BRPI0409258B1 - processo para resolução de compostos racêmicos - Google Patents
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Abstract
"processo para resolução de aminas que são úteis para o tratamento de distúrbios associados com a síndrome de resistência à insulina". a presente invenção refere-se a um processo para resolver um composto de amina racêmica, derivado de dihidro-1,3,5-triazinas. a presente invenção refere-se também a enantiômeros de derivados de amina de dihidro-1,3,5-triazinas, e ao uso deles para a preparação de medicamentos, em particular, para o tratamento de diabete e malária.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA RESOLUÇÃO DE COMPOSTOS RACÊMICOS". A presente invenção refere-se a um processo para resolver ami-nas derivadas de dihidro-1,3,5-triazinas da mistura racêmica correspondente.
Os compostos da família de dihidrotriazinas são vantajosos, especialmente por conta das suas propriedades farmacológicas. Há vários documentos na literatura relativos às dihidro-1,3,5-triazinas. Desse modo, o pedido de patente WO 01/53276 descreve dihidrotriazinas tendo a seguinte fórmula: na qual R1 pode ser hidrogênio, como inibidores de trihidrofolato redutase, tendo especialmente atividade antimalárica. O resumo JP 48064088 descreve dihidrotriazinas tendo a seguinte fórmula: na qual R1 pode ser hidrogênio. Esses compostos são descritos como tendo atividade na redução do nível de glicose no sangue. O resumo JP 54014986 descreve dihidrotriazinas tendo a seguinte fórmula: na qual R pode ser hidrogênio, como compostos com atividade antidiabética. A patente U.S. 3.287.366 descreve dihidrotriazinas de fórmula na qual R3 pode ser hidrogênio, como compostos herbicidas. O pedido de patente WO 01/55122 descreve dihidrotriazinas de acordo com a seguinte fórmula: na qual R5 pode ser hidrogênio. Esses compostos podem ser usados no tratamento de distúrbios associados com a síndrome de resistência à insulina.
Todos esses compostos suportam um átomo de carbono assimétrico, quando os grupos R especificados acima representam hidrogênio. Os enantiômeros correspondentes não foram publicados. De modo similar, nenhum dos documentos publicados até hoje descreve ou sugere um processo para preparação deles. É conhecido que a atividade biológica dos enantiômeros de compostos racêmicos pode diferir consideravelmente, dependendo dos dois enantiômeros. Conseqüentemente, há, freqüentemente, um enantiômero que tem uma atividade mais pronunciada, tornando-o mais vantajoso como um princípio ativo em um medicamento. O uso desse enantiômero, em vez do racemato, é vantajoso. Especificamente, a maior atividade do enantiômero identificado possibilita reduzir a dosagem do princípio ativo no medicamento. A menor dosagem então permite uma redução dos efeitos colaterais adversos. É, desse modo, desejável que um princípio ativo seja composto apenas do enantiômero puro, que tem os maiores efeitos biológicos desejados.
Existem vários processos para separar uma mistura racêmica nos seus dois enantiômeros puros. Para mais informações nesse aspecto, faz-se referência especial mente ao livro "Chirotechnology" de R. A. Sheldon (1993), publicado porDekker.
Os exemplos desses processos, que podem ser mencionados, incluem: - separação baseada em uma diferença de propriedade física; - separação baseada no uso de processos biotecnológicos (células integrais, enzimas, etc.); - separação baseada no uso de processos cromatográficos; e - separação baseada na formação de diastereoisômeros (sais, adição de um centro quiral). O objetivo da presente invenção é, desse modo, propor uma separação de uma mistura racêmica de derivados de amina de dihidro-1,3,5-triazinas, como definido acima.
Durante uma separação de uma mistura racêmica, é necessário ter disponível um processo para monitorar o excesso enantiomérico. O processo padrão consiste em monitorar a variação na rotação óptica do sal di-astereoisomérico ou do enantiômero. No entanto, esse processo é relativamente inadequado no caso de compostos com uma baixa rotação óptica. O uso de HPLC quiral é também uma solução freqüentemente usada. No entanto, verificou-se que esse processo não possibilita obter um resultado explorável.
Descobriu-se, inesperadamente, que o uso de HPLC quiral em fase supercrítica nos permitiu visualizar os dois enantiômeros. Essa tecnologia sofreu recentemente grandes desenvolvimentos nos campos analítico e preparatório. Os princípios fundamentais dessa tecnologia são descritos, por exemplo, no livro "Chromatographies en phase liquide et supercritique [Cro-matografia em fase líquida e fase supercrítica]", publicado por Masson, Paris, 1991. O processo de acordo com a invenção propicia, desse modo, um acesso fácil e econômico aos enantiômeros puros. O processo de separação envolve mais particularmente uma etapa de conversão assimétrica de um composto racêmico de estrutura (I) abaixo: na qual: R1, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente dos seguintes grupos: -H; - (C1 - C20) alquila substituída opcionalmente por halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi ou (C3 - C8) cicloalquila; - (C2 - C20) alquileno opcionalmente substituído por halogênio, (C1 - C5) alquila ou (C1 - C5) alcóxi; - (C2 - C20) alcina opcionalmente substituída por halogênio, (C1 - C5) alquila ou (C1 - C5) alcóxi; - (C3 - C8) cicloalquila opcionalmente substituída por (C1 - C5) alquila ou (C1 - C5) alcóxi; - (C3 - C8) heterocicloalquila portando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída por (C1 - C5) alquila ou (C1 - C5) alcóxi; - (C6 - C14) aril (C1 - C20) alquila opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6-C5)alcóxi, ciano, triflu-orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C6 - C14) arila opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 -C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6-C14)aril, (C1 - C5) alcóxi, ciano, tri-fluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; ou - (C1 - C13) heteroarila portando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6-C14)aril, (C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro-metila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - R1 e R2, de um lado, e R3 e R4, de outro lado, formando possivelmente com o átomo de nitrogênio um anel de n elementos (n entre 3 e 8), compreendendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e sendo possivelmente substituídos por um dos seguintes grupos: amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 -C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14)aril, (C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; R6 é selecionado dos seguintes grupos: - (C1 - C20) alquila opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14)aril (C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C2 - C20) alquileno opcionalmente substituído por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14) aril, (C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C2 - C20) alcina opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14)aril, (C1-C5)alcóxi, ciano, tri- fluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C3 - C8) cicloalquila opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14) aril, (C1-C5)alcóxi, cia-no, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C3 - C8) heterocicloalquiia portando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 -C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14)aril, (C1-C5)alcóxí, ciano, triflu-orometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C6 - C14) arila opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 -C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14) aril, (C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; - (C1 - C13) heteroarila portando um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14)aril, (C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; e - (C6 - C14) aril (C1 - C5) alquila opcionalmente substituída por amina, hidroxila, tio, halogênio, (C1 - C5) alquila, (C1 - C5) alcóxi, (C1 - C5) alquiltio, (C1 - C5) alquilamino, (C6 - C14) arilóxi, (C6 - C14)aril, (C1-C5)al-cóxi, ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila.
Para um subgrupo de compostos preferido de fórmula (I), R3 e R4 representam um átomo de hidrogênio. Para outro subgrupo de compostos preferidos de fórmula (I), R1 e R2 representam um grupo C1 a C3 alquila, vantajosamente, metila.
Os compostos de fórmula (I), que são particularmente preferidos, são: - cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1,3,5-triazina; - cloridrato de (-)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimet!lamino-6-metil- 1.3.5- triazina; - cloridrato de (+)-2-amino-6-cíclohexíl-3,6-dihidro-4-dimetilami-no-1,3,5-triazina; e - cloridrato de (-)-2-amino-6-ciclohexil-3,6-dihidro-4-dimetilamino- 1.3.5- triazina. O processo de acordo com a invenção inclui, mais genericamente, as seguintes etapas: - a preparação de sais diaestereoisoméricos dos compostos de acordo com a fórmula (I); - a purificação do diastereoisômero obtido; e - a liberação do enantiômero puro do diastereoisômero purificado. A resolução é conduzida na presença de um reagente quiral.
Uma vez que os compostos objetivados são aminas, um ácido quiral é usado vantajosamente, como o reagente quiral, para a resolução da mistura racêmica. O sal diastereoisomérico assim obtido é depois submetido a uma etapa de purificação e o enantiômero é depois liberado do sal purificado.
Os exemplos de ácidos quirais, que podem ser usados, incluem: ácido (+)-D-di-0-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoil-tartárico, ácido (-)-di-0,0’-p-tolil-L-tartárico, ácido (+)-di-0,0'-p-tolil-D-tartárico, ácido R(+)-málico, ácido S(-)-málico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, fosfato de hidrogênio R(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diíla, fosfato de hidrogênio R(-)-1,1’-bi-naftaleno-2,2’-diíla, fosfato de S(+)-1,1'-binaftaleno-2,2’-diíla, ácido (+)-can-fórico, ácido (-)-canfórico, ácido S(+)-2-fenilpropiônico, ácido R(-)-2-fenilpro-piônico, ácido D(-)-mandélico, ácido L(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico ou uma mistura deles. O ácido quiral é selecionado de preferência do grupo consistindo em ácido (-)-di-0,0'-p-tolil-L-tartárico, ácido (+)-di-0,0-p-tolil-D-tartárico, fosfato de hidrogênio R^-l.l-binaftaleno^^-diíla fosfato de hidrogênio S(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diíla, ácido D-tartárico e ácido L-tartárico. A formação do sal diastereoisomérico pode ser feita em um sol- vente polar ou uma mistura de solventes compreendendo pelo menos um solvente polar. A formação do sal diastereoisomérico pode ser feita a uma temperatura variando de -10°C ao ponto de refluxo do solvente ou mistura de solventes.
Um é o isolamento do sal diastereoisomérico e, mais genericamente, a qualquer momento, o excesso enantiomérico é checado por meio de HPLC quiral supercrítico.
Na técnica de HPLC de fase supercrítica, a fase móvel percola-da pela fase estacionária contém um gás no estado supercrítico.
Esse gás é de preferência dióxido de carbono, por conta do seu baixo custo e da sua alta volatilidade e também sua inofensividade na atmosfera. Desse modo, essa técnica tem, especialmente em plantas industriais na qual as proporções da mistura de fase móvel podem ser grandes, a vantagem de ser inofensiva tanto para os trabalhadores quanto para o meio ambiente. Também, a sua alta volatilidade permite uma fácil separação do composto purificado, uma vez que a purificação está completa. A fase móvel da HPLC vai, desse modo, compreende, geralmente, de 60% a 100% em volume de C02. O restante é preparado usando um solvente ou uma mistura de solventes. São, de preferência, solventes polares usados como modificadores da polaridade da fase móvel. Esses solventes podem ser selecionados, por exemplo, de álcoois, alquilas halogenadas, éteres e nitrilas. A fase móvel da HPLC pode também compreender modificadores de polaridade ácida ou básica. Os exemplos de modificadores de polaridade ácidos, que podem ser especialmente mencionados, incluem ácidos carboxílicos opcionalmente halogenados, tais como ácido trífluoroacético, ácido acético e ácido fórmico. Os modificadores de polaridade básicos, que podem ser mencionados, incluem aíquilaminas, tais como dietilamina e trie-tilamina. A fase móvel do HPLC compreende, geralmente, de 0,01% a 2% em volume de modificador de polaridade ácido ou básico. A fase estacionária da HPLC (coluna) é selecionada de fases estacionárias enantiosseletivas. As colunas baseadas em oligossacarídeos ou polissacarídeos são especialmente adequadas. Essas colunas são comercialmente disponíveis, especialmente sob o nome Chiracel® da Daicel ou Chirose® da Chiralsep.
As temperatura e pressão na coluna são ajustadas de modo que o gás contido na fase móvel esteja no estado supercrítico. Uma pressão de 80 a 350 bar, de preferência, de 100 a 200 bar e, mais particularmente, de 120 a 170 bar é geralmente preferida. A temperatura é preferivelmente ajustada a um valor de 30 a 50°C. O sal diastereoisomérico em solução é injetado em uma quantidade que depende das colunas usadas e, especialmente, do tamanho delas. O processo vai ser conduzido, especialmente, com volumes entre 5 e 50 μΙ_. A vazão da fase móvel é ajustada geral mente a 1 a 3,5 mL/minu-to e, de preferência, 2 a 3 mL/minuto.
Uma vez que o sal diastereoisomérico tenha sido isolado, é purificado à pureza diastereoisomérica desejada, por exemplo, por recristaliza-ção em um solvente ou mistura de solventes adequado. O sal diastereoisomérico purificado é depois dissociado em meio básico ou ácido em um solvente ou mistura de solvente adequado. Desse modo, um enantiômero desejado é recuperado da mistura racêmica do composto de estrutura (I).
Se o enantiômero derivado da mistura racêmica de estrutura (I) for isolado na forma básica, pode ser salificado usando um ácido orgânico ou mineral farmacêutica mente aceitável.
Um objeto da invenção é também os enantiômeros de fórmula (I), na qual R1, R2, R3, R4 e R6 têm o significado mencionado acima.
Os enantiômeros são particularmente úteis para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabete, distúrbios associados com a síndrome de resistência a insulina ou, alternativa mente, patologias relacionadas com diabete, tal como aterosclerose e micro- e macroangiopatia. Finalmente, os enantiômeros da invenção são também úteis para a prepara- ção de medicamentos que são úteis no tratamento de malária. A invenção é ilustrada com a ajuda das seguintes figuras, que mostram: Figura 1: cromatograma de HPLC quiral de fase supercrítica do composto racêmico de partida do exemplo 1, o tempo de retenção sendo 8,77 minutos para o enantiômero (+) e 10,48 minutos para o enantiômero (-);
Figura 2: cromatograma de HPLC quiral de fase supercrítica do composto enantiomérico do exemplo 1, após purificação;
Figura 3: cromatograma de HPLC quiral de fase supercrítica do composto racêmico de partida do exemplo 2, o tempo de retenção sendo 11,74 minutos para o enantiômero (+) e 13,84 minutos para o enantiômero (-);e Figura 4: cromatograma de HPLC quiral de fase supercrítica do composto enantiomérico do exemplo 2, após purificação. A invenção será também descrita em mais detalhes com a ajuda dos exemplos que seguem, que são dados de uma maneira não-limitativa. Exemplo 1 Preparação de cloridrato de (+)-2-amino-3.6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1.3.5-triazina Uma solução de 348,5 g de ácido (-j-di-O^-p-tolil-L-tartárico em 1 L de metanol é adicionado a uma solução de 200 g de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina (cromatograma da figura 1) em 1 L de metanol. Após agitação por 5 horas, o precipitado formado é filtrado por sucção (33% de rendimento, 70% ee determinado por HPLC quiral supercrítica feita em um "sistema de cromatografia de fluido supercrítico" modelo SF3 da Gilson, sob as seguintes condições: - pressão: 150 bar; - vazão: 2,5 mL/min; - fase estacionária: Chírose@W1-T (disponível da Chiralsep); - fase móvel: 69,8% C02, 30% de metanol e 0,2% de dietilamina; - temperatura da coluna: 40°C; - detecção de UV a 240 nm; »volume de injeção: 20 pL; e - concentração: 1 mg/mL. A composição da fase móvel é indicada em termos de volume, sob as condições operacionais da coluna. O sal diastereoisomérico é recristalizado de uma mistura de DMF/etanol 95° (1/1) (38% de rendimento; 94% ee). O sal enriquecido é suspenso em uma mistura de água/acetato de etila (1/1) e o todo é resfriado a 0°C. Um equivalente de ácido clorídrico 2 M é adicionado, de modo que a temperatura não exceda 5°C.
Agitação vigorosa é mantida por 15 horas. A fase orgânica é recuperada para reciclar o ácido (-J-di-O.O-p-tolil-L-tartárico. A fase aquosa é concentrada. O sólido obtido é recristalizado de etanol 95°, para produzir 20 g de um pó branco (>99% ee; rendimento global de 10%, aD26°c (C = 5, H20) = +2,10) (Figura 2).
Exemplo 2 Preparação de cloridrato de (+)-2-amino-6-cicίohexil·3.6-dihidro-4-dimetilami-no-1,3,5-triazina Uma solução de 150 g de (±)-2-amino-6-cicIoexil-3,6-dihidro-4-dimetilamino-I^Õ-triazina (Figura 3), em 1,5 L de acetato de etila e 750 mL de etanol 95°, é mantida a 80°C, até a dissolução estar completa. Uma solução de 100,9 g de ácido D(-)-tartárico em 750 mL de etanol 95° é adicionada, o aquecimento é mantido por uma hora e a mistura é depois deixada resfriar à temperatura ambiente. O precipitado formado é filtrado por sucção (rendimento de 30%, 80,6% ee determinado por HPLC quiral supercrítica em um "sistema de cromatografia de fluido supercrítico" modelo SF3 da Gilson, sob as seguintes condições: - pressão: 150 bar; - vazão: 2,5 mL/min; - fase estacionária: Chi rose® DO (disponível da Daicel); - fase móvel: 91% C02, 8% de metanol e 1% de dietilamina; - temperatura da coluna: 40°C; - detecção de UV a 240 nm; - volume de injeção: 20 μ!_; e - concentração: 1 mg/mL. A composição da fase móvel é indicada em termos de volume, sob as condições operacionais da coluna. O sólido é dissolvido em água, e isobutanol é adicionado. Hidróxido de sódio é adicionado com agitação vigorosa e, após uns poucos minutos, a fase orgânica é isolada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O concentrado é retomado em acetonitrila e resfriado a 0°C e um equivalente de ácido clorídrico, dissolvido em isopropanol, é adicionado de modo que a temperatura não exceda 5°C. Após umas poucas horas, o precipitado formado é filtrado por sucção e depois recristalizado de etanol (24 g; > 99% ee; rendimento global de 16%, aD26°c (C = 5, H20) = -109,40) (Figura 4).
REIVINDICAÇÕES
Claims (4)
1. Processo para resolução do composto racêmico 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que consistem em: (a) reagir o composto racêmico com um reagente ácido quiral, selecionado do grupo consistindo em: ácido (-)-di-0,0'-p-tolil-L-tartárico, hi-drogeno fosfato de R(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diila e hidrogeno fostato de S(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diila, para formar um sal diastereoisomérico correspondente; (b) purificar o sal diastereoisomérico assim obtido; e (c) liberar o sal diastereoisomérico com um dos dois enantiôme-ros 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
2. Processo, de acordo com a reivindicação de 1, caracterizado pelo fato de que o enantiômero é liberado do sal diastereoisomérico por dissociação em um meio básico ou ácido, em um solvente ou mistura de solventes adequados.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos enantiomericamente puros de 2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina são selecionados do grupo composto de: - cloridrato de (+)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1.3.5- triazina; - cloridrato de (-)-2-amino-3,6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil- 1.3.5- triazina.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o excesso enantiomérico é checado por meio de HPLC quiral supercrítica.
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