丨丨）人類全血 測試化合物抑制TNFa生成之能力亦在人類全血檢定中 檢定。在用LPS刺激時人類全血分泌TNFa。 肝素化（10單位/毫升）全血自志願者獲得。將16〇 μι全血 添加至96孔圓底板（Corning 3799)中。將化合物以1〇爪河之 濃度溶解於DMSO中，在··培養基”[RPMI 164〇培養基 (Sigma)’含有50單位/宅升盤尼西林、5〇 pg/mi鏈黴素及2 mM缝醯胺酸]中以ι:1〇〇稀釋且隨後在含有1% dmS0之培 養基中進行連續稀釋。將20 μΐ各測試濃度添加至適當孔 (二重複份之培養物）（1〇 μΜ-〇.〇〇〇ι μΜ之最終濃度劑量範 圍）中。將含1 〇/〇 DMSO之20 μΐ培養基添加至對照孔中。 在37°C下（濕潤培養器）將板培育30分鐘，之後添加2〇 μ1 LPS(最終濃度10 μ§/ιη1)。將培養基添加至對照孔中。在各 板上包括六個"單獨Lps π及六個π單獨培養基”對照物，在 各測試中包括已知TNFa合成/分泌抑制劑。在37。(：下（濕潤 培養器）將板培育6小時。將板離心（2〇〇〇 rpm下歷時1〇分 知）且移除80 μ丨血漿且於-80°C下（Corning 3799板）儲存。 I07l94.doc -62 ·
TNFa含量藉由ELISA使用來自R&D Systems之成對抗體（目 錄號MAB610及BAF210)量測。 活體内評估 測試化合物抑制活體内TNFa合成之能力在大鼠脂多糖 (LPS)攻毒模式中檢定。簡言之，在適當之時間點將化合 物對雌性 Wistar Alderley Park(AP)大鼠（100-150 g)經口給 藥（在 20% DMSO(Sigma D-2650)/60°/〇 PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/20% 無菌去離子水中之 30·〇」 mg/kg ;每組5隻動物），之後用LPS攻毒。僅用媒劑對對照 動物（每組10隻）給藥。將LPS(LPS大腸桿菌〇lii:B4 ; Sigma L-2630)經靜脈内投藥（30 pg於0.2 ml無菌生理鹽水 (Phoenix Pharma Ltd)中）。60分鐘之後自經麻醉之動物獲 付血液且在周圍溫度培育2小時（Sarstedt血清分離器1⑺丨微 管，ref 41.1500.005)及離心之後分離血清。將血清樣品 於-20°C下儲存，之後藉由ELISA(R&D Systems ; ΜAB5 10(抗大鼠TNFa第一抗體）及BAF5 10(生物素化抗大 鼠TNFct第二抗體））確定TNFa含量。TNFa抑制百分數按如 下計算 1 00-[經化合物治療/LPS對照X 1 〇〇] 作為抗關節炎劑測試 測試化合物在大鼠鏈球菌細胞壁誘發性關節炎模式 (5€\^)中之活性[另外資訊參見〇&1^〇11，11上抓£1<^<：(^611， P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of 107l94.doc •63- 1364415
Inflammation > 編者 Morgan, D.W.及 Marshall，L.A.，
Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland] 0 簡言之’雌性Lewis大鼠（160-180 g)藉由關節内注射在 20 μΐ無菌生理鹽水中之5 pg鏈球菌細胞壁（Lee Labs, PG-
PS 1 OOP)至左踝來敏化。3天後檢定響應性且使動物隨機 化。敏化（指定為第〇天）後21天藉由靜脈内注射1〇〇吨 sew(在500 μΐ無菌生理鹽水中）誘發關節炎。在疾病發作之 前（第-1天）或之後（第+1天）將化合物經口給藥（每隔一天5〇_ mg/kg)(4 ml/kg)(每測試組10隻動物；媒劑〇 5%(重量/體 積）HPMC及〇. 1%(重量/體積）聚山梨醇酯8〇)。對照動物 (η=1〇)僅接受媒劑。同樣包括用媒劑給藥之,，未誘發"之對 照動物（每組5隻動物）。 在自第-1天之每天基準上稱重動物 且用在自第·1天之每天基準上用游標卡尺量測踩直徑。在 第m，移除左後肢且將#固定於用⑨組織學評估之 10%福馬林中。
&式I之化合物 ” Μ即丨現苑稱變化 更’但-般而言式a之化合物在小於i _之濃度下提4 過5〇%之伽及/或ρ38ρ抑制。在本發明之所測試化合々 有效劑量下未觀察到生理學上不可捿受之毒性。 根據本發明之另-態樣’提供-種醫藥：合物… 與醫樂學上可接受之稀釋劑或載劑聯合 '、 其醫藥學上可接受之鹽。 J之化 根據本發明之另一態樣，提供一種用 音嘴給★ 〇原'精由細月 常凋卽之疾病中的醫藥組合物，直 含與醫藥學上可名 I07194.doc
-64- 之稀釋劑或载勒丨 之鹽。 #5之式1之化合物或其醫藥學上可接受 本發明之組入私_p、 含劑、硬1°以適於口服用途（例如作為錠劑、口 3 A、硬或軟膠囊 劑或顆粒、糖聚或、_或油性懸浮液、乳液、可分散粉 藥膏、凝膠、或水性1)、適於局部用途（例如作為乳霜、 入投藥(例如作為喧精V了：或懸浮液)、適於藉由吸 藉由吹人㈣（丨心 或㈣氣轉）、適於 r M (i,i 乍為經精細分開之粉劑）或適於非經腸 才又樂（例如作為用於囍 吻 ^ u 於靜脈内、皮下、肌肉内或肌肉内給藥 之，"、囷水性或油性玄游七A '、 .. /合液或作為適於直腸給藥之栓劑）之形 式0 本發明之組合物可莊士 … 藉由此項技術中所熟知之習知程序使 二σ - H劑獲得。因此’欲用於口服用途之組合物 可3有（例如）-或多種著色劑、甜味劑、芳香劑及/或防腐 劑。 η或夕種賦幵/劑組合以生成單一劑型之活性成份的量 應必要地視待治療之宿主及投藥之特定途徑而變更。舉例 而言’㈣於對人類口服投藥之調配物通常應含有（例如） 與適當及便利量之賦形劑（其可自總組合物之約5至約98重 莖百分數變更）混料之〇·5 „^至〇 5 g之活性劑。 根據醫學之熟知原理，出於治療或預防目的之本發明之 式I之化合物的劑量大小將根據病症之本性及嚴重性、動 物或患者之年齡及性別及投藥途徑而自然地變更。 在出於治療或預防目的使用式j之化合物中，假定若需 j07l94.doc -65- 1364415 要以經分開之劑量投與，則通常應投與使得接受在例如 0.5 mg至75 mg每公斤體重之範圍中之日劑量。一般而 a，在採用非經腸途徑時應投與更低之劑量。因此，例 如1於靜脈内投藥而言，通常應使用（例如）〇5叫至3〇 叫每公斤體重範圍中之劑量。類似地，對於藉由吸入投藥 :言’應使用（例如）0.5 mg^25 mg每公斤體重範圍中之劑 ^ ’’、、而，口服投藥係較佳的，特定地以錠劑形式。通
吊單位劑型應含有約1吨至50〇 mg之本發明之化合物。 -级據本各明之另一態樣，提供一種式1之化合物或其醫 :學上可接受之鹽，其適用於藉由療法來治療人類或動物 根據本發明之另—態樣，提供式I之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽於製造藥劑中之用it。 、
口本心月之另一態樣，提供式I之化合物或其醫藥學 σ又之鹽於製造藥劑中之用途，該藥 細胞激素調節之醫學病症。 療糟由 〜樣中，本發明提供一種治療藉由細胞激素調節 之疾病或磐學、庄e . ;正之方法，其包含對溫血動物投與有效量 之式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽^ 在另一態樣中 之疾病或醫學病 與細胞教素抑制 鹽0 ，本發明提供一種治療藉由細胞激素調節 症之方法，其包含對需要其之溫血動物投 量之式I之化合物或其醫藥學上可接受之 在另—態樣中 本發明提供一種治療藉由細胞激素之生 I07I94.doc ΘΛ -66 · 1364415 成或效應調節之疾病或醫學病症 万法，其包含對發西甘 之溫血動物投與細胞激素 /、 學上可接受之鹽。 里之式I之化合物或其醫藥 在本發明之另一離楼φ , ,. _镁供—種以P38激酶抑制量之 式I之化合物或其醫藥學上可接 ^ 4Λ, φ ^ . 观·抑制而要其之溫血 中之..·田胞激素生成或效應的方法。 在另一態樣中，本發明槎供a 杈供式1之化合物或其醫藥學上
可接党之鹽於製造筚查丨丨φ夕田、A
U中之用途，該藥劑用於治療藉由 -1、IL-6或IL-8調節之疾病或醫學病症。 在另一態樣中，本發明提供-種治療藉由TNFU、 調節之疾病或醫學病症之方法，其包含對溫血 動物投與有效量之式！之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽0 在另-態樣中，本發明提供以之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽於製造藥劑中之用^ 衣米削甲之用途，該樂劑用於治療藉由 TNF調節之疾病或醫學病症。 在另-態樣中，本發明提供—種治療藉由TNF調節之疾 病或醫學病症之方法，其包含對溫血動物投與有效量之式 I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供式〖之化合物或其醫藥學上 可接文之鹽於製造藥劑中之用逯，該藥劑用於抑制TNF、 IL-1、IL-6 或 IL-8。 在另一態樣中，本發明提供一種抑制TNF、化_丨、IL 6 或IL-8之方法，其包含對溫血動物投與有效量之式i之化合 -67- 107194.doc 1364415 物或其醫藥學上可接受之鹽。 。在，-態樣中，本發明提供幻之化合物或其醫藥學上 〇又之孤於氣每藥劑十之用途，該藥劑用於抑制TNf。 在另癌'樣中’本發明提供一種抑制TNF之方法，立包 含對溫血動物投與有效量之式I之化合物或其醫藥學I可 接受之鹽。 Z另’癌樣中’本發明提供一種式r之化合物或其醫藥 于可接党之鹽，其用於製造用於治療藉由p38激酶調節 之疾病或醫學病症之藥劑中。 在另-態樣中，本發明提供—種治療藉由p38激酶調節 疾病或醫學病症之方法，其包含對溫血動物投與有效量 之式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另-態樣中’本發明提供式J之化合物或其醫上 可接受之鹽於製造筚劑中 、 樂财之以，該㈣用於P38激酶之 生成的抑制效應中。 之m，本發明提供—種提供p38激酶抑制效應 八l含對溫血動物投與有效量之 其醫藥學上可接受之鹽。 之化δ物或 =一態樣中，本發明提供式工之化合物或其醫藥學上 又之鹽於製造藥劑中之用途、 性Μ銪火„ 茨杀月J用於治療類風濕 X B %、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、多發性 症、侧、敗血性休克、充血性心臟衰竭 心臟病或牛皮癬中。 、血性 在另-態樣中’本發明提供一種治療類風濕性關節炎、 I07l94.doc 1364415 哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、多發性硬化症、 AIDS、敗血性休克、充血性心臟衰竭、缺血性心臟病或 牛皮癖之方法，其包含向溫血動物投與有效量之式丨之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 可使式I之化合物與用於治療將得益於抑制尤其TNF及 IL-1之細胞激素之疾病狀態中的其它藥物及療法組合使 用。舉例而言，可將式〗之化合物與用於治療以下病症之 藥物或療法組合使用，該等病症為類風濕性關節炎哮 喘、慢性阻塞性肺病、炎性腸疾病、多發性硬化症、 AIDS、敗血性休克、充血性心臟衰竭、缺血性心臟病、 牛皮癬及在此說明書中先前提及之其它疾病狀態。 辛例而=，依罪式I之化合物抑制細胞激素之能力，式I 之化合物係於治療某些炎性及非炎性疾病中有價值，該等 疾病當前係用諸如吲哚美辛（indomethacin)、酮絡酸 (ke—Uc)、乙酿水揚酸、布洛芬（ibupr〇fen)、舒林酸 (sulmdac) m〇lmetin)及口比羅昔康（pir〇xicam)之環加 氧酶抑制性非類固醇抗炎性藥物⑽Am)治療。本發明之 式I之化合物與NSAID之共投藥可導致減少生成治療效應 所需之後者藥劑之量。#此減少諸如胃腸效應之來自‘ 之不和衂作用的可能性。因此根據本發明之進一步 特徵，提供-種醫藥組合物，其包含與環加氧酶抑制性 類固醇抗純劑及醫藥學上可接受之稀釋劑或_聯 混雜的式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 式1之化合物亦可與諸如酶5_脂氧酶之抑制劑之抗炎性劑 i07194.doc •69· 1364415 一起使用。 式I之化合物亦可與諸如金 '甲胺喋呤、類固醇及盤尼 西林胺（penicillinamine)之抗關節炎劑組合用於治療諸如類 風濕性關節炎之疾病’及與類固醇組合用於治療諸如骨關 節炎之疾病》 式I之化合物亦可與諸如雙酯瑞因（Diacerhein)之軟骨保 護劑、抗降解劑及/或修復劑、諸如哈蘭（Hyalan)、如馬隆 (Ruma丨on)、阿特帕（Arteparon)之玻糖醛酸調配物及諸如安 吹奥（Antril)之葡糖胺鹽一起在降解性疾病中投藥。 式I之化合物可與諸如類固醇、支氣管擴張劑及白三烯 拮抗劑之抗哮喘劑組合用於治療哮喘。 洋言之，對於治療炎性疾病類風濕性關節炎、牛皮癬、 炎性腸疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘及過敏性鼻炎而言， 本發明之化合物與諸如下列之藥劑組合：71^卜〇1抑制劑， 諸如抗TNF單株抗體（諸如雷米凱德（Remicade)、CDp_87〇 及D2E7)及TNF受體免疫球蛋白分子（諸如Enbrel reg )、非 選擇性COX-1/COX-2抑制劑（諸如吡羅昔康、雙氣芬酸、 丙酸類諸如萘普生、氟比洛芬（nubipr〇fen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬及布洛芬、芬那醋類諸如甲滅酸 (mefenamiC add)、。引哚美辛、舒林酸、炎爽痛 (apazone)、二氫吡唑酮類諸如笨基丁氮酮、水楊酸鹽類諸 如阿司匹林）、C0X-2抑制劑（諸如美洛昔康（πι6ΐ〇χί_) ' 賽利克西、羅非考昔、伐地考昔及依託考昔（et〇ric〇xib)) 低劑量甲胺嗓吟、纟氣米特(lefu_ide);環索奈德；經 I07l94.doc -70- 1364415 化氣喹（hydroxychloroquine)、d-青黴胺、金諾芬或非經腸 或口服金。 本發明進一步係關於式I之化合物與下列藥劑一起之組 合：白三烯生物合成抑制劑、5-脂加氧酶（5-LO)抑制劑或 5-脂加氧酶活化蛋白質（FLAP)拮抗劑諸如齊留通 (zileuton) ; ABT-761 ;芬留頓（fenleuton);替泊沙林； Abbott-79175 ; Abbott-8576 1 ; N-(5-經取代之）-嗟吩 _2_ 燒 基績醯胺；2,6-二-第三丁基笨踪；甲氧基四氫吧喃諸如
Zeneca ZD-2138 ;化合物SB-210661 ;經地咬基取代之2-氮 基蔡化合物諸如L-739,010 ; 2-氰基喧琳化合物諸如l_ 746,530 ;吲哚及喹啉化合物諸如MK-591、MK-886及BAY X 1005 。
本發明.進一步係關於式I之化合物與白三烯LTB4、 LTC4、LTD及LTE4之受體拮抗劑一起之組合，該等拮抗劑 係選自由以下各物組成之群：諸如L-65 1，392之啡噻嗓-3-酮；諸如CGS-25019c之甲脒基化合物；諸如昂唑司特 (ontazolast)之苯幷草酸胺；諸如BIIL 284/260之苯羰醯亞 胺醯胺；及諸如紮魯司特（zafirlukast)、阿魯司特 (ablukast)、孟魯司特（montelukast)、普侖司特 (pranlukast)、維魯司特（verlukast)(MK-679)、RG-12525、 Ro-245913、伊拉司特（iralukast)(CGP 45715A)及 BAY X 7 19 5之化合物。 本發明進一步係關於式I之化合物與包括同功異型物 PDE4D之抑制劑之PDE4抑制劑一起的組合。 I07l94.doc -71 -
1364415 本發明進一步係關於式i之化合物與諸如下列各物之抗 組胺酸H1受體拮抗劑一起之組合：希提瑞立（cetidzine)、 洛拉他定（丨oratadine)、地氣雷他定（des丨〇ratadine)、菲索特 非那定（fexofenadine)、阿司咪唑（astemiz〇le)、氮拉斯汀 (aze丨astine)及氣芬尼拉明（chl〇rpheniramine)。 本發明進一步係關於式I之化合物與胃保護扣受體拮抗 劑一起之組合。 本發明進一步係關於式I之化合物與α丨及α2_腎上腺素 受體促效劑血管收縮擬交感神經劑（諸如環己丙甲胺、苯 腎上腺素、笨丙醇胺、假麻黃素、鹽酸萘唑啉、鹽酸羥甲 唑啉（oxymetazoline)、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉及鹽 酸乙基去曱腎上腺素（ethyln〇repinephrine))一起之組合。 本發明進一步係關於式[之化合物與諸如異丙托溴銨、 °塞托/臭敍、氧托溴録、略余西平（pirenzepine)及替命西平 (telenzepine)之抗膽驗劑之組合。 本發明進一步係關於式〗之化合物與β1 •至β4_腎上腺素受 體促效劑（諸如間羥基異丙基腎上腺素（metaproterenol)、 異丙基腎上腺素、異丙去曱腎上腺素、舒喘寧（albuter〇丨）、 舒喘靈（salbiitamol)、福莫特羅（f〇rmoter〇1)、沙美特羅 (Salmeter〇1)、特布他林（terbutaline)、奥西那林（orciprenaline)、 曱％酸比托特羅（bit〇lterol mesy丨ate)及。比布特羅 (pirbuterol);或曱基黃嘌呤類（包括茶鹼及胺茶鹼）；色甘 酸鈉；或蕈秦鹼受體（Ml ' M2及M3)拮抗劑一起之組合。
本發明進一步係關於式I之化合物與類胰島素生長因子I I07194.doc •72 · 1364415 型（IGF-1)模擬劑一起之組合。 本發明進一步係關於式I之化合物與具有經降低之全身 性副作用之經吸入糖皮質激素（諸如潑尼松（prednisone)、 潑尼龍（prednisolone)、敗尼縮松（flunisolide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、二 丙 酸倍 氯 米 松 (beclomethasone dipropionate) ' 布地奈德（budesonide)、氟 替卡松丙酸酯（fluticasone propionate)及糠酸莫米他松 (mometasone furoate))—起之組合。 本發明進一步係關於式I之化合物與基質金屬蛋白酶 (MMP)(意即’基質分解素、膠原酶及明膠，酶以及聚集 蛋白聚糖酶；尤其係膠原酶- l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質分解素- i(MMP-3)、基質分 解素-2(MMP-10)及基質分解素_3(mmP-1 1)及MMP-12)—起 之組合。 本發明進一步係關於式丨之化合物與其它細胞激素受體 功能調節劑（諸如 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、 CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、 CCR10 及 CCR11(對於 c-c 家族）；CXCR1、CXCR3、 CXCR4 及 CXCR5(對於 C_x_c 家族）及 CX3cR1(對於 C X3-C 家族））一起之組合。 本發明進一步係關於式丨之化合物與抗病毒劑（諸如奈非 那牟（Viracept)、AZT、阿昔洛維（acici〇vir)及範夕洛弗 (famciclovir))、及諸如萬奥恩特（VaUnt)之抗菌化合物一起 之組合。 107l94.doc •73· 1364415 本發明進一步係關於式i之化合物與心臟血管劑（諸如在弓 離子通道阻斷劑）、脂質降低劑（諸如抑制素、纖維酸g旨、 β·阻斷劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑及血小 板凝集抑制劑）一起之組合》 本發明進一步係關於式I之化合物與CNS劑諸如抗抑參劑 (諸如舍曲林（sertraline))、抗帕金森藥（anti_Parkins〇nian drug)(諸如鹽酸司來吉蘭（deprenyi)、L_多巴（L_d〇pa)、力 必平（Requip)、米拉帕（Mirapex)、MAOB抑制劑諸如嘆力 津（selegine)及雷沙吉蘭（rasagiiine)、comp抑制劑諸如答是 美（Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮 抗劑、煙鹼促效劑、多巴胺促效劑及神經元氧化氮合成酶 抑制劑）、及抗阿茲海默氏藥（anti_Alzheimer's drug)諸如多 奈0辰齊（donepezil)、他克林（tacrine)、C0X-2抑制劑、丙戊 茶鹼（propentofylline)或美垂芬特（metryf〇nate) __ 起之組 合0 本發明進一步係關於式I之化合物與下列各物一起之組 合：（1)類騰蛋白酶抑制劑；（ii)血小板活化因子（pAF)拮抗 劑，（in)介白素轉化酶（ICE)抑制劑；（iv)IMpDH抑制劑； (v)黏合分子抑制劑，包括乂乙八一拮抗劑；（vi)組織蛋白 酶，（vii)MAP激酶抑制劑；（viii)葡萄糖_6鱗酸雖脫氫酶抑 制劑·’（lx)激肽-B1-及Β2·受體拮抗劑；（心抗痛風劑，例如 秋水仙驗’（xi)黃嘌吟氧化酶抑制劑，例如別嘌吟醇 (allopimnol)，⑴丨）促尿酸排泄劑，例如丙磺舒 (probenecid)本確 σ坐酮（sulfinpyrazone)及苯溴馬隆 107194.doc • 74 - (benzbromarone) ; (xiii)生長激素促分泌素；（χ1ν)轉型生長 因子（TGFP) ; (xv)jk小板衍生之生長因子（Pdgf) ; (xvi)纖 維母細胞生長因子，例如基礎纖維母細胞生長因子 (bFGF) ; (xvii)顆粒球巨噬細胞群落刺激因子（GM_CSF); (xviii)番椒素乳霜；（Xix)速激肽NK1及NK3受體拮抗劑， 其選自由以下各物組成之群：NKP-608C ; SB-233412(泰 耐坦特（talnetant));及D-4418 ; (XX)彈性蛋白酶抑制劑， 其選自由以下各物組成之群：UT-77及ZD-0892 ; (xxi)TNF?轉化酶抑制劑（TACE) ; (xxii)誘發性氧化襄合成 酶抑制劑（iNOS)或（xxiii)在TH2細胞上表現之化學引誘劑 受體-同源分子，（CRTH2拮抗劑）。 式I之化合物亦可與骨質疏鬆劑（諸如雷洛昔芬 (roloxifene)、屈落昔芬（droloxifene)、拉索昔芬 (lasofoxifene)或福善美（fosomax))及免疫抑制劑（諸如fK· 5 0 6、雷帕黴素、環抱黴素、硫唾嘌呤及曱胺嗓吟）組合使 用。 式I之化合物亦可與用於治療骨關節炎之現存治療劑矣且 合使用。用於組合之適合藥劑包括標準非類固醇抗炎性藥 劑（後文中稱為NSAID's)諸如。比羅昔康、雙氣芬酸、丙酸 類諸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、_洛芬及布洛芬、 芬那酯諸如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、炎爽痛、二氮。比 唑酮諸如笨基丁氮酮、水楊酸鹽類諸如阿司匹林、C〇x_2 抑制劑諸如赛利克西、伐地考昔、羅非考昔及依託考昔、 止痛劑及關節内療法諸如皮質類固醇及玻糖醛酸諸如哈蘭 107l94.doc -75- 1364415 及欣維可（synvisc)及P2X7受體拮抗劑。 式I之化合物亦可與現存之治療癌症之治療劑組合使 用。用於組合之適合藥劑包括： ⑴抗增生/抗癌藥及其組合，如醫學腫瘤學中所用，諸如 炫化劑（例如順翻（cis_p丨atin)、卡波始（carboplatin)、環碟 醯胺、H 齐（nitrogen mustard)、美法命（melphalan)、笨丁 酸氮芬、白消安（busu丨phan)及亞硝基脲）；抗代謝劑（例如 抗葉酸物諸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶及喃氟啶（tegafur)、雷 替曲塞（raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西 他濱（gemcitabine)及太平洋紫杉醇（丁狀〇1®));抗腫瘤抗生 素（例如蒽％破素（anthracycline)如阿徵素（adriamycin)、博 來黴素（bleomycin)、亞德裏亞黴素（doxorubicin)、道諾黴 素（daunomycin)、表阿黴素（epirubicin)、黃膽素、絲裂黴 素-C、放線菌素及光神黴素）；抗有絲分裂劑（例如長春花 屬生物鹼如長春新驗、長春花驗·、長春驗醢胺及長春瑞賓 (vinore丨bine)及類毒素（taxoid)如紅豆杉醇及剋癌易 (taxotere));及拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)如足葉乙甙（et〇poside)及替尼泊甙 (teniposide)、安吖啶（amsacrine)、托泊替康（topotecan)及 喜樹驗）； (ii)細胞抑制劑，諸如抗雌激素劑（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、 屈落昔芬（drolox丨fene)及碘昔芬 (iodoxyfene))、雌激素受體下調劑（例如氟維司群 I07l94.doc •76-
1364415 (fuivestrant))、抗雄激素劑（例如比卡魯胺（bicalutamide)、 氟他胺（flutamide)、尼魯胺（nUutamide)及乙酸賽普龍 (Cypr〇_ne acetate))、LHRH# 抗劑或 lhrh促效劑（例如 戈舍缟林（goserelin)、党丙瑞林（ieupr〇reiin)及舍瑞林 (bUSereHn))、孕激素（例如，乙酸甲地孕酮（megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如，阿那曲唾（3η_〇ζ〇ΐθ)、 來曲吐（letrozo丨e)、弗拉唑（v〇raz〇le)及依曼適達
(eXemeStane)m 5α-還原酶抑制劑諸如柔沛（finasteride); (m)抑制癌症細胞侵襲之藥劑（例 > 金屬纟白酶抑制劑如馬 立馬司他(marimastat)及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑 受體功能抑制劑）； ㈣生長因子功能抑難，例如該等抑制劑包括生長因子 抗體、生長因子受體抗體（例如抗韻2抗體搓杜滋美
(trastuz_ab)[Herceptin，及抗 _erbbi 抗體西妥昔美 ㈣一)[⑶5])、法呢基轉移酶抑制劑、路胺_ 制劑及絲胺酸/#胺酸激酶抑制㈤，例如表皮生長因子族 之抑制劑(例㈣FR族赂胺酸激酶抑制劑諸如Ν·(3_氣4、 敦苯基）_7·甲氧基Μ3.嗎琳基丙氧基）啥㈣-4-胺（吉非替 尼（geminib)，ZD1839)、N♦乙块基苯基雙（2•甲氧 基乙氧基）4。坐淋·4·胺（埃羅替尼㈣。tinib)，⑽·774)及6 丙稀酿胺基仰氣-4-氟笨基）_7_(3·嗎琳基丙氧基）哇唾 胺(CI叫例如血小板衍生之生長因子族之抑制 劑及例如肝細胞生長因子族之抑制劑. ⑺抗血管生^，例如彼等抑制/管内皮生長因子之效應 I07l94.doc -77. 1364415 之藥劑’（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體比佛斯滋美 (bevaCiZumab)[AvastinTM]、諸如彼等揭示於國際專利申請 案 WO 97/22596、WO 97/30035、W0 97/32856 及 W0 98/133 54中之化合物）及藉由其它機制起作用之化合物（例 如利祐邁德（丨丨⑽⑺比…、整合素ανβ3功能抑制劑及血管生 長抑素）； (ν〇血管破壞劑諸如康普瑞；丁（Combretastatin)A4及揭示於 國際專利令請案 WO 99/02160、W〇 00/40W9、w〇 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 〇2/〇8213中 之化合物； (vii)反向療法，例如彼等針對以上所列之靶向之療法諸 如 ISIS 2503、抗- ras 反向； (vm)基因療法途徑，包括例如代替異常基因（諸如異常μ〕 或異常BRCA1或BRCA2)之途徑；GDEPT(基因引導酶前藥 療法）途徑諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝武 還原酶之彼等途徑及增加患者對化學療法或放射線療法之 耐受力之途徑諸如多藥抵抗基因療法；及 (IX)免疫療法途徑，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原 性之活體外及活體内途徑，諸如用細胞激素（諸如介白素 2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）轉染 '降低 T-細胞無變應性之途徑；使用經轉染之免疫細胞（諸如^細 胞激素轉染之樹狀細胞）之途徑；使用經細胞激素轉染之 腫瘤細胞株之途徑及使用抗個體基因型抗體之途徑。 若以固定劑量調配，該等組合產物採用在本文所述之劑 107l94.doc -78 - 量範圍内之式 T Λ —酞一 . t 5物及在其經核准之劑量範圍内之其 ♦:活I·生劑。在組合調配物係不適當時涵蓋連續使用。 弋之化〇物主要作為治療劑用在溫血動物（包括人 類）中有價值，但口要兩i知& -^、要而要抑制細胞激素之效應時，其亦 —的因此，其適用作用於新穎生物測試之發展中及新 穎藥理學藥劑之探求中之藥理學標準。 【實施方式】 見將在以下非限制性實例中說明本發明，其中，除非另 有所述，否則： ω除非另有所述，否則操作係在周圍溫度（意即，在 17C至25°c之範圍中）及在惰性氣體（諸如氬氣）之氣氛下執 行； (Π)蒸發係由旋轉蒸發儀在真空中執行且處理程序係在 藉由過濾移除殘餘固體之後執行； (π〇官柱層析法（藉由急驟程序）及中等壓力液相層析法 (MPLC)係在付自 e. Merck，Darmstadt，Germany 之 Merck Kieselgel 石夕石（Art· 9385)或 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303)逆相矽石上執行或高壓液相層析法（HpLC)係在C18逆 相矽石上（例如在Dynamax C-18 60A製備性逆相管柱上）執 行； (iv) 僅出於說明之目的給出產率且其並非必需係最大可 獲得之產率； (v) 本發明之式I之化合物的結構藉由核磁共振（NMr)及 質譜技術確認；快速原子轟擊（FAB)質譜資料係使用 107l94.doc -79· 1364415
Platform光譜儀獲得，且在適當處，收集陽離子資料或陰 離子資料；NMR化學位移值係在δ尺度上量測[使用操作於 300 MHz場強度之Varian Gemini 2000光譜儀或操作於25〇 MHz場強度之Bruker AM250光譜儀測定質磁共振譜];已 使用以下縮寫：s，單峰；d，雙重峰；t’三重峰；q，四 重峰；m，多重峰；br，寬峰； (vi) 熔點未校正且使用Settler SP62自動熔點裝置或油浴 裝置測定；及
(vii) 已使用以下縮寫： BINAP (±)-2,2'_雙（二苯基膦基聯二萘 DMA W-二甲基乙醯胺 DMF 愿#-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞砜 EDAC 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醞亞胺 HATU 六氟磷酸〇-(7-氮苯幷三唑-1-基）-iV，Ar，Ar，JV，-
四曱基脲鏽 HOBT 1 -經基苯幷三<*坐水合物 THF 四氫β夫喃 實例1 環丙基-3-[7_[2-(二甲胺基）乙氧基]_；!_酮基異喹啉_ 2(lfl>基】-4-曱基苯甲醯胺 在60°C將環丙基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(l/f)-基）-4-甲基苯甲醯胺（0.16 g)、2-二甲胺基乙基氯鹽酸鹽（87 mg)、碳酸鉀（0.65 g)及碘化鈉（7 mg)在丙酮（8 ml)中攪拌16 107194.doc •80- 1364415 小日守。過遽反應混合物，以丙酌洗務固體，且濃縮遽出 液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以2 N Na〇H溶液、鹽 水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層析法在矽石管 柱上以10%甲醇/乙酸乙酯+1%氨水溶液溶離純化得到呈白 色固體之ΛΓ-環丙基_3_[7_[2_(二甲胺基）乙氧基卜卜酮基異喹 嚇-2(1//)-基]-4-甲基苯甲醯胺（0.137§);1^尺譜： (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (S) 3Η), 2.23 (s, 6H), 2.68 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (d，1H), 8.43 (d，1H);質譜： M+H+ 406 ° 用作起始物質之W環丙基_3_(7_羥基-酮基異啥琳_ 2( 1//)-基）-4-甲基苯甲醯胺係按如下製備： 於〇°C下向4-甲基-3-硝基苯甲醯氣（20 g)於二氣甲烷（2〇〇 ml)中之經攪拌溶液中添加環丙胺（7 62 ml)及三乙胺（28 ml)之混合物。該混合物允許溫至室溫且另外攪掉16小 時。在真令洛發反應混合物且添加飽和NaHC〇3溶液。 藉由過濾收集所沉澱之固體且以異己烷洗滌且乾燥（硫酸 鎮）以得到呈無色固體之沁環丙基_4·甲基硝基苯甲醯胺 (22.9 g) ; NMR譜：_S0d6) 0.60 (m，2H)’ 0.72 (m 2H)， 2.56 (s，3H)，2.87 (m，1Η)，7.60 (d，1H)，8.06 (m，1H)，8 41 (d，1H)，8.67 (d，1H);質譜：M+H+ 221。 在氫氣氛令將TV-環丙基-4-甲基-3-硝基苯甲醯胺（22 9 g) 及10%碳載鈀（2 g)於乙酵（500 ml)中之懸浮液授掉16小 I07l94.doc -81 · 1364415 恰。將反應混合物經由矽藻土（CeUte⑧）過濾且將濾出液蒸 發至乾以得到呈無色固體之3·胺基-ΑΓ-環丙基_4•甲基苯甲 醯胺（17.1 g) ; NMR 譜：（DMSOd6) 0.53 (m，2H), 0.65 (m， 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.09 (d，lH);質譜：m+H+ 191。 向2-(羧基曱基）-5_甲氧基苯曱酸（5 22 g)(使用
Tetrahedron 1975, 31, 2607-19 中之程序合成）於丙酮（50 ml) 中之懸浮液令添加乙醯氣（7.06 ml)且在室溫下將反應混合 物撥拌1 8小時》蒸發溶劑且用甲苯（X 3)共沸。將所得固體 用乙醚濕磨以得到呈棕色固體之7-甲氧基-1//-異咣唏_ 1，3(4//)-二酮（4.36 g) ; NMR譜：（DMSOd6) 3.84 (s, 3H), 4·20 (s，2H), 7.36 (m，2H)，7.50 (s，1H)。 在微波照射條件（具有300 W磁控管之Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於150°C下將7-甲氧基-1/7-異咣唏· 1,3(4//)-二酮（1.09 g)及3-胺基環丙基-4-甲基笨甲醯胺 (1.19 g)於曱苯（9 ml)與乙酸（3 ml)之混合物中之懸浮液加 熱90分鐘。對三個另外批量重複此步驟且組合分離批量， 將其以乙酸乙酯稀釋且以2 N HC1、水、鹽水萃取，乾燥 (硫酸鎂）且結晶1 8小時。將固體藉由過濾收集’以乙醚洗 滌且空氣乾燥以得到呈黃色固體之環丙基-3-(7-甲氧基· 1，3-二酮基-3,4-二氫異啥淋-2(1")-基）-4-甲基笨甲醯胺 (6.27 g) ; NMR譜：（DMS〇d6) 〇.57 (m，2H)，0.69 (m，2H)， 2.09 (s，3H)，2.85 (m，1H)，3.84 (s，3H)，4.23 (d，1H)，4.32 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.43 (m，2H)，7.53 (s, 1H)，7.65 (s， 107194.doc -82- ㊣ 1364415 1H)，7.81 (d，1H)，8_40 (d，1H);質譜：M+Na+ 3 87。 在氬氣氛中向環丙基-3-(7-甲氧基-1，3-二酮基-3，4-二 氮異啥琳^(丨斤)-基）-4-曱基苯甲醯胺（1 g)於甲醇（20 ml)及 一氣甲坑（45 ml)中之溶液中逐份添加NaBH4(114 mg)且在 至溫搜掉該反應17小時。添加濃鹽酸（〇 2 m丨）且另外攪拌 X反應4小日守。浪縮該反應混合物且以乙酸乙g旨濕磨所得 固體且將其空氣乾燥以得到呈白色固體之環丙基-3-(7-甲氧基-1-酮基異喹啉_2(丨好)_基）_4_曱基苯曱醯胺（849 mg) ； NMRIf： (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.89 (d，1H)，8.44 (d, 1H);質譜：M+H+ 349。
在M波照射條件（具有3〇0 w磁控管之personai chemistry Emrys 〇PUmizer)下於2〇〇t下將趴環丙基_3_(7_甲氧基 酮基異°圭啉-2( 1//)-基）_4_甲基苯甲醯胺（845 mg)及碘化鋰 (585 mg)於2,4,6-三甲基吡啶（1〇 中之經攪拌溶液加熱 90分鐘。將該混合物使用2 N Na〇H溶解且使用2 N Hc丨再 酸化。以乙酸乙酯（X4)萃取水相且濃縮經組合之有機層。 以2 N HC1濕磨殘餘物且藉由過濾收集固體，將其以乙醚 洗滌且空氣乾燥以得到呈棕色固體之N·環丙基·3_(7·羥基_ 1-酮基異喹啉基）-4·甲基苯甲醯胺（562 mg) ; nmr n： (DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 〇.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)S 2.85(m, 1H)，6.66 (d, 1H)，7.11 (d，1H)，7.24 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (S, 1H), 7.61 (d, iH), 7.73 (s, 1H), 7.88 (d, 107! 94.doc •83 · 1364415 1H), 8.43 (d，1Η)，ΐ〇·0〇 (s，1H);質譜：M+Na+ 357。 實例2 使用類似於實例1中所述之彼程序，以適當烷化劑將#-%丙基^•(了-經基-丨-酮基異喹啉-以丨奶-基卜扣甲基苯曱醯 胺烷化以得到表1中所述之化合物。 表1
R 方法 註 2-六氫吡啶-1-基乙氧基 實例1 a 2 -嗎淋-4_基乙氧基 實例1 b 2-吡咯啶-1-基乙氧基 實例1 c 3-二甲胺基丙氧基 實例1 d 2-(第三丁胺基甲酸酯）乙氧基 實例1 e 註 a)該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2Η), 0.69 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (m, 4H)S 2.70 (t9 2H), 2.86 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)；質譜：M+H+ 446。 107194.doc -84- 1364415 b) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.74 (t, 2H),
I 2.86 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H)，7.74 (s，1H)，7·88 (d，1H)，8.43 (d，1H);質 譜：M + H+ 448。 c) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H)， 0.69 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.55 (m, 4H),
2.82-2.89 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.73 (s，1H), 7.88 (d, 1H), 8.42 (d，1H);質譜： M + H+ 432 ° d) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H)， 0.69 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.38 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.70 (d，1H), 7.74 (s，1H)，7.88 (d，1H)，8.44 (d，1H);質 譜：M+Na+ 420。 e) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H)， 0.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (m，2H)，7.87 (m，1H)，8.46 (d，1H);質譜：M-Boc+ 378 〇 107l94.doc •85 · 1364415 實例3 N-環丙基-4-甲基-3-[7-[2-(1,4-氧雜環庚烷-4·基）乙氧基卜^ 酮基異喹啉-2(1 Η)-基】苯甲醯胺 將3-[7-(2-氣乙氧基）-1-酮基異喹琳-2(1//)-基]環丙基_ 4-甲基苯曱醯胺（0.15 g)、碘化鉀（0.13 g)、ι，4-氧雜環庚烧 鹽酸鹽（0.34 g)及iV, iV - 一異丙基乙基胺（0.8 ml)於DMA(3 ml)中搜拌且在微波照射條件（具有300 W磁控管之personai Chemistry Emrys Optimizer)下於 150°C下加熱 1小時。將該 反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水（X5)、鹽水（X2)洗蘇， 將其乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層析法在矽石管柱上 使用乙酸乙酯至15%甲醇/乙酸乙酯之梯度溶離純化得到呈 白色固體之iV-環丙基-4-曱基- 3-[7-[2-(l，4-氧雜環庚烧_4_ 基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1//)-基]苯甲醯胺（〇丨14 g); NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m, 2H)，0.69 (m，2H)，1.80 (m， 2H), 2.10 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.92 (t 2H) 3.61 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.21 (d, 1H)，7.41 (d, 1H)，7.49 (d，1H), 7.69 (s，ih)，7.71 (d， 1H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (d，1H);質譜：M+H+ 462 〇 用作起始物質之3-[7-(2-氯乙氧基）_i_酮基異喹啉 基]-#-環丙基-4-甲基苯甲醯胺係按如下製備： 在50 C下將AA-環丙基-3-(7-羥基_丨_酮基異喹琳·2(丨片)_ 基）-4·曱基苯曱醯胺（0.56 g)' 1-溴氣乙烷（〇7 ml)及碳 酸鉀（2.32 g)於DMF(20 ml)中攪拌18小時，將反應混合物 107I94.doc -86-
1364415 以乙酸乙酯稀釋且以水（5<5)、鹽水（χ2)洗 鎂）且濃縮以得到呈奶油色固體之，乾燥（硫酸 基異啥啉-2叫基]|環丙基_4_曱基笨甲二嗣 画R譜：（DMSOd6) 〇·56 (m，2H)，〇.69 (m，2h)，2 1〇 ⑷ 3H)，2.86 (m，1H)，4.00 (t，2H)，4.40 (m，2H)，6 73 …ih)， 7.23 (d，1H)，7.47 (d，1H)，7.49 (d，1H)，7.68 (s，iH)，7·73 (m，2H)，7.88 (d，1H)，8.44 (d，1H);質譜：M+Na+ 419。 實例4
使用類似於實例3中所述之彼程序’以適當胺與3_[7_(2_ 氯乙氧基）-1-酮基異喹啉_2(1/〇_基]_1環丙基_4_甲基苯甲 醯胺反應以得到表2中所述之化合物Q
R 方法 註 (3/?)-3-氟吡咯啶-1-基 實例3 a (2-甲氧基乙基)(甲基)胺基 實例3 b 環丁基甲基(甲基)胺基 實例3 c (2S)-2-(甲氧基_甲基)β比σ各咬_丨_基 實例3 d 異丙基(甲基)胺基 實例3 e 異丙基(2- f氧基乙基)胺基 實例3 f I07194.doc -87- 1364415
(3/0-3-羥基吡咯啶-1-基 實例3 g 曱基(四氫-2//-。比喃-4-基)胺基 實例3 h 甲基(四氫呋喃-2-基甲基)胺基 實例3 i 曱基(丙-2-炔-1-基)胺基 實例3 j 4,4-二氟六氫吡啶-1-基 實例3 k 3,3-二氣°比洛唉-1-基 實例3 1 4-氣六氮ϋ比咬·1-基 實例3 m 3-亂六鼠σ比咬-1-基 實例3 n 2,6-二曱基嗎啉-4-基](反式異構體之混合物） 實例3 0 (2尺(55)-2,6-二甲基嗎啉-4-基 實例3 P (^S)-3 -氣°比洛°定-1 ·基 實例3 q 4_(甲基磺醯基)哌嗪-1-基 實例3 r 環己基(異丙基)胺基 實例3 s 環己基(乙基)胺基 實例3 t 異丁基（曱基)胺基 實例3 u 乙基（曱基)胺基 實例3 V 二乙胺基 實例3 w 第三丁基（甲基)胺基 實例3 X 環己基(曱基)胺基 實例3 y 二異丙胺基 實例3 Z 異丙基(乙基)胺基 實例3 aa 107194.doc -88 - 1364415 (26^-2-甲基六藏^比受-l-基 實例3 bb 2-(羥基甲基)嗎啉-4-基 實例3 CC (ZS)-2-(羥基曱基)六氫α比啶-1-基 實例3 dd 異丙胺基 實例3 ee 曱胺基 實例3 註 a) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m， • 2H), 0.69 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 5.11-5.29 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.88 (d, 1H)，8.42 (d，1H);質譜：M+H+ 450。 b) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, • 2H), 2.80 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.88 (d, 1H)，8.42 (d，1H);質譜：M+H+ 450。 c) 該產物給出以下資料：NMR譜··（DMSOd6) 0·55 (m， 2Η), 0.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 107194.doc •89· 1364415 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.42 (d, 1H)； 質譜：M+H+ 460。 d) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.55 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.17-3.37 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.59 (d,
1H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (d, 1H)，8.42 (d，1H);質譜：M+H+ 476。 e) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.55 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.85 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)；質譜：M+H+ 434。
f) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.55 (m， 2H), 0.68 (m, 2H), 0.97 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.8 8 (d，1H)，8.42 (d, 1H);質譜：M+H+ 478。 g) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.10 (s, 107l94.doc -90- 3H), 2.42 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 4H), 4.18 (m, 3H), 4.65 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)； 質譜：M+H+ 448。 h) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.58 (m, 2H)， 0.82 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.67(m, 1H); 2.85 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.39(m, 2H), 4.03(m, 2H), 4.19(t, 2H), 6.44(m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.85(m 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m,lH), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 1H);質譜：M+H+ 476。 i) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.58 (m，2H), 0.81 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)S 2.45 (s, 3H), 2.60 (cm, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.385 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.78 (m, 2H);質譜：M + H+ 476。 j) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.57 (m，2H)， 0.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.82 (m，1H)，2.94 (m，2H)，3.48 (s，2H)，4.19 (m，2H)， 6.49 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.33 (ms 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (m，1H)，7.6 (m，1H)，7.78 (m，2H);質譜：M+H+ 107194.doc 430。1364415 k) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.55 (m，2H)， 0.82 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.81 (m, 1H)；質譜：M+H+ 482。
l) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0·57 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.83 (cm, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (m, 2H)；質譜：M+H+ 468。 m) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.56 (m, 2H)， 0.80 (m, 2H), 1.90 (cm, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.38 (m, 1H),
7.46 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)；質譜：M+H+ 464。 n) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0·57 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.90 (cm, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)，7.75 (m, 2H);質譜：M+H+ 464。 107l94.doc •92· 1364415 〇) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC丨3) 0.56 (m, 2Η)， 0.81 (m, 2H), 1.21 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 1H);質譜：M+H+ 476。
p) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.55 (m, 2H)， 0.80 (m, 2H), 1.14 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.82 (m, 5H), 3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.40 (m5 1H), 6.48 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.366 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)；質譜：M+H+ 476。
q) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 5.11-5.29 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.88 (d, 1H)，8.42 (d，1H);質譜：M+H+ 450。 r) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.51 (m，2H)， 0.76 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.65 (t, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 3.20 (t, 4H), 4.16 (t, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 107194.doc -93 -
1364415 7.76 (d, 1H)；質譜：M+H+ 525。 s) 該產物給出以下資料：.NMR譜：（CDC13) d 0_51 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1.10 (m, 10H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.72 (m，2H);質譜：M + H+ 502。 t) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0·53 (m，2H)，
0.75 (m, 2H), 1.11 (m, 8H), 1.66 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 4.04 (t, 2H), 6.43 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m，1H), 7.56 (m，1H)，7.73 (m, 2H);質譜：M+H+ 488 ° u) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.49 (m，2H)， 0.73 (m, 2H), 0.84 (d, 6H), 1.71 (m, 1H), 2.13 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.40 (m, 1H),
6.46 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)，7.54 (m，1H)，7.70 (m, 2H);質譜：M+H+ 448 ° v) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.49 (m，2H)， 0.74 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.77 (m, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.77 (m, 1H)，7.25 (m, 1H), 7.31 (d，1H)，7·38 (d，1H)， 7.53 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)；質譜：M+H+ 420。 I07l94.doc -94- 1364415 w) 該產物给出以下資料：NMR譜· (CDC13) 0.49 (m，2H)， 0.73 (m, 2H), 1.02 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.59 (q, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.37 (d，1H)，7.53 (d，1H)，7.70 (m，2H);質譜：M+H+ 434 ° x) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.47 (m，2H)， 0.70 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 4.07 (t, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.20 (q, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.71 (m, 2H)；質譜：M+H+ 448。 y) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.48 (m，2H)， 0.70 (m, 2H), 1.11 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.37 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (m, 2H)；質譜：M+H+ 474。 z) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0_49 (m，2H)， 0.73 (m, 2H), 0.98 (d, 12H), 2.11 (s, 3H), 2.77 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)；質譜：M+H+ 462 ° aa)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.49 (m, 2H)， 0.72 (m, 2H), 1.00 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.54 (q, 2H), I07l94.doc •95· 1364415 2.79 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.36 (d，1H), 7.52 (d，1H)，7.69 (m, 2H);質譜：M+H+ 448 ° bb)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.49 (m, 2H)， 0.73 (m, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.43 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.21 (m, 1H),
7.30 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)； 質譜：M+H+ 460。 cc)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.49 (m, 2H)， 0.72 (m, 2H), 1.74 (q, 1H), 2.09 (q, 4H), 2.26 (q, 1H), 2.78 (m, 5H), 3.58 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)； 質譜：M+H+ 478。
dd)該產物給出以下資料：NMR譜··（DMSOd6) 0.48 (m， 2H), 0.72 (m, 2H), 1.35 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (m, 2H)；質譜：M+H+ 476。 ee)該產物給出以下資料·· NMR譜··（DMSOd6) 0.56 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.79 (m, 107194.doc -96- 1364415 1H), 2.86 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43 (m5 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, IH), 7.71 (S, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)，8.43 (d，1H);質譜· M+H+ 420。 斤）該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.82 -2.89 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (d, 1H)，8.46 (d, 1H);質譜：M+H+ 392 ° 實例5 3-(7-溴-1-酮基異喹啉-2(1")-基）環丙基_4-甲基苯曱 醯胺 在氩氣氛下向3-(7-溴-1,3 -二酮基-3,4-二氫異啥琳-2( 1 基）-yV-環丙基-4-甲基苯甲醯胺（1.13 g)於甲醇（19 ml) 及二氣甲烷（45 ml)中之溶液中逐份添加NaBH4(114 mg)且 在室溫授拌該反應1 7小時。添加濃鹽酸（〇. 2 m丨）且另外搜 拌該反應丨小時。將該反應混合物濃縮且將殘餘物再懸浮 於二氣甲烷中’以2 N HC1洗滌’乾燥（硫酸鎂）且濃縮以得 到呈棕色固體之3-(7-溴-1-酮基異喹啉-2(1//)-基）環丙 基-4-曱基苯甲醯胺（157 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 0.55 (m， 2H), 0.70 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (d，1H), 7.97 (d，1H), 8.35 (s，1H)，8.44 (d，1H);質諸：
i07l94.doc 1364415 M+H+ 42 卜 用作起始物質之3_(71丨，3_二 i/、i、Λ, 〇 土 一虱異喹啉· 叫基)|%丙基基苯甲醯胺係按如下製備： 將氫化鈉U.2 g)逐份添加至2冬5•甲氧基笨甲酸 g)及漠化銅⑴（100 mg)於乙醯乙酸乙醋（15 _令之經授拌 懸吁液中。添加完成之後，在氬氣氛下於8(r㈣拌該反應 3〇分鐘。冷卻該反聽合物至室溫且將其傾人水⑽_
中且以乙趟（χ2)萃取。向水層中添純咖⑽g)且在室溫 攪拌該溶液18小時。以二氣甲烷洗滌該溶液且以濃鹽酸將 PH調節至阳值& !且以二氣甲烧萃取。乾燥（硫酸鎮）經組 合之有機層且將其濃縮成棕色固體。將該固體以乙酸乙酯 濕磨以得到呈棕色固體之2_(羧基甲基）_5_漠笨甲酸（2 Μ g) ； NMRU： (DMSOd6) 3.98 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)，8.04 (s，1H);質譜：M+Na+ 281。
向2-(羧基f基）-5_溴苯酽酸（2 37 g)於丙酮（2〇 d)中之懸 洋液中添加乙醯氯（2.60 ml)且在室溫攪拌該反應混合物18 小時。蒸發;谷劑且以甲苯（X 3)共彿。將所得固體以二乙越 滿磨以得到呈棕色固體之7-溴· 1好-異咣唏-二酮 (2.20 g); NMR譜：（DMSOd6) 4.24 (s，2H)，7.42 (d, 1H)， 7.94 (d，1H)，8.13 (s，1H) » 在微波照射條件（具有300 W磁控管之pers〇nal Chemistry Emrys Optimizer)下於 150°C 下將 7-溴-1//-異咣唏-l，3(47/)_ 二酮（1.09 g)及3-胺基環丙基-4-甲基苯曱醯胺（0.91 g)於 甲苯（8 ml)及乙酸（2.5 ml)之混合物中之懸浮液加熱6〇分 107 丨 94 .doc •98· 1364415 鐘。重複此過程且將批量組合，以乙酸乙酯稀釋且以1 N HCn、飽和NaHC〇3溶液、水、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）以 得到呈棕色固體之3-(7-溴-1，3-二酮基-3,4-二氫異喹啉-2(1ί〇-基）-AT-環丙基_4_曱基笨曱醯胺（113 g) ; N]vm譜： (DMSOd6) 〇.6〇 (m，2H)，0.71 (m，2H)，2.12 (s，3H)，2.89 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (d，1H);質譜：M+Na+ 435。 實例6 3-(l-_基異喹啉-2(1好)-基）_尽環丙基-4-甲基苯甲醞胺 在氬氣氛下向3-(1，3-二酮基-3,4-二氫異喹啉-2(1//)-基）-環丙基-4·甲基苯甲醯胺（385 mg)於甲醇（8 ^1)及二氣甲 烧（1 9 ml)中之溶液中逐份添加NaBH4(48 mg)且在室溫下授 拌該反應1 7小時。添加濃鹽酸（〇.丨ml)且另外攪拌該反應 3 0分鐘。將該反應混合物濃縮且將殘餘物再懸浮於乙酸乙 酯中’以1 N NaOH、水、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮 以得到白色固體’藉由管柱層析法以異己烷至8〇%乙酸乙 酯/異己烷之梯度將其純化以得到呈白色固體之3_(1_酮基 異喹啉-2(1付)-基）-#·環丙基·4·甲基苯甲醢胺（19〇 mg); NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H)，0.69 (m，2H)，2.10 (s， 3H), 2.85 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.43 (d, 1H);質譜：m + H+ 319。 用作起始物質之3-(1，3-二酮基-3，4-二氫異喹啉-2(1//)- I07l94.doc -99- 1364415 基）環丙基-4-甲基苯甲醯胺係按如下製備： 在微波照射條件（具有300 w磁控管之Pers〇na丨Chemistry Emrys Optimizer)下於 15〇t 下將 異吭唏 _13(4的二酮 (400 mg)及3·胺基·#-環丙基_4_甲基苯甲醯胺（514 mg)於甲 苯（3 ml)中之懸浮液加熱60分鐘。將該反應混合物以乙酸 乙Sa稀釋且以2 N HCI、水、鹽水洗膝，乾燥（硫酸鎂）且濃 縮成發泡體’藉由管柱層析法以異己烷至7〇%乙酸乙酯7異 己烷之梯度將其純化以得到呈固體之3_(1，3_二酮基_3,4_二 氫異喹啉-2(1//)-基）-#·環丙基_4_甲基苯甲醯胺（464 mg); NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H)，0.69 (m，2H)，2.09 (s， 3H), 2.85 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.09 (d, 1H)，8.39 (d，1H);質譜：M+H+ 335。 實例7 3- [7-[2-(二甲胺基）乙氧基】-1-輞基異啥琳_2(1丑)-基】-ΛΓ_異 噁唑-3-基_4-甲基苯甲醯胺 向3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉基]_ 4- 曱基苯甲酸（232 mg)於二氣甲烷（5 ml)中之經攪拌溶液中 添加亞硫醒氯（23 1 μΐ)且將該溶液加熱至40°C歷時40分 鐘。將該反應混合物濃縮且以曱苯（X 2)共沸。將殘餘物溶 解於一氣曱院<(2 ml)中且添加3 -胺基異。惡。坐（94 μ丨）且攪拌 »玄反應混合物18小時。將該反應以乙酸乙醋稀釋，以1 ν NaOH、水、鹽水洗滌’乾燥（硫酸鎂）且濃縮成棕色油狀 物’藉由管柱層析法以1 〇%二氣曱、坑中之甲醇至i 〇〇/〇曱醇/ I07194.doc -100- 1364415 二氣曱烷+1%氨水溶液之梯度將其純化以得到橙色油狀 物，自乙酸乙酯將其再結晶以得到呈固體之3-[7-[2-(二甲 胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1//)·基]-ΛΤ-異噁唑-3-基-4-甲基苯甲醯胺（63 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 2.15 (s，3H)， 2.23 (s, 6H), 2.69 (t, 2H)} 4.17 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.〇3 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.46 (s，1H);質譜：M + H+ 43 3。 用作起始物質之3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基酮基異啥 琳-2( 1 //)-基]_4·曱基苯甲酸係按如下製備： 在60°C下將3-(7-羥基-1-酮基異喹啉_2(1丑)-基）·4-甲基笨 曱酸（0.47 g)、2 - 一甲胺基乙基氣鹽酸鹽（0.69 g)、碳酸鉀 (2.21 g)及破化鈉（24 mg)於丙酮（25 ml)中攪拌17小時。添 加2 N NaOH(5 ml)，攪拌該反應2〇分鐘且藉由蒸發移除丙 酮。以濃鹽酸酸化該殘餘物且藉由管柱層析法在離子交換 管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed，Mid-Glamorgan, UK之isolute SCX管柱）上使用初 始為甲醇且隨後為甲醇與氨水溶液之99:丨混合物純化該溶 液以得到呈油狀物之3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基卜丨·酮基異 喹啉-2(1//)·基]-4-甲基苯曱酸（232 mg);質譜：M+H+ 367。 用作起始物質之3-(7-羥基-1-酮基異喹啉_2(1//)_基）4甲 基苯甲酸係按如下製備： 將^銥丙基^-^-羥基-丨-酮基異喹啉—以丨丑广基广‘甲基 107 丨 94.doc
-10! 1364415 苯甲醯胺（0.5 g)於48%氫溴酸（7 mL)中攪拌且在微波照射 條件（具有 300 W 磁控管之 Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於150°C下將其加熱1小時。將該反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水（X 3 )、鹽水洗蘇，乾燥（硫酸鎮）且 濃縮成棕色固體。將該固體以乙醚濕磨以得到呈棕色固體 之3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1//)-基）-4·甲基苯曱酸（0.32 g) ; NMR譜：（DMSOd6) 2.11 (s，3H)，6.65 (d，1H)，7.12 (d， 1H), 7.27 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7·78 (s，1H)，7.95 (d，1H)，10.09 (s，1H)，13_05 (s，1H);質 譜：M+H+ 296 » 實例8 3- [7-[2-(二甲胺基）乙氧基]-1·酮基異喹啉-2(l/〇-基】-汊-乙 基-4-甲基苯甲醯胺 在60°C下將乙基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉_2(1片)·基）- 4- 曱基苯甲醢胺（88 mg)、2 -二曱胺基乙基氣鹽酸鹽（51 mg)、碳酸鉀（0.3 8 g)及碘化鈉（3 mg)於丙酮（4 ml)中攪拌17 小時。過遽該反應混合物’以丙酮洗務該固體，且濃縮該 濾出液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以2 N NaOH溶 液、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管.柱層析法在 矽石管柱上以10%甲醇/乙酸乙酯+1%氨水溶液溶離純化得 到呈白色固體之3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]_丨-酮基異喹啉_ 2(1//)-基]-；V-乙基-4-曱基笨甲醯胺；NMR譜：（DMSOd6) 1.11 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.68 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (d, 107I94.doc •102· 1364415 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (d，1H), 8.48 (s，1H);質譜：M+h+ 394。 用作起始物質之；V-乙基-3_(7_經基_丨_酮基異啥琳_2( 1好)_ 基）-4 -甲基苯甲醯胺係按如下製備： 向3-(7-羥基-1-酮基異喹啉·2(1//)_*)_4_甲基苯甲酸（14〇 mg)於二氣甲烷（3 ml)中之經攪拌溶液中添加亞硫醯氯（4〇 μΐ)及DMF(40 μΐ)且將該溶液加熱至4〇〇c歷時35分鐘。冷卻 s亥反應混合物至室溫且添加THF(2」M乙胺且在 室溫攪拌該反應2小時。將該反應溶解於i N Na〇H中且以 乙酸乙酯洗滌。將水層酸化至pH值為3且以乙酸乙酯（χ3) 萃取。將有板層乾燥（硫酸鎮）有機層且濃縮以得到呈固體 之iV-乙基-3-(7-羥基·1_鲷基異喹啉·2(1//)_基）4_曱基苯甲 醯胺（88 mg) ; NMR 譜：（DMS〇d6) J u ⑴ 3η)，2 〇9 (s， 3H)，3.30 (m，2H)，6.66 (d，1H)，7.11 (d，1H)’ 7.25 (d，1H)， 7-49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (d，1H)，8.47 (s，1H);質譜：m+H+ 323。 實例9 使用類似於實例8中所述之彼程序，將沁乙基-3 (7_羥 基1嗣基異喧來_2(ι//)_基）_4·曱基苯曱醒胺以適當之烧化 劑烷化以得到表3中所述之化合物。
0 107l94.doc R 方法 註 嗎嚇基 實例8 a a)該產物給出以下資料：NMI^ : (DMS〇d6) 1」i (t，3h) 2·1〇 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.27 (m, 2H) 1364415 註 3.58 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.25 (d, lH)j 7.42 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (d, lH) 7.78 (s’ 1H)，7.90 (d，1H)，8.50 (s, 1H);質譜：M+ir 436 〇 實例10 環丙基-4-曱基酮基-7-[3-(4-丙醯基哌嗪基）丙氧 基】異喹啉-2(1丑)-基】笨甲醢胺 將3-[7·(3-氣丙基）_；[_酮基異喹啉_2(1//)_基]_"_環丙基-心 甲基本甲醯胺及3-[7-(3 -溴丙基）-1 -酮基異喧琳_2(ι丑)_基] AM裒丙基-4-f基苯曱醯胺（3:1，0.18 g)、碘化鉀（〇14 g)、 1-丙醯基哌嗪（0.38 g)之混合物在DMA(4.5 ml)中搜拌且在 微波照射條件（具有300 W磁控管之personai ChemisUy Emrys Optimizer)下於150°c下加熱9〇分鐘。將該反應混合 物以乙酸乙ί旨稀釋且以水（x5)、鹽水（x2)洗滌，乾燥（硫酸 鎮）且濃細。藉由管柱層析法在石夕石管柱上使用二氯甲燒 至6%甲醇/二氣甲烷之梯度溶離純化得到呈白色發泡體之 環丙基-4- f基-3-[l-酮基·7-[3-(4-丙醯基哌嗪- ί·基）丙氧 基]異嗤啉-2(1//)-基]笨甲醯胺（〇」74 g) ; NMR譜：（CDC13) I07194.doc -104 - 1364415 〇·57 (m，2H)，0.82 (m，2H)，！ 14 (t，3H)，2 〇2 (m，2H)，2 19 (s, 3H), 2.33 (q> 2H)5 2.44 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.46 (s, 1H),
6·51 (d，1H)，6.86 (d，1H)，7 29 (m，1H)，7 39 (d，吼 7 ο (d，1H)’ 7.61 (d，1H)，7 75 (d，1H)，7 81 (d，旧”質譜： M+H+ 517。 S 用作起始物質之3_[7·(3_氯丙基）_i•酮基異喹啉·2(丨⑺_ ]晨丙基-4-甲基笨曱醯胺及3-[7-(3-溴丙基）_ι__基異 喹啉-2(1//)-基卜沁環丙基_4甲基苯曱醯胺之混合物（3:ι混 合物）係如下製備： 在至m·下將1_溴-3-氣丙烧（12.35 ml)添加至環丙基_3_ (7-羥基-1-酮基異喹啉·2(1//)_基）·4_甲基苯甲醯胺（4 i7 g) 及碳酸鉀（17.25 g)於DMF(145 ml)中之溶液中。使此溶液 在5〇°C下攪拌18小時。將該反應混合物蒸發且再溶解於乙 酸乙酯中且以水洗滌。將有機層以2 N HC1、水、鹽水洗 滌’乾燥（硫酸鎂）且濃縮以得到奶油狀固體。將此固體在 乙醚中攪拌90分鐘，藉由過濾收集且將其空氣乾燥以得到 3-[7-(3-氣丙氧基）-1-酮基異喹啉_2(ι好)·基]環丙基_4甲 基本甲酿胺（NMR譜：（DMSOdg) 0.55 (m，2H)，0·89 (m 2H)，2.19 (s，3H)，2.30 (m，2H)，2.80 (m，1H)，3.80 (m，2H)， 4.23 (m，2H)，6.48 (m，1H)，6.56 (m，1H)，6.84 (m，1H)， 7.28 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 1H)} 7.78 (m，2H);質譜：M+H+ 397)與 3-[7-(3_ 漠丙氧基 酮 基異喹啉_2(1//)-基]_αγ_環丙基-4·甲基笨甲醯胺（nmr譜： •105- I07194.doc 1364415 (DMSOd6) 0.55 (m> 2H), 〇.89 (m> ^ (m，2H)，2.80 (m，1H)，3 6 )’ 2·19 (s，3H)，2.38 vm, 2H), 4 2 1H)，6.56 (m，1H)，6.84 lm (m，2H)，6.48 (m， un，iH)，7 2 1H)，7.43 (m，2H)，7.52 (m，1H) (m> 1H), 7.38 (m, M+H+ 455)以3:1比率之混合物ο%’ 7’78 (m，2H);質譜： 實例li . δ)ο 使用類似於實例10中所述之彼程序 1-酮基異喹啉-2(1//)-基μΛ’使3-[7-(3-氯丙基> .衣丙基·4_甲基苯甲醯胺與3-[7-(3-漠丙基Η·酮基異料·2(1外基環丙基*甲基苯甲 醯胺之混合物（3 :1混合物）與適當胺反應以得到表4中所述 之化合物。 表4
106· 107l94.doc 1364415 甲基(丙-2-炔-1-基)胺基 實例10 h 3,3-二氟吡咯啶-1-基 實例10 i 3-氟六鼠°比咬-1-基)丙氧基 實例10 j 甲基(四鼠-2//-。比喃-4-基 實例10 k 4-氣六鼠°比咬-卜基 實例10 1 氣ϋ比σ各咬-1-基 實例10 m (3/?)-3-鼠。比洛淀-1-基 實例10 n
註 a) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) d 0.56 (m，2H)， 0.80 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (m, 2H)； 質譜：M+H+ 449。 b) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.57 (m, 2H),
0.81 (m, 2H), 2.00 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.59 (m, 6H), 2.84 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (d，1H)，7.75 (m，1H)，7.80 (d，1H);質譜：M+H+ 497 〇 c)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.56 (m，2H)， 0.80 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 107194.doc -107- 1364415 4.13 (t, 2H), 6.49 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (m, 2H)； 質譜：M+H+ 460。 d) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.56 (m，2H)， 0.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.52 (s, 1H),
6.84 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (m，2H);質譜：M+H+ 490。 e) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.57 (m，2H)， 0.81 (m, 2H), 1.16 (d, 6H), 1.74 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.46 (d, 1H),
7.61 (d，1H)，7.75 (m，1H)，7.80 (d，1H);質譜：M+H+ 490 ° f) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.56 (m，2H)， 0.79 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 2.69 (t5 2H), 2.82 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)，7.61 (d，1H)，7.77 (m，2H);質譜：M + H+ 446 〇 g) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0·56 (m，2H)， 107194.doc -108 - 1364415 0.81 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.47 (t, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.72 (t, 4H), 4.16 (t, 2H), 6.49 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (d, 1H)； 質譜：M+H+ 462。 h)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.56 (m, 2H)，
0.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (t, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (m, 2H)； 質譜：M+H+ 444。 i)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0‘56 (m，2H)， 0.81 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.79 (d, 1H);質譜：M+H+ 482。 j)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.57 (m, 2H)， 0.82 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7_46 (d, 1H)，7.60 (d，1H), 7.76 (q，1H)，7.79 (d，1H);質 譜：M+H+ 478。 107194.doc -109- k)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDCh) 〇 49 (m，π)， 0-74 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2-23 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.93 (m5 2H), 4.08 (t, 2H), 6.41 (m, 2H), 6-78 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, iH), 7.39 (d, 1H), 7.54 (d，1H)，7.69 (m，1H)，7.73 (d，1H);質譜：M+H+ 490 〇 ， 用作起始物質之ΛΓ-甲基(四氣0比喃_4_基）胺鹽酸鹽係 按如下製備： 在氫氣氛下在6(TC下將曱胺鹽酸鹽（5 4 g)、四氫_4H-吡 南4-酮（8 g)、二乙胺（24 g)、5%碳載鈀（4〇〇爪名）及甲醇 (56 ml)之混合物攪拌3小時。藉由過濾經矽藻土（eg…⑧） 移除碳載鈀且在真空中洛發所得濾出液成奶油狀固體。向 此固體卡添加丙-2-醇（39 ml)、甲醇（1〇 mi)及乙醚（2〇 ml)，隨後將所得懸浮液在室溫下攪拌丨小時，將該固體藉 由過濾收集，以乙醚（10 ml)洗滌且在室溫下在真空中乾燥 以得到呈白色固體之甲基(四氫η比喃_4_基）胺鹽酸鹽 (9.83 g) ； NMRtf； (DMSOd6) 1.62 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.53 (m, 3H); 3.14 (m, 1H); 3.3 (m5 2H); 3.91 (m, 2H)； 9.24 (s，2H)。 G該產物給出以下資料：NMR譜：（CDCi3) 〇 49 (m， 2H)， 0.73 (m, 2H), 1.88 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2-53 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 4.〇7 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.20 (m，ih), 7.31 (d, 1H)， I07l94.doc 110 1364415 7.38 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.70 (m，2H);質譜：M+H+ 478 ° m) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0_48 (m，2H)， 0.73 (m, 2H), 2.03 (m, 7H), 2.40 (m, 1H), 2.72 (m, 6H), 4.09 (t, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.70 (m，2H);質譜：M+H+ 464。 n) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 0.49 (m, 2H)， 0.73 (m, 2H), 2.03 (m, 7H), 2.40 (m, 1H)S 2.72 (m, 6H), 4.09 (t, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.70 (m，2H);質譜：M + H+ 464。 實例12 環丙基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-l-基）·ι_酮基異喹啉-2(1//)-基]苯甲醯胺 在氬氣氛下將2-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-曱基苯基卜卜酮 基-1,2-二氫異喹啉-7-基三氟曱磺酸酯（58 mg)、乙酸鈀（3 mg)、BINAP(16 mg)及碳酸絶（101 mg)置於反應管中。添 加曱苯（0_5 ml)繼而添加甲基派嘻（0.041 m!)且在95°C下 於密封管中將該反應混合物攪拌1 6小時。將該反應混合物 以乙酸乙酯稀釋且以水（2x)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 濃縮。藉由RP-HPLC(5-950/〇 MeCN:H20 中 1〇/0 NH4〇H，21 ml/mm ’ 使用 waters Xterra Prep RP18，5 微米，19x100 mm管柱）純化得到呈淺黃色固體之TV-環丙基曱基_3_[7_ I07194.doc η. 1364415 (4-甲基哌嗪-1-基）-1-酮基異喹啉-2(1//)-基]笨甲醯胺（17 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 0.55 (m，2H)，0.69 (m，2H)，2.09 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (m，2H), 7.74 (s, 1H), 7.87 (d, 1H)，8.43 (d，1H);質 譜：M+H+ 417。 用作起始物質之2-{5-[(環丙胺基）羰基]-2-甲基苯基卜卜 酮基-1,2 -二亂異啥琳-7-基三氟曱績酸醋係按如下製備： 將iV-環丙基-3-(7-經基-1-酮基異喧淋-2(1//)-基）·4-甲基 苯曱醯胺（250 mg)、#-苯基三氟甲磺醯胺（267 mg)及碳酸 鉀（311 mg)在THF(6 ml)中攪拌且在微波照射條件(具有3〇〇
W磁控官之 Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於 120°C 下加熱10分鐘。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水 (2x)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層析法 以異己烧至70%乙酸乙酯/異己烧之梯度純化得到呈奶油色 固體之2-{5-[(環丙胺基）羰基]_2_甲基苯基}_丨_酮基“，二 氫異喹啉-7-基三氟曱磺酸酯（264 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 〇.67 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.49 (m> 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)，8.00 (d，1H)，8.19 (s，1H)，8.42 (d，1H);質譜：M+Na+ 489。 實例13 環丙基-3_[7-丨（l -乙基六氫<«比啶_4·基）氧基]_ι·酮基異喹 啉-2(1丑)-基】-4-甲基苯甲酿胺 I07l94.doc 1364415 在室溫下將環丙基-4-甲基-3-[l-酮基-7-(六氫吡啶·4-基氧基）異喹啉-2( 1//)-基]苯曱醯胺（5〇 mg)、碘乙烷（〇·1〇5 ml)及碳酸鉀（66 mg)於DMF(0.5 ml)中攪拌1 8小時。將該反 應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水（5χ)、鹽水洗滌，乾燥（硫 酸鎂）且濃縮以得到呈奶油色發泡固體之環丙基-3-[7-[(1-乙基六氫吡啶·4·基）氧基]-1_酮基異喹啉·2( 1//)-基]-4-曱基苯曱醯胺（44 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m，2H)， 0.69 (m, 2H), 1.00 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (d, 1H)，8:42 (d，1H);質譜：M+H+ 446。 用作起始物質之iV-環丙基·4-甲基-3-[l-酮基-7-(六氫吡 咬-4-基氧基）異喹啉_2( 基]苯甲醯胺係按如下製備： 在85C下將A/·環丙基_3-(7-經基-1-酮基異喧琳-2(1好)-基M-曱基笨曱醯胺（2〇〇 mg)與氟化铯（364 mg)及4-曱磺醯 氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（251 mg)於DMA(1.5 ml)中 搜拌24小時（在此期間進一步添加4_甲磺醯氧基六氫吡啶-1 -缓酸第三丁酯（4 X 125 mg))。將該反應混合物_以乙酸乙酯 稀釋且以1 N Na0H(2x)、水（3χ)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸 鎂）且濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析法以5〇。/0乙酸乙酯 /異己烧至1 〇〇%乙酸乙酯之梯度純化得到奶油色固體。將 5玄固體溶解於二噁烷溶液（丨ml)中之4Μ HC1及甲醇（0.5 ml) 中且在室溫將其攪拌16小時。濃縮該反應混合物且藉由管 107l94.doc 113 1364415 枉層析法在離子交換管柱（購自Internati〇na丨S〇rbent
Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK之 isolute SCX管柱）上使用初始為曱醇且隨後為甲醇與氨水溶液之 99:1混合物純化該殘餘物以得到呈奶油色發泡固體之#環 哼基-4-曱基-3-[l -酮基-7-(六氫吡啶-4-基氧基）異喹啉_ 2(1//)-基]苯甲醯胺（146 mg) ; NMR 譜：（DMSOd6) 0.55 (m， 2H), 0.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d5 1H), 8.42 (d, 1 H);質譜：M + H+ 418。 用作起始物質之4-甲磺醯氧基六氫吡啶-丨_羧酸第三丁醋 係按如下製備： 在-78t下經10分鐘向雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰於 THF(14〇 ml)中之經攪拌丨M溶液中逐滴添加4•嗣基六氫吡 啶-l-缓酸第三丁酿（27_9 g)於THF(1〇〇 ml)中之溶液。在經 3〇分鐘添加沁苯基三氟甲磺醯胺（5〇 g)時，在—78。〇下另外 攪拌該溶液30分鐘。將所得溶液溫至室溫且攪拌a小時。 以2 N NaOH洗滌該溶液且以乙醚萃取水層。將有機層組 合，乾燥（硫酸鈉）且濃縮以得到呈油狀物之4•甲磺醯氧基 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（41 g) ; NMR譜：（cdc丨3) 145 (s, 9H), 2.43 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.77 (m, 1 H);質譜：M + H+ 332。 實例14 107l94.doc
1364415 異噁唑-3-基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基）-1·輞基異喹 琳-2(1孖)-基】苯甲醯胺 向4-甲基·3-[7-(4-甲基哌嗪-1·基）-1-酮基異喹啉 基]苯曱酸（100 mg)及DMF(0.05 ml)於二氣甲烷（2.5 ml)中 之經搜拌懸浮液中添加亞硫酸氣（〇· 1 ml)且在40°C下將該 懸浮液攪拌3.5小時。濃縮該反應混合物且在室溫攪拌在 二氣甲烷（2.5 ml)中與兄#，-二異丙基乙胺（0.141 ml)及3-胺 基異噁唑（0.078 ml)—起之殘餘物2.5小時。將該反應混合 物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶且分離。以 乙酸乙酯（2x)萃取水層且乾燥（硫酸鎂）經組合之有機萃取 物且將其濃縮成检色油狀物。藉由管柱層析法以.1 〇%二氯 甲院中之曱醇至1〇〇/0甲醇/二氣甲烷+1%氨水溶液之梯度純 化得到呈黃色固體之異噁唑-3-基-4-甲基-3-[7-,(4-甲基哌 。秦-1-基）-1-酮基異喹啉_2(1/ί)-基]苯曱醯胺（55 mg) ; NMR n： (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.47 (s，1H);質譜：M+H+ 444。 用作起始物質之4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1.-基）-l·酮基 異喹琳_2( 1 //)-基]苯甲酸係按如下製備： 向3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1丑)-基）_4·曱基苯曱酸（440 mg)及亞硫醯氣（0.131 ml)於二氣甲烷（8 ml)中之經攪拌溶 液中添加DMF(0.14 ml)且在40。(：下將該溶液加熱2小時。 5亥反應混合物允許冷卻至室溫’之後添加甲醇（5 ml)且繼 107l94.doc -115 - 1364415 續撥拌2·5小時。濃縮該反應混合物且隨後將其溶解於乙 酋文乙S曰中且以飽和破酸氫納水溶液（2Χ)、鹽水洗滌，乾燥 (硫酸鎮）且濃縮以得到呈棕色固體之粗產物3_(7_羥基·丨·酮 基異嗤琳-2(1//)-基）_4-甲基苯曱酸甲酯（419 mg) ; NMR譜: (DMSOd6) 2.14 (Sj 3H), 3.87 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1 H)，10·00 (s, 1H);質譜：M+Na+ 332。 將3-(7-羥基-u酮基異喹啉。（〖^卜基卜‘甲基苯甲酸曱酯 (529 mg)、7V-苯基三氟甲磺醯胺（612 mg)及碳酸鉀（7〇9 mg) 在T H F (1 5 m丨）中授拌且在微波照射條件（具有3 〇 〇 w磁控管 之 Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於 120。〇下加熱 1〇 分4里。浪縮s玄反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且 以水（x2)、鹽水洗滌’乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層 析法以異己院至30%乙酸乙酯/異己烷之梯度純化得到呈白 色固體之4-f基酮基-7-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基}異 喹啉-2(1//)-基]苯甲酸甲酯（613 mg); NMR譜：（DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (s, 1H)；質譜：M+Na+ 464。 在氬氣氛下將4-曱基·3-[1·酮基-7_{[(三氟曱基）磺醯基] 氧基}異喹啉-2(1//)-基]苯甲酸曱酯（243 mg)、乙酸鈀（12 mg)、BINAP(69 mg)及碳醆絶（449 mg)置於反應管中。添 加曱笨（2.5^1丨）繼而添加^曱基哌嗪（〇183爪1)且在95。〇下 於密封管中將該反應混合物攪拌16小時。將該反應混合物 I07l94.doc 116 ㊣ 1364415 以乙酸乙酯稀釋且以水（2x)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 濃縮。藉由管柱層析法在離子交換管柱（購自Internati〇nal Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK 之isolute SCX管柱）上使用初始為f醇且隨後為甲醇與氨 水溶液之99:1混合物純化得到呈棕色固體之4_甲基_3_[7_ (4-甲基哌嗪-1-基）-1-酮基異喹啉·2(1//)·基]苯甲酸甲酯 (189 mg)，NMR譜：（DMSOD 2.12 (s，3Η)，2.23 (s，3Η) 2.50 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.99 (d，1H);質譜：M+H+ 392。 向4-曱基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基）_i_酮基異喹啉_2(1/7)_ 基]苯甲酸甲酯（272 mg)於甲醇中之經攪拌溶液中添加1 N NaOH溶液（0.85 ml)且在65°C下將該反應混合物攪拌3〇分 鐘且隨後以1 N HC1中和。冷卻至室溫之後，將所得沉澱 物藉由過濾收集且以水、乙酸乙酯、甲醇洗滌且隨後空氣 乾燥以得到呈淺黃色固體之4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗓-1-基）-1-酮基異喹啉-2(1")-基]苯甲酸（166 mg) ; NMR譜： (DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 6.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d，1H), 7.75 (s, 1H)，7·94 (d，1H);質譜：M+H+ 378。 實例15 3-[7-(2-胺基乙氧基）-1-酮基異喹啉_2(1好)_基】_#_環丙基_4-甲基笨甲醯胺 將{2-[(2-{5-[(環丙胺基）羰基]-2 -曱基苯基}-1-酮基-1，2- l〇7194‘doc 1364415 二氫異喹啉-7-基）氧基]乙基}胺基曱酸第三丁酯（145 mg)溶 解於一 0惡院（1.2 ml)1!7之4 N HC1及甲醇（0.9 ml)中在室溫授 拌1 8小時。將橙色溶液濃縮且藉由管柱層析法在離子交換 管柱（賭自 International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK之 isolute SCX管柱）上使用初 始為甲醇且隨後為曱醇與氨水溶液之9 9 · 1混合物純化以得 到呈白色固體之3-[7-(2·胺基乙氧基）·1-綱基異啥淋_2(ιβ)_ 基]喜環丙基-4-甲基苯甲醯胺（1〇2 mg) ; NMR譜： (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.73 (d, 1H)} 7.22 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d，1H)，7.76 (d，1H), 7.87 (m，1H)，8.46 (d, 1H);質譜： M+H+ 378 ° 實例16 異噁唑-3-基_4_曱基-3-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1-酮基異 喹啉·2(1Η)-基】苯甲醯胺 在氬氣氛下將4-甲基-3·[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1-酮基 異喹啉-2(1//)-基]苯曱酸（7〇8 mg)溶解於二氣曱烷（5 mi)及 DMF(3滴）中且冷卻至〇°c。添加乙二醯氯（〇 33 且在室 /皿下將泫反應混合物搜拌2小時。添加。比咬（1 4 5 m 1)及3 -胺 基異。惡。坐（0.64 ml)且在室溫下將該反應混合物攪拌2小 時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以1 N NaOH洗 滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層析法在離子交換管 柱（賭自 International Sorbent Technology Limited，Henoed， 107194.doc 1364415
Mid-Glam〇rgan，UK之isolute SCX管柱）上使用初始為甲酵 且隨後為甲醇與氨水溶液之99:1混合物純化以得到油狀固 體。將該固體以乙酸乙酯濕磨以得到呈白色固體之#_異0惡 吐-3 -基-4-f基- 3-[7-(2-嗎琳-4-基乙氧基）-i-綱基異啥琳· 2(1//)-基]笨曱醯胺（70 mg); NMR 譜：（DMSOd6) 2.15 (s， 3H), 2.50 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, ih), 7.70 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 11.45(s，1H);質譜：M+H+ 475。 用作起始物質之4-甲基- 3-[7-(2 -嗎琳-4 -基乙氧基）_i_酮 基異喹啉-2(1//)-基]苯曱酸係按如下製備： 將3-(7-羥基-1-酮基異喹琳-2(1//)-基）_4_甲基苯甲酸（885 mg)溶解於丙酮（5〇 mi)中’添加碘化鈉（45 mg)及碳酸鉀 (4.14 g)繼而添加4-(2-氣乙基）嗎啉鹽酸鹽（ι·68 g)。在60T： 下將所得混合物攪拌1 8小時。添加2 N NaOH(9.4 ml)且將 其攪拌20分鐘’冷卻且藉由過濾移除不溶物質。將濾出液 濃縮’以濃鹽酸酸化至pH值為1且藉由管柱層析法在離子 父換管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed，Mid-Glamorgan, UK之 isolute SCX管柱）上使用初 始為甲醇且隨後為甲醇與氨水溶液之99:丨混合物純化以得 到呈油狀物之4-曱基-3-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1-酮基異 噎淋-2(1//)-基]笨甲酸（720 mg); NMR 譜：（DMSOd6) 2_00 (s, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 6.40 (d, 1H)S 6.80 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), I07l94.doc 1364415 7.40 (d，1H)，7.75 (m，3H);質譜：m+H+ 409。 實例17 異噁唑-3-基-4-甲基-3-[l-酮基_7·(2_六氫吡啶-1-基乙氧 基）異喹啉-2(1Λ>基丨苯曱醯胺 在氬氣氛下將4-甲基-3-[ΐ·_基_7_(2_六氫吡啶·丨_基乙氧 基）異喹啉-2(1/〇-基]笨甲酸（439 mg)溶解於二氣曱烷（5 ml) 及DMF(3滴）中且冷卻至〇。〇。添加乙二醯氣（〇 19 ml)且在 至溫下將該反應混合物授拌2小時。添加吨咬（〇 9〇 mi)及3_ 胺基異噁唑（0.40 ml)且在室溫下將該反應混合物攪拌2小 時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以i N Na〇H洗滌 之，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層析法在離子交換管 柱（睛自 International Sorbent Technology Limited, η⑽ed， Mid-Glamorgan，UK之iS0lute SCX管柱）上使用初始為甲醇 且隨後為曱醇與氨水溶液之99:1混合物純化以得到固體。 將該固體以乙酸乙酯濕磨以得到呈固體之沁異噁唑基-
笨甲醯胺（95 mg);NMR 譜：（DMSC)d6) i.4〇 2H), 1.45 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.49 (m, m, 4H)> 2·7〇 (m, 2H),
用作起始物質之4-甲基-3-[l-酮基_7_(2_六氫吡啶_丨_基乙 氧基）異喧琳-2 (1 //)-基]苯甲酸係按如下製備： 107l94.doc -120- 1364415 將3 (7-备基·Ν酮基異喹啉-2(1//)-基）-4-甲基苯甲酸（885 mg)冷解於丙酮（50 ml)中’添加碘化鈉（45 mg)及碳酸鉀 (4.丨4 g)繼而添加4-(2-氣乙基）六氫吡啶鹽酸鹽（1.67 g)。在 6〇 C下將所得混合物攪拌18小時。添加2 N NaOH(9.4 ml) 且將其攪拌2 0分鐘’冷卻且藉由過濾移除不溶物質。將濾 出液濃縮，以濃鹽酸酸化至pH值為1且藉由管柱層析法在 離子乂 換官柱（購自 Internationa丨 Sorbent Technology
Limited，Henoed，Mid-Glamorgan, UK之 isolute SCX管柱） 上使用初始為曱醇且隨後為甲醇與氨水溶液之99:丨混合物 純化以得到呈油狀物之私甲基_3_[7_(2_六氫吡啶_丨_基乙氧 基）-1-酮基異喹啉_2(1//)_基]苯曱酸（2〇5 mg) ; NMr譜： (DMSOd6) 2.13 (s, 1H), 3.00 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (m,lH), 7.35 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (m，1H);質譜：M+H+ 407。 實例18 3-丨7-{2-[異丙基（甲基）胺基】乙氧基卜酮基異喹啉。。好卜 基M-甲基甲基-1付-吡唑-3-基）苯甲醯胺 在氬氣氛下將3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基卜丨_酮 基異喹琳- 2(1//)-基]-4 -甲基苯曱酸（75 mg)溶解於二氣曱院 (5 ml)及DMF(3滴）中且冷卻至0°C。添加乙二醯氣（〇.〇4 ml) 且在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。添加吡啶（〇. i 6 m 1)及3 -胺基-1 -甲基°比唑（92 mg)且在室溫下將該反應混合 物攪拌1 8小時。藉由管柱層析法在離子交換管柱（構自 107194.doc 121 0 1364415
International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK之isolute SCX管柱）上使用初始為曱醇且隨 後為甲醇與氨水溶液之99:1混合物純化以得到油狀物。藉 由管柱層析法以10%甲醇/乙酸乙酯至異己烷至1〇%乙酸乙 醋中之甲醇與氨水溶液之99:1混合物之梯度純化此油狀物 以得到呈油狀物之3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1//)-基]曱基-ΛΓ-(1-曱基-I//-。比唑-3·基）苯 甲醯胺（3 mg) ; NMR 譜：（DMSOd6) 1.00 (m，6Η)，2.15 (s， 3H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (m, 1H)} 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8·〇〇 (m，1H)，8.05(m，lH);質譜：M+H+ 474 » 用作起始物質之3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基}-l-酮基異喹啉-2(1//)-基]-4-甲基苯甲酸係按如下製備： 將3-(7-羥基-1-酮基異喹啉基）-4-曱基苯曱酸（5.9 g)溶解於DMF(120 ml)中。添加碳酸鉀（27.6 g)及1-溴-2-氯 乙烧（9.99 ml)且於50°C下將其加熱18小時。將該反應混合 物冷卻至40°C且添加2 N NaOH(20 ml)且於40°C將該混合物 加熱1 8小時。使用濃鹽酸將經冷卻之反應混合物調節至pH 值為1以得到棕色油狀物。以二氣甲烷（x2)萃取此油狀 物’經由經聚矽氧處理之濾紙（Whatman IPS)過濾該有機 溶液且將其濃縮以得到呈棕色油狀物之3_[7_(2_氣乙氧基）_ 1-酮基異喹啉基]-4-曱基苯甲酸；NMR譜： (DMSOd6) 2.22 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.60 I07l94.doc -122· 1364415 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.90 (m，1H), 7.95(m，1H);質譜：M+H+ 358。 在微波‘.¾射條件（具有300 W磁控管之personai Chemistry Emrys Optimizer)下於丨2〇°c下將3_[7_(2_氣乙氧基）小酮基 異喧啦-2(1//)-基]_4-甲基苯甲酸（5〇4 mg)、DIPEA(0.7 ml)、蛾化鉀（332 mg)及#·曱基異丙胺（0.42 ml)於DMA(4 ml)中加熱30分鐘。以二氯曱烷（25 ^1)稀釋該混合物，添 加異氰酸酯樹脂（CombiZorb)(7.67 g)且在室溫下將其槐拌 1 8小時。藉由過濾移除該樹脂且以水洗滌濾出液。藉由管 柱層析法在離子交換管柱（購自Internati〇nal S〇rbent
Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK之 isolute sex管柱）上使用初始為甲酵且隨後為甲醇與氨水溶液之 99:1混合物純化水相以得到呈淺棕色固體之3_[7_{2_[異丙 基（曱基）胺基]乙氧基}-1·酮基異喹啉_2(1//)_基]_4_曱基苯 甲酸（110 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 1.00 (m，6H)，2.15 (s， 3H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.70 (m, 1H)，7.20 (m，1H), 7.40 (m，1H)，7.55 (m, 1H), 7.70 (m，2H)，7.80 (m, 1H)，7.95(m，lH);質譜：m+H+ 395。 實例19 使用類似於實例1 8中所述之彼程序，使3 _[ 7 2 -[異丙基 (曱基）胺基]乙氧基}-1-_基異嗤琳- 2(1//)-基]_4 -甲基苯甲 酸與適當胺反應以得到表5中所述之化合物。 107194.doc • 123 - 1364415 表5
R 方法 註 5-0比嗤-1-甲基 實例18 a 曱氧基 實例18 b 環丁基 實例18 c 註 a) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0·95 (m，6H)， 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (d，1H)，7.92 (s, 1H)，8.00 (d，1H);質譜：M + H+ 474。
b) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 0.95 (m，6H)， 2.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.70 (m3 1H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.00 (m，1H);質譜：M + H+ 424。 c) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 1.00 (m，6H)， 1.65 (m, 2H), 2.10 (m, 5H), 2.25 (m, 5H), 2.75 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.00(s, 1H), 4.01 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 107194.doc -124- 1364415 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, iH), 7.95 (m, 1H), 8.70 (m, 1H);質譜：M+H+ 448。 實例20 環丁基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1丑)-基）-4-甲基苯甲 醯胺 將3-(7-羥基·卜酮基異喹啉-2(1//)-基）-4-甲基苯甲酸（295 mg)、HATU(406 mg)及環丁胺（0.43 ml)溶解於 DMF(25 ml) 中且在室溫下將其攪拌1 8小時。將該反應混合物傾入水中 且以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以水洗滌’乾燥（硫酸 鎖）且濃縮。藉由管柱層析法以乙酸乙酯純化該殘餘物以 得到呈白色固體之沁環丁基_3_(7_羥基-丨_酮基異喹啉_ 2(1//)-基）-4-曱基笨甲醯胺（15〇 mg) ; NMR譜：（DMs〇d6) 1.35 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 4.4〇 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (d, 1H) 8.60 (d, m 10.00 (S，1H);質譜：m+h+ 349。 實例2 1 使用類似於實例20中所述之彼程序，使3·(7·經基小明 基異圭琳2(1//)-基）.4_甲基笨甲酸與適當胺反應以得到 中所述之化合物。 〜 表6
107l94.doc -125 ^ R 方法 註 1-曱基環丙基1 實例20 a 添加1當量之三乙胺 註 1364415 a)該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 〇.57 (m 2H) 0.71 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 6.64 (d, 1H) 7.10 (d，1H)，7.23 (dd，1H)，7.45 (d, 1H), 7.59 (m, 3H) 7.72 (s, 1H), 7.83 (d，1H), 8.63 (s，1H)，9.98 (s，1H);質 譜：M + H+ 349。 用作起始物質之（1-甲基環丙基）胺鹽酸鹽係按如下彭 備： . ’ 在氬氣氛下將二苯基磷醯基疊氮化物（1 〇 · 5 m 1)添加至i 曱基環丙烷羧酸（4.88 g)及三乙胺（6_8 ml)於無水第三丁醇 (100 ml)中之經攪拌混合物中。將該混合物加熱至5〇。〇且 攪拌1 5分鐘。隨後將該反應混合物加熱至1 〇〇(>c且授掉1 6 小時。將該反應混合物蒸發，溶解於乙醚中且以飽和 NaHCCh溶液、水洗滌且乾燥（硫酸鎂）以得到呈固體之（卜 甲基環丙基）胺基甲酸第三丁酯（3.6丨g) ; NMR譜 (DMSOd6) 0.45 (m，2H)，0.58 (m，2H)，1.22 (s，3H), 1 37 (s 9H), 7_01 (s, 1H)。 ’ 將（1-曱基環丙基）胺基甲酸第三丁酯（3 6〇 g)溶解於甲醇 (2〇 ml)中之10〇/〇 HC丨中且將其加熱至5〇t歷時6小時。在真 空中蒸發該反應混合物且添加乙醚。蒸發該混合物以得到 I07l94.doc -126- 1364415 呈固體之（1-曱基環丙基）胺鹽酸鹽（2.24 g) ; NMR赠· (DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 8.45 (Sj 3H)。 實例22 3-[7-丨3-(二f胺基）丙基】-1_酮基異喧啉-2(l/〇-基]-異噁 唑-3-基-4-甲基苯甲醯胺 將3·[7-[3-(二甲胺基）丙基]-1·酮基異喹啉_2(1//)-基]_4-甲基苯甲酸（151 mg)於二氣甲烷（3 ml)中之懸浮液冷卻至 0°C且添加乙二醢氣（72 μΐ)。添加DMF(25 μΐ)之後，在室 溫下將該反應混合物攪拌2小時，添加3 -胺基異噁唑（丨5 3 μ 1)且在室溫繼續搜拌2.5小時。將該反應混合物溶解於甲 醇及水中且藉由管柱層析法在離子交換管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glam〇rgan，UK之isolute sex管柱）上使用初始為甲醇且隨 後為甲醇與氨水溶液之99:丨混合物純化以得到橙色油狀 物。將該油狀物以水濕磨得到固體，藉由過濾收集該固 體，以乙喊洗滌且將其空氣乾燥以得到呈棕褐色固體之3_ [7·[3-(二曱胺基）丙基酮基異喹啉_2(1//)_基]_仏異噁唑_ 基-4-甲基笨曱醯胺（124 mg) ; 1^肘]^譜：（DMs〇d6) 〇 57 2H), 0.71 (m5 2H), 1.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 6.64 (d, 1H)，7.10 (d，1H)，7.23 (m，1H)，7.45 (d，1H)，7.59 (m， 3H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.63 (s, 1H)} 9.98 (s, 1H)； 質譜：M + H+ 349。 用作起始物質之3_[7_[3_(二甲胺基）丙基酮基異喹啉- I07194.doc
•127- 1364415 2(1//)-基]-4-曱基苯曱酸係按如下製備： 將4-甲基酮基-7-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}異喹 啦-2(1//)-基]苯甲酸曱酯（284 mg)、PdCl2(PPh3M13 mg)、
Cul(6 mg)及三乙胺（449 μΐ)之混合物於乙腈'(4 2 ml)中攪拌 20分鐘。逐滴添加乙腈（2·8 ml)中之ι_二甲胺基_2_丙炔（69 μΐ)且在80C下將該反應攪拌22小時。添加LiCl(81 mg)且 在80 C下繼續搜拌1.5小時。添加pdci2(pph3)2(13 mg)、 Cul(6 mg)及1-二甲胺基·2·丙炔（69叫且另外繼續攪拌22小 時。》辰縮s亥反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以 水（x5)、鹽水洗滌’乾燥（硫酸鎂）且濃縮成油狀物。藉由 官柱層析法在矽石管柱上使用乙酸乙酯至丨〇0/〇曱醇/乙酸乙 醋之梯度純化得到呈淡棕色固體之3_[7_[3_(二曱胺基）丙_ 1-炔-1-基]-1-酮基異喧琳基卜4-甲基苯甲酸曱酯 (126 mg) ； NMRIf： (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.23 (s, 1H);質譜：M+H+ 375。 在室溫下於氫氣氛中將3-[7-[3-(二甲胺基）丙-i_炔-^ 基]-1-酮基異喹啉-2(l/〇-基]-4-曱基苯甲酸曱酯（192 mg)及 1 0% Pd/C(20 mg)在乙醇（2 m丨）/曱醇（4 ml)/乙酸乙酯（1 mi) 之混合物中搜拌2小時。藉由過濾經微纖維過渡器移除觸 媒且濃縮;慮出液以得到油狀物。藉由管柱層析法在離子交 換管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK之 isolute SCX管柱）上使用初 I07194.doc -128· 1364415 始為曱醇且隨後為曱醇與氨水溶液之99: Π昆合物純化該油 狀物以得到呈黃色油狀物（靜置下變為淺黃色固體）之3·[7_ [3-(二甲胺基）丙基]-1-酮基異喹啉-2( 1//)-基]-4-甲基笨甲 酸甲酯（155 mg);NMR譜：（DMSOd6) 1.76 (m, 2H)，2.14 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.83 (s，1H)，7.98 (d，1H), 8.07 (s, 1H);質谱：M+H+ 379。 在65C下將3-[7-[3-(二甲胺基）丙基]-i-酮基異啥琳_
2(1//)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯（176 mg)於甲醇（2 ml)及1 N
NaOH溶液（0.57 ml)之溶液中攪拌1小時且隨後以2 N HC1(0.28 ml)中和。濃縮該反應混合物且藉由管柱層析法 在離子交換管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed，Mid-Glamorgan，UK之 isolute S.CX管柱） 上使用初始為曱醇且隨後為甲醇與氨水溶液之99:丨混合物 純化該殘餘物以得到呈奶油色固體之3-[7-[3-(二甲胺基）丙 基]-1-酮基異喹啉-2(1//)-基]-4-曱基苯曱酸（155 mg); NMR譜：（DMSOd6) 1·81 (m, 2H)，2.12 (s，3H)，2.24 (s， 6H), 2.38 (t, 2H), 2.76 (t} 2H), 6.71 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.08 (s, 1H);質譜·· M+H+ 365。 實例23 異°惡嗅-3·基-4-甲基-3-[7-(3-嗎琳-4-基丙基）_i_嗣基異喹 啉-2(l/〇-基]苯甲醢胺 將4 -甲基-3-[7-(3 -嗎琳-4 -基丙基）-1-嗣基異啥琳·2(ι //) _ 107194.doc •129· 1364415 基]苯甲酸（140 mg)於二氣甲烷（3 ml)中之懸浮液冷卻至〇°C 且添加乙二醯氣（59 μΐ)。添加DMF(25 μΐ)之後，在室溫下 將該反應混合物攪拌2小時，添加3-胺基異噁唑（126 μΐ)且 在室溫下繼續攪拌3.5小時。將該反應混合物溶解於曱醇 及水中且藉由管柱層析法在離子交換管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan，UK之is〇lute SCX管柱）上使用初始為甲醇且隨 後為甲醇與氨水溶液之99:1混合物純化以得到棕色油狀 物。將該油狀物溶解於乙酸乙酯中且藉由過濾移除不溶物 質。將濾出液以水、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮成棕 色油狀物。藉由管柱層析法在矽石管柱上使用乙酸乙酯至 1 0〇/。甲醇/乙酸乙酯之梯度溶離純化得到呈黃色發泡體之 異噁唑-3-基-4-甲基_3-[7-(3-嗎啉-4·基丙基）-1-酮基異喹 啉-2(1//)-基]苯甲醯胺（55 mg); NMR 譜：（DMSOd6) 1·80 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.28 - 2.36 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.85 (s，1H)，11.47 (s，1H);質譜：m+H+ 473。 用作起始物質之4-甲基-3·[7-(3-嗎啉_4_基丙基）·〗·酮基 異喹啉-2(l/〇-基]苯曱酸係按如下製備： 向碳酸铯（1.6 g)及嗎啉（0.437 ml)於丙酮（丨〇 mi)中之混 合物中逐滴添加炔丙基溴（557 μΐ，在甲苯中8〇重量0/〇)。在 室溫下將泫混合物攪拌18小時。藉由過濾移除不溶物質且 濃縮濾出液。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中，以飽和 -130· I07l94.doc 1364415
NaHC〇3溶液洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮以得到呈棕色油狀 物之 3-(4-嗎啉基）-1-丙炔（494 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 2.19 (t，1H)，2.50 (m，4H)，3.22 (d，2H)，3.67 m，4H)。 將4-甲基·3-[1-酮基-7-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}異喹 啉-2(1H)-基]苯甲酸甲酯（4〇〇 mg)、PdCl2(PPh3)2(16 mg)、 Cul(9 mg)及三乙胺（632 μΐ)之混合物在乙腈（1〇 ml)中攪拌 10分鐘。隨後逐滴添加乙腈（4 ml)中之3-(4-嗎啉基）-1-丙 炔（114 mg)且於80°C下將該反應加熱18小時且隨後濃縮。 將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以水（X3)、鹽水洗滌，乾燥 (硫酸鎂）且濃縮成棕色油狀物。藉由管柱層析法在離子交 換官柱（講自 International Sorbent Technology· Limited, Henoed，Mid-Glamorgan, UK之 isolute SCX 管柱）上使用初 始為甲醇且隨後為曱醇與氨水溶液之9 9:1混合物純化該油 狀物以得到呈棕色油狀物之3-[7-[3-(二甲胺基）丙基]-1·酮 基異喹啉-2(1//)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯（298 mg) ; NMR譜： (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (m, 2H)，7.86 (s，1H)，7.99 (d，1H)，8.24 (s，1H);質 譜：M+H+ 417。 在室溫下於氫氣氛中將4-甲基-3-[7-(3 -嗎啉-4-基丙_ι_ 炔-1-基）-1-酮基異喹啉-2(1//)-基]苯曱酸曱酯（292 mg)及 10¼ Pd/C(30 mg)在乙醇（2 ml)/甲醇（4 ml)/乙酸乙酯（2 ml) 之混合物中攪拌17小時。藉由過濾經微纖維過濾器移除觸 媒且濃縮濾出液以得到油狀物》藉由管柱層析法在離子交 • 131 - 107l94.doc 1364415 換管柱（購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed，Mid-Glamorgan, UK之 isolute SCX 管柱）上使用初 始為甲醇且隨後為甲醇與氨水溶液之99: i混合物純化該油 狀物以得到呈棕色油狀物之3-[7-[3-(二曱胺基）丙基]-1·酮 基異喹啉-2(1//)-基]-4-曱基苯甲酸甲酯（242 mg) ; NMR譜： (DMSOd6) 1.79 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.28 - 2.36 (m, 6H), 2.77 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8,08 (s，1H);質譜：M+H+ 421。 在65 C下將4-甲基-3-[7-(3-嗎琳-4-基丙基）-1-0¾基異喧 琳-2(1//)-基]苯曱酸曱酯（238 mg)在曱醇（2 ml)及1 N NaOH 溶液（0.69 ml)中攪拌1小時且隨後以2 N HC1(0.35 ml)中 和。濃縮該反應混合物且藉由管柱層析法在離子交換管柱 (購自 International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK之isolute SCX管柱）上使用初始為甲醇 且隨後為曱醇與氨水溶液之99:1混合物純化該殘餘物以得 到棕色油狀固體。將該固體以乙酸乙酯濕磨以得到呈淡標 色固體之4-甲基-3-[7-(3-嗎琳-4-基丙基）-1-_基異喧琳· 2(1//)-基]苯甲酸甲酯（196 mg) ; NMR譜：（DMS〇d6) 11.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (m, 6H), 2.77 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (d, 1H)，8.08 (s，1H);質譜：M+H+ 407。 實例24 環丙基-3-[7-{2·[異丙基（甲基）胺基】乙氧基}-4-甲基·ΐ_酮 I07194.doc •132· 1364415 基異喹啉-2(1")-基】-4-甲基苯甲醢胺 將3-[7-(2 -氯乙氧基）-4 -甲基-1-酮基異啥琳_2(1好)-基]_八_ 環丙基-4-曱基笨甲醯胺與3-[7-(2-溴乙氧基）_4_甲基-卜酮 基異喹啉-2(1H)-基]-N-環丙基-4-甲基苯曱醯胺之混合物 (4:1，225 mg)、碘化鉀（182 mg)及 iV-甲基異丙胺（0.34 ml) 在DMA(3 ml)中攪拌且在微波照射條件（具有3〇〇 w磁控管 之Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於 150°C下加熱 1 小時。將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水（x5)、鹽水 (x 2)洗蘇，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。藉由管柱層析法在石夕石 管柱上使用初始為1 〇%甲醇/乙酸乙醋且隨後為1 〇%甲醇/乙 酸乙酯與氨水溶液之99:1混合物溶離純化得到呈淺黃色發 泡體之沁環丙基·3-[7_{2·[異丙基（甲基）胺基]乙氧基卜斗-曱 基-1-酮基異喹啉-2(1//)_基]_4_甲基苯甲醯胺（1〇5 mg); NMRtf： (DMS0d6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.97 (d,
質譜：M+H+ 448。
中之溶液中添加碳酸钟（2 6 ‘本甲醯胺（2 g)於乙腈（1() ml) g)。將該混合物加熱至8〇°c且 I07194.doc ^ 133. 逐滴添加稀丙基溴（1.1 ml)於乙腈（6 ml)中之溶液且繼續加 熱1 7小時。藉由過濾移除不溶物質。濃縮濾出液且自5〇〇/0 乙酸乙酯/己炫中再結晶殘餘物。將母液濃縮且藉由管柱 層析法在矽石管柱上使用異己烷至50%乙酸乙酯/異己烷之 梯度溶離純化以得到呈無色油狀物之3-(烯丙基胺基）-沁環 丙基-4-甲基苯甲醯胺，其得以固化成白色固體（688 mg); NMR譜··（DMSOd6) 〇·53 m，2H)，0.78 (m，2H)，2·10 (s，3H)， 2·81 (m, 1Η), 3.67 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 5.13 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (m, 2H);質譜：m+H+ 231。 在室溫下將3-(烯丙基胺基）_τν_環丙基_4_曱基.苯甲醯胺 (688 mg)與2-溴-5-甲氧基苯-i_碳醯氣（745 mg)及三乙胺 (0.83 ml)於THF(10 ml)中攪拌2.5小時且隨後濃縮。將該殘 餘物溶解於乙酸乙酯中且以1 N HCl(x2)、水、鹽水洗滌， 乾燥（硫酸鎂）且濃縮以得到呈淺橙色固體之烯丙基·2_ /臭-W- {5 -[(環丙胺基）羰基]_2·甲基苯基卜5-曱氧基苯甲醯胺 (1.24 g);質譜：m+H+ 443。 在氬氣中將iV-烯丙基-2-溴-#-{5-[(環丙胺基）幾基卜2-甲 基笨基}-5-甲氧基苯甲醯胺（1.〇3 g)、三·鄰曱苯基膦（283 mg)、溴化四乙基銨（977 mg)及碳酸鉀（1.3 g)懸浮於 DMF(36 ml)甲。添加 pd(〇Ac)2(l〇4 mg)且於 120°C 下將該混 合物加熱17小時且隨後允許冷卻。將該反應混合物以乙酸 乙酯稀釋且以水（X 5)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。 藉由管柱層析法在矽石管柱上使用5〇%乙酸乙酯/異己烷至 107194.doc 1364415 1 0 0%乙酸乙酯/異己烷之梯度溶離純化以得到呈淺黃色發 泡體之yv-環丙基-3-(7-甲氧基-4-曱基-丨-酮基異喹啉·2(ι//)_ 基）-4-甲基笨曱醯胺（265 mg) ; NMR譜：（DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 3H), 7.87 (d, 1H)，8.46 (d，1H);質譜：M+H+ 3 63 ° 將環丙基-3-(7-甲氧基-4-曱基·1·酮基異喹啉_2(l//)-基）-4-曱基笨曱醯胺（262 mg，〇·72 mmoi)及碘化鋰（174 mg)於2,4,6-三甲基吡啶（3 ml)中攪拌且在微波照射條件（具 有 300 W磁控管之 Personal Chemistry Emrys Optimizer)下 於2 00°C下加熱1.5小時且隨後允許冷卻。將反應混合物溶 解於2 N NaOH中且隨後以2 N HC1溶液再酸化。以乙酸乙 酯（χ4)萃取水相且濃縮經組合之有機層。以1 n HC1濕磨殘 餘物’將該固體藉由過渡收集，以水、乙謎洗條，且空氣 乾燥以得到呈灰白色固體之iV-環丙基-3-(7-羥基-4-甲基-1-酮基異喹啉-2(1//)-基）-4-肀基苯甲醯胺（207 mg) ; NMR譜： (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.45 (d, 1H)，10.04 (s, 1H);質譜：M+H+ 349。 將環丙基-3-(7-羥基-4-甲基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基）-4·曱基苯曱醯胺（204 mg)、1-溴-2-氣乙烷（0.24 ml)及碳酸 鉀（809 mg)在DMF(9 ml)中加熱至50°C歷時20小時。將該 I07l94.doc .135 · 反應混合物於乙酸乙酯中稀釋且以水（χ5)、1 N NaOH(x2)、鹽水（χ2)洗蘇，乾燥（硫酸鎂）且濃縮成奶油色 發泡固體（230 mg)’其鑑定為3-[7-(2-氣乙氧基）-4-甲基-卜 酮基異喹啉-2(1//)-基]環丙基_4·甲基苯曱醯胺（NMR譜： (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (S} 3H), 2.27 (s, 3H)S 2.86 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 4.41 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.73 - 7.75 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 8.46 (d，1H);質譜：M+H+ 411)與 3·[7-(2-溴乙氧基）-4-曱基·1-酮基異喹琳-2(1/〇-基]-Α/·-環丙基-4-曱基笨甲醯胺（NMR譜： (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.47 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.73 - 7.75 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 8.46 (d，lH);質譜：M+H+ 455)之混合物（4:1)。 實例25 iV-乙基-3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基I乙氧基}-4-甲基-1-酮基 異喹啉-2(1//)-基】-4-·曱基苯曱醯胺 將3-[7-(2-氣乙氧基）-4-曱基-1-酮基異喹啉-2(1 H)-基]-W-乙基_4-甲基苯甲醯胺（90 mg)、碘化鉀（75 mg)及甲基異 丙胺（0.14 ml)之混合物於DMA(2 ml)中攪拌且—在微波照射 條件（具有 300 W 磁控管之 Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於1 50°C下加熱1小時。將該反應混合物以乙 酸乙酯稀釋且以水（x5)、鹽水（x2)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 濃縮。藉由管柱層析法在矽石管柱上使用初始為10%甲醇/ 乙酸乙酯且隨後為10%甲醇/乙酸乙酯與氨水溶液之99:1混 I07194.doc • 136- 合物溶離純化得到呈奶油狀固體之乙基-3-[7-{2-[異丙基 基）胺基]乙氧基}-4-甲基-1-酮基異喹啉-2(1//)-基]-4-甲 基笨甲酿胺（68 mg) ; NMR 譜：（DMSOd6) 0.98 (d，6H)，1.12 (t» 3H), 2.11 (S, 3Η),·2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.78 (t, 2H)，2.85 (m，1H)，3.29 (m, 2H), 4·15 (m, 2H), 7.10 (s，1H)， 7-45 - 7.51 (m, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.47 (t，1H);質譜：m+H+ 436。 用作起始物質之3-[7-(2-氯乙氧基）-4-甲基-丨-酮基異啥 咐·2(1 H)-基]-AT-乙基_4_甲基苯甲醯胺係按如下製備： 在室溫下將3·胺基-4-甲基苯甲酸甲酯（3.18 g)、2·漠_5_ 曱氡基苯-1-碳醯氣（4.8 g)及三乙胺（5.4 ml)於THF(45 ml) 中授掉2.5小時且隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙.酸乙醋中 且以1 N HC1、水、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮。將該 殘餘物自熱乙酸乙g旨再結晶’以喊洗條，且將其空氣乾燥 以得到呈白色固體之3-[(2-溴-5-甲氧基笨曱醯基）胺基]_4- 甲基笨甲酸曱酯（5.36 g) ; NMR譜··（DMSOd6) 2.39 (s，3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.02 (m5 1H)S 7.23 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H);質譜：M+H+ 377。 在〇°C下向NaH(680 mg [油中60〇/〇之分散液])於thF(25〇 ml)中之漿液中逐份添加3-[(2-溴-5-甲氡基苯甲醯基）胺基]_ 4-甲基苯曱酸甲酯（5·36 g)。在逐滴添加烯丙基溴（1 6 ml) 時在室溫下將該反應搜拌3 0分鐘且在室溫下將該溶液另外 搜拌20小時。將該反應混合物以水中止且隨後濃縮。將殘 107l94.doc -137- 1364415 餘物溶解於乙酸乙酯中且以水（X2)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸 鎂）且濃缩。藉由管枉層析法在矽石管柱上使用異己烷至 50%乙酸乙酯/異己烷之梯度溶離純化該殘餘物以得到呈無 色油狀物之3-[烯丙基（2-溴-5-甲氧基苯甲醯基）胺基]_4•甲 基笨甲酸甲酯（4.88 g);質譜：M+H+417。 在氬氣中將3-[烯丙基（2-溴-5-曱氧基苯甲醯基）胺基]_4_ 甲基苯甲醆甲酯（4.88 g)、三-鄰甲苯基膦（1425 g , 4 67 mmol)、溴化四乙基銨（4·91 g)及碳酸鉀（6 46幻懸浮於 DMF(180 ml)中。添加 Pd(〇Ac)2(524 mg)且於 12〇t 下將該 混合物加熱1 7小時且隨後允許冷卻。將該反應混合物以乙 酸乙酯稀釋且以水（χ5)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃 縮。藉由管桎層析法在矽石管柱上使用異己烷至3〇%乙酸 乙酯/異己烷之梯度溶離純化該殘餘物以得到黃色固體 (2.64 g)。將此固體在48%氫溴酸（12 m丨）及乙酸（i2 中攪 拌且在微波照射條件（具有3〇〇 w磁控管之
Chemistry Emrys Optimizer)下於15(TC下將其加熱丨小時。 將該反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水（χ3)、鹽水洗滌， 乾燥（硫酸鎂）且濃縮。將殘餘物以乙醚濕磨以得到呈棕色 固體之3-(7-羥基·4·甲基-1-酮基異喹啉_2(1//)基）·4甲基 苯曱酸（1.88 g);疆R譜：（DMS〇d6) 2 13 (s，3H)，2 24 (s 3Η), 7.02 (S) 1Η), 7.31 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), l〇.〇5 (s> 1H), 12.89 (s, 1 H);質譜：M+H+ 3 10。 於50 C下將3-(7-羥基-4-曱基-1-酮基異喹啉·2(17/)_基）_4_ I07194.doc •138· 1364415 甲基苯甲酸（570 mg)、碳酸鉀（2.5 g)及卜溴-2·氣乙烷（0.9 ml)於DMF( 13 ml)中之溶液加熱41小時。冷卻該反應混合 物至40。(：且添加2 N NaOH溶液（8 ml)且將反應混合物攪拌 1.5小時》該反應混合物允許冷卻且隨後使用1 N HC1將其 調節至pH值為1，所得固體藉由過濾收集且以乙醚洗滌以 得到呈棕色固體之3-[7-(2-氯乙氧基）-4-甲基-1-酮基異喹 啉-2(1//)-基]-4-甲基苯甲酸（426 mg);NMR譜：（DMSOd6) 1.14 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.41 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 3H), 7.96 (d, 1H)，13.05 (br s, 1H);質譜：M+H+ 372。 將3-[7-(2-氣乙氧基）-4-甲基-1-酮基異喹啉-2( 1.//)-基]-4-甲基苯甲酸（425 mg)於二氣甲烷（8 ml)中之懸浮液冷卻至 〇°C且添加乙二醢氣（〇.2 ml)繼而添加DMF(10 μΐ)且在添加 Μ V-二異丙基乙胺（0.8 ml)及乙胺（2.28 ml，THF中2.0 Μ) 時使該反應混合物在室溫下攪拌丨小時。在室溫下將該反 應混合物授拌1 7小時且濃縮。將該殘餘物以乙酸乙酯稀釋 且以水（x3)、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且濃縮成棕色發泡 體’其藉由管柱層析法在矽石管柱上使用異己烷至乙酸乙 酯之梯度溶離純化以得到呈淺黃色固體之3_[7_(2-氣乙氧 基）-4 -甲基-1-酮基異喧琳_2(1//)-基]乙基·4_曱基苯甲酿 胺（323 mg) ; NMR 譜：（DMS〇d6) 1·ΐι (t，3Η)，2.11 (s’ 3Η)， 2.27 (s，3H)，3.28 (m，2H)，4·01 (t, 2H)，4.41 (m，2H)，7·13 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.50 (t，1H);質譜：M+H+ 399。 107194.doc •139· 0 1364415 實例26 使用類似於實例25中所述之彼程序，使& 基）-4-甲基-1-酮基異喹啉·2(丨//)_基]-…乙基 乙氧 ^ - Τ基笨甲醯 胺〃適S胺反應以得到表7中所述之化合物。 表7
註 a) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMS〇d6) j 〇〇⑷3η)，
1.11 (t, 3H), 2.11 (Sj 3η), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H)，7·46 - 7.51 (m，2H), 7.70 - 7.77 (m，3H)，7.88 (d， 1H)，8.50 (t，1H);質譜：M+H+ 422。 b) 該產物給出以下資料：nmR譜：（DMSOd6) Lll (t, 3H)， 2.11 (s，3H)，2.24 (s，6h)，2.27 (s，3H)，2.68 (t，2H)，3.29
(m, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H)S 7.71 - 7.77 (m，3H)，7.88 (d，1H), 8.50 (t，1H);質譜: M+H+ 408。 107194.doc 140· 環丁基-3-[7-(2-[異丙基（甲基）胺基】乙氧基卜4_甲基-1-酮 基異喹啉-2(U/>基】·4-曱基苯曱醯胺 將3-[7-(2·氯乙氧基）·4-甲基-1-酮基異喹啉_2(1/〇-基] 環丁基_4_甲基苯甲醯胺（131 mg)、碘化鉀（102 mg)及甲 基異丙胺（0.19 ml)之混合物在DMA(2 ml)中攪拌且在微波 ，系射條件（具有300 W磁控管之Personal Chemistry Emrys Optimizer)下於150°c下加熱1小時。將該反應混合物以乙 酸乙自旨稀釋且以水（x5)、鹽水（χ2)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 濃縮。藉由管柱層析法在矽石管柱上使用初始為1〇0/〇曱醇/ 乙酸乙酯且隨後為10%曱醇/乙酸乙酯與氨水溶液之99:1混 合物溶離純化得到呈奶油狀固體之環丁基_3_[7_{2-[異丙 基（曱基）胺基]乙氧基}-4-曱基-1-酮基異噎淋基]-4_ 曱基苯甲醯胺（74 mg);NMR 譜：（DMSOd6) 0.98 (d，6Η)， 1.68 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.71 . 7.74 (m，2H)’ 7.80 (s，1H)，7.89 (d，1H)，8.60 (d，1H);質 譜：M+H+ 462。 用作起始物質之3-[7-(2·氣乙氧基）-4-曱基-丨_酮基異啥 琳- 2(1//)-基]-_/V-環丁基-4-曱基苯曱醢胺係按如下製備： 將3-[7-(2·環乙氧基）-4 -甲基-1-酮基異喧琳_2(ι//)_基]_4 曱基苯甲酸（5 50 mg)於二氣曱烷（1〇 ml)中之懸浮液冷卻至 〇°C且添加乙二醯氣（0.26 ml)繼而添加DMF(l〇 μΐ)且在添加 107194.doc 1364415 #，#'·二異丙基乙胺（1.03 ml)及環丁胺（0.51 ml)時使反應混 合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下將該反應混合物攪拌4 小時且濃縮。將該殘餘物以乙酸乙酯稀釋且以水（χ3)、鹽 水洗蘇’乾燥（硫酸鎂）且濃縮成棕色發泡體，藉由管柱層 析法在石夕石管柱上使用異己烷至乙酸乙酯之梯度溶離將其 純化以得到呈淺黃色固體之3_[7_(2_環乙氧基）_4_甲基-丨·酮 基異喹啉-2(l/f)-基]環丁基-4-甲基苯甲醯胺（397 mg); NMR 譜··（DMSOd6) 1.66 (m，2H)，2.06 (m，2H)，2.12 (s， 3H)，2.21 (m，2Η)，2·28 (s，3H)，4.01 (t，2H)，4.38 - 4.46 (m， 3H)，7‘12 (s, 1H)，7.49 - 7.54 (m, 2H),7.74 - 7.76 (m, 2H)，7.81 (s，1H),7.89 (d, 1H)，8.60 (d，1H);質譜：M+H+ 425。 實例28 使用類似於實例25中所述之彼程序，使3-[7-(2-氣乙氧 基）-4-甲基-1-酮基異喹琳-2(1/ί)-基]-iV-環丁基-4-曱基苯曱 醯胺與適當胺或適當胺鹽反應以得到表8中所述之化合 物。 表8
R 方法 註 乙基(曱基)胺基 實例27 a 107I94.doc -142- 1364415 二曱胺基 實例27 b 註 a) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 1 ·〇1 (t，3H)， 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.71 - 7.74 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.60 (d, 1H);質譜：m+H+ 448。 b) 該產物給出以下資料·· NMR譜：（DMSOd6) 1.72 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.48'(m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.76 - 7.79 (m, 2H), 7.80 (s，1H), 7.94 (d, 1H)，8.65 (d，1H);質譜：M+H+ 434 〇 實例29
〜環丙基-3-[4-(羥基甲基）-7-甲氧基-1-酮基異喹啉-2(1β> 基]-4 -甲基苯甲醢胺 在9〇 c下將異喹啉_(100 mg)在水性曱醛（226 Μ)及曱酸 (2 ml)令㈣3.5小時。㈣反應混合物濃縮且在乙酸乙醋 與2 N Na〇H之間分溶。將有機層以2 N Na〇H(x2)、鹽水 洗條且濃縮。將該殘餘物溶解於f醇及2 N Na〇H中且授 拌6〇小時，藉由蒸館移除甲醇，將水溶液以2 N HC丨中和 且以乙酸乙酯（X 3)萃& 將！组合之有機層以鹽水洗滌， 乾燥（硫酸鎂）且濃縮。鋅 错由官柱層析法在矽石管柱上使用 I07I94.doc • 143 - 50%乙酸乙酯/異己烷至乙酸乙酯之梯度溶離純化得到呈白 色固體之環丙基-3-[4-(羥基甲基）-7-甲氧基-1-酮基異喹 啉-2(1//)-基]-4-曱基苯甲醯胺（15 mg) ; NMR 譜：（DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 5.15 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 2H), 8.48 (d，1H);質譜：M+H+ 379。 實例30 3-[7-[2-(異丙基曱胺基）乙氧基]-1_酮基異喹啉-2(1//)-基卜 /V-乙基-4-甲基苯甲醯胺 將3-[7-(2-氣乙氧基）-1-酮基異喹啉-2(1/〇·基]乙基-4_ 曱基苯甲醯胺（150 mg)、蜗化鉀（129 mg)及甲基異丙胺 (244 pL，2.3 4 mmol)在DMA(3 ml)中攪拌且在微波照射條 件（具有 300 "W 磁控管之 Personal Chemistry Emrys
Optimizer)下於1 50°C下加熱1小時。將該反應混合物以乙 酸乙酯稀釋且以水（x5)、鹽水（x2)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 濃縮。藉由管柱層析法在矽石管柱上使用初始為1 〇%甲醇/ 乙酸乙酯且隨後為10%甲醇/乙酸乙酯與氨水溶液之99:1混 合物溶離純化得到呈發泡體之3-[7-[2-(異丙基甲胺基）乙氧 基]-1-酮基異喹啉-2(1//)·基]-ΑΓ-乙基-4-甲基苯甲醯胺（1〇4 mg) ; NMR譜：（DMSO d6) 0.97 (d，6H)，1.12 (t，3H)，2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 I07194.doc • 144· 1364415 (m，1H)，8.51 (t，1H);質譜：M + H+ 422。 用作起始物質之3-[7-(2-氣乙氧基）_i_酮基異喹啉 基]-ΑΛ·乙基-4-甲基苯曱趨胺係按如下製備： 在50°C下將乙基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉_2(l/f)_基） 4-甲基苯曱醯胺（0.65 g)、1-溴-2-氣乙烷（0.8 ml)及碳酸鉀 2.0 g)在DMF(26 ml)中攪拌23小時。將該反應混合物以乙 酸乙醋稀釋且以水（x5)、鹽水（x2)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 濃縮以得到呈發泡體之3_[7_(2_氣乙氧基）·〖_酮基異喹啉_ 2(1//)-基]·#·環丙基_4•甲基苯甲醯胺（577 mg) ; NM]R譜： (DMSO d6) My (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.74 (d，1H)，7.82 (m，2H)，7.94 (d, 1H)，8·51 (t, 1H);質 譜：M+H+ 385。 實例31 使用類似於實例30中所述之彼程序，將A^_乙基_3_(7_羥 基-1-酮基異喹啉·2(1")_基）_4_甲基苯甲醯胺以適當烷化劑 烷化以得到表9中所述之化合物。 表9
107194.doc
-145 - 1364415 六鼠17比咬-1_基 實例30 b 亂雜壤丁 -1-基1 實例30 C 烯丙基（甲基)胺基 實例30 d 乙基(甲基)胺基 實例30 e 二乙胺基 實例30 f 異丙基(乙基)胺基 實例30 g (3/?)-3-經基°比洛交-1-基 實例30 h σ比0各咬-1-基 實例30 i 4-經基六鼠°比淀_1-基 實例30 j 甲基[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)曱基]胺基 實例30 k 4-氣六氮。比淀-1-基 實例30 1 尺四氫-5//·[ 1，3]間二氧雜環戊烯幷[4,5- 實例30 m 第三丁基（曱基)胺基 實例30 n 1碳酸鉀用作鹼
註 a)該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 1.13 (t，3H)， 1.39 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.73 (m，1H)，2.89 (m，4H), 3.28 (m, 2H，經水掩蔽）， 4.20 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (s，1H)，7.90 (d，1H)，8.48 (t，1H);質譜：M+H+ 107194.doc •146· 438。1364415 b) 該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 1.12 (t，3H)， 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 3.29 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, 1H)，7.78 (s, 1H)，7.89 (d，1H)? 8.47 (t，1H);質 譜：M + H+ 434。
c) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.14 (t，3H)， 2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.26 (t, 4H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)，7_69 (m，1H)，7.74 (d，1H);質譜：M+H+ 406 ° d) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.14 (t，3H)， 2.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.07 (d, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 5.13 (m, 2H), 5.83 (m, 1H),
6.17 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d, 1H)；質譜：M+H+ 420。 e) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.04 (t, 3H)， 1.14 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 6.20 (q, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d, 1H)； 107194.doc -147- 1364415 質譜：M+H+ 408。 f)該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.02 (t，6H)， 1.13 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.60 (q, 4H), 2.88 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d，1H), 7.69 (q，1H), 7.77 (d，1H);貧譜：M + H+ 422 ° g) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.01 (m，9H)，
1.14 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.98 (m} 1H), 3.38 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d, 1H)； 質譜：M+H+ 436。 h) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.12 (t, 3H)， ο 1.71 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 4.17 (t, 2H),
4.29 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.69 (m，1H)，7.79 (d，1H);質譜：M+H+ 436-。 i) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.12 (t，3H)， 1.76 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.22 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d，1H);質譜：M+H+ 420。 107l94.doc • 148 - 1364415 j) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.17 (t，3H)， 1.59 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.79 (d, 1H)；質譜：M+H+ 450。 k) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.15 (t，3H)， 2.12 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.74 (d, 1H)；質譜：M + H+ 491。 l) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.14 (t，3H)， 1.88 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.33 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d, 1H)；質譜：M+H+ 452。 m) 該產物給出以下資料：NMR譜：（CDC13) 1.14 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m，1H)，7·75 (d，1H);質譜：M+H+ 464。 107194.doc . -149-
1364415 η)該產物給出以下資料：NMR譜：（DMSOd6) 1.03 (s，9H)， 1.12 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H)，7.89 (m，1H)，8.51 (t，1H);質譜·· M+H+ 436。
107l94.doc •150

Claims (1)

  1. 公告本 第094146388號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇〇年8月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物
    Η ,N — R4 其中m為0、1或2 ; R1為鹵基、經基、氛基、三氟曱基、二氟曱氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、羥基-(2-6C)烷氧基、胺基-(2-6C)烷氧 基、氰基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、胺曱醯基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基胺曱 醯基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]胺基-(1_6C)烷基、胺甲醯 基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、羥 基-(2-6C)烷胺基、氰基-(2-6C)烷胺基、鹵基-(2-6C)烷胺 基、胺基-(2-6C)烷胺基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷胺基、 (1-6C)烷胺基-(2-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷胺基、芳基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳 氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳胺基、雜環基、雜環 基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基-(1-6C)烷氧基及雜環 胺基， 107194-1000822.doc 1364415 且其中R1取代基中之任何芳基、雜芳基或雜環基可視情 況帶有1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、齒基、 (1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、 (3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧 基、（1-6C)烷氧基、羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷 氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷 胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（卜6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(卜6C)烷 基、羧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之（：只2基團或一附接至1 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可 視情況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該 等取代基係選自i基、羥基、胺基、三氟曱基、三氟曱 氧基、酮基、羧基、胺曱醯基、乙醯胺基、（1-6C)烷 基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環 烷氧基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷 氧基羰基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（1-6C)磺醯基、（1-6C)胺磺醯 基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環氧基， 且其中R1取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個酮 107194-1000822.doc 1364415 基或硫_基取代基； R2為鹵基、三氟甲基或0—60烷基； R3為氫、鹵基、三氟甲基、氰基或（1-6C)烷基； R4為（3-6C)環烷基、（i_6C)烷基、（i_6C)烷氧基或雜芳 基，且R4可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基 係選自鹵基.、羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、 (2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C) 烷基]胺基；且 R5為氫、鹵基、三氟甲基、氰基、（1-6C)烷基或羥基_(1_ 6C)烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之式I之化合物，其中 R1為鹵基、羥基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基磺醯基、 胺基-(2-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷 基、雜環基、雜環氧基及雜環基-(1-6C)烷氧基， 且其中R1取代基中之任何雜芳基或雜環基可視情況帶有 1或2個取代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1_6C) 烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C) 烷氧基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、i基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 107194-1000822.doc 基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳或氮原子之CH3基團之前文界定的任何Ri取代基可 視情況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該 等取代基係選自鹵基、羥基、三氟甲基' (KC)烷基、 (3-6C)環烷基、（i-6C)烷氧基、二-[(1_6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧基_(i_6C)烷基、（1-6C)烷氧基羰基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基及雜環氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之式I之化合物，其中！11為1或2;或其醫藥 學上可接受之鹽。 4. 如請求項！之式I之化合物，其中R2為（1_6C)烷基；或其 醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項1之式I之化合物，其中尺3及汉5為氫；或其醫藥 學上可接受之鹽。 6. 如請求項1之式I之化合物，其中R4為環丙基、環丁基、 環戊基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙基、異噁唑 基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡唑基或吡啶基；或其 醫藥學上可接受之鹽。 7. 如請求項1之式I之化合物，其中 m為0或1 ; Rl為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜環氧基、雜環基· (KC)烷氧基或雜環胺基， 且其中R丨取代基中之任何雜環基可視情況帶有1或2個取 107194-1 〇〇〇822.doc 1364415 代基，該等取代基係選自羥基、鹵基、（1_6C)烧基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（3-6C)環烷基、（3-6C)環烷基_(卜 6C)烷基、（3-6C)環烷基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基、 羧基、（1-6C)烷氧基羰基、（1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、（2-6C)烷醯基、胺基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、鹵基-(1-6C)烷基、羥基-U-6C)烷基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷 基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺.基-(1-6C)烷基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基， 且其中包含一附接至2個碳原子之CH2基團或一附接至1 個碳原子之CH3基團之前文界定的任何R1取代基可視情 況在各該CH2或CH3基團上帶有一或多個取代基，該等取 代基係選自羥基、胺基、（1-6C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基及二-[(1-6C)燒 基]胺基； R2為三氟甲基或甲基； R3為氫或氣基； R4為環丙基、環丁基、環戊基、曱基、乙基、丙基、異 噁唑基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、吡唑基或吡啶基， 且R4可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基係選 自鹵基、羥基、胺基及（1·6〇烷基；且 R5為氫或氣基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 107194-1000822.doc -5- 8.如請求項1之式I之化合物，其係選自： N-環丙基-4-曱基-3-(1-酮基異喹啉-2(1H)·基）苯甲醯胺； N-環丙基-3-(7-曱氧基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基）-4-曱基 苯甲醯胺； N-環丙基·3-[7-[2-(二曱胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉· 2(1Η)-基]-4-甲基苯甲醯胺； 3-(7-溴-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基）-Ν-環丙基-4-甲基苯曱 醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-[1-酮基-7-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基） 異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1 H)-基）-4-曱基苯 曱醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]乙氧基}-l-酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-[7-[2-(l，4-氧雜環庚烷-4-基）乙氧基]_ 1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(2-甲氧基乙基）（甲基）胺基]乙氧基 1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[(環丁基曱基）（甲基）胺基]乙氧基}-ΐ·酮基異喹 啉·2(1Η)_基]-N-環丙基-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丙基-4·曱基-3-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基）·1-酮基異喹 啉-2(1Η)-基]苯曱醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3-[1-酮基-7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）異 喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； 107194-1000822.doc 1364415 Ν·環丙基-3-[7-{2-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙氧基}-l-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基）。比咯啶-1-基]乙 氧基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-3·[7-{2-[異丙基（2-甲氧基乙基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基}-1-酮基異 喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-[7-[3-(二甲胺基）丙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-[2-(二曱胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]-Ν-異噁唑-3-基-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-[2-(二曱胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]-Ν-乙基-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-[7-[(1-乙基六氫吡啶-4-基）氧基]-1-酮基異喹 啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯甲醯胺； Ν-異噁唑-3-基-4-曱基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基）-1-酮基異 喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基）-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[7-{2-[甲基（四氫-2H-。比喃-4-基）胺 基]乙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]笨甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[7-{2-[甲基（四氫呋喃-2-基曱基）胺 基]乙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； 107194-1000822.doc 1364415 N-環丙基-4-甲基-3-[7-{2-[甲基（丙·2-炔-1-基）胺基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]乙氧基}-1-酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[2-(4,4-二氟六氫11比啶-1-基）乙氧基]-1-酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）乙氧基]-1-酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-f基苯曱醯胺； N-環丙基·3-[7-[2-(4-氟六氫。比啶-1-基）乙氧基]-1-酮基異 喹啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯曱醯胺； Ν-環丙基- 3-[7-[2-(3-氟六氫°比唆-1-基）乙氧基]-1-綱基異 喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-[7-{2-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基笨曱醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[(211，68)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[l-酮基-7-[3-(4-丙醯基哌嗪-1-基）丙 氧基]異喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-乙基-4-甲基-3-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]笨曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[3-(4,4·二氟六氫吡啶-1·基）丙氧基]-1-酮 基異喹啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-[7-{3-[異丙基（甲基）胺基]丙氧基}-1_酮基異 喹啉-2(1Η)-基]-4-曱基笨曱醯胺； 107194-1000822.doc • 8 - 1364415 N-壞丙基-4-曱基-3-[1·嗣基- 7-(3-六氣〇比咬-1-基丙氧基） 異喹啉-2(1Η)-基]苯甲醯胺； Ν-環丙基-4-甲基-3-[7-{3-[甲基（四氫呋喃-2-基甲基）胺 基]丙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]笨甲醯胺； Ν-環丙基-3-[7-{3-[(2R，6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基笨甲醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[1-_基-7-(3-°比落咬-1-基丙氧基）異 喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-壤丙基-4-曱基-3-[7·(3-嗎琳-4-基丙氧基）-1-嗣基異啥 啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[7-{3-[甲基（丙-2-炔-1-基）胺基]丙氧 基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[3-(3,3-二氟°比°各咬-1-基）丙氧基]-1-酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-[3-(3-氟六氫°比咬-1-基）丙氧基]-1-酮基異 喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-4-曱基-3-[7-{2-[4-(甲基磺醯基）哌嗪-1-基]乙 氧基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}-1_酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[(3R)-3 -氟吼咯啶-1-基]乙氧基}·1_酮基 異喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基-4-曱基-3-[7-{3-[甲基（四氫-2Η-吡喃-4·基）胺 基]丙氧基}-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基]苯曱醯胺； 107194-1000822.doc 1364415 3-[7-[3-(二甲胺基）丙基Η-酮基異喹啉-2(1 Η)-基]-N-異 噁唑-3-基-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-[3-(4·說六氫η比咬_ι·基）丙氧基]基異 喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯f醯胺； N-環丙基-3-[7-{3-[(311)-3-氟°比洛啶-1·基]丙氧基}_1_酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-{3-[(33)-3-氟°比咯啶_1-基]丙氧基}_1_酮 基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-乙基-4-曱基-3-[l-酮基-7-(2-六氫。比咬-1-基乙氧基）異 喹啉-2(〗Η)-基]苯甲醯胺； Ν-乙基-3-(7-羥基-1-酮基異喹啉_2(1Η)-基）-4-甲基苯曱 酿胺； N-環丙基-3-[7-{2-[異丁基（曱基）胺基]乙氧基}_1_酮基異 喹啉-2(1H)-基]-4-曱基笨甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[乙基（甲基）胺基]乙氧基}_1_酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3，[7-[2-(二異丙胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基笨曱醯胺； N-環丙基-4-曱基_3_[7_{2_[(2S)_2-曱基六氫吡啶-1-基]乙 氧基}-1-酮基異喹你_2(ih)_基]苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7·{2-[乙基（異丙基）胺基]乙氧基}-1-酮基異 喹啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-[7-[2·(二乙胺基）乙氧基]-1-酮基異喹琳-2(1Η)-基]-4-曱基苯甲醯胺； 107194-1000822.doc •10· 1364415 3-[7-{2-[第三丁基（曱基）胺基]乙氧基}_丨酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-環丙基_4_甲基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[環己基（異丙基）胺基]乙氧基丨丨酮基異喹啉· 2(1H)-基]-N-環丙基-4-曱基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[環己基（乙基）胺基]乙氧基卜丨酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-環丙基_4_曱基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[環己基（甲基）胺基]乙氧基卜1_酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-環丙基-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[2-(羥基甲基）嗎啉_4_基]乙氧基η酮 基異喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-[7_{2-[(2S)-2-(羥基甲基）六氫吡啶小基]乙 氧基}-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； 3-[7-(2-氮雜環丁 -1-基乙氧基）_ι_酮基異喹啉_2(1H)_基]_ N-乙基-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-[2-(異丙胺基）乙氧基]_1_酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； 3-[7-{2-[烯丙基（曱基）胺基]乙氧基}_1_酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-乙基-4·甲基苯曱醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[乙基（甲基）胺基]乙氧基}-1_酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； 3-[7-[2-(二乙胺基）乙氧基]-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-N-乙基-4-曱基苯曱醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[乙基（異丙基）胺基]乙氧基}-1-酮基異喹 啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； 107194-1000822.doc -11 - 1364415 N-環丁基-3·(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基）-4-甲基苯 曱醯胺； N-環丙基-4·甲基-3-[7-[2-(甲胺基）乙氧基]-1-酮基異喹 琳-2(1H)-基]苯甲酿胺； N-乙基-3-[7-{2-[(3R)-3-羥基。比嘻咬-卜基]乙氧基}-卜酮 基異喹啉-2(1Η)-基]-4-甲基苯曱醯胺； Ν-乙基-4-甲基-3-[1·酮基-7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）異喹 啉-2(1H)-基]苯f醯胺； N-乙基-3-[7-[2-(4-羥基六氫吼啶-1-基）乙氧基]-1-酮基異 喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； N-乙基-4-曱基_3-[7-(2-{曱基[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）曱 基]胺基}乙氧基）-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； N-乙基·3-[7-[2-(4-氟六氫。比啶-1-基）乙氧基]-1-酮基異喹 啉-2(1Η)-基]-4-曱基苯甲醯胺； Ν·乙基-4-甲基-3-[1·酮基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫-5Η-[1，3] 間二氧雜環戊烯幷[4,5-c]°比咯·5-基]乙氧基}異喹啉-2(1Η)-基]苯甲醯胺； 3-(7-羥基-1-酮基異喹啉-2(1Η)-基）-4-曱基·Ν-(1-曱基環 丙基）苯甲醯胺； N-異°惡°坐-3-基-4-曱基- 3·[7-(3 -嗎嚇·_4-基丙基）-1-嗣基異 喹啉-2(1H)-基]苯甲醯胺； N-異噁唑-3-基-4-甲基-3-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基）-1-酮基 異喹啉-2(1H)-基]苯f醯胺； 3-[7-(2-胺基乙氧基）-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-N-環丙基- 107194-1000822.doc • 12- 1364415 4-曱基苯甲醯胺； N-異噁唑-3-基-4-甲基-3-[l-酮基-7-(2-六氫吡啶-1-基乙 氧基）異喹啉-2(1H)-基]苯曱醯胺； 3-[7-{2-[第三丁基（甲基）胺基]乙氧基}_丨-酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲醯胺； 3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}_ι_酮基異啥琳_ 2(1H)-基]-4-甲基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺； 3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基卜丨·酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-4-甲基-N-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯曱醯胺； 3- [7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基卜丨_酮基異喹啉_ 2(1H)-基]-N-曱氧基-4-甲基苯甲醯胺； N-環丁基-3-[7-{2-[異丙基（曱基）胺基]乙氧基}_1_酮基異 喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-(7-甲氧基-4-甲基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基）- 4- 甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}_4_甲基-1-酮基異喹啉-2(1H)-基]-4-曱基苯甲醯胺； N-乙基- 3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基}_4_甲基-1-_ 基異喹嘛-2(1H)-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[4-(經基曱基）-7-甲氧基-1-酮基異啥琳-2(1H)-基]-4-曱基苯曱醯胺； N-乙基-3-[7-{2-[乙基（曱基）胺基]乙氧基}-4_甲基-1-酮基 異喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯曱醯胺； 3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]-4-曱基-1-酮基異喹啉-2(1H)- 107194-1000822.doc •13· 1364415 基]-Ν-乙基-4-甲基苯曱醯胺； Ν-環丁基- 3-[7-{2-[異丙基（甲基）胺基]乙氧基甲基1 酮基異喹啉-2(1Η)·基]-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丁基-3-[7-{2_[乙基（曱基）胺基]乙氧基卜4_甲基1 _ 基異喹啉-2(1Η)-基]-4·甲基苯甲醯胺；及 Ν-環丁基-3-[7-[2-(二甲胺基）乙氧基]_4_甲基·^鋼基異喹 琳-2(1Η)-基]-4-甲基笨甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 9. 10. 11. 12. 如請求項1之式I之化合物，或其醫藥學上可接受之蜂， 其係用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。 如請求項1之式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用於製造藥劑。 如請求項1之式丨之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用於製造用於治療由細胞激素所調節之醫學病:之 藥劑。 m ==::r::r 〜
    R4 Η,Ν II 其中R1、m、R2、R4及尺5係 且其中 月衣項1中所界定 若必要則保護任何官能基， 107194-l〇〇〇822.doc -14- 1364415 ⑴移除任何保護基團；及 (Π)視情況形成醫藥學上可接受之鹽。 種用於/。療由細胞激素所調節之疾病之醫藥組合物， 其包含如請求項1至8中任-項之式!之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，以及醫筚墨卜 一 久·#樂干上可接受之稀釋劑或载劑。 14. 一種利用如請求項1至8中任—頂 Ttt項之式I之化合物或其醫藥 于上可接又之鹽於製造供治療由細胞激素所調節之疾病 或醫學病症用之藥劑之用途。 15. -種利用如請求項⑴中任—項之式i之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽於製造用於治療以下病症之藥劑之用 途：類風濕性關節炎 '哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性腸 疾病、多發性硬化症、AIDm性休克、充血性心臟 衰竭、缺血性心臟病或牛皮癖。
    107194-1000822.doc 15-
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