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PT1562556E - Composições farmacêuticas e formas de dosagem de talidomida - Google Patents

Composições farmacêuticas e formas de dosagem de talidomida Download PDF

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PT1562556E
PT1562556E PT37835675T PT03783567T PT1562556E PT 1562556 E PT1562556 E PT 1562556E PT 37835675 T PT37835675 T PT 37835675T PT 03783567 T PT03783567 T PT 03783567T PT 1562556 E PT1562556 E PT 1562556E
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PT
Portugal
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dosage form
oral dosage
thalidomide
individual
capsule
Prior art date
Application number
PT37835675T
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English (en)
Inventor
Paul D Angio
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
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Description

ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas e formas de dosagem de talidomida" 0 presente invento refere-se a formas de dosagem compreendendo talidomida. A talidomida é um composto racémico vendido com o nome comercial de THALOMID® e denominado quimicamente por oi-(N-ftalimido) glutarimida ou 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-ÍH- isoindole-1,3(2H)-diona. A talidomida foi desenvolvida originalmente para tratar os enjoos matinais mas devido a efeitos tetragénicos foi retirada da utilização. A talidomida está actualmente aprovada nos Estados Unidos da América para o tratamento de eritema nodoso leproso em humanos. Physician's Desk Reference®, 1081-1085 (55th ed., 2001). A talidomida tem sido utilizada declaradamente em pacientes com lepra, doença crónica de enxerto-versus-hospedeiro, artrite reumatóide, sarcoidose, várias doenças inflamatórias da pele e doença inflamatória do intestino. Ver em geral, Koch, H.P., 22 Prog. Med. Chem. 165-242 (1985). Ver também, Moller, D.R., et al., 159 J. Immunol. 5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al., 117 Gastroenterology 1278-1287 (1999); e Ehrenpreis, E.D., et al., 117
Gastroenterology 1271-1277 (1999). Tem sido ainda alegado que a talidomida pode ser combinada com outros fármacos para tratar isquemia/reperfusão associada a oclusão coronária e cerebral. Patente dos E.U.A. N.° 5 643 915.
Mais recentemente, a talidomida tem sido utilizada no tratamento de tipos específicos de cancros. Estes incluem mieloma múltiplo refractário, cérebro, melanoma, mama, cólon, mesotelioma e carcinoma de células renais. Ver, e.g., Singhal, S., et al., 341(21) New England J. Med., 1565-1571 (1999); e Marx, G.M., et al., 18 Proc. Am. Soc. Clln.
Oncology, 454a (1999). Foi ainda noticiado que a talidomida tem sido utilizada para prevenir o desenvolvimento de cardiomiopatia crónica em ratos causada por doxorrubicina. Costa, P.T., et al., 92(10:suppl. 1) Blood, 235b (1998).
Outros relatos relativos à utilização de talidomida no tratamento de cancros específicos incluem combinação com 2 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ carboplatina no tratamento de glioblastoma multiforme. McCann, J., Drug Topics 41-42 (21 de Junho de 1999) . A talidomida tem também sido utilizada declaradamente como um antiemético durante o tratamento de astrocitoma. Zwart, D., 16(12) Arzneim.-Forsch., 1688-1689 (1966). Um método de inibição da angiogénese é revelado pela Patente dos E.U.A. N.° 6 235 756 BI. A talidomida é administrada a pacientes oralmente. Presentemente, a talidomida é administrada oralmente num invólucro de cápsula de tamanho #0 constituindo 12,5 por cento em peso em relação ao peso total da composição. O peso do enchimento da cápsula é 400 mg, pelo que apenas estão incluídos 50 mg de talidomida por cápsula. Para utilização no tratamento de doenças tais como cancro, porém, são habitualmente requeridas dosagens de 200 mg a 800 mg. Por conseguinte, os pacientes podem ter que ingerir 4 a 16 cápsulas de talidomida para receber uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco. Por causa do grande tamanho da cápsula #0 e da grande quantidade de talidomida requerida para tratar certas doenças e condições, o cumprimento pelo paciente pode ser problemático. Para ser específico, alguns pacientes podem não tomar talidomida na sua forma de dosagem oral actualmente disponível tão frequentemente ou nas grandes quantidades necessárias para tratar eficazmente a sua doença. Por conseguinte, existe uma necessidade para novas formas farmacêuticas de dosagem de talidomida.
Este invento abrange novas formas farmacêuticas de dosagem de talidomida. Em particular, o presente invento refere-se a uma forma de dosagem oral unitária individual compreendendo talidomida e um excipiente, onde a forma de dosagem oral contém talidomida numa quantidade de 35 a 45 por cento em peso da forma de dosagem oral total e o excipiente numa quantidade de 55 a 65 por cento em peso da forma de dosagem oral total, onde o excipiente é um transportador, diluente ou carga, e onde o transportador, diluente ou carga é amido pré-gelatinizado. As novas formas de dosagem aqui descritas podem ser utilizadas em métodos para tratamento ou prevenção de doenças e condições tais como, mas não limitadas a, lepra, doença crónica de enxerto-versus-hospedeiro, 3 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ artrite reumatóide, sarcoidose, uma condição inflamatória, doença inflamatória do intestino e cancro.
DEFINIÇÕES
Como aqui utilizado e a não ser que indicado de outro modo, uma composição que está "substancialmente isenta" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20 por cento em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 10 por cento em peso, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 5 por cento em peso, e muito preferivelmente menos do que cerca de 3 por cento em peso do composto.
Como aqui utilizado e a não ser que indicado de outro modo, o termo "estereomericamente pura" significa uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e está substancialmente isenta de outros estereoisómeros desse composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral estará substancialmente isenta do enantiómero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto possuindo dois centros quirais estará substancialmente isenta de outros diastereómeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80 por cento em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 20 por cento em peso de outros estereoisómeros do composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90 por cento em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 10 por cento em peso dos outros estereoisómeros do composto, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95 por cento em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 5 por cento em peso dos outros estereoisómeros do composto, e muito preferivelmente mais do que cerca de 97 por cento em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 3 por cento em peso dos outros estereoisómeros do composto.
Como aqui utilizado e a não ser que indicado de outro modo, o termo "enantiomericamente pura" significa uma composição estereomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral. 4 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
Como aqui utilizado, a não ser que especificado de outro modo, o termo "sal(ais) farmaceuticamente aceitável(eis)" como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, sais de porções ácidas ou básicas de talidomida. As porções básicas são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorqânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis. Ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, acético, fórmico, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinâmico, oleico, tânico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico, glucónico, glucarónico, sacárico, isonicotínico, metanossulfónico, etanossulfónico, p-toluenossulfónico, benzenossulfónico, ou ácidos pamóicos (i.e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico ou nítrico. Compostos que incluem uma porção amina podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, para além dos ácidos mencionados acima. Porções químicas que são ácidas por natureza são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos destes sais são sais de metal alcalino ou alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio ou ferro.
Como aqui utilizado para descrever um composto ou porção química, o termo "derivado" significa um composto ou porção química onde o grau de saturação de pelo menos uma ligação foi modificado (e.g., uma ligação simples foi alterada para uma ligação dupla ou tripla) ou onde pelo menos um átomo de hidrogénio está substituído por um átomo ou por uma porção química diferentes. Exemplos de átomos ou porções químicas diferentes incluem, mas não estão limitados a, halogéneo, oxigénio, azoto, enxofre, hidroxi, metoxi, alquilo, amina, amida, cetona e aldeído. 5 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
Como aqui utilizado e a não ser que indicado de outro modo, o termo "pró-fármaco" significa um derivado de um composto que se pode hidrolisar, oxidar ou de outro modo reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para proporcionar o composto. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de talidomida que incluem porções bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureidas bio-hidrolisáveis e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis. Outros exemplos de pró-fármacos incluem derivados de talidomida que incluem porções -NO, -NO2, -0N0 ou -ONO2.
Como aqui utilizados e a não ser que indicado de outro modo, os termos "carbamato bio-hidrolisável", "carbonato bio-hidrolisável", "ureida bio-hidrolisável", "fosfato bio-hidrolisável" significam um carbamato, carbonato, ureida ou fosfato, respectivamente, de um composto que: ou 1) não interfere com a actividade biológica do composto mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração da acção, ou inicio da acção; ou 2) é biologicamente inactivo mas é convertido in vivo no composto biologicamente activo. Exemplos de carbamatos bio-hidrolisáveis incluem, mas não estão limitados a, alquilaminas inferiores, etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéteraminas.
Como aqui utilizado e a não ser que indicado de outro modo, o termo "éster bio-hidrolisável" significa um éster de um composto que: ou 1) não interfere com a actividade biológica do composto mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração da acção, ou início da acção; ou 2) é biologicamente inactivo mas é convertido in vivo no composto biologicamente activo. Exemplos de ésteres bio-hidrolisáveis incluem, mas não estão limitados a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquilacilaminoalquilo, e ésteres de colina.
Como aqui utilizado e a não ser que indicado de outro modo, o termo "amida bio-hidrolisável" significa uma amida de 6 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ um composto que: ou 1) não interfere com a actividade biológica do composto mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração da acção, ou inicio da acção; ou 2) é biologicamente inactiva mas é convertida in vivo no composto biologicamente activo. Exemplos de amidas bio-hidrolisáveis incluem, mas não estão limitadas a, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácido, amidas de alcoxiacilo, e amidas de alquilaminoalquilcarbonilo.
Este invento abrange novas formas farmacêuticas de dosagem de talidomida. As formas de dosagem são adequadas para administração oral a um paciente. As formas de dosagem oral de talidomida compreendem uma percentagem em peso mais elevada de talidomida do que formas de dosagem oral anteriores do fármaco. As formas de dosagem oral de talidomida podem ser bioequivalentes às formas de dosagem oral do fármaco actualmente aprovadas pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos, ou podem proporcionar melhor biodisponibilidade do que formas de dosagem actualmente aprovadas. São também revelados kits compreendendo formas de dosagem do invento. As formas de dosagem do invento podem ser utilizadas em métodos para tratamento e prevenção de doenças e condições.
Por exemplo, a forma de dosagem unitária individual adequada para administração oral a um humano compreende: mais do que cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25 mg ou 30 mg de talidomida.
Uma concretização particular da forma de dosagem unitária individual adequada para administração oral a um humano compreende mais do que cerca de 25 mg de um ingrediente activo; e um excipiente; onde o ingrediente activo é talidomida. Preferivelmente, a quantidade de ingrediente activo é cerca de 40 por cento em peso quando o ingrediente activo é cerca de 25 mg ou mais.
Um exemplo especifico desta concretização é uma forma de dosagem unitária individual adequada para administração oral 7 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ a um humano compreendendo: cerca de 50 mg de um ingrediente activo, onde o ingrediente activo é talidomida; cerca de 74 mg de um transportador, diluente ou carga, onde o transportador, diluente ou carga é amido de milho pré-gelatinizado; e cerca de 1 mg de estearato de magnésio; onde a forma de dosagem unitária individual é uma cápsula de tamanho #0. É também descrita uma forma de dosagem unitária individual adequada para administração oral a um humano compreendendo: cerca de 40 por cento em peso de um ingrediente activo, onde o ingrediente activo é talidomida ou um seu pró-fármaco, sal, solvato ou clatrato farmaceuticamente aceitável; cerca de 53 por cento em peso de um ligante, onde o ligante compreende amido de milho pré-gelatinizado ou celulose microcristalina; cerca de 4 por cento em peso de tensioactivo; cerca de 2 por cento em peso de um desintegrante; e cerca de 1 por cento em peso de um lubrificante; onde a forma de dosagem unitária individual é um comprimido. A forma de dosagem unitária individual do invento pode ser utilizada num método para tratamento ou prevenção de lepra, doença crónica de enxerto-versus-hospedeiro, artrite reumatóide, sarcoidose, uma condição inflamatória, doença inflamatória do intestino ou cancro. Num método preferido, a doença é cancro.
Este invento abrange formas de dosagem unitária individual de talidomida racémica e estereomericamente pura. São também descritos seus pró-fármacos, sais, solvatos, hidratos e clatratos farmaceuticamente aceitáveis. A talidomida está disponível comercialmente, mas pode também ser preparada por métodos conhecidos na especialidade. Ver, e.g., The Merck Index, pág. 9182 (11.a ed.; 1989), e as referências aí reveladas.
FORMAS DE DOSAGEM
As formas de dosagem do invento contêm uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz de talidomida e 8 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ um excipiente. As formas de dosagem são adequadas para administração oral, e podem ser revestidas para reduzir ou evitar a degradação do ingrediente activo no tracto gastrointestinal.
Formas de dosagem do invento podem também conter um ou mais ingredientes activos secundários. Exemplos de ingredientes activos secundários incluem, mas não estão limitados a, fármacos anticancro. Exemplos de fármacos anticancro incluem, mas não estão limitados a: acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; cactinomicina; carboplatina; carzelesina; cisplatina; ciclofosfamida; cloridrato de brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; calusterona; caracemida; carbetímero; carmustina; cloridrato de carrubicina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazole; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferão alfa-2a; interferão alfa-2b; interferão alfa-nl; interferão alfa-n3; interferão beta-la; interferão gama-Ib; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozole; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozole; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; 9 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; testolactona; tirapazamina; fosfato de trimetrexato; mostarda de temoporfina; tenipósido; teroxirona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; triciribina; trimetrexato; glucuronato de triptorelina; cloridrato de tubulozole; uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina. Outros fármacos anticancro incluem, mas não estão limitados a: 20-epi-l,25-di-hidroxivitamina D3; 5- etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolida; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; antiproteina morfogenética dorsalizante-1; antiandrogénio, carcinoma prostático; antiestrogénio; antineoplasto; oligonucleótidos antissentido; glicinato de apidicolina; moduladores geno de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; 10 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; diaziquona; di-hidro-5-dioxamicina; dolasetrona; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de canary pox; capecitabina; carboxamida-aminotriazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína-quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; didemina B; didox; dietilnorespermina; azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; fluorodaunorrunicina cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno- bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; inibidor de receptor de factor de crescimento 1 semelhante a insulina; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; 11 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetrona; jasplaquinolido; cahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozole; factor de inibição da leucemia; alfa-interferão de leucócito; leuprolida + estrogénio + progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido dissacárido lipofilico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutécio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadeia dupla mal emparelhado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crescimento fibroblástico-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil-lípido A + sk de parede celular de myobacterium; mopidamol; inibidor geno de resistência a múltiplos fármacos; terapia baseada em supressor 1 de múltiplos tumores; agente anticancro de mostarda; micaperóxido B; extracto de parede celular de micobactéria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosano polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos 12 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; imunomodulador baseado em proteína A; inibidor de proteína-quinase C; inibidores de proteína quinase C, microalgas; inibidores de proteína tirosina-fosfatase; inibidores de purina-nucleósido-fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina-polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores de ras-farnesil-proteína-transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos em sentido; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; estanho-etil-etiopurpurina; tirapazamina; dicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células estaminais totipotente; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropizetrona; turosterida; inibidores de tirosina-quinase; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; factor inibidor de crescimento derivado de sino urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema de vector, geno terapia de eritrócito; velaresol; veramina; 13 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalamero de zinostatina. São abrangidas pelo invento formas de dosagem que contêm talidomida numa quantidade de 35 por cento a 45 por cento em peso, e preferivelmente cerca de 40 por cento em peso da forma de dosagem total. São abrangidas pelo invento formas de dosagem que contêm excipiente(s) numa quantidade de cerca de 55 por cento a cerca de 65 por cento em peso, mais preferivelmente numa quantidade de cerca de 60 por cento em peso.
Excipientes incluem transportadores, diluentes, cargas, lubrificantes e deslizantes. A forma de dosagem do invento inclui talidomida, e um transportador, diluente ou carga. O transportador, diluente ou carga está presente numa quantidade de 55 por cento a cerca de 65 por cento em peso e é amido pré-gelatinizado. Uma forma de dosagem preferida inclui adicionalmente um lubrificante ou deslizante numa quantidade de cerca de 0,01 por cento a cerca de 4 por cento em peso, e mais preferivelmente numa quantidade de cerca de 0,1 por cento a cerca de 1 por cento. Ainda noutra concretização, a forma de dosagem inclui adicionalmente um desintegrante, preferivelmente numa quantidade de cerca de 1 por cento a cerca de 8 por cento em peso, mais preferivelmente de cerca de 1 por cento a cerca de 3 por cento em peso.
Transportadores, diluentes e cargas adequados para utilização em formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio tribásico, carboximetilcelulose cálcica, celulose, celulose (e.g., celulose microcristalina, celulose microcristalina siliciada e acetato de celulose), dextratos, dextrina, dextrose (glucose), frutose, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, matitol, maltodextrinas, maltose, sorbitol, amido (e.g., amido pré-gelatinizado), sacarose, açúcar e xilitol. 14 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
Um exemplo de um amido pré-gelatinizado é SPRESS B-820. Formas adequadas de celulose microcristalina incluem, mas não estão limitadas a, os materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis na FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , PROSOLV SMCC 90HD (Penwest, Patterson, NY), e suas misturas. Podem-se também utilizar transportadores, diluentes e cargas em pré-misturas.
Lubrificantes que podem ser utilizados em formas de dosagem do invento incluem, mas não estão limitados a, ágar, estearato de cálcio, oleato de etilo, laurato de etilo, glicerina, palmitoestearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado (e.g., óleo de milho, óleo de algodão, azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de girassol), óxido de magnésio, estearato de magnésio, manitol, poloxâmero, glicóis (e.g., polietilenoglicol), benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearilo sódico, sorbitol, ácido esteárico, talco, estearato de zinco, e suas misturas.
Deslizantes incluem, por exemplo, aerossóis coagulados de silica sintética, dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, produtos de dióxido de silício pirogénico (e.g., CAB-O-SIL vendido pela Cabot Co. de Boston, MA), amido, géis de silica Syloid (e.g.; AEROSIL 200, fabricado pela W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), talco, fosfato de cálcio tribásico, e suas misturas. Se utilizados, os lubrificantes são tipicamente utilizados numa quantidade de menos do que cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagem nas quais são incorporados.
Utilizam-se desintegrantes nas formas de dosagem do invento para proporcionar comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Comprimidos que contêm demasiado desintegrante podem-se desintegrar no armazenamento, enquanto aqueles que contêm muito pouco podem não se desintegrar a uma velocidade desejada ou sob as condições desejadas. Assim, deverá utilizar-se uma quantidade suficiente de desintegrante que nem é demasiada nem tão pouca para prejudicialmente alterar a libertação dos ingredientes activos para formar as composições do invento. A quantidade 15 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ de desintegrante utilizada varia com base no tipo de formulação, e é prontamente estabelecida pelas pessoas competentes na especialidade. Desintegrantes que podem ser utilizados em formas de dosagem do invento incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, alginas (e.g., ácido algínico), carbonato de cálcio, carboximetilcelulose, celulose (e.g., hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina e celulose microcristalina siliciada), argilas, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona, gomas, aluminossilicato de magnésio, metilcelulose, polacrilina potássica, alginato de sódio, glicolato de amido sódico, amido (e.g., amido pré-gelatinizado, amido de batata e amido de tapioca), e suas misturas.
As formas de dosagem podem também conter agentes molhantes, emulsionantes e de tamponamento do pH.
Formas de dosagem do invento, adequadas para administração, podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como cápsulas (e.g., cápsulas de gelatina), caplets, comprimidos, rebuçados, pastilhas, dispersões e supositórios, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente activo como um pó ou em grânulos, uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo-em-água ou uma emulsão liquida de água-em-óleo. Por causa da sua fácil administração, os comprimidos, caplets e cápsulas representam formas de unidade de dosagem oral preferidas.
Comprimidos, caplets e cápsulas preferidos contêm de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg da composição farmacêutica (i.e., ingrediente activo e excipiente(s)), mais preferivelmente de cerca de 125 mg a cerca de 500 mg da composição. Formas de dosagem unitária individual específicas do invento contêm 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750 ou 1000 mg do ingrediente activo. As cápsulas podem ser de qualquer tamanho. Exemplos de tamanhos padrão incluem #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4 e #5. Ver, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, páginas 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18.a ed., 1990). Cápsulas preferidas do invento são de tamanho #0, #2 ou #4. 16 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
Uma concretização específica do invento abrange uma forma de dosagem unitária individual pesando cerca de 125 mg, dos quais cerca de 50 mg são ingrediente activo. Nesta concretização, a composição é preferivelmente carregada numa cápsula de tamanho #4. Outra concretização pesa cerca de 250 mg, dos quais cerca de 100 mg são ingrediente activo. Nesta concretização, a composição é preferivelmente carregada numa cápsula de tamanho #2. Ainda outra forma de dosagem unitária individual pesa cerca de 500 mg e contém cerca de 200 mg de ingrediente activo. Nesta concretização, a composição é carregada preferivelmente numa cápsula tamanho #0. A Tabela 1 ilustra exemplos de formas de dosagem oral de talidomida abrangidas pelo presente invento:
Tabela 1. Dosagens de talidomida encapsuladas de talidomida (mg) 200 100 50
Tamanho da \ Peso da cápsula j Dose cápsula \ (mg) \ #0 | 500 | #2 | 250 | #4 | 125 | São também abrangidas pelo invento composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras incluindo um ingrediente activo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (e.g., 5 por cento) é amplamente aceite nas especialidades farmacêuticas como um meio para simular a vida em prateleira, 1. e., armazenamento de longo prazo de modo a determinar caracterí sticas tais como a vida em prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Ver, e.g., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2. a Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. Com efeito, água e calor aceleram a decomposição. Assim, o efeito da água numa formulação pode ser de grande significado uma vez que a água e/ou humidade são habitualmente encontradas durante o fabrico, manuseamento, embalagem, armazenamento, expedição e utilização das formulações. 17 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
Uma composição farmacêutica anidra deverá ser preparada e armazenada tal que a natureza anidra seja mantida. Por conseguinte, as composições anidras são embaladas preferivelmente utilizando materiais conhecidos por impedirem a exposição a água de modo a que estas possam ser incluídas em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, películas vedadas hermeticamente, de plástico ou similar, recipientes de dose unitária, embalagens blister, embalagens de fita.
Em relação a este aspecto, é aqui descrito um método de preparação de uma formulação farmacêutica sólida incluindo um ingrediente activo através de mistura do ingrediente activo e de um excipiente sob condições anidras ou de baixo teor em água/humidade, onde os ingredientes estão substancialmente isentos de água. 0 método pode ainda incluir a embalagem da formulação sólida anidra ou não higroscópica sob condições de baixa humidade. Utilizando estas condições, o risco de contacto com água é reduzido e a degradação do ingrediente activo pode ser impedida ou substancialmente reduzida.
Este invento abrange ainda formas de dosagem isentas de lactose. Formas de dosagem que compreendem um ingrediente activo que é uma amina primária ou secundária são preferivelmente isentas de lactose. Como aqui utilizado, o termo "isento de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, caso exista, é insuficiente para substancialmente aumentar a velocidade de degradação de um ingrediente activo que é uma amina primária ou secundária.
Composições isentas de lactose do invento podem compreender excipientes que são bem conhecidos na especialidade e estão listados na USP (XXI)/NF (XVI), que é aqui incorporada por referência. Em geral, composições isentas de lactose compreendem um ingrediente activo, um ligante/carga, e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Formas de dosagem isentas de lactose preferidas compreendem um ingrediente activo, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, e estearato de magnésio. 18 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
PROCESSO PARA PREPARAR FORMAS DE DOSAGEM
As formas de dosagem do presente invento podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem o passo de colocar o ingrediente activo em associação com o excipiente, que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniformemente o ingrediente activo com excipientes liquidos ou excipientes sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
Um comprimido ou caplet do invento pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados numa máquina adequada por compressão do ingrediente activo numa forma de escoamento livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um excipiente como acima e/ou um agente tensioactivo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser preparados numa máquina adequada por moldagem do composto em pó humedecido com um diluente liquido inerte. A encapsulação das formas de dosagem do invento pode ser efectuada utilizando cápsulas de metilcelulose, alginato de cálcio ou gelatina.
PENEIRAÇÁO 0 processo para preparação das formas de dosagem do invento inclui preferivelmente a peneiração do ingrediente activo e dos excipiente(s). Preferivelmente, faz-se passar o ingrediente activo através de um peneiro com aberturas de cerca de 430 micron a cerca de 750 micron. Mais preferivelmente, faz-se passar o ingrediente activo através de um peneiro com aberturas de cerca de 600 micron a cerca de 720 micron. Numa concretização, faz-se passar a talidomida através de um peneiro com aberturas de cerca de 710 micron. Dependendo do(s) excipiente(s) utilizado(s), as aberturas do peneiro variam. Por exemplo, fazem-se passar os desintegrantes e ligantes preferivelmente através de aberturas de cerca de 430 micron a cerca de 750 micron, mais 19 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ preferivelmente de cerca de 600 mícron a cerca de 720 mícron, e muito preferivelmente cerca de 710 mícron. Fazem-se passar os lubrificantes preferivelmente através de aberturas mais pequenas, e.g., um peneiro de cerca de 150 mícron a cerca de 250 mícron. Numa concretização, faz-se passar o lubrificante através de uma abertura de peneiro de cerca de 210 mícron.
PRÉ-MISTURA
Após os ingredientes serem peneirados, o excipiente e ingrediente activo são preferivelmente misturados num misturador de difusão. Numa concretização, o tempo de mistura é de cerca de 1 minuto a cerca de 50 minutos, preferivelmente de cerca de 5 minutos a cerca de 45 minutos. Mais preferivelmente, o tempo de mistura é de cerca de 10 minutos a cerca de 40 minutos, e muito preferivelmente o tempo de mistura é de cerca de 10 minutos a cerca de 25 minutos. Noutra concretização, o tempo de mistura é cerca de 15 minutos.
Quando se utilizam mais do que um excipiente, os excipientes podem ser misturados num misturador de queda durante cerca de 1 minuto a cerca de 20 minutos, preferivelmente durante cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos, antes da mistura com o ingrediente activo.
COMPACTAÇÃO DE ROLO
Numa concretização, pode-se fazer passar a pré-mistura através de um compactador de rolos com um moinho de martelos ligado à descarga do compactador.
MISTURA FINAL
Quando se utiliza um lubrificante, e.g., estearato de magnésio, o lubrificante é misturado com a pré-mistura no final do processo para completar a composição farmacêutica. Esta mistura adicional é preferivelmente de cerca de 1 minuto a cerca de 10 minutos, mais preferivelmente de cerca de 3 minutos a cerca de 5 minutos. 20 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
ENCAPSULAÇÃO A mistura de formulação é depois encapsulada no invólucro de cápsula do tamanho desejado utilizando, por exemplo, uma máquina de enchimento de cápsulas ou uma prensa rotativa de comprimidos.
KITS São também descritos embalagens ou kits farmacêuticos que compreendem formas de dosagem aqui reveladas. Um exemplo de um kit compreende o aviso, na forma prescrita por uma agência governamental de regulação do fabrico, utilização ou venda de fármacos ou produtos biológicos, aviso que reflecte a aprovação pela agência do fabrico, utilização ou venda para administração humana.
MÉTODOS PARA TRATAMENTO E PREVENÇÃO São também revelados métodos para tratamento e prevenção de uma ampla variedade de doenças e condições em pacientes (e.g., mamíferos, incluindo humanos). Exemplos destas doenças e condições incluem, mas não estão limitados a, lepra, doença crónica de enxerto-versus-hospedeiro, artrite reumatóide, sarcoidose, condições inflamatórias (e.g., inflamação da pele), doença inflamatória do intestino e cancro. Exemplos de cancros que podem ser tratados utilizando composições farmacêuticas e formas de dosagem do invento incluem, mas não estão limitados a, cancro primário e metastático da cabeça, pescoço, olhos, boca, garganta, tecido subcutâneo, nódulos linfáticos, esófago, peito, osso, intestino, pulmão, cólon, recto, estômago, coração, próstata, mama, ovários, adrenais, rim, figado, pâncreas e cérebro. Exemplos específicos de cancros que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a: leucemia associada à SIDA e linfoma leucemia de células T de adulto; carcinoma anal; astrocitoma; cancro do tracto biliar; cancro da bexiga, incluindo carcinoma da bexiga; cancro do cérebro, incluindo glioblastomas e meduloblastomas; cancro da mama, incluindo carcinoma da mama; cancro cervical; coriocarcinoma; cancro do cólon incluindo carcinoma colo-rectal; cancro do endométrio; cancro esofágico; sarcoma de Ewing; cancro gástrico; carcinoma 21 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ trofoblástico gestacional; glioma; leucemia de células pilosas; carcinoma da cabeça e pescoço; neoplasias hematológicas, incluindo leucemia mielógena e linfocitica aguda e crónica; carcinoma hepatocelular; sarcoma de Kaposi; cancro do rim; mieloma múltiplo; neoplasias intraepiteliais, incluindo doença de Bowen e doença de Paget; cancro do fígado; cancro do pulmão incluindo carcinoma de células pequenas; linfomas, incluindo doença de Hodgkin, linfomas linfocíticos, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de células grandes difusas, linfoma folicular misto e linfoma linfoblástico; leucemia linfocitica; neuroblastomas; cancro oral, incluindo carcinoma de células escamosas; cancro do ovário, incluindo os resultantes de células epiteliais, células estromais, células germinais e células mesenquimais; cancro pancreático; cancro da próstata; cancro rectal; sarcomas, incluindo sarcomas de tecido mole, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma e osteossarcoma; cancro da pele, incluindo melanoma, sarcoma de Kaposi, cancro de células basais e cancro de células escamosas; cancro testicular, incluindo carcinoma testicular e tumores germinais (e.g., seminoma, não seminoma [teratomas, coriocarcinomas]), tumores estromais e tumores de células germinais; cancro da tiróide, incluindo adenocarcinoma da tiróide e carcinoma medular; e cancro renal incluindo adenocarcinoma e tumor de Wilm. 0 termo "carcinoma colo-rectal" refere-se a uma doença de tecidos da pele, órgãos, sangue e vasos, do cólon, sigmóide e/ou recto e na vizinhança do cólon, sigmóide e/ou recto.
Outras doenças e condições que podem ser tratadas utilizando formas de dosagem deste invento são reveladas nas Patente dos E.U.A. n.os 5 712 291 e 6 235 756 de D'Amato. É também revelado um método para redução ou prevenção de um efeito adverso associado a quimioterapia ou terapia de radiação, que compreende administrar a um paciente necessitado de um tal tratamento ou prevenção uma forma de dosagem do invento numa quantidade suficiente para reduzir um efeito adverso associado à quimioterapia ou terapia de radiação. Esta concretização inclui a utilização de formas de dosagem para proteger contra ou tratar um efeito adverso associado com a utilização de quimioterapia ou terapia de 22 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ radiação, incluindo desenvolvimento de uma tolerância do paciente a quimioterapia ou a terapia de radiação.
Exemplos de efeitos adversos associados a quimioterapia e terapia de radiação incluem, mas não estão limitados a: toxicidade gastrointestinal tal como, mas não limitada a, diarreia de formação precoce e tardia e flatulência; náusea; vómitos; anorexia; leucopenia; anemia; neutropenia; astenia; cólicas abdominais; febre; dor; perda de peso corporal; desidratação; alopecia; dispneia; insónia; tonturas; mucosite, xerostomia e insuficiência renal. A quantidade real de um ingrediente activo administrada a um paciente pode depender de vários factores, tais como, mas não limitados a, a doença ou condição que está a ser tratada ou prevenida, o ingrediente activo especifico e o método da sua administração. Por exemplo, a dose e/ou frequência da dose podem também variar de acordo com a idade, peso corporal, resposta e a história médica passada do paciente. Regimes de dosagem adequados podem ser prontamente seleccionados pelos peritos na especialidade com a devida consideração destes factores seguindo, por exemplo, as dosagens reportadas na literatura e recomendadas no Physician's Desk Reference® (55.a ed., 2001).
Por exemplo, um ingrediente activo é administrado oralmente e diariamente numa quantidade de cerca de 50 a cerca de 2000 mg, preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 1000 mg, e mais preferivelmente de cerca de 50 a 800 mg. Numa concretização preferida, a dose recomendada de ingrediente activo é de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg.
EXEMPLOS
Concretizações do presente invento podem ser mais completamente compreendidas por referência aos exemplos seguintes. Ao mesmo tempo que estes exemplos pretendem ser ilustrativos de composições farmacêuticas e formas de dosagem preparadas de acordo com o presente invento, não se pretende que o presente invento esteja limitado pelos exemplos que se seguem. Todas as partes são em peso a não ser que especificado de outro modo. 23 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
EXEMPLO 1: CÁPSULA DE DOSGEM DE TALIDPMIDA DE 200 MG A Tabela 2 ilustra uma formulação de um lote e uma formulação de dosagem individual para uma unidade de dosagem individual de talidomida de 200 mg, i.e., cerca de 40 por cento em peso, numa cápsula #0.
Tabela 2. Formulação para uma cápsula de talidomida de 200 mg
Material Percentagem em peso Quantidade (mg/comprimido) ΐ Quantidade \ \ (kg/lote) \ Talidomida 40,0% 2 0 0 mg \ 16,80 kg j Amido de milho pré-gelatinizado, NF 59,5% 2 9 7, 5 mg | 24,99 kg \ Estearato de magnésio 0,5% 2,5 mg 1 0,21 kg ! Total 100,0% 500 mg | 42,00 kg I
Fizeram-se passar os componentes amido de milho pré-gelatinizado (SPRESS B-820) e talidomida através de um peneiro de 710 pm e depois carregaram-se num Diffusion Mixer com uma inserção em chicana e misturou-se durante 15 minutos. Fez-se passar o estearato de magnésio através de um peneiro de 210 pm e adicionou-se ao Diffusion Mixer. Depois encapsulou-se a mistura numa cápsula de tamanho #0, 500 mg por cápsula (tamanho do lote 8400 cápsulas) utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas do tipo Dosator.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2: COMPRIMIDO DE DOSAGEM DE TALIDOMIDA DE 100 MG A Tabela 3 ilustra uma formulação de um lote e uma formulação de uma unidade de dosagem individual para uma unidade de dosagem individual de talidomida em comprimido de 100 mg, i.e., 40 por cento em peso. 24 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
Tabela 3. Formulação para um comprimido de talidomida de 100 mg
Material
Percentagem em peso
Quantidade (mg/comprimido)
Quantidade j (kg/lote) I 100,00 | 20,00 133,75 | 26,75 10,00 | 2,00
Talidomida j 40%
Celulose I 53,5% microcristalina, j NF |
Tensioactivo \ 4,0%
Pluronic F-68 \
Croscarmelose sódica Tipo A, NF Estearato de magnésio, NF Total 2, 0% 0,5% 100,0% 5, 00 1,25 250,00 mg 1,00 0,25 50,00 kg
Fizeram-se passar os componentes celulose microcristalina, croscarmelose sódica e talidomida através de um peneiro #30 mesh (cerca de 430 μm a cerca de 655 ym). Fez-se passar o tensioactivo Pluronic F-68® (fabricado pela JRH Biosciences, Inc. de Lenexa, KS) através de um peneiro #20 mesh (cerca de 457 ym a cerca de 1041 ym) . Carregaram-se o tensioactivo Pluronic F-68® e 0,5 kg de croscarmelose sódica num misturador de queda de invólucro duplo 16 qt. e misturaram-se durante cerca de 5 minutos. Depois transferiu-se a mistura para um misturador de queda de invólucro duplo de 3 pés cúbicos onde se adicionou a celulose microcristalina e misturou-se durante cerca de 5 minutos. Adicionou-se a talidomida e misturou-se durante 25 minutos adicionais. Fez-se passar esta pré-mistura através de um compactador de rolos com um moinho de martelos ligado na descarga do compactador de rolos e retornou-se ao misturador de queda. Adicionou-se o restante de croscarmelose sódica e estearato de magnésio ao misturador de queda e misturou-se durante cerca de 3 minutos. Prensou-se a mistura final numa prensa rotativa para comprimidos com 250 mg por comprimido (tamanho do lote 200 000 comprimidos). 25 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ
EXEMPLO DE REFERENCIA 3: UNIDADE DE DOSAGEM DE TALIDOMIDA DA ESPECIALIDADE ANTERIOR A Tabela 4 ilustra uma formulação de um lote e uma formulação de uma unidade de dosagem individual da especialidade anterior para uma unidade de dosagem individual de talidomida numa cápsula de tamanho #0 de 50 mg, i.e., 12,5 por cento em peso.
Tabela 4. Formulação para uma unidade de dosagem individual de talidomida de 50 mg em cápsula tamanho #0
Material Percentagem j em peso j Quantidade (mg/comprimido) Quantidade j (kg/lote) \ Talidomida 12,5% | 50,0 7,50 | Celulose microcristalina 15,0% | 60,0 O O OÁ Kollidon 90F USp1 3,0% | 12,0 1,80 i Ácido esteárico NF 1,0% | 4,0 O kD o Dióxido de silício coloidal 0,2% | 0, 8 0,12 I Crospovidona NF 4, 0% | 16,0 2,40 ] Lactose anidra NF 64,3% | 257,3 38,58 | Total 100,0% | 400,0 mg 60,00 kg | 1Também fabricada como Povidona 90F USP pela BASF §
Pesaram-se individualmente celulose microcristalina, KOLLIDON 90F, ácido esteárico, dióxido de silício coloidal, crospovidona e lactose anidra e fizeram-se passar através de um peneiro de 710 ym. Transferiram-se os materiais em bruto para uma taça ou misturador Fielder. Subsequentemente, pesou-se a quantidade de talidomida moída e adicionou-se aos materiais em bruto através do peneiro, seguindo-se a adição da lactose anidra. Agitou-se a mistura durante cerca de 2,5 minutos a cerca de 6 minutos, até a mistura estar homogénea. Prensou-se a mistura fazendo passar a mistura através de um compactador de rolos (Alexanderwerk Compactor WP 50 N/75). Depois, encapsulou-se a mistura utilizando uma máquina de 26 ΕΡ 1 562 556/ΡΤ encapsulação Zanasi ΑΖ20 (tamanho do lote 150 000 cápsulas). Carregou-se a mistura em cápsulas de gelatina dura #0 até ao peso de pó de enchimento desejado e 50 mg de talidomida.
Enquanto o invento foi descrito em relação às concretizações particulares, será evidente para os peritos na especialidade que podem ser efectuadas várias alterações e modificações sem sair do âmbito do invento como definido nas reivindicações. Pretende-se que estas modificações se situem também dentro do âmbito das reivindicações apensas.
Lisboa, 2013-04-16

Claims (15)

  1. ΕΡ 1 562 556/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem oral unitária individual compreendendo talidomida e um excipiente, onde a forma de dosagem oral contém talidomida numa quantidade de 35 a 45 por cento em peso da forma de dosagem oral total e o excipiente numa quantidade de 55 a 65 por cento em peso da forma de dosagem oral total, onde o excipiente é um transportador, diluente ou carga, e onde o transportador, diluente ou carga é amido pré-gelatinizado.
  2. 2. Forma de dosagem oral da reivindicação 1, onde a forma de dosagem oral contém talidomida numa quantidade de 40 por cento em peso da forma de dosagem oral total e o excipiente numa quantidade de 60 por cento em peso da forma de dosagem oral total.
  3. 3. Forma de dosagem oral da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 125 mg e está na forma de uma cápsula de tamanho 4.
  4. 4. Forma de dosagem oral da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 250 mg e está na forma de uma cápsula de tamanho 2.
  5. 5. Forma de dosagem oral da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 500 mg e está na forma de uma cápsula de tamanho 0.
  6. 6. Forma de dosagem oral da reivindicação 1, onde a forma de dosagem oral compreende adicionalmente um excipiente que é um lubrificante ou deslizante, e onde a forma de dosagem oral contém o lubrificante ou deslizante numa quantidade de 0,1 a 1 por cento em peso da composição total.
  7. 7. Forma de dosagem oral da reivindicação 6, onde o lubrificante é estearato de magnésio.
  8. 8. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 1, onde a forma de dosagem oral pesa 125 mg, e a forma de dosagem oral compreende 50 mg de talidomida e um ΕΡ 1 562 556/ΡΤ 2/3 excipiente, e onde a forma de dosagem oral unitária individual é uma cápsula de tamanho 4.
  9. 9. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 1, onde a forma de dosagem oral pesa 250 mg, e a forma de dosagem oral compreende 100 mg de talidomida e um excipiente, e onde a forma de dosagem oral unitária individual é uma cápsula de tamanho 2.
  10. 10. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 1, onde a forma de dosagem oral pesa 500 mg, e a forma de dosagem oral compreende 200 mg de talidomida e um excipiente, e onde a forma de dosagem oral unitária individual é uma cápsula de tamanho 0.
  11. 11. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 10, onde o excipiente compreende 297,5 mg de amido de milho pré-gelatinizado e 2,5 mg de estearato de magnésio.
  12. 12. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 125 mg, e a forma de dosagem oral compreende 50 mg de talidomida e 75 mg de amido pré-gelatinizado, e onde a forma de dosagem oral unitária individual é uma cápsula de tamanho 4.
  13. 13. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 250 mg, e a forma de dosagem oral compreende 100 mg de talidomida e 150 mg de amido pré-gelatinizado, e onde a forma de dosagem oral unitária individual é uma cápsula de tamanho 2.
  14. 14. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 500 mg, e a forma de dosagem oral compreende 200 mg de talidomida e 300 mg de amido pré-gelatinizado, e onde a forma de dosagem oral unitária individual é uma cápsula de tamanho 0.
  15. 15. Forma de dosagem oral unitária individual da reivindicação 2, onde a forma de dosagem oral pesa 500 mg, e a forma de dosagem oral compreende 200 mg de talidomida, 297,5 mg de amido de milho pré-gelatinizado e 2,5 mg de ΕΡ 1 562 556/ΡΤ 3/3 oral estearato de magnésio, e onde a forma de dosagem unitária individual é uma cápsula de tamanho 0. Lisboa, 2013-04-16
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