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TWI344464B - Process for resolving amines that are useful for the treatment of disorders associated with insulin resistnace syndrome - Google Patents

Process for resolving amines that are useful for the treatment of disorders associated with insulin resistnace syndrome Download PDF

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Publication number
TWI344464B
TWI344464B TW093109613A TW93109613A TWI344464B TW I344464 B TWI344464 B TW I344464B TW 093109613 A TW093109613 A TW 093109613A TW 93109613 A TW93109613 A TW 93109613A TW I344464 B TWI344464 B TW I344464B
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TW
Taiwan
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group
aryl
alkoxy
alkyl
thio
Prior art date
Application number
TW093109613A
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English (en)
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TW200504037A (en
Inventor
Gerard Moinet
Daniel Cravo
Thierry Passemar
Original Assignee
Poxel Sas
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Filing date
Publication date
Application filed by Poxel Sas filed Critical Poxel Sas
Publication of TW200504037A publication Critical patent/TW200504037A/zh
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Description

1344464 η) 玫、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種從相應的消旋混合物解析從二氫-1，3 ,5-三嗪衍生的胺類之方法。 【先前技術】 二氫三嗪族化合物以彼等所具藥理學性質而爲特別有 利者。 文獻中有眾多文件係關於二氫-1,3,5-三嗪者。例如， 專利申請案WO 01/5 3276述及具有下式的二氫三嗪類：
其中R1可爲氫，作爲三氫葉酸還原酶抑制，特別具有抗 瘧活性。 摘要JP 48 06 4088述及具有下述的二氫三嗉類：
其中R1可爲氫。此等化合物據稱具有減低血液中葡萄糖 含量之活性。 摘要JP 54014986述及具有下述的二氫三嗪類·· (2) 1344464 R1 R2
其中R可爲氫；作爲有抗糖尿病活性之化合物。 專利US 3 287 366述及具有下述的二氫三嗪類 R1
NK 其中R3可爲氫；作爲殺草性化合物。 專利申請WO 0 1 /55 1 2 2述及根據下式的二氫三嗪類
RIN
R
R3 4 / RIN 其中R5可爲氫。此等化合物可用來治療與胰島素抗性徵 候群相關之失調症。 當上述R基表氫之時，此等化合物全都載有一不對稱 碳。相應的鏡像異構物都尙未公開過。同樣地，至今爲止 所公開的文件中沒有一者述及或推出一種製備彼等的方法 0 已知者，消旋化合物所含鏡像異構物的生物學活性可 -6 - (4) 1344464 手徵HPLC的使用也是一種常用的解決之道。不過’ 經發現此方法不能得到可用的結果》 我們意外地發現，超臨界相手徵HPLC使用使我們可 看到兩種鏡像異構物。此種技術最近在分析和製備領域已 有重大的發展。此種技術的基本原理經載於，例如1 99 1 年 Masson，Paris 所出版的書"Chromatographies en phase liquide et supercritique〔液相和超臨界相層析術〕"之中 〇 本發明方法因而可促成對純鏡像異構物的容易且經濟 性接近方法。 【發明內容】 本發明分離方法更特別地包括將具有下面結構（I ) &消旋化合物予以不對稱性轉化之步驟： R2 H R4
其中
Rl ' R2、R3和r4爲獨立地選自下列基之中者： -H ； -烷基（C1-C20)，視情況含鹵素，烷基（C1-C5)， 院氧基（C1-C5)或環烷基（C3-C8)取代基； •烯基（C2-C20)，視情況含鹵素，烷基（C1-C5)或 (5) (5)1344464 烷氧基（C 1 -C5 )取代基； -炔基（C2-C20 )，視情況含鹵素，烷基（C 1 - C5 )或 烷氧基（C-C5)取代基； -環烷基（C3-C8 )，視情況含烷基（CM-C5 )或烷氧 基（Cl-C5)； -雜環烷基（C3-C8)，載有一或多個選自N，0和S 之中的雜原子且視情況含烷基（C1-C5)或烷氧基（C1-C5 )取代基； -芳基（C 6 - C 1 4 )烷基（C 1 - C 2 0 )，視情況含下列取 代基：胺基，羥基，硫基，鹵素，烷基（C1-C5 )，烷氧 基（C1-C5)，烷硫基（C1-C5)，烷胺基（C1-C5)，芳 基（C6-C14)氧基，芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)， 氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基； -芳基（C6-C14 )，視情況含下列取代基：胺基，羥 基，硫基，鹵素，烷基（C1-C5)，烷氧基（C1-C5)， 烷硫基（C1-C5)，烷胺基（C1-C5)，芳基（C6-C14) 氧基，芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)，氰基，三氟甲 基，羧基，羧甲基或羧乙基；或 -雜芳基（C1-C13)，載有1或更多個選自N，0和S 之中的雜原子且視情況含下列取代基：胺基，羥基，硫基 ，鹵素，烷基（C1-C5)，烷氧基（C1-C5)，烷硫基（ C1-C5)，烷胺基（C1-C5)，芳基（C6-C14)氧基，芳 基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基 ，羧甲基或羧乙基； -9 - (6) (6)1344464 R1與R2於一方面，且R3與R4於另一方面，可能 與氮原子形成一 η-員環（η介於3與8之間），該η-員環 視情況包括一或多個選自Ν，0和S之中的雜原子且可能 含下列取代基：胺基，羥基，硫基，鹵素，烷基（C 1-C5 )，烷氧基（C1-C5)，烷硫基（C1-C5)，烷胺基（C1-C5)，芳基（C6-C14)氧基，芳基（C6-C14)烷氧基， (C1-C5 )，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基； R6係選自下列諸基之中者： -烷基（C 1 -C2 0 )，視情況含下列取代基：胺基、羥 基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5)、 烷硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14) 氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氛基、三氟甲 基、羧基、羧甲基或羧乙基； -烯基（C2-C20 )，視情況含下列取代基：胺基、羥 基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5)、 烷硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14) 氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟甲 基、羧基、羧甲基或羧乙基； -炔基（C2-C20 )，視情況含下列取代基：胺基、羥 基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5)、 烷硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14) 氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟甲 基、羧基、羧甲基或羧乙基； -環烷基（C3-C8 )，視情況含下列取代基：胺基、羥 -10- (7) 1344464 基、硫基、㈣、院基（Cl-C5)、院氧基 烷硫基（C1-C5)、烷胺基（cKc5)、芳基 氧基、芳基（C6-C14)院氧基（ci_c5)、氛 基、羧基、羧甲基或羧乙基； •雜環烷基（C3-C8)，載有一或多個選自 中的雜原子且視情況含下列取代基：胺基超 鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1_C5) 、j Ο)、院胺基（C丨-C5)、芳基（c6.ci4)氧 院氧基（c丨-⑸、氰基、三氟甲基 甲基或羧乙基； -芳基（C6-CI4) ’視情況含下列取代基 基、硫基 '齒素、院基⑴-C5)、院氧基, 烷硫基（C1-C5)、烷胺基（CKC5)、芳基 氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（ci C5) '氰 基、羧甲基或羧乙基； -雜芳基（C1-C13) ’載有〜或多個選自 中的雜原子且視情況含下列取代基：胺基、經 _素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1_C5)、矣 C5)、院胺基（C丨-C5)、芳基（C6-C14)氧 C6-C14)院氧基（c丨·C5)、氣基三氟甲基 甲基或羧乙基： -芳基（C6-C14)烷基（Cl 基.胺基、經基、硫基、鹵素 (Cl-C5 )、烷硫基（C1-C5 ) -C5 )，視情況 、烷基（c 1 -C5 '烷胺基（C 1 - (C 1 -C5 )、 (C6-C14) 基、三氟甲 N、0 和 S 丨基、硫基、 K硫基（C 1 -基、芳基（ 、羧基、羧 :胺基、羥 C C1-C5)、 (C6-C14) 基、三氟甲 N ' 0 和 s 基、硫基、 完硫基（c 1 -基、芳基（ 、羧基、羧 含下列取代 )、烷氡基 C5)、芳基 (8) (8)1344464 (C6-C14)氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰 基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基。 對於一較佳的式（1 )化合物亞組，R3和R4表氫原 子。對於另一較佳的式（I )化合物亞組，R1和R2表一 C1至C3烷基，有利者爲甲基。 特別較佳的式（I )化合物爲： (+ ) -2 -胺基·3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基·1，3,5-三 嗪鹽酸鹽； (-)-2 -胺基-3,6 -二氫-4-二甲胺基-6·甲基-1,3,5 -三 fl秦鹽酸鹽； (+ ) -2 -胺基-6-環己基- 3,6 -二氫-4-二甲胺基-6-甲基· 1，3,5-三嗪鹽酸鹽；和 (-)-2-胺基-6-環己基- 3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基_ 1，3,5-三嗪鹽酸鹽。 本發明方法通常包括下列諸步驟： -製備根據式（I )化合物化合物的非鏡像異構物鹽 -純化所得非鏡像異構物：及 -從經純化的非鏡像異構物釋放出純鏡像異構物。 該解析係在手徵劑存在中實施的。 由於目標化合物爲胺類，因此有利地係使用旋光性酸 作爲解析消旋混合物所用的手徵劑。 然後對如此所得非鏡像異構物鹽施以純化步驟，且接 著從經純化的鹽釋放出鏡像異構物。 -12· (11) (11)1344464 實施該程序。 移動相的流速通常係調整到1至3 . 5毫升/分且較佳 者2至3毫升/分。 在離析出非鏡像異構物鹽之後，其再經由，例如於適 當溶劑或溶劑混合物內再結晶化而純化到合意的非鏡像異 構物純度。 然後將純化出的非鏡像異構物鹽溶解在適當溶劑或溶 劑混合物中的鹼性或酸性介質內。如此，從構造（I )化 合物的消旋混合物回收到合意的鏡像異構物。 若衍生自構造（I )消旋混合物的鏡像異構物係呈鹼 形式時，其可用藥學上可接受的有機酸或礦酸以鹽化。 本發明一主體也爲式（I)鏡像異構物，其中R1、R2 、R3 ' R4和R6都具有上面所給意義。 該等鏡像異構物特別可用來製備醫藥品以治療糖尿病 ，與胰島素抗性徵候群相關的失調症，或者糖尿病相關聯 之疾病，例如動脈粥樣硬化及毛細血管病和巨血管病。最 後，本發明鏡像異構物也可用來製備可用來治療瘧疾之醫 藥品。 【實施方式】 本發明也要藉助於下面的實施例予以更詳細地說明， 彼等實施例係以非限制性方式給出的。 實施例1 -15- (14) 1344464 將固體溶解在水中，並加入異丁醇。於激烈搜拌之下 加入氫氧化鈉’且於數分鐘之後，離析出有機相，以硫酸 鈉脫水並濃縮。將濃縮物溶在乙腈內並予以冷卻到〇 ° C ’再加入1當量鹽酸/異丙醇溶液使得溫度不超過5。C。 於數小時之後，抽氣過濾出所形成的沉澱物，然後以乙醇 再結晶（24 克：>99%ee ;整體產率 1 6% , a D24 ’c ( C = 5 ，H20) =- 109.40)(圖 4)。
【圖式簡單說明】 本發明要藉助下面圖式予以閱明，其顯示出： 圖1:實施例1起始消旋化合物的超臨界相手徵 HPLC層析譜，滯留時間爲（+)鏡像異構物的8.77分鐘 與（-)鏡像異構物的1〇.48分鐘： 圖2 :實施例1 (+)鏡像異構物化合物於純化之後的 超臨界相手徵HPLC層析譜；
圖3 :實施例2起始消旋化合物的超臨界相手徵 HPLC層析譜，滞留時間爲（+)鏡像異構物的1 1.74分鐘 與（-)鏡像異構物的13.84分鐘； 圖4 :實施例2 (-)鏡像異構物化合物於純化之後的 超臨界相手徵HPLC層析譜》 •18·

Claims (1)

1344464 附件3 :第093109613號申請專利範圍修正本 拾、.申請專利範圍
1. 一種解析下式（I)消旋化合物之方法： R1
其中： Rl、R2、R3和R4爲獨立地選自下列之基團： -H ； -烷基（c 1 - C 2 0 ) ’視情況經鹵素、烷基（c丨_ c 5 )、 烷氧基（C1-C5)或環烷基（C3-C8)取代； -烯基（C 2 - C 2 0 )，視情況經鹵素、烷基（c丨· c 5 )或 烷氧基（C1-C5 )取代； -炔基（C2-C20)，視情況經鹵素、烷基（c丨_C5 )或 烷氧基（C1-C5)取代； •環烷基（C3-C8 ),視情況經烷基（C1_C5 )或烷氧 基（C 1 · C 5 )取代； 之 '雜環烷基（C3.C8)，載有一或多個選自1^,〇和5 中的雜原子且視情況經烷基（C1_C5 )或烷氧 ⑺取代； 鞫方基（C 6 - C 1 4 )烷基（c卜c 2 〇 ) >視情況經下列基 戈胺基、經基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、院 K44464 Λ 氧基（C1-C5)、烷硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、 芳基（C6-C14)氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5) 、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基； -芳基（C6-C 1 4 )，視情況經下列基團取代：胺基、 ‘羥基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5) 、烷硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14 )氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟 0甲基 '羧基、羧甲基或羧乙基；或 -雜芳基（C1-C13)，載有1或更多個選自Ν，0和S 之中的雜原子且視情況經下列基團取代：胺基、羥基、硫 ' 基、鹵索、烷基（C i - C 5 )、烷氧基（C 1 · C 5 )..烷硫基 、 （C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14)氧基、 芳基（C6-C14 )烷氧基（C1_C5 )、氰基、三氟甲基、羧 基、羧甲基或羧乙基； R1與R2於一方面，且R3與R4於另一方面，可能 •與氮原子形成一n_員環（η介於3與8之間），該η -員環 視情況包括一或多個選自Ν，0和S之中的雜原子且可能 經一個或多個下列基團取代：胺基、羥基、硫基、鹵素、 ,院基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5)、烷硫基（C1-C5)、 院胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14)氧基、芳基（C6-C14 )院氧基（C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或 羧乙基； R6係選自下列之基團·‘ -燒基（C 1 -C20 )，視情況經下列基團取代：胺基、 -2- 1344464 徑基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5) '烷硫基（C1-C5)、院胺基（C1_C5)、芳基（C6-C14 )氧基，芳基（C6-C14)烷氧基（Ci_C5)、氰基、三氟 甲基、羧基、羧甲基或羧乙基； •烯基（C2-C20 ) ’視情況經下列基團取代：胺基、 徑基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5) 、垸硫基（C1_C5)、院胺基（C1-C5)、芳基（C6_C14 )氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟 甲基、羧基、羧甲基或羧乙基： •诀基（C2-C20 )，視情況經下列基團取代：胺基、 經基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5) 、燒硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14 )氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟 甲基、羧基、羧甲基或羧乙基： -環烷基（C3-C8 ) ’視情況經下列基團取代：胺基、 經基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、院氧基（C1-C5) 、掠硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14 )氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟 甲基、羧基、羧甲基或羧乙基； -雜環烷基（C3-C8)，載有一或多個選自N、0和S 中的雜原子且視情況經下列基團取代：胺基、羥基、硫基 、齒素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5)、烷硫基（ C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14)氧基、芳 基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟甲基、羧基 1344464 、羧甲基或羧乙基； -芳基（C 6 - C 1 4 )，視情況經下列基團取代：胺基、 經基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5) 、院硫基（C1-C5)、院胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14 )氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、氰基、三氟 甲基、羧基、羧甲基或羧乙基； •雜芳基（C1-C13)，載有—或多個選自N、〇和s 中的雜原子且視情況經下列基團取代：胺基、羥基、硫基 '鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧基（C1-C5)、烷硫基（ C1-C5) '烷胺基（C1-C5)、芳基（C6-C14)氧基、芳 、基（C 6 _ C i 4 )烷氧基（C 1 - C 5 ) '氰基、三氟甲基、羧基 、、羧甲基或羧乙基； -芳基（C6-C14 )烷基（C1-C5 )，視情況經下列基團 取代：胺基、羥基、硫基、鹵素、烷基（C1-C5)、烷氧 基（C1-C5)、烷硫基（C1-C5)、烷胺基（C1-C5)、芳 | 基（C6-C14)氧基、芳基（C6-C14)烷氧基（C1-C5)、 氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基； 該方法包括下列步驟： ,. a )將該構造（I )消旋化合物與一旋光性酸反應以形 成對應的非鏡像異構物鹽； b )純化如此所得非鏡像異構物鹽：及 c)釋出該非鏡像異構物鹽爲式（I )兩鏡像異構物中 之一者的藥學上可接受之鹽形式， 其中，該旋光性酸係選自（-)-二對甲苯基-L- -4 - 1344464 酒石酸、11(-)-1，1’-聯萘-2,2’-二基磷酸氫酯及3(+)-1,1聯萘-2,2’-二基磷酸氫酯所構成的群組。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物爲 式（I )中R1和R2爲CH3者。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該化合 物爲式（I )中R3和R4爲Η者。 4. 如申請專利範圍第1或2項方法，其中該鏡像異 構超量係利用超臨界旋光性HPLC予以檢驗。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該HPLC移 動相包括60至100體積％的C02 » 6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該HPLC移 動相也包括一極性溶劑。 7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該HPLC移 動相也包括一酸性或鹼性極性調節劑。 8. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該HPLC靜 止相係以寡醣類或多醣類爲基底。 9. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該鏡像 異構物係經由將該非鏡像異構物鹽在適當溶劑或溶劑混合 物中的鹼性或酸性介質中解離而從該非鏡像異構物鹽中釋 放出。 10. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該鏡像 異構上爲純的式（I)化合物係選自下列所構成的群組中 者： (+) -2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1，3,5-三 1344464 嗪鹽酸鹽； (-)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲胺基-6-甲基-1,3,5-三 嗪鹽酸鹽； (+) -2-胺基-6-環己基-3,6-二氫-4-二甲胺基-1,3,5- 三嗉鹽酸鹽；和 (-)-2-胺基-6-環己基-3,6-二氫-4-二甲胺基-1，3,5- 三嗪鹽酸鹽。
-6-
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2896157B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
CN101468986B (zh) * 2007-12-26 2010-12-29 香港南北兄弟国际投资有限公司 一种二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
AU2009250149B2 (en) * 2008-05-23 2013-05-23 Poxel Sas Process for the synthesis of 3,6-dihydro-1,3,5-triazine derivatives
WO2010012746A2 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Poxel Process of isolating enantiomer components from enantiomer mixtures by particle-size-controlled crystallization
DE102009014898A1 (de) * 2009-03-25 2010-09-30 Merck Patent Gmbh Prozess zur Enantiomerentrennung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
US8742102B2 (en) 2009-03-26 2014-06-03 Poxel Process for enantiomeric separation of racemic dihydro-1,3,5 triazines via preferential crystallization
FR2948027A1 (fr) 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
FR2948026B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
TWI436768B (zh) 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
JP5707489B2 (ja) * 2010-06-09 2015-04-30 ポクセル・エスアーエスＰｏｘｅｌｓａｓ １型糖尿病の処置
HUE026090T2 (en) * 2010-12-01 2016-05-30 Poxel Separation of enantiomeric triazine derivatives using tartaric acid
CN111163782A (zh) 2017-10-02 2020-05-15 普克塞尔公司 治疗射血分数保留型心力衰竭的方法
JP7635474B2 (ja) 2018-06-06 2025-02-26 プリスティーヌ・エスアーエス 慢性腎疾患を持つ糖尿病対象を治療する方法
EP3806828A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
WO2022152138A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894027A (en) * 1973-07-31 1975-07-08 Merck & Co Inc Resolution of racemic reticuline and racemization of its enantiomers
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
JPH0436279A (ja) * 1990-06-01 1992-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なベンゾオキセピン誘導体の製造法
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US6013653A (en) * 1995-09-22 2000-01-11 Fujisawa Pharmaceuticals Co., Ltd. Processes for producing pyridoindole derivatives
MX9805870A (zh) * 1996-01-22 1999-01-31
JPH11193270A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
JP4138928B2 (ja) * 1998-02-20 2008-08-27 山川薬品工業株式会社 Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体
FR2775974B1 (fr) * 1998-03-16 2000-08-18 Rhodia Chimie Sa Procede de separation de diastereoisomeres d'une diphosphine et preparation de diphosphines optiquement actives
AU4698399A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3-benzodiazepin-2-ones and 1,3-benzoxazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
JP2001199972A (ja) * 2000-01-20 2001-07-24 Eisai Co Ltd 光学活性ピペラジン誘導体の製造法
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
JP2002193933A (ja) * 2000-06-14 2002-07-10 Toray Ind Inc 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10125131A1 (de) * 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram

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