TWI351285B - Dosage forms of bisphosphonates - Google Patents

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1351285 Ο) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種雙膦酸鹽之口服劑量型，其內含有 一種份量安全有效且包含如下成份之藥學組成物，該組成 物含有：一種雙膦酸鹽、一種可讓該雙膦酸鹽活性成份得 以伴隨著食物或飮料一起服用之螯合劑，一種能有效地等 到該雙膦酸鹽及螯合劑抵達下消化道之後才將其釋出的延 遲釋放裝置，及一或多種藥學可接受之賦形劑。本發明之 劑量型可把該藥學組成物運送到哺乳動物主體之下消化道 中，且不論是否伴隨著食物或飮料服用，該劑量型都可以 提供藥學上有效之雙膦酸鹽吸收率。本發明進一步地係關 於一種治療或預防以鈣及磷代謝異常爲特徵之疾病的方法 ，其包含對有需要之人類或其它哺乳動物投予如在此說明 之口服劑量型。 【先前技術】 最早雙膦酸鹽之開發係爲了錯合硬水中的鈣以改善淸 潔劑的效能。爾後，人們了解到雙膦酸鹽可用來治療或預 防以鈣及磷代謝異常爲特徵之疾病或病況。此等病況可分 成兩大類： 1. 以鈣及磷之異常移動爲特徵之疾病，其會導致一 般或特異的骨質流失或者使得體液中鈣或磷的含量過高。 此等病況在此有時稱爲病理性硬組織去礦物質化。 2. 由於鈣及磷在體內異常沉積所造成的病況。此等 ⑧ -4- (2) (2)1351285 病況在此有時稱爲病理性鈣化。 第一類病況包括骨質疏鬆，此爲一種骨骼硬組織的流 失與硬組織的新生不成比例地之病況。海綿狀骨骼的基本 成份流失掉，骨髓及骨間隙變大，使得海綿狀骨骼的強度 降低。骨頭變得較不緻密且脆弱。骨質疏鬆可再細分成年 老、藥物引起的（例如腎上腺皮質激素類，在類固醇治療 法中可能會採用）、疾病引起的（如關節炎及腫瘤）等等 ’不過其表現的症狀很類似。另_種第一類病況爲佩吉氏 骨病（變形性骨炎）。於此疾病中，正常的骨骼會發生溶 解現象，爾後會隨意地由柔軟、礦物質化不良的組織所取 代，使得骨頭特別是脛骨及股骨處容易因爲體重的壓力而 變形。副甲狀腺機能亢進、惡性高鈣血症及溶骨性骨質轉 移係屬於第一類病況。 第二類病況爲涉及鈣及磷異常沉積之病況，其包括了 進行性骨化性肌炎、全身性灰沉著症及其它病症如關節炎 '神經炎、滑液囊炎、肌腱炎及其它會使得相關組織易於 沉積磷酸鈣之發炎疾病。 雙膦酸鹽會抑制骨組織的再吸收，所以有益於骨質過 度流失的患者。不過，許多早期的雙膦酸鹽如乙烷-1，1 ~雙膦酸（EHDP )、丙烷—3 —胺基一 1—羥基_1’1 — 雙膦酸（APD)，及二氯甲烷雙膦酸（ChMDP )，在以 高劑量投藥時卻有抑制骨頭礦物質化之傾向。雖然也有生 物性效能更高的雙膦酸鹽（如1 一羥基—2 — ( 3 —吡啶基 )-亞乙基-1，1-雙膦酸（里希多納特（risedronate) -5- ⑧ (3) 1351285 ’ ）、愛倫多納特（alendronate)、艾本多納特（ * ibandronate)、及若里多納特（zoledronate)，其可 較低劑量來投藥，不過有時在口服投藥雙膦酸鹽後不 者就有怨言。此等抱怨通常是患者會感到胃灼熱、食 熱、疼痛及/或難以吞嚥，及/或胸骨中間及/或後 痛等等。此等現象被認爲係由於雙膦酸鹽錠劑黏附在 及黏膜組織造成局部刺激而導致的。爲了避免雙膦酸 φ 上消化道的刺激作用，所以服用雙膦酸鹽的患者被要 服藥時要喝滿滿一大杯的水且在口服雙膦酸鹽後身體 持直立至少30分鐘。 人們已知口服投藥雙膦酸鹽時消化道（GI )對雙 鹽的吸收效果並不好（低於口服劑量的1%)。參考 et al., Adv. Drug Del. Rev. 42 ： 1 7 5 - 9 5 ( 2 0 0 0 )。對 提出數種策略以增加消化道內口服雙膦酸鹽之吸收率 等策略包括修改腸黏膜之通透性（如透過吸收促進劑 # 用），或者改變雙膦酸鹽化合物本身之物理或化學性 如透過藥物前體）。 人們曾經提出可使用吸收促進劑如可於高劑量下 腸的通透性之乙二胺四醋酸（EDTA )來作爲增加口 膦酸鹽之吸收率的方式，不過在考量EDTA對黏膜完 的影響下使用EDTA作爲人類藥物治療時採用的成份 視爲不可能的。Ezra et a丨.，Adv. Drug Del. Rev. 42 ： (2 0 0 0 )。還有其它人則作出結論且認爲在以e DT A 消化道吸收率時需要採用之較高劑量會使得此等化學 採用 久患 道灼 方疼 表皮 鹽對 求在 要保 膦酸 Ezra 此已 。此 的使 質（ 增加 服雙 整性 已被 1 85 增加 劑不 -6 - ⑧ (4) 1351285 / 適於作爲口服雙膦酸鹽治療時的成份。參考Janner et al·， - Calcif. Tissue Int_ 49 : 2 80-8 3 ( 1 99 1 )。 由於雙膦雙鹽主要的吸收部位爲小腸，所以不論該雙 膦酸鹽如里希多納特係被運送到哪個部位，其在整個小腸 都有類似的吸收率。參考 Mitchell et al·，Pharm Res.， Vol. 15, No. 2: 228-232 ( 1998)。所以若只是把雙膦酸 鹽瞄準小腸運送並不能增加雙膦酸鹽的吸收率或效能。不 φ 過，其它人則透過把螯合劑及雙膦酸鹽的微顆粒運送到所 報導的吸收部位，試圖藉著增加腸黏膜的通透性來提高雙 膦酸鹽的吸收率（BR2001-006601)。 由於雙膦酸鹽如里希多納特（risedronate )及愛倫多 納特（alendronate)可以治療多種骨骼病理現象所以已獲 得多個管理機構核准使用。不過，由於雙膦酸鹽與食物和 礦物質（特別是含有陽離子如鈣、鎂、鋁及鐵之食物或營 養補充劑）間會產生交互作用，如此使得藥物抵達小腸時 φ 只剩下更少的雙膦酸鹽可供吸收。例如，Mitchell et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48 : 5 3 6 - 5 4 2 ( 1 9 9 9 )，其顯示在 吃過飯後3 0分鐘內服用里希多納特相較於空腹時服用其 吸收量會減少50%。爲了降低此等食物效應’所以在雙 膦酸鹽口服產品的標示中皆指示患者宜在進食該曰第一餐 • 前至少30分鐘且若服用艾本多納特（ibandronate )時則 宜在進食該日第—餐前至少60分鐘時服用該等藥物，且 宜在當天的其它時間或者於未口服投予雙膦酸鹽之日再服 用鈣補充劑。此等服藥指示很複雜且對患者很不方便，可 ⑧ (5) 1351285 / ‘能會使得患者的配合度不佳。 - 所以仍有需要開發一種雙膦酸鹽的口服劑量型，其可 視患者的喜好來搭配或不搭配食物或飮料服用（即不論有 無搭配食物或飮料都仍具有藥學上有效的吸收率），且都 不會對上消化道造成刺激。 【發明內容】 φ 本案發明者現在已發現到可使用一種包含如下成份之 藥學組成物來製造一種可把雙膦酸鹽運送到下消化道且不 論是否搭配食物或飮料服用皆能提供有效的雙膦酸鹽吸收 率之口服劑量型，而該藥學組成物則含有一種雙膦酸鹽、 份量足以結合食物中的離子及礦物質之螯合劑，以及一種 能有效地等到該雙膦酸鹽及螯合劑抵達下消化道之後才將 其釋出的延遲釋放裝置。本發明之口服劑量型不論搭配或 不搭配食物或飲料來服用皆可，如此可簡化雙膦酸鹽治療 φ 法且提高患者的配合度及便利性。再者，本發明之口服劑 量型可等到該雙膦酸鹽及螯合劑抵達下消化道以後才將其 延遲地釋放出來，所以其可以減輕在服用其它雙膦酸鹽之 口服劑量型時患者所感受到的上消化道剌激感及消除在服 藥後必需保持身體直立至少3 0分鐘之需求。 【實施方式】 本發明係關於一種雙膦酸鹽活性成份之口服劑量型， 其含有一種份量安全有效且包含如下成份之藥學組成物， -8- ⑧ (7) 1351285 / 術語之定義及其使用 * 術語"簇集（bolus ) 〃在此使用時係指 及/或螯合劑在開始釋放的部位釋出了顯著份 鹽及/或螯合劑。 術語 ' 連續〃或 ' 連續地〃在此使用時係 特定間隔時間。例如，每週服用一次的連續用 在一段不特定的服藥期間或者在所需的治療期 φ 份係每週投藥一次。 術語^營養劑"在此使用時係指任何營養 充劑，其包括但不限於維生素、礦物質、胺基 其它植物性藥材、或者濃縮劑、代謝物、成份 此等物質之組合等。 術語"藥學組成物〃在此使用時係指一種 ’其含有安全有效份量之雙膦酸鹽活性成份以 包括至少一種螯合劑之藥學可接受之賦形劑。 φ 在此所述之藥學組成物含有0.5 %到7 5 % %到4 0 %之雙膦酸鹽活性成份；以及2 5 %到 佳地60%到99%之包括至少一種螯合劑之藥 賦形劑。 術語^安全有效份量"在此使用時係指在 ' 判斷範圍內，一種化合物或組成物之份量係高 地有效改善所欲治療疾病的徵狀及/或病況， 避免嚴重的副作用（具有合理的風險/效益比 發明方法中所使用之活性成份的安全有效份量 在雙膦酸鹽 量之雙膦酸 指有規律地 藥計劃意指 間內活性成 素或飮食補 酸、草藥或 、萃取物或 口服劑量型 及一或多種 ，較佳地1 99.5%，較 學可接受之 可靠的醫學 得足以顯著 但低得足以 値）。在本 將依治療的 ⑧ -10- (8) 1351285 - 特定病況、接受治療之患者的年齡及生理狀況、病況嚴重 * 性' 治療持續時間的長短、同時進行之其它治療的特性、 所採用的特定活性成份、所使用之特定藥學可接受之賦形 劑、以及用藥醫生之知識及專業範圍內所知曉的類似因子 來決定。 術語'"持續地釋放"係指該雙膦酸鹽及/或螯合劑並 不是只在開始釋放之部位釋出而已，而是從開始釋放的部 # 位開始一直到消化道的其它部份都連續不斷地釋出。 術語 '"藥學上有效的吸收率〃在此使用時係指螯合劑 化合物的份量係局得足以顯著地結合掉食物中的金屬離子 及礦物質，但低得足以使得該雙膦酸鹽的吸收率與空腹狀 態的吸收率相比並不會顯示出顯著的變化。亦即，不論是 否攝取其它食物，雙膦酸鹽的吸收率都很類似。在考量雙 膦酸鹽吸收率的高度差異下，在有食物的情況下其吸收率 可保持在約空腹狀態的5 0 %即可認爲是藥學上有效的吸 收率。 術語"口服劑量型〃在此使用時係指任何經由人類或 其它哺乳動物的口攝取且欲投藥至該人類或其它哺乳動物 之下消化道之藥學組成物。基於本發明之目的，運送藥學 組成物的型式可爲含有雙膦酸鹽及螯合劑之小粒或顆粒之 壓縮錠劑，或爲含有該雙膦酸鹽及螯合劑之小珠、顆粒或 懸浮液之膠囊（如由澱粉或羥丙基甲基纖維素製成之軟明 膠囊或硬明膠囊）’或者爲可用水再製成懸浮液且含有雙 膦酸鹽及蟹合劑之小粒或顆粒的乾燥混合物（如含有乾燥 -11 - ⑧ (9) 1351285 / 混合物之囊袋）。 - 術語"單位劑〃或Λ單位劑量〃係指根據可靠的醫學 實務而言’其所含之藥學活性成份或營養劑的份量係適合 以單獨一服藥的方式來投予之劑量型。本發明特別適合採 用錠劑及膠囊的型式來投予該單位劑量。 術語”消化道〃或"GI道〃在此使用時係指供給營 養的通道，亦即是長約30呎、從口延伸到肛門的肌性-膜 φ 性的管道。術語 ''上消化道〃在此使用時係指口腔、咽喉 、食道及胃。術語^下消化道〃在此使用時係指小腸及大 腸。 術語”小腸〃在此使用時係指由十二指腸、空腸與迴 腸所組成之下消化道的部份，即是指從胃基底之十二指腸 括約肌的腸道開始到接近大腸的腸道之部份。 術語"大腸"在此使用時係指小腸以下的下消化道部 份，其係從盲腸開始’包括了升結腸、橫結腸、降結腸、 • 乙狀腸及直腸。 雙膦酸鹽活性成份 術語雙膦酸鹽〃及*二膦酸鹽〃在此使用時係包括 其酸類、鹽類、酯類、水合物、多晶型、半水合物、溶劑 化物及衍生物等。本發明之雙膦酸鹽包括含有一個氮原子 之較佳化合物。本發明可使用之雙膦酸鹽之非限制性實例 包括：1 一羥基一 2 — ( 3 —吡啶基）—亞乙基一丨，1 — 雙膦酸.（里希多納特（risedronate))，述於1996年 ⑧ -12 - (10) 1351285

十二月10日核准、隸屬於Benedict等人之美國專利第 5，583,122號：2002年六月25曰核准、隸屬於Cazer等人 之美國專利第6,410,520號；4 -胺基一 1—羥基亞丁基— 1，1—雙膦酸（愛倫多納酸或愛倫多納特（alendronic acid或alendronate)，述於1986年十一月4日核准、隸 屬於Rosini等人之美國專利第4,621,077號；2001年八 月28曰核准、隸屬於Finkelstein等人之美國專利第 6,281，381 B1號；1 999年十二月28日核准、隸屬於 Brenner等人之美國專利第6,008,207號；1998年十二月 15日核准、隸屬於Brenner等人之美國專利第5,849,72 6 號；於2001年九月13日公開、隸屬於Brenner等人之美 國專利公開案第2001/0021705號；1990年五月1日核准 、隸屬於Kieczykowski等人之美國專利第4,922,007號； 1991年五月28日核准、隸屬於Kieczykowski等人之美國 專利第5,019,651號；3 -胺基—1-羥基亞丙基-1，1 — 雙膦酸（拍米多納特（pamidronate))，述於1 987年一 月27日核准、隸屬於Stahl等人之美國專利第4,639,338 號；（4 一氯苯基）硫甲烷—1，1_雙膦酸（泰盧多納特 (tiludronate))，述於1989年十月24日核准、隸屬於 Brel iere等人之美國專利第4,8 76,248號；1，1 -二氯伸 甲基一 1，1-雙膦酸（克羅多納特（clodronate ))，述 於美國專利第3,4 2 2,02 1號；環庚基胺基伸甲基—1，1 — 雙膦酸（希瑪多納特（cimadronate)，述於19_9 0年Η-- 月 13日核准、隸屬於Isomura等人之美國專利第 ⑧ (11) 1351285 .· 4,970,335號；1-羥基_3— (N -甲基—N -戊胺基）亞 • 丙基—1，1—雙膦酸（艾本多納特（ibandronate))，述 於1990年五月22曰核准之美國專利第4,927,814號；1 —羥基一 2-（咪唑_1 一基）乙烷—1，1 一雙膦酸（若里 多納特（zoledronate )):及1 _ ( N —苯胺基硫羰基） 甲烷_ 1，1 _雙膦酸。 於本發明一具體例中，該雙膦酸鹽係選自里希多納特 • (risedronate)、愛倫多納特（alendronate) ' 拍米多納 特（pamidronate)、泰盧多納特（tiludronate)、希瑪多 納特（cimadronate)、艾本多納特（ibandronate).、克羅 多納特（clodronate)、若里多納特（zoledronate)，及 其鹽類、酯類、水合物、半水合物、多晶型、及其溶劑化 物及其組合。 應注意地在此使用術語 > 雙膦酸鹽〃及β雙膦酸鹽類 ~來說明本發明之治療劑時其亦包含了二膦酸鹽、聯膦酸 • 及二膦酸，以及該等物質之鹽類、酯類、水合物、半水合 物、多晶型、溶劑化物及其衍生物。 可用於此之雙膦酸鹽類之非限制性實例有其鹼金屬鹽 4、驗土金屬鹽類、錶鹽及單一、二―、二—或四—Ci — 9

Cso烷基-取代之銨鹽。較佳的鹽類爲其鈉鹽、鉀鹽及銨 鹽。 本發明口服劑量型所含之雙膦酸活性成份之份量將視 所選用的特殊雙膦酸鹽及把該雙膦酸鹽投予患者時所採用 的連續投藥計劃來決定。適合本發明之口服劑量型採用的 "14- ⑧ (12) 1351285 / 投藥計劃之非限制性實例有每日、每週、每月兩次、毎月 • 三次及每月一次等連續投藥計劃。術語A每個月三次〃或 A每月三次〃意指在月曆的一個月時間內需投藥三次，即 三回。在一個月三次的投藥計劃中，該口服劑量型可以是 每個月連續投藥三天後隔至下個月再投藥，或者採用每9 到U天投藥一次的方式來投藥。術語每個月兩次〃或 "每月兩次〃意指在月曆的一個月時間內需投藥兩次，即 • 兩回。在一個月兩次的投藥計劃中，該口服劑量型可以是 每個月連續投藥兩天後隔至下個月再投藥，或者採用每 1 4到1 6天投藥一次的方式來投藥。術語、每個月一次" 或 ''每月一次"意指在月曆的一個月時間內需投藥一次， 即約每2 8天到3 1天投藥一次。 除非另有說明，否則採用特殊的化學命名來指稱該雙 膦酸鹽或該等雙膦酸鹽時並不意圖藉此限制其範圍。對於 熟悉此技術者而言混合式的命名是經常使用的，例如在說 ® 明—種雙膦酸鹽活性成份之特定重量或百分比率時，里希 多納特係以其無水單鈉鹽來說明而愛倫多納特則係以其無 水游離酸來說明。在本發明中，片語a以里希多納特之無 . 水單鈉鹽爲基礎，約35 mg具有抑制骨質再吸收作用之雙 膦酸鹽類，該雙膦酸鹽係選自里希多納特、其藥學可接受 之鹽類及其混合物〃，其涵義爲該雙膦酸鹽化合物之份量 以里希多納特無水單鈉鹽來計算爲約3 5 m g。片語"以愛 倫多納特之無水酸爲基礎，約70 mg具有抑制骨質再吸收 作用之雙膦酸鹽類，該雙膦酸鹽係選自愛倫多納特、其藥 -15- ⑧ (13) 1351285 / 學可接受之鹽類及其混合物"，其涵義爲該雙膦酸鹽化合 * 物之份量以無水里希多納酸來計算爲約70 mg。 一般地，本發明之口服劑量型以無水雙膦酸鹽之重量 來計算則含有約1 mg到約500 mg之雙膦酸鹽。當該雙膦 酸鹽係每日投藥時’以無水雙膦酸鹽之重量來計算則該口 服劑量型可含有約1 mg到約1〇〇 mg的雙膦酸鹽。當該雙 膦酸鹽係每週投藥時’以無水雙膦酸鹽之重量來計算則該 • 口服劑量型可含有約1 0 m g到約2 0 0 m g的雙膦酸鹽。當 該雙膦酸鹽係每月投藥兩次時，以無水雙膦酸鹽之重量來 計算則該口服劑量型可含有約2 0 m g到約3 0 0 m g的雙滕 酸鹽。當該雙膦酸鹽係每月投藥三次時，以無水雙膦酸鹽 之重量來計算則該口服劑量型可含有約1 5 mg到約250 mg的雙膦酸鹽。.當該雙膦酸鹽係每月投藥時，以無水雙 膦酸鹽之重量來計算則該口服劑量型可含有約50 mg到約 5 00 mg的雙膦酸鹽。 # 當該雙膦酸鹽爲里希多納特時，以里希多納特無水單 鈉鹽爲基礎來計算，本發明之每日投藥之口服劑量型則含 有約1 m g到約1 〇 mg里希多納特。以里希多納特無水單 . 鈉鹽爲基礎來計算，本發明之每週投藥之口服劑量型則含 有約1 0 mg到約50 mg里希多納特。以里希多納特無水單 鈉鹽爲基礎來計算，本發明之每月投藥兩次之口服劑量型 則含有約2 0 m g到約1 〇 〇 m g里希多納特，較佳地爲含有 約7 5 mg里希多納特。以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎來 計算’本發明之每月投藥三次之口服劑量型則含有約]5 -16- ⑧ (14) 1351285 mg到約75 mg里希多納特，較佳地爲含有約50 mg里希 多納特。以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎來計算，本發明 之每月投藥之口服劑量型則含有約50 mg到約200 mg里 希多納特，較佳地爲含有約1〇〇 mg到約175 mg里希多納 特，更佳地爲約150 mg里希多納特。 螯合劑 • 術語^螯合劑"在此使用時係指含有一或多個供電子 原子之分子，其可與單一金屬離子形成配位鍵。術語〜螯 合劑"如爲人所了解地係包括該螯合劑及其鹽類。例如， 術語"螯合劑〃包括了檸檬酸及其鹽類形式。 吊見且廣泛使用的蟹合劑係透過供氧或供氮原子或兩 者與金屬原子配位鍵結在一起。其它較少見的螯合物則係 透過硫原子以一 SH (硫醇基或疏基）來配位鍵結。於第 一個配位鍵形成後，其所結合的各個連續的供電子原子會 # 共同構成一個內含金屬原子之環。螯合劑視其含有兩個、 三個、四個或多個可與金屬原子結合之供電子原子可具有 二配位基、三配位基或四配位基等等。參考Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology ( 4th ed. 200 1 ) » 在均質稀釋溶液中，由溶劑化金屬離子（如鈣）與完 全分解之螯合劑所形成之錯合物的平衡常數被稱作形成常 數或穩定常數K。在化學實務中形成常數的重要性爲：在 等當量數的金屬離子及螯合劑存在時，若log K値較高表 示已螯合金屬離子對未螯合（或游離）金屬離子之比値較 ⑧ (16) 1351285 / 本發明可採用許多種類的螯合劑。此等種類的 • 性實例包括聚磷酸鹽（如三聚磷酸鈉、六偏隣酸、 隣酸鈉、焦磷酸鈉、焦隣酸四鈉、六偏憐酸鈉、偏 )•，胺基羧酸（如乙二胺四醋酸（EDTA ) 、1 , 2- 一胺基一苯氧基氧院一 Ν’ N，N# ，N# —四醋酸 )、伸乙基雙（氧乙烯氮川）四醋酸（Β ΑΡΤΑ )、 羥乙基）一乙二胺三醋酸（HEDTA )、二伸乙基三 φ 酸（DTPA ) 、Ν -二羥乙基甘油（2 - Hx.G )、伸 (羥苯基—甘油）（EHPG)、麩胺酸、天冬胺酸 酸、離胺酸）；1，3 -二酮類（如乙醯丙酮、三氟 酮、噻吩甲醯基三氟丙酮、抗壞血酸）：羥基羧酸 石酸、檸檬酸、蘋果酸、葡萄庚酸、阿魏酸、乳酸 醛酸）；多元胺（如二乙烯三胺、三乙烯三胺）； (如三乙醇胺、N_羥乙基乙烯二胺、胺乙基乙 AEEA)):苯酚（如二硫焦兒茶酚、鉻變酸）； # 酚（如奧辛磺酸）；席夫鹼（如雙水楊醛1，2_ 二亞胺）；四吡咯（如四苯基卟吩、酞青素）：矽 矽酸鈣鋁、矽酸鈣、鋁矽酸鈉鋁矽酸鈣鈉（水合物 酸三鈣）；硫化合物（如森耐特（xanate )乙酯鉀 基二硫胺基甲酸鈉、二乙基二硫磷酸、硫脲、硫酸 合成性巨環化合物（如六甲基—[14]— 4，11—二舞 2 · 2.2 —穴狀化合物）；聚合物（如聚乙烯亞胺、 丙烯醯基丙酮、聚（對位一乙烯苯甲基亞胺二醋酸 膦酸（如氮川三伸甲基膦酸、乙二胺四（伸甲基膦 非限制 酸式焦 磷酸鈉 -雙（2 (EGTA N -( 胺五醋 乙基雙 、甘胺 乙醯丙 (如酒 、葡糖 胺醇類 醇胺（ 胺基苯 伸丙基 酸鹽（ )、矽 、二乙 鎂）： I N4， 聚甲烷 ))； 酸）、 -19 - ⑧ (17) 1351285 / 羥亞乙基二膦酸）。 • 於—具體例中，該螯合劑係選自EDTA、檸檬酸 '蘋 果酸、酒石酸、乳酸、肥酸、琥珀酸、天冬胺酸、麩胺酸 、離胺酸、六偏磷酸鈉 '及其組合。於另一具體例中，該 蜜合劑爲EDTA、檸檬酸或六偏隣酸鈉。 於本發明另一具體例中’可採用一種經常由於形成金 屬離子錯合物而沉澱出來之單配位基螯合劑來取代多配位 φ 基螯合劑。適當的單配位基錯合劑包括但不限於磷酸鹽（ 如磷酸鈉、磷酸鋁鈉、酸式磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫 二鈉、一價酸）及羧酸（如醋酸）。 於本發明之口服劑量型中該螯合劑之份量將視所選用 之特定螯合劑或諸螯合劑（及螯合劑之混合物）、口服劑 量型中雙膦酸鹽活性成份之份量、想要把該螯合劑及/或 雙膦酸鹽運送到下消化道的哪個特殊部份而定。於此技術 的硏究中顯示’當牛奶消化以後其鈣離子的濃度將隨著下 # 消化道的延伸從小腸開始到大腸末端一路減少。Mahe，J. et a 1., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans, Am. J. Clin. Nutr. . 56 : 4 1 0- 1 6 ( 1 992 )。所以舉例來說’在使用同樣劑量的 雙膦酸鹽活性成份時’如果把該雙膦酸鹽運送到橫結腸時 所需搭配之特定螯合劑的濃度將會比採用同樣螯合劑把該 雙膦酸鹽運送到迴腸末端時所需之濃度要低。 —般來說，本發明之劑量型將含有足以達到所須螯合 效果並且安全有效之份量的蜜合劑，亦即在把螯合劑及雙 ⑧ -20- (18) 1351285 .‘ 膦酸鹽運送到所瞄準的消化道部位之後，來自食物之金屬 * 離子會被該等螯合劑螯合掉，使得雙膦酸鹽的吸收就彷彿 沒有食物存在般地並不會顯著地受到影響。於一具體例中 ，該口服劑量型中每單位劑量含有約10 mg到約1 000 mg 之螯合劑。於另一具體例中，該口服劑量型中每單位劑量 含有約10 mg到約5 00 mg之螯合劑。當該螯合劑爲 EDTA二鈉時，其較佳的劑量範圍爲每單位劑量約55 mg • 到約500 mg，更佳地爲約75 mg到約250 mg。當該蜜合 劑爲檸檬酸時，其較佳的劑量範圍爲每單位劑量約1 〇〇 1Ώ g到約1 0 0 0 m g，更佳地爲約2 5 0 m g到約5 0 0 m g » 於下消化道的延遲釋放 罹患鈣及磷代謝異常之疾病的人類或其它哺乳動物可 藉著把雙膦酸鹽活性成份運送到該人類或其它哺乳動物之 下消化道而成功地受到治療。在此所述之新穎劑量型可以 有效地把藥物運送到下消化道，且防止雙膦酸鹽在□、咽 喉、食道及/或胃不當地釋出，藉此預防其對於此等表皮 或黏膜層組織造成腐蝕、潰瘍或其它類似的刺激作用。於 某些例子中，可能需要把該雙膦酸鹽及螯合劑有效地運送 到小腸或小腸特殊的節段（如小腸末端的迴腸）。於其它 ' 例子中，可能需要把該雙膦酸鹽及螯合劑有效地運送到整 個下消化道中或消化道的某些部份，如剛開始先運送到小 腸且若有需要可持續地運送到大腸。於另外的其它例中， 可能需要把該雙膦酸鹽及螯合劑簇集地運送到下消化道或 -21 - ⑧ (19) 1351285 者是下消化道特殊的節段。於本發明一具體例中，係先把 _ 活性成份運送到小腸且從小腸開始到大腸爲止一路不停地 釋放著，這樣子的運送作用可以藉著使用熟悉此技術者習 知的長效型調合物來達成。此等長效型調合物可在此等口 服劑量型沿著下消化道前進時於一段特定的時間內緩慢地 釋出該等雙膦酸鹽及螯合劑。於其它例中，可能需要把該 雙膦酸鹽及螯合劑運送到大腸或其特殊的節段（如升結腸 9 )。於其它例中’可能需要把該螯合劑及雙膦酸鹽以簇集 (bolus)的份量來運送到大腸。於其它例中，可能需要 把螯合劑運送到下消化道其中的一段，而把雙膦酸鹽運送 到下消化道中不同的另一段。例如，可能需要把蟹合劑運 送到小腸末端的迴腸而把雙膦酸鹽運送到升結腸。 術語"延遲釋放"在此使用時係指把含有該雙膦酸鹽 及螯合劑之藥學組成物加以配方，使得該雙膦酸鹽及螯合 劑會移動到比起未經過此等變化處理時所預期之下消化道 • 釋放部位更遠的部位才被釋放出來。 於本發明再一具體例中，該雙膦酸鹽及螯合劑可藉由 多個口服劑量型來投藥給哺乳動物主體，其各個口服劑量 . 型皆含有把該口服劑量型的內容物運送到下消化道的裝置 。例如，患者可先服用一個含有雙膦酸鹽之單位劑，接著 再服用另一個含有螯合劑之單位劑。 於本發明再一具體例中，該螯合劑及雙膦酸鹽係快速 地且儘可能接近同時地被釋放出來。此舉可使得螯合劑的 局部濃度比食物中的金屬濃度更高。在活性成份被釋出的 -22- ⑧ (20) 1351285 環境中若螯合劑的局部濃度較高則可以更有效地與食物中 - 的金屬離子錯合在一起而增加雙膦酸鹽的吸收率。此效果 可便利地使用單一錠劑來達到。 有許多裝置可以把雙膦酸鹽及螯合劑瞄準下消化道釋 放且此等裝置極適合用在本發明。把物質運送到下消化道 之裝置的非限制性實例包括了以pH觸發之運送系統、藥 劑的釋放係由細菌性酶類的作用來觸發之劑量型，以及與 φ 時間相關之運送系統。 於某些例中，可能需要主要地從十二指腸及/或空腸 開始把該雙膦酸鹽及螯合劑釋放出來。在其它例中，可能 需要主要地從空腸中段及/或小腸末端的迴腸開始把該雙 膦酸鹽及螯合劑釋放出來。在其它例中，可能需要主要地 從空腸開始一直到小腸末端的迴腸爲止一路持續地把該雙 膦酸鹽及螯合劑釋放出來。至於主結腸運送法中，則需要 從升結腸及/或橫結腸開始把該雙膦酸鹽及螯合劑釋放出 鲁來。 以pH觸發之運送系統 . 本發明—具體例係涉及了以一種特殊的物質來塗覆（ 或另外地裝載於膠囊中）該雙膦酸鹽及（諸）螯合劑，該 等物質只有在藥物已抵達腸道中所需的特定部位時才會被 消化液分解掉而釋放出該雙膦酸鹽及螯合劑。於一具體例 中’藥學組成物的延遲釋放作用可以藉著在該雙膦酸鹽及 螯合劑的錠劑、膠囊、顆粒、小粒、或小珠塗上一種在特 ⑧ (21) 1351285 .殊pH値下才會分解或溶解的物質來達成，該PH値環境 / 一般只出現在下消化道中而不會出現在上消化道內（如□ '口腔、咽喉、食道或胃）。 於某些例子中，可能需要在小腸或大腸的特定部位釋 出該雙膦酸鹽及螯合劑。於其它例子中，可能需要在下消 化道的不同部位個別地釋出該雙膦酸鹽及螯合劑。例如， 可能需要在升結腸釋出螯合劑，而在橫結腸釋出雙膦酸鹽 •。當需要共同地或個別地把雙膦酸鹽及螯合劑瞄準下消化 道的特定部位釋放時，那麼包衣塗層材料的選擇及/或塗 覆的方法或者把雙膦酸鹽及螯合劑與所選用之塗覆材料或 其它藥學可接受之賦形劑混合在一起的方法將如在此所述 般或依熟悉此技術者習知的任何方法來調整或改變。 藥物運送的最終部位及/或在下消化道內的運送率可 由熟悉此技術之人士藉著操控如下任一種或多種因子來達 到滿意的控制： # ( a )適當的活性成份； (b) 崩散劑的類型及份量； (c) 包衣塗層的類型，包衣內加入之賦形劑的類型 及份量，該包衣層所需厚度及滲透性（膨脹性質）： (d) 包衣層本身及/或塗覆的錠劑、顆粒、小珠或 小粒的時間相關條件； (e )造粒後之活性成份的粒度；及 (f )包衣層本身及/或塗覆的錠劑、顆粒、小珠或 小粒的pH値相關條件； ⑧ (22) 1351285 . 更詳言之’不同雙膦酸鹽如 * 鹽類（如鹼金屬鹽類、鹼土金屬 啊 基酯、烯基酯、芳基酯及芳烷基 水解的易感性都可用來作爲選擇 需要的釋放型式把適當的緩衝劑 塗覆之錠劑 '顆粒、小粒或小珠 除了前文所述、爲了獲得所 φ 外，也可以選用不同的賦形劑， 響選用之特定雙膦酸鹽之活性即 於本發明一具體例中，係使 甲基丙烯酸聚合物製成的pH相 物運送到下消化道中。此等口服 溶性包衣之活性成份之小粒或顆 含已塗有腸溶性包衣層之活性成 囊。 ^ 任何在P Η値低於5 ·5時（ 見的pH値環境）不會溶解，但 時（即小腸及大腸常見的pH値 包衣塗層皆可用在本發明。據此 合劑有效地運送到小腸時，任何 不溶或部份不溶，但是在pH値 腸溶性包衣塗層皆可使用。 施加到壓縮錠劑、膠囊（如 基纖維素）及/或活性成份之小 酸加成鹽'與膦基形成的 鹽類等）’及酯類（如烷 酯）之溶解度、酸度及對 的依據。此外，可以根據 加到活性成份中來建立已 適用的pH條件。 需釋放型式所作的變化以 只要所用之賦形劑不會影 可 ° 用一種以部份甲基酯化之 關腸溶性包衣材料來把藥 劑量型可以是一種外覆腸 粒的壓縮錠劑，或者爲內 份的小珠或顆粒之明膠膠 即口、咽喉、食道及胃常 是在pH値爲5.5或更高 環境）則會溶解之腸溶性 ’當需要把雙膦酸鹽及螯 在pH値低於5.5時完全 爲5.5或更高時會溶解之 明膠、澱粉 '或羥丙基甲 珠、顆粒或小粒上的腸溶 -25- ⑧ (23) (23)1351285 性包衣層的厚度需足以使得該腸溶性包衣在pH値低於 5·5的消化液中不會溶解，但是在PH値爲5.5或更高時則 確實會溶解掉。一般需等到塗有該等具包衣層之劑量型進 入到小腸以後，賦形劑包衣才會溶解掉或崩散開來。 可以預期地任何顯示出所需之pH -相關溶解特性之 陰離子聚合物都可以用來作爲本發明實務中的腸溶性包衣 以把該雙膦酸鹽及螯合劑運送到下消化道中》所選用之包 衣塗層必需與所選用之特定雙膦酸鹽活性成份相容。本發 明可使用的較佳聚合物爲陰離子羧酸聚合物。特佳地該聚 合物爲丙烯酸聚合物，更佳地爲部份甲基酯化之甲基丙烯 酸聚合物，其中游離的陰離子羧基對酯基的比率爲約1: —種特別適用的甲基丙烯酸共聚物爲德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt is ja 0¾ Eudrag it L ®，特別是 Eudragit L 30 D-55®及 Eudragit L 100-55 ®。於Eudragit L 30 D-55 ®中游離羧基與酯基的比率 爲約1:1。再者，已知該等共聚物在上消化道之消化液 常見的低於pH 5.5的環境中，通常爲pH 1.5-5·5之環境 中並不溶解，而在下消化道中常見的、PH値高於5.5的 環境中則可輕易地溶解。 其它甲基丙烯酸共聚物，其可單獨使用或組合其它包 衣塗層來塗覆本發明治療法中所採用之活性成份的口服劑 量型及/或小粒、顆粒或小珠，還有德國的R 0 h m P h a r m a GmbH 及 Co. KG，Darmstadt 製造的 Eudragit S ⑧及 -26- ⑧ (24) 1351285 " Eudragit FSOD ®。Eudragit S ® 與 Eudragit L 30 . D-55 ®不同之處僅在於其游離羧基與酯基的比率爲約1: 2。與 Eudragit L 30 D-55 ® 類似地，Eudragit S ®在 pH 値低於5.5時並不溶解，但是與Eudragit L 30 D-55 ®不 同地，Eudragit S®在消化道如小腸所具有的pH 5.5— 7.0 之環境下溶解度不佳。Eudragit S ®係在pH値7.0及更 高時，即小腸末端的迴腸及結腸之pH値環境下才會溶解 可單獨使用Eudragit S ®作爲包衣層，其可透過延遲 釋放的機制而主要在大腸（比小腸末端的迴腸處更遠地） 把雙膦酸鹽活性成份釋放出來。此外在pH値低於7.0的 腸消化液中溶解度不佳的Eudragit S ®則可組合於pH値 高於5.5之腸消化液中可以溶解的Eudragit L 30 D-55 ® 來製成一種延遲釋放型組成物，而使得該組成物能把活性 成份運送到腸道的不同節段；所用Eudragit L 30 D-55 ® φ 的份量越多，活性成份會被運送到越近的腸道部位且越早 開始釋放，所用Eudragit S ®的份量越多，活性成份會被 運送到越遠的腸道部位且越晚開始釋放。 該包衣層可以且通常會含有塑化劑以及其它可能的包 衣層賦形劑如色料、界面活性劑、滑石及/或硬脂酸鎂， 許多此等成份爲包衣技術所習知。更詳言之，在陰離子羧 酸丙烯酸聚合物中通常會含有10-25重量％之塑形劑， 特別是檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙 酯 '酞酸二丁酯、酞酸二乙酯、聚乙二醇、乙醯化單甘油 -27 - ⑧ (25) (25)1351285 酯丙二醇及三醋精。可採用習知的塗覆技術如流化床或盤 式塗覆法來施加包衣層。包衣層的厚度必需要足以確保該 口服劑量型在抵達所需運送之下消化道部位以前基本上會 保持完整。 固體口服劑量型可爲塗有包衣層且含有雙膦酸鹽活性 成份及螯合劑之顆粒或小粒之壓縮錠劑，或者爲具有包衣 層或無包衣層之軟膠囊或硬膠囊（如明膠、澱粉或羥丙基 甲基纖維素），於其內則含有本身已塗有腸溶性包衣之雙 膦酸鹽活性成份及螯合劑之小珠或顆粒。 想要持續地釋出雙膦酸鹽及螯合劑時，會需要使用一 種可持續釋放的聚合物來控制雙膦酸鹽及螯合劑從劑量型 中溶解出去的溶解率。如果雙膦酸鹽及螯合劑兩者都可以 溶解（定義成水中的溶解率爲33 mg/ml或更高）時，則 需要具有高度持續釋放能力的聚合物。可持續釋放的聚合 物包括但不限於羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及卡玻 摩爾（Carbomer)。 A.塗有腸溶性包衣之錠劑 於本發明一具體例中，該口服劑量型包括一種塗有腸 溶性包衣之錠劑。錠劑可藉著把雙膦酸鹽及螯合劑組合、 混合或另外地加到適當的藥學賦形劑中來製成，該藥學賦 形劑包括但不限於蔗糖、麥芽糖糊精、乳糖、纖維素、微 晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂、克羅斯帕米同（ crospovidone)、激粉及乙醇酸澱粉鈉。然後可使用熟悉 ⑧ -28- (26) 1351285 / 此技術者習知的多種方法來把混合物壓製成錠劑。而後， . 壓縮錠劑可用適當的藥學賦形劑製成的腸溶性包衣材料來 塗覆，該藥學賦形劑包括但不限於聚（甲基丙烯酸：甲基 丙烯酸甲酯= 1:1) (EudragitL ® 100)，聚（甲基丙 稀酸：丙條酸乙醋=1:1) ( E u d r a g i t L 3 0 D - 5 5 ®，

Eudragit L 100-55 ®)，聚（甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲 醋=1 : 2) ( Eudragit S ® : Eudragit FS3 0D ® )，駄酸 φ 羥丙基甲基纖維素，酞酸醋酸纖維酯，酞酸醋酸聚乙烯酯 ，蟲膠，琥珀酸醋酸纖維酯，苯偏三酸醋酸纖維酯，聚乙 二醇400— 8000，三醋精，酞酸二丁酯，乙醯化單甘油酯 ，檸檬酸三乙酯，滑石及氧化鐵。然後可採用熟悉此技術 者習知的多種噴塗技術來把該腸溶性包衣材料施加到壓縮 錠劑上。 該錠劑的腸溶性包衣並不會溶在口、咽喉、食道、或 胃的消化液中，所以在該等口服劑量型抵達下消化道之前 φ 可以抑制雙膦酸鹽及EDTA的釋出。於在此所述、使用甲 基丙烯酸酯共聚物來塗覆的方法中，已發現到所使用之包 衣層的厚度需在約10到約500微米之間。於本發明一具 體例中，該厚度係在約1 0 — 3 0微米到約5 0微米之間。於 另一具體例中，該厚度係在約2 0 0到約3 5 0微米之間。另 ' 一種界定包衣層的方法係與原始錠劑的重量作比較，標示 出增重或塗覆固體的重量來表示該包衣的份量。於本發明 一具體例中，該塗覆固體的增重量爲原始錠劑重量的5 — 50%。於本發明另一具體例中，該塗覆固體的增重量爲5 -29- ⑧ (27) 1351285 / 一】5 %，於另一例中則爲]5 — 3 Ο %，且於再一例中則爲 • 3 0 - 5 0 %。 Β .塗有腸溶性包衣之小珠或小粒 本發明可採用的另一種劑量型爲明膠膠囊或澱粉膠囊 ，其內含有塗有腸溶性包衣之活性成份的小珠或小粒。若 需要，該明膠膠囊或澱粉膠囊本身亦可塗有腸溶性包衣層 φ 。從製造成本及困難度的立場來看，採用含有腸溶性包衣 之小珠的膠囊較爲不利。然而，由於某些活性成份必需以 較高份量來投予，在此情況下有時會難以將其壓製成錠劑 。此外，當錠劑係與食物一起服用並消化時，錠劑經常會 滯留在胃中直到食物的消化作用導致幽門括約肌開啓後才 會把錠劑推到十二指腸中。當使用未經塗覆的明膠或澱粉 膠囊時，明膠或澱粉會在胃中分解而釋放出塗有腸溶性包 衣之小珠。不論是否有食物存在，該等小珠都可以通過幽 • 門而降低大量活性物質滯留在胃中而發生與表皮黏膜組織 直接接觸的危險。在此使用時，"小珠〃係指含有活性成 份的顆粒，其較佳地係使用一種聚合物膜來把雙膦酸鹽活 性成份及螯合劑施加到惰性球體基質如小珠上所製成的。 據此，基質小珠係指可把雙膦酸鹽及螯合劑施加其上 的惰性基質。該小珠可有一或多種選自如下群組的成份或 由其混合物所製成，該群組包括但不限於蔗糖、甘露醇、 乳糖、葡萄糖、山梨醇、纖維素及澱粉，較佳爲蔗糖及源 粉。於本發明一具體例中，該惰性基質小珠的大小爲0.2 5 -30- ⑧ (28) 1351285 _· mm 至 7.00 mm，較佳地爲 1.00 mm 至 4.00 mir^ 此外， 適當的惰性基質小珠可例如以預製物如非一 pareil PG小 珠的形式購自Penwest，Patterson，NY公司。 該雙膦酸鹽活性成份及螯合劑必需固定在惰性基質小 珠上。於一具體例中，該活性成份及螯合劑係使用聚合物 膜來固定。此外，如果所選用的活性成份具有脫液化性， 那麼該聚合物膜就可以防止活性成份吸取濕氣。如果所選 φ 用的活性成份在任何一方面不穩定，該聚合物膜便可以提 供某些穩定性。該聚合物膜較佳地係含有羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮，及/或羥丙基纖維素 之混合物；及適當的塑化劑。可用於本發明之塑化劑包括 但不限於聚乙二醇、丙二醇、三醋精、乙醯化單甘油酯、 酞酸酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯及其混合 物。於一具體例中，該塑化劑佔該聚合物膜的5 %到40 % ，較佳地佔該聚合物膜的10%到25%。 9 如在前文所述地該聚合物膜可進一步地包含任意的塡 料、色素及染料。 該聚合物或聚合體混合物可包括任何可防止吸濕及/ 或氧氣傳遞之組合，且其係設計成在腸消化液中可立即釋 出活性成份。施加到惰性基質小珠上之雙膦酸鹽的份量將 視在終產物中所需的濃度來決定。然而，把聚合物膜施加 到基質小珠表面時一般可增重約5_50%，較佳地可增重 約5 - 2 5 %。術語''增重〃在此使用時係指施加固體之重 量對基質重量的比率。 ⑧ (29) 1351285 / 在以活性成份及螯合劑塗覆惰性基質小珠以後，其外 " 必需再塗上一層腸溶性包衣。該腸溶性包衣可使用熟悉此 技術者習知的多種噴塗技術來塗覆。施加到該活性成份之 小珠上的包衣層的厚度爲約20 -3 50微米，於另一具體例 中厚度爲約30- 1〇〇微米。把包衣層施加到基質小珠時的 增重量一般爲該小珠原始重量之約10 - 75%，較佳地爲 約 20— 50%。 φ 可能會需要在雙膦酸鹽活性成份及螯合劑的小粒上塗 上包衣層而不是把雙膦酸鹽及螯合劑噴塗在惰性基質小珠 上。在此使用時小粒〃係指把活性成份及螯合劑與前文 所述之藥學可接受賦形劑混合後製成的顆粒。雖然以使用 濺粉或明膠膠囊來包裝具有腸溶性包衣的小粒作爲口服投 藥的劑量型爲佳，不過亦可把小粒壓製成錠劑。 小粒可以藉著擠製含有濕氣的捏混質塊，然後將其球 體化且乾燥來製成。小粒宜呈常見的形狀如桿狀、柱狀或 # 球狀爲佳。於一具體例中，該小粒爲直徑約0.3到約1 .5 mm之球形小片顆粒，較佳地爲約〇.5到約1.25 mm之顆 粒。 可用來製備在此所述之新穎劑量型之小粒的藥學可接 受之賦形劑包括但不限於乳糖、甘露醇、纖維素、蔗糖及 *澱粉。 然後該等活性成份及螯合劑製成的小粒可採用熟悉此 技術之人士習知的多種塗覆技術來塗上藥學可接受之賦形 劑製成的腸溶性包衣材料。施加到小粒上的包衣層之厚度 -32- ⑧ (30) 1351285 爲約20 — 350微米，較佳地約30-100 重量一般爲小粒之原始重量之約10-20 - 5 0% 。 細菌性酶類觸發之系統 於本發明一具體例中，把該雙膦酸 下消化道中係透過細菌性酶類觸發之系 菌性酶類的觸發在結腸中把藥物釋放出 此技術所習知。可用於本發明之細菌觸 同策略包括但不限於以雙硫化物聚合物 及多糖類作爲基質/塗層劑。Watts, Lisbeth，Drug Dev. and Indus. Ph arm., (1997) » 可用於在此揭示之細菌觸發型運送 (20 04 )。於本發明一具體例中，係使 統 CODES ™ ( Yamanouchi Pharma Tec OK )來把雙膦酸鹽及螯合劑運送到結 個錠核，在該錠核中含有一種雙膦酸鹽 種糖類，於該錠核上先塗上一層可 Eudragit E ®，再塗上一層腸溶性包衣 該腸溶性包衣可保護該劑量型不會在胃 劑量型從胃中排空來到小腸時腸溶性包 該劑量型在小腸中移動時可溶於酸之包 微米。包衣層的增 7 5 %，較佳地爲約 鹽及螯合劑運送到 統來達成。藉由細 來的口服劑量型爲 發型運送系統的不 、配糖性藥物前體 Peter J. & Ilium， 23(9) ： 893-917 系統之其它策略可 93(5) ： 1 2 8 7-99 用瞄準結腸運送系 hnologies，Norman, 腸。此系統包括一 、一種螯合劑及一 溶於酸之材料如 如 Eudragit L ®。 中分解，且等到該 衣就會溶解掉。當 衣層則可保護該劑 -33- ⑧ (31) 1351285 .’ 量型不被分解掉。等到該劑量型來到大腸以後，局部的微 - 生物菌叢會把錠核中的糖醱酵成短鏈脂肪酸，該酸會溶解 掉可溶於酸之包衣層而把錠核內容物於結腸中釋放出來。 適當的腸溶性包衣材料包括 Eudragit L-100 ®、

Eudragit S ®、Eudragit L 0 D-5 5 ®、Eudragit F53 0D ® 、酞酸醋酸酯、蟲膠或任何可溶解在高於pH 5.5之環境 的腸溶性包衣材料。該腸溶性包衣層可使用熟悉此技術者 B 習知之不同噴塗技術施加上去。該腸溶性包衣可進一步地 包含一或多種賦形劑，其包括但不限於滑石、檸檬酸三乙 酯、聚乙二醇、Tween 80 ® (聚氧化乙烯山梨聚糖單油 酸醋，其可獲自 Sigma Chemical Co.，St. Louis, MO)、 蓖麻油。施加到已塗有溶於酸之材料的錠核之腸溶性包衣 層可提供增重2.5%到40%。 可溶於酸之適當包衣材料包括可溶於pH 6.0以下之 材料，其包括但不限於Eudragit E-1 00 ®、聚乙烯乙醯基 φ 二乙胺基醋酸酯及殼聚糖。該溶於酸之包衣層可進一步包 含一或多種藥學可接受的賦形劑。此等賦形劑包括但不限 於羥丙基甲基纖維素、Eudragit RS ®、乙基纖維素、羥 丙基纖維素、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯啶酮、三醋精、聚 乙二醇400、三乙基檸檬酸鹽、Tween 80 ®及蓖麻油。該 溶於酸之包衣層可使用熟悉此技術者習知的多種噴塗技術 來施加上去。該包衣層係以增重2.5 %到4 0 %的份量施加 到錠核上。 該錠核含有份量10重量％到99.9重量％之一或多種 -34- ⑧ (32) 1351285 a 糖類。在下消化道內腸道細菌的活動會把糖（類）分解成 / 短鏈脂肪酸’其可溶解掉可溶於酸之包衣層。適當的糖類 包括但不限於乳果糖、植物蜜糖、纖維乙糖、水蘇糖、果 糖寡聚糖、蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麥芽糖、纖維性 半乳糖及其組合。 於錠核中含有一種雙膦酸鹽活性成份、一種螯合劑且 可含有一或多種藥學可接受之賦形劑。適當的賦形劑包括 • 但不限於結晶纖維素 '磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂 酸鎂、蔗糖、澱粉、氧化鎂及硫酸月桂酯鈉。 與時間相關之運送系統 於本發明另一具體例中，係使用與時間相關的運送系 統來把雙膦酸鹽及螯合劑運送到下消化道中。在胃排空後 經過一段既定的過渡時間，即可把藥物及/或螯合劑瞄準 下消化道的不同節段來釋出。例如，爲了使雙膦酸鹽及螯 # 合劑能瞄準結腸釋出，釋出作用應該在物質離開胃以後3 —4 個小時後進行。Watts，Peter J· & Ilium, Lisbeth， Drug Dev. and Indus. Pharm·，23 ( 9 ) : 893 -9 1 7 ( 1 997 ) ^ 。可用於本發明之時間相關之運送系統之策略包括但不限 於如 Pulsincap ™ (Scherer DDS，Strathclyde，英國）， Time Clock ™ (Zambon Group，Milan，意大利），及 SyncroDose ™ (Penwest，Patterson，NY)之裝置，以及 可隨著時間分解出錠劑內容物之不同包衣如羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素或其它任何適當的水凝膠。 -35 - ⑧ (33) 1351285 / 於本發明—具體例中，係使用與時間相關之裝置 - Pulsincap ™來把活性成份及螯合劑瞄準下消化道運送。 該活性成份及包括螯合劑之其它賦形劑係包含在 Pulsincap ™之不溶於水的膠囊中，該膠囊具有水凝膠栓 塞且用一個水溶性的蓋子覆蓋住。整個劑量型任意地可塗 有一層腸溶性包衣材料來保護該劑量型免於在通過上消化 道的過渡期間被分解掉。在患者吞服該Pulsincap ™劑量 φ 型時’該水溶性蓋子會被溶解掉且把水凝膠栓塞曝露在胃 液及/或腸液中。該水凝膠栓蓋會膨脹，最後彈出膠囊本 體，然後釋放出膠囊內容物。可藉由調整水凝膠栓塞的性 質來把膠囊內容物瞄準下消化道的特定區域釋放出來。 Watts, Peter J. & Ilium, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9) ： 8 9 3 - 9 1 7 ( 1 9 9 7 )。 於本發明一具體例中，係把與時間相關之包衣層施加 到壓縮藥錠上且然後把腸溶性包衣施加到與時間相關之包 φ 衣層上。如此可把該活性成份與螯合劑瞄準下消化道運送 。在整個劑量型上先塗一層時間相關之包衣層，且然後再 塗上一層腸溶性包衣層。該腸溶性包衣材料可保護該劑量 型，使其在通過上消化道的期間不會被分解掉。在患者服 下該劑量型時，腸溶性包衣層會等到該劑量型離開胃以後 才開始溶解且然後核錠會開始膨脹。最後，等到核錠在下 消化道的消化液中經過一段既定的時間以後，該時間相關 之包衣層會破裂且在下消化道中釋出核錠的內容物。可藉 由調整該核錠、時間相關之包衣層及/或腸溶性包衣層的 -36 - (34) 1351285 / 性質來使得核錠之內容物可瞄準下消化道的特定區域釋放 . 出來。 藥學可接受之賦形劑 藥學可接受之賦形劑包括但不限於聚合物、樹脂、塑 化劑、塡料、潤滑劑、稀釋劑、結合劑、崩散劑、溶劑、 潛溶劑、界面活性劑、緩衝系統、保存劑、增甜劑、矯味 II 劑、醫藥級染料或色素 '螯合劑、黏度調整劑及其組合。 藥學可接受之賦形劑可用在製造口服劑量型之任一種成份 如核錠或包衣層中。 在此所用之矯味劑及染料及色素包括但不限於述於 Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 4th Ed.; Pharmaceutical Press 2003 ) ° 適當的潛溶劑包括但不限於乙醇、異丙醇、及丙酮。 適當的界面活性劑包括但不限於聚氧化乙烯山梨聚糖 # 脂肪酸酯、聚氧化乙烯單烷基酯、蔗糖單酯、消瘡淨乳液 、硫酸月桂酯鈉、Tween ®、及含水羊毛脂及醚。 適當的保存劑包括但不限於苯酚、對羥基苯甲酸烷基 . 酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇 '苯甲醇' 硫柳汞、苯基汞醋酸鹽及硝酸鹽、硝基汞甲酚 '氯化苯甲鎗、氯化鯨蠟基吡錠、對羥基苯甲酸甲酯及對 羥基苯甲酸丙酯。 適當塡料包括但不限於澱粉、乳糖、蔗糖、麥芽糊精 及微晶纖維素。適當的塑化劑包括但不限於檸檬酸三乙酯 -37- ⑧ (35) 1351285 、聚乙二醇、丙二醇、酞酸二丁酯、蓖麻油、乙醯基化單 甘油酯及三醋精。 適當的聚合物包括但不限於乙基纖維素、苯偏三酸醋 酸纖維素、酞酸羥丙基甲基纖維素、酞酸醋酸纖維素、酞 酸醋酸聚乙烧醋、及 Eudragit ® L 30-D、Eudragit ® L 100-55、Eudragit ® F530D 及 Eudragit ® S 100 (德國

的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt )，及 Acryl-EZE ® 及 Sureteric ® ( Colorcon, Inc·, West Point, Pa.)。 適當的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石 使用的方法 本發明進一步地係關於一種治療或預防以鈣及磷代謝 異常爲特徵之疾病的方法，其包含對有需要之人類或其它 φ 哺乳動物透過投予如在此說明之口服劑量型來把安全有效 份量之藥學組成物運送到該人類或其它哺乳動物體內。 以鈣及磷代謝異常爲特徵之疾病包括但不限於骨質疏 鬆症、佩吉氏（P a g e t ’ s )骨病（變形性骨炎）、副甲狀腺 機能亢進、惡性高鈣血症及溶骨性骨質轉移、進行性骨化 ' 性肌炎、全身性灰沉著症及其它病症如關節炎、神經炎、 滑液囊炎、肌腱炎及其它會使得相關組織易於沉積磷酸鈣 之發炎疾病。 本發明之口服劑量型係依據連續投藥計劃採用每天、 -38- ⑧ (36) 1351285 ' 每個月三次、每個月兩次或每個月一次的投藥間隔 來投藥。 套組 本發明進一步地還包含套組，其特別適合依據連續投 藥計劃採用每天、每週、每個月三次、每個月兩次或每個 月一次的投藥間隔來投與在此所述之口服劑量型。此等套 瞻組含有一或多個包含雙膦酸鹽及螯合劑之口服劑量型，以 及提高使用本發明方法之配合度之裝置。此等套組可提供 一種便利有效的劑量型以確定治療主體係以正確的劑量及 正確的方式來服用適當的口服劑量型。此等套組的配合性 裝置包括任何可以促進患者依照本發明之方法來投予活性 成份之裝置。此等配合性裝置包括說明書、包裝、分配裝 置’及其組合。此等套組還可包含一種幫助記憶備忘裝置 ，包括但不限於列示出每週的日數、編號、標示 '箭號、 • 布萊葉點字標示、日曆貼紙、備忘卡片或患者特別選定的 其它裝置。包裝及分配裝置爲熟悉此技術者所習知，其包 括述於隸屬於Flora等人並於1988年八月2日核准之美 國專利第4,761，406號；及屬於Uchtman且於1989年三 月14日核准之美國專利第4,812,311號之裝置。 任意地’該套組包含至少一種含有雙膦酸鹽及蜜合劑 之口服劑量型及至少一種配合之營養劑之口服劑量型。較 佳的營養劑爲鈣及/或維生素D。可用於本發明之口服金丐 型式包括膠囊、壓縮錠劑、口嚼錠等等。可用於本發明之 -39- ⑧ (37) 1351285 口服鈣鹽類型式包括但不限於碳酸鈣、檸檬酸鈣、蘋果酸 - 耗、蘋果酸檸檬酸銘、糖拜歐納特（glubionate)耗、葡 庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、二價磷酸鈣及三價磷酸 鈣。於一具體例中，本發明之套組含有400 mg到1500 mg耗。 術語^維生素D 〃在此使用時係指可投予哺乳動物作 爲營養劑之任何形式的維生素D。維生素D在體內代謝後 φ 會生成所謂維生素D的π活性〃形式。術語”維生素D 〃 可包括活性及非活性形式的維生素D，以及其此等形式的 前體及代謝物。此等活性形式的前體包括維生素D2 (鈣 化甾醇，由植物所產生）及維生素D3 (膽鈣化甾醇，由 動物的皮膚所產生且可用來提高食物的營養價値）。維生 素D2及D3在人體具有類似的生物效能。維生素D2及D3 的非活性代謝物包括羥化形式的維生素D2及D3。由於活 性的維生素D類似物對哺乳動物有毒，所以其不能以大 • 劑量間歇投藥的方式來給藥。然而非活性的維生素02及 D3及其代謝物則可採用比活性形式之維生素D更高的劑 量以間歇方式來投藥而不具毒性。於一具體例中，本發明 之套組可包括含量100 IU到10,000 IU之維生素D的錠 劑。 於另一具體例中，本發明之套組可包括一或多個含有 鈣及維生素D之營養錠劑。於再一具體例中，於一單位 的營養劑中含有約600 mg的鈣及約400 IU之維生素D。 如下非限制性實例係顯示本發明之調合物、方法及用 -40- ⑧ (38) 1351285 途。

實施例 實施例I 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑 含有里希多納特及EDT A且塗有腸溶性包衣之錠劑可 藉著製備包衣組成物及含有里希多納特及EDTA之壓縮藥 φ 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗漆形式來製備： A.腸溶性包衣懸浮液 成份：

EudragitL30D-55® (濕重） 143.3mg (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt 公 ® 司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 6.45 mg 滑石 2 1 . 5 m g _ 紅色氧化鐵 0.2 2 m g 消瘡淨乳液（30% ) 0.4 mg 聚山梨酸酯 8 0 0.4 3 mg 純水 3 0 7.7 m g 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： -41' ⑧ (39) 1351285 • 色素懸浮液係把聚山梨酸酯80’硏磨過的氧化鐵及 - 滑石加到約三分之二的純水中攪拌製成。該懸浮液至少要 攪拌兩小時。把3 0 %消瘡淨乳液及剩下的水加到色素懸 浮液中且攪拌至少45分鐘。把Eudragit L 30 D-55溶液 及三乙基檸檬酸鹽合倂在一起且攪拌至少45分鐘。然後 把色素懸浮液加到Eudragit溶液中且再攪拌30到60分鐘 。在整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液需經過篩及攪拌 φ 。把核錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下。藥 錠係使用典型的盤式塗覆法來塗覆直到已塗上所需份量的 包衣溶液爲止。然後讓藥錠冷卻且使用適當的容器來收集 〇 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 希多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重3〇% (總固 體量）的包衣層。 φ B.含有里希多納特及EDTA之壓縮藥錠 把A部份製成的腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有35 mg 之里希多納特的藥錠上，每錠藥錠之總重量爲240 mg且 . 含有： 活性成份： 里希多納特鈉鹽 1 < · 35 mg 螯合劑： EDTA二鈉鹽 10 0 mg 賦形劑： ⑧ -42 - (40) 1351285 8 5.8 mg 6 mg 1 2 mg 1-2 mg 微晶纖維素 羥乙酸澱粉鈉 硬脂酸 硬脂酸鎂 ’此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備.： 讓里希多納特鈉鹽、乙底酸二鈉、羥乙酸澱粉鈉及微 晶纖維素通過碾製機且將其加到裝配有增強桿之攪拌器中 。啓動增強桿且把該混合物攪拌約10分鐘。把硬脂酸及 硬脂酸鎂過篩且加到攪拌器中。關閉增強桿且把混合物再 攪拌約3分鐘。使用適當的壓錠機把混合物壓製成藥錠》

實施例II 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑 φ 含有里希多納特鈉鹽且塗有腸溶性包衣之錠劑係使用 如下類似於實施例1的方法來製備的。 包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑之塗漆製 成的： 成份： 丙烯基-EZE乾燥固體 200 mg (由 Colorcon，Inc·，West Point, Pa.公司製造） 純水 9 5 0 m g (41) 1351285 增重4〇%的包衣層係使用習知的盤式塗覆法來塗覆 到含有150 mg里希多鈉特及75 mg EDTA的藥錠上來製 成每錠重5 00 mg之卵形藥錠上。每錠藥錠的組成如下： 活性成份： 里希多納特鈉鹽 15 0 mg* 螯合劑： EDTA二鈉鹽 75 mg 賦形劑： 甘露醇 10 0 mg 澱粉1500 15 9 mg 二氧化矽 1 mg 硬脂酸 1 5 mg 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。

實施例III 含有里希多納特及EDT A且塗有腸溶性包衣之錠劑 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑可 藉著製備包衣組成物及含有里希多納特及EDTA之壓縮藥 ' 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗漆形式來製備： -44- ⑧ (42) 1351285 A.腸溶性包衣懸浮液 成份：

EudragitL30D-55® (濕重） 47.8mg (由德國的 R 〇 h m P h a r m a G m b H a n d C 〇 . K G，D a r m s t a d t 公司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 2.15 mg 滑石 7.1 7 m g

紅色氧化鐵 0.0 7 m g 消瘡淨乳液（30% ) 0.14 mg 聚山梨酸酯80 0.1 4 mg 純水 1 0 2.6 m g 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 色素懸浮液係把聚山梨酸酯80，硏磨過的氧化鐵及 滑石加到約三分之二的純水中攪拌製成。該懸浮液至少要 φ 攪拌兩小時。把3 0 %消瘡淨乳液及剩下的水加到色素懸 浮液中且攪拌至少45分鐘。把Eudragit L 30 D-55溶液 及三乙基檸檬酸鹽合倂在一起且攪拌至少45分鐘。然後 把色素懸浮液加到Eudragit溶液中且再攪拌30到60分鐘 。在整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液需經過篩及攪拌 。把核錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下。藥 錠係使用典型的盤式塗覆法來塗覆直到已塗上所需份量的 包衣溶液爲止。然後讓藥錠冷卻且使用適當的容器來收集 -45- ⑧ (43) 1351285 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 • 希多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重10% (總固 體量）的包衣層。 B·含有里希多納特及EDTA之壓縮藥錠 把A部份製成的腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有35 mg 之里希多納特的藥錠上，每錠藥錠之總重量爲230 mg且 φ 含有： 活性成份： 里希多納特鈉鹽 3 5 mg* 螯合劑： EDTA二鈉鹽 100 mg 賦形劑： 微晶纖維素 2 5.8 m j hyproellose 7 6.8 m i 硬脂酸鎂 2.4 mg 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 讓里希多納特鈉鹽、乙底酸二鈉、hypr〇meU〇se及微 晶纖維素通過碾製機且將其加到裝配有增強桿之攪拌器中 。啓動增強桿且把該混合物攪拌約2 0分鐘。把約5 0 %的 硬脂酸過飾且加到攪拌器中。關閉增強桿且讓混合物再攪 -46- ⑧ (44) 1351285

拌約3分鐘且chilsonated及碾製。把剩下的硬脂酸鎂過 筛且加到攪拌機中製成顆粒。關閉增強桿且讓混合物再攪 拌約3分鐘。使用適當的壓錠機把混合物壓製成藥錠。 實施例IV 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑 含有里希多納特及EDT A且塗有腸溶性包衣之錠劑可 藉著製備包衣組成物及含有里希多納特及EDTA之壓縮藥 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗漆形式來製備： A .腸溶性包衣懸浮液 成份：

EudragitL30D-55® (濕重） 150mg

(由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt 公 司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 10 mg 滑石 3 0 m g 黑色氧化鐡 0.1 mg 純水 2 5 0 m g 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 把滑石及黑色氧化鐵加到一部份的水中。在連續攪拌 -47- ⑧ (45) 1351285 _· 下加入三乙基檸檬酸鹽。然後讓製成的色素懸浮液過篩或 • 通過適當的碾製機把凝集物壓碎。把Eudragit L 30 D-55 過篩’然後加到適當的容器中且用一部份的純水來稀釋。 然後把色素懸浮液加到稀釋的E u d r a g i t懸浮液中且攪拌到 均勻爲止。 在適當的塗覆盤中把含有里希多納特及edta且用如 下方法製成之壓縮藥淀（10公斤）加溫到約30-35。(：。 φ 把腸溶性包衣的懸浮液以每分鐘約3 0公克的.速度來噴塗 到藥錠上。當噴塗循環完成後，讓溫度降低且把藥錠移出 且於3 0-3 5 °C下乾燥約1個小時。 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 希多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重35% (總固 r 體量）的包衣層。 B.含有里希多納特及EDTA之壓縮藥錠 • 把A部份製成的腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有5 mg 之里希多納特的藥錠上，每錠藥錠之總重量爲240 mg且 含有= 活性成份： 5.0 mg 里希多納特鈉鹽 螯合劑： 7 5.0 mg EDTA二鈉鹽 賦形劑： 1 49.5mg 微晶纖維素 -48-

Cs) (46) 1351285 / 羥乙酸澱粉鈉 9mg / 硬脂酸 1 .5 m g Φ此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 該藥錠係把里希多納特活性成份、EDTA及1 / 2的 φ 微晶纖維素過篩後加到雙外罩攪拌機中製成的。用攪拌機 把混合物攪拌到均勻爲止。然後加入1 / 2的硬脂酸且再 進一步地攪拌。然後混合物用輥輪壓緊且碾壓。加入剩下 的微晶纖維素及羥乙酸澱粉鈉且攪拌到均勻爲止。再加入 剩下的硬脂酸且一直攪拌直到混合物具有適當的潤滑性爲 止。使用適當的旋轉式壓錠機把混合物壓製成藥錠。

實施例V # 含塗有腸溶性包衣之顆粒之膠囊 含塗有腸溶性包衣之顆粒之膠囊係藉著先製得里希多· 納特鈉鹽活性成份及EDTA的顆粒，然後把它們裝入明膠 . 膠襄中來製成的。 該等顆粒具有如下組成： 成份： mg/膠嚢 活性成份： 里希多納特鈉鹽 3 5 m g * 螯合劑： -49- (47) 1351285 7 5 mg 5 0 mg 5 0 mg EDTA 賦形劑： 乳糖 微晶纖維素 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 φ 把里希多納特鈉鹽、EDTA、乳糖及微晶織維素的混 合物用水弄濕且加以揉捏，擠製且製成球狀。接著在乾燥 的顆粒上塗上如實施例1 3製成的腸溶性包衣材料。 該腸溶性包衣具有如下組成： mg/膠囊 90 6 2 7 275 成份：

Eudragit 30 D - 5 ® 三乙基檸檬酸鹽 消泡劑AF φ 滑石 水 具有如上組成之顆粒係在塗覆管柱中塗上具有如上組 成之包衣混合物。 該腸溶性包衣係使用實施例13的步驟來製備。於適 當的塗覆管柱中，把顆粒加溫到約2 5 °C且把腸溶性包衣 溶液噴塗到顆粒上，使得顆粒因包衣層而有2 0 %的增重 量。當噴塗循環完成後，把空氣關閉掉且冷卻到室溫。 -50- ⑧ (48) (48)1351285 已塗覆顆粒可混合滑石製成粉狀且使用市售的膠囊裝 塡機器來把粉末裝到膠囊中（膠囊尺寸〇)。

實施例VI 含有里希多納特及六偏磷酸鈉且由細菌性酶類觸發釋出之 錠劑 含有里希多納特及六偏磷酸鈉且由細菌性酶類觸發釋 出之錠劑係藉由製備兩種包衣組成物及含有里希多納特及 六偏磷酸鈉之壓縮藥錠，接著把該包衣組成物施加到該藥 錠上來製成的。 第一層包衣組成物（可溶於酸之包衣層）係以每錠含 有如下份量之賦形劑之塗漆形式來製成的： A.可溶於酸之包衣層 成份：

Eudragit 100® 40. 0 mg (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. 司所製造） KG，Darmstadt 公 羥丙基甲基纖維素 10 mg 滑石 10 mg 乙醇 450 m L 純水 50 m L 滑石懸浮液係把滑石加到約三分之一的純水中攪拌製 ⑧ -51 - (49) 1351285 成。該懸浮液至少要攪拌兩小時。把Eudragit E 100 B及 羥丙基甲基纖維素加到剩下的水及乙醇混合物中且攪拌到 溶解爲止。然後把滑石懸浮液加到Eudragit溶液中且再攪 拌30到60分鐘。在整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液 需經過篩及攪拌。 B.腸溶性包衣懸浮液（第二層）

成份：

EudragitL30D-55® (濕重） 150mg (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co_ KG, Darmstadt 公 司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 6.0 mg 滑石 1 5.0 m g 紅色氧化鐵 0.2 5 m g 純水 260 mg

該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 色素懸浮液係把硏磨過的氧化鐵及滑石加到約三分之 二的純水中攪拌製成。該懸浮液至少要攪拌兩小時。把 Eudragit L 30 D-55溶液及三乙基檸檬酸鹽合倂在一起且 攪拌至少45分鐘。然後把色素懸浮液加到Eudragit溶液 中且再攪拌30到60分鐘。在整個塗覆製程中所採用的包 衣懸浮液需經過篩及攪拌。 把如下所述之壓縮藥錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾 (50) 1351285 輕輕搖晃一下。壓縮藥錠係使用典型的盤式塗覆法先塗上 可溶於酸之包衣層，然後塗上腸溶性包衣懸浮液直到已塗 上所需份量的包衣溶液爲止。然後讓藥錠冷卻且使用適當 的容器來收集。 把如上組成物噴塗在用如下C部份方法製成、含有里 希多納特及六偏磷酸鈉之壓縮藥錠上，可溶於酸的包衣層 份量足以讓藥錠增重12%且腸溶性包衣層的份量則可讓 藥錠增重1 3 %。。 C.含有里希多納特及六偏磷酸鈉之壓縮藥錠 把A部份及B部份製成的可溶於酸之包衣及腸溶性 包衣的懸浮液噴塗在含有35 mg之里希多納特的藥錠上， 每錠藥錠之總重量爲500 mg且含有： 活性成份： 里希多納特鈉鹽 35 mg· # 蟹合劑： 六偏磷酸鈉 150mg 賦形劑： 乳果糖 300mg 硬脂酸 14.5 mg 硬脂酸鎂 0.5mg ，純水 1 0 0.0 m g 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 _53- ® (51) 1351285 . 的。 - 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 讓里希多納特鈉鹽、六偏磷酸鈉、乳果糖及硬脂酸通 過碾製機且將其加到裝配有增強桿之攪拌器中。啓動增強 桿且把該混合物攪拌約1 0分鐘，.然後加入純水製粒〗5分 鐘。讓混合物於30 °C下乾燥隔夜，通過碾製機。讓硬脂 酸鎂過篩且加到攪拌機中。把混合物攪拌約3分鐘。使用 φ 適當的壓錠機把混合物壓製成藥錠。

實施例VII 含有里希多納特及檸檬酸鈉、釋出與時間相關並塗有腸溶 性包衣層之錠劑 含有里希多納特及檸檬酸鈉、釋出與時間相關並塗有 腸溶性包衣層之錠劑係藉由製備兩種包衣組成物及含有里 希多納特及檸檬酸鈉之壓縮藥錠，接著把該包衣組成物施 # 加到該藥錠上來製成的。 第一層包衣組成物（釋出與時間相關之包衣層）係以 每錠含有如下份量之賦形劑之聚合物形式來製成的： A.釋出與時間相關之包衣層 成份： 乙基纖維素 40.0 mg 癸二酸二丁酯 8 mg 甲苯 250 mg ⑧ (52) 1351285 _ 乙醇 7 0 mg 與時間相關之包衣層係使用如下方法製成的： 在攪拌下把乙基纖維素加到約三分之二的甲苯：乙醇 混合物中製成溶液。該溶液至少要攪拌兩小時。加入癸二 酸二丁酯且再攪拌兩小時。在整個塗覆製程中所採用的包 衣溶液需經過篩及攪拌。 B .腸溶性包衣懸浮液 成份=

EudragitL30D-55® (濕重） 150mg (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG，Darmstadt 公 司所製造） 檸檬酸三乙酯 6.0 mg 滑石 1 5.0 m g φ 紅色氧化鐵 0.25 mg 純水 2 6 0 m g 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 色素懸浮液係把硏磨過的氧化鐵及滑石加到約三分之 二的純水中攪拌製成的。該懸浮液至少要攪拌兩小時。把 Eudragit L 30 D-55溶液及檸檬酸三乙酯合倂在一起且攪 拌至少45分鐘。然後把色素懸浮液加到Eudragit溶液中 且再攪拌30到60分鐘。在整個塗覆製程中所採用的包衣 (53) 1351285 懸浮液需經過篩及攪拌。 把如下所述之壓縮藥錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾 輕輕搖晃一下。壓縮藥錠係使用典型的盤式塗覆法先塗上 釋出與時間相關之包衣層，然後塗上腸溶性包衣懸浮液直 到已塗上所需份量的包衣溶液爲止。接著讓藥錠冷卻且使 用適當的容器來收集。 把如上組成物噴塗在用如下C部份方法製成、含有里 希多納特及檸檬酸鈉之壓縮藥錠上，釋出與時間相關之包 衣層之份量係足以讓藥錠增重10%且腸溶性包衣層之份 量（總固體量與核錠重量相比較）則可讓藥錠增重1 3 % C.含有里希多納特及檸檬酸鈉之壓縮藥錠 把A部份及B部份製成的釋出與時間相關之包衣及 腸溶性包衣的懸浮液噴塗在含有5 mg之里希多納特的藥 φ 錠上，每錠藥錠的總重量爲500 mg且含有： 活性成份： 里希多納特鈉鹽 5 mg‘ 螯合劑： 檸檬酸鈉 250mg ' 賦形劑： 微晶纖維素 109.5mg 交聯羧甲基纖維素 25 mg (Croscarmellose)鈉鹽 -56- 1351285 (54) 甘露醇 100 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg 聚乙烯吡咯啶酮 10 mg 純水 10 0.0 mg 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 φ 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 讓里希多納特鈉鹽、檸檬酸鈉、微晶纖維素、克羅斯 卡米裸斯鈉鹽、甘露醇及聚乙烯吡咯啶酮通過碾製機且將 其加到裝配有增強桿之攪拌器中。啓動增強桿且把該混合 物攪拌約1 〇分鐘，然後加入純水進行製粒1 5分鐘。讓混 合物於30 °c下乾燥隔夜，通過碾製機。讓硬脂酸鎂過篩 且加到攪拌機中。關閉增強桿且讓混合物攪拌約3分鐘。 使用適當的壓錠機把混合物壓製成藥錠。

實施例VIII 含有里希多納特及EDTA且與時間相關地進行此等成份之 運送之錠劑 含有里希多納特及EDTA且與時間相關地進行此等成 份之運送之錠劑係藉由製備包衣組成物及含有里希多納特 及EDTA之壓縮藥錠，接著把該包衣組成物施加到該藥錠 上來製成的。 包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑來製成的 -57- ⑧ (55) 1351285 A.包衣懸浮液 賦形劑： 巴西棕櫚躐 80 mg 蜂繼 3 5 mg 聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯 11 mg φ 羥丙基甲基纖維素 24 mg

純水 5 0 0 m L 該包衣層係使用如下方法來製備： 把巴西棕櫚蠟、蜂蠟、聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯 及羥丙基甲基纖維素加到60 °C的純水中且攪拌3小時。 在整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液需經過篩及攪拌。 把核錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下。藥錠 # 係使用典型的盤式塗覆法塗覆，直到已塗上所需份量的包 衣溶液（60 °C )爲止。然後讓藥錠冷卻且使用適當的容器 來收集。 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 希多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重3〇% (總固 體量）的包衣層。 B.含有里希多納特及EDTA之壓縮藥錠 把A部份製成的包衣懸浮液噴塗在含有 35 mg之里 -58 - ⑧ (56) 1351285 希多納特的藥錠上，每錠藥錠之總重量爲500 mg且含有 活性成份： 里希多納特鈉鹽 螯合劑： EDTA二鈉鹽 賦形劑： 微晶纖維素 噴乾之乳糖 羥乙酸澱粉鈉 硬脂酸鎂 35 mg 15 0 mg 5 0 mg 2 4 5 mg 1 5 mg 5 mg 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 讓里希多納特鈉鹽、EDTA二鈉鹽、微晶纖維素、噴 乾之乳糖及羥乙酸澱粉鈉通過碾製機且將其加到裝配有增 強桿之攪拌器中。啓動增強桿且把該混合物攪拌約10分 鐘。把硬脂酸及硬脂酸鎂過篩且加到攪拌器中。關閉增強 桿且把混合物再攪拌約3分鐘。使用適當的壓錠機把混合 物壓製成藥錠。

實施例IX 含有愛倫多納特及酒石酸且由細菌性酶類觸發釋放之錠劑 -59- (57) 1351285 含有愛倫多納特及酒石酸且由細菌性酶類觸發釋放之 錠劑係藉由製備一種藥錠混合物且將其壓製成錠劑來製成 的。 A_含有愛倫多納特及酒石酸之壓縮藥錠 藥錠中含有70 ] mg之愛倫多納特且每錠藥錠之總重量 爲680 mg且含有： 活性成份： 愛倫多納特鈉鹽 70.0 mg* 賦形劑： 瓜爾膠 3 0 0.0 mg 羥丙基甲基纖維素 5 0.0 mg 酒石酸 2 5 0.0 mg 硬脂酸 10 mg

此份量係以愛倫多納特無水三水合物爲基礎計算出 來的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 讓愛倫多納特鈉鹽、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素及酒 石酸通過碾製機且將其加到裝配有增強桿之攪拌器中。啓 動增強桿且把該混合物攪拌約1 〇分鐘。在旋轉式壓錠機 中把混合物壓製成小塊。讓小塊通過碾製機且收集起來。 把硬脂酸加到攪拌器中且再攪拌約3分鐘。使用適當的壓 錠機把混合物壓製成藥錠》 -60- (58) 1351285 採用實施例VI同樣的塗覆方法把該實施例所述之包 衣層塗覆到此壓縮藥錠上。

實施例X 含有愛倫多納特及EDT A且塗有腸溶性包衣之錠劑 含有愛倫多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑可 藉著製備包衣組成物及含有愛倫多納特及EDTA之壓縮藥 φ 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗漆形式來製備： A.腸溶性包衣懸浮液 賦形劑=

EudragitL30D-55® (濕重） 120mg (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt 公 # 司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 10 mg 滑石 1 0 mg 紅色氧化鐵 0.0 1 m g 消瘡淨乳液 0.8 mg » 純水 1 0 0 m g 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 把滑石及紅色氧化鐵加到一部份的純水中且攪拌到均 -61 - (59) 1351285 : 勻爲止》在連續攪拌下加入三乙基檸檬酸鹽及消瘡淨乳液 / 。然後讓製成的色素懸浮液過篩或通過適當的碾製機把凝 集物壓碎。把Eudragit L 30 D-55過篩，然後加到適當的 容器中且用一部份的純水來稀釋。然後把色素懸浮液加到 稀釋的Eudragit懸浮液中且攪拌到均勻爲止。 在適當的塗覆盤中把含有愛倫多納特及EDTA且用如 下方法製成之壓縮藥錠（10公斤）加溫到約30-35 °C。 φ 把腸溶性包衣的懸浮液以每分鐘約30公克的速度來噴塗 到藥錠上。當噴塗循環完成後，讓溫度降下來且把藥錠移 出且於3 0 — 3 5 °C下乾燥約1個小時。 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有愛 倫多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重19% (總固 體量）的包衣層。 B·含有愛倫多納特及EDTA之壓縮藥錠 φ 把A部份製成的腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有70 mg 之愛倫多納特的藥錠上，每錠藥錠之總重量爲300 mg且 含有： 活性成份： 愛倫多納特鈉鹽 70 mg· ' 螯合劑： EDTA 二鈉鹽 100 mg 賦形劑： 微晶纖維素 l]9.5mg -62- ⑧ (60) 1351285 / 克羅斯帕米同 9mg / 硬脂酸鎂 】.5mg •此份量係以愛倫多納酸爲基礎計算出來的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 該藥錠係把愛倫多納特活性成份、EDTA及1/2的 微晶纖維素過篩後加到雙外罩攪拌機中製成的。把混合物 φ 攪拌到均勻爲止。然後加入1/2的硬脂酸鎂且再進一步 地攪拌。然後混合物用輥輪壓緊且碾壓。加入剩下的微晶 纖維素及克羅斯帕米同且攪拌到均勻爲止。再加入剩下的 硬脂酸鎂且一直攪拌直到混合物具有適當的潤滑性爲止。 使用適當的旋轉式壓錠機把混合物壓製成藥錠。

實施例XI 含有艾本多納特及檸檬酸且塗有腸溶性包衣之錠劑 # 含有艾本多納特及檸檬酸且塗有腸溶性包衣之錠劑可 藉著製備包衣組成物及含有艾本多納特及檸檬酸之壓縮藥 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗漆形式來製備： A .腸溶性包衣懸浮液 賦形劑： 240 mg

Eudragit L 30 D-55® (濕重） (61) 1351285 (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG，Darmstadt 公 司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 20 η ig 滑石 10 η ig 二氧化鈦 1.0 mg 消瘡淨乳液 1.6 mg 純水 250 mg 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 把滑石及二氧化鈦加到一部份的純水中且攪拌到均勻 爲止。在連續攪拌下加入三乙基檸檬酸鹽及消瘡淨乳液。 然後讓製成的色素懸浮液過篩或通過適當的碾製機把凝集 物壓碎。把Eudragit L 30 D-55過篩，然後加到適當的容 器中且用一部份的純水來稀釋。然後把色素懸浮液加到稀 釋的Eudragit懸浮液中且攪拌到均勻爲止。 φ 在適當的塗覆盤中把含有艾本多納特及檸檬酸且用如 下方法製成之壓縮藥錠（1 〇公斤）加溫到約3 0 — 3 5 °C。 把腸溶性包衣的懸浮液以每分鐘約3 0公克的速度來噴塗 到藥錠上。當噴塗循環完成後，讓溫度降下來且把藥錠移 出且於3 0 - 3 5 °C下乾燥約1個小時。 * 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有艾 本多納特及檸檬酸之壓縮藥錠上以提供增重17% (總@ 體量）的包衣層。 -64 - (62) 1351285 Β·含有艾本多納特及檸檬酸之壓縮藥錠 把Α部份製成的腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有1〇〇 mg之艾本多納特的藥錠上，每錠藥錠之總重量爲6〇 〇 mg 且含有： 活性成份： 艾本多納特鈉鹽 100 mg* 螯合劑： 檸檬酸 3 5 0 mg 賦形劑： 微晶纖維素 132.0m 克羅斯帕米同 15.0 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg

此份量係以艾本多納酸爲基礎計算出來的。 具有前文所述組成之藥錠係依如下方法來製備： 該藥錠係把艾本多納特活性成份、檸檬酸及1/2的 微晶纖維素過篩後加到雙外罩攪拌機中製成的。把混合物 攪拌到均勻爲止。然後加入1/2的硬脂酸鎂且再進一步 地攪拌。然後混合物用輥輪壓緊且碾壓。加入剩下的微晶 纖維素及克羅斯帕米同且攪拌到均勻爲止。再加入剩下的 硬脂酸鎂且一直攪拌直到混合物具有適當的潤滑性爲止。 使用適當的旋轉式壓錠機把混合物壓製成藥錠。 實施例X Π -65- (63) 1351285 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之銳劑可 藉著製備包衣組成物及含有里希多納特及EDTA之壓縮藥 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗_形式來製備： A.腸溶性包衣懸浮液 賦形劑：

Eudragit S 1 00® (乾重） 12.9 mg (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG，Darmstadt 公 司所製造） 酞酸二丁酯 2.59 mg 滑石 3.54 mg 紅色氧化鐵 1.37 mg 異丙醇 110.7 mg 丙酮 2 4.74 mg 純水 3.1 mg

該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 把純水、約80%異丙醇及Eudragit S 100合倂且攪拌 成溶液。在攪拌至少60分鐘以後’於攪拌下加入丙酮、 酸二丁酯及剩下的異丙醇。在剩下的製程中持續地攪拌 。把氧化鐵及滑石加到溶液中且由此製成的懸浮液至少要 -66 - ⑧ (64) 1351285 再攪拌1小時。包衣溶液在用於塗覆前至少要先攪拌]小 時。把核錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下》 藥錠係使用典型的盤式塗覆法來塗覆直到已塗上所需份量 的包衣溶液爲止。然後讓藥錠冷卻且使用適當的容器收集 起來。 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 希多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重8.5% (總固 體量）的包衣層。 B.含有里希多納特及EDTA之壓縮藥錠

把A部份製得的腸包衣懸浮液噴塗在依照實施例IB 之方法所製成、含有35 mg里希多納特之藥錠上，每錠藥 錠之總重量爲240 mg。 實施例XIII Φ 含塗有腸溶性包衣層之小珠之膠囊 含塗有腸溶性包衣層之小珠之膠囊係藉著先製備腸溶 性包衣之小珠，然後將其裝入一種明膠膠囊之中來製成的 。該小珠係由惰性糖球所組成，其上塗有一層根據如下A 部份的方法所製造且含有里希多納特及EDTA之聚合物膜 ' 。然後該小珠會使用如下B部份所描述的方法來塗上腸溶 性包衣。 A.塗有里希多納特-及EDTA·包衣之小珠 (65) 1351285 mg/膠囊 30* 100 15.6 25 2.5 700 . 成份 - 里希多納特鈉鹽 f· EDTA二鈉鹽 糖球，20-2 5篩目 羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇335 純水 •此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 把純水加熱且緩緩加入羥丙基甲基纖維素。當羥丙基 甲基纖維素分散以後，加入聚乙二醇且讓溶液冷卻到3 0 °C或更低。讓里希多納特及EDT A通過碾製機，若需要如 此處理即可碾碎任何存在的凝集物，然後將其與聚合物溶 液一起攪拌到均勻爲止。 φ 於適當的塗覆管柱中，把糖球加溫到約3 5 °C且然後 把如上方法製成的里希多納特及EDTA包衣懸浮液噴塗在 小珠上以提供相對於小珠增重1 3 6 %之包衣層。當噴塗循 環完成後，關掉空氣且讓小珠冷卻到室溫。 B.塗有腸溶性包衣之小珠 成份 mg/膠囊 塗有里希多納特鈉鹽-及EDTA-之小珠 2 73.1 (以A部份之方法製備） -68- ⑧ (66) 1351285

Eudragit L 30 D-55 ® 1 06 滑石 USP 16.9 檸檬酸三乙酯NF 3.2 消瘡淨乳液USP 2.1 黃色氧化鐵NF 0.04 純水 2 2 5 φ 把滑石及黃色氧化鐵加到一部份水中且攪拌到均勻爲 止。在連續攪拌下加入檸檬酸三乙酯及消瘡淨乳液。讓製 成的懸浮液過篩或通過適當的碾製機以壓碎凝集物。把 Eudragit L 30 D-55 ®過篩且加到適當的容器中，然後用 一部份純水稀釋。然後把色素懸浮液加到已稀釋的 Eudragit懸浮液中且繼續攪拌^ 於適當的塗覆管柱中，把塗有里希多納特-及EDT A -之小珠加溫到適當的溫度。把具有B部份所述之組成的 φ 腸溶性包衣懸浮液噴塗在小珠上。當噴塗循環完成後，關 閉空氣。在包入膠囊之前，已塗覆之小珠必需先在25 -3 〇°C下儲存至少12小時。使用適當的膠囊裝塡機來把該 等小珠裝到硬殼的明膠膠囊中。

實施例XIV 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之旋劑 含有里希多納特及EDT A且塗有腸溶性包衣之錠劑可 藉著製備包衣組成物及含有里希多納特及EDTA之壓縮藥 -69- (67) 1351285 錠，然後把該包衣組成物施加到該藥錠上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每錠含有如下份量之賦形劑的 塗漆形式來製備： A.腸溶性包衣懸浮液 成份：

Eudragit L 30 D-55® (濕重） 47.8 r ng (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. KG，Darmstadt 公 司所製造） 三乙基檸檬酸鹽 2.15 r ng 滑石 7.17 n ng 紅色氧化鐵 0.07 r ng 消瘡淨乳液（3 0 % ) 0.1 4 r ng 聚山梨酸酯 80 0.14 n ng 純水 102.6 mg 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 色素懸浮液係把聚山梨酸酯80，硏磨過的氧化鐵及 滑石加到約三分之二的純水中攪拌製成。該懸浮液至少要 攪拌兩小時。把30%消瘡淨乳液及剩下的水加到色素懸 浮液中且攪拌至少45分鐘。把Eudragit L 30 D-55 ®溶 液及檸檬酸三乙酯合倂在一起且攪拌至少45分鐘。然後 把色素懸浮液加到Eudragit溶液中且再攪拌30到60分鐘 。在整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液需經過篩及攪拌 -70- ⑧ (68) 1351285 .’ 。把核錠移到塗覆盤上且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下。藥 • 錠係使用典型的盤式塗覆法來塗覆直到已塗上所需份量的 包衣溶液爲止。然後讓藥錠冷卻且使用適當的容器來收集 〇 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 希多納特及EDTA之壓縮藥錠上以提供增重10% (總固 體量）的包衣層。 φ 把A部份製成之腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有35 mg 里希多納特之藥錠上，該藥錠之總重量爲240 mg且係採 用實施例IB的方法來製成的。

實施例XV 含有里希多納特及EDTA二鈉鹽且塗有腸溶性包衣之軟明 膠囊 含有里希多納特及EDTA二鈉鹽且塗有腸溶性包衣之 # 軟明膠囊劑可藉著製備包衣組成物及含有里希多納特及 EDTA之軟明膠囊，然後把該包衣組成物施加到該軟明膠 囊上來製成。 腸溶性包衣組成物係以每膠囊含有如下份量之賦形劑 的塗漆形式來製備= A.腸溶性包衣懸浮液 成份= 2 0 0.0 mg

Eudragit L 30 D-55® (濕重） (69) 1351285 (由德國的 Rohm Pharma GmbH and Co. 司所製造） KG, Darmstadt 公 酞酸二丁酯 10.0 mg 滑石 30.0 mg 紅色氧化鐵 0.25 mg 消瘡淨乳液（30% ) 0.5 0 mg 聚山梨酸酯 80 0.50 mg 純水 3 5 0 η

該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： 色素懸浮液係把聚山梨酸酯80，硏磨過的氧化鐵及 滑石加到約三分之二的純水中攪拌製成。該懸浮液至少要 攪拌兩小時。把3 0 %消瘡淨乳液及剩下的水加到色素懸 浮液中且攪拌至少45分鐘。把Eudragit L 30 D-55 ®溶 液及二丁基酞酸鹽合倂在一起且攪拌至少45分鐘。然後 把色素懸浮液加到Eudragit溶液中且再攪拌30到60分鐘 。在整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液需經過篩及攪拌 。把軟明膠囊移到塗覆盤上且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下 。該軟明膠囊係使用典型的盤式塗覆法來塗覆直到已塗上 所需份量的包衣溶液爲止。然後讓膠囊冷卻且使用適當的 容器來收集。 把如上組成物噴塗在用如下B部份方法製成、含有里 希多納特及EDTA之軟明膠囊上以提供增重1% (總固體 量）的包衣層。 ⑧ (70) 1351285 B.含有里希多納特及EDTA之軟明膠囊 把A部份製成之腸溶性包衣懸浮液噴塗在含有50 mg 里希多納特之軟明膠囊上，各膠囊之總重量爲764 mg且 含有= 塡料組成 里希多納特鈉鹽 50 mg’ 油醯基Macrogol-6甘油醋 370mg 膠態二氧化矽 5 mg EDTA 二鈉鹽 125mg 總重 5 5 0 m g 膠囊殼組成 明膠 I 2 3.4 m g 甘油酯 44.1 mg φ 無水化液態山梨醇 2 7.1 m g (特殊山梨醇，76% ) 純水 1 7.1 m g 二氧化鈦 1 . 0 m g FD&C 紅色 40 號，E129 0.9 6 mg FD&C 藍色 1 號，El 3 3 0.30 mg 總重 2 1 4 m g 膠囊總重量 7 6 4 m g (71) 1351285 / '此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 - 的。 具有如上組成之軟明膠囊係如依下所述方法來製成的 把油醯基Macrogol-6甘油酯加到裝有頂端攪拌器之 懸浮液液槽中。讓里希多納特鈉鹽、EDTA二鈉鹽、膠態 二氧化矽通過碾製機且於連續攪拌下加入油醯基 φ Macrogol-6甘油酯。把混合物攪拌約60分鐘。然後讓混 合物脫氣且準備裝塡到膠囊中。於攪拌下，把甘油、特殊 山梨醇及純水於加熱過的真空槽中合併在一起。加熱直到 溫度達到至少80°C，然後加入明膠且攪拌75分鐘。檢査 凝膠塊中的顆粒是否已完全溶解掉。若有需要，則再繼續 加熱及攪拌直到無法用眼睛看到未溶解的顆粒爲止。讓凝 膠塊脫氣，然後在連續攪拌下加入二氧化鈦、FD&C紅色 40號及FD&C藍色〗號。把凝膠塊排放到已加熱的置膠 φ 槽中以供後續的加工步驟處理。然後用軟明膠囊裝塡機把

塡料裝塡到軟明膠囊中。 實施例X VI 塗有腸溶性包衣且於空腸釋出檸檬酸及於升結腸釋出里希 多納特之錠劑 於本實施例中，於一包衣層中含有里希多納特鈉鹽及 於另一包衣層中含有檸檬酸之塗有腸溶性包衣層之錠劑係 設計成可於空腸釋出檸檬酸及於升結腸釋出里希多納特。 ⑧ (72) 1351285 該錠劑係根據如下所述方法來製成的： 活性層 mg/錠劑 5 0 mg* 10 0 mg 90 mg 5 0 mg 10 mg 60 mg 成份 里希多鈉特鈉鹽 羥丙基甲基纖維素 澱粉1500 微晶纖維素 硬脂酸 純水 此份量係以里希多納特無水單鈉鹽爲基礎計算出來 的。 把里希多納特鈉鹽、羥丙基甲基纖維素、澱粉15〇〇 及微晶纖維素之混合物置於高剪切力攪拌機中加入純水以 進行濕式製粒。然後把所製顆粒過篩且於3 0 °C下乾燥1 2 # 小時。然後加入硬脂酸並於低剪切力攪拌機中攪拌到均勻 爲止’把所製顆粒排放到纖維製鼓狀筒中。 檸檬酸層 成份 mg/錠劑 檸檬酸 1 50 mg 水狀乳糖 1 0 0 m g 聚乙烯吡咯啶酮 1 〇 m g 微晶纖維素 5 0 m g 硬脂酸 10 mg ⑧ (73) 1351285 純水 6 5 m g 把檸檬酸、乳糖、聚乙烯吡咯啶酮及微晶纖維素之混 合物置於高剪切力攪拌機中加入純水進行濕式製粒。然後 把所製顆粒過篩且於3 0°C下乾燥1 2小時。然後加入硬脂 酸並於低剪切力攪拌機中攪拌到均勻爲止，且把所製顆粒 排放到纖維製鼓狀筒中。在薄層壓錠機中將其壓製成重量 620 mg之旋劑。 每顆錠劑之腸溶性包衣具有如下組成： 成份 m g /旋劑

Eudragit L 100 ® 62 三乙基檸檬酸鹽 12.5 異丙醇 600 純水 ]0 0 φ 於連續攪拌下把檸檬酸三乙酯加到純水及異丙醇中。

同樣於連續攪拌下加入Eudragit L 100 ®。於適當的塗覆 盤中，把一層含有里希多納特及另一層具有檸檬酸之層狀 壓縮錠加溫到約3 0 - 3 5 °C。把腸溶性包衣懸浮液以約5 0 克/分鐘的速度噴塗在藥錠上。當噴塗循環完成後，讓溫 度降低且取出錠劑並於3 0 — 3 5 °C下乾燥約1小時。 實施例XVII 一名經診斷罹患停經後骨質疏鬆症之65公斤重婦女 -76- ⑧ (74) 1351285 / 係以每週投藥一次的方式服用實施例1製成之塗有腸溶性 • 包衣之口服劑量型，該劑量型含有35 mg里希多納特及 ]00 mg EDTA二鈉鹽。該名患者係每週服用一次且與早餐 —起服用本發明之口服劑量型。在兩年後進行的腸骨 之 骨骼活組織檢查結果在與她的基線活組織檢査的結果比較 後’顯示在重新測定的骨骼單元中患者骨壁的平均厚度已 提高了。

實施例XVIII 一名經診斷罹患前列腺癌及高骨質代謝症之7 0公斤 重男子係以每週投藥一次的方式服用實施例1製成之塗有 腸溶性包衣之口服劑量型，該劑量型含有3 5 mg里希多納 特及150 mg檸檬酸。該名患者係每週服用一次該口服劑 量型且係於臨睡前服用。該名患者並沒有感受到有上消化 道的刺激感或不舒適感。

實施例XIX 進行一項隨機化、公開標示、單一劑量、單一硏究中 心、8組治療組、平行群組之硏究，以比較空腹或與食物 一起服用服用立釋型里希多鈉特鈉鹽旋劑、及空腹服用把 里希多納特鈉鹽及EDTA運送到下消化道不同部位之錠劑 時藥物的口服吸收率。此硏究總共觀察患者72小時。 -77- (75) 1351285 下券jg對治療群組Α·Η的投藥方法： 治療組 患者 數目 劑量 運送地/狀態 A 10 3 5 m g里希多納特鈉鹽錄劑 胃/空腹 B 10 35 mg里希多納特納鹽+1〇〇 mg EDTA二鈉鹽 空腸/空腹 C 10 35 mg里希多納特納鹽+1〇〇 mg EDTA二鈉鹽 空腸/食物 D 10 35 mg里希多納特鈉鹽+100 mg EDTA二鈉鹽 小腸末端之迴 腸/空腹 E 10 35 mg里希多納特鈉鹽+100 mg EDTA二鈉鹽 小腸末端之迴 腸/食物 F 10 35 mg里希多納特鈉鹽+100 mg EDTA二鈉鹽 升結腸/空腹 G 10 35 mg里希多納特鈉鹽+100 mg EDTA二鈉鹽 升結腸/食物 Η 10 35 mg里希多納特鈉鹽+100 mg EDTA二鈉鹽 降結腸/空腹

在空腹投藥時，患者係禁食隔夜且在早晨服藥。患者 會保持空腹直到藥物已在特定部位被釋放出來爲止。 在與食物一起投藥時（治療組c、Ε及G )，患者會 先食用一份簡單的早餐且於約3小時後再服用硏究藥物。 在硏究藥物剛剛通過胃以後，患者會立刻食用—份早餐。 -78- ⑧ (76) 1351285 患者會保持禁食直到2小時以後、藥物已在特定部位被釋 出爲止。 與食物一起服用及空腹服用情況下不同部位釋放之藥物在 尿液中的回收率 _ 藥物釋放部位 與食物一起服用時之尿液回收率（％劑量）/ 空腹時之尿液回收率（％劑量） 空腸 0.959 迴腸 1.13 1 升結腸 1.560

比値接近1顯示不論是否服用食物，藥物的吸收率是 相同的。

實施例XX 含有里希多納特及EDTA且塗有腸溶性包衣之錠劑 Φ 含有里希多納特且塗有腸溶性包衣之錠劑係使用實施 例I所述之同樣方法來製備的。包衣製劑係依如下所述來 製備》 A.腸溶性包衣懸浮液 成份= 5 7.6 mg 17.3 mg 0.86 mg

Eudragit FS30D (濕重） Eudragit FS30D (乾重） 三乙基檸檬酸鹽 -79 - ⑧ (77) 1351285 滑石 5.18ι mg 紅色氧化鐵 0.07 1 mg 消瘡淨乳液 (30% ) 0.2 1 1 ng 聚山梨酸酯 80 0.55 1 mg 純水 160.1 m 該腸溶性包衣層係使用如下方法來製備： φ 色素懸浮液係把聚山梨酸酯80，硏磨過的氧化鐵及 滑石加到約三分之二的純水中攪拌製成。該懸浮液至少要 攪拌兩小時。把3 0 %消瘡淨乳液及剩下的水加到色素懸 浮液中且攪拌至少45分鐘。把Eudragit FS30D溶液及三 乙基檸檬酸鹽合倂在~起且攪拌至少45分鐘。然後把色 素懸浮液加到Eudragit溶液中且再攪拌30到60分鐘。在 整個塗覆製程中所採用的包衣懸浮液需經過篩及攪拌。 把如實施例所述之里希多納特壓縮藥錠移到塗覆盤上 φ 且在預熱時偶爾輕輕搖晃一下。該壓縮藥錠係使用典型的 盤式塗覆法來塗上該腸溶性包衣懸浮液，直到已塗上所需 份量的包衣溶液爲止。 在各相關部份所引用之所有文獻倂此以爲參考；任何 文獻之引用不應視爲可侵入本發明權利之許可，即使其爲 本發明之先前技術。 雖然本發明在此顯示許多特定的具體例，不過明顯地 熟悉此技術之人士可在不悖離本發明之精神及範圍下進行 多種其它的改變及修正。因此在後附之申請專利範圍中意 ⑧ -80- (78)1351285 圖包括所有此等包括在本發明範圍內之改變及修正。

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Claims (1)

1351285 附件5卜：第094112107號申請專利範圍修正本 申請專利範圍 I民國汐〇年:既“正 1.—種藥學上有效吸收之口服劑量型，其含有· (a)約1 mg到約500 mg之雙膦酸鹽， A 1糸選目里 希多納特（risedronate )與其酸類、鹽類、及酸類 (b )約1 〇 mg到約5 00 mg之乙二胺四醋酸 )或其鹽類；及 (EDTA (c)—種能把該雙膦酸鹽及EDTA蓮^ 的延遲釋放機制。 2 -如申請專利$E圍第1項之口服劑量开u 合劑爲乙二胺四醋酸（EDTA )二鈉。 3 .如申請專利範圍第1項之口服劑囊_ 遲釋放裝置係選自以pH觸發之運送系統、 X袖菌性_銀 觸發之運送系統、與時間相關之運送系統及 一、钽合。 4 ·如申請專利範圍第3項之口服劑量洲 遲釋放裝置爲以pH觸發之運送系統。 5 ·如申請專利範圍第4項之口服劑量製 觸發之該運送系統含有一層腸溶性包衣塗層。 6 _如申請專利範圍第1項之口服劑最 10 mg到約200 mg之里希多納特鈉。 7.如申請專利範圍第6項之口服劑襲_ 消化道 其中該螯 其中的延 其中該延 其中以pH 其含有約 75 mg到約2 50 mg之EDTA，其中該EDTa ’其含有約 ε〇τα 二鈉 1351285 8. 如申請專利範圍第1項之口服劑量型，其含有： (〇約1 mg到約50〇 mg之里希多納特鈉； (b) 約75 mg到約250 mg之EDTA二鈉；及 (c) —種能使得里希多納特鈉及EDTA二鈉於哺乳 動物之下消化道釋出之腸溶性包衣塗層做爲該延遲釋放機 制。 9. 如申請專利範圍第8項之口服劑量型，其含有約 10mg到約50 mg之里希多納特鈉。 _ 1 0.如申請專利範圍第9項之口服劑量型，其含有約 1 〇〇mg 之 EDTA 二鈉。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之口服劑量型，其含有 約3 5 m g之里希多納特鈉。 1 2，如申請專利範圍第1 1項之口服劑量型，其中該 腸溶性包衣塗層爲甲基丙烯酸共聚物。 13.如申請專利範圍第8項之口服劑量型，其含有約 5 0 m g到約2 0 0 m g之里希多納特鈉。 0 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之口服劑量型，其含有 約 lOOmg 之 EDTA 二鈉。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之口服劑量型，其含有 約1 5 0 m g之里希多納特鈉。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之口服劑量型，其中該 腸溶性包衣塗層爲甲基丙烯酸共聚物。 1 7. —種如申請專利範圍第8項之口服劑量型的應用 ，其係用於製造治療選自下列之疾病的藥物：骨質疏鬆症 -2- S 1351285 i 、佩吉氏（Paget's )骨病、副甲狀腺機能亢進、惡性高鈣 血症及溶骨性骨質轉移》 18. 如申請專利範圍第17項的應用，其中該疾病爲 骨質疏鬆症。 19. 如申請專利範圍第1 7項的應用，其中該口服劑 量型係根據連續的投藥計劃採用每天、每週、每個月三次 、每個月兩次或每個月一次的投藥間隔來投藥。 2 0.如申請專利範圍第1 9項的應用，其中該口服劑 量型係採用每週一次的方式投藥。 2 1 · —種用於治療骨質疏鬆症之醫藥組成物，包含安 全有效份量之如申請專利範圍第11項之口服劑量型。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其中該 口服劑量型係伴隨著食物或不伴隨食物的方式投藥。 23. —種用於治療骨質疏鬆症之醫藥組成物，包含安 全有效份量之如申請專利範圍第1 5項之口服劑量型。 24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該口 服劑量型係伴隨著食物或不伴隨食物的方式投藥。 -3-