TWI362261B - Pharmaceutical composition for treatment of an infection in animals - Google Patents

Description

1362261 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種治療動物感染之醫藥組合物。 【先前技術】 所有本文中引用之文獻之全文係以引用的方式併入本文 中。Otomax®耳懸液劑含有硫酸健大黴素（Gentamicin Sulfate)，USP' 戊酸倍他米松（Betamethasone Valerate)，USP 及克黴唑（Clotrimazole), USP。

Mometamax®耳懸液劑含有硫酸徤大黴素，usp、克黴唑， U S P及糠酸莫米松單水合物。

言存在一關於耳毒性之潛在性之問題。因此，需要用於治 療動物感染且不會遭受此等缺點之新穎組合產品。 【發明内容】 、σ 00 之醫樂組合物，其包含 種醫藥學上可接受之鹽；抗 良示之化合物，該化合物包 因此’本發明揭示治療動物感染 奧比沙星（Orbifloxacin)或其—種醫 真菌有效量之由化學結構式I表示 含：

糠酸莫米松單水合物及至少一 種醫藥學上可接受 之载劑， 103590.doc 其中該組合物為懸浮液。 亦揭示治療動物感染之醫藥組合物，其包含奥比 其醫藥學上可接受鹽類中之一者；抗真菌有效量之醫藥學 上可接雙之三唑化合物、糠酸莫米松單水合物及至少一種 醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物為懸浮液。 【實施方式】 本發明係針對一種治療動物感 β本如· 3、初，其包含 奥比沙星或其—種醫藥學上可接受鹽類；抗真菌有效量之 由化子結構式I表示之化合物，該化合物包含：

糠酸莫米松單水合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑， 其中S玄組合物為懸浮液。 :酸莫米松單水合物為糖皮質激素家族中之合成類固醇 ：糖皮質激素為有效的抗發炎劑。其亦顯示止疼及血 官收&作用其局部的用於治療諸如牛皮癬及異位性皮膚 炎之皮質_醇反應靈敏皮膚病。糠酸莫米松（el〇c(J⑧ 洗液、孔霜及軟膏之活性組份)為抗發炎皮質類固醇，苴且 有化學名稱：9,21•二氣·剛，17_二經基_16⑷甲基孕·14_ -細咖二酮:17_(2糠酸鹽)。其實際上不溶於水；稍溶於 I03590.doc 1362261

曱醇、乙醇及異丙醇；溶於丙酮及氯仿；且易溶於四氫咬 。南。其在辛醇與水之間的分溶係數大於5000 β莫米他松可 以各種水合、結晶及鏡像異構形態存在，例如以單水合物 形態存在。該產品可自New Jersey之Kenilworth的 Schering-Plough公司購得。糠酸莫米松單水合物可以約 0.01 %至約1%，較佳約0.1%之量存在。用於本發明之其它 皮質類固醇包括地塞米松（Dexamethasone)、布特可特 (Butoxicart)、羅氟奈德（Rofleponide)、布地奈待 (Budesonide)、地氟可特（Deflazacort)、環索奈待 (Ciclesonide)、氟替卡松（Fiuticasone)、倍氣米争、 (Beclomethasone)、倍他米松（Betamethasone)、氣拳·δ 奉多 (Fluocinolone)、強的松（Prednisone)、潑尼松龍 (Prednisolone)、氣替潑諾（Loteprednol)或曲安西龍 (Triamcinolone)。

本發明進一步係關於穩定的調配物，其含有抗真菌有效 量之由化學結構式ί表示之微米化之化合物：

美國專利第5,661，151號揭示式I之化合物及其對於 、堵如 麴菌（Aspergillis)、念珠菌（Candida)、隱 _ 來菌 103590.doc 1362261 (Cryptococcus)、鐮菌（Fusarium)及其它機緣性真菌之廣泛 真菌之有效的抗真菌活性。纟國專利第5,834,472號及第 5,846,971號揭示用膠著劑塗佈於惰性珠粒上之結構式^化 合物之口服醫藥膠囊組合物。該產品係自New 之

Kenilworth的Schering-Plough公司購得。普沙康唑 (P〇SaC〇naz〇le)可以約0.01%至約1%，較佳約〇 n%之量存 在。 用於本發明中之其它三吐抗真菌化合物包括伏立康唑 (Voriconazole) '酮康唑（Ket〇Conazole)、氟康唑 (Fluconazole)、伊曲康唑（itraconaz〇le)、沙康吐 (Saperconazole)、奈康唑（Neticonazole)、奥昔康唾 (Oxiconazole)、異康唑（Isoc〇nazoIe)、硫康唑（suiconazole)、 特康唑（Tercanazole)、噻康唑（Tioconazole)，及/或其醫藥學 上可接受之鹽。 奥比沙星（Orbifloxacin)為被分類為喹諾酮羧酸衍生物之 有效的合成廣效性抗菌劑。其對於處理狗及貓的對奥比沙 星敏感之細函相關聯疾病是安全且有效的0適用於本發明 之實務中之喹諾酮（Quinolone)及其繞射物包括（但不限於） 奥比沙星、環丙沙星（Ciprofloxacin)、達氟沙星 (DanoHoxacin)、依諾沙星（Enoxacin)、格帕沙星 (Grepafloxacin)、左氧敗沙星（Levofloxacin)、洛美沙星 (Lomefloxacin)、奈。定酸（Nalidixic acid)、法乾沙星 (Norfloxacin)、氧氣沙星（Ofloxacin)、司 _帕沙星 (Sparfloxacin)、麻保沙星（Marbofloxacin)、恩諾沙星 103590.doc 1362261 (Enrofloxacin)、依巴沙星（ibafloxacin)、加雷沙星 (Garenoxacin)、T-3 811M1、T-3811M4 ' T3811M6、加替沙 星（Gatifloxacin)、吉米沙星（Gemifi〇xacin)、莫西沙星 (Moxifloxacin) ' 雙敗沙星（Difi〇xacin)、蘆氟沙星 (Rufloxacin)、賓 I 沙星（pra(j〇n〇xacin)及曲伐沙星 (Trovafloxacin)曱磺酸鹽及/或其代謝物。適用於本發明之 實務中之其它喹諾酮係揭示於1996年5月30日公開之w〇 96/16055 ; 1992年4月14頒予之美國專利第5，104,868號； 1996年3月5頒予之美國專利第5,496,947號；1996年3月12 頒予之美國專利第5,498,615號；1998年6月23頒予之美國專 利第5,770,597號；1998年11月24頒予之美國專利第 5,840,333號；1997年9月30頒予之美國專利第5,672,6〇〇號； 1996年2月13頒予之美國專利第5 491 139號；1996年6月25 頒予之美國專利第5,53〇，116號；及1997年7月8頒予之美國 專利第5,646,163號中，所有專利係以引用的方式倂入本文 中。 適用於本發明之實務中之喹諾酮化合物構成本發明之醫 藥組合物之約0·01重量％至約3〇重適用於本發明之實 務中之喧諾_化合物較佳構成本發明之醫藥組合物之約 0.1重量。/。至約10重量％。適用於本發明之實務中之喹諾酮 化。物更佳構成本發明之醫藥組合物之約〇 5重量％至約5 重量％。 ’ 奥比"星可以約〇」％至約】〇%，較佳約1 %之量存在。 抗生素氯黴素及甲磺氣黴素 103590.doc 1362261 (thiamphenicol)之含氟類似物已·顯示出具有抗菌活性，二者 均與對氣黴素及曱磺氯黴素敏感且抗氯黴素及甲磺氯黴素 之生物體相抵。參見第11期ICC之CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS 及第 19 期 ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980，444-446 中 Schafer, T.W.等人之"Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties"。在美國寻利第4,235，892號中描述且 主張該等化合物之實例及其製造方法。醫療行業變得曰益 關注當適用於治療人類之抗生素投與牲畜時對人類的細菌 抗性之轉移。因為當前抗生素之氯黴素群係頻繁用於治療 人類，所以其衍生物尤其適合牲畜使用。尤其重要者為3-氟、3-去氧衍生物。

式I

F

X 其中R為選自由甲基或乙基或其鹵化衍生物、二鹵氣曱基、 1-鹵-卜氘乙基、1，2_二鹵-1-氘乙基、疊氮甲基及曱磺醯曱 基組成之群之部分； 每個X及X·為獨立地選自由N02、SC^R,、SOR丨、SR,、 103590.doc 1362261 SONH2、S02NH2、SONHR,、SCbNHR,、COR,、or,、R!、 CN、鹵素 '氫、苯基及經卤素、n〇2、R,、、p〇2R|、 CONHR,、NHR,、NR丨R2、CONR丨RdOCOR丨取代之苯基組 成之群之部分，其中每個R〗及R2係獨立地選自由曱基、乙 基、正丙基、異丙基、丁基、第三丁基'異丁基及笨基組 成之群之部分； 且Z為風或具有高達16個碳原子之烴緩酸（較佳為烴二叛 知)之酿基或具有尚達12個碳原子胺基煙叛酸之酿基；及該 等醯基之醫藥學上可接受之鹽。 在式I之部分R中所涵蓋的經函化基團中包括單·、二及三 氟曱基、單-、二-及三氣曱基、單-及二·溴曱基、及硬曱基 以及單·及一 II乙基、單-及二氣乙基、單·及二漠乙基、及 蛾乙基’其中此等_素取代基較佳在羰基官能基之α碳上。 亦包括其中兩齒素較佳與羰基之α碳結合的混合二鹵烧 基，例如’諸如氟氣-、氟溴-、及氣溴甲基及氟氣·、氟溴_、 • 及 氯溴乙基之基團，及諸如二氯氟曱基及二氟氣甲基之三 鹵曱基。 式Ϊ之化合物中亦包括醋衍生物，例如式I之1 ·煙叛酸酯， 其中Ζ為具有高達16個碳原子之烴羧酸之醯基，其可為飽 和、不飽和、直鏈或支鏈、脂族、環狀、環脂族、芳族、 芳基脂族或烧基芳族且可由羧基、含有1至5個碳原子之炫 氧基、羧基、N02、NHh、NR〗R2、SR,、SOR〗或自素取代， 其中R 1及R2為如上所定義。 式I之其它抗菌活性酯衍生物為彼等其中ζ為含有高達12 】03590.doc 12 1J02261 個碳原子之胺基酸之趨基，其可為飽和、不餘和、直键、 支鏈或％狀，其可含有芳基且可由羥基取代。 广圭醋衍生物包括彼等衍生自例如1-琥站酸酷及丨-棕櫚 ^ t ^ —兀烴羧酸酯者，其提供水溶性、醫藥學上可接受 之陽離子鹽，例如鈉或鉀鹽及與胺形成之鹽，例如三甲胺。 亦較佳為胺基酸之醋衍生物，其提供與無機或有機酸形成 欠’合性、邊藥學上可接受之酸加成鹽，例如鹽酸或硫酸 ^ 或琥珀酸加成鹽。 如本文中所用之術語"醫藥學上可接受之鹽„因此包括其 中本發明之二元烴羧酸酯中之酸性氫經陽離子置換之鹽 (例如D_(蘇）_1_對硝基苯-2-二氣乙醯胺基-3-氟-1-丙基半琥 珀酸鈉）及其中酸性氫會與胺形成之酸加成鹽（例如 D-(絲）-1-對硝基苯_2_二氣乙酿胺基氟小丙基半琥珀酸 N-三甲胺旬之鹽。亦包括在式】化合物之胺基酸醋中形成 於無機或有機酸與胺之間的酸加成鹽（例如D_(蘇）_丨_對硝 % 基笨-2-一氣乙醯胺基_3_氟_丨_丙.基甘胺酸酯鹽酸鹽）。 包#於式I中之二元烴羧酸酯之醫藥學上可接受之陽離 子鹽為鹼及鹼土金屬（例如鈉、鉀、鈣、鋁）之鹽及與諸如三 坑基胺、普魯卡因（pr〇caine)、三节胺、N_节基苯乙基胺、 ，N 一苄基乙一胺、正（低碳）烧基略咬（例如N_乙基派咬） 及N-曱基葡糖胺之胺形成之鹽。 R較佳為曱基或乙基經函化之衍生物，z為氫，又為苯基、 COR!或SC^R〗’ R〗為曱基’且χι為氫。R最佳為或 CHF2。 I03590.doc 13 1362261

較佳抗生素化合物為氟曱磺氯黴素（florfenicol) (D-(蘇）-1-對曱磺醯基苯基-2-二氯乙醯胺基-3-氟-1-丙 醇）。另一較佳抗生素化合物為D-(蘇）-1-對曱磺醯基苯基-2-二氟乙醯胺基-3-氟-1-丙醇。用於製造此等較佳抗生素化合 物之方法及適用於此等方法之中間物係描述於美國專利第 4,311，857號、第 4,582,918號、第 4,973,750號、第 4,876,352 號、第 5,227,494號、第 4,743,700 號、第 5,567,844號、第 5，105,009號、第5,3 82,673號、第 5,3 52,832號及第 5,663,361 號中。 亦較佳抗生素為四環素。尤其較佳為氯四環素 (chlorotetracycline)及 土黴素（〇xytetracycline)。

亦用於本發明者為單獨或與諸如克拉維酸（Clavulanic Acid)、克拉維酸鉀、舒巴坦、羅德青黴烷酸 (Lodopenicillanic acid)、6-溴青黴烷酸、歐雷凡酸（Olivanic acid)及三°坐巴坦（Tazobactam)之β-内酿胺酶抑制劑組合之 安莫西林（Amoxicillin)、安比西林（Ampicilliη)、安比西林 三水合物（Ampicillin Trihydrate)、安比西林納（Ampicillin Sodium)、阿帕西林（Apalcillin)、阿撲西林（Aspoxicillin)、 阿洛西林（Azlocillin)、巴氨西林（Bacampicillin)、竣苄西林 (Carbenicillin)、叛苄西林納（Carbenicillin Sodium)、卡非 西林（Carfecillin)、卡茚西林（Carindacillin)、環己西林 (Ciclacillin)、氣。坐西林納（Cloxacillin Sodium)、节星氣η坐 西林（Cloxacillin Benzathine)、雙氣西林（Dicloxacillin)' 雙 氣西林納（Dicloxacillin Sodium)、 氟氣西林 103590.doc 14 1362261

(Flucloxacillin)、海他西林（Hetacillin)、侖氨西林 (Lenampicillin)、美西林（Mecillinam)、美坦西林 (Metampicillin)、曱氧西林（Methicillin)、美洛西林 (Mezlocillin)、茶夫西林（Nafcillin)、萘夫西林納（Nafcillin Sodium)、苯唑西林（Oxacillin)、盤尼西林酸（Penicillic Acid)、盤尼西林G(Penicillin G)、苄星盤尼西林G(Penicillin G Benzathine)、盤尼西林 G鉀（Penicillin G Potassium)、盤 尼西林G鈉（Penicillin G Sodium)、盤尼西林V(Penicillin V)、非奈西林（Phenethicillin)、非奈西林鉀（Phenethicillin Potassium)、哌拉西林（Piperacillin)、哌拉西林鈉 (Piperacillin Sodium)、匹氨西林（Pivampicillin)、磺西林 (Sulbenicillin)、舒他西林（Sultamicillin)、酜氨西林 (Talampicillin)、替卡西林（Ticarcillin)、頭孢克洛 (Cefaclor)、頭抱經氨苄（Cefadroxil)、頭抱經氨苄單水合 物、頭抱孟多（Cefamandole)、頭抱孟多經（Cefamandole Lithium)、頭孢孟多醋納（Cefamandole Nanfate)、頭孢孟多 鈉（Cefamandole Sodium)、頭孢氮氟（Cefazaflur)、頭孢西酮 (Cefazedone)、頭孢唑林（Cefazolin)、頭孢唑林鈉（Cefazolin Sodium) ' 頭抱克定（Cefclidine)、頭孢地尼（Cefdinir)、頭孢 吡肟（Cefepime)、頭孢他美（Cefetamet)、頭孢克肟 (Cefixime)、頭抱瑞南（Cefluprenam)、頭孢甲躬· (Cefmenoxime)、頭抱美唑鈉（Cefmetazole Sodium) ' 頭抱地 秦（Cefodizime)、頭孢尼西（Cefonicid)、頭孢派酮 (Cefoperazone)、頭孢哌酮鈉（Cefoperazone Sodium)、頭孢 103590.doc 15- 1362261

雷特（Ceforanide)、頭抱嗟利（Cefoselis)、頭孢β塞肪 (Cefotaxime)、頭抱售肪納（Cefotaxime Sodium)、頭抱替安 (Cefotiam)、 頭孢唾蘭（Cefozopran)、 頭抱咪咕 (Cefpimizole)、頭抱味》坐納（Cefpimizole Sodium)、頭抱匹 胺（Cefpiramide)、頭抱匹羅（Cefpirome)、頭孢泊肪 (Cefpodoxime)、頭抱丙稀（Cefprozil)、頭抱噎肪 (Cefquinome)、頭抱沙定（Cefroxadine)、頭抱績咬 (Cefsulodin)、頭抱確咬氫氧化納（Cefsulodin Sodium Hydrate) '頭孢他咬（Ceftazidime)、頭抱他咬五水合物 (Ceftazidime Pentahydrate)、頭孢替唑（Ceftezole)、頭抱布 烯（Ceftibuten)、頭孢噻林（Ceftiolene)、頭孢唑肟 (Ceftizoxime)、頭孢曲松（Ceftriaxone)、頭孢曲松二鈉鹽 (Ceftriaxone Disodium Salt)、頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium)、頭抱。夫辛（Cefuroxime)、頭抱嗤南（Cefuzonam)、 頭孢乙晴（Cephacetrile)、頭孢氨苄（Cephalexin)、頭孢噻啶 (Cephaloridine)、頭孢菌素 C(Cephalosporin C)、頭孢噻吩 (Cephalothin)、頭孢。塞吩納（Cephalothin Sodium)、頭抱匹 林（Cephapirin)、頭孢匹林鈉（Cephapirin Sodium)、頭孢拉 啶（Cephradine)、氣碳頭孢（L〇racarbef)、頭孢拉宗 (Cefbuperazone)、頭孢西丁（Cefoxitin)、頭孢西丁鋼 (Cefoxitin Sodium)、頭孢米諾（Cefminox)、頭孢美唾 (Cefmetazole)、頭孢替坦（cef〇tetan)之化合物。 亦用於本發明者為諸如阿奇毒素（Azithromycin)、佈雷菲 爾德菌素（Brefeldin) '克拉黴素（clarithromycin)、紅徽素 103590.doc 16 1362261 (Erythromycin)、紅黴素依託酸鹽（Erythromycin Estolate)、 紅Μ素乙基破珀酸鹽（Erythromycin Ethyl Succinate)、紅黴 素硬月日酸鹽（Erythromycin Stearate)，交沙徵素 (Josamycin)、北裏黴素（Kitasamycin)及圖拉黴素 (Tulathromycin)之大環内酯類抗生素。

另較佳抗生素化合物為替米考星（Tilmicosin)。替米考 星為化學上定義為20-二氫_20_去氧_2〇_(順3,5•二甲基哌啶 -1-基）-脫碳糖泰樂菌素（desmycosin)且據報導揭示於美國 專利第4,82G，695號中之大環㈣抗生素。亦揭示於美國專 利第4,820,695號中者為包含5〇體積％之丙二醇、4體積％之 f醇及5 G mg/ml至_ mg/ml之活性成份的可注射水性調配 物。替米考星可以鹼或魏鹽形式存在。已發現當藉由歷 經4天療程之注射來投與替米考星時其適用於治療呼吸道 感染，尤其是治瘅定玄 疋。麽豕畜之溶血性巴氏桿菌（卩邮⑼代… haemolytica)感染。

用於本發明之另一人 σ適的抗生素為圖拉黴素 (Tu丨athr〇mycin)。圖拉黴素具有下列化學結構：

〇 圖拉黴素經鑑定為H M A $ 疋马I氧雜-6-氮雜環十五烷_15_酮， I03590.doc 1362261 13-[[2,6-二去氧-3-C-甲基-3-0-曱基-4_C-[(丙胺基）曱 基]-α-L-核-己略喃糖基]氧基]_2-乙基_3,4,i〇_三羥基 -3,5,8，10，12，14-六曱基-ll-[[3,4,6-三去氧 _3_(二甲胺 基）-β-D-木-己哌喃糖基]氧基]·，（2R，3S，4R, 5R，8R，10R， 11R，12S，13S，14R)。可根據美國公開案第2〇〇3/〇〇64939幻 號中所述之程序製備圖拉黴素，其全文以引用的方式倂入 本文中。圖拉黴素可以約5 ·0重量。/。至約7〇重量％範圍内之 濃度以注射劑型存在。儘管視經治療受體之物種、重量及 狀況而定可加以調整變化，然而圖拉黴素最好係每天每公 斤體重約0.2毫克至約200毫克範圍内之劑量單次或分次劑 量（意即，每天1至4次給藥）投藥，且更佳以每週每公斤體重 1.25、2.5或5毫克之劑量-次或兩次投藥。圖拉黴素可以約 5.0重f至約70重量％範圍内之濃度以注射劑型存在。 此意奴用於龍物之耳產品為何是新穎的原因有5個。氟喹 諾酮（flU〇r〇quinoIone)抗生素（奥比沙星）先前還沒有用於此 種類型之產品中（雖然其在會M國中可以鍵劑形態用於治 :療狗泌尿道感染)。而且，此類藥物中通常的抗生素為健大 黴素(或其它胺基糖苷類），其與耳聾所增加的發病率(尤其 是在狗身上)具有關聯性。因此，預期該產品具有更好的安 全性。 抗心人藥較佳為莫米他松，.其為皮質類固醇類中的首 ^因此咸予預期該產品比其它當前用於獸醫學之局部 皮質類固醇製劑更安全。 k真菌藥杈佳為普沙康唑(p〇sa⑶naz〇u)，該藥劑具有獸 I03590.doc -18- 醫學所用習知抗真菌化合物之1().彻倍抗真菌活性，該等 習知抗真菌化合物諸如為克黴嗅⑷。trimaz。⑷味康唾 (miconazole)、制徵菌素（nystatin)。其將會成為三咬抗真菌 樂在獸醫學中的最佳使用者。此所推薦之耳產品之組合使 用疋新穎# 1¾產品僅需要每天施用一次。總而言之對 於集中使用方法之正當理由為： •耳製劑中新賴抗生素不具常用於該等產品中之胺基 糖苷類之耳毒性； •田與其匕用於耳製劑中之皮質類固醇相比時，具有更 好安全概況的新穎皮質類固醇； •有效的三唑抗真菌藥； *上述三種藥之新穎組合； •單獨每曰施用。 '、、要夺可向本組合物中添加其它惰性成份。此等成份 方腐f合劑 '抗氧化劑及穩定劑。例示性防腐劑 包括對經1 # 久甲 S旨(methyl p-hydroxy benzoate/ methylparaben)及對 & & 本甲酸丙酷 （propyl y enzoate/pi*〇pyiparaben)。例示性螯合劑包括乙二 胺四乙酸鈉。例示付 ^ 【生抗氧化劑包括丁基化羥基甲氧苯及單 硫代甘油鈉。 為製備本發明之縣洚 + , > 心手夜組合物，向該混和容器中添加媒 劑或部分媒劑，接著 ^ , I♦加殘餘的賦形劑及活性劑。諸如上 列出之彼等添加物亦 .J包括於該容器中並混入該調配物 中（添加之順序不是關鍵的）。 103590.doc 1362261 該等組合物可每天一次或分為多劑量投藥。通常僅一個 劑量將足以治療該感染。在某些狀況下，需要在一個劑量 !時後接者第一劑;£以治療該動物。或者，該藥品可每 天投與一次投與高達7天。如一般熟習此項技術者將瞭解， 精確劑量將視該感染之階段及嚴重性；感染生物體對該組 &物之敏感性；及正治療之動物種之個體特徵而定。

如上所述，醫藥學上可接受之賦形劑包括（但不限於）樹 月曰、填充劑、膠著劑、潤滑劑、溶劑、滑動劑、崩解劑、 共备劑、界面活性劑、防腐劑、緩衝系統、醫藥等級染料 或顏料、及黏性增強劑。 較佳緩衝系統包括（但不限於）Na〇H、乙酸、硼酸、碳酸、 丁 一 S久順丁稀二酸、酒石酸、檸檬酸、苯罗酸、 礼酸、甘油酸、葡糖酸、紅酸及麩胺酸及其納' 钟及敍 凰本發明之醫藥組合物通常含有〇1 %至2〇%之緩衝系統。 佳界面活性劑包括(但不限於)聚氧乙烯山梨糖醇脂肪

聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯及羊毛脂酯及醚、烷 基硫酸鹽、脂肪醆之鈉、鉀及銨鹽。 /㈣腐劑包括（但不限於）㈣、對經基苯甲酸之烧基 1山梨酸及對隸苯甲酸m鄰苯基㈣苯甲酸及 々一氣丁醇、苄醇、硫柳汞(thi臟osal) '醋酸苯汞及硝 ，:汞、硝甲酚汞（nitr〇mers〇l)、氣化笨甲烴銨、氣化十六 =基:鍵、對_苯甲酸甲5旨、及對經基苯甲酸丙醋。尤 、A山杂駄。本發明之组合物通常包括0.01 %至5%的 防腐劑。 103590.doc 1362261 較佳點性增強劑包括（但不限於）甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡 波姆（carbomer)、聚乙烯吡咯酮、阿拉伯膠、瓜爾膠（^打 gum)、三仙膠(xanthan gum)及黃蓍膠。尤其較佳為曱基纖 維素卡波姆、二仙膠、瓜爾膠、聚乙烯U比洛酮、緩曱基 纖維素鈉及矽酸鎂鋁。本發明之組合物包括01%至5%之黏 性劑。 尤其較佳增稠劑為塑性基質（plastibase)50w :其自 Bristol-Myers Squibb 購得，Plastibase®5〇w 於 95〇/〇 礦物油中 3有5 /〇的聚乙烯。聚乙稀為具有高分子量及高炫點之惰性 烴。其用作增稠劑以增加該礦物油之黏度。其它較佳增稠 劑包括緩基乙婦基聚合物、角叉菜膠、經乙基纖維素、合 成鋰皂石及纖維素醚之水溶性鹽，諸如羧甲基纖維素鈉及 羧甲基羥乙基纖維素鈉。亦可使用諸如刺梧桐樹膠、三仙 膠、阿拉伯膠及黃蓍膠之天然膠。膠狀矽酸鎂鋁或細分散 二氧化矽可用作部分增稠劑以進一步改良紋理。 液體醫藥組合物通常包括諸如水、石油、動物油或植物 油、礦物油或合成油之液體載劑β可包括生理鹽水溶液、 或諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇之二醇類。此等組合物 及製劑通常含有至少〇. 1重量％之該化合物。 一較佳類別增桐劑或膠凝劑或懸浮劑包括一類與異戍四 醇之烷基醚或蔗糖之烷基醚交聯之丙烯酸的均聚物，或卡 波姆。卡波姆可自B.F. Goodrich以Carbopol®系列構得。尤 其較佳 Carbopol 包括 Carbopol 934、940、941、956及其、見 103590.doc •21 - 1362261 合物。刚與乙交酷單體之共聚物適用於活性劑之傳 遞’該共聚物分子量在約1，刚至約12M⑽(數量平均）範圍 内》此等聚合物係描述於1993年3月30日頒予之美國專利第 ^乂⑽號及簡年9月7日料之美國專利第5,242,91〇號 (均頒於〇細抓丨）及1984年4月17日頒予之美國專利^ 4,443,430號（頒於 Mattei)中。 可以總組合物之重量計約〇.1%至約15%，較佳以約2%至 約10%，更佳以約4%至約8%之量使用增稠劑。較高濃度可 用於藥囊'非研磨性凝膠及齒齦下膠。 本發明之組合物可視情況含有乳糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、磷酸三鈣、磷酸二鈣、可壓榨蔗糖、澱粉、硫酸鈣、右 旋及微晶纖維素 '硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膠狀二氧化石夕、 澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、交聯羧甲基纖 維素鈉、及微晶纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、羥基丙基纖維 素、預膠凝化激粉、明膠、聚乙稀P比P各酮、乙基纖維素、經 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及甲基纖維素。 本發明更詳細地描述於下列實例中，其僅作為說明性 的’因為其中之大量修改及改變對於熟習此項技術者將是 顯而易見的。 實例1 成份 mg/g ~] "ΐΓο* -====) 微米尺寸化之奧比沙星 微米尺寸化之糠酸莫米松單水合物 ττ — 微米尺寸化之普沙康唑 鑛物油 USP (40 厘拖(Centistoke)) ~68ΐ〇 ~~~~ 增塑烴凝膠-軟膏基質(Plastibase 50W) 足量至l.Og------- 103590.doc -22- 1362261 奥比沙星之實際量將基於待使 量而測定。糠醆莫米松單水合物 批次的分析及水分含量而測定。 待使用之批次的分析及水分含量 般熟習此項技術者已知而製備。 儘管已在本文中描述本發明之目前特定較佳實施例缺 對於彼等熟習此項技術（本發明係'關於其）者而言顯然可在

用之批次的分析及水分含 之實際量將基於待使用之 普沙康唑之實際量將基於 而測定。該調配物可如一 不背離本發明之精神及㈣下㈣等描述之實施例進行改 變及修改…匕，本發明僅限於由附加之申請專利範圍及 法律之可適用準則要求的範圍。

103590.doc 23·

Claims (1)

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第094127341號專利申請案 十义中请^圍替換本(100年12月） 申請專利範圍： 1. 一種治療動物耳部感染九醫藥.故合_.4夕/~^其包含奥比沙星 (Orbifloxacin)或其一種藥學上可接受之鹽；抗真菌有效 量之醫藥學上可接受之三嗤化合物、糠酸莫米松 (Mometasone Furoate)單水合物及至少一種醫藥學上可接 受之載劑，其中該組合物為懸浮液。 2. 如請求項1之組合物，其中該糠酸莫米松單水合物係存在 至少約0.01%之含量。 3. 如請求項1之組合物，其中該奥比沙星係存在至少約0.1% 之含量。 4. 如請求項1之組合物，其中該抗真菌有效量之醫藥學上可 接受之三唑化合物係存在至少約0.01%之含量。 5. 如請求項4之組合物，其中該抗真菌有效量之醫藥學上可 接受之三吐化合物為普沙康°坐（Posaconazole)。 6. —種治療動物感染之醫藥組合物，其包含奥比沙星或其 一種醫藥學上可接受之鹽；抗真菌有效量之由化學結構 式I表示之化合物，該化合物包含：

糠酸莫米松單水合物及至少一種醫藥學上可接受之載 劑，其中該組合物為懸浮液。 103590-1001206.doc 1362261 7. =:6之組合物，其中該糠醆莫米松單水合物係存在 至）約0.01%之含量。 甘牡 8. =項6之組合物’其中該奧比沙星係存在至少約。.1% 9·如請求項6之組合物，其中該抗真菌有效量之醫藥學上可 接又之二唑化合物係存在至少約0.01❶/〇之含量。 10.如請求項丨之組合物，其中 ^ 丹組合物另包含穩定劑。 Η.如請求項6之組合物，其中該組合物另包含穩定劑。 12. 一種治療動物感染之醫藥組合物，其包含啥諾酮 (qmn〇l〇ne)抗生素；抗真菌有效量之醫藥學上可接受之三 唾化^物、莫米他松或其醫藥學上可接受之鹽及至少: 種醫藥學上可接受之載劑，其中該組合物為懸浮液。 13. 如凊求項12之組合物，其中該喹諾酮抗生素係選自由： 奧比々、星、環丙沙星（Cipr〇fi〇xacin)、達氟沙星 (Dan〇fl〇xacin)、恩諾沙星（Enr〇fl〇xacin)、格帕沙星 (Grepafloxacin)、左氧 i 沙星（Lev〇fl〇xacin)、洛美沙星 (Lomefloxacin)、奈啶酸（Nalidixic acid)、諾氟沙星 (Norfloxacin)、氧氟沙星（〇fi〇xacin)、司帕沙星 (Sparfloxacin)、麻保沙星（MarboHoxacin)、依巴沙星 (Ibafloxacin)、加雷沙星（Garenoxacin)、T-3811M1、 T-3811M4、T38 11M6、加替沙星（Gatifloxacin)、吉米沙 星（Gemifloxacin)、莫西沙星（Moxifloxacin)、雙氟沙星 (Difloxacin)、蘆氟沙星（Rufl〇xacin)、賓氟沙星 (Pradofloxacin)及曲伐沙星（Trovafloxacin)曱磺酸鹽及/或 103590-1001206.doc 1362261 其代謝物所組成之群。 14. 如請求項12或13之組合物，其中該喹諾酮抗生素係以至 少約1 0%之含量存在。 15. 如請求項12之組合物，其中該抗真菌有效量之醫藥學上 可接受之三嗤化合物為普沙康唾。 16. 如請求項12之組合物，其中該組合物另包含穩定劑。

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