TWI361701B

TWI361701B - Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of adverse ocular conditions, particularly those associated with the aging eye

Info

Publication number: TWI361701B
Application number: TW092136558A
Authority: TW
Inventors: Rajiv Bhushan
Original assignee: Chakshu Res Inc
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2012-04-11
Also published as: AU2003297511B2; US20040137068A1; JP5583310B2; CA2511217A1; EA200501018A1; IL169287A; EP1592435A4; EP1592435A1; NZ540885A; JP2006514696A; CN1753683A; WO2004058289A1; TW200512014A; EP1972344A1; AU2003297511A1; CN1753683B; EA008496B1

Description

1361701 ⑴ 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係有關眼睛失調症、眼睛疾病' 和其他不良眼睛狀況之治療。更特別者’本發明係有關—種眼用調和物用於預防和治療各種不良眼睛狀況，包括與老化有關者。本發明也有關該調和物在改良眼睛視學及化粧外觀中之用途。因此’本發明可用於多種領域，包括眼科學、老人病學、和 cosmeceutics〇【先前技術】眼睛的漸進性年齡相關變化，包括正常以及病態變化 ’總是人類和其他哺乳動物的延續生命中一項不受人歡迎但卻不能避免的部份。許多此種變化會嚴重地影響眼睛的功能與化粧外觀。此等變化包括：白內障的發展' 硬化' 渾濁化、柔順性（pliability )減低、及晶狀體黃化；角膜黃化和渾濁化；老視；小梁堵塞，導致眼內壓蓄積和青光眼；眼後房水中增加的浮動物；虹膜張大範p的僵化和減少；年紀相關的斑狀變質（AMD );在視網膜動脈中有動脈粥樣硬化性沈積.物之形成；乾眼徵候群；及視網膜桿和視錐的敏感度和光水平適應能力之減低。年紀相關的視覺惡化包括視覺敏感度、視覺對比、顏色和深度感受性、晶狀體調節、光敏感度、和黑暗適應性等的減損。年紀相關的變化也包括虹膜顏色外觀的改變，及老人環之形成。本發明於其大部份中係有關一種用於預防和治療多種年紀相關性眼睛 -4 - (2) (2)1361701 失調症和疾病之調和物與方法。眼睛的所有部份’包括角膜、鞏膜、小梁、虹膜、晶狀體 '眼後房水、和視網膜都會被老化程序所影響，如下面要解釋者。角膜：角膜爲眼睛的最外層。其爲覆蓋眼睛前面的透明 '圓頂狀表面。角膜包括5層。表層爲形成表面的細胞層。其只有約5-6個細胞之層厚且在角膜受傷時會迅速變質。若傷害係穿透到角膜的更深處，可能發生結疤而留下不透明部位，促成角膜喪失其澄淸度和光澤。緊接在表層之下者爲Bowman氏膜，一非常堅靭且難以穿透之保護層。在 Bowman氏層下面爲角膜的最厚層、基質層(stroma )，係由平行排列的微細膠原蛋白纖維所構成，一種提供角膜澄淸性之排列。在基質層下且在最內角膜層、內皮層之上者爲Descement氏膜（角膜後彈力層）。內皮層爲厚度只有一個細胞之層’且係用於從角膜將水泵取到眼前房水，以保持其透明。若有傷害或減少時，此等細胞都不會再生〇隨著眼睛的老化，角膜更能變得更不透明。不透明化可能採取許多種形式。最常見的不透明化形式會影響角膜周緣’且稱爲"老人環"'或"弧"（arcus)。這種類型的不透明化初始係包括脂質沈積在Descement氏膜中。隨後，脂質沈積到Bowman氏膜內且可能也進入基質內。老人環 -5- (3) (3)1361701 通常不會明顯看出，不過在化粧上爲可覺察的老人跡象。不過’另有某些可能有可看出的結果之年齡相關性角膜不透明化。此等包括Francois中央渾濁性營養不良，可能影響到中央基質層，及後鳄魚皮（posterior crocodile shagreen )，其爲後基質之中央不透明化。不透明化，經由散射光，會導致視覺對比和視覺敏銳度之逐漸減低。角膜不透明化會因許多種因素而發展出，包括，舉例而言；角膜結構的變質；膠原蛋白和其他蛋白質經由金屬蛋白質酶而發生交聯；紫外（UV)光傷害；氧化傷害；及物質例如鈣鹽、蛋白質廢棄物、和超量脂質等之蓄積。對於減緩或逆反角膜變化，除了外科介入之外，尙未有其他確定的治療.例如，可以經由先移除表層後，用鈍儀器刮除不透明結構，然後用雷射光束將角膜表面平滑化及雕塑。於嚴重的角膜結疤和不透明化情況中，角膜移植已爲唯一有效的措施。會不利地影響角膜以及眼內其他結構體的另一常見眼睛失調症爲乾性角膜結膜炎（keratoconjunctivitis sicca) ，常稱爲”乾眼徵候群"或’'乾眼’。乾眼可能源自多種肇固，且常爲老年人的問題。此種失調症會伴隨著發癢乾，過多的黏膜分泌、灼燒感、增加的光敏感性，及疼痛。乾眼於現時係用"人造眼淚"予以治療’爲一種含有潤滑劑例如低分子量聚乙二醇之市售產品。外科治療也非罕見者，且常包括插置點塞（punctal plag )使得淚分泌液可保留在眼內。無論如何’兩種治療法都有問題：外科治療具侵入 -6 - (4) 1361701 性及潛在風險性，而人造淚產品只提供非常短暫且常是之解脫》鞏膜：鞏膜爲眼白部份。在較年輕的個體中，鞏膜具有色彩，不過隨著長老，會因結合膜中的年紀相關性變使鞏膜變黃。隨著時間，UV和灰塵的暴露可能導致膜組織的變化而導合黃斑和翼狀贅肉的形成。此等眼長物可能進一步促成鞏膜和角膜組織的裂解。現時， ’包括結合膜移植，爲唯一被接受的對黃斑和翼狀贅治療。小梁：小梁，也稱爲小梁網狀組織，爲一位在眼睛前集虹膜·鞏膜接合處的網狀結構體。小梁係用來過濾水控制水液從前房進入Schlemm化管內的流動。隨著眼化' 碎屑和蛋白質一脂質廢棄物可能蓄積且堵塞小梁爲會導致增高的眼內壓力之問題，轉而可能導致青光對眼睛視網膜、視神經' 和其他結構體之傷害.青光物可能有助於減低此壓力，而外科可造出一人造開口通小梁及重新建立液體從眼後房水和眼前房水出來的。不過，尙未有已知方法可用來防止碎屑和蛋白質一廢棄物在小梁內的蓄積。爲不泛藍化而結合睛生外科肉之中在液和睛老 .，此眼及眼藥以旁流動脂質 1361701

虹膜和瞳孔：隨著年紀，虹膜對照明變化的反應所致擴張和收縮會變慢，且其運動範圍會減少。此外，瞳孔會隨著年齡而逐漸變小，嚴重地限制進入眼內的光之量，特別是在低光度條件下。隨著時間窄化的瞳孔及虹膜的僵化，較慢的適應，及挾縮，即促成老年人在夜間觀看和對照明變化的順應之困難性。虹膜形狀、僵度、及適應能力之改變通常被認爲是來自纖維變性及結構蛋白質之間的交聯。蛋白質和脂質廢棄物在虹膜上隨時間的沈積也可能使其著色變淡。虹膜上的淡色沈積物，及瞳孔的窄化，兩者都是可能爲個人社會暗示的非常顯著之年紀化粧標誌。對於任何此等變化，或對於虹膜隨顏色的變化並沒有標準的治療。晶狀體_· 隨著年齡，晶狀體會變黃，變得較硬、更僵，且較不柔順，且可能擴散地或於特殊場合中發生不透明化。如此，晶狀體會使較少的光通過，因而減低視覺對比和敏銳度。黃化也會影響顏色知覺。晶狀體僵化及肌肉不能調整晶狀體之情況會導致一般稱爲老視之情況。老視，幾乎總是在中年之後發生，爲眼睛不能正確焦注之能力。此種年齡相關性眼病將其本身顯示成調應能力之損失，亦即，眼睛經由改變晶狀體形狀使其變成更具球形（或凸出）而透過晶狀體焦注在近物或遠物之能力。近視者與遠視者兩方都會變成老視。調適幅度的年齡相關性減損係漸進性者，且 -8- (6) (6)1361701 老視可能是所有眼睛病痛最普遍者，最後會實質地影響所有個體的正常人類生活。晶狀體的此等變化經認爲是來自於晶狀體結構的變質性變化，包括膠原蛋白纖維之間的糖化交聯，蛋白質複合物的蓄積，結構的紫外光降解、氧化傷害、及廢棄蛋白質、旨質、和鈣鹽之沈積。晶狀體的彈性和黏稠性質都決定於纖維膜和細胞骨架晶狀體素所具性質。晶狀體纖維膜的特徵在於具有極高的膽固醇對磷脂質比例。此等成分的任何變化都會影響晶狀體膜的的可形變性（deformability ) 。晶狀體可形變性之減損也歸因於晶狀體蛋白質對細胞膜的結合之增加。緩和老視的補償性選擇作法於目前包括焦距閱讀眼鏡及/或隱形眼鏡、單視眼內鏡片（10 L s )及/或隱形眼鏡、多焦I Ο Ls '使用經向角膜切開術（RK )的單視不等視性角膜拆射手術 '光折射角膜層狀重塑術（PRK )、及雷射輔助原位角膜層狀重塑術（LASIK)。對於老視目前沒有普遍可接受的治療可用。晶狀體的不透明性會導致稱白內障的異常狀況。白內障爲一種漸進性眼睛疾病，其隨段會導致較低的視覺。大部份此種眼睛疾病都是年齡相關性老年白內障。白內障形成的發生率經認爲在60歲的人爲60-70%而在80歲或更老者之中則近乎】00%。不過，在目前，沒有藥劑業經淸楚地證明可抑制白內障的發展。所以，有效治療劑的發展係有需要者。目前，白內障的治療決定於使用眼鏡、隱形眼鏡 -9- (7) (7)1361701 '或外科手術例如在關節囊外白內障摘出之後將眼內鏡內插置到晶狀體囊內，等予以矯正。於白內障手術中，手術後繼發性白內障的發生已成爲一問題。繼發性白內障等同於囊外白內障摘出後在剩餘後囊表面上所存在的不透明度.繼發性白內障的機制主要如下所述。在切開晶狀體表皮細胞（前囊）之後，殘餘晶狀體上皮細胞的移動和增生即導致繼發性白內障；其中彼等細胞爲在白內障皮層摘除時沒有完全移除者，有後囊上增生導致後囊不透明化。於白內障手術中，不可能完全移除掉白內障上層細胞，且隨後總難以防止繼發性白內障。據稱在沒有接受囊內後房晶狀體移植的眼睛中上述後囊不透明化的發生率爲40- 5 0%，且在沒有接受囊內晶狀體移植者爲7-2 0%。此外，經歸類爲眼內炎的眼睛感染也在白內障手術後觀察到。玻璃狀液：漂浮物爲會經由投射黑影到視網膜上而干擾淸晰視覺的碎屑粒子。目前沒有標準處理可用來減少或消除漂浮物視網膜：隨著年紀，視網膜中可能發生許多變化。視網膜動脈中的動脈粥樣蓄積和漏洩可能導致斑狀變質以及周圍視覺的減低。桿體與錐體可能隨時間變得較不敏感；彼等可能 -10- (8) (8)1361701 更慢地補充彼等的色素。漸進地，所有此等效應可能減低視力，最後導致部份或完全變盲。視網膜疾病例如年紀相關性斑狀變質都是難以治癒者。目前的視網膜治療包括w 射手術停止眼睛內血管的漏洩。如上面所提及者，目前爲解決許多眼睛失調症和疾病的治療嘗試，包括老化相關性眼睛問題，時常包括外科介入。外科手術當然是侵入性者，且，再者，常不會達到合意的治療目標。此外，手術可能非常昂貴且可能導致明顯的非合意後一作用。例如，在白內障手術後可能發展出繼發性白內障且可能引入感染。於白內障手術後也有觀察到眼內炎。此外，高等外科技術也不能一般都可用到者，因爲彼等需要非常充足發展好的醫學基礎之故。所以，若能提供可免除手術需要的直接且有效之藥理學治療，應爲具有明顯優點者。已有產品經提出來解決特別的個別老化相關性眼睛狀況。例如，人造淚和草藥調和物例如Sinialasan眼藥物即經提出用來治療乾眼徵候群，且也有其他眼藥水用以減低眼內壓，緩和不舒適，促進手術後的癒合，減低發炎，及防止感染。不過，多重產品一天數次的自我投服係不方便者’潛在地導致不良的病人順應性（轉而減低整體效率） ’且可能包括諸調和物成分的有害交互作用。例如，常用的防腐劑氯化苄烷銨可能與其他合意成分例如乙二胺四乙酸（EDTA)發生反應。還有，在技藝中有需要有—種可預防、停止、及/或逆反多重老化相關性問題和相隨的眼 -11 - 1361701 (9) 物尙劑具和物調卩調和於f 用調對伊藥種物一性此產於解’用自了止藥來易爲分能之前成可症目多題調到，問失雜。睛複在份有部常大都，者供造提製經和未師及向性解溶同不有爲存透因題或是問，膜輸送率的藥劑之組合。針對後述考慮而言，需要在調和物中摻和輸送促進劑，也稱爲"穿透增進劑”，其也必須爲藥學上可接受，對調和物穩定性沒有影響，且對調和物的其他成分與調和物要接觸的生理構造具有惰性且相容者。【發明內容】本發明係有關前述技藝中的需要，且，於一具體實例中，提出一種無菌眼用調和物，其含有：· —生物相容性鉗合劑，濃度爲至少0.6重量％; 一有效穿透增強性濃度的穿透增進劑； —適合用來減低高度糖化終產物（AGE )的藥劑，亦即’一種於一 A G E劑，係選自A G E破碎劑' A G E形成抑制劑、和糖化抑制劑之中者；及一藥學上可接受之載劑。於另一具體實例中，本發明提出一種無菌眼用調和物，其包含：一生物相容性鉗合劑，其濃度爲至0.6重量％; 一有效穿透增進量的甲基磺醯基甲院；和一藥學上可接受的眼用載劑。於另一具體實例中，本發明提出一種無菌眼用調和物 -12 - (10) (10)1361701 ，其包含：一生物相容性鉗合劑，濃度爲至少0.6重量％; 一有效A G E ·減少性濃度的L -肌肽；和一藥學上可接受的眼用載劑。該眼用調和物可用適合眼睛藥物投服所用的任何形式投服’例如’溶液、懸浮液 '軟膏、凝膠 '微脂粒分散液 '膠體微粒懸浮液、或類似者，或在一眼用插置物內，如在選用的生物降解性控制釋放聚合物型基質之內。明顯地，該調和物的至少一成分，且較佳者二或多種調和物成分，係"多功能性者"，亦即彼等可用來預防或治療多重狀況和失調症，或具有多於一種的作用機制，或兩者。據此，本發明調和物可消除技藝中一項明顯的問題，亦即在用多重調和物來治療有多重眼睛失調症的患者之時，不同調和物類型及/或活性劑之間的交互反應。此外，於一較佳具體實例中，該調和物完全是由天然發生性及/或美國食品藥物署的GRAS ("—般視爲安全"）的成分所構成。本發明也有關使用本發明調和物來預防和治療不良之眼睛狀況之方法，該狀況通常但不一定包括眼睛內的氧化性及/或自由基傷害，且包括，舉例而言，角膜、視網膜 '晶狀體、鞏膜、及前節和後節之狀況、疾病、或失調症。作爲本文所用術語的”不良之眼睛狀況”可爲在老年個體中常見的"正常"狀況（例如，減低的視覺敏銳度和對比敏感性）或與老化程序可能或可不相關的病學狀況。後述不良的眼睛狀況包括廣多種眼睛失調症和疾病。可以使用本 -13- (11) (11)1361701 發明調和物預防及/或治療的老化相關性眼睛問題包括，但不限於，不透明化（角膜和晶狀體不透明化）、白內障形成（包括繼發性白內障形成）及伴隨著脂質沈積之其他問題 '視覺敏銳度損害、減低的對比敏銳度、懼光症、刺目 '乾眼、夜視減損、瞳孔窄化、老視、老年相關性斑狀變質、增高的眼內壓力、青光眼、和老人環。”老化相關” 、意指一種狀況，其經一般認爲在老年人中較常發生，不過可能且偶而會發生在較年輕人身上。該調和物也可用來治療眼睛表面生長物例如瞼裂斑和翼狀贅內，彼等典型地係由灰塵、風、或紫外光所引起，不過也可能爲與老化眼睛相關的變質性疾病之徵候。另一種通常不被視爲與老年相關而可用本發明調和物治療的不良狀況包括圓錐形角膜。也應該強調者，本發明調和物可以有利地用來改良視覺敏銳度，一般而言，對任何哺乳動物個體皆可。亦即，該調和物的眼睛施用可在不論患者的年齡或有任何不良眼睛狀況之下改善視覺敏銳度和對比敏銳度以及顏色和深度的感知。本發明也有關眼睛嵌入物，用以控制如上所述生物相容性鉗合劑的釋出，例如，EDTA、及/或抗-AGE劑、如L· 肌肽。該嵌入物可爲可逐漸且完全地溶解之植體，例如可經由摻入可膨脹、水凝膠形成性聚合物於水性液體調和物而製成。該嵌入物也可爲不溶性者，於此情況中，藥劑係從內部儲器透過外膜經由擴散或滲透而釋出。 -14 - (12) (12)1361701 較佳具體實例之詳細說明 I -疋義和命名除非另有不同的敘述，否則本發明不限於特殊調和物類型、調和物成分、投藥法、或類似者，因此等可能變異多端之故。也要了解者，本文所用術語係只用以說明特殊具體實例而無意用來限制。如在說明書和後附申請專利範圍中所用者，單數形式 "―"("a"、"an"和"the")都包括複數指稱，除非文中另有淸楚地不同指示。因此，例如，"一抗- AGE劑”包括單一種此劑以及二或多種不同抗- AGE劑的組合或混合物，又”一穿透增進劑"包括不僅爲單一穿透增進劑而且也包括二或更多種不同穿透增進劑的組合或混合物，"一藥學上可接受眼用載劑"之稱包括二或多種此等載劑以及單—載劑，等等。於本說明書和後附申請專利範圍中，會提到許多術語，彼等係經定義爲具有下列意義：在指稱一調和物成分時，其意爲將所用術語，例如， "藥劑”，不僅涵蓋所指明的分子實體而且也涵蓋其藥學上可接受之類似物，包括，但不限於，鹽類、酯類、醯胺類 '前藥 '共軛物、活性代謝物、及其他此等衍生物、類似物 '和相關化合物。本文中所用術語"治療"指的是給罹患不良狀況、失調症、或疾病的臨床徵候個體投服一藥劑或調和物以促成該徵候的嚴重性及/或頻率之減低，消除該徵候及/或彼等底 -15- (13) (13)1361701 下的肇因’及/或幫助傷害之改善或矯治。術語”預防”指的是給易罹患一特別不良狀況，失調症或疾病的臨床徵候個體投服一藥劑或組成物，且因而關聯於徵候及/或彼等底下肇因的發生之防止。除非本文中另有不同指明，不論是明確或暗示者’若術語”治療”在沒有指出可能的預防之下使用的’其意也涵蓋預防，例如”治療老視的方法"，應解讀爲涵蓋”預防老視的方法"。術語一調和物或調和物成分的"有效量”及”治療上有效之量”意指該調和物或成分的無毒性但足以提供合意效應的量。術語”控制釋放”指的是含藥劑的調和物或其部份，其藥劑的釋放不是立即者，亦即，使用”控制釋放"調和物之下’其投服不會導致藥劑立即釋放到吸收池內。該術語可與”非立即釋放”互換使用，如在"Remington : The

Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA： Mack Publishing Company, 1995)中所定義者。一般而言，術語"控制釋放"於本文中係用以指稱" 持續釋放"而非"延遲釋放”調和物。術語”持續釋放"（與" 延長釋放"（extended release )同義）係以其習用意義使用以指稱一調和物’其可在一長時期內逐漸釋放出藥劑。 "藥學上可接受"意指一非生物學上或其他方式上不合宜的成分，亦即’該成分可經摻加到本發明眼用調和物中且可局部地施用於患者眼睛而不會造成任何不良的生物學效應或以有害方式與包含彼的該調和物所含其他成分交互 -16- (14) (14)1361701 作用。在使用術語"藥學上可接受”來指稱藥學上活性劑以外的成分時，其蘊意著該成分符合所需的毒物學標準和製造檢驗標準或其包括在美國食品藥物者所準備的the Inactive Ingredient Guide 之上。於一具體實例中，提出一種眼用調和物，其包括，一經滅菌過的形式之包含下列之混合物：一有效穿透增進性濃度的生物相容性鉗合劑’其濃度爲至少〇 · 6重量％; —有效透增進性濃度的穿透增進劑；一抗· A GE劑.，其係選自 AGE碎裂劑、AGE形成抑制劑、和糖化抑制劑；及一藥學上可接受的眼用載劑。該調和物可用適合於眼睛藥物施用的任何形式施用於眼睛，例如以眼藥水或洗眼水形式給用的溶液或懸浮液、軟膏形式、或在眼睛嵌入物內，該嵌入物可植到眼睛的結合膜、鞏膜、睫狀環、前節、或後節之內。植體可提供調和物到眼睛表面的控制釋放、典型地持續放放一段長時期。該生物相容性鉗合劑爲二價或多價金屬陽離子的錯隔劑（s e q u e s t r a n t )，且通常佔有調和物的約0 · 6重量％至]〇重量％，較佳者約1 .0重量％至5.0重量％。本發明不限於特定的生物相容性鉗合劑，且任何生物相容性鉗合劑都可以使用，但其限制條件爲其能夠經緩衝到在約6.5至約8.〇範圍內的pH且不會與調和物的任何其他成分交互作用。可配合本發明使用的適當生物相容性鉗合劑包括，但不限於

I ，單體型式多酸例如EDTA、環己烷二胺四乙酸（CDTA ) 、羥乙基乙二胺三乙酸（HEDTA ) '二乙三胺五乙酸（ -17- (15) (15)1361701 DTPA)、二氫硫基丙烷磺酸（DMPS)、二氫硫基丁二酸 (DMSA)、胺基三亞甲基膦酸（ATPA)、檸檬酸、其眼科上可接受之鹽，及任何前述者之組合。其他範例鉗合劑包括：隣酸鹽類’例如焦磷酸鹽類 '三聚磷酸鹽類、與、六聚偏磷酸鹽類；鉗合劑抗生素例如氯奎因（chloroquine )和四環素；在亞胺基內或在芳族環內含有二或更多鉗合性氮之含氮鉗合劑（例如，二亞胺類、2,2，-聯吡啶類、等 );及多元胺類例如cyclam ( 1，4,7，11·四氮雜環十四烷） N-(Ci-C3〇jbc 基）-取代 eye 丨 am(例如，hexadecyclam、四甲基十六烷基cyclam)、二乙三胺（DETA)、精胺' 二乙基原精胺（DENSPM)、二乙基高精胺（DEHOP)、和去鐵胺（deferoxamine，即 N’-[5- (( 4-[[5-(乙醯基羥胺基）戊基]胺基]-1，4-二酮基丁基]羥基胺基]戊基( 5·月女基戊基）-Ν-經基丁二醯胺；也稱爲desferrioxamine Β 和 D F Ο )。 EDTA和眼科可接受的EDTA鹽類皆爲特別較佳者，其中代表性眼科可接受的EDTA鹽典型地選同EDT二銨、 EDTA 二鈉、EDTA 二鉀、EDTA 三鞍、EDTA 三鈉、EDTA 三鉀、和EDTA鈣二鈉。 EDTA業經廣泛用爲藥劑以鉗合生物組織和血液中的金屬，且業經提出包括在眼科調和物之中。例如，美國專利第5,8 1 7,63 0號（給Hofmann et al.)述及有摻加〇.〇5重量％至0.5重量％EDTA到穀胱甘肽眼藥水內，美國專利第 5,2 8 3,2 3 6號（給（：。〇11)述及使用£0丁八作爲穿透增進劑用 -18- (16) (16)1361701 以將多肽系統地輸透過眼睛，美國專利第6;3 76:5 3 4號（給Isaji et al.)提出EDTA可以有效地抑制繼發性白內障，及美國專利第6,348,508號（給Denick Jr. et al.)述及以 EDTA作爲錯隔劑來結合金屬離子。除了其作爲鉗合劑的用途之外，EDTA也經廣泛地用來取代氯化苄烷銨作爲防腐劑’如在，例如美國專利第6,2 1 1,2 3 8號（給Castil】0 et a1·) ’美國專利第6,265，444號（給Bowman et a丨.）之中揭示出EDT A作爲防腐劑和安定劑的用途。不過，因爲其對角膜上皮層的不良穿透性，EDT A通常不會以任何明顯濃度在眼科調和物中局部地施用。在不受理論所拘束之下，生物相容性鉗合劑在本發明調和物中所扮演的重要角色係經由錯隔酵素的金屬中心以移除金屬蛋白酶的活性部位。經由以這種方式抑活化金屬蛋白酶，鉗合劑可以減緩或停止眼睛內的蛋白質複合物之變質，由是提供眼睛組織本身再組建之機會。此外，經由將銅、鐵和鈣等對於眼內自由基的形成和增生具關鍵性之金屬離子予以鉗合，該鉗合劑會形成錯合物，沖流到血流內且經腎排出。以此方式，可以減低氧自由基和反應性分子片段之產生，轉而減低細胞膜、DNA '酵素、和脂蛋白的病態脂質過氧化，促成身體的自然痊癒機制停止及逆反進展中的疾病過程。據此，該鉗合劑在本發明範疇內係多功能者，只要該藥劑係用來減少不要的蛋白酶（例如，膠原蛋白酶）活性，防止脂質沈積的形成，及/或減少已形成的脂質沈積物 -19- (17) (17)1361701 ，及減低鈣化，以及作爲防腐劑和安定劑。該調和物也包括一有效量的穿透增進劑以幫助調和物成分穿透過細胞膜、組織、和細胞外基質，包括角膜。穿透增進劑的"有效量"代表一濃度，其足以提供在使一或多種調和物成分如上所述穿透經過膜、組織、和細胞外基質上一可測量之增加。適當的穿透增進劑包括，例如，甲基磺醯基甲烷（ MSM;也稱爲甲基硯）、MSM與二甲亞硕（DMSO)之組合 '或MSM與，於一較不是較佳具體實例中，DMSO之組合，特別較佳者爲M S Μ。 MSM爲一種無味、高度水溶性（34% w /ν @79 °F )的白色結晶化合物，熔點爲108-1 10 °C且分子量爲94.1克/ 莫耳。M S Μ於本發明中係用爲多功能劑，以該藥劑不僅可增加細胞膜穿透力，而且也用爲”運輸幫助劑”（TFA )以幫助一或多種調和物成分運送到眼睛的前部和後部。再者，MSM本身可提供醫療效用，且可用爲消炎劑以及止痛劑。MSM也用來改良生物組織內的氧化性代謝，且爲有機硫的來源，有助於疤形成之減低。此外MSM擁有獨特且有益的溶解化性質，以其，如上所述者，可溶於水之故，但因爲含有極性S = 0基及非極性甲基而展現出親水和疏水兩種性質。MSM的分子構造也促成與其他分子的氫鍵，亦即在每一S = 0基的氧原子與其他分子的氫原子之間，及促成凡得瓦爾（van der Waa])締合的形成，亦即在甲基與其他分子的非極性（如烴基）段之間。理想地，M S Μ在本發明調和物中的濃度係在約1 .0重量％至3 3重量％，較佳者約]\5 -20- (18) (18)1361701 重量％至8.0重量％的範圍之內》於此具體實例中，該調和物也包括可減低A G E s存在的藥劑；AGE經由葡萄糖和其他還原糖與蛋白質、脂蛋蛋白質、和DN A經由非酵素性”糖化”反應而形成的。如在給 Rahbar et al.的美國專利第6,3 3 7,3 5 0號中所述者，該反應係經由將糖分子上的一羰基偶合到第二分子的胺基（例如肪或蛋白質的胺基末端，或胺基酸側鏈上的游離胺基）可逆地形成Schiff鹼而起始，接著重排形成穩定的Amadori 產物。如在前面所提專利中解說者，Schiff鹼和Amadori 產物兩者隨著時間進一步進行一系列反應，於其中發生交聯，最後形成AGEs。已爲交聯的巨分子型之AGEs通常會交聯蛋白質和脂蛋白，僵化結締組織及導致組織傷害。到目前爲止已鑑定過的AGEs包括羧甲基離胺酸 '羧乙基離胺酸、殘甲基精胺酸 '戊糖替（pentosid) 、pyralline、吡咯并吡啶鹽 '精胺酸-離胺酸二聚物、精胺酸吡啶鹽、 cypentodine、呢 Π定二酮稀醇、和 vesperlysine。參閱 Baynes et al. (1999) Diabetes 48 ： 1-9。抗-AGE劑可爲AGE碎裂劑，其作用爲切斷糖化鍵因而幫助已形成的AGEs之溶解。適當的AGE碎裂劑包括，但不限於，L·肌肽、3·苯醯基-4,5-二甲基噻唑氯（PTC) 、1苯醯基噻唑溴（？丁8)'和3-苯醯基-4,5-二甲基噻唑溴（ALT-71 1，Alteon )。抗-AGE劑也可以選自糖化抑制劑和AGE形成抑制劑。代表性此等藥劑包括胺基胍、4-( 2，4,6-三氯苯基脲基）苯氧基異丁酸、4-[( 3,4-二氯苯基 -21 - (19) (19)1361701 甲基）·2-氯苯基脲基]苯氧基異丁酸' Ν，Ν·雙-(2-氯- 4-羧基苯基）甲脒、及彼等的組合。於此特別較佳的抗-AGE劑爲L-肌肽，一種天然的含組胺酸二肽。L-肌肽也是一種天然發生的抗氧化劑，且可於此提供多重功能。以其本身而言，L·肌肽沒有穿透眼睛組織，且此限制因而限制其在眼用組成物中之用處。不過，於本發明調和物，L-肌肽確實可充分地穿透而施發出有益效應。於一較佳具體實例中，L-肌肽佔有調和物的約 0.2重量％至5.0重量％。視需要，該調和物也包括一微循環增進劑，亦即一種用來增進微血管內的血液流動之藥劑。該微循環增進劑較佳者爲一磷酸二酯酶（PDE)抑制劑，且最佳者爲第（I )型P D E抑制劑中的一抑制劑。此等化合物，如諳於此技者所了解者，也可提高環狀AMP ( cAMP )的細胞內水平。一種較佳的微循環增進劑爲長春西丁（vinpocetine)，也稱爲脫輔基長春花胺- 22-酸乙醋（ethyl apovincamin-22-oate)。長春西丁爲長春花胺（vincarnine，一種長春花生物鹸）的一種合成衍生物，係本發明中特別較佳者，因爲其具有抗氧化性且可針對過多的細胞內鈣蓄積予以保護。長春花胺也可用於本發明中作爲微循環增進劑，如同長春西丁以外的長春花生物鹼一般β較佳者，該微循環增進劑，例如’長春西丁的含量爲調和物的約〇. 〇 ]重量％至約0.2重量％，較佳者係在約〇 . 〇 2重量％至約〇 .】重量％的範圍之內。 *22- (20) (20)1361701 本發明調和物中的其他選用添加劑包括二次增進劑，亦即一或多種加添的穿透增進劑。例如，本發明調和物可含有加入的DM SO。由於MSM爲DM SO的代謝物（亦即， DM SO經酵素轉化成爲MSM)，將DMSO摻加到本發明含 M S Μ ·調和物中傾向於會逐漸增加調和物中μ S Μ的比例。 DMSO也可作爲自由基淸除劑，由是減低氧化性的潛在性。若加入DMSO作爲二次增進劑時，其量較佳者係在調和物的約1.0重量％至2.0重量％的範圍之內，且MSM對DMSO 的重量比例典型地係在約1 : 1至約5 0 : 1的範圍之內。要摻加在至少爲部份水性的調和物中之其他可能增進劑包括’但不限於’增稠劑 '等張劑、緩衝劑、和防腐劑，但其限制條件爲任何此等賦形劑都不會以不良方式與調和物的任何其他成分交互作用。也應該提及者，從所選鉗合劑與較佳AGE碎裂劑本身都可用爲防蝕劑的事實來看，防蝕劑通常是不需要者。適當增稠劑爲諳於眼用調和物技藝者所知悉者，且包括，舉例而言，纖維素性聚合物例如甲基纖維素（MC)、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基-甲基纖維素（HPMC)、及羧甲基纖維素鈉（N a C M C )、及其他可膨脹的親水性聚合物例如聚乙烯醇（PVA )、透明質酸或其鹽（例如，透明質酸鈉 ) '及常稱爲’’carbomers”（且可得自B.F. Goodrich名爲 Carbopol®聚合物）的交聯丙烯酸聚合物。任何增稠劑的較佳量爲使得可提供在約〗5cps至25cps範圍內的黏度者 ’因爲具有在前述範圍內的黏度之溶液對於舒適性與調和 -23- (21) (21)1361701 物在眼睛內持留性而言通常都視爲最適者。常用於眼用調和物中的任何適當等張劑和緩衝劑都可以使用，只要溶液的滲透壓不會偏離淚液滲透壓超過2-3%且調和物的pH値可維持在約6.5至約8.0範圍內，較佳者在約6.8至約7.8範圍內，且最佳者在約7.4的pH値。較佳緩衝劑包括碳酸鹽類例如碳酸氫鈉和鉀。本發明調和物也包括一藥學上可接受的眼用載劑，其決定於調和物的特殊類型。例如，本發明調和物可提供成爲服用溶液或懸浮液，於此情況中，該載劑至少爲部份水性者。該調和物也可爲軟膏，於此情況中，該藥學上可接受之載劑包括軟膏基質。於本發明中較佳的軟膏基質具有接近體溫之熔點或軟化點，且常用於眼科製劑中的任何軟膏基質都可以有利地採用。當用的軟膏基質包括軟石蠟（ petrolatum)及軟石蠟與礦油之混合物。本發明調和物也可製備成爲水凝膠、分散液、或膠體懸浮液。水凝膠係經由摻加如上所述的可膨脹、凝膠形成性聚合物作爲增稠劑而形成的（亦即，M C、Η E C、Η P C、 HPMC ' NaCMC、PVA、或透明質酸或其鹽，如透明質酸鈉），不同處在於技藝中指稱爲"水凝膠"的調和物典型地具有比經指稱爲"經增稠"的溶液或懸浮液更高的黏度。與此等預形成的水凝膠有異者，也可以將調和物製備成可在施用到眼睛後原位形成水凝膠者。此等凝膠在室溫下爲液體但在更高溫度下則膠凝（且因而稱爲"熱可逆性"水凝膠 )，例如當置於與體液接觸之時。可賦與此種性質的生物 -24- (22) (22)1361701 相谷性聚合物包括丙燃酸聚合物和共聚物、N -異丙基丙燃醒胺衍生物’及環氧乙烷和環氧丙烷的ΑΒΑ嵌段共聚物（習稱爲poloxamers"且可在Pluronic®商品名下得自BASF-Wyandotte者）。該調和物也可製備成分散液或膠體懸浮液之形式。較佳的分散液爲微脂粒型，於此種情況中調和物係經包在"微脂粒”之內，係由更選水格間與脂雙層所構成的微觀型囊泡。膠體懸浮液通常是從微粒子形成的，亦即從微球體、奈米球體、微膠囊或奈米膠囊形成的，其中微球體和奈米球體通常爲包圍，吸附或其他方式包含著調和物之聚合物基質一體型粒子，而微膠囊和奈米膠囊則是將調和物實質地囊包住。此等微粒子的上限尺寸爲約5微米至約10微米。該調和物也可摻加到無菌眼睛嵌入體之內以在將該嵌入移植到眼睛的結合膜、翬膜或狀環，或前節或後節內之後，於長時間內，通常在約12小時至60天，且可能長達12 個月或更長’提供調和物的控制釋放。一類型的眼睛嵌入體爲呈單片聚合物基質形式的植體，其可透過擴散及/或基質降解將調和物逐漸地釋放到眼睛。使用此種嵌入體時 ’較佳者爲該聚合物可完全溶解及/或生物降解（亦即，可在眼內物理或酵素性地溶蝕掉）使得不需要取出該嵌入體。此類型嵌入體爲技藝中熟知者，且典型地係由水可膨脹，凝膠形成性聚合物，例如膠原蛋白、聚乙烯醇、或纖維素型聚合物所構成者。可以用來輸送本發明調和物的另一類型嵌入體爲擴散型植體，於其中該調和物係包含在一 -25- (23) (23)1361701 中央儲器內，該儲器則包埋在一可透性聚合物膜內，以促使調和物從該植體逐漸擴散出。也可以使用滲透型嵌入體，亦即一種植體，其在施加到眼睛之後，因植體內滲透壓增高的結果而釋出調和物且隨後吸收淚液。於本發明另一具體實例中，提出一種無菌眼用調和物，其含有：一生物相容性鉗合劑，其濃度爲至少0.6重量 %有效穿透增進量的甲基磺醯基甲烷，較佳者不過不一定要佔有調和物的約1 . 〇重量％至約3 3重量％，更佳者佔有調和物的約1 . 5重量％至約8 · 0重量％ ;及一藥學上可接受上可接受之眼用載劑。適當的生物相容性鉗合劑、載劑、選用添加劑、及輸送系統皆爲上文所述者。於此具體實例中，較佳者該載劑爲蒸餾水或去離子水。一範例生物相容性鉗合劑爲EDTA或其眼科可接受之類，且其濃度不高於調和物的1 0重量％。該調和物也可包含約〇 . 5重量％至約3 0重量％的L -肌肽，約0.1重量％至約〇 . 5重量％的3 -苯醯基-4，5 · 二甲基噻唑氯，約1 .0重量％至約2.0重量％的二甲亞碾，約 0.01重量％至約0.2重量％，較佳者約〇.〇2重量％至約0_1婁量％ v i η p o c e t i n e，和可以有效地提供調和物在約6.5至約 8.0較佳者約6.8至約7.8，且理想上約7.4範圍內的pH値之緩衝劑或系統。於本發明另一具體實例中，提出一種無菌眼用調物，其包含：一生物相容性鉗合劑，濃度至少爲〇.6重量％; — 有效AGE-減少性濃度的L-肌肽，通常雖則不一定佔有調和物的約0 · 5重量％至3 0重量％，及一藥學上可接受之服用 -26· (24) (24)1361701 載劑。適當的生物相容性鉗合劑、載劑、選用添加劑和輸送系統皆爲本文前面所述者，且較佳者該載劑爲蒸餾水或去離子水》較佳者，該生物相容劑爲EDTA或其眼科可接受鹽，其濃度爲不高於調和物的1 0重量％。該調和物也可包含約0 · 01重i %至約〇 · 2重量％，較佳者約〇 · 〇 2重量％至約0.1重量％的長春西丁，及可有效地提供組和物在約6.5 至約8.0，較佳者約6.8至約7.8的範圍內且理想者約7.4的 pH之如上所述緩衝劑或系統。本發明調和物可用來治療廣多種不良的眼睛狀況，包括眼睛的角膜、視網膜、晶狀體、鞏膜、及前節和後節的狀況，疾病或失調症。該調和物特別可用來治療與老化程序相關的不良眼睛狀況及/或對眼睛的氧化性及自由基傷害。舉例而言但不限制地，該調和物可用來治療下列通常與老化相關聯的不良眼睛狀況：晶狀體硬化、不透明化、柔軟性減低、及黃化；角膜的黃化和不透明化；老視；小梁堵塞，導致眼內壓蓄積和青光眼；眼後淚水內漂移物增多；虹膜僵化及擴張範圍縮減；老化相關性斑狀變質；視網膜動脈內動脈粥樣硬化性和其他脂質沈積物之形成；乾眼徵候群；白內障的發展，包括繼發性白內障；懼光症，伴隨著刺目及視網膜桿體和錐體的敏銳性和光量適應能力的減低等問題；老人環；瞳孔窄化；視覺敏感度減損，包括減低的對比敏感度、顏色察覺、及深度感知；夜間視力減損；減低的晶狀體調適性；斑狀浮腫；斑狀/結疤；及帶狀角膜膜病。老化個體通常患有超過一種以上的此等狀況，常需要自行投服二或 -27- (25) (25)1361701 更多種不同的藥品。由於本發明調和物可用來治療所有此等狀況，而不需要其他產品’所以，可以泯除使用多重醫藥產品的不方便性和內稟風險性。可以用本發明調和物治療的其他不良眼睛狀況包括圓錐形角膜和眼睛表面生長物例如瞼裂斑和翼狀贅肉。也應該強調者，該調和物可用來改善視覺敏銳度，包括敏感度、顏色察覺、及深度感知，其對象爲任何哺乳動物個體，不論該個體是否罹患不良視覺狀況皆可。本發明也有關眼睛嵌入體，用以在沒有增進劑之下，控制釋放如上所述一生物相容性鉗合劑及/或抗·AGE劑。此等眼睛嵌入體可植到眼睛的任何區內，包括鞏膜和前節與後節。一種此類嵌入體係由一控制釋放性植體所構成，該植體含有基本上包含下列成分的一調和物：生物相容性鉗合劑，較佳者EDTA或其眼科可接受之鹽，及一藥學上可接受之載劑。另一種此類嵌入體係由一含有調和物的控制釋放性植體所構成，該調和物基本上包括：抗-AGE劑，較佳者爲L-肌肽，及一藥學上可接受之載劑。該嵌入體可爲一逐漸但可完全溶解之植體，例如在本文他處所述及的可經由將可膨脹性，水凝膠形成性聚合物摻加到水性液體調和物中而製成者。該嵌入體也可爲不溶性者，於此情況中，該藥劑係從內部儲器經由擴散或滲透經過外膜而釋出，如也在本文他處說明過者。要了解者，雖然本發明已配合其較佳特定具體實例而說明過，不過上述說明部份以及下面的實施例係意圖闡明 -28- (27) (27)1361701 題。此對象有極大的閱讀報紙、書本和電腦螢幕上的資訊之困難性，因爲其刺目性和視覺淸晰度喪失之故。將調和物給諸對象服用，每一眼一滴（約〇 · 〇 4毫升），每天2至4次’共12個月之期間。於]2個月之中與之後，所有患者都接受眼科醫師檢查。除了在將調和物施用到眼睛內之時有輕微短暫刺激之外，對象或眼科醫師都沒有報告或觀察到副作用。所有對象都注意硏究中4週的客觀變化。於此階段，對象所報告的變化包括增加的明亮度，改善的視覺淸晰度，及減低的刺目（.特別是對象4)。於8週後’記錄到下列變化：所有4個對象都報告針對淸晰度和對比有大幅改善的視覺，且都表明在白晝顔色上顯出亮度的增加。對象1的視力從2 0/2 5 (矯正後）改善到比2 0/2 0更好（於相同的矯正之下），且他的眼睛轉爲更深的藍色調。對象2和3展現出老人環的明顯減低現象。對於對象4，其視力原先就在最佳矯正下爲左眼 2 0M 0 0及右眼2 〇 /2 0 0且有急性懼光症與剌目。其刺目和懼光症都減低，且該對象再度開始讀書、報紙和電腦螢幕上的資訊。其右眼中的視覺敏銳度有明顯的改善，從20/200 (有矯治）至20/60 (針孔）（於相同矯治之下）。於其左眼，其視覺敏銳度也有改善，從20/400至20/200 (於相同矯治之下）。於其左眼，其繼續因斑狀疤而有中央黑點〇 ♦ 1 6週之後，記錄到下列變化：所有對象都報告有持續 -30- (28) (28)1361701 的視覺改善，包括夜間視力，以及改善的對比敏感度及顏色知覺上的持續改善。對象1的視力繼續改善，從20/2 0 ( 矯治後）到20/1 5 (相同的矯治下對象2和3繼續展現出老人環的減低。對象4報告在刺目和懼光症上有進一步的減低，且在閱讀書本、報紙、和電腦螢幕上的資訊上的容易性上有進一步改善。對象4也報告夜間刺目已經消除掉。該對象至此在白晝已呈舒適狀態，不需要深色眼鏡，且沒有嚴重的刺目問題。其右眼的敏銳度從20/60 (針孔）改善到20/50 (針孔）。其左眼的視覺敏銳度也有改善，從20/200到 2 0/1 60 (於相同矯正之下）。其左眼仍具有因斑狀疤化所致中央黑點。 8個月之後，對象4的右眼視力從20/50 (針孔）改善到2 0/40 (針孔）。其左眼的視覺敏銳度從2 0/1 60改善到 2 0/ 1 00 (於相同矯正之下）。其左眼中的黑點開始消散，且其可透過原爲黑點處模糊地閱讀。此時，也測量其對比敏感性。其白內障經測量爲4-(於0-4標度上，4爲最高者 )。其中央斑狀疤因爲光通路的渾濁而使眼科醫師幾乎不能看到。 10個月之後，對象1的視力敏銳度從2 0/15進一步改善到2 0/1 0 (於相同矯治之下）。再經2個月之後，亦即總共12個月，對象4的視力繼續改善。該對象至此可以沒有問題地閱讀書本、報紙、和電腦螢幕。該對象也顯示白內障的改善（於標度上從4 + -31 - (29) (29)1361701 變到3-4+)。光通道淸晰度有足夠改善使得斑狀疤可讓眼科醫師淸楚地看出。於對比敏感度上，有從4 〇 %至1 〇 0 %的改善。於Snellen敏銳度上，其右眼從20/4 0變成20/30 ( 針孔）且其左眼從20/1 00改善到2 0/8 0。實施例3 按照下述製備本發明第二種眼藥水調和物，調和物1 將高純度的去離子（DI)水（ 500毫升）過濾過〇.2微米濾器。於濾過的DI水中加入MSM ( 13.5克0、EDTA ( 6 · 5克）、和L -肌肽（5.0克）’並混合到達到視覺透明爲止’顯示出溶解現象。將混合物傾倒在各具一滴液管瓶蓋的I 〇毫升瓶子之內。以重量％爲基準，該眼藥水組成物具有下列成分：經過純化的去離子水 9 5 · 2 4重量％ MSM 2.57 重量％ EDTA二鈉鹽重量。/。 L -肌肽〇 . 9 5重量％實施例4 · 在實施例2所述實驗之後，使用稍微較弱眼藥水調和物，調和物2 (按實施例3中所述製備者）進行—詳細且受控制的追踪硏究。也另外製備無效對照眼藥水且也用以投 •32- (30) (30)1361701 服。無效對照眼藥水包括市面上取得之呈緩衝等張性水溶液形式之無菌食鹽水溶液（含有硼酸' 硼酸鈉、和氯化鈉 ’，以0.]重量％水梨酸和0·025重量％EDTA二鈉作爲防腐劑〇該硏究爲雙盲式’其中除了一個陽性對照之外，患者或眼科醫師都不知道彼等所給用的調和物爲眼藥水或食鹽水溶液。患者都經隨機分配來接受硏究用調和物或食鹽水溶液。該硏究包括5個對象，其中3個對象給用調和物2眼藥水而一個對象給用無效對照眼藥水。此外，一個對象係給用較高強度的調和物1眼藥水。每一眼給用一滴（約〇. 04 毫升）’每天2至4次，+其8週期間。眼藥水係給用到每一對象的兩眼。硏究參與者爲多種族性且20%爲女性，80% 爲男性。眼科醫師的基線和追踪檢驗包括：自動化折射；角膜拓樸學；外部照相；波前照相；於定距離和14吋的鏡片矯正之視覺敏銳度；使用V i s丨ο η Sciences Research Corporation (San Ramon, California) Functional Acuity Contrast Test(FACT)(功能敏銳度對比檢驗）表進行的對比敏感度檢驗；瞳孔檢查和瞳孔大小測量；隙縫燈檢查；眼內壓測量；及擴張眼底檢查。於8週之後，對諸對象再度檢查。每一對象的對比敏感度結果係顯示於表]之中，而所有結果都摘列於表2之中 -33- (31)1361701 表1 對象 2 1 L 5 5 6 右眼(R)或左眼(L) R L R L R L R L R L 對比敏感度(cs)] 1.5cpd2 Log!。CS之卽 1.85 1.56 1.70 1.70 2.00 1.85 1.56 1.70 1.85 1.70 Log1D CS之後 2.00 1.85 1.85 1.85 2.00 1.85 1.85 1.85 1.85 1.56 Log丨0單位變化率3 0.15 0.29 0.15 0.15 0.00 0.00 0.29 0.15 0.00 -.14 %改善率4 8 19 9 9 0 0 19 9 0 -8 3cpd Log]〇 CS之則 1.90 1.76 1.90 1.90 1.90 1.90 1.76 1.90 1.76 1.90 Log,。CS之後 2.06 1.90 1.90 2.06 2.06 2.06 2.20 2.06 1.90 1.76 Log1C)單位變化率 0.16 0.14 0.00 0.16 0.16 0.16 0.44 0.16 0.14 -.14 %改善率 8 8 0 8 8 8 26 8 8 -8 6cpd LogujCS之則 1.81 1.81 1.95 2.11 1.95 1.95 1.65 1.81 1.81 1.81 Log10 CS之後 1.95 1.81 2.11 1.95 2.11 2.11 2.11 2.11 1.81 1.95 Logi。單位變化率 0.14 0.00 0.16 -.16 0.16 016 0.46 0.30 0.00 0.14 %改善率 8 0 8 -7 8 8 27 17 0 8 12cpd Log]〇CS之前 1.34 1.18 1.78 1.78 1.78 1.78 1.18 1.48 1.48 1.63 Log10 CS之後 1.63 1.48 1.78 1.78 1.78 1.78 1.93 1.78 1.63 1.48 Logi。單位變化率 0.29 0.30 0.00 0.00 0.00 0.00 0.75 0.30 0.15 -.15 %改善率 22 26 0 0 0 0 64 20 11 -10 18cpd Logi〇CS之即 0.90 1.08 1.23 1.23 1.23 1.30 0.60 1.23 0.90 1.23 Log10 CS之後 1.36 1.36 1.36 1.36 1.52 1.52 1.66 1.52 1.36 1.36 Log丨〇單位變化率 0.46 0.28 0.13 0.13 0.29 0.22 1.06 0.29 0.46 0.13 %改善率 51 27 11 11 23 12 176 23 51 11

1對比敏感度(CS)爲底限對比値的倒數。亦即1除以可辨識形式或直線的最低對比値。對比敏感度値的對數値(Log)爲一種通常被接受的比較對比敏感度的方法。 2cpd=空間頻率的循環/度 3l〇g單位變化率=log1G(處理後的CS)-丨ogH)(處理前的CS) 4%改善率=[bgu)(處理後的CS)/logl。(處理前的CS)-〗]x 100 5陽性對照樣 6無效對照樣. -34 - (32)1361701 表2 — 調和物1 調和物2 食鹽水溶液 (陽性對照） n=l (硏究對象） n=3 (無效對照））瞳孔開大 +20% +8% 0% Snellen明銳度(遠視力） + 17.5% +7.5% -15% Snellen明銳度(近視力） 0% + 10% 〇% 自動折射率 +8% +8% 0% 對比敏度度1 — 1.5cpd2 %改善率3 14% 7.5% -4% Log單位變化率4 0.22 0.12 -0.08 3cpd %改善率 17% 6.8% 0% Log單位變化率 0.33 0.12 0 64%cpd %改善率 22% 4% 4% Log單位變化率 0.38 0.08 0.08 12cpd %改善率 42% 7.9% 0% Log單位變化率 0.53 0.10 0 18cpd %改善率 99.5% 22.2% 31.0% Log單位變化率 0.68 0.24 026 波前(影像緊密度） +23% +38% 0% 1對比敏感度(CS)爲底限對比値的倒數。亦即1除以可辨識形式或直線的最低對比値。對比敏感度値的對數値(Log)爲一種通常被接受的比較對比敏感度的方法。 2cpd=空間頻率的循環/度 3%改善率=[l〇gl。(處理後的CS)/log1Q(處理前的CS)_1]X 1〇〇 4log單位變化率=logu)(處理後的CS)/l〇Sl。(處理前的CS) -35- (33) 1361701 用調和物1和調和物2處理過的對象都的改善，包括改善的角膜平滑性和規律1 焦聚能力，更均勻且穩定的淚膜，及減低黃化現象。給用無效對照樣的對象沒有顯化。所有對象都報告對於看遠距離的路標更明亮且更生動的顏色，及改良的夜間視實施例5 對一 46歲大的男性對象評估調和物1 之前，該對象沒有嚴重的視覺問題或眼睛實需要雙焦聚以矯正兩眼中的折射誤差。在治療之前且在8週治療之後都由一檢查對象。所實施的檢驗括：Snellen遠距（1 4吋）視力的視覺敏銳度檢查，自動 (瞳孔計最大黑暗適應瞳孔尺寸），隙縫膜拓樸學造圖，對比敏感度（對比敏銳度動波前像差（wavefront aberation)造圖〇治療包括對每一眼睛局部滴注一滴（和物1，每天2至4次，共8週。此治療的結眼科醫師觀察或由對象報告都沒有刺、或其他不良效應，除了在給用眼藥水時刺激之外。

Snellen視覺敏銳度：使用相同的折顯示出非常明顯生，改良的調適/ 的角膜和白內障示出任何明顯變之能力有改善.，力。的效力。於處理異常，不過他確獨立眼科醫師來距（2 0呎）和近折射，瞳孔擴張燈檢查，自動角對比檢驗），自，及前節的照片約0.04毫升）調果如下‘· 激 '發紅、疼痛短暫的微小眼睛射矯治，有眼遠 -36- (34) (34)1361701 距視覺敏銳度從2 0/2 5 + 1改良到2 0/2 0 ’而左眼從2 0/2 0-2改善到2 0 / 2 0。兩眼的近距視覺則不變而爲2 0 / 5。自動折射：右眼沒有改變：球體·3 .75;於24度軸爲散光+ 2.5。左眼顯示出稍微改良：球形從- 4.00減低到- 3.75; 散光，從在175度的+3.50減低到179度的+3.25。瞳孔擴大：兩眼從5.0毫米改善到6.0毫米。隙縫燈檢查檢查：視網膜顯出沒有改變，且在任一檢查中沒有觀察到白內障。角膜拓樸學：兩眼都觀察到改善的角膜平滑性與規律。眼科醫師評論該改善可能係因爲更均勻且穩定的淚膜所致。表3 CPD* 1 .5 3 6 12 18 眼睛 R L R L R L R L R L 之前 6 7 6 7 5 6 3 5 1 5 之後 8 8 9 8 8 8 8 7 8 7 *CPD =循環每度（圖樣的空間頻率）此等數據顯示出對比敏感度的明顯改善。自動波前造圖：對於右眼，球形像差基本上沒有變化 (+0.1 5660至+0.1 5 995 )。視網膜影像形成從60 X 7 0改善到45 x70弧分（minutes 〇f arc)，此代表25 %更緊密的影像形成。對於左眼：球形像差從+0.1 4512減低到 -37- (35) 1361701 + 0.095 09 ’代表34.4%的改良。視網膜影像 20%更密影像之改善。前節相片，圖1A(0D，治療前），圖]B 後），圖2A(〇S，治療前），及圖2B(〇S，虹膜顏色變得更深藍；改變程度經報告爲"驚^ 變同樣是由角膜黃化的減低所致。此外，對象報告出於治療之後，他轉換到方眼鏡且不再需要雙聚焦。他作了下列評論藥水約8星期了，而我的眼睛已有明顯的改善生動地看到顏色。我已經用我較早的低倍非_ 取代我的雙聚焦式眼鏡。我能在距離內看得遠不需要閱讀眼鏡。我的眼睛變成更深藍如.同我顏色_樣，且我的夜間視力已獲得改善。實施例6 對一個60歲大的男性對象評估調和物1。 ’除了雙眼有折射誤差之外，該對象沒有嚴重或眼睛異常性。在治療前與治療7週之後再度地由一獨立查該對象。所實施的檢驗包括：Snellen視覺遠（2 0呎）和近（1 4吋）視力；自折射、瞳孔計最大黑暗適應瞳孔大小）、隙縫燈檢查 '自學造圖 '對比敏感性（功能敏銳度對比檢定）像差造圖、及前節相片。形成有估計 (OD，治療治療後）：、的”。該改較低倍的處 "我使用眼。我可以更雙聚焦眼鏡較爲更好且原來的眼睛在治療之前的視覺問題眼科醫師檢敏銳度檢查擴張（瞳孔動角膜拓樸 '自動波前 -38- (36) (36)1361701 治療包括對每一眼睛局部滴注一滴（約0.04毫升）調和物1，每天2至4次，共7週。此治療的結果如下：除了在施用眼藥水時的短暫微小眼睛刺激之外，眼科醫師沒有觀察到或患者沒有報告出刺激、發紅、疼痛，或其他不良作用。

Snellen視覺敏感度：使用相同的折射矯正（對左眼施以有意的過低矯正）、遠距視力敏銳度於右眼保持不變爲20/15，而左眼則從20M0-2改善到20/40。右眼近距視力從2 0/70遞減到20/100 (可能是因遠距過度矯治所致），而左眼則從20/40-2改善到20/25 » 自動折射：右眼具有未改變的球形測量値（-6.00 ) 且在散光上有稍微改善（1 1 5度爲+ 0.75改善到在1 I 3度爲 + 0.5 0 )。左眼顯示有輕微的改善：球形從· 8.2 5改善到-8 - 〇〇 ;散光則不變，從在8 4度的+ 1 · 0 0到在8 2度的+ 1 · 0 0。瞳孔擴張：右眼從4 · 〇改善到4 · 5毫米，而左眼不變仍爲4.0毫米。隙縫燈檢查：視網膜顯示不變，而在兩檢查中觀察到最少的白內障。角膜拓樸學：兩眼都觀察到改良的角膜平滑性與規律性。眼科醫師評論該改良係因爲有更均勻且穩定的激膜所致。對比敏感度：表4顯示出測量値。 -39- (37) (37)1361701 表4 CPD* 1.5 3 6 12 1 8 眼睛 R L R L R L R L R L 之前 8 6 7 6 6 6 4 3 3 4 之後 9 8 8 7 7 6 6 5 6 6 *CPD =循環每度（圖樣的空間頻率）此等數據表明角膜敏感性有一致的明顯改善。自動波前造圖：對於右眼：球體像差從+ 0·0ί 367減低到+0.0 042 5，69%的改善率。視網膜影像形成從80 χ8(^ 善到7 0 X 6 5弧分，代表2 8.5 %更密的影像形成。對於左眼 :球形像差從+0.04 6 8 7減低到-0.00494，代表>1〇〇%的改良率。視網膜影像形成從1 5 0 X 1 5 0改善到1 〇〇 χ 1 〇〇弧分，代表3 3 %更密的影像形成。眼科醫科醫師對第二次檢查評論：”整體球形像差較接近年輕健康眼睛而不像6 0歲大的老人的眼睛所具者”。目丨」節相片’圖3A(OD’治療前）、圖3B(〇D，治療後）、圖4A(OS，治療前）、及圖4B(〇S，治療後）：觀察到在晶狀體不透光性上有明顯的減低，晶狀體黃化減低，及改善的角膜澄淸性。此外，該對象自述："我已經使用此等眼藥水約7星期。我可以看到300碼處的高爾夫球，而以前我幾乎看不到在220碼處者。我的視力有巨幅改善，尤其是在觀看遠距 -40- (38) 1361701 離的路標時。我能遠更爲明亮且生動地看到顏色。".。實施例7

於5天期間’評估以調和物1的成分給用的E d T A之眼睛藥物代謝動力學行爲。硏究中使用兩隻各重約2.5至3公斤的健康雄兔。

於硏究的第一天，在兩隻兔子的每一眼（共四隻眼）局部滴注一滴調和物1。於硏究過程中不再給用其他眼藥水。於施用後的15分、30分、1小時' 4小時、3天、和5天 (如下表中指明者）抽取眼前房水樣品。從所有四隻眼:¾ 施藥後5天抽取玻璃狀體水。以HP LC分析測量所有眼前房水和玻璃狀體水樣品中的EDTA濃度。表5摘列出硏究結果。

-41 - (39) (39)1361701 ----- ------- 表5 -- EDTA濃度（微克/毫升）〜一兔子]0 1 兔子1 0 2 房水右眼左眼右眼左眼鐘】.3 鐘 10.7 迹時 5.3 時 0.9 0.5 0.4 0.5 0.7 0.6 0.5 0.4 0.6 5^房水 5天 0.6 0.5 0.7 0.6 此等·結果顯示出調和物1可以非常快速地將EDΤΑ輸送到眼睛的前節（眼前房水）：於施用後只要3 0分鐘就達到 1 0 · 7微克/毫升之濃度。因爲眼前房水於約每9 0分鐘就從眼前房完全沖滌掉’於施用後4小時’習用眼藥水調和物在眼前房中典型地係不能偵檢到。不過，我們觀察到甚至 « 於施用5天後，在眼前房水中仍有明顯的EDT Α濃度。我們的數據也顯示出EDTA有到達玻璃體水中，於此處其濃度幾乎與在水前房水中者相同。因此可能者，玻璃體水（且可能也包括相鄰組織）係作爲吸收EDTA的儲器，而有些此等EDTA會隨著時間擴散回到眼前房水中。 -42- (40) 1361701 後展示的EDTA從調和物1穿透進入眼睛後節內，包括玻璃狀體內，表明本發明調和物以眼藥水形式給用時將治療劑輸送到眼睛後部之潛在性。此種到眼睛後部的藥物輸送可促成許多種眼睛狀況、疾病和失調症之治療，包括年齡相關聯的斑狀變質、斑狀浮腫、青光眼、細胞移植注射、感染、和葡萄膜炎。

此等實施例表明由多功能藥劑M S Μ和E D T A，加上L -肌肽AGE碎裂劑所構成的眼藥水，可明顯地改善日間和夜間兩種視力的品質（視覺敏感度），大幅改善的對比敏感度’改善的瞳孔擴張，產生更均勻且穩定的淚膜，減低的老人環，及大幅減低的老視所伴隨的刺目和不舒適。【圖式簡單說明】

圖]A、IB、2A、和2B爲一46歲大的男性患者在治療之前（OD·圖1A;0S -圖2A)與之後（〇S -圖1〇;和〇S -圖2B

)的眼睛照片’其中係接受8星期本發明眼藥水調和物之治療。圖3A、3B、4A和4B爲一60歲大的男性患者在治療之前（OD -圖3A;OS -圖4A)與之後（〇S -圖3B;和〇S -圖3B) 之照片’其中係接受8週本發明眼藥水調和物之治療。 -43-

Claims

1361701 公告本附件3A :第092136558號申請專利範圍修正本拾、申請專利範圍民國101年1月修修正1 [年 1V 4 f 101 稲无 1.—種無菌眼用組合物，其包括：一生物相容性鉗合劑，其可有效鉗合眼中組織中的金屬離子，從而抑制金屬蛋白酶、阻礙自由基的形成；一增進該生物相容性鉗合劑之穿透的有效量甲基磺醯基甲烷（MSM);及 —藥學上可接受之眼用載劑。 2 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物相容性鉗合劑的濃度爲至少〇. 6重量％。 3 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物相容性鉗合劑係選自伸乙二胺四乙酸（EDTA )、環己烷二胺四乙酸（CDTA )、羥基伸乙二胺三乙酸（HEDTA )、二伸乙三胺五乙酸（DTPA)、二氫硫基丙烷磺酸（DMPS) 、一氫硫基丁二酸（DMSA)、胺基三亞甲基膦酸（ATPA )、乙二醇四乙酸（EGTA)、檸檬酸、彼等的眼科上可接受之鹽、及任何前述者的組合。 4.如申請專利範圍第3項之組合物，其中該生物相容性鉗合劑係選自EDTA和其眼科上可接受之鹽。 5 .如申請專利範圍第4項之組合物，其中該生物相容性鉗合劑爲EDTA。 6.如申請專利範圍第4項之組合物，其中該生物相容性鉗合劑爲一眼科上可接受之EDTA鹽。 1361701 7.如申請專利範圍第6項之組合物，其中該眼科上可接受之EDTA鹽係選自EDTA二銨、EDTa二鈉、EDTA —鉀、EDT 二錢、EDTA 三鈉、EDTA 三鉀、EDTA 惩二鈉、和彼等的組合。 8 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中該鉗合劑係選自甜合性抗生素，含有二或更多鉗合性氮原子的鉗合劑憐酸鹽類、和去鐵胺（deferoxamin)。 9·如申請專利範圍第8項之組合物，其中該鉗合劑爲 ^自氯奎因（chl〇r〇qUine)和四環素的鉗合性抗生素。 1 0 .如申請專利範圍第8項之組合物，其中該鉗合劑爲選自焦磷酸鹽類、三聚磷酸鹽類、六聚偏磷酸鹽類、和彼等的組合。 1 1 ·如申請專利範圍第4項之組合物，其中該生物相容性紺合劑佔有該組合物的至多達1 〇重量。/〇0 1 2 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該甲基磺 φ醯基甲烷佔有該組合物的約1 . 〇重量％至3 3重量％。 1 3 .如申請專利範圍第1項之組合物，其另含穿透增進劑二甲亞碾。 14.如申請專利範圍第13項之組合物，其包括重量比例爲約1: 1至約50: 1的甲基磺醯基甲烷和二甲亞碾。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包括抗-AGE(高度糖化終產物）劑。 16·如申請專利範圍第15項之組合物，其中該抗-AGE 劑爲一 AGE碎裂劑。 1361701 17.如申請專利範圍第16項之組合物，其中該age 碎裂劑係選自L-肌肽、3_苯醯甲基_4,5二甲基噻唑氯、 N-苯醯甲基噻唑溴、4，5_二甲基噻唑溴 '和彼等的組合。 1 8 ·如申專利範圍第丨7項之組合物，其中該A G E 碎裂劑爲L-肌肽。 19.如申請專利範圍第15項之組合物，其中該抗age 劑係選自糖化抑制劑與A G E形成抑制劑。 2 0.如申請專利範圍第19項之組合物，其中該抗- aGE 劑係選自胺胍、4· ( 2，4,6_三氯苯基脲基）苯氧基異丁酸、4-[(3,4-二苯基甲基）-2_氯苯基脲基]苯氧基異丁酸、 IN’-雙（2-氯-4-殘基苯基）甲脒、及彼等的組合。 2 1 .如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包括微循環增進劑。 22 如申請專利範圍第2 1項之組合物，其中該微循環增進劑爲磷酸二酯酶抑制劑。 2 3.如申請專利範圍第22項之組合物，其中該磷酸二酯酶抑制劑爲第（I )型磷酸二酯酶抑制劑。 24.如申請專利範圍第23項之組合物，其中該磷酸二酯酶抑制劑爲長春西丁（ vinpocetine)。 25 .如申請專利範圍第1 2項之組合物，其進一步包括約〇 . 5重量％至3 0重量％的L -肌肽。 26.如申請專利範圍第1 2項之組合物，其進一步包括約0.1重量％至0.5重量％的3 -苯醯甲基-4,5 -二甲基噻唑 1361701 2 7.如申請專利範圍第12項之組合物’其進一步包括約1.0重量％至2 . 〇重量％的二甲亞碩。 28.如申請專利範圍第12項之組合物’其進一步包括約0.01重量％至〇.2重量％的長春西丁。 29.如申請專利範圍第1項之組合物’其進一步包括至少—種選自增摘劑、等張劑、和緩衝劑的添加劑。

3〇如申請專利範圍第1項之組合物’其具有在約ό·5 至約8.0範圍內的PH値。 3 1 .如申請專利範圍第3 0項之組合物’其具有在約 6.8至約7.8範圍內之pH値。 32.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該載劑爲至少部份水性者。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之組合物，其包括一溶液 34·如申請專利範圍第32項之組合物，其包括一懸浮 •液。 3 5.如申請專利範圍第32項之組合物，其中該載劑進一步包括一水可泡脹性聚合物且該組合物包括一水凝膠。 - 36.如申請專利範圍第32項之組合物，其中該載劑包 -括一熱可逆性水凝膠形成性聚合物，使得該組合物在眼晴施用後於原位（in situ )上形成水凝膠。 3 7 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該載劑爲 —軟膏基質，且該組合物構成軟膏。 38. —種無菌眼用輸送系統，其包括申請專利範圍第j -4- 1361701 項之組合物的微脂粒型分散液。 39.—種眼用輸送系統，其包括含有申請專利範圍第1 項之組合物的微球體 '奈米球體、微膠囊、或奈米膠囊的膠體懸浮液。 4 0.—種用於植入及將一眼用組合物輸送到眼睛的無菌眼睛嵌入體，其包括一控制釋放植體，該植體內包著申請專利範圍第1項之組合物且適合用來植入到眼睛的結膜、鞏膜、睫狀環、前節或後節之中。 41.如申請專利範圍第4〇項之眼睛嵌入體，其中該植體係由一可將該組合物透過擴散及/或基質降解及/或基質溶解而逐漸釋放到眼睛之聚合物型基質所構成。 4 2.如申請專利範圍第41項之眼睛嵌入體，其中該聚合物型基質係完全生物可降解者。 43. 如申請專利範圍第40項之眼睛嵌入體，其中該植體係由一積層化結構體所構成，該結構體中有一包住該組合物的內核，該內核係包含在可穿透性聚合物的外層之間，其中該組合物可透過該聚合物而逐漸擴散出來。 44. 如申請專利範圍第41項之眼睛嵌入體，其中該聚合物型基質可在眼睛內完全溶解及/或生物降解。 4 5.如申請專利範圍第44項之眼睛嵌入體，其中該植體係由包住該組合物且被一聚合物膜所包圍的儲器所構成，其中該組合物可透過該聚合物膜逐漸擴散出來。 4 6 _如申請專利範圍第41項之眼睛嵌入體，其中該植體係由一滲透系統所構成，於植入眼睛之後，因該系統內 -5- 1361701 的增加滲透壓之結果使該組合物逐漸釋放出來。 47·如申請專利範圍第1項之組合物，其係用於預防或治療易罹患或已患有不良眼睛狀況的哺乳動物個體。 48. 如申請專利範圍第47項之組合物，其中該不良眼睛狀況係與眼睛的氧化性及/或自由基傷害相關聯者。 49. 如申請專利範圍第47項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲眼睛的角膜、視網膜、晶狀體、鞏膜、前節或後

節之狀況、疾病或失調症。 5 0.如申請專利範圍第47項之組合物，睛狀況係與老化相關者。 5 1 ·如申請·專利範圍第5 0項之組合物，睛狀況爲不透明化。 52. 如申請專利範圍第50項之組合物，睛狀況爲減低的晶狀體調適作用。 53. 如申請專利範圍第50項之組合物，睛狀況包括脂質沈積層之形成。 5 4.如申請專利範圍第50項之組合物，睛狀況爲視覺敏銳度減損。 5 5 .如申請專利範圍第5 0項之組合物，睛狀況爲減低的對比敏感度。 56.如申請專利範圔第50項之組合物，其中該不良眼其中該不良眼其中該不良眼其中該不良眼其中該不良眼其中該不良眼其中該不良眼睛狀況爲畏光。 5 7.如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況包括到達視網膜的光量之減低。 -6- rI361701 5 8.如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況包括減低的瞳孔擴張。 5 9.如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲老視。 60. 如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲白內障形成。

61. 如申請專利範圍第60項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲繼發性白內障形成。 62 ·如申請專利範圍第5 0項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲年齡相關性斑狀變質。 63.如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲增高的眼內壓力。 64 .如申請專利範圍第5 0項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲斑狀浮膣或斑狀疤化。

6 5 .如申請專利範圍第5 0項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲帶狀角膜病。 66. 如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況包括在玻璃狀體水內含有漂浮物。 67. 如申請專利範圍第50項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲老人環。 6 8 ·如申請專利範圍第5 0項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲乾眼徵候群。 . 6 9·如申請專利範圍第47項之組合物，其中該不良眼睛狀況包括眼睛表面生長物。 1361701 7()·如申請專利範圍第69項之組合物，其中該眼睛表面生長物係選自瞼裂斑（Pingueculae )和翼狀贅肉（ pterygia ) 〇 71·如申請專利範圍第47項之組合物，其中該不良眼睛狀況爲圓錐形角膜。 72.如申請專利範圍第1項之組合物，其係用以經由施用到哺乳動物個體的眼睛以改善該個體的視覺敏銳度。

-8-