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TWI358409B - Heteroaryl substituted piperidine derivatives - Google Patents

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TWI358409B
TWI358409B TW095144178A TW95144178A TWI358409B TW I358409 B TWI358409 B TW I358409B TW 095144178 A TW095144178 A TW 095144178A TW 95144178 A TW95144178 A TW 95144178A TW I358409 B TWI358409 B TW I358409B
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oxadiazol
phenyl
acetamidine
hexahydro
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TW095144178A
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TW200804357A (en
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Jean Ackermann
Konrad Bleicher
Simona M Ceccarelli Grenz
Odile Chomienne
Patrizio Mattei
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

1358409 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經雜芳基取代之六氫吡啶衍生物。 【發明内容】 本發明係關於式（I)之新穎經取代六氫吡啶衍生物
(I) 其中 X 為 C(R8R9)、NR10、0、s、S(O)、S(〇2); R 為視情況經1至3個選自由以下基團組成之群之取代基 取代的苯基：齒素、羥基、低碳烷基、羥基-低碳烷 基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基及CN ; R2 R3 為氫或低碳烷基； 與R4彼此獨立為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基， 或R與R4 —起為=〇以與其連接之碳原子一起形成羰 基； R與R6彼此獨立為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基，或 R與R —起為=〇以與其連接之碳原子一起形成羰基； R7為β惡二唾基或三唑基，該噁二唑基或三唑基經Rn取 116340.doc -6- 代且視情況經Rl2取代； /、R彼此獨立為氫、齒素、羥基、低破烧基、低碳烧氧 基；或 89 R與11結合在—起且-r8-r9-為-(CH2)2_7-以與其連接之 碳原子一起形成環； R 為氮、低碳烷基、低碳烷基-羰基或低碳烷基-磺醯 基； R11為芳基或選自由以下基團組成之群之雜芳基：吡啶 基、°比°秦基、嘧啶基、吡啶基-2-酮、噁二唑基、。弓丨 咕基、1，3 - 一虱-苯幷味峻-2-酮、1，3 -二氫-β引η朵-2_ 酮、苯拜三唑基、咪唑幷吡啶基、三唑吡啶基、四唾 °比啶基、苯幷咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚_5-基、嘴咬-4-酮、吱喃基、售二嗤基、σ比。坐基、異。惡 吨基、嘧啶-2,4-二酮、苯幷噁嗪-3-酮、1，4·二氫-苯 幷鳴嗓-2-酮、吲哚基、噻吩基、噁唑基、苯幷噁嗪_ 2-酮、3,4-二氫-喹唑啉-2-酮、噠嗪基、喹喏啉基、苯 幷°塞嗤基、苯幷隹二唾基、咱·咬基、斤β若琳基、1，4_ 二氫-喹喏啉-2,3-二酮及1，2-二氫-吲唑-3-酮，該芳基 或雜芳基視情況經1至3個選自由以下基團組成之群之 取代基取代：低碳烷基、羥基、Β(ΟΗ)2、綾基-低碳 烧氧基、胺曱酿基-低碳炫氧基、氰基、經基-低碳炫( 基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、S(〇2)r13、 C(0)R丨4、N02、NR15R16、咪唑基、吡唑基、四0坐 基、吡咯基、苯基-低碳烷氧基、[1，3,4]噁二唑_2_ 1358409 酮、嗯二唑基、三嗤基及異噁峻基’其咪啥基視情況 經低碳烷基取代，且該苯基-低碳烷氧基視情況經羥 基、鹵素、低碳烧基、低碳烧氧基或氟-低碳烧基取 代，且該吡唑基視情況經低碳烷基取代，且該異喔唑 基視情況經低碳烷基取代； R12為氯或低碳院基； R13為低碳烷基、nr17r18或氟-低碳烷基； R14為OH、NR19R2G、低碳烷氧基、低碳烯基·氧基或低碳 烷基； R與R彼此獨立為氮、低碳烧基、低碳烧基-幾基、低碳 烷基-S02、低碳烯基-氧基-羰基、NH2-羰基、低碳烷 基-NH-羰基、（低碳烷基）2N-羰基或苯基-低碳烷基， 該苯基-低碳烷基視情況經羥基、鹵素、低碳烷基、 低碳烷氧基或氟-低碳烷基取代；或 NR15R16為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 基、硫代嗎啉基、1,1-二侧氧基·硫代嗎啉基、六氫吡 啶基、六氫吡啶-2-酮、六氫吡嗪-2·酮、8-氧雜-3-氮 雜-雙環[3.2.1]辛基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、ι，ΐ-二 側氧基·異嗟唾咬基、吼洛咬-2-綱、咪嗤咬-2，4-二 酮' 2,4-二氫[1，2,4]三唑-3-酮、吡咯啶-2,5-二酮、氮 雜環丁-2-酮及1,3-二氫-咪唑-2-酮，該雜環基視情況 經經基-低碳烷基或低碳烷基-羰基取代； R17與R18彼此獨立為氫、低碳烷基 '羥基_低碳烷基、低碳 烷氧基-低碳烷基；或 C S > 116340.doc 1358409 nr17r18為嗎啉基； R19與R2Q彼此獨立為氫、低碳烷基、環烷基、羥基_低碳烷 基、低碳烷氧基-低碳烷基、（低碳烷基）2n-低碳烷 基、。比啶基-低碳烷基或氰基-低碳烷基；或 nr19r2G為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 基、吡咯啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、六 氫°比啶基、六氫β比嘻基、六氫咐1嗓_2_酮、喔唾咬 基、硫代嗎啉基、1,3,8-三氮雜-螺[4,5]癸烷-2,4-二酮 及螺（Ι-phtalan)-六氫吡啶-4-基，該雜環基視情況經 以下基團取代：羥基、低碳烷基_S(〇2)、低碳烷基、 低碳烷基·羰基、羧基、胺甲醯基、低碳烷氧基-羰 基、氰基、苯基、。比啶基或低碳烷氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 此外’本發明係關於一種製造上述化合物之方法、含有 該等化合物之醫藥製劑以及此等化合物用於製造醫藥製劑 之用途。 高含量游離脂肪酸（FFA)導致肝臟粒線體β·氧化增加， 其對推動有效之葡糖新生至關重要。長鏈FFA之粒線體氧 化需要干涉兩種膜結合肉鹼依賴性軟脂醯基轉移酶 (CPT) <· CPT1(外部粒線體膜酶）催化長鏈醯基肉鹼之形 成。肝臟（L-CPT1)及肌肉（M-CPTl)CPTl同功異型物藉由 兩種不同基因編碼且受丙二醯基·CoA抑制。L_CPT12N-ter域將其較低敏感性賦予丙二醯基CoA。CPT2(内部粒線 體膜酶）將長鏈醯基肉鹼再轉化成長鏈醯基c〇A酯。接著將 116340.doc 1358409 長鏈酿基-CoA β.氧化成乙酿基_ 其紿Β益具活化丙嗣酸酯羧 基酶及U糖新生。根據上文所述 之醫藥活性物質減少肝臟β•氧化，從而：制，抑制Η1"1 此對抗高血搪^ _㈣從而抑制葡糖新生且因 本發明係關於抑制肝臟肉驗軟脂酿基轉移酶WO :性之新賴化合物。本發明之化合物可用作醫藥活性劑， :::於預防及/或治療由L_CPT1抑制劑調節之疾病尤 其為有關高4糖症及/或葡萄糖耐受性病症之疾病。該等 疾病包括（例如）糖尿病及相關病理學、非姨島素依賴性糖 尿病（亦稱為Π型糖尿病）、肥胖、高血壓、抗騰島素症候 群、代謝症候群、高脂質血症、高膽固醇灰症、脂肪肝疾 病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭。 除非另作說明，否則陳述以下定義以說明且定義本文中 描述本發明所用之各種術語的含義及範疇。 在本說明書中，術語"低碳"用於意謂由一至七個、較佳 為一至四個碳原子組成之基團。 術語"函素"係指氟、氣、漠及硖，其中乳、氣及漠為較 佳的。 單獨或與其他基團組合之術語"烷基"係指一至二十個碳 原子、較佳為一至十六個碳原子、更佳為一至十個碳原子 之支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。如下文所述之低碳烷基 亦為較佳之烷基。 單獨或與其他基團組合之術語"低碳烷基"係指一至七個 碳原子、較佳為一至四個碳原子之支鏈或直鏈單價烷基。
C S 116340.doc •10· 1358409 碳原子之直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。直鏈伸烷基或低 碳伸烷基為較佳的。 . 術語"環烷基"係指3至10個碳原子、較佳為3至6個碳原 子之單價碳環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己 基。 單獨或組合之術語"芳基"係指苯基或萘基 '較佳為苯 基’其可視情況經1至5個、較佳為1至3個獨立選自由以下 基團組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、N〇2、 • 低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷氧基、羧基、羧基-低 碳烷基、低碳烷氧基-羰基、低碳烷氧基-羰基-低碳烷基、 低碳烷基羰基、低碳烷基羰基氧基、低碳烷基羰基-NH、 H2NC(0)、（H，低碳烷基）NC(O)、（低碳烷基）2NC(0) ' H2NC(0)-低碳烷基、（H，低碳烷基）NC(O)-低碳烷基、（低 碳烷基）2NC(0)-低碳烷基、氟-低碳烷基、氟-低碳烷氧 基、H2N-低碳烷基、（H，低碳烷基）N-低碳烷基、（低碳烷 基）2N-低碳烷基、低碳烷基-S02、低碳烷基-so2o、低碳 ® 烷基-S02-NH、低碳烷基-S〇2-N(低碳烷基）、H2NS02、（H， 低碳烷基）nso2、（低碳烷基）2nso2、二側氧基-低碳伸烷 基（形成（例如）笨幷二氧基）、氰基、雜芳基、環烷基、低 碳烷氧基-低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、苯基及苯基 氧基。在上述取代基中，較佳為齒素、低碳烧基、氟-低 碳烷基、低碳烷氧基及氟-低碳烷氧基。此外及更佳地， 芳基可如下說明書中所述經取代。 術語"雜芳基"係指芳族5至6員單環或9至10員雙環’其
C S 116340.doc -12- 可包含1、2或3個選自氮、氧及/或硫之原子，諸如呋喃 基、D比咬基、建嗪基、喷咬基、n比嗓基、售吩基、異cr惡啥 基、°惡峻基、。惡一峻基、味嗤基、β比洛基、n比唾基、三唾 基、四.嗤基、噻唑基、異噻唑基、1，2,3-噻二唑基、苯幷 咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯幷異噻唑基、苯幷噁唑基、 笨幷異噁唑基、吡啶基-2-酮、噁二唑基、丨，3·二氫_苯幷味 唾-2-酮、1,3-二氫丨鳴-2-_、苯幷三唾基、咪嗤幷。比咬 基、三唑咐•啶基及四唑《比啶基。其他可能之雜芳基為2_側 氧基_2,3_二氫-1H-吲嗓-5-基、喊咬_4_酮、咬喃基、售二 唑基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶·2,4-二酮、苯幷噁嗪_3_ 酿I、1，4-二氫-苯幷噁嗪-2-酮、吲哚基、噻吩基、噁唑基、 苯幷噁嗪-2-酮、3,4-二氫-喹唑啉-2-酮、噠嗪基、喹喏啉 基、本幷嗟°坐基、苯幷嗟二嗤基、哈咬基、吟喏琳基、 1，4-二氫-喹喏啉-2,3-二酮及1,2-二氫-吲唑-3-酮。雜芳基 可視情況具有如早先關於術語"芳基”所述之取代型。此 外，雜芳基可較佳地如下說明書中所述經取代。 術語"雜環基"係指5至6員單環或8至14、較佳為8至1〇員 雙或二裱，其可包含1、2或3個選自氮 '氧及/或硫之原 子，諸如嗎啉基、硫代嗎啉基、Μ-二側氧基·硫代嗎啉 基、六氫吡啶基、六氫吡啶-2-酮、六氫吡嗪-2-酮、8-氧 雜氮雜-雙環[3.2·1]辛基、六氫吡嗪基及吡咯啶基。其 他可能之雜環基為M-二側氧基-異噻唑啶基、吡咯啶_2_ 酮、咪唑啶-2,4-二酮、2,4_二氫卩二叫三唑·3_酮、吡咯啶· 2,5_一酮、I雜環丁-2-酮、1，3-二氫-咪唑-2-酮、噻唑啶 116340.doc -13· 1358409 基、1,3,8-三氮雜_螺[4,5]癸烷-2,4-二酮及螺（1叩1^31311)-六 氫吡啶-4-基。雜環基可視情況具有如先前關於術語"芳基" 所述之取代型。此外，雜環基可較佳地如下說明書中所述 經取代。 其中存在胺基之式（I)之化合物可形成醫藥學上可接受之 酸加成鹽。該等醫藥學上可接受之鹽的實例為式⑴之化合 物與生理學相容無機酸（諸如氫氣酸、硫酸、亞硫酸或構 酸）或與有機酸（諸如曱院續酸、對曱苯續酸、乙酸.、乳 酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石 酸、琥珀酸或水楊酸）所形成之鹽。術語"醫藥學上可接受 之鹽"係指該等鹽。其中存在COOH基之式（I)之化合物可進 一步與鹼形成鹽。該等鹽之實例為鹼、鹼土及銨鹽，諸如 Na-、K-、Ca-及三甲基銨鹽。術語"醫藥學上可接受之鹽" 亦係指該等鹽。藉由添加酸所獲得之鹽為較佳的。 術語"醫藥學上可接受之酯"包含其中羧基已轉化成酯之 式（I)之化合物的衍生物。合適酯的實例為低碳烷基、羥 基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、胺基-低碳烷基、單 或一_低碳炫基-胺基-低碳烧基、嗎嚇基-低碳烧基、N-β比 咯啶基-低碳烷基、Ν-六氫吡啶基·低碳烷基、Ν-六氫吡嗪 基-低碳烷基、低碳烷基-Ν-六氫吡嗪基-低碳烷基及芳烷基 酯。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及苯曱酯為較佳之酯。此外 術語"醫藥學上可接受之酯"包含其中羥基已與無機或有機 酸（諸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、順丁烯二 酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其 ll6340.doc • 14· 1358409 類似物）一起轉化成相應酯之式（i)之化合物，其對活有機 體無毒。 詳言之，本發明係關於式（I)之化合物
•其中 X 為 C(R8R9)、NR10、〇、S、s(o)、s(o2);
Rl 為視情況經1至3個選自由以下基團組成之群之取代基 取代之苯基：函素、羥基、低碳烷基、羥基_低碳烷 基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基及CN ; R2為氫或低碳烧基； R3與R4彼此獨立為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基，或 R3與R4—起為==〇以與其連接之碳原子一起形成羰基； R5與R6彼此獨立為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基，或 R5與R6—起為=〇以與其連接之碳原子一起形成羰基； R 為°惡二吐基或三峻基’該°惡二唾基或三嗤基經R11取 代且視情況經R12取代； R8與R9彼此獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧 基；或 R8與R9結合在一起且_r8-r9-為·(〇：Η2)2 7_以與其連接之 碳原子一起形成環； 116340.doc -15- R1。為氫、低碳烷基、低碳烷基·羰基或低碳烷基-磺醯 基； R11為芳基或選自由以下基團組成之群之雜芳基：吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基-2-酮、噁二唑基、吲 唑基、1,3-二氫-苯幷咪唑_2_酮、1,3-二氫-吲哚-2-_、笨幷三唑基、咪唑幷吡啶基、三唑吡啶基、四唑 0比啶基、苯幷咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、嘧啶-4-酮、呋喃基、噻二唑基、吡唑基、異噁 唑基、嘧啶-2,4-二酮、苯幷噁嗪-3-酮、1，4-二氫-苯 幷噁嗓-2-酮、吲哚基、嘆吩基、噁唾基、苯幷噁嗓_ 2-酮、3,4-二氫-喹唑啉-2-酮、噠嗪基、喹喏啉基、苯 幷噻唑基、苯幷噻二唑基、喑啶基、4喏啉基、1,4-二氫-喹喏啉-2,3·二酮及1，2-二氫-吲唑-3-酮，該芳基 或雜芳基視情況經1至3個選自由以下基團組成之群之 取代基取代：低碳烷基、羥基、B(OH)2、羧基·低碳 烷氧基、胺甲醯基-低碳烷氧基、氰基、羥基-低碳烷 基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、S(02)R13、 C(0)R14、N〇2、NR15R16、咪唑基、吡唑基、四唑 基、吡咯基、苯基-低碳烷氧基、[1，3,4]噁二唑-2-酮、噁二唑基、三唑基及異噁唑基，該咪唑基視情況 經低碳烷基取代，且該苯基-低碳烷氧基視情況經羥 基、齒素、低碳烷基、低碳烷氧基或氟-低碳烷基取 代，且該吡唑基視情況經低碳烷基取代，且該異噁唑 基視情況經低碳烷基取代； 116340.doc -16 - 1358409 R12為氫或低碳烷基； R13為低碳烷基、NR17R18或氟-低碳烷基； R14為OH、NR19R2Q、低碳烷氧基、低碳烯基-氧基或低碳 烧基； R15與R16彼此獨立為氫、低碳烷基、低碳烷基·羰基、低碳 烷基-S〇2、低碳烯基-氧基-羰基、NH2-羰基、低碳烷 基-NH-羰基、（低碳烷基）2N-羰基或苯基-低碳烷基， 該苯基-低碳烷基視情況經羥基、_素、低碳烷基、 • 低碳烷氧基或氟-低碳烷基取代；或 NR15R16為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 基、硫代嗎淋基、1，1 -二側氧基·硫代嗎琳基、六氮〇比 啶基、六氫吡啶-2-酮、六氫吡嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮 雜-雙環[3.2.1]辛基、六氫"比嗪基、η比哈咬基、1，卜二 側氧基-異噻唑啶基、吡咯啶-2-酮、咪唑啶-2,4-二 酮、2,4-二氫[1，2,4]三唑-3-酮、吡咯啶-2,5_二酮、氮 雜環丁-2-酮及1，3-二氫-咪唑-2-酮，該雜環基視情況 ® 經羥基-低碳烷基或低碳烷基-羰基取代； R17與R18彼此獨立為氫、低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳 烷氧基-低碳烷基；或 NR17R18為嗎啉基； R19與R2G彼此獨立為氫、低碳烷基、環烷基、羥基-低碳烷 基、低碳烷氧基-低碳烷基、（低碳烷基）2N-低碳烷 基、吼啶基-低碳烷基或氰基·低碳烷基；或 NR19R2()為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 C 5 ) 116340.doc -17· 1358409 基、。比咯啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2·1]辛基、六 氫0比咬基、六氫。比°秦基、六氫β比唤_2_ _、嗤咬 基、硫代嗎啉基、1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸烷-2,4-二酮 及螺（Ι-phtalan)-六氫吡啶-4-基，該雜環基視情況經 以下基團取代：羥基、低碳烷基-S(02)、低碳烷基、 低碳烷基-羰基、羧基、胺甲醯基、低碳烷氧基-羰 基、氰基、苯基、°比啶基或低碳烷氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 式（I)之化合物個別地較佳且其生理學上可接受之鹽個別 地較佳且其醫藥學上可接受之酯個別地較佳，其中式⑴之 化合物尤其較佳。 式（I)之化合物可具有一或多個不對稱C原子且因此可作 為鏡像異構混合物、立體異構體混合物或作為光學純化合 物存在。 如上文所述之較佳式（I)之化合物為彼等化合物，其中 X 為 C(R8R9)、NR10、〇、S、s(o)、s(02);
Rl為視情況經1至3個選自由以下基團組成之群之取代基 取代之苯基：齒素、羥基、低碳烷基、羥基_低碳烷 基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基及CN ; R2為氫或低碳烷基； R與R彼此獨立為氫、齒素、低碳烷基或低碳烷氧基，或 R與R —起為=〇以與其連接之碳原子一起形成羰基； R與R彼此獨立為氫、函素、低碳烷基或低碳烷氧基，或 R與R6—起為=〇以與其連接之碳原子一起形成羰基； 116340.doc -18. R7 為噁二唑基或三唑基，該噁二唑基或三唑基經R"取 代且視情況經R12取代； R與R9彼此獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烷氧 基；或 R8與R9結合在一起且·Ι18·Ι19-為-(CH2)2-7-以與其連接之 碳原子一起形成環； R1Q為氫、低碳烷基、低碳烷基-羰基或低碳烷基-磺醯 基； R11為芳基或選自由以下基團組成之群之雜芳基：吡啶 基、°比嗪基、嘧咬基、。比啶基-2-酮、噁二嗤基、吲 唾基、1，3-» —鼠-苯幷味吐-2 -嗣、1，3 -二風-。引^朵-之· _、苯幷三°坐基、咪嗅幷β比咬基、三α圭α比咬基、四。坐 °比啶基及苯幷咪唑基，該芳基或雜芳基視情況經1至3 個選自由以下基團組成之群之取代基取代：低碳烷 基、羥基-低碳烷基、氟_低碳烷基、低碳烷氧基、鹵 素、s(o2)r13、c(o)r14、νο2、NR15R16、咪唑基、吡 唑基、四唑基、吡咯基及苯基·低碳烷氧基，該咪唑 基視情況經低碳烷基取代且其苯基-低碳烷氧基視情 況經羥基、齒素、低碳烷基、低碳烷氧基或氟-低碳 烷基取代； R12為氫或低碳烷基； R13為低碳烷基、NR17R18或氟-低碳烷基； R14為OH、NR19R2Q、低碳烷氧基或低碳烯基-氧基； R15與R16彼此獨立為氫、低破烧基、低破烧基-幾基、低碳 116340.doc •19- 1358409 烷基-S02、低碳烯基-氧基-羰基、NH2-羰基、低碳烷 基-NH-羰基、（低碳烷基）2N-羰基或苯基-低碳烷基， 該苯基-低碳烷基視情況經羥基、i素、低碳烷基、
低碳烷氧基或氟-低碳烷基取代；或 NR15R16為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 基、硫代嗎啉基、l，l-二側氧基·硫代嗎啉基、六氫吡 咬基、六氫D比咬-2-酮、六氫吼嗪·2_酮、8-氧雜-3-氮 雜·雙環[3.2.1]辛基、六氫吡嗪基及吡咯啶基、該雜環 基視情況經羥基-低碳烷基或低碳烷基·羰基取代； R與R18彼此獨立為氫、低碳烷基、羥基_低碳烷基、低碳 烷氧基-低碳烷基；或 NR17R18為嗎啉基； R19與R2G彼此獨立為氫、低碳烷基、環烷基、羥基_低碳烷 基或低碳烷氧基·低碳烷基；或
NR19R2G為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎啉 基、°比咯啶基及8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基，該 雜環基視情況經羥基或低碳烷基_s(〇2)取代； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 如上文所述之較佳式（1)之化合物為其>Rl為視情況㈣ 素、羥基、羥基-低碳烷基或⑶取代之苯基之彼等化合 物、更佳為其中R1為苯基之彼等化合物。 其他較佳之化合物為其中r2為氫之彼等化合物。另外較 佳之化合物為其中R3為氫之彼等化合物。其他較佳之化合 物為其中Μ為氫之彼等化合物。其他較佳之化合物為其中 116340.doc -20 · 1358409 R為氫之彼等化合物。其中R6為氫之化合物亦較佳。 較佳地’為噁二唑基之R7未經R12取代。在本發明之較 佳實施例中，R7為
其中R"及R12如上 文所定義。較佳地，R7為
其中Rll&R〗2如請求項1中所定義。 此外，較佳R7為
其中R11如上文所定義。 如上文所述之較佳式⑴之化合物為彼等化合物，其中X 為C(R8RV取1。、〇或S ’其中r8、尺9及R1。如上文所定 義。較佳地，X為C(R8R9)或NRi〇，其中r8、r9&r1〇如上 文所定義。 在上文所定義之化合物中，較佳 马氫。較佳地，R9為 氫。亦較佳R10為氫。 116340.doc -21 · 1358409 本發明之另一較佳實施例以如上文所定義之化合物指 稱’其中R為苯基或選自由以下基團組成之群之雜芳 基：吡啶基、吡嗪基、吡啶基-2-酮、吲唑基、ι，3·二氫_苯 幷咪唑-2-酮、1，3-二氫-弓丨哚酮、苯幷三唑基及苯幷咪 唾基’該苯基或雜芳基視情況經1至2個選自由以下基團組 成之群之取代基取代：低碳烷基、羥基-低碳烷基、氟-低 碳院基、低碳烧氧基、自素、S(〇2)r13、c(〇)R14、N〇2、 NR15R16、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡咯基及苯基低碳 垸氧基’該咪唑基視情況經低碳烷基取代，其中、 R14、R15及R16如上文所定義。 較佳地，R11為苯基或選自由以下基團組成之群之雜芳 基：吡啶基、吡啶基_2_酮、吲唑基、i，3_二氫-苯幷咪唑_ 2-酮、1，3-二氫-吲哚_2·酮、苯幷三唑基及笨幷咪唑基，該 苯基或雜芳基視情況經丨至2個選自由氟-低碳烷基、鹵 素、C(〇)R14及NRi5Rn組成之群之取代基取代其中rM、 Rl5及R16如上文所定義。 更佳地，R11為1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1,3-二氫· 引木2酮-6-基、1，3-二氫-苯幷咪嗤_2_酮-5-基、1,3·二氫_ 吲哚-2-酮_5_基、1H_苯幷三唑_5_基、m_苯幷咪唑5-基、 lH-η比啶_2，_4·基、（氟笨基、3三氣甲基苯基、汨苯 幷咪唑-5-基、3_笨甲醯胺、5_煙鹼醯胺、3_(ν·乙醯胺 >苯 基或3-(Ν-甲烷磺醯胺）_苯基。 ，本發明之另一較佳實施例以如上文所定義之化合物指 稱，其中R11為苯基或選自由以下基團組成之群之雜芳 116340.doc -22- C Ε ) 基.2-側氧基-2,3 -二風-1 Η- 基、嘴咬-4-嗣、π夫味 基、售二嗤基、D比啥基 '異療吐基、嘴咬_2,4_二酮、苯幷 噁嗪-3-酮、1，4-二氫-苯幷噁嗪-2-酮、吲哚基、噻吩基、 °惡哇基、苯幷喔嗓-2 -嗣、3,4 -二氯-啥嗤你-2 -銅、嗅°秦 基、喹喏啉基、苯幷噻唑基、苯幷噻二唑基、喑啶基、4 喏啉基、1,4-二氫-喹喏啉-2,3-二酮及1，2-二氫-吲唑-3-酮’該苯基或雜芳基視情況經1至3個選自由以下基團組成 之群之取代基取代：羥基、B(OH)2、羧基-低碳烷氧基、 胺甲醯基-低碳烧氧基、氰基、[1，3，4] 惡二唾-2-酮、°惡二 唾基、三吐基及異噁唑基’該吡唑基視情況經低碳烷基取 代且該異噁唑基視情況經低碳烷基取代。 較佳地’ R11為苯基或選自由以下基團組成之群之雜芳 基：°比啶基、1，3-二U卜朵-2-嗣、1H-苯幷味峻基、3H-喷咬_4-_、1H-吡唑基、異噁唑基及4H_苯幷[L4]噁嗪_3-嗣’該苯基或雜芳基視情況經1至3個選自由低碳烷基、羥 基、卣素及NR15R16組成之群之取代基取代，其中RijRi6 如請求項1中所定義。 更佳地’ RU為2-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲基-異噁唑-3-基比唾-3-基、6-胺基比唆-3-基、l，3-二氫_<»弓丨蜂-2_ 酮2_胺基·吡啶-4-基、4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、1H-苯幷 ' 基 3·(Ν-乙酿胺）_4_氟_苯基或2_經基·η比咬·4_基。 較佳地’ Rl2為氫。其中R13為低碳烷基之如上文所定義 之2 〇物亦為較佳的。其他較佳之化合物為其中R14為 NR R (其中R19&R2〇如上文所定義）之彼等化合物。其他 116340.doc •23· 1358409 較佳之化合物為其中R14為低碳烷基之彼等化合物。 本發明之另一較佳實施例以如上文所定義之化合物指 稱，其中R15與Ri6彼此獨立為氫、低碳烷基、低碳烷基-羰 基、低碳院基-S〇2、低碳烯基-氧基-羰基或低碳烷基_NH_ 幾基；或NR15R16為選自由以下基團組成之群之雜環基： 嗎琳基、硫代嗎啉基、ij —二側氧基_硫代嗎啉基、六氫吡 啶基、六氫吡啶-2-酮、六氫吡《秦_2_酮、六氫吡嗪基及吡 咯啶基，該雜環基視情況經羥基_低碳烷基或低碳烷基_羰 基取代。更佳地，1115與尺16彼此獨立為氫、低碳烷基_羰基 或低碳烷基-so2。 其他較佳之化合物為彼等化合物，其中NR15R“為選自 由以下基團組成之群之雜環基：u•二侧氧基_異噻唑啶 基、吡咯啶-2-酮、咪唑啶·2,4_二酮、2,4二氫[^2,4]三唑_ 3-酮、吡咯啶_2,5-二酮、氮雜環丁 _2•酮及丨，3-二氫_咪唑· 2-酮，該雜環基視情況經羥基_低碳烷基或低碳烷基-羰基 取代。 其他較佳之化合物為彼等化合物，其中尺^與尺^彼此獨 立為氫或低碳烷基；或]^…7]^8為嗎啉基。 如上文所定義之其他較佳之化合物為彼等化合物，其中 R19與R20彼此獨立為氣、低碳烧基、環垸基、經基低碳院 基、低碳烧氧基-低碳燒基；或nr19r20為選自由嗎琳基或 比洛咬基，喊之群之雜環基，該雜環基視情況經經基或低 碳烷基-S(〇2)取代》更佳地，尺”及尺2。為氫。 /、他較佳之化合物為彼等化合物’其中尺19與r2。彼此獨 116340.doc -24· C S ) 1358409 立為（低碳烷基）2n-低碳烷基、吡啶基-低碳烷基或氰基-低 碳烧基；或NR19R20為選自由以下基團組成之群之雜環 基：六氫°比咬基、六氫。比嗪基、六氫。比。秦_2_酮、噻唑啶 基、硫代嗎啉基、1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸烷-2,4-二酮及螺 (Ι-phtalan)-六氫吡啶-4-基，該雜環基視情況經以下基團取 代：經基、低碳烷基-S(〇2)、低碳烷基、低碳烷基_幾基、 羧基、胺甲醯基、低碳烷氧基-羰基、氰基、苯基、吡啶 基或低碳院氧基。 如上文所定義之較佳式（I)之化合物為係R_異構體且藉由 式（la)來表徵之彼等化合物：
(la) 其中 r1、r2、r3、r4、r5、r6hx^um。 詳言之’較佳之化合物為作為個別化合物在實例中所述 之式（I)之化合物以及其醫藥璺 甫樂予上可接受之鹽及醫藥學上可 接受之酯。 較佳之式（I)之化合物為選自由 迅曰田以下化合物組成之群之彼 等化合物： (R)-l-{2-[3-(4-甲氧基·笨基）π，2， 咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙酿| ; (R)-3-(2-{2-[3-(4-甲氧基 _ 笨基 冬丞）L1，2,4]噁二唑_5_基]-六氫 ’4]。惡一嗤-5 -基]-六氫 0比 0比 116340.doc •25· (:5 1358409 咬-1-基}-2 -側氧基-乙氧基）苯曱猜， (R)-l-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼 咬-1 -基}_ 2 -苯氧基-丙-1 -嗣， (R)-l-{2-[3-(4-溴-苯基）[1，2,4]噁二唑-5_ 基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-(4-羥基-苯氧基）-1-{2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁 二嗤· 5 -基]-六風σ比咬-1 -基} ·乙酬， (R)-2-(4-氣-苯氧基）-1-{2·[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二 ^坐-5 -基]-六鼠σ比贫_ -1 -基}-乙嗣， (R)-2-(4-羥甲基-苯氧基）-1_{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4] °惡二嗤-5-基]-六氮σ比咬- l-基}乙嗣； (R)-2-(3-氣-苯氧基）-1-{2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁二 °坐-5 -基]-六氮°比咬_ -1 -基}-乙嗣， (R)-2-(4-氟-苯氧基）·1-{2_[3-(4-甲氧基-苯基）_[1，2,4]噁二 °坐-5 -基]•六氣°比受-1 -基}-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4 -氣-苯基）-[l，2,4]tf惡二。坐-5-基]-六虱 σ比咬-1_ 基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-曱烷-磺醯基·苯基）_[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 鼠σ比受-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (尺)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫咕啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐-3 -基}-笨續酿胺， (R)-2-(4-氟-苯氧基）·1-[2-(3-吼啶-4·基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氮σ比咬-1 -基]-乙嗣， (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫他啶-2-基]-[1，2,4]噁 116340.doc •26- 1358409 二唑-3-基}-笨甲酸甲酯； (R)-l-{2-[3-(3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼啶-1 -基}·2 -苯乳基-乙嗣， (R) -1 -{2-[3-(4-硝基-苯基）-[1，2,4]°惡二嗤-5-基]-六風 17比咬· 1 -基} - 2 -苯氧基-乙酬， (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二嗤-3 -基}_苯續酿胺， (R)-2-苯氧基-1-[2-(3-。比嗪-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氫 0比咬_ · 1 -基]-乙酬， (R)·卜（2-{3-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氣°比淀-1 -基）-2 -苯乳基-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(6-甲氧基-。比啶-3-基）_[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氮°比咬-1 -基}· 2 -苯氧基-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(3-羥甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 啶-1-基}-2-笨氧基-乙酮； (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）六氮 qtb 唆 2基]-[1，2，4] °惡 二β坐_ 3 -基} ·终驗酸稀丙|旨， (R)-l-{2-[3_(4-咪唑-1-基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比咬-1 _基} - 2 -苯氧基-乙銅， (R)-N-甲基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醢胺； (11)-1-{2-[3-(6-嗎啉-4-基-吼啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5_基]-六鼠°比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)_2-苯氧基·1-{2-[3-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁 116340.doc •27- 1358409 二也-5 -基]-六風。比咬-1 -基}-乙嗣， (R)-2-苯氧基-l-{2-[3-(4-三氟曱基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]·六鼠。比咬-1_基}_乙綱， (R)-l-{2-[3-(4-氣-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-：^-(4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1,2,4] °惡二嗤-3-基}-2-二氣曱基-苯基）-乙酿胺， (R)-l-{2-[3-(3-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 # 氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-{2-[3-(4-甲基-3-硝基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六 風0比咬-1 -基} - 2 -本乳基-乙晒， (R)-l-{2-[3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮。比咬-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， (R)-N-(2-羥基-乙基）-4-{5_[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫η比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； (R)-N-(2-甲氧基-乙基）-Ν-曱基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 ® 基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； (11)-：^，：^-二甲基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； (R)-N，N-二乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫'^比啶-2-基]-[l，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； (1〇-1-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-»比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]- 六氮°比变· 1 -基}_ 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-2-苯氧基-l-{2-[3-(3,4,5,6-四氫-2Η·[1，2’]聯吡啶-4f- 116340.doc •28- 1358409 基）-[1，2，4 ] 0惡二唾-5 -基]-六鼠°tb咬-1 -基}-乙嗣， (R)-2-苯氧基-1-{2-[3-(2·硫代嗎啉-4-基-啦啶-4-基）-[1，2,4] 。惡二嗤-5-基]-六鼠11比咬-1 -基}-乙嗣， (1〇-1-{2-[3-(2-二乙胺基-吼啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣σ比咬_ 1 ·基} - 2 -本氧基·乙嗣， (以)_4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吨啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸乙酯； (R)-l-(2-{3-[6-(4-乙酿基-六鼠^比嗓-1 -基）-ϋ比咬-3_基]_ [1，2,4]°惡二也-5-基}•六氮0比咬·1-基）-2 -苯氧基-乙嗣， (1〇-1-{2-[3-(2-咪唑-1-基-。比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5_基]· 六鼠°比淀-1 -基} - 2 -苯氧基-乙銅， (R)_l-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠。比咬-2 -基]-[1，2，4] β惡二°坐-3 -基} ·苯基）-六風°比咬-2 -嗣， (尺)-1-(2-{3-[4-(311-咪唑-4-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六鼠°比咬-1 基）-2 -苯氧基·乙嗣， (11)-1-(2-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氣°比淀-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， (R)-2-苯氧基·1·{2-[3-(2 -°比嗤-1 -基-σ比咬-4-基）_[ 1，2，4]°惡二 。坐-5 -基]-六鼠°比-1 -基}-乙酿I， (11)-4-(5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）_六氫吼啶-2-基]-[1，2,4] σ惡二。坐-3 -基} - °比咬_ - 2 -基）-六風°比11秦-2 -嗣， (R)-2-苯氧基-1-(2-{3·[4-(1Η-四唑 5-基）-苯基]-[1，2,4]噁二 。坐-5 -基}-六氮^比-1 -基）-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(111-吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5_基]-六氫。比啶- 116340.doc -29- 1358409 1 -基} - 2·苯氧基-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(111-吲唑-6-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-1-{2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六乳0比咬_ -1 -基} - 2 -本氧基-乙闕， (1〇-6-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二吐-3 -基} -1，3 -二風σ引嗓-2 ·嗣， (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六虱σ比咬-2-基]-[1，2，4]σ惡 • 二唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮； (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1,2,4]噁 二嗤-3 -基} -1，3 -二風°引ϋ朵-2 -酬， (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷三唑 _5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比唆-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-(2-{3-[6-(l，l -二側氧基硫代嗎琳-4-基）-11比咬-3·基]_ [ 1，2，4 ]ϋ惡二唾* - 5 -基}-六風°比咬-1 ·基）-2 -苯氧基-乙酬， (R)-N-(4-{5-[.l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比咬-2-基]-[1，2,4] 。惡二嗤-3 -基} - °比咬-2 -基）-乙酿胺， (1〇-1-{2-[3-(6-苯甲氧基-。比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風°比咬_ -1 _基} - 2 -本氧基-乙闕， (尺)_5-{5-[1_(2-苯氧基-乙醯基）_六氫啦啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐-3 -基}-於驗酸乙自旨， (11)-4-{5_[4-(2-苯氧基-乙醯基）_嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑- C S ) 116340.doc •30- 1358409 3 -基} - 1Η -α 比 - 2 - ， (11)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二唑吡啶-2-酮； (R)-2-苯氧基- l-[2-(5-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-六氫吼 咬-1 ·基]-乙阔， (R)-l-{2-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六 鼠。比-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(3,4-二甲氧基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 鼠0比咬^ -1 -基}· - 2 -本氧基-乙酿I， (R)-l-{2-[5-(3,4-二氣-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫口比 -1 -基} - 2 -本氧基乙嗣， (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫吼啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-苯氧基·1-{2-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3 -基]-六風°比咬-1 -基}-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(4-曱氧基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比 -1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (1〇-1-{2-[5-(3-硝基-苯基）-211-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫《比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111-[1，2,4] 三唑-3-基}-苯曱酸甲酯； (R)-l-{2-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮°比咬· 1_基}-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六虱 ntb 咬-2-基]-1H-[1，2,4] 116340.doc -31 - 1358409 二峻-3 -基} -1，3 -二鼠°引嘴-2 -嗣， 1- {3-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4-基}- 2- 苯氧基-乙酮； 1_{3-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4-基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； 1-(3-{3-[6-(1,1-二側氧基硫代嗎啉-4-基）-吼啶-3-基]- # [1,2,4]噁二唑-5-基}-嗎啉-4-基）-2_苯氧基-乙酮； N-(4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基} - °比咬-2 ·基）-乙酿胺， 1- {3-[5-(4•甲烷磺醯基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎啉-4 -基} - 2 -苯氧基-乙酬， 2- 苯氧基-1·{3-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎嚇· - 4 -基}-乙嗣， (R)-4_{5-[4-(2-苯氧基·乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑- • 3-基}-111-吡啶-2-酮； 1_{3_[3·(4·甲氧基-苯基）·[1，2,4]噁二唑-5-基]-硫代嗎啉-4- 基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1- {3-[3-(4-f烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-硫代嗎 琳-4 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3·基]-[1，2,4]噁二唑- 3- 基苯磺醯胺； 2- 苯氧基-l-[3-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）·硫代嗎
116340.doc 32· 1358409 嚇^ - 4 -基]-乙嗣， 1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]°惡二嗤-5-基]-六風。比°秦-1-基}-2-苯氧基-乙酮； Ν-(5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吨嗪-2-基]-[1，2,4]噁二 吐-3 -基} -σ比咬-2 -基）-乙酿胺， 1-{2-[3-(2 -喃嗤-1-基-σ比唆-4-基）-[1，2，4]α惡二嗤-5-基]-六鼠 吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； Ν，Ν-二乙基-4-{5-[1-(2-苯氧基·乙醯基）-六氫吨嗪-2-基]-• [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； Ν，Ν-二曱基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醢基）-六氫吼嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑- 3 -基}-苯續酿胺， 1- {2-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼 °秦-1 -基} - 2 -笨氧基-乙嗣， 2- 苯氧基-1-[2-(3-°比咬_4_基-[1，2,4]°惡二°坐-5-基）六氮°比 嗓-1 -基]-乙洞， 1- {2-[3_(2,4-二氯-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]六氫吼嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 2- 本氧基-1-[2·(3_ °比咬-2-基-[1，2，4] 0惡二嗤-5-基）-六氮°比 。秦-1 -基]-乙嗣， 2-苯氧基-1-[2-(3-吼啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氫吼 嘻-2 -基]-乙晒， 1-{2-[3-(4-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡嗪-1- 116340.doc -33· (5 1358409 基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-{2-[3-(6-甲氧基-。比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 。秦-1 -基} - 2 -本乳基-乙闕， 1-{2_[3-(6 -嗎嚇· -4-基 _°比咬-3-基）-[1，2，4] 0惡二嗤-5-基]-六鼠 °比π秦-1 -基} - 2 -苯乳基-乙闕， 1_{2-[3-(6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 。比嗓-1 -基} - 2 ·苯乳基-乙嗣， 1-{2-[3-(3-羥甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫咕嗪-1-• 基}-2-苯氧基-乙酮； 1_{2-[3-(4-二乙胺基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫°比嗪-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-(2-{3-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六 氯〇比嗓-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， Ν-甲基-4-{5-[1-(2·苯氧基-乙酿基）-六負i σ比嗓-2-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； Ν-(2-曱氧基-乙基）-Ν-甲基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醢基）-六 ^ 氫吡嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3_基}-苯磺醯胺； 1- {2-[3-(4-氣-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫°比嗪-1-基}- 2- 苯氧基-乙酮； ]^-(4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼嗪-2-基]-[1，2,4]噁二 咬-3 -基} - 2-二氣甲基·苯基）-乙酿胺， 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基;1_[1，2,4]噁二唑- 3- 基卜苯甲酸烯丙酯； 1-{2-[3-(4 -甲基_3-硝基-苯基）-[1，2，4]ϋ惡二嗤-5-基]-六風D比 116340.doc •34- 1358409 嘻-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-{2-[3-(4-曱氧基-3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-{2-[3-(4 -氣-3-硝基-苯基）-[l，2,4]β惡二嗤-5-基]·六鼠D比σ秦- 1- 基}-2_苯氧基-乙嗣， 3 -氟-4-{5-[l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氫σ比嘻-2-基]-[1，2,4]°惡 二唑-3-基卜苯曱酸甲酯； 4-{5-[1-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氣°比°秦-2-基]-[1，2,4]°惡二嗤-Φ 3-基}-吡啶-2-羧酸乙酯； 2- 苯氧基-1-{2-[3-(4 -六氣σ比咬-1 -基-苯基）-[1，2,4]σ惡二嗤_ 5 -基]-六鼠°比°秦-1 -基}-乙嗣， 1-{2_[3-(4-嗎淋 4-基-苯基）-[1，2，4]ϋ惡二吐-5-基]-六氮σ比唤_ 1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-(2-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六鼠°比。秦-1 -基）-2 ·苯氧基-乙嗣， 1-(2_{3-[4-(3Η·咪唑-4-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5·基卜六氫 ® °比嗪_1-基)-2-苯氧基-乙酮； 4-(5-{5-[1-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氮吼11 秦-2-基]-[1，2,4]°惡二 °坐-3 -基} -ϋ比淀-2 -基）-六乳°比。秦-2 -綱， 1-{2-[3-(6 -味吐·-1-基-。比淀-3-基）-[1，2,4]σ惡二 °坐 5-基]-六氮 σ比。秦-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1- (2·{3-[6-(4-乙酿基-六氣°比σ秦-1 _基）-。比咬-3·基]-[1，2，4]σ惡 二唆-5 -基}-六風1 ϋ比嘻-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣； 2- 苯氧基-1-{2_[3-(4-η比咯-1_基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]- 116340.doc •35· 1358409 六鼠°比σ秦-1 -基}-乙銅， 2-苯氧基-1-{2-[3-(4-三氟曱烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5 -基]-六氣°比嘻-1 -基}-乙嗣， 1- {2-[3-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比°秦-1 -基} -2 -本乳基_乙酬， 2- 苯氧基-1-{2-[3-(2-硫代嗎淋-4 -基-σ比唆-4 -基）-[1，2,4] °惡 二吐· 5 -基]-六鼠°比°秦-1 -基]·-乙酬， 1-(2-{3-[6-(3-羥甲基-吼咯啶-1-基）-啦啶-3-基]-[1，2,4]噁二 嗤-5 -基}-六鼠嗓-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(6-甲氧基比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 風0比嗓-1 -基} - 2 -苯氧基-乙酬， (11)-1_{2-[3-(6_嗎啉-4-基-吼啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠Dtb σ秦-1 -基} - 2 -苯氧基-乙鋼， (1〇-：^_(4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4] σ惡二0坐-3-基}-2·二襄甲基·苯基）·乙酿胺， (R)-l-{2-[3-(4-甲基-3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氣σ比σ秦-1 _基} _ 2 -苯氧基-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(4-曱基-3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 風°比°秦-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]六氫 0比。秦-1 -基} - 2 -苯氧基-乙闕， (1〇-1-(2-{3-[4-(311-咪唑-4-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫吼嗪-1-基）-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-(2-{3-[6-(3-羥曱基-。比咯啶-1-基）-η 比啶-3-基;Kl，2,4] (：s) 116340.doc •36· 1358409 °惡二嗤-5 -基}-六鼠D比嗓-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[6-(4-乙醯基-六氫》比嗪-1-基）-°比啶-3-基]-[1，2,4]°惡二也-5 -基}-六氣°比嘻-1-基）-2 -苯乳基-乙嗣， (1〇-：^-(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺氫氯酸鹽； (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比°秦-1_基}_ 2 -本氧基_乙嗣， (11)-；1-{2-[3.-(111-苯幷三唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 Φ 吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (1〇-1-{2-[3-(11^-吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫》比嗪-1-基}-2 -苯氧基-乙嗣氮氯酸鹽， (1〇-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫咕嗪-2_基]-[1，2,4]噁 二〇坐-3 -基} -1，3 二風苯幷17米嗤· 2 ·嗣， (R)-l-(2-{3-[6-(l，l -二侧氧基硫代嗎琳-4 -基）· °比咬-3 -基]· [1，2,4]。惡二嗤-5-基}-六鼠atb嘻-1-基）-2 -苯氧基-乙晒氮氯酸 鹽； ® (R)-l-{2-[3-(3-硝基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼嗪- 1-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-1-{2-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫°比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼嗪-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-1Η·吼啶-2-酮； 1 - {4·乙酿基-2-[3-(4-甲氧基-本基）-[1，2，4]。惡二嗤-5-基]-六 鼠σ比嗓-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 116340.doc •37· 1358409 l-{4-乙醯基-2-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠σ比嘻-1 -基} - 2 -苯乳基-乙酬， 4-{5-[4-乙醯基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； 1 - [ 4 -乙釀基-2 - ( 3 -σ比咬-4 -基-[1，2，4 ]σ惡二嗤-5 -基）-六風D比 °秦-1 -基]-2 -苯乳基-乙嗣， 1-{4-曱烷磺醯基-2-[3·(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六iL °比σ秦-1-基}- 2 -苯氧基-乙嗣， # (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基）-2H-[l,2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪-l- 基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-苯氧基-1-{2-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑- 3·基]-六氮。比嗓- l-基}-乙鋼， 1- {2-[5-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]六 氮唤-1 -基} - 2 -苯氧基-乙闕， 1_{2-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基）·2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼 °秦-1 -基} - 2 -笨乳基-乙嗣， ® 2-苯氧基-1-{2-[5-(3-三氟甲基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3- 基]-六鼠π比唤_ 1_基}_乙嗣， 2- 苯氧基-1-[2-(5-對曱苯基-2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-六氫吡 嗪-1-基]-乙酮； 2-苯氧基-1-{2-[5-(4-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮°比°秦_1_基}_乙嗣； 1_{2-[5-(4-曱氧基-苯基）-211-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 116340.doc -38 - 1358409 1- {2-[5-(4-氤-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼嗪-1-基}- 2- 苯氧基-乙酮； 1- {2-[5-(4-氟-苯基）_21^[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪-1-基}- 2- 苯氧基-乙酮； 1-{2-[5-(3,4-二甲氧基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡 °秦-1 ·基}- 2 -苯乳基-乙明， 1-{2-[5-(3,4·二氣-苯基）-2Η·[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼嗪·1_ 基}-2 -苯氣基-乙， • 1-{2-[5-(2-氟-苯基）-21^[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪-1-基}-2 -苯氧基-乙嗣， 1-{2-[5-(2-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼嗪-1-基}-2 -苯氧基-乙嗣， 4-{5-[4 -曱基-1-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氮0比嘻-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (11)-1-{2-[3-(111-吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-曱基-六 氫0比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； • (R)-l-{2-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-甲基-六氫 吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-5-{5-[4-甲基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫"比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； (R)-5-{5-[4·曱基-1-(2-笨氧基-乙酿基）-六獻°比嘻-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮； (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-甲 基-六鼠°比嘻-1-基}_ 2 -苯氧基-乙酿J， 116340.doc -39- 1358409 (1〇-1-{2-[3-(111-苯幷三唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-曱 基-六鼠°比σ秦-1_基}- 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{4-甲基-2-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六風1°比°秦-1-基}-2 -苯乳基-乙闕， (11)-1-{2-[5-(4-甲氧基-苯基）-211_[1，2,4]三唑-3-基]-4-甲基-六鼠°比σ秦-1 -基-苯氧基-乙嗣； (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基）_2Η_[1，2,4]三唑·3_基]-4-曱基-六氳 0比嗓-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， # (1〇-1-{2-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-211-[1，2,4]三唑-3-基]-4- 曱基六鼠0比D秦-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (r)-4-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼嗪-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸甲酯； (1〇-]^-(3-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼嗪-2-基]- 111-[1,2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； (R)-N-(3-{5-[4 -曱基-1 -(2-苯氧基-乙酿基）-六氮0比0秦-2-基]_ 1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-曱烷磺醯胺； (R)-4-{5-[4 -曱基-1 -(2-苯氧基-乙酿基）-六氣0比π秦-2-基]-1Η_ [1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； (1〇-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯甲酸； (1〇-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯甲酸； (1〇-6-{5-[1-(2_苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑_3-基}-菸鹼酸； ¢.: s) 116340.doc -40- 1358409 (R)-2-氣-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸； (R)-5-{5-[l-(2-笨氧基-乙酿基）-六風。比咬-2-基]-[1，2，4]。惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸； (R)-4 - {5·[1-(2 -苯乳基-乙酿基）-六氮0比咬-2·基] [ 1，2，4] °惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸； (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-11^[1，2,4] 三唑-3-基}-苯甲酸； • 3-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3- 基}-苯曱酸； 3- {5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲酸； 4- {5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑- 3- 基}-苯甲醯胺； 4- {5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-4-基}-苯甲醯胺； 3- {5-[4-乙酿基-1-(2-苯氧基-乙酿基）-六風°比σ秦-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲酸； 4- {5-[4-乙酿基-1 -(2-苯氧基-乙酿基）-六風°比。秦-2-基]·* [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸； (R)-4-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫η比嗪-2-基]-1Η-[I，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸； (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二吐-3-基}-终驗酸； 116340.doc -41 - 1358409 1- (2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫 0比咬-1 -基）-2 -苯乳基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[4-(3-經基比洛咬-1-幾基）-苯基]-[1，2,4]°惡二 咬-5 -基}-六鼠D比咬-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， (R)-N，N-二乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-甲基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； • (R)-N,N-二甲基-4·{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2- 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N-乙基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-環丙基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫0比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-(2-羥基-乙基）-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶- 2- 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； ® (R)-N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-4-{5-[l_(2-苯氧基-乙醢 基）-六氫吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N-甲基-3_{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (11)-：^，：^-二甲基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醢基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N-乙基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3_基}-苯曱醯胺；
116340.doc •42· 1358409 (R)-N-環丙基-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N-(2 -經基-乙基）-3-{5-[1-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠D比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-(2-曱氧基-乙基）-N-曱基-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醢 基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-l-(2-{3-[3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六鼠D比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙酿1， • (R)-l-(2-{3-[3-(3-羥基-。比咯啶-1-羰基）-苯基]-[I，2,4]噁二 嗤-5 -基} •六鼠π比咬-1 -基）· 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-N，N-二乙基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醢基）-六氫《比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醢胺； (R)-4-{5-[l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氣0比咬-2 -基]-[1，2,4]°惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺； (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風°比咬-2 -基]-[1，2，4 ] °惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺； (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮0比咬-2 -基]-[1，2,4]°惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸乙基醯胺； (11)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醢基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸二乙基醢胺； (11)-1-(2-{3-[2-(嗎啉-4-羰基）-°比啶-4-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基} •六氮°比-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[2-(3-甲烷磺醢基比咯啶-1-羰基）-吡啶-4-基]-[1，2,4]°惡二D坐-5-基}-六氮α比咬-1-基）-2 -苯氧基-乙嗣； 116340.doc -43 - 1358409 (11)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸曱基醯胺； (11)-：^-曱基-3-{5-’[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯胺； 1N，N-二乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； 1_(2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-六氫 。比σ秦-1 -基）-2 -苯乳基-乙闕， # Ν-曱基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼嗪-2-基]-[I，2,4] 噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-甲基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫咕啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-乙基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醢胺； (R)-N-二乙基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-二乙基- 5- {5-[l-(2-笨氧基-乙酿基）-六鼠α比咬-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-(2_羥基-乙基）-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫η比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-(2-曱氧基-乙基）-Ν-甲基-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-環丙基-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； 116340.doc -44- 1358409 (R)-l-(2-{3-[5-(3-羥基-吡咯啶-1-羰基）-。比啶-3-基]-[1，2,4] 。惡二嗤-5 -基}-六風°比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙闕， (R)-4-{5-[l-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠°比咬-2 -基]-[1，2，4 ] °惡 二唑-3-基}-苯曱醯胺； (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-4-{5-[l-(2-苯乳基-乙酿基）-六氮D比咬-2_基]-[1，2,4]°惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸醢胺； • (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4] 三唑-3-基}-苯曱醯胺； 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； 4-{5·[4-(2 -苯氧基-乙酿基）-硫代嗎淋-3 -基]-[1，2,4]°惡二嗤· 3- 基}-苯曱醯胺； 4- {5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）-六風°比唤-2 -基]-[1，2，4 ]惡二啥· 3-基卜苯甲醯胺； ® 5-{5-[1-(2_苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑- 3-基}-於驗醯胺； (R)-l-{2-[3-(3-胺基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫啦啶-1 -基} - 2 -苯氧基-乙酬， (R)-l-{2-[3-(4-胺基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼啶-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (11)-1_{2-[5-(3-胺基-苯基）-211-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫》比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 116340.doc -45 - 1358409 (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯乳基-乙酿基）-六氣 π比咬-2 -基]-[1，2，4] σ惡二唾-3 -基}-苯基）-乙酿胺， (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4] °惡二峻-3-基}-苯基）-乙酿胺； (R)-N-(5-{5-[l-(2-本乳基-乙酸基）-六風 °比咬-2 -基]-[1，2，4 ] 噁二唑-3-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺； (11)->1-(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基卜苯基）-乙醯胺； # (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4] °惡二唾-3 -基}-苯基）-曱烧續酿胺， (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風。比咬-2-基]-[1，2，4] °惡二。坐-3-基}-苯基）-曱烧-績酿胺， (R)-(3-{5-[l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六風°比咬-2-基]-[1，2，4]11 惡 二唑_3-基}_苯基）-胺基甲酸烯丙酯； (R)-(4-{5-[l-(2 -苯氧基-乙酿基）_六氮°比咬-2 -基]-[1，2,4]σ惡 二唑-3-基}-苯基）-胺基甲酸烯丙酯； • (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醢基）-六氫咐啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-曱烷磺醯胺； (R)-1 -乙基- 3- (3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮D比咬-2-基]_ 1H-[1，2,4]三唑-3-基}苯基）-脲； (尺)-3-{5-[1-(2-笨氧基-乙醯基）-六氫咐*啶-2-基]-111-[1，2,4] 三唑-3-基}-苯甲腈；及 (11)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二咕-3-基}-於驗猜， 116340.doc -46- 1358409 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 尤其較佳之式（I)之化合物為選自由以 之彼等化合物·· 基Hl，2冲惡二七5基]六氫^ 1_基}-2-苯氧基·乙酮； (){2[3-(1Η-吲唑-6-基)_[12,4]噁二唑_5基]六氫吡啶-卜基卜2-苯氧基—乙酮；
(R) 6 {5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）六氫吡啶_2基]U 4]嗔 二唑_3-基}-1，3-二氫吲哚_2_酮； (R) 5 {5-[1-(2-苯氧基·乙醯基）_六氫^比啶_2_基][丨二糾噁 一嗅3-基}-1，3-二氫苯幷。米^圭_2_嗣； (R) 5-{5-[1_(2·苯氧基乙醯基）六氫ij比啶_2基]⑴2 4]噁 二唑G-基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； (Rl· 1-(243-(111-苯幷三唑·5-基）_[丨，2 4]噁二唑_5_基卜六氫 吡啶_1-基}-2-苯氧基_乙酮；
下化合物組成之群 (R)_l-{2-[3-(lH-笨幷咪唑_5_ 基）_[12,4]噁二唑·5_基]_ 六氫 0比咬-1-基}_2_苯氧基乙酮； (R)_445-[4_(2_苯氧基·乙醯基）·嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑_ 3-基}-1Η-η比咬_2-酮； (尺)-1'{2-[5-(4-氟-苯基）_211_[1,2,4]三唑_3_基]_六氫11比啶-1-基卜2-笨氧基_乙_ ; (R)_2_苯氧基-142-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑_ 3-基]•六氫吡啶-1-基卜乙酮； (R)-l_{2-[3-(lH-笨幷咪唑 _5 基）_[12 4]噁二唑 _5_基]-六氫 116340.doc •47· 1358409 。比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯曱醯胺； 5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑- 3- 基}-菸鹼醯胺； (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺；及 (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-• [1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-曱烷磺醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 其他較佳之式（I)之化合物為選自由以下化合物組成之群 之彼等化合物： l-{(R)-2-[3-(2-曱基-1H-苯幷咪唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六斑jσ比咬_ 1 -基}- 2 -笨氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[3-(2-胺基比啶-4-基）-[1，2,4]/惡二唑-5_基]-六氫 0比-1 ·基} _ 2 ·本氧基-乙嗣， ® l-{(R)-2-[3-(3-羥基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫啦啶- 1-基}-2-苯氧基-乙酮； 4- {5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]_[1，2,4]噁 二唑-3-基}-111-吡啶-2-酮； 1 -{(R)-2-[3-(4 -經基-苯基）-[1，2,4]°惡二嗤-5基]-六氛 °比唆_ 1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫啦啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基蝴酸；
116340.doc -48- 1358409 4-(2-側氧基-2-{(R)-2-[3-(2-側氧基-2,3-二氫 1H-吲哚 5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡啶-l-基}-乙氧基）-苯甲腈； 4- (2-{(R)-2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比咬-1-基}-2 -側氧基-乙氧基）-苯甲猜； 2-甲基- 5- {5-[(R)-l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六鼠0比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-3H-嘧啶-4-酮； l-[(R)-2_(3·咬味-2 -基-[1，2,4] °惡二嗤-5 -基）-六風 °比咬-1-基]-2-苯氧基·乙嗣， # l-[(R)-2-(3-咪唑幷[l，2-a]n比啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）- 六風°比咬-1 ·基]_ 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[3-(4-甲基-[1，2,3]噻二唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六iL °比变_ 1 -基}- 2 -苯乳基-乙嗣， 1- {(R)-2-[3_(2,5-二甲基-2H-吡唑-3·基）·[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比唆-1 ·基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 2- 苯氧基-1-{(R)_2-[3_(1H-。比唑-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風ϋ比咬-1 -基}-乙嗣， ® l-{(R)-2-[3-(5-曱基-異噁唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 貞j °比- 1 -基} - 2 -本乳基-乙嗣， 2-苯氧基-l-{(R)-2_[3-(lH-。比唑-3-基）·[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比咬-1 -基} ·乙嗣， 5- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比咬-2 -基]-[1，2，4 ] °惡 二唑-3-基}-111-嘧啶-2,4-二酮； l-{(R)-2-[3-(6-胺基-吼啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氩 °比咬_-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， H6340.doc -49- 1358409 l-[(R)-2-(3-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氮σ比咬-1 -基]-2 -苯乳基-乙綱， 6-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風0比咬-2-基]-[1，2，4] 0惡 二峻-3 -基} - 4 Η -苯幷[1，4 ] °惡σ秦-3 -闕， 6-{5-[(R)-l-(2-笨氧基-乙酿基）-六鼠°比咬-2 -基]-[1，2,4]。惡 二唑-3-基}-1，4-二氫苯幷[d][l，3]噁嗪-2-酮； l-((R)-2-{3-[3-(l，l-二側氧基-U6-異噻唑啶-2-基）-苯基]-[1，2，4 ]σ惡二嗤-5 -基}-六氮17比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， 1-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4] σ惡二哇-3 -基}-苯基）-°比鳴贫-2 -嗣， l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）·六風0比咬-2 -基]-[1，2，4 ] 。惡二。坐-3-基}-苯基）-咪嗤咬-2,4-二酮； 4- (3-{5-[(化)-1-(2-苯氧基-乙人醯基）-六氫吼啶-2_基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯基）-2,4-二氫[1，2,4]三唑-3-酮； 1-(3 -氟* -5-{5-[(R)_l-(2-苯氧基-乙酿基）-六虱ϋ比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-吡咯啶-2,5-二酮； 5- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風 °比咬-2-基]-1Η·[1，2,4] 二。坐-3 -基} -1，3 _二風°引σ朵-2 -嗣， l-{(R)-2-[5-(lH-口弓| 唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比 咬_ -1 -基} - 2 -本乳基-乙闕， l_{(R)-2-[5-(lH-吲哚 5-基）_2Η-[1，2,4]三唑-3-基]_ 六氫吼 咬· 1 基} - 2 _笨氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3H-苯幷三唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氮°比- 1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣，
C S 116340.doc •50- 1358409 5-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶-2-基]-111-[1，2,4] 三唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮； l-{(R)-2-[5-(2-曱基-1H-苯幷咪唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六鼠α比咬_ 1_基}_ 2 -苯乳基-乙嗣， 1-{(11)-2-[5-(2-胺基-。比啶-4-基）-211-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 0比咬^_ 1 -基}_ 2 -本乳基_乙嗣， 5- (3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-1Η-[1,2,4]三唑-3-基}-苯基）-311-[1，3,4]噁二唑-2-酮； # 1-{(11)-2-[5-(3-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基）-211-[1，2,4]三唑-3- 基]-六鼠α比咬_ 1_基}_ 2 -苯乳基-乙嗣， 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-111-[1，2,4]三 唑-3-基}-苯基蝴酸； 6- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-1Η-[1，2,4] 三唑-3-基}-411-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 1-[(11)-2-(5-咪唑幷[1，2-&]吡啶-6-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-六鼠D比咬· -1_基]_ 2 -本氧基_乙闕， ® l-{(R)-2-[5-(6-胺基比啶-3-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 °比咬-1 ·基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1- {(11)-2-[5-(111-苯幷咪唑-5-基）_211-[1，2,4]三唑-3-基]-六 鼠。比-1 -基} - 2 -本氧基-乙酿J， 2- 苯氧基-l_[(R)-2-(5-吼啶-3-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-六氫 ϋ比咬_ -1 -基]-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮°比咬-1 -基} - 2 ·本氧基-乙嗣， < 5 ) 116340.doc •51 - 1358409 2-苯氧基- l- [(R)-2-(5-°^ 吩-2 -基-2H-[1，2,4]二嗤-3-基）-六鼠 吡啶-1-基]-乙酮； 2-苯氧基-l-[(R)-2-(5-嘧啶-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-六氫 〇比-1 -基]-乙嗣， 1- {(1〇-2-[5-(4-曱基-噁唑-5-基）-2仏[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 。比咬_ 1_基}_ 2 -本氧基_乙嗣， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-°比嗪-2-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-六氫 〇比-1 -基]-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(2-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； l-{(R)-2-[5-(3,5-二氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫》比 咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(2-曱基比啶-4-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 0比-1_基}_ 2 -本氧基_乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼啶-1-基]· - 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3,4-二氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡 咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 6- {5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111-[1，2,4] 三唑-3-基}-1，4-二氫苯幷[d][l，3]噁嗪-2-酮； 7- {5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫咐1啶-2-基]-111-[1，2,4] 三唑-3-基}-3,4-二氫1H-喹唑啉-2-酮； l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； 116340.doc -52- 1358409 1-{(11)-3-[3-(2-胺基-。比啶-4-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， l-{(R)-3-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4 -基} - 2 -本乳基-乙嗣， 1- {(R)-2-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 5-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁 二嗤-3 -基}· -1，3 -二風α引n朵-2 -嗣， # 1-{(11)-2-[3-(2-胺基-»比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯氧基）-乙酸； 2- 苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(六氫《比啶-1-羰基）-苯基]-2Η-[1，2，4 ]二嗤-3 -基}-六氣°比咬-1 -基）-乙嗣， 1-((11)-2-{5-[3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-211-[1，2,4]三唑-3-基}-六鼠°比咬-1 -基）-2 -苯乳基-乙嗣， ® l-((R)-2-{5-[3-(4-曱基·六氫》比嗪-1_羰基）-苯基]-2H-[1，2,4] 二。圭· 3 基}-六鼠°比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， 4-(3-{5-[(R)-l-(2·苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-111-[1，2，4 ]二。坐-3 -基}-苯甲酿基）-六鼠°比嘻· 2 -闕， N-(2-曱氧基-乙基）-N-曱基-3-{5_[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醢胺； l-((R)-2-{5-[3-(4-乙醯基-六氫。比嗪-1_羰基）-苯基]-211-[1，2，4 ]二。圭-3 -基}-六風0比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， C： S ) 116340.doc -53 - 1358409 l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠D比咬-2 -基]-1Η -[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯基）-六氫吡啶-4-羧酸； 1- (3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯基）-六氫》比啶-4-羧酸醯胺； 2- 苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(噻唑啶-3-羰基）-苯基]-2H-[1，2,4] 二唾-3 -基}-六鼠D比咬-1 -基）-乙嗣， N-(2-二甲胺基-乙基）-N-曱基- 3- {5-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酿 基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯胺； • 2-苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(硫代嗎啉-4-羰基）-苯基]-2H- [1，2,4]二哇-3-基}-六鼠°比咬-1-基）-乙嗣， 4-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫"比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯基）-六氫吡嗪-1-羧酸乙酯； Ν-(2-經基-乙基）-3 - {5 -[(R) -1 - (2 -苯氧基-乙酿基）-六氮°比咬-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醢胺； Ν-甲基-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-*}-Ν-(2-吡啶-2-基-乙基）-苯曱醯胺； ® Ν-(2-氰基-乙基）-Ν-環丙基-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯胺； l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶-2-基]-1H-[1，2，4 ]二嗤_ 3 -基}-苯曱酿基）-4 -苯基-六氣σ比咬-4 -猜， l-((R)-2-{5-[3-(4-羥基-六氫。比啶-1-羰基）-苯基]-2Η-[1，2,4] 二°坐-3 ·基} •六鼠°比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， 8-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-lH-[l，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯基）-l，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸烷- 116340.doc • 54· 1358409 2,4-二酮； 1- (2-{5-[3-(螺（1-Phtalan)-六氫。比啶-4-羰基）-苯基]-211-[1，2，4 ]二吐-3 -基}-六鼠0比唆-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， 2- 苯氧基- l-((R)-2-{5-[3-(3-°比啶-4-基比咯啶-1-羰基）-苯 基]-2Η-[1，2,4]三唑-3-基}-六氫吡啶-1-基）-乙酮； l-((R)-2-{5-[3-(3-曱烷磺醯基比咯啶-1-羰基）-苯基]-211-[1，2，4 ]二嗤-3 -基}-六鼠π比咬-1 -基）-2 -本乳基-乙闕， l-((R)-2-{5-[3-((S)-3-乙氧基比咯啶-1-羰基）-苯基]-2仏 [1,2,4 ]二〇坐-3 -基}-六鼠σ比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， 1- ((R)-2-{5-[3-((S)-3-羥基-。比咯啶-1-羰基）-苯基]-2Η- [1.2.4] 三唑-3-基}-六氫》比啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； 5-{5-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠 π比咬-2-基]-1H-[1，2,4] 三°坐-3-基}-於驗醯胺； 2- (3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二 β坐-3-基}-苯氧基）-乙酿胺， Ν-(3-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吨啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； N-(2-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫n比啶-2-基]- [1.2.4] 噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； N-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫"比啶-2-基]-1H- [1.2.4] 三唑-3-基}-苯基）-丙醯胺； N-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-異丁醯胺； N-(4-氟-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]- 116340.doc -55- 1358409 1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； 1^-(3-氟-5-{5-[(尺)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； N-(2-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-1：»-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； N-(4-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺； l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-• [1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-氮雜環丁-2-酮； 1- (3-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）-六風°比咬-2-基]-1Η-[1，2,4] 三。坐_ 3 -基}-苯基）-°比洛咬-2，5 -二嗣， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-噠嗪-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫 0比1-1_基]-乙嗣， 4-{3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-5-基}-苯甲腈； 1-{(11)-2-[5-(3-胺基-'>比嗪-2-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 0比咬_ 1_基}_ 2 -苯氧基乙嗣， 3- {3-[(尺)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1,2,4]噁 二唑-5-基}-苯曱腈； l-{(R)-2-[5-(2-羥基-咕啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； l-{(R)-2-[5-(5-胺基-D比咬-3-基）-[1，2,4]°惡二 °坐-3 -基]-六氮 。比_ 1 -基}_ 2 -本氧基_乙嗣， 1-{(1〇-2-[5-(2-羥基-。比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 116340.doc -56- <5 1358409 0比咬-1 -基}_ 2 -苯乳基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(2-羥基-6-甲基-吡啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠°比咬-1 -基}_ 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(4-羥基比啶-2-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氫 0比咬-1 -基}_ 2 -苯氧基_乙嗣， 1- {(R)-2-[5-(2-胺基-5-氯-嘧啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氣°比唆-1 -基} - 2 -笨乳基-乙嗣， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-«比嗪-2-基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-六氫 0比-1 -基]-乙嗣， 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(4-[l，2,4]三唑-1-基-苯基）-[1，2,4]噁 二0坐-3 -基]-六鼠°比咬-1 -基}-乙綱， 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(4-四唑 1-基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六·iL β比咬_ 1_基}_乙嗣， l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪唑-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 0比咬_ 1_基}_ 2 -苯氧基_乙闕， l-{(R)-2-[5-(4-乙醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫吼 啶-l-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-{(11)-2-[5-(6-羥基-。比啶-2-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氫 吼啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1- {(R)-2-[5-(5-曱基比嗪-2-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 0比咬_ 1_基} - 2 -苯氧基_乙嗣， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-喹喏啉-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六 風°比-1 -基]-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3-甲烷磺醯基苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 116340.doc -57- 1358409 風0比咬-1-基}-2-苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(6-氣-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫吡 -1 -基} - 2 -本乳基-乙國， 1-[(1〇-2-(5-苯幷噻唑-6-基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-六氫。比啶- 1- 基]-2-苯氧基-乙酮； 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[5-(2,4,5-三氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氮°比咬_1_基}_乙明； 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(6-三氟甲基-。比啶-3-基）-[1，2,4]噁二 0坐-3 -基]-六鼠D比咬-1 -基}-乙明， 1-[(11)-2-(5-苯幷[1,2,3]噻二唑-5-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六鼠α比咬-1 -基]-2 -苯氧基-乙闕， l-[(R)-2-(5-[l，8]喑啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫吡啶-1-基]-2-苯氧基-乙酮； 1-[(11)-2-(5-[1,6]峰啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫吼啶-1-基]-2-苯氧基-乙酮； l-[(R)-2-(5-碎喏啉-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫吡啶-1-基]-2 -苯氧基-乙晒， l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷三唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 0比0^ _ 1 -基} - 2 -本氧基_乙嗣， l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； l-{(R)-2-[5-(3,6-二氣-噠嗪-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 氮D比咬-1 -基} - 2 -笨氧基-乙洞， 6-{3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁 116340.doc • 58 - 1358409 二唑-5-基}-411-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 1-{(11)-2-[5-(311-咪唑幷[4,5-13]吡啶-6-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六鼠咬_ 1_基}_ 2 -本乳基-乙嗣， 1^-(4-{3-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-5-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺； 1-{(尺)-2-[5-(6-氣-3-羥基-噠嗪-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六風咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 6- {3-[(尺)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二唑-5-基}-1，4-二氫喹喏啉-2,3-二酮； 1-{(11)-2-[5-(6-羥基-吼啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 °比咬-1_基}_ 2 -苯氧基_乙嗣， 7- {3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-5-基}-3,4-二氫1H-喹喏啉-2-酮； l-{(R)-2-[5-(6-胺基比啶-2-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 0比咬·_ 1 -基}_ 2 -本氧基_乙嗣， 6-{3-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐-5 -基}•-於驗猜， 5-{3-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐_ 5 -基} - °比咬-2 -猜， 4-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠σ比咬-2 -基]-[1，2，4 ] °惡 二吐-5-基}-1，2-二氣。引嗤-3-酮； l-{(R)-2-[5-(2 -胺基-0比唆-4-基）-[1，2，4] °惡二 〇坐-3-基]-六氮 0比-1_基}_ 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(6-羥基-嘧啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫 C S ) 116340.doc -59- 吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 4-(3-{3-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-5-基}-苯基）-2,4τ二氫[1，2,4]三唑-3-酮； l-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-5-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； 1-((11)-2-{5-[3-(1，1-二側氧基-1人6-異噻唑啶-2-基）-苯基]-[1，2，4 ]α惡二也-3 -基}-六風°比咬-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， 1-(3-{3-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4] σ惡二嗤_ 5 -基}-苯基）-π比洛咬-2 ·酬， 1-(3-{3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-5-基}-苯基）-1，3-二氫咪唑-2·酮； 3-(3-{3-[(R)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫 ^比啶-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-5-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； 1- {(R)-2-[5-(l-曱基-1Η-吡唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六 氯11比咬- l-基}-2-苯氧基-乙銅， 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[5-(lH-n比唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠17比咬-1 -基}-乙嗣， 卜{(R)-2-[5-(5-曱基-異噁唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 氮0比咬- l-基}-2-苯氣基-乙嗣， 1-{(11)-2-[5-(2,5-二曱基-211-吡唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六風> °比咬_ 1_基}- 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(5-曱基-2H-。比唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六 氮0比。定- l-基}-2-苯氧基-乙嗣，及 l-{(R)-2-[5-(3 -曱基-異噁唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]•六 116340.doc -60- 1358409 處j 0比咬-1 -基} - 2 -本乳基-乙闕， 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 其他尤其較佳之式（I)之化合物為選自由以下化合物組成 之群之彼等化合物： 2-甲基-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-311-嘧啶-4-酮； l-{(R)-2-[3-(5-曱基-異噁唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 風°比-1 -基} - 2 -本乳基-乙晒， • 2-苯氧基-l-{(R)-2-[3-(lH-°比唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]- 六鼠。比咬-1 -基}-乙嗣， l-{(R)-2-[3-(6·胺基比啶-3·基）-[1，2,4]噁二唑·5_ 基]六氫 °比淀-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 5-{5-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111-[1，2,4] 三嗤-3-基}-1，3 -二氮°引°朵-2 -嗣， l-{(R)-2-[5-(2·胺基比啶-4-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3·基]-六氫 0比咬-1 -基} -2胃苯氧基-乙嗣， ® 6-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-111-[1，2,4] 三唑-3-基}-411-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮； l-{(R)-2-[5-(6-胺基比啶-3-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 0比°定-1 -基} · 2 -苯氧基·乙嗣， l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氣σ比咬_ -1 -基} - 2 -本氧基-乙明， Ν-(2-氣- 5- {5-[(R)-l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六風。比咬-2 -基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}_苯基）-乙醢胺；及 116340.doc •61 · 1-{(11)-2-[5-(2-經基-吼咬-4-基）-[1，2,4]嚼二唾-3-基]-六氫 °比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮， 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 應瞭解本發明中通式（I)之化合物可在官能基上經衍生化 以產生衍生物，其可活體内轉化回母體化合物。 本發明進一步係關於製造如上文所定義之式⑴之化合 物 該方法包含使式（II)之化合物
R- -R6 、R7 (Μ) 與式（III)之化合物反應 (III), 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及X如請求項1-22中任 一項所定義且L為鹵素。
可在熟習此項技術者熟知之條件下進行式（H)之化合物 與式（III)之化合物的反應。可藉由在25。〇與120°C之間的合 適溫度下在諸如DMF之溶劑中視情況在二異丙基乙胺存在 下將式（II)之化合物與（例如）式（III)之酸氣化物或與式（ΠΙ) 之化合物其經活化之酯混合進行該等反應。較佳地，L為 C1。或者，L可為活性酯《該等活性酯以及其形成醯胺鍵 之用途對熟習此項技術者為熟知的。 本發明亦係關於當藉由如上文所述之方法製備時的如上 c s) 116340.doc • 62 - 1358409 文所定義之式（1)之化合物。 可藉由此項技術中已知之方法或如下文所述或與其類似 地製備式（I)、（11)及（HI)之化合物。除非另作說明，否則 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7及 X如上文所定義。 式（I)之化合物可根據以下一般方法來製備。 流程1
Y = Ο. NH 6 較佳將通式1之化合物溶解於DMF中且添加1當量諸如 TBTU之活化試劑。在室溫下攪拌反應1〇 min且添加相應 之羥基脒（化合物2)以產生通式3之化合物。將反應混合物 加熱至801且攪拌隔夜且於120°C下在微波條件下處理15-3 0分鐘以產生4。蒸發溶劑且自乙酸乙酯/水中萃取後，用 純三氟乙酸或二噁烷中之4 N HC1處理粗物質以產生通式5 之化合物。藉由用笨氧基氣及其衍生物或其相應活性酯處 理此等中間物獲得最終產物。 116340.doc -63· 1358409 自如流程2中所述之六氫〇比嗓產生相應之N_甲基六氣。比 嗪衍生物。 流程2
較佳地將1型化合物溶解於DMF中且經過量甲醛及催化 作用量之乙酸處理。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添 加1當量NaBH/N。在室溫下攪拌反應16 h且藉由層析分 離產物。 經由使用NaOH或LiOH之傳統皂化或藉由催化脫苯曱基 程序自相應之酯產生羧酸類似物，其中一般將起始物質溶 解於甲醇中且添加NaOH或LiOH水溶液。較佳地在室溫下 攪拌反應2 h且在酸化反應混合物後自乙酸乙酯/水中萃取 產物。 藉由用諸如DMF中之TBTU之試劑預活化自相應羧酸酯 產生羧醯胺類似物。通常在室溫下攪拌反應混合物隔夜。 藉由用諸如TBTU之試劑預活化起始物質經由Rink樹脂 上之偶合及隨後在TFA下分裂自相應羧酸酯產生一級羧醯 胺類似物。通常在室溫下攪拌反應混合物隔夜》用諸如 116340.doc -64- 1358409 DMF、甲醇及二氯甲烷之溶劑過度洗滌樹脂後，在室溫下 用TFA處理固相物質2h。蒸發後藉由層析分離產物。 經由鋅（Zink)介導之還原自相應硝基類似物產生胺基衍 生物’其中較佳地將起始物質溶解於乙醇及飽和氣化銨水 溶液中。添加過量辞粉末，短暫地將反應加熱至回流且接 著在室溫下攪拌16 h。藉由自乙酸乙酯/水中萃取及最後層 析分離產物。 下列N-醯胺、-磺醯胺、·胺基曱酸酯及-脲均自相應胺基 衍生物產生’其中較佳將胺基衍生物溶解於DMF且添加相 應乙酿氣或活性酯、磺醯氣或異氰酸酯。反應在室溫下進 行。藉由層析分離產物。 藉由用純三氟乙酸酐在室溫下處理相應之一級苯甲醯胺 (較佳）16 h自其產生苯曱腈。 自六氫。比嗪-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-甲酯藉由與乙醯氯 或甲基磺醯氣於室溫下在THF中偶合接著如上文所述進行 皂化反應（supponification)產生非市售胺基酸。 藉由在乙醇/水（7:3)之混合物中添加5當量羥胺單氫氯酸 鹽及2.5當量碳酸鈉自相應腈產生非市售羥基脒。將反應 混合物加熱至801，通常歷時2 h。藉由自乙酸乙酯/水中 萃取分離產物。 藉由使4-氰基苯_ι_續醯氣與2當量相應之胺於室溫下在 THF中偶合16 h產生非市售磺醯胺基羥基脒。蒸發溶劑後 自乙酸乙酯/水中萃取產物。如上文所述用肼處理粗腈。 如上文所述自相應腈產生非市售2-胺基N-吡啶基羥基
116340.doc .65· ^58409 脒。自相應氯氰基吡啶在溶於DMF及添加2當量胺之後獲 知·腈。在微波條件下將反應混合物加熱至12〇°c，通常歷 時30 min。蒸發反應溶劑後藉由自乙酸乙酯/水中萃取分離 產物。 藉由添加甲醇中之1當量單水合肼自相應醯亞胺基醚產 生胺基脒。藉由在添加1.25 M HC1/甲醇時沉澱分離產物。 在懸浮於二氣甲烷中且於〇。〇下用HC1氣體飽和30 min後自 相應腈獲得亞胺基醚。在室溫下將反應混合物攪拌16 h且 添加乙醚後遽出產物。 自相應一級醯胺藉由在室溫下添加純三氟乙酸酐較佳歷 時16 h產生非市售腈。 流程3
此外，如流程3中所述較佳可將通式1之化合物溶解於 DMF中且除了 1當量諸如DIPEA之鹼外添加諸如TBTU之活 化試劑。將反應冷卻至〇°C且添加過量之肼》將反應升溫 116340.doc •66- 1358409 且在周圍溫度下搜拌以產生化合物2。蒸發溶劑且自乙酸 乙酯/水中萃取後，用DMF中之1當量相應脒處理粗物質。 添加催化量之乙酸且將反應加熱至12〇°c隔夜以產生通式4 之化合物。蒸發溶劑且自乙酸乙酯/水中萃取後，添加純 三氟乙酸或二噁烷中之4 N HC1以產生通式5之化合物。藉 由用苯氧基乙醯氣及其衍生物或其相應活性酯處理此等中 間物獲得最終產物。
此外’如流程4中所述較佳可將化合物1溶解於乙醇水溶 液中且用過量肼氫氣酸鹽及諸如碳酸鈉之鹼處理其以產生 化合物2 ^可使此中間物與丨當量預活化之羧酸酯或其相應 乙酿氣在諸如DMF之溶劑中偶合以產生具有通式3之化合 物。使用習知或微波加熱在高溫下發生環化成相應之噁二 唑。通常使用純TFA或二噁烷中之4 N HCi進行B〇c分裂以 產生通式5之化合物。藉由用苯氧基乙醯氣及其衍生物或 116340.doc •67- 1358409 其相應活性酯處理此等中間物獲得最終產物。 可藉由熟習此項技術者已知之標準技術（例如）藉由將式 (I)之化合物溶解於合適溶劑（諸如二噁烷或tHF)中及添加 適當量之相應酸獲得相應之鹽。通常可藉由過濾或藉由層 析分離產物® 可使用（例如）縮合劑（諸如六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧基 參（二甲胺基）鱗（BOP)、N，N-二環己基碳化二醯亞胺 (DCC)、N-(3-二甲胺基丙基）_Ν·_乙基碳化二醢亞胺氫氯酸 鹽（EDCI)或四氟硼酸-〇_(1，2二氫_2_側氧基.丨·吡啶基）_ Ν，Ν’Ν，Ν-四.甲基名尿（TPTU))(例如）藉由用合適之醇處理 存在於分子中之合適羧基進行式⑴之化合物至醫藥學上可 接受之酯的轉化。此外視情況或若必要在如上文所述之縮 合劑存在下可藉由用合適酸處理存在於分子十之合適羥基 製備醫藥學上可接受之酯》 Α 在其製備未在實例中描述之情況下，可根據類似方法或 根據上文所述之方法製備式⑴之化合物以及所有中間產 物。起始物質為市售的，此項技術中已知的或可藉由此項 技術中已知之方法或與其類似地製備。 如上文所述，已發現本發明之新穎化合物抑制肝臟肉鹼 軟脂酼基轉#酶l(L-CPTl)活性》因此本發明之化合物可 用於預防及/或治療由L-CPT1抑制劑調節之疾病、尤其為 與高血糖症及/或葡萄糖耐受性病症相關之疾病。該等疾 病包括（例如）糖尿病及相關病理學、非胰島素依賴性糖尿 病、肥胖、高企壓、抗胰島素症候群、代謝症候群、高脂 116340.doc -68 · < S ) 質血症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充 血性心臟衰竭及腎衰竭。 因此本發明亦係、關於醫藥組合物，其包含如上文所定義 之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 本發明同樣包含如上文所定義之化合物，其適合用作治 療活性物質、特別為用於治療及/或預防由L-CpTi抑制劑 調節之疾病的治療活性物質、尤其為用於治療及/或預防 以下疾病之治療活性物質：高血糖症、葡萄糖耐受性病 症、糖尿病及相關病理學、非騰島素依賴性糖尿病、肥 胖、高血廢、抗騰島素症候群、代謝症候群、高脂質血 症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性 心臟衰竭及腎衰竭》 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種治療性及/或 預防性治療由L-CPT1抑制劑調節之疾病、尤其為治療性及/ 或預防性治療以下疾病的方法：高血糖症、葡萄糖耐受性 #病症:糖尿病及相關病理學、非騰島素依賴性糖尿病、肥 胖' 1¾血壓、抗胰島素症候群、代謝症候群、高脂質血 症、南膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬化、充血性 心臟衰竭及腎衰竭，該方法包含對人類或動物投與如上文 所又義之化合物。 本發明亦包含如上文所定義之化合物之用途’其用於治 療性及/或預防性治療由L-CPT1抑制劑調節之疾病、尤其 為用於治療性及/或預防性治療以下疾病：高血糖症、葡 萄糖耐受性病症、糖尿病及相關病理學、非騰島素依賴性 116340.doc •69- C S ) =病、輯、高血壓、抗姨島素症候群、代謝症候群、 尚脂質血症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈粥樣硬 化、充血性心臟衰竭及腎衰竭。 本發明亦係關於如上文所定義之化合物之用途，其用於 製備用於治療性及/或預防性治療由L_CPT1抑制劑調節之 疾病、尤其為用於治療性及/或預防性治療以下疾病的藥 物：高血糖症、葡萄糖耐受性病症、糖尿病及相關病理 學、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖、高血壓、抗胰島素症 候群、代謝症候群、高脂質血症、高膽固醇血症、脂肪肝 疾病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭。該等藥 物包含如上文所述之化合物。 預防及/或治療高血糖症及非胰島素依賴性糖尿病為較 佳之表示。 進行以下測試以測定本發明化合物的活性β關於所進行 之檢定的背景資訊可在以下文獻中找到：Jackson等人， 1999，Biochem. J. 341，483-489 及 Jackson 等人，2000，】· Biol· Chem. 275, 19560-19566。 分別在pGAPZB或pGAPZA中次選殖人類肝臟及肌肉 CPT1 cDNA及大鼠CPT2 cDNA。製備電感受態細胞後經由 電穿孔將此等質體用於轉化P. pastoris菌株X-33。必要時 使用0.5或1 mg/ml Zeocin選擇高複本數純系。用於活性量 測之培養物在YPD培養基（1%酵母提取物、2°/。蛋白腺、2。/〇 葡萄糖）中誘導16h。視醱酵桶大小而定，藉由用玻璃珠或 法式濾壓（French Press)破壞細胞製備粗細胞提取物。離心 116340.doc • 70· 1358409 後，在等分且於-20°C下冷凍前，在蛋白酶抑制劑混合液 存在下將無細胞之提取物再懸浮於細胞破裂緩衝液（50 mM Tris(pH值 7.4)、100 mM KCn、1 mM EDTA)中。 使用稱為Ellman氏試劑之5,5'-二硫代-雙-(2-硝基苯曱 酸）(DTNB)使用分光光度檢定量測CPT活性。自肉鹼（500 μΜ)及軟脂醯基-C〇A(80 μΜ)形成醯基肉鹼時所釋放之HS-CoA還原DTNB(3 00 μΜ)，形成5-酼基-(2-硝基苯曱酸），其 以13600 M'cm·1之莫耳消光係數在410 nm下吸收。檢定 緩衝液含有 120 mM KC1、25 mM Tris(pH值 7·4)、1 mM EDTA。此檢定用於鑑定肝臟CPT1同功異型物對肌肉CPT1 及CPT2同功異型物之選擇性抑制劑。 式（I)之化合物較佳具有低於1〇μΜ、較佳為10 nM至10 μΜ、更佳為10 nM至5 μΜ之IC5G值。下表展示一些實例之 數據。 實例 L-CPT1抑制 IC50 |"μιηο1/1] 1 0.066 10 0.260 172 0.242
式I之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可（例如）以適 合腸内、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式用作藥物。其 可（例如）以.鍵劍、包衣鍵劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠 囊、溶液、乳液或懸浮液形式（例如）經口投藥；（例如）以 栓劑形式經直腸投藥；（例如）以注射溶液或懸浮液或輸注 116340.doc -71 · 1358409 溶液形式非經腸或（例如）以軟膏、乳霜或油狀物形式局部 投藥。口服投藥為較佳的。 醫藥製劑之製造可以將對任何熟習此項技術者熟悉之方 式藉由使視情況與其他治療上有價值之物質組合之所述式 ί之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽與合適、無毒、惰 性、治療相容之固體或液體載劑材料及（若需要）常見醫藥 佐劑一起成為法定投藥形式來實現。 合適之載劑材料不僅為無機載劑材料，且亦為有機載劑 ® 材料。因此舉例而言，乳糖'玉米澱粉或其衍生物 '滑石 粉、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬 明膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之合適載劑材料為 (例如）植物油、蝶、脂肪及半固體及液體多元醇（然而視活 性成份之性質而定，沒有載劑可在軟明膠膠囊之狀況下為 必需的）。用於製造溶液及糖漿之合適載劑材料為（例如） 水、多元醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。用於注射溶液之 _ σ適載劑材料為（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。 用於栓劑之合適載劑材料為（例如）天然或經硬化之油、 壤、脂肪及半液體或液體多元醇。用於局部製劑之合適載 劑材料為甘油酯、半合成及合成 甘油酯、經氫化之油、液 體蝶、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素 衍生物》 考慮將常見穩定劑、防腐劑、濕潤及乳化劑、稠度改良 劑風味改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、 著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 116340.doc ·Π· 視待控制之疾病、患者年齡及個別狀況及投藥方式而 ’式Ϊ之化合物之劑量可在廣範圍内變化且當然將與各 特定狀況下之個別要求配合。對於成人患者而言，考慮約 000 mg、尤其為約ϊ至500 mg之日劑量。視疾病之嚴 重性及準確藥物動力學概況而定，將以一或數個日劑量單 位（例如）以1至3個劑量單位投與化合物。 醫藥製劑慣常含有約U00 mg、較佳為12〇() 之化 合物。 【實施方式】 以下實例用於更詳細說明本發明。然而，並不欲以任何 方式限制其範圍。 實例 實例1 (R)-l-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）·[12,4】噁二唑·5基]·六氫吹 咬-1-基}-2-苯氧基·乙酮 步驟1 : (R)-2-{[羥基亞胺基_(4_曱氧基_苯基）甲基]_胺甲醯基}六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 用〇·1 mmol於1 ml二甲基甲醯胺（DMF)中之六氟磷酸[二 曱胺基-([1，2,3]三嗤幷[4,5_b]c比咬_3基氧基亞甲基卜二甲 基-銨（HATU)及二異丙基胺（mpEA)處理η叫(〇λ mm〇l)B〇C-D-六氫吡啶酸1〇 mine添加i7 mg(〇」麵〇1州_ 羥基-4·曱氧基-笨曱脒且在室溫下攪拌反應2〇 min。未進 一步鑑定產物特性。 116340.doc •73· 1358409 步驟2 : (R)-2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡啶-1· 羧酸第三丁醋 將得自步驟1之粗物質於80°C下處理16 h或在微波條件下 短暫加熱至120°C(l〇 min)。蒸發DMF且自乙酸乙酯/水萃 取產物。未進一步鑑定產物特性。 步驟3 : (R)-2-[3-(4-甲氧基-苯基）·[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼啶三 氟乙酸酯 於室溫下用純三氟乙酸（TFA)處理得自步驟2之粗物質1 h。蒸發TFA。未進一步鑑定粗產物特性。 步驟4 : (R)-l-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫》ib 啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮 將得自步驟3之粗物質溶解於1 mi DMF及0.1 mmol DIPEA。添加0.1 mmol笨氧基乙醯氯且在室溫下擾摔反應 30 min ’或使相應苯氧基乙酸衍生物經DMF中之 HATU/DIPEA預活化10 min且將其添加至得自步驟3之粗物 質中。經由製備型高效液相層析（HPLC)分離產物。 MS(ISO): 394.4 (MH+) 類似地製備以下化合物。 116340.doc -74- C 5 ? 1358409 表1 實例 化合籾名稱 扭秘物曾 MI^ (實驗值） 2 (R)-3-(2-{2-[3-(4-曱氧基-苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比咬-1-基}-2-側氧 基-乙氧基)苯曱腈 Boc-D-六氫。比咬酸、Ν-經 基-4-甲氧基-苯曱脒及3- 氰基苯氧基-乙醯氣 419.5 3 (R)-i-{2-[3-(4-f 氧基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比咬-1 -基} ·2_苯氧 基-丙-1 -嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-4-曱氧基-苯曱脒及2-苯氧基-丙酸 408.5 4 (R)-l-{2-[3-(4-溴-苯 基)[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氮0比唆-1 -基} -2-笨氧基-乙酮 Boc-D-六氫D比咬酸、N-經 基-4-溴-苯曱脒及苯氧基 乙酿氣 442.2 5 (R)-2-(4-經基-苯氧基)-1-{2-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 σ比咬λΙ-基}-乙嗣 Boc-D-六氫吼唆酸、N-經 基_4_甲氧基-苯甲脉及4-羥基-苯氧基乙酸 410.5 6 (R)-2-(4-氣-苯氧基)-1 - {2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比咬^1-基}-乙嗣 Boc-D-六氫α比咬酸、N-經 基-4-曱氧基-苯甲脉及4_ 氣苯氧基-乙酸 428.5 7 (R)-2-(4-經曱基-苯氧基)-1-{2-[3-(4-曱氧基·苯基)· [1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比咬~1_基}-乙嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-經 基-4-甲氧基-苯甲脒及4-羥曱基苯氧基-乙酸 424.2 8 (尺)-2-(3-氣-苯氧基)-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 。比1^-!·-基乙綱 Boc-D-六氫0比咬酸、N-經 基-4-甲氧基-笨曱肺及3_ 氣苯氧基-乙酸 428.5 9 (11)-2-(4-氟-苯氧基)-1-{2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 α比1_基}_乙酿1 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-4-曱氧基-笨曱脉及4_ 氟苯氧基-乙酸 412.4 116340.doc -75- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗΓ (實驗值） 10 (R)-l-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑=5=基;μ六氫 °比咬-1 -基} -2-苯乳基-乙 酮 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-經 基-4-氣-苯甲肺及苯氧基 乙酿氣 382.5 11 (R)-l-{2-[3-(4-甲烷-磺醯 基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六蔚.0比-1-某^水> 氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-4-曱烷-磺醯基苯曱脒 及苯氧基乙醯氯 442.5 12 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠11比嗓-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-苯磺 醯胺 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-4-胺磺醯基-苯曱脎及 苯氧基乙醯氣 443.5 13 (R)-2-(4-氟-苯氧基)-1-[2-(3-° 比啶-4-基-[1，2,4]噁二 嗤-5-基)-六鼠0比咬-1-基]-乙酮 Boc-D-六氫η比唆酸、N-經 基-異菸鹼脒及苯氧基乙 醯氣 383.4 14 (R)-3-{5-[l-(2·苯氧基-乙 酿基)-六氮ϋ比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱 酸甲酯 Boc-D-六氫°比咬酸、3-(N-羥基曱脒基)-苯曱酸甲 酯及苯氧基乙醯氯 422.5 15 (R)-l-{2-[3-(3-硝基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣°比咬-1 -基} -2·苯氧 基-乙嗣 Boc-D-六氫β比咬酸、N-經 基-3-硝基-苯甲脒及苯氧 基乙酿氯 409.5 16 (R)-l-{2-[3-(4-硝基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮北咬_ 1 _基} -2-苯氧 基-乙嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-經 基-4-硝基-苯曱脒及苯氧 基乙醢氣 409.5 17 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠α比咬-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯磺 醢胺 Boc-D-六 ft/比0^ 酸、N-經 基-3-胺磺醯基-苯曱肺及 苯氧基乙醯氯 443.5 18 (R)-2-苯氧基-1-[2-(3-吼 嗪-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-六氯σΛ»咬-1-基]-乙嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基比嗪-2-羧脒及苯氧基 乙醢氣 366.5 116340.doc -76- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗΓ (實驗值） 19 (R)-l-(2-{3-[4-(嗎啉-4-磺 酿基)-苯基]-[1，2,4]感— 嗤-5-基}-六氫°比咬-1-基)-2-苯氧基-乙酮 一 Boc-D-六氫〇比咬酸、Ν-經 基-4-N-乙醯基-苯甲脒及 苯氧基乙醯氯 513.6 20 (R)-l-{2-[3-(6-曱氧基 啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5- 基]-六氫吨啶-1-基卜2-笨 氧基-乙酮 Boc-D-六氫吼咬酸、N-經 基-6-甲氧基-菸鹼脎及苯 氧基乙醞氯 395.5 21 (R)-l-{2-[3-(3-羥甲基-笨 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]_ 六氮°比咬-1 -基} -2-笨乳 基-乙網 Boc-D-六氫吡啶酸、N-羥 基-3-羥甲基苯甲胨及苯氧 基乙醯氯 394.5 22 (R)-6-{5-[ 1-(2-苯氧基-乙 醯基)-六氫°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼 酸烯丙酯 Boc-D-六氮η比咬酸、6-(Ν-羥基甲腓基)·菸鹼酸烯 丙酯及苯氧基乙醯氣 449.1 23 (R)-l-{2-[3-(4·味唾-1-基-苯基)-[1，2,4] °惡二咬-5-基]-六氫啶·1-基卜2-苯 氧基·乙洞 Boc-D-六氫吡啶酸、Ν-羥 基-4-咪唑-1-基-苯甲脒及 苯氧基乙酿氯 430.5 24 (R)-N-曱基-4-{5-[1-(2-苯 氧基·乙酿基)-六氮》比咬- 2-基]-[1，2,4] °惡二吐-3-基}-苯磺醯胺 Boc-D-六氫吡啶酸、N-羥 基-4-甲基胺磺醯基-苯曱 脉及苯氧基乙酿氯 457.5 25 (R)-l’-{2-[3-(6-嗎琳 _4_ 基-0比咬-3-基)-[1，2,4]。惡二嗅-5-基]-六氫〇比咬_ι·基卜2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫吡啶酸、N-羥 基-6-嗎琳-4-基-终驗脉及 苯氧基-乙酿氯 450.5 26 (R)-2-苯乳基·ι_{2_[3_(4-三氟甲院確醜基·苯基)_ [1，2,4]噁二唑_5_基]_六氫 °比咬-l-基}•乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、N-經 基-4-三氟曱烷磺醯基苯 曱脒及苯氧基乙醯氣 496.5 27 (R)-2-幕氧基[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1,2,4]嗯 二唑-5-基]-六氫吡啶 基}-乙酮 Boc-D-六氫吡啶酸、Ν-羥 基-4-三氟甲基-苯甲脎及 苯氧基乙醯氯 432.5 116340.doc -77- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 28 (R)-l-{2-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 〇比啶-1-基}-2-苯氧基-乙 酮 Boc-D-六氫》比咬酸、N-經 基-4-氯-苯甲脒及苯氧基 乙醯氯 398.4 29 (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠°比咬-2· 義 1-Π·2·41 嗞二唑-3-臬}- 2-三氟曱基-苯基)-乙醯胺 Boc-D-六氫0比咬酸、N-[4-(N-羥基甲脒基)-2-三 氟-曱基-苯基]-己醯胺及 苯氧基乙醯氣 489.5 30 (R)-l-{2-[3-(3-曱烷磺醯 基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氫0比咬酸、N-經 基-3-甲烷磺醯基-苯曱脒 及苯氧基乙醢氯 442.5 31 (R)-l-{2-[3-(4-甲基-3-硝 基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比啶-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氳D比咬酸、N-經 基-4-甲基-3-硝基-苯曱脎 及苯氧基乙醯氯 423.5 32 (R)-l-{2-[3-(4-曱氧基-3-硝基-苯基)-[1，2,4]噁二 °坐_5-基]-六鼠°比咬-1_基}-2-苯氧基-乙晒 Boc-D-六氫0比咬酸、N-經 基-4-甲氧基-3-硝基-苯曱 脒及苯氧基乙醯氣 439.5 33 (R)-N-(2-羥基-乙基）-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基)-六氫此啶-2-基]-[1,2,4]噁 二唑-3-基}-苯磺醯胺 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-4-(2-羥基-乙基胺磺醯 基)-苯曱脒及苯氧基乙 酿氣 487.5 34 (R)-N-(2-甲氧基-乙基)· N-甲基-4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氮D比咬-2-基]-[l，2,4] 噁二唑-3-基 }-苯磺醯胺 Boc-D-六氫0比咬酸、N-經 基-4-[(2-甲氧基-乙基)-曱 基-胺磺醯基]-苯甲脒及苯 氧基乙醯氯 515.5 35 (R)-N，N-二曱基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六氫 吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯續釀胺 Boc-D-六氫°比咬酸、4-二 曱基胺續酿·基-N-經基-苯 曱脒及苯氧基乙醯氯 471.5 36 (R)-N，N-二乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫 吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺 Boc-D-六氫°比咬酸、4-二 乙基胺續酿基-N-經基-苯 曱脒及苯氧基乙醢氯 499.6 116340.doc -78- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 37 (R)-l-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-吡啶=4-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫0比咬酸、N-經 基-2-嗎琳-4-基-異於驗脉 及苯氧基乙醯氯 450.5 38 (R)-2-苯氧基-l-{2-[3-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯 吡咭-4'-篡）-「1.2.41 噁二 -— —，l / j — 唾-5·基]-六風。比咬-1-基}-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2'] 聯吡啶-4;-羧腩及苯氧基 乙醯氯 448.5 39 (R)-2-苯氧基-1 - {2- [3 -(2_ 硫代嗎琳基-D比咬-4-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠咬-l-基}-乙嗣 Boc-D-六氫D比咬酸、N-經 基-2-硫代嗎琳-4-基-異於 鹼脒及苯氧基乙醯氯 466.5 40 (R)-l_{2-[3-(2-二乙胺基-σ比咬-4-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫π比唆酸、2-二 乙胺基-Ν-羥基-異菸鹼脎 及苯氧基乙醯氯 436.5 41 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮0比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}吼 啶-2-羧酸乙酯 Boc-D-六氫°比咬酸、4-(N-羥基曱脒基)-吡啶-2-羧酸乙基酯及苯氧基乙 醢氣 437.5 42 (R)-l-(2-{3-[6-(4-乙醯基-六氮°比σ秦-1 -基)·σ比咬_-3-基l·[l，2,4] 噁二唑-5· 基 }· 六鼠0比咬 1 -基)_2-本氧 基-乙嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、6-(4-乙酿基-六氮。比°秦-1 -基)-N-羥基-菸鹼脒及苯氧基 乙醢氯 491.5 43 (R)-l-{2-[3-(2-咪唑-1-基-°比咬-4-基)-[1，2,4]°惡二嗅-5-基]-六鼠°比咬-1-基}-2- 苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫B比咬酸、N-經 基-2-σ米唾-1-基-異於驗脉 及苯氧基乙醯氯 431.5 44 (1^)-1-(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基)-六風°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯 基)-六風°比咬-2_嗣 Boc-D-六氫°比峻酸、Ν-經 基^-^-側氧基-六氮^比咬-1-基)-苯甲脒及苯氧基-乙 醯氣 461.5 116340.doc -79- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH^ (實驗值） 45 (R)-l-(2-{3，[4-(3H-咪唑-4-其、-装其1-Π ? 41嗞二 • / -T- J |_ — 7 * J 嗤-5-基}-六鼠°比唆-1-基)-2-笨乳基-乙國 Boc-D-六氫D比咬酸、N-經 基-4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲 脒及苯氧基-乙醯氯 430.5 46 (R)-l-(2-{3-[4-(2-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-[1，2,4]噁 二唾_5-基}-六鼠°比咬-1-基)-2-本氧基-乙嗣 Boc-D-六氫D比咬酸、N-經 基-4-(2-甲基-味嗤-1-基)_ r· 1 一.·· ^ ^ A V1 _ m 本ΐ跡汉本乳巷-oaa虱 444.5 47 (R)-2-苯氧基-l-{2-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比咬-1_基}-乙酬 Boc-D-六氫D比唆酸、N-經 基-2-°比吐-1-基-異於驗肺 及苯氧基-乙醯氯 431.5 48 (R)-4-(5-{5-[ 1-(2-苯氧基-乙酿基)-六風σ比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-地 唆-2-基)-六鼠σ比嗓-2-嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-6-(3-側乳基-六氮°比嗓-1-基)-菸鹼脒及苯氧基乙 醯氣 463.5 49 (R)-2-苯氧基-1-(2-{3-[4-(1Η-四唑5-基)-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫 吡啶-1-基)-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-4-(1Η-四唑5-基)-苯曱 脒及苯氧基乙醯氯 430.1 (M-H+) 50 (R)-l-{2-[3-(lH-吲唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-5·基]· 六風11比咬-1 -基} -2-苯氧 基-乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、N-經 基-1Η-吲唑-5-羧脒及苯氧 基乙酿氯 404.5 51 (R)-l-{2-[3-(lH-吲唑-6-基)-[1,2,4]噁二唑-5·基]-六鼠比咬-1 -基} -2·苯氧 基-乙銅 Boc-D-六氫D比咬酸、Ν-經 基-1H-吲唑-5-羧腓及苯氧 基乙酿氯 404.1 52 (R)-l-{2-[3-(4_ 氟-3-三氟 甲基-苯基)-[1，2,4]噁二 嗤-5-基]-六鼠°比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氣D比咬酸、4-N-羥基-3-三氟甲基-苯曱 脒及苯氧基乙醯氯 450.4 53 (R)_6-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮D比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-1，3-二風°?丨°朵-2-網 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-2-側氧基-2,3-二氮1H-吲哚-6-羧脒及苯氧基乙 酿氯 419.3 116340.doc • 80 - 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH" (實驗值） 54 (R)-5-{5-[ 1-(2-苯氧基-乙 趨基六氣°比矣=2=基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜1，3-二氫苯幷味嗤-2-綱 Boc-D-六氫B比咬酸、N-經 基-2-側氧基-2,3-二氫1H-苯幷咪唑-5-羧脒及苯氧基 乙醯氯 420.4 55 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠α比咬-2-基]_ [152;4]噁二唑-3-基}-1;3-二氫吲。朵-2-酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經 基-2-側氧基-2,3-二風1H-吲哚-5-羧脒及苯氧基乙酿 氯 419.4 56 (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷三 唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氣π比咬-1-基}-2-本 氧基-乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、N-經 基-1Η-苯幷三唑-5-羧脒及 苯氧基乙醯氯 405.4 57 (R)-l-{2-|；3-(lH-苯幷咪 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風ϋ比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-經 基-1H-苯幷咪唑-5-羧脒及 苯氧基乙醯氯 404.5 58 (R)-l-(2-{3-[6-(l，l-二側 氧基硫代嗎嚇 -4-基)-σ比 啶-3-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氯°比咬_1·基)-2-苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氫Dtb咬酸、6-(1，1-二側氧基硫代嗎啉-4-基)-N-羥基-菸鹼脎及苯氧 基乙酿氣 498.5 59 (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氮°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-基)-乙醯胺 Boc-D-六氫。比咬酸、N-[4-(N~經基-曱脉基)-α比咬· 2-基]-乙醯胺及苯氧基乙 醯氯 422.5 60 (R)-l-{2-[3-(6-苯曱氧基-吡啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5·基]-六氮σ比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫D比咬酸、6-苯 曱氧基-N-羥基-菸鹼脒及 苯氧基乙醯氯 470.8 61 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六說°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼 酸乙酯 Boc-D-六氫°比淀酸、5-(N-羥基-曱腓基)-菸鹼酸 乙酯及苯氧基乙醯氯 337.5 62 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六虱°比-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-111-0比咬-2-_ Boc-D-六氫D比咬酸、N-經 基-2-側氧基-1，2-二乳0比 啶-4-羧脒及苯氧基乙醯氣 381.5 116340.doc -81* 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗΓ (實驗值） 63 (R)-5-{5-[l-(2-苯乳基-乙 酸基)-六鼠°比淀-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-111-D比咬-2-酮 Boc-D-六氫。比咬酸、N-經 基-6-側氧基-1，6-二鼠0比 啶-3-羧脒及苯氧基乙醯氯 381.5 64 (R)-2-苯氧基-l-[2-(5-苯 基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)- 六鼠°比咬-1-基]•乙銅 Boc-D-六氫。比咬酸、N-胺 基-苯曱脒及苯氧基乙酸 363.5 65 (R)-l-{2-[5-(4-曱烷磺醯 基-苯基)-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六鼠°比咬-1-基}-2· 苯氧基-乙酮 Boc-D-六氳0比咬酸、N-胺 基-4-甲烷磺醯基-苯曱脒 及苯氧基乙酸 441.5 66 (R)-l-{2-[5-(3,4-二甲氧 基-苯基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮σ比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-胺 基-3,4-二甲氧基-苯曱脒 及苯氧基乙酸 423.5 67 (R)-l-{2-[5-(3,4-二氯-笨 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮咬-1-基}-2-苯氧基 乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸' N-胺 基-3,4-二氣-苯曱脒及苯 氧基乙酸 431.4 68 (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氮0比咬-1-基} -2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六說°比咬酸、N-胺 基-4-氟-苯曱脒及苯氧基 乙酸 381.5 69 (R)-2-苯氧基-1-{2-[5-(3_ 三氟曱基-苯基）-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼 咬_-1-基乙銅 Boc-D-六氫°比咬酸、N-胺 基-3-三氟曱基-苯曱脒及 苯氧基乙酸 431.5 70 (R)-l-{2-[5-(4-曱氧基-苯 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮°比咬-1_基}-2-苯氧 基-乙酮 Boc-D-六氫11比咬酸、N-胺 基-4-甲氧基-苯甲脒及苯 氧基乙酸 393.5 71 (R)-l-{2-[5-(3-硝基-笨 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮°比咬-1 -基} -2-苯氧 基-乙酮 Boc-D-六氩吼咬酸、N-胺 基-3_硝基-苯曱脒及苯氧 基乙酸 408.5 116340.doc •82- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 72 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六風5比淀-2-基]= 1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯 曱酸曱酯 Boc-D-六氫啦咬酸、Ν-胺 基-3-苯曱酸甲酯-苯曱脒 及苯氧基乙酸 421.5 73 (R)-l-{2-[5-(4-氟-3-三 1 曱基-苯基)-2Η-[1，2,4]三 唑-3-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫》比咬酸、N-胺 基-4-氟-3-三氟甲基·苯甲 脉及笨氧基乙酸 449.0 74 (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑·3-基}-1，3-—氣°引ϋ朵-2-酿] hJoc-D-六氫。比咬酸、N-胺 基-2-側氧基-2,3-二氫1H-吲哚-6-羧脒苯甲腓及苯氧 基乙酸 418.5 75 1-{3-[3-(4_曱氧基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4-基}-2-苯氧基-乙酮 嗎啉-3,4-二羧酸4-第三丁 酯、N-羥基-4-曱氧基-笨 甲脒及苯氧基乙醯氣 396.4 76 1-{3-[3-(4-甲烷磺醯基-苯 基)-[1，2,4]"惡二嗤-5-基]-嗎琳-4-基} -2-苯氧基· 乙酮 嗎琳-3,4-二缓酸4-第三丁 酯、N-羥基-4-甲烷磺醯 基-苯甲脒及苯氧基乙 醯氣 444.5 77 4-{5-[4-(2-苯氧基-己醯 基)-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁 一唾-3-基}-苯續酿胺 嗎琳-3,4-二羧酸4-第三丁 酯、N-羥基-4-胺磺醯基-苯曱脒及苯氧基乙醯氣 445.5 78 1-(3-{3-[6-(1，1_ 二侧氧基 硫代嗎你-4-基)-"比咬-3-基]-[l，2,4] 噁二吐-5-基 }-嗎啉-4-基)-2-苯氧基· 乙酮 嗎啉-3,4-二羧酸4-第三丁 自旨、6-(1，1-二側氧基硫代 嗎琳-4-基)-N-經基-於驗 脒及苯氧基乙醯氣 500.5 79 N-(4-{5-[4-(2-苯氧基-乙 醯基)-嗎啉-3-基]-[1，2,4] 。惡二唆-3-基}-»比咬-2-基)· 乙醯胺 嗎啉-3,4-二羧酸4-第三丁 酯、N-[4-(N-羥基甲脒 基)-吡啶-2-基]-乙醯胺及 苯氧基乙醯氣 424.6 80 1-{3-[5-(4-甲烷磺醯基-笨 基)·2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-嗎啉-4-基卜2-苯氧基-乙嗣 嗎啉-3,4-二羧酸4-第三丁 酯、4-甲烷磺醯基-N-胺 基-苯甲脒及苯氧基.乙 酿氯 443.4 116340.doc c s ) -83. 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ" (實驗值） 81 2-苯氧基-l-{3-[5-(3-三乳 甲篡-笑臬）-2Η-Γ1.2.41三 I 1 / L· ^ ^ J ~~ 峻-3-基]-嗎琳-4-基}-乙_ 嗎啉-3,4-二羧酸4-第三丁 酷、3-三氩甲篡-Ν-胺篡- • -，*· — — / f · ·〆、·《λα 苯曱脒及苯氧基乙醯氣 4334 82 (R)-4-{5-[4-(2-苯氧基-乙 醯基)-嗎啉-3-基]-[1,2,4] 噁二唑-3-基}-111-吡啶-2-酮 (R)-嗎啉-3,4-二羧酸4-第 三丁酯、Ν-羥基-2-側氧 基-1，2-二鼠°比咬-4-叛肺及 苯氧基乙醯氯 383.4 83 1-{3·[3-(4-曱氧基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-硫代 嗎琳-4-基}-2-苯乳基-乙酮 4-(2-第二丁氧基-乙酿基)-硫代嗎琳-3-缓酸、N-經 基-4-甲氧基-苯曱脒及苯 氧基乙醯氣 412.5 84 1_{3-[3-(4-曱烷磺醯基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-硫代嗎琳-4-基}-2-苯氧 基-乙嗣 4-(2-第三丁氧基-乙醯基)-硫代嗎·#-3-竣酸、N-經 基-4-曱烧-績酿基-苯甲脉 及苯氧基乙醯氯 460.4 85 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基）-硫代嗎琳-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯磺 醯胺 4-(2-第三丁氧基-乙醯基)-硫代嗎琳-3-缓酸、N-經 基-4-胺磺醯基-苯曱腓及 苯氧基乙醯氯 461.4 86 2-苯氧基-1-[3-(3-。比啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-硫 代嗎淋-4-基]-乙嗣 4-(2-第三丁氧基·乙醯基)-硫代嗎琳-3-叛酸、N-經 基-異菸鹼-脒及苯氧基乙 醢氣 383.4 87 1-{2-[3-(4-曱氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比嘻-1 -基} -2-苯氧基-乙酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-4-曱氧 基-苯曱脒及苯氧基乙酸 395.5 88 Ν-(5-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)_六氯α比嘻-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-°比 啶-2-基)-乙醯胺 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、N-[5-(N-羥基甲 脒基)-吡啶-2-基]-乙醯胺 及苯氧基乙酸 423.5 89 1-{2-[3-(2-咪唑-1-基-吡 啶-4-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮σΛ*σ秦-1-基}-2·苯 氧基·乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-2-咪唑-1-基-異菸鹼脒及苯氧基 乙酸 432.5 (:’ 5》 116340.doc • 84- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 90 N，N-二乙基-4-{5-[l-(2-苯 Si其-7.疏其、-士急σκΚ 口矣__ T^vi ^ «-«Jiu. y ,、jSAi •力、 2-基]_[1，2,4]噁二唑-3- 基}-苯續蕴胺 六氫°比嗓-1,3-二缓酸1-第 三丁酯、4-二乙基胺磺醯 基-Ν-羥基苯甲脒及苯氧 基乙酸 500.5 91 Ν,Ν-二曱基-4-{5-[l-(2-笨 氧基-乙酿基)-六風D比σ秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3- 基}-苯磺醯胺 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、4-二甲基胺磺醯 基-Ν-羥基苯甲脒及苯氧 基乙酸 472.5 92 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六鼠。比°秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺 醯胺 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-4-胺磺 醯基-苯甲脒及苯氧基 乙酸 444.4 93 1_{2-[3-(4-曱烷磺醯基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫°比嗪-1-基}-2-苯氧 基-乙嗣 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-4-甲烷-磺醯基-苯甲脒及苯氧基 乙酸 443.5 94 2-苯氧基-1-[2-(3-°比啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-六 鼠0比。秦-1-基]-乙闕 六氣D比嗓-1，3-二缓酸1-第 三丁酯、Ν-羥基異菸鹼-脒及苯氧基乙酸 366.4 95 1 - {2-[3-(2,4-二氣-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比σ秦-1 -基} -2-苯氧基-乙酮 六氮D比嘻-1,3-二缓酸1-第 三丁酯、2,4-二氣-N-羥 基-苯曱脒及苯氧基乙酸 433.3 96 2_苯氧基-1-[2-(3-°比啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-六 鼠°比°秦-1_基]-乙嗣 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-吡啶-2-羧脒及苯氧基乙酸 366.4 97 2-苯氧基-1 -[2-(3- °比咬-2-基-[1，2,4]°惡二嗤-5-基)-六 氮0比°秦-2-基]-乙嗣 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、N·羥基·吡啶-3-羧肺及苯氧基乙酸 366.4 98 1_{2-[3-(4-硝基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比嗓-1 -基} -2-苯乳基-乙酮 六氮°比嘻-1,3-二缓酸1-第 三丁酯、N-羥基-4-硝基-苯甲脒及苯氧基乙酸 410.4 99 1-{2-[3-(6-曱氧基比啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比°秦-1-基}·_2-苯 氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-6-曱氧 基-菸鹼腩及苯氧基乙酸 396.4 116340.doc -85- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 Mit (實驗值） 100 嗎啉-4-基比 啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比°秦-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 二丁陆、TsI-敍其-6-唾说- —" ^ >-·Μ ▲ ， * χ-τ·-·» — ,· y |蜃- 4-基-於驗脉及苯乳基· 乙酸 451.5 101 1-{2-[3-(6-嗎啉-4-基-吡 啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氮。比°秦-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-吡嗪-2-叛脒汉本虱丞-c»酸 367.4 102 1-{2-[3-(3-羥曱基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比嘻 1 -基} -2-苯乳基-乙酮 六風°比嗓-1，3-二缓酸1-第 三丁酯、N-羥基-3-羥基-甲基-苯甲脒及苯氧基-乙酸 395.4 103 1-{2-[3-(4-二乙胺基-苯 基)-[1，2,4]噁二嗤-5-基]-六鼠11比嗓-1-基}-2-苯氧 基-乙嗣 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、4-二乙胺基-N-羥基-苯甲脒及苯氧基-乙酸 436.5 104 1-(2-{3-[4-(嗎琳-4-橫酿 基)-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基卜六鼠°比嗓_1-基)-2-苯氧基-乙酮 六氫吼°秦-1，3-二叛酸1-第 二丁醋、N-經基-4-(嗎琳-4-磺醯基)-苯曱脒及苯氧 基乙酸 514.6 105 N-曱基-4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六風°比°秦-2-基]-[l，2,4] 噁二唑-3-基 }· 苯績醢胺 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-4-曱基 胺磺醯基-苯曱脎及苯氧 基乙酸 458.4 106 N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲 基_4-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣。比唤-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺 醯胺 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-4-[(2-甲 氧基·乙基)-甲基-胺續酿 基]-苯甲脒及苯氧基-乙酸 516.4 107 1-{2-[3-(4-氣-苯基） [1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比嘻-1 -基} -2-苯氧基-乙酮 六氫°比嗪-1,3 -二後 酸1-第三丁酯、4-氯-N-羥基-苯曱脒及 苯氧基乙酸 399.3 108 Ν-(4-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六風°比。秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-2-三 氣曱基-苯基)-乙酿胺 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-[4-(N-羥基曱 脉基)-2-二氟-甲基-苯基]-乙醯胺及苯氧基乙酸 490.4 116340.doc -86 - 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 109 4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基六風°秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲 酸烯丙酯 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 丁沾、4_ΓΝΙ_銳其审触 一一 ^ «=*C| · ， /-Λ- 1 ,·#»*， 基)-苯曱酸烯丙酯及苯氧 基乙酸 449.4 110 1-{2-[3-(4-曱基-3-硝基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣°比°秦-1-基}-2-本 氧基-乙酮 六風°比嘻·1，3-二叛酸1-第 二丁自旨、N-控基-4-甲基-3-硝基-苯甲胨及苯氧基 乙酸 424.4 111 1-{2-[3-(4-甲氧基-3-硝 基-苯基)-[1,2,4]噁二嗤-5-基]-六鼠°比°秦-1-基}-2_本 氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 二丁自旨、Ν-經基-4-甲氧 基-3-硝基-苯甲脒及苯氧 基乙酸 440.4 112 1-{2-[3-(4-氣-3-确基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮°秦-1-基}-2-苯氧 基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 二丁 S旨、4-亂-Ν-經基-3-硝基-苯甲脒及苯氧基乙 酸 444.8 113 3-氟-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六風°比°秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱 酸曱酯 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁自旨、3-氣-4-(Ν-經基-甲脒基)-苯曱酸曱酯及苯 氧基乙酸 441.4 114 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）_六風°比°秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吡 啶-2-羧酸乙酯 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、4-(Ν-羥基曱胨 基)-吡啶-2-羧酸乙酯及苯 氧基乙酸 438.4 115 2-苯氧基-l-{2-[3-(4-六鼠 °比咬-1-基-苯基)-[1，2,4]°惡 二嗤-5-基]-六氫°比嗓-1-基}-乙酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-4-六氫 吡啶-1-基-苯曱胨及苯氧 基乙酸 448.5 116 1-{2-[3-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比°秦-1-基}-2-苯氧 基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 二丁酉旨、Ν-經基-4-嗎嚇 4-基-苯曱脒及苯氧基乙酸 450.4 117 1-(2-{3-[4-(2-甲基-咪唑- 1- 基)-苯基]-[1，2,4]噁二 嗤-5-基}-六氮。比。秦-1-基)- 2- 苯氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-4-(2-曱 基-咪唑-1-基)-苯甲脒及苯 氧基乙酸 445.4 116340.doc -87- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 118 1-(2-{3-[4-(3Η-咪唑-4-基)-笨基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六鼠0比嘻-1-基)-2-苯氧基-乙酮 六氫。比°秦-1，3-二缓酸1-第 三丁酯、Ν=羥基=4=(3Η=咪 唑-4-基)-苯甲脒及苯氧基 乙酸 431.4 119 4-(5-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六虱°比σ秦-2-基]· Γ1.2.41噁二唑-3-某L吡 咬-2-基)-六鼠π比喚-2-嗣 六氮°比嘻-1，3-二竣酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-6-(3-側 2,甚六氣.ϋ比°春-1 -甚Λ- 脒及苯氧基乙酸 464.4 120 1-{2-[3-(6-咪唑-1-基-吡 啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風°比°秦-1-基}-2-本 氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、N-羥基-6-咪唑-1-基-菸鹼脒及苯氧基乙酸 432.4 121 1-(2-{3-[6-(4-乙醯基-六 風0比°秦-1-基)-α比咬-3-基]_ [1,2,4]噁二唑-5-基}-六氫 °比嗪-1-基）-2-苯氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、6-(4-乙醯基-六 風0比11 秦-1-基)·Ν·經基-於 鹼脒及苯氧基乙酸 492.4 122 2-苯氧基-1-{2-[3-(4-»比 咯-1-基-苯基)-[1，2,4]噁二 〇坐-5-基]-六氮°比°秦_1-基}-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 二丁酉旨、Ν-經基-4-α比略· 1-基-苯曱脒及苯氧基乙酸 430.4 123 2-苯氧基-l-{2-[3-(4-三氟 曱烷磺醯基-苯基)-[1，2,4] D惡二°坐-5-基]•六氫D比唤-1-基}-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-4-三氟 甲烷-磺醯基-苯甲脒及苯 氧基乙酸 497.4 124 1-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-吡 啶-4-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠0比唤-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-2-嗎啉-4-基-異菸鹼脒及苯氧基 乙酸 451.4 125 2-苯氧基-1-{2-[3-(2-硫代 嗎嚇-4-基· Dtb咬·4·基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 。比°秦-l-基}-乙嗣 六氫吡嗪-U-二羧酸1-第 三丁酯、Ν-羥基-2-硫代 嗎啉-4-基-異菸鹼脒及苯 氧基乙酸 467.4 116340.doc -88 - 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ" (實驗值） 126 1-(2-{3-[6-(3-羥曱基比 哈淀-1-基)-吨淀基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫 。比。秦-1-基)-2-苯氧基-乙 酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁醋、N-經基-6-(3-經 曱基-吡咯啶-1-基)-菸鹼脎 及苯氧基乙酸 465.4 127 (R)-l-{2-[3-(6-甲氧基比 啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風°比嘻-1-基}_2-苯 氧基-乙酮 D-六氮11比D秦-1，3-二竣酸1-第三丁自旨、N-說基-6-曱 氧基-菸鹼脒及苯氧基乙 酸 396.4 128 (R)-l-{2-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六鼠。比嘻-1-基}-2_ 苯氧基·乙網 D-六鼠°比°秦-1，3-二竣酸1-第二丁 S旨、N·經基-6-嗎 嚇-4-基-於驗肺及苯氧基 乙酸 451.4 129 (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠0比嗓-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-2-三氟曱基-苯基)-乙醯胺 D-六風°比°秦-1，3-二敌酸1-第三丁酯、N-[4-(N-羥基 甲脒基)-2-三氟甲基-苯 基]-乙醯胺及苯氧基乙酸 490.4 130 (R)-l-{2-[3-(4-甲基-3-硝 基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比唤-1_基}-2-苯 氧基-乙酮 D-六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第三丁酯、N-羥基-4-甲 基-3-硝基-苯甲脒及苯氧 基乙酸 424.4 131 (R)-l-{2-[3-(4-曱基-3-硝 基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]六鼠°比°秦-1-基笨 氧基-乙酮 D-六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第三 丁酯、1-{2-[3-(4-曱 氧基-3-硝基_苯基)-[1，2,4] °惡二。坐-5-基]-六氫β比嗓-1-基}· -2-苯氧基··乙酮及苯氧 基乙酸 440.4 132 (R)-l-{2-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣°比°秦-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 D-六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第三丁酯、Ν-羥基-4-嗎 啉-4-基-苯甲脒及苯氧基 乙酸 450.4 133 (R)-l-(2-{3-[4-(3H-咪唑-4-基)-苯基]-[1，2,4]噁二 。坐-5-基}-六氮秦-1-基)-2-苯氧基-乙酮 D-六氫11比嗓-1,3-二叛酸1-第三丁酯、Ν-羥基-4-(3Η-咪唑-4-基)-苯曱脒及苯氧 基乙酸 431.4 116340.doc ·89· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΙ^ (實驗值） 134 (R)-l-(2-{3-[6-(3-羥曱基- 口土说攻-1 -其、哈-3-其1- [1，2,4]σ惡二嗤-5-基}-六氣 °比σ秦-1-基）-2-苯氧基-乙酮 D-六鼠σ比σ秦-l，3-二缓酸l-第三丁酯、N-羥基-6-(3-經甲基-σ比哈咬-l-基)_於驗 脒及苯氧基乙酸 465.4 135 (R)-l-(2-{3-[6-(4-乙醯基-六處^比°秦-1·基)-σ比咬-3-基]·Π，2,4]噁二唑-5-基}-六氣他嘻-1 -基)-2-苯氧 基-乙酮 D-六鼠°比°秦-1，3-二叛酸1- 弟二J Θ目、〇-(爷-〇職丞- 六鼠°比°秦-1 -基)-Ν-經基-菸鹼脒及苯氧基乙酸 492.5 136 (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氣D比嗓-2-基]-[l，2,4] 噁二唑-3-基 }- 苯基)-乙醯胺氫氯酸鹽 D-六鼠。比°秦-1，3-二竣酸1-第三丁酯、Ν-[3-(Ν-羥基 曱脎基)-苯基]-乙醯胺及 苯氧基乙酸 422.4 137 (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷咪 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風°比嘻-1-基}-2_苯 氧基-乙酮 D-六氮°比嗓-1,3-二叛酸1-第二丁S旨、Ν-經基-1Η-苯 幷咪唑-5-羧脒及苯氧基乙 酸 405.5 138 (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷三 唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5_ 基]-六氮°比嗓-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 D-六氮°比嗓-1，3-二叛酸1-第三丁酯、Ν-羥基-1Η-苯 幷三唑-5-羧脒及苯氧基 乙酸 406.4 139 (R)-l-{2-[3-(lH-吲唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮此11秦-1-基}-2·苯氧 基-乙酮氫氯酸鹽 D-六風π比。秦-1，3-二敌酸1-第三丁酯、Ν-羥基-1Η-吲 唑-5-羧脒及苯氧基乙酸 405.4 140 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六風π比嗓-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮 D-六風°比°秦-1，3-二缓酸1-第三丁酯、Ν-羥基-2-側 氧基-2,3-二氫1Η-苯幷咪 唑-5-羧脒及苯氧基乙酸 421.5 141 (R)-l-(2-{3-[6-(l，l-二側 氧基硫代嗎琳-4-基)-n比 啶-3-基]-[l,2,4]噁二唑-5-基}_六氮D比α秦_l_基)_2-苯 氧基-乙酮氫氯酸鹽 D-六氮°比°秦-1，3-二幾_酸1-第三丁酯、6-(1，1-二側氧 基硫代嗎啉-4-基)-Ν-羥 基-菸鹼脒及苯氧基乙酸 499.1 116340.doc •90- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ^ (實驗值） 142 (R)-l-{2-[3-(3-硝基-苯 基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氯秦-1-基}-2-苯乳 基-乙酮 D-六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第三丁自旨、N-輕基-3-硝 基-苯甲脒及苯氧基乙酸 410.1 143 (R)-l-{2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮 D-六氮°比嗓_1，3-二叛酸1-第三丁酯、4-氟-N-羥基- 1__1_ - __· - t_ J_ « *- _ 本r脒及本軋丞乙殴 383.4 144 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 驢基)-六鼠α比D秦-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-1Η-0比咬-2-酮 D-六氯吼11 秦-1，3-二缓酸1-第三丁酯、N-羥基-2-側 氧基-1，2-二鼠°比咬-4-叛脉 及苯氧基乙酸 382.4 145 1-{4-乙醯基-2-[3-(4-曱氧 基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比嘻-1-基}_2-苯 氧基-乙闕 4-乙臨基-六鼠D比嗓-1，2-二 羧酸1-第三丁酯、N-羥 基-4-曱氧基-苯曱脒及苯 氧基乙酸 437.5 146 1-{4-乙酿基_2·[3-(4-甲烧 磺醯基-苯基)-[1，2,4]噁二 嗤-5-基]-六氮σ比嘻-1-基卜 2_苯氧基-乙酮 4-乙酿基-六氮β比噪-1,2-二 羧酸1-第三丁酯、Ν-羥 基-4-曱烷磺醯基-苯曱脎 及苯氧基乙酸 485.5 147 4-{5-[4-乙醯基-1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠°比嘻-2_ 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺 4-乙酿基-六氮σ比°秦-1，2-二 羧酸1-第三丁酯、Ν-羥 基-4-胺磺醯基-苯甲脒及 苯氧基乙酸 486.5 148 1-[4-乙酿基-2-(3-0比咬_-4-基-[1，2,4]°惡二°坐-5_基)-六 氣〇比°秦-1·基]-2_苯氧基-乙酮 4-乙酿基-六氣°比嗓-1,2-二 羧酸1-第三丁酯、Ν-羥 基-異菸鹼胨及苯氧基 乙酸 408.5 149 1- {4-甲烷磺醯基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二 σ坐-5-基]-六鼠吼唤-!·-基}- 2- 苯氧基-乙酮 4-曱炫續酿基-六風η比嗓_ 1，2-二羧酸1-第三丁酯、 Ν-羥基-4-曱氧基-苯甲脒 及苯氧基乙酸 473.2 150 (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]•六 氮。比嗓 -1 -基} -2-苯氧基-乙酮 D-六鼠0比嘻-1，3-·一缓.酸1-第三丁酯、4-氟-Ν-胺基-苯甲脒及苯氧基乙酸 382.4 116340.doc •91 - 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH" (實驗值） 151 (R)-2-苯乳基-l-{2-[5-(3-二氟甲基-苯基）-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼 嗓-1-基}-乙鋼 D-六鼠π比嗓-1，3-二竣酸1-第三丁酯' 3-三氟曱基-Ν-胺基-苯甲脒及苯氧基 乙酸 432.4 152 1-{2-[5-(4-氟-3-三氟甲 基-苯基)-2Η-[1，2,4]三唑- 其1-亡ϋ吼喊-1-其Λ-2- 一 ，·-— J ^ ^ - J-- 苯氧基-乙酮 六氮D比σ秦-1,3-二缓酸1-第 三丁酯、4-氟-3-三氟甲 美-Ν-脖美-芏甲躲及笑氣 • t _.·· - — 4 9 V 基乙酸 450.4 153 1-{2-[5-(4-甲烷磺醯基-苯 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]- 六鼠°比σ秦-1 -基}-2-本氧 基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁醋、4-曱烧續酿基-N-胺基-苯曱脒及苯氧基 乙酸 442.4 154 2-苯氧基-1-{2-[5-(3-三氟 甲基-苯基)-2Η-[1，2,4]三 σ坐-3-基]_六氮°比°秦-1·基}-乙酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、3-三氟甲基-N-胺基-苯甲脒及苯氧基 乙酸 432.4 155 2-苯氧基-1-[2-(5-對甲苯 基-2Η-[1,2,4]三唑-3-基)-六氮°比嗓-1-基]乙嗣 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酉旨、4-曱基-N_胺基-苯曱腓及苯氧基乙酸 378.4 156 2-苯氧基-1-{2-[5-(4-三氟 曱基-苯基)-2Η-[1，2,4]三 。坐_3_基]-六氮σ比唤_1_基}-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、4-三氟曱基-N-胺基-苯曱脒及苯氧基 乙酸 432.4 157 1·{2·[5·(4·甲氧基-苯基) 2Η-[1，2,4]三唑-3_ 基]-六 氮0比°秦-1 _基} _2-苯氧基-乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、4-甲氧基-N-胺 基-苯甲脒及苯氧基乙酸 394.4 158 1-{2-[5-(4-氟-苯基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫》比 。秦-1_基}-2-苯氧基-乙嗣 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁自旨、4-氣-N-胺基-苯 甲脒及苯氧基乙酸 382.4 159 ^{245-(4-氟-苯基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼 °秦-1-基}-2·苯氧基-乙嗣 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、2,4-二氟-N-胺 基-苯曱肺及苯氧基乙酸 400.4 160 1-{2-[5-(3,4-二曱氧基-苯 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]- 六氮σ比17秦-1-基卜2-苯氧 基-乙酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、3,4-二甲氧基-N-胺基-苯甲脒及苯氧基 乙酸 424.4 116340.doc •92- 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΙ^ (實驗值） 161 1-{2-[5-(3,4-二氣 _ 苯基)_ 2H-[1，2,4]三唾 _3_ 1 ί_ 氫。比秦-1-基}-2-苯·^基'_ 乙酮 六氫吡嗪-1，3-二羧酸1-第 三丁酯、3,4-二氣-Ν-胺 基-苯甲脒及苯氧基乙酸 432.4 162 1-{2-[5-(2_ 氟-笨基)_況_ [1，2,4]二唾_3_基]_六氫0比 "秦-l-基}·2·苯氧農_乙酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、3-氟-Ν-胺基-苯 甲脒及茉氣基乙酸 382.4 163 Η2-[5-(2·氟·苯基)_2Η· [1，2,4]二唾_3-基]-六氫。比 嗪-1-基}_2-苯氧基·乙酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第 三丁酯、2-氟-Ν-胺基-苯 甲脒及苯氧基乙酸 382.4 實例164 4-{5_【4-甲基-1_(2_苯氧基_乙醯基）_六氫0比嗪_2_基】_[12 4】 噁二唑-3-基}-笨甲醯胺 1358409 將0.1 mmol 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）·六氫吡嗪-2·基]-[1，2,4]»惡二唆-3-基}-苯曱醯胺溶解於1 ml DMF中且添加1 當量DIPEA及Na2C〇3。向此懸浮液中添加1當量Mel且在室 溫下攪拌反應隔夜。經由製備型HPLC分離產物》 MS(ISO): 422.4 (MH+)。 已類似地製備以下化合物： 實例 化合物名稱 起始物質 MH*· (實驗值） 165 (R)-l-{2-[3-(lH-吲唑-5-基 Η1，2,4]噁二唑-5-基]-4-甲基-六氫"比嗪-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-l-{2-[3-(lH- °引 坐-5· 基)-[U，4]噁二唑-5-基]-六氮c比11秦-1 -基} ·2-苯氧 基-乙酿I 419.5 166 (R)-l-{2-[3-(4-氟-苯基）_ [1，2,4]噁二唑_5_ 基]_4_ 曱基-六氫他嗪-1-基}-2-苯氧基- 乙酮 (R)-l-{2-[3-(4-氟·苯基)· [1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比嘻1-基}-2-苯氧基-乙嗣 397.4 116340.doc •93· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 167 (R)-5-{5-[4-甲基-1·(2-苯氧 基-乙趨基)-六氫π比嗪_2_ 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}_ 1，3-二氫吲哚-2-酮 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氫°比°秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-1，3- 二風丨D朵-2-綱 434.5 168 (R)-5-i5-[4-甲基-1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氫〇比嗪_2_ 基 ]-[1，2,4] 噁二唾 -3- 基 }-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)·六氫D比嗓-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基} -1，3- 二氫苯幷咪唑-2-酮 435.5 169 (ΙΙ)-1-{2-[3-(1Η-苯幷咪唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]_ 4-曱基-六氫η比嗪小基卜2-苯氧基-乙嗣 (R)-l-{2-I；3-(lH-苯幷咪 唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫°比。秦-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 419.5 170 (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷三唑_ 5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4-曱基-六氫°比嗅-1-基}_2- 本氧基-乙剩 (RM-p-p-GH-苯幷三 唑-5-基 >[1，2,4]噁二唑-5-基]•六氫°比嗪-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 420.5 171 (R)-l-{4-甲基-2-[5-(3-三氟 甲基苯基)-況-[1，2,4]三唾-3_基]-六氫1·比唤-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-苯氧基·ΐ-{2-[5-(3-三氟甲基·苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫啦 嘻-1-基}·-乙酿1 446.4 172 (R)-l-{2-[5-(4-甲氧基-苯 基)-2Η-[1，2,4]三唾-3-基]-4-甲基-六氫。比嗪-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 1ΐΙ)-1-{2·[5-(4-甲氧基-苯 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫°比嗪1-基}-2-苯氧基-乙酮 408.4 173 (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基）_ 2H-[1，2,4]三唑-3-基]·4-甲 基-六氫°比嗪-1-基}-2-苯氧 基-乙網 (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基)· 2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氫》比嗪1-基}-2-苯氧基-乙 酮 396.4 174 (R)-l-{2-[5-(4-曱烧橫醢基 _ 苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-4-甲基-六氫吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙_ (Κ)·1·{2-[5-(4-曱烷磺醯 基-苯基)-2Η-[1，2,4]三唾-3_ 基]-六氣 秦-1-基}-2·* 笨氧基-乙綱 456.4 175 (R)-4-{5-[4-甲基-1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氫η比嗪-2-基]-1Η-[1，2,4]三嗤-3-基}-苯甲酸甲酯 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 醯基)-六氫"比嗪-2·基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基卜苯 甲酸甲酯 436.5 116340.doc ·94· c s) 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH^ (實驗值） 176 (R)-N-(3-{5-[4-甲基-1-(2-笨乳基乙趨基)-六氣°秦_ 2-基]-1H-[1，2,4]三唑·3-基}-苯基)-乙醯胺 (R)-N-(3-{5-[ 1-(2-苯氧基 _ 乙趨基)-六氫°比嗪-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}^： 基)-乙醯胺 435.5 177 (R)-N-(3-{5-[4-甲基-1-(2-笨氧基-乙醯基)-六氫°比嗪-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基)-甲烷磺醯胺 (尺)-1^-(3-{5-[1-(2-苯氧基_ 乙酿基)-六氫°比嗅-2-基]_ 1H-[1，2,4]三唑-3-基丨-笨 基)甲烷磺醯胺 471.5 178 (r)_4-{5-[4-甲基-1-(2-笨氧 基-乙醯基)-六氫°比°秦-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}- 苯甲醯胺 (R)-4-{5-[l-(2-笨氧基·乙 醯基)-六氫°比嗪-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基卜苯 曱醯胺 421.5 實例179 (R)-4-{5-[l-(2 -苯氧基-乙醯基）-六氫〇比咬_2_基】_[ι，2,4]嗔 二唑-3-基}-苯甲酸 將4 mmol (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）_六氫吡啶·2_ 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲酸苯甲酯溶解於Me〇H中且 用Pd/C處理且用氫（3巴）沖洗且攪拌30 min。濾出催化劑且 蒸發溶劑。自乙酸乙酯/水中萃取後，經由製備型HPLC純 籲 化所得之油狀物。於室溫下在曱醇中用2 N NaOH或LiOH 水溶液處理相應之烷基酯。可使用Pd(Ph3)4作為催化劑及 嗎啉作為親核試劑使烷基酯分裂。 MS(ISO): 408.5 (MH+) 〇 已類似地製備以下化合物： -95- 116340.doc c: S ) 1358409 表3 實例 化合物名稱 起始物質 Mlf (實驗值） 180 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 基)-六風D比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯 曱酸 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 醯基)-六氫°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲 酸甲酯 408.5 181 (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮π比咬基]-[1,2,4]噁二唑-3-基卜菸 驗酸 (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣etb咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼 酸甲酯 409.4 182 (R)-2-氟-4-{5-[1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氮D比咬-2-基Hl，2,4] 噁二唑-3-基 }-苯甲酸 (R)-2-氟-4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氯0比变-2-基Hl,2,4] 噁二唑-3-基 }-苯甲酸甲酯 426.5 183 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基）-六氮咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吡啶- 2_羧酸 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣π比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸甲酯 409.4 184 (R)-4_{5-[l-(2-苯氧基乙 酿基）-六氮β比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 醯基)-六氫咬啶-2-基]-[1，2,4]°惡二°坐-3-基}-°比咬-2-羧酸乙酯 409.4 185 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮°比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}苯曱酸 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 醯基)-六氫》比啶-2·基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯 甲酸甲酯 407.4 186 3-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基)-嗎啉-3-基]-[1,2,4]噁二 唑-3-基}-苯甲酸 3·{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基)-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}•笨曱酸甲酯 410.5 187 3_{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基)-嗎啉-3-基]-[1,2,4]噁二 唑-3-基}-苯甲酸 3-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基)-嗎嚇*-3-基]-[1，2,4]Β惡 二唑-3-基}-笨曱酸甲酯 410.5 188 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基)-硫代嗎淋-3-基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱 醯胺曱酯 426.4 116340.doc -96- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ4-(實驗值） 189 4-{5-[4-(2-苯氧基·乙醯 基)-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4] 噁二唑-4-基}-苯甲醯胺 4-{5-[4-(2-苯乳基·乙酿 基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-4-基}-苯甲 醯胺甲酯 426.4 190 3-{5-[4-乙酿基-1-(2-苯氧 基·乙醢基)-六氫吼嗓-2-基Hl,2,4] 噁二唑-3-基 }-苯曱酸 3-{5-[4-乙醯基-1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氯D比嘻-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲酸曱酯 451.5 191 4-{5-[4-乙酿基-1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氫β比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸 4-{5-[4-乙醯基-1-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氫°比嗪-2-基Hl，2,4] 噁二唑-3-基 }-苯甲酸甲酯 451.5 192 (R)-4-{5-[4-甲基-1-(2-苯 氧基-乙醯基)-六氫°比嘹-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 ⑻-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六風D比唤-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基卜笨 曱酸甲酯 422.5 193 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基）-六氫D比咬-2-基]· [1，2,4]0惡二0坐-3-基}-於 驗酸 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮β比唆-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼 酸乙酯 409.5 實例194 (1〇-1-(2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）_苯基]-[1,2,4]噁二唑_5_基}_ φ 六氫吡啶-1-基）-2·苯氧基-乙酮 用 1 ml DMF中之 1當量TBTU/DIPEA處理0.07 mmol (R)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比咬-2-基]-[1，2,4]«»惡二。生-3-基}-苯甲酸1〇 min且添加2當量嗎啉。在室溫下搜拌反應 隔夜且經由製備型HPLC分離產物。 MS(ISO): 477.6 (MH+)。 已類似地製備以下化合物： •97 116340.doc 1358409 表4 Ά 1^'J 化合构名稱 起始物質 MH" (實驗值） 195 (R)-l-(2-{3-[4-(3-羥基-° 比 洛咬-1-毅基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基卜六氫 。比咬-1-基)-2-苯乳基-乙嗣 (R)-4-{5-[ 1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六乳°比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 曱酸及吡咯啶-3-醇 477.6 196 (R)-N，N-二乙基-4-{5-U-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫 吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 (R)-4-{5-j>(2-苯氧基-乙 酿基)-六風°比咬-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及二乙基胺 463.6 197 (R)-N- f 基-4-{5-[l-(2-苯 氧基·乙酿基)_六氣D比咬_ 2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-笨甲醢胺 (r)_4-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠π比咬-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及甲基胺 421.5 198 (R)-N，N-二曱基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醢基)-六氫 吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 (r)_4-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六風D比咬-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及二f基胺 435.5 199 (R)-N-乙基-4-{5-[l-(2-苯 氧基·乙酿基)_六氮α比咬· 2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 (R)-4-{5-[l-(2_ 苯氧基-乙 酿基)-六氮11比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯 曱酸及乙基胺 435.5 200 (R)-N-環丙基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫吼 啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠。比咬-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及環丙基胺 447.5 201 (R)-N-(2-羥基-乙基)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫"比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯曱醯胺 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酸基)-六乳°比咬-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-苯 曱酸及乙醇胺 451.5 202 (R)-N-(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六風°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲 醢胺 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮D比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及(2-甲氧基-乙基)-曱基-胺 479.5 116340.doc -98- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 Μί^ (實驗值） 203 (R)-N-甲基-3-{5-[l-(2-苯 4.其-Λ酿其V亡急戍- 2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 醯美V六氤吡咭-2-篡1- • — ' —1 · «· · 一 · ·— j [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及曱基胺 421.5 204 (R)-N，N-二甲基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫 吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯曱醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯乳基-乙 酿基)-六鼠σ比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及二甲基胺 435.5 205 (R)-N·乙基-3·{5-[1-(2-苯 氧基-乙酿基)-六鼠ϋ比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯曱醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠吼咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}苯 甲酸及乙基胺 435.5 206 (R)-N-環丙基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫0比 啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-本乳基-乙 酿基)-六氮°比咬-2·基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 曱酸及環丙基胺 447.5 207 (R)-N-(2-經基-乙基)-3-{5-[1_(2-苯氧基-乙酿基)_ 六風°比唆-2-基]-[l，2,4]tf惡 二唑_3-基}-苯甲醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯乳基-乙 酿基)-六氮吼咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3_基}-苯 甲酸及乙醇胺 451.5 208 (R)-N-(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六鼠°比变-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲 醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺 479.5 209 (R)-l-(2-{3-[3-(嗎啉-4-羰 基)-笨基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六鼠α比咬-1·基)-2-苯氧基-乙酮 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及嗎琳 477.6 210 (R)-l-(2-{3-[3-(3-羥基比 洛咬-1_幾基）-笨基]· [1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫 11比咬·1-基)-2-苯氧基-乙酿1 (R)-3-{5-[l-(2-本氧基-乙 酿基)-六鼠ntb咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 甲酸及吡咯啶-3-醇 477.6 211 (R)-N，N-二乙基-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫 吡啶-2-基]-[l,2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠σ比咬-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 曱酸及二乙基胺 463.6 116340.doc -99- 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΚΓ (實驗值） 212 (R)-4-{5-[l-(2-苯乳基-乙 硫茸士急 υϊ+.σ* 其 1- ClIUL /、_ 一 /_τ、j [1,2,4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 硫其、-士舒吐哈-2-某Ί- Ά"· J , ， J · — r * J [1，2,4]噁二唑-3-基}-吼 啶-2-羧酸及甲基胺 422.5 213 (R)-4-{5-[ 1-(2-苯氧(基-乙 酿基)-六鼠°比唆-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸二甲基醯胺 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠π比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吡 啶-2-羧酸及二甲基胺 436.5 214 (R)-4-{5-[l-(2-本氧基-乙 酿基)-六座* °比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基Η比啶-2-羧酸乙基醯胺 (R)-4-{5_[ 1-(2-苯氧基-乙 釀基)-六風^比淀-2-基]· [1，2,4]噁二唑_3-基}-。比 啶-2-羧酸及乙基胺 436.5 215 (R)-4-{5-[l-(2-笨氧基-乙 酿基)-六氣°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜吡啶-2-羧酸二乙基醯胺 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠吼咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基.}-°比 啶-2-羧酸及二乙基胺 464.5 216 (R)-l-(2-{3-[2-(嗎啉-4-羰 基)_〇比啶·4-基]-[1，2,4]噁 二嗤-5-基六氮σ比咬-1-基)-2-苯氧基-乙嗣 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)·六氮β比咬-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-。比 啶-2-羧酸及嗎啉 478.5 217 (R)-l-(2-{3-[2-(3-甲烷磺 醯基-吡咯啶-1-羰基)-吡 啶-4-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}•六風11比唆-1·基)-2-苯 氧基-乙酮 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)·六鼠比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吡 啶-2-羧酸及3-甲烷磺醯 基-σ比格"咬_ 540.5 218 (R)-5-{5-[l-(2-本乳基-乙 酿基)-六鼠°比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基p比啶-2-羧酸甲基醯胺 (R)-5-{5-[l_(2_ 苯氧基-乙 酿基)·六氮咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-。比 啶-2-羧酸及甲基胺 422.4 219 (R)-N-曱基-3-{5-[l-(2-苯 氧基-乙酿基)-六風°比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮D比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯 甲酸及甲基胺 420.4 116340.doc -100- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗΓ (實驗值） 220 1N，N-二乙基·4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫°比 嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺 3-[3-(4-缓基-苯基）- Γ1 9 ΑΙαδ - 苯氧基-乙醯基)-六氫吼 嗪-1-羧酸第三丁酯及二 乙基胺 464.3 221 1-(2-{3-[4-(嗎琳-4-幾基)-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基} •六鼠°比嘻-1-基本 氧基-乙酮 3-[3-(4-缓基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-(2-苯氧i-乙醯基)-六氫吡 嗪-1-羧酸第三丁酯及嗎 琳 478.0 222 N-甲基-4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六風°比σ秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺 3-[3-(4-叛基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫0比 嗪-1-羧酸第三丁酯及曱 基胺 422.4 223 (R)-N-曱基-5-{5-[1-(2-苯 乳基-乙酿基)-六鼠°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3- 基卜菸鹼醯胺 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠吼咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸 鹼酸及甲基胺 422.4 224 (R)-N-乙基-5-{5-[1-(2-苯 氧基-乙酿基)-六鼠D比唆-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3- 基}-於驗醯胺 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 龜基)-六鼠α比唆-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸 鹼酸及乙基胺 436.5 225 (R)-N-二乙基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫η比 啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-於驗醯胺 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮°比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-菸 鹼酸及二乙基胺 436.5 226 (R)-N-二乙基-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫°比 啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-於驗醯胺 (R)-5-{5-[l-(2_ 苯氧基-乙 酿基)-六鼠σ比唆-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜菸 鹼酸及二乙基胺 464.5 227 (R)~N-(2-經基-乙基）-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫°比啶-2-基]-[1又4]噁 二。坐-3-基}-於驗醯胺 (R)-5-{5-[l-(2-笨氧基-乙 酿基)-六氮咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-菸 鹼酸及胺基乙醇 452.5 116340.doc • 101 - 實例 化合物名稱 起始物質 (實驗值） 228 (R)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-曱基苯氧基-乙酿基)-六鼠咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼 醯胺 (R)-5-{5-[l-(2_ 苯氧基-乙 趨基)_六鼠咕淀-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-菸 鹼酸及(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺 480.6 229 (R)-N-環丙基_5-{5_[1-(2-苯氧基-己醯基)-六氫。比 啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠°比咬-2-基]- [1,2,4]噁二唑-3-基}-4 驗酸及環丙基胺 448.5 230 (R)-l-(2-{3-[5-(3-羥基比 洛咬-1-幾基)-°比咬-3-基]_ [1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫 。比啶-1-基)-2-苯氧基-乙酮 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣咬-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-菸 鹼酸及吡咯啶-3-醇 478.5 1358409 實例231 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醢基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4】噁 二唑-3-基}-苯曱醯胺 用 DMF 中之 1當量 HATU/DIPEA處理 34 mg (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯 曱酸且添加1當量Rink樹脂。在室溫下振搖反應隔夜。樹 脂經DMF、MeOH、DCM(各3次）洗滌且接著經TFA/DCM (1:1)處理2 h。經由製備型HPLC純化所得之黃色油狀物。 MS(ISO): 407.5 (MH+)。 已類似地製備以下化合物： 116340.doc -102- 表5 實例 化合抝名稱 起始物質 MH1" | (實驗值） 232 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氮ϋ比唆-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯曱醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣α比咬· -2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱 酸及Rink樹脂 407.4 233 (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-己醯 基)-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸 醯胺 (R)-4-{5-j>(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠D比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-吼 啶-2-羧酸及Rink樹脂 408.4 234 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基）-六鼠σ比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯胺 (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基）-六氮°比变-2-基]_ 1H-[1,2,4]三唑-3-基卜苯 曱酸及Rink樹脂 406.4 235 4- {5-[4-(2-苯氧基-乙醯基)-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基)-嗎琳-3-基]-[1，2,4]。惡 二唑-3-基}-苯曱酸及 Rink樹脂 409.5 236 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基)-硫代嗎淋-3-基]-[1，2,4]°惡二 唑-3-基卜苯曱醯胺 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯 基）-硫代嗎琳-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲 酸及Rink樹脂 425.5 237 4-{5-[1-(2-苯氧基·乙醯基)-六氫吐嗪-2-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-苯甲醯胺 3-[3-(4_ 羧基-苯基)-[1，2,4] 噁二唑-5-基]-4-(2-苯氧 基-乙酿基)-六風D比嘻-1 -羧酸第三丁酯及Rink樹 脂 408.3 238 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氮°比咬-2-基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基卜菸鹼醯胺 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠α比唆-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼 酸及Rink樹脂 408.5 1358409 實例239 (R)-l-{2-[3-(3-胺基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基】-六氫》比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮 116340.doc -103- 1358409 將（R)-l-{2-[3-(3-硝基-苯基）_[ι，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 。比咬-卜基}-2-苯氧基-乙_溶解於1〇〇 ml MeOH中。添加50 ml飽和ΝΗπΐ及Zn粉末。將懸浮液短暫地加熱至回流且攪 拌30 min。過濾後蒸發]VIeOH且經由萃取乙酸乙酯/水分離 產物。 MS(ISO): 379.5 (MH+)。 實例240 (R)-l-{2-[3-(4-胺基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基】-六氫。比啶-1-基}-2-苯氧基-乙辆 將（R)-1 - {2-[3-(4 -确基-苯基）-[1，2,4] °惡二唾-5-基]-六氫 0比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮溶解於1〇〇 mi MeOH中。添加50 ml飽和NHUC1及Zn粉末。將懸浮液短暫地加熱至回流且攪 拌30 min。過濾後蒸發MeOH且經由萃取乙酸乙酯/水分離 產物。 MS(ISO): 379.5 (MH+)。 實例241 (R)-l-{2-[5-(3-胺基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基】-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙嗣 將（R)-l-{2-[5-(3-頌基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唆-3-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基·乙酮溶解於100 ml MeOH中。添加50 ml飽和NACl及Zn粉末。將懸浮液短暫地加熱至回流且授 拌30 min »過濾後蒸發MeOH且經由萃取乙酸乙酯/水分離 產物。 MS(ISO): 378.5 (MH+)。 •104- 116340.doc 1358409 實例242 (11)-〜(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醮基）-六氫《1比啶_2-基]-[1，2,4】 噁二唑-3-基}-苯基）-乙醢胺 將 1 mmol (R)-l-{2-[3-(3-胺基-苯基）_[ι，2,4]噁二唑 _5· 基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基乙酮溶解於THF中。添加2當 量DIPEA。將反應冷卻至0°C。逐滴添加THF中之1當量乙 醯氯且攪拌反應30 min。藉由自乙酸乙酯/水中萃取及隨後 經由製備型HPLC純化分離產物。 MS(ISO): 421.5 (MH+)。 已藉由使用乙醯氯、甲磺醯氯、氣甲酸烯丙酯或異氰酸 乙酯作為試劑類似地產生以下化合物： 表6 實例 化合物名稱 起始材料 (實驗值） 243 (R)_N-(4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氣。比咬-之-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基)-乙酿胺 (R)-l-{2-[3-(4-胺基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡 啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮及 乙酿氣 " "— — 421.5 244 (R)-N-(5-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氫η比咬-2-基]-[l，2,4] 噁二唑-3-基 }-吡啶-2-基)-乙醯胺 (R)-l-{2-[3-(6-胺基-°比咬-3_ 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣β比咬-1-基}-2·苯氧基 乙酮及乙醯氯 422.5 245 (R)-N-(3_{5-[l-(2-苯氧 基-乙酼基)-六氫。比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基)-乙醯胺 (R)-l-{2-[5-(3-胺基-苯基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 0比咬-1-基}-2-苯氧基-乙明 及乙醯氣 420.5 246 R^H^(3-{5-[l-(2-苯氧 基-乙醢基)-六氫°比唆-2-基l·[l，2,4] 噁二唑-3-基 }-苯基)-曱烷磺醯胺 (R)-l-{2-[3-(3-胺基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡 啶-1-基}-2苯氧基-乙酮及 曱績醯氣 457.4 116340.doc -105- 1358409 實例 化合物名稱 起始材料 MH" (實驗值） 247 (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧 基-乙蟲基)-六氮2比淀-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基)-甲烷-磺醯胺 (R)-1 - {2- [3 -(4-胺基-苯基) [1，2,4]口惡二。坐-5-基]-六乳吨 咬-1 -基} -2-苯氧基-乙飼及 甲續酿氣 457.4 248 (R)-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六氮11比咬_2-基]-Γ1 9 41邊二 4 其 U 絮 L ▲，_»，. J ~ y - -j-— 基)-胺基曱酸烯丙酯 (1^)-1-{2-[3-(3-胺基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5·基]-六氫。比 啶-1-基}-2苯氧基-乙酮酸 烯丙酯 463.5 249 (R)-(4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六氣°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 基)-胺基甲酸烯丙酯 (R)-l-{2-[3-(4-胺基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼 咬-1-基}-2-苯氧基-乙嗣及 氯曱酸烯丙酯 463.5 250 (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六風D比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基)-甲烷磺醯胺 (1^)-1-{2-[5-(3-胺基-苯基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]六氫 °比咬·-1_基}-2-苯氧基-乙晒 及甲續酼氯 456.5 251 (R)-l-乙基-3-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基)-六氮0比 啶-2-基]_1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基)-腺 (仏)-1-{2-[5-(3-胺基-本基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 °比咬-1胃基}-2-苯氧基-乙嗣 及乙基異氰酸酯 449.5 實例252 (1^)-3-{5-[1-(2_苯氧基-乙酿基）-六氮||比咬-2-基】-111-[1，2,4】 • 三唑-3-基}-苯甲腈 在室溫下用純三氟乙酸酐處理1·3 mmol (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯 甲醯胺隔夜。用NaHC03水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃 取產物兩次。將有機層用水/NaCl洗滌，合倂，使其經 Na2S04乾燥且蒸發溶劑。經由製備型HPLC純化產物》 MS(ISO): 388.5 (MH+)。 實例253 c：' 5 ) 116340.doc 106· 1358409 (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醢基）·六氫吼啶·2_基卜[ι，2,4]噁 二峻-3-基}_煙鹼腈 在室溫下用三氟乙酸酐處理0.15 mmol 5-{5·[ΐ-(2-苯氧 基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}•煙鹼醯胺 隔仪。用NaHC〇3水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取產物 兩次。將有機層用水/NaCl洗滌，合倂，使其經Na2S〇4乾 燥且蒸發溶劑。經由製備型HPLC純化產物。 MS(ISO): 390.4 (MH+)。 實例254 4_乙醢基-六氫吡嗪_1，2_二羧酸j•第三丁酯 將10 mmol六氫吡嗪· 1，2_二羧酸1 _第三丁酯2_曱酯溶解 於20 ml二氣甲烷中。添加丨〇5當量之DIpEA及乙醯氯。在 室溫下攪拌反應混合物3 〇 min。自乙酸乙酯/水中萃取產 物。將粗物質再溶解於曱醇中且使其經2 N Na〇H處理。 在室溫下攪拌反應混合物2 h。用HC1中和混合物且經由自 乙酸乙酯/水中萃取分離產物。 MS(ISO): 271.3 (M-H+)。 實例255 4·甲烷磺醯基-六氫吡嗪-^厂二羧酸i-第三丁酯 將10 mmol六氫吡嗪·丨，2_二羧酸丨_第三丁酯2曱酯溶解 於20 ml二氯甲烷中。添加丨〇5當量之DIpEA及甲磺醯氯。 在至溫下攪拌反應混合物30 min。自乙酸乙酯/水中萃取產 物。將粗物質再溶解於甲醇中且用2 N Na〇H處理。在室 溫下攪拌反應混合物2 h。用HC1中和混合物且經由自乙酸 116340.doc -107- 1358409 乙酯/水中萃取分離產物。 MS(ISO): 307.4 (M-H+) 〇 實例256 N-經基-4-胺續酿基_苯甲脉 將1 mmol 4-氰基·苯磺醯胺溶解於乙醇/水（73)之混合物 中且添加5當量羥胺氫氯酸鹽及25當量Na2C〇3。將懸浮液 加熱至80 C歷時2 h。蒸發溶劑混合物後自乙酸乙酯/水中 萃取所得之物質。未進一步鑑定產物特性。 • MS(ISO): 216.3 (MH+) 〇 類似地製備所有以下化合物： 表7 實例 化合物名稱 _ 起始物質 257 3-(N-羥基-甲脒基）-笨曱酸 甲酯 3-氰基-苯甲酸甲酯及羥胺 258 4-(ΙΝ-羥基甲脒基)_吡啶_2•羧酸 乙酯 4-氰基-吡啶-2-羧酸乙酯 259 3·氟-4-(Ν-經基甲脒基苯甲酸 甲酯 4·氛基-3-私-笨曱酸曱g旨 260 Ν-羥基-4·硝基·苯曱脒 4-硝基-苯甲腈及羥胺 261 Ν-羥基-3-胺磺醯基-苯甲脒 3-氰基-苯磺醯胺及羥胺 262 Ν-羥基-6-曱氧基-终驗脒 6-曱氧基-菸鹼腈及羥胺 263 Ν-羥基-3-羥甲基-苯甲脒 3-羥甲基-苯曱腈及羥胺 264 Ν-羥基-4-咪唑-1-基-苯甲脒 4-咪唑-μ基-苯曱腈及羥胺 265 Ν-羥基-6-嗎嚇^-4-基-於驗脒 6_嗎啉-4-基-菸鹼腈及羥胺 266 N-經基-4-二敗甲烧確酿基-苯 甲脒 三氟甲烷磺醯基-苯甲腈及 羥胺 267 N-羥基-4-三氟曱基-笨甲脒 三k曱基-苯甲腈及羥胺 268 4-氯-N-羥基-苯曱脒 4-氣·苯甲腈及羥胺 269 N-[4-(N-羥基甲脒基)-2-三氟曱 基-苯基]-乙醯胺 N-(4-氰基-2-三氟曱基-苯基)-乙醯胺及羥胺 270 N-羥基-3-甲烷磺醯基-笨曱脒 3-甲院績醯基-笨甲腈及羥胺 116340.doc -108- 實例 化合物名稱 起始物質 271 N-經基-4-甲基-3-硝基-茉甲脓 甲基-3-硝基-苯甲腈及羥胺 272 N-羥基-4-甲氧基-3_硝基_苯 甲脒 4-甲氧基-3-确基-苯甲猜 及羥胺 273 N-羥基-2-側氧基-1，2_二氫吡 啶-4-羧脒 2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-4-腈 274 N-羥基-6·側氧基-1，6_二氫吡 啶-3-羧脒 6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-腈 275 N-經基四唾5-基)-苯 甲腓 4-(1Η-四唑5-基）-苯曱腈 及羥胺 276 N-輕基-1H-叫丨唾-5-缓脒 1Η-吲唑-5-腈及羥胺 277 M-經基-1Η-°引吐-6-缓脑 1Η-吲唑-6-腈及羥胺 278 4-氟-N-羥基-3-三氟甲基-苯 甲脒 4-氟-3·三氟-甲基-苯甲腈及 羥胺 279 N-經基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧脒 2-側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-腈及羥胺 280 N-經基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯幷咪唑-5-羧脒 2-側氧基-2,3·二氫-1Η-苯幷 咪唑-5·腈及羥胺 281 N-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧脒 2-侧氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-腈及羥胺 282 N-羥基-β比咬-2-缓脒 吡啶-2-腈及羥胺 283 Ν-羥基-β比咬-3-竣肺 0比咬-3-腈及經胺 284 4-二乙胺基-Ν-經基-苯甲脒 4-二乙胺基-苯甲腈及羥胺 285 Ν-[4-(Ν-羥基曱脒基)-2-三氟甲 基-苯基]-乙醯胺 Ν-(4·氛基·2·三氟甲基-苯基)-乙酿胺及羥胺 286 4-氯-N-羥基-3-硝基-苯甲脒 4-氣-3-石肖基-苯甲腈及經胺 287 N-羥基-4-吡咯-1-基-苯甲脒 4-吡咯-1-基-苯甲腈及羥胺 288 2,4-二氯-N-羥基-苯甲脒 2,4-二氯-苯甲腈及羥胺 289 N-羥基-3-(2-侧氧基-六氫n比咬· 1-基)-苯曱脒 M2-側氧基-六氫吡啶-1-基)-笨曱腈及羥胺 290 N-經基-1H-苯幷咪唾-5-幾牌 1Η-苯幷咪唑-5-腈 291 6-(N-輕基-曱肺基)-於驗酸稀 丙酯 6-氰基-菸鹼酸烯丙酯及羥胺 292 4-(N-羥基曱脒基)比啶-2-羧酸 乙酯 氰基-吡啶-2-羧酸乙酯及 羥胺 293 3-氟-4-(Ν-羥基甲脒基)-苯曱酸 甲酯 4_氰基-3-氟-苯甲酸曱酯及 羥胺 294 Ν-經基·1Η-苯幷三。坐-5-紋肺 1Η-苯幷二唑-5-腈 116340.doc •109· 實例 化合物名稱 起始物質 294 6-苯甲氧基-N-羥基·菸鹼脒 6-苯曱氧基-菸鹼腈 295 N-[5-(N-羥基曱脒基)-吡啶-2- -tl* Ί 今 〇Α* 签酿肽 N-(5-氰基比啶-2-基)-乙醯胺 296 N-[4-(N-羥基曱脒基)-吡啶-2-基]-乙醯胺 N-(4-氰基比啶-2-基)-乙醯胺 實例297 1358409 it »#一 Λ 备 λ · rt J ^ J F Λ ^ «>9 m·,· 以-挫洛-4-甲丞妝續·:¾-本T肺 將5 mmol 4-氰基-苯續醢氯溶解於10 ml THF中。逐滴添 加10 ml 2 Μ曱胺/THF溶液。在室溫下攪拌反應隔夜。蒸 發溶劑且自乙酸乙酯/水中萃取產物。與實例23 1類似地處 理所得之腈。 MS(ISO): 230.5 (ΜΗ+)。 類似地製備所有以下化合物： 表8 實例 化合物名稱 起始物質 298 N-羥基-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯 甲脒 4-氰基-苯磺醯氣及嗎啉 299 N-羥基-4-(2-羥基-乙基胺磺醢 基)-笨曱脒 4-氰基-苯磺醯氯及乙醇胺 300 N-羥基-4-[(2-曱氧基-乙基)-甲 基-胺磺醯基]-苯甲脒 4-氰基-苯磺醢氣及(2-曱氧 基-乙基)_甲胺 301 4-二甲基胺項酿基-N-經基-苯 甲脒 4-氰基-苯磺醯氯及二甲胺 302 4-二乙基胺續酿基-N-經基-苯 甲脒 4-氰基-苯磺醢氣及二乙胺 實例303 6-(1,1-二侧氧基-硫代嗎啉-4-基）_N-羥基-煙鹼眯 將10 mmol 6-C1-4-CN-0比咬溶解於10 ml DMF中。添加 20 mmol嗎啉且在微波條件下將反應加熱至120°C歷時20 116340.doc -110- 1358409 min。蒸發DMF且自乙酸乙酯/水中萃取粗物質。蒸發後在 室溫下用DCM中之30 mmol曱基-氣過苯甲酸處理所得之固 體隔夜且濾出所得之沉澱且使其自MeOH中重結晶。與實 例23 1類似地處理所得之腈。 MS(ISO): 271_5 (MH+)。 類似地製備以下化合物。 表9 實例 化合物名稱 起始物質 304 N-經基-2 -嗎琳-4 -基-異终 驗月米 2-氣異菸鹼腈及嗎啉 305 N-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2]聯吡啶-4'-羧肺 2-氣異於驗腈及六氫°比咬 306 N-說基-2-硫代嗎琳-4-基-異 於驗脒 2-氣異菸鹼腈及硫代嗎啉 307 2-二乙胺基-N-羥基-異菸 鹼脒 2-氣異菸鹼腈及二乙基胺 308 N-經基-6-(3-側氧基-六鼠0比 嘻-1-基)-於驗肺 2-氣於驗赌及六氮°比嗓-2-嗣 309 6-(4-乙酿基-六風°比嘻-1-基)_ N-羥基-菸鹼肺 2-氣菸鹼腈及1-乙醯基六氫°比嗪 310 經基^-6-(3-經甲基比嗜~咬-1-基)-於驗脉 2-氣菸鹼腈及。tb咯啶-3-基-曱醇 311 Ν-羥基-6-嗎啉-4-基-菸鹼脒 2-氯菸鹼腈及嗎啉 實例312 4-氟-N-胺基-苯甲脒氫氯酸鹽 將82 mmol 3-氰基-苯曱酸曱酯溶解於50 ml HC1飽和之 二氯甲烷溶液及50 ml甲醇中。在冰浴冷卻下使HC1-氣在 溶液中起泡以將溫度保持在20°C以下。在室溫下攪拌反應 混合物隔夜。添加100 ml乙醚且濾出所得之固體，使其經 116340.doc -111 - 1358409 乙醚洗務且在真空下乾燥。自乙酸乙酯/碳酸氫鈉水溶液 中萃取所得之亞胺基醚以產生油狀殘餘物。將此物質溶解 於25 ml曱醇中且使其在室溫下經1 ml肼一水合物處理隔 夜。將溶液緩慢地添加至4 N HC1/二°惡烧之冷溶液中。添 加80 ml乙醚且在室溫下攪拌懸浮液30 min。濾出固體且使 其經乙醚洗滌且在真空下乾燥。藉由MS確認產物。 MS(ISO): 194.4 (MH+)。 類似地製備以下化合物： 表10 實例 化合物名稱 起始物質 313 4-氟-N-胺基-3-三氟曱基-苯曱 脒氫氯酸鹽 4-氟-3-三氟甲基-苯甲腈及肼 314 N-胺基-4-曱烷磺醯基-苯曱胨 氫氯酸鹽 4-甲烷磺醢基-苯曱腈及肼 315 N-胺基-3-三氟甲基-苯曱脒氫 氯酸鹽 間三氟甲基-苯甲腈及肼 316 N-胺基-4-甲基-苯曱脒氫氯 酸鹽 對甲苯曱醯腈及肼 317 N-胺基-4-二亂甲基-苯甲脉氮 氯酸鹽 對三氟甲基-苯曱腈及肼 318 N_胺基-4-曱乳基-苯甲肺鼠氯 酸鹽 4-曱氧基苯甲腈及肼 319 N-胺基·2,4-二苯曱脒氫氯 酸鹽 2,4-二氟苯曱腈及肼 320 Ν-胺基-3，4-二曱氧基-苯曱脒 氫氯酸鹽 3,4-二甲氧基苯甲腈及肼 321 Ν-胺基-3,4-二氯-苯甲脒氫氣 酸鹽 3,4-二氣苯甲腈及肼 322 Ν-胺基-苯甲脒氫氯酸鹽 苯曱腈及肼 323 Ν-胺基-3-頌基-苯甲肺氮氣 酸鹽 3-硝基苯曱腈及肼 C 5 ) 116340.doc -112- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 324 N-胺基-3-甲酯-苯甲脒氫氣 酸鹽 3-氰基-苯曱酸曱酯及肼 325 N-联基-2_倒氧基-2,3-二氫1H- 2-側氧基-2,3-二氫1H-吲哚-6- 吲哚-6-羧脒 腈及肼 326 N-胺基-2-氟-苯曱脒氫氣酸鹽 2-氟苯曱腈及肼 實例327 ， Λλ. κ ν 良 «r2k i.a<. «ι» 〇·乳丞遂断联·坪叼目目 將4 mmol 6-氰基-煙鹼酸溶解於THF中。添加1.5當量 Cs2C03且攪拌反應10 min。添加1.5當量烯丙基溴及催化量 B 之KI且將反應加熱至100°C歷時4 h。經由自乙酸乙酯/水中 萃取分離產物。 MS(ISO): 222.5 (MH+)。 實例328 1H-苯幷三唑-5-腈 將10 mmol 3,4-二胺基-苯曱腈懸浮於水/乙酸（4:1)中且 將其冷卻至〇°C。將1.05當量NaN02溶解於水中且添加惰性 3 0 min。在室溫下攪拌反應隔夜。濾出沉澱，使其經醚洗 • 滌且在真空下乾燥。未進一步鑑定中間層特性。 實例329 6-苯甲基氧基_煙鹼腈 將20 mmol 6-氣-煙鹼腈溶解於THF中。添加1.1當量苯曱 醇。將反應混合物冷卻至〇°C且用氬沖洗。緩慢地添加4當 量NaH。1 5 min後經由自乙酸乙酯/水中萃取分離產物。 MS(ISO): 211.5 (MH+)。 實例330 116340.doc • 113 - 1358409 N-(5-氰基-吡啶-2-基）-乙醯胺 將8 mmol 6-胺基-煙驗腈溶解於THF中。添加2當量 DIPEA 〇將反應混合物冷卻至0°C且逐滴添加THF中之1 ·0 當量乙醯氣且攪拌反應2 h。藉由自乙酸乙酯/水中萃取分 離產物。 MS(ISO): 162.2 (MH+)。 實例331 N_(4-氰基-吡啶-2-基）-乙醢胺 將8 mmol 2-胺基-異煙鹼腈溶解於THF中。添加2當量 DIPEA 〇將反應混合物冷卻至0°C且逐滴添加THF中之1.0 當量乙醯氯且攪拌反應2 h。藉由自乙酸乙酯/水中萃取分 離產物。 MS(ISO): 162.2 (MH+)。 與實例1類似地產生以下化合物： 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ+ (實驗值） 332 1-{2-[3-(2-甲基-1H-苯幷 咪唑-5-基)-[1，2,4]噁二 σ坐-5·基]-六氮σ比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-羥基-2-曱基-1H-苯幷咪 唑-5-羧脒及苯氧基乙 酿氯 418.5 333 1-{2-[3-(2-胺基-啦啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比咬-1-基}-2-苯氧 基-乙嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、2- 胺基-N-羥基-異菸鹼脒及 苯氧基乙酸 380.5 334 1-{2-[3-(3-經基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比咬-1 -基} ·2_苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫β比淀酸、3-Ν-二羥基-苯甲脒及苯氧 基乙酸 380.5 116340.doc -114- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 335 4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫咕啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-111-。比咬-2-酮 Boc-D-六氫α比咬酸、 2，Ν-二羥基-異於鹼脒及 苯氧基乙醯氣 < 381.4 336 1_{2-[3-(4-羥基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比咬-1 -基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、4-N-二羥基-苯曱脒及苯氧 ^ /k 379.6 337 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六鼠D比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 基關酸 Boc-D-六風°比咬酸、3-(N-羥基胺曱醯胺基)-苯 基g朋酸及苯氧基乙醯氯 407.7 338 4-(2-侧氧基-2-{2-[3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲 哚 5-基)-[1，2,4]噁二唑-5- 基]-六風°比咬基}-乙 氧基)-苯甲腈 Boc-D-六氫D比咬酸、N-經基-2-側氧基-2,3-二風_ 1H-吲哚-5-羧脎及4-氰基 苯氧基乙酸 443.7 339 4-(2-{2-[3-(4-曱氧基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風°比咬-1 -基} -2-側氧 基-乙氧基)-苯甲猜 Boc-D-六氫°比咬酸、N-羥基-4-甲氧基-苯甲脒及 4-氰基苯氧基乙酸 419.3 340 2-曱基-5-{5-[l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氮。比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-3H-嘧啶-4-酮 Boc-D-六氫0比咬酸、 4，N-二羥基-2-曱基-嘧啶-5-羧脒及苯氧基乙醯氯 396.2 341 l-[(R)-2-(3-π夫喃-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-六氫 吼啶-1-基]-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經基夫喃-2-叛肺及苯氧 基乙酿氣 354.2 342 l-[(R)-2-(3-咪唑幷[l，2-a] 吡啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-六氮ntt咬-1-基]-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經基-咪嗤幷[1，2-a] °比咬-2-羧脎及苯氧基乙醯氯 404.2 116340.doc •115- 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 343 l-{(R)-2-[3-(4-曱基-[1，2,3]噻二唑-5=基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 »比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫。比咬酸、N-羥基-4-曱基-[1，2,3]噻二 唑-5-羧脎及苯氧基乙 酿氯 386.2 344 l-KR)-2-[3-(2,5-二曱基- 2H-吡崦 ·** — / k * 〆 j — 二吐_5_基]-六氣。比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、N-羥基-2,5-二甲基-2Η-吡 唑-3-羧脒及苯氧基乙 醯氣 382.2 345 2-苯氧基-l-{(R)-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-[1，2,4]噁 二嗤-5-基]六風。比咬-1-基1乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-羥基-1H-吡唑-4-羧脒及 苯氧基乙醯氯 354.2 346 l-{(R)-2-[3-(5-甲基-異噁 唑-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比咬-1-基}-2_ 苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-羥基-5-甲基-異噁唑-3-羧 肺及苯氧基乙醯氯 369.2 347 2-苯氧基-l-{(R)-2-[3· (1H-吡唑-3-基)-[1，2,4]噁 二°坐-5_基]-六氣°比咬-1_ 基卜乙酮 Boc-D-六氮°比咬酸、N-羥基-1H-吡唑-3-羧脒及 苯氧基乙酿氣 354.2 348 5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六虱σ比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-1沁 嘧啶_2,4_二酮 Boc-D-六氫°比咬酸、 2,4，N-三羥基-嘧啶-5-羧 脒及苯氧基乙醯氣 398.2 349 l-{(R)-2-[3-(6-胺基-»比 啶-3-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮。比咬-1-基}-2_ 苯氧基·乙酮 Boc-D-六鼠α比咬^酸、6_ 胺基-Ν-羥基-菸鹼脒及苯 氧基乙醢氯 380.5 350 l-[(R)-2-(3-咪唑幷[1,2-a] 吡啶-6-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-六氯ϋ比咬·1-基]-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、Ν-經基-咪唾幷[1，24]°比咬-6-羧脒及苯氧基乙醯氣 404.2 351 6-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮D比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-411-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 Boc-D-六氫。比咬酸、N-經基-3-側氧基-3,4-二氯 2H-苯幷[1，4]噁嗪-6-羧脒 及苯氧基乙醯氣 435.2 116340.doc -116- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 352 6-{5-[(R)-l-(2-苯氧基乙 盛基)-六氣D比淀-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-1,4-二氫苯幷[d][l，3]噁嗪-2-酮 Boc-D-六氫口比咬酸、N-經基-2-側氧基-1，4-二風 2H-苯幷[d][l,3]噁嗪-6- 羧脒及苯氧基乙醯氯 435.2 353 l-((R)-2-{3-[3-(l,l-二側 氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5 -基卜六風D比咬-1 -基)-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫。比咬酸、3- '▲ · · · ΛΛ » Α 产 «0 (1，卜二惻乳丞-1人0-共嚜 唑啶-2-基)-N-羥基-苯曱 脒及苯氧基乙醯氣 483.3 354 l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠。比咬_-2-基Hl，2,4]噁二唑-3-基}-苯基)-吡咯啶-2-酮 Boc-D-六氫π比咬酸、N-經基-3-(2-側氧基-D比嘻 啶-1-基)-苯曱脒及苯氧 基乙醯氯 447.3 355 l-(3-{5-[(R)-l-(2·苯氧 基-乙酿基)-六氣σ比咬_-2-基]-[l，2,4]ϋ惡二。坐-3-基 }_ 苯基)-咪唑啶-2,4-二酮 Boc-D-六氫°比咬酸、3-(2,4-二侧氧基咪唑啶-1-基)-N-羥基-苯甲脒及苯 氧基乙醯氯 462.5 356 4-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氮0比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基)-2,4-二氫[1，2,4]三 。坐-3-酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-經基-3-(5-側氧基-1，5-二 氫[1，2,4]三唑-4-基)-苯曱 脒及苯氧基乙醢氣 447.5 357 1- (3-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯 氧基-乙酿基)-六氮吼咬- 2- 基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基)-°比咯啶-2,5-二酮 Boc-D-六氫β比咬酸、3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-5-氟-Ν-羥基-苯甲脒 及苯氧基乙醯氣 479.2 358 5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠。比咬-2-基]_ 1H-[1，2,4]三唑-3-基}-1，3-二氮σ弓丨。朵-2-闕 Boc-D-六氫°比咬酸、N-胺基-2-側氧基-2,3-二氯 1H-吲哚-5_羧脒及苯氧基 乙酸 418.5 359 l-{(R)-2-[5-(lH-吲唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六風°比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、N-胺基-1H-吲唑-5-羧脒及 苯氧基乙酸 403.5 116340.doc • 117· 丄 實例 ----- 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 360 ----- H(R)-2-[5-(lH-吲哚 5-基 ）-2Η-[1，2,4] 三唑 -3-基> 六氫。比啶-1-基}-2_苯 氧基-乙酿J Boc-D-六氫η比咬酸、Ν_ 胺基-1HH5-叛脉及 苯氧基乙酸 402.5 361 ----- l-Ukj-2-[5-(3H-苯幷三 唾-5-基)-2Η-[1，2,4]三唾-3·基l·六氫吡啶-1-基V2- 酮 Boc-D-六氫n比咬酸、Ν-胺基-3H-苯幷三唑_5_羧 脒及苯氧基乙酸 402.5(M- H+) • 362 5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氫°比啶-2-基;μ 1Η-[1，2,4]三嗤-3-基卜 i，3-二氫苯幷味嗤·2_酿j Boc-D-六氫π比咬酸、N_ 胺基-2-側氧基-2,3-二氫 1H-苯幷咪唑-5-叛脒及苯 氧基乙酸 419.5 363 ^(幻-2-[5-(2-甲基-1Η-苯幷咪唑-5-基）-2H-[1，2,4]三唑·3_基]-六氫〇比 咬-1-基}-2·苯氧基-乙酮 i Boc-D-六氫。比咬酸、N-胺基-2-甲基-1H-苯幷味 唑-5-羧脒及苯氧基乙酸 417.5 364 ----- 胺基-吡 啶-4·基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡啶-1_基}_2_ 本氧基-乙酮 Boc-D-六氫〇比咬酸、ν· 胺基-2-胺基-異菸鹼脒及 苯氧基乙酸 379.5 • 365 5-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙醯基)-六氫〇比咬_2_ 基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-笨基)-3Η-[1，3,4]0惡 二唑-2-_ Boc-D-六氫》比咬酸、n_ 胺基-3-(5-侧氧基_4,5-二 氫[1，3,4]°惡二唾_2_基)_苯 甲脉及苯氧基乙酸 446.7 Μ 1 .1 366 二唾-2-基-苯基）_2Η_ [1，2,4]三唑-3-基]-六氫〇比 -咬-1-基丨-2-茉氧基-乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、& 胺基-3-[l，3,4]噁二唾 _2· 基-苯甲脒及苯氧基乙酸 430.7 3]5-[1-(2-苯氧基乙醢 基)-六氫吡啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}苯基 _酸’ m 367 Boc-D-六氫吡啶酸、N_ 胺基-3-胺甲醯胺基_苯基 蝴酸及苯氧基乙酸 407.5 實例368 : 116340.doc -118· 1358409 三唑-3-基}-4£[-苯幷[1，4】噁嗪_3·酮 步驟1 : 2-肼基幾基-六氫°比咬-1-叛酸第三丁酯 將3 g (R)-六氫吡啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯溶解於30 ml DMF中。添加5 g HATU及2·2 ml DIPEA且將反應混合物冷 卻至0°C。添加3 0 ml DMF中之4當量單水合肼且將反應溫 至室溫且攪拌1 h。自乙酸乙酯/NaHC03水溶液中萃取粗產 物。 MS(ISO): 244.3 (MH+)。 步驟2 : 6-(5-六氫吡啶-2-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-4H-苯幷[1，4]噁 嗓-3 ·銅 將1.5 mmol 2·肼基羰基-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯溶解 於3 ml DMF中。添加1當量3-側氧基_3,4-二氫-2H-苯幷 [1，4]噁嗪-6-羧脒及90 μΐ乙酸且將反應混合物加熱至120°C 隔夜。蒸發溶劑且自乙酸乙酯/水中萃取粗物質。將所得 之油狀物溶解於15 ml DCM中且使其經3 ml TFA處理。將 反應混合物減壓（reduced)至乾燥。 步驟3 : 6-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醢基）_ 六氫 c比啶 _2_ 基]-1H-[1，2,4] 三唑-3-基}-4H-苯幷[丨，4]噁嗪-3-酮 將得自步驟3之粗產物溶解於DMF中且使其冷卻至〇°C。 逐滴添加4當量DIPEA及1當量苯氧基乙醢氯且將反應混合 物溫至室溫且再攪拌30 min。經由製備型HPLC分離產 116340.doc • 119- 1358409 物。 與實例368類似地產生以下化合物： 實例 化合物名稱 起始原料 MH+ (實驗值） 369 1- [(R)-2-(5-咪唑幷[l，2-a] 吡啶-6-基-2H-[1，2,4]三 唾-3-基)-六氮β比咬-1-基]- 2- 苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫D比唆酸、味 唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧脒 及苯氧基乙酸 443.7 370 l-{(R)-2-[5-(6-胺基-吡啶-3-基)-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六風°比咬-1-基}_2-苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、6-胺基-菸鹼脎及苯氧基 乙酸 379.1 371 l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪 唑-5-基)-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六乳0比咬-1-基}-2_ 苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、 1H-苯幷咪唑-5_羧脒及 苯氧基乙酸 403.2 372 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-口比 啶-3-基-2H-[1，2,4]三唑- 3- 基)-六風比咬-1-基]· 乙酮 Boc-D-六氫D比咬酸、於 鹼脒及苯氧基乙酸 364.2 373 l-{(R)-2-[5-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基)-2Η-[1，2,4] 三0坐-3-基]-六氫°比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、 3,5-二曱基-異噁唑-4-羧 脒及苯氧基乙酸 382.2 374 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-噻 吩-2-基-2H-[1，2,4]三唑- 3- 基)-六氯°比咬-1-基]-乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、嘆 吩-2-羧肺及苯氧基乙酸 369.1 375 2·苯氧基- l_[(R)-2-(5-癌 啶-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基)-六氮ϋ比咬-1-基]-乙 酮 Boc-D-六氫α比咬酸、喊 啶-2-羧脒及苯氧基乙酸 365.1 376 l-{(R)-2-[5-(4-甲基-噁唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氮°比咬-1-基}-2_苯 氧基-乙酮 Boc-D-六氮^比咬^酸、4-甲基-噁唑-5-羧脒及苯 氧基乙酸 368.1 -120- 116340.doc 1358409 實例 化合物名稱 起始原料 MH+ (實驗值） 377 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-°比 嗪，2,基，2H-[1，2,4]三唑- 3- 基)-六鼠°比咬-1-基]· 乙酮 Boc-D-六氫。比唆酸、0bt 嗪-2-羧脒及苯氧基乙酸 365.1 378 l-{(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氤吡咭-1-某V2-芏氩某- ^ j · . · 乙酮 Boc-D-六氫β比咬酸、 2-氟-苯曱脒及苯氧基 乙酸 381.1 379 1-將2-[5-(3,5-二氟-苯 基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氯°比淀-1-基}-2-苯氣 基-乙嗣 Boc-D-六氫°比咬酸、 3,5-二氟-苯甲脒及苯氧 基乙酸 399.1 380 l-{(R)-2-[5-(2-甲基-吡啶· 4-基)-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六鼠D比咬-1-基}_2-本 氧基-乙酮 Boc-D-六氫°比淀酸、2-甲基-異菸鹼脒及苯氧 基乙酸 378.1 381 1-{⑻-2-[5-(3-氟-苯基)-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氮0比淀-1 -基} -2_苯氧基· 乙酮 Boc-D-六氫°比咬酸、3-氟-苯曱脒及苯氧基乙 酸 381.1 382 l-{(R)-2-[5-(3,4-二氟-苯 基)-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氯°比淀-1-基}-2-苯氧 基-乙酮 Boc-D-六氫°比唆酸、 3,4-二氟-苯甲脒及苯氧 基乙酸 399.1 383 6-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠吼唆-2-基]· 1沁[1，2,4]三唑-3-基}-1，4-二氫苯幷[d][l，3]噁嗪-2- 酮 Boc-D-六氫D比咬酸、2-側氧基-1,4-二氫2H-苯 幷[d][l，3]噁嗪-6·羧脒及 苯氧基乙酸 434.5 384 7-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣Β比唆-2-基]-111-[1,2,4]三唑-3-基}-3,4-二氫1Η-啥峻琳-2-酮 Boc-D-六氫D比咬酸、2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹 唑啉-7-羧脒及苯氧基乙 酸 433.5 385 l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基)-六氮ntt咬-2-基]-1沁[1，2,4]三唑-3-基}-苯 基)-咪唑啶-2,4-二酮 Boc-D-六氫°比咬酸、3-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-苯甲脒及苯氧基 乙酸 461.3 116340.doc -121 - 與實例1類似地產生以下化合物： 實例 化合物名稱 扣丛盾Μ MH+ (實例） 386 l-{(R)-3-[3-(2-胺基-吡啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎琳-4-基}-2·苯氧基-乙酮 (R)-嗎啉-3,4-二羧酸4-第 三丁自旨、2-胺基-N-技基-異菸鹼脒及苯氧基乙醯氯 381.6 387 Λ ， / / 名 T ▼ _9 / % _ 本幵％ 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎琳-4-基}-2-苯氧基-乙酮 、 vc 1 1 ^ a _ »/ λ ArPt (K)-嗎二規敗拜-乐 三丁酯、N-羥基-1H-苯幷 咪唑-5-羧脒及苯氧基乙 醢氯 406.2 388 l-{(R)-2-[3-(lH-苯幷咪 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣11比噪-1-基}-2-苯 氧基·乙晒 六氫°比嗪-1,3-二叛酸1-第三丁酯、N-羥基-1H-苯 幷咪唑-5-羧脒及苯氧基乙 酸 405.4 389 5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氮D比°秦-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-1，3-二氫,哚-2-酮 六氫吡嗪-1,3-二羧酸1-第三丁酯、N-羥基-2-側 氧基-2,3-二氫1H-吲哚-5-羧脒及苯氧基乙酸 420.4 390 1 - { (R)t2· [3 -(2-胺基_0比咬· 4-基）·[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比唤-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 六氳吡嗪-1，3-二羧酸1-第三丁酯、2-胺基-N-羥 基-異菸鹼腩及苯氧基乙 酸 380.6 1358409 實例391 (3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基·乙醯基）-六氫《比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基卜苯氧基）-乙酸 自（3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫比啶_2·基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯氧基）-乙酸曱酯與實例180類似地製 備標題化合物。 MS: 436.5 (M-H+)。 與實例194類似地產生以下化合物： C 5 116340.doc -122· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ+ (實驗值） 392 2-苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(六風。比咬-1-幾基)_ 苯基]-2H-[1，2,4]三唑-3-基}-六風°比咬· 1 -基)-乙 嗣 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]·1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及六氫吨咬 474.6 393 l-((R)-2-{5-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2H-[1，2,4] 三唑-3-基}-六氫吡啶-1-基)-2-苯氧基-乙酿J 3-{5-[1-(2·苯乳基-乙酿 基)-六乳°比咬-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及嗎淋 476.6 394 l-((R)-2-{5-[3-(4-甲基- 六氮°比°秦-1 -叛基)-苯 基]·2Η_[1，2,4]三唑-3-基}-六鼠°比咬-基)-2_ 苯氧基-乙酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)六氮11比咬-2-基]·1Η· [1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及Ν-甲基六氫°比嗓 489.7 395 4-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氫°比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酿基)-六氫吼 嗪-2-酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)六鼠β比咬-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及六氫°比°秦-2-酮 489.6 396 N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-3-{5-[(R)-l-(2-笨 氧基-乙醯基)-六氫吡 啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三 唑-3-基}-苯甲醯胺 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿 基)-六氮°比咬-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺 478.6 397 l-((R)_2-{5-[3-(4-乙酿 基-六氫°比嗪-1-羰基)-笨 基]_2H-[1，2,4]三唑-3· 基}六氮D比咬-1-基)-2-苯氧基-乙酮 3-{5-[1-(2_苯氧基-乙醯 基)-六鼠β比咬-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及1-六氫°比嗓-1-基-乙酮 517.7 398 l-(3-{5-[(R)-l-(2-笨氧 基-乙酿基)-六氫吼咬-2-基]·1Η-[1,2,4]三唑 _3_ 基}-苯甲醯基)-六氫。比 啶-4-羧酸 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫"比咬-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及六氫吡啶-4-羧酸 518.6 116340.doc •123- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ+ (實驗值） 399 l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 甚l- Λ酿复)-六爵。比咕-2- — * · ^^^ , · _ •分 · 基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-苯曱醯基)-六氫°比 啶-4-羧酸醯胺 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及六氫吡啶-4-羧酸醯胺 517.7 400 2-苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(噻唑啶-3-羰基)-苯 基]-2H-[1,2,4]三唑-3- 基}-六鼠°比咬-1 基)-乙 酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)_六氮5比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及嘆嗤咬 478.6 401 N-(2-二甲胺基-乙基)-N-曱基-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫。比 啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三 唑-3-基}-苯曱醯胺 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)_六風11比唆-2-基]-1H~ [1,2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及Ν，Ν，Ν·-三甲基-乙-1，2-二胺 491.7 402 2-苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-2H-[1，2,4]三唑-3-基}-六氮咬基）-乙酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及硫代嗎淋 492.8 403 4-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠0比咬-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-笨甲醯基)-六氫°tb 嗪-1-羧酸乙酯 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及六氫吡嗪-1-羧酸乙酯 547.7 404 N-(2-羥基-乙基Θ-Ρ-ΙΧΚΟ-Ι-Ρ-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱 醯胺 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醢 基)-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及胺基乙醇 450.6 405 Ν-曱基-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫吼 啶-2-基]-1H-[1，2,4]三 唑-3-*}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯曱醯胺 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1,2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及曱基-(2-σ比1^-2-基-乙 基)-胺 525.7 ϊ：' S ) 116340.doc • 124· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ+ (實驗值） 406 Ν·(2-氰基-乙基)-N-環 丙基-3-{5-[(Ρ、)-1-(2-苯 氧基-乙醯基)-六氫吼 啶-2-基]-1H-[1，2,4]三 唑-3-基}-苯曱醯胺 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及3-環丙胺基-丙腈 499.6 407 l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氣°比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯基)-4-苯基-六風吼咬-4-猜 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫。比咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及4-苯基-六鼠。比咬-4-猜 575.7 408 l-((R)-2-{5-[3-(4-羥基- 六致α比淀-1-幾基)-苯 基]-2Η-[1，2,4]三唑-3-基}-六氮σ比咬-1 -基)-2_ 苯氧基-乙_ 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及六氫β比咬-4-醇 490.6 409 8-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六氮°比咬-2-基 ]-1Η-[1，2,4] 三唑 -3-基}-苯曱醯基)-1，3,8-三 氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)_六鼠β比唆-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸 烷-2,4-二酮 558.6 410 1-(2-{5-[3-(螺（1-Phtalan)-六氫°比咬-4-幾 基)-苯基]-2H-[1，2,4]三 0坐-3-基}-六鼠D比咬-1-基)-2-本乳基-乙嗣 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿 基)-六氮D比咬-2-基]-1Η· [1,2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及 4-螺（Ι-Phtalan)-六氫 吡啶 578.7 411 2-苯氧基-l-((R)-2-{5-[3 - (3 - °比 -4-基-σ比鳴"咬_-1-羰基）-苯基]-2Η-[1，2,4]三唑-3-基}-六氫 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氮σ比咬_-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基卜苯曱酸 及4-σ比鳴· *^-3-基比咬 537.7 412 l-((R)-2-{5-[3-(3-曱烷 項酿基比洛咬-1-幾基)-苯基]-2H-[1，2,4]三唑-3-基}-六氣。比咬-1 -基)-2-苯氧基·乙酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸 及3·甲烷磺醯基-吡咯啶 538.6 (: 5 ) 116340.doc -125· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 413 l-((R)-2-{5-[3-((S)-3-乙 乳基-D比嘻唆-1-幾基)-笨 基]-2H-[1,2,4]三唑-3-基}_六氣D比咬-1_基)_2_ 苯氧基-乙酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及(S)-3-乙氧基-°比洛淀 504.6 414 l-((R)-2-{5-[3-((S)-3-羥 基-σ比洛咬-1 -幾基)-苯 基]-2Η-[1，2,4]三唑-3-基}-六 氮°比咬-I-基 )-2-苯氧基-乙酮 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫°比唉-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸 及(S)-3-經基比洛咬 476.6 根據實例231產生以下化合物： 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 415 5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠π比咬-2-基]_ 1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-菸 驗醯胺 5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基)-六氫吼啶-2-基]-1Η-[1,2,4]三唑-3-基}-菸鹼 酸及Rink樹脂 407.5 416 2-(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣11比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 氧基)-乙醯胺 (3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）_六氮α比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯 氧基)-乙酸及Rink樹脂 437.5 根據實例242產生以下化合物： 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 417 N_(3-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫0比 啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基丨-苯基)-乙酿胺 1-{2-[3-(3-胺基-5-鼠-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風0比咬-1 -基} -2-本氧 基-乙酮及乙醯氯 439.1 418 N-(2- |L -5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醢基)-六氫°比 啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基)-乙醯胺 Boc-D-六氫D比唆酸，N-[2-氟-5-(N-羥基胺甲醯胺 基)-苯基]-乙醢胺及苯氧 基乙醯氣 439.1 116340.doc -126- 419 N-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠0比咬-2_ 基]-1H-[1，2,4]三唑-3- ) +·夺社 \ Λ,-iS CIA> 1-{2-[5-(3-胺基-本基）-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氫吼啶-1-基}-2-苯氧基- T aEen -rt -η & /1 . .1/- Ο明汉円敗乳Ί C*柳 434.5 420 N-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六鼠咬-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3- 基}-笨基)-異醯胺 l-{2-[5-(3-胺基-苯基）-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-六 氯°比咬-1-基}-2-苯氧基-乙酮及異丁酸氣化物 448.6 根據實例1產生以下化合物： 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ+ (實驗值） 421 N-(4-氣-3-{5-[(R)-l-(2·苯 乳基-乙酿基)-六氣°比咬· 2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-笨基)_乙醯胺 2-耕基域基-六風°比咬-1_ 羧酸第三丁酯、N-(3-胺甲醯胺基-4-氟-苯基)-乙醯胺及苯氧基乙酸 438.5 422 Ν-(3-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯 乳基-乙酿基)_六鼠。比咬_ 2-基]-1Η-[1,2,4]三唑-3-基}-苯基)-乙醢胺 2-耕基幾基-六氮π比淀-1-羧酸第三丁酯、Ν-(3-曱腩基-5-氟-苯基)-乙醯 胺及苯氧基乙酸 348.5 423 N-(2-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯 氧基-乙酿基)-六氮D比咬_ 2-基]-1H-[1，2,4] 三唑-3-基}-苯基)-乙醯胺 2-耕基幾基-六氮。比咬-1-羧酸第三丁酯、Ν-(3-曱脉基-6-氣-苯基)-乙酿 胺及苯氧基乙酸 348.5 實例424 1358409 N-(4-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-吡啶-2-基）-乙醢胺 類似於實例242自1-{2-[5-(2-胺基-吡啶-4-基）-2Η-[1,2,4] 二。坐_ 3 -基]-六風η比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣及乙酿氯產生 標題化合物。MS 421.5 (ΜΗ+)。 實例425 l-(3-{5_[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基】-1H-[1，2,4】三唑-3-基}-苯基）-氮雜環丁-2-酮 116340.doc -127- 1358409 75 mg l-{2-[5-(3-胺基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 °比鳴-1-基}-2-苯氧基-乙酮溶解於MDF中且添加4〇 μΐ DIPEA。在〇°C下添加34 mg 3-溴-丙醯氯且將反應溫熱至 室溫且再攪拌30 min。使用微波加熱將反應混合物加熱至 120°C且經由製備型HPLC分離產物。 MS(ISO): 432.5 (MH+)。 實例426 1- (3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基】-lH-[l，2,4J 三唑-3-基}-苯基）-吡咯啶-2,5-二酮 〇_1 mmol 1-{2-[5-(3-胺基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]· 六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮溶解於1 ml MDF中且添加1 當量琥珀酸酐》攪拌反應隔夜且經由製備型HPLC分離中 間物（Ν-(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）_六風0比咬-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-琥珀酸）。將所分離之物質再溶 解於DMF中且添加1當量HATU。使用微波加熱將反應混合 物加熱至120°C。經由製備型HPLC分離產物。 MS(ISO): 460.5 (MH+)。 實例427 2- 苯氧基-1-[(11)-2-(5-噠嗪-4-基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-六氫 吡啶-1-基]-乙酮 步驟1 : (R)-2_(N-羥基胺甲醯胺基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 用70 mmol肼氫氣酸鹽及乙醇/水（7:3)混合物中之35 mmol碳酸鈉處理3 g (R)-N-Boc-2-氰基六氫吡啶（14 mmol) 116340.doc • 128· 且將其加熱至50。(：隔夜。蒸發溶劑且自乙酸乙水中萃取 粗物質。使有機層經硫酸納乾燥。蒸發後以定量產率獲得 白色固體。 MS(ISO): 244.5 (MH+)。 步驟2 : W-2-(5·健.·4·基-[〖，以]嗔二唑_3_基）六氫吡啶]-羧酸 第三丁酯 將0.2 mmol噠嗪-4-羧酸、HATU及二異丙基乙胺溶解於丄 ml DMF中且授拌15 min。添加〇·2 mm〇i (r)_2_(n_經基胺 曱醯胺基）-六氫吡啶鲮酸第三丁酯。將反應加熱至它 且攪拌隔夜。蒸發DMF且自乙酸乙酯/水中萃取粗物質。 未進一步鑑定粗產物特性。 步驟3 : (R) 4-(3-六氫》比啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-噠嗪三氟乙 酸酉旨 於室溫下用純TFA處理得自步驟3之粗物質丨h。蒸發溶 劑〇未進一步鑑定粗產物特性。 步驟4 : 2-笨氧基- l-[(R)-2-(5-達嗓-4-基-[1，2,4]°惡二唾_3-基）-六氫 11比咬-1 -基]-乙銅 將得自步驟3之粗物質溶解於1 ml DMF及0.1 mm〇1 DIPEA中。添加〇·1 mmol苯氧基乙醯氣且在室溫下授掉反 應30 min，或使相應之苯氧基乙酸衍生物經DMF中之 HATU/DIPEA預活化10 min且將其添加至得自步驟3之粗物 116340.doc -129· 1358409 質t。經由製備型高效液相層析（HPLC)分離產物。 MS(ISO): 366.5 (MH+)。 與實例427類似地產生以下化合物： 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） λ r 勹 ------- 428 4-{3他)小(2_苯氧基_乙 酿基)-六氫吡啶·2_基]_ D，2,4]噁二唑-5-基卜苯 曱腈 (R)-2-(N經基胺甲酿胺 基)-六氫°tb咬-1-敌酸第 三丁酯、4-氰基苯甲酸 及苯氧基乙醯氣 389.3 429 1_^^'[5'(3·胺基 _咕°秦-2·基^[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫°比啶小基卜2_苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 二丁醋、3-胺基-β比嘻-2-羧酸及苯氧基乙醯氯 381.3 430 苯氧基-已 酿基)·六氫η比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑_5•基卜苯 曱腈 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氫》比啶-1-羧酸第 三丁酯、3-氰基苯甲酸 及苯氧基乙醯氯 389.3 431 1_{(ί〇-2·[5-(—2經基 比咬-3-基上[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯 氧基-乙_ (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氫°比啶-1-羧酸第 二丁醋、2-經基-於驗酸 及苯氧基乙醯氣 379.4(M- H+) 432 W(R)-2-[5-(5·胺基 比务 3·基 Ml，2,4]噁二唑-3-基]-六氫吨啶小基}·2_苯 氧基乙 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氫°比咬-1-叛酸第 三丁酯、5-胺基-菸鹼酸 及苯氧基乙醯氣 380.3 433 1 · {(k)-2-[5、(2-經基 _Β 比咬- 4_ 基上[1，2,4]噁二唑 _3· 基]•六氫吡啶-1-基}-2-苯 氧基*乙酿1 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯、2-經基-異終驗 酸及苯氧基乙酿氯 381.2 434 1|)1[5-(2_羥基各甲 基-吼啶+基M1，:2,4]D惡二 °坐:^-基]·六氫吡啶-1-基}-2_笨氡基-乙酮 --—------ (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯、2-羥基-6-甲基· 異於驗酸及苯氧基乙 醯氯 395.2 116340.doc 130- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 435 1- {(R)-2-[5-(4-羥基比啶- 2- 基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠°比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氮。比咬-1-缓酸第 三丁酯、4-羥基-吡啶-2-羧酸及苯氧基乙醯氯 381.2 436 l-{(R)-2-[5-(2-胺基-5-氯_ 嘧啶-4-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫°比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六風°比咬-1-叛酸第 三丁酯、2-胺基-5-氯-嘧 啶-4-羧酸及苯氧基乙 醯氯 415.2 437 2-苯乳基- l-[(R)-2-(5- 口比 嗪-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-六座i°比咬·1_基]-乙嗣 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六風π比咬-1-缓酸第 三丁酯、吡嗪-2-羧酸及 苯氧基乙醯氣 366.2 438 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氫 α比咬"1-基乙嗣 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氮D比唆-1 -缓酸第 三丁酯、4-[1,2,4]三唑-1-基-苯甲酸及苯氧基乙 醯氯 431.2 439 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(4-四唑1-基-苯基)-[1，2,4]噁 二唾_3_基]-六風。比咬-1-基卜乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醢胺 基)-六鼠°比咬-1 -缓酸第 三丁酯、4-四唑1-基-苯 曱酸及苯氧基乙醯氣 432.2 440 l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪 唑-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六鼠°比咬-1_基}_2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六氮π比咬-1-叛酸第 三丁酯、1Η-苯幷咪唑-4-羧酸及苯氧基乙醯氣 404.2 441 l-{(R)-2-[5-(4-乙醢基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]- 六風°比咬-1 -基} -2-苯氧 基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氮°比咬-1-叛酸第 三丁酯、4-乙醢基-苯曱 酸及苯氧基乙醯氣 406.2 442 1- {(R)-2-[5-(6-羥基-吡啶- 2- 基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氮11比唆-1-基}-2-苯 氧基·乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)_六風D比咬-1 -緩酸第 三丁酯、6-羥基-吡啶-2-羧酸及苯氧基乙醯氯 381.2 116340.doc • 131 - 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 443 1- {(R)-2-[5-(5-甲基-0比0秦· 2- 基)-[1，2,4]噁二唑士 基]-六氣。比淀**1_基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)--六氫吡啶，1-羧酸第 三丁酯、5-曱基-吡嗪-2-羧酸及苯氧基乙醯氣 380.2 444 2-苯乳基-l-[(R)_2-(5-哇 喏啉-2-基-[1，2,4]噁二唑- — -..1 1 J 〆 · ——^ — ••看 -一, J 乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)_六氮°比咬_1_缓酸第 三丁酯、喹喏啉-2-羧酸 及苯氧基乙醯氯 416.2 445 l-{(R)-2-[5-(3-甲烷磺醯 基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠°比咬-1-基}_2-苯 氧基·乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六鼠D比淀_1_叛酸第 三丁酯、3-曱烷磺醯基-苯曱酸及苯氧基乙醯氯 442.2 446 l-{(R)-2-[5_(6-氣-σ 比淀-3-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠D比咬-1 -基} -2-本氧 基-乙嗣 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯、6-氯-菸鹼酸及 苯氧基乙醯氣 399.1 447 l-[(R)-2-(5-苯幷噻唑-6-基-[1，2,4] °惡二11 坐-3 -基)-六 氮α比受-1-基]·2·苯氧基· 乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六風1。比咬-1_缓酸第 三丁酯、苯幷噻唑-6-羧 酸及苯氧基乙醯氣 421.2 448 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(2,4,5-三敦-苯基)-[1,2,4] °惡二唆-3-基]-六氫°比咬-1-基}-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫°比啶-1-羧酸第 三丁酯、2,4,5-三氟-苯甲 酸及苯氧基乙醯氯 418.2 449 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(6-三氣曱基_ D比咬-3-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氫 吡啶-l-基}-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醢胺 基)-六氫吼啶·1·羧酸第 三丁酯、6-三氟甲基-菸 鹼酸及苯氧基乙醯氯 433.2 450 l-[(R)-2-(5-苯幷[1，2,3]噻 二唑-5-基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-六風°比咬-1-基]-2- 苯氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)_六氮°比咬-1-叛酸第 三丁酯、苯幷[1，2,3]噻二 唑-5-羧酸及苯氧基乙 醯氯 422.2 451 l-[(R)-2-(5-[l，8]喑啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-六 鼠。比咬_ -1-基]-2-本氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯、[1,8]喑啶-2-羧 酸及苯氧基乙醢氣 416.2 c s ? 116340.doc •132· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 452 1-[(11)-2-(5-[1,6]嗉啶-2- 其-Γ1 ?. 41啞二岫3-其私亡 · J *、*· _ —— — ·»«»-- / * % 風0比咬· 1 -基]-2-苯氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氮。比嗅-1.-缓酸第 三丁酯、[1，6]喑啶-2-羧 酸及苯氧基乙醯氯 416.2 453 l-[(R)-2-(5-啐喏啉-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-六氫 。比咬-1-基]-2-笨氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫。比啶-1-羧酸第 三丁酯、4喏啉-4-羧酸 及苯氧基乙醯氯 416.2 454 l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷三 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六風°比咬-1-基}_2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六風1 °比咬_ 1_缓酸第 三丁酯、1H-苯幷三唑-5-羧酸及苯氧基乙醯氣 405.2 455 l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠°比咬-1_基}_2-苯 氧基-乙嗣 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六鼠π比咬_ 1 -鼓酸第 三丁酯、1Η-苯幷咪唑-5-羧酸及苯氧基乙醯氣 404.2 456 1-{⑻-2-[5-(3,6-二氯-噠 嗪-4-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六貞咬-1-基}-2-苯 氧基·乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲酿胺 基)-六氫°比啶-1·羧酸第 三丁酯、3,6-二氣-噠嗪-4-羧酸及苯氧基乙醯氯 435.2 457 6-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六鼠°比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-4沁 苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六氮。比咬-1-叛酸第 二丁 S旨、3-側氧基·3,4· 二氫2H苯幷[l，4]噁嗪-6-羧酸及苯氧基乙醯氯 435.2 458 l-{(R)-2-[5-(3H-咪唑幷 [4,5-b]° 比啶-6-基）-[1，2,4] σ惡二嗤-3-基]-六氮。比咬-1-基}-2-苯氧基-乙嗣 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六氣°比咬_1_叛酸第 三丁酯、3H-咪唑幷[4,5-b]»比啶-6-羧酸及苯氧基 乙醢氣 405.1 459 N-(4-{3-[(R)-l-(2-苯氧 基-乙酿基)-六乳β比咬-2-基l·[l，2,4] 噁二唑-5-基 }-咬-2-基)-乙酿胺 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫吼啶-1-羧酸第 三丁酯、2-乙醯基胺基-異菸鹼酸及苯氧基乙酸 422.2 116340.doc • 133 - 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 ΜΗ+ (實驗值） 460 l-{(R)-2-[5-(6-氣-3-經基_ 噠嗪-4-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠0比咬-1-基}-2_ 苯氧基-乙酮 (Ρ>2-(Ν羥基胺曱醯胺 基)-六氮外t咬-1 -緩酸第 三丁酯、6-氯-3-羥基-噠 °秦-4-叛酸及苯氧基乙 醯氯 416.1 461 6-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 醯基)-六氫D比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-1，4-二氫啥喏淋-2,3-二酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氣D比咬-1-敌酸第 三丁酯、2,3-二側氧基 1,2,3,4-四氫-喹喏琳-6-缓 酸及苯氧基乙醯氣 448.1 462 l-{(R)-2-[5-(6-羥基-吡啶-3-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六鼠σ比咬-1_基}-2-苯 氧基·乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六鼠°比咬_1··缓酸第 三丁酯、6-羥基-菸鹼酸 及苯氧基乙醯氣 381.1 463 7-{3_[(R)-l_(2·苯氧基乙 酿基)-六氮σ比咬-2-基]· [1，2,4]噁二唑-5-基卜3,4-二氫1Η-喹喏啉-2-酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六鼠°比咬-1_缓酸第 三丁酯、3-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹喏啉-6-羧 酸及苯氧基乙酸 434.2 464 1- {(R)-2-[5-(6-胺基比啶- 2- 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六風°比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)·六風°比咬-1-叛酸第 二丁 S旨、6-胺基-σ比咬-2- 羧酸及苯氧基乙酸 380.2 465 6_{3-[(R)-l_(2_ 苯氧基-乙 酿基)-六鼠°比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-5-基卜菸 驗猜 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六氣°比咬-1·叛酸第 二丁醋、5-亂基-0比咬-2-羧酸及苯氧基乙酸 390.1 466 5-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 酿基)-六氣°比咬-2-基]· [1，2,4]噁二唑-5-基}-吡 啶-2-腈 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六風1*比咬-1-叛酸第 三丁酯、6-氰基-菸鹼酸 及苯氧基乙酸 390.1 467 4-{3-[(R)-l-(2-苯氧基乙 酿基)·六風°比唆-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-1，2-二氣弓卜坐-3-嗣 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六風α比咬_ 1_缓酸第 三丁酯、3-側氧基-2,3-二氫1Η-吲唑-4-羧酸及 苯氧基乙酸 420.2 c： S ) 116340.doc •134- 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 468 l-{(R)-2-[5-(2-胺基-π比咬_ 4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氣°比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氣咕这-1_缓酸第 三丁酯、2-胺基-異菸鹼 酸及苯氧基乙酸 380.1 469 l-{(R)-2-[5-(6-羥基-嘧啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氮°比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙嗣 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯、6-羥基-嘧啶-4-羧酸及苯氧基乙酸 382.1 470 4-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基)-六氣。比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-苯 基)-2,4-二氫[1,2,4]三唑-3-酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯、3-(5-側氧基-1，5-二氫[1，2,4]三唑-4-基)-苯甲酸及苯氧基乙酸 447.2 471 l-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基)-六鼠D比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-苯 基)-咪唑啶-2,4-二酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫。比啶-1-羧酸第 三丁酯、3-(2,4-二側氧 基咪唑啶-1-基)-苯甲酸 及苯氧基乙酸 462.2 472 l-((R)-2-{5-[3-(l，l-二側 氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基)-苯基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-六鼠°比咬-1-基)-2_ 苯氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫°比啶-1-羧酸第 三丁酯、3-(1,1-二側氧 基1λ6-異噻唑啶-2-基)-苯 甲酸及苯氧基乙酸 483.2 473 l-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基- 乙酿基)-六氮17比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基卜苯 基)·σ比鳴酬 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六氮°比咬-1-叛酸第 三丁酯、3-(2-側氧基-吡 咯啶-1-基)-苯甲酸及苯 氧基乙酸 447.2 474 l-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基)-六風π比咬-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-苯 基)-1，3-二氫咪唑-2-酮 (R)-2-(N羥基胺曱酿胺 基)_六風°比咬_1-缓酸第 三丁酯、3-(2-側氧基-2,3-二氫咪唑-1-基)-苯曱 酸及苯氧基乙酸 446.2 116340.doc -135· 1358409 實例 化合物名稱 起始物質 MH+ (實驗值） 475 3-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基)-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-苯 基)-咪嗤咬-2,4-二酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)_六鼠°比唆-1-缓酸第 三丁酯、3-(2,5-二側氧 基咪唑啶-1-基)-苯曱酸 及苯氧基乙酸 462.2 476 l-{(R)-2-[5-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六鼠°比咬-1-基卜2· 苯氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醯胺 基)-六風°比咬-1 -竣酸第 三丁酯、1-甲基-1H-吡 唑-3-羧酸及苯氧基乙酸 368.2 477 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(1H-吡唑-3-基)-[1，2,4]噁 二嗤-3-基]-六鼠°比咬-1-基卜乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)_六風ϋ比咬-1 -叛酸第 三丁酯、1Η-吡唑-3-羧 酸及苯氧基乙酸 354.1 478 l-«R)-2-[5-(5-曱基-異噁 唑-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]六鼠°比咬-1-基}-2·苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱酿胺 基)-六風°比咬-1-叛酸第 三丁酯、5-甲基-異噁唑· 3-羧酸及苯氧基乙酸 369.1 479 1-{卯-2-[5-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基)-[1，2,4]噁 二嗤-3 -基]-六鼠D比咬-1 · 基}-2-本氧基-乙嗣 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氮°比咬-1-叛酸第 三丁酯、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸及苯氧基 乙酸 382.2 480 l-{(R)-2-[5-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氮°比咬-1-基}_2· 苯氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺甲醢胺 基)-六氮°比咬-1-叛酸第 三丁酯、5-甲基-2H-吡 唑-3-羧酸及苯氧基乙酸 368.2 481 l-«R)-2-[5-(3-曱基-異噁 唑-5-基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氮σ比咬-1-基}-2-苯 氧基-乙酮 (R)-2-(N羥基胺曱醯胺 基)-六氫D比唆-1-叛酸第 三丁酯、3-甲基-異噁唑-5-羧酸及苯氧基乙酸 369.1 與實例256類似地製備以下中間化合物： 實例 中間物名稱 起始物質 482 N-羥基-2-咪唑-1-基-異菸鹼脒 2-咪唑-1-基-異菸鹼腈及羥胺 483 N-羥基-4-(3H-咪唑-4-基)-苯 甲脒 4-(3H-咪唑-4-基)-苯曱腈及 羥胺 5 ) 116340.doc -136- 實例 中間物名稱 起始物質 ~ 484 N-羥基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯甲脒 1(2-甲基-咪唑-1-基)-苯甲腈 及羥胺 N-經基-2-=比嗤-1 -基-異於驗辟 Z-·*比唾小基-異终驗腈及經按 486 5-(N-羥基胺甲醯胺基)-菸鹼酸 乙酯 5-氰基-於驗酸乙g旨及經胺 487 N-羥基-4-六氫吡啶-1-基-苯 甲脒 4-六氫吡啶-1-基-苯曱腈及 羥胺 ^488 N=羥基冰嗎啉=1=基=苯曱銶 4,嗎啭，1-基，苯曱腈及經胺 489 N-經基-6-蛛嗤小基-於驗脉 6-咪唑-1-基-菸鹼腈及羥胺 490 N-[3-(N-羥基胺甲醯胺基)-苯 基]-乙醯胺 N-(3-氰基-苯基)-乙醯胺及 羥胺 491 4-(N-羥基胺甲醯胺基)-苯曱酸 苯曱酯 N-(3-氰基-苯基)_4_氰基-苯曱 酸苯曱酯及羥胺 492 5-(N-輕基胺甲酿胺基比咬_2_ 羧酸甲酯 5-氰基-吡啶-2-羧酸甲酯及 羥胺 493 2-氟-4-(N-羥基胺甲醯胺基)-苯 甲酸乙酯 4-氰基-2-氟-苯甲酸乙酯及 羥胺 494 4·(Ν-羥基胺曱醯胺基)-苯甲酸 曱酯 4-氰基-苯甲酸甲醋及經胺 495 [3-(N-羥基胺甲醯胺基)_笨氧 基]-乙酸甲酯 (3-氰基-苯氧基)-乙酸曱酯及 羥胺 496 N_輕基-2-甲基-1H-苯幷味嗅. 5-羧脒 2-甲基-1H-苯幷β米嗤-5-腈及 羥胺 497 2-胺基-N-經基·異於驗肺 2-胺基-異於驗腈及經胺 498 3，N-二羥基-苯甲脒 3-羥基·苯甲腈及羥胺 499 4，N-二羥基-苯曱脒 ^ 4-羥基-苯甲腈及羥胺 500 4-(N-經基甲脒基)-苯甲酸 4-氰基-苯基蝴酸及羥胺 501 N-羥基-呋‘-2-羧脒 呋喃-2-腈及羥胺 502 N-經基·4·曱基-[1，2,3]嚷二唾· 5-羧脒 4-甲基-[1，2,3]噻二唑-5-腈及 羥胺 503 Ν-經基-2,5-二曱基-2Η-η比唾-3-羧脒 2,5-二曱基-2Η-吡唑-3-腈 及羥胺 504 Ν-羥基-m-°比嗤-4·缓脒 1Η-吡唑-4-腈及韃胺 505 N-經基-5-甲基-異"惡唾_3_敎脎 5_曱基-異噁唑-3-腈及羥胺 506 N-羥基-1H-。比唾-3-叛胨 1Η-吡唑-3-腈及羥胺 507 N-羥基-2,4-二側氧基ι，2,3,4-四 氫-响咬-5-缓肺 2,4-二側氧基^义冬四氫-嘧 啶-5-腈及羥胺 116340.doc -137- 1358409 實例 中間物名稱 起始物質 508 6-胺基-N-經基-於驗肺 6-胺基-菸鹼腈及羥胺 509 N-經基-咪嗤幷[1,2-a] °比咬-6- 咪唑幷[l,2-a]D比啶-6-腈及 2/Λ Π/ί* r文肢 510 N-[4-氟-3-(N-羥基曱脒基)-苯 基]-乙醯胺 N-(3-氧基-4-氣-苯基)-乙酸胺 及羥胺 511 N-[5-氟-3-(N-羥基甲脒基)-苯 基]-乙醯胺 N-(3-鼠基-5-氣-苯基)-乙酿胺 及羥胺 512 N=[6,氟各(N-羥基曱胨基)-苯 基]-乙醯胺 N-(3-氰基-6-氟-笨基)-乙醯胺 及羥胺 513 N-羥基-3-侧氧基-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪-6-羧脒 3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯幷 [1，4]噁嗪-6-腈及羥胺 514 N-羥基-2-侧氧基-1，4-二氫-2H-苯幷[d][l，3]噁嗪-6-羧胨 2-側氧基-1，4·二鼠-2H-苯幷 [d][l，3]噁嗪-6-腈及羥胺 515 N-羥基-2-側氧基-l,2,3,4-四氫-喧。坐琳-7-緩脒 2-側氧基-1，2,3,4-四氫-啥嗤 啉-7-腈及羥胺 516 3-(1，1-二側氧基-1λ6-異噻唑 咬-2-基)-Ν-經基-苯曱脉 3·(1，1·二側氧基-1λ6-異嗟嗤 啶-2-基)-苯甲腈及羥胺 517 Ν-經基-3-(2-側氧基-基)-苯甲脒 3-(2-侧氧基比咯啶-1-基)-苯 甲腈及羥胺 518 3-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-N-羥基-苯甲脒 3-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-苯甲腈及羥胺 519 N-羥基-3-(5-側氧基-1，5-二氫 [1，2,4]三唑-4-基)-苯曱脒 3-(5-侧氧基-1，5-二氫[1，2,4]三 唑-4-基)-苯甲腈及羥胺 根據實例3 12產生以下化合物： 實例 中間物名稱 起始物質 520 N-胺基-2-侧氧基-2,3·二氮-1H- 吲哚-5-羧脒氫氯酸鹽 2-側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-腈及肼 521 Ν-胺基-1Η-吲唑-5-羧脒氫氣 酸鹽 1Η-吲唑-5-腈及肼 522 Ν-胺基-1Η-吲哚-5-羧脒氫氣 酸鹽 1Η-吲哚-5-腈及肼 523 Ν-胺基-1Η-苯幷三唑-5-羧脒氫 氯酸鹽 1Η-苯幷三唑-5-腈及肼 524 Ν-胺基-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯幷咪唑-5-羧脒氫氣酸鹽 2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯幷咪 唑-5-腈及肼 116340.doc -138- 1358409 實例 中間物名稱 525 N-胺基·Ν·經基·2· 咪唑-5-羧脒氫氯酸鹽 起始物質 527 胺基-2-鞍鹼^ 氯酸鹽_ Ν-胺基-3-(5-側氧基·4,5- ΞΓζ [1，3,4]°惡二唾_2·基)-笨甲脉氫氯 酸鹽 N-腰基-3 - [ I，3，4]二七2- 曱脒氫氣酸鹽 个 2-甲基-1Η-苯幷咪唑-5-腈 及肼 2-胺基-異終鹼腈及肼 531 N-胺基-3-胺甲 氫氯酸鹽__ N-胺基_2·敗-苯甲肺氫氣酸 N-胺基-6-胺基-於驗脒氫氣ϋ 532 Ν-胺基-4-甲牌基-苯甲酸甲醋氫 氯酸鹽 3-(5-側氧基-4,5-二氫[1，3,4]噁 二嗤：基)-苯甲腈及肼 "惡唑-2-基-苯曱腈 及肼 _ 3_氰基-笨基蝴酸及肼 I氟苯甲腈及肼及肼 6-胺基-終驗猜及耕 4-氰基-苯曱酸曱酯及肼 533 534 Ν-胺基-4-氟-苯甲脒氩氣酸鹽 Ν·胺基-3-氣-苯甲脒氫氣酸鹽 4-氟-苯曱腈及肼 ;-氟-苯甲腈及肼 實例535 N-(5 -氛基-2-氟-苯基）-乙酿胺 將10 mmol 3·胺基_4-氟-苯甲腈溶解於3〇 ml THF。添加 1.5當量DIPEA且將反應混合物冷卻至〇。〇 ^逐滴添加1.2當 量乙醯氣，將反應溫熱至室溫且再攪拌30 min。蒸發溶劑 且經由自乙酸乙S旨及飽和NaHC〇3溶液中萃取分離產物。 MS(ISO): 179.2 (MH+) 〇 實例536 N-(3-氰基-5-氟-苯基）-乙醯胺 類似於實例535自3-胺基-5-氟-苯曱腈製備標題化合物。 MS(ISO): 179.2 (MH+)。 實例537 116340.doc •139· 1358409 N-(3 -氰基-4 -說-苯基）-乙酿胺 類似於實例535自5-胺基-2-氟-苯甲腈製備標題化合物。 MS(ISO): 179.2 (MH+)。 實例538 3-側乳基-3,4 -一氫- 2H-苯幷[ΐ，4]ι»惡嗪_6_腈 將24 mmol 4-羥基-3-磚基苯甲腈溶解於DMF中。添加 1.1當量cszCO3且在室溫下攪拌反應15 min。添加丄5當量 /臭乙酸乙酯且將反應混合物加熱至5〇〇C歷時2 h。經由自乙 酸乙酯/水中萃取分離中間物。使有機層分離且經Na2S〇4 乾燥。蒸發後，將所得之固體再溶解於Me〇H及飽和 NH4Cl(l:l)t。添加8 g Zn粉且在室溫下攪拌懸浮液2 h。 濾出固體且蒸發有機層。添加乙酸乙酯且以飽和NaHC〇3 洗滌有機層。再次分離有機層，使其經Na2S〇4乾燥且減 少，產生淺褐色固體。MS(ISO): 1乃2 。 實例539 2-侧氧基-1，4-二氫-2H·苯幷[d][i，3]噁嗪_6_腈 將2〇mmol4_胺基羥甲基_苯甲腈溶解於thf中。添加 1.2當量DIPEA且將反應冷卻至〇χ^逐滴添加35當量氣甲 酸乙酯且將反應溫至室溫且再攪拌15 min。自乙酸乙酿及 飽和NaHC〇3中萃取粗物f。分離且乾燥有機層後，蒸發 溶劑且將粗物質溶解於甲苯中。添加2.5 mi DBU且使反應 混合物回流4 h。用水萃取有機層且使有機層經分離且減 少，產生黃色油狀物。未進一步鑑定粗物質特性。 實例540 116340.doc •140· 1358409 2- 側氧基-1,2,3，4 -四I-噎唾淋-7-腈 將24 mmol 2-硝基-4-氣-苯甲基胺氫氯酸鹽溶解於thF 中。添加2.2當量DIPEA且將反應混合物冷卻至〇〇c。逐滴 添加3.5當量氯曱酸乙酯且攪拌反應15 min。自乙酸乙醋/ 飽和NaHC〇3中萃取且蒸發有機層後產生淺褐色固體。將 此固體狀物溶解於MeOH/NI^Cl飽和溶液（1:1)中。添加6 g Zn且在室溫下攪拌懸浮液4 h。濾出固體，減少甲醇且經 由用乙酸乙酯萃取分離產物。蒸發後產生淺黃色固體。 MS(ISO): 174.2 (MH+)。 實例541 3- (5-側氧基-I，5-二氫-[12,4]三唑基）-苯甲腈 將2 g 3-胺基苯甲腈溶解於2〇 ml MeOH中。添加i 8 ml 原甲酸三曱酯、肼羧酸曱酯及催化劑對甲苯磺酸。將反應 混合物加熱至65°C歷時3 h。將懸浮液冷卻至室溫且添加9 ml NaOMe溶液且在室溫下攪拌反應混合物2 h。添加水且 使用HC1水溶液（25%)將pH值調節至1。濾出所得懸浮液且 使其在真空下乾燥。MS(ISO): 187.2 (MH+) » 實例542 3-(2,4-二側氧基-咪唑啶_丨_基）_苯曱腈 將1 g 3-胺基苯曱腈溶解於6〇…二噁烷中且添加加 異氰酸氯乙醯酯。在室溫下攪拌反應混合物2 h。添加 2.5ml DBUJ_在室溫下攪拌反應混合物40 用^^从萃取 產物。MS(ISO): 202.2 (MH+)。 實例543 116340.doc -141 - 1358409 3-(1,1-—側氧基-ΐλ6-異嗟唾咬_2_基）·苯甲腈 將1 g 3-胺基苯甲腈溶解於1〇以DCM及2 2爪丨DipEA 中。添加1.3 ml 3_氣-丙烷-丨―磺醯氯且在室溫下攪拌反應 混合物隔夜。蒸發有機層，將粗物質溶解於DMF中且添加 1.5 ml DBU。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加DcM且 用水洗滌有機相。分離有機層，使其經Na2S〇4乾燥且蒸 發。MS(ISO): 232.2 (MH+)。 實例544 3-(2-侧氧基-吼洛咬-1-基）_苯甲腈 將2 g 3-胺基苯曱腈溶解於2〇 ml DMF及4.4 ml DIPEA 中。將反應混合物冷卻至〇°C且添加2 ml 4-氯-丁醯氯。在 室溫下攪拌反應混合物1 h。添加5 ml DBU且在室溫下攪 拌反應混合物隔夜。添加DCM且用1 N HC1及水洗滌有機 相。分離有機層，使其經Na2S04乾燥且蒸發。MS(ISO): 187.2 (MH+) » 實例545 6-氯-3-羥基-噠嗪-4-羧酸 用8 ml 2 N NaOH水溶液處理2 mmol 3,6-二氣噠嗪-4- 羧酸且使其回流1 h »將反應混合物酸化至pjj值=1。濾出 所得白色固體且使其在真空下乾燥。MS(ISO): 173.2 (M-H+)。 實例546 3-(5-側氧基·1，5-二氫-[1，2,4]三唑基）-苯曱酸 將13 mmol 3-胺基苯甲酸甲酯溶解於20 ml MeOH中。添 •142- 116340.doc 1358409 加12 mmol原甲酸三甲酯、12 mm〇l肼羧酸甲酯及5〇 mg對 曱苯磺酸。歷時48 h將懸浮液加熱至65°C。添加37 mmol 曱醇鈉且再擾拌2 h。使有機層減少且添加水。將溶液酸 化至pH值=1且濾出所得之固體以產生5.7 mmol產物。 MS(ISO): 204.2 (M-H+)。 實例547 3-(2,4-二侧氧基-咪唑啶·ι_基）_苯甲酸 將12 mmol 3-胺基苯曱酸乙酯溶解於12〇 ml二噁烷中。 添加1當量異氰酸氯乙醯酯。在室溫下攪拌反應混合物丨h 且接著再將其加熱至120 °C歷時2 h»將反應冷卻至室溫， 添加2當量DBU且再於室溫下攪拌隔夜》蒸發溶劑且自 DCM中萃取粗物質。將粗物質溶解於2〇 MeOH中且添 加4 ml 4N NaOH。在室溫下攪拌反應混合物20 h ^蒸發有 機層後’將水相酸化成pH值=1且濾出所得白色固體且使其 在真空下乾燥。MS(ISO): 219.2 (M-H+)。 實例548 3-(1，1-二側氧基_1入6-[1，2,5]噻二唑咬-2-基）-苯曱酸 將13 mmol 3-胺基苯甲酸甲酯溶解於2〇 ml DCM中且添 加3 ml TEA »在氬氣氛下緩慢添加1.6 ml 3 -氣丙院續酿 氯。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且使其經1 N HC1洗 滌。分離有機層’使其經Na2S04乾燥且在減壓下減少。將 所得粗物質溶解於16 ml DMF中且添加2_4 ml DBU。在室 溫下攪拌反應混合物2 h且使其經1 n HC1洗滌。將粗物質 溶解於20 ml MeOH中且添加4 ml 2N NaOH。在室溫下授 <§ H6340.doc •143· 1358409 拌反應混合物72 h且用HC1將其酸化成？11值=1。濾出所得 白色固體且使其在真空下乾燥。MS(ISO): 241.3 (M-H+)。 實例549 3-(2-側氧基-2,3-二氫-咪峻-i_基）_苯甲酸 將12 mmol 3-胺基苯甲酸乙酯溶解於2〇 ml DCM中且添 加2 ml TEA。將反應混合物冷卻至。c且緩慢地添加丨5如 雙光氣。將反應混合物溫至室溫且在氬氣氛下再攪拌i h。將反應混合物倒至冰上且使有機層經分離，經Na2S〇4 乾燥且在真空下減少。將粗物質溶解於3〇 ml DCM中且添 加1.3 ml胺基乙醛二甲基縮醛。在室溫下攪拌反應混合物3 h。使有機層經飽和NaHC〇3洗滌，分離且經Na2S04乾燥。 蒸發溶劑後，經由Kiesel凝膠層析純化所得之粗物質。將 2〇〇 mg產物溶解於5 ml MeOH中且添加2 ml 2 N NaOH。在 室溫下攪拌反應混合物2 h，用HC1將其酸化成pH值=1且濾 出所得白色固體。MS(ISO): 203.2 (M-H+)。 實例550 3·(2,5-二側氡基-咪唑啶-1-基）-苯曱酸 將13 mmol 3-胺基苯甲酸甲酯溶解於20 ml DCM中且添 加1.7 ml異氰酸基乙酸乙酯。在室溫下攪拌反應混合物1 蒸發溶劑且將所得粗物質溶解於5〇 mi丙酮中。添加％ ml HC1水溶液（25%)且將其加熱至回流歷時8 h。蒸發有機 層後’濾出所得固體，使其經水洗滌且在真空下乾燥。 MS(ISO): 219.2 (M-H+)。 實例5S1 116340.doc •144- 1358409 3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪-6·羧脒 將8.7 111111〇11^-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-211-苯幷[1，4]噁 嗪-6-羧脒溶解於25 ml乙酸中。添加5當量曱酸銨及0.05當 量Pd/C(10%)且將反應混合物加熱至回流隔夜。使反應混 合物濃縮，冷卻至〇°C且使用NaOH水溶液（28%)將pH值調 節至8。濾出所得固體且使其經水洗滌。MS(ISO): 192.2 (M-H+)。 與實例55 1類似地產生以下中間化合物： 實例 中間物名稱 起始物質 552 咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-羧脒 N-羥基-咪唑幷[l，2-a]。比啶-6- 羧肺 553 1H-苯幷咪唑-5-羧脒 N-羥基-1H-苯幷咪唑-5-羧脒 554 於驗脉 N-經基-於驗脉 555 3,5-二曱基·異噁唑-4-羧脒 N-羥基-3,5-二曱基-異噁唑-4- 羧脒 556 噻吩-2-羧腓 N-經基-嗔吩-2-叛肺 556 嘴咬-2-缓腓 N-羥基-嘧啶-2-羧脒 557 4-甲基-噁唑-5-羧脒 N-經基-4-甲基惡嗤-5-緩脒 558 °比嗪-2-羧脒 N-經基-°比嘻-2_叛牌 559 2-曱基-異菸鹼脒 N-經基-2-曱基-異於驗肺 560 2-侧氧基-1,4-二氫2H-苯幷 N-羥基-2-側氧基-1，4-二氫2H- [d][l，3]噁嗪-6-羧脒 苯幷[d][l，3]噁嗪-6-羧脒 561 2-側氧基-1，2,3,4-四氫-°|：°坐琳- N-羥基-2-侧氧基-1,2,3,4-四 6-羧脒 氫-喧嗤淋-6-缓脉 562 3-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)- 3-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)- 苯曱脒 N-羥基-苯甲脒 563 N-(3-胺甲醯胺基-4-氟-苯基)- N-[4-氟-3-(N-羥基胺甲醯胺 乙醯胺 基)-苯基]-乙醯胺 564 N-(3-胺曱醯胺基-5-氟-苯基)- N-[5-氟-3-(N-羥基胺甲醯胺 乙醯胺 基)-苯基]-乙醯胺 565 N-(3-胺甲醯胺基-6-氟-苯基)- N-[6-氟-3-(N-羥基胺曱醯胺 乙醯胺 基)-苯基]-乙酿胺 116340.doc -145 - 1358409
實例A 可以習知方式製造含有以下成份之膜包衣錠劑： 成份 每錠劑 内核：
式（I)之化合物 微晶纖維素 含水乳糖 聚維酮（Povidone)K30 羥基乙酸澱粉鈉 硬脂酸鎂 (内核重量） 膜包衣： 羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇6000 滑石粉 氧化鐵（黃色） 二氧化鈦 10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 60.0 mg 70.0 mg 12.5 mg 15.0 mg 12.5 mg 17.0 mg 1.5 mg 4.5 mg 120.0 mg 350.0 mg 3.5 mg 7.0 mg 0.8 mg 1.6 mg 1.3 mg 2.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 使活性成份經篩分且與微晶纖維素混合且用水中之聚乙 稀°比β各啶酮溶液使混合物成為粒狀。使顆粒分別與羥基乙
酸殿粉納及硬脂酸鎂混合且經壓縮以產生12〇或35〇 mg之 内核。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液漆塗内核。
實例B 可以習知方式製造含有以下成份之膠囊： 每膠囊 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 成份 式（I)之化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石粉 5.0 mg 篩刀組份且使其混合且將其填充至2號膠囊中。 116340.doc .146· 1358409 實例c 注射溶液可具有以下組成 3.0 mg 15 〇.〇 *mg 適量至pH值5.0 將活性成份溶解於聚乙二醇 補足至^1111 e ah 〇與合適注射之水（部分）之 混合物中。用乙酸將pH值調節為5 猎由添加疫餘暑
式（I)之化合物 聚乙二醇400 乙酸 用於注射溶液之水 水將體積調節㈣ml。過據溶 ：餘里之 將其填充至小瓶中且將其滅菌。吏用適备之額外物品
實例D 可以習知方式製造含有 以下成份之軟明膠膠囊
膠囊内含物 式（I)之化合物 黃色蠟 經氫化之大豆油 部分氫化之植物油 大豆油 膠囊内含物之重量 明膠膠囊 明膠 85 %甘油 Karion 83 二氧化鈦 黃色氧化鐵 5.0 mg 8.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8·〇 mg(無水物質） 0.4 mg 1.1 mg 將活性成份溶解於其他成伤之炫融物中且將混合物填 充至適當大小之軟明膠膠囊中。根據通常程序處理經填充 之軟明膠膠囊。 116340.doc -147- 1358409
實例E 可以習知方式製造含有以下成份之藥囊： 式（I)之化合物 50.0 mg 乳糖，精細粉末 1015.0 mg 微晶纖維素（AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K30 10.0 mg 硬脂酸鎮 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 使活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且用水中之聚乙烯吡咯啶酮混合物使其成為粒狀。使顆粒 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且將其填充至藥囊中。
C 5 ) 116340.doc 148-

Claims (1)

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第095144178號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇〇年4月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物：
其中 為 C(R8R9)、NR10、〇、ς： 〇 ' S . S(0) ^ S(02); 為視情況經1至3個撰ό山 ^個、自由以下基團組成之群之取 基取代之笨基：南夸、 '、瘦基、低碳烧基、經基-低碳 烷基、氟·低碳烷基、低碳烷氧基及CN; X R1 R2為氫或低碳烷基； R與R彼/b獨立為氫、_素、低碳烧基或低碳烧氧基， 或R3與R4—起為=0以與其連接之碳原子一起形成羰 基； R與R彼此獨立為氫、齒素、低碳烷基或低碳烷氧基， 或R5與R6 一起為=〇以與其連接之碳原子一起形成幾 基； R 為°惡二。坐基或三唑基，該噁二唑基或三唑基經R"取 代且視情況經R12取代； R8與R9彼此獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烷 氧基；或 ^與尺9結合在一起且-r8-r9-為-(CH2)2.7-以與其連接 ]16340-1000406.doc 1358409 之碳原子一起形成環； R 為氫、低碳烷基、低碳烷基-羰基或低碳烷基-磺醯 基； R11為芳基或選自由以下基團組成之群之雜芳基：p比啶 基、°比嗓基、喷咬基、η比咬基_2_酮、。惡二唾基、0引 唾基、1，3-二氫-苯幷咪β坐_2_酮、ι，3_二氫-n引峰-2- 酮、苯幷三唑基、咪唑幷η比咬基、三„坐β比啶基、四 。圭。比啶基、苯幷咪唑基、2-側氧基_2,3_二氫-1Η-吲 哚-5-基、嘴咬-4-酮、吱喃基、嗟二。坐基、。比„坐 基、異噁唑基、嘧啶-2,4-二酮、笨幷噁唤-3-酮、 Μ-二氫·苯幷噁嗪_2-酮、吲哚基、嗟吩基、》惡tr坐 基、本幷°惡°秦-2-嗣、3,4-二氮-啥坐琳·2-嗣、達唤 基、啥Β右琳基、本幷嗟β坐基、苯幷嗟二吐基、峰咬 基、4喏啉基、1，4-二氫-喹喏啉-2,3-二酮及1，2-二 氫-吲唑-3-酮，該芳基或雜芳基視情況經1至3個選 自由以下基團組成之群之取代基取代：低碳烷基、 羥基、Β(〇Η)2、羧基-低碳烷氧基、胺甲醯基-低碳 烷氧基、氰基、羥基-低碳烷基、氟-低碳烷基、低 碳烷氧基、齒素、S(02)R13、C(0)R14、Ν02、 NR15R16、咪吐基、η比嗤基、四。坐基、β比洛基、苯 基-低碳烷氧基、[1,3,4]噁二唑-2-酮、噁二唑基、 三唑基及異噁唑基，該咪唑基視情況經低碳烷基取 代，且該苯基-低碳烷氧基視情況經羥基、齒素、低 碳烷基、低碳烷氧基或氟-低碳烷基取代，且該吡唑 116340-1000406.doc -2- 1358409 基視情況經低碳烷基取代，且該異噁唑基視情況經 低碳烷基取代； R12為氫或低碳烷基； R13為低碳烷基、NR17R18或氟·低碳烷基； R14為OH、NR19R2G、低碳烷氧基、低碳烯基_氧基或低 碳烧基； R15與R10彼此獨立為氣、低碳烷基、低碳烷基-羰基、低 碳烧基-S〇2、低碳烯基-氧基-羰基、nh2•羰基、低 碳烧基-NH-羰基、（低碳烷基）2n-羰基或苯基_低碳 烧基’該苯基-低碳烧基視情況經經基、南素、低碳 烧基、低碳烷氧基或氟-低碳烷基取代；或 NR15R16為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 基、硫代嗎啉基、1,1 _二側氧基-硫代嗎啉基、六氫 0比啶基、六氫吼咬_2_酮、六氫《比嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3_2.1]辛基、六氫。比嗪基、。比略咬基、 1,1-二側氧基-異嘆峻咬基、。比^各咬_2_酮、咪。坐咬_ 2,4-二酮、2,4-二氫[1，2,4]三唑-3-酮、吡咯啶-2,5- 二_、氮雜環丁 _2_酮及1，3-二氫-咪唑-2-酮，該雜 環基視情況經羥基-低碳烷基或低碳烷基-羰基取 代； R17與R18彼此獨立為氫、低碳烷基、羥基_低碳烷基、低 碳烷氧基-低碳烷基；或 NR17R18為嗎啉基； R19與R2G彼此獨立為氫、低碳烷基 、環烷基、羥基-低碳 116340-1000406.doc 1358409 烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、（低碳烷基）2n-低碳 烷基、。比啶基-低碳烷基或氰基-低碳烷基；或 nr19r2Q為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎啉 基、》比咯啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2_1]辛基、六 氫0比啶基、六氫吡嗓基、六氫。比嘻-2-酮、σ塞唾咬 基、硫代嗎啉基、1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸烷-2,4-二 酮及螺（Ι-phtalan)-六氫吡啶·4_基，該雜環基視情況 經以下基團取代：羥基、低碳烷基-S(02)、低碳烷 基、低碳烷基·羰基、羧基、胺甲醯基、低碳烷氧 基-羰基、氰基、苯基、吼咬基或低碳烧氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯， 其中單獨或與其它基團組合之低碳烷基，指一至七個碳 原子之支鏈或直鏈單價烷基； 單獨或與其它基團組合之低碳烷氧基，指基團R，_〇_，其 中R'為低碳烷基；及 單獨或與其它基團組合之低碳烯基，指包含一烯烴鍵及 南達七個碳原子之支鏈或直鏈烴殘基。 2 ·如請求項1之化合物，其中 X 為 C(R8R9)、NR10、〇、s、S(O)、S(02); R 為視情況經1至3個選自由以下基團組成之群之取代 基取代之苯基：自素、羥基、低碳烷基、羥基_低碳 烧基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基及CN ; r2為氫或低碳烷基； R與R彼此獨立為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基， 116340-1000406.doc -4- 1358409 或R與R 起為=〇以與其連接之碳原子一起形成幾 基； R與R彼此獨立為氫、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基， 或R5與R6—起為=〇以與其連接之碳原子一起形成羰 基； R7為噁二唑基或三唑基，該噁二唑基或三唑基經R丨丨取 代且視情況經Rl2取代； R8與R9彼此獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷基、低碳烷 氧基；或 R8與R9結合在一起且-rS-r9·為_(CH2)2 7_以與其連接 之碳原子一起形成環； R1。為氫、低碳烷基、低碳烷基-羰基或低碳烷基_磺醯 基； R11為芳基或選自由以下基團組成之群之雜芳基：β比啶 基、吼嗪基、嘴唆基、》比咬基-2 ·_、嚼二α坐基、η引 唾基、1,3-二氫-苯幷咪唑-2-酮、1，3-二氫-吲哚-2_ 酮、苯幷三唑基、咪唑幷吡啶基、三唑吡啶基、四 。坐。比啶基及苯幷咪唑基，該芳基或雜芳基視情況經 1至3個選自由以下基團組成之群之取代基取代：低 碳烷基、羥基-低碳烷基、氟-低碳烷基、低碳烷氧 基、鹵素、S(02)R13、C(0)R14、Ν02、NR15R16、咪 嗤基、°比n坐基、四唾基、吼洛基及苯基-低碳燒氧 基’該咪唑基視情況經低碳烷基取代且該苯基-低碳 烷氧基視情況經羥基、齒素、低碳烷基、低碳烷氧 116340-1000406.doc 1358409 基或氟-低碳燒基取代； R12為氫或低碳院基； R13為低碳烷基、NR17R18或氟-低碳烷基； R14為OH ' NRBR2Q、低碳烷氧基或低碳烯基-氧基； R15與R16彼此獨立為氫、低碳烷基、低碳烷基-羰基、低 碳烷基-S02、低碳烯基-氧基-羰基、NH2-羰基、低 碳烷基-NH-羰基、（低碳烷基）2N-羰基或苯基-低碳 烷基，該苯基-低碳烷基視情況經羥基、画素、低碳 烷基、低碳烷氧基或氟-低碳烷基取代；或 NR15R16為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎琳 基、硫代嗎啉基、1，1-二側氧基-硫代嗎啉基、六氫 吡啶基、六氫吡啶-2-酮、六氫吡嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、六氫》比嗪基及n比洛咬基， 該雜環基視情況經羥基-低碳烷基或低碳院基_羰基 取代； R 7與R18彼此獨立為氫、低碳烧基、經基_低碳炫基、低 碳烷氧基-低碳烷基；或 NR17R18為嗎啉基； R19與R2G彼此獨立為氫、低碳烧基、環烧基、經基-低碳 烷基或低碳烷氧基-低碳烷基；或 NR19R2G為選自由以下基團組成之群之雜環基：嗎你 基、吼咯啶基及8·氧雜-3-氮雜-雙環[3·2·1]辛基，該 雜環基視情況經羥基或低碳烷基_S(〇2)取代； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 116340-1000406.doc -6 - 1358409 3.如請求項1-2中任一項之化合物，其中Ri為視情況經鹵 素、趣基、羥基·低碳烷基或CN取代之苯基》 4·如請求項1-2中任一項之化合物，其中R1為苯基。 5. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中R2為氫。 6. 如請求項1_2中任一項之化合物，其中R3為氫。 7·如請求項1-2中任一項之化合物，其中R4為氫。 8·如請求項1-2中任一項之化合物，其中R5為氫。 9.如請求項1-2中任一項之化合物，其中R6為氫。 1〇·如請求項1_2中任一項之化合物，其中“為
11. 12.
其中R1〗及R12如請求項1中所定義。 如凊求項1-2中任一項之化合物，其中R7
其中R11及R12如請求項1中所定義。 如-月求項1-2中任一項之化合物，其中
為 116340-1000406.doc 1358409 其中RU如請求項1中所定義。 13. 如請求項丨_2中一 MT?,〇 ^ I化。物，其中X為C(R8R9)、 、〇或 S ,其中 R8、R9&Rl〇 14 , 如凊求項1中所定義。 14. 如相求項丨_2中任一 丨。 項之化°物，其中X為C(R8R9)或 ^、中R、R9及R、請求項！中所定義。 15. 如：求項卜2中任一項之化合物其中尺8為氫。 月长項1-2中任一項之化合物，其令r9為氣。 17.如明求項以中任一項之化合物，其中Ri。為氫。 18·如清求項!-2中任一項之化合物，其中r"為苯基或選自 由以下基團組成之群之雜芳基：D比咬基、。比嗅基…比咬 基2酮"引唾基、^3-二氣-苯幷味唾網、I，]·二氮· 引朵2酮、苯幷二唑基及苯幷咪唑基，該苯基或雜芳基 視情況經1至2個選自由以下基團組成之群之取代基取 代.低奴烷基、羥基-低碳烷基、氟_低碳烷基、低碳烷 氧基、i 素、S(〇2)R13、C(0)R14、N〇2、nr15r16、咪唑 基比坐基、四唑基' 吡咯基及苯基-低碳烧氧基，該咪 唑基視情況經低碳烷基取代，其中R13、R14、R】5及R〗6如 請求項1中所定義。 19·如請求項丨_2中任一項之化合物，其中Rll為苯基或選自 由以下基團組成之群之雜芳基：吡啶基、吡啶基·2_酮、 引唾基、1，3 - 一氫-笨幷味σ坐_2_酿j、1，3 -二氯弓丨〇>朵_2« 明、苯幷三唑基及苯幷咪唑基，該苯基或雜芳基視情況 經1至2個選自由氟-低碳烷基、齒素、C(0)R14及NR15r】6 組成之群之取代基取代，其中、R】5及R】6如請求項1 M6340-1000406.doc -8 · 1358409 中所定義。 20. 如請求項1-2中任—項之化合物，其中R"為ih吲唑巧_ 基、引唑-6-基、1，3-二氫H2-酮-6-基、13_二氫_ 苯幷咪唑-2-酮-5·基、i，3_二氫-吲哚_2_酮·5_基、lH•苯 幷二唑·5-基、1H-苯幷咪唑·5·基、1H_吡啶_2酮_4基、 4-氟-笨基、3·三氟甲基_苯基、1H_苯幷咪唑_5基、夂苯 甲醯胺、5-煙鹼醯胺、3_(N_乙醯胺）_苯基或3_(n_曱烷磺 醯胺）-苯基。 21. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中Rll為笨基或選自 由以下基團組成之群之雜芳基：2_側氧基_2,3_二氫_ih_ 吲哚-5-基、嘧啶_4_酮、呋喃基、噻二唑基、吡唑基、 異噁唑基、嘧啶_2,4_二酮、苯幷噁嗪_3_酮、丨,4-二氫-苯 幷噁嗪-2-酮、吲哚基、噻吩基、噁唑基、笨幷噁嗪_2_ 酮3’4_一氫-噎唾琳-2-酮、噠嗪基、啥喏琳基、苯幷嗟 唑基、笨幷噻二唑基、喑啶基、啐喏啉基、14_二氫喹 喏啉-2,3-二酮及L2·二氫_吲唑_3_酮，該苯基或雜芳基視 情況經1至3個選自由以下基團組成之群之取代基取代： 羥基、B(OH)2、羧基·低碳烷氧基、胺甲醯基_低碳烷氧 基、氰基、[1，3,4]噁二唑_2-酮、噁二唑基、三唑基及異 °惡°坐基’該°比°坐基視情況經低碳烷基取代且該異噁唑基 視情況經低碳烷基取代。 22. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中Rn為笨基或選自 由以下基團組成之群之雜芳基：吡啶基、丨，3_二氫引哚_ 2-酮、1H-笨幷咪唑基、3H_嘧啶_心酮、吡唑基、異 116340-1000406.doc 1358409 噁唑基及4H-苯幷Π〆]噁嗪-3-酮，該苯基或雜芳基視情 况、至3個選自由低碳烧基、經基、鹵素及nr1 5r1 6組成 之群之取代基取代，其中R14及Rl5如請求項丨中所定義。 23. 如請求項^中任一項之化合物，其中Rll為2·甲基_3h_ 鳴咬·4-酮、5·甲基-異噁唑-3-基、1H-吡唑-3-基、6-胺 基-。比咬-3-基、1，3-二氫-吲哚-2-酮、2-胺基-吡啶_4_基、 4Η·苯幷[1，4]噁嗪-3-酮、1H-苯幷咪唑-5-基、3_(N_乙醯 胺）-4-敦-苯基或2-經基比咬_4•基。 24. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中Rlz為氫。 25. 如請求項丨_2中任一項之化合物，其中rU為低碳烷基。 26. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中r"為nri9r2〇，其 中R及R20如請求項1中所定義》 27. 如請求項1-2中任一項之化合物，其中rM為低碳烷基。 28. 如请求項1-2中任一項之化合物，其中R】5與R16彼此獨立 為氯、低碳烷基、低碳烷基-羰基、低碳烷基_s〇2、低碳 稀基-氧基-羰基或低碳烷基-NH-羰基；或NR15R16為選自 由以下基團組成之群之雜環基：嗎啉基、硫代嗎啉基、 1，卜二側氧基-硫代嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡啶-2-嗣、六氫η比嗪·2·酮、六氫吡嗪基及吡咯啶基，該雜環基 視情況經羥基-低碳烷基或低碳烷基_羰基取代。 29. 如請求項i_2中任一項之化合物，其中r〗5與rU彼此獨立 為氫、低碳烷基-羰基或低碳烷基4〇2。 30·如請求項1_2中任—項之化合物，其中nr〗5r16為選自由 以下基團組成之群之雜環基：丨，^二側氧基-異噻唑啶 116340-1000406.doc • 10- 1358409 基、。比咯啶-2-酮、咪唑啶_2,4_二酮、2,4_二氫μ，]，4]三 唑-3-酮、吡咯啶·2,5_二酮、氮雜環丁 _2_酮及丨，3_二氫_ 味°坐-2-銅’該雜環基視情況經羥基_低碳烷基或低碳烷 基-羰基取代。
如请求項卜2中任一項之化合物，其中Ri?與Ris彼此獨立 為氫或低碳烧基；或NR17R18為嗎淋基。 如請求項1-2中任一項之化合物，其中尺^與尺“彼此獨立 為氫、低碳烷基、環烷基、羥基-低碳烧基、低碳烷氧 基-低碳烷基；或NR19R2G為選自由嗎啉基或吡咯啶基組 成之群之雜環基，該雜環基視情況經羥基或低碳烷基_ S(〇2)取代。 33. 如5青求項ι_2中任一項之化合物，其中r!9及r2〇為氫。 34. 如請求項丨_2中任一項之化合物，其中尺19與尺2〇彼此獨立 為（低碳烷基）2N-低碳烷基、吡啶基-低碳烷基或氰基_低 碳院基；或NR19R20為選自由以下基團組成之群之雜環 基.六氫α比咬基、六氫。比唤基、六氫β比嗓·2__、β塞唾咬 基、硫代嗎啉基、1，3,8-三氮雜_螺[4,5]癸烷-2,4-二酮及 螺（Ι-phtalan)-六氫吡啶-4-基，該雜環基視情況經以下基 團取代：羥基、低碳烷基-S(〇2)、低碳烷基、低碳烷基_ 幾基 '竣基、胺甲醯基、低碳院氧基-幾基、氰基、苯 基、°比啶基或低碳烷氧基。 35. 如請求項i_2中任一項之化合物’其為r異構體且其藉由 式（la)表徵 116340-1000406.doc -11 - 1358409
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及 X如請求項 1-34 中 任一項中所定義。 3 6.如請求項1-2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組 成之群. (R)-l-{2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 - 1 -基} - 2 -本乳基-乙嗣， (R)-3-(2-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 σ比咬-1-基}-2 -側氧基-乙氣基）苯曱猜， (R)-l-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 - 1 -基} - 2 -笨氧基-丙-1 -嗣， (R)-l-{2-[3-(4-溴-苯基）[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-(4-羥基-苯氧基）-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4] 。惡二。坐-5 -基]-六氣D比咬-1 -基}-乙明， (R)-2-(4-氣-苯氧基）-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁 二唾_ 5 -基]-六風。比咬-1 -基}-乙闕， (R)-2-(4-經曱基-苯氧基）-1-{2-[3-(4-曱氧基-苯基）_ [1,2,4]11惡二°坐-5-基]-六鼠°比咬-1-基}-乙嗣， (R)-2-(3-氣-苯氧基）-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1,2,4]噁 116340-1000406.doc -12- 1358409 二唾-5 -基]-六鼠D比咬-1 -基}-乙明， (R)-2-(4-氟-苯氧基）-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁 二嗤-5 -基]-六氮D比淀-1 -基}-乙闕， (1〇-1-{2-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-{2-[3-(4-甲烷-磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比-1 -基} - 2 -本乳基·乙闕， (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫α比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二σ坐-3 -基}-苯續酿胺， (R)-2-(4-氟-苯氧基）-1-[2-(3-。比啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氮°比-1 -基]-乙嗣， (11)-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯曱酸曱酯； (R)_l-{2-[3-(3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫口比 咬-1 -基} - 2-苯乳基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫口比 口定-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， (R)-3-{5-[l-(2·苯氧基-乙酿基）·六氮°比淀-2-基]-[1，2，4]σ惡 二。坐-3 -基}-苯酷胺， (R)_2·苯氧基-1·[2-(3-吼嗪-2·基-[1，2,4]噁二唑-5-基）六 氣0比咬-1 -基]-乙嗣， (R)-卜(2-{3-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六風σ比-1 -基）-2 -本乳基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(6·甲氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]- 116340-1000406.doc •13- 1358409 六風。比咬-1 -基} - 2 -苯乳基-乙酿J， (R)-l-{2-[3-(3-羥甲基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼 咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (11)-6-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-菸鹼酸烯丙酯； (R)-l-{2-[3-(4-咪哇-1-基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 鼠D比咬-1 -基} - 2 -苯乳基_乙嗣， (R)-N-甲基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]- [1.2.4] 噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； (R)-l-{2-[3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氮°比咬_ 1_基}_ 2 -本乳基-乙嗣， (R)-2-苯氧基-l-{2-[3-(4-三氟曱烷磺醯基-苯基）-[1,2,4] 0惡二。坐-5 -基]-六鼠°比淀-1 -基}-乙嗣， (R)-2-苯氧基-l-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5 -基]-六戴i °比咬-1 -基}-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-氣-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比啶-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]- [1.2.4] 噁二唑-3-基}-2-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； (R)-l-{2-[3-(3-甲烷磺醯基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六 鼠。比咬-1_基} - 2 -苯乳基_乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-甲基-3-硝基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氣°比咬-1_基}_ 2 -本乳基-乙明， (R)-l-{2-[3-(4-曱氧基-3-項基-苯基）-[1，2,4] °惡二0坐-5- 116340-1000406.doc -14- 1358409 基]-六氮°比咬· 1 -基}- 2 -苯氧基-乙明， (R)-N-(2-沒基-乙基）-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比 咬-2-基]-[1，2,4]σ惡二°圭-3-基}-苯續蕴胺， (R)-N-(2-甲氧基-乙基）-Ν-曱基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六鼠σ比咬-2-基]-[1，2,4]°惡二啥_3_基}-苯續酿胺， (R)-N，N-二甲基- 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮π比咬- 2· 基]-[1，2,4]σ惡二σ坐-3-基}-苯績酿胺， (R)-N，N-二乙基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； (R)-l-{2-[3-(2-嗎啉-4-基-吡呔-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六斑*。比-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (1〇-2-苯氧基-1-{2-[3-(3,4,5,6-四氫-214-[1，2，]聯吡啶-4’-基）-[1，2,4]σ惡二。坐-5-基]-六鼠。比淀-1-基}-乙嗣， (R)-2-苯氧基-1-{2-[3-(2-硫代嗎啉-4-基-η比啶-4-基）-[1，2，4] °惡二°坐-5-基]-六氮°比°定- l-基}-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(2-二乙胺基·吡啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮σ比淀-1_基} - 2 -本氧基-乙嗣， (R)_4-{5-[l-(2-苯氧基_乙酿基）·六鼠°比淀-2-基]-[l，2,4]p惡 二哇-3 -基}-。比唆-2 -緩酸乙自旨， (R)-l-(2-{3-[6-(4-乙酿基-六鼠°比σ秦-1 -基）-。比淀-3-基]· [1，2,4]°惡二0坐-5-基}-六氮啦咬-1-基）-2-苯氧基-乙明； (11)-1-{2-[3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六風σ比淀 1_基} - 2 -本氧基-乙酬， (R)-l-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠。比淀-2-基]· 116340-1000406.doc •15- 1358409 [1，2,4]°惡二。坐-3-基}-笨基）-六風°比咬-2-酿1， (R)-l-(2-{3-[4-(3H-咪唑-4-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六風。比咬-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫吡啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-苯氧基-1-{2-[3-(2-。比唑-1-基-。比啶-4-基）-[1，2,4]噁 二0坐-5 -基]-六氮π比咬-1 -基}-乙嗣， (R)-4-(5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4 ] °惡二β坐-3 -基} - °比咬-2 -基）-六氮ntt。秦-2 -嗣， (R)-2-苯氧基-1-(2-{3-[4-(1Η-四唑 5-基）-苯基]-[1，2,4]噁 二。坐-5 -基}-六風。比咬-1 -基）-乙明， (11)-1-{2-[3-(11^-吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫口比 啶-l-基}-2-苯氧基-乙酮； (11)-1-{2-[3-(11^吲唑-6-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡 咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠π比咬_ 1_基}_ 2 -本乳基-乙嗣， (R)-6-{5-[l-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠Β比咬-2-基]-[1，2，4] °惡 二。坐-3 -基} · 1，3 ·二風 β引 β朵-2 -銅， (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-1，3-二氫笨幷咪唑-2-酮； (尺)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐-3 -基}· -1，3 -二鼠 °引。朵-2 -嗣， (11)-1-{2-[3-(1?1-苯幷三唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 116340-1000406.doc -16- 1358409 鼠σ比淀-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(111-笨幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 致σ比0^ -1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[6-(l，l-二側氧基硫代嗎琳-4-基）-°比受-3-基]· [1，2，4]σ惡二°坐-5-基}-六氮σ比咬-1 -基）-2-苯氧基-乙嗣， (R)-N-(4-{5-[ 1 - (2-苯乳基-乙酿基）-六鼠σ比咬·2-基卜 [1，2,4]噁二唑-3-基卜吡啶-2-基）-乙醯胺； (R)-l-{2-[3-(6-苯曱氧基-。比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣°比咬· 1 ·基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (11)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-菸鹼酸乙酯； (r)_4-{5-[4-(2_笨氧基-乙醯基）·嗎啉-3-基;|-[1，2,4]噁二 哇-3 -基} _ 1Η - °比 σ定-2 - @同， 斤）-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二 〇坐-3 -基} -1Η - ° 比 - 2 -酿1， (R)-2-苯氧基-1-[2·(5·苯基-2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-六氫。比 -1 -基]-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六鼠σ比唆-1 -基}· 2 -本氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(3,4-二甲氧基-苯基）·2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六貞iσ比淀-1 -基} - 2 -本氧基-乙闕， (尺)-1-{2-[5-(3,4-二氣-苯基）-211-[152,4]三唑-3-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基乙酮； (尺)-1-{2-[5-(4-氟-苯基）-21^[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比啶- 116340-1000406.doc •17- 1358409 1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-苯氧基-l-{2-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三 唑-3-基]-六氫吡啶-l-基}-乙酮； (R)-l-{2-[5-(4-曱氧基-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-{2-[5-(3-硝基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比 啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸甲酯； (R)-l-{2-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六戴jα比咬_ 1 -基} - 2 -苯乳基_乙嗣， (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； 1-{3-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4-基}-2-苯氧基-乙酮； 1·{3-[3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎啉-4-基}-2-苯氧基-乙酮； 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； 1-(3-{3-[6-(1，1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基）-吡啶-3-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-嗎啉-4-基）-2-苯氧基-乙酮； ]^-(4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二唑-3-墓}-吡啶-2-基）-乙醯胺； 1_{3-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-嗎 116340-1000406.doc -18* 1358409 啉-4-基}-2-苯氧基-乙酮； 2-苯氧基-l-{3-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-嗎嚇_ 4 -基}-乙嗣， (R)-4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二 口坐-3 -基} -1Η - ntt< 咬 2 -嗣， 卜{3-[3-(4-甲氧基-笨基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-硫代嗎啉-4 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， 1- {3-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-硫代 嗎啉-4-基}-2-苯氧基-乙酮； 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二 ΰ坐-3 -基}-苯酿胺， 2- 苯氧基-1-[3-(3-吼啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-硫代嗎 啉-4-基]-乙酮； 1_{2-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫咕嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； >1-(5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比嗪-2-基]-[1,2,4]噁 二σ坐_ 3 -基} · D比咬-2 -基）-乙酿胺， 1-{2-[3-(2-咪唑-1·基-吼啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氮0比嗓-1-基}-2 -苯氧基-乙嗣， N，N -二乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比嘻-2 -基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； N，N-二甲基-4-{5-[l-(2 -苯氣基-乙酿基）-六鼠0比α秦-2-基卜 [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯磺醯胺； 4-{5-[1-(2-本氧基-乙酿基）-六風°比°秦-2-基]-[1，2,4] °惡二 116340-1000406.doc -19- 1358409 唑-3-基}-苯磺醯胺； 1_{2-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 2-苯氧基-1-[2-(3-。比啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氫"比 。秦_ 1_基]-乙嗣， 1-{2-[3-(2,4-二氣-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼嗪- 1- 基}-2-苯氧基-乙酮； 2- 苯氧基-1-[2-(3-。比啶-2-基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-六氫。比 嘻-1_基]-乙嗣， 2-苯氧基-1-[2-(3-。比啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氫吼 °秦-2 -基]-乙嗣， 1-{2-[3-(4-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-{2-[3-(6-甲氧基-。比啶-3-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫 0比。秦-1 -基} - 2 -本氧基-乙闕， 1-{2-[3-(6-嗎啉-4-基-»比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氮°比°秦-1-基}_2 -苯氧基-乙嗣， 1-{2-[3-(6-嗎啉-4-基比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氮0比°秦_ 1_基}_2 -本氧基-乙嗣， 1-{2-[3-(3-羥甲基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-{2-[3-(4-二乙胺基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-(2-{3-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}- 116340-1000406.doc -20- 1358409 六氣σ比嘻-1 -基）-2 -本乳基-乙闕， N-甲基·4-{5·[1-(2-苯乳基-乙酿基）-六鼠°比唤-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基卜苯磺醯胺； Ν -(2-甲氧基-乙基）-Ν-曱基- 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）· 六氣0比嘻-2-基]-[1，2,4]喔二嗤-3-基} •本增酿胺， ^{2^3-(4-氯-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡嗪-1-基} - 2 -本乳基-乙綱， 1^-(4-{5-[卜（2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁 二°坐-3-基}-2-二氣甲基-苯基）·乙酷胺， 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-苯甲酸烯丙酯； 1-{2-[3-(4-甲基-3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫 °比°秦-1 -基} · 2 -苯氧基-乙嗣， 1-{2·[3-(4-曱氧基-3 -硝基·本基）-[1，2，4 ]σ惡二。坐-5 -基]-六 氮。比嘻-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1- {2·[3-(4 -氣-3-石肖基-苯基）-[1，2,4]σ惡二。坐-5-基卜六氮°比 σ秦_ 1 -基}- 2 -本乳基-乙明， 3 -氣- 4- {5-[1-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氮。比°秦-2·基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯曱酸甲酯； 4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫地嗪-2-基]-[1，2,4]噁二 唾-3 -基} - °比°定-2 -緩酸乙酉旨， 2- 苯氧基-1-{2-[3-(4-六鼠σ比咬-1-基-苯基）-[1，2,4]。惡二°坐_ 5 -基]-六風σ比嘻-1 -基}-乙琴1， 1-{2-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 116340-1000406.doc •21- 嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-(2-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5- 基}-六風°比°秦基）-2 -苯乳基-乙嗣， 1·(2-{3-[4·(3Η-咪唑-4-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}•六 氣。比嗓-1 -基）-2 -苯乳基-乙嗣， 4-(5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁 二〇坐-3 -基} σ比咬-2 _基）-六鼠。比。秦-2 -嗣， 1-{2-[3-(6-咪唑-1-基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氫。比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1- (2-{3-[6-(4·乙酿基-六斑i。比 π秦-1 -基）-σ比唆-3_基]-[1，2，4] σ惡二0坐_ 5 -基} •六鼠。比ϋ秦-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， 2- 苯氧基-1·{2-[3-(4-。比咯-1-基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠。比σ秦-1-基}-乙嗣， 2-苯氧基-1-{2-[3-(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二 σ坐-5 -基]-六鼠°比σ秦-1 -基}-乙嗣， 1- {2-[3-(2-嗎啉-4-基-口比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氮。比σ秦-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 2- 苯氧基-1-{2-[3-(2-硫代嗎啉-4-基-吼啶-4-基）-[1，2,4]噁 二。坐-5 -基]-六鼠°比嘻-1 ·基}-乙嗣， 1-(2-{3-[6-(3-羥甲基-吼咯啶-1-基比啶-3-基]-[1，2,4]噁 二σ坐-5 -基}-六鼠β比17秦-1 -基）_ 2 -本乳基-乙嗣， (R)-l_{2-[3-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠ϋ比嘻-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (尺)-1-{2-[3-(6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5- 116340-1000406.doc -22- 1358409 基]-六鼠。比σ秦-1-基}-2 -苯氧基-乙鋼， (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯乳基-乙酿基）-六氣°比°秦-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-2-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； (R)-l-{2-[3-(4-甲基-3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六乳°比°秦- l-基}-2-苯乳基-乙嗣， (R) 1_{2·[3-(4-甲基-3-硝基-本基）-[1，2,4]σ惡二 σ坐-5-基]_ 六鼠°比ϋ秦-1 -基} - 2 -苯乳基-乙綱， (R) - 1 - {2-[3-(4 -嗎琳-4-基-苯基）-[1，2,4]β惡二。坐-5-基]-六 鼠。比°秦-1-基}·_2·苯氧基-乙嗣， (11)-1-(2-{3-[4-(311-咪唑-4-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氮。比。秦-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， (R) -1 - (2 -{3-[6-(3 -經甲基· 0比洛咬-1 基）。比 ρ定-3-基]· [1，2，4]σ惡二°坐-5-基}-六鼠。比°秦-1-基）-2-苯乳基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[6_(4-乙酿基-六鼠11比嗓-1 -基）-°比咬-3-基]· [1，2，4]σ惡二嗤-5 -基}-六鼠σ比嘻-1-基）-2-苯氧基-乙嗣， (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比嘻-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺氫氣酸鹽； (尺)-1-{2-[3-(1^1-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氣°比嗓- l-基}-2·苯氧基-乙酬， (1〇-1-{2-[3-(111-苯幷三唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 風。比σ秦- l-基}-2 -苯乳基-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(111-吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼 嘻_1-基}-2·苯氧基-乙嗣氮氣酸鹽； (R)-5-{5-[l-(2 -苯乳基乙酿基）-六乳。比喚-2-基]-[1，2,4]°惡 116340-1000406.doc -23- 1358409 二唑-3-基}-1,3-二氫苯幷咪唑-2-酮； (R)-l-(2-{3-[6_(l，l·二側乳基-硫代嗎琳·4-基）-0比咬-3-基]-[1，2,4]°惡二17坐-5-基}-六氮。比°秦-1-基）_2-苯氧基-乙酿1 氫氯酸鹽； (R)-卜{2-[3-(3-硝基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼 。秦-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-氣-苯基）-[1，2,4]σ惡二 °坐-5 -基]-六風 °比 °秦 _ 1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-4-{5-[l-(2-笨氧基-乙酿基）-六風。比°秦-2-基]-[1，2，4]惡 二唑-3-基}-111-吡啶-2-酮； 1 -{4-乙酿基- 2- [3-(4-甲乳基-苯基）-[1，2，4]惡二σ坐-5-基]_ 六鼠°比σ秦· 1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-{4-乙醯基-2-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基）·[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氣。比。秦_ 1-基} - 2 -本乳基-乙嗣， 4-{5-[4-乙酿基-1 -(2·本氧基-乙酿基）-六氣。比17秦-2-基卜 [1，2,4]噁二唑-3-基}-笨磺醯胺； 1-[4-乙醯基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氫吡 °秦-1 -基]-2 -苯氧基-乙嗣， 1-{4-曱烷磺醯基-2-[3-(4·甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比嘻-1 -基}- 2 -本乳基-乙晒， (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼嗪-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-2-苯氧基-1-{2-[5-(3·三氟甲基-苯基）-2Η-[1，2,4]三 。坐-3 -基]-六乳°比嘻-1 -基}-乙嗣， 116340-1000406.doc -24- 1- {2-[5-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 鼠0比嘻-1_基} - 2 -本乳基-乙嗣， 1_{2-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 。比。秦-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， 2- 苯氧基-l-{2-[5-(3-三氟甲基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氣。比°秦-1_基}_乙嗣， 2-苯氧基-l-[2-(5-對曱苯基-2H-[1,2,4]三唑-3-基）-六氫吡 °秦-1 -基]-乙嗣， 2-苯氧基-l-{2-[5-(4-三氟曱基苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六·SL。比嗓_ 1-基}_乙明， 1_{2-[5-(4-曱氧基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫口比 °秦-1 -基}_ 2 -本氧(基-乙嗣， 1·{2-[5-(4-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1_{2-[5-(4-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 1-{2-[5-(3,4-二甲氧基-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫 π比°秦-1 -基} - 2 -苯乳基-乙銅， 1-{2-[5-(3,4-二氣-苯基）-211-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪- 1-基}-2-苯氡基-乙酮； 1-{2-[5-(2-氟-苯基）-2仏[1,2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪-1- 基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-{2-[5-(2-氟-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六氫。比嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； -25- 116340-1000406.doc 1358409 4-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (11)-1-{2-[3-(11^吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-曱基-六鼠°比嘻-1 -基} - 2 -笨氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-甲基-六 氮°比°秦-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， (11)-5-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比嗪-2-基]-[I，2,4]噁二唑-3-基}-1,3·二氫吲哚·2·酮； (R)-5-{5-[4-曱基-1-(2-苯乳基-乙酸基）-六座^ °比°秦-2-基]_ [1,2,4]噁二唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮； (11)-1-{2-[3-(111-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-4-曱基-六鼠0比嘻-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (1〇-1-{2-[3-(111-苯幷三唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4-曱基-六鼠0比嘻_ 1 -基}_ 2 -本氧基-乙嗣， (11)-1-{4-甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基）-21^-[1,2,4]三唑-3-基]-六鼠π比°秦_1_基}_2_苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(4-曱氧基-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-4-曱 基-六鼠。比°秦_ 1_基} - 2 -本乳基-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(4-氟-苯基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-4-甲基-六 氫吡嗪-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-{2-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-4 -甲基-六風σ比°秦-1-基}-2 -苯氧基-乙洞， (R)-4-{5-[4-甲基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲酸曱酯； 116340-1000406.doc -26- 1358409 (R)-N-(3-{5-[4-曱基- l-(2_苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； (R)-N-(3-{5-[4-甲基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比嗪-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-曱烷磺醯胺； (R)-4-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠0比嘻 2·基]· 111-[1,2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； (尺)_4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二唑-3-基}-苯曱酸； (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠。比咬-2-基]-[1，2,4] °惡 二唑-3-基}-苯曱酸； (R)-6-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六座1 °比σ定-2-基]-[1，2，4]σ惡 二β坐-3-基}-於驗酸； (R)-2-鼠-4-{5-[1-(2.-苯氧基-乙酿基）-六鼠°比。定-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸； (R)-5-{5-[l-(2-笨氧基-乙酿基）-六氣。比咬-2-基]-[1，2，4]0惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸； (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮α比。定-2-基]-[1，2，4] °惡 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸； (R)-3-{5-[l-(2-笨氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1,2,4]三唑-3-基}-苯甲酸； 3-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸； 3-{5-[4-(2-笨氧基-乙酿基）-嗎淋-3-基]-[1，2，4] °惡二°坐-3· 基卜苯曱酸； 116340-1000406.doc -27- 1358409 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-苯曱醯胺； 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3-基]-[1,2,4]噁二 唑-4-基}-苯甲醯胺； 3 - {5 -.[ 4 -乙酿基-1 - (2 -本氧基-乙蕴基）-六風。比。秦-2 -基]_ [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸； 4-{5-[4-乙醯基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯曱酸； (R)-4-{5-[4-曱基-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱酸； (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-菸鹼酸； 1-(2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六 氫。比啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； (R)-l-(2-{3-[4-(3-羥基-。比咯啶-1-羰基）-苯基]-[1，2,4]噁 二。坐-5 -基}-六鼠。比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-N，N-二乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)- N-曱基-4-{5-[l-(2 -苯乳基-乙酿基）-六氣0比咬-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N,N-二曱基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-乙基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； 116340-1000406.doc -28- 1358409 (R)-N-環丙基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N-(2 -超基-乙基）-4-{5-[1-(2 -笨氧基-乙酿基）-六氮0比 啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (11)-：^-曱基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N，N-二曱基- 3- {5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮。比咬-2_ 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-乙基-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-壤丙基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮°比咬-2· 基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (R)-N-(2-羥基-乙基）-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比 啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (11)-：^-(2-曱氧基-乙基）-：^-甲基-3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫吡啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； (11)-1-(2-{3-[3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氮D比咬-1-基）-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[3-(3-羥基-吼咯啶-卜羰基）-苯基]-[1，2,4]噁 二。坐-5 -基）-六鼠D比咬-1 -基）-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-N，N-二乙基- 3- {5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風°比咬-2 基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯甲醯胺； 116340-1000406.doc -29- 1358409 (11)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺； (11)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸二曱基醯胺； (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸乙基醯胺； (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸二乙基醯胺； (11)-1-(2-{3-[2-(嗎啉-4-羰基）-。比啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-六氯°比咬-1-基）-2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-(2-{3-[2-(3 -曱烷磺醯基-吡咯啶-1-羰基）-吡啶-4-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫吼啶-1-基）-2-苯氧基-乙 酮； (11)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺； (R)-N-甲基-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； 1N，N-二乙基-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； 1-(2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六 鼠°比嘻-1 -基）-2 -苯氧基-乙銅， N-曱基-4-{5-[l-(2-笨氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-N-曱基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]- 116340-1000406.doc -30- 1358409 [1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-乙基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-二乙基-5-{5-[l-(2-本乳基-乙酿基）-六氣0比咬-2_ 基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (11)-：^-二乙基-5-{5-[1-(2-笨氧基-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-(2-輕基-乙基）-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙酿基）-六氣。比 啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氮。比咬-2-基]-[1,2,4]β惡二π坐-3-基}-於驗酿胺， (R)-Ν-壤丙基-5- {5-[1-(2 -苯乳基-乙酿基）-六鼠°比咬-2· 基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-l-(2-{3-[5-(3 -經基-11 比洛咬-1-幾基）-β比 °定-3-基]_ [1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫吡啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； (R)-4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯曱醯胺； (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六虱D比。定-2-基]-[1，2，4]°惡 二唑-3-基}-苯曱醯胺； (11)-4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-羧酸醯胺； (R)-3-{5-[l-(2-苯乳基-乙酿基）-六風°比咬-2-基]-1H· [1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3- 116340-1000406.doc -31 - 基}-苯甲醯胺； 4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-硫代嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-苯曱醯胺； 4- {5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-苯曱醯胺； 5- {5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶-2-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-菸鹼醯胺； (R)-l-{2-[3-(3-胺基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(4-胺基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 咬-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， (R)-l-{2-[5-(3·胺基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吼 -1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2·基]- [1.2.4] 噁二唑-3-基}-笨基）-乙醯胺； (R)-N-(4-{5-[l-(2·苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； (R)-N-(5-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風。比咬-2-基]· [1.2.4] 噁二唑-3-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺； (R)-N-(3-{5-[l-(2 -苯氧基-乙酿基）-六貞j 0比咬-2 -基]-1Η -[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]- [1.2.4] 噁二唑-3-基}-笨基）-甲烷磺醯胺； (R)-N-(4-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]- 116340-1000406.doc -32- 1358409 [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-曱烷磺醯胺； (R)-(3-{5-[l-(2-本氧基-乙酿基）-六風π比咬-2-基]-[1，2，4] 噁二唑-3-基}-苯基）-胺基甲酸烯丙酯； (1〇-(4-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1,2,4] 噁二唑-3-基}-苯基）-胺基曱酸烯丙酯； (R)-N-(3-{5-[l-(2-本乳基-乙酿基）-六致。比咬-2 -基]-1Η -[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-甲烷磺醯胺； (R)-1-乙基-3-(3-{5-[ 1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-脲； (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲腈；及 (11)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二。坐-3 -基}-於驗猜’ 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 37.如請求項1-2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組 成之群： (R)-l-{2-[3-(lH-吲唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫吡 咬-1 -基} - 2 -本乳基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(lH-吲唑-6-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 咬-1 -基] - 2 -苯乳基-乙嗣， (R)-6-{5-[l-(2-本氧基·乙酿基）-六氮0比咬-2 -基]-[1，2，4 ]σ惡 二。坐_ 3 -基} -1，3 -二氮Β引。朵-2 -闕， (R)-5-{5-[l-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠°比咬-2-基]-[1,2，4] °惡 二唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2-酮； 116340-1000406.doc -33- 1358409 (尺)-5-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二嗤_ 3 -基} -1，3 -二風°引D朵-2 -嗣， (11)-1-{2-[3-(11"1-苯幷三唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 風。比咬-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， (R)-l-{2-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 風-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， (R)-4-{5-[4-(2-苯氧基-乙醯基）-嗎啉-3-基]-[1，2,4]噁二 唑-3-基}-111-吡啶-2-酮； (11)-1-{2-[5-(4-氟-苯基）-211-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫°比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； (R)-2-苯氧基-l-{2-[5-(3-三氟曱基-苯基）-2Η-[1，2,4]三 。坐-3 -基]-六鼠°比-1 -基}-乙嗣， (11)-1-{2-[3-(111-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 鼠0比B秦-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， (R)-3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-苯甲醯胺； 5-{5-[1-(2 -苯氧基-乙酿基）-六氮。比咬-2 -基]-[1，2，4 ]嗔二 唑-3-基}-菸鹼醯胺； (1〇-：^-(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-111- [1.2.4] 三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺；及 (R)-N-(3-{5-[l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H- [1.2.4] 三唑-3-基}-苯基）-甲烷磺醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 3 8.如請求項1-2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組 116340· 1000406.doc -34- 1358409 成之群. l-{(R)-2-[3-(2-甲基-1H-苯幷咪唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六風°比咬_ 1_基}- 2 -苯氧基-乙嗣， 1 - {(R)-2-[3-(2 -胺基-β比咬-4 -基）-[1，2,4]。惡二 °坐-5-基]-六 風0比咬-1_基}-2 -苯氧基-乙酬， l-{(R)-2-[3-(3-羥基·苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 -1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， 4-{5-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-111-吡啶-2-酮； 1- {(R)-2-[3-(4-羥基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫。比 咬-1 -基} - 2 -本氧!基-乙嗣， 3- {5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二 唑-3-基}-苯基蝴酸； 4- (2-側氧基-2-{(R)-2-[3-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氫吼啶-l-基}-乙氧基）-苯甲 腈； 4-(2-{(R)-2-[3-(4-曱氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氣。比。定- l-基}-2 -側氧基-乙氧基）-苯甲猜， 2- 曱基-5- {5 -[(R)-1-(2-苯氧基-乙酿基）-六鼠°比°定-2-基]· [1,2,4]噁二唑-3-基}-311-嘧啶-4-酮； l-[(R)-2-(3-呋喃-2-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-2-苯氧基-乙酮； 1-[(11)-2-(3-咪唑幷[1，2-&]吡啶-2-基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-六氮°比。定-1_基]_ 2 -苯氧基_乙嗣， 116340-1000406.doc -35- 1358409 1-{(11)-2-[3-(4-甲基-[1，2,3]噻二唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5 -基]-六風D比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙闕， 1- {(R)-2-[3-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六氮B比咬-1-基}_2 -苯氧基-乙嗣， 2- 苯氧基- l-{(R)-2-[3-(lH-吡唑-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比咬_ 1_基}_乙嗣， 1- {(R)-2-[3-(5-甲基-異囉唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六鼠°比咬-1_基}_ 2 -本氧基-乙晒， 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[3-(lH-吡唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六·SL。比咬_ 1_基} •乙嗣， 5- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六風11比咬-2 -基]-[1，2，4 ] °惡 二唑-3-基}-111-嘧啶-2,4-二酮； 1-{(11)-2-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 氣0比咬-1 -基} - 2 -苯乳基-乙嗣， 卜[(R)-2-(3-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-六風°比1^ -1 -基]-2 -本氧基-乙嗣， 6- {5-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-3-基}-411-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮； 6_{5-[(R) -1-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮。比咬-2-基]-[1，2，4] °惡 二唑-3-基}-1,4-二氫笨幷[d][l,3]噁嗪-2-酮； 1-((11)-2-{3-[3-(1，1-二側氧基-1人6-異噻唑啶-2-基）-苯基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-六氫。比啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-笨基）-吡咯啶-2-酮； 116340-1000406.doc -36- 1358409 l-(3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； 4- (3-{5-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酿基）六氣°比淀-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2,4-二氫[1，2,4]三唑-3-酮； 1-(3 -乳- 5- {5-[(R)-l-(2-苯乳基-乙酸基）-六鐵1。比咬-2 -基]· [1，2，4 ] ° 惡二。坐-3 -基}-笨基）-°比洛淀-2，5 -二嗣， 5- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-1，3-二氫吲哚-2-酮； l-{(R)-2-[5-(lH-吲唑·5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫口比 淀-1 -基} - 2-苯氧基-乙晒， l-{(R)-2-[5-(lH-吲哚 5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫吡 咬_ -1 -基} - 2 本氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3H-苯幷三唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3·基]-六 風。比-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， 5-{5-[(R)-l-(2-笨氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]·1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-1，3-二氫苯幷咪唑-2·酮； l-{(R)-2-[5-(2-甲基-1Η-苯幷咪唑-5·基）-2Η-[1，2,4]三唑-3 -基]-六風。比淀-1 _基} - 2 -苯氧基-乙闕， 1 - {(R)-2-[5-(2·胺基-α比咬-4-基）-2Η-[ 1，2,4]二。坐-3-基]-六 氮11比咬- l-基}-2-苯氧基-乙嗣， 5-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-3Η-[1，3,4]噁二唑-2-酮； l-{(R)-2-[5-(3-[l，3,4]噁二唑-2-基-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3 -基]-六風°比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 116340-1000406.doc -37- 1358409 3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111-[1，2,4]三 唑-3-基}-苯基關酸； 6-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-411-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； l-[(R)-2-(5-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-六氣。比咬-1 -基]-2 -本氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(6-胺基-吡啶-3-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 風0比-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， 1- {(R)-2-[5-(lH-苯幷咪唑-5-基）-2Η·[1，2,4]三唑-3-基]-六 氮0比咬-1 -基} - 2 -本乳基-乙嗣， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-。比啶-3-基-2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-六 氮°比-1 -基]-乙嗣， 1- {(11)-2-[5-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基）-211-[1，2,4]三唑-3· 基]-六鼠σ比咬-1-基}-2-本氧基-乙嗣， 2- 苯氧基 _l-[(R)-2-(5-噻吩-2-基·2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-六 鼠σ比咬-1 -基]·乙嗣， 2-苯氧基·1·[(Ι〇-2·(5-嘧啶-2-基-2Η-[1，2,4]三唑-3-基）-六 風σ比咬· 1 -基]-乙嗣， 卜{(Κ〇-2-[5·(4-甲基-噁唑-5-基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六 風°比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 2-苯氧(基-1 -[(R) -2-(5- °比。秦-2-基- 2Η-[ 1，2，4]二 σ坐-3 -基）-六 鼠°比咬-1 -基]-乙明， 1-{(1〇-2-[5-(2-氟-苯基）-2仏[1，2,4]三唑-3-基]-六氫。比啶-卜基}-2-苯氧基-乙酮； 116340-1000406.doc • 38 - 1358409 l-{(R)-2-[5-(3,5-二氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 0比咬_ 1_基}_ 2 -苯氧基-乙酌， l-{(R)-2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基）-2Η-[1,2,4]三唑-3-基]-六 氫。比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； l-{(R)-2-[5-(3-氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑·3_ 基]-六氫。比啶-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3,4-二氟-苯基）-2Η-[1，2,4]三唑-3-基]-六氫 吡啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 6- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η- [1.2.4] 三唑-3-基}-1，4-二氫苯幷[d][l，3]噁嗪-2-酮； 7- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H- [1.2.4] 三唑-3-基}-3,4-二氫111-喹唑啉-2-酮； 1-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1仏 [1.2.4] 三唑-3-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； l-{(R)-3-[3-(2 -胺基-D比咬-4-基）-[1，2,4]°惡二 °坐-5-基]-嗎 嚇· - 4 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-3-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-嗎 嚇· - 4 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[3-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六 鼠。比嘻-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 5-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比嗪-2-基]-[1,2,4]噁 -一 °坐-3 -基}· -1，3 -—氮叫丨π朵-2 -酬， l-{(R)-2-[3-(2-胺基-。比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-六 鼠°比B秦- l-基}-2-苯氧基-乙嗣，. 116340-1000406.doc -39- 1358409 (3-{5-[(R)-l-(2 -苯乳基-乙酿基）-六乳0比咬-2 -基]-[1，2,4] 噁二唑-3-基}-苯氧基）-乙酸； 2-苯氧基-1 - ((R)-2-{5-[3-(六風°比咬-1-幾基）-苯基]-21·!-[1，2，4 ]二。圭-3 -基}-六鼠π比咬-1 -基）-乙嗣， l-((R)-2-{5-[3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-2Η-[1，2,4]三唑-3-基}-六鼠°比咬-1 -基）-2 -本氧基-乙嗣， l-((R)-2-{5-[3-(4-甲基-六風 °比。秦-1-搂基）-本基]-2Η- [1.2.4] 三唑-3-基}-六氫。比啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； 4-(3-{5-[(R)-l-(2 -苯氣基-乙酿基）-六氮α比咬-2-基]-1Η_ [1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯基）-六氫吡嗪-2-酮； Ν-(2-曱氧基-乙基）-Ν-曱基-3-{5-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫吡啶-2-基]-1士[1，2,4]三唑-3-基}-苯曱醯胺； l-((R)-2-{5-[3-(4-乙醯基-六氫。比嗪-1-羰基）-苯基]-2Η-[1，2,4]二*1坐-3-基}-六氮。比咬-1-基）-2-本氧基-乙嗣， 1-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯基）-六氫吡啶-4-羧酸； 1- (3-{5-[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯基）-六氫吡啶-4-羧酸醯胺； 2- 苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(噻唑啶-3-羰基）-苯基]-2H-[1，2,4]三唑-3-基}-六氫吡啶-1-基）-乙酮； N-(2-二甲胺基-乙基）-N-甲基-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙 醯基）-六氫吡啶-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； 2-苯氧基-l-((R)-2-{5-[3-(硫代嗎啉-4-羰基）-苯基]-2H- [1.2.4] 三〇坐-3-基}-六鼠°比咬-1-基）-乙闕， 116340-1000406.doc -40- 1358409 4-(3-{5-[(R)-1-(2-笨氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯基）-六氫吡嗪-1-羧酸乙酯； N-(2-羥基-乙基）-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比 啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； N-甲基-3-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-11€-[1,2,4]三唑-3-基}-1^-(2-吡啶-2-基-乙基）-苯甲醯胺； 义（2-氰基-乙基）-：^-環丙基-3-{5-[(尺)-1-(2-苯氧基-乙醯 基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1,2,4]三唑-3-基}-苯甲醯胺； 1-(3-{5_[(1〇-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯基）-4-苯基-六氫。比啶-4-腈； l-((R)-2-{5-[3-(4-羥基-六氫。比啶-1-羰基）-苯基]-2H-[1，2,4]三唑-3-基}-六氫°比啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； 8-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基}-苯甲醯基）-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮； 1- (2-{5-[3-(螺（1-卩1^&1311)-六氫°比啶-4-羰基）-苯基]-211-[1，2,4]三唑-3-基}-六氫吡啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； 2- 本氧基- l- ((R)-2-{5-[3-(3 -。比咬-4-基-D比洛咬-1-幾基）-苯 基]_2H-[1，2,4]二0坐-3·基} •六鼠°比咬-1 -基）-乙嗣， l-((R)-2-{5-[3-(3·甲烷磺醯基比咯啶-1-羰基）-苯基]-2H-[1，2,4]三唑-3-基}-六氳吡啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； l-((R)_2-{5-[3-((S)-3 -乙氧基-π比洛咬-1 -幾基）-苯基]-2Η· [1,2,4]三唑-3-基}-六氫《比啶-1-基）-2-苯氧基-乙酮； l-((R)-2-{5-[3-((S)-3 -羥基-。比咯啶-1-羰基）-苯基]-2H- -41 - 116340-1000406.doc [1，2,4]三唑-3-基}-六氫吡啶-卜基）-2-苯氧基-乙酮； 5-{5_[(R)_l_(2-苯氧基-乙臨基）-六風D比咬-2-基]-1H_ [1.2.4] 三唑-3-基}-菸鹼醯胺； 2-(3-{5-[1-(2-本氧基-乙釀基）-六乳。比咬-2-基]-[1，2，4] α惡 二唑-3-基}-苯氧基）-乙醯胺； Ν-(3-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； N-(2-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； 1^-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-111- [1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-丙醯胺； 1^-(3-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111· [1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-異丁醯胺； Ν-(4-氟-3-{5-[(R)-l -(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1Η-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； Ν-(3-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； N-(2 -鼠- 5- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醒基）-六氮α比咬_2-基]-111-[1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-乙醯胺； 1^-(4-{5-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-111- [1.2.4] 三唑-3-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺； l_(3-{5-[(R)-l-(2 -笨氧基-乙酿基）-六風°比咬-2 -基]-1Η· [1，2,4]三唑-3-基}-苯基）-氮雜環丁-2-酮； 卜(3-{5-[1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-1H-[1,2,4] 116340-1000406.doc -42- 1358409 三唑-3-基}-苯基）-吡咯啶-2,5-二酮； 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-噠嗪-4-基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-六 風吼咬-1 -基]·乙嗣， 4-{3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐-5-基}-苯曱猜， 1 {(R)-2-[5-(3胺基-σ比嘻-2-基）-[1，2,4]σ惡二嗤-3-基]-六 鼠°比咬_ -1 -基} - 2 ·本氧基-乙嗣， 3- {3-[(R)-l-(2 -苯乳基-乙酿基）-六氣D比淀-2-基]-[1，2,4]°惡 二°坐-5-基}•苯曱猜， 1-{(1〇-2-[5-(2-羥基-吼啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 氮°比唆-1 -基} - 2 -苯氧基-乙闕， l-{(R)-2-[5-(5 -按基-11比唆 3基）_[ 1，2，4] °惡二 °坐-3基]-六 鼠。比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙晒， l-{(R)-2-[5-(2 -技基-。比咬-4-基）-[1，2，4]σ惡二 °坐-3-基]-六 鼠。比淀-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 1-{(11)-2-[5-(2-羥基-6-甲基-吡啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]•六员iπ比咬-1-基}- 2 -苯乳基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(4-經基比。定-2-基）-[1，2,4]σ惡二吐-3 -基]六 鼠。比· 1 ·基} - 2 -苯乳基-乙S同， 1- {(R)-2-[5-(2 -胺基-5-氣-嘴咬-4 -基）-[1，2,4] σ惡二 °坐-3-基]-六虱°比咬-1 -基}- 2 ·苯氧基-乙銅， 2- 苯氧基-l-[(R)-2-(5-吼嗪-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六 風。比-1 -基]-乙嗣， 2·苯氧基-l-{(R)-2-[5-(4-[l，2,4]三唑-1-基·苯基）-[1，2,4] 116340-1000406.doc -43- °惡二。坐-3 -基]-六風°比咬-1 -基}-乙嗣， 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(4-四唑卜基-笨基）-[1，2,4]噁二唑-3 -基]-六風。比咬-1 -基}-乙酿I， 卜{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪唑-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 風。比咬-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， 卜{(R)-2-[5-(4-乙醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氫。比 啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； l-{(R)-2-[5-(6-羥基比啶-2-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠0比咬-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， 1- {(R)-2-[5-(5-甲基-吡嗪-2-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠。比咬-1 -基} - 2 -本氧基-乙銅， 2- 苯氧基- l-[(R)-2-(5-喹喏啉-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氣D比咬-1 -基]-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(3-甲烷磺醯基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 風0比。定-1 -基} - 2 -本氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(6-氯比啶-3-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氫 D比-1 ·基} - 2 -本氧基-乙嗣， 1- [(R)-2-(5-苯幷噻唑-6-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫吡 咬-1 -基]-2 -苯乳基-乙嗣， 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[5-(2,4,5-三氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠D比咬_1_基}_乙銅， 2-苯氧基-l-{(R)-2-[5-(6-三氟甲基比啶-3-基）-[1，2,4]噁 二°坐-3 -基]-六氮D比咬-1 -基}-乙嗣， l-[(R)-2-(5·苯幷[1,2,3]噻二唑-5-基-[1,2,4]噁二唑-3-基）_ 116340-1000406.doc -44- 1358409 六鼠°比咬-1 -基]-2 -苯乳基-乙嗣， l-[(R)-2-(5-[l，8]嗉啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫口比 淀-1 -基]·2_本氧基·乙嗣， 1-[(尺)-2-(5-[1，6]嗉啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫吸 淀-1 -基]-2-苯氧基-乙嗣， l-[(R)-2-(5-4 喏啉-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-六氫吡啶-1 -基]-2 -苯乳基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷三唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠σ比淀- l-基}-2 -苯氧基-乙酬， l-{(R)-2-[5-(lH-苯幷咪唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠σ比淀- l-基}-2 -苯乳基-乙嗣， · l-{(R)-2-[5-(3,6-二氣-噠嗪-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠σ比咬- l-基}-2 -苯氧基-乙嗣， 6-{3-[(R)-l-(2-本乳基-乙酿基）-六氮°比咬-2-基]-[1，2，4]。惡 二唑-5-基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 1_{(11)-2-[5-(311_咪唑幷[4,5氺]吡啶-6-基）-[1，2,4]噁二唑-3 -基]-六氮。比淀-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， N-(4-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氮D比σ定-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-5-基}-吡啶-2-基）-乙醯胺； l-{(R)-2-[5-(6-氯-3-羥基-噠嗪-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六氣。比淀-1 -基} - 2 -苯氧基·乙嗣， 6-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫吼啶-2-基]-[1，2,4]噁 二σ坐_ 5 -基} -1，4 -二氮啥°若嚇· - 2，3 -二嗣， l-{(R)-2-[5-(6 -經基-D比咬-3-基）-[1，2，4]σ惡二嗤-3-基]-六 116340-1000406.doc •45- 氫吼啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 7-{3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二唑-5-基}-3,4-二氫1H-喹喏啉-2-酮； 卜{(R)-2-[5-(6-胺基-。比啶-2-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠°比咬-1 -基}_ 2 -苯氧基-乙嗣， 6-{3-[(11)-1-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁 二。坐-5 -基}-於驗猜， 5-{3-[(R)-1-(2-苯氧基·乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二。坐_ 5 -基} - °比咬-2 -猜， 4-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫》比啶-2-基]-[1,2,4]噁 二唑-5-基}-1，2-二氫吲唑-3-酮； l-{(R)-2-[5-(2-胺基比啶-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠。比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(6-羥基-嘧啶-4-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六 鼠0比°定-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 4-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氳°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-苯基）-2,4-二氫[1，2,4]三唑-3-酮； 卜（3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫°比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； 1-((11)-2-{5-[3-(1，1-二側氧基-116-異噻唑啶-2-基）-苯基]-[1，2,4]°惡二。坐-3-基}-六鼠°比咬-1-基）-2-苯乳基-乙嗣， l-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]-[1，2,4]噁二唑-5-基}-苯基）-吡咯啶-2-酮； l-(3-{3-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]- 116340-1000406.doc -46- 1358409 [1，2,4]噁二唑-5-基}-苯基）-1,3-二氫咪唑-2-酮； 3-(3-{3-[(R)-1-(2-本氧基-乙酿基）-六鼠。比咬-2-基]_ [1，2,4]噁二唑-5-基}-苯基）-咪唑啶-2,4-二酮； 1- {(R)-2-[5-(l -曱基-1H-吡唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠α比-1 -基} - 2 -本乳基-乙嗣， 2- 苯氧基-1-{(1〇-2-[5-(111-吼唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氮。比咬_ 1_基}_乙嗣， 1-{(11)-2-[5-(5-曱基-異噁唑-3」基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氮。比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙洞， l-{(R)-2-[5-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑 3-基]·•六鼠α比°定_ 1_基}_ 2 -苯氧基-乙嗣， l-{(R)-2-[5-(5-甲基-2Η-°比唑-3-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-六鼠。比咬-1 -基}_ 2 -苯氧基-乙酿I，及 1- {(11)-2-[5-(3-甲基-異噁唑-5-基）-[1,2,4]噁二唑-3-基]-六氮。比-1_基}_ 2 -本乳基-乙嗣， 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 39.如請求項1-2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組 成之群. 2- 甲基-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙醯基）-六氫。比啶-2-基]· [1，2,4]噁二唑-3-基}-311-嘧啶-4-酮； 1- {(R)-2-[3-(5-甲基-異噁唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六戴! °比咬-1 -基} - 2 -苯氧基-乙嗣， 2- 苯氧基-l-{(R)-2-[3-(lH-吡唑-3-基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-六氮。比咬_ 1_基}-乙嗣， 116340-1000406.doc -47- 1358409 l-{(R)-2-[3-(6-胺基-°比咬-3-基）-[1，2,4]°惡二。坐_5 其] 氫吡啶-1-基}·2_苯氧基-乙酮； 5- {5-[(R)-l-(2-苯氧基-乙酿基）-六氫η比咬美] [1，2，4 ]二唾-3 -基} -1，3 -二風1 *»引咕· 2 -嗣； l-{(R)-2-[5-(2-胺基-吡啶-4-基）-2Η-[1，2,4]三嗅 _3_某]> 氫。比啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮； 6- {5-[(R)-l-(2_苯氧基-乙醯基）-六氫。比咬_2美]川 [1，2,4]二。坐-3-基}-411-苯幷[1，4]1；惡嘻-3-綱； l-{(R)-2-[5-(6-胺基比啶-3-基）-2Η_[1，2,4]三唑 _3Λ] > 籲 氫°比啶-1-基}-2-苯氧基·乙酮； l-{(R)-2-[5-(1H-苯幷咪唑_5_基三唑基卜六 氫。比啶_1-基}-2-苯氧基-乙酮； Ν-(2-氟-5-{5-[(R)-l-(2-苯氧基_乙醢基）·六氣处啶_2·基]_ 1H-[1，2,4]三唑-3-基}-笨基）·乙醯胺；及 l-{(R)-2-[5_(2·羥基，比啶_4-基）_[124]噁二唑」基]六 氫吡啶-1-基卜2·苯氧基_乙鲷， "y、 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 · 40. -種製造如請求項…中任一項中所定義之式⑴之化合 物的方法，該方法包含使式（π)之化合物
與式（in)之化合物在二甲基曱醯胺（DMF)中， 及25°C與 116340-1000406.doc -48- 120c之間的溫度下反應 A R2\ R1 .0 (Ml), R6、R7及X如請求項丨-39中 其中 R1、R2、r3、r4、r5 任一項中所定義且1為齒素 41 一種醫藥組合物’其包含如請求項⑷中任— 物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 5 :;:=Γ中任，化合物，其用作治療活性物質。 、、12中任一項之化合物，其用作治療及/或預防 由L-CPT1抑制劑所調節之疾病的治療活性物質。 认一種如請求項印中任一項之化合物的用途，其係用於 製備供治療性及/或預防性治療由L_cpT1抑制劑所調節 之疾病的藥物。 45種如s月求項…中任一項之化合物之用途，其係用於 製㈣治療性及/或預防性治療以下疾病之藥物：高血糖 症葡萄糖耐文性病症、糖尿病及相關病理學、非騰島 素依賴性糖尿病、肥胖、高血壓、抗騰島素症候群、代 =、群同月曰質血症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、 動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭。 116340-1000406.doc -49·
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