TWI351281B

TWI351281B - Nitrogenous fused-ring derivatives,medicinal compo

Info

Publication number: TWI351281B
Application number: TW094106582A
Authority: TW
Inventors: Fushimi Nobuhiko; Teranishi Hirotaka; Shimizu Kazuo; Yonekubo Shigeru; Ito Fumiaki; Isaji Masayuki
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2004-03-04
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2011-11-01
Also published as: NZ549628A; ZA200608029B; WO2005085267A1; AU2005219776A1; BRPI0508243A; US7375113B2; EP1724278A4; AU2005219776B2; EP1724278A1; CN1950389B; ES2468219T3; JPWO2005085267A1; CA2557766A1; US20080188426A1; CN1950389A; KR101179451B1; KR20060129499A; JP4902348B2; EP1724278B1; CA2557766C

Description

1351281 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於作為醫藥品為有用之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，及含有該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途。

再詳言之，本發明係關於作為糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症等由高血糖症所引起之疾病的預防或治療藥為有用之具有人體SGLT活性抑制作用之含氮縮合環衍生物、其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，及含有該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途。【先前技術】糖尿病為以飲食習慣之改變或運動不足為背景之生活習慣病之一。因此對糖尿病患者實行飲食療法或運動療法，但在無法充分控制或難於繼續實行的情況下，則併用藥物療法。又，由大規模臨床試驗確認，治療糖尿病以阻止慢性併發症之發病或病情進展，必須長期嚴格控制血糖 (例如，參照下述文獻1及2 )。再者，有關葡萄糖耐性異常或大動脈障礙之許多流行病學研究，顯示除糖尿病外，屬於邊緣型之葡萄糖而ί性異常亦為大動脈障礙之危險因子，故矯正飯後高血糖之必要性亦受注目（例如，參照下述文獻3 )。目前，正以近年糖尿病患者數之急劇增加為背景而研發各種藥劑作為糖尿病治療藥，而使用有雙胍藥（B i g u a n i d e ) 、石黃酿尿素藥（Sulfonylurea)、腺島素敏感性增強藥及a - 6 312XP/發明說明書(補件)/9冬06/941 〇6582 1351281 葡萄糖苷酶抑制劑等糖尿病治療藥。但雙胍藥有乳酸酸中毒、磺醯尿素藥有低血糖、胰島素敏感性增強藥有浮腫等副作用，且亦有促進肥胖化之虞。又，為改善飯後高血糖係使用延遲小腸糖質消化、吸收之〇：-葡萄糖苷酶抑制劑，而其中之一的阿卡玻糖（Acarbose)因適用於葡萄糖耐性異常者，而報告有其具有預防或延遲糖尿病發病之效果 (例如，參照下述文獻4)。但因α -葡萄糖苷酶抑制劑不

作用於攝取單糖之葡萄糖所引起之血糖上升（例如，參照下述文獻5)，故隨著最近飲食中糖質構成之改變，期望更廣泛之糖質吸收抑制作用。另外，最近推動新型糖尿病治療藥之研發，係藉由在腎臟阻礙再吸收過剩之葡萄糖，以促進尿糖排泄，使血糖值減低（例如，參照下述文獻6 )。又，報告有於腎臟近曲小管（proximal uriniferous tubules)之 S1 領域存在有 SGLT2C鈉依賴性葡萄糖輸送載體2)，該SGLT2主要與被腎小球（g 1 〇 m e r u 1 u s ).過遽之葡萄糖之再吸收有關（例如，參照下述文獻7 )。是故，藉由抑制人體S G L T 2以抑制腎臟中過剩之糖的再吸收，則可由尿排泄過剩之糖而使血糖值正常化。而由於此種尿糖排泄促進藥使過剩之糖由尿排泄，而減少體内糖之蓄積，因此亦可期待其防止或減輕肥胖症之效果及利尿效果。更進一步，認為其對起因於高血糖症而隨糖尿病或肥胖症之進展而發病的各種相關疾病亦為有用。再者，已知於負責糖質吸收之小腸中存在S G L T 1 (鈉依賴 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 7 ⑧ 1351281

性葡萄糖輸送載體1)。又報告有在因SGLT1先天性異常而功能不全之患者中，其葡萄糖與乳糖之吸收將為不良（例如，參照下述文獻8〜1 0 )，而確認了 S G L T 1與葡萄糖及乳糖之吸收有關（例如，參照下述文獻1 1及1 2 )。除此之外，在OLETF鼠或以鏈脲黴素誘發糖尿病鼠上，確認到SGLT1 之m R N A及蛋白質增加、葡萄糖等之吸收亢進等情況（例如，參照下述文獻1 3及1 4)。又，於糖尿病患者，通常其糖質之消化、吸收亢進，例如於人體小腸中，確認到S G L T 1 之m R N A及蛋白質之高度表現的情況（例如，參照下述文獻 1 5 )。因此，認為藉由抑制人體S G L T 1則可抑制小腸中葡萄糖等糖質之吸收而抑制血糖值之上升，尤其根據上述之作用機制以延遲糖質之吸收而可矯正飯後高血糖。從而，為減輕或消除上述問題，期望早日研發出具有人體SGLT活性抑制作用之新穎作用機制之糖尿病治療藥。本發明記載之含氮縮合環衍生物為一完全新穎之化合物，而關於該衍生物為具有S G L T 1抑制活性及/或S G L T 2 抑制活性、於小腸抑制葡萄糖及乳糖之吸收、或於腎臟抑制再吸收過剩之葡萄糖的藥劑為有用者則未有任何報告。文獻 1 : The Diabetes Control and Complications Trail Research Group, rN. Engl.J.Med·」，1993 年 9 月，第 329 卷，第 14 號，p.977-986; 文獻 2 : UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」，1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131?虎，p.837-8 5 3 ； 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 ⑧ 1351281 文獻 3 :富永真琴，「内分泌·糖尿病料」，2 0 0 1年1 1 月，第 13 卷，第 5 號，p.534-542; 文獻 4:Jean-LouisChiasson 及其他 5 名，「Lancet」， 20〇2年6 月，第 359 卷，第 9323 號，p. 2 0 7 2 - 2 0 7 7 ；文獻 5:小高裕之及其他3名，「曰本營養.食糧學會 4」’ 1 9 9 2年，第4 5卷，第1號，p · 2 7 ; 文獻 Luciano Rossetti 及其他 4 名，「J.Clin. Invest·」

’ 1 9 8 7 年 5 月，第 79 卷，p. 1510 - 1515 ; 文獻 7 : Y〇shikatsu Kanai 及其他 4 名，「J. Cl in. Invest.」，1 9 9 4 年 1 月，第 93 卷，ρ·397-404; 文獻 8 :馬場忠雄及其他1名，「別冊日本臨床領域別症候群系列」，1 9 9 8年，第1 9號，p · 5 5 2 - 5 5 4 ; 文獻 9:笠原道弘及其他2名，「最新醫學j， 1996 年1月，第51卷，第1號，p.84-90; 文獻10: 土屋友房及其他1名，「日本臨床」，1997 年 8 月，第 55 卷，第 8 號，ρ·2131-2139; 文獻11:金井好克，「腎與透析」，1998年12月，第 4 5卷，臨時增刊號，p. 2 3 2 - 2 3 7 ; 文獻12: E. Turk及其他4名，「Nature」，1991年3 月，第 3 5 0 號，p. 3 5 4 - 3 5 6 ; 文獻 13:Y.Fujita及其他 5名，「Diabetologia」， 1998 年，第 41 卷，p.1459-1466; 文獻 14:J.Dyer 及其他 5 名，「Biochem. Soc. Trans·」， 1 9 9 7 年，第 25 卷，p. 4 7 9 S ; 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 065 82 1351281 文獻 15:J_Dyer及其他 4 名，「Am.J.Physiol·」， 2002 年 2 月，第 282 卷，第 2 號，p.G241-G248; 【發明内容】本發明者等為發現表現人體SGLT活性抑制作用之化合物而專心研究，結果得知以下述一般式（I )表示之某種含氮縮合環衍生物，可如下述表現S G L T 1及/或S G L T 2抑制活性，為具有血糖值上升抑制作用或血糖減低作用之優良藥劑，遂完成本發明。

本發明係提供表現人體SGLT活性抑制作用之新穎化合物，含有該化合物之醫藥組成物及其醫藥用途。亦即本發明為關於： [1 ]以下列一般式（I )表示之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其等之前驅藥：

式中： R1為氫原子、Ch烷基、鹵化（Ch烷）基、羥（Cm烷）基、二）％(Cl-6 烧）基、Cl-6 烧氧（Cl-6 烧）基、〇2-7烧氧叛（Cl-6 烧）基、羧（Ci-6 烷）基、C2-6 烯基（alkenyl)、- J - N(R5) - - J - COfKRy-Z1、或亦可具有選擇自下述取代基群α中之I 〜3個任意基作為環取代基之下述取代基（a )〜（d ); (a)C3-7環烷基、（b)C3-7環烷（C丨-6烷）基、（c)C6 -丨。芳基、 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94】06582 10 ⑧ 1351281 或（d) C6-ID 芳（Cl-6 炫）基 R2為氫原子、鹵素原子 '或Cl-6烷基；

R3及V為各自獨立之氫原子、羥基、鹵素原子、Ci-6 炫基、C2-6稀基、C2-6快基（alkynyl)' Ci-6烧氧基、C2-6烤氧基、C ! - s烷硫基、C 2 6烯硫基、鹵化（C , - 6烷）基 '鹵化（C，- 6 烷氧）基、鹵化（C，- 6烷硫）基、羥（C，- 6烷）基、羥（C 2 - 6烯）基、羥（Cm烷氧）基、羥（C,-6烷硫.）基、羧基 '羧（C,-6烷）基、敌（匚2-6稀）基、緩（0丨-6炫氧）基、叛（0丨-6炫1硫）基、〇2-7 烷氧羰基、C2-7烷氧羰（0-6烷）基、C2-7烷氧羰（C2-6烯）基、 C2-7烷氧羰（Ci-6烷氧）基、C2-7烷氧羰（Ci-6烷硫）基、Ci-6 烧亞石黃酿基、C1-6烧石黃酿基、-U - V - W - N(R6) - Z2、或亦可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基作為環取代基之下述取代基（i)〜（xxviii); (i)C6-i〇芳基、（ii)C6-i。芳基-〇 - 、（iii)Ce-i。芳基-S_ 、 (iV)C6-l。芳（Cl-6 烧）基、（V)C6-I。芳（Cl-6 烧氧）基、（V〇 C6-I0 芳（C丨-6烷硫）基、（vii)雜芳基、（viii)雜芳基-0 - 、（ix) 雜芳基-S - 、（ X )雜芳（C丨-6烷）基、（X i )雜芳（C丨-6烷氧）基、（xii)雜芳（Ci-6 烧硫）基、（xiii)C3-7 環烧基、Cxiv)C3-7 環烧基-0_ 、（xv)C3-7 環烧基-S_ 、（xvi)C3-7 環烧（C1-6 烧）基 ' (xvi i)C3-7 環烧（Ci-6 炫氧）基、（xviii)C3-7 環院（Ci-6 炫疏）基、（xix)雜環烧基' (XX)雜環烧基-0- ' (xxi)雜環坑基-S- 、（xxii)雜環坑（〇1-6烧）基、（xxiii)雜環炫 ((^6坑氧）基、（乂父^)雜環炫1((；丨-6炫1硫）基、（乂乂乂）芳香族環狀胺基、（X X v i )芳香族環狀胺（C，- G烷）基、（X X v i i )芳香 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 11 ⑧ 1351281 族環狀胺（C，- 6烷氧）基或（X X V i i i )芳香族環狀胺（C i -6烷硫）基 J為可具有羥基之Ci-6伸烷基、或C2-6伸烯基 (alkenylene)；

u為-〇- 、- S-、或單鍵（但u為-〇·•或-S -時’V 及W不會同時為單鍵）； V為可具有羥基之Cm伸烷基、C2-6伸烯基、或單鍵； W 為- CO- 、 - S〇2 - 、- C(=NH) -、或單鍵；

Z1及Z2為各自獨立之氫原子、C2-7烷氧羰基、（:卜！。芳（C2-7 烷氧羰）基、甲醯基、-RA、- CORB' - S〇2RB、- CON(Rc)R°、 -CSN(Rc)Rd、- SChNHRA、或-C(=NRe)N(Rf)Rg; R5、R6、RA、Re、及Rd為各自獨立之氫原子、亦可具有選擇自下述取代基群yS中之1〜5個任意基之Ci-e烷基、或亦可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基之下述取代基（xxix)〜（xxxii); (xxix)C6-i〇芳基、（XXX)雜芳基、（xxxi)C3-7 環坑基或 (xxxii)雜環烧基或，Z1與R5或Z2與R6鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基之脂環式胺基；或

Rf與R°鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基之脂環式胺基； 1^為烷氧羰基、ChG烷磺醯胺基、Cno芳磺醞胺基、可具有選擇自下述取代基群/5中之1〜5個任意基之 12 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 烷基、或可具有選擇自下述取代基群α中之1〜3個任意基之下述取代基（xxxiii)〜（xxxvi); (xxxiii)C6-i。芳基、（xxxiv)雜芳基 ' (xxxv)C3-7 環烧基或 (X X X v i )雜環烧基 RE、RF、及RG為各自獨立之氫原子、氰基、胺曱醯基、 C 2 - 7酿基' C 2 - 7烧氧幾基、C 6 - 1。芳（C 2 - 7烧氧截）基、硝基、 Ci-6烧石黃醯基、胺績S备基、甲姊基（carbamimidoyl)、或可具有選擇自下述取代基群石中之1〜5個任意基之0-6烷

RE與RF鍵結形成伸乙基；或 RF與RG鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群α中之任意基之脂環式胺基； Υ為CH或Ν ; 〇為-〇丨-6伸炫1基-、-〇2-6伸稀基-、-匸2-6伸块基-、-0丨-6伸炫（基-0-'-0丨-6伸院基-5-、-0-0丨-6

伸烧基_ 、_S_Cl-6伸烧基_ 、-Cl-6伸炫基_0_Cl-6伸 ’坑基-、-Ci-6 伸坑基-S_ Ci-6 伸坑基-、- C0N(R7) -、_ N(R7)C0- 、-C卜6 伸烷基-C0N(R7) -、或- CONCRl-Cu 伸烷基- R7為氫原子或C丨-6烷基；環A為Ce-ι。芳基或雜芳基； G為以式（G_ 1)或（G - 2)表示之基；

3〗2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 13 1351281

(G-2) E1為氫原子、氟原子、或羥基； E2為氫原子、氟原子、曱基 '或羥曱基； [取代基群α ]

鹵素原子 '經基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6炫·氧基、ώ化（Cl-6 烧）基、鹵化（Cl-C坑氧）基、經（Cl-6坑）基、C2-7烧氧截（Cl-6 烧）基、經（Cl-6烧氧）基、胺（Cl-6烧）基、胺（〇1-6炫>氧）基、單或二（0-6烷）胺基、單或二[羥（Ci-6烷）]胺基、Ci-6烷磺醯基、Ci-6烷磺醯胺基、Cl-6烷磺醯胺（Cl-6烷）基、羧基、 C2-7烷氧羰基、胺磺醯基、及-C0N(RH) R1 [取代基群召] 鹵素原子、羥基、胺基、C】-6烷氧基、C丨-6烷硫基、鹵化（C丨-6 烧氧）基、鹵化（Cl-6坑硫）基、經（Cl-6坑氧）基、經（Cl-6烧硫）基、胺（Cl-6烧氧）基、胺（Cl-6烧硫）基、單或二（Cl-6烧）胺基、單或二[經（Cl-6烧）]胺基、脈基、績醯胺基、單或二（0-6烷）脲基、單或二[羥（h-6烷）]脲基' 單或二（CH 烷）磺醯胺基、單或二[羥（C i - (5烷）]磺醯胺基、C 2 - 7醯胺基、胺（C2-7醯胺）基、Ci-6烷磺醯基、0-6烷磺醯胺基、胺曱醯 (C丨-6烷磺醯胺）基、羧基、C2-7烷氧羰基、-C0N(RH) R1、及可具有選擇自上述取代基群α中之1〜3個任意基作為環取代基之下述取代基（xxxvii)〜（xxxxviii); (xxxvii)C6-i。芳基、（xxxviii)C6-iD 芳基-0-、 14 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 1351281 (XXxix)Ce-i。芳（Ci-6 烧氧）基、（XXXX)Cs-id 芳（Ci-6 燒硫）基、（xxxxi)雜芳基、（xxxxii)雜芳基 _ 0 -、（xxxxiii)C3-i 環炫基、（xxxxiv) C3-7環炫基-0- 、（xxxxv)雜環炫基、 (xxxxvi)雜環烧基-0- 、（xxxxvii)脂環式胺基或 (xxxxviii)芳香族環狀胺基 R11與R1為各自獨立之氫原子、或可具有選擇自下述取代基群7中之1〜3個任意基之Ch烷基；或

兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自下述取代基群（5中之1〜3個任意基之脂環式胺基； [取代基群7 ] 鹵素原子、羥基、胺基、Ci-6烷氧基、鹵化（Ci-6烷氧）基、羥（Ci-6烷氧）基、胺（1-6烷氧）基、單或二（C】-6烷）胺基、單或二[經（Cl-6烧）]胺基、腺基、績醢胺基、單或二（Cl-6 烷）脲基' 單或二[羥（C^烷）]脲基' 單或二（Cm烷）磺醯胺基、單或二[羥（Ci-6烷）]磺醯胺基、C2-7醯胺基、胺（C2-7 醯胺）基、Ci-6烷磺醯基、Ci-6烷磺醯胺基、胺曱醯（Ci-6烷磺醯胺）基、羧基、C2-7烷氧羰基、及一 C0N(Rj) RK [取代基群5 ]

鹵素原子、羥基、胺基、C丨-6烷基、C丨-6烷氧基、鹵化（C丨-6 烧）基、lil化（Cl-6烧氧）基、經（Cl-6烧）基、C2-7烧氧幾（Cl-6 坑）基、輕（Cl - 6烧氧）基、胺（Cl-6坑）基、胺（Cl - 6烧氧）基、單或二（Ch烷）胺基' 單或二[羥（L-6烷）]胺基、0-6烷磺酿基、Cl-6坑罐SS胺基、Cl-6烧續酿胺（Cl-6烧）基、竣基、 C2-7烷氧羰基、胺磺醯基、及-CON(I^) RK 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 15 ⑧ 1351281 RJ與RK為各自獨立之氫原子、或可具有選擇自羥基、胺基、單或二（Ci-6烷）胺基、C2-7烷氧羰基、及胺甲醯基中之任意1〜3個基之0-6烷基；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有選擇自羥基、胺基、單或二（Ci-6烷）胺基、Ci-6烷基、羥（0-6烷）基、 C2-7烷氧羰基、C2-7烷氧羰（（:^烷）基 '及胺曱醯基中之任意1〜3個基之脂環式胺基。

[2 ]前述[1 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其等之前驅藥，其中，Q為伸乙基。 [3 ]前述[I ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其等之前驅藥，其中，Q為亞甲基。 [4 ]前述[1 ]〜[3 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其等之前驅藥，其中，G為以下式表示之基。

H0

0H

[5 ]前述[1 ]〜[4 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其等之前驅藥，其中，環A為由苯環、吡啶環、嘧啶環、°比嗪環、或嗒畊環所衍生之基； [6 ]前述[5 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中，環A為苯環。 [7 ]前述[5 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中，環A為吡啶環。 16 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281

[8 ]前述[5 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中：R3為氫原子、鹵素原子 '或 Cm烷基；Γ為氫原子、羥基、鹵素原子、Ch烷基、Cn 烧氧基、Cl-6烧硫基、經（Cl-6烧）基、C3-7環烧基、或-118-Va - Wa - N(R“）- Z28; 1^為-0 -或單鍵（但 IT 為-0 -時， Va& ^不能同時為單鍵）；Va為Ci-e伸烷基、C2-6伸烯基、或單鍵；Wa為-C0 -或單鍵；Z2a為氫原子、-R“、_ C0N(Rc)RD、或-C(=NRE)N(RF)RG; R6aA R“為各自獨立之氫原子、或可具有選擇自取代基群yS中之1〜5個任意基之 L-e烷基；Rc、RD、RE、RF、RG及取代基群/3為如同前述定義。 [9 ]前述[5 ]或[8 ]項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，其中：R1為氫原子、Ci-6烷基 '羥（C丨-6烷）基、或-Ja - C0NH2; Ja為C丨-6伸烷基；R2 為氫原子。 [1 0 ]含有上述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥作為有效成分之醫藥組成物。 [1 1 ]含有上述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥作為有效成分之人體SGLT活性抑制劑。 [1 2 ]前述[1 1 ]項所記載之人體SGLT活性抑制劑，其中， SGLT 為 SGLT1 及 / 或 SGLT2。 [I 3 ]前述[1 I ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，其 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 17 (?) 1351281 為飯後高血糖抑制劑。 [1 4 ]前述[1 1 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，其為由高血糖症所引起之疾病的預防或治療劑。

[1 5 ]前述[1 4 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，由高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖封性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血磨、替血性心竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成群中之疾病。 [1 6 ]前述[1 1 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，人體SGLT活性抑制劑為阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止劑。 [1 7 ]前述[1 0 ]項所記載之醫藥組成物，其中，劑型為緩釋性製劑。 [1 8 ]前述[1 1 ]項所記載之人體S G L T活性抑制劑，其中，劑型為缓釋性製劑。 [1 9 ]由包含以有效量投予前述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥之飯後高血糖的抑制方法。 [2 0 ]由包含以有效量投予前述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥之高血糖症所引起之疾病的預防或治療方法。 [2 1 ]上述[2 0 ]項所記載之預防或治療方法，其中，高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿 312XP/發明說明書(補件)/94·06/94 ] 065S2 18 ⑧ 1351281 病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症 '高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、繁血性心竭 '浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成群中之疾病。 [2 2 ]由包含以有效量投予前述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥之阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止方法。

[2 3 ]為用於製造飯後高血糖抑制用之醫藥組成物的前述[]] 〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥的用途。 [2 4 ]為用於製造高血糖症所引起之疾病的預防或治療用醫藥組成物之前述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥的用途。 [2 5 ]上述[2 4 ]項所記載之應用，其中，由高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動胍粥樣硬化症、高血壓、營血性心竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成群中之疾病。 [2 6 ]為用於製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物之前述[1 ]〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥的用途。 [2 7 ]上述[1 0 ]項所記載之醫藥組成物，係與由選擇自胰島 19 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 1351281 抑制劑、尿酸排泄促進劑、及尿鹼性化藥等中之至少1種藥劑。

[3 2 ]為製造飯後高血糖抑制用醫藥組成物，使用（A )上述[1 ] 〜[9 ]項中任一項所記載之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其前驅藥，及（B)選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2 活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇（卩-chiroinositol) '肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1 促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物（a d v a n c e d g 1 y c a t i ο η e n d p r o d u c t s )生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、γ -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - /c Β抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、Ν -乙醯化-α -連結酸性二肽酶（Ν - acetylated - a - linked - acid d i p e p t i d a s e )抑制劑、肤島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子（PDGF)、血小板來源生長因子（PDGF)類似物、上皮增殖因子（E G F )、神經生長因子、肉驗衍生物、尿核苷、 5 -羥基-1-甲基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、止瀉劑、 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 27 ⑧ 1351281 羥（(：^烷）基為被2,3 -二羥丙基、1,3 -二羥-2 -丙基等之二個羥基取代之上述Cl-6烷基。胺（Cl-6烷）基為被胺甲基' 2 -胺乙基等之胺基取代之上述Cl-6烷基。羧（Cl-6烷）基為被羧基取代之上述0-6烷基。

Ci-6烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氡基、第三戊氧基、己氧基等碳原子數1〜6 之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基。羥烷氧）基為被羥基取代之上述Ci-6烷氧基。羧烷氧）基為被羧基取代之上述Ci-6烷氧基。胺（Ci-e烷氧）基為被胺基取代之上述Ci-6 烷氧基。Ci-6烷氧（Ci-6烷）基為被上述Cre烷氧基取代之 C I - 6烧基。C I - 6炫硫基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基' 丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、己硫基等碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀之烷硫基。羥（C I - 6烷硫）基為被羥基取代之上述C i 6烷硫基。羧（C i 烷硫）基為被羧基取代之上述C i - 6烷硫基。胺（C i - 6烷硫）基為被胺基取代之上述C I · 6览硫基。 C2-6稀基（alkenyl)為乙稀基、稀丙基、1-丙稀基、異丙烯基、1- 丁烯基、2 - 丁烯基、2 -甲烯丙基等碳原子數 2〜6之直鍵狀或支鏈狀之稀基。C2-6伸稀基（alkenylene) 或-C 2 - 6伸烯基-為伸乙烯基、伸丙烯基等碳原子數2〜6 之直鏈狀或支鏈狀之伸烯基。C2-4伸烯基為伸乙烯基、伸丙烯基等碳原子數2〜4之直鏈狀或支鏈狀之伸烯基。羥 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 32 ⑧ 1351281

(C2-6烯）基為被羥基取代之上述C2-6烯基。羧（C2-6烯）基為被幾基取代之上述C2-6稀基。C2-6炼氧基為乙稀氧基、炼丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、1- 丁烯氧基'2 - 丁烯氧基、2 -曱烯丙氧基等碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀之烤氧基。C 2 - 6稀硫基為乙稀硫基、烯丙硫基、1 -丙稀硫基、異丙烯硫基、1 - 丁烯硫基、2 - 丁烯硫基、2 -曱烯丙硫基等碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀之烯硫基。C 21 炔基（alkynyl)為乙炔基、2 -丙炔基等碳原子數2〜6之直鏈狀或支鏈狀炔基。- C2-6炔基-為伸乙炔基、伸丙炔基等碳原子數2〜6之直鍵狀或支鏈狀之伸炔基（aikynylene)。單或二（Ci-e烷）胺基為被上述1-6烷基單取代之胺基或被同種或不同種之上述Ci-6烷基雙取代之胺基。單或二〔羥 (Ci-6烷）〕胺基為被上述羥（Ci-6烷）基單取代之胺基或被任意之上述羥（（:丨-^烷）基雙取代之胺基。單或二（C!-6烷）脲基為被上述Ci-6烷基單取代之脲基或被任意之上述C!-6烷基雙取代之脲基。單或二〔羥（Ο-6烷）〕脲基為被上述羥（C^ 烷）基單取代之脲基或被任意之上述羥（Ci-6烷）基雙取代之脲基。單或二（Ci-6烷）磺醯胺基為被上述（：！-«!烷基單取代之磺醯胺基或被任意之上述C! - 6烷基雙取代之磺醯胺基。單或二〔經（Cl-G烧）基〕續酿胺基為被上述幾（Cl-6烧）基單取代之磺醯胺基或被任意之上述羥（c i - 6烷）基雙取代之磺醖胺基。C2-7醯基為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三曱基乙醯基、己醯基等碳原子數2〜7 之直鏈狀或支鏈狀之醯基。C2-7醯胺基為被上述C2-7醯基 33 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065 82 1351281

取代之胺基。胺（C2-7醯胺）基為2 -胺基乙醯胺基、3 -胺基丙醖胺基等被胺基取代之上述C2-7SS胺基。C，-6烷亞磺醯基為曱亞磺醯基、乙亞磺醖基等碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀之烷亞磺醯基。Ci-6烷磺醯基為甲磺醯基、乙磺醯基等碳原子數1〜6之直鏈狀或支鏈狀烷磺醯基。C,-6烷磺醯胺基為被上述C，-6烷磺醯基取代之胺基。胺曱醯（Ci-6 烷磺醯胺）基為被胺曱SI甲磺醯胺基等胺曱醯基取代之上述Ci-6烷磺醯胺基。Cll烷磺醯胺（Ci-6烷）基為被上述Ci-6 烷磺醯胺基取代之上述Ci-6烷基。鹵素原子為氟原子、氣原子、溴原子、或碘原子。i化 (Ci-6烷）基為被任意之1〜3個上述i素原子取代之上述 Cm烷基。鹵化（Ct-6烷氧）基為被任意之1〜3個上述鹵素原子取代之上述C , - 6烷氧基。ii化（C，- 6烷硫）基為被任意之1〜3個上述ii素原子取代之上述Ci-G烷硫基。C2-7烷氧羰基為曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等碳原子數2〜7之直鏈狀或支鏈狀之烷氧羰基。C 2 - 7 烷氧羰（Ci-6烷）基為被上述C2-7烷氧羰基取代之上述Ci-6 烷基。C2-7烷氧羰（C,-6烷氧）基為被上述C2-7烷氧羰基取代之上述C丨-6烷氡基。C2-7烷氧羰（C丨-6烷硫）基為被上述Cm 烷氧羰基取代之上述0-6烷硫基。C2-7烷氧羰（C2-6烯）基為被上述C2-7烷氡羰基取代之上述Cl-6烯基。 C3-7環烷基或C3-7環烷基-為環丙基、環丁基、環戊基、 3丨2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 34 ⑧ 1351281

環己基、環庚基。C 3 - 7環烷（C ^ 6烷）基為被上述C 3 - 7環烷基取代之上述Cl-6烧基。C3-7環炫（Cl-6烧氧）基為被上述C3-7 環烷基取代之上述C i - 6烷氧基。C 3 - 7環烷（C I - 6烷硫）基為被上述C 3 1環烷基取代之上述C i - 6烷硫基。雜環烷基或雜環烷基-為由咪啉 '硫代咪啉、四氫呋喃、四氫哌喃、氮丙啶、一氮四囿、。比咯啶、咪唑坑、af唑琳、略啶、哌。丼、吼。坐咬、。比P各淋、咪。坐琳等衍生之在結合部以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1〜2個任意雜原子之3〜7員環脂肪族雜環基，或由吲哚啉、異吲哚啉、四氫吲哚琳、四氫異吲哚琳、六氫吲哚琳、六氫異吲哚#等衍生之在結合部以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1〜2個任意雜原子之5或6員環與6員環縮合之脂肪族雜環基。雜環烷（C, - 6烷）基為被上述雜環烷基取代之上述C , - 6烷基。雜環烷（C , - 6烷氧）基為被上述雜環烷基取代之上述C，- 6烷氧基。雜環烷（C i 6烷硫）基為被上述雜環烷基取代之上述C i - 6烷硫基。

Cm芳基或Cm芳基-為笨基、萘基等碳原子數6或 10之芳香族環狀煙基。Ce-i。芳（Ci-6院）基為被上述Ce-iD芳基取代之·上述Cl-6坑基。Ce-ID芳（Cl-6炫氧）基為被上述C6-I0 芳基取代之上述Ci-G烷氧基。Ch。芳（Ci-6烷硫）基為被上述C6-i。芳基取代之上述Ci-6烷硫基。C6-i。芳磺醯胺基為苯石黃酿胺基等具有上述Ce-ID芳基之項醢胺基。C6-I0芳（C2-7 烷氧羰）基為被上述Cno芳基取代之上述C2-7烷氧羰基。雜芳基或雜芳基-為由噻唑、唑、異噻唑、異哼唑、吡 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 35 ⑧ 1351281 咬、嘴咬、d比0并、。荅。终、。比〇各' °塞吩 '咪。坐、吼。坐、0咢二

。坐'。塞二。坐、四。坐、。夫咕等衍生之在結合部位以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1〜4個任意雜原子之5員環或6員環芳香族雜環基，或由吲哚、異吲哚、笨并呋喃、異笨并呋喃、笨并噻吩、苯并啰唑、苯井噻唑、。引。坐、苯并。米。圭、啥琳、異噎。林、。太咕、啥σ号琳、喧。坐琳、 σ辛琳' °引吋、奈咬、碟咬等衍生之在結合部位以外之環中含有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1〜4個任意雜原子之5或6員環與6員環縮合之芳香族雜環基。雜芳（C，- 6 烷）基為被上述雜芳基取代之上述Ci-6烷基。雜芳（L-6烷氧）基為被上述雜芳基取代之上述0-6烷氧基。雜芳（C^ 烷硫）基為被上述雜芳基取代之上述C i - 6烷硫基。脂環式胺基為。末啉基、硫代咪啉基、1 -氮丙啶基 (aziridinyl)、1-三亞曱五胺（azetidinyl)基、1- 0比0各。定基、略。定基、1 -。米。坐D定基、1 - °底。序基、°比B坐咬基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有選擇自氧原子、硫原子、及氮原子之1個雜原子之5員環或6員環脂肪族環狀胺基。芳香族環狀胺基為1 - c米。坐基、1 - °比B各基、°比°坐基、 1 -四唑基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有1〜3 個氮原子之5員環芳香族環狀胺基。芳香族環狀胺（C, - 6烷）基為被上述芳香族環狀胺基取代之上述C ! - 6烷基。芳香族環狀胺（C, - 6烷氧）基為被上述芳香族環狀胺基取代之上述 C，- 6烷氧基。芳香族環狀胺（C 1 - 6烷硫）基為被上述芳香族環狀胺基取代之上述C i - 6烷硫基。 312XP/發明說明書(補件 V94-06/94 ] 065S2 36 ⑧ 1351281 羥基之保護基為甲基、苄基、甲氧曱基、乙醯基、三甲基乙醯基 '笨曱醯基、第三丁基二曱基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羥基的保護基。胺基保護基為苄氧羰基、第三丁氧羰基、¥基、乙醯基、三氟乙醯基等一般使用於有機合成反應之胺基保護基。羧基保護基為曱基、乙基、苄基、第三丁基二曱基矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羧基保護基。又，於取代基左方鍵結部位表示與含氮縮合環之鍵結右方鍵結部位表示與環A之鍵結本發明之以上述一般式（I )表示之化合物，可依照下述方法及以此等為準之方法，或其他文獻所記載之方法及以此等為準之方法製造

R2

驗水解

，vOM (式中G 為經基被Μ保護之上述G; Μ為乙酿基、三曱基乙酿基、笨甲醯基等羥基之保護基；Ε1 a為氫原子、氟原子、或被Μ保護之羥基；E2a為氫原子、氟原子、曱基、或被Μ 保護之羥曱基；R1〜R4、G、Q、Υ、及環Α如同上述定義。 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 37 ⑧ 1351281 但，各化合物中若存在羥基、胺基及/或羧基時，使用具有適當保護基者亦可。）步驟1 使用乙醯溴-α - D -葡萄糖、乙醯溴-a - D -半乳糖、2, 3，4，6 -四-(9-三曱基乙酿-a - D_漠化葡0底喃聚糖、2，3，4，6 -四--三甲基乙醯-a - D -溴化哌喃半乳糖、2，3，4，6 _四_ _苯甲酿-a _ D -漠化葡D底。南聚糖、

2 , 3,4, 6 -四-Θ -苯甲酿-a - D -漠化0底。南半乳糖等上述一般式（G a )或（G b )表示之糖苷供體，在惰性溶劑中，於碳酸銀、氧化銀等銀鹽或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等鹼類存在下，及苄基三（正丁基）氣化銨、苄基三（正丁基）溴化銨、四（正丁基）硫酸氫銨等相轉移觸媒（phase transfer catalyst)存在下或不存在下，將以上述一般式（I I )表示之化合物糖苷化，製造以上述一般式（I I I )表示之糖苦。所使用之溶劑如四氫°夫喃、 1,2 -二甲氧基乙烷、Ν,Ν -二曱基曱醯胺、乙腈、氯化甲烷、曱笨、三氟甲苯、水、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜3曰。步驟2 藉由將上述一般式（I I I )表示之糖苷經鹼水解脫去保護基，可製成本發明之上述一般式（I )表示之化合物。可使用之溶劑如水、曱醇、乙醇、四氫°夫°南、及其等之混合溶劑等，验性物質如氫氧化納、氫氧化裡、曱醇鈉、乙醇納等。 38 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 反應溫度一般為o °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1曰。本發明之上述一般式（1)表示之化合物中，R1為氫原子以外之基的化合物，係使用由上述方法可製造之下述化合造製可而 3 驟步述下依 \)/ a

3 驟步

R

V

R 中式

R 基氧醯子原溴為 ·’ L 基去脫之等外基以氧子醯原磺氮苯為曱子原碘

4 R ~ 2 R

G

Q

Y 磺環甲及

義定述上同如 A 驟步 V I 式般 1 述上與物合匕之示表 \1/ a ΐ - /(V 式般一述上將由藉氧氫、铯酸碳 % 斜酸碳於中劑溶性隋在物合匕 νΊ 之示表碘表、及 b 胺 ,(I醯下式曱在般基存一甲類述二鹼上等造納製化可酮

N N 為 "·又 1 度溫應反 , 丙合如縮劑行溶進之下用在使存所不。或物在合存化納之化示等劑溶合混之等其及、喃呋氮四料原用使因間時應反度溫流迴時、 —1^ I·* 為常通但異而等度溫應反、劑溶曰和飽不有具中物合匕 /1 之示表 \liy Ti /tv 式 α又 1 述上之明發本鈀具還等成化粉換催碳轉纪可 ρπ ΊΊ 戶貝使 ’ ) 原中還劑鍵溶三(I 性或式惰鍵般在雙一由將述藉，上係原之 , 還鏈物化肪合催脂化行和之進飽鏈媒應肪觸對脂系有物合匕之示表 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 39 ⑧ 1351281 原所使用之溶劑可舉例如甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為o°c〜迴流温度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小時〜2日。上述製造方法之起始原料，可依文獻所記載之方法及以此等為準之方法製造。又，上述一般式（I I I )表示之化合物中，R1為氫原子以外之基的化合物，藉由上述方法所製造之下述化合物（I I I a )，亦可依下述步驟4予以製造。

R2 R2

R10-〇H (V) (式中R2〜R4、R1。、G1、L1、Q、Y、及環A如同上述定義。）步驟4

將上述一般式（Ilia)表示之化合物：（1)與上述一般式 (I V )表示之化合物，在惰性溶劑中，於碳酸鉀、碳酸絶、氫化鈉等鹼類存在下，及碘化鈉存在或不存在下進行縮合；或（2 )與上述一般式（V )表示之化合物，在惰性溶劑中，於偶氮甲酸乙酯、偶氮甲酸二異丙酯等試劑及三苯膦存在下進行縮合；藉此可製造上述一般式（I I I b )表示之化合物。方法（I )所使用之溶劑如丙酮、N , N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0°C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， Ή 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 40 ⑧ 1351281 但通常為1小時〜1日。方法（2 )所使用之溶劑如四氫呋喃、醋酸乙酯、乙腈、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料 '溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1日。

上述一般式（11 η表示之化合物中，具有不飽和脂肪鏈之化合物，係藉由在惰性溶劑中，使用纪碳粉等纪類觸媒進行催化還原，將雙鍵或三鍵還原，則可轉換成具有對應飽和脂肪鏈之上述一般式（I I I )表示之化合物。催化還原所使用之溶劑如曱醇 '乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為 1小時〜2日。上述一般式（III)表示之化合物中，Q為具有伸乙烯基之下述化合物（IIIc)，亦可依下述步驟5予以製造。

(式中〇1為单鍵、-〇丨-4伸烧基-、_〇1-4伸炫1基_〇-、_ Cl-4伸统基-S_ 、- Cl-4伸统基-- Cl-6伸烧基-、或-Ch伸烷基-S - Ci-6伸烷基-;R1〜R4、G1、Y、及環A如同上述定義。）步驟5 將上述一般式（VI)表示之化合物與上述一般式（VII)表 41 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 1351281 示之烯烴衍生物，在惰性溶劏中，使用鈀碳粉、醋酸鈀' 四（三苯膦）鈀、二苯亞曱基丙明鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類觸媒，於三（2 -曱笨基）膦、三苯膦等配位子存在或不存在下，及三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化鈀等鹼類存在下進行 H e c k反應，藉此可製成上述一般式（I I I c )表示之化合物。

所使用之溶劑如乙腈、曱苯、四氫呋喃、三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。上述一般式（III)表示之化合物中，Q為具有伸乙炔基之下述化合物（Illd)，亦可依下述步驟6或7〜9予以製造。

(式中L2為氣原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基等脫去基；R1〜R4、G1、Q1、Y、及環A如同上述定義。）步规6 42 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 將上述一般式（V I )表示之化合物與上述一般式（v I I I ) 表示之乙炔衍生物，在惰性溶劑中，使用纪碳粉、酷酸纪、

四（三苯膦）鈀、二笨亞曱基丙酮鈀、雙（三苯膦）二氯化鈀等鈀類觸媒，於三（2 -甲苯基）膦、三苯膦等配位子存在或不存在下，及三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化铯等鹼類及碘化亞銅存在下進行囿頭反應（sonogashira-reaction)，藉此可製成上述一般式（I I I d )表示之化合物。所使用之溶劑如乙腈、曱苯、四氫呋喃、三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。步驟7

將上述一般式（VI)表示之化合物與上述一般式（IX)表示之乙炔衍生物，在惰性溶劑中，使用纪碳粉、醋酸纪、四（三笨膦）鈀、二笨亞曱基丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類觸媒，於三（2 -甲苯基）膦、三苯膦等配位子存在或不存在下，及三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉' 碳酸鉀、氟化铯等鹼類及碘化亞銅存在下進行薗頭反應，藉此可製成上述一般式（X)表示之化合物。所使用之溶劑如乙腈、甲苯、四氫。夫。南、三乙胺、 N，N -二異丙基乙胺、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。 312χρ/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 43 ⑧ 1351281 步驟8 將上述一般式（X )表示之化合物，在惰性溶劑中，使用四（正丁基）氟化銨、氟氫酸吡啶等試劑進行處理以脫去三甲矽烷基，藉此可製成上述一般式（X I )表示之化合物。所使用之溶劑如四氫呋喃等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料 '溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。步驟9

將上述一般式（XI)表示之化合物與上述一般式（XXI)表示之化合物，在惰性溶劑中，於纪碳粉、醋酸纪、四（三苯膦）鈀、二苯亞曱基丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類觸媒及三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀 '碳酸鈉' 碳酸鉀、氟化鉋等鹼類存在下，並於三（2 -曱苯基）膦、三苯膦等配位子存在或不存在下及碘化亞銅存在下進行菌頭反應，藉此可製成上述一般式（Illd)表示之化合物（Q1為單鍵）。所使用之溶劑如乙腈、甲苯、四氫呋喃、三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1日。上述一般式（III)表示之化合物中，Q為具有醯胺基之下述化合物（I丨Ie)，亦可依下述步驟10〜12予以製造。 312XP7 發明說明書(補件)/94-06/94106582 44 ⑧ 1351281 R1、

Br 轉換為酯基 G1 (VI) 步驟10

伸烷基

(式中R為甲基 R1 〜R4、R7、G1 (Hie) 乙基、苄基；Q2為單鍵或 Y、及環A如同上述定義步驟1 0

將上述一般式（V I )表示之化合物，於一氧化碳環境下，在惰性溶劑中，於鈀碳粉、醋酸鈀、四（三苯膦）鈀、二苯亞曱基丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類觸媒及三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化铯等鹼類存在下，並於1，3 -雙（二苯膦基）丙烷、三（2 -曱苯基）膦、三笨膦等配位子存在或不存在下處理，藉此可製造上述一般式（X I I I )表示之化合物。所使用之溶劑如甲醇、乙醇、苄醇、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。步驟1 1 將上述一般式（X I I I )表示之化合物：（1 )使用氫氧化鈉等鹼性物質進行鹼水解，或（2 )在惰性溶劑中，使用鈀碳粉 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 45 ⑧ 1351281 等鈀類觸媒進行催化還原，藉此可製造上述一般式（X I V ) 表示之化合物。方法（1 )所使用之溶劑如水、曱醇、乙醇、四氫呋喃、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。方法（2 )所使用之溶劑如曱醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0°C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2曰。

步驟1 2 使用上述一般式（X V )表示之化合物，在惰性溶劑中，於 1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑及依需要於1 -羥基笨并三唑存在下，三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在下或不存在下，將上述一般式（X I V )表示之化合物進行縮合，藉此可製造上述一般式（I I I e )表示之化合物。所使用之溶劑如 N, N -二甲基甲醯胺、氣化曱烷、四氫呋喃、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0°C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2曰。上述一般式（III)表示之化合物中，R4為下述取代基之下述化合物（Illg)及（Illh)，亦可依下述步驟13〜16予以製造。 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94】06582 46 ⑧ 1351281

步驟]6 催化還原

I R2

(式中Ra與Rb2任一方為氫原子或具有選擇自上述取代基群；5中1〜5個任意基之Ch烷基，另一方為具有選擇自上述取代基群/9中1〜5個任意基之C，- 6烷基；L3為曱磺醯氧基、甲笨磺醯氧基等脫去基；V1為Ch伸烷基或C2-6伸烯基；R1〜1^3、61、〇'1)、丫'及環六如同上述定義。）步驟13 將上述一般式（I I I f )表示之化合物，在惰性溶劑中，三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在下，使用曱磺醯氣、甲苯磺醯氯等氣化醯導入脫去基，藉此可製造上述一般式 (X V I )表示之化合物。所使用之溶劑如氣化曱烧、醋酸乙 3 i 2ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94丨065S2 47 ⑧ 1351281 、四氫。夫。南、。比咬、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為o°c〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1曰。步驟1 4

將上述一般式（XVI)表示之化合物與上述一般式（XVII) 表示之胺化合物或其鹽，在惰性溶劑中，於三乙胺、N , N -二異丙基乙胺、°比咬、1,8 -重氮基二環[5. 4.0]十一 -7-烷、氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸铯等鹼類存在或不存在下，並依需要添加碘化鈉以進行縮合，藉此可製造上述一般式（I I I g )表示之化合物。所使用之溶劑如乙腈、 N，N -二曱基甲醯胺、二甲亞砜、N -曱基吡咯酮、甲醇、乙醇、四氫°夫°南、水、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜3曰。步驟15 將上述一般式（X V I )表示之化合物在惰性溶劑中使用疊氮化鈉等疊氮化試劑進行疊氮化，藉此可製造上述一般式 (X V I I I )表示之化合物。所使用之溶劑如氣化甲院、醋酸乙酯、N，N -二甲基甲醯胺、二曱亞颯、N -曱基吡咯酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1日。步驟1 6 將上述一般式（X V I I ])表示之化合物，在惰性溶劑中使 48 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 用鈀碳粉等鈀類觸媒進行催化還原，藉此可製造上述一般式（I I I h )表示之化合物。所使用之溶劑如四氫呋喃、甲醇、乙醇、醋酸乙酯、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1日。上述一般式（III)表示之化合物中，R4為下述取代基之下述化合物（III j)及（Illk)，亦可依下述步驟17或18〜 1 9予以製造。

R2

nh2

步驟 17、R1、n -» <方法1> Ν RBC0CI (XIX)或 ,τττΛ υ-ν rbso2ci (XX) (IIIj) ΝΗ-Ζ3 <方法2 > RcNCO (XXI) ococi <方法3 > rbcooh (XXII) <方法4 > rfhnE ^ (xxiii) ren

(XXIV)

步驟19

Rc hn、rd或其鹽 (XXVI)

3 i 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94】065S2 49 1351281 (式中L4為。比唑基、甲硫基、笨并三唑基等脫去基；Z3為 COR6' S〇2Rb' CONHRC' C(=NRe)NHRf； r1 〜r3、rb、rc' rd、 RE、Rf、G1、Q、U、V、Y、及環A如同上述定義。）步驟1 7 依下述方法1至4進行處理時，可由上述一般式（Illi) 表示之化合物製造上述一般式（Illj)表示之化合物。 <方法1 >

將上述一般式（Illi)表示之化合物與上述一般式（XIX) 或（X X )表示之氣化醯，在氣化甲烷、醋酸乙酯、四氫呋喃、吡啶、乙腈、及其等之混合溶劑等惰性溶劑中，於三乙胺、 Ν,Ν -二異丙基乙胺、吡啶、1,8 -重氮基二環[5. 4.0]十一 -7 -烷等鹼類存在下，通常於0°C〜迴流溫度進行30 分鐘〜1日之反應。 <方法2 > 將上述一般式（Illi)表示之化合物與上述一般式（XXI) 表示之異氰酸酯化合物，在氣化甲坑、醋酸乙酯、四氫咳喃、。比啶、乙腈、曱笨、及其等之混合溶劑等惰性溶劑中，於三乙胺、N，N -二異丙基乙胺、吡啶、1,8 -重氮基二環 [5. 4.0]十一 -7 -烷等鹼類存在或不存在下，通常於0°C 〜迴流溫度進行3 0分鐘〜1日之反應。 <方法3 > 將上述一般式（Illi)表示之化合物與上述一般式（XXII) 表示之羧酸化合物，在N，N -二曱基曱醯胺、氣化甲烷' 及其等之混合溶劑等惰性溶劑中，於1 -乙基-3 - ( 3 -二 50 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 '雙環己基…碳一化一二…亞胺等縮合劑存在下，及三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在或不存在下，並依需要適當添加1-羥基苯並三唑，通常於〇。(：〜迴流溫度進行1小時〜2日之反應。 <方法4 >

將上述一般式（Illi)表示之化合物與Ν -(苄氧羰基）-1H -。比。坐-1-碳酿胺（carboxamidine)等上述一般式 (XXIII)表示之胍（guanidine)化試劑，在四氫0夫喃、甲醇、乙醇、曱苯、及其等之混合溶劑中，通常於室溫〜迴流溫度進行1小時〜5日之反應。步驟1 8 將上述一般式（Illi)表示之化合物與上述一般式（XXIV) 表示之活性酯化試劑，在惰性溶劑中，三乙胺、Ν，N -二異丙基乙胺 '吡啶'1，8 -重氮基二環[5.4.0]十一 -7 -烷等鹼類存在下進行縮合，藉此可製造上述一般式（XXV)表示之活性酷化合物。所使用之溶劑如氣化甲烧、四氫n夫喃、醋酸乙酯、乙腈、吡啶、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日。步驟1 9 上述一般式（XXV)表示之化合物與上述一般式（XXVI)表示之胺化合物或其鹽，在惰性溶劑中，於三乙胺、Ν, N -二異丙基乙胺、。比。定、1,8 -重氮基二環[5.4.0]十一 -7-烷、氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鉋等鹼類存在或 51 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 1351281 不存在下進行缩合，藉此可製造上述一般式（Illk)表示之化合物。所使用之溶音彳如氣化曱烧、甲醇 '乙醇、四氫。夫喃、醋酸乙酯 '乙腈、。比啶、N，N -二曱基曱醖胺、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室温〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜2日。上述一般式（III)表示之化合物中，R4為下述取代基之下述化合物（1111)，亦可依下述步驟20〜21或22予以製造。

N-Ra Rb (式中L5為氣原子、溴原子、碘原子、三氟曱磺醯氧基等脫去基；V2為伸烷基或（：2-4伸烯基或單鍵；W1為-CO-或-S〇2- ; R1 〜R3' Ra、Rb、G1、Q' Y、及環 A 如同上述定義。）步驟20 52 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 1351281

將上述一般式（XXVII)表示之化合物與上述一般式 (X X V I I I )表示之稀烴衍生物，在惰性溶劑t，使用纪碳粉、醋酸鈀、四（三苯膦）鈀、二苯亞甲基丙酮鈀 '雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類觸媒，於三（2 -甲笨基）膦、三苯膦等配位子存在或不存在下，及三乙胺 '第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氟化铯等鹼類存在下進行Heck反應，藉此可製成上述一般式（X X I X )表示之稀烴衍生物。所使用之溶劑如乙腈、甲苯、四氫呋喃、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2曰。步驟2 1 將上述一般式（XXIX)表示之化合物與上述一般式（XVII) 表示之胺衍生物或其鹽，在惰性溶劑中，於1 -乙基-3 -(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑及三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在或不存在下，並視需要適當添加1-羥基苯並三唑而進行縮合，藉此可製造上述一般式（I I I I )表示之化合物。所使用之溶劑如Ν，Ν -二曱基甲醯胺、四氫呋喃、氣化曱烷、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為0°C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1 小時〜2日。步驟22 將上述一般式（XXVII)表示之化合物與上述一般式（XXX) 表示之稀烴衍生物，在惰性溶劑中，使用妃碳粉、醋酸纪、 3 12XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨065S2 53 ⑧ 1351281 四（三笨膦）鈀、二苯亞甲基丙阑鈀 '雙（三笨膦）二氯化鈀等鈀類觸媒，於三（2 -甲苯基）膦、三苯膦等膦配位子存在或不存在下，及三乙胺、第三丁醇鈉 '第三丁醇鉀、氟化铯等鹼類存在下進行Heck反應，藉此可製成上述一般式 (I I I I )表示之化合物。所使用之溶劑如乙腈 '曱苯、四氫呋喃、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為〇°c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜2曰。

上述一般式（II)表示之化合物中，R1及R2為氫原子；Q 為單鍵、-Cl-6伸烧基_ 、- Cl-6伸烧基_ 0- 、- Cl-6伸烧基-S- 、- Cl-6伸炫！基_ 0 - Cl-6伸烧基_ 、或-Cl-6伸烷基-S - C! - 6伸烷基-;Y為氮原子之化合物，亦可依下述步驟23〜26予以製造。 ch3

q — A

(XXXI)

NC (XXXII)

(式中R’為曱基或乙基；Q3為單鍵、-Ci-6伸烷基-、-0丨-6伸炫>基-〇-、-匸1-6伸烧基-3_、-〇丨-6伸统基-〇- 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/941065 82 54 ⑧ 1351281 (3|-6伸烧基_、或_0丨-6伸烧基_8-(3丨-6伸炫（基_;1?3、1^4、及環A如同上述定義。）步驟23

將上述一般式（XXXI)表示之化合物與上述一般式 (X X X I I )表示之氱基醋酸衍生物，在惰性溶劑中，醋酸 '醋酸銨等添加劑存在下進行縮合，藉此可製造上述一般式 (X X X I I I )表示之化合物。所使用之溶劑如曱苯、苯、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。步驟24 將上述一般式（XXXIII)表示之化合物與上述一般式 (X X X I V )表示之化合物，在惰性溶劑中進行縮合，藉此可製造上述一般式（X X X V )表示之化合物。所使用之溶劑如甲醇、乙醇、2 -丙醇、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。步驟25 將上述一般式（X X X V )表示之化合物在惰性溶劑中以溴化氫酸處理進行而環化，藉此可製造上述一般式（X X X V I ) 表示之化合物。所使用之溶劑如醋酸等，反應溫度一般為 0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1日。步驟26 312XP/發明說明書(補件)/94·06/94106582 55 ⑧ 1351281 將上述一般式（X X X V I )表示之化合物在惰性溶劑中以肼或其水合物進行而環化，藉此可製造上述一般式（I I a )表示之化合物。所使用之溶劑如N -曱基吡咯酮、N, N -二甲基曱醯胺、正丁醇' 及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。上述一般式（VI)表示之化合物中，Y為CH之化合物，可依下述步驟27〜31予以製造。

o2n-^ h3c R2 一 R2 R2 步驟27 --- o2n〆 HO- 步驟28 0 、Br 氧4匕 'νΛ - < ~還原 Μ2Ν ΗΟ™ ) 〇〇 (XXXVIII) (XXXIX)

步驟29 環化

OM (Gb)

(式中R G1及Μ如同上述定義步驟27 將上述一般式（X X X V I I )表示之化合物在惰性溶劑中，於碳酸鈉等鹼類存在下，使用高錳酸鉀等氧化劑進行氧化， 56 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 藉此可製造上述一般式（X X X V I I I )表示之化合物。所使用之溶劑如水，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜3 曰° 步驟28

將上述一般式（X X X V I I I )表示之化合物在惰性溶劑中，於鹽酸等酸存在下，使用二氣化錫或其水合物等還原劑進行還原，藉此可製造上述一般式（X X X I X )表示之化合物。所使用之溶劑如水，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30 分鐘〜1日。步驟29 將上述一般式（X X X I X )表示之化合物在惰性溶劑中，於鹽酸等酸存在下，使用亞硝酸鈉進行重氮化後，繼之在惰性溶劑中，於鹽酸等酸存在下，使用二氣化錫或其水合物等還原劑進行還原後並環化，藉此可製成上述一般式（X X X X) 表示之化合物。重氮化所使用之溶劑如水，反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1日。還原及環化反應所使用之溶劑如水，反應溫度一般為0°C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜1日0 步驟30 使用乙醯溴-a - D -葡萄糖、乙醯溴-a - D -半乳 ⑧ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 糖、2,3,4,6- 四 - 0 - 三曱基乙醯 -a _ D -一溴一化葡1底喃聚糖 ' 2, 3, 4, 6 - 四 - 0 - 三甲基乙臨 -a _ D -溴化哌喃半乳糖 ' 2,3,4,6- 四 - 0 -苯甲醯- a -D -溴化葡哌喃聚糖、 2, 3,4,6-四- 0 - 笨甲醯-α - D _漠化派喃半乳糖等上

述一般式（G a )或（G b )表示之糖苷供體，在惰性溶劑中，於碳酸銀、氧化銀等銀鹽或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等鹼類存在下，及苄基三（正丁基）氯化銨、苄基三（正丁基）溴化銨、四（正丁基）硫酸氫銨等相轉移觸媒存在下或不存在下，將以上述一般式（XXXX)表示之化合物糖苷化，藉此可製造上述一般式（V I a)表示之糖苷。所使用之溶劑如四氫呋喃、1 , 2 -二曱氧乙烷、N, N -二曱基曱醯胺、乙腈、氣化曱烷、甲苯、三氟甲苯、水、及其等之混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為 1小時〜3日。步驟3 1 將上述一般式（Via)表示之化合物：（1)與上述一般式 (I V )表示之化合物，在惰性溶劑中，於碳酸鉀、碳酸絶、氫化鈉等鹼類存在下，及碘化鈉存在或不存在下進行縮合；或（2 )與上述一般式（V )表示之化合物，在惰性溶劑中，於偶氮二曱酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等試劑及三苯膦存在下進行縮合；藉此可製造上述一般式（VIb)表示之化合物。方法（1 )所使用之溶劑如丙酮、N , N -二曱基甲醯胺、四氫呋喃、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0 °C〜 58 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 迴流溫度，反應時間因使用原料'溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1日。方法（2 )所使用之溶劑如四氫呋喃、醋酸乙酯、乙腈、及其等之混合溶劑等，反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料 '溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。於上述製造方法，具有羥基、胺基及/或羧基之化合物’ 可依需要適當地以常法任意導入保護基後提供反應。又保護基在後續之製程可適當地以常法脫去。

於前述製造方法所得本發明之上述一般式（I )表示之化合物，可藉由慣用之分離方法如分段再結晶法、使用色層分析法之精製法，溶劑萃取法、固相萃取法等進行分離純化精製。本發明之上述一般式（I )表示之含氮縮合環衍生物，可依常法成為其藥理學上容許之鹽。此種鹽可舉例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，甲酸、醋酸、曱續酸、苯績酸、對曱苯續酸、丙酸、檸檬酸 '琥珀酸、酒石酸、丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽，鈉鹽、鉀鹽等無機鹼之鹽，N -曱基-D -還原葡萄糖胺（glucamine)、N,N’ -二苄基乙二胺、2 -胺基乙醇、三（羥甲基）胺基甲烷、精胺酸、離胺酸等有機鹼之加成鹽。本發明之上述一般式（I )表示之化合物，包含與水或乙醇等醫藥品所容許之溶劑的溶劑合物。 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 59 ⑧ 1351281 本發明之上述一般式（i)表示之含氮缩合環衍生物或其前驅藥中，具有不飽和鍵之化合物有順式（/)化合物及反式 (幻化合物之2種幾何異構體存在，但於本發明可使用其任一種化合物。本發明之上述一般式（I )表示之含氮縮合環衍生物或其前驅藥中，除糖部分外具有不對稱碳原子之化合物中，有構型化合物與51構型化合物之2種旋光異構體存在，但於本發明可使用任一旋光異構體或此等旋光異構體之混合

本發明之上述一般式（I )表示之化合物之前驅藥，係可使用相當之鹵化物等前驅藥化試劑，依常法將適當構成前驅藥之基導入於選擇自上述一般式（I)表示之化合物之羥基、胺基及環狀胺基（吡唑環、哌畊環）等中之1個以上任意之基，再依需要以適當常法分離精製而可製成。使用於羥基或胺基之構成前驅藥之基，可舉例如C卜7醯基、C ! - 6 烷氧（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰基、 C6-1。芳（C2-7烧氧幾）基、〇1-6烧氧（〇2-7烧氧截）基等；使用於環狀胺基之構成前驅藥之基，可舉例如C 2 - 7醯基、C , - 6 烷氧（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰基、 Ce-I。芳（〇2-7烧氧截）基、Cl-6燒氧（C2-7烧氧幾）基、（C2-7酿氧基）甲基、1- (C2-7醯氧基）乙基、（C2-7烷氧羰）氧甲基、 1 - 〔（C2-7烷氧羰）氧〕乙基、（C3-7環烷）氧羰氧曱基、1 - 〔（C3-7環烷）氧羰氧〕乙基等《Ci-fi烷氧（C2-7醯）基為被上述Cl-6坑氧基取代之上述C2-7酿基，C2-7烧氧幾（C2-7酿）基 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 60 ⑧ 1351281 為被上述C2-7烷氧羰基取代之上述C2-7醯基，Ci-6烷氧（C2-7 烷氧羰）基為被上述Ci-6烷氧基取代之上述C2-7烷氧羰基’ (C2-7醯氧基）曱基為被上述Cz-7醯基0 -取代之羥曱基，1_ (C2-7醖氧基）乙基為被上述C2-7醯基0 -取代之1-羥乙基，（C2-7烷氧羰）氧曱基為被上述C2-7烷氧羰基0 -取代之羥曱基，1- 〔（C2-7烷氧羰）氧〕乙基為被上述C2-7烷氧羰

基〇 -取代之1_經乙基。又（C3-7環烧）氧幾基為具有上述 C 3 - 7環烷基之環狀烷氧羰基，（C 3 - 7環烷）氧羰氧曱基為被上述（C 3 - 7環烷）氧羰基0 -取代之羥曱基，1 - 〔（ C 3 - 7環烷）氧幾氧〕乙基為被上述（C3·7環炫)氧Μ基0 -取代之1_經乙基。再如構成前驅藥之基，可舉例如葡。底喃糖基或派。南半乳糖基，以導入葡哌喃聚糖基或哌喃半乳糖基之4位或 6位之羥基較好，而以導入葡哌喃聚糖基之4位或6位之經基更好。本發明之上述一般式（I )表示之含氮縮合環衍生物，於例如下述人體S G L Τ 1或S G L Τ 2活性抑制作用確認試驗中表現強大之人體S G L Τ 1或S G L Τ 2活性抑制作用。因此，本發明之上述一般式（I )表示之含氮丨缩合環衍生物，在小腸中表現優異之人體S G L Τ 1活性抑制作用，或於腎臟中表現優異之人體SGLT2活性抑制作用，可顯著地抑制血糖值之上升，或顯著地減低血糖值。是故本發明之上述一般式（I ) 表示之含氮縮合環衍生物、其藥理學上容許之鹽及其前驅藥，作為飯後高血糖抑制劑、葡萄糖耐性異常者轉移至糖尿病之阻止劑，及與小腸中SGLT1活性及腎臟SGLT2活性 ⑧ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 61 1351281 相關之如糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症（如視網膜症、神經障礙、腎疾病 '潰瘍、動脈疾病）、肥胖症' 高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓' 鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等因高血糖症所引起之疾病的預防或治療藥係極為有用。

又，本發明之化合物可與下述藥劑之至少1種適當組合使用。可與本發明之化合物組合使用之藥劑，為如胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇（D - chiroinositol)、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素（a m y 1 i η )、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物 (advanced glycation endproducts)生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗才吉劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶（N - acetylated - α -linked - acid-dipeptidase)抑制劑 '胰島素樣生長因子-卜血小板來源生長因子（P D G F )、血小板來源生長因子（P D G F ) 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 62 ⑧ 1351281 當組合使用，可獲得對上述疾病之預防或治療上有相加效果以上之有利效果。又，與單獨使用時相比較，可減少其使用量，或可避免或減輕併用藥劑之副作用。以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合處理之疾病，但本發明之内容並不限定於此等，而具體化合物包括其遊離體及/或其藥理學上容許之鹽。

肤島素敏感性增強藥可舉例如曲格列酮（trog 1 i tazone)、鹽酸比奧格列酿](p y 〇 g 1 i t a ζ ο n e H C 1 )、順丁炼二酸洛西格列酮 (rocigiitazone maleate)、達格歹!]酮納（darglitazone Na)、G I - 262570、伊沙格歹丨】酮（isaglitazone)、LG -100641、NC - 2100、T - 174' DRF - 2189、CLX - 0921、CS- 0 11' GW - 1929、西格歹ij 酮（ciglitazone)、安格列酮鈉 (engl i tazone Na) ' NIP - 221等過氧化體增殖藥活性受體 7促效劑，G W - 9 5 7 8、Β Μ - 1 7 0 7 4 4等過氧化體增殖藥活性受體 α 促效劑，GW - 409544、KRP - 297、ΝΝ - 622、CLX-0940、 LR- 90、 SB- 219994、 DRF- 4158、 DRF- MDX8 等過氧化體增殖藥活性受體促效劑，ALRT - 268、AGN-4204、MX - 6054' AGN - 194204、LG - 100754、倍沙樂添 (bexarotene)等類視色素（retionoid)X受體促效劑，及樂力散（reglixane)'ONO - 5816、MBX - 102' CRE - 1 6 2 5 > FK -614、CLX - 0 9 0 1 ' CRE - 1633、ΝΝ - 2344、ΒΜ - 13 125' ΒΜ -501050、HQL - 975、CLX - 0900、ΜΒΧ - 668、ΜΒΧ - 675、S- 15261、GW - 544、ΑΖ - 242、LY - 510929、AR - Η049020、 G - 5 0 1 5 1 6等其他胰島素敏感性增強藥。腺島素敏感性增 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 64 ⑧ 1351281 強藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症' 高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症等，同時由於改善在末梢之胰島素刺激傳達機制異常，而促進血液中葡萄糖攝取進入組織以降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、高胰島素血症之治療更好。

糖吸收抑制劑可舉例如糖祿（a c a r b 〇 s e )、包格里糖 (voglibose)、米格里多（miglitol)、 CKD- 711、易美格列替（emiglitate)、 MDL- 25,637、甘味格里糖 (camiglibose)、MDL - 73,945等α -葡萄糖苷酶抑制劑， A Ζ Μ - 1 2 7等α -澱粉酶抑制劑、國際公開W 0 0 2 / 0 9 8 8 9 3號說明書、國際專利公開W 0 2 0 0 4 / 0 1 4 9 3 2號說明書等記載之 SGLT1活性抑制劑等化合物。糖吸收抑制劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症，同時由於抑制食物中所含碳水化合物在消化道中進行酵素消化，而抑制或延緩體内吸收葡萄糖，故對葡萄糖耐性異常之治療更好。雙胍藥可舉例如苯乙雙胍（phenformin)、鹽酸丁福明 (buformin HC1)、鹽酸曱福明（methoformin HC1)等。雙胍藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖对性異常、糖尿病性併發症、高胰島素血症，同時由於以在肝臟抑制糖質新生之作用、在組織促進厭氣性解糖作用、及在末梢之胰島素抗拮性改善作用等而降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、高胰島素血症之治療更好。 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 65 ⑧ 1351281 胰島素分泌促進藥可舉例如甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、氯項丙腺（chlorpropmide)、妥拉明 (tolazamide)'醋續環己服（acetohexamide)、格列克比遵 (glyclopyramide) ' 格歹1j 本腺 or 乙項己脇（glyburide or

glibenclamide)' 格列齊特（gliclazide)、 1- 丁基-3-間胺酿尿素（1- butyl- 3- metanilylurea)、卡丁邁 (carbutamide)、甲項冰腺（glibornuride)、格歹1J 0比0秦 (g 1 i p z i d e )、格列喧酮（g 1 i q u i d ο n )、格列索沙比得 (g 1 i s o x e p i d )、格列丁 °塞。坐（g 1 y b u t h i a z ο 1 )、格列布0坐 (glybuzole)、格列六邁（glyhexamide)、格列密定鈉 (glymidine Na)、格列平膝（glypinamide)、苯靖丁腺 (phenbutamide)、甲讀環己腺（tolcyclamide)、格列美脲 (g 1 i m e p i r i d e )、納得格列对（n a t e g 1 i n i d e )、米地格列对約水合物（mitiglinide Ca-hydrate)、瑞巴格列而ί (repaglinide)等，並包含R0 - 28 - 1675等葡萄糖激酶活性化劑。胰島素分泌促進藥特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症，同時由於作用於胰臟/3細胞以增加胰島素分泌而降低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好》 S G L T 2活性抑制劑可舉例如T - 1 0 9 5 '及日本專利特開平10 - 237089號、日本專利特開2001- 288178號、國際專利公開W 0 01 / 1 6 1 4 7說明書、國際專利公開W 0 0 1 / 2 7 1 2 8 說明書、國際專利公開W 0 0 1 / 6 8 6 6 0說明書、國際專利公開 W 0 0 1 / 7 4 8 3 4說明書、國際專利公開W 0 0 1 / 7 4 8 3 5說明書、 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 66 ⑧ 1351281

國際專利公開WOO 2/ 2 8 8 7 2說明書、國際專利公開 W 0 0 2 / 3 6 6 0 2號說明書、國際專利公開W 0 0 2 / 4 4 1 9 2號說明書、國際專利公開WO 0 2 / 5 3 5 7 3號說明書、國際專利公開 W 0 0 3 / 0 0 0 7 1 2號說明書、國際專利公開W 0 0 3 / 0 2 0 7 3 7號說明書等記載之化合物。SGLT2活性抑制劑特別適合於糖尿病 '葡萄糖耐性異常、糖床病性併發症、肥胖症、高胰島素血症等之治療，同時由於抑制腎臟泌尿小管中葡萄糖再吸收而減低血糖值，故對糖尿病、葡萄糖耐性異常、肥胖症、高姨島素血症之治療更好。胰島素或胰島素類似物可舉例如人體胰島素、動物來源胰島素、人體或動物來源胰島素類似物等。此等藥劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症，同時對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好。升糖素受體抗拮劑如BAY - 27 - 9955、NNC - 92 - 1687 等；胰島素受體激酶刺激劑如TER - 17411、L - 783281、 K R X - 6 1 3等；三肽酶I I抑制劑如I) C L - 1 3 9 7等；二肽酶 IV 抑制劑如 NVP- DPP728A、 TSL- 225、 P- 32/98 等；蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑如P T P - 1 1 2、0 C - 8 6 8 3 9、 PNU - 1 7 7 4 9 6等；肝醣磷酸化酶抑制劑如N N - 4 2 0 1、ΟΡ-β 6 8 2 9 6 ，果糖二磷酸酶抑制劑如R - 1 3 2 9 1 7，丙酮酸去氫酶抑制劑如A Z D - 7 5 4 5等；肝醣新生抑制劑如F R - 2 2 5 6 5 9 等；升糖素樣胜肽-1類似物如易希定（e X e n d i η - 4 )、 C J C - 1 1 3 1等；升糖素樣胜肽-1促效劑如八三材-134、1^-3 1 5 9 0 2等；香樹素、香樹素類似物、及香樹素促效劑如醋 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065 S2 67 ⑧ 1351281 酸普拉林替（pramlintide acetate)等。以上各藥劑及葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、d -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3 抑制劑、升糖素樣胜肽-1等特別有利於治療糖尿病、葡萄糖封性異常、糖尿病性併發症、高胰島素血症，同時對糖尿病、葡萄糖耐性異常之治療更好》

醛糖還原酶抑制劑可舉例如抗壞血酸加莫利酸 (ascorbyl gamolenate) ' 托爾司他（tolrestat)、依帕司他（epalrestat)' ADN- 138' BAL- ARI8、 ZD- 5522、 ADN-311、 GP - 1447、 IDD - 598' 菲達司他（fidarestat)、索維尼（sorbinil)、在白拿司他（ponalrestat)、利沙司他 (risarestat)、善那司他（zenarestat)、米那司他 (minalrestat) ' 甲索維尼（methosorbinil)、AL - 1567、伊米司他（imirestat)、 Μ- 16209、 TAT、 AD- 5467、佐伯司他（zopolrestat)、AS - 3 2 0 1 ' NZ - 3 14' SG - 210、JTT-811、林多司他（lindolrestat)等。搭糖還原酶抑制劑由於抑制醛糖還原酶，使在糖尿病性併發症組織發生持續性高血糖狀態之聚醇代謝途徑亢進而降低過剩蓄積之細胞内山梨糖醇濃度，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。後期糖化最終產物生成抑制劑如比哆胺 (pyridoxamine)' 0PB- 9195、 ALT- 946、 ALT- 711、鹽酸皮馬蓋定（P i m a g e d i n e H C 1 )等。後期糖化最終產物生成抑制劑由於抑制在糖尿病狀態下因持續性高血糖而亢進之後期糖化最终產物的生成，藉此減輕細胞障礙，故特別有利於糠尿病性併發症之治療。 68 312XP/發明說明書(補件)/9^-00/94106582 1351281 蛋白質激酶C抑制劑如L Υ - 3 3 3 5 3 1、米度斯塔林 (m i d 〇 s t a u r i η )等。蛋白質激酶C抑制劑由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖而亢進之蛋白質激酶C的活性，故特別有利於糖尿病性併發症之治療》

7 -胺基丁酸受體抗括劑如多必拉美（topiramate)，納離子通道抗拮劑如鹽酸美西律（m e X i 1 e t i n e H C 1 )、氧溴隱亭（oxcarbazepin)等，轉錄因子NF - /cB抑制劑如得力寶丹（d e X 1 i ρ 〇 t a m )等，脂質過氧化酶抑制劑如曱績酸替利拉撤（tirilazadmesylate)等，N -乙醢化-α -連結酸性二肽酶抑制劑如G Ρ I - 5 6 9 3等，肉驗衍生物如肉脸 (carnitine)、鹽酸左旋西卡敏（levacecarnine HC1)、氯化左旋肉毒驗（levocarnitine chloride)、左旋肉毒验 (levocarnitine)' ST - 261等。以上各藥劑及姨島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、尿核苷、5 -羥基-1 -甲基乙内醯脲' EGB - 761、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞（s u 1 〇 d e X i d e )、Y - 1 2 8為特別有利於糖尿病性併發症之治療。止瀉劑或瀉劑可舉例如聚卡波菲爾鈣（P 〇 1 y c a r b 〇 p h i 1 C a )、鞣酸蛋白、次硝酸鉍等。此等藥劑特別有利於伴隨糖尿病等之下痢 '便秘等之治療。經甲基戊二基輔酶A還原酶抑制劑可舉例如西里代他丁 (serivastatin Na)、普拉伐他丁納（pravastatin Na)、洛伐他丁（lovastatin)、新伐他丁（simvastatin)、氣伐他丁 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 69 ⑧ 1351281 高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症，並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶及促進脂肪酸氧化以降低血中三酸甘油酯，故更適合高脂血症、高三酸甘油酯血症 '動脈粥樣硬化症之治療。

冷3 -腎上腺素受體促效劑可舉例如BRL- 28410、SR-5 8 6 1 1 A ' I Cl - 198157、ZD - 2079、BMS - 194449 ' BRL-37344、CP - 331679、CP - 114271 ' L - 750355、BMS -187413、SR - 5 9 0 6 2A ' BMS - 210285、LY - 377604、SWR -0 3 42 SA ' AZ - 4 0 1 4 0 ' SB - 226552、D - 7114、BRL - 35135、 FR - 149175、BRL - 26830A、CL - 316243' AJ - 9677、GW-427353、N - 5984、GW - 2696、YM178 等。β i -腎上腺素受體促效劑特別有利於治療肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於刺激脂肪/3 3 -腎上腺素受體而促進脂肪酸氧化以消耗熱能，故更適合肥胖症、高胰島素血症之治療。醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑可舉例如N T E -122> MCC - 147、PD - 1 3 2 3 0 1 - 2、DUP - 129' U - 7 3 4 82 ' U -76807、 RP- 70676、 P- 06139' CP- 113818、 RP - 73163、 FR - 129169、FY - 038、EAB - 309、KY- 455、LS- 3115、 FR - 145237、T - 2591、J - 104127、R - 755、FCE - 28654、 YIC- C8- 434、阿伐西米（avasimibe)、 Cl- 976、 RP-64477、F - 1 3 9 4 ' 易達西米（eldacimibe)、CS - 5 0 5 ' C L -2 8 3 5 4 6 ' YM - 17E、力西米（lecimibide)、447C88、YM - 750、 E - 5324、KW - 3033、HL - 004、易福西米（eflucimibe)等。 71 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94]06582 1351281 醯輔酶A ··膽固醇醢基轉移酶抑制劑特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於抑制醯輔酶A :膽固醇醢基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高膽固醇血症之治療。

甲狀腺荷爾蒙受體促效劑如三碘甲腺胺酸鈉 (liothyronine Na)、左旋甲狀腺素納（levothyroxine N a )、K B - 2 6 11等，膽固醇吸收抑制劑如易希替米 (ezetimibe)、 SCH-48461，脂酶抑制劑如歐力司他 (oristat)、ATL - 962、AZM - 131、RED - 1 0 3 0 0 4 等，肉驗棕櫚醯基轉移酶抑制劑如依托莫西（e t 〇 m ο X i r )等，鯊烯合成酶抑制劑如 SDZ - 2 6 8 - 198、BMS - 188494、A - 87049、 RPR - 101821、 ZD- 9720、 RPR- 107393' ER- 27856、 TAK- 4 7 5等，菸鹼酸衍生物如菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯（Nicomol)、於被戊四醇酯（Niceritrol) '阿西莫司 (a c i p i m ο X )、尼可地爾（n i c 〇 r a n d i 1 )等，膽汁酸吸附劑如膽苯稀胺（cholestyramine)、固樂司替蘭（colestilan)、鹽酸固樂西維蘭（colesevelam HC1) ' GT - ]02 - 279 等，鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑如2 6 4 W 9 4、S - 8 9 2 1 ' S D - 5 6 1 3等，膽固醇酯轉移蛋白抑制劑如P N U - 1 0 7 3 6 8 E、SC-795、 JTT- 705、 CP- 529414 等。以上各藥劑及丙丁酚、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑等特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常。食慾抑制劑可舉例如一元胺再吸收抑制劑、血清素再吸 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 72 ⑧ 1351281 收抑制劑、血清素釋放刺激劑、血清素促效劑（尤其5HT2c -促效劑）、去曱賢上腺素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素釋放刺激劑、-腎上腺素受難促效劑、沒2_腎上腺素受體促效創、多巴胺促效劑' 木麻素（Cannabinoid)受體抗拮劑、7 -胺基丁酸受體抗拮劑、Ha -組織胺受體抗拮劑、L -組胺酸、萊普亭（leptine)、萊普亭類似物 '萊普亭受體促效劑、黑皮質素（Melanocartin)受想促效劑（尤其MC3-R 促效劑、MC4 - R促效劑）、α -黑色素細胞刺激荷爾蒙、

古柯鹼及安非他命調節轉錄物、桃花心木蛋白質、腸抑制素促效劑、抑飼素、抑妈素基因相關胜肽、娃皮素（Β 〇 πι besin)、縮膽囊素促效劑（尤其CCK - Α促效劑）、皮促素釋放荷爾蒙、皮促素釋放荷爾蒙類似物、皮促素釋放荷爾蒙促效势j、尿皮質素（U r 〇 c 〇 r t i η )、體抑素、體抑素類似物、體抑素受體促效劑、垂體腺苷酸環化酶活性化胜肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經營養因子（c Π i a 1 y n e u t r 〇 p i c factor )、促甲狀腺激素釋放荷爾蒙、神經調壓素、舒巴淨 (sauvagine)、神經肽Y抗拮劑、鴉片胜肽（opioid peptide) 抗拮劑、甘丙胺素抗拮劑、黑色素濃縮荷爾蒙受體抗拮劑、刺鼠（a g 〇 u t i )相關蛋白質抑制劑、阿來新（0 r e X i η )受體抗拮劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制劑如馬淨多 (m a z i π d ο 1 )等，血清素再吸收抑制劑如鹽酸右芬氣拉明 (dexfenfluramine HC1)、芬敗拉明（fenfluramine)、鹽酸西布得拉明（sibutramine HC1)、順丁彿二酸氟戊肪胺 (fluvoxamine maleate)' 鹽酸血得林（sertraline HC1) 73 312XP/發明說明書(補件)/94_06/94 ] 06582 1351281

等，血清素促效劑如伊諾得利普丹（inotriptan)、諾芬敦拉明（（+ )norfenfluramine)等’去甲腎上腺素再吸收抑制劑如丁普羅比恩（bupropione)、GW - 320659等’去甲腎上腺素釋放刺激藥如樂利普蘭（rolipram)、YM- 992等，泠2_ 腎上腺素受體促效劑如安非他命、右旋安非他命、芬他命 (Phentermine)、甲苯異丙胺（Benzphetamine)' 甲基安非他命、二笨甲嗎、苯甲嗎、雙乙基四（diethylpropion)、去曱麻黃鹼（P h e n y 1 p r 〇 p a η ο 1 a ra i n e ) '氣苄佐樂 (clobenzorex)，多巴胺促效劍如ER-230'多普利辛 (doprexin)、曱項 S交溴隱亭（bromocriptine mesylate) > 木麻素受體抗拮劑如利莫那邦（r i m ο n a b a n t)等，r -胺基丁酸受體抗拮劑如多必拉美（t o p i r a m a t e )等，Η 3 -組織胺受體抗拮劑如G T - 2 3 9 4等，萊普亭、萊普亭類似物、萊普亭受體促效劑如L Υ - 3 5 5 1 0 1等，縮膽囊素促效劑（尤其 CCK - Α 促效劑）如 SR - 146131、SSR - 125180、BP - 3.200、 A - 71623、FPL - 15849、GI - 248573、GW - 7178、GI -181771、GW - 7854、A - 71378 等，神經肽 Y 抗拮劑如 SR -1 2 0 8 1 9 - A、PD - 160170、NGD - 95 - 1' B I BP - 3226、1229-U - 91、CGP - 71683、BIBO - 3304、CP - 671906 - 01、J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制劑特別有利於治療糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症' 肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常' 動脈粥樣硬化症、高血壓、替血性心竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等’ 並由於在中枢食慾調節系中促進或抑制腦内一元胺及生理 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94〗06582 74 ⑧ 1351281 活性胜肽之作用以抑制食慾、減少能量之攝取.，故更適合肥胖症之治療。

血管升壓素轉換酶抑制劑可舉例如卡托普利（capt〇prii) 、順丁稀二酸恩納普利（e n a 1 a p r i 1 - m a 1 e a t e) '阿拉西普利 (alacepr i 1 )、鹽酸得拉普利（delapri 1 HC1 )、雷米普利 (ramipri 1 )、賴諾普利（1 isinopri i)、咪唑普利（imidapri j HC1)、鹽酸洛丁新片（benazepril-HCl)、西樂那普利水合物 (Ceronapril-hydrate)、西拉查普利（cilazapril)、福西諾普利鈉（fosinopril Na)、皮林多普利（perindopril)'莫弗地普利妈 (moveltipril calcium)、鹽酸基那普利（Quinapril HC1)、鹽酸螺旋普利（spirapri 1 HC1)、鹽酸替莫卡普利（temocapri 1 HC1)、都蘭多普利（trandolapril)、佐芬普利約（calcium zofenopril)、鹽酸莫西普利（moexipril)、樂替普利（rentiapril)等。血管升壓素轉換酶抑制劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。中性肽鏈内切酶抑制劑如奥馬巴得樂（〇 m a p a 11* i 1 a t)、 MDL - 100240、法西度得利（fasidotril)、新巴得樂 (sampatrilat)、GW- 660511X、美山普利（mixanpril)、SA-7060、 E_ 4030、SLV_ 306、益力口得利（ecadoiril)等。中性肽鏈内切酶抑制劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓 0 血管升壓素I丨受體抗拮劑如康得沙丹西利得 (candesartan cilexetil)、康得；少丹西矛)J得/氫氣。塞嗪 C candesartan cilexetil / hydrochlorothiazide)、樂沙丹舒（losarten K)、益普樂沙丹（eprosartan mestlate)、 75 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 汎沙丹（valsarten)、得美沙丹（telmisartan)、益必沙丹 (irbesarten)' EXP - 3 174' L- 158809、EXP - 3312' 歐美沙丹（olmesartan)、大索沙丹（tasosartan)、 KT- 3- 671 、 GA - 0113、RU - 64276、EMD - 90423、BR - 9 7 0 1 等。血管升壓素I I受體抗拮劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。

内皮素轉換酶抑制劑如CGS - 31447、CGS - 35066、SM-19712等，内皮素受體抗拮劑如L - 749805、TBC - 3214、 BMS - 182874、BQ - 610、ΤΑ - 0201、SB - 215355' PD -180988、西他仙丹（sitaxsentan)、BMS - 193884 ' 達樂仙丹（darusentan)、 TBC- 3711、寶仙丹（bosentan)、替佐仙丹鈉（tezosentan)、J - 104132、YM - 598、S - 0139、SB-2 3 4 5 5 1 > RPR - 1 1 8 0 3 1 A' ATZ - 1 9 9 3 ' RO - 6 1 - 1 7 9 0、ABT- 546、印拉仙丹（enrasentan)、 BMS- 207940 等。此等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合於高血壓之治療。利尿劑可舉例如氣》塞嗣（chiorthal idone)、美多拉松 (metolazone)、環戊氣。塞"桊（cyclopenthiazide)、三氣甲略 0塞。秦 (trichlormethazide)、氫氣°塞°秦（hydrochlorothiazide)、氩氟口塞嘻（hydrof lumethiazide)、苄氫氣°塞。秦（benzylhydrochlorothiazide)、五氟替 °塞（penflutizide)、甲氣。塞。秦（methyclothiazide)、吲達胺 (indapamide)、麴帕胺（tripamide)、阿佐噻米（azosemide)、益他克力寧酸（ethacrynicacid)'多拉西邁（torasemide)、。比0各他尼（piretanide)、呋噻米（furosemide)、丁尿胺（bumetanide)、 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 76 ⑧ 1351281

美地克侖（meticrane)、康樂酸钟（potassium canrenoate)、螺内酯（spironolactone)、胺笨蝶咬（triamterene)、胺笨絵 (3!^110口11：/11116)、鹽酸喜克力他寧（(^(：1613111116}^1)、111]-(2、 PNU - 80873A、異山梨 SI (isosorbide)、D -甘露醇、D -山梨糖醇' 果糖、甘油、乙酿。坐胺（acetazolamide)、美他佐拉邁 (me tazo 1 am i de) ' FR - 1 79544、0PC - 3 1 260、力善伐丹 (lixivaptan)、鹽酸可尼伐丹（conivaptanHCl)等。利尿劑有利於治療糖床病性併發症' 高血壓、營血性心竭 '浮腫等，並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別適合於高血壓 '營血性心竭、浮腫之治療。的離子抗拮劑可舉例如阿拉尼地平（a r a n i d i p i n e )、鹽酸益福尼地平（efonidipine HC1)、尼卡地平（nicardipine HC1)、鹽酸巴尼地平（barnidipine HC1)、鹽酸必尼地平 (benidipine HC1)、鹽酸馬尼地平（manidipine HC1)、喜爾尼地平（cilnidipine)、尼索地平or硝苯異丙啶 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)、尼弗地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、費樂地平 (felodipine)、驗性安樂地平（amlodipine basylate)、普拉尼地平（pranidipine)、鹽酸樂加尼地平（lercanidipine H.C1)、依拉地平（isradipine)、益高地平（elgodipine)、阿塞爾尼地平（azelnidipine)、樂息平（lacidipine)、鹽酸伐他尼地平（vatanidipine HC1)、樂美地平 (1 e m i 1 d i p i n e )、鹽酸地爾硫卓（d i 1 t i a z e m H C 1 )、順丁烯二酸可侖替善（clentiazem maleate)、鹽酸維拉帕米 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 77 ⑧ 1351281

(verapamil HC1)、S 維拉帕 iK(S-verapamil)、鹽酸法蘇替（fasudil HC1)、鹽酸节丙洛（bepridil HC1)、鹽酸曱氧帕米（gallopamil HC1)等。血管擴張性降血壓藥如吲達胺 (indapamide)、鹽酸多樂拉肼（todralazine HC1)、鹽酸海卓拉拼（hydralazine HC1)、卡樂拉肼（cadralazine)、布敌嘻（b u d r a 1 a z i n e )等。交感神經阻斷劑如鹽酸阿莫斯洛爾 (amosulalol HC1)、鹽酸特拉。坐唤（terazosin HC1)、鹽酸布那0坐。桊（bunazosin HC1)、鹽酸布拉嗤。桊（prazosin HC1)、甲項酸多沙°坐°秦（doxazosin mesylate)'鹽酸普萘洛爾or萘氧丙醇胺（propranolol-HCl)、阿替洛爾 (atenolol)、酒石 S复美多普洛（metoprolol tartrate) ' 卡維地洛爾（c a r v e d i 1 ο 1 )、尼普拉洛爾（n i p r a d i 1 ο 1 )、鹽酸塞利洛爾、尼必洛爾（n e b i v o 1 o 1 )、倍他索洛爾 (b e t a x ο 1 ο 1 )、°引°朵洛爾（p i n d ο 1 ο 1 )、鹽酸特他洛爾 (tertatolol HC1)、鹽酸貝凡洛爾（bevantolol HC1)、順丁稀二酸°塞嗎洛爾（timolol maleate)、卡地洛爾 (carteolol HC1)、反丁稀二酸比索洛爾（bisoprolol fumarate)、丙二酸波0引洛 ii(bopindolol malonate)、尼普拉洛爾（nipradilol)、硫酸噴布洛爾（penbutolol sulfate) '鹽酸醋丁洛爾（acebutolol HC1)、鹽酸替利索洛爾（tilisolol HC1)、納多洛爾（nadolol)、烏拉地爾 (u r a p i d i 1 )、°引0朵拉明（i n d 〇 r a m i η )等。中樞性降血壓藥如利血平（reserpine)等，α2 -腎上腺素受體促效劑如鹽酸可尼定（colnidine HC1)、曱基苯丙胺酸（raethyldopa)、 78⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 1351281 CHF - 1035、氣苯胺胍（guanabenz acetate)、鹽酸胍法新 (guanfacine HC1)、莫索尼定（moxonidine)、洛非西定 (lofexidine)、鹽酸他利必索（talipexole HC1)等。以上各藥劑特別適合治療高血壓。

抗血小板劑如鹽酸°塞氯匹定（t i c 1 〇 p i d i n e H C 1 )、雙嘧達莫（dipyridamole)、西洛斯他嗤（cilostazol)、二十五酸乙酯（e t h y 1 i c 〇 s a p e n t a t e )、鹽酸沙寶格列替 (sarpogrelate HC1)、二鹽酸地拉齊普（dilazep 2HC1)、唑嘧胺（trapidil)、倍拉普羅斯鈉（beraprost Na)、阿司匹靈等。抗血小板劑特別有用於治療動胍粥樣硬化症、鬱血性心竭。尿酸生成抑制劑如別嘌醇（a 1 1 〇 p u r i η ο 1 )、氧普利諾 (o x y p u r i η ο 1 )等，尿酸排泄促進藥如笨溴馬隆 (benzbromarone)、丙石黃舒（probenecid)等，尿驗性化劑如碳酸氫鈉、檸檬酸斜、檸檬酸鈉等。以上各藥劑特別適合治療高尿酸血症、痛風。例如與本發明之化合物組合使用時’於治療糖尿病最好由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶π 抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 b抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝酿新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣 312XP/發明說明書(補件)/94·〇6/941065S2 79 ⑧ 1351281

胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑' 香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑 '及食慾抑制劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、s G L T 2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑' 三肽酶I I 抑制劑、二肽酶I V抑制劑 '蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、 D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、及香樹素促效劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用更好；並由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、S G L T 2 活性抑制劑、及胰島素或胰島素類似物等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用為最好。同樣地於治療糖尿病性併發症中，由騰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶 1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇 '肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 80 ⑧ 1351281 肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶c抑制劑、τ -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子NF - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、 N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉驗衍生物、尿核苷、

5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 61、必莫克默 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Υ- 128、止滨劑、瀉劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、及利尿藥等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由醛糖還原酶抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、及血管升壓素I I受體抗拮劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用更好。又，於治療肥胖症方面，由胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、肤島素分泌促進劑、S G L T 2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶I B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖- 6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽-1類似物、血糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94】06582 81 ⑧ 1351281 素促效劑、冷3 -腎上腺素受體促效劑、及食慾抑制劑等所構成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由糖吸收抑制劑、S G L T 2活性抑制劑、召3 -腎上腺素受體促效劑、及食慾抑制劑等所構成群中至少選取1種藥劑组合使用更好。

使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，可因應用法而使用各種劑型。此種劑型可為散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓塞劑、貼付劑等，以經口或非經口方式投藥。又本發明之醫藥組成物亦包括包含有消化道黏膜附著性製劑等緩釋性製劑 (例如，國際公開專利第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號說明書、國際公開專利第W 0 9 9 / 2 6 6 0 6號說明書、日本專利特開2 0 0 1 - 2 5 6 7 號公報）。此等醫藥組成物，因應其劑型，可以調劑學上使用之方法而與適當之賦形劑、分解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、缓衝劑、等渗透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適當混合或稀釋•溶解，依常法進行調劑而予以製造。又，與其他藥劑組合使用時，各活性成分可同時或各別以上述相同方法製劑化而予以製造。使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其有效成分之上述一般式（I)表示之化合物或其藥理學上容許之鹽或其等之前驅藥之投藥量，係依患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而適當決定，但經口投藥時成人每曰約 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 82 ⑧ 1351281 Ο . 1〜1 Ο Ο 0 m g之範圍，非經口投藥時則成人每日約ο · ο 1〜 300mg範圍，並以每日1次或分成數次適當投藥。又，與其他藥劑組合使用時，本發明之化合物之投藥量可隨其他藥劑之投藥量而減量。 (實施例）以下以參考例、實施例及試驗例再詳細說明本發明之内容，但本發明不受該内容之限制。 (參考例1 )

2 -胺基-2 -甲基丙醯胺於2 -苄氧羰基胺基-2-甲基丙酸（lg)之N，N -二曱基甲醯胺（10mL)溶液中，加入1-羥基苯並三唑（0.63g)、l-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1 . 2 1 g ) '三乙胺（1.76mL)及28%胺水溶液（2mL)，於室溫下攪拌1夜。將反應混合物注入水中，用醋酸乙酯萃取。將有機液層依序用0.5mol/L鹽酸、水、lmol/L氫氧化納水溶液、水及飽和食鹽水洗清，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑得2 -苄氧羰基胺基-2 -曱基丙醯胺 (0 . 2 6 g ) °將此溶解於甲醇（5 m L )，力口入1 0 %飽碳粉（3 0 m g )，在氫氣環境及室溫下攪拌3小時。濾除不溶物後，減壓濃縮濾液得標的化合物（0 . 1 1 g)。 1 Η - NMR ( DMS0 - d6) δ ppm : 1. 15(6H, s), 1. 9(2H, brs), 6. 83(lH,brs), 7. 2 6(lH,brs) (參考例2 ) 4 -溴-1 H -吲唑-3 -酚 83 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281

於2 -溴-6 -硝基曱笨（8 g )、碳酸鈉（1 8 · 1 g )及水 (5 0 0 m L )之混合物中，加入高錳酸鉀（2 3 . 4 g )，加熱迴流1 夜。濾除不溶物，濾液以二乙醚洗清。加濃鹽酸於水層使之成酸性，用醋酸乙酯萃取3次。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑得2 -溴-6 -硝基苯曱酸（2. 7 8 g)。將二氣化錫.二水合物（9 · 1 8 g )溶解於濃鹽酸（3 0 m L )後加入 2 -溴-6 -硝基苯甲酸（2. 7 8 g )，於8 0 °C下攪拌1 · 5小時。濾取不溶物，以2 m ο 1 / L鹽酸洗清後進行減壓乾燥。將所得結晶（2 . 0 5 g )懸浮於濃鹽酸（3 5 m L )，在冰冷下加入亞硝酸納 (0 . 7 9 g )之水（6 m L )溶液，攪拌2 0分鐘。於此反應混合物中加入二氣化錫.二水合物（5 . 7 8 g )之濃鹽酸（1 0 m L )溶液’室溫下攪拌1小時後再於8 0 °C攪拌3 0分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾取所析出之結晶，用水洗清後進行減壓乾燥，得標的化合物（1 . 2 7 g )。 'Η - NMR ( C D 3 0 D ) <5 ppm: 7‘ 18(lH，dd，J = 6.3Hz，1.8Hz)，7_2-7.3(2H，m) (參考例3 ) 4 - ·;臭-3 - (2,3,4,6 -四- 三甲基乙醒-泠_ D -葡0底喃聚糖氧基）-1方-吲唑將 4 -溴 - 1 Η -。引唑-3 -酚（1 , 2 7 g )、碳酸鉀（1 . 6 5 g ) 及2，3，4，6 -四-0 -三甲基乙醯-a - D -溴化葡哌喃聚才唐基（如依 Liebigs Ann. C h e m . 1982， pp. 41-48; J Org.Chem.1996,vol. 61,pp. 9541-9545 所記載之方法可予以製造）（4. 1 5g)之乙腈（20mL)混合物在室溫下视掉1 84⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-〇6/94丨06582 1351281 夜。將此反應混合物注入於水中，用二乙醚萃取。萃取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷 /醋酸乙酯=5/1〜2/1)，得標的化合物（2.04g)。丨 Η - N M R ( C D C 1 3) (5 p p m : 1.09(9H,s), 1.14(9H,s), 1.17(9H,s), 1.19(9H,s), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m), 4. 1-4. 2( 1H, m), 4. 2-4. 3( 1 H, m ), 5. 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H, m), 5. 4-5. 5(2H, m ) , 5. 88(1H, d, J =

7. 6Hz ) , 7. 1-7. 2( 1 H, m), 7. 2 - 7. 3 ( 2H, m ), 8.97(lH,s) (實施例1 ) 4 - [ (E') - 2 -苯乙稀基]-3 - (2,3,4,6-四-(9-三曱基乙酿-/3 - D -葡略0南聚糖氧基）_ 1及-0引。坐將4-溴-3-(2,3,4,6-四-0-三甲基乙醯-/3-〇 -葡略喃聚糖氧基）-1"-吲唑（75mg)、苯乙烯（33mg)、三乙胺（0.073mL)'醋酸铯（II)(2mg)及三（2 -曱苯基）膦（6mg) 之乙腈（2 m L )混合物在氬氣環境下加熱迴流1夜。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯 =3 / 1〜2 / 1 )，得標的化合物（5 0 m g )。 1 Η-NMR(CDC13) 5 ppm : 0.98(9H,s), 1.16(9H,s), 1.18(9H,s), 1.19(9H,s), 3.95-4.05 (lH,m), 4. 16(1H, dd, J-12. 5Hz, 5.7Hz), 4. 2 4 (1 H, dd, J = 1 2. 5 Hz, 1.9Hz), 5. 25-5.35 ( 1 H,m), 5.45-5. 6 ( 2H,m), 5.96(lH,d,J = 8.1Hz), 7. 18(1H,d,J = 8.4Hz), 7.2-7.4(3H,m), 7.4 - 7. 5(3H,m), 7. 67(2H, d, J = 7. 7Hz), 7. 7 8 (1 H, d, J = 1 6. 4 Hz ), 8.89(lH,s) 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 85 ⑧ 1351281 (實施例2 ) 3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙醯-yS -D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [(f) - 2 -(吡啶-4 -基）乙烯基]-1 "-吲唑使用4 -乙烯基吡啶取代笨乙烯，依與實施例1相同方法得標的化合物。 'H-NMRCCDC 13) δ ppm : 0‘97(9H，s)，1.17(9H，s),1.18(9H，s)，1.19(9H，s)，4.0- 4.05(lH,m), 4.16(1H,dd,J=12.7Hz, 5.4Hz), 4.25

(1H,dd, J = 12. 7Hz, 1.8Hz), 5.25 - 5.35 ( 1 H,m), 5.45-5. 6 (2H,m), 5. 96( 1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 1 5 (1 H, d, J= 1 6. 4Hz ), 7.26 (1H, d, J = 7. 7Hz), 7. 38( 1H, t, J = 7. 7Hz), 7. 45-7. 6(3H, m), 7.98 (1H, d, J = 16. 4Hz), 8. 6-8. 7(2H, m), 8.97(lH,s) (參考例4 ) 4 -乙快基-3_ (2，3，4，6_四_ 三甲基乙酿_ _ D_ 葡旅喃聚糖氧基）-1 吲唑於4 -漠-3 - (2，3，4，6 -四-三甲基乙醯-yS -D -葡略喃聚糖氧基）-1万-吲唑（0.5g)之三乙胺 (5mL)溶液中，加入三甲基甲矽烷基乙炔（0.2mL)、四（三苯基膦）鈀（0)(81mg)及碘化亞銅（27mg)，在氬氣環境下及80 °C攪拌1夜。將反應混合物冷卻至室溫後，用二乙醚稀釋，遽除不溶物。滤液以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己坑/醋酸乙= 4/1〜3/1〜2/1)，得4 - (2 -三曱基曱矽烷乙炔基）-3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 86 ⑧ 1351281 醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 β -吲唑（ο · 4 g)。將此溶解於四氫°夫喃（5mL)後，加入四（正丁基）氟化敍（〇.15g) ’ 在室溫攪拌1小時。將此反應混合物注入於〇 · 5 m ο 1 / L鹽酸中，用醋酸乙s旨萃取。萃取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )，得標的化合物（0· 33g)。 'H-NMR(CDCl3)<5 ppm:

1.08(9H,s), 1.14(9H,s), 1.17(9H,s), 1.2(9H,s), 3.37(lH,s), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m), 4. 1 7( 1 H, d d , J = 1 2. 4Hz, 5. 2Hz), 4. 26(1H, dd, J = 1 2. 4Hz, 1. 7Hz ) , 5.25-5.35 (lH.rn), 5. 4-5. 5(2H, m ), 5. 84 ( 1 H, d, J = 8. ΟHz ) , 7.23 (1H, dd, J = 4. 7Hz, 3.0Hz), 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 2 H, m ) , 9.0(lH,s) (實施例3 ) 4 - [ 2 - (4 -經基-3 -甲苯基）乙炔基]-3 - (2,3,4,6-四-夕-三曱基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1#-。引於4 -乙炔基-3 - (2,3,4,6-四-三曱基乙西备-召-D -葡0底°南聚糖氧基）-1及-吲^(66mg)之三乙胺 (lmL)溶液中，加入4 -峨-2 -曱酿'(ZSing)、四（三苯基膦）鈀（0)(12mg)及碘化亞銅（4mg)，在氬氣環境下及80°C 攪拌1夜。將反應混合物冷卻至室溫後，用醋酸乙酯稀釋，滤除不溶物，將濾液減壓濃縮。殘潰以石夕勝管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1〜2 / 1〜1 / 1 )，得標的 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 87 ⑧ 1351281 化合物（47mg)。 'H-NMR(CDC13) δ ppm : 1.02(9H,s) 1.14(9H,s), 1.15(9H,s), 1.17(9H,s), 2. 32(3H, s), 3. 9-4. 0 ( 1 H, m ), 4. 12(1H, dd, J = 12. 3Hz, 5. 7Hz ), 4. 22( 1 H, dd, J = 1 2. 3Hz, 1 . 9Hz ), 4. 84( 1 H, s), 5. 2-5. 3(1H, m), 5. 35 - 5. 5(2H, m ), 6. 05(1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 8(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 2-7. 35(3H, m ), 7. 4 ( 1 H, dd, J = 8. 3Hz, 1. 9Hz ) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 1 . 9Hz ), 8. 97( 1 H, s )

3-(/3 - D-葡哌喃聚糖氧基）-4-(2-(苯乙基）-1^-0引0坐

於 4 - [(·£") - 2 -苯乙稀基]_ 3_ (2,3,4,6 -四 _ 三曱基乙酿-冷-D -葡略喃聚糖氧基）-1万-。引。坐（50mg)之四氫。夫喃（4mL)溶液中，加入10%把碳粉（25mg)，在氫氣環境下及室溫攪拌5小時。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，得4 - (2 -苯乙基）-3 - (2，3，4,6_四-三曱基乙醯-/S - D -葡略喃聚糖氧基）-1 "-吲唑（5 0 m g )。將此溶解於曱醇（4mL)後，加入甲醇鈉（28%甲醇溶液、0.065mL)，於5 0 °C攪拌1夜。加入醋酸（0· 0 4 m L )於此反應混合物中，以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/曱醇=5 / 1)，得標的化合物（2 1 m g )。 'H-NMRCCDaOD) δ ppm : 2. 9-3. 1(2H, m) , 3. 1 - 3. 65 ( 6H, m ), 3 . 7 1 ( 1 H, dd, J = 1 2. 2Hz, 5. 5Hz), 3. 89( ] H, dd, J = 1 2. 2Hz, 2. 2Hz), 5.66(lH,d，J二 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 88 ⑧ 1351281 7. 9Hz ) , 6. 76(1H, d, J = 6. 9Hz ), 7. 1 - 7. 3(7H, m ) (實施例5 ) 3 -(冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -羥基-3-曱苯基）乙基]-1万-吲唑

使用4 - [ 2 - ( 4 -羥基-3 -甲笨基）乙炔基]-3_ (2,3,4,6-四-三甲基乙醯-yS -D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-。引唑替代4 -[(厶）-2 -苯乙烯基]-3-(2,3,4,6-四-三曱基乙醯-- D-葡哌喃聚糖氧基）-1 β -吲唑，依與實施例4相同之方法製得標的化合物〇 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 2. 16(3H, s), 2. 7 5 - 2. 9 5 ( 2 H, m), 3 . 0 5 - 3. 2 ( 1 H, m ), 3.25- 3. 65(5H, m), 3. 72(1H, dd, J = 12. OHz, 5. 5Hz), 3.89 (1H, dd, J = 1 2. 0Hz, 2.1Hz), 5. 65(1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 64 (lH,d,J = 8.1Hz), 6. 76(1H, d, J = 6. 5Hz), 6 . 89( 1 H, dd, J = 8. 1 Hz , 1. 7Hz), 6. 98(1H, d, J = l. 7Hz), 7. 1-7. 25(2H, m) (實施例6 ) 3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 -(吡啶-4 -基）乙基]-1友-吲唑於3 - (2,3,4,6-四-三曱基乙酿-yS - D -葡0底喃聚糖氧基）-4 -[(厶）-2 -(吡啶-4 -基）乙烯基]-1及-吲唑（0 · I 3 g )之四氫呋喃（6 m L )溶液中，加入1 0 %鈀碳粉 (2 6 mg ) >在氫氣環境下及室溫攪拌2小時。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，得3 - ( 2，3, 4，6 -四-0 -三甲基乙 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 89 ⑧ 1351281 醯-yS - D-葡哌喃聚糖氧基）-4-[2-(吡啶-4-基）乙基]-1 "-吲唑（0 . 1 3 g )。將此溶解於甲醇（6 m L )後，加甲醇鈉（2 8 %曱醇溶液、0 . 1 2 m L )，於5 0 °C攪拌1夜。加入醋酸 (0 . 0 5 m L )於此反應混合物中，以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：含3 %三乙胺之氯化甲烷/甲醇=5 / 1 )，得標的化合物 (7 0 mg ) > 'H-NMRCCDsOD) (5 ppm : 3. 0-3. 15(2H, m), 3· 2 - 3· 35 ( 1 Η，m )，3. 35-3. 6(5Η, m ),

3. 7 1 ( 1 Η, dd, J= 1 2. 2Hz, 5. 2Hz ) , 3. 88( 1H, dd, J = 12. 2Hz, 1.9Hz), 5.64(lH,d,J-7.2Hz), 6.76(lH,d,J=6.8Hz), 7. 15-7. 25 ( 2H, m ), 7. 3-7. 4(2H, m ), 8 · 3 5 - 8 · 4 ( 2 H，m ) (參考例5 ) 4 - ( 4 -溴苯基）-2 - 丁酮在冰冷下，於4 -溴苯胺（1 . 8 g )之濃鹽酸（4 . 5 m L )懸浮液中，加入亞頌酸納（0.76g)之水（1.68mL)溶液，在同溫下授拌1小時以調製重氤化鹽。於冰冷下及通有氮氣之狀態下，以3 0分鐘時間將N，N -二甲基曱醯胺（2 3 m L )滴加至1 0 % 三氯化鈦之鹽酸（20〜30 %)溶液（25mL)中後，再加入曱基乙烯基曱酮（1 . 2 8 m L )。隨後在冰冷下，對此反應混合物中加入上述含重氮化鹽之混合物並攪拌1小時。此反應混合物以二乙萃取，萃取物依次用3 %碳酸鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯 =5/ 1 ) >得標的化合物（1 · 2 7 g )。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 90 (S) 1351281 Ή-NMRCCDC 13) o ppm : 2. 1 3(3H, s), 2. 7-2. 8( 2H, in), 2 . 8 - 2 . 9 ( 2 H , m ), 7.0-7.1 (2H, m), 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2 H, m) (參考例6 ) 2 -溴-3 -曱氧羰基-4 - ( 2 -笨乙基）吡啶

將4 -苯基-2 - 丁酮（lg)、氰醋酸曱酯（0.77g)、醋酸 (0 . 2 9 m L )、醋酸銨（0 . 1 1 g )及甲苯（1 0 m L )之混合物，一面去除所發生之水分，一面加熱週流1夜。將此反應混合物注入水中後以二乙_萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1 )，得2 -氱基-3-曱基-5-苯基-2-戊烯酸曱酯（1.35g)。對此加入曱醇（10mL)及N，N -二曱基甲醯胺二甲氧基乙烷 (0 . 9 5 m L )，加熱迥流1夜。減壓濃縮此反應混合物，其殘渣加醋酸（8 m L )及3 0 %溴化氫酸醋酸溶液（5 · 9 g )，室溫攪拌 6小時。將此反應混合物注入於冰水中後以二乙醚萃取。萃取物依次用水（2次）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2次）、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸錢乾燥，減壓飽除溶劑。殘渣以石夕勝管柱色析法精製（洗出溶劑：正己坑/醋酸乙酯 =6 / 1 )，得標的化合物（1 · 7 g )。 'H-NMR(CDCl3)δ ppm: 2. 8 5 - 2. 9 5 ( 4 H, m), 3. 97(3H, s), 7 · 0 3 ( 1 H, d，J = 5· 0Hz)， 7. 1-7. 1 5(2H, in), 7 . 2 - 7 . 3 5 ( 3 H , m ), 8 . 2 6 ( 1 H , d , J = 5 . 0 H z ) (參考例7 ) 312XP/發明說明書(補件)/94·06/94106582 91 ⑧ 1351281 2 -溴-4 - [ 2 - ( 4 -羥笨基）乙基]-3 -甲氧羰基吡啶使用4 - (4 -羥笨基）-2 - 丁酮以替代4 -苯基-2- 丁酮，依與參考例6相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CDC13) ό ppm : 2.8-2. 9(4H,m), 3.97(3H,s), 4.75(lH,s), 6.7-6.8 (2H, m ) , 6. 9 5 - 7. 0 5 ( 3 H, m) , 8 . 2 5 (1H，d，J = 5 · 0Hz ) (參考例8 )

2 -溴-4 - [ 2 - ( 4 -溴苯基）乙基]-3 -曱氧羰基吡啶使用4 - ( 4 -溴苯基）-2 - 丁酮以替代4 -苯基-2 - 丁酮，依與參考例6相同方法製得標的化合物。丨H-NMR(CDC13) ό ppm : 2. 8-2. 9(4H, m), 3. 96(3H, s), 6. 9 5 - 7. 0 5 ( 3 H, m ), 7.35- 7. 45(2H, m) , 8 · 2 7 ( 1 H，d, J = 5 · 1Hz) (參考例9 ) 4 - (2 - 苯乙基）-。比。坐[3，4 - b]1^17定 _ 3_ 醇將2 -漠-3 -曱氧截基-4 - (2 -苯乙基）°比0定（1.42g) 、肼1水合物（0 · 6 5 m L )及N -甲基。比0各明（1 0 m L )之混合物於1 0 0 °C攪拌2小時。將此反應混合物注入至水中後，濾取所析出之結晶，用水洗清後減壓乾燥，製得標的化合物 (〇. 74g)。 1 H-NMR ( DMSO-de) (5 ppm: 2. 9-3. 0(2H, m), 3 . 15 - 3. 25(2 Η , m ), 6. 81(1H, d, J = 4. 8Hz), 7.15-7. 35(5H, m), 8.25(lH,d，J二4.8Hz) (參考例1 0 ) 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 92 ⑧ 1351281 4 - [2 - (4 - 臭苯基）乙基]-1"-。比。坐[3，4- b]。比咬 _ 3_ 醇使用2 -溴-4 - [ 2 - ( 4 -溴笨基）乙基]-3 -曱氧羰基吡啶以替代2 -溴-3 -曱氧羰基-4 - ( 2 -苯乙基）吡啶，依與參考例9相同之方法製得標的化合物。丨H-NMR(CD3〇D) 5 ppm :

2. 9 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 25-3. 4(2H, m), 6 . 78 ( 1 Η, d，J = 4· 8 Ηζ) ,7. 1-7. 2(2H,m), 7 . 3 5 - 7 . 4 5 ( 2 Η，m), 8 · 23UΗ，d，J = 4 · 8 Ηζ) (參考例1 1 ) 4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基）乙基]-1万-吡唑[3，4 - b ]。比啶-3 -醇使用2 -溴-4 - [ 2 - ( 4 -羥笨基）乙基]-3 -曱氧羰基吡啶以替代2 -溴-3 -甲氧羰基-4 - ( 2 -笨乙基）吡啶，依與參考例9相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCDMSO-de) <5 ppm : 2. 8-2. 9(2H,m), 3.1-3. 2(2H,m), 6. 6-6. 7(2H,m), 6.79 (lH,d, J = 4. 8Hz), 6. 9 5 - 7. 0 5 ( 2 Η , m ), 8 . 24(1 Η , d, J = 4. 8 Ηz ) ,9 . 1 2 ( 1 Η , s ) (參考例1 2 ) 4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-1分-。比唑[3,4 - b]吡啶 -3 -醇加入碳酸鉀（0 · 4 9 g )與溴甲苯（0 · 3 7 m L )於2 -溴-4 -[2 - (4 -羥苯基）乙基]-3 -甲氧羰基吡啶（lg)之Ν,Ν-二曱基甲醯胺（1 0 in L )溶液中，室溫下攪拌3日。將此反應 312XP/發明說明瞽(補件)/94-06/94106582 93 ⑧ 1351281 混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水（2次）及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾除溶劑。加入N -曱基吡咯嗣（1 0 m L )與肼1水合物（0 · 3 8 m L )於其殘渣中，1 0 0 °C下攪拌6小時。將此反應混合物注入至水中後，濾取所析出之結晶，用水洗清後減壓乾燥，製得標的化合物（0.71g)。 'H-NMR(DMS0-d6)6 ppm:

2. 8 5 - 2. 9 5 ( 2 H, m), 3. 1 - 3. 25 ( 2 Η , m ), 5. 06(2H, s), 6. 8 (1 H, d, J = 4. 8Hz ), 6. 8 5 - 6. 9 5 ( 2 H, in), 7. 1-7. 2(2H, m), 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 1 H, m), 7 . 35 - 7. 5(4H, m ) , 8. 25( 1H, d, J = 4. 8Hz) (參考例1 3 ) 4 - {2 - [4 - (3 -苄氧基丙氧基）苯基]乙基} - 1"-吡唑 [3,4- b ]。比啶-3 -醇使用苄基3 -溴丙醚以替代溴曱苯，依與參考例1 2相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR ( DMSO-de) <5 ppm : 1 . 9-2. 0(2H, m) , 2. 8 5 - 2. 9 5 ( 2 Η , m ), 3 . 1 - 3. 2(2 Η , m ), 3.58 (2H, t, J=6. 3Hz), 4. 0(2H, t, J=6. 5Hz), 4.48(2H,s), 6.75 -6. 85(3H, m), 7. 1-7. 2(2H, m ) , 7. 25-7. 4(5H, m), 8. 25 (lH,d,J=4.7Hz) (實施例7 ) 4 - (2 -苯乙基）-3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-/3 - D -葡0底喃聚糖氧基）-1 "-。比唑[3，4 - b ] °比啶將4 - (2 -苯乙基）-1方-0比0坐[3，4 - b]。比0定-3 -醇 94⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 065S2 1351281 (0.59g)、碳酸鉀（0.68g)、2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-α - D -溴化葡哌喃聚糖（1 _ 7 1 g )及乙腈（1 0 m L )之混合物於5 (TC攪拌1夜。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水（2次）及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1〜1 / 1 )，得標的化合物（0 · 2 2 g )。 'H-NMR(CDC13)5 ppm:

1. 04(9H, s), 1 . 1 3(9H, s), 1. 15(9H, s) , 1 . 1 8(9H, s), 2. 95-3. 1(2H, m), 3. 1 5 - 3. 25( 1 H, m ), 3. 2 5 - 3. 3 5 ( 1 H, m ), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m ) , 4· 1 4(1H，dd，J : 1 2. 4Hz, 5. 2Hz )，4· 22 (1H,dd, J=12.4Hz, 2.0Hz), 5. 2-5. 3(1H,m), 5.4-5.55 (2H, m), 6. 05( 1H, d, J = 8. 3Hz), 6. 71 (1H, d, J = 4. 9Hz), 7. 1 5-7. 35(5H, m ), 8. 31 (1H, d, J = 4. 9Hz), 10. 07 ( 1 H, brs) (實施例8 ) 4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-3 - (2,3,4,6-四-0-三曱基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 # -吡唑[3 , 4 -b ]。比0定使用4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-1及-吡嗤[3,4-1)]。比°定_3-醇以替代4_(2-苯乙基）_1"_°比〇坐[3，4_ b ]吡啶-3 -醇，依與實施例7相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CDC13)δ ppm: 1. 04(9H, s), 1 . 1 3(9H, s), 1. 15(9H, s), 1 . 1 7(9H, s), 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 95 ⑧ 1351281 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 1-3. 3(2H, m ), 3. 95-4. 0( 1 H, m ), 4. 13( 1 H, dd, J= 1 2. 5Hz, 5.2Hz), 4. 22 ( 1 H, dd, J = 1 2. 5Hz, 1. 7Hz ), 5. 05(2H, s), 5. 2 - 5. 3 ( 1 H, m ), 5. 4 - 5. 55 ( 2H, m), 6. 04( 1 H, d, J = 7. 9Hz), 6. 7( 1 H, d, J = 4. 8Hz), 6. 85-6. 95 (2H, m), 7. 05-7. 15(2H, m), 7. 25 - 7. 5(5H, m )，8. 3( 1 H, d, J =4. 8Hz )， 9. 59(1H, brs) (參考例1 4 )

4 - {2 - [4 - (3 -苄氧基丙氧基）苯基]乙基}-3-(2,3,4,6-四-卩-三甲基乙醯-卢-D -葡哌喃聚糖氧基） -1及-0比0坐[3，4 - b ]。比0定使用4 - {2 - [4 - (3 -苄氧基丙氧基）苯基.]乙基} - 1万 -。比唑[3，4 - b ]吡啶-3 -醇以替代4 - ( 2 -笨乙基）-1 " -。比唑[3，4 - b ]吡啶-3 -醇，依與實施例7相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCCDCla)5 ppm: 1 . 04(9H, s), 1 . 13(9H, s), 1 . 1 5 (9H, s), 1. 17(9H, s), 2. 05-2. 15(2H, m), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 1-3. 3 ( 2H, m), 3. 67(2H，t, J二6. 1Hz), 3. 95-4. 0(1H, m ) , 4. 06(2H, t, J = 6. 3Hz ), 4. 1 3( 1 H, dd, J = 1 2. 4Hz, 4. 8Hz), 4. 22( 1 H, dd, J = 12.4Hz, 1.9Hz), 4. 53(2H, s), 5. 2 - 5. 3(1H, m ), 5.4- 5.55(2H,m), 6. 04(1H,d, J = 7. 9Hz), 6. 7( 1 H, d, J = 4. 8Hz), 6. 7 5 - 6. 8 5 ( 2 H, m), 7. 0-7. 1(2H, m ), 7· 25 - 7_ 35 ( 5H，m )， 8. 29(1H, d, J=4. 8Hz), 9. 6( 1 H, s ) (實施例9 ) 3丨2XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 96 ⑧ 1351281 4 - [ 2 - (4 -溴苯基）乙基]-3 - (2,3,4,6-四-0 -三甲基乙醯-yS - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吡唑[3 , 4 - b ]吡啶使用4 - [ 2 - ( 4 -溴苯基）乙基]-1 " -吡唑[3，4 - b ]吡啶-3 -醇以替代4 - ( 2 -苯乙基）-1 " - 0比唑[3，4 - b ]吡咬-3 -醇，依與實施例7相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm ：

1. 05(9H, s), 1 . 08(9H, s), 1 . 1 6(9H, s), 1 . 1 7(9H, s), 2.9-3.1(2H,m)) 3. 1-3. 2 5 ( 1 H, m) , 3 . 2 5 - 3 . 4 ( 1 H , m ) , 4.05-4.2 (2H，m)，4.. 2-4.3(lH，m)，5·2-5·4(2Η，π〇，5.5-5. 6(lH，m), 6. 13(1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 85 ( 1 H, d, J = 4. 8Hz) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2 H, m ), 8· 28 ( 1 H，d，J = 4· 8Hz) (實施例1 0 ) 4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基）乙基]-3 -（2，3，4，6_ 四 _ 三甲基乙醯-召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 # -吡唑[3 , 4 - b ] °比啶將4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基）乙基]-1友-吡唑[3，4 - b ]吡啶-3 -醇（3.48g)在100°C攪拌下溶解於Ν,Ν -二曱基甲醯胺（5 5 m L )。將此溶液冷卻至室溫後，加入碳酸卸（3 . 7 7 g ) 及2，3，4，6 -四-夕-三甲基乙醯-a - D -溴化葡哌喃聚糖（9 . 4 8 g )，室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製 (洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 2〜1 / 1〜2 / 3 )，得標的化 97 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 合物（2. 26g)。 'H-NMR(CDC13) δ ppm : 1 . 05(9H, s), 1 . 1 2(9H, s), 1. 1 5(9H, s ), 1 . 1 8(9H, s), 2. 9-3. 0(2H, m), 3. 1 - 3. 35(2H, m ), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m), 4. 1 5-4. 25(2H, in), 5 . 0 7 ( 1 H , b r s ), 5 . 2 - 5 . 3 ( 1 H , m ), 5.35- 5. 55(2H, in), 6 . 0 1 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z ) , 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 3 H , m ), 6. 9 5 - 7. 0 5 ( 2 H, m), 8. 3 1 ( 1H, d, J-4. 8Hz ) , 10.06(lH,s) (實施例1 1 )

3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - ( 2 -苯乙基）-1 吡〇坐[3，4 - b ]。比咬於4 - (2 -苯乙基）-3 - (2, 3, 4, 6 -四-三曱基乙醯-冷-D -葡略喃聚糖氧基）-1岸-0比0坐[3，4 - b ] 0比啶 (0.26忌）之曱醇（51111)溶液中，加入甲醇鈉（28%曱醇溶液、 0. 0 6 7 ML)-在5 0°C攪拌5小時。加入醋酸（0 . 0 4 m L )於此反應混合物，以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氯化甲烷/ 甲醇=10/1〜5/1)，得標的化合物（91mg)。 'H-NMR(CD3〇D) δ ppm : 2. 95-3. 1 5(2H, ηι), 3 . 2 - 3 . 3 5 ( 1 H , m ), 3 . 3 5 - 3 . 5 5 ( 4 H , m ), 3. 5 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m), 3. 7 1 ( 1 H, dd, J = 1 2. 2Hz, 5. 2Hz), 3. 88( 1 H, dd, J=1 2. 2Hz, 2. 2Hz), 5· 72 ( 1 H，d，J二7. 8Hz)， 6. 87C1H, d, J = 4. 8Hz), 7. 1 - 7. 2 (1 H,m ), 7. 2 - 7 . 3(4H, m), 8. 27(1H,d, J=4. 8Hz) (實施例1 2 ) 1-胺曱醯曱基- 3- (yS - D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2- 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 98 ⑧ 1351281 (4 -羥苯基）乙基]-1 "-。比唑[3，4 - b ] °比啶

加入碳酸鉋（5 6 m g )、2 -溴乙醯胺（1 8 m g )及觸媒量之碘化鈉於4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-3 - (2, 3, 4,6-四-(7-三甲基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吡 0坐[3,4 - b]0比咬（73mg)之丙酮（4mL)溶液中，在室溫搜拌1 夜。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/曱醇= 30/1〜10/1)，得4 - [2 - (4 -苄氧基笨基）乙基]-1-胺曱醯曱基-3 - (2, 3, 4,6 -四-三曱基乙醯-/3 - D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吡唑[3，4 - b ] °比啶 (63mg)。將此溶解於甲醇（4mL)，加入曱醇鈉（28 %曱醇溶液、0 . 0 2 7 m L )，於5 0 °C攪拌1夜。將此反應混合物冷卻至室溫後，濾取所析出之結晶。用甲醇洗清結晶後減壓乾燥，得4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-1-胺甲醯甲基-3-(/5 - D -葡。底0南聚糖氧基）-1 "-。比。坐[3，4 - b ] 0比咬 (25mg)。加入曱醇（lmL)、四氫呋喃（lmL)及10%ί巴碳粉 (1 0 m g )於此，在氫氣環境下及室溫攪拌5小時。濾除不溶物，將漶液減壓濃縮，得標的化合物（1 3 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 2. 85-3. 0(2H, m), 3. 1-3. 65(6H, m), 3 . 69 ( 1H, dd, J = 12. 0Hz , 5_6Hz), 3. 87( 1 H, dd, J = 1 2. 0Hz, 2.1Hz), 4. 98( 1H, d, J- 17.2Hz)， 5.03(lH，d，J=17.2Hz)， 5.75(lH，d，J=7_9Hz)， 6. 6 5 - 6. 7 ( 2 H, m ), 6 . 9 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz), 7. 0-7. 1 (2H, m), 8. 3 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) (實施例1 3 ) 99 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 4 - [2 - (4 -苄氧基·笨基）乙基]-l-_羧甲基- 3二一—(/3 - D-葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吡唑[3, 4 - b ]吼啶

於4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-3 - (2, 3,4,6-四-三甲基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1"-吡。坐[3，4 - b ]。比。定（0 · 4 3 g )之丙酿1 ( 7 m L )溶液中，加入石炭酸絶 (0 · 3 3 g ) ' 2 -溴醋酸甲酯（0 . 0 7 2 m L )及觸媒量之碘化鈉，在室溫攪拌1夜。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烧/醋酸乙酿=2/1〜3/2)，得4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-1-甲氧羰基甲基-3 - (2,3,4，6 -四_ <7-三曱基乙醯-冷-D-葡0底喃聚糖氧基）-1"-吡唑 [3,4- b]吡啶（0.42g)。將此溶解於曱醇（10mL) -四氫呋喃 (5 m L )混合溶劑後，加入曱醇鈉（2 8 %甲醇溶液、0 . 3 m L )，於 5 0 °C攪拌4小時。減壓濃縮此反應混合物後，加入2 m ο 1 / L 氫氧化鈉水溶液（15mL)，在室溫授拌1夜。加2mol/L鹽酸 (1 7 m L )於此反應混合物中，在室溫攪拌3 0分鐘。將混合物以醋酸乙酯萃取，萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸納進行乾燥，減壓德除溶劑，得標的化合物（0 . 1 6 g )。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 9-3. 1 (2H, in), 3. 15-3. 65(6H, m), 3 . 7 1 ( 1 Η , d d , J = 1 2 . 1 Η z ,5.1Hz), 3.86( 1H, dd, J = 12. 1Hz, 2. 3Hz), 5. 0-5. 15 (4 H, m), 5. 74( 1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 8 5 - 6. 9 5 ( 3 H, m ) , 7.15-7. 2 ( 2 H, m ), 7. 2 5 - 7. 4 5 ( 5 H, m ), 8.29(lH,d,J = 4.6Hz) (實施例1 4 ) 3 - ( /3 - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基）乙基] 100 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 -1- (Ν,Ν -二甲基胺甲醯曱基）-1方-吡唑[3, 4 - b]吡啶於4 - [2-(4 -苄氧基苯基）乙基]-1-羧曱基- 3-(召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吡唑[3,4 - b]吡啶（50mg) 之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（2mL)溶液中，加入二甲基胺鹽酸鹽 (9 m g ) ' 1-經基苯並三0坐（14mg)、1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（34mg)及三乙胺（0.049mL)’

室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至水中後以醋酸乙酯萃取。萃取物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管枉色析法精製（洗出溶劑··氣化曱烷/曱醇=1 0 / 1 〜8/1)’得4 - [2 - (4 -节氧基苯基）乙基]_3_ ()5 -D-葡哌喃聚糖氧基）-1- (Ν,Ν -二曱基胺甲醯曱基）-1β-0比。坐[3 , 4 - b ]。比0定（2 7 m g )。將此溶解於甲醇（4 m L )，加入 1 0 %鈀碳粉（1 0 m g )，在氫氣環境下及室溫攪拌3小時。濾除不溶物，將渡液減壓濃縮，得標的化合物（2 0 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 5 H, m), 3. 1-3. 55(8H, m), 3. 5 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m ), 3. 6 9 ( 1 H, dd, J= 1 2. 2Hz, 5. 5Hz ), 3 . 8 6 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 2 H z , 1 . 8Hz ) , 5. 24( 1H, d, J = 1 7. OHz), 5. 28 ( 1 H, d, J = 1 7. 0Hz ), 5. 71 (1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 2 H, m ) , 6.88 (1H, d, J-4. 9Hz), 7. 0-7. 1 (2H, m), 8. 27(1H, d, J = 4. 9Hz) (實施例1 5 ) 3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - (4 -羥苯基）乙基] -1- (N -苯基胺曱醯甲基）-。比0坐[3,4 - b]°比。定 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 10! ⑧ 1351281 使用苯胺以替代二曱基胺鹽酸鹽，係與實施例1 4相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D) δ ppm : 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 15-3. 65(6H, m ), 3· 69( 1 H，dd，J = 12.0Hz, 5.3Hz), 3. 85(1H, dd, J = 1 2. 0Hz, 1.8Hz), 5.15 (1H, d, J = 17. 0Hz), 5. 22(1H, d, J = 17. 0Hz), 5. 76 ( 1 H, d, J- 7.9Hz)， 6.65-6.75(2H，m)， 6.91(lH，d，J=5.1Hz)， 7.0- 7. 15(3H, m), 7 . 2 5 - 7. 3 5 ( 2 H, m), 7. 5 - 7. 6 ( 2H , m), 8.3 1

(1H, d, J = 5. 1 Hz) (實施例1 6 ) 3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基）乙基] -1及-。比0坐[3，4 - b ] 0比0定於4 - [2 - (4_节氧基苯基）乙基]-3_ (2，3，4，6_ 四-三甲基乙醯-冷-D -葡0底0南聚糖氧基）-比 °坐[3，4 - b]D比0定（49mg)之曱醇（4mL)溶液中，加入甲醇納 (0 . 0 5 6 m L )，在5 0 °C授拌5小時。於此反應混合物中加入醋酸（0 . 0 3 3 m L )後，以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氯化甲烷/曱醇=10/1〜5/1)，得4 - [2 - (4 -苄氧基苯基）乙基]-3 - (yS - D -葡0底0南聚糖氧基）-1#- 0比0坐[3，4-b] 口比咬（2 5 m g )。將此溶解於曱醇（4 m L )，加入1 0 0/〇鈀碳粉 (1 Omg) >在氫氣環境下及室溫攪拌1夜。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，得標的化合物（1 6 m g )。 1H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3 . 1 - 3 . 6 ( 6 Η , m ), 3. 71 (1 H, dd, J = 1 2. 0Hz, 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 102 ⑧ 1351281 5.2Hz), 3. 88(1H, dd, J = 12. OHz, 2.1Hz), 5. 7 (1 H, d, J = 8. OHz ), 6.65-6. 75 ( 2H,m), 6. 86(1H,d,J = 4. 6Hz), 7. 0 - 7. 1 ( 2H,m), 8.27(1H,d, J=4. 6Hz) (參考例1 5 ) 1- (2 -苄氧基乙基）-4 - (2-笨乙基）-3 - (2, 3,4,6-四--三曱基乙醯-召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吡。坐[3，4 - b ] °比 σ定

於4 - (2 -苯乙基）-3 - (2, 3, 4, 6 -四-三甲基乙酿-冷-D -葡0底喃聚糖氧基）-1 " - °比。坐[3 , 4 - b ] 0比0定 (98mg)之丙酮（4mL)溶液中，加入碳酸铯（87mg)、节基2-溴乙醚（0 . 0 3 2 m L )及觸媒量之碘化鈉，在室溫攪拌3日。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1 )，得標的化合物（0 . 1 1 g )。 'H-NMRCCDCls) 5 ppm: 1. 02(9H, s), 1. 12(9H, s), 1 . 1 5(9H, s ) , 1 . 1 7(9H, s), 2. 9-3. 1(2H, m), 3. 1-3. 35(2H, m), 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 3 H, m ), 4. 05-4. 1 5( 1 H, m), 4. I 6( 1 H, dd, J= 1 2. 8 Hz, 1. 8Hz ), 4.45-4. 7(4H, m), 5. 2-5. 3( 1 H, m), 5. 3 5 - 5. 5 5 ( 2 H, m), 6. 02(1H, d, J = 7. 8Hz), 6· 66 ( 1 H，d，J = 4. 8Hz )，7.15-7.4 (1 OH, m ), 8. 28(1H, d, J = 4. 8Hz) (實施例1 7 ) 3 -(召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 - ( 2 -羥乙基）-4 - ( 2 -笨乙基）-1 吡唑[3，4 - b ]吼啶使用1_ (2 -节氧基乙基）-4 - (2 -苯乙基）-3- 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 103 ⑧ 1351281 (2,3,4,6-四-ί?-三曱基乙醒_ /3 _ D -葡0底嗔聚糖氧基）-1 "-吡唑[3，4 - b ]吡啶以替代4 - [ 2 - ( 4 -苄氧基苯基）乙基]-3 - (2, 3, 4,6 -四-夕-三曱基乙醯-/5 -D -葡痕喃聚糖氧基）-1分-D比。坐[3，4 - b ]。比咬’依與實施例1 6相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCCDsOD) 5 ppm： 2. 95-3. 1 5(2H, m), 3. 2 - 3. 55(5 Η , m ), 3. 5 5 - 3. 6 5 ( 1 Η , m), 3.69(lH,dd，J=12.1Hz, 5.6Hz), 3.88(lH，dd，J=12.1Hz,

2.2Hz), 3. 95(2H, t, J = 5. 6Hz), 4. 4 - 4. 5(2H, m ), 5.77 (1 H , d，J = 7 · 8 H z ), 6 . 8 6 ( 1 H，d，J = 4 · 9 H z ) , 7 · 1 - 7 . 2 ( 1 H，m ) ’ 7. 2-7. 3(4H，m)，8. 28 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz ) (實施例1 8 ) 4 - {2 - [4 - (3 -羥丙氧基）苯基]乙基} - 3 - (2, 3, 4, 6-四-ί?-三曱基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1"-吡唑[3，4 - b ] °比啶將4 - {2 - [4 - (3 -苄氧基丙氧基）苯基]乙基}-3_ (2,3,4,6-四-0 -三甲基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-。比唑[3，4 - b ] 0比0定（0 · 4 g )溶解於四氫咳喃 (6 m L )-甲醇（6 m L )混合溶劑中，加入1 0 %鈀碳粉（1 6 0 m g )，在氫氣環境下及室溫攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，得標的化合物（0 · 3 6 g )。 1 H-NMR(CDC13) 6 ppm : 1. 05(9H, s), 1 . 13(9H, s ), 1. 15(9H, s ), 1 . 1 7(9H, s), 2. 0-2. 1(2H, m), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 1 - 3. 3(2H, m ), 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 104 ⑧ 1351281 3. 8-3. 9(2H, m), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 Η, m), 4. 05-4. 25(4Η, m), 5. 2-5. 3( 1 Η, m), 5. 4 - 5. 55 ( 2 Η, m ), 6. 04( 1 Η, d, J = 7. 9 Ηζ ), 6. 7K1H, d, J = 4. 7Ηζ), 6. 8-6. 85(2Η, m), 7. 05-7. 1 5(2Η, m), 8. 3K1H, d, J = 4. 7Hz), 9. 77(1Η, s) (實施例1 9 ) 4 - [2 - (4 - {3 - [1-胺曱醯-1-(曱基）乙胺基]丙氧基} 苯基）乙基]-3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吡唑 [3 , 4 - b ]。比咬

在冰冷下於4 - {2 - [4 - (3 -經丙氧基）苯基]乙基}_ 3 - (2,3,4,6-四-夕-三曱基乙酿_冷-葡略0南聚糖氧基）-1万-吡唑[3，4 - b ]吡啶（0 . 2 2 g )與三乙胺（0 · 0 5 6 m L ) 之氯化曱烷（4 m L )溶液中加入曱磺醯氣（0 · 0 2 5 m L )，在室溫攪拌2小時。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎮進行乾燥，減壓餾除溶劑，得4 - { 2 - [ 4 - ( 3 -曱磺醯氧丙氧基）苯基]乙基} - 3 - (2, 3, 4, 6 -四-三甲基乙醯-/9 -D -葡略喃聚糖氧基）-1万-吡唑[3 , 4 - b ]吡啶。將此溶解於乙腈（3 m L )-乙醇（3 m L )混合溶劑中，加入2 -胺基-2 -曱基丙醯胺（0.14g)及觸媒量之碘化鈉，在60°C攪拌3 曰。將此反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中後以醋酸乙酯萃取。萃取物用飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑··氣化甲烷/甲醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )，得4 - [ 2 - ( 4 -{3 - [1-胺曱醯-1-(曱基）乙胺基]丙氧基}苯基）乙基] 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94〗06582 105 1351281 -3 - (2,3,4,6 -四_ 三酽基乙酿-召_D-葡0底0南聚糖氧基）-1及-。比唑[3 , 4 - b ]。比啶（0 _ 1 2 g )。將此溶解於甲醇（6mL)>加曱醇鈉（28%曱醇溶液' 0.077mL)，於50°C攪拌1夜。加入醋酸（0 . 0 3 4 m L )於此反應混合物後減壓濃縮。殘渣以0 D S固相萃取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇），得標的化合物（6 2 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) <5 ppm :

1. 37(6H, s), 1 . 9-2. 05(2H, m), 2. 77(2H, t, J - 7 . 1 Hz) , 2.9 -3. 05 ( 2H, m ) , 3 . 1 5 - 3 . 6 5 ( 6 H , m ), 3. 7 1 ( 1 H, dd, J = 1 2. 1 Hz, 5. 0Hz), 3. 88( 1H, dd, J = 12. 1Hz, 2. 0Hz), 4. 04(2H, t, J = 6.0Hz), 5 . 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz ), 6. 8 - 6. 9 ( 3H, m ), 7.1-7.2 (2H, m), 8. 26( 1 H, d, J = 5. 0Hz) (實施例2 0 ) 3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - ( 4 - { 3 - [ 4 - ( 2 -羥乙基）哌畊-1 -基]丙氧基}苯基）乙基]-1万-°比唑 [3,4- b ] °比咬使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊以替代2 -胺基-2 -甲基丙醯胺，依與實施例1 9相同之方法製得標的化合物。 1 H-NMR(CDaOD) 5 ppm : 1. 9-2. 05(2H,m), 2. 4 - 3. 05(14H , m), 3 . 15 - 3 . 65(6 Η , m), 3. 65-3. 75(3 Η, m), 3 . 8 8 ( 1 Η，d d，J = 1 2 . 1 Η ζ，2.0Hz), 4. 0(2H, t, J = 6. 0Hz), 5. 7( 1 H, d, J = 8. 1 Hz), 6.75-6.9 (3H,m), 7. 1-7. 2(2H, ni), 8 . 2 6 ( 1 H , d , J = 4 . 6 H z ) (實施例2 1 ) 106 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 4 - (2 - {4 - [(£") - 3 -緩基丙炔-1_基]苯基）乙基]_ 3 -(2,3,4,6 -四-卩-三甲基乙酿-沒-D_葡0底喃聚糖氧基）-1万-。比唑[3，4 - b ]。比咬

將 4 - [ 2 - ( 4 -漠苯基）乙基]_ 3 - (2,3,4,6 -四 _ /9_ 三曱基乙醯-yS-D-葡哌喃聚糖氧基）-l分-。比唑[3,4-b]0 比。定（0.27g)、3 - 丁稀 S复（56mg)' 三乙胺（0.23mL)、醋酸鈀（II)(7mg)及三（2 -甲苯基）膦（20mg)之乙腈（5mL)混合物，在氬氣環境下加熱迴流1夜。此反應混合物以氣化甲烷稀釋後，濾除不溶物。將濾液依次用1 m ο 1 / L鹽酸、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化曱烷/甲醇 = 20/1)，得標的化合物（0 · 1 9 g )。 'H-NMRCCDCIO 5 ppm : 1. 05C9H, s), 1. 13(9H, s), 1 . 15(9H, s), 1 . 1 7(9H, s), 3.0 -3. 1 C 2H, m), 3. 1 5-3. 35(4H, in), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m), 4.1- 4.2(lH,m), 4.22(lH,dd,J-12.5Hz, 1.9Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 5. 4-5. 55(2H, m), 6. 03 ( 1 H，d, J = 7. 8Hz ) , 6.2- 6. 3(1H, m), 6. 47(1H, d, J = 15. 9Hz ), 6. 56( 1 H，d，J = 4· 8Hz) ，6.95-7.05(2H,m), 7. 2-7. 25(2H , m), 8 . 1 5(1H , d , J = 4 . 8

Hz ) (實施例2 2 ) 3 - ( β - D -葡略喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 - {3 - [(51) - 2 -羥基-1-(曱基）乙基胺曱醯]丙基丨笨基）乙基]-1^-0比。坐[3 , 4 - b ] 口比0定 107 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281

加入（51) - 2 -胺基-1-丙醇（52mg)、1-羥基笨並三唑 (94mg)、l -乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.13g)及三乙胺（0.03mL)於 4 - (2 - { 4 - [ { E) - 3 -敌基丙块-1-基]笨基}乙基）-3 - (2，3，4，6_四-三曱基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1方-吡唑[3，4 - b ]吡啶（0_19g)之N，N -二甲基曱醯胺（5mL)溶液中，室溫攪拌1 夜。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化曱烷/曱醇=3 0 / 1 )，得4 - [ 2 - ( 4 -{ ( ^) - 3 - [ C 5) - 2 -羥基-1-(甲基）乙基胺曱醯]丙炔-1-基}笨基）乙基]-3 - (2，3，4,6 -四-夕-三曱基乙酿-冷-D -葡0底喃聚糖氧基）-1 Θ - 0比0坐[3，4 - b ] 0比咬 (7 8 m g )。將所得化合物（6 0 m g )溶解於甲醇（1 · 3 m L )中，加入 1 0 %鈀碳粉（6 m g )，在氫氣環境下及室溫攪拌2小時。濾除不溶物，將濾液中之溶劑減壓餾除，得4 - [ 2 - ( 4 - { 3 -[(5)- 2 -羥基-1-(甲基）乙基胺曱醯]丙基}苯基）乙基]-3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙醯-yS - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 Θ -吡唑[3 , 4 - b ]吡啶（5 8 m g )。將此溶解於甲醇（lmL)，加入曱醇鈉（28%甲醇溶液、0.03mL)，於50°C攪拌1夜。加入醋酸（0 . 0 7 m L )於此反應混合物後減壓濃縮。殘渣以0 D S固相萃取法精製（洗清溶劑：蒸镏水、洗出溶劑：曱醇），得標的化合物（2 6 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) ό ppm : 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 108 ⑧ 1351281 1. 12(3H, d, J = 6. 7Hz), 1. 8 5 - 1. 9 5 ( 2 H, m), 2. 1 9(2H, t, J = 7. 6Hz ), 2. 59(2H, t, J = 7. 7Hz), 2.9-3. 1 ( 2H, m ), 3.15-3.3 (1H, m), 3. 3-3. 65(7H, m ), 3 . 7 1 ( 1 H，d d，J = 1 2. 1 Hz, 5.2Hz), 3. 85-4. 0(2H, m), 5. 72(1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 87(1H, d, J = 4. 9Hz ) , 7. 05-7. 15(2H, m), 7. 15-7. 25(2H, m), 8. 27 (1H,d, J=4. 9Hz) (實施例2 3 )

3 - (2,3,4,6 -四-i?-三甲基乙醯-/3 - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三曱基乙醯氧苯基）乙基]-1"-。比唑 [3，4 - b ]吡啶於 4 - [2 - (4 -經笨基）乙基]_ 3 - (2,3,4,6-四-0 -三甲基乙醯-召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1分-吡唑[3, 4 -b ]吡啶（1 · 6 g )之氣化曱烷（2 0 m L )溶液中加入三乙胺 (0 . 4 4 m L )與氧化三甲基乙醯（0 . 3 1 m L )，室溫攪拌1小時。將此反應混合物注入至0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸納乾燥，減壓德除溶劑。殘潰以石夕躍管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )，得標的化合物（.1 · 7 6 g )。 'H-NMR(CDC13)5 ppm: 1.04(9H，s)，1.13(9H，s)，1.15(9H，s)，1 . 18 ( 9H, s ), 1.35 (9H, s ) , 2. 9-3. 1 ( 2H, in), 3. 15-3. 3 5 ( 2 H , m ), 3.95-4.05 4. 1-4. 2(1H, m), 4. 23(1H, dd, J = 12. 6Hz, 1.7Hz), 5. 2-5. 3(1H, m), 5. 4-5. 55(2H, m), 6. 06( 1 H, d, J = 7. 9Hz), 6. 7( 1H, d, J = 4. 8Hz), 6. 95-7. 0 ( 2 H , m ) , 7. 1 5 - 7 . 2 ( 2 H , m ), 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 109 ⑧ 1351281

8. 32(1H, d, J = 4. 8Hz), 10. 3(1H, s) (實施例2 4 ) 3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基） -1 -異丙基-1 # - 0比唑[3，4 - b ]吡啶加入碳酸鉋（O.llg)與2 -碘丙烷（0.03mL)於3-(2，3，4，6 -四-三甲基乙臨_ /9 _ D -葡0底喃聚糖基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1β-吡 [3，4-b]。比。定（84mg)之丙酮（1.5mL)溶液中，室溫授4 曰。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：烷/醋酸乙酯=10/1〜2/1)，得1-異丙基-3 - (2, 3, 4 四-夕-三甲基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-4-(4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1#-吡唑[3,4 - b]吡 (61mg)。將此溶解於曱醇（2mL)，加入甲醇鈉（28 %甲西液、0 · 0 4 m L )，於6 0 °C·攪拌1夜。減壓濃縮此反應混後，殘渣以0 D S固相萃取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、溶劑：曱醇），得標的化合物（2 6 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 1. 48(6H, d, J = 6. 6Hz), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m) , 3. 1-3. 4 (2H 3. 4-3. 65(4H,m), 3. 7(1H,dd, J=11. 9Hz, 5.0Hz), 3.8 (1H, m), 5. 05-5. 2(1H, m), 5· 78 ( 1 H，d，J = 7 . 4Hz )，6. 6. 75C2H, m), 6. 83(1H, d, J = 4. 7Hz), 7. 0-7. 15(2H,m) 8. 25(1H, d, J二4. 7Hz ) (實施例2 5 ) 3 - (/3 -D -葡°底喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -經苯基）乙基] 氧。坐二 2 正己，6 -[2 -啶 S溶合物洗出 ,m ),_ 3. 9 65- 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94]06582 乙基] ⑧ 110 1351281 -1- (2 -曱氧乙基）-1^- 0比唑[3,4 - b]吡啶使用1 -溴-2 -甲氧乙烷以替代2 -碘丙烷，依與實施例24相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm: 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 15 - 3. 4(5 Η , m), 3. 4 - 3. 65(4 Η, m ), 3.71(lH，dd,J=12.1Hz， 5.2Ηζ), 3.81(2H,t，J=5.7Hz), 3. 87(1Η, dd, J = 12. 1Hz, 2.1Hz), 4.4-4.55(2H, m ) , 5.75

(1H, d, J = 7. 7Hz), 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 2 H, m), 6 . 84(1 Η , d, J = 4. 7Hz ), 7. 0-7. 1(2H, m), 8· 27 ( 1 H，d, J = 4. 7Hz) (實施例2 6 ) 1- τ基-3 - (yS - D -葡0底喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -經苯基）乙基]-1"-吡唑[3,4 - b]吡啶使用苄基溴以替代2 -碘丙烷，依與實施例24相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 1-3. 65(6H, m ), 3· 65 - 3· 75 ( 1 Η，m )， 3· 8-3. 9 ( 1 Η, m)，5. 48(1Η, d, J = 1 5. 7Hz), 5.57(lH，d，J = 15. 7Hz), 5. 73(1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 6 - 6. 7 ( 2 Η , m ) , 6.87 (1H, d, J = 4. 9Hz), 7. 0-7. 3(7H, m), 8. 3 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz ) (實施例2 7 ) 3 - (^ - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -羥苯基）乙基] -1 - ( 2 -笨乙基）-1及-吡唑[3，4 - b ]吡啶使用1 -溴-2 -苯基乙烷以替代2 -碘丙烷，依與實施例24相同之方法製得標的化合物。 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94】06582 111 ⑧ 1351281 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2.85-3.0(2H,m)， 3.1-3.25(3H，m)， 3.25-3.4(lH，m)， 3. 4-3. 65(4H, m), 3. 74(1H, dd, J = 1 2. 2Hz, 4.8Hz), 3.89 (1 H, dd, J = 1 2. 2Hz, 2.3Hz), 4. 45 - 4. 6 ( 2H, m ), 5.75 (1H,d, J=7. 5Hz), 6. 65-6. 75(2H,m), 6.77(lH,d,J= 4.9Hz), 7. 1-7. 25(7H, m), 8. 1 8 ( 1 H, d, J = 4 . 9Hz) (實施例2 8 ) 1- (3 -級丙基3 - (2,3,4,6 -四-<9-三曱基乙酿_

冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1及- °比唑[3，4 - b ]吡啶在冰冷下，加入4 -氧化溴丁酸（1 . 6 8 m L )於¥醇（1 m L ) 與三乙胺（2.69mL)之氣化F烷（15mL)溶液中，室溫攪拌2 小時。將此反應混合物注入至1 m ο 1 / L鹽酸中後以二乙醚萃取。萃取物用水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=8 / 1 )，得4 -溴丁酸苄酯（2 · 4 5 g )。加入碳酸铯（0 . 1 6 g )、4 -溴丁酸苄酯 (O.lg)及觸媒量之碘化鈉於3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙醯-/5 - D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧笨基）乙基]-1 # -吡唑[3，4 - b ]吡啶（0 . 1 7 g )之丙酮（3 m L )溶液中，室溫攪拌2曰。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 0 / 1〜3 / 1 )，得 1- (3 -苄氧基羰基丙基）-3 - (yS - D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1"-吡唑 112 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94〗06582 1351281 [3,4-匕]11比啶（0.14舀）。將此溶解於四氫呋喃（51111)中，加入1 Ο %鈀碳粉（5 0 m g )，在氫氣環境下及室温攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 2〜氣化甲烷/甲醇 =15/1)，得標的化合物（95mg)。 'H-NMR(CDC1 3) δ ppm : 1. 04(9H, s), 1 . 13(9H, s), 1 . 1 5(9H, s), 1 . 1 7(9H, s), 1. 3 5(9H, s ) , 2. 1 5-2. 3(2H, M), 2. 3-2. 45(2H, m ) , 2.8-

3. 4(4H, m), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m ) , 4. 05-4. 15(1H, m ), 4.31 (1H, dd, J = 12. 2Hz, 1 . 7Hz), 4. 3 5 - 4. 5 5 ( 2 H, m ), 5.2-5.35( 1H, m), 5. 3 5 - 5. 4 5 ( 1 H, m), 5. 4 5 - 5. 5 5 ( 1 H, m ) , 6.03 (1 H, d, J = 8. 1 Hz ), 6. 7( 1H, d, J = 4. 9Hz), 6. 9 - 7 . 0 ( 2H, m ), 7. 15-7. 25(2H, m ), 8. 27(lH，d, J = 4. 9Hz) (實施例2 9 ) 1 - ( 3 -胺甲醯丙基）-3 - ( /3 - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 -[2 - (4 -經苯基）乙基]-1/^- °比°坐[3，4- b]°比。定加入二第三丁基二碳酸酯（9 0 m g )、"比啶（0 . 0 3 3 m L )及碳酸氫銨（33mg)於 1- (3 -羧丙基）-3 - (2,3,4,6 -四-0 -三甲基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2-(4-三曱基乙醞氧苯基）乙基]-1"-吡唑[3,4 - b]吡啶（95mg) 之N，N -二甲基甲醯胺（2 m L )溶液中，室溫攪拌3小時。將此反應混合物注入至0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中後以醋酸乙酯萃取。萃取物用水 '飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 113 ⑧ 1351281

色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 2〜氣化甲烷/ 甲醇=15/1)，得 1- (3 -胺甲醯丙基）-3 - (2, 3,4,6-四-三曱基乙Si - -D -葡。底喃聚糖氧基）-4 - [2-(4 -三曱基乙醯氧苯基）乙基]-1及-°比唑[3,4-b]吡啶 (80mg)。將此溶解於曱醇（2mL)，加入曱醇鈉（0.05mL)’於 6 0 °C攪拌1夜。加入醋酸（〇 . 〇 2 5 m L )於此反應混合物後減壓濃縮，殘渣溶解於飽和碳酸鉀水溶液，以ODS固相萃取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）。並以矽膠管柱色析法再精製（洗出溶劑：氣化甲烷/甲醇二5 / 1〜3 / 1 )，得標的化合物（2 3 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 05-2. 3(4H,m), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 Η , m), 3. 15 - 3. 25( 1 Η , m), 3 . 2 5 - 3 . 6 5 ( 5 Η , n〇 , 3. 7 ( 1 H, dd, J = 1 2. 2Hz, 5. 7Hz), 3.88 (1H, dd, J = 1 2. 2Hz, 2.0Hz), 4. 3 - 4. 45(2H, m ) , 5.76(lH,d, J = 8.0Hz), 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 2 H, m), 6 . 85 ( 1 H , d , J = 4. 8Hz ), 7.0-7.1(2H,m), 8.28(lH,d,J=4.8Hz) (實施例3 0 ) 1- (3 -羥丙基）-3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙醯-召-D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2-(4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1方-吡唑[3，4 - b ] °比啶加入碳酸I色（〇 · 7 8 g )、节基3 - 臭丙麵（0 · 3 2 m L )及觸媒量之埃化納於3 - (2,3,4，6_四_ -三曱基乙酿-石-D-葡°底°南聚糖氧基）_ 4 - [2 - (4 -三甲基乙酿氧苯基）乙基]-\ U - °比°圭[3，4 - b]0比0定（lg)之丙酮（10mL)溶液中，室 114 3丨2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281

溫攪拌2日。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己炫/醋酸乙SI = 4/1〜2/1)，得1- (3 -苄氧基丙基）-3 - (2,3,4,6 -四-<9-三曱基乙醯_ yS _ D -葡°底喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1方_ 吡唑[3，4 - b ]。比啶（0 · 7 7 g )。將此溶解於甲醇（1 0 m L )中，加入1 0 %鈀碳粉（0 . 2 5 g )，在氫氣環境下及室溫攪拌2小時。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑··正己烷/醋酸乙酯二1 / 1〜1 / 2 )’得標的化合物（0.54g)。丨 Η - N M R ( C D C 1 3) (5 p p m : 1 . 03(9H, s), 1 . 14(9H, s), 1 · 1 5 ( 9 Η , s), 1 . 1 7(9H, s), 1.35 (9H,s), 1 . 9-2. 1 ( 2H, m), 2 . 9 - 3 . 1 ( 2 H , m ), 3. 1 - 3. 35 ( 2H, m) 3. 3 5 - 3. 5 5 ( 2 H, m ), 3. 95-4. 1 (2H, m ), 4. 1 - 4. 2( 1 H, m ), 4. 24( 1 H, dd, J=1 2. 4Hz, 1.7Hz), 4. 49 ( 2H, t, J-6. 1 Hz), 5. 2-5. 3(1H,m), 5. 35-5. 45(1H,m), 5.45-5. 55(1H,m), 6. 03( 1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 68(1H, d, J = 4. 8Hz ), 6. 95-7. 0 (2H, m ) , 7. 1 5-7. 2(2H, m), 8. 26 ( 1 H，d，J = 4· 8Hz ) (實施例3 1 ) 3 -(冷-D-葡哌喃聚糖氧基(3 -羥丙基）-4 - [2 -(4 -羥苯基）乙基]- 1 " -吡唑[3，4 - b ]吡啶加入曱醇鈉（28%曱醇溶液'0.041111)於1-(3-羥丙基）-3 - (2,3,4,6-四-夕-三甲基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1"-0比。坐[3，4-b]。比0定（40mg)之曱醇（2mL)溶液中，在60°C搜 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 115 ⑧ 1351281 拌1夜。減壓濃縮此反應混合物後，殘渣以ODS固相萃取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇），得標的化合物（1 8 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 0-2. 1(2H, m) , 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 Η , m ), 3. 15-3. 25(1Η, m ), 3.25-3.4(lH,m), 3 . 4 - 3 . 65(6 Η, m), 3 . 7 1 ( 1 Η, dd, J = 1 2. 0 Ηζ, 5. ΟΗζ ), 3. 88( 1 Η, dd, J = 1 2. ΟΗζ, 2. ΟΗζ ), 4.43(2H，t，J: 6. 8Ηζ ), 5. 74( 1 Η, d, J = 7. 7Ηζ), 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 2 Η, m), 6.84

(1 Η, d, J = 4. 8Ηζ ) , 7. 0-7. 1 ( 2 Η , m ) , 8 . 2 8 ( 1 Η，d , J = 4 . 8 Η ζ ) (實施例3 2 ) 1- (3 -胺丙基）-3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -三曱基乙醯-yS - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - ( 4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1 # - 0比。坐[3，4 - b ] 0比0 定加入氣化甲磺醮（0 . 0 5 1 m L )於1 - ( 3 -羥丙基）-3-(2,3,4,6-四-<9 -三曱基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1#-吡唑 [3,4- 13]〇比咬（0.49£)及三乙胺（0.1111][)之氯化甲烧（511][) 溶液中，室溫攪拌3 0分鐘。將此反應混合物注入至 0. 5 m ο 1 / L鹽酸中後以醋酸乙SI萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得1 -(3_甲石黃醯氧丙基）_ 3_ (2,3,4,6 -四-夕-三曱基乙 S|- /3 -D -葡略0南聚糖氧基）_4 - [2-(4_三曱基乙醯氧笨基）乙基]-1万-吡唑[3,4-b]0比啶（0.53g)。加入疊氮化鈉（1 6 m g )於所得之1 - ( 3 -甲磺醯氧丙基）-3- 3丨2XP/發明說明書(補件)/94-06/941 〇6582 116 ⑧ 1351281

(2，3，4，6 -四-三曱基乙臨-/3 -D -葡。底味聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三曱基乙醯氧笨基）乙基]-1"-。比唑 [3,4 - b]。比咬（0.16g)之N，N -二曱基甲醯胺（3mL)溶液中，於1 0 0 °C攪拌1小時。將此反應混合物注入至水中後以醋酸乙酿萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑··正己烷/醋酸乙酯=3 / 1 )，得1 - ( 3 -疊氮化丙基）-3_ (2,3,4,6 -四-夕-三甲基乙酿-/3 -D -葡0底喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1万-p比。坐[3，4 - b ] °比啶（9 4 m g )。將此溶解於四氫0夫喃（3 m L ) 中，加入1 0 %鈀碳粉（3 0 m g )，在氫氣環境下及室溫攪拌3 小時。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，得標的化合物 (9 0 m g ) ° 'H-NMRCCDCla)ά ppm: 1. 03C9H, s ) , 1 . 1 3 ( 9H, s), 1. 15(9H, s ), 1. 1 7(9H, s ), 1 . 35(9H, s), 1. 9-2. 05 ( 2H, m), 2. 55-2. 7(2H, m ), 2.85-3. 1 ( 2H, m ) , 3. 1 - 3 . 3 ( 2 H , m ), 3 . 9 5 - 4 . 0 5 ( 1 H , m ), 4.13 (1H, dd, J = 1 2. 5Hz, 4.7Hz), 4. 2 2 (1 H, dd, J = 1 2. 5H z, 1.8Hz), 4 · 3 - 4 _ 5 5 ( 2 H，m ), 5 . 2 - 5 . 3 ( 1 H，m )，5 · 3 5 - 5 · 4 5 ( 1 H，m )， 5. 4 5 - 5. 5 5 ( 1 H, m), 6. 06 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz ), 6.65(lH,d,J =

4.8Hz), 6. 95-7. 0(2H, n〇, 7. 1 5 - 7. 2 5 ( 2H, m), 8.27(lH,d,J =4. 8Hz ) (實施例3 3 ) 1- (3_胺丙基）_ 3_ ()S 葡。底喃聚糖氧基）_4_ [2 312XP/發明說明書(補件)/94-0<5/94106582 ]17 ⑧ 1351281 -(4 -經苯基）乙基]-1 " - °比。坐[3，4 - b ]0比咬使用1- (3 -胺丙基）-3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙酿-yS - D-葡°底°南聚糖氧基）-4 - [2 - (4_三曱基乙酿氧苯基）乙基]-1"-。比0坐[3,4 - b]0比咬以替代1_ (3-羥丙基）-3 - (2, 3, 4,6 -四-(9-三曱基乙醯-召-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三曱基乙醯氧苯基）乙基]-1 # -。比唑[3，4 - b ]吡啶，依與實施例3 1相同之方法製得標的化合物。

'H-NMR(CD3〇D)5 ppm: 1 . 95-2. 1 (2H,m), 2. 55 - 2. 7(2 Η , m ), 2. 85 - 3. Ο 5 ( 2 Η，m )，- 3. 1-3. 65(6Η, m), 3. 7( 1 Η, dd, J = 1 2. Ο Ηζ, 5. 7Ηζ ) , 3.89 (1 Η, dd, J = 1 2. ΟΗζ, 2. 1 Hz ), 4. 35 - 4. 5(2 Η, m ) , 5.73 (1 Η, d, J = 7. 9Hz ), 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 2 Η, m), 6 . 86( 1 Η, d, J = 4. 9 Ηζ) 7_ 0-7. 1 ( 2Η, m)，8. 29( 1 Η, d, J = 4. 9 Ηζ) (實施例3 4 ) 1- [3 - (2 -胺基乙醯胺基）丙基]-3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [ 2 - ( 4 -羥苯基）乙基]-1 # -吡唑[3，4 - b ] 吡啶加入2 -苄氧基羰基胺基醋酸（17mg)、l -羥基苯並三唑 (llmg)、l -乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（26mg)及三乙胺（0.037mL)於1- (3 -胺丙基）-3-(2,3,4,6-四-三曱基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三曱基乙醯氧苯基）乙基]-1^-吡唑 [3,4- b]。比。定（60mg)之N，N -二甲基曱醯胺（3mL)溶液 118 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 1351281

中，在室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至Ο · 5 m ο 1 / L 鹽酸中後以醋酸乙酯萃取。萃取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑··正己烷/醋酸乙酯=1/2〜1/5)，得1- {3 - [2 -(苄氧基羰基胺基）乙酿胺基]丙基3_ (2，3，4，6 -四-三曱基乙酿-yS -D -葡°底喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -三曱基乙酿氧苯基）乙基]-1方-。比唑[3，4 - b ]吼啶（4 8 m g )。將此溶解於曱醇 (2 m L )中，加入1 0 %鈀碳粉（2 0 m g )，在氫氣環境下及室溫攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液中之溶劑減壓餾除，得1 -[3 - (2 -胺基乙醯胺基）丙基]-3 - (2，3，4，6_四-三甲基乙醯-/5-D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2-(4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1分-吡唑[3 , 4 - b ]吼啶（3 9 m g )。將此溶解於曱醇（2mL)，加曱醇鈉（28%甲醇溶液、0.02mL)，於5 0 °C攪拌1夜。減壓濃縮此反應混合物後，殘渣以〇 D S 固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）及反相製備管柱色析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG1 20 ODS，5Αίΐη，120A，20x50mm，流速 30mL/min 線性梯度，水 /甲醇=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )精製，得標的化合物（6 m g )。 'H-NMR(CD3〇D)^ ppm: 2. 0-2. 15(2H,m ), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 Η ,m ), 3. 1 - 3. 4(6 Η , m ), 3. 4-3. 65 ( 4H,m ), 3. 7( 1 H, dd, J = 1 2. 3Hz, 5.7Hz), 3.88 (1H, dd, J = 1 2. 3Hz, 2. 2Hz ) , 4. 3-4. 45(2H, m), 5.75 (1H,d, J = 7. 7Hz), 6.65-6. 75 ( 2H,m), 6.85(1H,d, J = 4. 7Hz), 119 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 7. 0-7. 1(2H, m), 8. 29( 1 Η , d, J=4. 7 Ηz ) (實施例3 5 ) 3 - (/? - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -羥苯基）乙基] -1- (2 -二曱基胺乙基）-1友-吡唑[3,4 - b]吡啶

加入2 -二曱基胺基乙醇（9mg)、三苯基膦（26mg)、偶氮甲酸二乙酯（40%甲笨溶液、0.059mL)於3 -θ - (9- 三曱基乙酿 - yS -D -葡略喃聚糖氧基）-4- [2-(4 -三甲基乙醯氧笨基）乙基]-1 # -吡唑[3，4 - b ]吡啶 (7 5 m g )之四氫。夫。南（0 . 5 m L )溶液中，室溫授拌3小時。將此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑··氣化甲烷/ 甲醇=15/1)，得1- (2 -二曱基胺乙基）-3 - 三甲基乙酿 - /3 -D- 葡0底喃聚糖氧基）-4- [2_ (4 -三甲基乙醯氧苯基）乙基]-1 "-吡唑[3，4 - b ]吡啶 (7 9 m g )。將此溶解於甲醇（2 m L )，加入曱醇鈉（2 8 %曱醇溶液、0 . 0 4 m L )，於5 0 °C攪拌3小時。此反應混合物以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化曱烷/甲醇=5 / 1〜1 / 1 )，得標的化合物（1 6 m g )。 Ή-NMR ( CDaOD) 5 ppm : 2.3(6H，s)，2. 8-3. 05(4 Η , m), 3. 15-3. 25(1 Η, m), 3.25-3. 4( 1 Η, m), 3. 4-3. 65 (4Η, m), 3 . 6 9 ( 1 Η , d d , J = 1 2 . 0Hz, 5.5Hz), 3. 86(1Η, dd, J = 1 2. 0Hz, 2.1Hz), 4.47(2H,t,J = 6.7Hz), 5.75(lH,d,J=7.8Hz), 6.65-6.75(2H,m), 6.84 (1 H, d, J = 4. 6Hz ), 7. 0-7. 1 (2H, m), 8 . 2 9 ( 1 Η , d , J = 4 . 6 H z ) (實施例3 6 ) 3】2XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 120 ⑧ 1351281 3 - (/5 - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2 - (4 -羥苯基）乙基] -1 - [ 2 - 〇末# - 4 -基）乙基]-\ Η -吡唑[3，4 - b ]吡啶使用4 - ( 2 -羥乙基）。束啉以替代2 -二甲基胺基乙醇，依與實施例3 5相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D)δ ppm: 2. 45-2. 6(4H, m), 2. 8-3. 05(4H, m), 3. 1-3. 25(1H, m), 3. 25-3. 4(lH,m), 3 . 4 - 3 . 6 5 ( 8 H , m ), 3 · 7 ( 1 H , d d，J = 1 2 · 2 H z , 5. 2Hz ), 3. 87(1H, dd, J = 1 2. 2Hz, 1 . 9Hz ), 4. 48(2H, t, J =

6. 6Hz ) , 5. 74( 1 H, d, J = 8. OHz), 6· 65 - 6· 75 ( 2H, m )，6.83 (1H, d, J = 4. 7Hz), 7. 0-7. 1 (2H, m ) , 8· 27( 1 H，d, J = 4· 7Hz) (實施例3 7 ) 4 - [ 2 - (4 -甲氧苯基）乙基]-3 - (2,3,4,6 -四-0 -三曱基乙醯-/3 - D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吡唑[3，4 - b ] °比咬使用碘曱烷以替代苄基溴，依與參考例1 2相同之方法製得4 - [ 2 - ( 4 -甲氧苯基）乙基]- 1万-吡哇[3，4 - b ]吡啶-3 -醇，並使用此以替代4 - ( 2 -苯乙基）-1 # -吡唑 [3，4 - b ]吡啶-3 -醇，依與實施例7相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCCDCla) δ ppm : 1. 04(9H, s), 1. 14(9H, s), 1 . 15(9H, s), 1. 17(9H, s), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 1 - 3. 3 ( 2H , m), 3. 79(3H, s), 3. 95- 4. 05(1H, m), 4. 0 5 - 4. 2 5 ( 2 H, m), 5. 2-5. 3(1H, m ), 5.4- 5. 55(2H, m) , 6. 04(]H,d, J = 7. 8Hz), 6. 7( 1H, d, J = 4. 9Hz), 312XP/發明說明書(補件)/9106/941065S2 121 ⑧ 1351281 6. 75-6. 85(2H, m), 7. 05-7. 1 5(2H, m), 8. 3( 1H, d, J=4. 9Hz), 9. 76( 1H, s) (貫施例3 8〜4 1 ) 使用相對應之原料物質’依與實施例2 4相同之方法製得表1所記載之化合物。 1] [表實施例號碼構造式 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm：實施例38 HCCC > 〇h 2.9-3.05 (2Η, m), 3.1-3.65 (6Η, m), 3.71 (1Η, dd, J=l2.2Hz, 5.2Hz), 3.75 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 3.93 (3H, s), 5.72 (lH, d, J=7.8Hz), 6.75-6.9 (3H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 8.29 (lH, d, J=4.8Hz) 實施例39 OH 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 2.9-3.05 (2H, m), 3.1'3.65 (6H, m), 3.71 (lH, dd, J=12.4Hz, 5.4Hz), 3.75 (3H, s), 3.87 (lH, dd, J=12.4Hz, 2.1Hz), 4.3*4.45 (2H, m), 5.75 (lH, d, J=8.lHz), 6.75' 6.9 (3H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=4.6Hz) 實施例40 Η：χχ： 6 〇Η 1.48 (6H, d, J=6.5Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1*3.65 (6H, m), 3.7 (lH, dd, J=12.lHz, 5.2Hz), 3.75 (3H, s), 3.86 (lH, dd, J=12.lHz, 2.0Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 5.79 (1H, d, J=8.lHz), 6.75-6.85 (3H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=4.8Hz) 實施例41 Η：χχ〇Η 〇〇η 2.9-3.05 (2H, m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.7 (1H, dd, J=12.lHz, 4.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (lH, dd, J=12.lHz, 2.2Hz), 5.48 (1H, d, J=15.8Hz), 5.57 (1H, d, J=15.8Hz), 5.74 (lH, d, J=7.9Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.88 (lH, d, J=4.8Hz), 7.1-7.3 (7H, m), 8.3 (lH, d, J=4.8Hz) (實施例4 2 ) 3 - (/9 - D -葡哌喃聚糖氧基）'i - (2 -經乙基）_4一 [2 -(4 -經本基）乙基]-。比。坐[3,4 - b]。比咬使用苄基2 - >臭乙醚以替代苄基3 -溴丙_ ，依與實施 3] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 122 ⑧ 1351281 例30相同之方法製得1- (2 -經乙基）_ 3_ (2,3，4，6-四-夕-三甲基乙醒-yS - D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - Μη- 三甲基乙醯氧苯基）乙基] - 1"- 吡唑 [3,4- b]吡啶，並使用此以替代1_ (3_經丙基）_ 3 - (2,3，4，6_四-Θ -三曱基乙酿-冷-D-葡0底喃聚糖氧基）_4_ [2 - (4 -三曱基乙醯氧笨基）乙基]-1 "-。比唑[3 , 4 - b ]吡啶，依與實施例3〗相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D)0 ppm:

2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m), 3. 1-3. 25(1H, m ), 3. 2 5 - 3. 6 5 ( 5 H, m ), 3. 69( 1 H, dd, J = 1 2. 2Hz, 5. 5Hz ) , 3. 88( 1H, dd, J = 12. 2Hz, 1 . 9Hz ), 3. 95(2H, t, J = 5. 7Hz), 4. 35 - 4. 5(2H, m ), 5.76 (1H,d, J = 7. 8Hz), 6. 65-6. 75( 2H,m), 6. 85(1H,d, J = 4. 9Hz), 7. 0-7. 1 (2H, m), 8. 28 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) (實施例4 3 ) 1- [N -(乙氧羰甲基）胺曱酿甲基]-3 - - D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2_ (4 -經苯基）乙基]-。比0坐[3,4_ b ] °比°定使用2 -胺基醋酸乙酯鹽酸鹽以替代二甲基胺鹽酸鹽，依與實施例1 4相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 1 . 24(3H, t, J = 7. 2Hz), 2. 8 5 - 3. 0 5 ( 2 H, m ), 3.1-3.65 (6H,m), 3.69(lH,dd,J=12.1Hz, 5.4Hz), 3.87(lH,dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 3.94(2H,s)1 4. 1 6(2H, q, J = 7. 2Hz), 5. 05(1H,d, J = 1 7. 0Hz), 5. 09 (1 H, d, J = 1 7. 0Hz ), 5.77 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 123 ⑧ 1351281 (1H, d，J = 7. 9Hz)，6. 6 5 - 6. 7 5 ( 2H, m), 6. 91(1H, d, J = 4. 7Hz), 7.05-7. 15(2H, m), 8 . 31( 1 H, d, J = 4. 7Hz ) (參考例1 6 ) 4 -漠-3 - (2,3,4,6 -四_ 三甲基乙酿_葡0底

喃聚糖氧基）-1- (2 -三甲基乙醯氧乙基）-1万-吲唑在冰冷下，加入三甲基乙醯氣（0.62mL)於2 -溴乙醇 (0 · 3 6 m L )與吡啶（0 · 6 1 m L )之四氫呋喃（5 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至飽和氯化銨水溶液中後以二乙醚萃取。萃取物用水、餘和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得三曱基乙酸（2 -溴乙酯）（1 · 0 4 g )。將 4 -溴-3 - ( 2，3，4，6 -四-ί?-三曱基乙酿-/5 - D_葡0底°南聚糖氧基）_ 1"_ 0引唑（0 · 9 3 g )、三甲基乙酸（2 -溴乙酯）（0 · 8 2 g )、碳酸铯 (1 · 2 7 g )及碘化鈉（0 · 2 g )之N , N -二曱基曱醯胺（1 0 m L )混合物，在6 5 °C攪拌6小時。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製 (洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4 / 1〜3 / 1 )，得標的化合物 (〇·73g)。 'H-NMR(CDCl3)(5 ppm: 1.02(9H，s)， 1.07(9H，s)， 1.14(9H，s)， 1·17(9Η,)， 1.2 (9H,s), 3. 95-4. 05 ( 1 H, m), 4. 1 6 (1 H, dd, J = 1 2. 3 Hz, 5.0Hz), 4. 26 ( 1H, dd, J = 1 2. 3Hz, 1 . 6Hz), 4. 3-4. 5(4H, m ), 5. 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H, m), 5 . 4 - 5 . 5 ( 2 H, m ), 5. 88(1H, d, J = 7. 5Hz), 124 312XP/發明說明書(補件)/9106/94106582

1351281 7. 1-7. 25(3H, m) (參考例1 7 ) 4 -溴-1-異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-夕-SE - yS - D -葡略。南聚糖氧基）-1 "-。引。坐使用異丙基碘以替代三曱基乙酸（2 -溴乙考例1 6相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCCDCla) ¢5 ppm : 1. 06(9H, s), 1 . 14(9H, s), 1 . 1 7 (9H, s ) , 1 . 1.4-1. 55(6H,m), 3. 95-4. 05(1H,m), 4.16( 12.5Hz, 5.0Hz), 4. 24(1H,dd, J=12. 5Hz, 1

4. 7(1H, m), 5. 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H，m), 5. 4-5. 5(2H (1H, m), 7. 0 5 - 7. 2 5 ( 3 H, m ) (參考例1 8 ) 1 - ( 2 -苄氧基乙基）-4 -溴-3 - ( 2，3，4，6 曱基乙醯-/3-D -葡°底喃聚糖氧基）-1"-使用苄基2 -溴乙醚以替代三甲基乙酸（2 與參考例1 6相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CDC 1 3) (5 ppm : 1. 07(9H, s), 1 . 14(9H, s), 1 . 17(9H, s), 1 . 3. 75-3. 9(2H,m), 3 . 9 - 4 . 0( 1 H , m), 4.13C1H, 5.0Hz), 4. 23(1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 4. 5. 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H, m), 5. 4-5. 5(2H, m ) , 5. 8 5 ( 1 H 7. 0 5 - 7. 3 5 ( 8 H, m) (參考例1 9 ) 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 三曱基乙酯），係與參 19(9H, s ), 1 H , d d , J = .7Hz ), 4.55- ,m), 5.9-6.0 -四 -<9 - 三吲。坐 -溴乙酯），依 19(9H，s)， dd, J = 1 2. 6Hz, 25-4. 5(4H,m), ,d, J=7. 6Hz), 125 1351281 4 -乙炔基-1-異丙基-3 - (2, 3, 4,6 -四-夕-三曱基乙 SE -冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1及-°引唑使用4 -溴-1-異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙酿-召-D -葡略。南聚糖氧基）-1万_0引。坐以替代4-漠-3 - (2，3，4,6 -四-三甲基乙酿-冷-D -葡0底喃聚糖氧基）-1 # -吲唑，依與參考例4相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CDC13)<5 ppm:

1 . 06C9H, s), 1. 14(9H, s ), 1 . 17(9H, s ), 1. 2(9H, s), 1.45-1 . 5 5 ( 6H, m) , 3 . 3 3 ( 1 H, s ) , 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m), 4.17 (1H, dd, J-l 2. 5Hz, 5.1Hz), 4. 24 ( 1 H, dd, J = 1 2. 5Hz, 1 . 8Hz), 4. 6-4. 7(1H, m), 5 . 2 5 - 5 . 3 5 ( 1 H , m) , 5.4-5.5 (2H,m), 5 . 9-5 . 95(1H, m ), 7 . 15(1H, dd , J = 6. 0Hz, 2.2Hz), 7. 2-7. 3(2H, m) (實施例4 4〜5 3 ) 使用相對應之原料物質，依與實施例3及實施例4相同之方法製得表2〜3所記載之化合物。又實施例5 1及5 2 未進行實施例4所記載之催化還原操作。 126 3】2XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 1351281 [表2 ] 實施例號碼構造式 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm：實施例44 ΗΟΗχχ： 6 ΟΗ '〇Η 1.47 (6H, d, J=6.5Hz), 2.75*3.0 (2H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.25 3.65 (5H, m), 3.69 (lH, dd, J=11.9Hz, 5.2Hz), 3.86 (1H, dd, J=11.9Hz, 1.9Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.76 (lH, d, J=7.8Hz), 6.65-6.8 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) 實施例45 hoh^x： o OH HO 1.47 (6H, d, J=6.6Hz), 2.8-3.0 (2H, m), 3.1-3.25 (lH, m), 3.25-3.4 (lH, m), 3.4*3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=l2.lHz, 5.0Hz), 3.87 (lH, dd, J=l2.lHz, 2.0Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.76 (1H, d, J=8.0Hz), 6.55-6.65 (lH, m), 6.7-6.8 (3H, m), 7.05-7.1 (lH, m), 7.15-7.25 (2H, m) 實施例46 H07X% OH 1.47 (6H, d, J=6.7Hz), 2.8-3.05 (2H, m), 3.05-3.2 (lH, m), 3.25-3.4 (lH, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.69 (lH, dd, J=12.0Hz, 5.3Hz), 3.76 (3H, s), 3.86 (iH, dd, J=12.0Hz, 1.9Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.76 (lH, d, J=8.0Hz), 6.7* 6.85 (3H, m), 7.15-7.25 (4H, m) 實施例47 X ΗΟΗχχ： 6 OH 〜〇 1.48 (6H, d, J=6.7Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.25 (lH, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.7 (lH, dd, J=12.1Hz, 5.4Hz), 3.76 (3H, s), 3.86 (lH, dd, J=12.lHz, 2.1Hz), 4.7-4.8 (lH, m), 5.77 (lH, d, J=7.9Hz), 6.65-6.9 (4H, m), 7.1*7.25 (3H, m) 實施例48 X Η〇Ηχχ： 0 OH 1.48 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29 (3H, s), 2.85-3.1 (2H, m), 3.1*3.25 (lH, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.69 (lH, dd, J=12.0Hz, 5.5Hz), 3.86 (lH, dd, J=12.〇Hz, 2.2Hz), 4.7-4.8 (lH, m), 5.76 (1H, d, J=7.5Hz), 6.7-6.8 (lH, m), 7.0*7.35 (6H, m)

⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 ί · 1351281 [表3 ]

實施例號碼構造式 ]H-NMR (CD3OD) δ ppm: 實施例49 ΗΟΗχχ： 6 OH 1.48 (6H, d, J=6.7Hz), 2.31 (3H, s), 2.85-3.1 (2H, m), 3.1-3.25 (lH, m), 3.25*3.65 (5H, m), 3.7 (lH, dd, J=12.2Hz, 5.3Hz), 3.86 (lH, dd, J=l2.2Hz, 1.8Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.78 (1H, d, J=7.9Hz)，6.7-6.8 (1H, m), 6.9Ύ.0 (lH, m), 7.05'7.35 (5H, m) 實施例50 Η：χχ： 0 .OH bn 2.8-3.0 (2H, m), 3.05-3.2 (lH, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.71 (lH, dd, J=l2.2Hz, 5.5Hz), 3.88 (lH, dd, J=l2.2Hz, 2.0Hz), 5.64 (lH, d, J=7.9Hz), 6.65-6.8 (3H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.16 (lH, d, J=8.4Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.4Hz, 6.8Hz) 實施例51 ΗΟ、Γ 丫 1 ΗΟ、''^γ^ΟΗ OH OH 1.45Ί.55 (6H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 3.6-3.65 (1H, m), 3.65*3.75 (lH, m), 3.83 (1H, dd, J=11.9Hz, 1.4Hz), 4.75-4.9 (lH, m), 5.81 (lH, d, J=7.9Hz), 6.75*6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (lH, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (lH, m), 7.45-7.5 (2H, m) 實施例52 H。丫丫0 Ί h〇W^Y^///〇h f\ OH W^〇H 1.45Ί.55 (6H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.72 (lH, dd, J=12.lHz, 4.9Hz), 3.84 (lH, dd, J=l2.lHz, 1.9Hz), 4.75-4.9 (1H, m), 5.81 (1H，d，J=7.9Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 7.0-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (lH, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (lH, m), 7.4-7.5 (lH, m) 實施例53 Η〇Ηχχ： V 〇H \)H 1.45Ί.5 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.05-3.15 (lH, m), 3.25^3.4 (lH, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.7 (1H, dd, J=l2.lHz, 5.3Hz), 3.86 (lH, dd, J=12.lHz, 2.3Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.76 (lH, d, J=7.9Hz), 6.64 (1H, d, J=8.2Hz), 6.75 (lH, dd, J=5.6Hz, 1.8Hz), 6.91 (lH, dd, J=8.2Hz, 1.8Hz), 6.99 (lH, d, J=1.8Hz), 7.15-7.25 (2H, m) 3 12XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 128 ^ 1351281 (參考例2 Ο ) 1-(3 -苄氧基丙氧基）-4 -乙烯苯

將4 -羥基笨曱醛（1 g )、苄基3 -溴丙醚（1 · 8 8 g )、碳酸铯（3.2g)及觸媒量碘化鈉之Ν,Ν -二曱基甲醖胺（15mL)之混合物，在室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水洗清後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑，得4 - ( 3 -苄氧基丙氧基）苯曱醛（2 · 2 1 g ) 。在冰冷下，加入正丁基鋰（2.71mol/L正己烷溶液、3.02mL) 於溴化甲基三笨膦（2 · 9 2 g )之四氫呋喃（3 0 m L )懸浮液中，攪拌5分鐘。對此反應混合物加入4 - ( 3 -苄氧基丙氧基）笨曱路（2.21g)之四氫咳。南（10mL)溶液，室溫授拌30分鐘。加入飽和氣化敍水溶液於此反.應混合物後，以二乙鍵萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓飽除溶劑。殘潰以石夕膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=5 / 1 )，得標的化合物（1 · 4 g )。 'H-NMRCCDCla) (5 ppm : 2. 05-2. 15(2H, m), 3. 6-3. 7(2H, m), 4. 05-4. 1 5 ( 2H, m ), 4. 52(2H, s), 5. 05-5. 2(1H, m ) , 5. 5 5 - 5. 6 5 ( 1 H, m ), 6.6- 6. 75(1H, m)，6. 8-6. 9(2H, m ), 7. 25-7. 4(7H, m) (參考例2 1 ) 1 _苄氧基-4 -乙烯苯使用苄基溴以替代苄基3 -溴丙醚，依與參考例2 0相同之方法製得標的化合物。 1 H- NMR ( CDC 1 3) <5 ppm : 129 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/941065 82 1351281 5. 07(2H, s), 5. 1-5. 15(1H, m ), 5. 5 5 - 5. 6 5 ( 1 H, m), 6.66 (1 H, dd，J = 1 7. 6Hz, 10. 5Hz), 6 . 9 - 7 . 0 ( 2 H , m ) , 7.3-7.45 (7H,m) (參考例2 2 ) 1 -苄氧基-3 -乙烯苯使用3 -羥基笨甲醛以替代4 -羥基苯甲醛，並使用苄基溴以替代苄基3 -溴丙醚，依與參考例2 0相同之方法製得標的化合物。

'H-NMR(CDCl3) 5 ppm: 5. 08(2H, s), 5. 2-5. 3(1H, m), 5· 7 - 5· 8( 1 H, m )，6. 68 UH,dd，J = 17.5Hz, 11.0Hz)，6.85-6.9(lH，m)，7.0-7.05 (2H，m)，7. 2-7. 3(1H, m), 7. 3-7. 5(5H, m) (實施例5 4 ) 4 - HE) - 2-(4-苄氧基苯基）乙烯基]-3 - (2,3,4,6-四-三甲基乙醯-冷-D-葡。底喃聚糖氧基）_ 1H-。引口坐使用1 -苄氧基-4 -乙烯苯以替代苯乙烯，依與實施例 ]相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCCDCls) (5 ppm : 0 . 99(9H, s ), 1. 17(9H, s), 1. 18(9H, s), 1. 19(9H, s ), 3. 95 -4.05(lH,m), 4.16(lH,dd,J=12.6Hz, 4.9Hz), 4.24(1H, dd,J = 12.6Hz, 1.8Hz), 5.13(2H,s), 5 . 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H, m ), 5. 45-5. 6(2H, m), 5.95(1H,d,J = 7.9 Hz ), 7.0-7. 5( 1 1H,m), 7.55-7.7(3H,m),. 8.91(lH,s) ⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 130 1351281 (實施例5 5 ) 1-胺甲醯曱基-3-(冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - [2-(4 -羥苯基）乙基]-1万-吲唑使用4 - [U) - 2 - (4 -苄氧基苯基）乙烯基]-3-(2,3,4,6 -四-(9-三曱基乙SE-冷-D -葡0底0南聚糖氧基）-1夕-吲唑以替代4 - [ 2 - ( 4 -苄氧基苯基）乙基]-3 - (2,3,4,6 -四-夕-三曱基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吡唑[3，4 - b ]吡啶，依與實施例1 2相同之方

法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 2. 8-3. 0(2H, m), 3. 1 - 3. 2( 1 Η , m ) , 3. 2 5 - 3. 6 5 ( 5 Η , m ), 3. 69 (1H, dd, J = 12. 2Hz, 5.7Hz), 3. 88(1 H, dd, J- 1 2. 2Hz, 2.4Hz), 4.8-4. 95(2H,m), 5.74(1H,d, J-7.9Hz), 6. 65-6.75 ( 2H,m), 6. 82(1H, d, 1 = 1. 1Hz), 7. 05-7. 1 5(2H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8. 3Hz), 7. 28(1H, dd, J = 8. 3Hz, 7.1Hz)

1- (2 -經乙基）-4 - [2 - (3 -經笨基）乙基]_ 3_ (2,3,4,6-四-夕-三甲基乙醯-/5 - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吲唑將1 - ( 2 -苄氧基乙基）-4 -溴-3 - ( 2，3, 4，6 -四-三曱基乙酿-冷-D-葡0底B南聚糖氧基）-1及-。引唑（0.85g)、1-苄氧基-3 -乙烯苯（0.32g)、三乙胺 (2mL)、醋酸鈀（II)(llmg)及三（2 -甲苯基）膦（30mg)之乙腈（8 m L )混合物，在氬氣環境下加熱迴流1夜。將此反應混 13) 312XP/發明說明書(補件)/94-0ό/94 ] 〇6582 1351281

合物冷卻至室溫後，以二乙醚稀釋，攪拌30分鐘。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4/1〜3/1)，得1- (2 -苄氧基乙基）-4 -[(厶）-2 - (3 -苄氧基苯基）乙烯基]-3-(2，3，4，6 -四-三曱基乙酿-召-D -葡派0南聚糖氧基）-1及-吲唑（0 . 9 2 g )。將此溶解於醋酸乙酯（1 0 m L )中，加入1 0 %鈀碳粉（0 . 3 g )，在氫氣環境下及室溫攪拌1夜。濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )，得標的化合物（0 . 6 8 g )。 1 H-NMR ( CDC 1 3) <5 ppm : 1. 0 5 - 1. 2 ( 3 6 H, m), 2. 65-2. 85(1 H, m), 2. 95-3. 2(2H, m), 3. 2-3. 3( 1H, m), 3. 9 - 4. 0( 1 H, m ) 4. 0-4. 2( 4H, m ) , 4.25- 4. 3 5(2H, m ), 5. 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H, m), 5. 4-5. 6(2H, m), 6.04 (1H, d, J = 8. 6Hz), 6. 7-6. 95(4H, m), 7. 1 - 7. 25(2H, m ), 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 1 H, m) (實施例5 7 ) 1- (2 -羥乙基）-4 - [2 - (4 -羥苯基）乙基]-3-(2 , 3, 4 , 6 -四-三甲基乙酿-/3 -D -葡0底喃聚糖氧基）-1及-吲唑使用1-苄氧基-4-乙烯苯以替代1-苄氧基-3-乙烯笨，依與實施例56相同之方法製得標的化合物。 'H-NMRCCDCls) <5 ppm : 1.05(9H,s), 1.12(9H,s), 1.15(9H,s), 1.17(9H,s), 2.8 312XP/發明說明書(補件)/94-〇6/94 ] 〇6582 132 ⑧ 1351281 -3.0(2H,m), 3. 05-3. 15(1H, m), 3 . 2 - 3 . 3(1 Η , m), 3.9-4.1 ΟΗ,ιη), 4. 1-4. 3(4H, m), 4 . 7 4 ( 1 H , b r s ), 5.25-5.35 (lH,m), 5. 3 5 - 5. 5 5 ( 2H, m), 5. 97 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz ) , 6.65- 6. 8(3H, ni), 7. 0-7. 1 ( 3 H , m ) , 7.15-7.25(lH,m) (實施例5 8 ) 4 - {2 - [4 - (3 -羥丙氧基）笨基]乙基} - 3 - (2, 3,4, δα- (7- 三曱基乙醯-冷 - D- 葡哌喃聚糖氧基）- 1 及- 。引〇坐

使用4 -溴-3 - ( 2，3, 4，6 -四-Θ -三甲基乙醯-冷 -D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吲唑以替代1 - ( 2 -苄氧基乙基）-4 -漠-3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-/9 - D -葡哌喃聚糖氧基）-1及-吲唑，並以1 - ( 3 -苄氧基丙氧基）-4 -乙烯苯替代1-苄氧基-3-乙烯苯，依與實施例5 6相同之方法製得標的化合物。 Ή-NMRC CDC 1 3) (5 ppm : 1. 04(9H, s ), 1. 13(9H, s), 1. 15(9H, s), 1 . 17(9H, s), 1.89 (1H, t, J = 5. 5Hz), 2. 0-2. 1(2H, m), 2. 8 - 3. 0(2H, m ), 3.05-3. 1 5( 1 H, m), 3. 2-3. 3(1H, m), 3. 85 - 3. 9 ( 2H, m ), 3. 9-4. 0(1H, m) , 4 . 05 - 4. 15(3H, m )，4 . 21(1H，dd，J = 1 2· 1 Hz， 1.8Hz)， 5.25-5.3(lH，m)， 5.4-5.5(2H，m)， 6.04(lH，d，J= 7. 9Hz) , 6. 7(1H, d, J = 6. 9Hz), 6. 8-6. 85(2H, m), 7.05- 7. 1 5(3H, m), 7. 2(1H, dd, J = 8. 4Hz, 6. 9Hz), 8. 9 1 ( 1 H, s) (實施例5 9 ) 3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 - ( 2 -羥乙基）-4-312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 [2 - ( 4 -羥苯基）乙基]-1 # -吲唑加水（0.6mL)與氫氧化經一水合物（0.16g)於1- (2 -經乙基）-4 - [ 2 - (4 -經苯基）乙基]_ 3_ ( 2, 3 , 4, 6 -四-夕-三甲基乙醯-/9 - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-。引唑（0 . 3 1 g )之甲醇（6 m L )溶液中，室溫攪拌8小時。將此反應混合物減壓濃縮後，其殘渣溶解於水並加入醋酸 (0. 4 5mL)，以ODS固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇）精製，得標的化合物（〇 · 1 4 g )。

'H-NMR(CD3〇D)^ ppm: 2. 8-3. 0 ( 2H, m) , 3. 05 - 3. 2 ( 1 H, m ) , 3. 2 5 - 3. 6 5 ( 5 Η , m), 3. 69(1Η, dd, J = 12. ΟΗζ, 5.6Hz), 3 . 8 5 - 3 . 9 5 ( 3 Η , m), 4.3 (2H, t, J=5. 6Hz), 5. 72(1H,d, J=7. 9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6. 76( 1 H, dd, J = 5. 4Hz, 2.7Hz), 7. 05-7. 1 5 ( 2H, m), 7. 2-7. 3(2H, m) (實施例6 0 ) 3 - (/? - D -葡哌喃聚糖氧基）-4 - {2 - [4 - (3 -羥丙氧基）苯基]乙基} - 1 -吲唑使用4_ {2 - [4 - (3 -羥丙氧基）苯基]乙基}-3-(2,3,4,6 -四-夕-三甲基乙醯_冷_ D -葡略喃聚糖氧基）-1β- °引°坐以替代1- (2 -經乙基）_ 4_ [2_ (4_經苯基）乙基]-3_ (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吲唑，與實施例5 9相同之方法製得標的化合物。 'H-NMR(CD3〇D)5 ppm: 312XP/發明說明書(補件)/94-0(S/94106582 1351281 1 . 9-2. 0(2H, m), 2. 8-3. 05C2H, m), 3 . 05 - 3· 2(1H，m), 3.25 -3.65(5H，m)，3· 65 - 3· 8(3H，m)，3. 88( 1 H，dd，J = 1 2_ 2Hz， 2.1Hz), 4.04(2H,t,J=6.4Hz), 5.65(lH,d,J=7.8Hz), 6.7 -6. 85(3H, m), 7. 1 - 7. 25(4H, m ) (實施例6 1 ) 4 - {2 - [4 - (3 -羥丙氧基）苯基]乙基} - 3 - (2, 3,4,6-四-Θ-三甲基乙酿-召-D-葡0痕。南聚糖氧基）-1- (2-三曱基乙醯羥乙基）-1 # -吲唑

加入节基3 - ;臭丙域（0.86g)於1- (2 -經乙基）_4-[2 - （4 -經苯基）乙基]-3 - (2,3,4,6 -四-夕-三甲基乙酿-/3 - D -葡略喃聚糖氧基）-1万-吲°坐（2 g )、碳酸絶 (1.64g)及碘化鈉（0.38g)之Ν,Ν -二曱基曱醯胺（lOmL)之混合物中，在室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減.壓餾除溶劑。殘渣溶解於氯化甲烷（1 5 m L ) 後，在冰冷下加入三乙胺（1 . 2 2 m L )與三甲基乙醯氣 (0 . 9 3 m L )，室溫攪拌1夜。將此反應混合物注入至0 · 5 m ο 1 / L 鹽酸後以二乙醚萃取。萃取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯 = 3/1)，得4 - {2 - [4 - (3 -苄氧基丙氧基）笨基]乙基}-3 - (2, 3, 4, 6 -四-(7-三甲基乙醯- D-葡哌喃聚糖氡基）-1 - ( 2 -三曱基乙醯氧乙基）-1及-吲唑（2 . 1 1 g )。將此溶解於醋酸乙酯（2 0 m L )中，加入1 0 %鈀碳粉（0 . 5 g )， 312XP/發明說明書(補件)/910(5/941065S2 135 ⑧

1351281 在氫氣環境下及室溫搜拌2小時。濾壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色析法精製醋酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )，得標的化合物 'H-NMR(CDC1 3) δ ppm : 1.02(9H，s)， 1.03(9H，s)， 1.13(9H，s (9H,s), 2. 0-2. 1 (2H, m), 2. 8-2. 9(1 H, m) 3.0-3.15(lH，m)，3.2-3.3(lH，m), 3 -4. 0(1H, m), 4. 05-4. 2 ( 3H, m ) , 4. 21 1. 6Hz), 4. 3-4. 5(4H,m), 5. 2-5.3(1 (2H, m), 6. 05( 1H, d, J = 7. 8Hz), 6. 64 6. 7 5 - 6. 8 5 ( 2 H, m), 7. 0-7. 1 (3H, m), (實施例6 2〜6 4 ) 使用相對應之原料物質，依與實施得表4所記載之化合物。除不-溶-物一，一將·遽液減 (洗出溶劑：正己烷/ U · 5 9 g )。 )，1. 15(9H, s) , 1.17 ,2.9-3. 0(1H,m), ,8-3. 9(2H,m)， 3. 9 (1 H, dd, J = 1 2. 4Hz, m) , 5. 35-5. 55 ClH,d, J=6. 9Hz), 7. 15-7. 2(1H, m) 例6 1相同之方法製

3 ] 2XP/發明說明書(補件)m-06/941〇6582 136 1351281 [表4] 實施例號碼構造式 H-NMR (CDC 1 3) δ p pm: 實施例62 1.02 (9H，s)，1.03 (9H，s), 1.13 (9H， s), 1.15 (9HS s), 1.17 (9H, s), 2.8· 2.9 (lH, m), 2.9-3.0 (lH, m), 3.0* 3.15 (lH, m), 3.2-3.3 (lH, m), 3.9* 4.0 (3H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J=l2.5Hz, 1.7Hz), 4.3-4.5 (4H, m), 5.2-5.3 (lH, m), 5.35-5.55 (2H, m), 6.05 (lH, d, J=8.3Hz), 6.64 (1H, d，J=7.0Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.15 (3H, m), 7.15-7.2 (lH, m) 實施例63 1.0-1.05 (18H, m), 1.1 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.75*2.9 (lH, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.2-3.35 (lH, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.1-4.2 (3H, m), 4.21 (lH, dd, J=12.5Hz, 1.6Hz), 4.3-4.5 (4H, m), 5.25*5.35 (lH, m), 5.4-5.55 (2H, m), 6.06 (1H, d, J=8.0Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.15 (lH, m), 7.15-7.25 (2H, m) 實施例64 1.02 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.11 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.0- 2.1 (2H, m), 2.75-2.9 (lH, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.2*3.35 (lH, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.9-4.0 (lH, m), 4.05' 4.2 (3H, m), 4.22 (lH, dd, J=12.5 Hz, 1.7Hz), 4.3'4.5 (4H, m), 5.2· 5.3 (1H, m), 5.35-5.55 (2H, m), 6.06 (1H, d, J=8.3Hz), 6.65-6.9 (4H, m), 7.05-7.1 (lH, m), 7.15-7.25 (2H, m) (實施例6 5 ) 3 -(召-D -葡哌喃聚糖氧基）_工_ ( 2 _羥乙基）_ 4 _ [2 - (4 - {3 - [2 -羥基_ 1_ (羥甲基）乙胺基]丙氧基）苯基）乙基]-1 " - C引σ坐加入氣化甲磺醯（〇 · 1 6 m L )於4 - { 2 - [ 4 - ( 3 -羥丙氧基）笨基]乙基}-3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醖-召-D- 3 1ZXP/發明說明書(補件)/94-06/94] 06582 137 ⑧ 1351281 葡哌喃聚糖氧基）-1 - ( 2 -三甲基乙醯氧乙基）-1 吲

唑（1.59g)與三乙胺（0.35mL)之氣化甲烷（10mL)溶液中，在室溫攪拌1小時。將此反應混合物注入至〇 · 5 m ο 1 / L鹽酸中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓儲除溶劑，得4 - { 2 - [ 4 - ( 3 -甲續酿氧丙氧基）苯基]乙基丨_ 3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 - ( 2 -三甲基乙醯氧乙基）-1友-吲唑（1 · 6 7 g )。將上得化合物（0 · 5 2 g )溶解於乙腈（2.5mL) -乙醇（2.5mL)混合溶劑，加入2 -胺基-1,3-丙二醇（0 . 1 2 g )與碘化鈉（7 7 m g )，7 5 °C攪拌2 4小時。將此反應混合物注入至水中後以酯酸乙酯萃取。萃取物用飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氯化甲烷/甲醇二2 0 / 1 〜10/1 〜8/1)，得 4 - [ 2 - ( 4 - { 3 - [2 -經基 _ 1-(經甲基）乙胺基]丙氧基}苯基）乙基]-3 - (2, 3, 4,6 -四-0-三甲基乙醯-/5 - D-葡哌喃聚糖氧基）-1- (2 -三甲基乙醯氧乙基）-1 "-吲唑（0 · 3 6 g )。將此溶解於甲醇（6 m L )，加入氫氧化链一水合物（7 5 m g )，於室溫授拌1夜。減壓濃縮此反應混合物後，殘渣以0 D S固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製，得標的化合物（0 . 2 1 g )。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 1. 9-2. 05(2H, m), 2. 7-3. 05 ( 5 Η , m ), 3· 05 - 3. 2(1 Η，m )， 3. 2 5 - 3. 7 5 ( 1 OH, in), 3 . 8 - 3 . 9 5 ( 3 H , m ), 4. 05(2H, t, J = 6.0Hz)， 4. 3(2H, t, J = 5. 4Hz), 5· 72 ( 1 H，d, J = 7· 8Hz )， 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 138 ⑧ 1351281 6· 7-6. 9(3H，m)，7. 1 - 7. 3 ( 4 Η , m ) (實施例6 6〜8 7 ) 使用相對應之原料物質，依與實施例65相同之方法製得表5〜9所記載之化合物。又實施例8 4〜8 6依與實施例 3 2相同之方法將羥基轉換為胺基後，進行實施例6 5所記載之水解操作。

312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 139 ⑧ 1351281 [表5 ] 實施例號碼構造式 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm：實施例66 HO、·、〇H 2.0-2.1 (2H，m)，2.54 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.8-3.2 (7H，m)，3.25-3.65 (5H, m), 3.69 (lH, dd, J=12.2Hz, 5.6Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.06 (2H, t, J二6.0Hz)，4.3 (2H, t, J=5.5 Hz)，5.72 (1H，d, J=7.9Hz)，6.76 (lH, dd, J=6.lHz, 1.7Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m) 實施例67 1.01 (3H, s), 1.9-2.0 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85*3.0 (2H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25-3.65 (9H, m), 3.65-3.75 (lH, m), 3.85-3.95 (lH, m), 4.04 (2H, t, J=6.lHz), 5.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75 (lH, d, J=6.3Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.25 (4H, m) 實施例68 1.85-2.0 (2H, m), 2.75-3.0 (4H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.25-3.65 (llH, m), 3.71 (lH, dd, J=l2.lHz, 5.5Hz), 3.88 (lH, dd, J=12.lHz, 2.2Hz), 4.04 (2H, t, J=5.9Hz), 5.64 (1H, d, J=7.6Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.1-7.25 (4H, m) 實施例69 ΗΟ^^^ MS (ESI, m/z): 606 [M+H]+ 實施例70 1.85-2.0 (2H, m), 2.75-3.0 (4H, m), 3.1- 3.2 (1H, m), 3.25-3.65 (llH, m), 3.69 (lH, dd, J=11.9Hz, 5.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 4.04 (2H, t, J=6.3Hz), 4.3 (2H, t, J=5.6Hz), 5.72 (1H, d, J=8.0Hz), 6.76 (lH, dd, J=5.4Hz, 2.3Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 140 3 i 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨065S2 1351281 [表6 ]

實施例號碼構造式 Ή-NMR (CD3〇D) δ ppm：實施例71 HOv 'XXL、父 OH 1.55-1.75 (2Η, m), 1.85-2.05 (2Η, m), 2.15-2.45 (8Η, m), 2.55-3.65 (12H, m), 3.69 (lH5 dd, J=12.3Hz, 5.1Hz), 3.8*4.15 (5H, m), 4.3 (2H, t, J=5.4Hz), 5.72 (lH, d, J=7.8Hz), 6·7_6·9 (3H, m)，7.1-7.3 (4H, m) 實施例72 1.3 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.67 (2H，t，J=7.0Hz), 2.8-3.0 (2H，m)， 3.05-3.2 (1H，m)，3.25-3.65 (5H, m), 3.69 (lH, dd, J=11.9Hz, 5.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 4.29 (2H, t, J=5.6 Hz)，5.72 (1H, d, J=7.6Hz)，6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 實施例73 1.9-2.0 (2H, m), 2.3-2.8 (12H, m), 2.8-3.05 (2H, m)，3.1-3.2 (1H，m)， 3.25-3.75 (8H, m), 3.88 (lH, dd, J=11.9Hz, 2.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.lHz), 5.65 (lH, d, J=7.6Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.1*7.25 (4H, m) 實施例74 ΗΟ>_ 0Η 1.95-2.1 (2H, m), 2.75-3.0 (6H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.25*3.65 (5H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.8-3.95 (3H, m), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 4.3 (2H, t, J=5.7Hz), 5.72 (lH, d, J=7.5Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) f施例75 Η〇^\ 〜 1.9*2.05 (2H, m), 2.4-2.8 (12H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.05*3.2 (lH, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.8-3.95 (3H, m), 4.0 (2H, t, J=6.2Hz), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.72 (1H, d, J=7.9Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 141 ⑧ 1351281 [表7 ] 實施例號碼構造式 ^-NMR (CD3OD) δ ppm：實施例76 2.7-3.2 (6H, m), 3.25*3.75 (10H, m), 3.8*3.95 (3H, m), 4.09 (2H, t, J=5.2Hz), 4.3 (2H, t, J=5.4Hz), 5.72 (1H; d, J=8.0Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 實施例77 2.8-3.2 (5H, m), 3.25-3.65 (llH, m), 3.69 (lH, dd, J=12.lHz, 5.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 4.06 (2H, t, J=5.2Hz), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.72 (1H, d, J=8.0Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 實施例'78 2.45*3.05 (14H, m), 3.05-3.2 (lH, m)，3.25-3.75 (8H，m), 3.8-3.95 (3H, m), 4.11 (2H, t, J=5.5Hz), 4.3 (2H, t, J=5.7Hz), 5.72 (lH, d, J=7.8Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 實施例79 /¾ ΗΟ 代: Η：ΧΧ〇η Ο^ο5 2.85-3.1 (4H, m), 3.1-3.25 (lH, m), 3.25-3.65 (11H, m), 3.7 (lH, dd, J=12.lHz，5.1Hz), 3.8-3.95 (3H， m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.3 (2H, t, J=5.6Hz), 5.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.7-6.95 (4H, m), 7.1-7.2 (lH, m), 7.2-7.3 (2H, m) 2.45-3.05 (14H, m), 3.1-3.25 (lH, m), 3.25-3.75 (8H, m), 3.8*3.95 (3H, m), 4.11 (2H, t, J=5.3Hz), 4.3 (2H, t, J=5.4Hz), 5.73 (lH, d, J=7.9Hz), 6.65*6.95 (4H, m), 7.1-7.3 (3H, m) 實施例80 cQ 〇 w^C〇h OH 實施例81 H〇v /^u OH 1-85-2.0 (2H, m), 2.75.3.05 (4H, m)，3.1-3.25 (1H, m), 3.25-3.65 (llH, m), 3.7 (lH, dd, J=11.8Hz, 5.5Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.05 (2H, t, J=6.0Hz), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.74 (lH, d, J=7.9Hz), 6.65-6.9 (4H, m), 7.1-7.3 (3H, m) 142 312XP/發明說明書(補件V94-06m丨06582 1351281 [表8 ] 實施例號碼構造式】H-NMR (CD3OD) δ p pm: 實施例82 HO 广〇H OH 1.9-2.05 (2H, m), 2.45-2.75 (12H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1*3.25 (1H, m), 3.25*3.75 (8H, ra), 3.85* 3.95 (3H, m), 4.0 (2H, t, J=6.2Hz), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.74 (lH, d# J=8.2Hz), 6.65.6.9 (4H，m)，7.1-7.3 (3H, m) 實施例83 H〇VV _/=\ y°H OH 1.9-2.05 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=5.5Hz), 2.82 (2H, t, J=7.lHz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.25 (lH, m)，3.25-3.75 (8H，m)，3.8-3.95 (3H, m), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 4.3 (2H, t, J=5.6Hz), 5.74 (1H, d, J=7.8Hz)，6·65·6.9 (4H，m), 7.1-7.3 (3H, m) f施例84 OH 1.85-1.95 (2H, m), 2.75-3.05 (4H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.71 (lH, dd, J=l2.lHz, 5.5Hz), 3.85-3.95 (lH, m), 4.02 (2H, t, J=6.2Hz), 5.64 (lH, d, J=7.9Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.1-7.25 (4H, m) 實施例85 H〇h 〜 OH 'o^^-NH, 2.8-3.0 (4H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.69 (lH, dd, J=11.9Hz, 5.7Hz), 3.85*3.95 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=5.3Hz), 4.29 (2H, t, J=5.4Hz), 5.72 (lH, d, J=7.8Hz), 6.75 (1H, dd, J=6.0Hz, 1.5Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 實施例86 H0>^ 1.8-2.0 (2H, m), 2.75*3.0 (4H, m), 3.05-3.2 (1H, m)，3.25-3.65 (5H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 4.02 (2H, t, J=6.2Hz), 4.29 (2H, t, J=5.5Hz), 5.72 (1H, d, J=8.0Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (4H, m) 143⑧ 3丨2XP/發明說明書(補件)/94-〇6制丨〇6582 1351281 [表9 ] 實施例號碼構造式 Ή-NMR (CD3OD) δ p pm： •實施例87 1.9-2.05 (2H, m), 2.7-3.25 (6H, m), 3.25*3.75 (10H, m), 3.85-3.95 (lH, m), 4.04 (2H, t, J=6.lHz), 5.64 (lH, d, J=7.5Hz), 6.7-6.8 (lH, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.1·7.3 (4H, m) (實施例8 8 )

1-胺甲醯甲基- 3-(yS - D-葡哌喃聚糖氧基）_4_ [2_ (4 - {3 - [2 -羥基-1,1-雙（羥曱基）乙胺基]丙氧基}苯基）乙基]-1万_ 〇引°坐將3 -(召-D -葡略喃聚糠氧基）-4 - [2 - (4 - {3-[2 -羥基-1，1-雙（羥曱基）乙胺基]丙氧基丨苯基）乙基]-1 /7 -吲唑（5 7 m g )、2 -溴乙醯胺（4 1 m g )、碳酸鉋（9 7 m g ) 及觸媒量之碘化鈉之N , N -二甲基曱醯胺（1 m L )混合物，在室溫攪拌〗夜。加水於此反應混合物後，以ODS固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水 '洗出溶劑：甲醇）精製後，再以反相製備管柱色析法精製（資生堂公司製C A P C E L L P A K U G 1 2 0 〇 D S ’ 5 // m，1 2 0 A，2 Ο x 5 0 m m，流速 3 0 m L / m i η 線性梯度，水 /甲醇=90/10〜10/90)精製，得標的化合物（7mg)。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm : 1.9-2.05(2H,m), 2.75-3.05(4H,m), 3.1-3.25(1Η,ιη), 3.25-3.65(llH,m), 3.69(lH,dd,J=12.2Hz,5.9Hz)) 3.87 (1H, dd, J = 12. 2Hz, 2.0Hz), 4. 0-4. 1(2H, m), 4. 89(2H, s), 5.74(lH,d,J=7.8Hz), 6.75-6.9(3H,m), 7.1-7.35(4H,m) 312XP/發明說明書(補件 V94-06/94106582 144 1351281 (實施例8 9 ) 4 - [2 - (4 -溴苯基）乙快基]-3 - (2，3，4，6-四-三曱基乙醯- yS - D-葡哌喃聚糖氧基）- 1- (2 -三甲基乙醯氧乙基）-1 Η -吲唑使用4 -溴-3 - (2, 3, 4, 6 -四-6»-三甲基乙醯-泠 -D -葡哌喃聚糖氧基）-1-(2 -三甲基乙醯氧乙基）-1万-吲唑以替代4 -溴-3 - ( 2，3 , 4，6 -四-夕-三曱基乙醯-召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-吲唑，依與参考例4 相同之方法製得4 -乙块基-3 - (2,3,4,6 -四_ 三甲基乙醯-yS - D-葡哌喃聚糖氧基）-1- (2 -三曱基乙醯氧乙基）-1方-吲唑，再使用此以替代4 -乙炔基-3 -(2 , 3 , 4 , 6 _四-ί?-三甲基乙酿-冷_ D_葡0底喃聚糖氧基）- 1 # - 0引0坐，並使用1 - 臭.-4 _峨苯以取代4 -埃_ 2 -甲苯酚，依與實施例3相同之方法製得標的化合物。 Ή-NMRCCDC 1 3) δ ppm :

0 . 98(9H, s ) , 1. 02(9H, s), 1 . 15(9H, s ), 1. 16(9H, s ), 1.17 (9H,s), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( 1 H, m), 4. 1 - 4. 2( 1 H, m ), 4. 24( 1 H, dd, J = 12. 5Hz, 1 . 8Hz) , 4. 35-4. 5(4H, m), 5. 2-5. 3(1H, m), 5.3 -5. 4( 1 H, m), 5.4-5.5( 1 H, m), 6. 05( 1 H, d, J = 8. 3Hz), 7.2 -7. 35(3H, m), 7. 5-7. 6 ( 4 H , m ) (實施例9 0 ) 4 - [2 - (4 - {3 - [1-羧基-1-(甲基）乙基胺曱醯]丙氧基}苯基）乙基]-3_ (2,3，4，6_四-<9_三曱基乙酿-/3 -D-葡哌喃聚糖氧基）-1 - ( 2 -三甲基乙醯羥乙基）-1及-吲 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 145 1351281 〇坐

將4 - [2 - (4 -漠笨基）乙炔基]-3 - (2,3,4,6 -四--三甲基乙醯-yS - D-葡哌喃聚糖氧基）-1- (2 -三甲基乙醯氧乙基）-1"-吲唑（0.35g)、3 - 丁烯酸（64mg)、醋酸鈀（II)(4mg)及三（2 -曱笨基）膦（llmg)之三乙胺（4mL) 混合物，在氬氣環境下及8 0 °C攪拌2小時。將此反應混合物冷卻至室溫後，以醋酸乙酯稀釋，加入2 m ο 1 / L鹽酸 (1 5 m L )，授拌3 0分鐘。渡除不溶物，萃取濾液之有機液層。有機液層用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於N , N -二曱基甲醯胺（5 m L)，加入2 -胺基-2-曱基丙酸苄酯鹽酸鹽（W02004/0 1 4932A1 ' 0. 26g)、1 -羥基苯並三唑（0. 15g)、1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.32g)及三乙胺（0.52mL)，於 4 5 °C攪拌3日。將此反應混合物注入至水中後以醋酸乙酯萃取。萃取物依次用1 m ο 1 / L鹽酸、水、飽和碳酸氫納水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘潰依次以石夕勝管柱色析法（洗出溶劑：正己坑/ 醋酸乙6旨=3 / 1〜2 / 1〜3 / 2 )及胺丙基石夕膠管柱色析法（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 2〜1 / 1 )精製，得4 - [ 2 - ( 4 -{(厶）-3 - [1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基胺甲醯]丙-1_快基}苯基）乙块基]_ 3_ (2，3，4，6_四-三曱基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1- (2 -三甲基乙醯氧乙基）-1及-。引。全（0 . 3 g )。將此溶解於醋酸乙S旨（6 m L )，加入 1 0 %鈀碳粉（0 . 1 5 g )，在氫氣環境及室溫下攪拌4小時。濾 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 丨 06582 146 1351281 除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑，得標的化合物（Ο . 2 7 g )。 'H-NMR(CDCl3) 5 ppm : 1 . Ο 1 ( 9H , s), 1.02(9H，s), 1 . 1 1 (9H, s), 1 . 1 4 ( 9H, s), 1.18 (9H,s), 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 6 H, m), 1. 9 - 2. 05(2H, m ) , 2.15-2.25 (2H,m), 2. 6-2. 7(2H, m), 2. 8 - 2. 9 (1 H, m ), 2. 9-3. 1 5(2H, m), 3.2-3.35(lH，m)， 3.95-4.05(lH，m)， 4_14(lH，dd，J= 12.5Hz, 5.0Hz), 4. 2 1 ( 1 H, dd, J = 1 2. 5Hz, 1 . 7Hz ), 4. 3-4.5 (4 H, m ), 5. 2 5 - 5. 3 5 ( 1 H, m), 5. 4-5. 55 (2H, m), 6.0-

6. 1 (2H, m ), 6. 72(1H, d, J = 7. OHz), 7. 05-7. 25(6H, m) (實施例9 1〜9 2 ) 使用相對應之原料物質，依與實施例9 0相同之方法製得表1 0所記載之化合物。

312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 ]47 ⑧ 1351281 [表 ίο] 實施例號碼構造式 1 H-NMR δ p p m：實施例91 (CDC 1 3)1.017 (9H, s)，1.023 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.17 (9H, s), 1.49 (6H, s), 2.53 (2H, t, J=7.3Hz), 2.8-2.9 (lH, m), 2.9-3.15 (4H, m), 3.2-3.3 (lH, m), 3.95- 4.05 (1H, m), 4.14 (lH, dd, J=12.5 Hz, 5.0Hz), 4.21 (lH, dd, J=12.5 Hz. 1.7Hz), 4.3-4.5 (4H, m), 5.2· 5.3 (1H, m), 5.35-5.45 (lH, m), 5.45-5.55 (1H, m), 5.86 (lH, brs), 6.06 (1H, d, J=8.lHz), 6.7 (lH, d, J=6.9Hz), 7.05-7.25 (6H, m) 實施例92 (CD3OD)0.91 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.07 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.17 (9H, s), 1.45 (6H, s), 1.55-1.7 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.7- 2.85 (1H, m), 2.85-3.1 (2H, m), 3.15-3.35 (lH, m), 4.05- 4.3 (3H, m), 4.35-4.6 (4H, m), 5.2- 5.4 (2H, m), 5.5-5.6 (lH, m), 6.16 (1H, d, J=8.2Hz), 6.65-6.75 (lH, m), 7.0-7.3 (6H, m)

(實施例9 3 ) 3 - ( /? - D -葡哌喃聚糖氧基）_ 1 _ ( 2 _羥乙基）_ 4 _ [ 2 -（4 - { 3 _ [ 1 - { [ 4 _ ( 2 _羥乙基）哌畊_ 1 _基]羰基卜工 -(甲基）乙基胺甲醯]丙基丨苯基）乙基]-1#-吲唑加入1- (2 -經乙基）略。井（6mg)' 1-經基苯並三。坐 (6mg)、1-乙基-3_ (3_二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 Ulmg)及三乙胺（〇.〇l6n】L)於 4 - [2 - (4 - {3 - [1-敌基-1-(甲基）乙基胺甲醯]丙氧基}苯基）乙基]-3-(2,3,4,6-四三甲基乙醯-召 -D- 葡哌喃聚糖氧基）-I - (2_二曱基乙醯氧乙基）-1"-。引〇坐（4〇ing)之Ν,Ν -二曱基曱醢胺（1 m L )溶液中，5 0 °C攪拌1夜。將此反應混合物 ⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065 82 ] λ〇 1351281 注入至水中後以醋酸乙酯萃取。萃取物依…次·用一水…'…飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化曱烷 / 甲醇=10/1 〜8/1)，得 4 - [2 - (4 - {3 - [1- {[4-(2 -羥乙基）哌畊-1 -基]羰基} - 1 -(曱基）乙基胺甲醯] 丙基}苯基）乙基]-3_ (2，3，4，6_四--三甲基乙醒_

/5 - D-葡哌喃聚糖氧基）-1- (2 -三曱基乙醯氧乙基）-1^-。引。坐（22mg)。將此溶解於曱醇（2mL)，加入氫氧化鋰一水合物（8 m g )，於室溫授拌1夜。加入醋酸（0 · 1 m L )於此反應混合物後減壓濃縮。殘渣加入飽和碳酸鉀水溶液後以 0 D S固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇）精製，得標的化合物（1 1 m g )。 1 H-NMR(CDaOD) 6 ppm : 1 . 43(6H, s), 1 . 8 - 1 . 9 5 ( 2 H, m), 2. 19(2H, t, J = 7. 7Hz), 2. 4-2. 55(6H, tn ), 2. 61 (2H, t, J = 7. 4Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3. 1-3. 2( 1 H, m), 3. 2 5 - 3. 7 5 ( 1 2 H, m), 3.85- 3. 95(3H, m), 4· 3(2H, t, J = 5· 3Hz )，5 . 73 ( 1 H，d, J = 7· 7Hz )， 6. 7 5 - 6. 8 5 ( 1 H, m), 7. 05-7. 1 5(2H, m ) , 7. 15-7. 3(4H, m) (實施例9 4〜1 0 6 ) 使用相對應之原料物質，依與實施例22或實施例93相同之方法製得表1 1〜1 4所記載之化合物。 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 149 ⑧ 1351281 [表 1 1 ] 實施例號碼構造式】H-NMR (CD3OD) δ p pm: 實施例94 h〇 7^1 〇 1.43 (6H, s), 1.55-1.7 (4H, m), 2.2 (2H, t, J=6.9Hz), 2.35-2.55 (6H, m), 2.6 (2H, t, J=7.0Hz), 2.85*3.05 (2H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25-3.75 (12H, m), 3.85*3.95 (3H, m), 4.3 (2H，t，J=5.5Hz), 5.73 (1H, d， J=7.9Hz), 6.77 (lH, dd, J=5.9Hz, 1.6 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15· 7.3 (4H, m) 實施例95 HO 1.42 (6H, s), 1.55-1.7 (4H, m), 2.19 (2H, t, J=7.1Hz), 2.6 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25-3.75 (10H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.73 (lH, d, J=7.9Hz), 6.78 (lH, dd, J=5.8Hz, 1.7 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m) 實施例96 1.03 (6H, d, J=6.4Hz), 1.43 (6H, s), 1.55-1.7 (4H, m), 2.2 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.4-2.55 (4H, m), 2.55-2.7 (3H, m), 2.85- 3.05 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (lOH, m), 3.85· 3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.6Hz), 5.73 (1H，d，J=7.9Hz), 6.77 (1H， dd, J=6.0Hz, 1.6Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m) 實施例97 0.9 (6H, d, J=6.8Hz), 1.43 (6H, s), 1.55Ί.7 (4H, m), 1.7-1.85 (lH, m), 2_07 (2H, d, J=7.2Hz)，2·2 (2H, t， J=6.7Hz), 2.25- 2.45 (4H} m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.85· 3.05 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (10H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.4Hz), 5.73 (lH, d, J=7.9Hz), 6.7.6.8 (lH, m), 7.05.7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m)

15。⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 [表 1 2 ]

貫施例號碼構造式 ^-NMR (CD3〇D) δ ρ pm：實施例98’ HO - 1.43 (6Η，s)，1.8-1.95 (2Η，m)，2.19 (2Η，t，J=7_8Hz)，2.61 (2Η，t, J=7.5 Hz), 2.65- 2.8 (4H, m), 2.85*3.05 (2H，m)，3.1-3.2 (1H，m)，3.25-3.75 (lOH, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.73 (lH, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, dd, J=5.8Hz, 1.8 Hz)，7.05-7.15 (2H，m)，7.15-7.3 (4H, m) 實施例99 HOX^^k ο 1.04 (6H, d, J=6.4Hz), 1.43 (6H, s), 1.8- 1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.4· 2.55 (4H, m), 2.55-2.7 (3H; m), 2.85- 3.05 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (lOH, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.73 (lH, d, J=8.0Hz), 6.77 (lH, dd, J=5.9Hz, 1.3Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m) 實施例100 ο 0.9 (6H, d, J=6.5Hz), 1.43 (6H, s), 1.7- 1.95 (3H, m), 2.08 (2H, d, J=7.2Hz), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.25-2.4 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1- 3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (lOH, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15- 7.3 (4H, m) 實施例101 1.367 (3H, s), 1.370 (3H, s), 2.4· 3.05 (10H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25-3.6 (9H, m), 3.69 (lH, dd, J=l2.lHz, 5.5Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz); 5.73 (lH, d, J=7.6Hz), 6.77 (lH, dd, J=6.0Hz, 1.3Hz), 7.1-7.3 (6H, m) 312XP/發明說明書(補件)/94-〇6/94] 06582 1351281 [表 1 3 ] 實施例號瑪構造式 ^-NMR (CD3OD) δ ppm：實施例102 1.369 (3H, s), 1.372 (3H, s), 2.25· 2.55 (8H，m)，2.8.3.05 (4H，m)， 3.1-3.2 (1H, m)； 3.25-3.75 (12H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.6Hz), 5.73 (lH, d, J=7.8Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.05*7.3 (6H, m) 實施例103 0.95-1.1 (6H，m), 1.372 (3H，s)， 1.375 (3H, s), 2.3-2.55 (6H, m), 2.55-2.7 (1H，m), 2.8-3.05 (4H，m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25*3.65 (9H, m), 3.69 (lH, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.8Hz), 5.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.7- 6.8 (1H, m), 7.1Ύ.3 (6H, m) 實施例104 0.8-0.95 (6H, m), 1.367 (3H, s), 1.370 (3H, s), 1.7-1.85 (lH, m), 2.06 (2H, d, J=7.4Hz)s 2.15-2.45 (4H, m), 2.48 (2H, t, J=7.lHz), 2.8*3.05 (4H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.25-3.65 (9H, m), 3.69 (lH, dd, J=12.lHz, 5.7Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.8Hz), 5.73 (lH, d, J= 8.0Hz), 6.7-6.8 (lH, m), 7.1-7.3 (6H, m) 實施例105 0H 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.26 (3H, s), 2.3-2.45 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85*3.05 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (10H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5Hz), 5.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.78 (lH, dd, J=5.9Hz, 1.5Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m)

152 312χρ/發明說明書(補件)/94-06/94丨065S2 1351281 [表 1 4 ] 實施例號碼構造式】H-NMR (CD3OD) δ ppm: 實施例106 OH 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.3-2.5 (6H, m), 2.61 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1· 3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (lOH, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.73 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, dd, J=6.0Hz, 1.4Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m) (實施例1 Ο 7 )

4 - {2 - [4 - (3 -胺丙氧基）苯基]乙基} - 1-胺甲醯甲基-3 - (/? - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 # -吲唑加入氣化甲項SE(0.036niL)於4 - {2_ [4 - (3_經丙氧基）笨基]乙基} - 3 - (2,3,4,6 -四-三曱基乙醯-石-D -葡哌喃聚糖氧基）-1万-。引唑（〇 . 3 5 g )與三乙胺（0 · 0 8 9 m L )之氣化曱烷（4 m L )溶液中，室溫攪拌1小時。將此反應混合物注入至0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中後以二乙喊萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得4 - { 2 - [ 4 - ( 3 -曱磺醯氧丙氧基）笨基] 乙基} - 3 - (2,3,4,6 -四-夕-三甲基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1及-吲唑（0 . 3 5 g )。將上得化合物（0 · 1 g )溶解於Ν,Ν -二甲基甲酿胺（lmL)，加入疊II化納（llmg)，於 1 0 0 °C攪拌2小時。將此反應混合物注入至水中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=3 / 1〜2 / 1 )精製，得4 - { 2 - [ 4 - ( 3 -疊氮 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 153 ⑧ 1351281

化丙氧基）苯基]乙基} - 3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-yS - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吲唑（7 6 m g )。將此溶解於曱醇（1 m L )-四氫呋喃（1 m L )混合溶劑中後，加入氫氧化鋰一水合物（1 9 m g )，於室溫攪拌1夜。加入醋酸（0 . 0 5 m L ) 於此反應混合物後減壓濃縮。殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以0 D S固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製，得4 - {2 - [4 - (3 -疊氮化丙氧基）苯基]乙基} - 3 -(召-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吲唑（4 4 m g )。將此溶解於N，N -二曱基曱酿胺（1 m L )，加入2 -溴乙醯胺 (24mg)、碳酸铯（57mg)、及觸媒量之埃化鈉，室溫授拌3 日。反應混合物中加水，以0 D S固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製後，再以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化曱烷/曱醇=8 / 1〜5 / 1 )，得4 - { 2 - [ 4 -(3 -疊氮化丙氧基）苯基]乙基} - 1-胺甲醯甲基-3-(/3 - D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-。弓丨唑（3 6 m g )。加入甲醇 (3 m L ) '四氫呋喃（3mL)、及10%ί巴碳粉（30mg)於此，在氫氣環境下及室溫攪拌2小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑。殘渣以醋酸乙酯處理後濾取，用二乙醚洗清，減壓乾燥，得標的化合物（1 0 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) (5 ppm : 1· 9-2. Ο 5(2H，m)，2. 8-3. Ο 5 ( 4 Η , m), 3· 1 - 3. 2 ( 1 Η，m )， 3. 2 5 - 3. 6 5 ( 5 Η, m ), 3. 69( 1 Η, dd, J = 1 2. 2Hz, 5. 7Hz), 3.88 (1 Η, dd, J = 1 2. 2Ηζ, 2. 2Ηζ ) , 4· Ο 4(2 Η, t, J = 6 · 1 Ηζ )，4.85- 5 . Ο ( 2 Η , ιη), 5. 74( 1 Η, d, J = 7. 8Ηζ), 6 . 7 5 - 6 . 9 ( 3 Η , m ) , 7. 1 154 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 -7. 35(4H,m) (實施例1 0 8 ) 4 - [ 2 - (4 - {(f)- 3 - [ 1 - { [ 4 -(苄氧基羰基）哌畊-1 -基]羰基丨-1-(曱基）乙基胺曱醯]丙-1-炔基丨苯基）乙炔基]-3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-冷-D-葡哌喃聚糖氧基）-1 # -吲唑

將使用相對應之原料物質，依與實施例3及實施例2 1 相同方法所製得之 4 - (2 - {4 -[(五）-3 -敌丙-1_炔基] 苯基}乙炔基）-3 - (2, 3, 4, 6 -四-夕-三曱基乙醯-/5 -D -葡哌喃聚糖氧基）-1及-。引唑（0 · 1 9 g )溶解於N，N -二曱基甲醯胺（3mL)後，加入1-(2 -胺基-2 -甲基丙醯基）-4-(苄氧羰基）哌畊〇02004/014932八1、0.16£)、1_ 經基苯並三°Ji(93nig)、1-乙基_ 3 - (3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0 . 1 3 g )及三乙胺（0 . I 6 m L )，於室溫攪拌 2小時。將此反應混合物以二乙醚稀釋後，依次用水、飽和碳酸氫納水溶液、水及飽和食鹽水洗清，以無水硫酸鎖乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙a旨=1 /1〜氣化曱烷/曱醇=4 〇 /1 )，得標的化合物（0 . 1 2 g )。 'H-NMR(CDCl3)<5 ppm: 1. 01 (9H, s), 1 . 1 5(9H, s), 1 . 1 6(9H, s), 1. 17(9H, s), 1. 57 ( 6H, s ) , 3. 15-3. 2(2H, m), 3. 4 5 - 3. 7 5 ( 8 H, m), 3.95- 4. 05( 1H, m), 4. 1 3( 1 H, dd, J = 1 2. 4Hz, 5. 6Hz), 4. 24 ( 1H, dd, J = 1 2. 4Hz, 1 . 8Hz ) , 5. 1 5(2H, s), 5. 2-5. 3( 1 H, m ), 155⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 1351281 5. 35-5. 5(2H,m), 6. 05 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz ), 6. 3 - 6. 4 ( 1 H, m ), 6. 5-6. 65(2H, m), 7 . 2 - 7 . 4 5 ( 1 0 H , m ), 7 . 6 - 7 . 6 5 ( 2 H , m ), 9. 04( 1 H, s) (實施例1 0 9 ) 3 - (y5 - D-葡哌喃聚糖氧基）-4 - {2 - [4 - (3 - {1-[(°底。并-1-基）截基]-1-(甲基）乙基胺曱臨]丙基}苯基）乙基} - 1 "-吲唑

加入 10%纪碳粉（10mg)於 4 - [2 - (4 - {(·£") - 3 - [Ια 4 - ( 苄氧基羰基）哌畊 - 1 - 基] 羰基 } - 1 - ( 甲基）乙基胺曱醯]丙-1-炔基}笨基）乙炔基]-3 - (2, 3,4, 6-四-ί?-三曱基乙醯-/9 -葡略喃聚糖氧基）_ 1及-°弓I 唑（3 4 m g )之甲醇（3 m L )溶液中，在氫氣環境下及室溫攪拌2 小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑，得4-{2-[4 - ( 3 - { 1 -[(哌畊-1 -基）羰基]-1 -(曱基）乙基胺甲酿}丙基）苯基]乙基} - 3 - (2,3，4，6_四-三曱基乙酿-yS - D -葡°底喃聚糖氧基）-1及-吲°坐（3 0 m g )。將此溶解於曱醇（3mL)後，加入氫氧化裡一水合物（6mg)，於室溫攪拌1夜。加入醋酸（0 . 1 m L )於此反應混合物後減壓濃縮，殘潰以0 D S固相萃取法（洗清溶劑：蒸飽水及飽和碳酸鉀水溶液、洗出溶劑：曱醇）精製，得標的化合物（1 7 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) ^ ppm : 1. 43(6H, s) , 1. 8 - 1 . 9 5 ( 2 Η , m ), 2. 19(2H, t, J = 7. 8Hz), 2. 61(2H, t, J = 7. 5Hz), 2. 65-2.8(4H,m ) , 2. 85 - 3. 05 ( 2H,m), 3. 1-3. 2(^,111), 3. 2 5 - 3. 7 5 ( 1 0 H , m ), 3 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 156 ⑧ 1351281 12.1Hz, 1.8Hz), 5. 65( 1H, d, J = 8. OHz), 6.78(lH,d,J = 6. 9Hz), 7. 05-7. 3(6H,m) (實施例1 1 0 ) 1-胺甲醯甲基-3 -(冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-4-{2-[4 - (3 - {1-[(。底。序-1-基）錄基]- 1_ (曱基）乙基胺曱醞}丙基）苯基]乙基}丄1方-。弓丨唑

加入2 -溴乙醯胺（1 8 m g )、碳酸I色（5 4 m g )、及觸媒量之埃化納於4 - [2 - (4 - {(£) - 3 - [1- {[4 -(节氧基幾基）哌畊-1 -基]羰基丨-1 -(曱基）乙基胺曱醯]丙-1 -炔基} 苯基）乙快基]-3_ (2,3,4,6 -四_ 三曱基乙酿-泠-D -葡°底°南聚糖氧基）-1万-吲。坐（73mg)之丙酮 (4 m L )溶液中，室溫攪拌5小時。反應混合物以二乙醚豨釋後，用水（2次）及飽和食鹽水洗清，以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷 / 曱醇= 40/1 〜30/1)，得4-[2-(4-{(^)-3-[1 - {[ 4 -(苄氧基羰基）哌畊-1 -基]羰基} - 1 -(曱基）乙基胺甲醯]丙-1-炔基}苯基）乙炔基]-1-胺曱醯甲基-3 - (2，3，4,6 -四-(?-三曱基乙酿-冷-D -葡0底喃聚糖氧基）-1 β -吲唑（5 4 m g )。以此使用作為原料物質，係與實施例1 0 9相同之方法製得標的化合物（1 0 m g )。 'H-NMR(CD3〇D) 5 ppm: 1.43(6H,s), 1 . 8-1 . 95(2Η, ηι), 2 . 1 9 ( 2 H , t, J = 7 . 7 H z ), 2.5 -2. 85(6H, m), 2 . 8 5 - 3 . 0 5 ( 2 H, m ), 3 . 1 - 3. 25(1H , m), 3.25-3. 75(10H, m), 3. 87(1H, dd, J = 12. 0Hz, 2.0Hz), 4.8-4.95 157⑧ 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 (2H，m)，5. 75(1H, d, J = 7. 9Hz), 6. 85( 1H, d, J = 6. 8Hz), 7. 0 5 - 7. 3 5 ( 6 H, m ) (實施例1 1 1 ) 4 -苄基-1-(2 -羥乙基）-3-(冷-D-葡哌喃聚糖氧基） -1友-。引。坐

加入苄基溴化鋅（0.5mol/L四氫。夫喃溶液、0.8mL)於1-(2 -苄氧基乙基）-4 -溴-3 - (2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-冷-D -葡略喃聚糖氧基）-1 # -吲唑（0 · 1 7 g)、四 (三苯膦基）鈀（0 ) ( 1 2 m g )之四氫呋喃（2 m L )懸浮液中，在氬氣環境下及6 0 °C攪拌1夜。將此反應混合物注入至 0.5mol/L鹽酸中後以二乙醚萃取。萃取物用水及飽和食鹽水洗清後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱色析法（洗出溶劑：正己烧/醋酸乙酯=5 / 1〜5 / 2 )精製，得4 -苄基-1-(2 -苄氧基乙基）-3 - (2, 3, 4,6-四_ 三曱基乙酿-- D-葡0底0南聚糖氧基）-1#- 0弓I 唑（4 0 m g )。將此溶解於醋酸乙酯（3 m L )，加入1 0 %鈀碳粉 (2 0 mg ) >在氫氣環境下及室溫攪拌2小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑，得4 -苄基-(2 -羥乙基）-3-(2,3,4,6-四-三曱基乙醯-冷-D -葡哌喃聚糖氧基）-1 "-吲唑（3 2 m g )。將此溶解於曱醇（0 · 5 m L )-四氫呋喃（0 · 5 m L )後，加入氫氧化經一水合物（9 m g )，於室溫授拌 1夜。減壓濃縮此反應混合物，殘渣以0 D S固相萃取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇）精製，得標的化合物 (1 5 m g ) ° 158 312XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 Η-NMR(CD30D) 〇 ppm: 3. 35-3. 6(4H,m ), 3. 67( 1 H,dd, J = 1 2 . 0Hz , 5.4Hz), 3.8- 3.95(3H,m), 4. 29(2H, t, J = 5. 6Hz), 4. 35(1 H, d, J = 1 5. 0Hz), 4. 46( 1 H, d, J = 1 5. OHz), 5. 62 ( 1 H , d , J = 7 . 6Hz), 6 . 7-6. 8 (1H,m), 7. 05-7. 35(7H,m) 表1 5所記載之化合物可依與上述實施例及上述參考例記載之相同方法進行合成。

312XP/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 159 ⑧ 1351281

312XP/發明說明書(補件)/94-06/94丨06582 1351281 (試驗例1 ) 人體S G L Τ 1活性抑制作用確認試驗 (1)選殖人體SGLT1及表現載體之基因重組

將人體小腸來源之全RNA(total RNA)(Ori gene公司製品）以寡去氧胸腺核苷（〇 1 i g 〇 d Τ )為引子進行反轉錄，製成 PCR放大用cDNA基因庫。以此cDNA基因庫為模板，用PCR 法放大 Hediger 等報告之人體 SGLT1(ACCESSI0N: M24847) 之第1至第2005之鹼基序列，並插入於pcDNA3.1(—) (Invitrogen公司製品）之多選殖位點（Multiple Cloning S i t e )。所插入之D N A鹼基序列與已報告之鹼基序列為完全相同。 (2)確立人體SGLT1安定表現株人體S G L Τ 1表現載體以S c a I消化成直鏈狀D N A後，以脂轉染法（lipofection) (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)導入至 CHO-,ΚΙ 細胞中。使用 G418 lmg/mL (LIFE TECN0L0GIES公司製品）獲得新黴素耐性細胞株，並用後述方法測定曱基-a - D -葡萄糖哌喃苷之攝取活性。選取顯示最大攝取活性之株作為CS 1 - 5 - I 1 D，隨後在200//g/mL之G418存在下培養。 (3 )測定曱基-α - D -葡萄糖哌喃苷（a - M G)攝取之抑制活性 C S 1 - 5 - 1 1 D細胞株以每孔3 X 1 0 Μ固之濃度接種於9 6孔微量培養盤，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用缓衝液（含1 4 0 in Μ氣化納、2 m Μ氣化if、1 ηι Μ氣化釣、1 m Μ氯化 161 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 鎂、10mM 2_ [4_ (2_羥乙基）_ 1_哌畊基]乙磺酸、5mM 二（經甲基）胺基甲烷之緩衝液’ ρΗ7·4)中混合添加有非放射性標識體（S i g m a公司製品）與“ C標識體（A m e r s h a m P h a r m a c i a B i o t e c h公司製品）之a - M G混合物，其最终濃

度調整為1 m M。供試驗化合物溶解於二甲亞硬後，用蒸館水適當稀釋後添加於含有ImMa-MG之攝取用緩衝液，即為測定用緩衝液。對照組為不含試驗化合物之測定用緩衝液，而基礎攝取測定用則以1 4 0 m Μ氣化膽鹼取代氯化鈉調製基礎攝取測定用緩衝液。將上述培養之細胞之培養基去除，每孔加入180//L前處理用緩衝液（不含a - MG之基礎攝取測定用缓衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複 1次後，去除前處理用緩衝液，每孔各加入7 5 // L測定用缓衝液或基礎攝取用缓衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定用緩衝液’每孔以1 8 0 // L清洗用緩衝液（含1 〇 m Μ非放射性標識體a - M G之基礎攝取測定用緩衝液）洗清2次。隨後每礼加入7 5以L之0 · 2 m ο 1 / L氫氧化鈉以溶解細胞，移動此細胞溶液於P i c 〇 - P 1 a t e ( P a c k a r d公司製品）。加入 150// L 之 Microscint-40 (Packard 公司製品）並混合後，以微量閃燦計數器 TopCount (Microscintillation counter、P a c k a r d公司製品）測定放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 0 0 %，計算試驗化合物各濃度之甲基-a - D-葡萄糖0底喃苷攝取量。以對元標繪 (logit plot)計算試驗化合物抑制50%甲基-a -D -葡萄糖略°南苦之攝取的濃度（I C 5。值）。結果如表1 6所示。 312ΧΡ/發明說明書(補件)例-〇6/941 〇6582 162 ⑧ 1351281 [表 1 6 ] 試驗化合物 I。5〇值（η Μ ) 實施例 5 12 實施例 12 100 (試驗例2 ) 人體S G L T 2活性抑制作用確認試驗 (1)選殖人體SGLT2及表現載體之基因重組

將人體腎臟來源之全R N A ( 0 r i g e n e公司製品）以寡去氧胸腺核苷為引子進行反轉錄，製成PCR放大用CDNA基因庫。以此cDNA基因庫為模板，用PCR法放大R.G. Wells 等報告之人體 SGLT2(ACCESSI0N: M95549、 M95299)之第 2 至第2039之驗基序列（base sequence)，並插入於 p c D N A 3 · 1 ( — ) ( I n v i t r 〇 g e η公司製品）之多選殖位點。此所插入之DNA鹼基序列與已報告之鹼基序列為完全相同。 (2)確立人體SGLT2安定表現株人體SGLT2表現載體以Sea I消化成直鐽狀DNA後，以脂轉染法（lipofection) (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)導入至 CHO - K1 細胞中。使用（J418 1 m g / m L ( L I F E T E C N 0 L 0 G I E S公司製品）獲得新黴素耐性細胞株，並用後述方法測定曱基-a - D -葡萄糖。底b南苦之攝取活性。選取顯示最大攝取活性之株作為CS2 - 5Ε，隨後在200#g/mL之G418存在下培養。 (3 )測定甲基-a - D -葡萄糖哌喃苷（a - M G )攝取之抑制活性 312ΧΡ/發明說明書(補件)/9本06/941065S2 163 ⑧ 1351281

C S 2 - 5 E細胞株以每孔3 χ 1 Ο Μ固之濃度接種於9 6孔微量培養盤，經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用緩衝液（含 140mM氯化鈉、2mM氯化鉀、ImM氯化鈣' ImM氣化鎂、10mM 2 - [ 4 - ( 2 -羥乙基）-1 -哌畊基]乙磺酸、5 m Μ三（羥甲基）胺基甲烷之緩衝液，ρ Η 7 . 4 )中混合添加有非放射性標識體 (Sigma 公司製品）與"C 標識體（Amersham Pharmacia B i o t e c h公司製品）之α - M G混合物，其最终濃度調整為 1 m Μ。試驗化合物溶解於二曱亞砜後，用蒸餾水適當稀釋後添加於含有1 m M a: - M G之攝取用緩衝液，即為測定用緩衝液。對照組為不含試驗化合物之測定用緩衝液，而基礎攝取測定用則以1 4 0 m Μ氣化膽鹼取代氣化鈉調製基礎攝取測定用缓衝液。將上述培養之細胞之培養基去除，每孔加入 1 8 0从L前處理用緩衝液（不含a - M G之基礎攝取測定用緩衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複1次後，去除前處理用緩衝液，每孔各加入7 5 // L測定用緩衝液或基礎攝取用緩衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定用緩衝液，每孔以1 8 0 // L之清洗用緩衝液（含1 0 m Μ非放射性標識體 a - M G之基礎攝取測定用緩衝液）洗清2次。隨後每孔加入7 5 // L 之0 . 2 m ο 1 / L氫氧化納以溶解細胞，移動此細胞溶液於Pico-Plate(Packard公司製品）。加入150" L之 M i c r 〇 s c i n t - 4 0 ( P a c k a r d公司製品）並混合後，以微量閃燦計數器T 〇 p C 〇 u n t ( P a c k a r d公司製品）測定放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 0 0 %，計算試驗化合物各濃度之曱基-a - D -葡萄糖哌喃苷攝取量。以對元 312ΧΡ/發明說明書(補件)/94-06/94 ] 06582 164 ⑧ 1351281 標繪計算試驗化合物抑制5 Ο %曱基-α - D -葡萄糖哌喃苷之攝取的濃度（I C 5 〇值）。結果如表1 7所示。 [表 17] 供試化合物 I C 5 〇值（η Μ ) 實施例 4 90 實施例 17 68 (試驗例3 ) 血糖值上升抑制作周確認試驗 (1 )製作糖尿病模式鼠雄性8週齡韋斯特（W i s t a r )品種鼠（曰本查理士力巴公司）以腹腔内投予菸鹼醯胺（230mg/kg)，經15分鐘後在乙醚麻醉下由尾靜脈注射鏈佐黴素（8 5 m g / k g )。投藥1週後將鼠絕食1整夜，進行葡萄糖負荷（2 g / k g )試驗。選取1小時後之血漿中葡萄糖濃度表現260mg/dL以上之動物，供下述液體飼料負荷試驗之用。

(2 )液體飼料負荷試驗糖尿病模式鼠絕食1夜後，投藥組經口投予溶解於蒸餾水之藥物（0 · 5 m g / k g、2 m g / k g )，對照組則僅經口投予蒸餾水。上述投予後立即再經口投予4 . 5 k c a 1 / b o d y之液體飼料 (東方酵母工業公司製品' N ο. 0 3 8、對照組配合糊精.麥芽糖）。投藥即刻前及投藥後定時地由尾動脈進行採血，並立即以肝素處理。血液經遠心分離後分取出血漿，以葡萄糖氧化酶法定量葡萄糖濃度。投藥即刻前（0小時）及投藥後 0. 5小時、1小時之血漿中葡萄糖濃度如表1 8所示。表中 165 3 ] 2XP/發明說明書(補件)/94-06/94106582 1351281 數據以平均值±標準誤差表示。 [表 18] 試驗化合物血漿中葡萄糖濃度（mg/dL) 0小時 0. 5小時 1小時對照组 U 7 ± 2 224 土 31 2I5 ± 24 實施例 59、 0 . 5 m g / k g 109 ± 2 173 ± 7 1 86 ± 6 實施例 59、 2mg/kR 1 1 5 ± 3 141 ± 3 153 ± 4 產業上之可利用性

本發明之上述一般式（I )表示之含氮縮合環衍生物、其藥理學上容許之鹽及其等之前驅藥，係表現抑制人體SGLT 活性作用，能夠抑制小腸中之葡萄糖吸收或能夠抑制腎臟再吸收葡萄糖，而抑制血糖值之上升或使血糖值減低。因此，依據本發明，可提供優良之糖尿病、飯後高血糖、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症等因高血糖症引起之疾病之預防或治療劑。

312XP/發明說明書(補件)/94-06/941065S2 166 ⑧

Claims

I I 曰修(更)正本 1351281 i年月 L-mi 十、申請專利範圍： 1. 一種含氮縮合環衍生物或其藥理學上所特徵為，以下述一般式（I )表示： JAN 2 1 2911 替換本許之鹽，其

[式中·‘ R1為氫原子、C丨-6烷基、羥（C丨-6烷）基、二羥 Ci-6烷氧（Ci-6烷）基、C2-7烷氧羰（Ci-6烷）基、基、-J - N(R5) - Z1、- J - CON(R5) - Z1 或苯基 R2為氫原子； R3及R4各自獨立為氫原子、羥基、Cm烷；I 基、羥（Ch烷）基、羥（Ch烷氧）基、-U - V· Z2或苯基（Ci-6烷氧）基； J為C丨-6伸烷基； U為-0-或單鍵； (C丨-6炫）基、叛（C 1 - 6烧） (C 1 - 6 烧）基； -、C 1 - 6烧氧 W - N(R6)- V為C丨-6伸烷基； W為- C0 -或單鍵； Z1及Z2各自獨立為氫原子、-RA、-C0Rb R5、R6及RA各自獨立為氫原子、亦可具有自下述取代基群Θ中之任意基之C!-6烷基或3 或，Z1與R5或Z2與R6鍵結並與鄰接之氮J 亦可具有1〜3個選擇自下述取代基群α中之 1〜5個選擇 :基； t子共同形成任意基之嗎 94106582 167 1351281 咏基或l -。底啡基； RB為亦可具有1〜5個選擇自下述取代基群；5中之任意基之C 1 - 6炫基； Y為CH或N ; 〇為_〇1-6伸烧基-、-〇2-6伸烤基-或-〇2-6伸快基-; 環A為苯基或°比咬基；

G為以式（G - 1)表示之基；

E1為羥基； E2為氫原子； [取代基群α ] 經（C I - 6烧）基，

羥基、胺基、單或二（Ci-6烷）胺基、羧基、C2-7烷氧羰基及 CON(Rh.)R' > RH與R1各自獨立為氫原子；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成亦可具有1〜3個選擇自下述取代基群<5中之任意基之1-哌啩基； [取代基群<5 ] Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基。 2.如申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理 168 94106582 1351281 學上所容許之鹽，其中，Q為伸乙基。 3. 如申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，Q為亞甲基。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，G為以下式表示之基；

5 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環A為苯環。 6 .如申請專利範圍第4項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環A為苯環。

7.如申請專利範圍第1至3項中任一項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環A為吡啶環。 8 .如申請專利範圍第4項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，環A為吡啶環。 9 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R3為氫原子或h-6 炫基；R4為氮原子、經基、C丨-6烧基、Cl - 6院氧基、經（Cl - 6 烷）基或-Ua - Va_ \r - N(R“）- Z2a; Ua 為-0 -或單鍵；Va 為C丨-6伸烷基；Wa為-CO -或單鍵；Z2a為氫原子或-R“； R6a及R“各自獨立為氫原子或亦可具有1〜5個選擇自下述 169 94106582 1351281 取代基群yS中之任意基之Ci-6烷基； [取代基群召] 羥基、胺基、單或二（Cm烷）胺基、羧基、C2-7烷氧羰基及 -CON(Rb)R' · RB與R1各自獨立為氫原子；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜3個選擇自下述取代基群5中之任意基之1 - °底啩基； [取代基群5 ]

Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基。 10.如申請專利範圍第4項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R3為氫原子或0-6烷基；R4為氫原子、經基、Cl-6烧基、Cl-6炫氧基、經（Cl-6炫）基或-Ua - Va - Wa - N(R6a) - Z2a ； Ua 為-0 -或單鍵；Va 為 Ch 伸烷基；Wa為-CO -或單鍵；Z2a為氫原子或-R“； R6a及RA 各自獨立為氫原子或亦可具有1〜5個選擇自下述取代基群；8中之任意基之Cl-6院基； [取代基群yS ] 羥基、胺基、單或二（Cu烷）胺基、羧基、C2-7烷氧羰基及-C0N(RH)R'- RB與R 1各自獨立為氫原子；或兩者鍵結並與鄰接之氮原子共同形成可具有1〜3個選擇自下述取代基群（5中之任意基之1 -哌讲基； [取代基群5 ] Cl-6烧基及經（〇1-6烧）基。 170 94106582 1351281 11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子、Cn 烷基、羥（Cu烷）基或-Ja - CONHz;厂為Ch伸烷基；R2 為氫原子。 12. 如申請專利範圍第4項之含氮缩合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子、Ci-6烷基、羥（C,-6 烷）基或-Ja - CONHz;厂為（：卜6伸烷基；R2為氫原子。

1 3 .如申請專利範圍第9項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子、Ci-6烷基、羥（Ch 烷）基或-Ja - CONHz;】8為C丨-6伸烷基；R2為氫原子。 1 4 .如申請專利範圍第1 0項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽，其中，R1為氫原子、Ci-6烷基、羥（Ci-6 烷）基或-Ja - C0NH2;】8為C丨-6伸烷基；R2為氫原子。 15. —種醫藥組成物，其特徵為，含有申請專利範圍第1 項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽作為有效

1 6. —種人體SGLT活性抑制劑，其特徵為，含有申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽作為有效成分。 1 7.如申請專利範圍第1 6項之人體SGLT活性抑制劑，其中，SGLT 為 SGLT1 及 / 或 SGLT2。 1 8.如申請專利範圍第1 6項之人體S G L T活性抑制劑，其中，其為飯後高血糖抑制劑。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項之人體S G L T活性抑制劑， 171 94106582 1351281 其中，其為因高血糖症所引起疾病之治療劑。 2 0.如申請專利範圍第1 9項之人體S G L T活性抑制劑，其中，因高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、鬱血性心竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成群中之疾病。

2 1 .如申請專利範圍第1 6項之人體SGLT活性抑制劑，其中，人體SGLT活性抑制劑為阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止劑。 2 2.如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中，劑型為緩釋性製劑。 2 3.如申請專利範圍第1 6項之人體S G L T活性抑制劑，其中，劑型為緩釋性製劑。 2 4. —種申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽的用途，其特徵為用於製造飯後高血糖抑制用之醫藥組成物。 2 5 . —種申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽的用途，其特徵為用於製造因高血糖症所引起疾病之治療用醫藥組成物，該因高血糖症所引起之疾病為選擇自糖尿病、葡萄糖耐性異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高騰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、營血性心竭、浮腫、高尿酸血症、及痛風等所構成 172 94106582 1351281 群中之疾病。 2 6 . —種如申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上所容許之鹽的用途，其特徵為用於製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物。

27.如申請專利範圍第15項之醫藥组成物，其中，與選. 擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、騰島素受體激酶刺激劑、三肽酶 I I抑制劑、二肽酶I V抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇（D - chiroinositol)、肝酷合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素（a m y 1 i η )、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物（advanced glycation endproducts)生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、《τ -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N -乙酿化-α -連結酸性二肽酶（N-acetylated-α - linked - aciddipeptidase)抑制劑、騰島素樣生長因子-1、血小板來源生長因子、？06卩-六人、？1)0?-88、？06?-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉驗（carnitine)、鹽酸左旋西卡敏（levacecarnine HC1)、氯化左旋肉毒驗 (levocarnitine chloride)、左旋肉毒驗 173 94106582 1351281

(levocarnitine)、 ST- 261、展核皆、5-經基-1-曱基乙内醒腺、EGB - 761、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞 (sulodexide)、Y - 128、止瀉劑、瀉劑、經甲基戊二酿輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、/3 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚 (Probuco 1 ) '曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇醋（Nicomol)、於酸戊四醇S旨（Niceritrol)、阿西莫司（acipimox)、尼可地爾（nicorandil)、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鍵内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑、及尿鹼性化劑等所構成群中之至少1種藥劑組合而成。 2 8 ·如申請專利範圍第1 6項之人體S G L Τ活性抑制劑，其中，與選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸 174 94106582 1351281

磷酸酶1B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7-胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、PDGF - AA、PDGF - ΒΒ、 PDGF-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氯化左旋肉毒鹼、左旋肉毒鹼、ST - 261、尿核苷、5 -羥基-1-甲基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默、舒得塞、Y - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥甲基戊二醢輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、Θ 3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸驗.酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食您抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、 94106582 175 S 1351281 内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中框性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑、及尿鹼性化劑等所構成群中之至少1種藥劑組合而成。 29. —種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於製造飯後高血糖抑制用醫藥組成物；

(A )為申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上容許之鹽，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、r -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、PDGF - AA、PDGF - ΒΒ、 PDGF-AB、上皮增殖因子EGF、神經生長因子、肉鹼、鹽 176 94106582 1351281

酸左旋西卡敏、氯化左旋肉毒鹼、左旋肉毒鹼、ST - 261、尿核皆、5_經基- 1_甲基乙内酿腺、EGB - 761、必莫克默、舒得塞、Y - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯辅酶 A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、卢3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食懲抑制劑、企管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑、及尿鹼性化劑等所構成群中之至少1種藥劑0 30. —種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於製造因高血糖症所引起疾病之治療用醫藥組成物； (A )為申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上容許之鹽，及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或 177 94106582 1351281

胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶II抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、醛糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、7 -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子N F - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板來源生長因子、PDGF - AA、PDGF - ΒΒ、 PDGF - AB '上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氣化左旋肉毒鹼、左旋肉毒鹼、ST - 261、尿核苷、5 -羥基-1-甲基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默、舒得塞、Y - 1 2 8、止瀉劑、瀉劑、羥曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、沒3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、曱狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕橺醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑、菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食 178 94106582 1351281 慾抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素II受體抗括劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑、及尿鹼性化劑等所構成群中之至少1種藥劑。

31. —種包含下述（Α)及（Β)之藥物的用途，係用於製造阻止葡萄糖耐性異常者轉移為糖尿病之轉移阻止用醫藥組成物； (A )為申請專利範圍第1項之含氮縮合環衍生物或其藥理學上容許之鹽；及 (B )為選擇自胰島素敏感性增強劑、糖吸收抑制劑、雙胍藥、胰島素分泌促進劑、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、升糖素受體抗拮劑、胰島素受體激酶刺激劑、三肽酶I I抑制劑、二肽酶IV抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1 B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6 -磷酸酶抑制劑、果糖二磷酸酶抑制劑、丙酮酸去氫酶抑制劑、肝醣新生抑制劑、D -手肌醇、肝醣合成酵素激酶-3抑制劑、升糖素樣胜肽-1、升糖素樣胜肽-1類似物、升糖素樣胜肽-1促效劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素促效劑、路糖還原酶抑制劑、後期糖化最終產物生成抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、r -胺基丁酸受體抗拮劑、鈉離子通道抗拮劑、轉錄因子NF - /c B抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N -乙醯化-α -連結酸性二肽酶抑制劑、胰島素樣 179 94106582 1351281

生長因子-I、血小板來源生長因子、PDGF - AA、PDGF - BB、 PDGF-AB、上皮增殖因子、神經生長因子、肉鹼、鹽酸左旋西卡敏、氯化左旋肉毒鹼、左旋肉毒鹼、ST - 261、尿核苦、5_經基_ 1_甲基乙内酿脈、EGB - 761、必莫克默、舒得塞、Y - 128、止瀉劑、瀉劑、羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑、纖維酸系化合物、点3 -腎上腺素受體促效劑、醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶抑制劑、丙丁酚、甲狀腺受體促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、肉鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體增強劑' 菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司、尼可地爾、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、食慾抑制劑、血管升壓素轉換酶抑制劑、中性肽鏈内切酶抑制劑、血管升壓素I I受體抗拮劑、内皮素轉換酶抑制劑、内皮素受體抗拮劑、利尿劑、鈣離子抗拮劑、血管擴張性降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓劑、α 2 -腎上腺素受體促效劑、抗血小板劑、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進劑、及尿鹼性化劑等所構成群中之至少1種藥劑。 180 94106582