TWI345565B - Fused heterocyclic compounds - Google Patents
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、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 姓發明提供""'種作為血清素受體調節劑之化合物。更 认疋e之’本發明提供一種稠合之雜環化合物其係適用 ;療血π素爻體活性所媒介疾病之血清素受體調節劑。 【先前技術】 血清素(5-羥基色胺，5-ΗΤ)為一種經由多種受體誘發效 力之重要神經遞質。目前已判別出至少15種不同5 ΗΤ受 體，大多為選殖cDNA之結果，此等受體分成7種(5_11丁1 至 5-HT7)(H〇yer，D.等人，Pharmacol. Biochem Behav (2002) 71，533-554)。15種選殖之5-HT受體中有14種表 現在腦部。5-HT涉及許多種疾病，特定言之中樞神經系統 疾病，包括：抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、飲食異常、 強迫觀念與強迫行為性異常、學習與記憶功能障礙、偏頭 痛、慢性疼痛、感官知覺、運動活性、溫度調節、傷害感 受、性行為、激素分泌與認知力。多種5-ΗΤ受體之判別已 提供鑑定目前可利用血清素激導性系統產生作用之醫療劑 之可能性。結果發現許多種藥物不具有選擇性(Roth，Β丄. 等人，Neuroscientist (2000) 6(4) 252-262)。例如：抗精神病 藥：克赛平(clozapine)、氯丙畊(chlorpromazine)、氟派啶醇 (haloperidol)與歐賽平（olanzapine)不但對多種血清素受體 具有親和性，而且對其他類受體亦有親和性。類似之表現 亦出現在抗抑鬱劑中，包括丙米畊(imiPramine)、去甲替林 (nortriptaline)、氟西；?丁(fluoxetine)與舍曲林(sertraline)。同 樣地，抗偏頭痛劑舒馬曲坦(sumatriptan)對數種血清素受體 具有高親和性。雖然缺乏選擇性仍經常產生有利之醫療結 果’但亦會引起不期望且會限制劑量之副作用（Stahl，s.M. 基本心理藥學(Essential Psychopharmacology)，第 2 版，英 國劍橋大學出版社(Cambridge University Press，Cambridge， U.K., 2000)。因此’抑制血清素與去曱基腎上腺素之吸收 及阻斷5-HT2受體即負責三環類抗抑鬱劑之療效。反之，籲 其阻斷組織胺Η!、蕈毒鹼與α-腎上腺素激導性受體卻會分 別造成鎮靜、視線模糊與直立性低血壓。同樣地，非典型 抗精神病藥，包括歐赛平(〇lanzapine)與克賽平(cl〇zapine)， 在5-HT2、D2、與5-HT7受體上則具有正面之醫療效果。反 之，卻因其在多巴胺激導性、血清素激導性與腎上腺素激 導性受體上之親和性導致其容易發生副作用。 因此選擇性較高之配位體即有潛力減輕麻煩之藥理性 質，並提供新穎之療法。更重要的是，取得具有已知受體 選擇性之化合物之能力即有希望針對目標之多種醫療機 轉’並改善單一藥物之臨床效應。 【發明内容】 本發明之特色在於式⑴、（π)與(ΙΠ)化合物： [1345565
其中 m 為Ο、1或2 . 10 η 為1、2或3 . P為1 2或3 ’但其限制條件為當m為1時，p不為1 ; m+n小於或等於4 . m+p小於或等於4 ; q 為〇或1 ; 15 ' 為〇、1、2、3、4或5; R 為-Cm燒基、烯丙基、炔丙基或苯曱基，其各可視需 要經_Cl·3烷基、-OH或鹵基取代；
Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群中： a) 苯基’可視需要經Rr單、二-或三-取代，或於相 鄰碳上經-OCm伸烷基〇-、-(CH2)2-3NH-、 、-(CHJwNCCw 烷基）-或 -(CHJulsKCw 烷基)(CH2)-二取代；
Rr係選自下列各物組成之群中：-〇H、-Cw烷 基、-OCk烷基、C2-6烯基、-〇C3-6烯基、 -c2_6 快基、-〇c3_6 炔基、_CN、-N02、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：H或
Cu 烧基）、-(C=〇)N(Ry)Rz、-(N-R^CORt、 -(N-RbSC^Cu烷基(其中Rt為H或^ 6烷 基）、-(0=0)(^.6 烷基、_(S=(0)n)_Ci 6 烷基(其 中 n 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Ry)Rz、-SCF3、 鹵基 ' -cf3、-〇cf3、-cooh 與-cooq 6烷 基； 苯基或咐•啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份 基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部份基團中 一個碳原子被>〇、>S、>NH或>N(C i_4烷基）置換， 且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被 -N=置換，該稠合之環可視需要經^單…二-或三 -取代； 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠合形
成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個碳 原子被_N=置換，該稠合之環可視需要經Rr單-、 二·或三-取代； 萘基，其可視需要經Rr單-、二-或三-取代； 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中-個碳 原子為附接點，一個碳原子被>0、、>NH或 〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳原子可視需要 被-N=置換’可視需要經Rr單或二取代，且可視 需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吨啶并稠 41345565 f) 5 ^要經相合之部份基圏可視 ~或二取代；及 =個環原子之單環系芳香 Γ為附接點，—或兩個碳原子被♦二，^ 原子上苯可視需要於兩個相鄰碳 咬咬并稍或財开稠合’其中笨并稍合或 •开稠口之。卩份基團可視需要經Rr單_或二取 代； 10 15 g)苯基或対基，其係經一個選自下列各物組成之 群中之取代基取代：苯基、π比咬基、硫苯基、4 唑基與四唑基，其中所得經取代之部份基團可視 需要再經1^單…二·或三取代； ALK為分支或未分支Ci 8伸烷基、c2 8伸烯基、伸炔基 或Gw環伸烯基’其可視需要經分別獨立選自下列各 物組成之群中之取代基單_、二或三取代：_〇H、_〇Ci 6
20 烧基、-〇C3_6 環烷基、_CN、_N〇2、_N(Ra)Rb(其中 pa 與Rb分別獨立選自：η、Cl_6烷基或C2_6烯基）、 _(C=〇)N(Ra)Rb、·(N-mcoRC、_(N-RC)s〇2Cl 6 烷基(其 中 RC 為 Η 或 CU6烷基)、_(C=0)Cl.6烷基、-(S^OWCm 燒基(其中 d 係選自 〇、1 或 2)、_S〇2N(Ra)Rb、-SCF3、 齒基、-CF3、-〇CF3、-COOH 與-COOCw 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、芳基 或雜芳基環： 1)笨基’其可視需要經Rq單-、二-或三-取代’或於
相鄰碳上經-OCw伸烷基〇_、_(CH2)2_3NH-、 -(CHDuNi^Ciy-、烷基）-或 -(CHduNiC^ 院基)(CH2)-二取代；
Rq係選自下列各物組成之群中：-OH、-Q_6烷 基、-OCk烷基、-C3_6環烷基、-〇c3-6環烷 基、苯基、-Ο苯基、苯甲基、-〇苯曱基、-CN、 -N〇2、-N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自： Η、Ck烧基或C2_6稀基，或Ra與Rb可與所 附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具 有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要 被>0、=N-、>NH或〉N(Q-4烷基)置換，其 中一個碳原子可視需要經-0H取代，及環中 可視需要具有1或2個不飽和鍵）、 -(C=0)N(Ra)Rb' -(N-Rc)CORc ' -(N-Rc)S02C1.6 炫*基(其中R為Η或Ci_6烧基或同一個取代 基中兩個Rc可與其所附接之醯胺共同形成 另一個脂系烴環，該環具有4至6個組員）、 -NKSC^Ck 院基）2、#=0)(^.6 烧基、 -(SKOW-Cu燒基(其中d係選自〇、1或2)、 -S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CIV、·〇α?3、 -COOH 與-COOCw 烷基； 苯基或《•比啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴部份 基團稠合形成稠合5員芳香環，該部份基團中一 個碳原子被>〇、〉s、>NH或冰⑹^烷基）置換， 1345565 且該部份基團中至多另一個碳原子可視需要被 ·Ν=置換，該稠合之環可視需要經Rq單·、二 三-取代； 一〜 iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基圈稠合 形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一或兩個 碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需要經…單 -、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單·、二·或三-取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一個碳 原子為附接點，一個碳原子被>〇、>s、戋 烷基）置換，至多另一個碳原子可視需^ 被-N=置換，可視需要經"單_或二取代，且可視 需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吡啶并稠 合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團可視 需要經Rq單-、二·或三取代； vi) 具有6個環原子之單環系芳香煙基，其中一個碳 原子為附接點，一或兩個碳原子被_N=置換，可視 需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰 碳原子上苯并稠合或口比咬并稠合，其中苯并祠合 或吡啶并稠合之部份基團可視需要經…單-或二 取代；及 = vii) 3·8員非芳香系碳環或雜環，該環具有G、）或2 個不相鄰之選自0、S、N=、>NH或〉娜中之 雜原子組員，具有心1或2個不飽和鍵，具有〇、 -11· 1345565 5 10 15 ‘洛·組員，橋連之碳組員，具有 ^視需要具有一個形成 需要於兩個相鄰碳原|\個取代基Rq，且可視 合，其中笨并稠合或㈣比咬并祠 〇、1、2或3個取代基Rq σ ° &基團具有 viiiM·?員非芳香系碳環或雜環 個不相鄰之選自〇、Q e H、有〇、1或2 雜原子組員，具有〇、VN=、>NH㈣Rq中之 …個員或，飽和鍵，具有°、 橋連之碳組員，該雜^ f需要具有一個形成 鄰之碳與氮原子稠合形成飽和 Hi =環或雜環，其可能在非環接點 t另具有〇或1個選自0 n〉NH或〉NRq 中之雜原子組S，具有G、1或2個不飽和鍵，具 有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環具有'〇 至5個取代基Rq ; 20
Rl為選自下列錢組成之群中：H、Ci7烧基、C27稀基、 C2-7炔基、C3_7環烷基、C3_7環烷基Cl_7烷基、c3_7環 埽基、C3_7環烯基C!·7院基與苯并稠合之c4 7環烧基， 其p各可視需要經Rp單-、二-或三取代； R 為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCu烷基、 -C3-6環烷基、-〇C3-6環烷基、-CN、-N〇2、苯基、 D比啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-N(RS)RU(其 中118與Ru分別獨立選自：Η或Cl_6烷基，或可 -12· 1345565 與所附接之氮共同形成另一個脂系烴環，該環具 有5至7個組員，其中一個碳原子可視需要被 〉〇、=Ν·、〉NH或〉N(Ci-4烧基）置換及環中可視 需要具有1或2個不飽和鍵）、-(C=〇)N(Rs)Ru、 -(N-Rv)CORv、-(N-ROSC^Cw 烷基(其中 π 為 η 或Ck烧基或同一個取代基中兩個Rv可與其所附 接之醯胺共同形成另一個脂系烴環，該環具有4 至 6 個組員）、-(0=0)0^-6烷基、烷 基(其中 η 係選自 0、1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、 鹵基、-CF3、-OCF3、-COOH 與-COOQ-6 烷基； 其中上述苯基、π比咬基、嗔吩基、吱β南基與吼洛 基取代基可視需要經分別獨立選自下列各物組成 之群中之取代基單_、二-或三取代：-OH、-Cw 烷基、-OCk 烷基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 1^與Rb分別獨立選自iH'Ck烷基或C2_6烯基）、 -(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-R^SC^Ck 炫 基(其中R為Η或Ci_6烧基）、-(C=0)Ci-6烧基、 -(S^C^dK^烷基(其中d係選自〇、1或2)、 -S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、-COOH 與-COOCw烷基； R2為選自下列各物組成之群中iH'Cp烷基、c2_7烯基、 C2-7炔基與c3力環烷基； 與其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶合物與醫藥 上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 •13· 1345565 同樣地’式(i)、（II)與(m)化合物與其醫藥上可接受之 鹽類、酯類與醯胺類之異構型均包括在本發明内，且本文 中所^及之其中一種異構型係指其中至少一種異構型。習 ，相關技藝之人士咸了解，根據本發明化合物可呈例如：· 早一異構型，而其他化合物則可能呈位置異構物之混合物。 本發明之特色亦在於含此等化合物之醫藥組合物，與 使用此等組合物於治療或預防血清素受體，特定言之5 與/或5_HT2受體亞型所媒介疾病上之方法。 σ 7鲁 【實施方式】 較佳者，m為1或2,及最佳者，爪為卜 較佳者，η為1或2。 較佳者，ρ為1或2。 較佳者，m+n為2或3。 較佳者’ m+p為2或3。 較佳者，q為1。 較佳者，r為0、1或2。 _ 較佳者，r為4。
較佳者，R3為甲基。 中： 與笨甲基。 選目下列各物組成之群 丁基、烯丙基、炔丙基 :較佳者，Ar(可視需要經取代)為選自下列各物組成之群 -14- 1345565 a)苯基、5-、6-、7·、8-苯并_i，4_二崎烷基、4_、5·、6_、 7-苯并-1，3-二噚茂基、4_、5·、6·、7_吲哚啉基、4_、 5- 、6-、7-異吲哚啉基、H3〆·四氫唼啉_4、5、6或 7-基、1，2,3,4-四氫異喳琳·4、5、6或7-基， 5 b) 4_、5_、6·或7·苯并噚唑基、4-、5-、6-或7-笨并硫苯 基、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、4-、5-、6-或7-吲哚 基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7·苯并 咪唑基、4-、5-、6-或7-吲唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶_5、 6、7或8·基、吡唑并[i，5-a]吡啶-4、5、6或7-基、1H-10 °比咯并[2,3-b]吡啶-4、5或6-基、1H-吡咯并[3,2-c]n比 啶-4、6或7-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4、5或7-基、 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5、6或7-基， c) 5-、6-、7-或8-異喳啉基、5-、6-、7-或8-喳啉基、5-、 6- 、7-或8-喳噚啉基、5-、6-、7-或8-喳唑啉基， 15 d) 萘基， e) 呋喃基、哼唑基、異碍唑基、1，2,3-啐二唑基、1,2,4-畤二唑基、1，2,5-吟二唑基、1，3,4-崎二唑基、硫苯基、 嗔嗤基、異嗔"坐基、D比嘻基、咪嗤基、η比嗤基、1，2,3· 三唑基、1,2,4-三唑基、3-吲噚畊基、2-苯并畤唑基、 20 2-或3-苯并硫苯基、2-或3-苯并吱喃基、2-或3-吲》朵 基、2-苯并喧α坐基、2-苯并ρ米唾基、3-弓卜坐基， f) °比咬基、°比咬基-N-氧化物、吼11井基、喷咬基、塔β井基、 1-、3-或4-異4琳基、2-、3-或4-嗜淋基、2·或3-40等 啉基、2-或 4-喳唑啉基、[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]萘 •15- 1345565 10 15 20 d、3-或 4-基、[2,5]、[2,6]、[27]、[28]蔡咬七、 3-、或4-基，與 聯笨基、4-四唑基苯基。 更佳者，ΑΓ(可視需要經取代)為選自下列各物組成 苯基、吼咬基、嗔吩-2-基與嗜吩_3_其。 明確之ΑΓ可選自下列各物組成之群;;：苯基、 基苯基、3·曱氧基苯基、4·曱氧基笨基、2_甲基苯基、^ 氯笨基、3_氣笨基、 :氯:基、2-氟本基、3-氟笨基、苯基、2-漠苯 =4苯Γί:2氟=基笨 j j本基氟甲氧基笨基、4_三1曱氧基苯基、3-氰基j、4·氰基苯基、3领基苯基、4•乙酿基苯基、认 ’I苯基、2,3_二氟苯基、以二氯苯基、2,4-二II笨H，4厂4 3,基苯基、心硝基苯基、氯、3食4·氯本基、苯并Π，3]二你4或5-基、3_ =本基、4撼苯基、4趟·2•甲基苯基、4減领 美土4 ί 基、4·二f基胺基苯基、4·胺甲酿基苯 i吩^ 苯基、蛛2·基、°夫喃·3·基、0^吩-2-基、 =甲基、5-氣餘2-基、5·甲基嗔吩·2_基、5·氣棒3· 土 =基隹吩-3_基、4，_氯聯笨基與_唾基苯基。 之群：： 可:見需要經取代)為選自下列各物組成 甲基、伸乙基、伸兩基、伸丁基、伸第三丁基、 異丙i、由乙基伸、2、乙基伸丙基、2_乙基伸丁基、伸 丙基、伸丁·3·烯基、伸異丁基、3.曱基伸丁基、伸_ g) 中 • 16 - 1345565 基與伸丙-2-炔基。 明域之ALK可選自下列各物組成之群中：亞甲基、三 氟甲基亞甲基、甲氧基羰基甲基、甲基胺甲醯基甲基、伸 乙基、伸丙基' 3·甲氧基縣伸丙基、續基伸丙基、伸丁 基、伸第三丁基、4-羥基伸丁基、4_甲氧基羰基伸丁基、冬 V申ί基、5_經基伸戍基' L乙基伸丙基、2-乙 基伸丙基、2·乙基伸丁基、伸異丙基、伸丁_ 丁基、3-甲基伸丁基、伸丙_2_炔基、2· 土 2-氰基伸乙基。 甲基胺基伸乙基與 10 特疋s之，CYC(其可視需要經取代 列各物組成之群中： 馬虱，或為選自下 〇 苯基、5-、6_、7_、8_^-Mc 7-苯并-U·二科基、4_、5_、6” =、4-、5_、6_、 15 5其、、卜、7_異啊琳基、u，3,4•四基、4-、 土、l2,3,4·四氫異喳啉-4、5、6或7、敦，，6或7· 11} 1一5…6-或7_笨并°号唑基、4_、i、6% ，、U-、或7-苯并㈣基、4^或7一苯并硫苯 土、4-、5-、6-或7-笨并射基、4 6或引嗓 20 咪唑基、4-、5_、卜或7 S— 6-或7-笨并 吡洛并[2,3帅比咬_4、5或6_基' 1H 6或7·基、1H-啶·4、6或7-基、1H_料并[2,3 落并[3,2-啦 ...心比嚷并[3,2帅岭5、6或7^，〜、5或7· u) 5 6-、7-或 8·異唼啉基、5·、6_、 次8-唼啉基、 -17- 1345565 6·、7-或8-嗜啐淋基、5-、6-、7-或8-唆咬淋基， iv)萘基， V) 呋喃基、嘮唑基、異崎唑基、1，2,3_呤二唑基、i,2,4_ 咩二唑基、1，2,5-啐二唑基、13，^^二唑基、硫苯基、 噻唑基、異噻唑基、吡咯基' 咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲呤畊基、2-苯并哼唑基、 2·或3-本并硫苯基、2-或3-笨并咬味基、2-或3-10弓丨咕 基、2-苯并嗟哇基、2-苯并咪峻基、3-吲嗤基， vi) 吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啩基、嘧啶基、嗒畊基、 1-、3-或4-異喳啉基、2-、3-或4-喳啉基、2-或3-喳 °号啉基、2-或 4-喳唑啉基、[i，5]、[i，6]、[1，7]或[1，8] 萘咬-2-、3-或 4-基、[2,5]、[2,6]、[2,7]、[2,8]萘啶-1-、 3-或4-基， vii) 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚 基、壤辛基、金剛烧基、η比洛琳基、π比洛咬基、批嗤 啉基、六氫吡啶基、高碳六氣吡啶基、吖啐基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、六氫吡畊基、嗎啉基、硫嗎啉 基、六氫吡啶酮基、茚滿基、二氫吲哚基、呤吲哚基、 二氫吡咯并吡啶基，及 V111)雙環[4.1.0]庚烷、八氫吲哚基、八氫異吲哚啉基、十氫 喳啉基、十氫異喳啉基、八氫吡咯并吡啶基與八氩吡 咯并吡咯啶基。 更佳者，CYC(其可視需要經取代）為選自下列各物組成 之群中·氫、苯基、吲哚基、苯并噻唑基、異喳啉基、喳 -18· 1345565 嗤琳基、萘-1或2-基、嗔吩-2-基、嗔吩·3基、咬喃_2基.、 咬喃-3-基、吼咬基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基、六氫喊-2、3或4-基、2，嘻琳_2、3、4或％ 基、3-料琳-2或3-基、2-対琳·3、4或5基、嗎啉_2、 3、5或6-基、硫嗎琳-2、3、5或6_基、六氫__2、3、5 或6-基"比略咬-2專戈3-基、高碳六氣吨咬基、金剛 八氫吲哚基。 ^ 最佳者’CYC(其可視需要經取代)為選自下列各物組成 之群中·1、苯基、吼咬基、環丁基、環戊基、環己基、 ίο 嗜吩-2-基、喧吩-3-基、四氫吼喃基、呋喃1基、呋喃_3_ 基與萘-1或2-基。 日月確之CYC可選自下列錢組成之群中：氫、苯基、 2- 曱氧基苯基、3_甲氧基苯基、4_f氧基苯基、2_甲基苯 15 3- 甲基苯基、4·曱基苯基、4_乙基苯基、域苯基、苯 基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4_敗苯基、2_填苯基、 3- 漠苯基、4-絲基、2·三氟甲基笨基、3_三氟甲基苯 4·三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4·三氟甲 2-氰基苯基、3-氰基苯基、4_氰基笨基、3·乙醯基^基:心 乙酿基苯基、3,4-二氟苯基' 3,4-二氯笨基、2,3_二氟苯基、 2,3-二氣苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6_二氣苯基、 2,6-二氣苯基、2,6_二甲基苯基、2,4,6-三氟笨基、2,4,6_三 氯笨基、3,4,5-二甲氧基苯基、環丁基、環己基、環戊夷、 4- 氟-3-甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4_曱基_3氟笨 基、3,4-二曱基苯基、4-甲氧基-3_氟苯基、4_甲氧甲基 -19- 20 1345565 苯基、3-胺基苯基、4-胺基苯基、4-甲酯基苯基、3-甲磺醯 基胺基-苯基、4-甲磺醯基胺基-苯基、3-二甲磺醯基胺基- 苯基、4-二曱磺醯基胺基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5- 氣噻吩-2-基、苯并[1，3]二呤茂_4或5-基、四氫《比喃-2、3 5 或4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羧基乙基-吱喃-2-基、萘 -1或2-基、3,4-雙苯甲基氧苯基、2-羥基苯基、3_羥基苯基、 4-經基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基與3,4-二羥基苯基。 較佳者’ R1為選自下列各物組成之群中：氫、Cl 3烧 10 基、c2_41基、c2_4炔基、C3 6環烷基、c3 6環烷基q 3烷 基、c5_6輯基、料稠合C5 6魏基，其各可視需要經 Rp単-、二·•或三取代。 15 更佳者’ R (其可視需要經RP取代）為選自下列各物級 成之群中：^、甲基、乙基、丙基與異丙基。 明確之R可選自下列各物組成之群中：氫、甲基、乙 與經基乙基。 ""甲醯基甲基、苯乙基、苯丙基 20 C R為氫、Cl-3燒基、c2-4烯基、C2-4快基i L3-6壤院基。 更佳者，R2為氫或甲基。 構性f解#,1 =文中有些化合物為對掌性及/或具有幾何; 學里構物，-與L異構物。本發明包括所有此等; 千異構物包括具有本發明化合物活性特徵之立體異構; ~ 20 - 之溶:::非ί:包括所有具有本發明化合物活性特徵 亦台;^^飾以供某些分析技術檢測之根縣發明化合物 f，如内。本發明化合物可以標記放射性元 恭串土 > Cu ’等等，供用顯影或放射性治 標記同位素4為標記同位素之化合物，如： Λ, 、 之化口物可用為檢測與/或顯影技術之探 展接知·正子放射斷層掃描攝影(ΡΕΤ)與單光子放射電腦斷 =描攝f彡(SPECT)。錢者，標記％或11(：之本發明化 ^可用為正子放射斷層掃描攝影(pET)分子探針，供探討 二素所媒介之疾病。此等化合物之另—項實例為標記同 15 立素之化合物’如：標記乱與/氣之化合物，可用於反應動 力學研究。 本文中說明之化合物可與適當官能化之放射活性試 劑，採用一般化學法反應，產生標記放射性之化合物。 20 醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類包括在合理之效 益/危險比例範圍内、在藥理上有效且適合與患者之組織接 觸，而沒有不當毒性、刺激性或過敏反應之叛酸鹽（例如： Ci-8烧基、C3·8環烧基、方基、Cm雜芳基或Cno非芳香 系雜環）、胺基加成鹽、酸加成鹽、酯類與醯胺類。具有驗 性官能基之式⑴化合物之代表性加成鹽類包括氫溴酸鹽、 鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、 •21 - 1345565 10 15 20 戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸 鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、 馬來酸鹽、富馬酸鹽、破珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲 磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽與月桂基磺酸鹽。具有酸 性g能基之式⑴化合物之代表性加成鹽類為彼等與此等化 合物形成之無毒性鹼鹽。此等鹽類可包括鹼金屬與鹼土金 屬陽離子如：鈉、鉀、鈣與鎂，及無毒性之銨、四級銨、 與胺陽離子如：四甲基銨、甲基胺、三曱基胺與乙胺。參 見例如：S.M. Berge等人，"醫藥用鹽類（pharmaceutical Salts)" J.Pharm.Sci.，1977, 66:1-19 ，其揭示内容已以引用 之方式完全併入本文中。 本發明代表性醫藥上可接受之醯胺包括彼等衍生自 氨、一級Cw烷基胺與二級二(Ci 6烷基)胺者。二級胺包括 含有至少一個氮原子與可視需要選用之丨至2個其他雜原 子之5-或6-員雜環或雜芳香環部份基團。較佳醯胺係衍生 物自氨、Q·3烷基一級胺與二(Ci 2烷基)胺。本發明 醫藥上可接受U旨包括Cl_戍基、雜基、苯基與笨基 (Cl-6)烧基酯。較佳酯包括甲酯。 較佳之稠合D比咯化合物係選自下列各物組成之群中： 實例 2 化學名稱 一 ~ " _______________ 1 -笨甲基-3-(4-硝基-笨基)-4,5，6,7_四氫_丨H_吡咯并[3,2-c] 口比咬； ~ ' —----------— ____氣 圣基)-4,5,6,7-四^^^吼咯 •22· 1345565 并[3,2-c]e比咬； 3 4-(1·苯曱基-4,5,6,7-四氫·ΐΗ-〇比洛并[3,2-c]0比咬-3-基)-苯紛； 4 1-苯曱基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5,6,7_四氫·旧-吡咯并[3,2-c]吡啶； 5 1-苯曱基-3-(5-氯-嗔吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-111-0比咯 并[3,2-c]nit咬； 6 1-苯甲基-3-噻吩-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并 [3,2-c]n比咬； 7 1·(3_氣-苯甲基）_3_苯基·4,5,6,7-四氫-lH-nt咯并 [3,2_c]a比咬； 8 1-苯曱基-3-(3-氟-苯基）_4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并 [3,2-c]0比咬； 9 3-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯甲基）_4,5,6,7_ 四氫·1η·〇λ ρ各并[3,2-(ϊ]βΛ 啶； 10 1-(3-氣-苯曱基)-3-(4-氣-笨基)^心-四氫-出“比 嘻并[3,2-c]°比咬； 11 1-(2-氯-苯甲基）_3·苯基-斗义日义四氫-出^比咯并 [3,2-c]0 比咬； 12 1-(4-氯-苯曱基)-3-(4-氯-苯基）_4,5,6,7_ 四氫 哈并[3,2-c]c比啶； 13 1-苯甲基-3-(2,4-二氣-苯基)_45,6,7_四氫 [3,2-c]吡啶； 14 ----- 羞1土i基-4,5,6,7-四氫-ΙηΓ^Γ
-23- 并[3,2-c]〇 比咬； η 15 1-(2-氯曱基)_3·(4·氯-苯基)·4,5,6,7-四 洛并[3,2-c]°比咬； 16 l-(2,4-二氯·苯甲基)-3·苯基 [3,2-c] 口比咬； 17 1-苯甲基-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-11^^ [3,2-c] 口比咬； 18 1-苯甲基-3·對甲苯基-4,5,6,7_四氫· [3,2-c]° 比啶； 19 苯曱基-3-(3,4-二氣-苯基)_4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并 [3,2-c]n 比啶； 20 3-本并[1，3]二畤茂·5-基-1·苯甲基4,5,6,7-四氫_^1_ 吡咯并[3,2-c]吡啶； 21 1-苯甲基-3-(4-氟-苯基）-4,5,6,7-四氫-lH-nbir各并 [3,2-c]b 比咬； 22 1-丁基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-1H-*»比略并[3,2_c] °比啶； 23 1-苯曱基-3-(4-溴·苯基）-4,5,6,7-四氫-11^-〇比嘻并 [3,2-c] 口比咬； 24 1-苯曱基-3-(4-三氟曱基-苯基)_4,5,6,7-四氫 咯并[3,2-c]吡啶； 25 1-苯曱基-3-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氫-1H-。比洛并 [3,2-c]n 比唆； 26 1-苯曱基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氳-<»比略共ο 3-d]〇丫 •24_ 1345565 呼； 27 1笨甲基-3-(5-甲基-喧吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-ΐΗ-«»比 洛并[3,2-c>比咬； 28 卜苯甲基-3-(4-氣-苯基）_i，4,5,6,7,8-六氫-吨咯并 [2,3-d]〇Y 〇f.； ----- 29 1_苯曱基_3-(5_氯-噻吩-2-基)-1，4,5,6,7,8-六氫-吼咯 并丫呼； 30 H4·氣-笨曱基）·3_苯基·4 5,6,7_四氫_m•吡咯并 [3,2-c]n 比咬； 31 卜苯曱基-3-苯基-4,5,6,7-四氫·1Η_«比咯并[3,2-c]吡 啶； 32 1-本甲基-3·(3-氣-苯基）-i，4,5,6,7,8-六氫-β比嘻并 [2,3-d]吖呼； 33 1-笨甲基-3-(3-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-1H- °比洛并 [3,2-c]吡啶； 34 1-苯甲基-3-(4-曱氧基-苯基)_4,5,6,7_四氫-1H-吡咯 并[3,2-c] 口比咬； 35 1-苯甲基_3-(4-氯-苯基)-5-乙基-4,5,6,7-四氫·1Η-口比 咯并[3,2-cl吡啶； 36 1·苯曱基-3-(4-氯-苯基)_5_異丙基-Ο,7·四氫 吡咯并[3,2-c]吡啶； 37 3-[1-苯曱基-3-(4-氣-苯基）-14,6,7-四氫吼略并 [3,2-c]n 比咬-5-基]-丙-1-醇； 38 1·苯曱基-3-(4-氣-苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-1札咐1 -25- 1345565 咯并[3,2-c]吡啶； 39 1-本甲基-3-(3-乳-本基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫·ιη·〇比 咯并[3,2-c]祉啶； 40 1 -苯甲基-3-(3-氣-4-氟·苯基)-5-曱基·4,5,6,7四氫 ____ -1Η-°比洛并[3,2-c]d比咬； 41 1,5-一 苯曱基-3-本基-4,5,6,7-四氫-1Η-πϋ嘻并[3 2-c] 吡啶；與 42 1-苯甲基-5-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1^咐(嘻并 [3,2-c]d 比唆。 較佳之稠合之1-經取代D&n坐化合物係選自下列各物組 成之群中： 實例 化學名稱 ~~ 43 1-苯曱基-3-(4-三氟甲基-苯基）_ι，4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 44 1-苯甲基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-二氮雜-奠； 45 卜苯甲基-3-(2-氟-笨基)-1，4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 46 1-苯曱基-3·(3-氟-笨基)_1，4,5,6,7,8_六氫-1,2,6-三氮 雜-葜； 47 1-苯曱基·3-(4·氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 48 >苯甲基-3-(2,3-二氟-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- -26- 1345565 三氮雜-I ; 49 1-苯甲基-3-(3,4-二氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 50 1-[4-(1-苯甲基-l，4,5,6,7,8·六氫-l，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基]-乙鲷； 51 1-苯曱基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫 -l，2,6d^j; 52 1-苯曱基-3-(3-氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 53 ------— 3-(1-苯甲基_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰； 54 ---- 4-(1-苯甲基_1,4,5,6,7,8_六氫4,2,6-三氮雜_奠_3_基)_ 笨基氰； 55 ----- M4-氯-苯曱基)-3-苯基4,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 复奠； 56 — ^(4-氯-笨曱基）-3-(4-氣-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 二三氮雜-奠； 57 ^苯甲基-3-苯基-6-丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； ------- 58 1-笨甲基異丙基·3_苯基·1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三 氮雜-奠； ---- 八 59 ----- 工-苯甲基-3-(4-氣-苯基)4,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 參莫； 氯-笨基)-h4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮
-27- 雜-莫； 61 3-(4-氯-苯基)小甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 63 3_(4-氯-苯基)-1-乙基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜_ 奠； 65 3-(4·氯-苯基)-1_ 丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 67 1-丁基-3-(4·氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 69 3-(4_氯-苯基）-1-(2-環，己基-乙基）-l，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-莫； 71 3-(4-氯-苯基)-1-苯乙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 73 3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基_苯曱基)4,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 74 3-(4-氯-苯基）-1-(3-甲基-苯甲基）4,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奠， 75 3-(4-氯-苯基）-1-(4-氟-苯曱基）义^入^六氫 •1，2,6-二氮^雜-奠， 76 3-(4-氯-苯基）-1-(3·氟·笨甲基^认从入卜六氫 -1，2,6-三氣雜-奠； 77 3-(4-氯苯基）-1-(4-曱基·笨曱基M，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 78 上士氯-苯基)小(3,4-^^基)-1，4,5,6,7,8-六氫 • 28- ' -1，2,6-三氮雜-莫； 79 3-(4-氯-笨基）-i_(3_琐基·苯曱基^心^芥六氫 -1，2,6-三氮雜-蔥； 80 3-(4-氣·苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苯甲基)-14,5,6,7,8_六 氫-1,2,6-三氮雜·奠； 81 3-(4-氯-苯基）-ΐ_(3,4-二甲基·苯甲基 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 85 5-[3-(4-氯-苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1- 基]-戊酸甲酯； 86 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1· 基]-戊酸； 87 5_[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1- 基]-戍醇； 88 4-[3·(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1- 基]-丁酸曱酯； 91 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1- 基]-丁酸； 93 4-[3-(4•氣-苯基)-5,6,7,8-四氫·4Η-1，2,6-三氮雜-奠-1- 基]-丁-1·醇； 96 3-(4-氯_苯基)-1-(3-氟-4-曱氧基_苯曱基)4,4,56,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 98 3-(4-氯-苯基）-1-(4-硝基-苯曱基78_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 99 4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氡雜-奠-1_基曱 ------- 基)-苯基胺； 100 Ν·[4-(3-笨基-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-莫-1-基 曱基)-苯基1-曱磺醯胺； 101 N，N-[4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫·4Η-1，2,6-三氮雜-奠-1 · 基曱基)-苯基]-二曱續醯胺； 102 1-苯曱基-3-對甲苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜· 奠； 103 3-(4-氯-苯基）小噻吩_2_基甲基·1,4,5,6,7,8_六氩 -1，2,6-三氮雜-奠； 104 1-苯曱基-3-噻吩-2-基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 105 3-(4-氣-苯基甲氧基·苯曱基 -1，2,6-三氮雜-奠； 106 3-(4-氯·苯基）+(2-氟_苯甲基六氫 -1，2,6-三氮雜-簍； 107 3_(4·氣-苯基)4-(2-曱基-苯曱基)-1,4,5,6,7,8-六氫 •1，2,6-三1雜-奠； 108 3·(4-氯-苯基)二氟-苯曱基)-14,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 109 3-(4-氯-苯基甲氧基·苯曱基)_丨，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-簍； 110 1-(2-氯-苯甲基）·3_(4_氯-苯基）-my，六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 111 [1-丁-3-烯基-3-(4-氯-苯基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-二 氮雜·莫； 112 1-(2-漠-苯曱基）-3-(4-氯-苯基）-l，4,5,6,7,8-六氫 _1，2,6-三氮雜·寞； 113 1-(4-漠-笨曱基）_3_(4_氯-笨基6 六氫 -1，2,6-三氮雜-箅； 114 3·(4_ 氣-苯基）-1-(2-乙基-丁基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-算； 115 3·(4_ 氯-苯基)-1-(5-氯-噻吩-2-基曱基)-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6·三氮雜·箄； 116 1-(3-漠-笨甲基）_3_(4·氯_苯基）_14,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜_| ; 117 3-(4_氣-苯基)-1環己基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_ 三氮雜-奠； 118 3-(4-氣-苯基異丁基^^，心六氯^^-三氮 雜-奠； 119 1_苯并[1，3]二°号茂_5·基曱基-3-(4-氣-苯基)-1，4,5, 6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-贫. 120 3-(4-氣-苯基)小(四氫n比喃-4基甲基)14,5,6,7,8_六 氫-1，2,6-三氮雜-蔞； 121 3-(4-氣-苯基)-1-(2,6_二氟一苯曱基…二⑽一六氫 -1,2,6-二氮雜-奠； ~— 123 3-(4_氣-琴基)-1 -(4_甲氧基·苯曱基Η，4,5,6,7,8·六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 124 3L 苯丁基 M，4,5,6,7,8-六氫 1345565 -U，6-三氮雜-莫； 125 3-(4-氣-苯基)-1-(2-三氟曱基·苯甲基 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 128 3-(4-氣-苯基）-1-(4-曱氧基-2-甲基-苯甲基)-1，4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 134 3-(4-氯-苯基)-1-丙-2-炔基_1，4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三 氮雜-奠； 135 3-(4-氯-苯基）-l-五氟苯基甲基7 六氬 -1，2,6-三氮雜-奠； 137 3-(4-氣-苯基）-l-(2,4,6-三氟-苯甲基分丨/一九了义六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 138 2-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫_4只-1，2,6-三氮雜-奠-1_ 基曱基]-苯基氰； 142 3-(4-氯-苯基)-1-萘-2-基甲基 4,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 二氮雜·奠； 144 5-[3-(4-氣-笨基)-5,6,7,8-四氫_4H-l，2,6-三氮雜-奠-l_ 基曱基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 145 3-(4-氯-苯基)-1_ 萘 _1_基曱基 _14,5,6,7,8_六氫_1，26_ 三氮雜-奠； 147 [3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1- 基]-乙酸曱酯； 148 2-[3·(4-氣-苯基)·5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三氮雜奠·1- 基]-Ν-甲基-乙酿胺； 150 3_(_4_氯-苯基）-ι-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基 ·32· 1345565 基)-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠； 152 3-(4-氯-苯基)·ι_(2,6-二甲基-苯甲基)-l，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-莫； 154 1-(3,4·雙-苯曱基氧-苯甲基）-3-(4-氯-苯 基)_1，4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-三氮雜-莫； 156 3-[3-(4-氣-本基)-5,6,7,8-四氣-4H-1，2,6-三氮雜-奧-1-基曱基]-苯酚； 157 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯酚； 158 4-[3-(4_氯·苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三氮雜·葜-1-基曱基]-3-甲基-苯酚； 159 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-葜-1-基曱基]-苯-1,2-二醇； 160 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,6-三氮雜-莫-l-基曱基]-2-氟-苯紛； 162 2-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三 1雜-奠-1-基甲基]-苯酚； 165 1-苯曱基-3_(4-氯-苯基）_6_甲基·ΐ，4,5,6,7,8·六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 166 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-6-乙基-l，4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 167 3-(4-氯-苯基)·6-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-】，^^?”· 六氫-1，2,6-三氮雜-蔞； 168 1- 丁基-3-(4-氯-笨基）_6_(3,4_二甲氧基-苯甲 •33- ---- 基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2、6·=氦雜-莖； 169 1-苯曱基-3-(4-氣-苯基）_6·(3,4·二曱氧基-笨甲 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-=氮雜_奠； 170 [1-苯甲基-3-(4-氣-苯基)_4,5,7,8-四氫-1Η-1，2,6-三氮 雜-1-6-基]-乙酸曱酯； 171 2-[1-苯甲基-3-(4-氯·苯基)_4,5,7,8-四氫-1Η-1，2,6-三 氮雜-奧-6-基]-乙醇； 172 3-(4-氯-苯基)-卜苯基·l，4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜- 奠； 173 3-(4-氯-苯基）-1-(2-曱基-苯甲基>4,5,6,7,8,9-六氳 -1H-1，2,6-三氮雜-環戊并環辛浠； 174 3-(4-氯-苯基）-1-(2-甲基-苯甲基)_4,5,6,7,8,9-六氳 -1Η-1，2,7-三氮雜-環戊并環辛烯； 175 3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苯曱基)_4,5,6,7-四氫-1H-口比 口坐并[3,4-c]°比咬； 230 {4-[3-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三 1 雜-奠 -1-基甲基]-苯基}-曱基-胺； 237 3-(4-氣-苯基)-1-環丁基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 239 3-(4-氯-苯基)-1-環己基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-Ϊ ; 254 3-(4-氯-苯基)小環庚基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 255 3-(4-氯-苯基)-1-環辛基 1-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 1345565 雜-莫； 273 卜苯甲基-3-(4-氯-苯基)-14,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠檸檬酸鹽； 316 M4-氯-苯基）小处啶_4_基曱基^,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-奠； 317 3-(4-氯-苯基）-i_n比啶_2_基甲基-：ι，4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-莫； 319 3-(4-氣-苯基）+ η比啶_3_基甲基+4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-簏； 320 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮雜-奠-1-基曱基]-苯甲酸曱醋； 321 3-(4·氯-苯基(四氫吡喃-4-基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 322 3-(4-氣·苯基）-1-(4-甲基·環己基）4,4,5,6,7,8-六氳 -1,2,6-三氮雜-奠； 323 {2-[3-(4-氯-笨基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠 -1-基]-乙基}••二甲基-胺； 324 3-(4-氯-苯基)-1-(1-氧_〇 比啶 _2_基曱基)4,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 325 2-[1-苯曱基-3-(4-氣·苯基)-4,5,7,8-四氫-111-1，2,6_三 氮雜-奠-6-基]-乙酿胺； 326 3-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫·4Η·1，2,6-三氮雜-奠小 基]-丙腈； 332 Η4-氯-苯甲基）-3-(4-氣-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 •35- -1，2,5-三氮雜-奠； 333 3·(4-氣-苯基）-1-(4-曱基-苯甲基^儿；^，7 8_六氫 -1，2,5·三氮雜-莫； 334 3·(4-氣-苯基)-1-(3,4-二氟-苯曱基)445678-六氫 -1，2,5-三氮雜-莫； 335 3-(4-氣-苯基）-1-(3-曱基-苯甲基7,8_六氳 -1，2,5-三氮雜-奠； 336 3·(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苯甲基)_l54,5,6,7,8-六 氫-1，2,5-三氮雜-奠；與 337 3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基)_1，4,5,6,7,8-六 虱-1，2,5-三氮雜-奠。 較佳之稠合之2-經取代之吡唑化合物係選自下列各物 組成之群中： 實例 化學名稱 62 3-(4-氯-苯基)_2_ 曱基 _2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 64 3-(4-氯-苯基)_2_ 乙基-2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 66 3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 68 2-丁基-3-(4-氯-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； 1345565 70 3-(4-氯-苯基）-2-(2-環己基-乙基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 72 3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 82 5-[3-(4-氯·苯基)-5,6,7,8-四氮-4H-1，2,6-三氛雜·奥-2-基]-戊酸曱酯； 83 5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氮-4Η·1，2,6·三氮雜-奠-2-基]-戊酸； 84 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4Η·1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-戍-1-醇； 89 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四鼠-4Η_1，2,6-三氛雜-奠-2. 基]-丁酸甲酯； 90 4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氮-411-1，2,6-三氣雜-奠-2-基]-丁酸；. 92 4·[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四風·4Η·1，2,6·三氣雜-奠-2-基]-丁-1*"醇， 94 3-(4-氣·苯基)-2-(3,4-二氟-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 95 3-(4-氯-苯基）-2-(4-甲基-苯曱基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奠， 97 3-(4-氣-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-笨甲基)_2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 122 3-(4-氯-苯基)-2-環己基甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6_ 三氮雜-奠； -37- 1345565 126 3-(4-氯-笨基）-2-(2-曱基-苯甲基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 127 2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫； 129 3-(4-氯-苯基)_2·(2,4-二氟-苯曱基)-2456,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 130 5-[3-(4-氣苯基)_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2- 基曱基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 131 3-(4-氯-苯基)-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 132 3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-笨甲基)_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三1雜-蔞； 133 2_苯甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-=氮雜-蔥； 136 3·(4-氯-苯基）-2-噻吩-2-基曱基_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 139 3-(4-氯·苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基曱基)-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 140 3-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二氟-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 141 3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟曱基-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6_三氮雜-奠； 143 3-(4-氯-苯基）-2-(2-乙基-丁基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 146 2-苯并[1，3]二呤茂-5_基甲基_3_(4_氣-笨 -38· 基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-:=:氡1雜_苣； 149 3-(4-氣-苯基）_2·五氟笨基甲基_2 4,5,6,7,8•六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 151 3-(4-氣-苯基)-2-萘-1-基甲基 _2,4,5,6,7,8 六氮- 三氮雜-奠； 153 3-(4·氣-苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基·苯甲基)_2,4,5,6, 7,8-六風-1，2,6-三氮雜-莫； 155 2-(3,4-雙-苯曱基氧_苯甲基)_3_(4_氯苯基)2 4,5 6, 7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 161 4-[3-(4-氯-苯基)·5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基曱基]-2-氟-苯紛； 163 ---- 4-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2- 基甲基]-3 -甲基-苯盼； 164 ------- 2-[3·(4-氯-苯基)_5,6,7,8_ 四氫 _4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基甲基]-苯酚； 176 2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-=氮雜-奠； 177 一2-環己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-蔞； 178 3-(4-氯-本基）-2-環己基_2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 雜-奠； 179 ---- 2-環己基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 180 2-環戊基-3-苯基-2,4,5,6.7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 181 一----- 3-(4-氯-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 雜-奠； 1345565 182 2-環戍基-3·(4·氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-寞； 183 2-(1-乙基-丙基）·3·(3·氟-苯基）2,4 5,6 7,8_六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 184 2-(1_乙基-丙基）-Μ4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-墓； 185 2-(1-乙基-丙基噻吩·3_基_2,4,5,6,7 8_六氫_1，2,6- 三氮雜-莫； 186 2-(1-乙基-丙基)·3·苯基_2 4,5,6,7,8_六氫_12,6_三氮 雜-奠； 187 3-(4-氯-苯基）_2-(2,2,2-三氟-乙基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-葜； 188 2-(2,2,2-三氟-乙基三氟甲基-苯基>2,4,5,6, 7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 189 2-異丙基-3-苯基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠； 190 3-(4·氟-笨基)-2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 191 2-(1-乙基-丙基)_3-喧吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 192 2-環戊基-3·噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 193 2-乙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 194 2-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 _1，2,6_ 三氮雜- 奠.； •40- 1345565 195 -,_ __-^ 2_乙基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,8-三氮雜- AJ__________^ 196 2-(3-氯·苯基)·3·苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜- _—___一 197 2-(3-氟苯基)-3•苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 _ AJ___ 198 2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奚， __ 199 2_苯基_3_噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 莫ί 一 200 3-(4-氟·苯基)-2-苯基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜- 奠， __- 201 3-(4氯-苯基)-2-苯基 _2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 一 202 _ ___________' 3-(3-氣-苯基)—2-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； ---- 203 2-苯基-3-對甲苯基_2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； 一_一 204 2,3-一苯基_4,5,6,7-四盡,_2H-D比崎并比0定； 205 3-苯基-2-(3-三氟曱基-苯基)·2,4,5,6,7,8-六氫-U，6-三氮雜-奠； 206 3-(4-甲氧基-笨基)_2_苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6_三 氣雜-奠； 207 2-(4-氣-笨基)-3-笨基 _2·4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- -41 - 1345565 莫； 208 6-曱基-2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 209 2-異丙基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 210 3-(4-乙基-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 211 3-(4-氣-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 212 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠-3-基)- 苯基氰； 213 2-異丙基-3-(4-三氟曱基·苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 214 2-乙基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 215 2-第三丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8_六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 216 2·第三丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 217 2-環戍基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 218 2-環戊基-3-(4-三氟曱基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 219 3-(3-氣-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-三氮 -42· __ 雜-奠； 220 2-環戍基·3-(4-曱氧基-苯基 三氮雜-奠； 221 2·(3,3·二甲基-環戊基）-3-笨基-2,4,5,6,7,8-六氫 ·1，2,6-三氮雜-萆； 222 2_(3,3-二甲基-環戊基)-3-(4-氟-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-蔥； 223 ---— 3-(4-氯-苯基)·2-(3,3_二甲基 _環戊基)2,4,5,6,7,8_六 風-1，2,6-三氮雜-奠； 224 2-環己基-3-(4-氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 225 2·環己基-3-(3,4-二氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 226 2-環己基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫； 227 — 2-環己基-3-(4-甲氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 228 4-(2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6三氮雜莫-3-基)-苯基氰； 229 3-(3-氣-苯基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 231 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-«比唑并 [4,3-c]n 比咬； 232 2-環戊基-3-呋喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 233 2-環戊基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 234 2·第三丁基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 235 2-第三丁基-3-呋喃-3-基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 236 2-環戊基-3-(3,4-二氟-苯基）_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 238 3-(4-氯-苯基)-2·環丁基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 240 2-第三丁基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜奠； 241 3-(3-氯-4-氟苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氳-l，2,6-三氮雜-蔞； 242 2-異丙基-3-(4-甲氧基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 243 2-異丙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 244 2-異丙基-3-(4-異丙基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6· 三氮雜-奠； 245 3-(4-第三丁基-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳 -1，2,6-三氮雜-奠； 246 2-異丙基-3-間甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 莫； 247 2-異丙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜-葜； 248 3 (3’4-—氣·本基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六風-1，2,6· 三氮雜-奠； 249 2-苯曱基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 250 2-異丙基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜 -莫； 251 3-(2-氯-苯基)-2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 252 1-[4-(2·異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠·3-基)-苯基l-乙酮； 253 2-異丙基-3-(4-硝基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 256 2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮 雜-奠； 257 2-乙基-3-(4-乙基-笨基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫； 258 4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠-3-基)-苯 基氰； 259 3-(4-氟-苯基）·2-異丙基-6-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 260 3-(4-氟-苯基)-2,6-二異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 1345565 三氤雜-奠； 261 2-乙基-3-(4-異丙基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三 氮雜-奠； 262 2-乙基-3-(4-甲氧基-笨基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 263 2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-莫； 264 2-乙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； 265 3-(2-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 266 2-乙基-3-(2-氣-本基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-輿， 267 3-(2,4-二氣-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6- 三氮雜-奠； 268 [4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-三氮雜-奠-3-基）_ 苯基]-二甲基-胺； 269 6-苯甲基-3-(4-氟-苯基）_2_異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 270 3_(4•氟-苯基)-2_異丙基-6-(3-苯基-丙基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-蔥； 271 272 3-(4-氟-苯基）_2_異丙基_6_苯乙基_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜_奠；盘 3-(4-氟-苯基)_2_異丙基·4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-=氮 -46- 1345565 雜-奠-6-幾酸第三丁酯。 274 3-(4’-氯-聯苯 _心基)·2_(2,2,2_三氟_ 乙基)_2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 275 3_(4’·氣-聯苯·4·基)-2-環戊基 _2,4,5,6,7,8-六氫·1，2,6-三氮雜-奠； 276 2_ 環丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-=氮雜-奠； 277 2-環丁基-3·(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 278 2-環丁基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 279 2-環丁基·3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 280 4-(2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫l，2,6三氮雜-奠3-基)-苯基氰； 281 2-環丙基-3-笨基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠； 282 2-環丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫； 283 2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-3·甲基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 284 2-環丙基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 285 2-環丙基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 286 4-(2-環丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠-3-基)- -47- 1345565 287 苯基氰； ~ ---—-------- 6-苯甲基_2·異丙基_3_笨基·4,5,67·四氫_2Η·吡唑并 [3,4-c]吡啶； 288 2-異丙基-3-苯基_4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡 啶； 289 6-苯曱基·2_異丙基_3_噻吩_3•基_4,5,6,7四氫·2H吡 唾并[3,4-c]*>比咬； 290 6-苯曱基_2-異丙基對甲苯基·4 5 6,7四氫_2H吡 0坐并[3,4-cp比咬； 291 6-苯甲基_3-(4-氟-苯基)_2-異丙基_4,5,6,7_四氫-2H-π比唑并[3,4-c]吡啶； 292 3-(4-氟-苯基）_2-異丙基_4,5,6,7_四氫-21^比唑并 [3,4-c]吡啶； 293 2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-211-吡唑并[3,4-〇] 0比咬； 294 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-5,5,7,7-四甲基-2,4,5,6,7,8- 六風-1，2,6-三氮雜-莫； 295 2-環戊基-5,5,7,7-四曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氣雜-奠； 296 2-異丙基-5,5,7,7-四曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -I，2,6-三氮雜-奠； 297 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-5,5,7,7-四甲基-2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 298 2-第二丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氣雜- -48- ^45565 一· ~~~-------- 奠； 299 ----- 2·4 二丁基_3·(4-氟-苯基)·2,4,5,6,7,8-Α&-1，2,6·^ _^遵-莫； 300 ~--- 第一丁基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 ; 301 --—--- 第一 丁基-3-(4-三氟甲基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 二三氮雜-莫； 302 ----- 環戊基-3-(4-氟-苯基）-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 二1，2,6-三氮雜-蔥; 303 4-(2-異丙基_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-蔞-3-基)-苯醯胺； 304 2-異丙基-3·[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-2,4,5,6,7,8-六 氣-1，2,6-三氮雜·奠； 305 6-苯曱基-3-(4-氟-苯基）異丙基各甲基-2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 306 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-8-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-奠； 307 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基·4-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 308 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）-7·甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-葜； 309 2-環戊基-3·(4-氟-苯基)-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三 1雜-奠； 310 2-環戊基-7-曱基-3·對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-
-49- 1345565 311 2·異丙基-7-曱基_3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-篥；
2·異丙基-5_曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 329 3-(4-氯-苯基)_2_ 環辛基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三 雜-奠； 330 3-(4-氣·苯基）-2-(4-甲基-環己基）_2,4,5,6,7,8-六氫 •1，2,6-三氮雜·藍; 331 2-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6-四氫》比咯并[3,4-c] 口比 唑；與 338 土(十氟-苯毛)-2-異丙基·5,7-二甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 313 314 315 327 328 3_[1 2 3·(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4Η·1,2,6-三氮雜 是丙腈； •(4•氣-苯基)-2-環庚基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； •50- 1 K4-氟-苯基）_2_異丙基_7_曱基_2,4,5,6,7,8_六氫 2 氮雜-奠； 3 -(4-氟-苯基)-2-異丙基-5-甲基-2,4,5,6,7,8_六氫 :1，2,6-三氬.雜-蓝; 2-異丙基-7-甲基-3-對曱笨基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； ~ — ' -------- 3_(4-氣-苯基）-2-吡啶·2·基甲基·ι，4,5,6,7,8-六氫 二1，2,6·三氣雜·蓝;
本發日月g 各物組成之观Γ項具體實施例中，較佳化合物係選自下列 群中
笨甲基-3·(4-氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮H ;
75 76 103 3 (4·氯-苯基）小(3-曱基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫 雜-奠； _(4·氣-笨基）-1-(4-敗-苯曱基）-1,4,5,6,7,8-六氫 二雜-莫； $·(4-氯-苯基）小(3-氟-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫 雜-奠； Κ4-氣-苯基）小噻吩_2_基甲基4,4,5,6,7,8-六氫 104 一 / 7 ^ - ^±.， 苯曱基·3-噻吩-2-基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 108 3-(4-氣-苯基)4-(2,4-二氟-苯甲基)4,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜_奠； 160 4-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,6-三氮雜-奠-l-基曱基]-2-氟-苯酚； 165 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-6-甲基-l，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； -51 - 257 —------—____ 苯甲基-3-(4-氯-苯基）-6-乙基-1，4,5,6,7,8-六氫 氮雜-奠；__ 2~乙基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜- _ 乙基-3-(4-乙基·苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 273 與 苯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6·三氮 檬酸鹽。 本發明另一項具體實施例中，較佳化合物係選自下列 各物級成之群中： ---- 實例 ''''''--- 爯 131 M4-氣-笨基)·2_ 異丁基 _2,4,5,6,7,8_六氫-1，2,6-三氮 133 2_苯甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奠； 177 2-環己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8·六氫-1，2,6-=氮雜-奠； 178 3-(4-氣·苯基環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮 雜-奠； 181 3-(4-氣-苯基)-2-環戊基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 182 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-葜； 183 2-(1-乙基·丙基）_3_(3-氟-苯基）_2,4,5,6 7,8_六氫 -52- 1345565 -1，2,6-三氮雜-莫； 184 2-(1-乙基-丙基）-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·奠； 186 2-(1-乙基-丙基)_3_苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮 雜-寞； 191 2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-三氮雜-奠； 215 2-第三丁基·3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 216 2-第三丁基-3-(4-氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 217 2-環戊基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜- 奠； 218 2-環戊基-3_(4-三氟曱基-笨基）_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 220 2_環戊基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 236 2_ 環戊基-3-(3,4·二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-葜； 238 3-(4-氣·苯基 >2-環丁基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 241 M3-氣-4-氟-苯基)·2_環戊基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫+2,6-三氮雜-奠； 242 氧基-苯基)-2Α5,6,7,8·六氫-1，2,6- -53- ^4^565 三氮雜-奠； 277 2-環丁基-3-(4-氟-苯基从七^芥六氫-丨又卜三氮 雜-莫； 278 2-環丁基-3-對甲苯基-^，从入卜六氫^二卜三氮雜· 葜； 279 2-環丁基-3-(4-三氟曱基-苯基）_2,4,5,6,7,8_六氫 ~1，2,6-三氮雜-奠； 284 2-環丙基-3-對曱苯基·2,4,5,6,7,8_六氫心又卜三氮雜-奠； 300 2-第二丁基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 302 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）_6_曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·蔥； 306 3-(4-氟·苯基）_2_異丙基_8_甲基_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,6-三氮雜_奠；與 310 2-環戊基-7-甲基·3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。
本發明另一項具體實施例中，較佳化合物係選自下列 各物組成之群中： 「實例 化學名稱 47 1-苯甲基-3-(4-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； -54- 1345565 —— 64 3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 118 ---— 3-(4-氣-苯基)-1-異丁基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 180 ------ 2-環戊基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 190 ——- 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮 雜-奠； 192 ---·~--- 2-環戊基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜 -奠； 209 ---~· 2-異丙基-3_對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠； 21〇 --— 3-(4·乙基-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 211 ---'**'--- 3-(4-氯-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 一雜-奠； 212 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)_ 苯基氰； 213 2-異丙基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 232 2-環戊基-3-呋喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 233 2-環戊基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠； 284 2-環丙基-3-對曱笨基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·
•55- 1345565 _ 莫； ----- 300 1第-丁基-3-對甲苯基-2,4 六氨·山三氮 雜-奠；輿 315 2^丙基·7_甲基_3_對六氨·ι2,6· 三氮雜-簏。 5 10 習此特色與優點係f此相關技藝之人士咸了解 上此相關技藝之人士可依據本揭示内容，包括發明内容 =式、先前技術、實例與巾請專利範圍，配合各種; 用途進行修飾與細。本文所朗文獻之揭和 乂引用之方式完全併入本文中。 式(I)、（II)與(m)稠合之雜環化合物可依許多反應圖j 中、製備。式⑴化合物之製法說明於反應圖2、3、5與 技藏式(ΠΙ)化合物之合成法說明於反應圖3與4。習此相I ，之人士咸了解，其中一種反應法可能比其他反應法棄 嶁合某些化合物。
•56· Ϊ345565 反應圖1
反應圖1中，式(I)化合物可由式(IV)化合物製備。式(IV) 化合物中之胺部份基團可經過適當保護，以取代基（3代 表，為烷基或苯甲基胺、醢胺、胺甲酸酯或述於"有機合成 法之保護基(Protecting Groups In Organic Synthesis)”，第 3 版，T.W. Greene 與 P.G.M. Wuts 著，John Wiley & Sons， 1999中之其他基團（g為—Cu烷基、-COOCw烷基、 •(OCOCw烷基或未經取代或經-OCy烷基或-Cu烷基取代 之苯甲基）。較佳保護基為胺甲酸第三丁酯(B〇c)基團。化合 物(IV)之幾基官能基可經(v)型之一級胺，於合適溶劑中， 如· THF、甲苯、苯、曱醇或乙醇，於2〇至u〇°c之溫度 間，在利用狄恩_史塔克（Dean_Stark)裝置或添加脫水劑 (如：Si〇2、MgS04、CuS〇4、Ti(〇_ipr)4 或 4 埃分子篩)排除 水下處理，產生相應之(VI)型亞胺。較佳溶劑為甲苯與乙 -57. 醇，較佳脫水劑為SiG2與4埃分子篩。習此相關技藝之人 士咸了解’（vi)型亞胺可能呈_種以上互變異構型^νι)型 化合物可經(VII)型硝基烯烴處理，產生式(vm)吡咯化合 物。，習此相關技藝之人士咸了解，呈一種以上烯胺互變^ 構型之式（VI)亞胺當經(VII)型硝基烯烴處理時，可能依式 (八0化合物之結構而定，出現位置異構物。氮上之保護基可 ，用般可接受之方法脫除，或依所涉及之基團型式而 定，可以直接轉化成式（I)化合物。更明確言之，如：胺曱 馱第二丁酯之基團可使用酸(如：三氟乙酸或鹽酸，等等）， 於溶劑如：CKbCl2、乙醇或曱醇中排除，產生式(Ιχ)化合 物1。咸了解，式(IX)化合物代表式(1)化合物之次族群，其; Rl為H。式(IX)與(1)化合物可採用習此相關技藝之人士已 知之方法轉化成其相應之鹽類。 化合物如：式⑴化合物可採用一般合成法，由（Ιχ)型 化合物製備，如：烷化法或還原性胺化法。因此，由式(Ιχ) 化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如·· NaBH4、 NaBHsCN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在 下’於溶劑中，如：CH2C12、DCE、THF、乙醇、甲醇或 類似溶劑中處理，產生式(1)化合物。習此相關技藝之人士 咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物之pH至pH 7 以下。酸之實例包括Ac〇H、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或鹽酸， 等等。此外，如：（IX)之化合物可經(XI)型烷化劑處理。例 如：以烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯續 酸酯（其中X為Q、Br、I、OMs、OTs，等等），於溶劑中， -58 - 1345565 如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如：NaHC03、 Na2C03、K2C03或Cs2C03之存在下處理，產生式（I)化合物。 反應圖2
反應圖2中，式(II)化合物可由式(XII)化合物製備。如 同反應圖1中，式(XII)化合物中之胺部份基團可經適當保 20 護，以取代基G代表，為烷基或苯曱基胺、醯胺、胺曱酸 酯或述於π有機合成法之保護基（Protecting Groups In Organic Synthesis)’’，第 3 版；T.W. Greene 與 P.G.M. Wuts 著，John Wiley & Sons，1999中之其他基團。較佳保護基 為胺甲酸第三丁酯（Boc)基團。肼與式（XII)化合物於溶劑 -59- 1345565 中，如：甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇中，於2〇£^至8〇 。(：之溫度間縮合’產生(XIII)型化合物。習此相關技藝之人 士咸了解，式(XIII)化合物可能呈一種以上之共振型。更明 確5之’式(XIII)化合物為相應之3-經基比唾之互變異構 5 物。如：（XIII)之化合物可經烧化劑，如：式(XIV)處理，產 生(XV)型化合物。例如：以烷基或苯甲基氣化物、溴化物、 蛾化物、曱項酸酯或曱苯續酸酯（其中X為Cl、Br、I、〇Ms、 OTs’等等）’於DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如：
NaHC03、Na2C03、K2C03、第三丁醇鉀或 cS2C03 之存在 10 下處理，產量式(XV)化合物。習此相關技藝之人士咸了解， 式(XIII)化合物之烷化法將產生位置異構物❶（xv)型化合物 可轉化成前體，供進行過渡金屬所催化之交叉偶合反應， 如：史狄爾（Stille)、鈴木(Suzuki)、尼克希(Negishi)或習此 相關技藝之人士已知之其他此等偶合反應。例如：以 15 P0C13、PC13、PC15、ΡΒγ3 或 P〇Br3 處理，可產生相應之 3-鹵代吼唑。較佳方法涉及以三氟甲磺酸化劑如：三氟甲磺 酸肝或N-苯基三氟甲磧酿亞胺，於DCE、CH2C12、THF， 等等中，於鹼如：吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺之存在下 處理，產生式(XVI)吡唑三氟甲磺酸酯。式(χνι)三氟曱磺酸 20 酯經式（XVH)有機棚化合物，於觸媒如：Pd(PPh3)4、
PdCl2(PPli3)2、PdCl2(P〇-tol3)2、PdCl2(dppe)或 PdCl2(dppf) 之存在下’於溶劑如：THF、1，4-二呤烧、DMA、DMF、 DME、曱苯、甲苯/乙醇、或曱苯/水混合物中，於鹼如：
Na2C03、K2C03、Cs2C03、K3P04、KF、CsF、KOAc，等 -60- 1345565 等之存在下處理，產生式（XVIII)化合物。較佳觸媒為 Pd(PPh3)4與PdCWdppf)，可使用或不使用添加劑，如：dppf 與催化性BwNBr。較佳溶劑包括THF、1,4-二啐烷、甲笨 與甲笨/水混合物’較佳驗為叫⑶3、KAO3、CS2C〇3與 K3P〇4。式(XVIII)化合物上之保護基可採用習此相關技藝之 人士已知之一般可接受之方法脫除。更明確言之，如：胺 甲酸第二丁醋之基團可使用酸（如：三氟乙酸或鹽酸，等 等）’於溶劑如：CH2C12、乙醇或甲醇中排除，產生式(χιχ) 化合物。式(XIX)或(II)化合物可採用習此相關技藝之人士已 知之方法轉化成其相應之鹽類。例如：式(ΧΙΧ)胺可經檸檬 酸，於溶劑中，如：曱醇中處理，產生相應之檸檬酸鹽。 咸了解，式(XIX)化合物代表式(π)化合物之次族群，其中 R1 為 Η。 ' 化合物如：式（II)化合物可採用一般合成法，由（χιχ) 型化合物製備，如：烷化法或還原性胺化法。因此，由式(χιχ) 化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如：NaBH4、 NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在 下，於溶劑中’如：CH2C12、DCE、THF、乙醇、甲醇或 類似溶劑中處理，產生式(II)化合物。習此相關技藝之人士 咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物之pH至pH 7 以下。酸之實例包括Ac〇H、Ti(0-iPr)4、三氟乙酸或鹽酸， 等等。此外，如：（χΙΧ)之化合物可經(\1}型烷化劑處理。 例如·以貌基氯化物、漠化物、蛾化物、甲續酸醋或曱苯 續酸醋（其中X為a、Br、I、OMs、OTs，等等），於溶劑 -61- 1345565 中’如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如：NaHC03、 Na2C03、K2C03或Cs2C03之存在下處理’產生式(II)化合 物。 反應圖3 (XX)
G (XXII)
Q -Ar hn"n<> nh2nh2 -►-
CYC-(ALK)q-X (XIV)
Ar 〈〇乃 /TRVH 叫η ^—Ν 。丨人Ar (XXIV) (xxv) (R3)r
-N
Cr "Ar (XXIII)
G (XXI) CYC-(ALK)q
Ar κι N V"Ar CYC-(ALK)q—^Ar
)n G (XXVI)
(rMSstN: (XVIII) CYC-(ALK)q— <r3)^nh (XIX) (Ri)=〇 (X) or R，X (XI)
>)P CYC-(ALK)q N^.Ar (Ri)=〇 (X) CYC-(ALK)q
)n
N CYC-(ALK)q—N"N-V-Ar (r3)^nh (XXVII)
(R3)rlS^ (X,) (..1)F
)P
OD -62- 1345565 反應圖3中，式(π)、（III)、（χχνπ)與(χχνπι)化合物 可依其中說明製備。式(XX)化合物中之胺部份基團可經過 適當保護，以取代基G代表，為烷基或苯甲基胺、醯胺、 胺甲酸酯或述於”有機合成法之保護基(Pr〇tecting Gr〇ups Ιη 5 0rgamc Synthesis)"，第 3 版；T.W· Greene 與 P.G.M. Wuts 著，John Wiley & Sons，1999中之其他基團。較佳保護基 為胺甲酸第三丁酯(Boc)基團。化合物(xx)之羰基官能基可 經飽和之二級胺，如：嗎琳，於合適溶劑中，如：甲苯或 苯’於20至11〇。〇之溫度間，在利用狄恩_史嗒克(Dean_Stark) 10 裝置排除水下，使用或不使用酸觸媒如：TsOH處理，產生 相應之(XXI)型烯胺。習此相關技藝之人士咸了解，（ΧΧΙ) 型亞胺可能依式(XX)化合物之結構而定，出現一種以上烯 胺位置異構物。(XXI)烯胺經苯曱醯氯處理，可產生式(XXIV) 二酮化合物。此外，化合物(XX)之羰基官能基可於路易士 15 酸如：BF3之存在下，經重氮酮處理，直接產生二酮化合 物。胼與式(XXIV)化合物於溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙 醇或第三丁醇中，於20至8(TC之溫度間縮合，產生(XXV) 型吡唑化合物。如：（XXV)之化合物可經式(χΐν)烷化劑處 理。例如：以院基或苯甲基氯化物、溴化物、職化物、曱 2〇 磺酸酯或曱苯磺酸酯（其申X為Cn、Br、I、OMs、OTs，等 等）’於DMF、DMA ' THF或乙醇中，於鹼，如：NaHC03、 Na2C03、NaH、第三丁醇鉀、K2C03或Cs2C03之存在下處 理，產生式(XXVI)與(XVIII)化合物之混合物。習此相關技 藝之人士咸了解，式(XXVI)與(XVIII)化合物之混合物可經 -63- 1345565 層析法或結晶技術分離。氮上之保護基可採用習此相關技 藝之人士已知之一般可接受之方法脫除。更明確言之，如： 胺甲酸第三丁酯之基團可使用酸(如：三氟乙酸或鹽酸，等 等）’於溶劑如：ch2ci2、乙醇或曱醇中排除，分別產生 式(XXVII)與(XIX)化合物。式(XXVII)、（XIX)、（II)或(III) 化合物可採用習此相關技藝之人士已知之方法轉化成其相 應之鹽類。咸了解，式(XXVII)與(XIX)化合物分別代表式(III) 與式(II)化合物之次族群，其中Ri為Η。 化合物如：（II)與(III)，可分別由式(χΙΧ)與(XXVII)化 合物採用一般合成法製備，如：烷化法或還原性胺化法。 因此’由式(XIX)化合物經包含羰基之式PQ化合物，於還原 劑如：NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下， 於觸媒之存在下，於溶劑中，如：CH2C12、DCE、THF、 乙醇、甲醇或類似溶劑中處理，產生式(π)化合物。習此相 關技藝之人士咸了解，可能需要添加酸以降低反應混合物 之PH至pH 7以下。酸之實例包括ac〇H、Ti(0-iPr)4、三 氟乙酸或鹽酸，等等。此外，如：（XIX)之化合物可經(XI) 型烷化劑處理。例如：以烷基氯化物、溴化物、碘化物、 甲績酸醋或甲苯磺酸酯（其中X為C卜Br、I、〇Ms、OTs， 等等），於溶劑中，如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼， 如.NaHC〇3、Na2C〇3、K2C03 或 Cs2C03 之存在下處理， 產生式(II)化合物。 • 64- 1345565 5 Ο
G (XII) 反應圖4 CYC-(ALK)q CYC-(ALK)q-NHNH2 (XXVIII)
(XXIX)
CYO(ALK)q I 10
CYC-{ALK)q I
(XXVI)
CYC-(ALK)q I
(XXVII)
反應圖4中，式(III)化合物可依其中說明製備。式(xii) 化合物中之胺部份基團可經過適當保護，以取代基G代 表，為烷基或苯曱基胺、醯胺、胺甲酸酯或述於，，有機合成 15 法之保護基(Protecting Groups In Organic Synthesis)，，，第 3 版；T.W. Greene 與 P.G.M. Wuts 著，John Wiley & Sons， 1999中之其他基團。（XXVIII)型烷基或芳基肼或其鹽與式 (XII)化合物，於溶劑，如：曱醇、乙醇、異丙醇或第三丁 醇中，於20至80°c之溫度間，使用或不使鹼如：NaHC03、 2〇 Na2C〇3、K2CO3、CS2CO3、三乙胺或二異丙基乙胺下縮合， 產生式(XXIX)化合物。較佳溶劑為乙醇與第三丁醇，較佳 鹼為三乙胺與二異丙基乙胺。式(XXIX)化合物可轉化成前 體，供進行過渡金屬所催化之交叉偶合反應，如：史狄爾 (Stille)、鈴木(Suzuki)、尼克希(Negishi)或習此相關技藝之 -65- 1345565 人士已知之其他此等偶合反應。例如：以p〇Cl3、pci3、 PCI5、ΡΒι*3或POB1*3處理’可產生相應之3-齒代吡唑。較 佳方法涉及以三氟曱橫酸化劑如：三氟甲續酸酐或N_苯基 三氟甲磺醯亞胺，於DCE、CH2C12、THF，等等中，於驗 5 如：吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺之存在下處理，產生式 POOQ"比唑三氟曱續酸酯。式POOQ三氟甲確酸醋經式 (XVII)有機硼化合物，於觸媒如：Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(Po-tol3)2、PdClXdppe)或 PdClXdppf)之存在下，於 溶劑如·· THF、1，4-二崎烧、DMA、DMF、DME、曱苯、 1〇 甲苯/乙醇、或曱苯/水混合物中，於鹼如：Na2C03、K2(X)3、
Cs2C03、Κ3Ρ04、KF、CsF、KOAc，等等之存在下處理， 產生式（XXVI)化合物。較佳觸媒為Pd(PPh3)4與 PdClJdppf)，可使用或不使用添加劑，如：dppf與催化性 Bu4NBr。較佳溶劑包括THF、1，4-二》咢烧、曱苯與曱苯/水 15 混合物，較佳驗為 Na2C03、K2C03、Cs2C03 與 κ3Ρ04。式 (XXVI)化合物之氮上保護基可採用習此相關技藝之人士已 知之一般可接受之方法脫除。更明確言之，如：胺曱酸第 三丁酯之基團可使用酸(如：三氟乙酸或鹽酸，等等），於溶 劑如：CH2C12、乙醇或曱醇中排除，產生式(XXVII)化合 20 物。式(XXVII)或(III)化合物可採用習此相關技藝之人士已 知之方法轉化成其相應之鹽類。咸了解，式(XXVII)化合物 代表式(III)化合物之次族群，其中R1為Η。 化合物如：（III)，可由（XXVII)型化合物採用一般合成 法製備，如：烷化法或還原性胺化法。因此，由式(XXVII) -66- 1345565 化合物經包含羰基之式(X)化合物，於還原劑如：NaBH4、 NaBHsCN、NaBH(OAc)3或氫氣之存在下，於觸媒之存在 下，於溶劑中，如：CH2Cl2、DCE、THF、乙醇、甲醇或 類似溶劑中處理，產生式(III)化合物。習此相關技藝之人士 咸了解’可能需要添加酸以降低反應混合物之pH至pfj 7 以下。酸之實例包括AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或鹽酸， 等等。此外’如：（XXVII)之化合物可經(XI)型烷化劑處理。 例如·以统基氯化物、漠化物、蛾化物、曱續酸醋或甲苯 磺酸酯（其中X為G、Br、；[、〇Ms、〇Ts，等等），於溶劑 中，如：DMF、DMA、THF或乙醇中，於鹼，如：NaHC〇3、
NafO3、KzCO3或CsWO3之存在下處理，產生式(m)化合 物0 反應圖5 15
•67- 20 1345565 另一項具體實施例中，反應圖5之式(II)化合物可由式 (XXXI)鋼製備。式(XXXI^可依據反應圖3中轉化式(xx) 化合物形成式(XVIII)化合物之方法，轉化成式(XXXII)吡 唾。式(XXXIII)化合物可由式(XXXII)化合物經酸水溶液處 5 理製得。例如：由式(XXXII)化合物經HC1，於THF水溶 液中’於加溫下處理，產生式(χχχΠΙ)化合物。式(XXXIII) 化合物可經羥基胺處理，較佳為於吡啶中，經羥基胺處理， 轉化成式(XXXIV)肟。式(XXXIV)化合物可能呈單一異構物鲁 或立體異構物之混合物。式(XXXIV)肟經氫化物還原劑處 10 理’產生式(XIX)化合物。較佳具體實施例中，該還原劑為 含二異丁基鋁氫化物之CH2C12。式(XIX)化合物可採用反應 圖3說明之方法轉化成式(II)化合物。 反應圖6 15
2〇 另一項具體實施例中，反應圖6之式(XIX)化合物亦可 依其中說明製備。式(XIII)化合物中之胺部份基團可經過適 當保護，以取代基G代表，為烷基或苯甲基胺、醯胺、胺 曱酸酯或述於”有機合成法之保護基(Protecting Groups In Organic Synthesis)”，第 3 版；T.W. Greene 與 P.G.M. Wuts -68- 1345565 著，John Wiley & Sons，1999中之其他基團。較佳者，反 應圖6所示之反應順序可用於製備式中p=1，m = 2& G = 第二丁基胺曱醢基之化合物。式(XIII) η比唾_經三氟甲績 酸化劑如：三氟曱磺酸酐或Ν_笨基三氟曱磺醯亞胺，於2 啶或另一種非親核性胺鹼之存在下處理，產生式(xxxv)t 唑三氟曱磺酸酯。如：式(XXXV)之化合物可經式(χιν)烷 化劑處理。例如：以烧基或苯甲基氣化物、漠化物、礙化 物、曱續酸醋或甲苯磺酸酯（其中又為他 10 OTs，等等）’於DMF、DMA、THF或乙醇中，於驗，如·
NaHC〇3、Na2C〇3、臟、K2C〇3、Cs2C〇3 或第三丁 在下處理，產生式(XVI)化合物。較佳者，該燒化法可採用 烧化劑H甲基漠化物，於合適驗如：第三 存在下進行。式(xVI)吼哇可依反應圖2之說 式(XIX)與(II)化合物。 吧叮虎玍 15 本發明化合物為血清素受體調節劑，因此，該 物適用於治絲清素所媒介之疾病^蚊言之，該二 物可用於治療或預防CNS病變，如：睡^: 口 焦慮症、普遍化焦慮症、精神分裂 抑鬱症 病、強迫觀念與強迫行為性病變/異常、精神 傷後壓力及其他與壓力相關之病變=情3異常、創 異常、肥胖症、性功能障礙、代謝疼痛、飲食 精上瘾、藥癩病變、喔心、發炎、中 平衡、酒 眠/清醒魏、喷射遲滯與生理時 t之a壓、睡 亦可用於雜與預防低血M、周 =°該等化合物 違血管病變、心血管休克、 -69· 20 1345565 腎病變、胃蠕動、下痢、痙攣性結腸、應激性腸部病變、 絕血、敗血性休克、尿失禁及其他與胃腸及血管系統有關 之病變。此外’本發明化合物可用於治療或預防一系列眼 睛疾病’包括青光眼、視神經炎、糖尿病性視網膜病變、 視網膜水腫及與年齡相關之斑變性》 本發明化合物為5-HT7調節劑，且許多為5_Ht7擷抗 劑。因此’該化合物適用於治療5-HIV所媒介疾病。若化 合物具有相當高5-HT7擷抗劑活性時，其特別適用於治療 或預防抑鬱症/焦慮症、睡眠/清醒紊亂、喷射遲滯、偏頭痛、 尿失禁、胃蠕動與應激性腸部病變。 許多本發明化合物為5_HT2調節劑，且許多為5_Ht2 擷抗劑。因此，該等化合物適用於治療5—HIV所媒介疾病。 若化合物具有相當高5·ΗΤ2擷抗劑活性時’其特別適用於 治療或預防抑鬱症/焦慮症、普遍化焦慮症、精神分裂症、 兩極化異常、精神病、強迫觀念與強迫行為性病變、強迫 症、情緒異常、創傷後壓力病變、睡眠紊亂、性功能障礙、 飲食異常、偏碩痛、藥癮病變與周邊血管病變。 本發明化合物可經口或非經腸式途徑投藥’包括經靜 脈内、肌内、腹膜内、皮下、直腸與局部投藥，及經吸入 法投藥。經D投藥時，本發明化合物通常呈錠劑或膠囊或 水性溶液或懸浮液型式提供。口服用錠劑可包含活性成分 與醫藥上可接受之賦形劑如：惰性豨釋劑、崩解劑、結合 劑、潤滑劑、對味劑、調味劑、著色劑與防腐劑形成之混 合物。合適惰性稀釋劑包括碳酸鈉與碳酸鈣、磷酸鈉與磷 -70- 1345565 酸鈣，與乳糖。玉米澱粉與藻酸為合適之崩解劑 結合劑 5 可包括澱粉與明膠°若包含潤滑劑時，通常使用硬脂駿錢⑷ 硬脂酸或滑石。芳需要時，錠劑可包覆如：單硬赌酸'、' 酯或二硬脂酸甘油知之材料，以延缓胃腸道中之吸收。 服用膠囊包括硬明勝囊’其中由活性成分與固態稀釋舞卜^ 合，及軟性明膠囊，其中由活性成分與水或油（如：花生油、 液態石蠛或橄欖油）混合。經肌内、腹膜内、皮下與靜脈内 10 15 投藥時’本發明化合物通常呈無菌水性溶液或懸浮液，經 緩衝至適當pH與等張性下提供。合適水性媒劑包括林格氏 (Ringer’s)溶液與等張性氣化鈉。根據本發明水性懸浮液可 包括懸浮劑，如：纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶 酮與黃耆膠，與濕化劑如：卵磷脂。適合水性懸浮液之防 腐劑包括對羥基苯曱酸曱酯與-正丙酯。 本發明化合物之有效劑量可依一般方法決定。任何特 定患者所需之明確劑量將依許多因素決定，包括所治療病 瘅之嚴重性、投藥途徑及患者之體重。然而，埤常一曰劑 量（不論呈單一劑量或呈分開之小劑量）範圍在一天0.01至 1000亳克内，更常在一天1至500毫克之範圍内，最常在 一天10至200毫克之範圍内。以每單位體重表示之典型劑 量為、0.0001毫克/公斤至15毫克/公斤之間，尤指〇〇1毫 克/公斤至7亳克/公斤之間，最特別指〇15毫克/公斤至 2.5毫克/公斤之間。
-71- 20 1345565 【實施方式】 實例 為了說明本發明，本文中包括下列實例。此等實例僅 供建議操作本發明之方法。咸信習此相關技藝之人士可發 現其他操作本發明之方法。然而，此等方法應仍在本發明 之範圍内。
性读向HPLC CHlson® i〇 管枉：YMC-Pack ODS-A，5 μιη，75x30 mm 流速：25毫升/分鐘 檢測：λ = 220 & 254 ηιη 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸） 1) 0.0分鐘 15%乙腈/85%水 15 2) 20.0分鐘 99°/❶乙腈/1%水 HPLC法（逆向） 方法A :
Hewlett Packard 系列 1100 20 管柱：Agilent ZORBAX@ Bonus RP，5 μιη，4.6x250 mm 流速：1毫升/分鐘 檢測：λ = 220 & 254 nm 梯度（乙骑/水，0.05%三氟乙酸） 1) 0·0分鐘 1%乙腈/99%水 •72- 1345565 2) 20.0分鐘 99%乙腈/1%水 方法B :
Hewlett Packard HPLC 管柱：Agilent ZORBAX@ Eclipse XDB-C8, 5 μιη，4.6x150 mm 流速：1毫升/分鐘 檢測：：λ = 220 & 254 nm 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸） 1) 0.0分鐘 1% 乙腈/99% 水 2) 8.0分鐘 99% 乙腈/1% 水 10 3) 12.0分鐘 99% 乙腈/1% 水 製備性SFC法 Thar Technologies® 管柱：Chiracel AD，10 μιη，250x20 mm 流速：37克/分鐘 15 檢測：λ = 220 & 254 nm 移動相：等濃度30%IPA/70%C02 壓力：150巴 溫度：35°C 分析性SFC法 20 Jasco® 管柱：Chiracel AD，10 μιη，250x4.6 mm 流速：1克/分鐘 檢測：λ = 220 & 254 nm 移動相：等濃度30%IPA/70%C02 1345565
壓力：150巴 溫度：35°C 質請係於Agile u⑻msd上 電價模式之電錢離子化法(ESI)取得。㈣正料或負 薄層層析法係採用Merck石夕膠60 F254 2.5 cm X 7 5 =生ΤΙ: Cm X 1〇·0⑽250 μΓΠ預塗覆石夕膠板進行。Ϊ 10 cmO.Smm預塗覆石夕膠板，使用2〇cmx4cm集中區進行^ NMR光譜係於Bmker DpX4⑻型(刪臟z)、贈观 (500 MHz)或DPX600 (600 MHz)光度計進行。下列1h N嫩 數據之格式為:細f基德參考物下磁叙化學遷 峰性’偶合常數j(Hz)，累計）。 15 實例1
N〇2 1-苯曱基-3-(4-硝基-苯基)-4,5,6,7-四 啶 氫比咯并[3,2_c]吡 在含1氧代·六氫吼咬-i遍酸第三丁酷(〇69 g)之甲笨 -74- 20 1345565
GmL)溶液中添加378 μΕ苯甲基胺。攪拌混合物10分鐘 後，添加0.70g石夕膠(si〇2)。於室溫下授拌8小時後，添加 0^77 g 1=確基_4_(2·硝基乙烯基)_苯之甲苯(5mL)溶液，於室 μ下授掉混合物14小時。混合物經矽藻土過濾，濾液真空 5 濃縮°經Si〇2層析(8至20% EtOAc/己烷），產生0.48 g所 而化合物。MS(ESI):質量正確計算值C25H27N304 433.20; 實測值 m/z 434.2 [M+H]+，456.2 [M+Na]+ 盘麗旦__在含0.20g上述化合物之1〇:1 cH2Cl2/MeOH混合 ίο 物（6mL)之攪拌溶液中添加1.9mL 1.0 M HC1之Et20溶 液。於至溫下授拌12小時後，有白色固體形成，過濾收集， 產生0.11 g標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值
C20H19N3〇2 333.15 ;實測值 m/z 334 2 [M+H]+。iH nmR (500 MHz, CD3OD): 8.26-8.21 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 15 7·42 (S，1H)，7 36 (t，7.4 Hz，2H)，7.30 (t，J = 7·4 Hz, 1 Hz), 7.20 (d, J = 7.4 Hz> 2H), 5>19 (Sj 2H),4.44 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H)，2.89 (t, J = 6.3 Hz，2H)。 實例2-25係依據實例丨說明之方法製備，其中並註明改變 20 之部份。 實例2 •75· 1苯甲基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c] °比唆 ^標題化合物(0.18 g)係由0.54 g 4-氧代-六氫吡啶羧 酸第三丁酯、293 PL苯甲基胺與0.62 g 2-氯-1-氟-4-(2-硝基 _乙烯基苯製備。MS (ESI):質量正確計算值C20H18C1FN2, 10 340 11:實測值 m/z 341.1 [M+H]+，343.2 [M+H]+。4 NMR(500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m, 1H), 7.36-7.16 (m, 8H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H),3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz，2H)。 15 實例3
4-(1-苯曱基-4,5,6,7-四氫_ih-吡咯并[3,2-c]«比啶-3-基)-苯酚 標題化合物(0.09 g)係由1.22 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁醋、856 pL苯曱基胺與加至EtOH(12mL)中之1.29 g 4-(2-碗基-乙烯基苯酚製備。MS (ESI):質量正確計算值 C20H20N2O 304.16 ;實測值 m/z 3〇5.2[M+H]+。NMR (500 -76- 1345565 MHz,CD3〇D): 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 4H), 6.98 (s, 1H),6.80-6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。 實例4 10
1-苯甲基-3-(4-三氟曱氧基-苯基）_4,5,6,7_四灸比洛并 [3,2_c]吡啶 15 標題化合物(0.28 g)係由0.50 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯、274 μ!^苯甲基胺與0.59 g 1-三氟甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，使用CH2C12為溶劑製備。MS(ESI):質量 正確計算值372.14 ;實測值m/z 373.2[M+H]+。士 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.44-7.41 (m， 2H), 7.37-7.26 (m, 5H),7.19-7.17 (m,3H), 5.15(s,2H), 4.37 (s，2H), 3.51(t，J=6.3Hz，2H)，2.87(t，J= 6·3 Hz, 2H)。 實例5
N Η • 77- 1345565 1-苯甲基·3-(5-氣-噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1Η-»比咯并[3,2-c] °比咬 標題化合物(82.3 mg)係由0.56 g 4-氧代-六氫D比咬-1-羥 酸第三丁酯、300 μί苯曱基胺與0.53 g 2-氯-5-(2-硝基-乙烯 基)-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C18H17C1N2S 328·08 ;實測值 m/z 329.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDaOD)： 7.36-7.33 (m,2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12 (S, 1H), 6.89 (d, J= 3.8 Hz, 1H),6.73 (d, J= 3.8 Hz, !Η), 5.12 (S, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (t，J= 6.3 Hz, 2H)。 實例6
卜苯甲基-3-噻吩-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 標題化合物（136.8 mg)係由0.53 g 4-氧代-六氫吨啶-1-缓酸第三丁基酯、300 μί苯曱基胺與0.41 g 2-(2-硝基-乙烯 基）-嗔吩製備。MS (ESI):質量正確計算值Cl8H18N2S, 294.12 ;實測值 m/z 295.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.32 (m, 2H),7.30-7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, J= 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02(dd,J=5.2,3.6Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 3.6, 1.1 Hz, 1H), -78- 1345565 5.13(s,2H),4.34 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t,J= 6.3 Hz, 2H) ° 實例7 5
10 15 1-(3-氯-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H^比咯并[3,2-c]吼啶 標題化合物（159.0 mg)係由0.55 g 4-氧代-六氫吡啶 -1-羧酸第三丁酯、334 pL 3-氣苯甲基胺與0.40 g (2-硝基-乙烯基)-苯，且不使用Si02下製備。MS (ESI)··質量正確計 算值 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD):7.38-7.32 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H),7.13 (s, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.16 (s,2H), 4.37 (s,2H), 3.52 (t,J= 6.3 Hz, 2H),2.86(t，J=6.3Hz，2H)。 實例8
1-苯甲基-3-(3-氟-苯基)-4,5,6,7_四氫-111-吡咯并[3,2-(：]吡啶 -79- 20 1345565 標題化合物(282.6 mg)係由0.61 g 4-氧代-六氫吡啶_ι_ 羧酸第三丁酯、330 pL笨曱基胺與0.50 g (2-硝基·乙稀 基)-3-氟苯’使用EtOH為溶劑，且不使用Si02下製備。 MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hl9FN2, 3〇6 15 ;實測值m/z 307.2 [M+H]+ 〇 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.32 (m, 3H)，7.30-7.26 (m，1H)，7.20-7.14 (m，4H)，7.10-7.06 (m，1H)， 6.95-6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (t, J= 6.3
Hz, 2H)，2.86 (t，J = 6.3 Hz, 2H)。 i〇 實例9
F
3-(4·氣-苯基）-1-(2-氟-苯甲基）-4,5,6,7-四氫-1H- n比咯并 P，2-c]0比咬 標題化合物（129.2 mg)係由0.49 g 4-氧代-六氫η比咬小 羧酸第三‘丁酯、286μί 2-氟苯甲基胺與0.46 g (2-硝基-乙烯 基)-4-氯苯’且其中Si〇2改用粉碎之4埃分子篩替代製備。 MS (ESI)··質量正確計算值c2〇H18C1FN2, 340.11 ;實測值 m/z 341.1 [M+H]+ 〇 1 H NMR (500 MHz,CD3OD): 7.38-7.30 (m, 5H), 7.18-7.12 (m,3H),7.10-7.06(m, 1H), 5.20(s,2H), 4.35-4.34(m，2H)，3.54(t，J=6.3Hz，2H)，2.94 (t，J = 6.3 Hz, 2H)。 •80- 1345565 實例ίο
N Η 1-(3-氯-苯曱基）-3-(4-氯-苯基）-4,5,6,7-四氫-1Η-«比咯并 [3,2-c]n 比咬 10 標題化合物(212.8 mg)係由0.55 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯、340 pL 3-氯苯曱基胺與0.51 g(2-硝基-乙烯 基)-4-氯苯，且其中Si02改用粉碎之4埃分子篩替代製備。 MS (ESI):質量正確計算值C20H18C12N2, 356.08;實測值m/z 357·1 [M+H] +。4 NMR (500 MHz,CD3OD): 7.38-7.28 (m， 6H), 7.18-7.15 (m,2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)，3.52 (t, J= 6.3 Hz，2H)，2.86(t,J=6.3Hz，2H)。 15 實例11
N Η 1-(2-氣-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 標題化合物（113.8 mg)係由0.55 g 4-氧代-六氫n比咬-1-羧酸第三丁酯、334pL 2-氣苯曱基胺、0.40 g(2-硝基-乙烯 基)-苯，且不使用Si02下製備。MS (ESI):質量正確計算值 -81 - 1345565 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323.2 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD):7.46 (m, 1H)，7.37-7.26 (m，6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85-6.82 (m,l H), 5.25 (s, 2H)，4.39 (s，2H)，3.54 (t, J = 6.3 Hz，2H)，2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。 實例12 ίο
Cl
1-(4-氣苯曱基）-3-(4-氣-苯基）-4,5,6,7-四氮-1H-0比洛弁 [3,2-c] 口比咬 標題化合物(260.2 mg)係由0.55 g 4-氧代-六氳吡啶-1-15 羧酸第三丁酯、340μΙ>4-氯苯甲基胺與0.51 g(2-硝基-乙烯 基)-4-氯苯製備。MS (ESI)··質量正確計算值C20H18C12N2, 356.08 ;實測值 m/z. 357.1 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz,CD3OD):7.37-7.31 (m, 6H), 7.17-7.13 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 20 2H)。 -82- 1345565 實例13
N Η 1-苯曱基-3-(2,4-二氣·苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-η 比咯并[3,2-c] 吡啶 10 15 標題化合物(454.6 mg)係由0.52 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯、280μΕ苯曱基胺與0.57 g 2,4-二氯-1-(2-硝基-乙烯基)-苯，使用5:1 EtOH/甲苯混合物為溶劑製備。 MS (ESI):質量正確計算值C20H18C12N2, 356.08;實測值m/z 357.1[M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H)，2.88 (t，J = 6.3 Hz，2H)。 實例14
N Η 1-(4-曱氧基-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吼咯并[3,2-c] 口比咬 標題化合物(0.19 g)係由1.51 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 -83- 1345565 酸第三丁酯、1.0mL4-曱氧基苯曱基胺與L13 g (2硝基_乙 烯基)-苯，使用EtOH為溶劑，且不使用si〇2製備。MS(ESI) 質量正確計算值CnHnNzO， 318·17 ;實測值m/z 319.2 [M+H] + 〇 1 η NMR (500 MHz,CD3OD): 7.39-7.3〇 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.11 (m,2H), 7.08 (s, 1 H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (t,J= 6.3Hz, 2H), 2.88 (t，J = 6.3 Hz，2H) o 實例15
1-(2-氣-本甲基）_3_(4_氯-苯基）_4,5,6,7_四氫]h_0比洛并 [3,2-c]D 比口定 標題化合物（149.9 mg)係由0.50 g 4-氧代-六氫吡啶·l 叛Isl第二丁醋、304pL 2-氯苯甲基胺與0.46 g (2-石肖基-乙烯 基)-4-氯苯，且其中si〇2改用粉碎之4埃分子篩替代製備。 MS (ESI):質量正確計算值356.08;實測值m/z 20 357.1[M+H] + 〇 1 H NMR (500 MHz,CD3OD): 7.58-7.56 (m, 1H)，7.47-7.45 (m，lH)，7.37-7.26 (m，5H)，7.10 (s，1H)， 6.85-6.82 (m，1H)，5.25 (s，2H)，4.38 (s，2H), 3.53 (t，J = 6.3
Hz, 2H)，2.88 (t，J= 6.3 Hz, 2H) 〇 -84· 1345565 實例16
1-(2,4-二氯-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吨咯并[3,2-c] 口比咬 標題化合物(0.43 g)係由0.55 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯、370μί 2,4-二氯苯曱基胺與0.41 g (2-硝基-乙 ίο 烯基)-苯，使用EtOH為溶劑製備。MS (ESI):質量正確計算 值 C20H18C12N2, 356.08;實測值 m/z 357.1 [M+H]、1 H NMR (500 MHz,CD3OD): 7.55-7.50 (m，2Η)，7.37-7.29 (m, 4Η)， 7.22-7.18 (m，1H)，7.07(s，1 H)，6.77 (d, J = 8.5 Hz，1 H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz,2H), 2.86 (t, J = 6.3 15 Hz, 2H)。 實例17
1-苯甲基-2-曱基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡 啶 標題化合物(89.4 mg)係由0.51 g 4-氧代-六氫D比咬-1-叛 1345565 酸第三丁酯、272pL苯甲基胺與〇·41 g (2-硝基-丙烯基)-苯 製備。MS (ESI):質量正確計算值c21H22N2, 302.18 ;實測值， m/ζ 303·2 [M+H] +。A NMR (400 MHz，CD3OD): 7.41-7.36 (m, 2H),7.35-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (s,2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz，2H)。
實例18 ίο
1-苯曱基-3-對甲苯基_4,5,6,7_四氫_1H_吡咯并[3,2_c]吡啶 標題化合物（89.7 mg)係由0.51 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯、272 gL苯曱基胺與0.41 g 1-曱基-4-(2-硝基-乙烯基）-苯製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H22N2,302.18 ;實測值 m/z 303·2[Μ+Η] +。4 NMR (500 MHz,CD3OD): 7.35-7.31 (m,2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H) « -86· 1345565 實例19
1-苯甲基_3-(3,4_二氯-苯基)_4,5,6,7_四氫·1h_d比咯并[He] D比唆 ’ 標題化合物(228.2 mg)係由0.49 g 4-氧代-六氫吡啶」· 羧酸第三丁酯、268μΣ苯甲基胺與〇.55 g it二氯4_(2_硝 ίο 基-乙烯基)_苯製備。]^阳1):質量正確計算值(：：2()1118(：1抓, 356.08:實測值 m/z 357.1 [M+H] +。^ NMR (400 MHz,CD3OD):7.51-7.47 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3Hz, 15 2H)。 實例20
3-苯并[1，3]二噚茂-5_基-i_苯甲基·4 5 6,7_四氫-1Η-»比咯并 [3,2-c]d 比咬 -87- 1345565 標題化合物(306.0 mg)係由0.49 g 4-氧代六氫吨咬-1-羧酸第三丁酯、268μί苯曱基胺與0.48 g 5-(2-硝基-乙烯基)-苯并[1,3]二呤茂製備。MS (ESI)··質量正確計算值 C2iH20N202,332.15 ;實測值，m/z 333.2 [M+H]+。hNMRGOO MHz, CD3〇D): 7.36-7.30 (m,2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.93(s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 〇
10 實例21 卜苯甲基-3·(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-»比咯并[3,2-c]吼啶 標題化合物(706.2 mg)係由1.31 g 4-氧代-六氫°比咬-1-羧酸第三丁酯、70(^L苯曱基胺與l.l〇g 1-氟-4-(2-硝基-乙烯 基)-苯製備。]^卩81):質量正確計算值（：2()111#]^2,306.15; 實測值 m/z 307.2 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7.36-7.25 (m，5H)，7.18-7.15 (m，2H)，7.11-7.05 (m，3H)，5.13 . (s，2H)，4.33 (s，2H)，3.50 (t, 6.3 Hz，2H)，2.86 (t，J = 6.3
Hz，2H)。 -88, 1345565 實例22
1-丁基-3-對曱苯基-4,5,6,7-四氳-1Η-«比咯并[3,2-c]n比啶 標題化合物(292.8 mg)係由0.56 g 4-氧代-六氫°比咬-1-羧酸第三丁酯、260pL 丁基胺與0.45 g 1-曱基-4-(2-硝基-乙 烯基）-苯製備。MS (ESI):質量正確計算值C18H24N2, ίο 268.19 ;實測值，m/z 269·2 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz,CD3OD): 7.20-7.14 (m, 4H),6.93 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H)，0.97 (t，J= 7.4 Hz，3H)。 15 實例23
1-苯曱基-3-(4-溴-苯基)-4,5,6,7-四氩-111-口比咯并[3,2-〇]«比啶 標題化合物(0.38 g)係由0.66 g 4-氧代-六氫°比咬-1-叛 酸第三丁酯、300pL苯甲基胺與0.63 g 1-溴-4-(2-硝基-乙烯 基)-苯製備。1^印31):質量正確計算值（：2()111疋办2,366.07, -89· 1345565 實測值 m/z 367.1 [M+H] +。1 H NMR (500 MHz，CD3OD): 7.51-7.48 (m,2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t,J= 6.3 Hz, 2H) 〇 實例24 10
1-苯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）_4,5,6,7_四氫_1H_0比咯并 [3,2-c]n 比咬 15 標題化合物(0.23 g)係由0.50 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯、274 pL苯甲基胺與0.55 g 1-三氟甲基-4-(2-硝 基-乙烯基)·苯’使用乙腈為溶劑製備。MS(ESI):質量正確 計算值 C21H19F3N2, 356.16 ; m/z 實測值 357·2 [M+H] +。4 鲁 NMR (500 MHz,CD3OD)： 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.36-7.27(m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (s，2H), 3.52 (t，J = 6.3 Hz，2H)，2.88(t，J=6.3Hz,2H)。 實例25
-90· 卜笨曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,6,7-四氫-ΐΗ-π比嘻并[3,2-c]°比咬 標題化合物（1.19 g)係由1.55 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯、850μΙ^苯甲基胺與1.43gl_氯-4_(2_硝基-乙烯 基)·苯’使用1:1 EtOH/曱苯混合物為溶劑。ms(ESI):質量 正確計算值 C2〇H2()Cl2N2, 322.12; m/z 實測值 323.2[M+H]+， 325.2 [M+H]+ 〇 lU NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.37-7.26 (m, 7H), 7.18-7.16 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz，2H)，2.87 (t，J = 6.3Hz, 2H)。 實例26
1-苯曱基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-咐1洛并[2,3(1]吖呼 步」驟 A. 1-苯甲基·3_苹基_4,5,7,8,氫-1H-吡略#『2 λ叫吖 呼-6-羧酸第三丁酯 取含實例59步驟Β之化合物(0.53 g)與272吣笨甲基 胺之苯（10mL)溶液使用狄恩-史嗒克裝置排除水下，回流加 熱24小時。排除溶劑，粗產物溶於甲苯（1〇mL)中，添加〇 38 g(2-硝基-乙烯基)-苯》於室溫下攪拌混合物24小時，真空 濃縮。經Si〇2層析（1至20% EtOAc/己烷），產生i〇8 〇 mg 所需化合物。MS (ESI):質量正確計算值c26H3()N2〇2, 402.53 ;實測值 m/z4〇3.2 [M+H]+。 ’ 1345565 步驟B.在含步驟A化合物（108.0 mg)之CH2C12 (5mL)攪 拌溶液中添加TFA(lmL)。於室溫下攪拌混合物12小時 後，真空濃縮。殘質分溶於CH2C12(10mL)與1 Μ NaOH(lOmL)之間。分層，水層經CH2C12(2 X 10mL)萃取。 合併之有機層濃縮。經Si02層析(5% 2 Μ NH3之MeOH/ CH2C12溶液），產生66.5 mg標題化合物。MS (ESI):質量 正確計算值 C21H22N2, 302.41 ;實測值 m/z 303.2 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, CDC13): 7.42-7.22 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.06-2.91 (m, 4H), 2.90-2.82 (m，2H)，2.77-2.68 (m，2H)，2.25 (br s，1H)。 實例27
15 1-苯甲基-3-(5-甲基-嗔吩2-基）-4,5,6,7-四氮_1H“比洛并 [3,2-c]n 比咬 2〇 步甲基-噻吩-2-某Vl.4.6,7-四氫·吡咯 M3,2-c〗吡啶丁酯 4_ ,¾. 〜氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（0.54 g)與 3〇〇成苯甲基胺之甲笨（lOmL)混合物使用狄恩-史嗒克 Stark裝置排除水下 回流加熱6小時。溶液冷卻至室溫， -92- 1345565 添加0.47 g 2-甲基-5-(2-破基-乙稀基)_嗔吩。於室溫下授拌 混合物16小時後，真空濃縮。殘質經Si02層析（1至3〇〇/。
EtOAc/己烷），產生 281.9 mg 所需化合物。TLC (Si02, 33%
EtOAc/己烷)：Rf=0.54。 5 步驟B.在含步驟A化合物(281.9 mg)之EtOH(lOmL)授拌 溶液中添加HC1(1 MEt20溶液，5mL)。所得混合物於室溫 下攪拌24小時，真空濃縮。殘質分溶於CH2C12(10mL) 與 1 MNaOH(lOmL)之間。分層，水層經 CH2C12(2xl0mL) 10 萃取。合併之有機層濃縮。經Si02層析(CH2C12至5% 2 Μ ΝΗ3之MeOH/CH2C12溶液），產生59.0mg標題化合物。 ]\^^81):質量正確計算值〇：19112(^28,308.13:實測值111/2 309.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz，CDC13): 7.35-7.25 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.65- 6.62 (m, 2H), 4.96 15 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 5.8
Hz, 2H)，2.45 (s，3H)。 實例28
1-苯甲基-3-(4-氣-苯基)-i，4,5,6,7,8-六氫比咯并[2,3-c]吖呼 步輝—A. 1-苯甲基-3-M-翕-茉基M.5.7.8-四氫-1H-吡咯并 -93· 20 1345565 f2,3-cl吖呼-6-羧醢篦三丁酷 所需化合物(54.2 mg)係由實例59步驟B化合物（0.56 g)、28(^L苯曱基胺與0.49 g 1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯依 實例1步驟A製備。MS (ESI):質量正確計算值 5 C26H29C1N202, 436.19 ;實測值，m/z 437.2 [M+H]+。 步驟B.由上述化合物(54.2 mg)依實例27步驟B之方法轉 化成標題化合物（19.2 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 C21H21C1N2, 336.14;實測值 m/z 337.1 [M+H]+。1HNMR ίο (500 MHz, CDC13):7.34-7.24 (m, 7H), 7.04 (d,J= 7.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.83_2.80 (m，2H)，2.74-2.71 (m，2H)。 實例29
1-本甲基-3-(5-氯-嗔吩-2-基)-1，4,5,6,7,8-六氫-〇比略并[2,3-(1] 20 丫呼. 步驟A. 1-裳甲某-3-(5-氣-嗔吩-2-基)-4,5,7,8-四鱼.-1 H-11比鳴》 并「2,3-cl吖咩-6-潋醴第三丁酯 所需化合物（124.5 mg)係由實例59步驟B化合物(0.55 g)、280 pL苯曱基胺與0.49 g 2-氣-5-(2-硝基-乙稀基)_u塞吩 -94- 1345565 依實例1步驟A製備。MS (ESI):質量正確計算值 C24H27C1N202S，442.15:實測值，m/z443.2 [M+H]+。 步驟B.由上述化合物（124.5 mg)依實例27步驟B之方法轉 5 化成標題化合物（30.7 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 C19H19C1N2S，342.10;實測值 m/z 343.1 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, CDC13):7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.82 (d, J= 3.8 Ηζ,ΙΗ), 6.66 (s, 1H), 6.64 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H),2.97-2.93 i〇 (m，2H)，2.88-2.84 (m，2H)，2.72-2.68 (m, 2H)。 實例30
氣-苯曱基)-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-0比咯并[3,2-c]°比咬 步驟A. 1-(4-氯-笨曱基)-3-笼摹-i，4,6,7-四氛-p比格叫 吡啶-5·铋酸第三丁酯 所需化合物（405.6 mg)係由0.53 g 4-氧代-六氫吡啶 -1-羧酸第三丁酯、334μί 2-氯苯曱基胺與0.34 g (2-硝基-乙 烯基)-苯依實例1步驟A製備。MS (ESI):質量正確計算值 C25H27ClN2〇2, 422.18 ；實測值，m/z 423.2 [M+H]+ » -95- 1345565 步驟B.由上述化合物(405.6 mg)依實例27步驟B之方法， 使用MeOH為溶劑，轉化成標題化合物(206.7 mg)。所需產 物再經馬來酸(75.0 mg)之EtOAc溶液處理。過遽收集固 體，產生相應之馬來酸鹽。MS (ESI):質量正確計算值
5 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323.2 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, CD30D): 7.37-7.32 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H),7.12 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (s，2H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H)，2.84 (t，J = 6.3 Hz，2H)。 ίο 實例31
15 丨-苯甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-111-吡咯并[3,2-(；]吡啶 免瘦-笨曱基-3-芏篡四邀吡咯并r3,2-cl吡岭又 叛酸第三丁 g旨 所需化合物(380.7 mg)係由0.51 g 4-氧代-六氫吡啶 叛酸第三丁酯、280pL笨曱基胺與〇.39g(2-硝基•乙烯基)_ 20 苯依實例1步驟A之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值 C25H28N2〇2, 388.22 ;實測值 m/z 389·2[Μ+Η]+ 〇 步輝』·.由上述化合物(0.37 g)依實例26步驟Β之方法轉化 成標題化合物（234.7 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 -96- 1345565 C2〇H2〇N2, 288.16 ;實湏ij 值 m/z 289.2[M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13)：7.27-7.23 (m, 6H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.77 (s,l H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48 (t,J= 5.8 Hz, 5 2H)。 實例32
苯甲基-3-(3-氣-苯基)-14,5 6,7 8_六氫 -D比洛并[2,3-〇]°丫呼 在含實例59步驟B化合物(0.51 g)之甲苯(5 mL)溶液 :添加280pL苯甲基胺與〇.8mLTi(〇iPr)4。所得混合物於室 二下攪拌3小時。一次添加全量^氯^乂孓硝基_乙烯基)_ 苯（0.46 g)，續於室溫下攪拌16小時。將混合物倒至水 中，經矽藻土過濾。水性濾液經Et〇Ac(3 x2〇mL)萃取，合 併之有機層經真空濃縮。經Si〇2層析（丨至35% Et〇Ac/& 烧)’產生106.7 mg 1-笨甲基.3_(3-氯-苯基)_4 5 7 8_四氫-m_ 吡咯并[2,3-d]吖呼-6-羧酸第三丁酯。此化合物依實例27步 驟B之方法’使用i0:1 cH2Cl2/MeOH為溶劑’轉化成標 題化合物（19.1 mg)製備。MS (ESI):質量正確計算值 C2iH21ClN2, 336.14:實測值 m/z 337.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.36-7.30 (m，3H)，7.29-7.25 (m，2H)， -97- 1345565 7.23-7.17 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.91(m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H)。 5 實例33
i〇 卜苯曱基_3_(3_氯-苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-«比咯并[3,2-c]°比啶 標題化合物（193.3 mg)係由0.50 g 4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯、260μΙ>苯曱基胺與0.45 g 1-氯-3-(2-硝基-乙烯基）-苯依實例9製備。MS (ESI):質量正確計算值 C20H19C1N2, 322.12 ;實測值 m/z 323.2 [M+H]+。4 NMR 15 (500 MHz, CDC13)： 7.36-7.20 (m, 6H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.04 (s, 2H),3.14 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 2.51 (t，J = 5.8Hz，2H)。 實例34
20 卜苯曱基-3-(4-甲氧基-苯基)-4,5,6,7-四氫-1Η-η比咯并[3,2-c] -98- 1345565 吡啶 越Α· 曱氣某·笨基H，仏^氮』比洛莽 1^2-cl吡咬_-5·羧酸第 在3 0.50 g 4-氧代_六氫〇比咬小叛酸第三丁醋與26〇瓜 5 笨甲基胺之甲苯(5mL)溶液中添加〇.48 g MgS〇4與16 7 mg
BuJnCl2。1小時後，添加〇45g卜甲氧基_4_(2、硝基乙烯 基)-本，於至溫下攪拌混合物丨6小時。混合物加水(8〇mL) 稀釋，以EtOAc(3xl5mL)萃取，合併之有機層真空濃縮。 經Si〇2層析（1至20% EtOAc/己烷）’產生0.38 g所需化合 10 物。厘8(£31):質量正確計算值〇：26113〇沁〇3,418.23;實測值 m/z419.2 [M+H]+。
步驟B.由上述化合物（0.47 g)依實例26步驟B之方法轉 化成標題化合物（275.2 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 15 C21H22N20, 318.17 ;實測值 m/z 319·2[Μ+Η]+。1H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.24 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.99 (s,2H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s，3H)，3.16 (t，J= 5.8 Hz, 2H), 2.53 (t，J = 5.8 Hz，2H)。 2〇 實例35
-99- 1345565 1~本甲基-3-(4-氣-苯基）-5-乙基-4,5,6,7-四氫-1H-0比哈并 [3,2-c]〇 比唆 在含1-苯曱基-3-(4-氯-笨基)_4,5,6,7_四氫-1Η-π比嚷并 [3,2-φ比啶(實例25 ; o.ii §)之12_二氯乙烷(5mL)溶液中 添加18pL乙酸、26 pL乙醛與0.1〇gNaBH(OAc)3。於室溫 下攪拌混合物15小時。混合物經CH2C12稀釋，以飽和 NaHC03水溶液(2χ)洗滌。合併之有機層經Na2S04脫水， 過濾與真空濃縮。經Si〇2層析（1% 2 Μ NH3之MeOH/ CHzCl2溶液）’產生〇.〇2g標題化合物。產物溶於Et2〇中， 以過量1.0 M HC1之EtzO溶液處理，產生〇 〇2g相應之 HC1 鹽。MS (ESI):質量正確計算值 c22H23C1N2, 350.15 ;實 測值 m/z351.2 [M+H]+ 353.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.37-7.27 (m, 7H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 1.38 (t,J=7.1 Hz, 3H) 〇 實例36
1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-5-異丙基·4,5,6,7_四氫_1H_e比洛并 [3,2-c]吼咬 標題化合物（0.1 g)係由1-苯曱基-3-(4-氣-苯 -100- 1345565 基)-4,5,6,7-四氫-1仏吡咯并[3,2-(；]吡啶(實例25;0.1(^)與 32pL丙酮依實例35製備。MS (ESI):質量正確計算值 C23H25C1N2 364.17 ;實測值 m/z 365.2 [M+H]+，367.2 [M+H]+。丨11 NMR (500 MHz, CD30D):7.37-7.27 (m, 7H)， 5 7.21-7.17 (m, 3H), 5.15 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.58-4.54 (m,lH), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.03-2.85 (m，2H)，1.42(t，J=6.6Hz，6H)。
實例37
ίο 3-[l-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-l，4,6,7-四氫n比洛并[3,2_c]n比咬 15 -5-基]-丙-1 -醇 在含1-苯曱基-3·(4-氣-苯基)-4,5,6,7-四氳-1^1-0比洛并 [3,2-(^比啶(實例25, 0.51 g)之DMF(14mL)溶液中添加1.39 g Cs/O3與142pL 3-漠-1-丙醇。於室溫下攪拌混合物12小 時後’加水稀釋。水層經Ε^Ο萃取，合併之有機層經Na2S04 20 脫水’過滤與真空濃縮。經Si02層析(2% 2 Μ NH3之MeOH/ CHzCl2溶液），產生0.15g標題化合物。產物溶於Et2〇中， 以過量1·0 M HC1之EkO溶液處理，產生〇 16g相應之 HC1 鹽。MS (ESI):質量正確計算值 c23H25C1N20, 380.17 ; 實測值 m/z 381.2 [M+H]+，383.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, -101- 1345565 CD3OD)：7.37-7.27 (m, 7H), 7.19-7.17 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4-47 (br Sj 2H), 3.93-3.25(m, 6H), 2.94-2.93 (m, 2H)! 2.01-1.96 (m, 2H) 0 實例38
10 卜苯甲基-H4_氯-苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-口比略并 [3,2-c] 口比咬 翁-吡咯并Γ3.Μ °比咬-5-錄酸λ酷 在含3.0 g 4-氧代-六氫吡啶鲮酸乙酯之苯(35111]^溶 15 液中添加丨.91011^苯甲基胺。混合物使用狄恩-史嗒克裝置 回流加熱24小時。排除溶劑，產生淺黃色油狀物。取一部 份粗產物(0.50 g)溶於甲苯(4mL)中，添加〇.35 g m(2_ 硝基-乙烯基)-苯後，添加0.7 g 4埃分子篩。所得混合物於 室溫下攪拌12小時。混合物經矽藻土過濾，濾液經飽和 2〇 NiLjCl水溶液(3x)洗滌。合併之有機萃液經Na2S〇4脫水， 過濾，真空濃縮。經Si〇2層析(8%EtOAc/己烷），產生0.25 g 標題化合物》TLC (Si02, 25% EtOAc/己烷)：Rf =0.34 製 備。MS (ESI):質量正確計算值C23H23C1N202, 394.14 ;實測 值 m/z395.2 [M+H]+，397.2 [M+H]+，417.1 [M+Na]+。 -102- 1345565 逢屬上.在含上述化合物(0.25 g)之曱苯(20 mL)攪拌溶液中 添加571pL雙(2-曱氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red_A1，1 5M甲 笨溶液）。混合物於室溫下攪拌48小時後’添加飽和酒石酸 5 鉀鈉水溶液中止反應。分離有機層，經Na2S04脫水，過 濾與真空濃度，產生〇.16g標題化合物。TLc (Si〇2, 10%
MeOH/EtOAc):Rf = 0.14 製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H21C1N2，336.14:實測值 m/z 337 2 [M+H]+，339 2 [M+H]+° NMR (500 MHz, CDC13): 7.31-7.24 (m,7H), i〇 7.07-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1 H), 4.98 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.72 (t，J = 6.3 Hz,2H), 2.60 (t，J = 6.3 Hz, 2H)。 實例39
1-苯曱基-3-(3-氣-苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-"比咯并 [3,2-c]吡啶 20 標題化合物(0.34 g)係由3.0 g 4-氧代-六氫比咬-1-敌酸
乙酯、1.91mL苯甲基胺與1.2 g 1-氣-3-(2-硝基-乙烯基)-苯 依實例38之方法製備。TLC (Si02, 2% NH3之MeOH/EtOAc 溶液):Rf = 0.25。MS (ESI):質量正確計算值 C21H21C1N2, 336.14 ;實測值 m/z 337.2 [M+H]+，339.2 [M+H]+。4 NMR -103· 1345565 (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.32 (m, 4H),7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m，4H)。 實例40
10 1-苯曱基-3-(3_氯-4-氟_笨基)_5.甲基_4,5,6,7-四比洛 并[3,2-c]»比啶 標題化合物（0.03 g)係由〗苯曱基_3_(3氣_4氟·苯 基)-4,5,6,7-四氫-1H-比洛并[3,2寸比< (實例2)與多聚曱酿 15 依實例35之方法製備。產物溶於1/1 EtOAc/CH2Cl2中， 以0.03 g (0.15 mmol)檸檬酸處理，產生〇 〇5 g相應之檸檬 酸鹽。MS(ESI):質量正確計算值C2iH2〇clFN2, 354.13 ;實 測值 m/z 355.1 [M+H]+，357.2 [M+H]+。h NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.22 (m, 1H), 7.34 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 20 7.30-7.26 (m, 2H),7.22 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.50 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (t, J= 5.8, 2Ή), 2.82-2.71 (m，4H)。 -104- 1345565 實例41
ίο 1，5-二苯甲基-3-苯基-4,5,6,7_四氫.鱗并似十比啶 在s 0.46mL 1-笨甲基-六氫〇比啶_4-酮之盔 m〇H(5m·拌溶液中添加〇 2风苯甲基胺。3小時後， 真空排除溶劑。殘質經無水EtOH(5mL)稀釋，一次添加全 量0.37 g (2-确’基-乙婦基苯。於室溫下擾掉混合物π : 時’經矽藻土過渡，濾液濃縮。經Si〇2層析（1.至2〇%Et〇Ac/ 15 己烷），產生0.48 g標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值 C27H26N2, 378.21 ;實測值 m/z 379.2 [M+H]+。iH NMR (5⑻ MHz, CDC13)： 7.40-7.22 (m, 12H), 7.18-7.10 (m,3H), 6.80 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.79.2.74 2H)，2_59_2.55 (m，2H)。 實例42
1 -苯甲基-5-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡洛并[3 2-c] 0比咬 -105- 20 標題化合物（111.0 mg)係由372pL卜異丙基-六氫吡啶 -4’、270队苯曱基胺與0.38 g (2-硝基-乙烯基)-苯依實例 41之方法製備。產物經EtOAc稀釋，添加馬來酸(39.0mg)。 過遽收集固體’產生標題化合物之馬來酸鹽。MS (ESI):質 量正確計算值C23H26N2，330.21 ;實測值m/z331.2 [M+H]+ o NMR (500 MHz, CD3OD):7.38-7.33 (m, 6H), 7-3〇-7.27 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (S，2H)，5.15 (s，2H)，3.74-3.66 (m，1H), 2.96-2.91 (brm，2H)，· 141 (d，J=6.6Hz，6H)。 實例43 15
1-苯曱基-3-(4_三氟甲基·苯基Η，4,5'，7，、六氫三氮 雜-奠 a. 3^^-2,3,4.5.7.8-^ j.-lH-K2.6- ^ 第三丁酯 20 复.雜-慮气
在含5-氧代-η丫啐_丨，4·二羧酸丨_第三丁酯夂乙酯（實例 59步驟A ; 8.29 g)之80mL Et0H溶液中添加i 5mL駢水 合物。溶液回流加熱2天後，冷卻至室溫。喊溶劑體積 至約20mL ’所得溶液保存在_15。(：下16小時。加水，過據 收集固體，以水洗務，乾燥，產生4.99 g所需化合物之白' -106· 1345565 色晶體。MS (ESI):質量正確計算值M3 14 ; 實測值 m/z 254.1 [M+H]+。 · ’ 越B. 1-苯甲基-3-心^^^^六氫-脱么匕氛雜-5 奠-6-羧酸第三丁酷 在含1.16g步驟Α化合物之15mL DMF溶液中添加 1.80 g CkCO3。懸浮液於室溫下攪拌2〇分鐘。添加笨曱基 溴(0.6mL)，再於室溫下攪拌混合物12小時^合物加水稀 釋，以E k Ο萃取。合併之有機層經水、鹽水洗滌，經N ^ s 〇 4 10 脫水，濃縮，產生L77 g無色半固體。經Si02層析（15至 50X) EtOAc/己烧）1小時’產生1 21 g所需化合物，為單苯 曱基化異構物之混合物。TLC(SiO2,50%EtOAc/己烷）: Rf=〇.34製備。MS (ESI):質量正確計算值Cl9H25N3〇3, 343.19:實測值 m/z 344.2 [M+H]+，366.2[M+Na]+。 15 步驟C. 1-笨甲某-3-三氟甲確酿氣基-4,5·7·8-四藎.-1H-1.2,6-三氮雜-蔥-6-羧酸第三丁酯 在含上述位置異構物混合物（1.21 g)之35mL CH2C12 攪拌溶液中添加1.93mLi-Pr2NEt與1.58gN-苯基三象甲磺 20 醯亞胺。混合物回流加熱12小時後，冷卻與真空濃縮。經
Si〇2層析(5至20%EtOAc/己烷），產生0.63 g所需化合物。 TLC(Si02,25%Et0Ac/己烷)：Rf=〇.37 製備。MS (ESI):質量 正確計算值 C2QH24F3N305S，475.14 ;實測值 m/z 476.2 [M+H]+。此外，亦得到〇·68 g不需要之單笨曱基化3-苯甲 •107· 1345565 基氧-4,5,7,8-四氫-1仏1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯。 D. 1-笼甲基-3-(4-三氟甲某-茉基 11_11-1，2,6-三氤雜-莖-6-羧酸第三丁酷 5 在含步驟C化合物(〇.17g)之5mL THF溶液中添加 〇.12g Κ3Ρ04、〇.〇8 g 4-三氟甲基苯基二羥硼酸與0 03 g PdCladppf。混合物回流加熱12小時。混合物冷卻，經石夕 藻土過濾’真空濃縮。經Si〇2層析(5至40%EtOAc/己烷）， 產生0.05g所需化合物。几(：问〇2,25%£^)人(1/己烷)：1^ = ίο 0.49。 E. 1-苯甲基冬(4-三氟甲芏某）-1.4,5.6.7.8-亡备 二1，2,6-三氮雜-藍 在含步驟D化合物(0.05 g)之2mL CH2C12攪拌溶液中 15 添加2.〇mL TFA。於室溫下攪拌混合物2小時及真空濃 縮。粗產物再溶於CHzCl2中’以Dowex® 550A樹脂處理。 攪拌2小時後，混合物過濾，真空濃縮，產生〇 〇4 g標題 化合物。產物溶於EtaO中，以過量10MHC1之Et2〇溶液 處理30分鐘。真空排除溶劑，產生〇 〇5 g相應之Η(η鹽。 2〇 MS (ESI):質量正破計算值C2丨H20F3N3, 371.16 ;實測值m/z 372.2 [M+H]。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.78-7.74 (m,4H), 7.37-7.28 (m,3H), 7.20 (t, j = 6.9 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H)，4.65 (br s, 1 H)，3·40- 3.37 (m，3H)，3.17-3.10 (m，4H) » -108· 1345565 實例44-53之標題化合物係依實例43步驟D與E說明 之製程製備，除非另有說明。 實例44
1-苯甲基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 ίο 標題化合物(0.07 g)係由實例43步驟C化合物(0.16 g) 與0.05 g苯基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值 C20H21N3, 303.17 ;實測值 m/z 304.2[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 15 5.50 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.22-3.20 (m,2H), 3.12-3.10 (m,2H)。 赢 實例45
1-苯曱基-3-(2-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.06 g)係由實例43步驟C化合物(0.31 g) -109- 20 1345565 與0.10 g2-氟苯基二羥硼酸，使用i，4_二呤烷為溶劑製備。 MS(ESI):質量正確計算值c20H20FN3,321.16;實測值，m/z 322.2[M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.18(m, 7H), 5.46 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H) ° 實例46
1-苯曱基-3-(3-氟-苯基)_i，4,5,6,78_六氫-丨，2,6_三氮雜-莫 標題化合物(0.07 g)係由實例43步驟C化合物(〇.3〇g) 與0.10 g 3-氟苯基二羥硼酸，使用丨，4_二崎烷為溶劑製 15 備。MS (ESI):質量正確計算值C2gH2()FN3, 321.16 ;實測 值，m/z 322.2[M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.52-7.47 (m, 1H), 7.38-7.27(m, 5H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 3.43-3.34 (m，4H)，3.23-3.06 (m，4H)。 2〇 實例47
•110- 1345565 1-苯甲基-3-(4-氟_苯基从七从认六氫似-三氮雜奠. 標題化合物(0.07 g)係由實例43步驟C化合物(0.22 g) 與〇.2〇g 4-氟苯基二羥硼酸，添加91mgdppf，並使用14_ 二碍烷為溶劑製備。MS (ES㈣量正確計算值C2gH2〇FN3， 5 321 16，實測值 m/z 322 2[M+H]+。4 NMR_ 000 Μίίζ， CDC13)： 7.54-7.51 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H),5.35 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.80-2.77 (m，2H)，2.76-2.74 (m, 2H卜 φ ίο 實例48
15 1-苯甲基-3·(2,3_ 二氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_ 奠 標題化合物(0.05 g)係由實例43步驟C化合物(0.30 g) 與0.11 g3,4-二氟苯基二羥硼酸，使用1‘二啐烷為溶劑製 備。MS (ESI):質量正確計算值C2()Hi9F2N3,339 15 ;實測值 2〇 m/z 340.2 [M+H]+ 〇 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.26 (m,6H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H),2.92-2.90 (m, 2H) ° -Ill . 1345565 實例49
ci 1-苯甲基-3-(3,4-二氯-苯基)-i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.02 g)係由實例43步驟C化合物(0.17 g) 與0.08 g 3,4-二氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確 ίο 計算值 C20H19C12N3，371.10,實測值 m/z 372.1 [M+H]+， 374·1[Μ+Η]+，376.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.46-5.45 (m，2H)，3.40-3.30 (m，4H)，3.17-3.10(m，4H)。 15 實例50
20 H4-(1-苯曱基-1(5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠-3·基)_苯 基]-乙嗣 標題化合物(0.02 g)係由實例43步驟C化合物(〇 2〇g) 與0.08g4-乙醯基苯基二羥硼酸，使用1，4_二0号烷為溶劑製 備。MS (ESI):質量正確計算值345 18 :實測 -112· 1345565 值，m/z 346.2[M+H]+。】H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.10-8.09 (m, 2H), 7.71-7.70(m, 2H), 7.38-7.19 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 3.40 (brs，4H)，3.28-3.10 (m，4H)，2.64 (s，3H)。 實例51
1-苯甲基-3-(4-三氟曱氧基-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氩-1，2,6-三 1〇 氮雜-奠 標題化合物(0.03 g)係由實例43步驟C化合物(0.26 g) 與0.13 g4-三氟甲氧基苯基二羥硼酸，使用1，4-二呤烷為溶 劑製備。]^氏31):質量正確計算值〇21112(^31^0,387.16;實 測值 m/z 388.1[M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 15 7.67-7.63 (m,2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H),3.32-3.30 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 4H)。 實例52 20
1-苯曱基-3-(3-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -113- 1345565 標題化合物(0.04 g)係由實例43步驟C化合物(0.20 g) 與0·07 g 3-氣笨基二經硼酸，使用〗，4·二啐烧為溶劑製備。 MS (ESI):質量正確計算值C2()H2〇c1N3, 337 13:實測值，_ 338.1 [M+H]+，340.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56 (brs, 1H),7.47-7.29 (m, 6H), 7.29-7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H)。 實例53
3-(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-l，2,6_三氮雜_莫_3_基)_苯基氰 15 標題化合物(0.04 g)係由實例43步驟C化合物(0.30 g) 與0.10 g 3-氰基苯基二羥硼酸，使用丨，4_二嘮烷為溶劑製 備。MS (ESI):質量正確計算值c21H2〇N4, 328.17 ;實測值， m/z 329.2[M+H]+〇 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.91-7.86 (m, 2H), 7.76-7.75(m, 1H), 7.65 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 20 3H), 7.19-7.18 (m, 2H), 5.45 (s,2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.17-3.08 (m，4H) 〇 -114- 1345565 實例54
ίο 15 4-U-苯曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 在含1-笨甲基_3_三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8·四氫 -1Η-1，2,6-三氮雜·奠_6_羧酸第三丁酯（實例43步驟c;〇 3〇 g)之 9mL 1，4-二啐烷溶液中添加 〇.20 g κ3ρ〇4、0.10g 4·氰 基笨基二羥硼酸與0.05 gPdCl2dppf。混合物回流加熱72小 時°混合物經矽藻土過濾，真空濃縮，產生0.33 g橙色固 體。經Sl〇2層析（5至30%EtOAc/己烷），產生0.21 gl-苯曱 基-3-(4-氰基-笨基)_4,5,7,8_四氫·丨士丨又心三氮雜-奠-6_羧 酸第三丁®1與副產物，〗·苯曱基·4,5,7,8·四氫·1Η-1，2,6-三氮 雜-奠·6-叛酸第三丁醋之7:1混合物。取化合物之混合物 (0.21 g》令於7mL CHzCl2中，添加7mL TFA。混合物於室 溫下授拌1小時，真空澧給 A /晨縮。粗產物溶於CH2C12中，以
Dowex®550A樹脂處理。撙扯 ^ ^ ^ ^ m ^ 攪拌2小時後，混合物過濾與真 空遭縮。使用C18逆向營私思4 碰 门&柱層析’產生0.14g標題化合物之
LrA 蟹。 MS (ESI):質量正確計算值 329,^,351,^?^ 7.83-7.81 (m，2Η)，7 76 7]74 Η (500 碰，CD3〇D): 7 7 17 U 〇 加，2H)，7.36-7.28 (m，3H)， 7.19-7.17 (m, 2H), 5.46 (s 〇 . 20 1 J 2H), 3.39-3.37 (m,4H), 3.15-3.09 (m, 4H) 〇 實例55
ίο 15
JTJI 1-(-氣-笨甲基)_3_苯基] 雜-莫-6-敎酶 四氫t ΛΗ4|苯甲基)冬三氟曱續酸基-4,5,7,8- ，，—氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯(依實例43步驟A 法製備）之3mLTHF溶液中添加3〇〇μί水、0 u g ICO3、料Jmg苯基二羥硼酸與2〇 〇mgpdci2d卯f。混合 物於100 C下加熱18 +時。混合物經石夕藻土過濾，真空濃 縮。經Si〇2層析（己烷至45%EtOAc/己烷），產生16.1 mg所 需化合物。MS (ESI):質量正確計算值c25H28C1N30, 437.19 ;實測值 m/z438.2 [M+H]+。 20 步驟B.由上述化合物（16」mg)依實例26步驟B之方法轉 化成標題化合物（7.1 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 Ο20Η20(：1Ν3, 337.13 ;實測值 m/z 338.1 [M+Hf。^ NMR (500 MHz, CDCl3)：7.57-7.54 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H),7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), -116- 1345565 5.32 (s, 2H), 2.99-2.93 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 2H),2.77-2.73 (m，2H)，1.97 (br s，1 H)。 實例56
H4-氯-笨甲基)-3-(4-氯-苯基卜⑷九口六氫从卜三氮· 雜-奠 10 氦-芏某、4.5,7,8-四1 -1_只-1,2,6-三氮雜-蔥-6-雜^^^了醋 在含142.7 mg 1-(4-氣-苯曱基）_3三氟甲磺醯基 -4,5,7,8-四氫-1Η-1，2,6-三氮雜_奠_6_羧酸第三丁酯（依實例 43步驟A至C製備）之3mL THF溶液中添加0.17 g 15 Κ3Ρ04、54.9 mg 4_ 氯笨基二羥硼酸與 22>1 mg
PdChdppf。混合物回流加熱招小時。混合物經矽藻土過鲁 濾’以曱苯潤洗’濾液真空濃縮。經Si〇2層析（己烧至75% EtOAc/己烷）’產生6.7 mg所需化合物。mS(ESI):質量正確 計算值 C25H27C12N302, 471.15 ;實測值，m/z 472.1 [M+H]+。 20 步驟B.由上述化合物（6.7 mg)依實例26步驟B之方法轉 化成標題化合物（5.0 mg)。MS (ESI):質量正確計算值 C20H19C12N3, 371.10:實測值 m/z 372.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 -117- 1345565
Hz, 2H), 7.29 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.79- 2.76 (m, 2H)。 5 實例57
1-苯曱基-3-苯基-6-丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 10 標題化合物(〇.〇5 8)係由1-苯曱基-3-苯基-1,4,5,6,7,8- 六氫-1,2,6-三氮雜-奠（實例44, 0.09 g)與23μί丙醛依實例 35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C23H27N3, 345.22 ;實測值 m/z 346.3 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.21-7.19 (m, 15 2H), 5.44 (s, 2H), 3.70-3.66 (m,2H), 3.41-3.07 (m,8H), 1.86-1.76 (m，2H)，1.03(t，J=73Hz，3H)。 實例58
1-苯曱基-6-異丙基-3-苯基_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠 標題化合物(0.03 g)係由1-苯曱基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六 -118· 1345565 氫-1，2,6-二氮雜-S (實例44, 0.07 g)與22pL丙酮依實例35 之方法製備。MS (ESI):質量正癌計算值_C23H27N3, 345 22 ; 實測值，m/z 346.3 [M+H]、nmr (5〇〇 MHz，CD3〇D): 7.57-7.52 (m，2H)，7.50-7.27(m，6H), 7.22-7.20 (m，2H)，5.47 (s, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.29-3.28 (m, 3H),3.24-3.08 (m, 3H)，1.40 (d，J = 6.0 Hz，6H)。
1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三14雜-奠
取含4-氧代-六氫吡啶-丨_羧酸第三丁酯（35 mm〇1，7 〇 g)之無水Et2〇(50mL)溶液於加裝兩支滴加漏斗之2〇〇mL三 頸燒瓶中攪拌。溶液冷卻至，25它。以9〇分鐘時間，分開但 同時添加重氮乙酸乙酯（46.5 mm〇1，4 89mL)之無水
Et2〇(l〇mL)溶液與 BF3.〇Et2(36.7mm〇1，4.65mL)之無水价2〇 (10mL)溶液至溶液中。混合物再擾拌丨小時，慢慢回升至 至/蓋。然後滴加30¾ K2C〇3水溶液至混合物中，直到氣禮 停止冒出為止。分離有機層，經Na2s〇4脫水與濃縮。殘質 經層析法純化(SiOd至20% EtOAc/己烷），產生所需化合物 (7.5 g)。 -119· 1345565 步驟B. 4-氧代-吖唓-1·羧酸第三丁酯 在含步驟Α產物之1，4-二畤烷(50mL)溶液中添加1 Ν NaOH (40.83 mmol，4〇.83mL)。混合物於室溫下攪拌一夜。 溶液經3NHC1酸化至PH4-5。以EtW萃取混合物後·，以 CHei2萃取，直到TLC顯示水層中沒有產物殘留為止。合 併之有機層經NajO4脫水與真空濃縮’產生所需化合物 (7.46§)。]^(£31):質量正確計算值〇：11111^03,213.14;實 測值 m/z236.2 [M+Na]+。 竟麗 C. 3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四 1-1Η-1·2,6-三氣‘雜-墓-6· 羧酸第三丁酷 添加對曱苯磺酸(0.033 mg，0.18 mmol)與嗎啉(3.4mL， 38 mmol)至含步驟 B 產物（7.46 g, 35.0 mmol)之苯（15mL)溶 液中。反應混合物使用狄恩-史塔克收集器回流加熱2〇小 時。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，產生烯胺中間物， 未再純化即使用。在含該烯胺之0¾ CH2Cl2(30mL)溶液中 恭加三乙胺(27.5 mmol, 3.80mL)後，添加含4-氣苯甲醯基氣 (27.5 mmol，3.50mL)之 CH2Cl2(10mL)溶液。使反應混合物 口升室溫’擾拌16小時《混合物倒至水上，分層。有機層 經NaJO4脫水與濃縮。所得油狀物經EtOH(120mL)稀釋， 冷卻至0°C，以胼(75 mmol, 2.4mL)處理。使反應混合物回 升室溫’攪拌16小時。混合物濃縮，殘質經SFC純化法 純化’產生所需化合物（1.2 g)。MS (ESI):質量正確計算值 •120· 1345565 C18H22C1N302, 347.14 ;實測值 m/z 346.0[Μ-ΗΓ。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.35 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.20 (s, 9H)。反應順序亦產生3-(4-氯-苯基）·4,6,7,8-四氫 5 -1Η-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（1.5 g)〇MS (ESI):質量 正確計算值C18H22CIN3O2，347.14 ;實測值m/z 346.0[M-H]' 〇 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.65. (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 4.67-4.45 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, φ 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.90-1.87(m，2H)，1.18(s，9H)。 10 步驟 D. 1-苯甲某-3-(4-氣-苯某)-1.4,5.6.7.8-六氤-1 雜-蔥-6-羧酸第三丁酯 在 〇°C 之含步驟 C 產物（0.10 g，0.29 mmol)之 DMF(2mL) 浴液中添加NaH (60%油勻散液，92 mg，2_3 mmol)。使溶液 15 以1小時時間回升室溫，然後添加苯曱基氣(2.3 mmol)。攪 拌反應混合物16小時後，濃縮。殘質加水稀釋，以CH2Cl2 萃取。有機層經鹽水洗滌，經Na2S04脫水與濃縮。粗產物 經Si〇2層析法純化，產生所需酯’直接進行下一個步驟。 亦得到2-苯曱基-3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮 20 雜-奠冬敌酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值c25H28. CIN3O2，437.19 ;實測值 m/z 438.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDCI3)： 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40-7.38, (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H),7.13-7.11 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H)，2.86-2.77 (m, 4H), 1.47 (s，9H)。 -121- 1345565 步輝E二取步驟E>產物溶於9:1 CH2C12/Me〇H (4mL)中。 添加過量lNHCl<Et2〇溶液，所得混合物攪拌2小時。 以MS追蹤反應過程，至不再出現起始物為止。反應反應 混合物》辰縮’付到所需產物(51 mg)。MS (ESI):質量正確計 5 算值 C2〇H2〇ClN3，337.13 ;實測值 m/z 338.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.53 (m,2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3,42-3,37 (m，4H)，3.20-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m，2H)。 i〇 反應圖5所示之另一種製法如下： 皇氯-苯基）-1,4,6,7-四 i.-吲吔-5-Γ1.31 二饮 所需化合物（5.0 g)係由5.0 g 1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-_、4.5inL 4-氯-苯曱醯基氯與3.0mL耕，依上述步驟c所 示方法製備。4 NMR (500MHz，CDC13): 7·53-7·50 (m，2H)， 15 7.36-7.33 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.91 (s, 2H),2.89 (t, J = 6.6
Hz，2H)，2.01 (t，J = 6.6 Hz, 2H)。 步輝茉甲基-3-(4-氦-茉基)-1,4,6,7-四 引唑-5-Γ1.：η二 4茂烷 2〇 所需化合物（3.93 g)係由4.0 g步驟F之化合物依步驟 D之方法，改用苯甲基溴（1.9mL)替代苯曱基氯，及改用 K2C03(6.1 g)替代 NaH 製備。七 NMR (500 MHz，CDC13): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.29 (s, 2H),4.05-3.98 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, -122- 1345565 2H), 1.98 (t, j = 6 6 Hz> 2H) 〇 ~:—毛王基-3-(4·氧-苯基)-1,4.6.7-四氫-°引唾-5-躺肝 取含3.87g步驟G化合物之8〇mLTHF溶液與5mLl 5 M HC1回流加熱16小時。真空排除揮發物，加水 (3〇〇mL)。添加1 M NaOH調整混合物至PH 9，然後以 CHfl2萃取。合併之萃液經鹽水洗滌，真空排除溶劑產 生1-笨甲基·3_(4_氣-苯基)_1，4,6,7_四氫吲唑_5_酮。此產物鲁 (3.13 g)經羥基胺鹽酸鹽(3.0 §)之2〇mL吡啶溶液處理。反 10 應混合物於室溫下攪拌14小時後，加水(300mL)稀釋，再 攪拌1小時。混合物經濾紙過濾，固體經EtOAc洗滌，真 空乾燥，產生2.48 g所需化合物。hNMR (500 MHz，丙酮 -d6)： 10.24 (s,lH), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.91-9.87 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1 H), 6.77-6.73 (m, 2H), 15 4.87 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.31 (t, J- 6.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H) 〇 _丄1-苯曱基-3-(4-氮-茉基)-1.4.5.6.7.8-六氤-1,2.6-三急， 雜-奠 20 取含步驟1^化合物(78.2 1^)之1511^(：112(：12溶液冷卻 至0°C ’添加二異丁基鋁氫化物（1.5 Μ甲苯溶液，0.75mL)。 使混合物回升室溫，攪拌12小時。添加水（0.2mL)與 NaF(0.40 g)，攪拌混合物1小時。混合物經矽藻土過濾， 濾液濃縮，產生66.7 mg標題化合物與1-苯甲基-3_(4-氣- -123- 笨基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-奠之混合物。]^(£81): 質量正確計算值C20H20C1N3, 337.13 ;實測值m/z 338.0 [M+h]+。 實例60至102係採用實例59步驟D與E說明之製程 製備，除非另有說明。 實例60
^笨甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-奠 標題化合物(0.068 g)係依實例59步驟D與E之方法， =3-(4-氣·笨基)_4,6,7,8-四氫-111-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第 三丁酯(0.1 g)(實例59步驟C之異構物)為起始物製備。反 應順序亦產生2·苯甲基-3-(4-氯·苯基）_2,6,7,8_四氫 -4H-1，2,5-三氮雜-奠_5_羧酸第三丁酯製備。MS (ESI):質量 正確计算值 C2〇H2()C1N3，337.13:實測值 338.2 [m+H] [M+H] ο !η NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.51-7.30 (m, 4H), 7.37-7.29 (m，3H)，7.29-7.21 (m，3H)，5·45 (s，2H)，4.32 (s， 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.04-1.99(m, 2H)〇 1345565 實例61
3-(4-氣·苯基)·1_甲基_1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.028 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四 氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C ; 〇.lg)，改用甲基碘(〇.21mL)替代苯曱基氯製備。該反應順 1〇 序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)_2_甲基-4,5,7,8-四氳 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 計算值 C14H16C1N3, 261.10 ;實測值，m/z 262.1[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.69-7.65 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 15 3.05-3.04 (m，2H)。 實例62
3-(4-氯-苯基)-2-甲基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.011 g)係由3-(4-氯·苯基）-2-曱基 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例61) •125· 1345565 依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 C14H16C1N3, 261.10:實測值 m/z 262.1[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.45 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.31-3.29(m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 5 2.72-2.70 (m，2H)。 實例63
3-(4-氯-苯基)-1-乙基_1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.035 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-蔞-6-羧酸第三丁g旨（實例59步驟C ; 〇.1 g) ’改用乙基碘(0.27mL)替代笨曱基氯製備。反應順序亦於 炫化步驟中產生3-(4-氯·苯基）_2·乙基_4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 計算值 C15H18C1N3, 275.12 ;實測值 m/z 276.1[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 7.11 (q, J = 73 Hz,2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.94-2,92 (m，2H), 1.30(t，J=7.3Hz，3H)。 ’ •126· 1345565 實例64
3-(4-氯-苯基)·2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 ίο 標題化合物（0.021 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-乙基 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例63)鲁 依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 C15H18C1N3, 275.12 ;實測值 m/z 276.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.69-2.67(m,2H), 1.17(t,J=7.2Hz, 3H)。 15 實例65
3-(4-氯-苯基)-1-丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.031 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g)，改用1-碘丙烷(0.33mL)替代苯甲基氯製備。該反應順序 -127· 1345565 5 亦於烷化步驟中產生3-(4-氣·苯基）-2-丙基-4,5,7,8-四氫 -2Η·1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 計算值 C16H20C1N3, 289.13 ;實測值，m/z 290.2 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz, CD3OD): Ί.39-135 (m,4H),4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.15-3.13 (m,2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
實例66 10
3-(4-氣-苯基)-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氮-1,2,6-三氮雜-奠 15 標題化合物（0.016 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-丙基 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例65) 依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 C16H2〇ClN3, 289.13,實測值 m/z 290.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 20 2H), 3.83 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.68-2.66(m, 2H), 1.62-1.18 (m, 2H), 0.65 (t，J = 7.4 Hz, 3H)。 -128· 1345565 實例67
ci 1-丁基-3-(4-氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫4,2,6-三氮雜-莫 標題化合物（0.033 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氬 -111-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟（：；0.1 g)，改用1-碘丁烷（0.038mL)替代苯甲基氣製備。該反應 ίο 順序亦於烷化步驟中產生2-丁基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四 氫-2H-1,2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正 確計算值 C17H22C1N3, 303.15 ;實測值，m/z 304.2[M+H]+。 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H),4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.14-3.12 15 (m,2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 2H)，0.86 (t，J = 7.4Hz，3H)。 實例68
2-丁基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.018 g)係由2-丁基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8- •129· 1345565 四氫-2Η· 1，2,6-三氮雜-奠冬羧酸第三丁 g旨（實例67)依據實 例59步驟E製備。Ms (ESI):質量正確計算值c17H22C1N3 303.15，實測值 m/z 304.2 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H),3.32-3.30 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H),1.58-1.52 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 〇 實例69 10
3-(4-氯-笨基)環己基_乙基^从^义六氮心又卜三 15 氮雜·奠 標題化合物(0.056 g)係由3-(4-氣-笨基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-羧酸第三丁醋（實例59步驟c; 〇1 g)，改用丨-溴-2-環己基乙烷(0.053mL)替代苯甲基氯製備。 該反應順序亦於烷化步驟中產生3_(4_氣_苯基)_2_(2_環己 2〇 基-乙基）-4,5,7,8·四氫-2H-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁 醋。MS(ESI):質量正確計算值C2iH28C1N3, 357 2〇 ;實測值 m/z 358.2[M+H]+〇 lH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.34 (m, 4H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m,2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.68-1.20 (m, -130- 1345565 7H)，1.18-1.05 (m，4H)，0.93-0.86 (m，2H)。 實例70 ν-ν
3-(4-氯-苯基)-2-(2-環己基·乙基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三籲 氮雜-奠 ίο 標題化合物(0.026 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2-環己基-乙 基)-4,5,7,8-四氳-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 69)依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計算值 C21H28C1N3, 357.20 ;實測值 m/z 358.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 15 Hz, 2H),3.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.05-3.03 (m,2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, · 5H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.03-1.00 (m,3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.81-0.67 (m，2H)。 2〇 實例71
•131 - 1345565 3-(4-氯-苯基)-1-苯乙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.048 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g)，改用（2-氯乙基)苯(〇.〇45mL)替代苯甲基氯製備。該反應 5 順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-4,5,7,8- 四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量 正確計算值 C21H22C1N3, 351.15 ;實測值，m/z 352.2 [M+H]+。b NMR (500 MHz，CD3OD): 7.52-7.47 (m，籲 4H),7.28-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, ίο 2H), 3.20-3.18 (m,2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.69-2.67 (m，2H)。 實例72
3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.020 g)係由3·(4-氣-苯基）-2-苯乙基 20 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例71) 依據實例59步驟E製備。MS(ESI):質量正確計算值 C21H22C1N3, 351.15 ;實測值 m/z 352.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 4H),4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), •132- 1345565 3.26-3.24 (m, 2H), 3.19-3.17 (m,2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.69-2.67 (m，2H)。 實例73
3-(4-氯-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯曱基）4,4,5,6,7,8-六氫 • ίο -1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.002 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氳 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g)，改用4-氟-3-甲基苯曱基溴(〇.〇9 g)替代苯甲基氯製備。 MS (ESI):質量正確計算值C21H21C1FN3，369.14;實測值， 15 m/z 370.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7·49-7·47 (m, 2Η),7.45-7.42 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H),5.31 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.82-2.77 (m，2H)，2.22 (s，3H)。 20 實例74 1345565 3-(4-氣-苯基)-1-(3-曱基-苯曱基)_ι，4,5,6,7,8-六氫三 氮雜-奠 ^ 標題化合物(0.004 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠_6·羧酸第三丁酯（實例59步驟C; (U g)’改用3-曱基苯甲基氣（〇 6mL)替代苯曱基氣製備^ MS (ESI):質量正確計算值 c21h22C1N3, 351.15;實測值 m/z352.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.26 (m，2H)， 10 7.26-7.21 (m,2H), 6.99 (t,J= 7.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.67 (d, J =7.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.63-2.60 (m,2H), 2.09 (s，3H)。 實例75 15
3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(0.003 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C，0.1 g)’改用4-氟苯曱基氯（〇.5mL)替代苯甲基氣製備》MS (ESI):質量正確計算值C20H19C1FN3, 355.13:實測值，m/z 356.2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.40-7.37 (m， -134- 20 1345565 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H),2.80-2.78 (m, 2H), 2.73-2.70 (m，2H)。 5 實例76
10 3_(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苯甲基)-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜奠 標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g) ’改用3-氟苯曱基氯（〇.5mL)替代苯曱基氯製備。MS 15 (ESI):質 |正痛計具值 C2〇H19ClFN3，355.13 ;實測值，m/z 356.1 [Μ+Ή]+。b NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m， 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2·79·2·76 (m, 2H)，2.74-2.70 (m，2H)。 20 實例77
-135- 1345565 3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-笨甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫 標通化合物（0.013 g)係由3-(4-氮-苯基)-4,5,7,8-四氮 -1Η·1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.74 5 g) ’改用4-甲基苯甲基氯（0.45 g)替代苯曱基氯製備。該 反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(4-曱基-苯 曱基）-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-綾酸第三丁酯。 MS (ESI):質量正確計算值C2〗H22C1N3 351.15 ;實測值m/z籲 352.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.36 10 (m,2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.03 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.75-2.72 (m, 2H)，2.69-2.67 (m, 2H)，2.20 (s，3H)。 實例78 15
3-(4-氯-苯基)-l-(3,4-二氟-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 20 三氮雜-奠 標題化合物（0.002 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 〇.〇7 g)，改用3,4-二氟苯曱基溴(〇.4mL)替代苯甲基氣製備。該 反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-2-(3,4-二氟-苯 •136· 1345565 甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-缓酸第三丁醋。 MS (ESI):質量正確計算值C2()Hi8C1F2N3, 373 12 ;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.41-7.38 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H),6.96-6.92 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.87-2.84 (m，2H)。
實例79
3-(4-氣一苯基H-O硝基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠 標題化合物（0.005 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例59步驟c ; 0.1 g) ’改用3-硝基苯曱基溴（〇.〇9 g)替代苯曱基氯，及改用
Cs2CO2(0.2 g)替代NaH製備。MS (ESI):質量正確計算值
C20H19ClN4O4, 382.12 ;實測值 m/z 383.1[M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 8.07-8.05 (m, 1 Η), 7.91-7.87 (m, 1 Η), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.82-2.79 (m,2H), 2.73-2.71 (m, 2H) 〇 -137· 1345565 實例80
-1Η-1，2,6_三氮雜·$·6_舰第三了目旨（實例％步驟c ; 〇」 10 g) ’改用3_氟_4_曱基苯〒基溴(0 9 g)替代苯曱基氯製備。 MS (ESI):質量正確計算值C2lH2iC1FN3369 14;實測值，m/z 15 3-(4-氯-笨基）-1-(3_氟冰曱基 -1，2,6-三氮雜-奠 苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氳
370.1[M+H]+〇 'H NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.50-7.47 (m, 2H),7.44-7.42 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.78-6.75 (m,lH), 5.33 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.22(s, 3H) 〇 實例81
3-(4-氯-苯基)-1-(3,4-二曱基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.003 g)係由3-(4·氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 -138- 1345565 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C ; 0.1 g)，改用3,4-二甲基苯曱基氯（〇.6mL)替代苯甲基氯製 備。MS (ESI):質量正確計算值c22H24C1N3, 365.17 ;實測值 m/z366.2[M+H]+° lH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.38 (m, 5 2H), 7.35-7.32 (m,2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.19(s, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.72-2.68 (m,2H), 2.21 (s，3H),2.17(s，3H)。 !〇 實例82
5-|>(4-氣·笨基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-戊 酸曱酯 標題化合物(0.0042 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 ·1Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.15 g) ’改用5·氯戊酸甲酯(〇.9〇mL)替代苯曱基氯製備。該反 應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-笨基)-1-(4-甲氧基羰 基-丁基）-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁 醋° MS (ESI):質量正確計算值c〗9H24C1N302, 361.16 ;實測 值 m/z 362_2[M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.95 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, -139- 1345565 3H),3.03-3.01 (m, 2Η), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.56-2 53 (m 2H) 2.16 (t, J= 7.4 Hz,2H), 1.67-1.62 (m, 2H)} 1.41.1>38 (m> ；H)： 實例83 ίο
OH
Cl 5-0(4-氯-苯基)_5,6,7,8_四 酸 氮_411_1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-戊
取5-[3-(4|苯基)_5,6,7,8-四氫_低12,6-三氮雜-奠 -2-基]-戊酸甲 g旨（實例 82, 〇 〇〇9 g)溶於 lmL THF/MeQH 15 中’以2mL 1 MNaOH處理。於室溫下攪拌5小時後，真 空排除溶劑。水性殘質經lmL丨N HC1酸化混合物經 EtOAC(3X)萃取。合併之有機層經Na2S〇4脫水，濃縮與真 空乾燥。殘質溶於ImL 9:1 CH2Cl2/Me〇H中，以3mL ; N HC1之EkO溶液處理。4小時後，真空排除揮發物。油狀 粗產物經製備性TLC (9:1 CH2C12/2M NH3之MeOH溶液） 純化，產生0.002 g標題化合物。MS (ESI):質量正確計算值
Ci8H22ClN3〇2, 347.14 ;實測值 m/z 348.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.55-7.53 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38-3.35 (m,2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.09-2.06 (m,2H), 1.71-1.66 (m，2H)，1.41-1.37 (m, 2H)。 -140- 20 1345565 實例84
Cl
OH
5-[3-(4-氯-笨基)-5,6,7,8_四 -1-醇 ίο 取^[3'(4_氯·笨基)_5,6,7,8-四氫-4H-!，2,6-三氮雜-奠 -2-基]-戊酸甲實例82, 〇〇〇9 g)溶於91贴咖 ClWmL)中，慢慢添加溶液至含氫化鋰鋁幻之^無 水Et20擾拌懸浮液中。於室溫下授掉6小時後，添加μ 15 氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2·基]_戊 水中止反應。混合物經2mL 1 N NaOH處理後，再經2mL 水處理。混合物經矽藻土過濾。分離有機層，經MgS〇4脫 水與濃縮。再經真空乾燥後’所得油狀物溶於2mL 9:ι CH2Cl2/MeOH 中，以 3mL 1 N HC1 Et20 溶液處理。4 小 時後’真空排除揮發物。油狀粗產物經製備性TLC純化(9:1 CH2Cl2/2 Μ NH3之MeOH溶液）’產生o.ooi g標題化合物 之無色油狀物。MS (ESI):質量正確計算值c18H24C1N30, 333.16 ;實測值 m/z 334.2 [Μ+Η]+。巾 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H),3.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m，2H), 1.40-1.35 (m，2H), 1.20-1.16 (m，2H)。 -141· 20 1345565 實例85
5-[3-(4-氯-笨基)-5,6,7,8-四氳-4仏1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-戊 酸曱酯 10 標題化合物(0.0051 g)係由3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基 羰基-丁基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁 酯（實例82)依據實例59步驟E製備。MS (ESI):質量正確計 算值 C19H24C1N302, 361.16 ;實測值 m/z 362.2 [M+H]+。 15 2H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s,3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.61-1.58 (m，2H)。 實例86
5-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4Η-1，2,6·三氮雜-奠-1-基]-戊 酸 -142- 1345565 取 5-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫_411-1，2,6-三氮雜_奠 -1-基]-戊酸曱酯（實例85, 0.014 g)依實例83之方法水解及 脫除保護基團，產生標題化合物(0 〇〇14 g)。MS(ESI):質量 正確汁算值C〗8H22C1N302，347.14 ;實測值m/z 348.0 [M+H]+ ° lU NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.49-7.43 (m> 4H), 4.18 (t，J= 7.0 Hz，2H)，3.45-3.43 (m，2H),3.25-3.22 (m，2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)。 實例87
15 5-[3·(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-戊 -1-醇 取 5-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠 -1·基]-戊酸曱酯（實例85，0.015 g)依實例84之方法還原， 產生標題化合物(0.0063 g)之無色油狀物。MS(ESI):質量正 2〇 確計算值 Ci8H24C1N30, 333.16;實測值 m/z 334.1 [M+H]+。 lH NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz,2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.82-1.75 (m,2H), 1.57-1.51 (m，2H)，1.41-1.34 (m，2H)。 •143- 1345565 實例88
Cl 4_[3_(4-氯.苯基)·5,6,7細氫_4Hi，26三氮m基】丁 酸甲醋 標題化合物（0.003 g)係由3_(4_氯-苯基)4,5 7,8四氫 10 -1H_1，2,6-三氮雜-奠各幾酸第三丁酯（實例59步驟（ί ; 〇.1 g)’改用4-氯丁酸甲醋(〇.8mL)替代苯甲基氯製備。該反應 順序亦於烷化步驟中產生3_(4_氣-苯基)_2_(3_甲氧基羰基_ 丙基）-4,5,7,8-四虱-2H-1，2,6-三氮雜-奠敌酸第三丁醋。 MS (ESI):質量正確計算值（^8Η22〇1Ν302，347.14;實測值 15 m/z 348.1 [M+H]+ 〇 lR NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.31 (m，4H)，4.07 (t，J = 6.6 Hz，2H)，3.52 (s，3H)，2.97-2.94 (m， 2H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.25 (t, J= 6.6 Hz, 2H)，1.98-1.95 (m，2H)。 2〇 實例89
144- 1345565 4-[3·(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丁 酸曱酉旨 標題化合物(0.003 g)係由3-(4-氣-苯基)-2-(3-甲氧基羰 基-丙基)-4,5,7,8·四氮-2H-1，2,6-三氮雜·奠-6-缓酸第三丁酉旨 5 (實例88)依據實例59步驟E之方法製備。MS (ESI):質量正 確計算值 C18H22C1N302，347.14 ;實測值 m/z 348.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.42 (m，2H)， 7.23-7.20 (m，2H)，3.91 (t, J= 6.9 Hz, 2H)，3.44 (s，3H)，· 3.04-3.00 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H),2.52-2.49 (m, 2H), 2.07 10 (t, J = 7.0 Hz，2H)，1.88-1.80 (m，2H)。 實例90
4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氮-411-1，2,6-三氣雜-奠-2-基]_丁 酸 由4·[3-(4_氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜_奠 2〇 -2-基]-丁酸甲酯（實例89, 0.006 g)依實例83之方法水解，'
產生標題化合物（0.005 g)» MS (ESI):質量正確計算值 C17H20CIN3O2, 333.12;實測值 m/z 334.1 [M+H]+〇 ^ ^MR (400 MHz, CD3OD): 7.55-7.52 (m，2H)，7.35-7.33 (m，2h) 3.98 (t，J = 6.8 Hz, 2H)，3.12-3.09 (m，2H)，3.03-2.96 (m，4H)， -145- 1345565 2.62-2.59 (m，2H)，2.03-1.97 (m, 4H)。 實例91
5 4-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氯-4H-1，2,6-三氮雜-奠七基]丁 酸 1〇 由 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三氮雜 _ 莫 -1-基]-丁酸曱酯（實例88, 0.009 g)依實例83之方法水解，' 產生標題化合物（0.003 g)。MS (ESI):質量正確計算值 Ci7H2〇C1N3〇2，333.12 ;實測值 m/z 334.1 [M+H]+，m/z 332.0[Μ-Η]·° !Η NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m, 4H), 15 4.17 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.11-3.08 (m,2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.83_2.79 (m, 2H)，2.18-2.15 (m，2H), 2.07-2.03 (m，2H)。 實例92
4-[3-(4_ 氣-笨基)-5,6,7,8-四氮-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丁 -1-醇 -146- 1345565 由4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氣-4H-1，2,6-三氮雜-奧 -2-基]-丁酸甲酯（實例89, 0.006 g)依實例84之方法還原， 產生標題化合物之白色固體(0.001 g)。MS (ESI):質量正確 計算值 CnH22ClN30, 319.15 ;實測值 m/z 320.2 [M+H]+。咕 5 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 2H), Ί.22-1.20 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.63-1.58(m,2H), 1.24-1.17 (m, 2H)。 i〇 實例93
4-0(4-氣笨基)_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丁 -1-醇 由4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8·四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠 -1·基]-丁酸曱酯（實例88, 0.02g)依實例84之方法還原及脫 除保護基，產生標題化合物之白色固體(0.007 g)。MS (ESI): 質量正確計算值C17H22C1N30, 319.15 ;實測值m/z 320.2 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD):7.36-7.31 (m, 4H)， 4.05 (t，J= 7,2 Hz, 2H), 3.45 (t，J= 6.4 Hz，2H)，2.96-2.94 (m， 2H), 2.89-2.84 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.77-1.68(m,2H), 1.46-1.39 (m，2H)。 • 147· 1345565 實例94
F
3·(4·氯-苯基)-2-(3,4-二氣-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.001 g)係由3-(4-氣-苯基)-2·(3,4-二氟•苯 10 甲基)-4,5,7,8-四氬-2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實 例78)依據實例59步驟Ε之方法製備^ MS (ESI):質量正確 計算值 C20H18C1F2N3, 373.12 ;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。 ]H NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.07-7.01 6.77-6.72 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 15 1H), 5.06 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.99-2.97 (m，2H)，2.62-2.59 (m，2H)。 實例95
3-(4-氯-苯基)-2-(4-曱基-苯曱基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠 -148· 1345565 標題化合物(0.005 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苯曱 基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 77)依據實例59步驟E之方法製備。MS (ESI):質量正確計 算值 C21H22C1N3, 351.15:實測值 m/z 352.2 [M+Hf^HNMR 5 (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J =7.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.83-2.80(m, 4H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H) 〇 10 實例96
3-(4-氯·苯基)-1-(3-氟-4-曱氧基-苯甲基）_i，4,5,6,7,8>_六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.021 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.35 g) ’改用3-氟-4-甲氧基苯曱基溴(0.25 g)替代苯曱基氣製 備。該反應順序亦在烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-2-(3-氟 -4-曱氧基-苯曱基)-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜_奠_6-缓酸 第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C2iH2iC1FN3〇, 385.14 ;實測值 m/z 386.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, -149- 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H),2.88-2.85 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H)。13C NMR (125 MHz, CD3OD): 154.2, 152.2, 149.1, 148.1, 143.5, 134.2, 132.9, 131.1, 131.0, 130.5, 129.1, 123.3, 118.7, 115.0, 114.8, 114.4, 56.2, 52.4, 49.9, 28.8, 27.3。 實例97
3-(4-氯-苯基）-2-(3-氟-4-甲氧基-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.017 g)係由3_(4_氯-苯基)-2-(3-氟-4-曱氧 基-苯曱基)-4,5,7,8-四氫-2Η·1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁 酯（實例96)依據實例59步驟Ε之方法製備。MS (ESI):質 量正確計算值 C21H21C1FN30, 385.14;實測值 m/z 386.0 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.48-7.45 (m，2H)， 7.21-7.18 (m, 2H),6.95-6.92 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.30 (m,2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.55-2.52 (m，2H)。13C NMR (125MHz， CD3OD): 154.9, 153.8, 153.0, 148.9, 142.5, 136.6, 133.0, 132.1, 130.5, 130.0, 129.4, 124.3, 120.7, 116.0, 115.8, 115.1, 57.1，53.3, 51.3, 32.7, 28.0。 1345565 實例98
3-(4-氯-苯基)-1-(4-硝基-苯曱基)-l，4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二 氮雜-奠 10 標題化合物（0.004 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例59步驟C ; 0.3 15 g)，改用4-硝基苯曱基溴(0.3 g)替代苯曱基氯製備。MS (ESI):質量正確計算值C20H19ClN4O2, 382.12 ;實測值,m/z 383.1 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.23-8.19 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.98-2.95 (m,4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m，2H)。 實例99
4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲基)-苯基 胺 -151 - 1345565
由3 (4氣-本基）_ι_(4_确基-苯甲基）_4,5,7,8-四氮 -1H-1，2,6-三氮雜·奠心羧酸第三丁 g旨（實例98, 70 mg)溶於 2511^無水丑幻11中’以1〇%鈀/碳(2〇11^)處理。混合物於 30 pS1下氯化4小時。混合物經矽藻土過濾。濾液濃縮與 真空乾燥’產生55 mg 1-(4-胺基-苯曱基)_3_苯基-4,5,7,8-四 氫-1Η-1，2,6-三氮雜-莫_6_羧酸第三丁酯。苯胺中間物溶於 lmL MeOH中，以5mL i N HC1之扮2〇溶液處理。6小時 後，真空排除揮發物。所得黃色半固體經製備性TLC純化 (9·1 CH2Cl2/2]V[NH3 之 MeOH 溶液），產生 〇.〇〇7g 標題化 合物之淺黃色固體。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H22N4, 318.18，實測值 m/z 319 2 [M+H]+。lfi nmr (5〇〇 MHz， CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H),7.37-7.34 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.11-3.06 (m，4H)，2·99·2·96 (m，2H)，2 912 88 (m，2H)。 實例100
Η
Ν-[4-(3-苯基_5,6,7,8_四氫_411_1，2，卜三氮雜_奠_1_基甲基)_ 苯基]-曱續酿胺 在含0.022 g 1-(4-胺基-苯甲基苯基_4,5,7,8_四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠羧酸第三丁酯（實例99)之DMF(lmL) •152· 20 1345565 \ 溶液中，添加1當量三乙胺。5分鐘後，添加1當量曱磺醯 氣’攪拌混合物一夜。加水中止反應，以EtOAc(3x)萃取。 合併之有機層經Na2S04脫水，與濃縮。所得油狀物經製備 性TLC純化(50% EtOAc/己烷），產生1-(4-甲磺醯基胺基-本甲基)-3-笨基-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-缓酸第 三丁酯。此單曱磺酸醋再溶於9:1 CH2Cl2/MeOH(2mL)中， 以3mLof 1NHC1之Et20溶液處理。6小時後，真空排除 揮發物。所得油狀物經製備性TLC純化(9:1 CH2C12 /2 Μ ΝΗ3之MeOH溶液），產生0.004 g標題化合物之白色固體。 MS (ESI):質量正確計算值C21H24N402S，396.16 ;實測值m/z 397.1 [M+H]+ ° XH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m，2H), 7.42 (t, J= 7.7 Hz，2H), 7.37-7.34 (m，1H)，7.22-7.20 (m, 2H), 7.13-7.10(m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H)，2.82-2.78 (m, 2H)。 15 實例101
N，N-[4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠小基曱 基)-苯基]-二曱績酿胺
取卜(4-胺基-苯甲基)·3-苯基-4,5,7,8-四氫-1沁1，2,6-三 氮雜奠-6-護酸第三丁醋（實例99，0.05 mmol)溶於imL -153- 20 1345565 5 10 15 I^VIF中’以1當量三乙胺處理。5分鐘後，添加1 $當量甲 磺醯氯，攪拌混合物一夜。加水中止反應，以邮 萃取。合併之有機層、經ΝΜ〇4脫水，與濃縮 產物經製備性TLC純化(5〇%EtOAc/己烷），產生丨 ，基胺基·苯甲基)_3·苯基_4,5,7,8•四氫·1Η 氮一 奥+羧酸第三丁醋。此中間物再溶於2 =氛雜_ C^Cl2/Me〇H 巾’幻mLQf 1NHC1 之财崎處理。6 ’、時後’冑轉除縣物。所得綠粗越崎 純化(9:1 CH2C12 /2 M Nh3 之 Me〇H 溶液），產 標題化合物之灰白色固體。MS(ESI):質量正確：值g ΐη474·14 ;實魏 _ 475 1 [腕]+。lH 讓 (500 MHz, CD3OD)： 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m 2R) 7.37-7.35 (m, 1H),7.22-7.20 (m, 2H), 7,3.7.n (nis ；^ ^ (s，2H)，2.97_2.94 (m，4H)，2 % (s 6H)，2 89·2 )’ h 2.82-2.80 (m，2H)。 仰，z⑴，
實例102
1本本基·14,5,6,7,8·六氫.u，6·三氮雜-奠 例-，步㈣一)依實例59步称c至第E:丁二(實 -154- 20 1345565 使用4-曱基-苯曱醯氯(11 mmol)替代4-氯-笨曱醯氣製備。 MS (ESI):質量正確計算值C21H23N3, 317.19 ;實測值，m/z 318.2 [M+H]+ » lR NMR (500 MHz, CD3OD): 7.34-7.33 (m, 2H),7.29-7.26 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.10-7.09 (m, 2H), 5 5.40 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.00-2.98 (m，2H), 2.30 (s，3H)。 實例103
3-(4-氯-苯基)-1-噻吩_2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 步驟A. 1-(4-氯笨某V2-重氤-乙酿1 在含重氮甲院(33.2 mmmol)之Et2〇(70mL)溶液中添加 三乙胺(33.2 mmol)。混合物冷卻至〇。〇，慢慢添加4-氣苯曱 酿氣(30 mmol)之Et2O(30mL)溶液。然後使混合物回升室 溫’擾拌1小時。混合物過濾後，澄清之濾液濃縮，產生 所需化合物粗產物(5.4 g) » 龙遵_Β· 3-(4-氧-苯苺）-4,5.7.8-四 i,l H-1.2.6-三氮雜-i-6- 幾酸第三丁艏 在〇°C之含4-氧代-六氫吡啶小羧酸第三丁醋（20 mmol) «155- 1345565 之Et2〇(150mL)混合物中添加含BF3.Et2〇(3〇 mm〇i)之 Et2〇(150mL)溶液後，添加含步驟a產物（21 mm〇i)之
Et2〇(150mL)溶液。添加完畢後，使混合物回升至25<^，擾 拌1小時。添加飽和NaHC〇3水溶液(200mL)，分層。有 5 機層濃縮’所得殘質經MeOH(lOOmL)稀釋。添加駢(3mL)， 於25 °C下攪拌混合物16小時。經急驟層析法純化 (EtOAc/CH2Cl2)，產生所需化合物（l.8g)。 免輝c.取步驟B產物(0.2 mmol)與2-氣甲基-嗔吩(〇.3 10 mmol)於 DMF(2mL)中混合，添加 Cs2CO3(0.3 mmol)。於 25 °C下攪拌混合物16小時。濃縮與經3丨02層析純化(EtOAc/ 己烷)後，得到3-(4-氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。此中間物經TFAOmU之 CH2Cl2(l〇mL)溶液處理4小時。反應混合物濃縮後，得到 15 標題化合物(〇.〇29g)。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4- 氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C18H18ClN3O,343.09 ;實測值 m/z 344.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m,2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 20 7.29 (dd, J= 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5. 1.1 Ηζ,Ι H), 6.91 (dd,J= 5.1, 3.5 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.30-3.28(m，2H), 3.24-3.18 (m, 2H)，2.99-2.97 (m，2H)。 實例104至155係採用實例103說明之方法製備，除 -156- 1345565 % 非另有說明。 實例104
1-苯曱基-3-噻吩-2-基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（28 mg)係由3-噻吩-2-基-4,5,7,8-四氫 ίο -1H-1,2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯依實例103之方法，改 用噻吩-2-羰基氯(5 mmol)替代4-氯苯曱醯氯，及改用苯曱 基氯(0.3 mmol)替代2-氯曱基-噻吩製備。MS (ESI):質量正 確計算值 C18H19N3S，309.13 ;實測值 m/z 310.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.01 (m,8H), 5.28 (s, 2H), 15 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, 2H), 3.11-3.09 (br m，2H), 2.96-2.94 (brm, 2H)。 實例105
3-(4-氯-苯基)-1-(3-曱氧基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六虱-1，2,6-三氮雜-奠 -157- 20 1345565 標題化合物(0.095 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-二氮雜-莫-6-緩酸第三丁酯（實例1〇3，步驟b; 1 mmol)’改用3-甲氧基-苯甲基氯（1.5 mmol)替代2-氯曱基 -嗔吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C21H22C1N30, 5 367 15 ;實測值，m/z368.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.60(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2,2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H),3.48-3.46 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 10 3.16-3.14 (brm，2H)。
實例106 F
3-(4·氣-苯基)-1-(2-氟-苯甲基)+4,5,6,7,8_六氫三氮 雜-奠 標題化合物(0.042 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0.2 mmol)’改用2-氟苯曱基氯（〇.3 mmol)替代2-氣曱基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇H19ClFN3,355.13 ; 實測值 m/z 356.2 [M+H]+ 〇 lU NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.55-7.48 (br m, 4H), 7.39-3.37 (br m, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), -158- 1345565 5.54 (s, 2H), 3.48-3.46 (br m,2H), 3.40-3.38 (br m, 2H), 3.31-3.29 (brm，2H)，3.13-3.11 (brm，2H)。 實例107
3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苯甲基)-i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 10 氮雜-奠 標題化合物（0.03 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B:〇.2 mmol)，改用2-曱基苯甲基氣（0.3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-笨 15 基)-2-(2-甲基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1,2,6-三氮雜-奠_6- 羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值c21H22C1N3, 351.15 ;實測值 m/z 352.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d，J= 8·5 Hz, 2H)，7.49 (d，J= 8.5 Hz，2H)， 7.23-7.15 (m,3H), 6.58 (d, J= 7.5, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.42-3.39 20 (br m，4H)，3.15-3.12 (br m，4H)，2.40 (s, 3H)。 • 159- 1345565 實例108
3-(4•氣-苯基）-l-(2,4-二氟-苯甲基)4,4,5,6,7,8六氫 三氮雜-奠 標題化合物（0.030g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8_四氫鲁 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-緩酸第三丁 g旨（實例1〇3，步驟B; ίο 〇.2 mmol) ’改用2,4-二氟苯甲基溴(〇.3 mm〇i)替代2-氣曱基 -噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯 基）-2-(2,4-二氟-苯曱基）-4,5,7,8-四氫-2Η-1,2,6·三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H18C1F2N3， 373.12 ;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, 15 CD3〇D): 7.52-7.49 (br m, 4H), 7.27-7.24 (br m, 1H), 7.01-6.99 (br m,2H), 5.52 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H),鲁 3.43-3.40 (br m, 2H), 3.34-3.31 (br m,2H), 3.11-3.09 (br m, 2H)。 2〇 實例109
-160- 1345565 3-(4-氯-苯基)-1-(2-曱氧基-苯甲基)-l,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.06 g)係由3-(4-氣-苯基）·4,5,7,8-四氫 -1Η-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例103,步驟Β; 5 0.3 mmol)，改用2-甲氧基苯曱基氯（0.3 mmol)替代2-氯曱 基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯 基)-2-(2-甲氧基-苯曱基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C21H22C1N30, 367·15:實測值m/z 368.1 [M+H]+。1HNMR(500 MHz， ίο CDC13): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s，3H)，2.92-2.86 (m，4H),2.74-2.69 (m, 4H)。 實例110 15
1-(2-氣-苯甲基)-3-(4-氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 20 雜-奠 標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基)·4,5,7,8-四氫 -1Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟Β; 0.2 mmol)’改用2-氯苯甲基氣（0.3 mmol)替代2-氣曱基_ 噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci7H22C1N3〇, •161· 1345565 371.10 ;實測值 m/z 372 1 [M+H]+。iH NMR (500 MHz， CD3OD): 7.43-7.41 (m，2H)，7.32-7.30 (m，2H)，7.32 (d，J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 2.94-2.91 (br m, 4H), 2.79-7.77 (br m, 2H), 2.73-7.71 (br m, 2H) ° 實例111
1-丁-3-烯基-3-(4-氣-苯基)-1,4,5,6,7,8_六氫_1，2,6_三氮雜_奠 標題化合物(0.028 g)係由3_(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟b; 0.2 mmol) ’改用1-丁-3·婦基氯(〇 3 mmol)替代2-氯甲基- 嗔吩製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci7H22C1N3〇, 301.13 ;實測值，m/z3〇2.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13): 7.40-7.37(m,2H), 7.31-7.28 (m,2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 5.02-5.00(brm,2H),4.07(t,J=7.3Hz, 2H), 2.99-2.97 (br m, 2H), 2.91-2.89 (br m, 2H), 2.80-2.78 (br m, 2H), 2.71-2.69 (br m，2H), 2.48 (q，J = 7.3 Hz，2H)。 -162- 1345565 實例112
1-(2-溴-苯甲基)-3-(4·氣-苯基卜认从从六氫屮冰三氣
-1Η-1，2,6-二氮雜-奠-6-缓酸第三丁醋（實例1〇3，步驟β; 0.2 mmol)，改用2-溴苯甲基溴(03 mm〇1)替代2·氯曱基_ 噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2()Hi9BrC1N3, ίο 415.05 ;實測值 m/z418.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，
CD3OD): 7.69(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.27 (m, 6H), 6.78 (d, J 15 =7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.50-3.46(br m, 4H), 3.19-3.17 (br m，4H) 0 實例113
1 -(4-溴·苯甲基)-3-(4-氯-苯基j，4,5,6,7,8_六氫+2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(0.032 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 -163- 1345565 -1H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0.3 mmol)，改用4-溴苯甲基溴(0.3 mmol)替代2-氣曱基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C20H19BrClN3, 415.05 ;實測值 m/z418.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 5 CD3OD): 7.48-7.40 (m,6H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H)，3.32-3.30 (br m, 4H)，3.03-3.01 (br m，4H)。 實例114
3-(4-氯-苯基）-1-(2-乙基-丁基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（0.010 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0.2 mmol)，改用1_溴_2-乙基-丁烷(0.3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯 基)-2-(2-乙基-丁基)·4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧 20 酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值C19H26C1N3, 331.18 ;實測值 m/z 332.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.48 (br m, 4H), 4.11-4.09 (br m, 2H), 3.71-3.69 (br m,2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.06-3.04 (br m, 2H), 1.91-1.89(m, 1 H), 1.36-1.34 (m, 1345565 4H)，0.93 (t，J= 7.3 Hz，6H)。 實例115
3-(4-氣-苯基氯-噻吩-；2-基甲基）-l，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 1〇 標題化合物（0.029 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用5-氯-嗔吩-2-基甲基氯（0.3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-嗔吩-2-基曱基)-4,5,7,8-四氮-2H-1，2,6-三 15 氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值
C18H17C12N3S，377.05 ;實測值 m/z 378.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 3.91 (d, J =3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.38-3.61(m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 20 3·07-3·05 (m，2H) 0 -165- 1345565 實例116
H3-漠-苯甲基)-3-(4氣-苯基六氮•三氮 雜-奠 標題化合物（0.04 g)係由3-(4-氣-苯基）·4,5,7,8-四氫 -1Η-1，2,6-二1雜-奠-6-幾酸第三丁醋（實例1〇3，步驟β; ίο 〇.2 mm〇l) ’改用3-漠本甲基氯（〇·3 mmol)替代2-氯甲基· 噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hi9BrC1N3, 415.05，實測值 m/z416.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz CD3OD): 7.50-6.86 (m,8H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.27 (br m, 4H), 3.06-3.04 (m，4H)。 15 實例117
3-(4-氣-苯基)-1-環己基曱基-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.09 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1札1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例1〇3，步驟3: •166· 1345565
170 mg) ’改用環己基甲基漠(2 mmol).替代2-氯甲基-嗔吩 製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-2-環 己基曱基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁 酯。]^作81):質量正確計算值(：2〇1126(：1]^3, 343.18:實測值 5 m/z 344.3 [M+H]+ 〇 ln NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J =6.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J =7.3 Hz, 2H), 3.44-3.40 (br m, 2H), 3.35-3.32 (br m, 2H), 3.17-3.14 (br m， 2H), 3.01-2.99(brm,2H), 1.74-1.53(m,4H), 1.52(dJ= 11.2Hz, 2H), 1.17-1.l〇(m，3H), 0.94-0.90 (m，2H)。 10 實例118
Cl 15 3-(4-氣-苯基)-1-異丁基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·奠 標題化合物（0.031 g)係由3-(4-氣-苯基)_4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-緩酸第三丁醋（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用異丁基溴(0.3 mmol)替代2-氣曱基-嗔吩 2〇 製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-2-異 丁基-4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6·三氮雜-奠·6·竣酸第三丁 g旨。MS (ESI)··質量正確計算值 CnHnCINs，303.15:實測值 m/z 304.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7·64 (d，J = 6.6 Hz, 2H)，7.56 (d，J = 6.6 Hz，2H)，4.20 (d，J = 7.4 Hz，2H)， -167- 1345565 3.72-3,69 (br m, 2H), 3.62-3.60 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H)，3.29-3.27 (br m，2H)，2.35 (m，1H)，1.14(d，J=6.7Hz，6H)。 實例119
1-苯并[1，3]二噚茂-5-基曱基-3-(4-氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氫 ίο -1，2,6_三氮雜-奠 標題化合物（0.035 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 0.2 mmol)，改用苯并[1，3]二哼茂-5-基甲基氯（0.3 mmol)替 代2-氯甲基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生2-15 苯并[1，3]二喝茂-5-基曱基-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 計算值 C21H20ClN3O2, 381.12 ;實測值 m/z 382.1 [M+H]+。 lH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.54-6.61 (m,2H), 5.81 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2〇 2.81-2.79 (m, 4H)，2.76-2.74 (m，2H)，2.68-2.66(m，2H)。 -168- 1345565 實例120
5 3-(4-氯-苯基）小（四氫0比喃_4_基甲基）·1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標通化合物係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氮-1Η-1，2,6-鲁 三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B;0.2mmol)， ίο 改用曱苯-4-續酸四氫吼喃-4-基甲基醋（0.3mmol)替代2-氯 曱基塞吩。得到標題化合物之3-(4-氯-苯基)-2-(四氫η比喃 -4-基曱基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫之2:1混合物(25 mg)。混合物之數據：MS(ESI):質量正確計算值 C19H24ClN30,345.16:實測值m/z 346·l[M+H]+。1HNMR 15 (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.23 (m,4H), 4.10-3.78 (m,4H), 3.37-3.14 (m, 8H), 3.06-2.67 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H),籲 1.42-0.97 (m, 4H)。 實例121
3-(4-氣-苯基)-1-(2,6-二氟-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6- -169- 1345565 三氮雜-奠 標題化合物（0.07 g)係由3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8-四氫 -1Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 1 mmol)’改用2,6-二氟苯曱基氯（1.5 mmol)替代2-氯甲基· 噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯 基)-2-(2,6-二氟-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6·三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值c2〇h18C 1F2N3, 373.12 ;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.34-7.30 (m, 5H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.59-3.57(m, 2H)，3.39-3.37 (m，4H)，2.94-2.92 (m，2H)。 實例122 15
3-(4-氣-苯基)-2-環己基曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.06 g)係由3-(4·氯-苯基)-2-環己基甲基 -4,5,7,8·四氩·2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例117) 依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI): 質量正確計算值C20H26C1N3,343.18 ;實測值m/z 344.2 [M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.39(d，J=8.5 Hz，2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49-3.47 -170· 1345565 (br m,2H), 3.37-3.35 (brm,2H), 3.21-3.19 (brm,2H), 3.03-3.01 (brm,2H), 1.88-1.61(m, 4 H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H)，0.94-0.90 (m，2H)。 實例123
ίο 3-(4-氯-苯基)-1-(4-曱氧基-笨曱基)-l，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠 標題化合物（0.1 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1Η-1，2,6·三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 1 mmol)’改用4-曱氧基苯甲.基氣（1.5 mmol)替代2-氣甲基 15 -噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C21H22C1N30, 367.15 ;實測值 m/z 368.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， CD3OD): 7.41-7.39 (m,2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.60 (s, 3H),3.33-3.31 (br m, 2H), 3.21-3.19 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, 2H), 2.96-2.94 20 (brm，2H)。 171- 1345565 實例124
3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（0.030 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6·羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B:〇 2 10 mmol) ’改用1-溴-3-曱基-丁烷(〇·3 mmol)替代2-氯甲基·噻 吩製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci8H24c1N3,317 17 ;實 測值 m/z 318.3[M+H]+。4 NMR (4〇〇 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m，4H)，4.34 (s，2H)，3.57-3.55 (br m，2H)， 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.40-3.38 (br m,2H), 3.29-3.27 (br m, 15 2H), 1.79-1.77 (br m, 1 H), l.〇2 (d, J = 4.5 Hz, 6H) 〇 實例125
_1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.04 g)係由3_(4_氣_笨基）·4,5,7,8_四氫 •172· 1345565 -1H-1，2,6-三氮雜-莫-6-綾酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用2-三氟甲基苯曱基溴(〇 3 mm〇1)替代2·氯 曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3_(4_氣_ 苯基)-2-(2-三氟甲基-苯甲基)·4,5,7,8•四氫三氮雜 -奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值
C21H19C1F3N3,405.12 ;實測值 m/z 406.1 [M+H]+。iHNMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25-7.24 (br m, 3H), 7.18-7.16 (brm,3H), 6.46-6.44 (brm, 1H), 5.43-5.41 (s, 2H), 3.14-3.11 (brm,4H),2.89-2.87 (br m, 4H) ° 實例126
3-(4-氣-苯基)_2_(2_曱基_苯曱基)2,4,5,6,7,8_六氫12,6三 氮雜-奠 標題化合物(0.020 g)係由3-(4-氣-苯基)-2-(2-甲基-苯甲 基Μ，5,7,8·四氫-2H-1，2,6-三氮雜-蒭-6-羧酸第三丁酯（實例 1〇7)依據實例1〇3步驟c脫除保護基之方法製備。MS(ESI): 質量正確計算值C21H22C1N3,351.15 ;實測值m/z 352.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.47(d，J=8.4 Hz, 2H)， 7-24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 •173- 1345565 Η),5.23 (s, 2Η), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.21-3.19 (m，2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。 實例127 5
10 15 2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.018 g)係由2-苯甲基-3-(4-氯-苯 基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 59，步驟D)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製 備。MS(ESI):質量正確計算值C20H2〇ClN3, 337.13 ;實測值 m/z338.1 [M+H]+° ]H NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H),2.94-2.90 (m, 4H), 2.51-2.49 (m，2H)。 實例128
3-(4-氯-苯基)-1-(4-曱氧基-2-曱基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫 -174- 20 1M5565 -1，2,6-三氮雜-莫 在含3-(4_氯-苯基)·4,5,7,8-四氫-lH-l，2,6-三氮雜_奠_6_ 幾酸第三丁酯（實例103，步驟B;0.4mmol)之曱笨（3mL) 溶液中添加4_曱氧基-2-曱基-苯曱基氯（0,9 mmol)與氰基 亞曱基-二-正丁基磷燒（1 mm〇l) «3混合物於1 l〇°C下加熱16 小時。濃縮與純化(Si02, EtOAc/己烧)後，得到3-(4-氯-苯 曱氧基-2-曱基-苯甲基）+4,5,6,7,8·六氫巧又卜三 氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（54 mg)e亦得到另一種位置異構 1 物：H4-氯-苯基)·2·(4_曱氧基_2_曱基_苯曱基Km% 1〇 六氫-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（86 mg)。由3-(4-氯- 苯基甲氧基-2-甲基-苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（20 mg)經TFA(lmL)之 CH^ClJlOmL)溶液處理4小時。反應混合物濃縮後，得到 標題化合物(0.02g)〇MS(ESI):質量正確計算值C22h24C1N3〇, 15 381.16，實測值 m/z 382.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H),6.68-6.66 (br m, 1 H), 6.54-6.52 (br m, 1 H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.21 (s，2H), 2.81-2.79 (m, 4H)，2.71-2.69 (m，4H)。 20 實例129
Cl
HN -175· 丄345565 3__(4-氣-笨基)·2_(2,4_ 二氟·苯甲基)_2,4,5,6,7,8_六氫_1，26_ 三氮雜•奠 標題化合物(0.016 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氟-苯 甲基)-4,5,7,8·四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實 例108 ; 0.2 mmol)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方 法製備。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H18C1F2N3,373.12 ; 實測值 m/z 374.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 5-27 (s, 2H), 3.46-3.44(br m, 2H), 3.34-3.32 (br m, 2H), 3.23-3.21 (br m，2H)，2.86-2.84 (br m，2H) o 實例130
5·[3-(4-氯-笨基)-5,6,7,8-四氮-4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基曱 基]-呋喃-2-羧酸乙酯 標題化合物（0.008 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用5-氯-°夫味-2-敌酸乙醋(〇.3mmol)替代2-氣 甲基-噻吩製備。該反應順序亦可於烷化步驟中產生3-(4-氣-苯基)-1-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲基)-4,5,7,8-四氫 •176- 1345565 -1H-1，2,6-三氮雜-蒭-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 計算值 C21H22C1N303, 399.13 ;實測值，m/z 400.2 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz，CD3〇D): 7.44 (d，J= 8.4 Hz,2H)，7J0 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H),2.96-2.94 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.24 (t，J = 7.1 Hz, 2H) o
實例131
3-(4-氣-苯基)-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.010 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-異丁基 -4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例118 步驟C)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci7h22C1n3, 303.15 ;實測值，m/z 304.1 [M+H]+ 〇 lU NMR (400 MHz, CD3OD): 7.58-7.56 (m, 2H), 7.37-7.34(m, 2H), 3.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.02-2.00 (m，1H)，0.74 (d，J= 6.7 Hz, 6H)。 實例132 -177- 1345565
3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯甲基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠 標題化合物(0.040 g)係由3-(4-氣-苯基)-2-(2-曱氧基-苯 甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實 1〇 例1〇9)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值c21H22C1N303,399.13 ;實測值m/z 368.2 [M+H]+〇 lK NMR (500 MHz, CDC13)： 7.26 (d,J= 6.5Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Ηζ,Ι H), 6.71 (d,J= 7.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J= 7.6 Hz, 1 15 H), 5.08 (s, 2H), 2.99-2.97(m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 2.49-2.47 (m，2H)。 實例133
2-苯曱基-3_苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 在含2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三 -178· 1345565 氮雜·奠-6-缓酸第三丁酯（0.1 mmol)(實例59步驟D)之 THF(25mL)溶液中添加氫化鋰銘（1〇〇 mg)〇混合物回流加熱 4小時。加水(lmL) ’混合物過濾，濾液濃縮。純化(si〇2, EtOAc/己烷）後，得到2-苯甲基·3·苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 5 二氮雜-奠-6-叛酸第三丁g旨。此中間物經cH2Cl2(5mL) 稀釋，添加TFA(lmL)。反應混合物於室溫下授拌4小時。 反應混合物濃縮’得到標題化合物(0.018 g)。MS (ESI):質 量正確計算值C2〇H21N3，303.17 ;實測值m/z 304.3 [M+H]+。iH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.35 (m，3H)， i〇 7.19-7.18 (m, 3H),7.12-7.10 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.35-3.21 (br m，6H)，3.34-3.30 (br m，2H)，2.81-2.79 (brm，2H)。 實例134
Cl 15 3-(4-氣-苯基)-1-丙-2-炔基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.014 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 2〇 〇.2 mmol)’改用2-炔丙基氣(〇.3 mmol)替代2-氯甲基-噻吩 製備。MS (ESI):質量正確計算值c16H16C1N3,285.10:實測值 m/z286.2 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.38-7.32 (m,4H), 7.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.91 (m，4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H)。 •179- 1345565 實例135
F
3-(4-氯-苯基)-1-五氟苯基甲基q，4,5,6,7，^^^，2，^: 雜-奠 10 標題化合物（0·02 §)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-二氮雜-奠-6-致酸第三丁酯（實,1〇3，步驟b; 0.2 mmol)，改用五氟苯基曱基氣(0.3 mm〇1)替代2_氯甲基· 噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3_(4_氣-苯 基)-2-五氟笨基甲基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛 15 酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值c2〇H15C1F5N3, 427.09 ;實測值 m/z 428.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.30 (brs, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.01 (brs, 4H), 2.90-2.88 (m，2H), 2.71-2.69 (m, 2H)。 2〇 實例136
HN
Cl -180- 4 1345565 3-(4-氯-苯基)-2-嗔吩·2·基甲基_2,4,5,6,7,8_六氮_12,6_三氮 雜-奠 標題化合物(0.010 g)係由3-(4-氣-苯基)_2_噻吩_2_基曱 基-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜_葜冬敌酸第三丁酷依據實 例103之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci8Hi8C1N3S， 343.09,實測值 m/z 344」[m+h]+。1η Ν· (5〇〇 mHz， CD3OD)： 7.60-7.58 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.1,1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = φ 3.5, 1.1 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.23-3.21 (m，2H)，2.85-2.83 (m，2H)。 實例137
3-(4-氣-笨基)·卜(2,4,6_三氟-苯曱基)14,5,6,78六氫_126_ 2〇 三氮雜-奠 標題化合物（0.027 g)係由3-(4-氣-笨基)-4,5,7,8-四氫 -1H-U，6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟b; 0·2 mmol)，改用2,4,6_三氟苯甲基氯（〇 3 mm〇1)替代2_氯 甲基-噻吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hi7C1F3N3, •181· 1345565 t 391.11 ;實測值 m/z 392.1 [M+h]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD):7.3〇-7.26 (m, 4H), 6.80-6.78 (br m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.94-2.92 (m，4H)，2.82-2.80 (m，2H), 2.66-2.62 (m，2H)。 5 實例138
CN
2-[3-(4-氣-苯基）_5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基曱 基]-苯基氰 標題化合物（0.032 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2 mmol)，改用2-氯-苯基氰（0.3 mmol)替代2-氣曱基-喧吩製備。MS (ESI):質量正確計算值c21H19C1N4 362.13: 實測值 m/z 363.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.81 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.68-7.66 (br m, 1 H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H),7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.64 (s, 2H), 3.51-3.49 (br m, 2H), 3.43-3.41 (br m,2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 3.13-3.11 (brm，2H)。 -182- 1345565 實例139
3-(4-氯-苯基）-2-(5-氣·噻吩_2·基甲基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.009 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩 -2-基甲基)-4,5,7,8_四氫_2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁 ίο 酯（實例115)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製 備。]^作31):質量正確計算值（：181117(：12]^33,377.05;實測 值 m/z 378.0 [M+H]+。士 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.44 (d，J = 3.8Hz，1H)，5.17 (s，2H)，3.32-3.30 (m，2H)， 15 3.21-3.19 (m，2H)，3.07-3.05 (m，2H)，2.70-2.68 (m, 2H)。 實例140
3-(4-氯-苯基)-2-(2,6-二氟-苯甲基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠 •183· 1345565 標題化合物(0.036 g)係由3-(4-氣·苯基)-2-(2,6-二氟-笨 甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-莫_6·羧酸第三丁酯（實 例121步驟C)依據依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方 法製備。MS (ESI):質量正確計算值C2〇Hi8C1F2N3,373 12 ; 5 實測值 111/2 374.2 [M+H]+。h NMR (500 MHz，CD3〇D): 7-44-7.42 (m,2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.79 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.21-3.18(m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.69-2.67 (m，2H)。 i〇 實例141
3-(4-氯-苯基）-2-(2-三氟甲基-苯甲基）-2,4,5,6,7,8-六氩 -1，2,6-三氮雜-莫 標題化合物(0.021 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟曱基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫_211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯 (實例125)依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方法犁備。 MS (ESI):質量正確計算值 C2iHi9C1F3n3,4〇5.12;實測值 m/z 406.1 [M+H]+ 〇 lH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.27 (d, J= 8.1, 2H),6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2H), 3.51-3.49 -184- 1345565 (brm, 2H), 3.42-3.40 (brm,2H), 3.31-3.29 (br m, 2H), 2.94-2.92 (brm，2H)。 實例142
3-(4-氯-苯基)-1-秦-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-10 奠 ’ 標題化合物（0.043 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -111-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟3; 0.2 mmol)，改用萘-2-基曱基氯(0.3 mmol)替代2-氯甲基-嗔 吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C24H22C1N3,387.15 ;實 15 測值 m/z 388.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.74-7.69 (m，3H)，7.45-7.38 (m，5H)，7.34-7.32 (m，1H)， 7.18-7.16 (m, 2H),5.43 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H)，2.87-2.85 (m，4H)。 20 實例143
-185- 1345565
3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基·丁基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-S
標題化合物（0.012 g)係由3-(4-氣-苯基)-2-(2-乙基-丁 基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 5 114)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備。MS (ESI):質量正確計算值Ci9h26C1n3, 331.18 ;實測值m/z 332.2 [M+H]+〇 ]H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.25 (br m, 4H), 3.76-3.74(m, 2H), 3.33-3.31 (br m, 2H), 3.22-3.20 (br m, φ 2H), 3.09-3.07 (br m, 2H), 2.73-2.71 (br m, 2H), 1.56-1.54 (m, i〇 1 H), 1.16-1.14 (m, 4H), 0.82-0.55 (m, 6H) ° 實例144
5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲 基]-呋喃-2-羧酸乙酯 標題化合物(0.017 g)係由3-(4-氯-苯基)-1-(5-乙氧羰基-2〇 呋喃基曱基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第 三丁酯（實例130)依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方 法製備。MS(ESI):質量正確計算值c2lH22C1N3〇3, 399.13 ; 實測值 m/z 400.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.5 -186 · 1345565
Hz, 1H)，5.34 (s，2H)，4.21 (q，J=7.1 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m，2H)， 3.19-3.17 (m,2H), 3.13-3.1 l(m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 1.24 (t，J = 7.1 Hz，2H)。 5 實例145
10 3-(4-氯-苯基)-1-秦-1-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜- 奠 標題化合物（0.015 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -111-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例103,步驟6; 0.2 mmol)，改用1-萘-曱基氯(0.3 mmol)替代2-氯甲基塞吩 15 製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-萘 -1-基甲基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁 酯。MS (ESI):質量正確計算值C24H22C1N3, 387.15 ;實測值 m/z 388.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.79-7.18 (m, 11 Η), 5.74 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 3.42 (s,2H), 3.21-3.19 (br 2〇 m, 2H), 3.10-3.08 (br m, 2H), 2.92-2.90 (br m, 2H), 2.84-2.82 (br m，2H)。 -187- 1345565 ♦ 實例146
2-苯并[1，3]二啐茂-5-基曱基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 ίο 標題化合物(0.021 g)係由2-苯并[1，3]二噚茂-5-基曱基鲁 -3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氳-2Η-1，2,6·三氮雜-蒭-6-羧酸第 三丁酯（實例119)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法 製備。MS(ESI):質量正確計算值c21H20C1N3O2,381.12;實 測值，m/z 382.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.37-7.34 (m,2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31-6.29 (m, 2H), 5.79 (s, 2H),4.95 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 15 1H), 2.82-2.80 (m, 5H)，2.42-2.41 (m, 2H)。 實例147
[3_(4-氯-本基)-5,6,7,8-四風-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-乙酸 甲酯 標題化合物（0.09 g)係由3_(4_氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -188- 1345565 -1H-1，2,6-三氮雜-莫-6-竣酸第三丁酯（實例103，步驟B; 1 mmol)’改用2-溴乙酸曱酯（1.5 mm〇l)替代2-氯甲基-喧吩製 備。]^卩31):質量正確計算值（：161518(：1>1302, 319.11;實測 值 m/z 320.2 [M+H]+。A NMR (500 MHz，CD3OD): 7.31 (d， 5 J = 8.1 Hz，2H)，7.26 (d，J = 8.1 Hz，2H)，4.93 (s，2H)，3.56 (s， 3H),3.27-3.25 (br m, 2H), 3.19-3.17 (br m, 2H), 3.04-3.03 (br m, 2H)，2.90-2.88 (brm，2H)。 實例148
2-[3-(4-氯-笨基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]_队 15 甲基-乙醯胺 在含3-(4_氯-苯基)_ι_甲基胺甲醮基甲基_4,5,7,8•四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（44 mg)(實例147)之 THF (0.5mL)溶液中添加8%NaOH水溶液(〇.3mL)。於室溫 下攪拌混合物16小時後，以1 NHCl(0.5mL)酸化。混合物 20 以CH2Cl2(2x2mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗務，以
NajO4脫水與濃縮。殘質經cH3CN(0.5mL)稀釋，以 mg)與HOBt(18mg)處理。於室溫下2小時後，添加含甲基 胺鹽酸鹽(70 mg)之水(〇.3mL)溶液。於室溫下攪拌混合物& 小時。反應混合物濃縮，殘質經Si〇2層析法純化(Et〇Ac/ •189· 1345565
己烷），產生3-(4-氯-苯基)-1-甲基胺曱醯基曱基_4,5,7,8-四 氫-1H-1，2,6-三氮雜-莫-6-鲮酸第三丁酯。此中間物經 TFA(lmL)之CH2Cl2(10mL)溶液處理4小時，溶液濃縮，得 到標題化合物（0.015 g)。MS (ESI):質量正確計算值 5 C16H19C1N40, 318.12 ;實測值 m/z 319.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.32 (m, 4H), 5.94 (br s, 1H), 4.70 (s，2H)，2.98-2.90 (m, 4H)，2.77-2.71 (m，7H)。
實例149
10 15 3-(4-氣-苯基)-2-五氟苯基甲基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(0.016 g)係由3-(4-氣-苯基)-2-五氟苯基曱 基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6_三氮雜-奠·6_羧酸第三丁酯（實例 135)依據實例1〇3步驟c之脫除保護基之方法製備^ MS (ESI).質量正確計算值c^oHuClFsN3，427.09;實測值m/z 428.1 [M+H]+ 〇 'h NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.43 (m, 2H)，7.26-7.23 (m，2H)，5·15 (s，2H)，2.91-2.89 (m，2H)， 2.83-2.81 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.46-2.44(m, 2H) 〇 ’ •190- 20 1345565 實例150
3-(4-氯-苯基)-l-(3,4,5-三甲氧基-苯曱基)-l，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.006 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,5,7,8-四氫鲁 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B; 10 15 0.2 mmol)，改用3,4,5-三甲氧基苯甲基氯（0.3 mmol)替代 2-氯曱基-噻吩製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三曱氧基-苯甲基)-4,5,7,8-四氳-211-1,2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確計算值 C23H26C1N303, 427.17 ;實測值 m/z 428.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.51-7.49 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.44 (s, 2H),5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 2.95-2.89 · (m, 6H), 2.81-2.79 (m，2H)。 實例151
-191 - 1345565 3-(4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基·2,4,5,6,7,8-六氫_l，2,6-三氮雜-莫 標題化合物(0.015 g)係由3-(4-氯-苯基)-2-萘·1-基甲基 -4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6·三氮雜-莫羧酸第三丁酯（實例 145)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。]^3 (ESI):質量正確計算值C24h22C1N3,387 15:實測值m/z 388.2 [M+H]+ 〇 NMR (5〇〇 MHz, CDC13): 7.78-7.75 (m,2H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.00 (td, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H),7.21-7.19 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.69-6.67 (dd,J= 7.1, 1.0 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H)，2.90-2.88 (m，4H)，2.49-2.47 (m，2H)。 實例152
3-(4-氯-苯基）-1-(2,6-二曱基·苯甲基六氫 20 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(0.018 g)係由3-(4-氣-苯基>4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.2mmol)，改用2,6-二甲基苯甲基氣（〇 3mm〇1)替代2_氣 曱基-喧吩製備。MS (ESI):質量正確計算值C22H24C1N3, -192- 365.17 ;實測值 m/z 366.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.48-7.45 (m,4H), 7.17-7.15 (brm5 1H), 7.11-7.09 (m，2H)，5.51 (s,2H)，3.43-3.41 (brm，2H)，3.39_3.37 (br m， 2H), 3.31-3.29 (brm, 2H), 3.10-3.08 (br m, 2H), 2.31 (s, 3H)° 實例153
3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三曱氧基·苯曱基)_2,4,5,6,7,8-六氫 -I,2,6·三氮雜-奠 標題化合物(25 mg)係由3-(4-氯-苯基)-2-(3,4,5-三甲氧 基-苯甲基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁 酯（實例150)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製 備。MS(ESI):質量正確計算值C23H26C1N303,427.17 ;實測 值 m/z 428.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.39-7.36 (m，2H)，7.13-7.11 (m，2H)，6.07 (s，2H)，5.00 (s，2H)，3.59 (s， 9H)，2.90-2.70 (m，6H)，2.46-2.44 (m，2H)。 1345565 實例154
1- (3,4-雙-苯甲基氧_苯甲基)_3_(4_氯_苯基)-14,5,6/7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（22 mg)係由3-(4-氯苯基)-4,5,7,8-四氮 ίο -1H-1，2,6_三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B ; 0.2 mmol)，改用3,4-雙（苯曱基氧)苯曱基氯（0.3 mmol)替代 2- 氯甲基··噻吩製備《該反應順序亦於烷化步驟中產生 2-(3,4-雙-苯甲基氧-苯曱基）-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS (ESI):質量正確 15 計算值 C34H32C1N302, 549.22 ;實測值 m/z 550.1 [M+H]+。 XH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.16 (m, 14H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd,J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s,2H), 4.99 (s,2H), 4.97(s, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.73-2.71 (m，2H)，2.65 (m，4H)。 20 -194- 1345565 實例155
2-(3,4-雙苯甲基氧·苯甲基)_3 (4氯-苯基)_2,4,5,6,7,8_六氫 -1，2,8-三氮雜-奠 10 標題化合物（20 mg)係由2-(3,4-雙-苯甲基氧-苯甲 基)-3-(4-氣-苯基)_4,5,7,8_四氫三氮雜_奠_6_羧酸 第三丁酯（實例154)依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之 方法製備。MS (ESI):質量正確計算值C34H32C1N302， 549.22:實測值 m/z 550.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, 15 CD3OD): 7.43-7.30 (m，12H)，7.07-7.05 (m，2H)，6.89-6.87 (m， 1H)，6.47-6.46 (m，2H)，5.09 (s，2H)，5.04 (s，2H)，5.01 (s，2H)，春 2.99-2.97 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.88-2.86 (m,2H), 2.52-2.50 (m，2H)。 20 實例156
-195- 1345565 3·[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲 基]-苯酚 取含3-(4-氯-苯基)_ι_(3-曱氧基-苯曱基)-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠(實例 1〇5, 0.1 mmol)之 CH2Cl2(5mL)溶 5 液冷卻至〇°C，添加1 M BBr3之CH2Cl2(0.5mL)溶液。使混 合物回升至25°C。2小時後，添加飽和之NaHC03水溶液 (5mL)。分層，水層經EtOAc(2x5mL)萃取。合併之有機層 經Na2S04脫水與濃縮。經急驟層析法純化(2 Μ NH3之鲁 MeOH/ CHfl2溶液）’產生標題化合物（1〇 mg)。MS (ESI): ι〇 質量正確計算值C2〇H20C1N30,353.13 ;實測值m/z 354.1 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.40-7.38 (m,2H)， 7.35-7.32 (m, 2H), 7.03 (t,J=7.9Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H),6.49 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.39-6.37 (br m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 2.81-2.78 (brm,4H), 2.74-2.72 (br m, 2H), 2.70-2.68 (br 15 m，2H)。 實例157
4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-莫-1-基甲 基]-苯盼 標題化合物（10 mg)係由（4-氣-笨基)_i_(4-甲氧基-苯曱 • 196- 1345565 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠_6_竣酸第三丁酯（實例 123, 0.1 mmol)依實例156之方法製備。mS(ESI):質量正確 計算值 C2〇H2〇C1N30, 353.13,實測值 m/z 354.1 [M+H]+。 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H),6.64-6.61 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.77-2.75 (br m，6H), 2.67-2.65 (br m，2H)。 實例158
-197- 1345565 實例159
4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲 基]-苯-1,2-二醇 ίο 15 取含1-(3,4-雙-苯甲基氧-苯曱基）-3-(4-氯-苯鲁 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-羧酸第三丁酯（實例 154,0.1 mmol)之 CH2Cl2(5mL)溶液冷卻至 0°C，添加 1 Μ BBr3之CH2Cl2(0.5mL)溶液。使混合物回升至室溫，於室 溫下攪拌1小時。過濾收集所形成之沉澱，以水洗滌，真 空乾燥，產生標題化合物(25 mg)。MS(ESI):質量正確計算 值 C20H20C1N302369.12 ;實測值 m/z 370.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.42 (m，4H)，7.39-7.37 (m, 2H)，6.63 (d，J= 8·1 Hz, 1H)，6.50 (d，J= 2.1 Hz，1H)，6.45 籲 (dd,J= 8.1, 2.1 Hz, 1H),5.18 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.06-3.04 (m，2H), 2.97-2.95 (m，2H)。 實例160
j^565 4H>(4-氯-苯基)-5,6,7,8_四氫_4H十26•三氮雜-奠小 基]·2·氟-苯酚 土 慢慢添加BBMO.nmL)至（TC之含〇 〇22 g 3_(4_氣-苯 5 基^分氟-4-甲氧基-苯甲基)_1，4,5,6,7,8-六氬-1，2,6_三氮 雜-莫（實例96)之C^ChGOmL)溶液中。丨小時後，使混合 物回升至室溫，攪拌18小時。反應再冷卻回叱，添加ML 飽和NaHC〇3水溶液中止反應。水層經CH2Cl2之曱醇溶液 萃取(2x)。合併之有機層經NajO4脫水與濃縮。油狀粗產 物經製備性TLC純化(9:1 CH2Cl2/2 Μ NH3之MeOH溶 1〇 液）’產生標題化合物(0.016 g)之黃褐色固體。MS (ESI):質 量正確計算值 C2〇H19C1FN30，371.12;實測值 m/z 372.1 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.50-7.42 (m，4H)， 6.86-6.79(m，3H)，5.26 (s，2H)，3.31-3.26 (m，2H)，2.96-2.95 (m，4H)，2.90-2.87 (m，2H)，2.81-2.79 (m，2H)。13C NMR (100 15 MHz, CD3OD): 154.2,151.8,149.6,146.1,146.0,143.8, 134.8, 133.4, 131.1，130.3, 130.2, 129.7, 124.0, 119.1，115.6,115.4，· 53.1，50.4, 29.0, 27.5。 實例161
-199- 1345565 4·[3·(4·氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠_2_基甲 基]_2-氟-苯紛 由3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苯甲基)_2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例97, 0.12 g)依實例160之方法脫 5 除曱基’產生標題化合物(0.027 g)之灰白色固體。MS (ESI): 質量正確計算值C20H19ClFN3O, 371.12 ;實測值m/z 372.0
[M+H]+。屯 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.48-7.44 (m，2H)， 7.21-7.18 (m, 2H), 6.75 (t, J= 8.6 Ηζ,ΙΗ), 6.61-6.58 (m, 1H), φ 6.53-6.50 (m 1H), 5.04 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H),3.01-2.99 10 (m，2H)，2.94-2.88 (m，4H)，2.55-2.52 (m，2H)。13C NMR (125 MHz,CD3〇D): 154.2, 153.7, 152.3, 146.5, 146.4, 142.4, 136.6, 133.1，130.6, 130.5, 130.1，124.5, 120.7, 119.2, 116.0， 115.9, 53.4, 51.2, 32.6, 28.0。 15 實例162
20 2-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲 基]-苯酚 標題化合物（13 mg)係由3-(4-氯-苯基)-1-(2-曱氧基-苯 曱基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜奠-6-羧酸第三丁酯（實 例109, 0.1 mmol)依實例156之方法製備。MS (ESI):質量正 -200· 1345565 確計算值 C20H20ClN3O, 353.13 ;實測值 m/z 354.2 [M+H]+。 lH NMR (500 MHz, CDC13)： 7.37 (d, J - 6.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.19 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H),6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.62 (t,J= 7.6Hz, 1H), 5.12 (s, 5 2H), 2.91-2.80 (br m，6H)，2.68-2.66 (m，2H)。 實例163
4_[3_(4-氣-苯基）_5,6,7,8-四氫_4H-1，2,6-三氮雜箅_2_基甲 基]-3-曱基-苯酴 ' 標題化合物（14 mg)係由（4-氯-苯基)·2·(4曱氧基_2_甲 基·苯甲基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜、奠_6_羧酸^三丁 酉旨（實例U8, 42 mg)依實例156之方法製備◊ MS(ESI):質 量正確計算值C2lH22C1N3〇, 367.15 ;實夠值_衝 [M+H]+ 〇 ^ NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.33.7 3〇 (m 2H) 7-07-7.06 (m, 2H),6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.36 (ddj 8 4； 2.3 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),4.96 (s, 2H)? 2 g9.2 g6 (m，2H), 2.82-2.77 (m, 4H)，2.44 (m，2H)，i.89 (s 3H)。 實例164 -201- 1345565
2-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜_奠_2_基曱 基]-苯盼 10 標題化合物(8 mg)係由3-(4-氯-苯基)-2-(2-曱氧基-苯甲 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6-缓酸第三丁醋（實例 132, 30 mg)依實例156之方法製備。MS (ESI):質量正確計 算值 C20H20ClN3O, 353.13 ;實測值 m/z 354.1 [M+H]+。巾 15 NMR (500 MHz, CDC13)：'7.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.13(d,J= 8.0Hz, 1H), 7.00 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.11-3.00 (br m, 6H), 2.60-2.58 (m，2H) 〇 實例165
1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-6-曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 在含1-苯曱基-3-(4-氯·苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -202· 1345565 氮雜-I (實例59,步驟E·，o.immol)i12·二氣乙烷(5mL) 溶液中添加乙酸(0.2 mmol)、甲醛（37〇/〇水溶液，〇 〇37mL) 與NaBH(OAc)3(0.2mmol)。於室溫下攪拌混合物15小時。 混合物經CH^Cl2稀釋’以飽和NaHC03水溶液洗務(2χ)。 5 合併之有機層經NazSCXt脫水’真空濃縮。經Si〇2層析(2 Μ ΝΗ3之MeOH/ CHW〗2溶液），產生0.015 g標題化合物。 MS (ESI):質量正確計算值C21H22C1N3, 351.15 ;實測值m/z 352.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDCl3):7.45-7.42 (m，· 2H)，7.32-7.29 (m，2H)，7.26-7.19 (m，3H)，7.03-7.01 (br m， ίο 2H),5.27 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。 實例166至169係採用實例165說明之方法合成，除 非另有說明。 15
實例166
1-苯甲基-3-(4-氣-苯基)-6-乙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（18 mg)係使用乙醛(0.2 mmol)替代曱醛製 備》MS(ESI):質量正確計算值c22H24C1N3,365.17 ;實測值 •203· 20 1345565 m/z 366.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.45-7.43 (m,2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (br m, 2H), 5.26 (s, 2H),2.74-2.71 (m, 10H), 1.01 (t, J- 7.1 Hz, 3H)。 實例167
3-(4-氯-苯基）-6-(3,4-二曱氧基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三I雜-莫 在含 3-(4-氣-苯基)·4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-$-6-叛酸第三丁酯（實例59步驟c ; 0.1 mm〇l)之CH2Cl2(5mL) 溶液中添加TFA(lmL)。於室溫下攪拌混合物16小時。濃 縮後’得到中間物3-(4-氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠。此中間物(0.1 mm〇l)依據實例165說明之方法’但改 用3,4·二曱氧基-苯甲醛(0.2 mmol)替代甲醛，轉化成標題化 合物（16 mg^MS (ESI):質量正確計算值c22H24C1N302, 397.16 ;實測值，m/z 398.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.38-7.35 (br m, 4H)，7.91 (d，J=1.8Hz，1H), 6.82- 6.80 (dd,J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.76-6.74 (d,J=8.1 Hz, 1H), 3.83- 3.80 (s, 6H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H) ° -204- 1345565 實例168
1。丁基-3-(4-氯-苯基)-6-(3,4-二曱氧基-苯甲基)·ι，4,5 6 7 六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（8 mg)係由1- 丁基-3-(4-氯-苯 ίο 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-二氮雜-奠（實例67，14 111§)，改 用3,4-二曱氧基-苯甲醛（0.2 mmol)替代曱醛製備。MS (ESI):質量正確計算值C26H32C1N302，453.22 ;實測值 m/z454.2 [M+H]+。b NMR (400 MHz, CDC13): 7.38 (d，J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20(s, 1 H), 6.91-6.90 15 (br m, 1 H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1 H),3.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 3.66 (s, 2H), 2.78-2.72 (br m,8H), 1.67 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, 7.3 Hz, 6H)。 20 實例169
-205- 1345565 1-苯甲基-3·(4-氯-苯基)各(3,4-二曱氧基-苯曱基 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-蔞 ’ 標題化合物（12 mg)係由1·苯甲基-3-(4-氯-笨基)_1>4 5.6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-莫（實例59，步驟E ; q γ 5 mmol)，使用3,4-二甲氧基-苯曱醛(0.2 mm〇i)替代曱醛製 備。MS(ESI):質量正確計算值C29H3〇C1N3〇2,487.20 ;實測 值 m/z 488.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 7.44-7.43 (m，2H)，7.30-7.29 (m，2Η)，7·25-7.22 (m，2H)，7.20-7.18 (m 1H), 7.03-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J= 1.7 Ηζ,ΙΗ), 6.76-6.71 (m 〇 2H)，5.25 (s，2H)，3.79 (s，6H)，3.63 (s，2H)，2.72 (s，4tI) 2.68-2.66 (m，4H)。 ’ 實例170
Π-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8_四氫^仏丨二心三氮雜-奠 -6-基]-乙酸甲酉旨 在含1-苯曱基-3-(4-氣·苯基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2，卜三 氮雜-奠（實例59，步驟E; lmm〇i)之丙酮(3mL)溶液中添 加Na2C〇3(2 mmol)與溴乙酸甲酯（2 mm〇1)e於室溫下攪拌 混合物1小時。濃縮與純化（si〇2，2 Μ NH3之MeOH/ CH2Cl2溶液)後’得到標題化合物(60 mg)。MS (ESI):質量 -206- 丄州565 正確計算值 C23H24C1N302，409.16:實測值 m/z410.1 I>l+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 7.44-7.42 (m，2H)， 7-3l-7.29 (m, 2H), 7.25-7.23 (br m, 2H),7.20-7.18 (br m, 1H), 7.02-6.99 (br m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (s,2H), 2-8l-2.79 (br m, 4H), 2.75-2.73 (br m, 2H), 2.70-2.68 (br m, 2H) 〇 實例171
15 苯甲基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠 一基]-乙醇 在含[1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三 氮雜•奠·6·基]-乙酸甲酯(實例l7〇，16mg)之THF(lmL)溶液 中添加氫化鋰鋁（100 mg”於室溫下攪拌混合物16小時。 加水（O.lmL)中止反應。濃縮與純化（Si〇2, 2 M NH之 20 MeOH/CH2Cl2溶液)後，產生標題化合物(5剛。MS (esi) 質量正確計算值C22H24C1N30,38U6:實測值m/z 382 1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.5〇 -7 2(? (m 7H)， 7.04 (d，J = 7.2 Hz，1H)，5.29 (s，2H)，3.07·3 〇4 (m，’2H)，’ 2.89-2.77 (m，lOH)。 ’ ’ -207· 實例172
N-N
Cl 3-(4-氯_本基)-1-苯基·Μ，5,6,7,8·六氫UK氮雜奠 =s 3-(4-氯-苯基)_4,5,7,8•四氫播⑽三氮雜-奠_6-麟第 (㈣ 59 步驟 c ; q 3 _1}之 cH2Ci2(5mL) /合液I苯基一规硼酸（0 6 mjn〇i)、吡啶(〇 8血如^與乙酸銅 (Π)(4.5嶋D處理。於室溫下授拌混合物16小時。濃縮與 純化(Si〇2,⑽AC/己燒）後，得到3-(4-氯-苯基)小苯基 -1’4’5’6’7’8-八氫-1，2,6-三氮雜-奠·6·缓酸第三丁酯。此中間 物經CH2Cl2(l〇mL)稀釋，添加TFA(lmL)。於室溫下攪拌 混合物4小時。混合物濃縮，殘質純化(si〇2, 2 M Nh32 MeOH/CHAl2溶液），產生標題化合物(4〇 mg)。MS (ESI): 質量正確計算值C19H18C1N3，323.12:實測值m/z 324.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.46-7.40 (m，4H)， 7.36-7.32 (m, 5H), 3.09-3.07 (br m, 4H),3.00-2.98 (br m, 2H), 3.92-2.90 (brm，2H)。 1345565 實例173
3j-氯-苯基)小(2-曱基·苯曱基 二氮雜-環戊并環辛稀 3-(4_乳-本暮)-】，4,5,7,8,9-六|^2 6_三氤雜·環戍莽 10 蓮羧酸第三丁瞄 在0C之含4-氧代-吖啐小羧酸第三丁酯（實例59，步 驟 B，0.915 g)之 Et2〇(30mL)溶液中添加 BI?3 扭2〇(〇 733mL) 後’添加含1-(4-氯苯基）_2_重氮-乙酮（實例1〇3，步驟A: 4 5 mmol)之Et2〇(30mL)溶液。使混合物回升至25。〇，授拌i小 15 時。添加飽和NaHC〇3水溶液(4〇mL)，分離有機層與濃縮。 所付殘質經MeOH(50mL)稀釋，以肼（1 5mL)處理。反應混 合物於25 C下攪拌16小時。濃縮’經急驟層析法純化(si〇2， EtOAc/CH2Cl2)，產生所需酯。 2〇 步驟B..3:(4-氣-苯基)士(2-甲某-茉甲基)_M.5.7.rq_—气 -1.2.6-三氮雜-環戊并環辛坪-6-幾酸第三丁酯 取含步驟Α產物(0.2 mrno 1)之DMF(2mL)溶液經2-甲基 本甲基氯（0.3 mmol)處理後，以Cs2C〇3(〇.3 mmol)處理。 混合物於25°C下攪拌16小時。濃縮，及經層析純化(Si〇2， -209- 1345565
EtOAc/己烷)後，產生目標中間物。 步驟匕取含步驟B產物之MeOH溶液(20mL)經HC1(2M Et20溶液，lmL)處理16小時。濃縮，經層析純化(si〇2,2 5 Μ NH3之MeOH/CH2Cl2溶液)後，得到標題化合物(24 mg)。 該反應順序亦產生3-(4-氯-笨基）-1-(2-曱基-苯曱 基）-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-1，2,7-三氮雜-環戊并環辛烯（20 mg)。MS (ESI):質量正確計算值365 17 ;實測籲 值 m/z366.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): ίο 7.51-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m,2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.6
Hz，2H), 2.30 (s，3H), 1.78-1.76 (m，2H)。 15 實例174
3-(4-氣·苯基)_ι·(2_ 曱基-苯甲基)_4,5,6,7,8,9_六氫_1}^-1，2,7- 二氮雜-環戊并環辛稀 標題化合物(20 mg)係依實例173之方法製備。MS(ESI): 質量正確計算值C22H24C1n3, 365.17 ;實測值m/z 366.2 1345565 [M+H]+。七 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.48-7.46 (m，2H)， 7.39-7.36 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H),6.55-6.54 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.30-2.28 (s，3H)，1.99-1.97 (m, 2H)。 實例175
ίο 3-(4-氯-苯基）-1-(2-甲基-苯甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并 [3,4-c]e 比咬 標題化合物(22 mg)係由3-氧代比11 各咬-1-叛酸第三丁 15 酯（0.858 g)與1-(4-氯苯基)-2-重氮-乙酮(實例103,步驟 A ； 5.79 mmol)依實例173之方法製備。MS (ESI):質量正 確計算值 C17H22C1N30, 337.13:實測值 m/z 338.2 [M+H]+。 咕 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.62-7.60 (m，2H)，7.36-7.34 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2〇 2H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (t,J=6.1 Hz, 2H)，2.25 (s，3H) 〇 -211- 5 實例176
P
N-N HN-^ 253^ _ 10 丄〜表基-2,4,5,6,7,8-六氳-1,2,6-三氮雜-奠 ~^^^^1^-2-笨基-2,3,4,5,7,8-六氫-1尨_1.2.6-三氮雜-：^ 丁酯 15 液中在含實例59步驟A之化合物(3.13 g)之80mLEtOH溶 ~添加1.2mL苯基肼。所得溶液回流加熱3天後，冷卻 已至* ’真空排除溶劑。殘質經Si〇2層析(〇至80%EtOAc/ 、元）’產生3.13 g所需化合物。MS (ESI):質量正確計算值 Ci8H23N3〇3, 329.17 ;實測值 m/z 33〇 2[M+H]+。
^ α Λ在3上述化合物（1.79 g)之35mL CH2C12溶液中添 20 %、广丄⑽❺與3.G5 g N•苯基三氟甲續醯亞胺。混合 回/爪加、，、24小時後，真空濃縮。、經Si02層析(0至75% 扭二。/己烷)’產生J 88g所需化合物。ms(卿:質量正確
Cl9H22F3N3〇5s, 461.12 ； m/z 407.1 [M+H]+ 〇 步# C.2·^笔義氫^趴彳^-三氤雜-蔥_6_潋醢 -212- 1345565 第三丁酯 在含上述化合物(0.28 g)之5mL 1，4-二噚烷溶液中添加 0·29 g K3P〇4、104.3 mg 苯基二經翔酸與 43.0 mg
PdChdppf。混合物於g〇°c下加熱3小時》再加苯基二經 5 硼酸(0·10 g)與PdCl2dppf(26 mg)，提高溫度至l〇(TC。再過 12小時後’混合物倒至水（1〇〇mL)中，以CH2Cl2 (3 x2〇mL) 萃取。合併之有機層經矽藻土過濾，濾液真空濃縮。經Si〇2 層析(0至20%EtOAc/己院），產生158.8 mg所需化合物。 MS (ESI):質量正確計算值c：24H27N3〇2, 389 21 ;實測值m/z ίο 390.2 [M+H]+。 盘輝D.在含上述化合物（158.811^)之5111]^£«311溶液中添 加2mL 1.0 M HC1之EkO溶液。於室溫下攪拌混合物12 小時，真空濃縮’產生75.6 mg標題化合物。MS(ESI):質量 15 正確計算值 Α9Η19Ν3, 289.16 ;實測值 m/z 290.2 [M+H]+。 1h NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.38 (m，3H)，7.36-7.32 (m，3H)，7.23-7.18(m, 4H)，3.49-3.45 (m，2H)，3.38-3.34 (m， 2H)，3.26-3.23 (m，2H)，2.96-2.93 (m，2H)。 w 實例177
HN -213- 1345565 2-環己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠 步驟A·璜ρ』基-M鹽酸鹱 夺含環己酮（l:25mL)之己烷(8mL)溶液中添， 社 i *59 g Hi 基甲酸第三丁酯》混合物回流加熱10分鐘後，冷卻 過濾排除所形成之白色沉澱，以冷己烧洗滌。厶 至’现° 曰色固ft is BH3處理（1.0MTHF溶液，12mL)。於室溫下檀掉 士
混口物經16mL 6 N HC1處理。混合物於11 下加熱 分鐘後’真空濃縮。殘質經30mL THF處理。白*、θ: 2G 曰此'成合物 10 中過濾收集標題化合物（1.82 g)之白色固體。MS(ESI):質量 正確計算值QH丨以2, 1 M.12 ;實測值m/z us i[m+h]+。iH NMR (500 MHz, CDC13)： 3.05-2.99 (m, 1H), 2.11-2.09 (m 2H), 1.88-1.86 (m, 2H),1.72-1.69 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 5H)〇 盘MB· 2-環己基-3-三氟甲碏醯氣某-4.5.74-四氤-2H-1.2.6-15 三氮雜-蔥-6」羧酸第三丁酯 所需化合物係依實例176步驟A與B，改用步驟A之 環己基胼鹽酸鹽替代苯基肼製備。此胼鹽於使用前先經 Dowex@ 550樹脂中和。 竟题C. 2-環己基-3-笨基-4.5.7.8-四氤-2H-1,三氮雜-复 二6-羧酸第三丁酯 在含126 mg步驟A化合物之3mL 1,4-二呤炫溶液中 添加229 mg Κ3Ρ04、131 mg苯基二經硼酸與7.5 mg dppf。然後添加PdCl2dppf(22 mg)，混合物回流加熱一夜。 -214- 1345565 混合物真空濃縮，殘質溶於曱苯中。溶液經矽藻土過濾， 濾液濃縮，產生202 mg油狀物。經Si02層析(5至25% EtOAc/己烷），產生98.7mg所需化合物》MS(ESI):質量正確 計算值 C24H33N302, 395.26 ;實測值 m/z 396.2 [M+H]+。 步驟D.由上述化合物（98.7 mg)依實例43步驟E之方法 轉化成標題化合物(71.0 mg)，粗產物經Si02層析(2至8% 2 Μ NH3之MeOH/EtOAc溶液）。MS(ESI):質量正確計算值 C19H25N3, 295.20;實測值 m/z 296.2 [M+H]+。1H NMR (500 ίο MHz, CDC13): 7.59-7.49 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H),3.44-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 6H), 1.65(brs，1H), 1.28-1.17 (m，3H)。 is 實例178
3-(4-氣-苯基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(48 mg)係依實例177步驟C與D之方法， 使用129 mg 2-環己基小三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8_四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠—6-羧酸第三丁酯（實例177,步驟B)與 • 215- 1345565 173 mg 4-氣苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值
C19H24C1N3, 329.17 ;實測值 m/z 330.1 [M+H]+。七 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.60-7.53 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H),3.34-3.26 (m, 2H), 3.2-3.12 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.67(brs，1H), 1.32-1.17 (m, 3H)。
實例179 ίο
2-環己基-3-(4-三氟曱基-苯基)·2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮 15 雜-蒭 標題化合物(68 mg)係依實例177步驟C與D之方法， 使用130 mg 2-環己基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 132 mg 4-三氟甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確 20 計算值 C20H24F3N3, 363.19 ;實測值 m/z 364·2[Μ+Η]+。巾 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.90-7.84 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 4.64 (brs, 2H), 3.94-3.85(m, 1H), 3.33-3.05 (m, 4H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.00-1.76 (m, 6H), 1.67 (brs,lH), 1.38-1.17 (m，3H)。 -216- 1345565 實例180
P
2-環戊基-3-苯基·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 步輝A. 2-環A 1-3-三氟甲確醒氣某-4Ί5,7,8-四翁-2H-1.2.6-10 三氮雜-蔥_6-羧酴y & 丁酯 所需之三氟曱續酸酯係依實例176步驟a與B之方 法’使用環戊基胼鹽酸鹽(依據實例177步驟a之方法，改 用環戊酮替代環己酮製成）替代苯基肼，改用第三丁醇替代 EtOH ’並添加3當量三乙胺製備。 15 步-驟B.標題化合物(52 mg)係由步驟A產物（101 mg)依據 實例177步驟C與D之方法，使用1〇9 mg苯基二羥硼酸製 備。MS(ESI):質量正確計算值ci8H23N3,281.19 ;實測值 m/z 282.1[M+H]+。1H NMR (500 MHz，CDC13): 7.58-7.48 2〇 (m,3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m，2Η)，3·22·3.16 (m，2H), 2.81-2.75 (m, 2H)， 2.06-1.84 (m，6H)，1.65-1·54 (m，2H)。 實例181 -217- 1345565
3-(4-氯-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物(74 mg)係依實例177步驟C與D之方法， 10 使用215 mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1,2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與籲 296 mg 4-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C18H22C1N3, 315.15 ;實測值 m/z316.1[M+H]+。1HNMR (500 MHz，CDC13): 7.59“7.53 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H)， 4.48 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.06-1.84(m,6H), 1.65-155 (m, 2H)。 15 實例182 龜
2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物（113 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用200 mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 -218- 1345565 185 mg 4-氟苯基二經硼酸製備。MS(ESI):質量正媒計算值 <：18出邱3,299.18;實測值111/2300學+11]+〇4麵11(500 MHz, CDCU)： 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H),3.36-3.28 (m, 2H), 3.28-3,23 (m, 2H), 2.84-2.78 (m，2H)，2.08-1.85 (m，6H)，1.67-1,56 (m，2H)。 實例183
2-(1-乙基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 _i，2,6-三氮 雜-奠 步驟Α. 2-Π-乙基-丙某V3-三氟甲磺醯氧基-4.5,7,8-四氫 15 -2H-1.2.6-三氤錐-蔥-6-羧酸第三丁酯 所需三氟甲磺酸酯係依實例176步驟A與B之方法’鲁 改用（1-乙基-丙基)-肼鹽酸鹽（由3-戊酮依據實例177步驟A 之方法製備）替代苯基肼製備。該肼於使用前先經NaH之 DMF溶液中和。 盘驟B.標題化合物(82 mg)係依據實例177步驟C與D之 方法，使用步驟A之150 mg三氟甲磺酸酯與138 mg 3-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 。181124?^[3,301.20;實測值111/2 302.4|>1+11]+。111\1^11(500 -219· 1345565 MHz, CDCI3)： 7.61-7.55 (m,lH), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.85-3.77 (m,lH), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.76 (m,2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.71 5 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例184
ίο 2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫 15 標題化合物(93 mg)係依據實例177步驟C與D之方
法，使用15〇 mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟 A)與138 mg 3-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 算值 C18H24FN3, 301.20;實測值 m/z 302.5[M+H]+。4 NMR 20 (500 MHz, CDCI3): 7.44-7.30 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.38-3.33 (m,2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m，2H)，0.73(t，J=7.4 Hz, 3H)。 -220- 1345565 實例185
2-(1-乙基-丙基)-3-嗟吩-3-基-2，4,5,6,7，8-六氮-1,2,6.-三氮雜 -奠 10 15 標題化合物(95 mg)係依實例177步驟C與D之方法， 使用150 mg 2-(1-乙基-丙基)-3-二氣曱續酿氧基-4,5,7,8-四 氫-2H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟A) 與126 mg 3-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C16H23N3S，289.16;實測值 m/z 290·4[Μ+Η]+。巾 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.68-7.64 (m，1H)，7.52-7.48 (m, 1H)， 7.12-7.07 (m, 1H), 3.93-3.86 (m,lH), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.85-2.79 (m,2H), 1.95-1.84 (m，2H)，1.79-1.69 (m，2H), 0.71 G,J= 7.4 Hz, 3H)。 實例186
2-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -221 - I345565 標題化合物(40 mg)係依據實例177步驟c與D之方 法，使用150 mg 2-(1-乙基-丙基)_3·三氟曱磺醯氧基_4,5,7,8- 四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟 A)與120 mg苯基二羥硼酸製備。ms(ESI):質量正確計算值 C18H25N3, 283.20;實測值 m/z 284.4 [M+H1+。4 NMR 000 MHz, CDC13)： 7.48-7.38 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.36-3.31 (m,2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.85-1.75 (m,2H), ίο 1.68-1.58 (m, 2H)，0.61 (t，J= 7.4 Hz，3H)。 實例187
15 3-(4-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠 竞釋A. 2-(2,2,2-三氟-乙基)-3-三氟甲4酿氳基-4,5,7,8-四氳 1,2,6-三氣雜-蔥-6-雜酸第三丁酷 所需之三氟甲績酸酯係依據實例176步驟A與B之方 法，使用2,2,2-三氟乙基肼替代苯基肼製備。 標題化合物(40 mg)係依據實例177步驟C與D之 方法’使用304 mg步驟A之三氟曱磺酸酯與407 mg 4-氣 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C15H15C1F3N3, -222· 1345565 329.09;實測值 m/z 330.0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13)： 7.62-7.52 (m,2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.70 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.36-3.25(m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H)，2.83-2.73 (m, 2H)。 實例188
ίο 2-(2,2,2-三氟-乙基）-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物（128 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用288 mg 2-(2,2,2-三氟-乙基)-3-三氟曱磺醯氧基 -4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例187， 15 步驟A)與468 mg 4-三氟曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): 質量正確計算值（：16111#61^，363.12;實測值11^ 364.0鲁 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.93-7.83 (m，2H)， 7.62-7.54 (m, 2H), 4.75 (q, J = 8.6Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H)，3.24-3.15 (m，2H)，2.87-2.76 (m,2H)。 20 實例189
HN
-223- 1345565 2-異丙基-3·苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜_奠 步骤A. 丙基-3—三氟甲確醯氣) 7 8四氫_21^12 6_ 兵氮雜羧酸第三丁酯 所需三氟甲磺酸酯係依據實例176步驟A與B之方 法’改用異丙基肼鹽酸鹽替代笨基肼，改用第三丁醇替代 EtOH，添加3當量三乙胺製備。 竟驟B.標題化合物(93 mg)係依據實例177步驟C與D之春 方法’使用172 mg步驟A之三氟甲磺酸酯與147 mg苯基 二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H21N3, 255.17; 實測值 m/z 256.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.58-7.49 (m,3H), 7.36-7.30 (m,2H),4.40 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H)，1.40(d，J=6.9Hz，6H)。 實例190 赢
3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫 標題化合物(92 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用159 mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 •2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與 224- 1345565 156 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 (：16只2(^]^3,273.16;實測值111/2 274.4|>1+11]+。111\^111(500 MHz, CDCl3)：7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m,2H), 3.23-3.18 (m,2H), 2.81-2.74 (m，2H)，1.41 (d，J=6.9Hz，6H)。 實例191 ίο
2-(1-乙基-丙基)-3-嗟吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 莫 15 標題化合物(35 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用148 mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三敦甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟 A)與122 mg 2-噻吩二羥硼酸製備^ MS(ESI):質量正確計算
值 C16H23N3S，289 16;實測值 m/z 290.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.72-7.67 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m，1H)，4.01-3.94 (m，lH)，3.43-3.38 (m，2H)。 3.34-3.28 (m，2H)，3.20-3.14 (m，2H)，2.86-2.80 (m，2H)， 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.71 (t,J= 7.4 Hz, 3H) 〇 實例192 -225- 20 1345565
5 2-壞戍基-3-嗟吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氮雜-奥 標題化合物（114 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用200 mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與籲 169 mg 3-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 ίο C16H21N3S，287.15;實測值m/z 288·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz, CDCls)： 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.58 (m, 1H),3.43-3.37 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H),2.04-1.85 (m, 6H)，1.67-1.57 (m，2H)。 15 實例193 應
20 2_乙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 步驟A. 2-乙基-3-三氟甲碏醯氣基-4,5,7,8-四氫-2H-1.2.6-三 氮雜-蔥-6-羧酸第三丁酯 所需三氟曱磺酸酯係依據實例176之步驟A與B之方 -226- 1345565 法’改用乙基肼草酸鹽替代苯基肼，改用第三丁醇替代 EtOH，並添加3當量三乙胺製備。 免瘦見標題化合物（106 mg)係依據實例Π7步驟C與D之 5 方法，使用198 mg步驟之三氟曱磺酸酯與122 mg苯基二 羥硼酸製備。]^作81):質量正確計算值（：151119]^3,241.16;實 測值 m/z242.4[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H),4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), φ 3.49-3.44 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.28-3.22 (m,2H), i〇 2.89-2.82 (m, 2H), 1.33(t，J=7.1 Hz, 3H)。 實例194
2-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（114 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用208 mg 2·乙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8·四氫 2〇 -2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟Α) 與211 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備^ MS(写SI):質量正確計算 值 C15H18FN3, 259.15;實測值 m/z 260.4[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDCl3)：7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m,2H), 3.33-3.28 (m,2H), -227· 1345565 3.18-3.12 (m，2H), 2.80-2.75 (m,2H)，1.27(t，J=7.1Hz，3H)。 實例195
2-乙基-3-嗟吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮雜-奥 10 15 標題化合物（101 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用148 mg 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A) 與306 mg 2-噻吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C13H17N3S，247.11;實測值 m/z 248.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13)： 7.62-7.57 (m，1H), 7.16-7.11 (m，1H)， 7.10-7.05 (m, 1H), 3.98 (q,J= 7.1 Hz,2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.80-2.73 (m,2H), 1.22(t，J=7.1 Hz，3H)。 實例196 p-
2-(3-氯-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 1345565 乂麗 A. 2-(3-乳-菜基)-3-笨基-4,5,7,8-四氣-211-1.2_|6-二氣|_ 身酸第三丁瞄 所需化合物（53.9 mg)係由142.7 mg 2-(3-氣-苯基)_3_ 二氟甲續醯氧基_4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-缓酸第 5 三丁酯（依實例170步驟Λ與B製偉），改用（3-氯-苯基)·肼 替代苯基肼’依實例43步驟D之方法，使用102.1 mg苯 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C24H26C1N302, 423.17;實測值 m/z 424.1 [M+H]+。 10 盘驟B.由上述化合物（53.9 mg)依實例26步驟B之方法轉 化成標題化合物（37.6 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C19H18ClN3,323.12;實測值m/z324.1 [M+H]+。1HNMR(500 MHz, CDC13): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 2H),3.02-2.98 (m, 2H), 15 2.97-2.94 (m，2H), 2.65-2.62 (m，2H)，2.07 (brs，1H)。 實例197
2-(3-氟-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(37.6 mg)係由339.2 mg 2-(3-氟-苯基)-3-三 -229- 1345565 氣甲確酿氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-莫冬叛酸第三 丁酯(依實例176步驟A與B之方法，由（3-氟-苯基)·肼製 備）’依實例196之方法，使用1，4-二噚烷為溶劑製備。 MS(ESI):質量正確計算值Ci9h18FN3, 307.15;實測值m/z 5 308.1[M+H]+。七 NMR (400 MHz，CDC13): 7.39-7.35 (m， 3H)，7.20-7.14 (m，3H)，7.00-6.96 (m，1H)，6.94-6.86 (m，2H)， 3.13-3.09 (m,2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.69-2.66 (m，2H)。 ίο 實例198
2-(2-氯-苯基)_3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物（17.2 mg)係由199.8 mg 2-(2-氣-苯基)-3-三 氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三 丁酯（由（2-氣-苯基)_肼依實例176步驟A與B之方法製 2〇 備），依實例196之方法，使用1，4-二畤烷為溶劑製備。 ]^(丑31):質量正確計算值（：191118(：1]^3,323.12;實測值111/2 324.1[M+H]+。b NMR (500 MHz，CDC13): 7.37-7.34 (m， 2H), 7.29-7.24 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H),3-04-2.99 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.13 (brs, 1H) ° -230· 1345565 實例199
P
2-苯基-3-嗟吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 免興 A. 2-苯基_3-°寒^^基_4 5 7 8_四氤_2H_12 1〇 蔥-6-羧酸第三丁酯 在含199.8 mg 2-苯基_3_三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8、四氣 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例176，步驟B)= 3.5mL DMF溶液中添加〇 6mL 2 M Na2C〇3水溶液與乃6 mg噻吩-2-二羥硼酸。添加Pdcl2dppf (2〇 2 mg)，混合物於 15 80 C下加熱16小時。混合物倒至水(5〇mL)中，以CH2Cl2〇 X 15mL)萃取，合併之有機層真空濃縮 。經Si〇2層析(〇至 50% EtOAc/己烧）’產生58.9 mg所需化合物之白色固體。 MS(ESI)··質量正確計算值 C22H25N302S，395.17;實測值 m/z 396.1 [M+H]+ 〇 步驟由上述化合物(58.9 mg)依實例26步驟B之方法 轉化成標題化合物(28.1 mg)。MS(ESI):質量正確計算值
Ci7H17N3S，295.11;實測值 m/z 296.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDCI3): 7.36 (dd, J - 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, -231- 1345565 5H), 7.01 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H),6.85 (dd, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.76-2.73(m,2H), 2.12(brs, 1H)。 5 實例200
i〇 3-(4-氟-苯基)-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(70.0 mg)係由207.0 mg 2-苯基-3-三氟曱磺 醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1,2,6-三氮雜奠-6-羧酸第三丁酯 (實例176,步驟B)與98.5 mg 4-氟苯基二羥硼酸依實例 199之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C19H18FN3， 15 307.15;實測值m/z 308.2 [M+H]+。1HNMR(500 MHz， CDC13)： 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, · 2H), 7.05-7.01 (m, 2H),3.12-3.08 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H)，2.68-2.64 (m，2H)。 20 實例201
-232- 1345565 3-(4_氯·苯基)·2·苯基-^^”-六氫-丨二卜三氮雜-奠 標題化合物(9.3 mg)係由164.0 mg 2-苯基-3-三氟曱 辱酿氧基-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯 (實例176，步驟B)與63.8 mg 4-氣苯基二羥硼酸依實例 ⑼之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值心氏…化， 323.12;實測值 m/z 324.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CDC13): 7.33-7.25 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.66-2.63 (m，2H)。 實例202
H3-氣·苯基)_2-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(37.5 mg)係由192.3 mg 2·苯基-3-三氟甲續 醯氧基-4,5,7,8-四氫_2H-1，2,6-三氮雜·奠-6-羧酸第三丁酯 (實例176，步驟B)與84.7 mg 3-氯苯基二羥硼酸依實例199 之方法製備。MS(ESI)··質量正確計算值Cl9Hl8C1N3, 323.12: 實測值 m/Z 324.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 7.32-7.16 (m, 8H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.05-3.02 (m，2H)，3.01-2.98 (m，2H)，2.69-2.66 (m，2H)。 •233· 1345565 實例203
2-苯基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（17.5 mg)係由188.9 mg 2-苯基-3-三氟曱磺 醯氧基-4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯 ίο (實例176,步驟B)與93.3 mg對甲苯基二羥硼酸依實例199 之方法，使用DME為溶劑製備。MS(ESI):質量正確計算 值（：201121]^3,303.17;實測值111/2 304.2|>1+11]+。111\]\111(500 MHz, CDC13)： 7.26-7.23 (m，2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H),7.04-7.01 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 15 3.04-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H),2.68-2.65 (m, 2H), 2.35 (s，3H)。 實例204
P
2,3_二苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3_c]吡啶 -234- 1345565 竟發A. 2,3-二苯棊-2,4,6,7-四氫』比逢並J^cl吡啶_5·敎酿 第三丁酯 在含156.6 mg 2-苯基-3-三氟曱4酿氧基_2 4 6,7咽氫 啦唾并[4,3-ch比咬-5-缓酸第三丁醋（由4•氣代·六氫吡咬 5 -1，3·二缓酸丨_第三丁醋3·甲基醋依實例176步驟A與B之 方法製備）之THF/H2〇(1〇:1，4mL)溶液中添加148^ mg K2C03 與 56.2 mg 苯基二羥硼酸。添加 pdci2dppf (23 4 mg)，混合物回流加熱16小時。混合物真空濃縮。殘質經 Si02層析（0至75% EtOAc/己烧），產生45.6 mg所需酯之 1〇 灰白色固體。MS(ESI):質量正確計算值C23H25N302, 375.19; 實測值 m/z 376.2 [M+H]+。 步驟B.由上述化合物（45.6 mg)依實例26步驟B之方法 轉化成標題化合物（24.5 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 15 C18H17N3,275.14;實測值m/z 276.2 [M+H]+。1HNMR(500 MHz, CDC13)： 7.34-7.22 (m, 8H), 7.16-7.12 (m, 2H), 3.96 (s, 2H)，3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t，J=6.0Hz，2H)。 實例205
-235- 1345565 3-笨基-2-(3-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠 步驟A. 3-笨基-2-0-三氟甲基-笨基)-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-t-6-羧酸第三丁酯 5 所需化合物（172.0mg)係由279.1mg 3-三氟曱續蕴氧 基-2-(3-三氟曱基-苯基）-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-莫 -6-羧酸第三丁酯（由（3-三氟曱基-苯基)-肼依實例176步驟 A與B之方法製備)與0.21 g苯基二羥硼酸，依實例177步鲁 驟C之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 10 C25H26F3N302,457.20;實測值 m/z 458.1 [M+H]+。 步驟B.由上述化合物（172.0 mg)依實例26步驟B方法轉 化成標題化合物（106.4 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C20H18F3N3, 357.15;實測值 m/z 358.1 [M+H]+。】HNMR (500 is MHz, CDC13)：7.53 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), ^ 3.00-2.97 (m, 2H)，2.69-2.66 (m，2H)。 實例206
•236- 20 1345565 3-(4_曱氧基-笨基)_2·苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(43.6 mg)係由198.3 mg 2-苯基-3-三氟曱磺 醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯 (實例176,步驟B)與94.7 mg 4_甲氧基苯基二羥硼酸，依 5 實例1"之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值c2()H2lN3〇， 319，17;實測值 m/z 32〇 2 [M+H]+。ih NMR (500 MHz, CDC13): 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz,2H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11-3.08 φ (m, 2H), 3.04-3.01 (m,2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 10 2H)。 實例207
2-(4-氣-苯基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(50.4 mg)係由201.1 mg 2·(4-氣-苯基)-3-2〇 二氣甲增酿氧基-4,5,7,8-四氮-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-幾酸第 三丁酯（由（4-氯-笨基)_肼依實例176步驟A與B之方法製 備)與65.1 mg苯基二羥硼酸，依實例2〇4之方法製備。 ]^(£81):質量正確計算值〇：191118(：11^3, 323.12;實測值111/2 324.1 [M+H]+。A NMR (500 MHz，CDC13): 7.39-7.34 (m， -237- 1345565 3H)，7.22-7.19 (m，2H)，7.15-7.11 (m，4H)，3.11-3.07 (m， 2H),3.04-3.00 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H)° 實例208
i〇 6-甲基-2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氬-1,2,6-三氮雜-奠 在含 33.5 mg 2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氮雜 奠（實例176，步驟D)之5mLCH2Cl2溶液中添加0.15g多聚 曱醛與0.15g NaBH(OAc)3。於室溫下攪拌混合物12小 時，以20mLlMNaOH稀釋。攪拌3小時後，以CH2C12萃 15 取混合物(2 X 10mL)，合併之有機層濃縮。經Si02層析(0 至 5% 2 Μ NH3 之 MeOH/CH2Cl2 溶液），產生 22.3 mg 標題 化合物之白色固體。MS(ESI):質量正確計算值C20H21N3, 303.17;實測值m/z 304.2 [M+H]+。1HNMR(500 MHz， CDC13)： 7.35-7.30 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 20 3H),7.15-7.12 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.72-2.67 (m，4H)，2.50 (s，3H)。 -238- 1345565 實例209
5 2-異丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（129 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用204 mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫馨 -2H-1,2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A) ίο 與194 mg 4-曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 算值C17H23N3,269.19;實測值m/z 270.5 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 1 H), 3.34-3.33 (m,2H), 3.12-3.10 (m,2H), 2.70-2.68 (m，2H)，2.33 (s，3H)，1.30(d，J=6.6Hz，6H)。 15 實例210 m
3-(4-乙基-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（134 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用202 mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A) -239- 1345565 與212 mg 4-乙基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確叶 算值 C18H25N3, 283.20;實測值 m/z 284.5[M+H]+。iH N]Jr (500 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, j == ? ?
Hz，2H), 4.52 (m，1H)，3.50-3.48 (m，2H)，3.36-3.34 (m 2h) 5 2.85-2.83 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1 άΊ ’ •气 / (d, J=6.6Hz，6H)，l,29(t，J=7.7Hz, 3H)。 實例211
ίο 3-(4-氯-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·奠 標題化合物(82 mg)係依據實例177步驟C邀n /、U之方 15 法，使用205mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基_4,5,7 & ^
-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟四氮 與332 mg 2-(4-氣-苯基)·苯并[1，3,2]二氧硼環戊埽製備 MS(ESI):質量正確計算值C^HboClN3, 289.13;實測值m/z 290.4 [M+H]+，292.4[M+H]+。NMR (500 MHz，CD3OD): 7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H)，1.40(d，J=6.6Hz，6H)。 實例212 -240- 20 1345565
10 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氳-1,2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 標題化合物(95 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用205 mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)鲁 與211 mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 算值 C17H20N4, 280.17:實測值 m/z281.4[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.42-3.40 (m,2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m，2H), 1.40(d，J=6.6 Hz,6H)。 15 實例213
2-異丙基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（103 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用199 mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A) •241 · 1345565 與265 mg 4-三氟曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正 確計算值(：17112(^3>^，323.16;實測值111/2324.4 []^+11]+。111 NMR (500 MHz, CD30D): 7,86 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J =8.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 1 H),3-43-3.40 (m,2H), 3.20-3.18 (m, 2H)，2.80-2.78 (m, 2H)，1.40(d，J=6.6Hz，6H)。 實例214
ch3 2-乙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（136 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用201 mg 2-乙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 is -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟A) 與198 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計_ 算值C16H21N3,255.17;實測值m/z 256.5[M+H]+。lHNMR (500 MHz, CD30D): 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 4.67 (brs.lH), 4.05 (q,J=7.1 Hz, 2H), 3.92-3.41 (m, 2〇 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.43 (s,3H), 1.29(t，J=7.1 Hz, 3H)。 -242- 1345565 實例215
2-第二丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 步輝Α· 2-(第三丁羞0^三氟甲碏醯氳某-4.5.7,8-四色 -2H-1,2,6-二氣雜-奧-6-^^ 酸第二 丁^^ 所需之二敗甲續酸酯係依據實例176步驟A與B之方 法，改用第二丁基肼鹽酸鹽替代苯基肼，改用第三丁醇替 代EtOH ’並添加3當量三乙胺製備。 ΆΜβ·標題化合物(53 mg)係依據實例177步驟C與D之 方法，使用200 mg步驟A之三氟曱確酸酯與166 mg苯基 15 二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H23N3, 269.19; 實測值 m/z270.5[M+H]+，214.4 [Μ-'Βιι]+。4 NMR (500 MHz, CD30D): 7.49-7.47 (m,3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.52-2.520(m，2H)，1.41 (s，9H)。 20 實例216
HN -243- 1345565 2-第三丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫 標題化合物(88 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用204 mg 2-(第三丁基)-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8· 四氫-2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例215步驟 5 Α)與194 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 算值 C17H22FN3, 287.18;實測值 m/z 288.4 [M+H]+，232.4 [M_tBu]+。1H NMR (500 MHz，CD30D): 7.37-7.33 (m，2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), φ 3.18-3.15 (m，2H)，2.53-2.51 (m，2H)，1.42 (s，9H)。 10 實例217
ch3 15 "， 2-環戊基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(70.4 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用204.3 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氡基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 2〇 204.1 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算
值 C19H25N3, 295.42;實測值 m/z 296.5[M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD30D): 7.37 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 4.50 (m, 1 H),3.43-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H),2.43 (s, 3H), 2.04-1.86 -244- 1345565 (m，6H)，1.64-1.55 (m，2H)。 實例218
2-環戊基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 10 標題化合物(45.2 mg)係依據實例177步驟C與D之方
法，使用269.2 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 359.2 mg 4-三氟曱基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確 計算值 C19H22F3N3, 349.49;實測值 m/z 350.3 [M+H]+。1H 15 NMR (500 MHz, CD30D): 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J =7.9 Hz，2H)，4.48 (m，1H)，3.43-3.40 (m，2H)，3.21-3.17 (m， 2H)，2.81-2.77 (m，2H)，2.07-1.S6(m，6H)，1.66-1.57 (m，2H)。 實例219
P
3-(3-氣-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -245· 1345565 標題化合物(34.9 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法’使用204.4 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜·莫-6-羧酸第三丁酯（實例180,步驟a)與 234.5 mg 3-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 5 〇：181122(：川3,315.84;實測值111/2 316.4|>1+11]+。111\]^11 (500 MHz, CD30D): 7.57-7.52 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H),4.46 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.06-1.86(m,6H), 1.66-1.57 (m, 2H)。 實例220
2-環戊基-3-(4-曱氧基-笨基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(34.9 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用299.2 mg 2-環戊基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 2〇 -2H-1，2,6-三氮雜奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與 329.2 mg 4-曱氧基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計 算值 C19H25N30, 311.42;實測值，m/z312.3[M+H]+〇lHNMR (500 MHz, CD30D): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, -246- 1345565 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.02-1.86 (m,6H), 1.64-1.55 (m, 2H)° 實例221
5 2-(3,3-二曱基-環戊基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 $ 雜-奠 10 步驟A. 2-(3,3-二甲基-環戊基)-3-三氟甲磺醯氣基-4,5,7,8- 四氫-2H-1,2,6-三氪雜-蔥-6-羧酸第三丁酯 所需之三氟曱磺酸酯係依據實例176步驟A與B之方 法，使用（3,3-二曱基-環戊基)-肼鹽酸鹽替代苯基肼，改用 第三丁醇替代EtOH，並添加3當量三乙胺製備。 15 步驟B.標題化合物(92.8 mg)係依據實例177步驟C與D β 之方法，使用197.5 mg步驟A之三氟曱續酸S旨與150 mg苯 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C20H27N3， 309.45;實測值，m/z 310.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， 2〇 CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H),7.34-7.31 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H),3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.21-2.03 (m, 2H)，2.01-1.95 (m， 1H),1.80-1.73 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (s，3H)。 -247· 1345565 實例222
2-(3,3-二曱基-環戊基）-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 ίο 15 標題化合物(52.6 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用201.7 mg 2-(3,3-二曱基-環戊基)-3-三氟甲磺醯氧 基-4,5,7,8-四氳-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-缓酸第三丁酯（實例 221，步驟A)與180 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): 質量正確計算值C20H26FN3，327.44;實測值m/z 328.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7,34 (m，2H)， 7.33-7.28 (m, 2H), 4.62-4.53 (m,lH), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.80-2.75 (m,2H), 2.20-2.03 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.49-1.41 (m，lH), 1.16(s, 3H)，0.93(s，3H)。 實例223
•248· 1345565 3-(4-氣-苯基）-2-(3,3-二甲基-環戊基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物(25.6 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用203.3 mg 2-(3,3-二甲基-環戊基)-3-三氟曱磺醯氧 5 基_4,5,7,8-四氫-211_1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例 221步驟A)與204.1 mg 4-氣苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): 質量正確計算值C20H26C1N3, 343.89;實測值m/z 344.5 [M+H]+。】H NMR (500 MHz，CD3OD): 7.57 (d，J = 8.5 Hz， 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H),4.62-4.54 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, ίο 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H),2.79-2.75 (m, 2H), 2.19-2.03 (m，2H), 1.99-1.94 (m，1H)，1.80-1.73 (m, 2H)，1.49-1.40 (m，1H)，1.16 (s，3H)，0.94 (s，3H)。 實例224
15
2-環己基-3-(4·氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 2〇 標題化合物（17.2 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法’使用206.5 mg 2-環己基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 193.2mg4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H24FN3, 313.41;實測值 m/z 314.5 [M+H]+。4 NMR (500 -249- 1345565 MHz, CD3OD): 7.37-7.28 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H),3.32-3.27 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 6H),1.69-1.63 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 3H)。 實例225
ίο 2-環己基-3-(3,4-二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜- 莫 標題化合物(42.7 mg)係依據實例177步驟C與D之方 15 法，使用205.2mg2-環己基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜奠-6-羧酸第三丁酯（實例177,步驟B)與 224.9 mg 3,4-二氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確 計算值 C19H23F2N3, 331.40;實測值 m/z 332.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.44 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 20 1H), 7.17-7.13 (m, 1H),3.91-3.84 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H),1.96-1.78 (m, 6H), 1.70-1.64 (m，1H), 1.32-1.19 (m，3H)。 實例226 •250- 1345565
5 2-環己基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(60.2 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用203.8 mg 2-環己基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 181.6 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 1〇 算值 C20H27N3, 309.45;實測值 m/z 310.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.80-2.75 (m,2H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.70-1.62 (m，1H)，1.28-1.18 (m，3H)。 實例227
2-環己基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜- 奠 標題化合物(96.8 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用207 mg 2-環己基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 • 251 - 1345565 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-緩酸第三丁賴（實例177，步驟B)與 224.1 mg 4-甲氧基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計 算值（：201127>^〇,325.45;實測值111/2 326.5|>1+11]+。111\]^11 (500 MHz, CD3OD): 7.25 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.7 5 Hz，2H)，4.00-3.92 (m, 1H)，3.87 (s，3H)，3.45-3.40 (m，2H)， 3.22-3.17 (m，2H)，2.81-2.75 (m，2H)，1.96-1.65 (m，7H)， 1.29-1.19 (m，3H)。 實例228 10 p N一 N HN—^ 4-(2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 is 標題化合物（135.4 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，使用203.8 mg 2-環己基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 198 mg 4-氰基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算 值 C2〇H24N4, 320.43;實測值 m/z 321.5 [M+H]+。NMR (500 20 MHz, CD3OD): 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m,lH), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 1.98-1.80 (m,6H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.32-1.20 (m，3H)。 •252- 1345565 實例229
3-(3-氯-苯基)-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-^6·三氮雜-奠 標題化合物（14.4 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法’使用199.3 mg 2-環己基-3-三氟甲績酿氧基_4,5,7,8·四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例177，步驟B)與 10 216.2 mg 3-氯苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算
值 C19H24C1N3, 329.87;實測值 m/z 330.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 6H), 15 1.71-1.64 (m, 1H)，1.28-1.19 (m，3H)。
實例230
{4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基甲 基]-苯基}-甲基-胺 取含1-(4·溴-苯曱基）-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例113; -253- 1345565 0·04ιηηκ)1)、胺曱酸第三丁酷（〇〇5mm〇1)、苯盼鈉三水合物 (0-05mm〇l)、參(二亞苯曱基丙網)二鈀(〇)(〇 〇〇1賴〇1)與三· 第二丁基膦(0〇5 mmol)之無水甲苯（3mL)混合物於氮蒙氣 與1Q〇c下加熱6小時，於川它下15小時及於i〇〇〇c下 2.5小時。冷卻至室溫後，反應混合物直接經製備性TLC 純化(2:1己烷/EtOAc) ’產生0.008 g 1-(4-第三丁氧羰基胺 基·'苯甲基)-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜奠 _6_叛酸第三丁酯，再經DMF(lmL)稀釋，以NaH(60%，1.5 當量)處理。15分鐘後，添加曱基碘（1.5當量）。1小時後， 加水中止反應，以Et〇Ac(2x)萃取混合物。合併之有機層經 Na2S〇4脫水與濃縮。所得半固體再溶於CH2Cl2/MeOH(9:l， lmL)中’以hci(i N EkO溶液，4mL)處理。於室溫下攪拌 混合物3小時，然後濃縮。所得油狀物經製備性TLC純化 (10°/。2 Μ NH3 之 MeOH/CH2Cl2 溶液），產生 0.002 mg 標題 化合物之白色固體。MS(ESI);質量正確計算值c2iH23C1N4, 366.16;實測值 m/z367 1 [M+H]+。ih nmr (500 MHz， CD3〇D)： 7.39-7.32 (m, 4H), 6.84 (d, J= 8.6Hz, 1H), 6.48-6.45 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 2H),2.69-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H) ° 實例231
-254- 1345565
3_(4'氟_苯基)·2·異丙基_4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶 ~~2-異丙基-3-三氟甲墙酿氣基-2,4,6,7-四氫比峻并 比啶-5-羧酸第三I 所需之三氟曱磺酸酯係依據實例丨89步驟A之方法， 以4·氧代-六氫吡啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯3-甲基酯為起始 物製備。 兔麗^標題化合物(26 mg)係依據實例177步驟C與D之 方法’使用221 mg步驟A之三氟曱磺酸酯與140 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 Ci5H18FN3,259.32;實測值 m/z 260·4[Μ+Η]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.39 (m,2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08(t,J= 6.3 Hz, 2H)，1.42 (d，J= 6.6 Hz，6H)。 實例232
P
2〇 2·壤戍基-3-D夫味-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氣雜-奠 標題化合物（101 mg)係依據實例180之方法，使用202 mg 2-環戊基-3-三氟甲續醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與149 mg 3-呋喃 二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c16H2iN30, 271.17; -255- 1345565 實測值 m/z 272.5[M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.73-7.72 (m, 2H), 6.57-6.56 (τη, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.40-3.38 (m? 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 6H)，1.66-1.64 (m，2H)。 實例233 ίο
15 2-¾戊基-3-嗟吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(83 mg)係依據實例180之方法，使用200mg 2-環戊基-3-三氟甲橫醯氧基-4,5,7,8·四氫-2H-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例18〇,步驟a)與282mg 2-噻吩二羥 爛酸製備》MS(ESI):質量正確計算值C16H21N3S，287.15;實 測值 m/z 288.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): · 7.70-7.68 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.64 (m’ 1H)，3.41-3.39 (m，2H)，3.16-3.15 (m，2H)，2.85-2.83 (m， 2H)，2.0M.88 (m，6H)，1.64-1.60(m，2H)。 實例234 y-
•256- 20 1345565 2_苐二丁基·3-嘆吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_算 標題化合物(83 mg)係依據實例215之方法，使用2〇4mg 2-(第二丁基）_3_三氟曱續酿氧基-4,5,7,8-四氫·2Η-1，2,6-三 氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例215,步驟Α)與I77mg 3-嗟 吩二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci5H2iN3S， 275.15;實測值„1/2 276.4 〇1+11]+。111>^尺（500]^沿， CD3OD):7.59-7.57 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H)，3.38-3.36 (m，2H),3.25-3,23 (m，2H)，3.13-3,11 (m，2H)， 2.56-2.54 (m，2H), 1.43 (s，9H)。 實例235
2-第三丁基-3-呋喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(60 mg)係依據實例215之方法，使用203mg 2-(第三丁基）-3-三氟曱績酿氧基-4,5,7,8-四氫·2Η-1，2,6-三 氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例215，步驟Α)與154mg 3-呋 2〇 喃二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci5h21N30, 259.17;實測值 m/z 260.5[M+H]+。NMR (500 MHz， CD3OD)： 7.69-7.68 (m,lH), 7.61 (brs, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H),3.13-3.11 (m, 2H), 2.63-2.61 (m，2H)，1.50 (s, 9H)。 • 257- 1345565 實例236
2-環戊基-3-(3,4-二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫 ίο 15 標題化合物(70 mg)係依據實例180之方法，使用209mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠_6_羧酸第三丁酯（實例180，步驟A)與218mg 3,4-二氟 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H21F2N3, 317.17;實測值111/2 318.4[1^+11]+。111\]\^(500]^112, CD3OD): 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.80-2.78 (m，2H)，2.15-1.87 (m，6H)，1.66-1.61 (m，2H)。 實例237
3-(4-氯-苯基)-l-環丁基-i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基）-1-環丁基 •258- 1345565 -1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁基酯（實例 238)依據實例103步驟C之方法製備。MS(ESI):質量正確 計算值（：171120(：1]^3,301.13;實測值111々 302.4|>1+印+。111 NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.54-7.48 (m, 4H), 5.15-5.05 (m, 5 1H), 3.47-3.46 (m,2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 3.22-3.21 (m, 2H), 2.70-2.60 (m，2H)，2.50-2.40 (m，2H), 1.90-1.80 (m，2H)。
實例238
ίο 3-(4-氯-苯基)-2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜_奠 於 25C下，在含 3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫_111-1，2,6- 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103,步驟B; 〇4〇 mm〇1) 15
之DMF(2 mL)溶液中添加NaH(6〇%油勻散液，6〇 mg)。 分鐘後’ ·加熱混合物至8(TC，添加氣·環丁即5贿〇1) 混合物於此溫度下加熱16小時。混合物_，經層 化（Si〇2, Et0Ac/己烧），產生3_⑷氣_笨基&環丁 -2,4,5,6,7,8-^4-1,2,6-〇 # 合物(0.03G mgM系由此自旨依據實例1()3步驟c之脱 之方法製備。該反應順序亦於燒化步驟中產i 3 基H-環丁基心’⑽‘以三氮领酸氣第 丁酿。卿晴量正確計算值Μ。⑽3,3()1.13^ -259· 20 1345565 m/z 302.4[M+H]+〇 !h NMR (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.51 (m, 2H),7.30-7.29 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.40-3.89 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H),2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.20 (m，2H)，1.81-1.65 (m，2H) » 實例239 10
3-(4-氯-苯基)-1-環己基六氫三氮雜奠 標題化合物（15 mg)係由3-(4-氯·苯基)-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜·奠_6_羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B: 15 040 mmo1) ’改用溴-環己烷（1.5 mmol)替代氯-環丁烷，依 據實例238製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci9H24C1N3, 329.17;實測值 m/z 33〇 4[m+H]+。b NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.31-3.26 (m> 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 5H), 1.70-1.65 (m，1H)，1.46-1.40 (m, 2H)，1.24-1.89 (m, 2H)。 實例240
-260- 20 1345565 2-弟二丁基-3-嚷吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫·l，2,6-三|^雜·萆 標題化合物(83 mg)係依據實例215之方法，使用2〇3mg 2-(第二丁基)·3-三氟甲續醯氧基-4,5,7,8-四氫_2H-1，2 6-三 氮雜-奠-6-綾酸第三丁酯（實例215,步驟八)與1761^2_噻 吩二羥硼酸製備。ms(esi):質量正確計算值Ci5H2iN3S， 275.15;實測值111/2 276.4[]\4+11]+。1111^111(500 1^〇12 CD3〇D):7.57-7.56 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H)，3.29-3.27 (m，2H)，3.17-3.14 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.37 (s，9H)。 實例241
3-(4-氯-3 -氣-本基)_2-環戍基-2,4,5,6,7,8-六氣-1，2,6-三敗雜- 奠 ’ ’’ 標題化合物(31 mg)係依據實例180之方法，使用i46mg 2-環戊基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁酯（實例180,步驟a)與168mg 3-氯_4-氟 苯基二羥硼酸製備〇MS(ESI):質量正確計算值c18H21C1FN3, 333.14;實測值nl/z 334.4 [M+H]+，336·4[M+H]+。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.67-2.64 -261- 1345565 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 6H), 1.56-1.47(m, 2H) ° 實例242
2-異丙基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-鲁 奠 10 標題化合物（148 mg)係依據實例189之方法，使用206 mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與219mg4-曱氧 基苯基二羥硼酸製備。MS (ESI》質量正確計算值C17H23N30， 285.18;實測值 m/z 286.5[M+H]+。4 NMR (500 MHz， 15 CD3OD): 7.30-7.28 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.47 (m, 1H),3.87 (s, 3H)，3.47-3.44 (m，1H)，3.25-3.23 (m，馨 1H)，2.89-2.81 (m，2H)，1.43 (d，J=6.6Hz，6H)。 實例243
2-異丙基-3-(4-三氟曱氧基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 -262- 1345565 氮雜-奠 標題化合物（196 mg)係依據實例189之方法，使用278 1^2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫_211-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與402 mg4-三氟 5 甲氧基苯基二羥硼酸製備》MS(ESI):質量正確計算值 〇17出〇?3]^30,339.36;實測值111/2 340.5[]\4+11]+。1；^\]^尺（500 MHz, CD3OD): 7.53-7.45 (m, 4H), 4.66 (br s, 1 Η), 4.40 (J= 6.68 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 1 H), 3.23-3.21 (m, 1 Η), φ 2.88_2.79 (m，2H)，1.42 (d，J= 6.7 Hz, 6H)。 10 實例244
15 2-異丙基-3-(4-異丙基-苯基)-2,4,5,6,7,8·六氫·1，2,6-三氮雜· 奠 標題化合物（177 mg)係依據實例189之方法，使用270 mg 2-異丙基-3-三氟曱續臨氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 20 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與3Umg4_異丙 基苯基二羥硼酸製備。ms(esi):質量正確計算值Ci9H27N3, 297.44;實測值 m/z 298.5 [M+H]+。iH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.34 (m，2H)，7.19-7.17 (m，2H)，4.57 (br s， 1H), 4.38-4.32 (m,lH), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), -263- 1345565 2.90 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H),1.31 (d,J= 13.3
Hz，6H)，1.20(d，J=6.9Hz,6H)。 實例245
3-(4-苐二丁基-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氮 10 雜-奠 15 標題化合物(28 mg)係依據實例189之方法，使用215mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-211-1,2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與268mg 4-第三丁 基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C2〇H29N3, 311.24;實測值 m/z312.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.61-7.59 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.50-1.25 (m，15H)。 實例246
1345565 2-異丙基-3-間甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(24 mg)係依據實例189之方法，使用219mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜· 奠-6-羧酸第三丁酯(實例189，步驟A)與209mg 3-甲基苯基 =羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci7h23N3, 269.!9; 實測值 m/z 270.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.44-7.41 (m，1H)，7.34-7.33 (m，1H)，7.13-7.10 (m，2H)，4.37 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H)，2.42 (s，3H)，1.38 (d, JN6.7 Hz，6H)。 實例247
2-異丙基-3-鄰甲苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（80 mg)係依據實例189之方法，使用207mg 孓異丙基·3_三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫·2Η-1，2,6-三氮雜-奠羧酸第三丁酯（實例189,步驟Α)與I98mg 2-曱基 苯基二羥硼酸製備。ms(esi):質量正確計算值Ci7h23N3, 269.19;實測值 m/z27〇 5 [m+h]+。1h Nmr (5〇〇 MHz， CD3OD): 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, lH),7.19-7.18(m, 1Η),4.66(^8,2Η),4.1〇(ιη, 1H), 4.00-3.66 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H)，2.13 (s，3H), 1.45-1.29 (m, 6H)。 -265- 1345565 實例248
3-(3,4-二氯-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜- 奠 ίο 15 標題化合物(60 mg)係依據實例189之方法，使用200mg 2-異丙基-3_三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-211-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與268mg 3,4-二氯 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C16H19C12N3, 323.10;實測值 m/z 324.4 [M+H]+，326.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.72-7.71 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.64(brs, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.86-3.57 (m, 2H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.84-2.75 (m,2H), 1.39(d,J=6.6 Hz，6H)。 實例249
-266- 笨甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2，卜三氮雜_莫 苯曱基-3-三氟甲碏醯氳篡-('^四盡_211_126_ 翰酿篦三丁啤 所尚之二氟曱增酸g旨係依據實例189步驟a之方法， 改用苯甲基肼鹽酸鹽替代異丙基肼鹽酸鹽製備。 標題化合物(29 mg)係依據實例177步驟C與D之 方法，使用230 mg步驟A之三氟甲續酸g旨與234 mg 4· 氟苯基二羥硼酸製備。MS(ESI^質量正確計算值 C2〇H2〇FN3,321.39;實測值 m/z 322.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.19 (m,7H), 6.97-6.93 (ιη, 2Η), 5.20 (s, 2Η)，3.45-3.40 (m，2Η)，3.35-3.30,（m，2Η)，3.2〇-3.15 (m, 2Η), 2.83-2.78 (m，2H)。 實例250
n-n
2·異丙基-3-嗟吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氛雜-奠 標題化合物(46 mg)係依據實例189之方法，使用208mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫·2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟Α)與187mg2-噻吩二羥 硼酸製備。1^(丑31):質量正確計算值（：141119>^,261.13;實 測值 m/z 262.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 1345565 7.70-7.69 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.65 (brs, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H)，2.93-2.83 (m, 2H)，1.44-1.36(m，6H)。 5 實例251
10 3-(2-氣-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二氣雜-奥 標題化合物(90 mg)係依據實例189之方法，使用266mg 2-異丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1,2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例189，步驟A)與292mg 2-氣苯
基二羥硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C16H2〇ClN3, 15 289.13;實測值 m/z 290.4 [M+H]+，292.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.65-7.63 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.66(brs, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.00-3.44 (m, 2H)，3.0-2.6 (m, 2H), 1.47_1.38 (m，6H)。 20 實例252
-268- 1345565 l-[4-(2-異丙基_2,4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜 _ 奠 _3_基）·苯 基]-乙_ 標題化合物（168 mg)係依據實例189之方法，使用255 mg 2-異丙基-3-二氟曱績酿氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 5 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與341mg 4·乙 醯基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 <1：181123^〇,297.18;實測值111/2 298.5 []^+11]+。1^|\1^11^(500 MHz, CD3〇D): 8.17-8.15 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), φ 7.51-7.49 (m，1H)，7.37-7.35 (m，1H)，4.65 (br s，1 H)， 10 4.46-4.38 (m, 1 H), 4.00-3.50 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 3.25-3.17 (m，1H), 3.13-2.81 (m，2H)，2.67 (s，1.5H), 1.55 (s， 1.5H)，1.44-1.40 (m，6H)。 實例253
2-異丙基-3-(4·硝’基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫_1，2,6-三氮雜_奠 20 標題化合物(34 mg)係依據實例189之方法，使用274mg 2-異丙基-3-三氟甲續醯氧基-4,5,7,8-四氫·2η·1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟Α)與321mg 4_硝基苯 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Cl6H2〇N4〇2, 300.16;實測值m/z301.4[M+H]+。1fJNMR(500 MHz， -269- 1345565 CD3OD): 8.42-8.40 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.41 (d, J= 8.2 Hz, 6H)。 實例254 10
15 3-(4-氯-苯基)-1-環庚基-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 標題化合物（22 mg)係由3-(4-氯_苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B; 0.30 mmol)，改用氯-環庚烷(1〇 mm〇1)替代氯_環丁烷依據 實例238之方法製備。該反應順序亦在烷化步驟中產生 3-(4-氯-苯基)-2-環庚基-1，4,5,6,7,8·六氫·ι，2,6-三氮雜-奠-6- 羧酸第三丁酯。ms(esi):質量正確計算值C2〇h26C1N3, 343.18;實測值m/z 344·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz， CD3OD): 7.40-7.34 (m, 4H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.39-3.37 (m,2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.04-2.01 (m,2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 6H) ° -270- 1345565 實例255
5 3-(4-氯-苯基)-1-環辛基·1，4,5,6,7,8-六氫_1，2,6_三氮雜_奠 標題化合物（47 mg)係由3-(4-氯-苯基）_4,57,8四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3,步驟B; 0.30 mmol) ’改用氯-環辛烧(1.0 mmol)替代氣_環丁烧，依 1〇 據實例238之方法製備。該反應順序亦在烷化步驟中產生 3-(4-氯-苯基)-2-環辛基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6- 羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C2lH28C1N3, 357.20;實測值 m/z 358.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.50-7.44 (m, 4H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 15 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.21-2.18 (m，2H), 1.97-1.88 (m, 4H)，1.72-1.64 (m，8H)。 實例256
2-苯曱基-3-(4-氯-苯基)·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-奠 • 271 · 20 1345565 標題化合物(0.023 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,6,7,8-四氫 -1H-1，2,5_三氮雜-莫-5-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.1 g) 依實例60之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C20H20ClN3, 337.13;實測值m/z 338.4 [M+H]+。1HNMR(500 5 MHz, CD3OD): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.17(s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H)，2.93-2.90 (m，2H)，1.93-1.84 (s，2H)。
實例257
2-乙基-3-(4-乙基-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（140 mg)係依據實例193之方法，使用213 mg 2-乙基-3-三氟甲續醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜 -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟A)與232mg 4-乙基 苯基一經硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c17H23N3, 269.19;實測值 m/z 270.5 [Μ+Η]+。NMR (500 MHz， CD3OD): 7.40-7.39 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 4.65 (brs, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m，2H), 2.76-2.71 (m, 2H)，1.32.1.24(m，6H)。 -272- 1345565 實例258
ίο 4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 標題化合物(47 mg)係依據實例193之方法，使用205mg 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠鲁 -6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A)與218 mg 4-氰基苯基二 羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H18N4,266.15;實 測值 m/z 267.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.93-7.91 (m,2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.18-3.16(m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.29 (t，J= 7.2 Hz，3H)。 15 實例259
3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（113 mg)係由3-(4-氟-苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與多聚曱醛， -273- 20 依實例35U法製備。MS(ESI):ϊ量正確計算值c17h22fn3, 287.18;實測值111/2288.5|>1+11]+。1^11^11(50〇]\4112, CD3OD): 7.42-7.40 (m，2H)，7.34-7.30 (m，2H)，4.42 (m，1H)， 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.89 (m,lH), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.49-1.29 (m，6H)。 實例260
3-(4-氟-苯基)-2,6-二異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（92 mg)係由3-(4·氟-苯基）_2_異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例19〇)與丙酮，依實 例35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值c19H26FN3, 315.21;實測值 m/z316.5 [M+H]+« 4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.42-7.39 (m，2H)，7·33-7.30(ιη，2H)，4.40 (m，1H)， 3.78-3.74 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 4H),2.99-2.94 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 12H)。 1345565 實例261
5 10 2-乙基-3-(4-異丙基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（131 mg)係依據實例193之方法，使用205 mg 2 -乙基-3-二氣曱確酿氧基-4,5,7,8-四風-2H-1，2,6-二氮雜鲁 -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A)與245mg4-異丙基 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H25N3， 283.20;實測值 m/z 284.5 [M+H]+。NMR (500 MHz， CD3OD): 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 2H), 4.12 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m,2H), 3,36-3.33 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H),1.34 (t,J= 7.3 Hz, 3H), 15 1.31 (d，J= 6.9 Hz，6H)。
實例262
ο 2-乙基-3-(4-曱氧基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（134 mg)係依據實例193之方法，使用219 mg 2-乙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2Η·1，2,6-三氮雜 -275 - 20 1345565 -莫-6-羧酸第三丁酯（實例193，步驟A)與241mg 4-曱氧 5 基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c16H21N30, 271.17;實測值m/z 272.5 [M+H]+。1HNMR(500 MHz， CD3OD): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H),3.49-3.47 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H),1.35(t,J=7.3Hz, 3H)。
CF 10 2-乙基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-15 奠 盘驟入.2-^1基-3-(4-二氟甲基-策基)-4,5.7.8-四_|_2^^-1«2,6-左氳雜-簠-6-韃酸第三丁酯 在25mL圓底燒瓶中添加216 mg 2-乙基-3-三氣甲續酿 氧基-4,5,7,8-四氫-211-1,2,6-三氮雜-奠-6-叛酸第三丁醋（實 2〇 例193,步驟A)、139 mg 4·三氟甲基苯基二羥硼酸、nmg
Bu4N+Br_、6 mg dppf 與 17 mg PdCl2(dppf)。添加曱苯(5mL) 後’添加〇.8mL 2M NazCO3水溶液，混合物於氮蒙氣與 120¾下加熱12小時。混合物經矽藻土過濾，濾液真空濃 縮’產生294mg深褐色黏性油狀物。經Si〇2層析(〇至25% -276- 1345565
EtOAc/己烷）’產生177 mg所需產物。MS(ESI):質量正確計 算值（：211126?3>1302,409.20;實測值，111^:410.5[]\4+11]+。 步驟B.標題化合物（149 mg)係依據實例43步驟E之方法 5 製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H18F3N3, 309.15;實測值 m/z310.5 [M+H]+ *> lU NMR (500 MHz, CD3OD): 7.90-7.89 (m, 2H), 7.65-7.63 (m,2H), 4.67 (br s, 2H), 4.10 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.56 (m, 2H), 3.36-3.24 (m,2H), 2.95-2.85 (m, 2H), φ 1.33(t，J=7.2Hz，3H)。 10 實例264
2-乙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（138 mg)係依據實例263之方法，使用206 mg 2-乙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜 -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟A)與95mg 2-甲基苯 20 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H21N3, 255.17;實測值 m/z256.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 4.69 (br s,2H),4.03-3.17 (m, 5H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.15 (s，3H)，1·28 (t，J= 7.2 Hz, 3H)。 277- 1345565 實例265
3-(2-氣-笨基)_2_乙基_2,4,5,6,7,8_六氫]，2,6_三氮雜·奠 標通化合物(73 mg)係依據實例263之方法，使用227mg鲁 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基·4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氣雜-奠 -6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟A)與120 mg 2-氯苯基二 經硼酸製備。.MS(ESI):質量正確計算值Ci5h18C1N3,275.12; 實測值 m/z 276.4 [M+H]+，278.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3〇D)： 7.64-7.62 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H),3.44-3.42 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H)，1.26 (t，J= 7.2 Hz，3H” 實例266 ^
2-乙基-3-(2-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫-l，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（121 mg)係依據實例263之方法，使用205 mg 2-乙基_3·三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜 -278- 1345565 -奠-6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟A)與97mg 2-氟笨基 二經硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值（：151118州3,259 15; 實測值 m/z 260.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7-61-7.55 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H),3.18-3.16 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.28 (t, J= 9.0 Hz，3H)。 實例267
3-(2,4-二氯-苯基)·2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜-奠 標題化合物(37 mg)係依據實例189之方法，使用230mg 2-異丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例189,步驟A)與3〇8mg 2,4-二氣 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci6Hi9C12n3,
323.10;實測值 m/z 324.4 [M+H]+，326.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.73-7.72 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.65(brs, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 3H), 2.70-2.63(m,2H), 1.39-1.32 (m，6H)。 -279- 25 1345565 實例268
[4-(2_ 乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜_奠_3_基)_苯基]_二 甲基-胺 ίο 標題化合物（57 mg)係依據實例263之方法，使用2〇5mg鲁 2-乙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫·2Η-1，2,6-三氮雜-奠 -6-羧酸第三丁酯（實例193,步驟Α)與115 mg 4-二甲基胺 基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值Ci7h24n4， 284.20;實測值m/z 285.5 [M+H]+。1HNMR(500 MHz， CD3OD): 7.87-7.85 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.67 (br s, 15 2H), 4.06 (q, J = 9.0 Hz, 2H),4.00-3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.18-2.81 (m, 2H), 1.31 (t, J= 9.0 Hz, 3H)° 實例269 ·
6-苯甲基-3-(4-說-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜·奠 -280- 1345565 標題化合物（115 mg)係由3-(4-氟·苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠（實例190)與苯曱搭依實 例35之方法製備》MS(ESI):質量正確計算值c23H26FN3, 363.21;實測值 m/z 364.5 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz， 5 CD3〇D): 7.58-7.55 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H),4.52 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H)} 3.35-3.16 (m,4H), 2.83-2.80 (m, 2H)，1.38 (t，J= 6.7 Hz，6H)。 ίο 實例270
15 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-6-(3-苯基-丙基)-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（142 mg)係由3-(4-氟-苯基）-2·異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與3-苯基丙 2〇 醛’依實例35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值 C25H3〇FN3, 391.24;實測值 m/z 392.5[M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 5H), 2.90-2.87 (m, •281- 1345565 1H), 2.83-2.73(m, 3H), 2.19-2.12(m, 2H), 1.44 (t,J=6.7Hz, 6H)。 實例271
i〇 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-6-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-莫 標題化合物（104 mg)係由3-(4-氟-苯基）-2-異丙基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例190)與苯基乙酸， 依實例35之方法製備。MS(ESI):質量正確計算值C24H28FN3， 15 377.23;實測值 m/z 378.5[M+H]+。咕 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.27 (tn, 9H), 4.39 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), φ 3.73-3.71 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 3H), 3.17-3.14 (m, 2H)，2.89-2.84 (m，2H)，1.41 (t，J=6.6Hz，6H)。 2〇 實例272
-282· 1345565 3-(4-敦-苯基)-2-異丙基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜_奠6 羧酸第三丁酯 、' 此化合物係實例190之反應順序中製得之中間物。 ms(esi):質量正確計算值 C21h28fn3〇2, 373.46;實測值，m/z 5 374.5 [M+H]+ 〇 lK NMR (500 MHz, CDC13)： 7.24-7.13 (m, 4H)，4.24(m，1H)，3.62-3.55 (m, 2H)，3.49-3.42 (m, 2H)，’ 3.01-2.93 (m, 2H), 2.52-2.44 (m,2H), 1.50-1.45 (m, 9H), 1.39 (d. J = 6.9 Hz，6H)。 i〇 實例273
1-苯甲基·3·(4-氯·苯基卜^^六氫十认三氮雜-奠捧 檬酸鹽 ' 注-1,4-二羧酸1-第毛JJI 4_乙酯 在加裴磁鐵攪拌棒之經氮氣沖刷之乾燥5〇〇mL三頸圓 20 底燒瓶中添加4-氧代·六氫吡啶小羧酸第三丁酯（20 g，0.10 mol)與叫.段2〇(14虮，〇 u削队Et2〇(2〇〇mL)溶液混合 物冷卻至开。以1 *時時間，慢慢添加重氮乙酸乙醋 (13*7mL’。0·13 mo1)，造成氣體激烈釋出。添加期間之内溫 保持在〇C至-5C之間。反應於0。(：下攪拌丨小時後，於〇〇c -283· 1345565 下k慢添加30% NazCO3水溶液中止反應。調整pH至7與 8之間後，加水(30mL)至混合物中。有機層經EtOAc(2 X 75mL)萃取，經Na2S〇4脫水，過濾與濃縮成橙色油狀物。 此油狀粗產物經過濾層析法純化(Si〇Y外徑 14 cm，高 8 5 Cm; 10至30%EtOAc/己烷），回收標題化合物之淺黃色油狀 物(85%)。MS(ESI):質量正確計算值Ci4h23N〇5;實測值m/z 無，不穩定。 HPLC (方法 B): Rt=8.53 分鐘。巾 NMR(400 MHz，CDC13): φ 4.25-2.03 (m,ll Η), 1.47-1.45 (d, J = 7.8 Hz, 9H), 1.31-1.24 io (m, 3H)。 步驟民3-氧代-2,3,4_^，8-六氤-1幵-1.2.6-三氮雜-蔥-6-羧 酸第三丁酯 在加裝磁鐵攪拌棒之丨升單頸圓底燒瓶中，於EtOH 15 (250mL)中混合5-氧代丫啐-1,4-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯 (24.42 g，85.0 mmol)與肼(3.〇mL，0.095 mol)。所得反應混合 _ 物回流加熱4小時，然後濃縮，產生所需吡唑之白色固體， 粗產率95%。此吡唑粗產物未再純化即用下一個步驟。 MS(ESI):質量正確計算值Ci2Hi9N3〇3, 253^4:實測值，m/z 20 254·1 [M+H]+。HpLC (方法 B): Rt = 6.48 分鐘。4 NMR (400 MHz,CDC13): 3.64-3.54 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H)，1.49 (s，9H) 〇 步輝氟甲磺蓮羞基急〗+ 12,6-三氮雜- -284- 1345565 羞-6-羧酸第 於至，下，在加裝磁鐵攪拌棒之250 mL·單頸圓底燒瓶 中’取N-苯基二氟曱磺醯亞胺(50 g，0.14 mol)懸浮於100mL 5 比咬中後’添加3-氧代-2,3,4,5,7,8-六氫-1H-1，2,6-三氣雜· 奠-6-缓酸第二丁g旨(35 4g，〇 14m〇1)之固體。反應混合物在 1小時後形成均勻溶液，續於室溫下攪拌一夜（15小時 真空蒸發排除溶劑後’殘質分溶於Et2〇(5〇〇mL)與1 μ KzCO3水溶液(3〇0mL)之間。分離有機層，以K2C〇3水溶鲁 液（1 mol/L，300mL)洗滌3次後，以鹽水(2〇〇mL)洗滌一次， 10 經MgS〇4脫水與蒸發，產生白色固體產物（50.2 g，0.13 mol，93%) ’未再純化即用於下一個反應。ms(esi):質量正確 計舁值 C13H18F3N305S，385.09; m/z 實測值 384.0 [M-Η]·。 HPLC (方法 B): Rt= 9.55 分鐘。4 NMR (500 MHz，CDC13): 9.52 (s, 1 Η),3.70-3.50 (m, 4Η), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.70-2.60 15 (m，2H)，1.49 (s，9H)。 步趣.D. 1-苯甲基-3·三氤甲瑞酿氣基_4578_四氤dH-1,2,6- ^ 三氮雜-蔥-6-羧酸第三丁醢 於氮蒙氣下’在加裝磁鐵攪拌棒之1升單頸圓底燒瓶 20 中，取3·三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-m-l，2,6-三氮雜-奠
-6-羧酸第三丁酯（48 g，0·125 mol)溶於500mL無水THF 中。溶液冷卻至0°C，分批添加第三丁醇鉀（15.4g，0.137 mol) 之固體。反應混合物授拌10分鐘形成透明均勻溶液。以10 分鐘時間’經由滴加漏斗添加苯曱基溴(23.4 g，0.137 mol)。 -285- 1345565 所得混合物於室溫下攪拌一夜（15小時）。蒸發溶劑，殘質 再溶於EtOAc (300mL)中。有機層經H20(2x200mL)洗滌 後，以鹽水(200mL)洗滌，經MgS04脫水，過濾與濃縮。 粗產物經Si02填料過濾，產生純產物之白色固體(44.5 g， 94mmol，75%)製備。MS(ESI):質量正確計算值 〇201^24?3>?3〇58,475.14;實測值，111/2：476.2 []\/1+11]+。1^1^(方 法 B):Rt= 10.90 分鐘。4 NMR(500MHz，CDC13): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.22-5.15 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, φ 4H)，2.80-2.60 (m, 4H), 1.47-1.42 (m，9H)。 盘鄭Ε· 2-(4-氣-策某Vl#「i.3.21二氫硼環戊嬌 在加裝狄恩-史嗒克收集器與冷凝器之250 mL單頸圓 底燒瓶中，取含4-氣苯基二羥硼酸（17.5 g，0.112mol)與兒 茶盼（12.3 g，0.112 mol)之曱苯（150mL)反應溶液回流加熱4 小時。溶液冷卻至室溫，有白色固體沉澱。蒸發溶劑，粗 產物（25.8 g，0.112 mol，100%)未再純化即用於下一個反_ 應。HPLC (方法 B):Rt = 6.00 與 7.50 分鐘。NMR (500 MHz, CDC13): 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m，2H)，7.15-7.11 (m，2H)。 步驟F. 1-笨曱基-3-(4-氣-装基)-4,5,7,8-四三氣 雜-奠-6·羧酸第三丁酷 於氮蒙氣下，在1升單頸圓底燒瓶中添加Pd(dpp〇 Cl2(2.8 g，3.4 mmol)、1，1，-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵(〇 96 g， •286- 1345565 1.73 mmol)、Bu4N+Br (2.78 g, 8.6mmol)、Na2C03(36.5 g，344 5 mmol)與2-(4-氣苯基)_苯并[i，3,2]二氧硼環戊烯(23 8 g，1〇3 mmol)。添加含l苯甲基_3_三氟曱續醯氧基_4,5,7,8·四氫 -1Η-1，2,6-二氮雜·莫_6_羧酸第三丁酯（4i g，86 mm〇1)之 甲笨（250mL)溶液，然後經由針筒添加H2O(250mL)。反應 混合物於回流下攪拌3小時後，冷卻至室溫。有機層經 EtOAc(200mL)稀釋後，以i MK2C〇3；^溶液洗滌，直到水 層之顏色穩定為止。有機層經鹽水(2〇〇mL)洗滌，經MgS〇4鳙 脫水，過濾與濃縮。所得粗產物經Si〇2填料過濾，產生標 10 題化合物（34.5, 79 mmol, 92%)之白色固體。Ms(ESI):質量正 確什，值 C25H28ClN3〇2，437.19;實測值 m/z438.1， [M+H] °HPLC(方法 B):Rt= 10.89 分鐘。ifiNMR (400 MHz, CDC13): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.36-7.25 (m, 15 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 2H), 3.56-3.50 (m,4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 9H) 〇 在5〇〇_mL單頸圓底燒瓶中，取1-苯甲基-3-(4-氯-苯 基）4,5,7,8四氫1H-1，2,6-二氮雜·||_6敌酸第三丁醋(34 g， 77麵〇1)溶於CH2Cl2⑽叫中。小心添加三氣乙酸 (:L)。反應齡物於室溫下_ 2小時。溶劑蒸發，殘 質再溶於CH2a2⑽mL)中。慢慢添加飽和
NaHC03水溶 液直到C02停止釋出為止。水層經⑶2Cl2(2x2〇〇mLe -287· 20 1345565 取。合併有機層，經MgS04脫水，過濾與濃縮。粗產物自 熱EtOAc中再結晶，產生純產物之白色固體(24 g，71 mmol, 91%)。MS(ESI):質量正確計算值 C20H20C1N3,337.13;實測值 m/z 338.3 [M+H]+。HPLC (方法 B): Rt= 7.53 分鐘。泔 5 NMR(400 MHz, CDC13)： 7.48-7.44 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H),7,14-7.06 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H)，3.10-2.98 (m, 4H)。 步驟Η. 1-笨曱基-3-(4-氣-茉基)-1,4,5·6.7，六氪-1.2.6-三l ίο 雜-蔥檸檬酸鹽 在500-mL單頸圓底燒瓶中，取ι_苯甲基_3-(4_氯_苯 基)-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 7 (1〇 g，30mmol)懸浮 於MeOH(70mL)中’加熱混合物至形成均勻溶液為止。滴 加檸檬酸單水合物(7.5 g，36mmol)之MeOH(lOmL)溶液。所 15 得均勻溶液回流加熱20分鐘後，冷卻至室溫。蒸發溶劑， 形成油狀物。此油狀物經EtOAc(200mL)稀釋，加熱混合物 至回流。在此熱溶液中慢慢添加MeOH，形成漿狀物。冷 卻此聚狀物至室溫，過濾收集沉澱之固體，以Et〇Ac洗 滌’真空乾燥’產生檸檬酸鹽(依據iHNmr分析法，為1 : 2〇 1比例，9.1 g)。濾液濃縮，再添加〇 5當量檸檬酸，重覆上 述形成檸檬酸鹽之過程，再產生2 g產物。總產率為71%。 'H NMR (500 MHz,D20)： 7.35-7.22 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.0-6.92 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.0-2.92(m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.69 (d, J = 15 Hz, 2H), -288- 1345565 2.57 (d, J = 15 Hz, 2H) ° 實例274 /-cf3
3-(4’-氣-聯苯-4-基）-2-(2,2,2-三氟-乙基）-2,4,5,6,7,8-六氫鲁 -1，2,6-三氮雜-奠 ίο 標題化合物（18 mg)亦可依實例187步驟B製備。 ]\^(丑81):質量正確計算值0：2疋190：1?3]^3,405.12;實測值111/2 406.1 [Μ+Η]+，408·0 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.74-7.72 (m, 2H), 7.61- 7.59 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.70-4.55 (m, 3H), 3.85-3.30 (m, 3H), 3.25- 3.05 (m, 2H), 15 2.82-2.74 (m，2H)。 實例275
3-(4^-氯-聯苯-4-基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氯-1，2,6-三氣雜 -奠 -289- 1345565 標題化合物(33 mg)亦可由實例181製備。MS(ESI):質 量正確計算值 C24H26C1N3, 391.18;實測值 m/z 392.1 [M+H]+， 394.1 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3〇D): 7.81-7.80 (m,2H), 7.70-7.68(m,2H),7.50-7.41 (m, 4H), 4.65-4.53 (m, 5 3H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H),2.88 (brs, 2H), 2.01-1.91 (m，6H), 1.63-1.60 (m, 2H)。
實例276
P
2-環丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-蔞 步經_A. 2-環丁基-3-三氟甲墙醯氧基-4,5.7/-四氣-2H-1,2,6- 15 三氮雜-蔥-6-#酸第三丁酷 所需二氟甲續酸醋係依據實例176步驟A與B之方 法，使用環丁基肼鹽酸鹽（由環丁酮依實例177步驟A之方 法製備）替代苯基肼，及改用第三丁醇替代Et〇H ,並添加3 當量三乙胺製備。 20 步驟B.標題化合物（118 mg)係依據實例263之方法，使用 189 mg步驟A產物與73 mg笨基二羥硼酸製備。他(£81): 質量正確計算值〇171121>13，267.17;實測值111/2 268.5 [M+H]+ 〇 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.50 (m, 3H), •290- 1345565 7.34-7.30 (m, 2H), 4.71-4.63(m, 2H), 4.00-3.40 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.68-2.59 (m,2H), 2.30-2.24 (m，2H)，2.30-2.24 (m, 2H)，1.84-1.71 (m，2H)。 5 實例277
ίο 2-¾ 丁基-3-(4-氣-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氮-1,2,6-二氮雜-奧 標題化合物（122 mg)係依據實例263之方法，使用198 mg 2-環丁基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氳-211-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例276,步驟A)與88 mg 4-氟苯 基二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值C17H2GFN3, 15 285.16;實測值m/z 286·4[M+H]+。1HNMR(500 MHz， CD3OD): 7.35-7.27 (m, 4H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.95-3.3.40 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H),3.00-2.75 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H)，2.29-2.23 (m，2H)，1.84-1.73 (m，2H)。 20 實例278
HN
广CH3 1345565 2-環丁基-3-對曱笨基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（117 mg)係依據實例263之方法，使用192 mg 2-環丁基·3-三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例276，步驟A)與83 mg 4-甲基 5 苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H23N3, 281.19;實測值 m/z282.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.00-3,41 (m> 2H),3.32-3.05 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.84-1.71 10 (m，2H)。 實例279
15 2·環丁基-3-(4-三氟曱基-苯基)-2,4,5,6,7,8_六氫-1,2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(73 mg)係依據實例263之方法，使用201 mg 2_環丁基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮雜_ 奠-6-羧酸第三丁酯（實例276,步驟a)與i22mg 4_三氟曱 基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算 335.16;實測值 m/z 336·4 [M+H]+。4 NMR (5〇〇 MHz， CD3OD): 7.86-7.85 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H)j 4.65-4.58 (m, -292- 1345565 1H), 3.45-3.41 (m, 2H),3.22-3.20 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.67-2.62 (m，2H)，2.30-2.24 (m，2H)，1.84-1.74 (m, 2H)。 實例280
P ίο 15
4-(2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 標題化合物(28 mg)係依據實例263之方法，使用172mg 2-環丁基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-211-1,2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例276，步驟A)與172mg 4-氰基苯 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H20N4, 292.17;實測值m/z 293·5[M+H]+。1HNMR(500 MHz， CD3〇D): 7.92-7.90 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H),3.21-3.19 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.66-2.62 (m，2H)，2.30-2.25 (m，2H)，1.85-1.74 (m，2H)。 實例281
2-環丙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -293- 20 1345565 步驟環丙_盖-肼羧醅第三丁酯 在含1.37 g 3-(4-氰基-苯基)-噚吖吭-2-羧酸第三丁酯之 Et2〇(8mL)溶液中添加1 2mL環丙基胺。混合物熟化2小時 後’真空濃縮。經Si〇2層析（〇至25% EtOAc/己烷），產生 5 不純之淺黃色固體，在50°C油浴之高度真空下昇華，產生 641mg 所需化合物。IjjnmR (500 MHz，CDC13): 6.31 (brs， 1 H)，3.49 (br s，1 H)，2.74 (br s，1 H)，1.48(s，9H)，0.52-0.48 (m，4H)。 ίο 步驟Β·壞丙某-骄鹽酿鹽 在含步驟Α產物(636 mg)之CH2Cl2(10mL)溶液中添加 9mL 4·0 M HC1之1，4-二呤烷溶液。混合物熟化12小時 後’真空濃縮，產生507nig標題化合物。NMR(500 MHz,CD3OD)： 2.61-2.57(m, 11-1), 0.71-0.59 (m, 4H) ° 15 步驟C. 2-環没^_3·三氟甲碏醯氣基_4.5 7 8-四箭_2Η·12,卜三 氮雜-奠-6-欺酸第三丁酷 所需二氟甲續酸酯係依據實例176步驟Α與Β之方 法’使用環丙基-肼鹽酸鹽替代苯基肼，及改用第三丁醇替 10 代Et0ii，添加3當量三乙胺製備。 步驟D.標題化合物（128 mg)係依據實例263方法，使用208 mg 2-環丙基-3-三氟甲磺醯氧基_4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯與841118苯基二羥硼酸製備。MS(ESI): -294· 1345565 質量正確計算值（：1611191^，253.16;實測值，111/2 254.4 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.44 (m， 5H),3.57-3.54 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.93-2.84 (m，2H)，0.91-0.85 (m, 4H)。 5
實例282 10 15 2-環丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（134 mg)係依據實例281之方法，使用200 mg 2-環丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1,2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與92 mg 4-氟苯基 二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C16H18FN3,271.15; 實測值 m/z 272.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H),3.23-3.14 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 2H), 0.93-0.84 (m，4H” 實例283
•295·
-I 1345565 2-(1-乙基-丙基）-3-(4-氟-3-曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫. -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物(34 mg)係依據實例183之方法，使用59mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氟甲橫醯氧基-4,5,7,8-四氫-2Η·1，2,6-5 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例183，步驟Α)與19 mg 4- 氟-3-甲基笨基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值 C19H26FN3, 315.21;實測值/77/Z316.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.18 (m, 3H), 4.69-4.65 (m, 1H), φ 3.93-3.89 (m, 1H), 3.50-3.27(m, 5H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 10 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H),0.81-0.68 (m, 6H)。 實例284 15
ch3
2-環丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（133 mg)係依據實例281之方法，使用200 20 mg 2-環丙基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與90 mg 4-甲基苯 基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H21N3, 267.17;實測值 m/z 268.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3OD): 7.42-7.34 (m, 4H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, -296- 1345565 6H)，2.97 (br s，2H)，2.44(s，3H), 0.94-0.91 (m，4H)。 實例285
2-環丙基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氳-1,2,6-三氮雜-奠 10 15 標題化合物（134 mg)係依據實例281之方法，使用200 mg 2-環丙基-3-三氟甲磺醯氧基-4,5,7,8-四氫-2H-1，2,6-三氮 雜-1-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟C)與84 mg 3-噻吩二 羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C14H17N3S，25.9.11; 實測值 m/z 260.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.64-7.63 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.70-3.60 (brs, 1H),3.57-3.52 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.19 (brs, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.91-2.89 (m，1H)，0.93-0.88 (m，4H)。 實例286
4-(2-環丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰 -297- 1345565 標題化合物(91 mg)係依據實例2.81之方法，使用200mg 2-環丙基-3-三氟甲續酿氧基-4,5,7,8-四氫_211-1，2,6-三氮雜-莫-6-羧酸第三丁酯（實例281步驟〇與97mg 4-氰基苯基 二羥硼酸製備。MS (ESI):質量正確計算值c17H18N4, 278.15; 實測值 m/z 279.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7.94-7.92 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 4.66 (brs, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.47(brs, 1H), 3.39-3.19 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 2H)，0.96-0.90 (m, 4H)。 實例287
6-本甲基-2-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氮-2H-e比唾并[3 4_。] 11比唆 步驟A.三氟甲磺酸6-苯甲基-2-異丙某-4,5.6,7-Μ_2κ 唾 #「3,4-ο1ηΐ^^-3-基酷 所需三氟曱磺酸酯係依據實例189步驟Α之方法，使 2〇 用1-苯曱基-3-氧代-六氫吡啶-4-羧酸乙酯替代實例59步驟 A之產物製備。 步驟B.標題化合物(54 mg)係依據實例263之方法，使用 200 mg 三氟甲磺酸6-苯曱基-2-異丙基-4,5,6,7-四氣_2H_ -298- 1345565 0比嗤并[3,4-c]d比咬-3-基酯與85 mg苯基二經棚酸製備。 厘3(£81):質量正確計算值（：221125]^3, 331.20;實測值111/2 332.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.60-7.48 (m,7H), 7.39-7.37 (m,2H),4.59-4.48 (m, 3H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H),2.94-2.84 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 6H)。 實例288
在含實例287步驟B之化合物(98 mg)之5mLEtOH溶 液中添加98mg 10% Pd/C後’添加〇.l4mL 1，4-環己二烯。 混合物置於氮蒙氣下，於80。(：油浴中加熱5小時。混合物 過濾’濾液真空濃縮，產生67 mg黏性無色油狀物。經Si02 層析(0 至 8% 2M NH3 之 MeOH/EtOAc 溶液），產生 59 mg 標題化合物。取產物(59 mg)溶於Et20中，以過量1.0 M HC1 之EbO溶液處理30分鐘。真空排除溶劑，產生68 mg相 應之HC1鹽。MS(ESI):質量正確計算值c15H19N3, 241.16; 實測值，m/z 242.4 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.48 (m,3H),7.38-7.36 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 -299- 1345565 (d,J= 6,7 Hz，6H)。 實例289
6-苯曱基-2-異丙基-3 -嗟吩-3-基-4,5,6,7-四鼠-2H- ^比嗤并 [3,4-c] 口比咬 1〇 標題化合物(69mg)係依據實例287之方法，使用300mg 三氟曱磺酸6-苯曱基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-211-吼唑并 [3,4-c]吡啶-3-基酯與133 mg 3-噻吩二羥硼酸製備。 ]^3作31):質量正確計算值0：2〇11231^38,337.16;實測值111/2 338.5 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.66-7.65 15 (m，lH)，7.60-7.57 (m，3H)，7.55-7.53 (m，3H)，7.21-7.20 (m， 1H)，4.65-4.52 (m，3H)，4.42-4.33 (m，2H),3.82-3.79 (m，1H)， 3.44-3.40 (m，1H)，2.94-2.91 (m，2H)，1.46-1.35 (m，6H)。 實例290
20 6-苯曱基-2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 -300- 1345565 [3,4-c]n 比咬 標題化合物(67 mg)係依據實例287之方法，使用300mg 三氟曱磺酸6-苯曱基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-基酯與141 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。 5 MS(ESI):質量正確計算值C23H27N3, 345.22;實測值m/z 346.5 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.58 (m， 2H), 7.54-7.53 (m, 3H),7.37-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 3H), 4.42-4.33 (m, 2H),3.81-3.78 (m, 1H), φ 3.45-3.41 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), io 1.42-1.29(m，6H)。 實例291
6-本曱基-3-(4-氣-苯基)-2-異丙基-4,5,6,7-四氣-2H-®比唾并 [3,4-c]°比咬 標題化合物(72 mg)係依據實例287之方法，使用30〇mg 2〇 三氟曱磺酸6-苯曱基-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-基酯與146 mg 4-氟苯基二羥硼酸製備。 MS(ESI):質量正確計算值C22H24FN3, 349.20;實測值m/z 350.5[M+H]+ ° lU NMR(500 MHz, CD3OD): 7.60-7.57 (m,2H), 7.55-7.53 (m，3H)，7.43-7.40 (m，2H)，7.32-7.27 (m，2H)， • 30卜 1345565 4.59-4.34 (m, 5H), 3.81-3.79 (m, 1H),3.46-3.40 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H)，1.43-1.36 (m，6H)。 實例292
10 15 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-211-吡唑并[3,4<|吡啶 標題化合物（101 mg)係依據實例288之方法，使用153 mg 6-苯甲基-3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑 并[3,4-c]吡啶替代實例287步驟B產物製備。MS(ESI):質量 正確計算值(：1汨1#]^3, 259.15;實測值11^260.4|>1+11]+。111 NMR (500 MHz, CD3OD):7.42-7.28 (m, 4H), 4.50-4.47 (m, 1 Η), 4.35 (br s,2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.42-1.36 (m，6H)。 實例293
2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶 標題化合物（114 mg)係依據實例288之方法，使用163 mg 6-苯曱基-2-異丙基-3-對甲苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 [3,4-c]吡啶替代實例287步驟B產物製備。MS(ESI):質量正 確計算值（：1611211^3,255.17;實測值111/2 256.4|>1+11]+。111 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.43-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m} 2H), 4.52 (m, 1H), 4.39-4.3l(m,2H), 3.47 (t,J= 6.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz，2H), 1.42 (d，J= 6.6 Hz，6H)。 實例294
2-環戊基-3-(4-氟-苯基）-5,5,7,7-四甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氣雜-奠 步驟A.三氟甲碏酸2-環戊基-5,5,7,7-四曱基-2A5.6.7，-女 氮-1,2,6-二氛雜-奠-3-基酉旨 所需三氟曱磺酸酯係依據實例180步驟A之方法，使 用2,2,7,7-四甲基-5-氧代-吖啐-4-羧酸乙酯（由2,2,6,6-四曱 基-六氫吡啶-4-酮，依實例59步驟A製備)替代5-氧代-吖 啐-1，4-二羧酸第三丁酯4-乙酯製備。 步驟B.標題化合物係依據實例263步驟A之方法，使用 216 mg三氟*曱續酸2-環戊基-5,5,7,7-四曱基-2,4,5,6,7,8-六 1345565 « 氫-1，2,6-二氮雜基酯與i〇3 mg 4-氟苯基二經酸製 備。取產物(13411^)溶於£12〇中，以過量1.〇]^1101之£120 溶液處理30分鐘。真空排除溶劑，產生146mg相應之HC1 鹽製備。MS(ESI):質量正確計算值c22h3()FN3, 355 24;實測 值 m/z 356.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.26 (m, 4H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.71 (s, 2H),2.03-1.88 (m, 6H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1.35 (s，6H)。 實例295
2·環戊基-5,5,7,7-四曱基-3·苯基-2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮 雜·奠 標題化合物（129 mg)係依據實例294，使用263 mg三 既甲項酸2-環戊基-5,5,7,7_四曱基-2,4,5,6,7,8-六氮_1，2,6_三 氮雜•奠-3·基酯與110 mg苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質 量正確計算值 C22H31N3, 337.25;實測值 m/z 338.5 [M+H]+。 lU NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.49 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H),4.51-4.44 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 6H), 1.61-1.57 (m,2H), 1.45 (s, 6H), 1.35 (s, • 304· 1345565
6H)。 實例296
2-異丙基-5,5,7,7-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 10 雜-奠 步驟A.三氟甲磺酸2-異丙基-5,5,7,7-四甲基-2,4,5,6,7,8-六 氫-U,6-三氮雜-蔥-3-基酯 所需三氟甲磺酸酯係依據實例294步驟A之方法，使 用異丙基肼替代環戊基肼製備。 15 步驟B.標題化合物(98 mg)係依據實例294步驟B之方 法，使用196 mg三氟曱磺酸2-異丙基-5,5,7,7-四曱基 _2,4,5,6,7,8_六氮-1，2,6-三氣雜-奠-3-基S旨與87mg苯基二經 硼酸製備。MS(ESI)··質量正確計算值C2QH29N3, 311.24;實測 20 值，m/z 312.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.57-7.52 (m, 3H),7.32-7.31 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.11 (s, 2H)，2.71 (s，2H), 1.49-1.34 (m，18H)。 -305- V1345565 實例297
3·(4-氟-苯基）-2-異丙基-5,5,7,7-四曱基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（100 mg)係依據實例296之方法，使用196 10 mg三氟-甲磺酸2-異丙基·5,5,7,7·四甲基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠-3-基酯與1〇〇 mg 4-氟苯基二經硼酸製 備。MS(ESI):質量正確計算值C20H28FN3，329.23;實測值 m/z330.5 [M+H]+° !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.36-7.27 (m, 4H)，4.31 (m，1H)，3.10 (s，2H)，2.70 (s，2H)，1.47-1.34 (m， is 18H)。
實例298
2-第二丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 步驟Α· 2-第二丁基-3-三氟甲碏醯氣某-4.5.7,8-四氫 -2H-1,2,6-三氮雜篮-6-羧酸第三丁酯 -306- 1345565 所需三氟曱磺酸酯係依據實例189步驟A之方法，使 用第二丁基肼鹽酸鹽（由2-丁酮依實例177步驟A之方法 製備）替代異丙基肼鹽酸鹽製備。 頻Β·:標題化合物(97 mg)係依據實例263之方法，使用 216mg步驟A之三氟甲續酸醋與1〇6 mg苯基二經硼酸製 備。MS(ESI):質量正確計算值Ci7h23N3, 269 38;實測值m/z 270.5 [M+H]+ 〇 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1Ή), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H),1.43 (d，J = 6.8 Hz, 3H)，0.64 (t，J = 7.4 Hz, 3H)。 實例299
2-第二丁基·3_(4_氟-苯基^，^，^，心六氳-^义三氮雜-奠 標題化合物(71 mg)係依據實例263之方法，使用245 mg實例298步驟A之三氟曱磺酸酯與153 mg 4-氟苯基二 經硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H22FN3, 287.38; 實測值 m/z288.5 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.35 (m，2H)，7.34-7.28 (m，2H)，4.12-4.03 (m，1H), 3.51-3.20 (m，6H)，2.90-2.73 (m，2H)，1.97-1.87 (m，l H)， -307· 1345565 1.75-1.65 (m, 1H), 1.44 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例300
ίο 2-第二丁基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（116 mg)係依據實例263之方法，使用249 mg實例298步驟A之三氟甲磺酸酯與129 mg 4-曱基苯基 二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C18H25N3, 283.41; 實測值 m/z 284.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 15 7.42-7.37 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H),4.23-4.12 (m, 1H), 3.55-3.23 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.46 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J =7.4 Hz，3H)。 實例301
-308- 20 4 1345565 2第一丁基-3-(4-三氟曱基-笨基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜·奠 標題化合物(71 mg)係依據實例263之方法，使用257 mg實例298步驟A之三氟甲磺酸酯與175 mg 4_三氟甲 5 基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值c18h22f3n3, 337.38,實測值 m/z 338.5 nV[+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.91-7.85 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 6H),2.93-2.75 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, j H), 1.45 (d, J ^ 6.6 Hz,3H), 0.65 (t,J= 7.4 Hz, 10 3H)。 實例302
2-環戊基-3-(4養苯基)_6_f基_2,4,5,6,7 8六氫-12 6三氮 雜-奠 私題化合物（186 mg)係由216 mg實例182產物，依據 實例208之方法製備。取產物溶於Et20中，以過量1.0 M HC1 之Et2〇溶液處理，產生相應之HC1鹽》MS(ESI):質量正確 計算值 C19H24FN3, 313.41;實測值 m/z 314.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, •309- 1345565 2H),4.47 (m, 1H)，3.75-3.69 (m, 1H)，3.64-3.57 (m，1H)， 3.33-3.15 (m, 4H), 3.02 (s,3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H)，2.04-1.84 (m，6H), 1.65-1.54 (m,2H)。 5 實例303
10 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫-3-基)-苯醯胺 標題化合物(26 mg)係依據實例263之方法，使用206 mg實例189步驟A之三氟曱磺酸酯與135 mg 4-苯醯胺二 羥硼酸製備。MS(ESI):質量正確計算值C17H22N40, 298.38; 15 實測值 m/z 299.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 7.93-7.89 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H),6.16 (brs, 1H), 5.81 (brs, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m,4H), 2.51_2.46 (m，2H)，1.41 (d，J= 6.6 Hz, 6H)。 2〇 實例304
1345565 2-異丙基-3-[4·(1Η-四唑-5-基)-苯基]2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6· 三氮雜-奠 ’ ’ 步驟 四吐s 7 R肩急 _2Η_1，2丄6_4氮雜-葳-6-羧酸第三丁酯 取含3-(4-氰基-苯基)_2_異丙基_4,5,7,8-四氫-2Η-1，2,6· 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例212之中間物)與三丁基錫 疊氮化物之曱苯溶液回流加熱48小時。混合物濃縮，殘質 經Si〇2層析（〇至75% EtOAc/己烷），產生89 mg所需四吐 之玻璃狀物。 10 步驟B.取步驟A產物溶於二噚烧中，以jjci(4 Μ二〇号院 溶液，lmL)處理，混合物於室溫下攪拌。48小時後，傾析 液相’固體經二哼烷洗滌，真空乾燥，產生6〇 mg標題化 合物。MS(ESI):質量正確計算值c17H21N7，323.40;實測值 15 m/z 324.4 [M+H]+ ° lH NMR (500 MHz, CD30D): 8.24-8.20 (m，2H)，7.58-7.55 (m，2H)，4.42 (m，1H)，3.44-3.40 (m，2H)， 3.34-3.30(m,2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 1.42(d，J=6.8,6H)。
•311 · 1345565 6-苯曱基-3-(4-氣-苯基)-2-異丙基-8-曱基-2，4,5，6,7,8-六風 -1,2,6-三氮雜-莫 步驟A.三氟甲磺酸6-苯曱基-2-異丙基-8-甲基-2,4,5,6,7,8-六氮-1,2,6-二氣雜-奥-3-基醋 5 所需三氟甲磺酸酯係依據實例189步驟A之方法，使 用1-苯曱基-6-曱基-5-氧代-α丫畔-4-竣酸乙自旨（由1-本曱基-3-甲基-六氫吡啶-4-酮，依實例59步驟Α之方法製備）替代5-氧代-吖啐-1，4-二羧酸第三丁酯4-乙酯製備。 ίο 步驟B.標題化合物(29 mg)係依據實例287步驟B，由 151mg步驟A之三氟甲磺酸酯與110 mg 4-氟苯基二羥硼酸 製備。MS(ESI):質量正確計算值C24H28FN3, 377.50;實測值 m/z 378.5 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 7.41-7.37 (m,2H), 7.33-7.29 (m,2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 15 2H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (d, J= 13.4 Ηζ,ΙΗ), 3.70 (d, J= 13.4
Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.55-2.43(m, 3H), 1.40 (d, J= 6.6, 3H), 1.37 (d, J= 6.6, 3H), 1.33 (d, J= 7.1, 3H)。 2〇 實例306
-312- 1345565 3-(4-氟-苯基)_2_異丙基_8·甲基·2,4,5,6,7,8•六氫_i 2 6•三氮 雜-奠 ~^驟A. 3-里產^土氧代_六g n比咬小雜酸第三丁吨 於78 C下’以授拌1小時時間，在含φ·氧代_六氫„比 啶-1·羧酸第三丁酯之THF(lOOmL)溶液中添加LDA(5〇mL， 1.8MTHF溶液）^添加甲基碘(5mL)，使混合物慢慢回升 室溫，攪拌24小時。添加飽和ΝΗβΙ水溶液(2〇mL)中止 反應。混合物倒至水(8〇〇mL)中，以Et〇Ac萃取與濃縮。 經Sl〇2層析（12〇g，〇至10%EtOAc/己烷），產生3.83g所需 產物之灰白色固體。ihnmr (5〇〇 MHz，CDC13): 4.23-4.14 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.61-2.37 (m,4H), 1.50 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 兔驟-2·異丙基_8_曱基-3-三氟曱續醯氧基-4,5,7,8-四氫 -2H-1，2,6-三氮雜-奠竣酸第三丁酯 取步驟A產物(2.01 g)經重氮乙酸乙酯（1 5mL)，依實例 59步驟A之方法處理。所得物質（2 9〇 g)再依實例ι89步驟 A之方法轉化成所需之三氟甲磺酸酯（2 68g)。該反應順序 亦產生0.60 g 2-異丙基-4-甲基_3_三氟曱磺醯氧基·4,5,7,8· 四虱-2Η-1，2,6-二1雜·莫-6-缓酸第三丁酯。 兔輝C-標題化合物（1.62 g)係依據實例263步驟A之方 法’由2.68 g步驟B之三氟曱磺酸酯與〗36g 4_氟苯基 二羥硼酸製備。該偶合產物經TFA(20mL)之50mL CH2C12 -313· 1345565 溶液處理16小時》混合物濃縮，殘質經1 MNaOH(50mL) 稀釋’以CH2Cl2(50mL，3x)萃取。合併之有機層經Na2S4 脫水與濃縮，產生所需物質。MS(ESI):質量正確計算值 C17H22FN3, 287.18;實測值 m/z 288.4 [M+H]+。NMR (500 5 MHz, CDC13)： 7.18-7.05 (m, 4H), 4.16 (m, 1H),3.08-2.97 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H),1.34 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz，3H)。 10 實例307
F 15 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（154 mg)係依據實例177步驟C與D之方 法，由0.60 g實例306步驟B之三氟甲磺酸酯與0.57 g 4-氟苯基二羥硼酸製備。]ViS(ESI):質量正確計算值 2〇 C17H22FN3,287.18;實測值 m/z 288.4 [M+H]+。咕 NMR (500 MHz, CDCI3)： 7.25-7.20 (m,2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H),3.00-2.85 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1H), 1.39 (d,J= 6.6 Hz,3H), 1.36(d，J=6.6 Hz, 3H), 1.15(d，J=7.3 Hz，3H)。 •314- 1345565 實例308
5 2·環戍基-3-(4-氣_苯基)_7_曱基_2,4,5,6,7,8_六氳-三氮 雜-奠 一 10 盘輝Α. 2-甲某i·氧代_六氫吡咭·丨_羧酸第三丁醢 取3 1,4-_氧雜-8-氮雜-螺[4,5]癸烧-8-致酸第三丁醋 (2.97g)之TMEDA(2.2mL)溶液冷卻至_78°C，滴加第二丁基 鋰（1.8MTHF溶液，i3mL)〇所得黃色溶液於_78°C下熟化1 小時。添加甲基蛾（1.5mL)，使混合物以16小時時間，自 15 C回升至室溫。反應混合物倒至水(g〇〇mL)中，以Et〇Ac 萃取。合併之有機萃液經水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水。 經 Si02 層析（330 g, 5 至 20%EtOAc/己烷），產生 1.65 g 7- 曱基-1，4-二氡雜冬氮雜-螺[4,5]癸烷-8-羧酸第三丁酯。取多 份此酯合併(2.29g)，以5mL濃HC1之lOmL二噚烷溶液處 2〇 理’於65°C下加熱6小時。排除溶劑，殘質溶於CH2C12 中，以二碳酸二·第三丁酯（1.〇8)處理。5天後，混合物經飽 和NaHC03水溶液與水稀釋，以CH2C12萃取。經Si02層 析（120g，5至15%EtOAc/己烷），產生1.40g所需產物之白 色固體。1HNMR (500 MHz，CDC13): 4.69-4.59 (m，lH)， -315- 1345565 4.21-4.12 (m，1H)，3.30-3.20 (m，1H)，2.66-2.57 (m，1Ή) 2.47-2.36 (m，lH)，2.32-2.23 (m，1H)，2.22-2.15 (m，iH)，j 42’ (s，9H)，1.11 (d，J= 7.1 Hz，3H)。 竟潑B. 2-環戊基-7-甲基-3-三氟甲確醯氧基-4,5,7,8_四氣 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯 取步驟A產物（1.40 g)經重氮乙酸乙酯，依據實例％ 步驟A之方法處理。所得物質（1.0 g)依實例180步驟八之 方法轉化成所需三氟甲磺酸酯(0.78 g)。該反應順序亦產生 2-環戊基-5·甲基-3-三氟曱磺醯氧基-4,5,7,8-四氫6_ 二氮雜-奠-6-幾酸第三丁醋。 盘遲標題化合物（160.4 mg)係依據實例263之方法，由 301 mg步驟B之三氟甲磺酸酯與185 mg 4_氟笨基二羥硼 酸製備。該反應順序亦產生2_環戊基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_三氮雜_奠。利用31?(：層析法分離異 構物。MS(ESI):質量正確計算值Ci9H24fN3, 313 41;實測值， m/z 314 4 tM+HJ+ 0 !H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.25-7.21 (m，2Η)，7.18-7·12 (m，2H)，4.22 (m，1H)，3.24-3.18 (m，1H)， 3.03-2.92 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.16-1.82 (m 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.3 Hz，3H) 〇 1345565 實例309
2-¾ 戍基-3-(4-氣-苯基)-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(3.8 mg)係依實例308之方法製備。MS(ESI): ίο 質量正確計算值C19H24FN3, 313.41;實測值m/z 314.4 [M+H]+。屯 NMR (500 MHz, CDC13): 7.24-7.19 (m，2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.31 (m, 1H),3.42-3.35 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 4H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.14-1.80 (m 6H),1.58-1.48 (m, 2H)，1.22 (d，J= 6.3 Hz，3H)。 15 實例310
2-環戊基-7-曱基-3·對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜 -奠 標題化合物(64 mg)係由193 mg實例308步驟B之三氟 曱磺酸酯與117 mg 4-甲基苯基二羥硼酸製備。MS(ESI):質 -317- 1345565 量正確計算值 QoHnN3, 3〇9.45;實測值 m/z 310 4 [M+H]+。 lU NMR (500 MHz, CDC13)： 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.39 (m，1H)，3.21-3.16 (m，iH)，3 〇3_2 % (m，2H)， 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.40 5 (s, 3H), 2.17-1.82 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.3 Hz，3H)。 實例311 10
2-異丙基-7-曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-葜 15 標題化合物（102 mg)係依據實例263之方法，使用26〇 mg 2-異丙基-7-曱基-3-三氟甲磺醯氧基·4,5,7,8_四氫 -2Η-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（依實例3〇8之方法製 備，但其中環戊基肼改用異丙基肼替代)與101 mg苯基二 羥硼酸製備。該反應順序亦產生2_異丙基_5_甲基_3_笨基 -2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠。MS(ESI):質量正確計算 值（：1此3]^3,269.19;實測值111/；2 270.5 []\1+11]+。11^]他（6〇〇 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H), 7.36-7.35 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.65-3.57 (m,lH), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H),2.76-2.73 (m,lH), 1.48(d,J=6.4Hz,3H), 1.43-1.40 (m, 6H) 〇 -318- 20 1345565 實例312
2-異丙基-5-曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三氮雜-莫 標題化合物(28 mg)係依據實例311製備，利用SFC層 析法純化。厘8戊81):質量正確計算值0171123]^3,269.19;實測 10 值，m/z 270.4 [M+H]+。4 NMR (600 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H),7.35-7.33 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.5-3.47 (m, 1H), 3.31-3.19(m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H)，1.43-1.39 (m，6H)，1.34 (d，J= 6.6 Hz，3H)。 15 實例313
20 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-7-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物（127 mg)係依據實例311之方法，使用260 mg 2-異丙基-7-曱基-3-二親^曱續酿氧基-4,5,7,8-四氮 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯與115g 4-氟苯基二羥 -319- 1345565 硼酸製備。該反應順序亦產生3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠。訄8(£31):質量正確 計算值（：17出2?>13,287.18;實測值111/2288.5 [M+H]+。4 NMR (600 MHz, CD3OD): 139-1M (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.85-2.80 (m,lH), 2.73-2.69 (m, 1H), 1.46 (d，J= 6.6 Hz, 3H), 1.41-1.38 (m，6H)。
10 實例314
15 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(36 mg)係依據實例311製備，利用SFC層 析法純化。MS(ESI):質量正確計算值C17H22FN3,287.18;實測 值 m/z288.5 [M+H]+。4 NMR (600 MHz，CD3OD): 7.37-7.35 (m,2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H),3.27-3.13 (m, 3H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.4M.37 (m，6H), 1·34 (d, J= 6.6 Hz，3H)。 •320- 20 1345565 實例315
2-異丙基-7-甲基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 ‘ ίο 15 標題化合物（127 mg)係依據實例311之方法，使用260鲁 mg 2-異丙基-7-曱基-3-二氣曱續酿氧基-4,5,7,8-四氮 -2H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯與112 mg 4-曱基苯 基二羥硼酸製備。該反應順序亦產生2-異丙基-5-曱基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠。]^8作31):質量 正確計算值 C18H25N3, 283.2〇;實測值 m/z 284.5 [M+H]+。 lE NMR (600 MHz, CD3OD): 7.38-7.36 (m, 2H), Ί.22-1.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.60-3.56(m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), ^ 1.42-1.37 (m, 6H)。 實例316至323係依據實例238之說明製備，其中並 20 說明調整之部份。 -321 - 1345565 實例316
3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-4-基甲基4,4,5,6,7,8-六氫_i,2,6_三氮 雜-奠 ίο 15 標題化合物（0.02 g)係由弘(4_氯_苯基）_4,5,7,8_四氫 -1H_1，2,6-三氮雜奠-6-羧酸第三丁g旨（實例1〇3，步驟B;〇.3 mmol)，改用4-氯曱基-η比啶鹽酸鹽(〇5mm〇1)替代2_氯曱基 -噻吩製備。MS(ESI):質量正確計算值c19H19C1N4, 338.13; 實測值 m/z 339.3 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.49-8.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H),5.28 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H)，2.66-2.64 (m, 1H)。 實例317
3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 •322· 1345565 雜-奠 標題化合物（0.01 g)係由3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-二氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B;〇 4 mmol)，改用2_氣曱基_吡啶鹽酸鹽(〇5mm〇1)替代2氣曱基 -嗓吩製備。該反應順序亦可於烧化步驟中產生3_(4_氯_苯 基)-2-吡啶-2-基曱基·4,5,7,8_四氫_2H1，2,6三氮雜_奠_6_ 羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值c19H19C1N4, 338.13;實測值 m/z339.3 [M+H]+。A NMR (500 MHz， CDC13)： 8.49-8.48 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 ίο (m，2H)，7,32-7.30 (m，2H)，7.19-7.11 (m，1H)，6.84-6.82 (m, 1H)，5.39 (s，2H)，2.93-2.87 (m，4H)，2.76-2.74 (m，,4H)。 實例318 15
3-(4-氣-苯基)-2-吡啶-2-基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物(O.OU g)係由3-(4-氯-苯基)_2_吡啶-2-基甲 基-4,5,7,8-四氮-2H-1，2,6-三氮雜-奠·6_叛酸第三丁酯（實例 317)依據實例1〇3步驟C之方法製備。ms(ESI):質量正確 計算值 C19H19CIN4，338.13,實測值 m/z 339.3[M+H]+。4 -323- NMR (500 MHz，CDC13): 8.44-8.43 (m，1H)，7.56-7.55 (m， 1H)，7.32-7.27 (m，2H)，7.11-7.07 (m，3H)，6.81-6.77 (m，1H)， 5.20 (s, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.48-2.46 (m, 2H)。 實例319
3-(4-氯-苯基)-l_n比唆-3-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-i，2,6-三氮 雜-奠 標題化合物係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8·四氫-1H-1，2,6_ 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103,步驟b;〇.3 mm〇l)， 改用3-氯甲基-°比咬鹽酸鹽(0.5 mmol)替代2-氯甲基-嗟吩 製備。得到標題化合物與3-(4-氯-苯基)_2_吡啶-3-基甲基 -2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠之2:1混合物(25 111吕）。混 合物之數據：MS(ESI):質量正確計算值C19H19C1N4, 338.13; 實測值 m/z 339.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CDC13): 8.47-8.14 (m，2H), 7.42-7.03 (m，6H)，5.39-5.07 (2 個 s， 2H)，2.97-2.84 (m，2H)，2.72-2.43 (m，2H)。 1345565 實例320
4-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫_4tM，2,6_三氮雜奠小基曱 基]-苯甲酸甲酯 10 標4化合物(0·03 g)係:由3-(4_氣-苯基)_4,5,7,8-四氫 -1仏1，2,6-二氮雜-奠-6-幾酸第三丁酯（實例1〇3，步驟B;〇 3 mmol)，改用4-溴曱基-苯甲酸甲酯（〇5mm〇1)替代2氯甲 基-嗟吩製備。MS(ESI):質量正確計算值C22h22C1N3〇2, 395.14;實測值111/2 396.4|>4+11]+。1^^^111(50〇]^1^， 15 CDC13): 7.63-7.19 (m, 7H), 7.03-7.02 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.15 (s，2H)，2.79-2.67 (m，8H)。 實例321 .
3-(4-氯-苯基)-1-(四氫《ι 比痛-4-基)-l，4,5,6,7,8-六氬-1，2,6-三 -325- 1345565 氣雜-奠 標題化合物係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B;0.40 mmol)，改用4-氯-四氫吡喃（1.5 mmol)替代氯-環丁烷製 5 備。得到標題化合物與3-(4-氯·苯基）-2-(四氫啦喃-4- 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠之2:1混合物（1〇11^)。 混合物之數據：MS(ESI):質量正確計算值c18h22cin3o, 331.15;實測值111/2 332.4|>1+11]+。111\1^11(50〇]^1^， CD3〇D): 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 10 1H), 4.36-4.33 (m, 1H),3.97-3.94 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H),2.90-2.75 (m, 8H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 3Η)，1.74·1.71 (m, 2H)，1.65-1.62 (m，1H)。 實例322
3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-環己基)-M,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜·奠 標題化合物（11 mg)係由3-(4-氣-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁醋（實例1〇3，步驟B; 326· 1345565 0.30 mmol)，改用Μ臭-4-甲基-環己烧（1.0 mmol)替代氯-環 丁烷製備。該反應順序亦於烷化步驟中產生3-(4_氣-苯 基)-2-(4-曱基-環己基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。MS(ESI):質量正確計算值C2〇H26ClN3, 5 343.18;實測值 m/z 344.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CD3〇D): 7.40-7.34 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.52-1.10 (m, 2H), 0.91-0.87 (m，4H)。 10 實例323 一 Ν’
{2-[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-乙基}-二曱基-胺 標題化合物係由3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-111-1，2,6-20 三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例103，步驟B;0.33 mmol)，改用（2-氣-乙基)-二曱基-胺鹽酸鹽（0.66mmol)替代 氯-環丁烷製備。得到標題化合物與{2-[3-(4-氯-苯 基）-5,6,7,8-四氩-4H_1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-乙基}-二曱基· 胺之2:1混合物（10mg)。混合物之數據：MS(ESI):質量正確 -327· 1345565 計算值0171123(：11^4,318.16;實測值111/2 319.4[]^+11]+。111 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.51-4.49 (m,1.3H), 4.27-4.26 (m, 0.7H), 3.63-3.61 (m, 1.3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.33-3.29(m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 0.7H), 3.00-2.98 (m, 1.3H), 2.91 (s,4H), 2.84 (s，2H)，2.75-2.73 (m，0.7H)。 實例324
3-(4-氯苯基）小(1-氡-n比啶_2-基曱基Η〆）/，？#·六氫 15 -1，2,6-三氮雜-奠 取含3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例317; 0.1 mmol)與 mCPBA(0.1 g)之二氣乙烷（i〇mL)混合物於8(TC下加熱1小 時。添加飽和NaHC03水溶液(2〇mL)，分層。有機層濃縮， 2〇 殘質經MeOH(5mL)稀釋。添加鹽酸(1 M，2mL)，混合物於 25°C下攪拌16小時。濃縮後，經急驟層析法純化(2 μ NH3/MeOH之CH2C12溶液），產生所需化合物(34 mg” MS(ESI):質量正確計算值C19H19C1N40, 354.12;實測值m/z 355.2 [M+H]+ 〇 !H NMR (500 MHz, CDC13)： 8.20-8.19 (m, •328- 1H)，7.41-7.39 (m，2H)，7.33-7.31 (m,2H)，7.18-7.15 (m，2H)， 6.69-6.67 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H),2.93-2.86 (m，2H)。 實例325
2-[l-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1仏1，2,6-三氮雜-奠 -6-基]-乙酿胺 取含1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-1-吼啶-3-基曱基 -1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠（實例59，步驟£;0.05 mmol)、2-漠-乙醯胺（8 mg)與 Na2C〇3(15 mg)之丙酮(2mL) 混合物於25°C下攪拌16小時。濃縮後，經急驟層析法純 化(2 M NH3/MeOH之CH2C12溶液），產生所需化合物（6 mg)。MS(ESI):質量正確計算值 C22H23C1N40, 394.16;實測值 m/z 395.3 [M+H]+° lH NMR (500 MHz, CDC13): 8.49-8.48 (m, 1H)，7,56-7.54 (m，1H)，7.44-7.42 (m，2H)，7.32-7.30 (m，2H)， 7.19-7.11 (m，1H)，6.84-6.82 (m，1H)，5.39 (s，2H)，2.93-2.87 (m，2H)，2.76·2·74 (m，2H)。 1345565 實例326
3·[3-(4-氣-苯基)-5,6,7,8-四氫-4Η-1，2,6·三氮雜·莫小基]_丙 腈 _ 在含3-(4-氯-苯基)-4,5,7,8-四氫-1Η-1，2,6-三氮雜_奠-6_ 10 致酸第三丁醋（實例 103,步驟 Β; 0.05 mmol)、NaOH(50% 水溶液，0.2mL)與 Bu4NHS〇4(〇.〇〇5 mmol)之二氯乙燒(5mL) 混合物中添加3-溴-丙腈(0.1 mmol)。混合物於25°C下授拌 16小時後，於8〇°c下加熱1小時。濃縮後，經急驟層析 法純化(EtOAc/己烧）’產生3-[3-(4•氯-苯基〉-5,6,7,8-四氫 15 _4H-1，2,6-三氮雜-奠-1-基]-丙腈-6-致酸第三丁醋。此g旨依據 實例103步驟C之方法脫除保護基，產生標題化合物(9 mg)。此反應順序亦於烷化步驟中產生3-[3-(4·氯-笨_ 基)-5,6,7,8-四氳-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丙腈-6-致酸第 三丁酯》MS(ESI):質量正確計算值QeHnCIN4, 300.11;實測 20 值 m/z 301.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44-7.37 (m,4H), 4.39-4.37 (t,J= 6.1 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.95-2.92 (t，J = 6.1 Hz, 2H)。 -330· 1345565 實例327
3-[3-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丙腈 標題化合物(0.004 g)係由3-[3-(4-氯·苯基)-5,6,7,8-四氫 -4H-1，2,6-三氮雜-奠-2-基]-丙腈-6-羧酸第三丁醋（實例326) 10 依據實例1〇3步驟C之脫除保護基之方法製備》MS(ESI): 質量正確計算值C16H17C1N4，300.11;實測值m/z 301.4 [M+H]+。士 NMR (500 MHz，CD3OD》7.50-7.48 (m，2H)， 7.31-7.30 (m,2H), 4.14-4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.86-2.84 (t, J= 15 6.1 Hz, 2H)，2.72-2.70 (m，2H)。 實例328
3-(4-氣-苯基)-2-環庚基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.010 g)係由3-(4-氯-苯基）-2-環庚基 •331- 1345565 -2,4,5,6,7,8-六氳-1，2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例254 步驟C)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。 MS(ESI):質量正確計算值C20H26C1N3,343.18;實測值m/z 344.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.60-7.58 5 (m,2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m,2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.91-1.87 (m,2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.60-1.58 (m，4H), 1.40-1.39 (m, 2H)。 ίο 實例329
3-(4-氯-苯基)-2-環辛基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 標題化合物（0.017 g)係由3-(4-氣-苯基）-2-環辛基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,8-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯（實例255 步驟C)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製備。 2〇 MS(ESI):質量正確計算值 C21H28C1N3,357.20;實測值 m/z 358.5 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.61-7.58 (m,2H), 7.34-7.32 (m. 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.31-3.29 (m,2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.81-1.77 (m,4H), 1.57-1.46 (m, 6H), -332- 1345565 1.31-1.29 (m, 2H) 〇 實例33〇
3-(4-氯-苯基）-2-(4-曱基-環己基）·2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 ίο 氮雜-奠 標題化合物(0·0〇7 g)係由3-(4-氣-苯基)-2-(4-曱基-環己 基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠_6-羧酸第三丁酯（實例 322步驟C)依據實例103步驟C之脫除保護基之方法製 備。]\48(£31):質量正確計算值（：2()11260：1]^3, 343.18;實測值 15 m/z 344.4 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz，CD3OD): 7.59-7.57 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.77 (m，4H)，1.05-0.91 (m，6H)。 20 實例331
•333· 1345565 2-苯曱基-Η4·氣-苯基)_2,4,5,6·四氫吡咯并[3,4_e]〇比唑 於-78°C下’在含LDA(1.80 M THF溶液，20醒〇1)之 THF(lOOmL)溶液中滴加含3-氧代-吡咯啶小羧酸第三丁酯 (lOmmol)之THF(lOmL)溶液。20分鐘後，添加含4-氯苯曱 5 基氯（15 mmo1)之THF(l〇mL)溶液。使混合物回升至25〇c， 攪拌16小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（l〇〇mL)，分離有 機層與濃縮，產生3_(4-氯-苯甲基)-4-氧代比咯啶_丨_羧酸第 三丁酯。此殘質（取其中1/8，約1.25 111111〇1)經扮011(1〇1111^)鲁 稀釋’以苯曱基肼鹽酸鹽（1.5 mm〇l)與k2C03(5 mmol)處 10 理。混合物於25°C下攪拌16小時。濃縮與經急驟層析法 純化(EtOAc/CI^Cl2)，產生2-苯甲基-3-(4-氯-苯基)_2,6·二氫 -4Η-σ比洛并[3,4-c]a比唾-5-竣酸第三丁醋。取含該醋與TFA (2mL)之CI^Cl/lOmL)溶液於25。(：下攪拌4小時。濃縮與 經急驟層析法純化(2MNH3之MeOH/CH2Cl2溶液），產生 15 所需化合物（1〇mg)。MS(ESI):質量正確計算值c18H16C1N3， 309.10;實測值 m/z310.4 [M+H]+。4 NMR (500 MHz,鲁 CDC13)： 7.37-7.21 (m, 7H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.09 (s，2H)，4.04 (s，2H)。 2〇 實例332
334- 1345565 1-(4-氯-苯甲基)-3-(4-氣-苯基)_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5_三氮雜 -奠 標題化合物（0.017 g)(呈鹽酸鹽）係由3_(4·氣·苯 基)-4,6,7,8-四氫-1Η·1，2,5-三氮雜-奠-5-缓酸第三丁酯（實例 5 59步驟C; 〇·15 g)，改用4-氯苯甲基溴(0.1 g)替代實例59 步驟D之苯曱基氣製備。MS(ESI):質量正確計算值 C20H19Cl2N3,371.10;實測值m/z 372.1 [M+H]+。1HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.50 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.45(s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 10 2H)，3.08-3.03 (m, 2H)，2.08-2.02 (m，2H)。 實例333
3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)_i，4,5,6,7,8-六氫_l，2,5-三氮 雜-奠 標題化合物（0.011 g)(呈鹽酸鹽）係由3_(4_氯-笨 基)-4,6,7,8·四氫-1H-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例 59步驟C; 0.15 g)，改用4-曱基苯曱基溴(〇.〇9 g)替代實例 59步驟D之苯甲基氯製備。MS(ESI)··質量正確計算值 C2iH22ClN3, 351.15;實測值 m/z 352.2 (500 MHz，CD3OD): 7.46-7.39 (m，2H)，7.21-7.18 (m，2H)， -335- 1345565 6.98-6.95 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H),2.17(s, 3H), 2.01-1.97 (m，2H)。 實例334
10 3-(4-氯-苯基）-l-(3,4-二氟-苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5- 三氮雜-¾ 15 標題化合物（0.005 g)係由3-(4-氯-苯基)-4,6,7,8-四氫 -1H-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例59步驟C; 0.07 g)，改用3,4·二氟苯曱基溴（〇·〇6 g)替代實例59步驟D之苯 曱基氣製備。MS(ESI):質量正確計算值c2〇Hl3C1F2N3, 373.12;實測值 m/z 374.1 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.34 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H),5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.09-3.06 (m，2H)，2.80-2.76 (m, 2H)，1.75-1.70 (m，2H)。 實例335
N H -336- 1345565 3-(4-氯-苯基)-1-(3-曱基-苯甲基)-l，4,5,6,7,8-六氫-l，2,5-三 氮雜-奠 標題化合物（0.012 g)係由3-(4-氣-苯基)-4,6,7,8-四氫 -1H-1，2,5-三氛雜-奠-5-缓酸第三丁醋（實例59步驟C; 0.1 5 g)’改用3 -甲基本甲基演(0.06 g)替代實例59步驟D之苯甲 基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值c21H22C1N3, 351.15; 實測值 m/z 352.2 [M+H]+。4 NMR (500 MHz，CD3〇D): 7.49-7.43 (m，4H)，7.19 (t，J = 7.6 Hz，1 H)，7·08 (d，J = 7.6 Hz，1 H)，7.00 (s，lH)，6.92(d，J=7.3Hz，1H)，5.34(S，2H)， i〇 3.88(s,2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.88-2.85 (m? 2H), 2 30 (s 3H) 1.80-1.77 (m，2H)。 實例336
3-(4-氯-苯基）-1-(3-氟_4·曱基_苯曱基4 5 6 7 ^六氫 -1，2,5-三氮雜-奠 標題化合物（0.002 g)係由3-(4-氣-苯基)·4,6,7,8_四氫 -1Η-1，2,5-三氮雜-奠-5-羧酸第三丁酯（實例％步驟c; 〇」 g)，改用3-氟-4-甲基苯甲基溴(〇.〇9 g)替代實例59步驟D 之苯甲基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值C2iH2iC1FN3, 369.14;實測值 m/z 37(U [M+H]+。lH nmr (5〇〇 mHz， •337· 1345565 CD3OD):7.49-7.43 (m，4H)’ 7.19 (t，J= 7.9 Hz, 1H)，6.88-6.80 (m，2H)，5.34(s，2H)，3.88 (s，2H)，3.16-3.13 (m，2H)， 2.87-2.85 (m，2H)，2.23 (d，1.5 hz，3H)，181_178(m 2H)。 5 實例337
10 15 3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯甲基•六氫 -1，2,5-二氮雜-奠 標題化合物(0.001 g)係由3_(4_氯_苯基)_4,6,7,8_四氫 -1H-1，2,5-二氮雜-奠-5-叛酸第三丁酯（實例59步驟c; 〇」 g)，改用4-氟-3-甲基苯曱基溴(〇·〇9 g)替代實例59步驟D 之苯曱基氯製備。MS(ESI):質量正確計算值c21H21C1FN3, 369.14;實測值 m/z 370.1 [M+H]+。NMR (500 MHz， CD3OD): 7.48-7.43 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.88 (s,2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.22 (d，1.6 Hz, 3H), 1.80 (m，2H)。 實例338
HN
-338- 20 1345565 三氮雜-奠 標題化合物係類似上述方法製備。 5 分析法 活體外藥理學 1^..;^ητ.7受體結合仿罟之親釦极 本發明所說明化合物對5-ΗΤ7受體結合位置之親和 性係利用單一競爭放射性配位體結合性分析法分析。該 10 分析法係於經大老鼠5-HT7a受體(GB: ΝΜ022938)穩定轉 感染之HEK-293細胞所製成之膜上進行。自培養板上刮 下細胞’懸浮在Tris-HCl 50 mM pH 7.5中，離心收集 (1000 rpm 5 分鐘”細胞集結塊於 5〇 mM Tris-HC1(pH 7.5)，5 mM EDTA 中均質化(p〇iytron，15 s，設定值 5)。 15 離心後（15,〇〇〇卬11125分鐘），膜（1350§蛋白質/11^)再懸 浮於相同緩衝液中，於室溫下，與1 nM[3H]5-CT，於濃 度漸增之試驗化合物之存在下培養60分鐘。於10 μΜ 5-ΗΤ之存在下定義非專一性結合性。使用細胞收集器 (Packard公司）快速過濾，中止培養。放射活性係於 2〇 TopCount-NXT(Packard 公司）上計數。 S-型抑制曲線係由非線性迴歸分析法（GraphPad Prism)產生及代入分析。計算ic5G值(使專一性放射性配 位體結合性受到50%抑制作用時之濃度）。依據陳與普魯 索夫（Cheng and Prussoff)之方法推算 Ki 值（Biochem. -339- 1345565
Pharmac〇l. (1973) 22:3099-3108)。實驗進行三重覆。 藥物母液(10 mM)係於DMSO中製備(DMS〇之終濃 度不超過0.4%)。於分析緩衝液中製備藥物稀釋液^數據 不於下表1。 _2.對腺苷醯某璜化酶活性之效應 本發明所說明化合物之活體外功能性質係於腺苦酿 基環化酶分析法中分析。取經大老鼠5-HT7a受體穩定轉 感染之HEK-293細胞塗覆在96孔板中。細胞經2〇〇μΐ ίο DNEM/F12洗滌’與80pL 2mM 3-異丁基_ι_甲基黃嘌呤 素培養10分鐘。添加化合物（1〇μΙ〇後，再培養1〇分鐘。 然後，添加5-CT(l(^L)。培養20分鐘後，添加2〇μΙ^0.5Ν HC1中止反應。分析板於4°C下培養30分鐘。取2〇gL 上澄液，採用市售套組（Perkin Elmer公司），改用 15 1251-cAMP 分析 cAMP 含量。採用 GraphPad Prism 非線 性迴歸分析法計算最適合之S-型曲線。 r5-HT7a/HEK-293細胞中由5-CT所刺激腺苷醯基環 化酶活性受到實例59之抑制作用估算為PkB約8，符合 [3H]5-CT結合試驗所測定之Ki值。 20 3.對5-HT,A #體結合位置之AJgJl 化合物對大老鼠5-HT2A受體之親和性係利用[3H] 奇丹絲胺酸(ketanserine)作為放射性配位體’進行競爭性 放射性配位體結合性分析法評估。該分析法係依文獻上 -340· 1345565 之方法’於取自大老鼠皮質之膜上進行(Sch0tte，A etal，
Psychopharmacology (1996) 124: 57-73)。簡言之，取腦組 織(大老鼠皮質），每份組織濕重使用20份體積Tris-HCl 缓衝液(50 mM，pH 7·4)均質化。離心收集總膜部份，隨後 5 離心洗滌(25分鐘25,000呂，4°〇。膜再懸浮於含111]^[311] 奇丹絲胺酸之Tris-HCl緩衝液(50 mM，pH 7.4)中。非專 一結合性係於ΙΟμΜ利比晒(risperidone)之存在下估算。 經預先浸泡過0.1%聚乙稀亞胺之華特曼(Whatman)GF/B 濾紙快速過濾，及使用1 mL冰冷Tris-HC 1緩衝液，pH 7.4 ίο 之洗蘇步驟中上培養。以pKi = -log Ki計算所有化合物 之pKi值’其中Ki係依據陳與普魯索夫（Cheng and Prussoff)之方法計算（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099-3108)。（IC50/(1+[S]/ Kd)，其中[S] = 1 nM; Kd = 0.42 nM)。表1中所有數值均以nM單位表示❶數據示於 15 下表1。 4.對5HT,受體結合位晉之Μ知柹 受體結合性係採用人類重組體5-HT2A(GB: X57830)、5-HT2B (GB: Z36748)與 5-HT2C(GB: M81778) 2〇 受體進行。化合物對3種不同人類5-HT2受體亞型之親 和性係利用[3H]奇丹絲胺酸(ketanserine)(h5-HT2A)或[3H] 美格精(mesulergine)(h5-HT2B與h5-HT2c)進行競爭性放 射性配位體結合性分析法評估。該分析法係使用自經 h5-HT2A穩定轉感染之NIH3T3或經h5-HT2B與h5-HT2c -341 - 1345565 穩定轉感染之CHO之膜進行。所有化合物之pKi值均依 據陳與普魯索夫（Cheng and Pmssoff)之方法計算 (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099-3108)。 (IC50/(l+[S]/Kd)，其中[S] = 1 nM(5-HT2A)，4 nM (5-HT2B) 5 與 3 nM (5-HT2C) ; Kd = 0.4 nM (5-HT2A)，3·5 nM (5-HT2B) 與3 nM (5-HT2C))。數據示於下表1。 5.掛5-ΗΤι受體之活體外功能分析法（細胞内钙、 採用以鈣分析為主之螢光計顯影板讀數機 ίο (FLIPR)，依據過去文獻說明之方法，測定此等化合物對 不同5-HT2受體亞型之於活體外功能性質（Porter et al.， 1999,Jerman, J.C. et al. Eur. J. Pharmacol. (2001)414:23-30)〇5-HT2受體係連結G蛋白質之Gq家族，繼而活化磷 脂酶C，誘發磷酸肌苷新陳代謝，及提高細胞内鈣濃度。 15 採用上一節（受體FLIPR結合性)實驗所使用之相同細胞 株。 -342- 1345565 表1 結合親和性(nM)
EX Ki Ki Ki Ki 5-HT7 5-HT2a 5-HT2B 5-HT2C 1 120 NT NT NT 17 70 NT NT NT 18 25 NT NT NT 22 45 NT NT NT 26 18 NT NT NT 38 pKb 7.8 NT NT NT 47 7 9 64 24 57 15 NT NT NT 59 6 280 160 74 64 19 18 NT NT 74 5 100 94 180 75 7 200 100 320 76 8 210 350 690 87 33 NT NT NT 98 40 NT NT NT 100 30 NT NT NT 103 7.7 60 44 150 104 9 80 52 360 108 9 NT 100 800 111 17 NT NT NT
•343 · 1345565 114 32 NT 90 400 117 20 NT NT NT 118 8 20 NT NT 119 39 NT NT NT 120 40 NT NT NT 131 120 7 4.2 50 133 125 2.3 3.5 10 160 7 300 350 3500 165 4 100 310 180 166 8 80 560 590 167 75 NT 350 10000 172 37 NT NT NT 174 40 NT NT NT 177 80 7 7 110 178 85 3 3 NT 180 10 1.5 1.4 12 181 37 1.5 1.8 11 182 90 0.74 1.4 18 183 240 7 54 70 184 120 1 17 15 186 61 1 24 20 190 16 10 22 51 191 30 NT NT NT 192 20 2.5 0.9 15
-344- 1345565 209 6 1.1 1.4 12 210 7 2 0.75 20 211 8.5 5 0.5 18 212 93 25 12 425 213 12 7.5 4.7 80 214 5 NT 2 170 215 30 8 95 NT 216 70 6 20 17 217 25 1 0.65 10 218 75 1.7 1.8 15 220 55 1.3 0.55 6.8 232 20 25 0.50 66 233 15 4 25 16 236 950 7 4.5 32 238 40 1 0.50 13 241 310 9 9.5 38 242 21 8 1.3 45 253 75 NT 25 625 255 60 NT NT NT 257 9 NT 2 110 273 5 400 NT NT 276 90 3 2.5 90 277 150 0.9 3 40 278 35 0.1 0.2 10
-345- 1345565 279 80 0.8 1 45 280 3300 1.5 6 120 282 100 6 20 200 283 5000 10 60 150 284 10 1 2 60 285 29 60 6 500 286 335 50 80 5000 298 50 5 6.5 60 299 35 1.7 9 26 300 10 0.3 0.8 12 301 40 1.6 3 100 302 100 0.2 1.3 21.5 305 600 20 60 2200 306 120 1 22 39 308 5200 2 3 162 309 130 30 15 130 310 475 0.2 0.4 30 311 80 140 100 3000 313 30 100 40 1000 315 12 9 3 300 316 9.1 60 530 5000
ΝΤ=未測試 -346-
Claims (1)
1345565 專利申請案第93128049號 ^ ROC Patent Appln. No. 93128049 修正後無割線之申請I利範团中文本·枏件(二） Amended Claims in Chinese - Encl.f Π ) (民0 100年2月丨8日送呈 (Submined on Feb. IS, 2011) 十、申請專利範圍： L 一種具有血清素受體調節
活性之式（II)化合物
其中 m為1或2 ; P 為1或2，但其限制條件為當m為1時，p不為 1； q 為〇或1 ; r 為 0、卜 2、3、4或 5; R為-C〗_4燒基、稀丙基、快丙基或苯曱基，其各可 視需要經-Cm烷基、-OH或鹵基取代； Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群 中： a) 苯基，可視需要經Rf單-、二-或三-取代，或 於相鄰碳上經-OCm伸烷基 〇-、 -(CH2)2.3NH-、-(CHOmNEKCI^)-、-(CH2)2-3 ncc^ 烷基)-或-(CHjuNiC^ 烷基)(ch2)-二 取代； R··係選自下列各物組成之群中：-OH、-Cu 烧基、-0C〗_6炫基、C2-6稀基、-OC3-6稀 •347- 1345565 基、-c2.6 炔基、-OC3.6 炔基、-CN、-N02、 -N(Ry)Rz(其中Ry與Rz分別獨立選自：Η 或 Cw 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R) COR1、-(N-I^SOzCu 烷基（其中 W 為 H 或 Cw 烷基）、-(00)(^-6 烷基、-(S=(0)n) -Ck烷基（其中n係選自Ο、1或2)、 -S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH與-COOCu烷基;且 b) 噻吩基，可視需要經以單-或二取代； ALK為分支或未分支C,_8伸烷基、C2_8伸烯基、C2_8 伸炔基或C3_8環伸烯基， 其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群 中之取代基单-、二-或三取代：-OH、-OCi-6烧 基、-OC3_6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 尺3與Rb分別獨立選自：Η、Cu烷基或C2_6烯 基）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N_Rc)CORc、-(N-Rc)S02 Cw烷基（其中Rc為Η或Cw烷基）、-(OCOCw 烷基、-(SKOWhCu烷基（其中d係選自Ο、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOCu 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、 芳基或雜芳基環： i) 苯基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代， 或於相鄰碳上經-0C!-4伸烧基0-、 •348- 1345565 -(CH2)2-3NH_、-(CH2)】-2NH(CH2)_、-(ch2)2.3 NCCm 烷基)-或烷基）(CH2)-二取代； Rq係選自下列各物組成之群中：_〇H、-Ci.6 烧基、-OCk烷基、-C3-6環烷基、-〇C3-6 環烷基、苯基、-〇苯基、苯曱基、_〇苯 曱基、-CN、-N〇2、-N(Ra)Rb(其中 Ra 與 Rb分別獨立選自iH'Cw烷基或C2_6 烯基’或Ra與Rb可與所附接之氮共同 形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個組員’其中一個碳原子可視需要被 >0、=N_、>NH或〉N(C〗-4烷基）置換， 其中一個碳原子可視需要經_〇H取代， 及環中可視需要具有1或2個不飽和 鍵）、-(C=0)N(Ra)Rb、_(n_rc)c〇Rc、 -(N-Re)S02C〗-6烷基(其中Rc為η或c】.6 烷基或同一個取代基中兩個Rc可與其 所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴 環，該環具有4至6個組員）、_n_(s〇2Cn6 烧基)2、-(00)(^ 烷基、(s=⑼d)_Ci 6 烧基（其中d係選自〇、1或2)、 -S02N(R )R、-SCF3、j 基、_cf3、 -〇CF3、-COOH 與彻Ci6 烷基； ii)苯基或°比啶基中兩個相鄰碳環組員與三員 -349- 烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部 份基團中一個碳原子被〉〇、>3、〉：^11或 >N(Cl-4烧基）置換，且該部份基團中至多另 一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之 環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基 團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團 中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環 可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一 個碳原子為附接點，一個碳原子被〉0、〉S、 >NH烷基）置換，至多另一個碳原 子可視需要被-N=置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上 苯并稠合或°比咬并稠合，其中苯并稠合或0比 啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二-或三取代； vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一 個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視 需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或吼啶 并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份 基團可視需要經Rq單-或二取代；及 -350- 134*5565 VII) 3-8員非芳香系碳 或2個不相鄰之選;=該核具有Ο、1 令之雜原子組員，i:、，:>νη或观q 鍵，具有或2個不飽和 而要具有一個形成橋連之碳組員至 ::取代基Rq’且可視需要於兩個相鄰碳原 :::开稠合或_并稠合，其令苯并稠合 或比疋开稠合之部份基團具 個取代基Rq;及 ^ 則）4 7員非芳香系碳環或雜環該環具有〇、1 或2個不相鄰之選自〇、s、_n=、>nh. 令之雜原子組員，具有G、1或2個不飽和 鍵’具有0、1或2個幾基之碳組員，可視 需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之 兩$相鄰碳原子稍合形成飽和鍵或由相鄰 之碳與氮原子稠合形成飽和鍵，形成4_7員 碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有〇 或1個選自0、s、-N=、>NH或〉NRq中之 雜原子組員，具有〇、1或2個不飽和鍵， R1 具有〇、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環 具有〇至5個取代基Rq ; $選自下列各物組成之群中：H、Cu烷基、c27 烯基、c2_7炔基、C3 7環烷基、C3 7環烷基7 埝基、c^7環烯基、CP環烯基Ci_7烷基與笨并 -351 - 1345565 稠合之C4_7環烷基，其各可視需要經Rp單-、二 -或三取代； RP 為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCu 烷基、-C3.6環烷基、-OC3.6環烷基、-CN、 -N〇2、苯基、°比咬基、°塞°分基、°夫喃基、0比 咯基、-N(RS)RU(其中Rs與Ru分別獨立選 自：Η或Cw烷基，或可與所附接之氮共同 形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組 員，其中一個碳原子可視需要被>0、=N-、 >NH 烷基）置換及環中可視需要 具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、 -(N-Rv)C0Rv、-(N-ROSC^Ck 烧基(其中 Rv 為Η或Cw烷基或同一個取代基中兩個Rv 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系 烴環，該環具有4至6個組員）、-(0=0)(^-6 烷基、烷基（其中η係選自0、 1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH與-COOCk烷基;其中上述 苯基、σ比咬基、嗟吩基、吱喃基與吼p各基取 代基可視需要經分別獨立選自下列各物組 成之群中之取代基單-、二-或三取代：-OH、 -Ck 烷基、-OCw 烷基、-CN、-N02、 -N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自：Η、 Cw 烷基或 C2_6 烯基）、-(C=0)N(Ra)Rb、 •352· -(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S02C】-6 燒基（其中 RC 為H或C】_6烧基）、-(O0)C“6烧基、 -(S^OD-Ck烧基(其中d係選自〇、1 < 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-〇CF3、 -COOH 與-COOCk 烷基； 與其對映異構物、非對映異構物與醫藥上可接受之鹽 類、酯類與醯胺類。 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中爪為1。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中m+p為2 或3。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q為1。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r為〇、1 或2。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r為4。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3(可視需 要經取代）係選自下列各物組成之群中：曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、烯丙基、炔丙基與苯曱基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為曱基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar選自下 列各物組成之群中：苯基、2_甲氧基苯基、3_甲氧基 苯基、4-曱氧基苯基、2_甲基苯基、3_曱基苯基、4_ I基苯基、4-乙基苯基、2_氯苯基' 3_氯苯基、4_氯 苯基、2-氟苯基、3_氟苯基、‘氟苯基、2_溴苯基、 3-溴苯基、4-溴苯基、2_三氟曱基苯基、3_三氟甲基 •353 · 笨基、4-三氟曱基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟 甲氧基苯基、3-氰基苯基、4_氰基苯基、3-乙醯基苯 基、4-乙醯基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3·二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯 基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟 -4·氣苯基、苯并[1，3]二啐茂_4或5-基、3-羥基苯基、 4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、 3,4_二羥基苯基、4-二甲基胺基苯基、4-胺甲醯基苯 基、4-氟-3-甲基苯基、塞吩_2_基.、嗟吩·3·基、5-氣 塞吩-2-基、5-曱基。塞吩-2-基、5-氯嗟吩-3-基、5-甲基 0塞吩-3-基與4-四唑基苯基。 1 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Alk(其可 視萬要經取代）為選自下列各物組成之群中··亞甲 基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸第三丁基、伸戊基、 1-乙基伸丙基、2-乙基伸丙基、2-乙基伸丁基、伸異 丙基、伸丁_3_烯基、伸異丁基、3_甲基伸丁基、伸埽 丙基與伸丙-2-炔基。 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中ALK選自 下列各物組成之群中：亞甲基、三氟甲基亞甲基、甲 氧基羰基甲基、T基胺甲醯基甲基、伸乙基、伸丙基、 3-甲氧基羰基伸丙基、3·羧基伸丙基、伸丁基、伸第 三丁基、4-羥基伸丁基、4_甲氧基羰基伸丁基、仁鲮 基伸丁基、伸戊基、5-經基伸戊基、！·乙基伸丙基、 2-乙基伸丙基、2-乙基伸丁基、伸異丙基、伸丁·3_婦 •354· 12. 12.134*5565 基、伸異丁基、3_甲基伸丁基、伸丙_2_块基 基胺基伸乙基與2_氰基伸乙基。 -一曱 根據申請專利職第1項之化合物，其巾CYC(A 而H取代）為氫’或為選自下列各物組成之. 〇 笨基、5-、6-、7_、8Wh_、:、· 5 …6-、7_ 苯并+3·二噚茂基、4、5·、6、l 吲哚啉基、4-、5-、0-、7-異吲哚啉基、u，3，^ 四氫圭琳-4, 5, 6或7-基、1，2,3,4-四氫異嗤嘴_4、 5、6 或 7-基， 、 )4_、5_、6·或7_苯并呤唑基、4-、5-、6-或7-笨 并硫苯基、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、4-、夂、 6-或7-吲哚基、4_、5-、6-或7-笨并噻唑基、4_、 5 6-或7-苯并咪.α坐基、4-、5-、6-或7-α引唾基、 味唾并U，2-a]吡啶-5, 6, 7或8-基、吡唑并[i，5_a] 吡啶_4、5、6或7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、4、 5或6-基、iH-吡咯并[3,2-c]吡啶-4、6或7-基、 1H比d各并[2,3_十比咬_4、5或7-基、各并 [3,2-b]咣啶_5、6 或 7-基， Ul) 5_、6-、7-或8-異喹啉基、5-、6-、7-或8-嗤咏 基、5_、6-、7-或 8-喹噚啉基、5-、6-、7-或 8_ 喹唑啉基， iv)萘基， ) 夫高基、B号嗤基、異4α坐基、1,2,3-0号二唾基、 1，2,4-吗二唑基、i,2,5_噚二唑基、呤二唑 -355 - 基、硫苯基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑 基、π比唾基、1，2,3-三°坐基、1，2,4-三°坐基、3-π引 呤畊基、2-苯并啐唑基、2-或3-苯并硫苯基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、 2-苯并味β坐基、3-吲吐基， vi) 吼唆基、吼咬基-N-氧化物、°比°井基、°密咬基、 。荅0井基、1-、3-或4-異喧琳基、2-、3-或4-喧琳 基、2-或3-喧α号淋基、2-或4-啥。坐淋基、[1，5]、 [1.6] 、[1,7]或[1，8]萘啶-2-、3-或 4-基、[2,5]、 [2.6] 、[2,7]、[2,8]萘唆-1-、3-或 4-基， vii) 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、 環庚基、環辛基、金剛烷基、吡咯啉基、吡咯啶 基、π比唆σ林基、六氫吼π定基、高碳六氫°比咬基、 口丫0半基、四氫°夫喃基、四氫α比喃基、六氫°比σ井基、 嗎。林基、硫嗎琳基、六氫吼°定_基、節滿基、二 氫0引D朵基、nf叫卜朵基、二氫α比11各并°比π定基，及 viii) 雙環[4.1.0]庚烷、八氫吲哚基、八氫異吲哚啉 基、十氫喹琳基、十氫異喹琳基、八氫°比咯并0比 σ定基與八氫D比11各并°比洛σ定基。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中CYC(其可 視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：氫、苯 基、吲哚基、苯并°塞α坐基、異喹琳基、01 °坐淋基、萘 -1或2-基、σ塞吩-2-基、σ塞吩-3-基、α夫喃-2-基、ϋ夫喃 -3-基、吼啶基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 - 356- 裱辛基、六氫吡啶-2、3或4-基、2-吡咯啉_2、3、4 或5-基、3-°比0各琳-2或3-基、2-°比峻琳-3、4或5-基、 嗎啉-2、3、5或6-基、硫嗎啉_2、3、5或6·基、六 氫吡畊-2、3、5或6·基、吡咯啶_2或3-基、高碳六 氫π比咬基、金剛烧基與八氫弓卜朵基。 根據申清專利範圍第1項之化合物，其中cyc(A可 視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：氫、苯 基 '吡啶基、環丁基、環戊基、環己基、噻吩_2_基、 噻吩-3-基、四氫吼喃基、呋喃_2_基、呋喃_3_基與萘 或2-基。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中CyC選自 下列各物組成之群中：氫、苯基、2-甲氧基苯基、3_ 曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯 基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氣苯基、3_氯苯基、 4-氣苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、 3-溴苯基、4_溴苯基、2_三氟曱基苯基、3_三氟甲基 苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4_三氟 甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 3-乙醯基苯基、4-乙醯基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氣苯基、2,4-二氟苯 基、2,4-二氣苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氣苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,6-三氯苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、環丁基、環己基、環戊基、4-氟-3-曱基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基-3-氟苯 •357 - 基、3,4-二曱基苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-曱氧基 -2-曱基苯基、3-胺基苯基、4-胺基苯基、4-曱酯基苯 基、3-曱磺醯基胺基-苯基、4-曱磺醯基胺基_苯基、 3-一甲％醮基胺基-苯基、4-二甲績g盘基胺基-苯基、 噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氣噻吩-2-基、苯并[1，3]二 °号茂-4或5-基、四氫。比喃-2、3或4-基、咬喃-2-基、 呋喃-3-基、5-羧基乙基-呋喃-2-基、萘-1或2-基、3,4-雙苯曱基氧笨基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基 本基、4-經基-2-甲基苯基、4-經基-3-氟苯基與3,4-二羥基苯基。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri選自下 列各物組成之群中：氫、Cw烷基、C2-4烯基、c2-4 块基、Gw環烷基、Cw環烷基Cm烷基、c5_6環烯 基、苯并稠合CS_6環烧基’其各可視需要經RP單… 二·'或三取代。 17_根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri(其可視 需要經Rp取代）為選自下列各物組成之群中：氫、曱 基、乙基、丙基與異丙基。 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl可選自 下列各物組成之群中··氫、曱基、乙基、丙基、異丙 基、3-羥基丙基、苯曱基、3,4_二曱氧基苯曱基、甲 氧基羰基曱基、胺曱醯基曱基、苯乙基、苯丙基與羥 基乙基。 /、工 19·根據申請專利範圍第1項之化合物’其係選自下列各 -358- 134.5565 物組成之群中： 實例 化學名稱 43 1-苯曱基-3-(4-二氣曱基-苯基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-莫； 44 1-苯甲基-3-苯基-1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜 -奠； 45 1-苯曱基-3-(2-氟-苯基）-1,4,5,6,7,8·六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 46 1 -苯甲基-3-(3-氣-苯基)-1，4,5,6,7,8-六鼠 三氮雜-奠； 47 1 -苯曱基-3-(4-氣-苯基）-1，4,5，6,7,8-六鼠-1，2,6_ 三氮雜-奠； 48 1-苯曱基-3-(2,3-二氟-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 49 1-苯曱基-3-(3,4-二氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜奠； 50 1-[4-(1-苯曱基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奧-3-基)-苯基]-乙嗣； 51 1-苯曱基-3-(4-三氟曱氧基-苯基）-1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 52 1-苯曱基-3-(3-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 53 3-(1-苯曱基-1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基氣； -359 - 4-(1-苯甲基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫 -3-基)-苯基亂； 1-(4-氣-苯曱基）-3-苯基-1,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 1-(4-氣-苯曱基）-3-(4-氣-苯基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯曱基-3-苯基-6-丙基-1,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-莫； 1-苯曱基-6-異丙基-3-苯基-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯曱基-3-(4-鼠-本基）-1，4,5,6,7,8-六鼠 -1，2,5-二氮雜-奧； 3-(4-氯-苯基）-1-曱基-l，4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-乙基-1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 3-(4-氯-笨基）-1-丙基-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 1- 丁基-3-(4-氣-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 3-(4-氣-苯基）-1-(2-環己基-乙基）-1,4,5,6,7,8-六氯-1,2,6 -二氣雜-奥； -360- 1345565 71 3-(4-氯-苯基）-1-苯乙基-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-莫； 73 3-(4-氯-苯基）-1-(4-氟-3-曱基-苯曱基）-1，4, 5.6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 74 3-(4-氣-苯基）-1-(3-曱基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 75 3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六 氮-1，2,6-二氣雜-奧； 76 3-(4-氯-苯基）-1-(3-氟-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 77 3-(4-氣-苯基）-1-(4-曱基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 78 3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二氟-苯曱基）-14,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 79 3-(4-氯-苯基）-1-(3-石肖基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8_ 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 80 3-(4-氯-苯基）-1-(3-氟-4-甲基-笨曱基）-1,4,5, 6,7,8 -六氮-1,2,6-二氣雜-奠； 81 3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二曱基-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 85 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮 雜-奠-1-基]-戊酸曱酯； 86 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基]-戊酸； -361 - 5-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠_1_基]-戊_1_醇； 4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基]-丁酸曱酯； 4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基]-丁酸； 4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮 雜-奧-1-基]-丁 _1_酵， 3-(4-氯-苯基）-1-(3-敗-4-.甲氧基-苯曱 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氣-苯基）-1-(4-硝基-苯甲基）-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氣雜-奠； 4- (3-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-l,2,6-三氮雜-奠-l-基曱基)-苯基胺； N-[4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮雜-奠 -1-基甲基)-苯基]-甲續酿胺； N，N-[4-(3-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-l,2,6-三氮雜-莫-l-基曱基)-苯基]-二曱磺醯胺； 1-苯甲基-3-對曱苯基-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-苯基）-1-噻吩-2-基曱基-1,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-莫； 1-苯曱基-3-噻吩-2-基-1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； -362 - 1345565 105 3-(4-氯-苯基）-1-(3-曱乳基-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氮-1，2,6-二鼠雜-奠； 106 3-(4-氯-苯基）-1-(2-鼠-苯曱基）-1,4,5，6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-莫； 107 3-(4-氯-苯基）-1-(2-曱基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-莫； 108 3-(4-氯-苯基）-1-(2,4-二氟-苯甲基）-1,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-莫； 109 3-(4-氯-苯基）-1-(2-曱氧基-苯甲基）-1,4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-I; 110 1-(2-氯-苯曱基）-3-(4-氣-苯基）-1,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 111 1- 丁 -3-烯基-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 112 1-(2-溴-苯曱基）-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 113 1-(4->臭-苯曱基）-3-(4-氣-苯基）-1，4,5,6,7,8 -六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 114 3-(4-氯-苯基）-1-(2-乙基-丁基）-1,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 115 3-(4-氯-苯基）-1-(5-氯-噻吩-2-基曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 116 1-(3-溴-苯曱基）-3-(4-氯-苯基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； -363 - 3-(4-氯-苯基）-1·環己基曱基-1，4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-異丁基-1，4,5,6,7,8-六氮 -1，2,6-三氮雜-·莫； 1-苯并[1，3]二崎茂-5-基曱基-3-(4-氯-苯 基)-1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-(四鼠π比喃-4-基曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-苯基）-1-(2,6-二鼠-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六鼠-1,2,6-二氣雜-奧； 3-(4-氯-苯基）-1-(4-曱氧基-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8 -六虱-1，2,6-二氣雜-奥； 3-(4-氯-笨基）-1 -(3-曱基-丁基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-I; 3-(4-氯-苯基）-1-(2-三氟曱基-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-(4-曱乳基-2-曱基-笨曱 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-丙-2 -快基-1,4,5,6,7,8-六氣 -1,2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-五氟苯基曱基-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-1-(2,4,6-三氟-苯曱基）-1,4,5, 6.7.8 -六氮-1,2,6-二氮雜-奧； -364- 134.5565 138 2-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮 雜-奠_1_基曱基]-苯基鼠； 142 3-(4-氯-苯基）-1 -备-2-基曱基-1，4,5，6,7,8-六風 -1,2,6-二氮雜-奠； 144 5-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三氮 雜-奠-1-基曱基]-呋喃-2-羧酸乙酯； 145 3-(4-氯-苯基)-1 -秦-1 -基曱基-1，4,5,6,7,8-六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 147 [3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三氮雜-奠-1-基]-乙酸曱酯； 148 2-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基]-N-曱基-乙醯胺； 150 3-(4-氯-苯基)-1-(3,4,5-三曱氧基-苯曱基)-1,4, 5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 152 3-(4-氯-苯基）-1-(2,6-二曱基-苯曱基）-1,4, 5,6,7,8 -六氮-1,2,6-二氮雜-奠； 154 1-(3,4-雙-苯曱基氧-苯曱基）-3-(4-氯-苯 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 156 3-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基甲基]-苯酚； 157 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4Η·1，2,6-三氮 雜-奠_1_基曱基]-苯酉分； 158 4-[3-(4·氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4Η-1,2,6-三氮 雜-奧_1_基曱基]_3_曱基-苯紛； -365 - 4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基曱基]-苯-1,2-二醇； 4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-莫-1-基曱基]-2-氟·苯酚； 2- [3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基曱基]-笨驗； 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-6-曱基-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 1-苯曱基-3-(4-氯-苯基)-6-乙基-1,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氯-苯基）-6-(3,4-二曱氧基·苯曱基）-1，4, 5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 1- 丁基-3-(4-氣-苯基）-6-(3,4-二甲氧基-苯曱 基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 1- 苯曱基-3-(4-氯-苯基)-6-(3,4-二曱氧基-苯甲 基)-1,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6-二氣雜-奠； [1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-基]-乙酸甲酯； 2- [1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫-1H-1，2,6-三氮雜-奠-6-基]-乙醇； 3- (4-氯胃苯基）-1-苯基-l,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-笨基）-1-(2-曱基-苯曱基）-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-1,2,6-三氮雜-環戊并環辛烯； -366 - 1345565 174 3-(4-氯-苯基）-1-(2-曱基-苯甲基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-1，2,7-三氮雜-環戊并環辛烯； 175 3-(4-氯-苯基)-1-(2-曱基-苯曱基)-4,5,6,7-四氫 230 {4-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮 雜-奠-1-基曱基]-苯基}-甲基-胺； 237 3-(4-氣-苯基）-1-環丁基-1,4,5,6,7,8-六氫-1, 2.6- 三氮雜-奠； 239 3-(4-氯-苯基）-1-環己基-1,4,5,6,7,8-六氫-1, 2.6- 三氮雜-奠； 254 3-(4-氣-苯基）-1-ί哀庚基-1,4,5，6,7,8-六鼠-1， 2.6- 三氮雜-奠； 255 3-(4-氯-苯基）-1-環辛基 1-1,4,5,6,7,8-六氫-1, 2.6- 三氮雜-奠； 273 1-苯甲基-3-(4-氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氫-l，2,6- 三氮雜-奠檸檬酸鹽； 316 3-(4-氯-苯基）-1-吡啶-4-基曱基-1，4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 317 3-(4-氣-苯基）-1 -π比咬-2-基曱基-1，4,5，6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 319 3-(4-氯-苯基）-1-吡啶-3-基曱基-1,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 320 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-1-基曱基]-苯曱酸曱酯； -367 - 1345565 321 3-(4-氯-苯基）-1-(四氫吡喃-4-基）-l，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 322 3-(4-氯-苯基）-1-(4-甲基-環己基）-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 323 {2-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮 雜-奧-1-基]-乙基}-二曱基-胺， 324 3-(4-氣-苯基）-1-(1 乳-0比 〇定-2-基曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 325 2-[1-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-4,5,7,8-四氫 -1H-1,2,6-三氮雜-奠-6-基]-乙醯胺； 326 3-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1,2,6-三氮 雜-奧_1_基]-丙猜， 332 1-(4-氯-苯曱基）-3-(4-氣-苯基）-1,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,5-三氮雜-奠； 333 3-(4-氯-笨基）-1-(4-曱基-苯曱基）-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-莫； 334 3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二氟-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,5-三氮雜-奠； 335 3-(4-氣-苯基）-1-(3-曱基-苯曱基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,5-三氮雜-莫； 336 3-(4-氯-苯基）-1-(3-氟-4-曱基-苯曱基）-1，4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,5-三氮雜-莫；與 337 3-(4 -氯-苯基）-1-(4-鼠-3-曱基-苯曱基）-1,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,5-三氮雜-奠。 -368- 20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列各 物組成之群中： 實例 化學名稱 59 ^苯甲基-3-(4-氯-苯基）-l，4,5,6,7,8-六氫-丨，2,6-三氮雜-奠； 74 3气4氯-苯基）-1-(3-曱基-苯甲基）_i，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6·三氮雜·萁； 75 3-(4_ 氯-苯基）·1-(4-氟-苯甲基）-1，4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 76 3-(4_ 氯-苯基）-1-(3-氟-苯曱基）-l,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 103 3-(4_氯-笨基)-1-噻吩-2_基曱基-1,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜_奠； 104 1-苯甲基-3-噻吩·2_ 基_1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 二鼠雜-奠； 108 3-(4-氯-笨基二氟_笨曱基 六氫-1，2,6-三氮雜_奠； 160 4_[3·(4-氯-笨基）_5,6,78_ 四氫-4H-H6-三氮 雜基曱基]_2_氟_苯酚； 165 1_苯甲基-3-(4-氣-苯基)-6-曱基-1,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜__莫； 166 1-苯甲基-3_(4-氣-笨基）-6-乙基-1，4,5,6,7,8-六 鼠-1，2,6-三氮雜_莫； 273 1_苯曱基_3·(4-氣-苯基）-1,4,5,6,7,8-六氫 ~ 369 - _1，2,6-三氮雜-奠檸檬酸鹽。 21.根據申請專利範圍第1項之化合物’其係選自下列各 物組成之群中： 實例 化學名稱 47 1-苯甲基-3-(4-氟-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-莫； 118 3-(4-氣-苯基)-1-異丁基-1，4,5,6,7,8-六氫_1,2,6- 三氮雜-奠。 22·根據申請專利範圍第1項之化合物’其中該醫藥上可 接受之鹽為有效之胺基加成鹽。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物’其中該醫藥上可 接受之鹽係選自下列各物組成之群中：氫溴酸鹽、鹽 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、 戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 蝴酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、 檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽' 萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽與月 桂基磺酸鹽。 24_ —種 1-苯甲基-3-(4-氟-苯基）-1，4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-莫。 種 1-笨甲基-3-(4-氟-苯基）-1,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6_ 二氮雜-莫檸檬酸鹽。 26.—種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑與醫療 有效量之申請專利範圍第1項之化合物。 -370- 27. ，如申凊專利範圍第1項之化合物於製造藥劑上之 用逆，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列各 物組成之群令之CNS病變之方法：睡眠障礙、抑鬱 ，/焦慮症、普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化異 裇:精神病、強迫觀念與強迫行為性病變、情緒異常、 ^傷後壓力及其他與壓力相關之病變、偏頭痛、疼 Z飲艮異常、肥胖症、性功能障礙、代謝紊亂、激 平衡、/酉精上瘾、藥瘾病變、嗔心、發炎、中樞 媒w之呵血壓、睡眠/清醒紊亂、噴射遲滯與生理時 鐘節律異常。 ^ 28. 才據申明專利範圍第27項之用途，其中該cKrs係選 自下列各物组叙群中：㈣症/焦慮症、睡眠障礙、 與生理時鐘節律異常。 29. 一種如上申+請專利範圍帛1項之化合物於製造藥劑上之 用途’該_用於治療與預防哺乳動物之選自下列各 ^且成之群中之疾病或病症之方法：低血壓、周邊血 管病變、心血管休克、腎病變、胃蠕動、下痢、痙攣 性結腸、應激性腸部病變、絕血、敗血性休克、尿失 禁及其他與胃腸及血管系統有關之病變。 一種W請專利範圍第1項之化合物於製造藥劑上之 用途4藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下夂 物組成之群中之眼睛疾病之方法：青光眼、視神、： -371 - 30. 1345565 炎、糖尿病性視網膜病變、視網膜水腫及與年齡相關 之斑變性。 31. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製造藥劑上之 用途，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列各 物組成之群中之疾病或病症之方法：抑鬱症/焦慮 症、睡眠/清醒紊亂、喷射遲滯、偏頭痛、尿失禁、 胃蠕動與應激性腸部病變。 32. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製造藥劑上之 用途，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列各 物組成之群中之疾病或病症之方法：抑鬱症/焦慮 症、普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化異常、精神 病、強迫觀念與強迫行為性病變、情緒異常、創傷後 壓力病變、睡眠紊亂、性功能障礙、飲食異常、偏頭 痛、藥瘾病變與周邊血管病變。 33. —種製造式（XVI)化合物之方法，其包括之步驟為由 式(XXXV)化合物與式(XIV)化合物反應
CYC-(ALK)q-X (XIV)
其中 G 為-Cw烷基、-COOCk烷基、-(0=0)(^-6烷基或 或未經取代或經-〇Ci_6烧基或-C^6烧基取代之苯 -372- 134.5565 曱基； X 為 Cl、Br、I、OMs 或 OTs; m、p、q、r、ALK及CYC如申請專利範圍第1項中 之定義；且 R3為-Cm烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可 視需要經_C 1 _3烧基、_〇H或函基取代； 與其對映異構物、非對映異構物與醫藥上可接受之鹽 類、酯類與醯胺類。 34.根據申請專利範圍第33項之方法，其中該式(XXXV) 化合物之製法係以三氟曱磺酸化劑處理式（XIII)化合 物
35. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中該式（XVI) 化合物用於製造申請專利範圍第1項之式（II)化合物。 36. —種製備式（XXXV)化合物之方法，其包括之步驟為 由式（XIII)化合物與三氟曱磺酸化劑反應
-373 - 1345565 其中 G為-Ck烷基、-COOC^烷基、-(0=0)(^.6烷基或 或未經取代或經-OCu烷基或-Cw烷基取代之苯 曱基； m、p及r如申請專利範圍第1項中之定義； R3為-Cm烷基、烯丙基、炔丙基或苯曱基，其各可 視需要經-Cu烧基、-0H或鹵基取代； 與其對映異構物、非對映異構物與醫藥上可接受 之醫藥上可接受之鹽類、酯類與醯胺類。 37. 根據申請專利範圍第36項之方法，其中該式（XXXV) 化合物用於製造申請專利範圍第1項之式（II)化合物。 38. —種標記同位素之申請專利範圍第1項之化合物，其 供進行正子放射斷層掃描攝影(PET)或單光子放射電 腦斷層掃描攝影(SPECT)檢測。 39. —種研究血清素所媒介病變之方法，其包括之步驟為 使用標記18F或標記nC之根據申請專利範圍第1項 之化合物作為正子放射斷層掃描攝影（PET)分子探針。 40. —種具有血清素受體調節活性之式（III)化合物， •374· CYC-(ALK),
(in) 其中 m為〇、1或2; η為1、2或3; m+n小於或等於4; q為〇或1; r 為0、1、2、3、4或5; R為烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基，其各可 視需要經-C〗-3烷基、-OH或鹵基取代； Ar為芳基或雜芳基環，其係選自下列各物組成之群 中： a)苯基，可視需要經Rr單-、二-或三·取代，或 於相鄰碳上經-OCi—4伸烧基〇_、 -(ch2)2.3nh-、-(CH2)】-2NH(CH2)·、-(ch2)2.3 ν((^.4 烧基）-或-(chAjNcCw 烷基)(ch2)_二 取代； R 係選自下列各物組成之群中：_〇h、 1 -6 烧基、-OCu烧基、c2.6烯基、_〇c3_6 烯基、-C2_6 炔基、-〇c3.6 炔基、_CN、_n〇2、 -N(Ry)Rz(其中r/與Rz分別獨立選自：H -375· 或 Ck 烷基）、-(C=0)N(Ry)Rz、-(N-R) COR1、-(N-R^SC^Cu 烷基（其中 R1 為 Η 或 Cw 烷基）、烷基、-(S=(0)n) -Cw烷基（其中n係選自0、1或2)、 -S02N(Ry)Rz、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOCu 烷基； b) 苯基或。比啶基中兩個相鄰碳環組員與三員烴 部份基團稠合形成稠合之5員芳香環，該部 份基團中一個碳原子被〉Ο、>S、>NH或 sNCCm烷基）置換，且該部份基團中至多另一 個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之環可 視需要經Rf單-、二-或三-取代； c) 苯基中兩個相鄰環組員與四員烴部份基團稠 合形成稠合之6員芳香環，該部份基團中一 或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環可視需 要經Rr單-、二-或三-取代； d) 萘基，其可視需要經Rr單-、二-或三-取代； e) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一 個碳原子為附接點，一個碳原子被>0、〉S、 >NH SsNCCm烷基）置換，至多另一個碳原 子可視需要被-N=置換，可視需要經R1"單-或 二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上苯 并稠合或°比咬并稠合，其中苯并稠合或α比°定 并稠合之部份基圑可視需要經V單-、二-或 -376· 1345565 三取代；及 f) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一 個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N=置 換，可視需要經Rr單-或二取代，且可視需要 於兩個相鄰碳原子上苯并稍合或吡啶并稠 合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份基團 可視需要經Rr單-或二取代； g) 苯基或吡啶基，其係經一個選自下列各物組 成之群中之取代基取代：苯基、°比啶基、硫 苯基、啐°坐基與四α坐基，其中所得經取代之 部份基團可視需要再經Rf單-、二-或三取代； ALK為分支或未分支Cy伸烷基、C2_8伸烯基、C2_8 伸炔基或C3_8環伸烯基， 其可視需要經分別獨立選自下列各物組成之群 中之取代基單-、二-或三取代：-OH、-0Ci_6烧 基、-OC3-6 環烷基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(其中 Ra與Rb分別獨立選自：H、Cu烷基或C2_6烯 基）、-(O0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)S02 Cw烷基(其中RC為Η或Cw烷基）、-(0=0)(^-6 烷基、-(8=(0)(1)-(^6烷基（其中d係選自Ο、1 或 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-CF3、-OCF3、 -COOH 與-COOC]_6 烷基； CYC為氫或選自下列各物組成之群中之碳環、雜環、 芳基或雜芳基環： -377 - i) 苯基’其可視需要經Rq早-、二-或二-取代， 或於相鄰碳上經-0C1-4伸烷基0-、 -(ch2)2.3nh- > -(ch2)1.2nh(ch2)- ^ -(ch2)2.3 NCCm 烷基)-或-(CHOuNKm 烷基）(ch2)- 二取代； Rq係選自下列各物組成之群中i-OH'-Ck 烧基、-0Ci_6烧基、-C3-6壤烧基、_〇匚3-6 環烷基、苯基、-0苯基、苯曱基、-0苯 甲基、-CN、-N02、-N(Ra)Rb(.其中 Ra 與 Rb分別獨立選自：Η、（^_6烷基或C2_6 烯基，或1^與Rb可與所附接之氮共同 形成另一個脂系烴環，該環具有5至7 個组員，其中一個碳原子可視需要被 >〇、、>NH 或〉NCCm 烷基）置換， 其中一個碳原子可視需要經-0H取代， 及環中可視需要具有1或2個不飽和 鍵）、-(C=0)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、 -(N-R^SC^Cw烷基（其中Re為Η或Cu 烷基或同一個取代基中兩個Re可與其 所附接之醯胺共同形成另一個脂系烴 環，該環具有4至6個組員）、-N-(S02C]-6 烷基)2、烷基、-(SKOW-Cw 烷基（其中d係選自0、1或2)、 -S02N(Ra)Rb、-SCF3、基、-CF3、 -378 - 1345565 -OCF3、-COOH 與-COOCu 烷基； ii) 苯基或吼啶基中兩個相鄰碳環組員與三員 烴部份基團稠合形成稠合5員芳香環，該部 份基團中一個碳原子被>0、〉S、>NH或 >N(Cl-4烷基）置換，且該部份基團中至多另 一個碳原子可視需要被-N=置換，該稠合之 環可視需要經Rq單-、二-或三-取代； iii) 苯基中兩個相鄰碳環組員與四員烴部份基 團稠合形成稠合之6員芳香環，該部份基團 中一或兩個碳原子被-N=置換，該稠合之環 可視需要經Rq單-、二-或三取代； iv) 萘基，其可視需要經Rq單-、二-或三-取代； v) 具有5個環原子之單環系芳香烴基，其中一 個碳原子為附接點，一個碳原子被〉0、>s、 >NH或〉N(Cl-4烷基）置換，至多另一個碳 原子可視需要被-N=置換，可視需要經Rq單 -或二取代，且可視需要於兩個相鄰碳原子上 苯并稠合或σ比π定并稠合，其中苯并稠合或π比 啶并稠合之部份基團可視需要經Rq單-、二-或三取代； vi) 具有6個環原子之單環系芳香烴基，其中一 個碳原子為附接點，一或兩個碳原子被-N= 置換，可視需要經Rq單-或二取代，且可視 需要於兩個相鄰碳原子上苯并稠合或α比σ定 - 379 - 并稠合，其中苯并稠合或吡啶并稠合之部份 基團可視需要經Rq單-或二取代；及 vii) 3-8員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、>NH或〉NRq 中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和 鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視 需要具有一個形成橋連之碳組員，具有〇至 5個取代基Rq，且可視需要於兩個相鄰碳原 子上苯并稠合或°比咬并稠合，其中苯并稍合 或吡啶并稠合之部份基團具有0、1、2或3 個取代基Rq;及 viii) 4-7員非芳香系碳環或雜環，該環具有0、1 或2個不相鄰之選自0、S、-N=、>NH或〉NRq 中之雜原子組員，具有0、1或2個不飽和 鍵，具有〇、1或2個羰基之碳組員，可視 需要具有一個形成橋連之碳組員，該雜環之 兩個相鄰碳原子稠合形成飽和鍵或由相鄰 之碳與氮原子稠合形成飽和鍵’形成4-7員 碳環或雜環，其可能在非環接點上另具有〇 或1個選自0、S、-N=、〉NH或〉NRq中之 雜原子組員，具有0、1或2個不飽和鍵， 具有0、1或2個羰基之碳組員，及稠合之環 具有0至5個取代基Rq ; R1 為選自下列各物組成之群中.Η、Ci_7烧基、C2-7 -380- 1345565 炸基、C2-7块基、C3-7壞烧基、C3-7琢·炫•基Ci_7 烷基、c3_7環烯基、C3_7環烯基Cw烷基與苯并 稠合之C4_7環烷基，其各可視需要經Rp單-、二 -或三取代； RP為選自下列各物組成之群中：-OH、-OCw 烷基、-C3_6環烷基、-OC3_6環烷基、-CN、 -N〇2、苯基、D比咬基、嗟吩基、σ夫喃基、°比 咯基、-N(RS)RU(其中Rs與Ru分別獨立選 .自：Η或Cu烷基，或可與所附接之氮共同 形成另一個脂系烴環，該環具有5至7個組 員，其中一個碳原子可視需要被>〇、=N-、 >NH 4>N(C1_4烷基）置換及環中可視需要 具有1或2個不飽和鍵）、-(C=0)N(Rs)Ru、 -(N-Rv)CORv、-(N-ROSC^Cw 烷基(其中 Rv 為Η或Cw烷基或同一個取代基中兩個Rv 可與其所附接之醯胺共同形成另一個脂系 烴環，該環具有4至6個組員）、-(C=0)Cu 烷基、-(8=(0)η)-(^_6烷基（其中η係選自0、 1 或 2)、-S02N(Rs)Ru、-SCF3、鹵基、-CF3、 -OCF3、-COOH與-COOCi_6烷基;其中上述 苯基、。比咬基、嗟吩基、11夫喃基與吼洛基取 代基可視需要經分別獨立選自下列各物組 成之群中之取代基單-、二-或三取代：-0H、 -Cm 烷基、-OCk 烷基、-CN、-N02、 -381 - 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. -N(Ra)Rb(其中Ra與Rb分別獨立選自：h、 Ci-6 炫基或 C2-6 烤基）、_(C=〇)N(Ra)Rb、 -(N-Rc)CORc、-(N-I^SC^Cw 烷基（其中 RC 為Η或Ci_6烷基）、-(CsCOCk烷基、 -(8=(0)(1)-(^-6烧基(其中d係選自〇、1戈 2)、-S02N(Ra)Rb、-SCF3、鹵基、-Cf3、_〇CF3、 -COOH 與-COOCw 烷基； 與其對映異構物、非對映異構物與醫藥上可接受之鹽 類、酯類與醯胺類。 π 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中m為i或 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中爪為i。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中^為上或2。 根據申請專利範圍第4〇項之化合物，其中m+n為2 或3。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中（1為1。 根據申請專利範圍第4〇項之化合物，其中r為〇、 或2 〇 * 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中J•為4。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中R3(可視需 要經取代)係選自下列各物組成之群中：甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、烯丙基、炔丙基與苯曱基。 根據申凊專利範圍第40項之化合物，其中r3為曱基。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中Ar(可視需 -382- 要經+ 取代）係選自下列各物組成之群中： )苯基、5-、6-、7-、8·苯并-i，4-二哼烷基、4_、5_、 7苯并-1，3-—噚茂基、4-、5-、6-、7-吲哚 基、4_、5_、6_、7_異吲哚啉基、1，2,3,4-四氫喹 琳4 5、6或基、i，2,3,4-四氫異喹啉_4、5、6 或7-基， )^奸5_、6_或7_苯并°号唑基、4-、5-、6-或7-苯并 硫苯基、4-、5-、6-或7_苯并咬。南基、4_、5-、 6或7-吲哚基、4_、5_、6_或7_苯并噻唑基、4·、 或7-苯并咪唑基、4_、5_、6-或、吲唑基、 1米=并[U-a]吡啶_5、6、7或8_基、吡唑并[丨^ 比疋-4、5、6或7-基、1H-«比咯并[2,3-b]口比咬-4、 或6基、1H-d比P各并[3,2-c]n比咬_4、6或7-基、 lH-t各并[2,3·φ比啶_4、5或7-基、ih吼咯并 [3,2-b]吼咬-5、6 或 7-基， c) 5 6-、7-或8-異喹啉基、5-、6-、7-或8-喹啉基、 5·、6-、7-或8_喹咩啉基、5_、6…孓或8_喹唑啉 基， d) 萘基， G)呋喃基、噚唑基、異啐唑基、1，2,3-啐二唑基、 1，2,4-啐二唑基、i，2,5-哼二唑基、丨，3,4_哼二唑 基、硫苯基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑 基、α比唾基、1，2,3-三吐基、1，2,4_三唑基、3-吲 °可畊基、2-苯并呤唑基、2-或3_苯并硫苯基、2_ - 383 - 或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、 2-本并°米唾基、3-叫卜坐基， f) 吡啶基、吡啶基氧化物、吡畊基、嘧啶基、 口合畊基、1-、3-或4-異啥淋基、2-、3-或4-喧琳 基、2-或3-啥今琳基、2-或4-喧唾淋基、[1,5]、 Π，6]、[1，7]或[1,8]萘啶-2-、3-或 4-基、[2,5]、 [2,6]、[2,7]、[2,8]萘咬-1-、3-、或 4-基，與 g) 聯笨基、4-四唾基苯基。 51. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中Ar(可視需 要經取代）為選自下列各物組成之群中：苯基、吡啶 基、噻吩-2-基與噻吩-3-基。 52. 根據申睛專利範圍第40項之化合物，其中Ar選自下 列各物組成之群中：苯基、2_甲氧基苯基、3_甲氧基 苯基、4-甲氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-氣苯基、3_氣苯基、‘氣 笨基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、 3- 溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3·三氟曱基 苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4_三氟 甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酿基苯 基、4-乙酿基本基、3,4-二氟苯基、3，4-二氣苯基、2,3_ 一氟本基、2,3-一氯本基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯 基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟 -4-氯苯基、苯并[1，3]二畤茂-4或5-基、3-經基苯基、 4- 經基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氣苯基、 -384- 1345565 3,4-一輕基本基、4-二甲基胺基苯基、4-胺甲酿基苯 基、4-氟-3-甲基苯基、呋喃-2-基、吱喃-3-基、養吩 -2-基、嗟吩-3-基、5-氯違吩-2-基、5-曱基嘆吩·2_基、 5-氯噻吩-3-基、5-曱基噻吩-3-基、4'-氣聯苯基與4_ 四0坐基苯基。 53_根據申睛專利耗圍第40項之化合物，其中alk(其可 視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：亞曱 基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸第三.丁基、伸戊基、 1-乙基伸丙基、2-乙基伸丙基、2-乙基伸丁基、伸異 丙基、伸丁-3-烯基、伸異丁基、3_曱基伸丁基、 丙基與伸丙-2-炔基。 54. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中ALK選自 下列各物組成之群中：亞甲基、三氟甲基亞甲基、曱 氧基幾基甲基、甲基胺甲縣甲基、伸乙基、伸丙基、 3一-曱氧基幾基伸丙基、3_緩基伸丙基、伸丁基、伸第 三丁基、縣伸丁基、4_甲氧基幾基伸丁基、 基伸丁基、伸戊基、5·經基伸戊基、1·乙基伸丙基、 二：丙*、2_乙基伸丁基、伸異丙基、伸丁。·烯 :、伸/、丁基、3-甲基伸丁基、伸丙_2_炔 基胺基伸乙基與2-氰基伸乙基。 —甲 請專利範圍第4G項之化合物，其中cyc(巧 取代)為氫，或為選自下列各物組成之群中 本土 5-、6-、7-、8-苯并-1，4_二0号烷基、4·、 6 7_ 笨并-1，3-二°号茂基、4-、5-、6-、7 -385 - 55. 吲哚啉基、4-、5-四氫喹啉-4, 5, 6或 5、6或7-基， 、6-、7-異吲哚啉基、〗，2,3,4_ 7-基、1，2,3,4-四氫異喹啉·4、 ϋ) iii) iv) 〇-驭7-本并呤唑基、4_、5_、6_ = 部料基.二 ，7“㈣基、4-、5-、6·或7-苯并嗟咬基、4_、 _、6-或7_苯并咪唑基、4_、5_、6_或 '吲唑基、 =唾并Π，2·啦私，6, 7或8_基、^坐并[^】 比^疋-4、5、6或7-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4、 或基、1H-吡咯并[3,2_小比啶·4、6或 '基、 比嘻并[ϋ-十比料、$或7_基、见吼洛并 [3,2-b]吡啶_5、6 或 7_基， • ' 6…7-或8_異喹啉基、5_、6_、7或8喹啉 基、5-、6-、7-或8-喹呤啉基、5_、6_、7_每 喹唑啉基， 次 秦基， v)呋喃基、唑基、異吟唑基、ι，2,3-今二唑基、 1，2,4-。亏二唑基、丨又、噚二唑基、呤二唑 基、硫苯基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑 基、吡唑基、1,2,3-三唑基、l，2,4-三唑基、孓吲 %畊基、2-笨并崎唑基、2-或3-苯并硫苯基、2_ 或3-笨并呋喃基、2_或3-吲哚基、2-苯并嘆唑基、 2-本并味唾基、3-巧。坐基， ·)比疋基、0比咬基-N-氧化物、〇比〇井基、喷咬基、 -386- 1345565 。荅σ井基、1-、3-或4-異0§淋基、2-、3-或4-啥1# 基、2-或3-喹啐啉基、2-或4-喹唑啉基、[1,5]、 [1.6] 、[1，7]或[1,8]萘咬-2-、3-或 4-基、[2,5]、 [2.6] 、[2,7]、[2,8]萘咬-1-、3-或 4-基， vii) 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、 環庚基、環辛基、金剛烷基、吡咯啉基、吡咯啶 基、°比°坐琳基、六氫π比咬基、高碳六氫°比咬基、 吖啐基、四氫吱喃基、四氫β比°南基、六氫吼11井基、 嗎琳基、硫嗎琳基、六氫°比σ定酮基、節滿基、二 氫吲π朵基、吲σ朵基、二氫吼洛并°比α定基，及 viii) 雙環[4.1.0]庚烧、八氫吲哚基、八氫異吲哚琳 基、十氫噎琳基、十氫異01。林基、八氫°比略并。比 σ定基與八氫°比11各并吼洛17定基Q 56. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中CYC(其可 視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：氫、苯 基、叫卜朵基、苯并°塞α坐基、異哇琳基、喧11坐琳基、萘 -1或2-基、σ塞吩-2-基、11塞吩-3-基、α夫喃-2-基、α夫喃 -3-基、。比啶基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 ί展辛基、六氮°比°定-2、3或4 -基、2 -α比咯嚇 - 2、3、4 或5-基、3-°比°各琳-2或3-基、2-°比唾。林-3、4或5-基、 嗎啉-2、3、5或6-基、硫嗎啉-2、3、5或6-基、六 氮吼11井-2、3、5或6-基、ntb洛。定-2或3-基、南碳六 氫0比咬基、金剛烧基與八氫°引D朵基。 57. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中CYC(其可 - 387 - 視需要經取代）為選自下列各物組成之群中：氫、苯 基、。比啶基、環丁基、環戊基、環己基、噻吩-2-基、 0塞吩-3-基、四鼠°比喃基、咬。南-2-基、α夫喃-3-基與秦 -1或2-基。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中CYC選自 下列各物組成之群中：氫、苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯 基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、2_氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、 3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟曱基 苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟 甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 3-乙醯基苯基、4-乙醯基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯 基、2,4-二氣苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二曱基苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4,6-三氯苯基、3,4,5-三曱氧基笨基、環丁基、環己基、環戊基、4-氟-3-曱基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-曱基-3-氟苯 基、3,4-二曱基苯基、4-曱氧基-3-氟苯基、4-曱氧基 -2-曱基苯基、3-胺基苯基、4-胺基苯基、4-曱酯基苯 基、3-甲磺醯基胺基-苯基、4-甲磺醯基胺基-苯基、 3-二曱磺醯基胺基-苯基、4-二曱磺醯基胺基-苯基、 °塞吩-2-基、。塞吩-3-基、5-氣嗔吩-2-基、苯并[1，3]二 口亏茂-4或5-基、四氣σ比β南-2、3或4-基、σ夫喃-2-基、 夫南-3-基、5-缓基乙基_σ夫鳴_2_基、萘]或2夷、3 4 雙苯甲基氧苯基、2-羥基苯基、3-羥基笨基、羥’基 苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3_氟苯基盥 二羥基苯基。 、， 59.根據申請專利範圍第40項之化合物，其中Rl選自下 列各物組成之群中：氫、c]·3烷基、c24烯基^ Ch 炔基、c3_6環烷基、C3_6環烷基Ci 3烷基、C5 6環= 基、笨并稍合C5_6環烧基，其各可視需要經RP單_、 二-或三取代。 〇.根據申睛專利範圍第4〇項之化合物，其中ri(其可視 需要經Rp取代）為選自下列各物組成之群中：氫、甲 基、乙基、丙基與異丙基。 61.根據申請專利範圍第4〇項之化合物，其中Ri可選自 下列各物組成之群中：氫、曱基、乙基、丙基、異丙 基、3-羥基丙基、苯甲基、3,4_二甲氧基苯甲基、曱 氧基羰基甲基、胺甲醯基甲基、苯乙基、苯丙基與羥 基乙基。 2.根據申凊專利範圍第4〇項之化合物’其係選自下列 各物組成之群中：. 實例 化學名稱 62 3-(4-氣-苯基)-2-曱基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 64 3-(4_ 氣-苯基）-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； •389- 3-(4-乳-本基）-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-三氮雜-奠； 2- 丁基-3-(4-氣-苯基）-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6_ 三氮雜-奠； 3- (4-氣-笨基）-2-(2-環己基-乙基）-2,4,5,6,7,8-六氫-I,2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氣，苯基）-2·苯乙基-2,4,5,6,7,8-六鼠 -1,2,6-二氣雜-奧， 5-[3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-2-基]-戊酸曱酯； 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奧-2-基]-戍酸， 5-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮 雜-奥-2-基]-戍-1-醇； 4- [3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1,2,6-三氮 雜-奠-2-基]-丁酸曱酯； 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-411-1，2,6-三氮 雜-奠-2-基]-丁酸； 4-[3-(4-氯-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-2-基]-丁-1-醇； 3-(4-氯-苯基）-2-(3,4-二氟-苯甲基）-2,4,5, 6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氯-苯基）-2-(4-曱基-苯曱基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜·奠； -390- 1345565 97 3-(4-氣-苯基）-2-(3-氟-4-甲氧基-苯曱基）_2,4 5.6.7.8- /、氮-1，2,6-三氮雜-奠； 122 3-(4·氯-苯基）-2-環己基曱基_2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 126 Μ4·氯-苯基）-2-(2·曱基-苯甲基）_2,4,5,6,7,8- 六氫-1，2，6-三氮雜·奠； 127 2_ 苯甲基-3-(4-氣-苯基）·2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜·葜； 129 3-(4-氣-苯基）-2-(2,4-二氟-笨甲基）_2,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 130 5-[3_(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-41^1,2,6-三氮 雜-奠-2-基曱基]-呋喃·2_羧酸乙酯； 131 3-(4_ 氯-苯基）-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 132 3-(4-氯-苯基）-2-(2-曱氧基_苯甲基）_2,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-莫； 133 2-苯曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 136 3-(4-氯-苯基）-2-噻吩-2-基曱基 _2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 139 3-(4-氯-苯基）-2-(5-氣-β塞吩-2-基曱基）-2,4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-莫； 140 3-(4-氯·苯基）-2-(2,6_ 二氟-苯曱基）-2,4,5 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； •391· 3-(4-氯-苯基）-2-(2-三氟甲基-苯曱基）_2,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-苯基）-2-(2-乙基-丁基）_2,4,5,6,7,8-六 風-1,2，6-二氣雜-奥； 2- 苯并[1，3]二畤茂-5-基曱基-3-(4-氣·苯基)_2, 4.5.6.7.8- 六氫-1，2,6-三氣雜-奠； 3- (4-氣-笨基）-2-五氟苯基甲基·2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-笨基)-2-萘-1-基曱基·2,4,5,6,7,8-六氣 -1,2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氣-苯基)-2-(3,4,5-三曱氧基-苯曱基)—2,4, 5.6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2-(3,4-雙-苯曱基氧-苯曱基)-3-(4-氣-苯基)-2,4, 5.6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 4- [3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氮-4H-1,2,6-三氮 雜-奠-2-基曱基]_2_氟-苯酚； 4-[3-(4-氣-苯基）_5,6,7,8-四氮-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-2-基曱基]-3-曱基-苯酚； 2- [3-(4-氣-苯基）-5,6,7,8-四氫·4Η-1，2,6-三氮 雜-奠-2-基曱基]-苯酚； 2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2_環己基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 3- (4-氣-苯基）-2-環己基-2,4,5,6,7,8·六氫-1， - 392 - 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 2.6- 三氮雜-奠； 2-環己基-3-(4-三氟曱基-苯基）_2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 2- 環戊基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 3- (4-氯-苯基）_2_ 環戊基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）_2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 2-(1-乙基-丙基）_3_(3氟-笨基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2-(1-乙基-丙基）-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2-(1-乙基-丙基)_3_噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6_三氮雜-莫； 2- (1_ 乙基-丙基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 _1， 2.6- 三氮雜-奠； 3- (4-氯-苯基)-2·(2,2,2-三氟-乙基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2-(2,2,2-三氟-乙基）_3_(4_三氟甲基-苯基）-2,4, 5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2- 異丙基-3-苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 3- (4-氟-本基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1， -393 - 190 2,6-三氮雜-奠； 2-(1-乙基-丙基）-3-α塞吩-2 -基-2,4,5,6,7,8-六氯 -1，2，6 -二氣雜-奥； 2-環戊基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-莫； 2-乙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜- 奠； 2-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-莫； 2-乙基-3- °塞吩-2 -基-2,4,5，6,7,8 -六氮-1,2,8 - ^ 氮雜-奠； 2-(3 -氣-苯基)-3 -苯基-2,4,5,6,7,8 -六氣 氮雜-奠； 2-(3-氟-笨基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 2-(2-氣-苯基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 2- 苯基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 3- (4-氟-苯基）-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 3-(4-氣-苯基）-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 3-(3-氯-苯基）-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6· -394- 1345565 三氮雜-奠； 203 2-苯基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 204 2,3-二苯基-4,5,6,7-四氫-211-°比唾并[4,3-〇]口比 啶； 205 3-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 206 3-(4-曱氧基-苯基）-2-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 207 2-(4-氯-苯基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 208 6-曱基-2,3-二苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 209 2-異丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 210 3-(4-乙基-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-I; 211 3-(4-氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六鼠 -1,2,6-三氮雜-奠； 212 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基鼠； 213 2-異丙基-3-(4-三氟甲基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 214 2-乙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三 -395 - 氮雜-奠； 2-弟二丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6-二 氮雜-奠； 2-第三丁基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 2-環戊基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 2- 環戊基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-莫； 3- (3-氣-苯基）-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奥； 2-環戊基-3-(4-曱氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 2-(3,3-二甲基-壞戍基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8 -六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 2- (3,3-二曱基-環戊基）-3-(4-氟-苯基-2,4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氯-苯基）-2-(3,3-二曱基-環戊基）-2,4,5, 6.7.8- 六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 2-极己基-3-(4-亂-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 2-¾ 己基-3-(3,4-二氣-笨基）-2,4,5,6,7,8-六鼠 -1,2,6-三氮雜-奠； 2-環己基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- -396- 1345565 三氮雜-莫； 227 2-環己基-3-(4-甲氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 228 4-(2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-莫 -3-基)-苯基氣； 229 3-(3-氯-苯基）-2-環己基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-二氣雜-奠； 231 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吼唑 并[4,3-。]。比 口定； 232 2-¾ 戊基-3-σ夫喃·3·基-2,4,5,6,7,8-六鼠-1，2,6· 三氮雜-奠； 233 2-壤戊基-3-°塞吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氮-1，2,6_ 三氮雜-奠； 234 2-第二丁基-3-σ塞吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氮 -1，2,6-三氮雜-奠； 235 2-第二丁基-3-α夫喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六鼠 -1,2,6-三氮雜-奠； 236 2-環戊基-3-(3,4-二氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 238 3-(4-氯-苯基）-2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1, 2.6- 三氮雜-奠； 240 2-第二丁基-3-α塞吩-2 -基-2,4,5,6,7,8 -六氮-1， 2.6- 三氮雜奠； 241 3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 397 1345565 -1，2,6-三氮雜-莫； 242 2-異丙基-3-(4-曱氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 243 2-異丙基-3-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 244 2-異丙基-3-(4-異丙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-莫； 245 3-(4 -第二丁基-苯基）-2-異丙基- 2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 246 2-異丙基-3-間曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 247 2-異丙基-3-鄰甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 248 3-(3,4-二氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 249 2-苯甲基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六鼠-1， 2.6- 三氮雜-莫； 250 2-異丙基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 251 3-(2-氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-莫； 252 1-[4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基]-乙酮； 253 2-異丙基-3-(4-硝基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氮 - 398 - 1345565 -1,2,6-三氮雜-蔞； 256 2-苯曱基-3-(4-氯-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.5- 三氮雜-奠； 257 2-乙基-3-(4-乙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 258 4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠-3-基)-苯基氰； 259 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 260 3-(4-氟-苯基）-2,6-二異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 261 2-乙基-3-(4-異丙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奠， 262 2-乙基-3-(4-曱氧基-笨基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 263 2-乙基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-二氮雜-奠； 264 2-乙基-3-鄰曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三 氮雜-奠； 265 3-(2-氯-笨基）-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-莫； 266 · 2-乙基-3-(2-亂-苯基）-2,4,5,6,7,8 -六氮-1，2,6_ 三氮雜-奠； 267 3-(2,4-二氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -399- -1,2,6-三氮雜-奠； [4-(2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -3-基)-苯基]-二曱基-胺； 6-苯曱基-3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六虱-1，2,6-二氮雜-奠； 3-(4-氟-苯基)-2-異丙基-6-(3-苯基-丙基)-2,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-莫； 3-(4-氟-笨基）-2-異丙基-6-苯乙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠；與 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-4,5,7,8-四氫-2H-1, 2,6-三氮雜-奠-6-羧酸第三丁酯。 3-(4’-氯-聯苯-4-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基）-2,4,5, 6.7.8- 六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3- (4'-氯-聯苯-4-基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三 It雜-奠； 2-環丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫； 2-環丁基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 2-環丁基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8_六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 2-環丁基-3-(4-三氟曱基-苯基）_2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-莫； 4- (2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠 -400- •3-基)-苯基氰； 2·環丙基-3-笨基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-莫； 2-環丙基-3-(4-氟-苯基)_2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 2-(1-乙基-丙基）-3-(4-氟-3-曱基-苯基）-2,4,5, 6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-蔞； 2-環丙基-3-對曱苯基·2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 2-環丙基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 4-(2-環丙基·2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜奠 -3-基)-苯基氰； 6-笨曱基-2-異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-211-^比唾并[3,4-c]°比咬； 2- 異丙基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 [3,4<]°比咬； 6·苯曱基-2-異丙基-3-噻吩-3-基-4,5,6,7-四氫 -2Η-β比唾并[3,4-〇]°比咬； 6-苯曱基_2_異丙基-3-對曱苯基-4,5,6,7-四氫 -2Η-β比°坐并[3,4-十比。定； 6-笨曱基-3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-4,5,6,7-四 氫唾并[3,4-c]°比咬； 3- (4-氟-苯基）-2-異丙基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑 -401 - 并[3,4-c]°比咬； 2-異丙基-3-對曱苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并 [3,4-c]0 比咬； 2-¾ 戊基-3-(4-氣-苯基）-5,5,7,7-四曱基-2,4, 5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 2-環戊基-5,5,7,7-四曱基-；3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜-奠； 2- 異丙基-5,5,7,7-四甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 3- (4-氟-苯基）-2-異丙基-5,5,7,7-四曱基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 2-第二丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三 氮雜-奠； 2-第二丁基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 2-第二丁基-3-對曱笨基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 2_第二丁基_3-(4_三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氮_1，2,6_二氮雜-奠； 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 4- (2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠 -3 -基)-苯蕴胺； 2-異丙基-3-[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-2,4,5, -402- 1345565 6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-奠； 305 6-苯曱基-3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-8-曱基 -2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6-三氮雜-莫； 306 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-8-甲基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 307 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-4-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 308 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）-7-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-蔞； 309 2-環戊基-3-(4-氟-苯基）-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 310 2-環戊基-7-曱基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 311 2-異丙基-7-曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 312 2-異丙基-5-曱基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 313 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-7-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 314 3-(4-氟-苯基）-2-異丙基-5-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-1,2,6-三氮雜-奠； 315 2-異丙基-7-曱基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 318 3-(4-氯-苯基）-2-吡啶-2-基曱基 _1，4,5,6,7,8六 -403 - 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 327 3·[3_(4_ 氣-苯基）-5,6,7,8-四氫-4H-1，2,6-三氮 雜-奠-2-基]-丙腈； 328 3-(4_ 氣-笨基)-2-環庚基-2,4,5,6,7,8-六氫·1，2,6- 三氮雜-莫； 329 3-(4_ 氣-苯基）-2-環辛基-2,4,5,6,7,8-六氫 三氮雜-奠； 330 3_(4-氣-笨基）-2-(4-曱基-環己基）-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-奠； 331 2_苯曱基-3-(4-氯-苯基）-2,4,5,6-四氫吼咯并 [3,4-c]e比嗤；與 338 3-(4_氟-苯基）-2-異丙基-5,7-二甲基 63. -2,4,5,6,7,8-六氫-1，2，.6-三氮雜-奠。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其係選自下列 各物組成之群中： 實例 214 化學名稱 2_乙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠; 2 乙基 _3-(4-乙基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氮-1, 2,6-三氮雜_奠。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其係選自下列 各物組成之群中： 實例 化學名稱 131 3-(4_ 氣-苯基）-2-異丁基-2,4,5,6,7,8-六氫 -404- 64. 134-5565 -1，2,6-三氮雜-莫； 133 2_苯曱基_3_ 笨基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 177 2-環己基-3-笨基 _2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 178 3-(4-氯-苯基）_2_環己基-2,4,5,6,7,8_ 六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 181 3_(4_ 氯-苯基）-2-環戊基 _2,4,5,6,7,8_ 六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 182 2-環戊基-3-(4-氟-笨基）_2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 183 2-(1-乙基-丙基）-3-(3-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 184 2-(1-乙基-丙基）-3-(4-氟-苯基）_2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 186 2-(1-乙基-丙基）-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1， 2.6- 三氮雜-奠； 191 2-(1-乙基-丙基）-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-莫； 215 2-第三丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三 氮雜-奠； 216 2-第三丁基-3-(4-氟-苯基）_2,4,5,6,7,8_ 六氫 -1，2,6-三氮雜-莫； 217 2-環戊基-3-對曱苯基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- -405 - 三氮雜-奠； 218 2-環戊基-3-(4-三氟曱基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 220 2-環戊基-3-(4-曱氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 236 2-環戊基-3-(3,4-二氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-莫； 238 3-(4-氯-苯基）-2-環丁基-2,4,5,6,7,8-六氫-1, .2,6_三氮雜-I; 241 3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-環戊基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 242 2-異丙基-3-(4-曱氧基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 277 2-環丁基-3-(4-氟-苯基）-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 278 2-環丁基-3-對甲苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 279 2-環丁基-3-(4-三氟曱基_苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 284 2-環丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1,2,6- 三氮雜-奠； 300 2-第二丁基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-二 雜-奧； 302 2-環戊基-3-(4-氟-苯基)-6-曱基-2,4,5,6,7,8-六 -406- 306 65. 氫三氮雜_莫； 31〇 3二(4-氟-苯基)-2-異丙基-8-曱基-2,4,5,6,7,8-六 氫-12,6-三氮雜-奠； 2_環戊基-7-甲基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜_莫。 根據申請專利範圍第40項之化合物，其係選自下列 各物組成之群中： 實例 64 180 化學名稱 3-(4-氣-苯基）_2_ 乙基 _2 4,5,6 7 8_ 六氫·丨，2,6_ 三氮雜-奠； 2~環戊基-3-笨基_2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮 雜-奠； 190 3·(4_ 氟-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1, 2,6-三氮雜-奠； 192 環戊基-3-噻吩-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 209 異丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜-莫； 210 3_(4-乙基-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1,2,6-三氮雜-奠； 211 3-(4-氯-苯基）-2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 212 4-(2-異丙基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6-三氮雜-I -3-基)-苯基氣； •407- 213 2-異丙基-3-(4-三氟甲基-苯基）-2,4,5,6,7,8-六 氫-1，2,6-三氮雜-奠； 232 2·環戊基-3-呋喃-3-基-2,4,5,6,7,8-六氫-l，2,6-三氮雜-奠； 233 2_ 環戊基-3-噻吩-2-基-2,4,5,6,7,8-六氫-l,2,6-三氮雜-奠； 284 2_環丙基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-1，2,6- 三氮雜-奠； 300 2-第二丁基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠； 315 2_異丙基-7-甲基-3-對曱苯基-2,4,5,6,7,8-六氫 -1，2,6-三氮雜-奠。 66·根據申請專利範圍第40項之化合物，其中該醫藥上 可接受之鹽為有效之胺基加成鹽。 67. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中該醫藥上 可接受之鹽係選自下列各物組成之群中：氫溴酸鹽、 鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸 鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸 鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯續酸 鹽、擰檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、萘酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖醛酸鹽 與月桂基續酸鹽。 68. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑與醫療 有效量之申請專利範圍第40項之化合物。 -408 - 1345565 69. —種如申請專利範圍第40項之化合物於製造藥劑上 之用途，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列 各物組成之群中之CNS病變之方法：睡眠障礙、抑 鬱症/焦慮症、普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化 異常、精神病、強迫觀念與強迫行為性病變、情緒異 常、創傷後壓力及其他與壓力相關之病變、偏頭痛、 疼痛、飲食異常、肥胖症、性功能障礙、代謝紊亂、 激素不平衡、酒精上瘾、藥瘾病變、11惡心、發炎、中 樞媒介之高血壓、睡眠/清醒紊亂、喷射遲滯與生理 時鐘節律異常。 70. 根據申請專利範圍第69項方法，其中該CNS係選自 下列各物組成之群中：抑鬱症/焦慮症、睡眠障礙、 與生理時鐘節律異常。 71. —種如申請專利範圍第40項之化合物於製造藥劑上 之用途，該藥劑用於治療與預防哺乳動物之選自下列 各物組成之群中之疾病或病症之方法：低血壓、周邊 血管病變、心血管休克、腎病變、胃螺動、下痢、痙 攣性結腸、應激性腸部病變、絕血、敗血性休克、尿 失禁及其他與胃腸及血管系統有關之病變。 72. —種如申請專利範圍第40項之化合物於製造藥劑上 之用途，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列 各物組成之群中之眼睛疾病之方法：青光眼、視神經 炎、糖尿病性視網膜病變、視網膜水腫及與年齡相關 之斑變性。 •409- 1345565 秦 73. —種如申請專利範圍第40項之化合物於製造藥劑上 之用途，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列 各物組成之群中之疾病或病症之方法：抑鬱症/焦慮 症、睡眠/清醒紊亂、喷射遲滯、偏頭痛、尿失禁、 胃蠕動與應激性腸部病變。 74. —種如申請專利範圍第40項之化合物於製造藥劑上 之用途，該藥劑用於治療或預防哺乳動物之選自下列 各物組成之群中之疾病或病症之方法：抑鬱症/焦慮 症、普遍化焦慮症、精神分裂症、兩極化異常、精神 病、強迫觀念與強迫行為性病變、情緒異常、創傷後 壓力病變、睡眠紊亂、性功能障礙、飲食異常、偏頭 痛、藥瘾病變與周邊血管病變。 75. —種標記同位素之申請專利範圍第40項之化合物， 其供進行PET或SPECT檢測。 76. —種研究血清素所媒介病變之方法，其包括之步驟為 使用標記18F或標記nC之根據申請專利範圍第40項 之化合物作為正子放射斷層掃描攝影（PET)分子探針。 •410- Λ
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