MXPA06013575A

MXPA06013575A - Forma enterica de dosificacion solida por via oral de bifosfonato que contiene un agente quelante.

Info

Publication number: MXPA06013575A
Application number: MXPA06013575A
Authority: MX
Inventors: Richard John Dansereau; David Ernest Burgio Jr
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-04-14
Publication date: 2007-02-08
Also published as: EP1753395A2; ES2921364T3; HUE059143T2; KR20080083068A; DK1753395T3; TW201138783A; AR098686A2; RS51562B; MY144704A; HK1161130A1; AU2008202652A1; DE602005022578D1; SI1753395T1; NZ551118A; PT1753395E; TW200607514A; ES2921141T3; AU2008202652B2; PE20060256A1; NZ587774A

Abstract

Las formas de dosificacion por via oral de un bifosfonato, compuestas de una cantidad segura y eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un bifosfonato, un agente quelante y los medios para liberar el bifosfonato y el agente quelante en forma retardada en el tracto gastrointestinal inferior suministran la composicion farmaceutica al tracto gastrointestinal inferior del mamifero y la absorcion farmaceuticamente eficaz del bifosfonato con alimentos o bebidas o en ayunas; la presente invencion practicamente mitiga la interaccion entre los bifosfonatos y los alimentos o bebidas; esa interaccion hace que el ingrediente activo del bifosfonato no este disponible para la absorcion; por consiguiente, la forma de dosificacion por via oral obtenida puede administrarse con alimentos o en ayunas; ademas, la presente invencion suministra el bifosfonato y del agente quelante al tracto GI inferior, practicamente aliviando la irritacion del tracto GI superior asociada a las terapias con bifosfonato; estos beneficios simplifican los regimenes de tratamiento que antes eran complejos y permiten que el paciente cumpla adecuadamente con las terapias con bifosfonato.

Description

FORMA ENTÉRICA DE DOSIFICACIÓN SOLIDA POR VIA ORAL DE BIFOSFONATO QUE CONTIENE UN AGENTE QUELANTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosificación por vía oral de un bifosfonato que comprenden una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende un bifosfonato, un agente quelante para permitir la administración del ingrediente activo del bifosfonato con alimentos o bebidas, los medios para liberar el bifosfonato y el agente quelante en forma retardada en el tracto gastrointestinal inferior, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación por vía oral de la invención suministran la composición farmacéutica al tracto gastrointestinal inferior del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del bifosfonato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato; el método comprende la administración de la forma de dosificación por vía oral descrita en la presente a un ser humano u otro mamífero que necesita de ella.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los bifosfonatos se desarrollaron primero para formar complejos de calcio en agua dura con el objeto de mejorar el desempeño detergente. Se ha encontrado que los bifosfonatos son útiles para tratar y prevenir enfermedades o condiciones caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y del fosfato.

Esas condiciones pueden dividirse en dos categorías amplias: 1. Condiciones caracterizadas por la movilización anómala del calcio y del fosfato que deriva en una pérdida ósea general o específica o en niveles de calcio y fosfato excesivamente altos en los fluidos corporales. Algunas veces esas condiciones se mencionan aquí como desmineralización patológica del tejido duro. 2. Condiciones que causan el depósito anómalo del calcio y del fosfato en el cuerpo o se derivan de dicho depósito. Algunas veces estas condiciones se mencionan aquí como calcificaciones patológicas. La primera categoría incluye la osteoporosis, una condición en la cual se pierde el tejido duro de los huesos en forma desproporcionada con relación al desarrollo del tejido duro nuevo. Se pierde una cantidad esencial del hueso esponjoso y los espacios de la médula y los huesos se agrandan reduciendo la resistencia del hueso esponjoso. El hueso también se torna menos denso y más frágil. La osteoporosis puede subclasificarse en senil, inducida por fármacos (por ejemplo, adrenocorticoide, como puede suceder cuando se aplica una terapia con esferoides), inducida por enfermedades (por ejemplo, artrítica y tumoral), etc.; sin embargo, las manifestaciones son similares. Otra condición incluida en la primera categoría es la enfermedad de Paget (osteítis deformans). En esta enfermedad, el hueso normal se desintegra y es reemplazado en forma desordenada por tejido blando y con pocos minerales de modo que el hueso se deforma como resultado de la presión ejercida por el peso, especialmente en la tibia y el fémur. En esta primera categoría también se incluyen las siguientes condiciones: hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad y metástasis ósea osteolítica. La segunda categoría se refiere a las condiciones resultantes del depósito anómalo de calcio y fosfato e incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras condiciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado a depositar fosfatos de calcio. Los bifosfonatos tienden a inhibir la resorción del tejido óseo y esto es beneficioso para los pacientes que padecen una pérdida ósea excesiva. Sin embargo, muchos de los primeros bifosfonatos tales como ácido etano-1 ,1-difosfónico (EHDP), ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico (APD) y ácido diclorometano difosfónico (CI2MDP) tienden a inhibir la mineralízación ósea cuando se administran en dosificaciones altas. A pesar de que existen bifosfonatos con una mayor potencia biológica que pueden administrarse en dosificaciones menores (como ácido 1-hidroxí-2-(3-piridinil)-etiliden-1 ,1- bifosfónico (risedronato), alendronato, ibandronato y zoledronato), la administración de bifosfonatos por vía oral muchas veces produce quejas de los pacientes poco tiempo después de la dosificación. Los pacientes generalmente manifiestan sentir acidez, acidez esofágica, dolor y/o dificultad al tragar y/o dolor detrás del esternón y/o en medio de éste. Hipotéticamente, el malestar se produce cuando la tableta de bifosfonato se adhiere a los tejidos epiteliales y mucosos y los irrita. Para evitar la irritación del tracto gastrointestinal superior se instruye a los pacientes tratados con dosis de bifosfonatos por vía oral a ingerir su medicamento junto con un vaso lleno de agua y a permanecer de pie por al menos treinta minutos después de la ingestión. Se sabe que las dosis de bífosfonatos administradas por vía oral no se absorben adecuadamente (menos de 1 % de la dosis administrada por vía oral) en el tracto gastrointestinal (Gl, por sus siglas en inglés). Véase Ezra y col., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000). Se han sugerido diversos métodos para aumentar la absorción de los bífosfonatos administrados por vía oral en todo el tracto Gl. Estos métodos incluyen la modificación de las propiedades de permeabilidad de la mucosa intestinal (por ejemplo, a través del uso de potenciadores de absorción) o la alteración de las propiedades físicas o químicas de los compuestos de bifosfonato (por ejemplo, a través de profármacos). Mientras que el uso de potenciadores de absorción tales como el ácido etilendiaminotetracétíco (EDTA) que aumentan la permeabilidad intestinal cuando se administran en dosis altas se ha propuesto como un medio para aumentar la absorción de bifosfonatos administrados por vía oral, la aplicabilidad del EDTA como agente farmacoterapéutico en humanos se ha considerado como "imposible" en vista de los efectos del EDTA sobre la integridad de la mucosa. Ezra y col., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000). En otros casos se ha determinado que la cantidad alta de EDTA necesaria para aumentar la absorción en el Gl excluiría el uso del agente en las terapias de administración de bifosfonato por vía oral. Véase Janner y col., Calcif. Tissue Int. 49: 280-83 (1991 ). Mientras que el sitio principal de absorción del bifosfonato es el intestino delgado, los bífosfonatos tales como el risedronato se absorben de manera similar en todo el Intestino delgado independientemente del lugar en donde se suministró. Véase Mitchell y col., Pharm Res., Vol. 15, núm. 2: 228-232 (1998). Por consiguiente, el suministro del bifosfonato solamente al intestino delgado no aumentaría su absorción o eficacia. Sin embargo, otros han intentado aumentar la absorción de bífosfonatos incrementando la permeabilidad de la mucosa intestinal a través del suministro de micropartículas de agentes quelantes y bifosfonato al sitio reportado de absorción (BR2001 -006601 ). Algunas entidades reguladoras han aprobado el uso de bifosfonatos como risedronato y alendronato para tratar eficazmente diversas patologías óseas. Sin embargo, las interacciones entre los bifosfonatos y los alimentos y minerales (especialmente cationes como alimentos o suplementos que contienen calcio, magnesio, aluminio y hierro) reducen la cantidad de bifosfonato que puede ser absorbido. Por ejemplo, en Mitchell y col. Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), se demostró que al administrar risedronato dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de una comida se redujo la cantidad absorbida en un 50 % en comparación con la administración en ayunas. Para reducir este efecto producido por los alimentos, en la etiqueta de los productos de bifosfonato para administrar por vía oral se indica a los pacientes que deben tomar su medicamento al menos treinta minutos, o en el caso del ibandronato, sesenta minutos, antes de la primera comida del día y también a tomar sus suplementos de calcio en otro momento del día o en un día en el cual no toman una dosis de bifosfonato por vía oral. Estas instrucciones relativas a la dosificación pueden parecer complejas e incómodas para el paciente y por ello, probablemente no cumpla el tratamiento en la forma correcta. Existe una necesidad continua de desarrollar una forma de dosificación por vía oral de un bifosfonato que pueda tomarse solo o con alimentos o bebidas (es decir, cuya absorción sea farmacéuticamente eficaz independientemente de la ingesta de alimentos o bebidas) según la preferencia del paciente y que no produzca irritación del tracto gastrointestinal superior. Se ha encontrado que una composición farmacéutica que comprende un bifosfonato, una cantidad suficiente de agente quelante para ligar los iones y minerales en los alimentos y un medio para liberar el bifosfonato y el agente quelante en forma retardada en el tracto gastrointestinal inferior es útil para proporcionar una forma de dosificación por vía oral que suministre el bifosfonato al tracto gastrointestinal inferior con una absorción farmacéuticamente eficaz de éste cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. Las formas de dosificación por vía oral de la presente invención pueden administrarse con alimentos o bebidas o sin ellos, simplificando así el tratamiento con bifosfonato y permitiendo un mayor cumplimiento y comodidad para el paciente. Además, las formas de dosificación por vía oral de la invención permiten la liberación retardada del bifosfonato y del agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior y ello puede aliviar la irritación del tracto gastrointestinal superior experimentada cuando se administran otras formas de dosificación de bifosfonato por vía oral y la necesidad de permanecer de pie por treinta minutos después de la administración de la dosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación por vía oral de un ingrediente activo del bifosfonato que comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende: (a) Un bifosfonato; (b) de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un agente quelante; y (c) un mecanismo de liberación retardada para suministrar el bifosfonato y el agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior. Las formas de dosificación de la presente invención suministran el bifosfonato y el agente quelante al tracto gastrointestinal inferior del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del ingrediente activo del bifosfonato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos.

La presente invención prácticamente mitiga la interacción entre los bifosfonatos y los alimentos; esa interacción reduce la absorción del ingrediente activo del bifosfonato. Por consiguiente, la forma de dosificación por vía oral obtenida puede administrarse junto con alimentos o bebidas o sin ellos, simplificando así los regímenes de tratamiento complejos anteriores y permitiendo un mayor cumplimiento del paciente con las terapias con bifosfonato y por ende, un mejor tratamiento de su enfermedad. La invención también mitiga la irritación potencial del tracto gastrointestinal superior asociada con las formas de dosificación por vía oral de liberación inmediata de los bifosfonatos retardando la liberación del ingrediente activo del bifosfonato hasta que el bifosfonato y el agente quelante lleguen al tracto gastrointestinal inferior. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato; el método comprende la administración de la forma de dosificación por vía oral descrita en la presente a un ser humano u otro mamífero que necesita de ella. La invención también se refiere a un estuche que comprende una o más formas de dosificación por vía oral de la presente invención y a los medios para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y usos de términos Como se utiliza aquí, el término "bolo" significa que una cantidad importante de los bifosfonatos y/o el agente quelante se libera en el sitio de inicio/liberación. Como se utilizan aquí, los términos "continuo" o "continuamente" significan a intervalos regulares especificados. Por ejemplo, un programa continuo de conformidad con un régimen de dosificación de una vez a la semana significa que el activo se suministra una vez a la semana por un período no especificado o por el tiempo de tratamiento necesario. El término "nutriente", como se utiliza aquí, significa cualquier suplemento dietético o nutricional que incluye, pero no se limita a, vitaminas, minerales, aminoácidos, hierbas u otros productos botánicos, concentrados, metabolitos, constituyentes, extractos, o las combinaciones de éstos. Como se utiliza aquí, el término "composición farmacéutica" significa una forma de dosificación por vía oral compuesta de una cantidad segura y eficaz de un ingrediente activo del bifosfonato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo al menos un agente quelante. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente están compuestas de 0.5 % a 75 %, de preferencia de 1 % a 40 % de un ingrediente activo del bifosfonato y de 25 % a 99.5 %, de preferencia de 60 % a 99 % de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo al menos un agente quelante.

Como se utiliza aquí, el término "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de un compuesto o composición lo suficientemente alta como para modificar en forma positiva los síntomas y/o la condición a tratar, pero lo suficientemente reducida como para evitar efectos colaterales serios (en una proporción riesgo/beneficio razonable), dentro del marco del acertado juicio del médico. La cantidad segura y eficaz del ingrediente activo útil en el método de la presente invención variará en función de la condición específica que se trata, la edad y la condición física del paciente a tratar, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la clase de terapia simultánea, el ingrediente activo específico utilizado, los excipientes farmacéuticamente aceptables específicos utilizados y factores similares dentro del alcance del conocimiento y la experiencia del médico que atiende al paciente. El término "liberación prolongada" significa que el bifosfonato y/o agente quelante prácticamente no se libera en el sitio de inicio, pero continúa liberándose desde el sitio de inicio al resto del tracto Gl. Como se utiliza aquí, el término "absorción farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto quelante lo suficientemente alta como para ligar bastante los iones metálicos y los minerales en los alimentos, pero lo suficientemente baja como para no modificar demasiado la absorción del bifosfonato comparado con la absorción en ayunas. Esto es, la absorción es similar con alimentos o sin ellos. Dada la alta variabilidad de la absorción del bifosfonato, se considera que una absorción, después de la ingestión de alimentos, dentro del 50 % de la absorción en ayunas es farmacéuticamente eficaz. Como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación por vía oral" se refiere a cualquier composición farmacéutica que se suministra a través de la boca al tracto gastrointestinal inferior de un ser humano o mamífero. Para los fines de la presente invención, la forma de suministro puede ser un comprimido que contiene granulos o partículas de un bifosfonato y un agente quelante, una cápsula (por ejemplo, de gelatina blanda o dura formada por almidón o hidroxipropilmetilcelulosa) que contiene glóbulos, partículas o suspensiones del bifosfonato y el agente quelante o una mezcla seca que contiene granulos o partículas del bifosfonato y del agente quelante para preparar una suspensión reconstituida en agua (por ejemplo, un sachet). El término "dosis unitaria" o "dosificación unitaria" significa una forma de dosificación que contiene un activo farmacéutico o nutriente adecuado para administrar en una sola dosis, según la práctica médica razonable. La presente invención es particularmente útil para la administración de dosis unitarias en la forma de tabletas y cápsulas. Como se utiliza aquí, el término "tracto gastrointestinal" o "tracto Gl" se refiere al canal alimentario, es decir el tubo músculo membranoso de aproximadamente treinta pies de longitud que se extiende desde la boca hasta el ano. Como se utiliza aquí, el término "tracto gastrointestinal superior" se refiere a la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago. Como se utiliza aquí, el término "tracto gastrointestinal inferior" se refiere al intestino delgado y al intestino grueso. Como se utiliza aquí, el término "intestino delgado" se refiere a la parte del tracto gastrointestinal inferior que está formada por el duodeno, yeyuno e íleon, es decir la porción del tracto intestinal distal al esfínter duodenal del fondo del estómago y proximal al intestino grueso. Como se utiliza aquí, el término "intestino grueso" se refiere a la parte del tracto gastrointestinal inferior distal al intestino delgado desde el intestino ciego e incluyendo el colon ascendente, el colon transversal, el colon descendente, el colon sigmoide y el recto.

Ingrediente activo del bifosfonato Como se utilizan aquí, los términos "bifosfonato" y "difosfonato" incluyen ácidos, sales, esteres, hidratos, polimorfos, hemíhidratos, solvatos y derivados de éstos. Los bifosfonatos de la presente invención incluyen los compuestos preferidos que contienen un átomo de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de bifosfonatos útiles aquí incluyen: Ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etiliden-1 ,1-bifosfónico (risedronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 5,583,122 otorgada a Benedict y col. el 10 de diciembre de 1996; la patente de los EE.UU. núm. 6,410,520 B2, otorgada a Cazer y col. el 25 de junio de 2002; ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 ,1-bifosfóníco (ácido alendróníco o alendronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,621 ,077 otorgada a Rosini y col. el 4 de noviembre de 1986; la patente de los EE.UU. núm. 6,281 ,381 B1 otorgada a Finkelstein y col. el 28 de agosto de 2001 ; la patente de los EE.UU. núm. 6,008,207 otorgada a Brenner y col. el 28 de diciembre de 1999; la patente de los EE.UU. núm. 5,849,726 otorgada a Brenner y col. el 15 de diciembre de 1998; la publicación de patente de los EE.UU. núm. 2001/0021705 A1 , de Brenner y col., publicada el 13 de setiembre de 2001 ; la patente de los EE.UU. núm. 4,922,007 otorgada a Kieczykowski y col. el 1 de mayo de 1990; la patente de los EE.UU. núm. 5,019,651 otorgada a Kieczykowski el 28 de mayo de 1991 ; ácido 3-amino-1-hidroxipropiliden-1 ,1-bifosfónico (pamidronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,639,338 otorgada a Stahl y col. el 27 de enero de 1987; ácido (4-clorofenil)t¡ometano-1 ,1-difosfónico (tiludronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,876,248 otorgada a Breliere y col. el 24 de octubre de 1989; ácido 1 ,1-diclorometilen-1 ,1-difosfónico (clodronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 3,422,021 ; ácido cicloheptilaminometilen-1 ,1-bifosfónico (cimadronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,970,335 otorgada a Isomura y col. el 13 de noviembre de 1990; ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilideno-1 ,1 -bifosfónico (ibandronato), el cual se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,927,814 otorgada el 22 de mayo de 1990; ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1 ,1 -bifosfónico (zoledronato); y ácido 1 -(N-fenilamínotiocarbonil)metano-l ,1 -bifosfónico. En una modalidad de la invención, el bifosfonato se selecciona del grupo que comprende risedronato, alendronato, pamidronato, tiludronato, cimadronato, ibandronato, clodronato, zoledronato y las sales, esteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos y solvatos de éstos, y combinaciones de éstos. Como se utilizan aquí, los términos "bifosfonato" y "bifosfonatos" con referencia a los agentes terapéuticos de la presente invención también abarcan los difosfonatos, ácidos bifosfónicos y ácidos difosfónicos y también las sales, esteres, hidratos, polimorfos, hemihidratos, solvatos, y derivados de estos materiales. Los ejemplos no limitantes de sales de bifosfonato útiles aquí incluyen las seleccionadas del grupo que comprende álcali metal, metal alcalino, amonio y amonio mono, di, tri o tetra-C?-C3o-alquil-sust¡tuido. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que comprende sales de sodio, potasio y amonio. La cantidad del ingrediente activo del bifosfonato contenido en las formas de dosificación por vía oral de la presente invención dependerá del bifosfonato específico seleccionado y del programa de dosificación continua utilizado para administrar el bifosfonato al paciente. Los ejemplos no limitantes de regímenes de dosificación adecuados para utilizar con las formas de dosificación por vía oral de la presente invención son los programas de dosificación continua diaria, semanal, de dos veces al mes, de tres veces al mes y de una vez al mes. El término "tres veces al mes" significa que una forma de dosificación por vía oral se administra tres veces durante un mes calendario. En un programa de tres veces al mes, las formas de dosificación por vía oral pueden administrarse en tres días consecutivos o una vez cada nueve a once días. El término "dos veces al mes" significa que una forma de dosificación por vía oral se administra dos veces durante un mes calendario. En un régimen de dos veces al mes, las formas de dosificación por vía oral pueden administrarse en días consecutivos o una vez cada catorce a dieciséis días. Los términos "mensual" o "una vez al mes" significan que una forma de dosificación por vía oral se administra una vez durante un mes calendario, es decir cada 28 a 31 días. El uso de una nomenclatura específica para referirse al bifosfonato o a los bifosfonatos no limita el alcance de la presente invención, a menos que se indique específicamente. Las personas de habilidad ordinaria en la industria actualmente utilizan una nomenclatura mixta, por ejemplo, la referencia a un peso o porcentaje específico de un ingrediente activo del bifosfonato se basa en una sal monosódica anhidra para el risedronato y en un ácido libre anhidro para el alendronato. En la presente invención, la frase "aproximadamente 35 mg de un bifosfonato inhibidor de la resorción ósea seleccionado del grupo que comprende risedronato, sales farmacéuticamente aceptables de éste y mezclas de éstas basado en una sal monosódica anhidra" significa que la cantidad del compuesto bífosfonato seleccionado se calcula sobre la base de aproximadamente 35 mg de sal monosódica de risedronato anhidro. La frase "aproximadamente 70 mg de un bifosfonato inhibidor de la resorción ósea seleccionado del grupo que comprende alendronato, sales farmacéuticamente aceptables de éste y mezclas de éstas basado en un ácido anhidro" significa que la cantidad del compuesto de bifosfonato seleccionado se calcula sobre la base de aproximadamente 70 mg de ácido alendrónico anhidro.

Por lo general, las formas de dosificación por vía oral de la presente invención contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un bifosfonato sobre una base de peso anhidro. Cuando el bifosfonato se dosifica diariamente, la forma de dosificación por vía oral contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de bifosfonato sobre una base de peso anhidro. Cuando el bifosfonato se dosifica semanalmente, la forma de dosificación por vía oral contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de bifosfonato sobre una base de peso anhidro. Cuando el bifosfonato se dosifica dos veces al mes, la forma de dosificación por vía oral contiene de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de bifosfonato sobre una base de peso anhidro. Cuando el bifosfonato se dosifica tres veces al mes, la forma de dosificación por vía oral contiene de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 250 mg de bifosfonato sobre una base de peso anhidro. Cuando el bifosfonato se dosifica una vez al mes, la forma de dosificación por vía oral contiene de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg sobre una base de peso anhidro. Cuando el ingrediente activo del bifosfonato es risedronato, una forma de dosificación por vía oral de la presente invención administrada diariamente contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de dosificación por vía oral administrada semanalmente contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de dosificación por vía oral administrada dos veces al mes contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de risedronato, de preferencia aproximadamente 75 mg sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de dosificación por vía oral administrada tres veces al mes contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 75 mg de risedronato, de preferencia de aproximadamente 50 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de dosificación por vía oral administrada mensualmente contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de risedronato, de preferencia de aproximadamente 100 a aproximadamente 175 mg de risedronato y con más preferencia aproximadamente 150 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato.

Agente quelante El término "agente quelante", como se utiliza aquí, significa una molécula que contiene dos o más átomos donadores de electrones que pueden formar enlaces coordinados con un solo ¡ón metálico. Se entiende que el término "agente quelante" incluye el agente quelante y también las sales del mismo. Por ejemplo, el término "agente quelante" incluye el ácido cítrico y también sus formas de sal. Los agentes quelantes de uso más amplio y común se coordinan con átomos metálicos mediante átomos donadores de oxígeno o nitrógeno, o de ambos. Otros agentes quelantes menos comunes se coordinan a través del azufre en la forma de grupos -SH (tiol o mercapto). Después de la formación del primer enlace coordinado, cada átomo donante sucesivo que se une forma un anillo que contiene el átomo metálico. Un agente quelante puede ser bidentado, tridentado, tetradentado, etc., dependiendo de sí contiene dos, tres, cuatro o más átomos donantes capaces de unirse al átomo metálico. Véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (Enciclopedia de tecnología química de Kirk-Othmer) (4a. ed. 2001 ). En los diluyentes homogéneos, la constante de equilibrio para la formación del complejo desde iones metálicos solvatados (por ejemplo, calcio) y del agente quelante en su forma completamente disociada se denomina constante de formación o estabilidad K. La importancia práctica de las constantes de formación es que un valor alto del log k significa una proporción alta del ion metálico quelado al no quelado (o libre) cuando la cantidad del ion metálico es equivalente a la cantidad del agente quelante. Para que casi todo el ion metálico y no el bifosfonato se compleje con el agente quelante se prefieren proporciones más altas (o la diferencia, si K se expresa en unidades log) de las constantes de complejación del agente quelante y del bifosfonato. Por ejemplo, cuando la cantidad molar del bifosfonato es igual a la del agente quelante, para que el 99 % de los iones metálicos se complejen con el agente quelante, éste último debe tener un log K mínimo de 4 unidades más que el complejo bifosfonato-ión metálico. La otra técnica útil para favorecer la formación del complejo agente quelante-ión metálico sobre el complejo de bifosfonato-ión metálico consiste en añadir una cantidad molar mayor del agente quelante basada en la ley de acción de masas.

A pesar de que el pH y la concentración de la solución pueden afectar la constante de formación, por lo general, el log K del agente quelante preferentemente es al menos igual al del bifosfonato. En otros casos, el log K del agente quelante es de 2 a 5 unidades más que el correspondiente al bifosfonato. En otros casos, la cantidad molar del agente quelante es mayor que la cantidad molar del bifosfonato. En esos casos, la proporción molar mínima del agente quelante al bifosfonato es de 2:1. El agente quelante puede ser soluble o insoluble en el tracto gastrointestinal en tanto esté disponible para complejarse con iones metálicos en los alimentos. En un caso se utiliza un agente quelante soluble en el tracto gastrointestinal ya que los agentes quelantes poco solubles pueden liberarse de manera muy lenta para complejar una porción importante del calcio en los alimentos administrados simultáneamente. En otros casos, la solubilidad del agente quelante debería ser comparable a la solubilidad del bifosfonato o mayor que ésta de modo que pueda estar presente en su forma de complejación con una concentración al menos igual a la del bifosfonato. En la presente invención pueden utilizarse diversas clases de agentes quelantes. Los ejemplos no limitantes de estas clases incluyen polifosfatos (por ejemplo, tripolifosfato de sodio, ácido hexametafosfórico, pirofosfato ácido sódico, pirofosfato sódico, pírofosfato tetrasódico, hexametafosfato sódico, metafosfato sódico); ácidos aminocarboxílicos (por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido 1 ,2-bis(2-amínofenoxi)etano-N,N,N'N'-tetraacético (EGTA), ácido etilen bis(oxietilen nitrilo) tetraacético (BAPTA), ácido N-(hidroxiet¡l)-etilendíaminotr¡acético (HEDTA), ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA), N-dihidroxietílglicina (2-HxG), etilen bis(hidroxífenil-glicina) (EHPG), ácido glutámico, ácido aspártico, glicina, lisina); 1 ,3-dicetonas (por ejemplo, acetilacetona, trífluoroacetilacetona, tenoiltrífluoroacetona, ácido ascórbico); ácidos hidroxicarboxílicos (por ejemplo, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glucónico, ácido ferúlico, ácido láctico, ácido glucurónico); poliaminas (por ejemplo, dietilentriamina, trietilentriamina); aminoalcoholes (por ejemplo, trietanolamina, N-hidroxietiletilendiamina, aminoetiletanolamina (AEEA); fenoles (por ejemplo, disulfopirocatecol, ácido cromotrópico); amínofenoles (por ejemplo, ácido oxinesulfónico); bases de Schiff (por ejemplo, dísalicilaldehído 1 ,2-propilendiimina); tetrapirroles (por ejemplo, tetrafenilporfina, ftalocianina); silicatos (silicato de aluminio y calcio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, aluminosilicato de sodio y calcio (hidratos), silicato tricálcico); compuestos de azufre (por ejemplo, etil xanato de potasio, dietilditiocarbamato de sodio, ácido dietilditiofosfórico, tiourea, sulfato de magnesio); compuestos macrocíclicos sintéticos (por ejemplo, hexametil-[14]-4,11 -dienoN4, 2.2.2-criptato); polímeros (por ejemplo, políetileniminas, polimetacrilo acetona, ácido poli(p-vinilbenciliminodiacético)), ácidos fosfónicos (por ejemplo, ácido nitrilotrimetilenfosfónico, ácido etilendiaminatetra-(metilenfosfónico), ácido hidroxietilideno difosfónico). En una modalidad, el agente quelante se selecciona del grupo que comprende EDTA, ácido cítrico, ácido málíco, ácido tartárico, ácido láctico, ácido adípico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, hexametafosfato de sodio, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el agente quelante es EDTA, ácido cítrico o hexametafosfato de sodio. En otra modalidad de la invención puede utilizarse un agente quelante monodentado que muchas veces se precipita como un complejo de ion metálico en lugar de utilizar un agente quelante polidentado. Los agentes monodentados formadores de complejos adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfatos (por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de aluminio y sodio, ácido fosfórico sódico, fosfato dipotásico, fosfato disódico, monobásico) y ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético). La cantidad de agente quelante en una forma de dosificación por vía oral de la presente invención dependerá del agente quelante o de los agentes quelantes (es decir, mezclas de agentes quelantes) seleccionados, la cantidad del ingrediente activo del bifosfonato en la forma de dosificación por vía oral, y la porción específica del tracto Gl inferior en donde se suministrará el agente quelante y/o ingrediente activo del bífosfonato. En la industria se ha demostrado que después de ingerir leche, la concentración de calcio disminuye a lo largo del tracto Gl inferior, comenzando con el intestino delgado y siguiendo a través de él hasta el final del intestino grueso. Mahe, J. y col., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestión in humans (Movimientos gastroentéricos de los electrólitos y nitrógeno en el ser humano después de ingerir leche de origen bovino), Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992). Por ejemplo, para suministrar el bifosfonato al colon transversal puede requerirse una concentración del agente quelante específico menor que la concentración del mismo agente quelante necesaria para suministrar el bifosfonato al íleon terminal cuando la dosis del ingrediente activo del bifosfonato es la misma. Por lo general, las formas de dosificación por vía oral de la presente invención contendrán una cantidad segura y eficaz de un agente quelante adecuada para obtener el efecto esperado, es decir, la quelación de los iones metálicos residuales de los alimentos presentes en el sitio de suministro del tracto gastrointestinal sin afectar demasiado la absorción del bifosfonato si los alimentos no hubieran estado presentes. En una modalidad, la forma de dosificación oral contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un agente quelante por dosis unitaria. En otra modalidad, las formas de dosificación oral contienen de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg de un agente quelante por dosis unitaria. Cuando el agente quelante es EDTA disódico, el intervalo preferido es de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 500 mg, de preferencia de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 250 mg por dosis unitaria. Cuando el agente quelante es ácido cítrico, el intervalo preferido es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg por dosis unitaria.

Liberación retardada en el tracto gastrointestinal inferior Un ser humano u otro mamífero que padece enfermedades o trastornos debido al metabolismo del calcio y fosfato puede tratarse con éxito si se suministra el ingrediente activo del bifosfonato activo al tracto Gl inferior de ese ser humano o mamífero. Las formas de dosificación nuevas descritas en la presente suministran el bifosfonato al tracto Gl inferior y evitan la liberación no deseada de éste en la boca, faringe, esófago y/o estómago, y de ese modo evitan la erosión, ulceración u otra irritación similar de las capas epiteliales o mucosas de esos tejidos. En algunos casos puede ser conveniente suministrar el bifosfonato y el agente quelante al intestino delgado o a un segmento específico de éste (por ejemplo, al íleon terminal). En otros casos puede ser conveniente suministrar el bifosfonato y el agente quelante a todo el tracto Gl inferior o a un segmento del tracto Gl, comenzando con el suministro al intestino delgado y continuando, si es necesario, al intestino grueso. En otros casos, puede ser conveniente suministrar un bolo del bifosfonato y del agente quelante al tracto Gl inferior o a segmentos específicos de éste. En una modalidad de la invención, el activo puede suministrarse primero al intestino delgado y luego a través del intestino grueso utilizando formulaciones de liberación prolongada conocidas por las personas de habilidad en la industria. Esas formulaciones están destinadas a desacelerar la liberación del bifosfonato y del agente quelante durante un tiempo específico, a medida que la forma de dosis por vía oral avanza a lo largo del tracto Gl inferior. En otros casos puede ser conveniente suministrar el bifosfonato y el agente quelante al intestino grueso o a un segmento específico de éste (por ejemplo, al colon ascendente). En otros casos puede ser conveniente suministrar el agente quelante y el bifosfonato al intestino grueso en una cantidad específica de bolos. En otros casos puede ser conveniente suministrar el agente quelante a un segmento del tracto Gl inferior y el bifosfonato a un segmento diferente de éste. Por ejemplo, puede ser conveniente suministrar el agente quelante al íleon terminal y el bifosfonato al colon ascendente. Como se utiliza aquí, el término "liberación retardada" se refiere al suministro de un ingrediente bifosfonato activo y un agente quelante por medio de la formulación de la composición farmacéutica que comprende el bifosfonato y el agente quelante de modo que se libere en un lugar generalmente predecible dentro del tracto Gl inferior más distal del lugar de suministro si no se hubiera modificado el suministro del bifosfonato y del agente quelante. En otra modalidad de la invención, el bifosfonato y el agente quelante pueden administrarse a un mamífero por vía de más de una forma de dosificación por vía oral, cada una de las cuales contiene un medio para suministrar el contenido de esa forma de dosificación por vía oral al tracto Gl inferior. Por ejemplo, un paciente puede ingerir una dosificación unitaria de un bifosfonato, seguida de una dosis unitaria individual que contiene el agente quelante. En otra modalidad, el quelante y el bifosfonato se liberan rápidamente y con la mayor simultaneidad posible. Esto hace que la concentración local del agente quelante en los alimentos sea mayor respecto de los iones metálicos. Una concentración local más alta del agente quelante en el ambiente en el cual se libera el activo puede complejar con mayor eficacia los metales en los alimentos y facilitar la absorción del bifosfonato. Esto puede realizarse adecuadamente con una sola tableta.

En la presente invención pueden utilizarse diversos medios para liberar el bifosfonato y el agente quelante en el tracto Gl inferior. Los ejemplos no limitantes de los medios de suministro al tracto Gl inferior incluyen los sistemas de suministro activados por el pH, formas de dosis en las cuales la acción de las enzimas bacterianas activan la liberación del fármaco, y sistemas de suministro tiempo dependientes. En algunos casos puede ser conveniente iniciar la liberación del bifosfonato y del agente quelante principalmente en el duodeno y/o el yeyuno. En otros casos es conveniente iniciar la liberación del bifosfonato y del agente quelante principalmente en el yeyuno medio y/o en el íleon terminal. En otros casos puede ser conveniente proporcionar una liberación prolongada del bifosfonato y del agente quelante principalmente en el yeyuno a través del íleon terminal. Para suministrar el bifosfonato y el agente quelante principalmente en el colon puede ser conveniente iniciar la liberación de éstos en el colon ascendente y/o transversal.

Sistemas de suministro activados por pH Una modalidad de la presente invención incluye el recubrimiento (o de cualquier otra forma, la encapsulación) del bifosfonato y los agentes quelantes con una sustancia que no se descompone por los fluidos gastrointestinales para liberar el bifosfonato y el agente quelante hasta alcanzar un punto específico del tracto intestinal. En una modalidad, para liberar la composición farmacéutica en forma retardada, la tableta, cápsula o partículas, granulos o glóbulos del bifosfonato y del agente quelante se recubren con una sustancia que depende del pH, es decir se descompone o disuelve al pH generalmente existente en el tracto Gl inferior, pero diferente al del tracto Gl superior (es decir, la boca, cavidad bucal, faringe, esófago o estómago). En algunos casos puede ser conveniente que el bifosfonato y el agente quelante se liberen en un lugar específico del intestino delgado o grueso. En otros casos puede ser conveniente liberar el bifosfonato y el agente quelante de manera independiente en distintos lugares dentro del tracto Gl inferior. Por ejemplo, puede ser conveniente liberar el agente quelante en el colon ascendente y el bifosfonato en el colon transversal. Para liberar el bifosfonato y el agente quelante juntos o separados en lugares específicos dentro del tracto Gl inferior puede modificarse o alterarse la selección del material de recubrimiento y/o el método de recubrimiento o de cualquier otra forma la combinación del bifosfonato y del agente quelante con el material de recubrimiento seleccionado u otros excipientes farmacéuticamente aceptables, según lo descrito en la presente o por cualquier método conocido por una persona de habilidad en la industria. Una persona de habilidad en la industria puede controlar adecuadamente el último sitio del tracto Gl inferior y/o la velocidad de suministro en él por medio de la manipulación de uno o más de los siguientes elementos: (a) El ingrediente activo propiamente dicho; (b) el tipo y la concentración del desintegrante; (c) el tipo de recubrimiento, el tipo y cantidad de excipientes añadidos en el recubrimiento y el grosor y la permeabilidad concomitantes seleccionadas (propiedades de dilatación) para el recubrimiento; (d) las condiciones de tiempo dependientes del recubrimiento y/o incluidas en la tableta, partícula, glóbulo o granulo recubiertos; (e) el tamaño de la partícula del ingrediente activo granulado; y (f) las condiciones pH dependientes del recubrimiento y/o incluidas en la tableta, partícula, glóbulo o granulo recubiertos. En particular, la solubilidad, acidez y susceptibilidad a la hidrólisis de los distintos ingredientes activos del bifosfonato tales como las sales de adición acidas, sales formadas con el grupo fosfónico (por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, etc.) y esteres (por ejemplo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo) pueden utilizarse como guías para la elección adecuada. Además, las condiciones de pH adecuadas podrían establecerse dentro de las tabletas, partículas, granulos o glóbulos recubíertos mediante la adición de un amortiguador adecuado en el ingrediente activo de conformidad con el patrón de liberación esperado. Para que el patrón de liberación sea el esperado, además de las variantes antes mencionadas, pueden modificarse los excipientes en tanto no afecten la actividad del bifosfonato específico seleccionado. Una modalidad de la presente invención se suministra al tracto Gl inferior utilizando un material de recubrimiento entérico pH dependiente elaborado con un polímero de ácido metacrílico parcialmente esterificado con metilo. La forma de dosificación por vía oral puede ser un comprimido con recubrimiento entérico elaborado con granulos o partículas del ingrediente activo o una cápsula de gelatina que contiene glóbulos o partículas pequeñas del ingrediente activo que tienen recubrimiento entérico. En la práctica de la presente invención puede utilizarse cualquier recubrimiento entérico insoluble a un pH menor que 5.5 (es decir, generalmente el pH de la boca, faringe, esófago y estómago), pero soluble a un pH de 5.5 o mayor (es decir, el pH del intestino delgado y grueso). En consecuencia, para suministrar el bifosfonato y el agente quelante al intestino delgado puede utilizarse cualquier recubrimiento entérico siempre que sea total o parcialmente insoluble a un pH menor que 5.5 y soluble a un pH de 5.5 o mayor. El recubrimiento entérico puede aplicarse en el comprimido, cápsula (por ejemplo, gelatina, almidón o hidroxipropilmetílcelulosa) y/o glóbulos, partículas o granulos de ingrediente activo con el grosor suficiente para que todo el recubrimiento entero no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH menor que 5.5, pero que sí se disuelva cuando el pH es de 5.5 o mayor. El recubrimiento del excipiente por lo general no se disuelve o desintegra hasta que la forma de dosificación recubierta ingresa en el intestino delgado. Se espera que cualquier polímero aniónico con el perfil de solubilidad pH dependiente necesario pueda utilizarse como un recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para suministrar el bifosfonato y el agente quelante al tracto Gl inferior. El recubrimiento seleccionado debe ser compatible con el ingrediente activo del bífosfonato específico seleccionado. Los polímeros preferidos para utilizarse en la presente invención son los polímeros carboxílicos aniónícos. En especial se prefiere que los polímeros sean polímeros acrílicos, con más preferencia polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo, en donde la proporción de grupos libres de carboxilos aníónicos a los grupos éster es de aproximadamente 1 :1. Un copolímero de ácido metacrílico especialmente adecuado es Eudragit L®, en particular Eudragit L 30 D-55® y Eudragit L 100-55® elaborados por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania. En Eudragit L 30 D-55®, la relación de grupos carboxilo libres con respecto a los grupos éster es de aproximadamente 1 :1. Además, se sabe que dicho copolímero es ¡nsoluble en fluidos del tracto Gl que tienen un pH inferior a 5.5, generalmente de 1.5 a 5.5, es decir, el pH que generalmente se encuentra en los fluidos del tracto Gl superior, pero es fácilmente soluble a pH mayores que 5.5, es decir, el pH que generalmente se encuentra en los fluidos del tracto Gl inferior. Otros copolímeros de ácido metacrílico adecuados para recubrir las formas de dosificación por vía oral y/o los granulos, partículas o glóbulos del ingrediente activo que pueden utilizarse en el método de tratamiento descrito en la presente, solos o combinados con otros recubrimientos son Eudragit S® y Eudragit FS30D® elaborados por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania. Eudragit S® se diferencia de Eudragit L 30 D-55® sólo en lo que respecta a la relación de grupos carboxilo libres a grupos éster, la que es aproximadamente 1 :2. Eudragit S®, al igual que Eudragit L 30 D- 55®, también es prácticamente insoluble a un pH menor que 5.5, pero, a diferencia de Eudragit L 30 D-55®, es poco soluble en fluidos del tracto Gl que tienen un pH de 5.5 a 7.0, tal como el que se encuentra en los fluidos del intestino delgado. Eudragit S® es soluble cuando el pH es 7.0 o mayor, es decir, el pH generalmente existente en el íleon terminal y en el colon. Eudragit S® también puede utilizarse solo como un recubrimiento que suministra el ingrediente activo del bífosfonato comenzando principalmente en el intestino grueso (más dístal que el íleon terminal) a través de un mecanismo de liberación retardada. Además, Eudragit S®, poco soluble en los fluidos intestinales que tienen un pH menor que 7.0 podría utilizarse junto con Eudragit L 30 D-55®, soluble en los fluidos intestinales que tienen un pH mayor que 5.5 para preparar una composición de liberación retardada que podría formularse de modo que suministre el ingrediente activo en diversos segmentos del tracto intestinal; cuando la cantidad de Eudragit L 30 D-55® utilizada es mayor, se inicia una liberación y suministro más proximal y cuando la cantidad de Eudragit S® utilizada es mayor, se inicial una liberación y suministro más distal. Por lo general, el recubrimiento contiene un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como agentes colorantes, surfactante, talco y/o estearato de magnesio, muchos de los cuales son bien conocidos en la industria del recubrimiento. En particular, los polímeros carboxílicos acrílicos aniónicos por lo general contendrán de 10 a 25 % de un plastificante, en peso, en especial citrato de trietilo, cítrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, propilenglicol y triacetina. El recubrimiento se aplica mediante técnicas convencionales tales como el recubrimiento en lecho fluidizado o en planchas. El grosor del recubrimiento debe ser suficiente para que la forma de dosificación por vía oral permanezca básicamente intacta hasta alcanzar el sitio de suministro en el tracto Gl inferior. La forma de dosificación sólida por vía oral puede ser un comprimido recubierto que contiene partículas o granulos del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante o una cápsula blanda o dura (por ejemplo, gelatina, almidón o hidroxipropilmetilcelulosa), con recubrimiento o sin él, que contiene glóbulos o partículas del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante recubiertos de manera entérica. Para liberar el bifosfonato y el agente quelante en forma prolongada se requiere un polímero de liberación prolongada para controlar la velocidad de disolución del bifosfonato y del agente quelante de la forma de dosificación. Cuando el bifosfonato y el agente quelante son solubles (definidos como 33 mg/mL o más en agua), entonces se requieren concentraciones altas de polímeros de liberación prolongada. Los polímeros de liberación prolongada incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carbómero.

A. Tabletas con recubrimiento entérico En una modalidad de la invención, la forma de dosificación por vía oral incluye un comprimido con recubrimiento entérico. Las tabletas se elaboran por medio de la combinación, mezclado o de cualquier otra forma por la adición del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante en los excipientes farmacéuticamente activos incluyendo, pero sin limitarse a, sacarosa, maltodextrina, lactosa, celulosa, celulosa microcristalina, talco, estearato de magnesio, crospovidona, almidón y glicolato sódico de almidón. Esa mezcla se comprime en una tableta por diversos métodos conocidos por las personas de habilidad en la industria. El comprimido se recubre con un material de recubrimiento entérico preparado con excipientes farmacéuticos adecuados incluyendo, pero sin limitarse a, poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato 1 :1 (Eudragit L ® 100), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo 1 :1 (Eudragit L 30 D-55®, Eudragít L 100-55®), poli(ácído metacrílico, metilmetacrilato 1 :2 (Eudragit S®, Eudragit FS30D®), ftalato de hidroxípropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, goma laca, succinato de acetato de celulosa, trimetalato de acetato de celulosa, polietilenglicol 400-8000, triacetina, ftalato de dibutilo, monoglicéridos acetilados, citrato de trietilo, talco, y óxido de hierro. El material de recubrimiento entérico se aplica en el comprimido por medio de diversas técnicas de rociado conocidas por las personas de habilidad en la industria. El recubrimiento entérico de las tabletas no es soluble en los fluidos de la boca, faringe, esófago o estómago, evitando así la liberación del bifosfonato y la EDTA hasta que la forma de dosificación por vía oral llega al tracto Gl inferior. Para el método de recubrimiento descrito en la presente en el cual se utilizan copolímeros de metacrilato, se ha encontrado que por lo general cuando el sitio de suministro es el tracto Gl inferior, el grosor de recubrimiento necesario es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 micrómetros. En una modalidad de la invención, el grosor es de entre aproximadamente 10-30 y aproximadamente 50 micrómetros. En otra modalidad, el grosor está entre aproximadamente 200 y aproximadamente 350 micrómetros. Otra forma de caracterizar el recubrimiento consiste en expresar la cantidad de recubrimiento como un aumento en el peso o en los sólidos del recubrimiento respecto del peso original de la tableta. En una modalidad de la invención, el aumento de peso de los sólidos del recubrimiento es de 5 a 50 % respecto del peso original de la tableta, en otra modalidad ese aumento de peso es de 5 a 15 %, en otra modalidad es de 15 a 30 % y en otra, de 30 a 50 %.

B. Glóbulos o granulos con recubrimiento entérico Otra forma de dosificación por vía oral adecuada para utilizarse en la presente invención es una cápsula de gelatina o almidón que contiene glóbulos o granulos del ingrediente activo con recubrimiento entérico. Cuando sea conveniente, las cápsulas de gelatina o almidón pueden tener un recubrimiento entérico. Desde el punto de vista del costo y dificultad de fabricación, por lo general se prefiere evitar el uso de cápsulas que contienen glóbulos con recubrimiento entérico. Sin embargo, algunos ingredientes activos que pueden administrarse en dosis relativamente más altas son a veces difíciles de comprimir en tabletas. Además, cuando las tabletas se ingieren con alimentos, éstas muchas veces se asientan en el estómago hasta que la digestión del alimento produce la apertura del esfínter pílórico y empuja la tableta hacia el interior del duodeno. Cuando se utilizan cápsulas de gelatina o almidón sin recubrir, la gelatina o el almidón se desintegra en el estómago liberando los glóbulos con recubrimiento entérico. Los glóbulos pueden desplazarse a través del píloro independientemente de la presencia de alimentos, y existe un riesgo menor de que grandes cantidades del ingrediente activo se asienten por algún período en contacto directo con los tejidos epiteliales y mucosos. Como se utiliza aquí, "glóbulos" se refiere a las partículas que contienen el ingrediente activo preparadas mediante la aplicación del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante en esferas o glóbulos del sustrato inerte, de preferencia utilizando una película polimérica. En consecuencia, el glóbulo del sustrato se utiliza como un sustrato inerte en el cual se aplica el bifosfonato y el agente quelante. Los glóbulos pueden prepararse de un grupo o una mezcla de grupos que se seleccionan de sacarosa, manitol, lactosa, dextrosa, sorbitol, celulosa y almidón, de preferencia sacarosa y almidón, pero no se limitan a éstos. En una modalidad de la invención, el tamaño de los glóbulos del sustrato inerte varía de 0.25 mm a 7.00 mm, de preferencia de 1.00 mm a 4.00 mm. Además, los glóbulos del sustrato inerte adecuados pueden adquirirse prefabricados, por ejemplo, glóbulos granulados PG elaborados por Penwest, Patterson, NY. El ingrediente activo del bífosfonato y el agente quelante deben fijarse a los glóbulos del sustrato inerte. En una modalidad, el ingrediente activo y el agente quelante se fijan por medio de una película polimérica.

Además, si el ingrediente activo se selecciona en función de que sea delicuescente, la película polimérica servirá para evitar que el activo recoja humedad. Si el ingrediente activo seleccionado es de algún modo inestable, la película polimérica puede proporcionar cierta estabilidad. La película polimérica preferentemente comprende una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilcelulosa y un plastificante adecuado. Los plastificantes adecuados para utilizarse en la película incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, monoglicéridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, secabato de dibutilo, citrato de trietilo y mezclas seleccionadas de éstos. En una modalidad, el plastificante comprende de 5 % a 40 %, de preferencia de 10 % a 25 % de la película polimérica. La película polimérica también puede comprender cargas, pigmentos y tintes opcionales como se describieron anteriormente. El polímero o mezcla de polímeros puede incluir cualquier combinación que protege contra la captación de humedad y/o transferencia de oxígeno y que está diseñada para liberar inmediatamente el ingrediente activo por el fluido intestinal. La cantidad de bifosfonato para aplicar a los glóbulos del sustrato inerte puede variar en función de la concentración esperada en el producto terminado. Sin embargo, el peso de la película aplicada en el glóbulo es de aproximadamente 5 a 50 %, de preferencia entre 5 y 25 % del aumento de peso. Como se utiliza aquí, el término "aumento de peso" significa el aumento del peso como un porcentaje de la cantidad de sólidos aplicados al sustrato.

Una vez que los glóbulos del sustrato inerte están recubiertos con el ingrediente activo y el agente quelante deben recubrirse de manera entérica. El recubrimiento entérico se aplica utilizando diversas técnicas de rociado conocidas para las personas de habilidad en la industria. El recubrimiento se aplica en los glóbulos de ingrediente activo con un grosor de aproximadamente 20 a 350 micrómetros, en otra modalidad el grosor es de aproximadamente 30 a 100 micrómetros. La cantidad de recubrimiento puede caracterizarse como un aumento de peso de aproximadamente 10 a 75 %, en otros casos, aproximadamente 20 y 50 % respecto del peso original de los glóbulos. En lugar de rociar los glóbulos del sustrato con el bifosfonato y el agente quelante puede ser conveniente recubrir los granulos del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante. Como se utiliza aquí, "granulos" significa partículas de ingrediente activo y agente quelante combinadas con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describió anteriormente. Aunque es preferible encapsular los granulos con recubrimiento entérico utilizando cápsulas de almidón o gelatina, los granulos también pueden comprimirse en tabletas para administrar como una forma de dosificación por vía oral. Los granulos pueden obtenerse por extrusión de una masa tejida húmeda seguida de la esferonización y secado. Se prefieren los granulos moldeados de manera regular, por ejemplo, con forma de barra, cilindricos o esféricos. En una modalidad, los granulos son del tipo perla esférica con un diámetro entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.5 mm, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 1.25 mm. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para elaborar los granulos que se utilizarán en las formas de dosificación novedosas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, lactosa, manitol, celulosa, sacarosa y almidón. Los granulos de ingrediente activo y agente quelante preparados se recubren luego con material de recubrimiento entérico preparado con los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizando diversas técnicas de recubrimiento conocidas por las personas de habilidad en la industria. El recubrimiento se aplica a los granulos con un grosor de aproximadamente 20 a 350 micrómetros, de preferencia aproximadamente 30 a 100 micrómetros. La cantidad de recubrimiento puede caracterizarse como un aumento de peso de aproximadamente 10 a 75 %, de preferencia aproximadamente 20 y 50 % respecto del peso original de los glóbulos.

Sistemas activados por enzimas bacterianas En una modalidad de la invención, el bifosfonato y el agente quelante se suministran al tracto Gl inferior utilizando un sistema activado por enzimas bacterianas. Las formas de dosificación por vía oral en las cuales el fármaco se libera por la acción de las enzimas bacterianas en el colon son conocidas en la industria. Diversos métodos de los sistemas de suministro activados por bacterias adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen polímeros bisulfuro, profármacos glicosídicos y polisacáridos como matrices/agentes de recubrimiento. Watts, Peter J. & lllum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997). Otros métodos de los sistemas de suministro activados por bacterias adecuados para utilizarse se describen en Katsuma y col., J. of Pharm. Sci. 93(5): 1287-99 (2004). En una modalidad de la invención, se utiliza el sistema de suministro CODES™ (Yamanouchi Pharma Technologies, Norman, OK) para suministrar el bifosfonato y el agente quelante al colon. Este sistema comprende un núcleo de tableta que contiene un bifosfonato, un agente quelante y un sacárido, y el núcleo de la tableta está recubierto con un material soluble en ácido, tal como Eudragít E®, y luego recubierto con un recubrimiento entérico, tal como Eudragit L®. El recubrimiento entérico protege a la forma de dosificación frente a la degradación que se produce en el estómago y se disuelve posteriormente en el intestino delgado después del vaciamiento gástrico. El recubrimiento soluble en ácido protege a la forma de dosificación frente a la degradación mientras ésta se desplaza a través del intestino delgado. Cuando la forma de dosificación llega al intestino grueso, la microflora local fermenta al sacárido en el núcleo de la tableta en ácidos grasos de cadena corta que luego disuelven el recubrimiento soluble en ácido para liberar el contenido del núcleo de la tableta en el colon. Los materiales adecuados para el recubrimiento entérico incluyen Eudragit L-100®, Eudragit S®, Eudragit L 30 D-55®, Eudragit F530D® ftalato de acetato de celulosa, goma laca o cualquier material de recubrimiento entérico que se disuelva a un pH mayor que 5.5. El recubrimiento entérico se aplica utilizando diversas técnicas de rociado conocidas para las personas de habilidad en la industria. El recubrimiento entérico también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero sin limitarse a, talco, citrato de trietilo, polietilenglicol, Tween 80® (monooleato de sorbitán polioxietilenado distribuido por Sigma Chemical CO., St. Louís, MO), aceite de ricino. El recubrimiento entérico se aplica al núcleo de la tableta recubierto en un material soluble en ácido para proporcionar un aumento de peso de 2.5 % a 40 %. Los materiales de recubrimiento solubles en ácido adecuados incluyen los materiales que se disuelven a un pH menor que 6.0 sin limitarse a Eudragit E-100®, polivinil acetil dietilaminoacetato y quitosana. El recubrimiento soluble en ácido también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit RS®, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, triacetina, polietilenglicol 400, trietilcitrato, Tween 80® y aceite de ricino. El recubrimiento soluble en ácido se aplica por diversas técnicas de rociado conocidas por una persona de habilidad en la industria. El recubrimiento se aplica al núcleo de la tableta con un aumento de peso de 2.5 % a 40 %. El núcleo de la tableta comprende de 10 % a 99.9 % de uno o más sacáridos en peso de la tableta. La acción de las enterobacterias en el tracto Gl inferior degrada los sacáridos en ácidos grasos de cadena más corta que luego disuelven el recubrimiento soluble en ácido. Los sacáridos adecuados incluyen, pero no se limitan a, lactulosa, rafinosa, celobiosa, estaquiosa, fructooligosacárido, sacarosa, glucosa, xilosa, fructosa, maltosa, galactosa celulósica, y combinaciones de éstos. El núcleo de la tableta comprende un ingrediente activo del bifosfonato y un agente quelante y puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosa cristalina, fosfato hidrógeno calcico, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, sacarosa, almidón, óxido de magnesio, y laurilsulfato de sodio.

Sistemas de suministro tiempo dependientes En otra modalidad de la invención, el bifosfonato y el agente quelante se suministran al tracto Gl inferior utilizando un sistema de suministro tiempo dependiente. La liberación del fármaco y/o agente quelante puede estar dirigida a los distintos segmentos del tracto Gl inferior en función de un tiempo de tránsito específico posterior al vaciado gástrico. Por ejemplo, para dirigir la liberación del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante al colon, la liberación debería retardarse hasta 3 a 4 horas después de salir del estómago. Watts, Peter J. & lllum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997). Los métodos de los sistemas de suministro tiempo dependientes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dispositivos tales como Pulsincap™ (Scherer DDS, Strathclyde, R.U.), Time Clock™ (Zambón Group, Milán, Italia) y SyncroDose™ (Penwest, Patterson, NY) y también a los diversos recubrimientos que se degradan con el tiempo para liberar el contenido de la tableta tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o cualquier hidrogel adecuado. En una modalidad de la invención, el dispositivo tiempo dependiente Pulsincap™ se utiliza para dirigir el suministro del ingrediente activo y del agente quelante al tracto Gl inferior. El ingrediente activo y otros excipientes, incluyendo el agente quelante, están dentro de la cápsula insoluble en agua Pulsincap™, en un tapón de hidrogel cubierto por un casquete soluble en agua. La forma de dosis completa opcionalmente se recubre con un material de recubrimiento entérico para protegerla frente a la degradación mientras transita a través del tracto Gl superior. Cuando el paciente ingiere la forma de dosificación Pulsincap™, el casquete soluble en agua se disuelve y expone el tapón de hidrogel a los fluidos gástricos y/o intestinales. El casquete de hidrogel luego se dilata y sale del cuerpo de la cápsula, liberando así el contenido de ésta. Cuando el contenido de la cápsula se libera puede dirigirse a regiones específicas del tracto Gl inferior modificando las propiedades del tapón de hidrogel. Watts, Peter J. & lllum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997). En una modalidad de la invención se aplica un recubrimiento tiempo dependiente sobre un comprimido y luego se aplica un recubrimiento entérico sobre el recubrimiento tiempo dependiente. De este modo, el suministro del ingrediente activo y del agente quelante se dirigen al tracto Gl inferior. El ingrediente activo y otros excipientes, incluyendo el agente quelante están contenidos dentro del núcleo de la tableta. La forma de dosis completa incluye un recubrimiento tiempo dependiente y luego un recubrimiento entérico. El material de recubrimiento entérico debe proteger a la forma de dosis frente a la degradación mientras transita a través del tracto Gl superior. Cuando el paciente ingiere la forma de dosificación, el recubrimiento entérico se disuelve después de que la dosificación sale del estómago y luego, el núcleo de la tableta comienza a dilatarse. Al final, después de un tiempo predeterminado, el recubrimiento tiempo dependiente se rompe y libera el contenido del núcleo de la tableta en el los fluidos del tracto Gl inferior. La liberación del contenido del núcleo de la tableta puede dirigirse a regiones específicas del tracto Gl inferior modificando el núcleo de la tableta, el recubrimiento tiempo dependiente y/o el recubrimiento entérico.

Excipientes farmacéuticamente aceptables Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, surfactantes, sistemas amortiguadores, conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes o pigmentos de grado farmacéutico, agentes quelantes, agentes de viscosidad y combinaciones de éstos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluirse en cualquier componente utilizado para elaborar la forma de dosificación por vía oral, es decir, la tableta o el recubrimiento de la tableta. Los agentes saborizantes y tintes y pigmentos útiles en la presente incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipíents (Manual de excipientes farmacéuticos) (4a. Ed., Pharmaceutical Press 2003). Los cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, ¡sopropanol y acetona. Los surfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, éteres de polioxietileno monoalquilo, monoésteres de sacarosa, emulsión de simeticona, laurilsulfato de sodio, Tween 80® y esteres y éteres de lanolina. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenol, alquiléster de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y las sales de éste, ácido bórico y las sales de éste, ácido sórbíco y las sales de éste, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitrato y acetato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconío, cloruro de cetilpiridinio, metilparabén y propilparabén. Los agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, lactosa, sacarosa, maltodextrina, y celulosa microcristalina. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, monoglicérido acetilado y triacetina.

Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato y Eudragit® L 30-D, Eudragit® L 100-55, Eudragit® F530D y Eudragit® S 100 (Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) y Acryl-EZE® y Sureteric® (Colorcon, Inc., West Point, Pa.). Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.

Métodos de uso La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato que comprende la administración a un ser humano u otro mamífero de una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica suministrada a ese ser humano o mamífero a través de las formas de dosificación por vía oral descritas en la presente. Las enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato incluyen pero no se limitan a osteoporosis, enfermedad de Paget (osteitis deformans), hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad, metástasis ósea osteolítica, miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendonitis y otras condiciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado al depósito de fosfatos de calcio.

Las formas de dosificación por vía oral de la presente invención son adecuadas para administrarse a un paciente de conformidad con un intervalo continuo de dosificación de una vez al día, una vez a la semana, tres veces al mes, dos veces al mes y una vez al mes.

Estuches La presente invención también incluye estuches especialmente útiles para administrar las formas de dosificación por vía oral descritas en la presente de conformidad con un programa de dosificación continua diaria, semanal, tres veces al mes, dos veces al mes o una vez al mes. Esos estuches comprenden una o más formas de dosificación por vía oral que comprenden un bífosfonato y un agente quelante y un medio para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención. Esos estuches proporcionan un medio conveniente y eficaz para asegurar que el sujeto tratado tome la forma de dosificación por vía oral apropiada en la dosificación y forma correcta. El medio de cumplimiento proporcionado por los estuches facilita la administración del activo de conformidad con un método de esta invención. Esos medios de cumplimiento incluyen instrucciones, envases y dispositivos de despacho y las combinaciones de los mismos. Los estuches pueden comprender también un medio para ayudar a la memoria que incluye, pero no se limitan a, un listado de los días de la semana, números, ilustraciones, flechas, artículos Braille, calendarios para adherir, tarjetas de recordatorio u otros medios específicamente seleccionados por el paciente. Los ejemplos de envases y dispositivos de despacho son bien conocidos en la industria, incluyendo los descritos en la patente de los EE.UU. núm. 4,761 ,406 otorgada a Flora y col. el 2 de agosto de 1988; y la patente de los EE.UU. núm. 4,812,311 otorgada a Uchtman el 14 de marzo de 1989. De manera opcional, los estuches pueden comprender una o más formas de dosificación por vía oral que comprenden un bifosfonato y un agente quelante y una o más formas de dosificación por vía oral de un nutriente. Los nutrientes preferidos son calcio y/o vitamina D. Entre las formas orales de calcio adecuadas para usarse en la presente invención se incluyen cápsulas, comprimidos, tabletas masticables y lo similar. Entre las formas de sales típicas de calcio adecuadas para usarse en la presente invención se incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, citrato de calcio, malato de calcio, malato y citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, fosfato dibásico de calcio y fosfato tribásico de calcio. En una modalidad, los estuches de la presente invención pueden incluir tabletas que comprenden 400 mg a 1500 mg de calcio. El término "vitamina D", como se utiliza aquí, se refiere a cualquier forma de vitamina D que pueda administrarse a un mamífero como un nutriente. La vitamina D se metaboliza en el cuerpo para proporcionar lo que a menudo se conoce como formas "activadas" de vitamina D. El término "vitamina D" puede incluir formas activadas y no activadas de vitamina D, así como precursores y metabolitos de estas formas. Los precursores de estas formas activadas incluyen vitamina D2 (ergocalcifero, producido por las plantas) y vitamina D3 (colecalciferol, que se produce en la piel y se encuentra en fuentes de origen animal y se usa para fortificar los alimentos). Las vitaminas D2 y D3 tienen eficacia biológica similar en los humanos. Los metabolitos no activados de las vitaminas D2 y D3 incluyen formas hidroxiladas de las vitaminas D2 y D3. Los análogos de vitamina D activados no pueden administrarse en dosis grandes en un esquema intermitente, debido a la toxicidad que desarrolla en mamíferos. Sin embargo, la vitamina D2, vitamina D3 y sus metabolitos no activados pueden administrarse en dosis más grandes que las formas "activas" de la vitamina D en una base intermitente, sin toxicidad. En una modalidad, los estuches de la presente invención pueden incluir tabletas que comprenden 100 IU a 10,000 IU de vitamina D. En otra modalidad, los estuches de la presente invención pueden incluir una o más tabletas con nutrientes que comprenden calcio y vitamina D. En otra modalidad, la dosis unitaria de nutriente comprende aproximadamente 600 mg de calcio y aproximadamente 400 IU de vitamina D. Los siguientes son ejemplos no limitantes de formulaciones, procesos y usos de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO I Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 143.3 mg (fabpcado por Rohm Pharma GmbH and Co KG, Darmstadt, Alemania) Tpetilcitrato 6 45 mg Talco 21 5 mg Óxido de hierro ro|? 0 22 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.43 mg Polisorbato 80 0 43 mg Agua purificada 307 7 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar por 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las tabletas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados. Aumentar 30 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA disódico 100 mg Excipientes Celulosa microcristalina 85.8 mg Glicolato sódico de almidón 6 mg Ácido esteárico 12 mg Estearato de magnesio 1.2 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Pasar el risedronato sódico, edetato disódíco, glicolato sódico de almidón y celulosa microcristalina a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Tamizar el ácido esteárico y el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar por aproximadamente 3 minutos con la barra ¡ntensificadora apagada. Comprimir la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO II Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Preparar las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato sódico como se describe a continuación, utilizando un método similar al establecido en el Ejemplo I.

Una composición de recubrimiento se prepara con una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: Ingredientes: Acryl-EZE (fabricado por Colorcon, Inc., West Point, Pa.) 200 mg sólidos secos Agua purificada 950 mg Aumentar 40 % el peso del recubrimiento aplicando un recubrimiento en placa convencional a las tabletas que contienen 150 mg de risedronato y 75 % de EDTA para obtener tabletas ovaladas cada una de las cuales pesa 500 mg. La composición de cada tableta es la siguiente: Ingredientes activos: Risedronato sódico 150 mg* Quelante: EDTA disódico 75 mg Excipientes Manitol 100 mg Almidón 1500 159 mg Dióxido de silicio 1 mg Ácido esteárico 15 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

EJEMPLO III Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 47.8 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Trietilcitrato 2.15 mg Talco 7.17 mg Óxido de hierro rojo 0.07 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.14 mg Polisorbato 80 0.14 mg Agua purificada 102.6 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar por 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las tabletas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados. Aumentar 10 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 230 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA disódico 100 mg Excipientes Celulosa microcristalina 25.8 mg Hipromelosa 76.8 mg Estearato de magnesio 2.4 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Pasar el risedronato sódico, edetato dísódico, hípromelosa y celulosa microcristalina a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensíficadora. Mezclar aproximadamente veinte minutos con la barra intensificadora encendida. Tamizar aproximadamente 50 % del estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada y luego procesar en el compactador a rodillos y moler. Tamizar el estearato de magnesio restante y agregar en el mezclador con la granulación. Mezclar por aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO IV Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 150 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Trietilcitrato 10 mg Talco 30 mg Óxido de hierro negro 0.1 mg Agua purificada 250 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Agregar el talco y el óxido de hierro negro en una porción de agua purificada y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el trietilcitrato mezclando continuamente. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que esté uniforme. En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos (10 k) que contienen risedronato y EDTA, descritos a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 °C. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las tabletas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las tabletas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 °C por aproximadamente 1 hora.

Aumentar 35 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 5 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 5.0 mg* Quelante: EDTA disódico 75.0 mg Excipientes Celulosa microcristalina 149.5 mg Glicolato sódico de almidón 9 mg Ácido esteárico 1.5 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Preparar las tabletas tamizando el ingrediente activo del risedronato y la EDTA con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores gemelos. Mezclar hasta que esté uniforme. Agregar la mitad del ácido esteárico y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Agregar la celulosa microcristalina restante y el glicolato sódico de almidón y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el ácido esteárico restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las tabletas utilizando una compresora rotativa.

EJEMPLO V Cápsulas que contienen partículas con recubrimiento entérico Las cápsulas que contienen partículas con recubrimiento entérico se elaboran preparando las partículas de los ingredientes activos del risedronato sódico y EDTA y encapsulándolas luego en una cápsula de gelatina. Las partículas tienen la composición siguiente: Componente mg/cápsula Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA 75 mg Excipientes Lactosa 50 mg Celulosa microcristalina 50 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

Humedecer una mezcla de risedronato sódico, EDTA, lactosa y celulosa microcristalina con agua y triturarla, extruirla y esferonizarla. Recubrir las partículas secas con material de recubrimiento entérico como se describió en el Ejemplo 13.

El recubrimiento entérico tiene la composición siguiente: Componente mg/cápsula Eudragit L 30 D-55® 90 Trietilcitrato 6 Antiespuma AF 2 Talco 7 Agua 275 Las partículas que tienen la composición descrita anteriormente se recubren en una columna de recubrimiento con una mezcla que tiene la composición descrita anteriormente. El recubrimiento entérico se prepara utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo 13. En una columna de recubrimiento adecuada, calentar las partículas a aproximadamente 25 °C y aplicarles la solución de recubrimiento entérico rociando un recubrimiento que aumenta 20 % el peso de las partículas. Al completar el ciclo de rociado, apagar el aire y enfriar las partículas hasta temperatura ambiente. Las partículas laqueadas se espolvorean con talco y se encapsulan utilizando cápsulas (tamaño de la cápsula 0), con una rellenadora de cápsulas mecánica comercial.

EJEMPLO VI Tabletas activadas por enzimas bacterianas que contienen risedronato y hexametafosfato sódico Las tabletas activadas por enzimas bacterianas que contienen risedronato y hexametafosfato de sodio se elaboran preparando una composición de recubrimiento de dos capas y comprimidos que contienen risedronato y hexametafosfato sódico y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas tabletas. La primera capa (capa de recubrimiento soluble en ácido) de la composición de recubrimiento se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Capa de recubrimiento soluble en ácido Ingredientes: Eudragit E 100® 40.0 me (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Hidroxipropilmetilcelulosa 10 mg Talco 10 mg Etanol 450 mL Agua purificada 50 mL El recubrimiento soluble en ácido se prepara mediante el método siguiente: Preparar una suspensión de talco agregando talco en aproximadamente un tercio del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar el Eudragit E 100 B y la hidroxipropilmetilcelulosa en la mezcla de agua y etanol restante y mezclar hasta que se disuelve completamente. Agregar luego la suspensión de talco en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión 5 de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento.

B. Suspensión de recubrimiento entérico (segunda capa) Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 150 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, •J Q Darmstadt, Alemania) Citrato de trietilo 6.0 mg Talco 15.0 mg Óxido de hierro rojo 0.25 mg Agua purificada 260 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: 15 Preparar una suspensión de pigmentos agregando óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit 20 y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Los comprimidos descritos a continuación se transfieren a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando.

Recubrir los comprimidos con el recubrimiento soluble en ácido, luego con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados. Aumentar 12 % el peso del recubrimiento para el recubrimiento soluble en ácido y 13 % para el recubrimiento entérico (total de sólidos comparado con el correspondiente al peso de la tableta) rociando la composición anterior (A y B) sobre los comprimidos que contienen risedronato y hexametafosfato sódico preparados en la parte C siguiente.

C. Comprimidos que contienen risedronato y hexametafosfato sódico El recubrimiento soluble en ácido y la suspensión de recubrimiento entérico preparados en las partes A y B anteriores se rocían sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante: Hexametafosfato de sodio 150 mg Excipientes Lactulosa 300 mg Ácido esteárico 14.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Agua purificada 100.0 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Pasar el risedronato sódico, el hexametafosfato sódico, la lactulosa y el ácido esteárico a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensíficadora. Mezclar por aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida y granular con el agua purificado por 15 minutos. Secar la mezcla a 30 °C durante la noche pasándola a través de un molino. Tamizar el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar por aproximadamente 3 minutos. Comprimir la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO Vil Tabletas tiempo dependientes con recubrimiento entérico que contienen risedronato y citrato de sodio Las tabletas tiempo dependientes que contienen risedronato y citrato de sodio se elaboran preparando una composición de recubrimiento de dos capas y comprimidos que contienen risedronato y citrato de sodio y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas tabletas. La primera capa (capa de recubrimiento tiempo dependiente) de la composición de recubrimiento se prepara en forma de un polímero que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Capa de recubrimiento soluble en ácido Ingredientes: Etilcelulosa 40.0 mg Sebacato de dibutilo 8 mg Tolueno 250 mg Alcohol etílico 70 mg El recubrimiento soluble en ácido se prepara mediante el método siguiente: Preparar una solución agregando la etilcelulosa en aproximadamente dos tercios de la mezcla tolueno:alcohol etílico durante el mezclado. Mezclar la solución dos horas. Agregar el sebacato de dibutilo y mezclar otras dos horas. Tamizar la solución de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento.

B. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 150 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Citrato de trietilo 6.0 mg Talco 15.0 mg Óxido de hierro rojo 0.25 mg Agua purificada 260 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Preparar una suspensión de pigmentos agregando óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir los comprimidos a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las comprimidos con el recubrimiento tiempo dependiente, luego con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados. Aumentar 10 % el peso del recubrimiento tiempo dependiente y 13 % para el recubrimiento entérico (total de sólidos comparado con el correspondiente al peso de la tableta) rociando la composición anterior (A y B) sobre las comprimidos que contienen risedronato y citrato de sodio preparados en la parte C siguiente.

C. Comprimidos que contienen risedronato y citrato de sodio El recubrimiento soluble en ácido y la suspensión de recubrimiento entérico preparados en la parte A y B anterior se rocían sobre tabletas de risedronato de 5 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 5 mg* Quelante: Citrato de sodio 250 mg Excipiente Celulosa microcristalina 109.5 mg Croscarmelosa sódica 25.0 mg Manitol 100 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Polivinilpirrolidona 10 mg Agua purificada 100.0 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Pasar el risedronato sódico, citrato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, manitol y polivínilpirrolidona a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar por aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida y granular con agua purificada por 15 minutos.

Secar la mezcla a 30 °C durante la noche pasándola a través de un molino.

Tamizar el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar por 3 minutos, aproximadamente, con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO VIII Tabletas de suministro tiempo dependientes que contienen risedronato y EDTA Las tabletas tiempo dependientes que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. La composición de recubrimiento preparada contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento Excipientes Cera de carnauba 80 mg Cera de abejas 35 mg Monooleato de sorbitán polioxietilenado 1 1 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 24 mg Agua purificada 500 mL El recubrimiento se prepara mediante el método siguiente: Agregar la cera de carnauba, cera de abejas, monooleato de sorbitán polioxietílenado e hidroxipropilmetilcelulosa en el agua purificada a 60 °C y mezclar por 3 horas. Tamizar la mezcla de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las tabletas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las tabletas utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución (a 60 °C). Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados. Aumentar 30 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento preparada en la parte A anterior se rocía sobre tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA disódico 150 mg Excipientes Celulosa microcristalina 50 mg Lactosa secada por aspersión 245 mg Glicolato sódico de almidón 15 mg Estearato de magnesio 5 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Pasar el risedronato sódico, EDTA disódico, celulosa microcristalína, lactosa secada por aspersión y glicolato sódico de almidón a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Tamizar el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar por aproximadamente 3 minutos, con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO IX Tabletas activadas por enzimas bacterianas que contienen alendronato y ácido tartárico Las tabletas activadas por enzimas bacterianas que contienen alendronato y ácido tartárico se elaboran preparando una mezcla para tabletas y comprimiéndola. A. Comprimidos que contienen alendronato y ácido tartárico B. Cada tableta de 70 mg de alendronato pesa 680 mg y contiene: Ingredientes activos: Alendronato sódico 70 0 mg* Excipientes Goma guar 300 0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 50 0 mg Acido tartápco 250 0 mg Acido esteárico 10 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base anhidra de un tphidrato de ácido alendrónico Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Pasar el alendronato sódico, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa y ácido tartárico a través de un molino y agregar a un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Comprimir la mezcla en perlas sobre una compresora rotativa. Pasar las perlas a través de un molino y recoger. Agregar el ácido esteárico en un mezclador y mezclar por aproximadamente 3 minutos. Comprimir la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada. Recubrir los comprimidos con las capas descritas en el Ejemplo VI utilizando los mismos métodos para el recubrimiento.

EJEMPLO X Tabletas con recubrimiento entérico que contienen alendronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen alendronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen alendronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 120 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Trietilcitrato 10 mg Talco 10 mg Óxido de hierro rojo 0.01 mg Emulsión de simeticona 0.8 mg Agua purificada 100 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Agregar el talco y el óxido de hierro rojo en una porción de agua purificada y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el trietilcitrato y la emulsión de simeticona mezclando continuamente. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que esté uniforme. En una placa de recubrimiento adecuada, calentar las comprimidos (10 k) que contienen alendronato y EDTA, descritas a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 °C. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las tabletas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las tabletas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 °C por aproximadamente 1 hora. Aumentar 19 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen alendronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen alendronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre tabletas de alendronato de 70 mg, cada una de las cuales pesa 300 mg y contiene: Ingredientes activos: Alendronato sódico 70 mg* Quelante: EDTA disódico 100 mg Excipientes Celulosa microcristalina 119.5 mg Crospovidona 9 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Esta cantidad se calcula sobre una base de ácido alendrónico.

Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Preparar las tabletas tamizando el ingrediente activo del alendronato y la EDTA con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores gemelos. Mezclar hasta que esté uniforme. Agregar la mitad del estearato de magnesio y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Agregar la celulosa microcristalina restante y la crospovidona y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el estearato de magnesio restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las tabletas utilizando una compresora rotativa.

EJEMPLO XI Tabletas con recubrimiento entérico que contienen ibandronato y ácido cítrico Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen ibandronato y ácido cítrico se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen ¡bandronato y ácido cítrico y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 240 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Trietilcitrato 20 mg Talco 10 mg Dióxido de titanio 1.0 mg Emulsión de simeticona 1.6 mg Agua purificada 250 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Agregar el talco y el dióxido de titanio en una porción de agua purificada y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el trietilcitrato y la emulsión de simeticona mezclando continuamente. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que esté uniforme. En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos (10 k) que contienen ¡bandronato y ácido cítrico, descritos a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 °C. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las tabletas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, reducir la temperatura, retirar y secar las tabletas a una temperatura de 30 a 35 °C por aproximadamente 1 hora. Aumentar 17 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen ibandronato y ácido cítrico preparados en la parte B siguiente.

B. Comprimidos que contienen ibandronato y ácido cítrico La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las tabletas de ibandronato de 100 mg, cada una de las cuales pesa 600 mg y contiene: Ingredientes activos: I bandronato sódico 100 mg* Quelante: Ácido cítrico 350.0 mg Excipientes Celulosa microcristalina 132.0 mg Crospovidona 15.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Esta cantidad se calcula sobre una base de ácido ibandrónico.

Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Preparar las tabletas tamizando el ingrediente activo del ibandronato y el ácido cítrico con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores gemelos. Mezclar hasta que esté uniforme. Agregar la mitad del estearato de magnesio y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Agregar la celulosa microcristalina restante y la crospovidona y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el estearato de magnesio restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las tabletas utilizando una compresora rotativa.

EJEMPLO XII Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes Eudragit S100® (base seca) 12.9 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Ftalato de dibutilo 2.59 Talco 3.54 mg Óxido de hierro rojo 1.37 mg Alcohol isopropílico 110.7 mg Acetona 24.74 mg Agua purificada 3.1 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Combinar el agua purificada, aproximadamente 80 % del alcohol isopropílico y el Eudragit S100 mientras se mezcla para formar una solución. Después de mezclar por 60 minutos como mínimo, agregar la acetona, el ftalato de dibutilo y el alcohol isopropílíco restante mientras se mezcla. Continuar mezclando durante el resto de la preparación. Agregar el óxido férrico y el talco en la solución y mezclar la suspensión resultante por una hora como mínimo. Mezclar la solución de recubrimiento una hora como mínimo antes de la producción. Transferir las tabletas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las tabletas utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados. Aumentar 8.5 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y está preparada de conformidad con el Ejemplo IB.

EJEMPLO XIII Cápsulas que contienen glóbulos con recubrimiento entérico Las cápsulas que contienen glóbulos con recubrimiento entérico se preparan elaborando glóbulos con recubrimiento entérico y encapsulándolos en una cápsula de gelatina. Los glóbulos consisten en esferas inertes de azúcar recubiertas con una película polimérica que contiene risedronato y EDTA y se preparan por medio del procedimiento descrito en la parte A siguiente. Agregar un recubrimiento entérico a los glóbulos utilizando el procedimiento descrito en la parte B siguiente.

A. Glóbulos recubiertos con risedronato y EDTA Componente mg/cápsula Risedronato sódico 30* EDTA disódico 100 Esferas de azúcar, malla 20-25 115.6 Hidroxipropilmetilcelulosa 25 Polietilenglicol 3350 2.5 Agua purificada 700 Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. Los glóbulos recubiertos con risedronato y EDTA se preparan de la siguiente manera: Calentar el agua purificada y agregar lentamente la hidroxipropilmetilcelulosa. Cuando la hidroxipropilmetílcelulosa se dispersó, agregar el polietilenglicol y dejar enfriar la solución hasta 30 °C como máximo. Pasar luego el risedronato y EDTA a través de un molino, si es necesario, para desintegrar cualquier aglomerado y luego mezclar con la solución polimérica hasta que esté uniforme. Calentar las esferas de azúcar en una columna de recubrimiento adecuada hasta aproximadamente 35 °C y rociar el risedronato y la suspensión de recubrimiento de EDTA preparada con anterioridad aplicando un recubrimiento que aumenta 136 % el peso de los glóbulos. Al completar el ciclo de rociado, apagar el aire y enfriar los glóbulos hasta temperatura ambiente.

B. Glóbulos con recubrimiento entérico Componente mg/cápsula Glóbulos recubiertos con Risedronato sódico- y EDTA- 273.1 (preparados en la Parte A anterior) Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 106 Talco USP 16.9 Citrato de trietilo NF 3.2 Emulsión de simeticona USP 2.1 Óxido férrico amarillo NF 0.04 Agua purificada 225 Agregar el talco y el óxido férrico amarillo en una porción del agua purificada y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el citrato de tpetilo y la emulsión de simeticona mezclando en forma continua. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y continuar mezclando.

Calentar los glóbulos recubiertos con risedronato y EDTA en una columna de recubrimiento adecuada hasta la temperatura adecuada. Rociar sobre los glóbulos la suspensión de recubrimiento entérico que contiene la composición descrita en la parte B. Cuando el ciclo de rociado se completa, apagar el aire. Almacenar los glóbulos recubíertos a una temperatura de 25 a 30 °C por 12 horas como mínimo antes de encapsular. Encapsular los glóbulos en una cápsula de gelatina de cubierta dura utilizando una carga adecuada para ella.

EJEMPLO XIV Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 47 8 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co KG, Darmstadt, Alemania) Tpetilcttrato 2 15 mg Talco 7 17 mg Oxido de hierro rojo 0 07 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0 14 mg Pohsorbato 80 0 14 mg Agua purificada 102 6 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar por 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L30 D-55® y el citrato de trietilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las tabletas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las tabletas y recoger en recipientes adecuados.

Aumentar 10 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la parte B siguiente. La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y está preparada de conformidad con el Ejemplo IB EJEMPLO XV Cápsulas blandas de gelatina con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA disódico Las cápsulas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de cápsulas blandas de gelatina que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas cápsulas blandas de gelatina. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 200.0 mi (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Ftalato de dibutilo 10.0 mg Talco 30.0 mg Óxido de hierro rojo 0.25 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.50 mg Polisorbato 80 0.50 mg Agua purificada 350 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar por 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragít L 30 D-55 y ftalato de dibutilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las cápsulas de gelatina blanda a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las cápsulas blandas de gelatina utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Enfriar las cápsulas y recoger en recipientes adecuados.

Aumentar 13 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre las cápsulas de gelatina que contienen risedronato y EDTA preparadas en la parte B siguiente.

B. Cápsulas blandas de gelatina que contienen risedronato y EDTA Rociar la suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior sobre cápsulas blandas de gelatina que contienen 50 mg, cada una de las cuales pesa 764 mg y contiene: Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. Las cápsulas blandas de gelatina que tienen la composición anterior se preparan de la manera siguiente: Agregar los Macrogol-6 glicéridos de oleilo en un tanque de suspensión equipado con un mezclador superior. Pasar el risedronato sódico, EDTA disódico y dióxido de silicio coloidal a través de un molino y agregar en los Macrogol-6 glicéridos de oleilo mezclando continuamente. Mezclar por aproximadamente 60 minutos. Eliminar el aire de la mezcla de modo que esté lista para cargar dentro de las cápsulas. Mezclar para combinar la glicerina, el sorbitol especial y el agua purificada en un recipiente al vacío calentado. Aplicar calor hasta que la temperatura alcance como mínimo 80 °C, luego agregar la gelatina y mezclar por 75 minutos. Revisar la masa de gel para verificar que las partículas están completamente disueltas. Si es necesario continuar calentando y mezclando hasta que no se observen partículas sin disolver. Eliminar el aire de la masa de gel, luego agregar el dióxido de titanio, FD&C rojo núm. 40 y FD&C azul núm. 1 mezclando en forma continua. Descargar la masa de gel en tanques específicos calentados para su procesamiento posterior. Encapsular luego el material de carga en una cápsula de gelatina blanda.

EJEMPLO XVI Tableta con recubrimiento entérico para liberar ácido cítrico en el yeyuno y risedronato en el colon ascendente Preparar una tableta estratificada con recubrimiento entérico que contiene risedronato sódico en una capa y ácido cítrico en otra capa de modo que el ácido cítrico se libere en el yeyuno y el risedronato en el colon ascendente Preparar la tableta de conformidad con el método siguiente: Capa activa Componente mg/tableta Risedronato sódico 50 mg* Hidroxipropilmetilcelulosa 100 mg Almidón 1500 90 mg Celulosa microcpstalina 50 mg Acido esteárico 10 mg Agua purificada 60 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de psedronato anhidro Granular en húmedo una mezcla de risedronato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón 1500 y celulosa microcristalina en un mezclador de alto esfuerzo cortante con agua purificada. Tamizar luego la granulación y secar a 30 °C por 12 horas. Agregar luego el ácido esteárico y mezclar en un mezclador de bajo esfuerzo cortante hasta que esté uniforme y descargar la granulación en un tambor de fibra.

Capa de ácido cítpco: Componente mg/tableta Acido citpco 150 mg Lactosa hidratada 100 mg Polivinilpirrolidona 10 mg Celulosa microcpsta na 50 mg Acido esteárico 10 mg Agua purificada 65 mg Granular en húmedo una mezcla de ácido cítrico, lactosa, po vinilpirrolidona y celulosa microcristalina en un mezclador de alto esfuerzo cortante con agua purificada. Tamizar luego la granulación y secar a 30 °C por 12 horas. Agregar luego el ácido esteárico y mezclar en un mezclador de bajo esfuerzo cortante hasta que esté uniforme y descargar la granulación en un tambor de fibra. Comprimir las tabletas a un peso de 620 mg en una compresora de capas. El recubrimiento entérico tiene la composición siguiente por tableta: Componente mg/tableta Eudragit L 100® 62 Trietilcitrato 12.5 Alcohol isopropílico 600 Agua purificada 100 Agregar el citrato de trietilo en el agua purificada y el alcohol isopropílíco mezclando continuamente. Agregar el Eudragít L 100® mezclando continuamente. En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos estratificados (10 k) que contienen el risedronato en una capa y el ácido cítrico en otra capa hasta aproximadamente 30 a 35 °C. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las tabletas, aproximadamente 50 gramos/minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las tabletas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 °C por aproximadamente 1 hora.

EJEMPLO XVII A una mujer de 65 k con un diagnóstico de osteoporosis postmenopáusica se le indicó tomar una vez a la semana la forma de dosificación por vía oral con recubrimiento entérico del Ejemplo 1 que comprende 35 mg de risedronato y 100 mg de EDTA disódico. La paciente ingirió la forma de dosificación por vía oral con el desayuno una vez a la semana. A los dos años se hizo una biopsia del hueso de la cresta ilíaca que reveló un aumento en el grosor medio de las unidades de remodelación, en comparación con la biopsia que contenía los valores iniciales.

EJEMPLO XVIÍI A un hombre de 70 k con un diagnóstico de cáncer de próstata y recambio óseo alto se le indicó tomar una vez a la semana la forma de dosificación por vía oral con recubrimiento entérico del Ejemplo 1 que comprende 35 mg de risedronato y 150 mg de ácido cítrico. El paciente ingirió la forma de dosificación por vía oral una vez a la semana inmediatamente antes de irse a dormir. El paciente no experimentó irritación del tracto Gl superior ni malestar.

EJEMPLO XIX Se realiza un estudio randomizado, abierto, de dosis única, unicéntrico, de 8 tratamientos, en grupos paralelos para comparar la absorción de tabletas administradas por vía oral, de risedronato sódico y liberación inmediata en ayunas con el risedronato sódico más EDTA en ayunas y con alimentos suministrado en distintos lugares del tracto Gl inferior. El estudio se basa en un período de 72 horas.

Se administran los tratamientos siguientes a los grupos de tratamiento A-H: La dosis en ayunas se administra a la mañana después que los sujetos ayunaron durante toda la noche. Los sujetos no ingieren alimentos hasta que el medicamento se libera en el sitio especificado. La dosis con alimentos (grupos de tratamiento C, E y G) se administra aproximadamente 3 horas después que los sujetos ingirieron un desayuno liviano, momento en el cual toman el medicamento de estudio. Una vez que el medicamento de estudio pasó por el estómago, los sujetos inmediatamente toman el desayuno. No ingieren otro alimento hasta que pasan 2 horas posteriores a la liberación del medicamento en el sitio específico. Proporción de recuperación urinaria en ayunas/con alimentos para distintos sitios de liberación Una proporción cercana a 1 indica que la absorción es la misma con alimentos o en ayunas.

EJEMPLO XX Tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que contienen risedronato se preparan por un método similar al descrito en el Ejemplo I. Una preparación de recubrimiento se elabora de la siguiente manera.

Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit FS30D (base húmeda) 57.6 mg Eudragit FS30D (base seca) 17.3 mg Trietilcitrato 0.86 mg Talco 5.18 mg Óxido de hierro rojo 0.07 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.21 mg Polisorbato 80 0.55 mg Agua purificada 160.1 mg Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar por 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit FS30D y el trietilcitrato y mezclar por 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar por 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir los comprimidos de risedronato descritos en el Ejemplo I a la placa de recubrimiento y precalentarlos moviendo de vez en cuando. Recubrir los comprimidos con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso en placa típico hasta aplicar el recubrimiento necesario. Las partes relevantes de todos los documentos citados se incluyen en la presente como referencia; la mención de cualquier documento no debe interpretarse como admisión de que constituye una industria anterior con respecto a la presente invención. Si bien se han ¡lustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención, será evidente para los experimentados en la industria que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, abarcar en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación por vía oral de un bifosfonato que comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que se caracteriza porque contiene: (b) de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un agente quelante; y (b) un mecanismo de liberación retardada para suministrar el bifosfonato y el agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior.

2. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el bifosfonato se selecciona de risedronato, alendronato, pamidronato, tiludronato, cimadronato, ¡bandronato, clodronato, zoledronato y las sales, esteres, hidratos, polimorfos, hemihidratos, solvatos y combinaciones de éstos, preferentemente en donde el bifosfonato es risedronato.

3. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el agente quelante se selecciona de ácido tetraacético etilendiamina (EDTA), ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, hexametafosfato de sodio, sus sales y combinaciones de éstos, con preferencia, se selecciona de EDTA, ácido cítrico, hexametafosfato de sodio y combinaciones de éstos, con mayor preferencia en donde el agente quelante es EDTA disódico.

4. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el medio de liberación retardada del bifosfonato y del agente quelante en el tracto grastrointestinal inferior se selecciona del grupo que comprende sistemas de suministro activados por el pH, sistemas de suministro activados por enzimas bacterianas, sistemas de suministro tiempo dependientes y mezclas de éstos.

5. La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el medio para la liberación retardada es un sistema de suministro activado por el pH, preferentemente el sistema de suministro activado por el pH comprende un recubrimiento entérico que suministra el bifosfonato y el agente quelante al tracto gastrointestinal inferior.

6. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque además comprende una formulación de liberación prolongada para que el bifosfonato y el agente quelante se liberen por un período determinado de tiempo comenzando en el intestino delgado y continuando a través de él hasta el intestino grueso.

7. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el bifosfonato y el agente quelante se liberan en una cantidad específica de bolos.

8. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente quelante y el bifosfonato se liberan por separado en distintos lugares dentro del tracto grastrointestinal inferior.

9. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la composición farmacéutica está compuesta de 0.5 % al 75 % de risedronato y de 25 % al 99.5 % de excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Una forma de dosificación por vía oral de un bifosfonato que comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que se caracteriza porque contiene: (a) risedronato; (b) de 25 mg a 500 mg de EDTA disódico; y (c) un recubrimiento entérico que libera el bifosfonato y la EDTA en el tracto gastrointestinal inferior de un mamífero.

11. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el recubrimiento entérico proporciona la liberación del bifosfonato y del EDTA en el intestino grueso.

12. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque se utiliza en el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal de calcio y fosfato, con preferencia, la enfermedad se selecciona de osteoporosis, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada con malignidad y metástasis ósea osteolítica, con mayor preferencia, la enfermedad es osteoporosis.

13. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la forma de dosificación por vía oral se administra de acuerdo con un programa continuo que tiene un intervalo de dosificación seleccionado del grupo que comprende dosificación diaria, semanal, de tres veces por mes, de dos veces por mes, preferentemente, la forma de dosificación por vía oral se administra semanalmente.

14. La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la forma de dosificación por vía oral se administra a un paciente con alimentos o en ayunas.

15. Un estuche caracterizado porque contiene: (a) una o más formas de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y (b) medios para facilitar el cumplimiento.

16. El estuche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque además comprende una o más dosis unitarias de un nutriente.