TWI359659B - Pharmaceutical compositions and dosage forms of th - Google Patents

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1359659 玖、發明說明： 本發明主張於2002年11月14曰提出申請之臨時申請案 60/426,016之優先權’其以參考文獻完整併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明部份係關於包含沙利竇邁（thalidomide)及其醫藥 上容許之前藥、鹽類、溶劑化物、水合物或晶籠化合物之 醫藥組合物及單一單位劑型。 【先前技術】 商品名THAL0MID®之沙利竇邁為一種外消旋化合物固 體，其化學名為α:-(Ν-酞醯亞胺）戊二醯亞胺或2_(2,6_二氧 -3-哌啶基）-1//-異吲哚二酮。沙利竇邁原先發展為 治療早晨病，但由於致畸胎之效果，而被撤回使用。沙利 竇邁目則於美國被允許用於人類痲瘋的結節狀紅斑 (erythema nodosum leprosum)之治療，physician’s Desk

Reference®, 1081 -l〇85(55th ed., 2001) 〇 已有報告沙利竇邁使用於痲瘋病、慢性移植物·對-宿主疾 病、類風濕關節炎、類肉瘤病、數種炎症性皮膚病及炎症 性腸病之病患上，一般可參閱K〇ch，H.p.，22 /Vog, 165-242(1985)亦可參閱Moller，D.R.，et al., 159 «/.

Immunol. 5157-5161(1997) ； Vasiliauskas, E.A., et al., 117

Ga价1278-1287(1999);及 Ehrenpreis，E.D·，et al.，117 1271-1277(1999)。且沙利竇邁更 據稱可與其他藥物合併用於治療局部缺血/再灌流相關之 冠狀動脈及腦阻塞。U.S.專利案5,643,915號。

O:\89\89494.DOC 1359659 近來’沙利竇邁已被用於治療特定種類之癌症，此等包 括難治的多發性骨髓瘤、腦、黑色素瘤、乳房、結腸、間 皮瘤及腎細胞癌，參閱Singhal，S.，et al.，341(21) 从从，1565-1571(1999);及 Marx，G. M·，etal·，18 /Voc. dw.心c. C7z·丨少，454a(1999)。更已報告使用 ;少利竇邁於鼠中預防由多柔比星（d〇x〇rubicin)引起之慢性 心肌病之發展，Costa，P.T.，et al·, 92(10:suppl. 1) 5/00< 235b(l 998)。其他報告關於沙利竇邁之使用於特定癌症之治 療者包括與卡鉑（carboplatin)組合用於惡性腦神經膠質瘤 (glioblastoma multiforme)之治療，McCann，J., 叹 7^以 41-42(June 21，1999)。沙利竇邁已報告用於作為治療星形 細胞瘤時之止吐劑，Zwart，D.，16(12) 1688-1689(1966)。由 U.S·專利案 6,235,756 Β1揭示之抑制血 管新生之方法，其以參考文獻併入本文中。 沙利竇邁以口服投予病患，目前，沙利竇邁以含總組合 物重量之12.5重量百分比於尺寸#〇之膠囊殼中口服投予， 膠囊填充重量為400 mg，因此每顆膠囊僅包含5〇 mg之沙利 竇邁。然而’於治療疾病如癌症之用途中，通常需要2〇〇 mg 至800 mg之劑量，因此，病患可能必須吞下4至16顆沙利竇 邁躍囊以達到此藥之治療上有效量。由於需要大尺寸之#〇 耀·囊及大量沙利竇邁以治療某些疾病及病症，在病患之服 從性上可能有問題，特別是某些病患可能不會服用目前沙 利竇邁通常可取得之口服劑型或必須大量以有效治療其疾 病時。因此’存有沙利竇邁之新醫藥劑型之需求。 O:\89\89494.DOC -6 - 1359659 【發明内容】 本發明包含沙利竇邁之新穎醫藥劑型及其醫藥上容許前 藥、鹽類、溶劑化物、水合物及晶籠化合物。本發明另包 3 m療或預防疾病及病症之方法，例如（但不限於）痲瘋病、 慢性移植物-對-宿主疾病、類風濕關節炎、類肉瘤病、炎症 病症、炎症性腸病及癌症，使用沙利竇邁及其醫藥上容許 前藥、鹽類、溶劑化物、水合物及晶籠化合物於本文所述 之新穎醫藥劑型中。 定義 於本文中使用時，除非有其他指明，否則，，實質上無"化 合物之組合物意指組合物中含有此化合物少於約2〇重量百 分比，更佳為少於約10重量百分比，更較佳少於約亏重量百 分比’且最佳少於約3重量百分比。 於本文中使用時，除非有其他指明，否則一組合物為，，立 體異構上純的"化合物意指一種組合物包含化合物之一種 立體異構物且實質上無此化合物之其他立體異構物。例 如’-種具有！個對掌中心之化合物之立體異構上純的組合 物為實質上無此化合物之相對鏡像異構物，一種具有2個對 掌中心之化合物之立體異構上純的組合物為實質上無此化 合物之其他非對映異構物。典型之立體異構上純的化合物 包含大™重量百分比之此化合物之一種立體異構物且 少於約20重量百分比之此化合物之其他立體異構物，更佳 為大於約90重量百分比之此化合物之一種立體異構物且少 於約H)重量百分比之此化合物之其他立體異構物。更較佳

O:\89\89494.DOC -7· 1359659 者大於約9 5重量百分比之此化合物之—種立體異構物且少 於约5重量百分比之此化合物之其他立體異構物，且最佳者 為大於㈣重量百分比之此化合之一種立體異構物且少於 約3重里百分比之此化合物之其他立體異構物。 於本文中使㈣，除非有其他指明，否則"鏡像異構上純 的"-詞意指-種具!個對掌中心之化合物之立體異構上純 的組合物。 於本文中使用時，除非有其他指明，否則π醫藥上容許鹽 ”於本文中使用時包括（但不限於）沙利f邁之酸或驗部分之 鹽類。驗性部分能夠與無機及有機酸形成一種廣泛種類之 鹽類’酸可用於製備此種鹼性化合物之醫藥上容許酸加成 鹽為彼等形成無毒性酸加成鹽，即，含有藥理學上容許陰 離子之鹽類。適當有機酸包括（但不限於）順丁稀二酸、反丁 烯二酸、苯甲酸、抗壞金酸、丁二酸、乙酸、甲酸、草酸、 丙酸、酒石酸、水揚酸、檸檬酸、葡萄糖酸酸、乳酸、苯 乙醇酸、肉桂酸、油酸、單寧酸、天門冬酸、硬脂酸、棕 櫚酸、乙醇酸、麩胺酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、己糖酸、 異於鹼酸、甲烧石黃酸、乙烧確酸、對甲笨石黃酸、苯石黃酸或 班莫酸（pamoic acid)(即U，-亞曱基_雙_(2·羥基_3_萘曱酸 鹽））。適當無機酸包括（但不限於）氫氣酸、氫漠酸、氫碘酸、 硫酸、鱗酸或硝酸。除了上述酸外，包括胺基部份之化合 物可與各種胺基酸形成醫藥上容許鹽。實質上為酸性之化 學部分能夠與各種藥理學上容許陽離子形成鹼鹽，此等鹽 類之例子為鹼金屬或鹼土金屬鹽，且特別是鈣、鎂、鈉、

0:\89\89494.D0C 1359659 經、鋅、鉀或鐵鹽。 於本文中使用以描述-種化合物或化學部分時，"衍生物" 心私種化合物或化學部分中至少一個鍵之飽和程度被改 變（例如單鍵改變成單鍵或三鍵）或其中至少—個氫原子經 不同原子或化學部分取代。不同原子及化學部分之例子包 括（但不限於W素、氧、氮、硫、經基、甲氧基、烧基、胺、 醯胺、酮及駿。 於本文中使用時，除非有其他指明，否則"前藥"一詞意 指化^物之衍生物於生物條件下（試管中或活體中）可水 解氧化或其他反應以提供此化合物，前藥之例包括（但不 限於)沙利竇邁之衍生物包括生物可水解部分，如生物可水 解酸胺、生物可水解自旨、生物可水解胺甲酸§旨、生物可水 解％i駄Sa、生物可水解脲及生物可水解磷酸酯類似物。其 他前藥之例包括沙利竇邁之衍生物包括·Ν〇、_N〇2、_〇n〇 或-0Ν02部分。 於本文中使用時，除非有其他指明，否則"生物可水解胺 甲酸酯"、”生物可水解碳酸酯”、"生物可水解脲"，"生物可 水解磷酸酯”之詞分別意指化合物之胺甲酸酯、碳酸酯、脲 或磷酸酯：1)不會干擾化合物之生物活性但可賦予化合物 於活體中之有利性質，如攝取、作用期間或作用起始；或 2)為生物上不活化但於活體中轉化成生物學上活性物質。 生物可水解胺甲酸酯包括（但不限於）低級烷基胺類、經取代 乙二胺類、胺基酸類、羥基烷基胺類、雜環及雜芳族胺類， 以及聚驗胺類。

O:\89\89494.DOC -9- 1359659 於本文中使用時，除非有其他指明，"生物可水解酯"意 才曰化e物之種自曰，其：1)不會干擾化合物之生物活性但 可賦予化合物於活體中之有利性質，如攝取、作用期間或 作用起始，或2)為生物上不活化但於活體中轉化成生物學 上活性物質。生物可水解酯類包括（但未限於）低級烷基酯 類、烷氧基醯氧基酯類、烷基醯基胺基烷基酯類，及膽鹼 酯類。 ;本文中使用時，除非有其他指明，π生物可水解酸胺" 意指化合物之一種醯胺，其：丨）不會干擾化合物之生物活 性但可賦予化合物於活體中之有利性質，如攝取、作用期 間或作用起始；或2)為生物上不活化但於活體中轉化成生 物學上活性物質。生物可水解醯胺之例包括（但不限於）低級 烷基醯胺、胺基酸醢胺、烷氧基醯基醯胺及烷基胺基烷 基羰基醯胺。 【實施方式】 本發明包含沙利竇邁之新穎醫藥劑型及其醫藥容許前 樂、溶劑化物、鹽類、水合物及晶籠化合物，適合口服投 予病患之較佳劑型。沙利竇邁之較佳口服劑型包含一種較 高於沙利竇邁先前口服劑型之重量百分比，沙利竇邁之較 佳口服劑型為此藥目前經美國食品及藥物管理局允許之口 服劑型之生物相等物，或提供較目前允許劑型之生物可利 用性為佳者。 本發明亦涵括包含本發明醫藥組合物及劑型之套組，亦 涵括以本發明治療及預防疾病及病症之方法，其包含投予

O:\89\89494.DOC -10- 1359659 需要病患之本發明醫藥組合物及劑型。 例如，本發明涵括適合口服投予人類之單一單位劑型， 其=含：大於約1、5、10、15、20 ' 25 mg或3〇 mg之活性 ^;及賦形劑；纟中活性成分為沙利f邁或其f藥容許 月J藥、、鹽類、溶劑化物或晶蘢化合物。較佳者為當活性成 刀、力為1至約5 mg時，活性成分量約為5至約丨〇重量百分比。 本么月之詳細具體實施例涵括一種適於口服投予人類之 單位劑型，其包含：大於約25mg之活性成分；及賦形 劑，其中活性成分為沙利竇邁或其醫藥容許前藥、鹽類、 ，谷劑化物或晶籠化合物。為當活性成分約為25 或更多 時，較佳活性成分量約為3〇至約5〇重量百分比，更佳約 重量百分比。 此具體實施例之特定例為適於口服投予人類之單一單位 劑型，其包含：約50 mg之活性成分；其中活性成分為沙利 竇邁或其醫藥容許前藥、鹽類、溶劑化物或晶籠化合物； 約74 mg之載劑、稀釋劑或填充劑，其中載劑、稀釋劑或填 充劑包含預明膠化玉米澱粉或微結晶纖維素或矽化微結晶 纖維素或鱗酸二詞；及約1 mg之硬脂酸錢；其中單一單位 劑型為尺寸#〇之膠囊。 另一特定例涵括適於口服投予人類之單一單位劑型，其 包含：約40重量百分比之活性成分；其中活性成分為沙利 竇邁或其醫藥容許前藥、鹽類、溶劑化物或晶籠化合物； 約53重量百分比之結合劑，其中結合劑包含預明膠化玉米 殿粉或微結晶纖維素；約4重量百分比之界面活性劑；約2

O:\89\89494.DOC -11- 1359659 及約1重量百分 重置百分比之崩散劑 —單位劑型為錠劑。 比之潤滑劑；其中單 本發明之另一具體實施例包含一 ^ . /〇療或預防痲瘋病、慢 夕植物-對·宿主疾病、類風 拧、* k 人類肉瘤病、炎症病 ^ 火症性腸病或癌症，其包含投予 或預#夕。。如 而要之病患本發明治療 Τ!早位劑型。於較佳之方法中，此疾病為癌症。 本發明包含外消旋或立體異構上純的沙利f邁及立醫率 料前藥、鹽類、溶劑化物或晶籠化合物之醫藥組：及 早一单位劑型。 沙利竇邁為商業上可取得的’但亦可以此項技藝中已知 方&製備’例如參閱The Merck Index，p 9i82(iith 士 1989)及其中所揭示之參考文獻。 ， 醫藥組合物及醫藥劑型 本發明之醫藥組合物及劑型含有—種預防上或治療上有 效量之活性成分(即沙利竇邁或其醫藥容許前藥、鹽類、溶 劑化物或晶籠化合物)及賦形劑。較佳劑型為適於口服投 藥，並可經塗覆以降低或避免活性成分在腸胃道之降解。 本發明之醫藥組合物及劑型亦可含有一或多種第二活性 成分，第二活性成分之例包括（但不限於）抗癌藥。抗癌藥之 例包括（但不限於）阿西維辛（acivicm)、阿克拉路賓 (aclarubicin)、阿考達吐（ac〇(jaz〇ie)鹽酸鹽、阿克宜 (acronine)、阿多來新（ad〇zeiesin)、阿地白介素 (aldesleukin)、六曱蜜胺（altretamine)、安波黴素 (ambomycin)、阿美；1' g昆乙酸鹽（ametantr〇ne扣…⑷、胺鲁 O:\89\89494.DOC • 12- 1359659 米特（aminoglutethimide)、安 °丫咬（amsacrine)、阿那曲唆 (anastrozole)、蒽黴素（anthramycin)、天冬酿胺酶 (asparaginase)、阿斯普靈（asperlin)、氮雜胞苷 (azacitidine)、氮雜替派（azetepa)、氮雜黴素（azotomycin)、 巴馬司他（batimastat)、苯并替派（benzodepa)、白卡羅他邁

(bicalutamide)、比生群（bisantrene)鹽酸鹽、雙奈法德 (bisnafide)二曱續醯鹽、比折來新（bizelesin)、博萊徽素 (bleomycin)硫酸鹽、布列奎納（brequinar sodium)、漠匹立 明（bropirimine)、白消安（busulfan)、放射菌素 C(cactinomycin) ' 卡路絲酮（calusterone)、卡醋胺 (caracemide)、卡貝替姆（carbetimer)、卡翻（carboplatin)、 卡莫司汀（carmustine)、柔紅黴素（carubicin)鹽酸鹽、卡折 來新（carzelesin)、西地費果（cedefingol)、苯丁酸氮芥

(chlorambucil)、西羅黴素（cirolemycin)、順鉑（cisplatin)、 卡拉賓（cladribine)、克利斯那托甲磺醯鹽（crisnat〇l mesylate)、環鱗酿胺（cyclophosphamide)、阿糖胞苷 (cytarabine)、達卡班（dacarbazine)、更生霉素 (dactinomycin)、柔紅黴素（daunorubicin)鹽酸鹽、地西他濱 (decitabine)、右奥馬始（dexormaplatin)、地雜胍寧 (dezaguanine)、地雜甲磺醯鹽曱磺醯鹽（dezaguanine mesylate)、地0丫酿（diaziquone)、多西大（docetaxel)、阿徽 素（doxorubicin)、阿黴素（doxorubicin)鹽酸鹽、屈落昔芬 (droloxifene)、屈落昔芬（droloxifene)檸檬酸鹽、屈他雄酮 (dromostanolone)丙酸鹽、阿佐黴素（duazomycin)、依達曲 O:\89\89494.DOC -13· 1359659

沙（edatrexate)、依氟烏氨酸（eflornithine)鹽酸鹽、依沙蘆星 (elsamitrucin)、恩洛翻（enloplatin)、恩普胺醋（enpromate)、 依匹D底咬（epipropidine)、表柔比星（epirubicin)鹽酸鹽、表 柔比星（erbulozole)、依索比星（esorubicin)鹽酸鹽、雌莫司 汀（estramustine)、雌莫司汀填酸納（estramustine phosphate sodium)、依他硝吐（etanidazole)、依托泊苦（etoposide)、依 托泊苷（etoposide phosphate)、依托普（etoprine)、法區 °坐 (fadrozole)鹽酸鹽、法雜拉賓（fazarabine)、芬维地胺 (fenretinide)、氟嘴咬（floxuridine)、氟達拉賓（fludarabine) 填酸鹽、It 服嘴咬（fluorouracil)、氟西他賓（flurocitabine)、

峨嗤酮（fosquidone)、佛崔西（fostriecin sodium)、吉西他賓 (gemcitabine)、吉西他賓鹽酸鹽、經基脲（hydroxyurea)、伊 達比星（idarubicin)鹽酸鹽、昇環磷醯胺（ifosfamide)、伊默 福新（ilmofosine)、介白素Π(包括重組介白素II或rIL2)、干 擾素a-2a、十擾素〇：-2b、干擾素α-ηΐ、干擾素α-η3、干 擾素/5 -I a、干擾素7* -I b、伊普齡（iproplatin)、伊利達肯 (irinotecan)鹽酸鹽、拉瑞肽（Unreotide)乙酸鹽、來屈唑 (letrozole)、來普利地（leuprolide)乙酸鹽、利羅。坐（liarozole) 鹽酸鹽、諾美崔諾鈉（lometrexol sodium)、諾莫司汀 (lomustine)、洛索蒽醌（losoxantrone)鹽酸鹽、馬索普芬 (masoprocol)、美他西（maytansine)、氮芥（mechlorethamine) 鹽酸鹽、梅格斯托（megestrol)乙酸鹽、梅倫格斯托 (melengestrol)乙酸鹽、美法倫（melphalan)、美濃格利 (menogaril)、疏。票 口令（mercaptopurine)、曱氣蝶吟 O:\89\89494.DOC -14· 1359659 (methotrexate)、甲氨蝶吟納、美托普林（metoprine)、美妥 替 α底（meturedepa)、米 丁度胺（mitindomide)、米托卡西

(mitocarcin)、米托卡蜜（mitocromin)、米托格.林 (mitogillin)、米托馬西（mitomalcin)、米托黴素 (mitomycin)、米托斯培（mitosper)、替托天（mitotane)、米托 雜崔（mitoxantrone)鹽酸鹽、黴驗酸（mycophenolic acid)、諾 考達σ坐（nocodazole)、話格拉徽素（nogalamycin)、奥馬翻 (ormaplatin)、奥克蘇拉（oxisuran)、紫杉醇（paclitaxel)、培 門冬酶（pegaspargase)、培利歐徽素（peliomycin)、奈莫司汀 (pentamustine)、培普黴素（peplomycin)硫酸鹽、培構醢胺 (perfosfamide)、’〇辰泊漠烧（pipobroman)、0底泊舒凡 (piposulfan)、0比諾蒽醌（piroxantrone)鹽酸鹽、皮黎卡黴素 (plicamycin)、普洛美坦（plomestane)、普飛瑪納（porflmer sodium)、普非洛黴素（porfiromycin)、匹尼莫司汀 (prednimustine)、丙卡巴肼（procarbazine)鹽酸鹽、普羅黴素 (puromycin)、普羅黴素鹽酸鹽、D比°坐°夫林（pyrazofurin)、利 波腺苦（riboprine)、羅谷並胺（rogletimide)、沙菲果 (safingol)、沙菲果鹽酸鹽、司莫司汀（semustine)、辛曲秦 (simtrazene)、斯帕弗鈉（sparfosate sodium)、斯帕索黴素 (sparsomycin)、螺吉瑪（spirogermanium)鹽酸鹽、螺莫司汀 (spiromustine)、螺韵（spiroplatin)、鏈黑菌素 (streptoni会rin)、尿佐菌素（streptozocin)、續氣笨腺 (sulofenur)、塔利索黴素（talisomycin)、替可卡鈉（tecogalan sodium)、替加 (tegafur)、替洛蒽酉昆（teloxantrone)鹽酸鹽、 O:\89\89494.DOC -15- 1359659 替瑪普費（temoporfin)、替尼普苷（teniposide)、替羅昔隆 (teroxirone)、睪内脂（testolactone)、塞 p米普林 (thiamiprine)、硫鳥嗓吟（thioguanine)、塞替派（thiotepa)、 嗟0坐0夫林（tiazofurin)、替拉雜明（tirapazamine)、托米費檸

檬酸鹽（toremifene citrate)、崔斯 _ 乙酸鹽（trestolone acetate)、崔西利濱（triciribine)構酸鹽、三曱曲沙 (trimetrexate); 三甲曲沙葡糖路酸鹽、曲普瑞林 (triptorelin)、妥布氣。坐（tubulozole)鹽酸鹽、烏拉莫司汀 (uracil mustard)、烏瑞替派（uredepa)、伐普肽（vapreotide)、 維他普費（verteporfin)、常春驗（vinblastine)硫酸鹽、長春新 驗（vincristine)硫酸鹽、長春地辛（vindesine)、長春地辛硫 酸鹽、長春匹定硫酸鹽（vinepidine sulfate)、長春甘酯 (vinglycinate)硫酸鹽、長春羅辛（vinleurosine)硫酸鹽、長春 瑞濱（vinorelbine)酒石酸鹽、長春羅定（vinrosidine)硫酸 鹽、長春利定（vinzolidine)硫酸鹽、伏氯唾（vorozole)、折尼 銘（zeniplatin)、淨司他丁（zinostatin)、佐柔比星（zorubicin) 鹽酸鹽。其他抗癌藥包括（但不限於）：20-表-1，25二羥基維 他命D3、5 -乙快尿嘴π定、阿畢拉特酮（abiraterone)、阿克拉 黴素（aclarubicin)、醯氟凡（acylfulvene)、阿地潘醇 (adecypenol)、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、 六甲密胺、安莫司汀（ambamustine)、安11 米竇（amidox)、阿 米福汀（amifostine)、胺基乙醯丙酸（aminolevulinic acid)、 胺柔比星（amrubicin)、安吖啶（amsacrine)、阿那格雷 (anagrelide)、安那斯諾（anastrozole)、穿心蓮内酉旨 O:\89\89494.DOC -16- 1359659

(andrographolide)、血管新生抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、 安大利可舒（antarelix)、抗後背形態發生蛋白質 -l(anti-dorsalizing morphogenetic protein-Ι)、抗雄性素 (antiandrogen)、前列腺癌、抗雌性素（antiestrogen)、抗癌 製劑（antineoplaston)、反意寡核苷酸、愛非第可林胺基乙 酸鹽（aphidicolin glycinate)、細胞凋零基因調節劑、細胞凋 零調節劑、脫嗓呤核酸（apurinic acid)、ara-CDP-DL-PTB A、 精胺酸脫胺酶、阿蘇拉庫（asulacrine)、安大莫坦 (atamestane) '阿莫司汀（atrimustine)、阿克那司汀 l(axinastatin 1)、阿克那司汀 2(axinastatin 2)、阿克那司汀 3(axinastatin 3)、阿扎司瓊恩（azasetron)、阿那毒素 (azatoxin)、重氮酪氨酸（azatyrosine)、巴卡丁（baccatin)III 衍生物、巴拉諾（balanol)、巴馬司他（batimastat)、BCR/ABL 结抗劑、苯并克林（benzochlorins)、苄醢星狀孢子素 (benzoylstaurosporine)、/5内醯胺衍生物、冷-阿内喜（/3 -alethine)、冷克拉徽素B( /3 -clamycin B)、白樺脂酸 (betulinic acid)、bFGF抑制劑、白卡羅他邁（bicalutamide)、 比生群 （bisantrene) 、 雙氮 咬 司匹明 (bisaziridinylspermine)、雙奈法德（bisnafide)、比斯崔汀 A(bistratene A)、比折來新（bizelesin)、布雷菲（breflate)、 溴匹立明（bropirimine)、布度鈦（budotitane)、丁基硫代硫氧 胺（buthionine sulfoximine)、4弓泊三醇（calcipotriol)、卡福 斯汀C(calphostin C)、卡匹司列辛（camptothecin)衍生物、 金絲雀痘（canarypox)IL-2、卡培他濱（capecitabine)、曱醯胺

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-胺基-三唑、羧基醯胺三唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨 衍生之抑制劑、卡折來新（carzelesin)、酿蛋白激酶抑制劑 (ICOS)、栗樹精胺（castanospermine)、天蠶素 B(cecropin B)、西曲瑞克（cetrorelix)、可洛林（chlorlns)、氯0f °若淋確 醯胺（chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡普斯 (cicaprost)、順-佛菲林（cis-porphyrin)、克拉屈濱 (cladribine)、氯米芬（clomifene)類似物、克黴°坐 (clotrimazole)、可林黴素 A(collismycin A)、可林黴素 B(collismycin B)、可佩他司、;丁（combretastatin A4)、可佩他 司汀類似物、可那基（conagenin)、 克姆貝汀 (crambescidin)816、克利那托（crisnatol)、克托菲辛 (cryptophycin)8、克托菲辛（cryptophycin)A衍生物、庫拉辛 (curacin)A、環戊蒽酉昆酮（cyclopentanthraquinones)、環銘 (cycloplatam)、赛佩黴素（cypemycin)、帕區膦酸二鈉 (cytarabine ocfosfate)、細胞溶解因子、胞司他汀 (cytostatin)、羅植平（dacliximab)、地西他濱（decitabine)、 (dehydrodidemnin)B、地洛瑞林（deslorelin)、地塞米松 (dexamethasone)、右旋異環填醯胺（dexifosfamide)、右丙亞 胺（dexrazoxane)、右維拉帕米（dexverapamil)、σ丫西昆 (diaziquone)、膜海賴素（didemnin)B、地都克斯（didox)、二 乙基諾斯匹明（diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜胞鳴咬、 9-二氫達醇（dihydrotaxol)、（dioxamycin)、（diphenyl spiromustine)、歐洲紫杉醇（docetaxel)、二十二烧醇 (docosanol)、多拉司壤恩 （dolasetron)、去氧氟尿苷 O:\89\89494.DOC -18- 1359659

(doxifluridine)、屈洛昔芬（droloxifene)、屈大麻齡 (dronabinol)、都卡黴素 （duocarmycin)SA、依布石西 (ebselen)、依考莫司汀（ecomustine)、依地福新（edelfosine)、 (單株抗體製劑）edrecolomab、依氟鳥氨酸（eflornithine)、欖 香烯（elemene)、依密替芙（emitefur)、依波柔比星 (epirubicin)、愛普列特（epristeride)、雌二醇氮芥 (estramustine)類似物、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑、依 他石肖σ坐（etanidazole)、依託泊苷（etoposide)鱗酸鹽、依西美 坦 （exemestane)、法屈 °坐（fadrozole)、法扎拉濱 (fazarabine)、芬維 A胺（fenretinide)、非格司亭（filgrastim)、 非那雄安（finasteride)、法拉弗畢醇（flavopiridol)、費拉斯 汀（flezelastine)、法斯特酮（fluasterone)、氟達拉濱 (fludarabine)、（fluorodaunorunicin)鹽酸鹽、福費尼美 (forfenimex)、福美司坦（formestane)、填曲星（fostriecin)、 福莫司汀（fotemustine)、亂德葉晰（gadolinium texaphyrin)、 鎵硝酸鹽、加洛他濱（galocitabine)、甘尼利舒（ganirelix)、 明膠酶抑制劑、幾西他濱（gemcitabine)、麵胱氨酸抑制劑、 哈舒費（hepsulfam)、哈甘林（heregulin)、己亞曱基雙乙酸 胺、金絲桃素（hypericin)、伊班膦酸（ibandronic acid)、伊 達比星（idarubicin)、艾多昔芬（idoxifene)、伊多曼托 (idramantone)、伊莫福新（ilmofosine)、伊莫馬斯他 (ilomastat)、咪唾°丫。定酮、°米唾莫特（imiquimod)、免疫刺激 劑胜肽、類胰島素生長因子-1受器抑制劑、干擾素激動劑、 干擾素、介白素、都班胍（iobenguane)、蛾多柔比星、4-蕃 O:\89\89494.DOC -19- 1359659 薯寧（4-ipomeanol)、伊洛帕（iroplact)、伊索拉定（irsogladine)、都 班胍 °坐（isobengazole)、（isohomohalicondrin)B、依他思填 (itasetron)、賈帕諾利（jasplakinolide)、海姑蝓提煉的抗癌 劑（kahalalide) F、拉美拉林（lamellarin)-N三乙酸鹽、蘭瑞 肽（lanreotide)、列納黴素（leinamycin)、里格斯丁 (lenograstim)、蘑兹多糖（lentinan)硫酸鹽、里托斯他汀 (leptolstatin)、來曲°坐（letrozole)、 白血病抑制因子、白血 球α干擾素、丙立得（leuprolide) +雌激素+黃體激素、亮 丙瑞林（leuprorelin)、左旋口米0坐（levamisole)、利阿口坐 (liarozole)、直線型聚胺類似物、親脂性雙糖胜肽、親脂性 姑化合物、 利索醯胺（lissoclinamide)7、羅帕潘 (lobaplatin)、羅布西（lombricine)、洛梅曲索（lometrexol)、 氣尼達明（lonidamine)、洛索蒽酿（losoxantrone)、洛伐他汀 (lovastatin)、洛利濱（loxoribine)、勒托替康（lurtotecan)、 lutetium texaphyrin、利索費林（lysofylline)、溶解性胜肽、 美坦辛（maitansine)、蔓洛斯他汀（mannostatin)A、馬利馬斯 他（marimastat)、馬索囉紛（masoprocol)、馬斯濱（maspin)、 馬崔路西（matrilysin)抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美 諾立爾（menogaril)、麥爾巴隆（merbarone)、麥崔林 (meterelin)、曱硫胺酸酶、曱氧氣普胺（metoclopramide)、 MIF抑制劑、美月艮培酉同（mifepristone)、米替福新 (miltefosine)、17米利莫丁（mirimostim)、誤配對雙股 RNA、 米托胍腙（mitoguazone)、二溴衛矛醇（mitolactol)、絲裂黴 素（mitomycin)類似物、米托萘胺（mitonafide)、絲裂素

O:\89\89494.DOC -20- 1359659

(mitotoxin)、纖維母細胞生長因子-肥皂草素（saporin)、米 托蒽酿（mitoxantrone)、莫法囉汀（mofarotene)、莫格莫斯汀 (molgramostim)、單株抗體、人類慢性性腺激素；單構脂A +分支桿菌細胞壁sk、莫大摩（mopidamol)、多重藥物抗性 基因抑制劑、多重腫瘤抑制劑-1系之治療、芬菜抗癌劑、 mycaperoxide B、分支桿菌細胞壁提取物、米瑞伯同 (myriaporone)、N-acetyldinaline、N-經取代苯醯胺、那法 瑞林（nafarelin)、那葛絲蒂（nagrestip)、那噪克松（naloxone) +潘他°坐新（pentazocine)、那帕文（napavin)、那非替濱 (naphterpin)、那托格汀（nartograstim)、萘達鈿（nedaplatin)、 奈莫柔比星（nemorubicin)、奈立膦酸（neridronic acid)、中

性内胜肤酶、尼魯米特（nilutamide)、尼沙徽素（nisamycin)、 一氧化II調節劑、一氧化氮抗氧化劑、尼吐林（nitrullyn)、 06-苄鳥嘌呤、奥曲肽（octreotide)、歐江塞酮（okicenone)、 寡核苦酸、歐那司酮（onapristone)、昂丹司瓊恩 (ondansetron)、歐雷西（oracin)、口服胞激素誘導劑、奥馬 銘（ormaplatin)、歐斯瓊（osaterone)、奥沙利銘（oxaliplatin)、 奥講黴素（oxaunomycin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、太平 洋紫杉醇類似物、太平洋紫杉醇衍生物、帕盧胺 (palauamine)、palmitoylrhizoxin、帕米膦酸（pamidronic acid)、人參三醇（panaxytriol)、潘密費（panomifene)、旁菌 素（parabactin)、帕折普汀（pazelliptine)、培門冬酵素 (pegaspargase)、培第西（peldesine)、戊聚糖聚硫酸鈉、噴 司他丁（pentostatin)、潘崔0坐（pentrozole)、培福柏 O:\89\89494.DOC -21- 1359659 (perflubron)、培填酿胺（perfosfamide)、紫蘇子醇（perillyl alcohol)、芬那諾黴素（phenazinomycin)、苯乙酸鹽、構酸 酶抑制劑、匹西班尼（picibanil)、匹羅卡品（pilocarpine)鹽 酸鹽、π比柔比星（pirarubicin)、0比曲克辛（piritrexim)、placetin A、placetin B、血·漿素原活化子抑制劑、翻複合物、始化 合物、翻·三胺複合物、波費美鈉（porfimer sodium)、波費 洛徽素（porfiromycin)、布第尼松（prednisone)、丙基雙0丫丁 σ定、前列腺素J2、proteasome抑制劑、蛋白質A系免疫調節 劑、蛋白質激酶C抑制劑、微藻、蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制 劑、嘌呤核苷酸磷酸酶抑制劑、紫嘌呤、吡唑吖丁啶、吡 氧化血紅素聚氧乙稀共扼物、raf括抗劑、雷替曲塞 (raltitrexed)、拉莫司瓊恩（ramosetron)、ras法尼基（farnesyl) 蛋白質轉移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去曱基 化雷利匹丁（retelliptine)、銖 Re 186依鱗（etidronate)、利索 新（rhizoxin)、核酸酵素（ribozymes)、RII視黃醯胺 (retinamide)、羅格替胺（rogletimide)、羅哈土克 (rohitukine)、羅莫肽（romurtide)、羅奎莫克斯（roquinimex)、 路濱酮（rubiginone)Bl、路波西（ruboxyl)、沙費醇 (safingol)、沙托濱（saintopin)、SarCNU、沙可費醇 (sarcophytol)A、沙格司亭（sargramostim)、Sdi 1 類似劑、司 莫司汀（semustine)、衰老衍生抑制劑1、正意寡核苷酸、訊 號傳導抑制劑、訊號傳導調節劑、單鏈抗原結合蛋白、西 佐糖（sizofiran)、布佐生（sobuzoxane)、棚卡納（sodium borocaptate)、苯基乙酸納、蘇凡醇（solverol)、生長激素結

O:\89\89494.DOC -22- 1359659 合蛋白質、索納明（sonermin)、斯帕福斯酸（sparfosic acid)、 斯匹卡黴素（spicamycin)D、螺莫司汀（spiromustine)、斯皮 潘丁（splenopentin)、海綿素（spongistatin)l、鯊烯胺 (squalamine)、幹細胞抑制劑、幹細胞分化抑制劑、絲第帕 醯胺（stipiamide)、基質裂解素（stromelysin)抑制劑、硫諾辛

(sulfinosine)、過度活動血管活動腸胜肽拮抗劑、蘇拉第達 (suradista)、蘇拉明（suramin)、苦馬豆素（swainsonine)、合 成葡萄胺聚糖、他莫司汀（tallimustine)、甲埃他莫芬 (tamoxifen methiodide)、牛確莫司汀（tauromustine)、他佐 囉；丁（tazarotene)、替可嘎蘭納（tecogalan sodium)、替加氟 (tegafur)、錄 °南鑌（tellurapyrylium)、端粒酶抑制劑

(telomerase inhibitors)、替莫波芬（temoporfin)、替英嗤胺 (temozolomide)、替尼泊苷（teniposide)、tetrachlorodecaoxide、四 氮明（tetrazomine)、阿樸菲型異喧琳生物驗（thaliblastine)、 硫卡洛林（thiocoraline)、血小板生成素、血小板生成素類似 物、胸腺法新（thymalfasin)、胸腺生成素受器激動劑、，斯摩 崔那（thymotrinan)、曱狀腺刺激荷爾蒙、茜草紫（tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明（tirapazamine)、二氯二茂鈦 (titanocene bichloride)、托西丁（topsentin)、托瑞米芬 (toremifene)、全能性幹細胞因子、轉譯抑制劑、A酸 (tretinoin)、三乙醯尿苦酸（triacetyluridine)、曲西利濱 (triciribine)、曲美沙特（trimetrexate)、曲普瑞林 (triptorelin)、托比西隆（tropisetron)、托羅利德 (turosteride)、赂胺酸激酶抑制劑、蒂菲斯丁（tyrphostins)、 O:\89\89494.DOC -23- 1359659 UBC抑制劑、烏苯美司（ubenimex)、尿生殖竇衍生生長抑制 因子、尿激酶受器拮抗劑、維普德（vapreotide)、伐利林 (variolin)B、載體系統、紅血球基因治療、維利蘇 (velaresol)、維利明（veramine)、維丁（verdins)、維替泊芬 (verteporfin)、長春瑞賓（vinorelbine)、比尼拉第 (vinxaltine)、維塔辛（vitaxin)、伏氣唾（vorozole)、扎諾特 倫（zanoterone)、折尼鉑（zeniplatin)、亞苄維（zilascorb)及淨 司他丁 司替美（zinostatin stimalamer)。 較佳醫藥組合物及劑型含有大於約25重量百分比活性成 分（即沙利竇邁或其醫藥上容許前藥、鹽類、溶劑化物、水 合物或晶籠化合物）。醫藥組合物及劑型包含於本發明中者 含有活性成分之量約30重量百分比至約5〇重量百分比，較 佳約35重量百分比至約45重量百分比，且最佳為約4〇重量 百分比之總組合物或劑型。 个货啊之晉樂組合物及劑型較佳含有少於約乃重量百分 比之總組合物或劑型之量之a 1您或多種賦形劑。醫藥組合勒 及劑型包含於本發明中者含 茶3有賦形劑之量約50重量百分tt 至約7〇重量百分比，較佳約55重量百分比至約65重量百另 ^ ’且最佳為約6〇重量百分比之總組合物或劑型。. 賦形劑包括載劑、稀釋劑、t · 真充纲、潤滑劑及助滑劑， 本發明之一具體實施例中包含 匕3 —種包括沙利竇邁及載劑、 稀釋劑或填充劑之醫藥組合物 物此载劑、稀釋劑或填充漸 較佳由約5 0重量百分比至約7 5曰 一 ' 月 L 5重1百分比，較佳為約55ί Ε百分比至約65重量百分比。— 季乂佳醫樂組合物另包括另

O:\89\89494.DOC -24- 1359659 量為約0.01重量百分比至約4重量百分比之潤滑劑或助^ 劑，較佳為約〇 1重量百分至約1重量百分比。於另〜具體 實施例中，此組合物另包括分散劑，較佳為含量約1至& 王約8 重量百分比，更佳為約1至約3重量百分比。 適合用於醫藥組合物及劑型之載劑、稀釋劑及填充舞丨& 括（但未限於）碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、三價硫酸辑、^ 基曱基纖維素鈣、纖維素、纖維素（例如微結晶纖維素、μ 化微結晶纖維素及纖維素乙酸鹽）、dextrates、糊精、士 >b 疋 糖（葡萄糖）、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、matitcil Λ 麥芽糊精、麥芽糖、山梨糖醇、澱粉（例如預明膠化澱粉）、 蔗糖、糖及木糖醇。 預明膠化澱粉之一例為SPRESS B-820。微結晶纖維素之 適合型式包括（但不限於）市售商品如AVICEL-PH-i〇1、 AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可取自 FMC公司，American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus

Hook, PA) ' PROSOLV SMCC 90HD(Penwest, Patterson, NY) 及其混合物。載劑、稀釋劑及填充劑亦可使用於預混合。 可用於本發明醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括（但不限 於）瓊脂、硬脂酸鈣、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘.油、甘油 棕櫚酸硬脂酸酯、氫化植物油（例如玉米由、棉仔油、橄欖 油、花生油、芝麻油、大豆油及葵花油）、氧化鎂、硬脂酸 鎮、己六醇、泊洛沙姆（poloxamer)、二醇（如乙二醇）、苯 曱酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、硬脂酸、 滑石、硬脂酸鋅及其混合物。 O:\89\89494.DOC -25- 1359659 *月幻匕括，例如合成矽石膠體二氧化石夕之凝固型噴霧 劑、三碎酸鎂、粉末纖維素、熱解二氧切產物（例如麻州 貝 at>〇t C〇.販售之CAB_〇-SIL)、澱粉、矽膠（syloid) ^ ^ (AEROSIL 200 , φ W.R. Grace Co. of Baltimore, MD 製& ) e石、二價磷酸鈣及其混合物。若需要時，一般併 入醫藥組合物或劑型所使用潤滑劑之量少於約1重量百分比。 ^發明la合物中使用崩散劑以提供當暴露於水溶液環境 中日守鍵劑之分解’含有太多崩散劑之键劑可能於儲存時即 會分解，而含太少崩散劑之錠劑可能於所欲條件下不能以 所欲述率刀解，因此，足量之崩散劑不僅不能太多亦不能 太少以不利地改變形成本發明組合物所使用之活性成分之 釋放。使用之崩散劑之量依據調配物型式而變化，且為此 項技藝中熟習此藝者所容易辨別。可用於本發明醫藥组合 物及劑型之崩散劑包括（但未限於）壤脂-€脂、藻穋（例如萍 膠酸）、碳_、幾基甲基纖維素、纖維素（例如經基丙基纖 維素、微結晶纖維素及石夕化微結晶纖維素）、黏土、膠體二 氧化石夕、交聯纖維素鋼、交聯聚乙料吼錢酮、樹膠、 石夕酸鎮紹1基纖維素、一cdllnp〇tassium、藻膠酸納、 乙醇_粉、澱粉(例如預明膠化搬粉、馬鈐箸殿粉及木 薯粉澱粉）及其混合物。 醫藥組合物及劑型亦可含右、怎卩 ^ j 3有濕潤劑、乳化劑及pH緩衝劑。 適於投藥之本發明醫藥組合物可以個別劑量型式呈現， 例如膠囊劑(例如gelcaps)、粒劑、錠劑、口含錠、菱形劑、 消散劑及栓劑’各含有預定量之活性成分，e粉末或顆粒' —

O:\89\89494.DOC -26- 1359659 溶液或懸浮液’於水溶液或非水溶液、水包油乳劑或油包 水液體乳劑中。由於其投藥情形，錠劑、粒劑及膠囊劑以 較佳口型單位劑型呈現。 較佳鍵劑' 粒劑及膠囊劑含有約5〇 mg至約500 mg之醫藥 組合物（即活性成分及賦形劑），更較佳約125 mg至約500 mg 之組合物。本發明特定單一單位劑型含5〇、1〇〇、15〇、2〇〇、 250、300、350、400、450、500、750或 1000 mg之活性成 分。膝囊劑可為任何尺寸，標準尺寸之例包括#〇〇〇、#〇〇、 〇 #1 #2 #3、#4及 #5，參閱 Remingt〇n's pharmaceutical page 1658-1659(Alf〇nso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18th ed., 1990) 5 本發明較佳膠囊劑之尺寸為#〇、或料。 本毛月之特疋具體實施例包含單一單位劑型，重約125 mg’其中約5〇 mg為活性成分。在此具體實施财，此組合 物較佳係裝载於尺寸#4之膠囊中。另—具體實施例中重約 8 ”令、力10〇 mg為活性成分，於此具體實施例中， 組合物較佳係裝载於尺寸#2之勝囊中。再另—具體實施例 中重...勺500 mg，其中約2〇〇 mg為活性成分，於此具體實施 例中組合物較佳係、裝載於尺寸#〇之膠囊中。 表1說明包含於本發明之沙利竇邁口服劑型之例：

O:\89\89494.DOC •27- 1359659 由於水可促進某些化合物之降解，本發明亦涵括含有活 性成分之無水醫藥組合物及劑型，例如，水之添加（例如5%) 於製藥領域上係廣泛被接受的，為一種模擬上架週期之方 法，即，長期保存以測定過期之上架週期特徵或調配物穩 定性，參閱 Jens T. Carstensen，Drug Stability:Principles &

Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995 pp 379-80。實際上，水及熱會加速分解，因此，水於調配物 之景_/響可為重要顯著，由於水氣及/或溼度為調配物於製 造、處理、包裝、儲存、運送及使用時一般會遭遇者。 無水醫藥組合物應可被製備及儲存而維持無水的性質， 因此，無水级合物較佳使用已知可防止暴露於水之物質來 包裝’使其可包裝於處方套組中。適當包裝之例包括（但未 限於）完全密封的封裝⑽、塑膠等、單位劑量容器、發泡 劑包及長條包。 在此方面’本發明涵括一種製備目體醫藥調配物之力 法，包括活性成分及賦形劑混合於無水或 下之-種活性成分，其中此成分實質上不含水。二 =步包㈣健度條件中包裝此無水或無吸濕性固體調 :物。經使用此條件，降低與水接觸之風險且可預 貝上降低活性成分之降解。 一 本發明另涵括無乳糖醫藥組合物及劑型。包含為一 文==性成分之組合物及劑型較佳者為無乳糖，如本 為實質上不足wtH之量（若含有時） 飞一級胺之活性成分降解之

〇:\89\89494.DOC -28- 1359659 本發明無乳糖組合物可包含此項技藝中所孰知及 usppoaV^xvD所列出者，其以弓丨用文獻併入本文。—般 而言，減糖組合物包含活性成分、黏合劑/填充劑及濁滑劑， 以醫藥上相容及醫藥上容許之量。較佳無乳糖劑型包含一種 活性成分、微結晶纖維素、預明膠化澱粉及硬脂酸鎂。 劑型之製法 本發明之劑型可以製藥上任何方法製備，但所有方法包 括將活性成分帶入相關賦形劑之步驟，而賦形劑由一或多 種必要成分所組成。一般而言，以均勻混合活性成分及液 體賦形劑或細微分開固體賦形劑，或兩者皆有，而製備此 組合物，必要時，將產物塑形至所欲呈現者。若需要時， 旋劑可以標準水溶液或非水溶液技術塗覆。 本發明之錠劑或粒劑可經壓製或模塑而製備，可選擇含 一或多種輔助成分，壓製錠劑可經於適當機器中壓製活性 成分為不流動的型式，如粉劑或顆粒，可選擇與上述賦形 劑及/或表面活性或消散劑混合。經模塑鍵劑可以於適當機 器中模塑與惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之.混合 物。本發明之膠囊化劑型可使用曱基纖維素、藻膠酸鈣或 明膠之膠囊而製成。 篩選 製造本發明醫藥組合物之方法較佳包括活性成分之筛 選’較佳者為將活性成分通過具有孔徑約4 3 〇微米至約7 5 〇 微米之篩網，更較佳為將活性成分通過具有孔徑約6〇〇微米 O:\89\89494.DOC •29- 至約720微米之餘 且右 ' 。—具體實施例中，將沙利竇邁通過 具有孔控约71 〇料半+ & # /、師，用。依據使用之賦形劑，篩網孔徑 J叮受化，例如，由& 士， 劑及結合劑較佳通過具有孔徑約430 以^ 米之_，更較佳為通過具有孔徑約_微 Γ / .2()微米之_網’最佳為通過具有孔徑約710微米之 ^。騎劑較佳通過較小孔徑，例如約150微米至約250 说米之篩網。於— 、具體只施例中，將潤滑劑通過210微米孔 徑之篩網。 預混合 人:成刀4選過後，賦形劑及活性成分較佳混合於擴散混 〇态中，於—具體實施例中，混合時間約為1分鐘至約50分 車义佳、力5刀鐘至約45分鐘，更較佳地，混合時間約1〇分 鐘至約40分鐘，且最佳混合時間約1〇分鐘至⑽分鐘。於 另一具體實施例中，混合時間約15分鐘。 /當使用一種以上賦形劑時，在與.活性成分混合之前，賦 形劑可於攪動攪拌中混合約i分鐘至約2〇分鐘，較佳約5分 鐘至約1 〇分鐘。 滾輪壓製 於一具體實施例中，預混合物可通過於排放處連接著槌 擊軋模器之滾輪麼製機。 終混合 當使用潤滑劑時，例如硬脂酸鎂，潤滑劑與完成此醫藥 組合物製程終點之預混合物混合，此額外混合較佳約1分鐘 至約10分鐘’更較佳約3分鐘至約5分鐘。 O:\89\894M.DOC -30- Ϊ359659 封裝於膠囊 然後將此調配物遇合物封姑 封裝於所欲尺寸膠囊殼之膠囊 例如使用膠囊填充機或迴轉錠劑壓製機。 套组 含有本文揭示之醫藥組合物或劑型之醫藥包裝或套組亦 函括於本發明t —套組之例包含依官 或生物製品之使用及銷售所指干之止-$樂°° 所才日不之告不，該告示反應出於 官方許可製造、使用或銷售於人類給藥。 治療及預防之方法 本發明亦關於治療及預防病患中廣範圍疾病及病症之方 法（例如哺乳動物，包括人類）。此等疾病及病症之例包括（但 未限於）痲瘋病、慢性移植物_對·宿主疾病、類風濕關節炎、 類肉瘤病、炎症性病症（例如皮膚炎症）、炎症性腸病及癌 症。可使用本發明醫藥組合物及劑型治療之癌症例如包括 (但未限於）頭、頸、眼、口、喉、皮下組織、淋巴結' 食道、 胸腔、骨頭、腸、肺、結腸、直腸、胃、心臟、前列腺、 礼房、卵巢、腎上腺、腎臟、肝臟、胰臟及腦之原發性及 矛夕轉性癌。可被治療癌症之特定例包括（但未限於）AIDS相 關白血病及成人τ_細胞白血病淋巴瘤；肛門上皮細胞癌； 星狀細胞瘤；膽管癌；膀胱癌，包括膀胱上皮細胞癌；腦 炎’包括神經膠質母細胞瘤及骨髓母細胞瘤；乳癌，包括 乳房上皮細胞癌；子宮頸癌；絨毛膜癌；結腸癌，包括結 腸直腸上皮細胞癌；子宮内膜癌；食道癌；尤文氏（Ewing，s) 肉瘤；胃癌；懷孕滋養層上皮細胞癌；神經膠質瘤；多毛

O:\89\89494.DOC 31 - 1359659 細胞白血病；頭及頸上皮細胞癌；血液腫瘤，包括急性及 慢性淋巴細胞及脊髓性白血病；肝細胞癌；卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤；腎癌；多發性骨髓瘤；上皮内贅瘤，包括 鲍溫病（Bowen’s disease)及柏哲德氏病（Paget’s disease);肝 癌；肺癌’包括小細胞癌；琳巴瘤，包括何傑金氏病 (Hodgkin's disease)、淋巴細胞淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、 柏特氏（Burkitt's)淋巴瘤、擴散大細胞淋巴瘤、濾泡混合性 淋巴瘤及淋巴母細胞性淋巴瘤；淋巴細胞性白血病；神經 母細胞瘤；口腔癌，包括鱗狀細胞癌；卵巢癌，包括由彼 等上皮細胞、基質細胞、生殖細胞及間質引起之癌症；胰 臟癌；前列腺癌；直腸癌；肉瘤，包括軟組織肉瘤、平滑 肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤；皮膚 癌，包括黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、基質細胞癌及鱗狀細 胞癌，睪丸癌，包括睪丸上皮細胞癌及生殖細胞腫瘤（例如 精細胞瘤、非精細胞瘤[奇胎瘤、絨毛膜癌])、基質瘤及生 殖細胞瘤；甲狀腺癌，包括甲狀腺腺癌及髓質癌；及腎癌， 包括腺癌及韋姆氏（Wilm，s)瘤^ ”結腸直腸癌（c〇1〇rectal

CarCin〇ma)"係指結腸、乙狀結腸及/或直腸以及結腸、乙狀 結腸及/或直腸附近之皮膚組織、器官、血液及血管之疾病。 可使用本發明醫藥組合物治療之其他疾病及病症揭示於 之U.S·專利案5,712,291及6,235,756號，兩者皆以引 用文獻倂入本文中。 本發明亦涵括降低或預防與化療或放射線治療有關之副 作用之方法’其包含投予需要之病患本發明有效量之

O:\89\89494.DOC -32- 1359659 A預，之醫tla合物或劑型以降低與化療或放射線治療有 關之田,j作用。此具體實施例包括醫藥組合物及劑型之使用 乂防止或冶療與化療或放射線治療有關之副作用，包括引 起病患對化療或放射線治療之耐受性。 ”化療或放射線治療有關之副作用之例包括（但不限 於）月腸中母，如（但未限於）早期及後期形成腹瀉及腸胃 服氣’反月’ °區吐；厭食；白血球減少；貧血；中性球減 少；衰弱；腹部痙攣；發燒；疼痛；體重減輕；脫水；脫 毛症’呼吸因難；失眠症；暈眩；黏膜炎；口乾及腎衰竭。 投予病患活性成分之確實量可依據各種因子變化，例如 (但未限於）欲治療或預防之疾病或病症、特定活性成分及其 投予方法。例如，劑量及/或劑量頻率亦可依據病患之年 齡、體重、反應及過去醫療病史。彼等熟習此藝者依據下 列因子可輕易選擇適當劑量療法，例如文獻中報告之劑量 及 Physician's Desk Reference®(55th ed.，2001)所建議者。 本發明之一具體實施例中，口服投予活性成分且每曰投 予量約50至约2000 mg ’較佳約50至約1〇〇〇 mg，且更較佳 約50至約800 mg。於一較佳具體實施例中，活性成分之推 薦量為約200 mg至約800 mg。 實施例 參考下列實施例可更完全了解本發明之具體實施例，雖 然此等實施例意欲作為依據本發明製作之醫藥組合物及劑 型之例證’但無意限制本發明於下列實施例中《所有組成 分以重量表示’除非有其他具體指明者。 O:\89\89494.DOC •33- 1359659 實施例1 : 200 mg沙利竇邁膠囊劑 表2說明一組調配物及200 mg沙利竇邁單一劑量單位之 單一調配物，即，約40重量百分比，於尺寸#0膠囊中。 表2. 200 mg沙利竇邁膠囊劑之調配物 材料 重量百分比 總量(mg/鍵） 總量(kg/組） 沙利竇邁 40.0% 200 mg 16.80 kg 預明膠化玉米澱粉，NF 59.5% 297.5 mg 24.99 kg 硬脂酸鎂 0.5% 2.5 mg 0.21 kg 總數 100.0% 500 mg 42.00 kg 將預明膠化玉米澱粉（SPRESS B-820)及沙利竇邁成分通 過710/zm篩子，然後裝載於具有插入板之擴散混合器中混合 15分鐘，將硬脂酸鎂通過210#m篩子並加至擴散混合器中， 然後使用Dosator型膠囊填充機將混合物封入尺寸#0之膠囊 中，每個膠囊500 mg(每組8400顆膠囊）。 實施例2 : 100 mg沙利竇邁錠劑 表3說明一組調配物及100 mg沙利竇邁單一劑量單位之 單一調配物，即，4 0重量百分比之沙利竇邁單一劑量鍵:劑。 表3. 100 mg沙利竇邁錠劑之調配物 材料 重量百分比 總量(mg/鍵) 總量(kg/組) 沙利竇邁 40.0% 100.00 20.00 微結晶纖維素，NF 53.5% 133.75 26.75 泊洛尼克(pluronic)F-68界面活性劑 4.0% 10.00 2.00 A型交聯纖維素納，NF 2.0% 5.00 1.00 硬脂酸鎂，NF 0.5% 1.25 0.25 總數 100.0% 250.00 mg 50.00 kg 將微結晶纖維素、交聯纖維素鈉及沙利竇邁成分通過#30 網孔之篩子（約430 //至約655 // )，將泊洛尼克F-68®(JRH Biosciences, Inc. of Lenexa，KS 製造）界面活性劑通過 #20網 孔之篩子（約457 "至約1041#)。將泊洛尼克F-68®界面活性 O:\89\89494.DOC -34- 1359659 劑及0.5 kg交聯纖維素鈉裝載於16 qt.雙殼翻滚攪拌器中並 混合5分鐘，然後將此混合物移轉至3立方呎雙殼翻轉攪拌 器，於此中加入微結晶纖維素並攪拌約5分鐘，加入沙利竇 邁並混合25分鐘，將此預混合通過於排放處連接著槌擊軋 模器之滚輪壓製機並往回移動至翻轉攪拌器中，將殘留交 聯纖維素鈉及硬脂酸鎂加至翻轉攪拌器中並混合3分鐘，最 終混合物於旋轉錠劑壓製機中壓製每顆為250 mg之錠劑 (每組200,000顆錠劑）。 實施例3 :先前技藝之沙利竇邁劑量單位 表4說明先前技藝之一組調配物及50 mg沙利竇邁單一劑 量單位之單一調配物，即，12.5重量百分比之沙利竇邁單 一劑量膠囊劑，尺寸為#0。 表4. 50 mg沙利竇邁單一劑量單位之調配物，尺寸為#0 材料 重量百分比 總量(mg/敍；） 總量(kg/組） 沙利竇邁 12.5% 50.0 7.50 微結晶纖維素 15.0% 60.0 9.00 科利當(Kollidon)90F USP1 3.0% 12.0 1.80 硬脂酸NF 1.0% 4.0 0.60 膠體二氧化矽 0.2% 0.8 0.12 交聯普維嗣(Crospovidone)NF 4.0% 16.0 2.40 無水乳糖，NF 64.3% 257.3 38.58 總數 100.0% 400.0 mg 60.00 kg O:\89\89494.DOC -35- 1

亦由BASF製造為普維酮90F USP 將微結晶纖維素、科利當90F、硬脂酸、膠體二氧化矽、 交聯普維酮及無水乳糖個別秤重並通過710 //篩網，將此粗 材料轉移至缽或費爾德攪拌器中。隨後，將磨碎的秤重沙 利竇邁並加至通過筛網之粗材料中，隨後加入無水乳糖 1359659 中。將混合物混合約2.5分鐘至約6分鐘，直到混合物為均 質的。將混合物通過旋轉鍵劑壓製機（Alexanderwerk Compactor WP 50 N/75)中壓製，之後，使用 ZanasiAZ20封 膠機將混合物裝入膠囊中（每組150,000顆膠囊），將摻混之 混合物裝載至尺寸#0之硬明膠膠囊中，成為所欲之填充粉 末及50 mg之沙利竇邁。 雖然本發明已關於特定具體實施例作描述，但對彼等熟 習此藝者在不違反本發明之精神及如申請專利範圍定義之 範疇下可作各種改變及改質，亦計晝將此等改質包含於附 錄之申請專利範圍之範疇中。 O:\89\89494.DOC 36-

Claims (1)

1. 一種尺寸4膠囊劑形式之單J單彳立劑係包含5〇 mg I359659]^^J 拾、申請專利範圍： 第092132008號專利申請案 中文f請專利範重1 〇〇年8月） 書/日&充 沙利竇邁及7 4 m g預明膠化玉米澱粉之均勻摻和物。 2. 如申請專利範圍第1項之劑型，其進一步包含硬脂酸鎂。 3. 如申請專利範圍第2項之劑型，其中硬脂酸鎂存在之量為 4‘如申請專利範圍第1項之劑型，其内容物重125 。 5· —種尺寸2膠囊劑形式之單一單位劑型，其内容物重25〇 mg，且其係包含1〇〇 mg沙利竇邁及預明膠化玉米澱粉。 6. 如申請專利範圍第5項之劑型，其進一步包含硬脂酸鎂。 7. —種尺寸0膠囊劑形式之單一單位劑型，其係包含2〇〇mg 沙利竇邁及297.5 mg預明膠化玉米澱粉之均句摻和物。 8. 如申請專利範圍第7項之劑型，其進一步包含硬脂酸鎮。 9. 如申請專利範圍第8項之劑型，其中硬脂酸鎂存在之量為 2.5 mg。 10. 如申請專利範圍第7項之劑型，其内容物重5〇〇mg。 11. 如申請專利範圍第HO項巾任—項之劑型，其係用於以 醫藥組合物治療或預防痲瘋病、慢性移植物-對-宿主疾 病、類風濕關節炎、類肉瘤病 '炎症性病症、炎症性腸 病或癌症。 12. 如申請專利範圍第"項之劑型，其中該疾病為癌症。 13. 如申請專利範圍第12項之劑型，其中該癌症為頭、頸、 眼、口、喉、皮下組織、淋巴結、食道、胸腔、骨頭、 腸、肺、結腸、直腸、胃、心臟、前列腺、乳房、印巢、 89494-1000829.doc ^59659 腎上腺、腎臟、肝臟、姨臟或腦之原發性及移轉性癌。 14，如申請專利範圍第13項之劑型，其中該癌症為結腸直腸癌。 15. 一種供以膠囊投藥之醫藥組合物，其包含以組合物之總 重量計約40%之沙利竇邁及以組合物之總重量計約60% 之預明膠化澱粉。 16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其進一步包含以 組合物之總重量計約0.005至0.008°/❶之硬脂酸鎂。

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