TWI233355B - Oral formulations for anti-tumor compounds - Google Patents

Description

1233355 五、發明說明（1) 發明領差 本發明係提供一種喜樹 (iHnotecan) 何生物口服劑型例如伊立替肯 六氫吡啶基]-其气士 Γ 〇、〔4一（；l一六氫吡啶基）〜1 -氯化氫（)土羊：/鹼或其醫藥可接受性鹽，特別是 基胺基-剔肯（topotecan) (9一二甲 是氯化氫。 ⑦双）或其醫樂可接受性鹽，特別 進新；細胞毒劑，其已經對多種實體腫瘤 i八ti 構酶用來解決DNA複製期間之拓樸學方面問 = 酶為喜樹鹼及其衍生物的目標。此種藥劑為得自 ^ 乂 葉吾树（Camptotheca acumi nata)之萃取物 衍生物，原先顯示對L1 21 〇小鼠白血病具有活性（Wa 1 1，Μ. E·’ Wani，M.C·，CoY，C.E·，Palmer，Κ·Η·，MCPhail，

A^T·及Sim，G· A·:植物抗腫瘤劑· 1。喜樹鹼為一種得自尖 葉吾樹之新穎血癌及腫瘤抑制劑生物鹼之分離及結構，化 學會期刊8 8 : 3 8 8 8，1 9 6 6 )。進一步研究證實當喜樹鹼添加 至組織培養細胞時形成驗性易感性D N A (單股）斷裂，以及 藥物移開後斷裂快速再度閉合。DNA單股斷裂表示當喜樹 驗穩定基因組DNA與修復核酶t〇P〇 I間的共價加合物時形 成的切口（Horwitz，S. B.，Chang· C· S· C· K· Grollman，

A · P ·:喜樹驗之研究1 ·對核酸及蛋白質合成之影響，分子 藥理學7:632,1 971; Hsiang，Υ·Η·及Liu, L.F··哺乳類DNA

第4頁 \\312\2d-code\89-12\89121016.ptd 1233355 、發明說明（2) 拓樸異構酶I識別作為抗癌藥物喜樹鹼之胞内目標，癌症 研九48·· 1 722， 1 988 )。早期研究也顯示最大S期毒性，以 及typo ;[結合dna單股切口結果導致形成更為持久的雙股 斷裂’最終導致細胞死亡。喜樹鹼似乎具有其他細胞毒 性’達到其對Λ類腫瘤異體移植物的活性，異體移植物典 型具有低S期部分，但此等作用尚未明確界定。 、左開^夕種更為可溶而更少毒性的喜樹驗類似物，其 他之商品包括CPT-i 1及拓樸替肯氯化氫。

拓樸替肯氯化氫適用於初步及隨後化學治療失敗後治療 卵巢癌的轉移，以及適合用於第一線化學治療失敗後治療 小細胞肺癌敏感性疾病。 ” CPT- 1 1已經於臨床前及臨床實驗做過徹底研究，顯示對 寬廣的實驗性腫瘤模式具有抗腫瘤活性（1(111^11]01:0，丁.， Nitta, K. , Tanaka, T. Uchara, N. , Baga, H., Takeuchi, M., Nitta, K., Tanaka, T. Uchara, N., Baga, H,, Takeuchi, M., Yokokura, T., Sawada, S., Miyasaka，丁·及Mutai，M. ·· 7-乙基-1〇-〔 4-（ i —六氫咄啶

基）-1 -六氫吼啶基〕羰基氧喜樹鹼之抗鼠腫瘤之抗腫瘤 活性，癌症研究47: 5 944，1 987)。晚近已經得到fda核准 用於結腸癌。 CPT-11於1 983年開發，CPT-11屬於喜樹鹼的半合成衍生 物，其作用係前驅藥於肝臟水解後轉成7—乙基_1〇—經一喜 樹鹼（SN-38)。· ° CPT-11之靜脈用藥形式發展用於治療結腸直腸癌。

1233355 五、發明說明（3) 干㈡=藥物例如喜樹驗衍生物關聯若 能投藥，顯示造成病人不:^不適或病人需至醫生診所才 /如此需要開發一種抗腫瘤藥 控對病人造成的不便及不適了 -方，、可克服腸外投藥途 典型口服配方例如因轉^ _ 方便經口投藥的藥物：：：劑=呈固體劑_ 最普遍的劑型，而疑及粒劑。此類別構成 數。 紅J及私囊劑又占此類製劑中的最大多 長久以來藥業已知膠壸 形式，原因在於其|g、1二足r夕f活性劑的方便口服投藥 容易），大小及劑量VVi。易比較其他劑型例如鍵劑製造 劑或粒劑配方，作近T年作來^ 固體或液體配方形=劑已經適用於容納糊膏、半 劑由=Γ二=Ϊ樸替青氯化氫被歸為第-類細胞毒 細二=型渗漏皆可能造成安全問題。 毋Μ尽I k期間以及配送期間由 囊劑等調配劑滲漏的風險極高。 4次私末填充膠 如此鑑於前述有關此等藥物之處理上 f將其調配成半固體填充介質，方便導入且維=责= 邛而不會引發預期的滲漏問題。 、；，囊内 特別熱塑性熱溶型膝囊配方適用於 滲漏憂慮。 文王度以及降低 89121016.ptd 第6頁 1233355

、製造填充半固體基體之膠囊劑時，特別配方包含高濃度 活性成份例如吾樹鹼衍生物時，待解決的問題為半固體基 體增稠亦即半固體基體黏度隨著時間的經過而增高的問 題。半固體物體增稠不僅影響調配劑的製造（例如調配不 均勻，以及無法將調配劑分配入膠囊内部），同時也造成 活性成份由調配劑中釋放情況的再現性問題。 另一項面對的問題係有關半固體填充基體隨著老化之化 學及物理穩定性問題。科學參考文獻敘述若干實例，此處 半固體基體系統的物理狀態及醫藥特性隨著時間的經過以 及儲存於不同的濕度/溫度條件而改變。例如SanVicente 等人明白顯示由甘油酯的溶解速率而隨著時間的經過而降 低（第二屆世界APGI/APV會議議事錄，巴黎1 998年5月 25-28 = ’261-2頁），以及Sutananta W·等人明白顯示藉 DSC及抗拉強度測虽值探索老化對類似基體的物理性質 影響（國際醫藥期刊1 1 1 ( 1 9 9 4 ) 5 1 — 6 2 )。 、 當進仃調配製造吾樹鹼衍生物之半固體基體調配劑 特別當半固體基體包含高濃度喜樹驗衍生物時遭逢前述 種問題。 ^ ，因=需要找出一種配方辦法其可克服製造及儲存期没 半固體填充介質的增稠問題以及物理化學特性 問題。 非4 今曰出乎意外地發現經由添加有效量之一或多種 選自：印磷脂、4脂質、醫藥可接受性油、聚乙二醇及 和或未飽和一_、二-或三酸甘油醋至載劑基體，喜樹起 1233355 五、發明說明（5) 散或溶解於該載劑基體，及可解決前述問題。 含喜料^ ί明提供一種適合經口投藥之醫藥組合物，其包 油ί : : Γ生物’醫藥可接受性載劑基體其為多甘醇化甘 β匕暂m至少一種醫藥可接受性賦形劑選自卵磷脂、磷 月“、醫藥可接受性油、聚乙二醇及飽和或未飽和一—、 一或二酸甘油酯。 盥ίΓ接又性賦形劑典型係以可有效減低喜樹鹼衍生物 2划基體的組合增稍且提升其穩定性之用量容納於本發 明之組合物。 t，明之醫藥組合物具有半固體稠度，因此可方便地用 …膠囊内部填充物用於口服投藥。組合物於後文也稱作 半固體填充介質。

較佳用於本發明之組合物之賦形劑為 印磷脂之一種卵磷脂。 φ B 使用選自卵磷脂、磷脂質、醫藥可接受性油、聚乙二醇 及飽和或未飽和一-、二-或三酸甘油酯之化合物作為:發 明組合物之賦形劑具有減低卵磷脂衍生物分散於其中之載 劑基體的增稠與提升其穩定性的效果。

本發明提供第一種製造如上定義之本發明之醫藥组人物 t方法，該方法包含添加有效量之醫藥可接受性職形&至 吾樹驗衍生物於多甘醇化甘油酯之溶液或分散夜 本發明提供第二種製備如上定義之本發明之醫藥組i 2之 方法，該方法包含將喜樹驗衍生物溶解或分散於5二‘ S

89121016.ptd 第8頁 五 發明說明（6) 了油酯與醫藥可接受性賦形劑之 ;體例中，結果所得聚合物穩定且=混合物。二方法 有^過控制的黏度。 由於存在有賦形劑故具 本么明也提供一種口服配方，其勺人 上定義之醫藥組合物作為填充=-膠囊殼體以及如 劑型。本發明之一特徵方面充=服=口服配方係呈膠囊 症。 服配方係用於治療人類癌 本發明特別可優異地用於製 準技術以本發明之醫藥組合：(半固服:入體，可使用標 :。；囊殼之膠囊填充物組合的谬囊劑也貝j 囊製 用；前述本發明之醫 1= 之目 可接受性鹽，特別是氯化氫（cpT_；^伊其醫藥 -2〇(^Λ ΓΡΤ Ο I 虱化虱，SN-22，SN-38，9-胺基 2〇⑻-CPT，9一石肖基_2〇⑻(魯 為CPT-U或拓樸替肯氯化氯’·更佳為cPT-n )) 直刹夏（Yakul 1 Honsha)公司及第—製藥公司之美國 1第5’ 843’ 954號描述的喜樹鹼衍生物也可用於本發 明0 古根據本發明，每單位劑量之喜樹鹼衍生物用量係於約i 耄克至約100毫克較佳約5毫克至約1〇〇毫克之範圍。 用於本發明之組合物之載劑基體為多甘醇化甘油酯。用 於本發明之多甘醇化甘油酯通常為已知甘油之一酯類、二 酉曰類及二酿類以及已知具有平均相對分子量約2 〇 〇至6 〇 〇 0 1233355 五、發明說明（7) 之聚乙二醇類之已知一酯類及二酯類之混合物。 三酸…與聚乙二醇之部分轉移醋化，或經由使用：：

反應使用脂肪酸酯化甘油及平r -萨獾π ^ A 及歎乙一醇獲付。較佳脂肪酸含 有8 - 2 2石厌原子特別8 - 1 8碳；f早。古田& $妙、& ^ 火你于。有用的天然植物油例如於 搁仁油及棕櫚油。但僅供舉例說明之用。聚二 子量於約200-6 000之範圍，較佳含有聚乙二醇類’ & = 可使用例如聚甘油類及山梨糖醇。以商品名傑路 7匕夫市面上可侍自法國聖皮耶哥特佛塞 CGattefosse)公司。 進〆可此a兩種或多種多甘醇化甘油酯俾調整親水一 親脂（HLB)〃值及熔點二者至預定值。組合物之HLB值及ί點 可進:步藉添加各成份調整，該等成份例如聚乙二醇類， 聚乙二醇脂肪酸酯類以及脂肪酸醇類。根據本發、 人士眾所周知混合多甘醇化甘油g旨獲得預视Β值及溶業界 點0 HLB(親水-親脂平衡）分數為數值分數由〇至丨4 低表示較為親脂的輸水物質，而數值較高表示較為視水車又而 疏脂的物質。寬廣多插矸剎田从夕a > 罕乂局親水而 、種了利用的多甘醇化甘油酯允許根攄 其辦处f及上市的需求可選擇適當基體。例如依據用作為 之多甘醇化甘油自旨之熱性質及HLB性質而定，可達乍成為 樂物釋放的增進或持鍊。钿祕 建成 組合物之約7 0 %至約q q Q G/ r w /…η ▲ t 面永 (W/w)。 99· 9/°(W/W)及較佳約 80% 至約 95% 特別以商口口名傑路西瑞44/ j 4為已知的飽和多甘醇化甘 第10頁 89121016.ptd 1233355 五、發明說明（8) 油自曰用作為根據本 告直执上人， 知月 < 戟劑基體。 田。枒南双诃生物例如cpiM p 甘油酯物質時出現增 月$ /合解於熔融多甘醇化 古、 ， ^ % 黏度隨荖B4 AA , 咼）。此種情況下，掸铜> 士 _ 2 %間的經過而增 時，膠囊填充過程極0為困難因> \製成備^程開始後的數小 上的嚴重擔憂問題。此 化成有關此種調配劑開發 衍生物例如CPT-丨丨咬拓樸替止：：型特別係於高濃度喜樹鹼 遭遇解 成ί遠景i ΐ ί半固體物質的顯著量時對基體的物理性質造 此外，雖然敘述大半化學惰性物質具有良好的長期安定 但參考文獻報告多甘醇化甘油酯有老化效應。此種現 ，導致基體於儲存過程中，物理性質的老化，大大地影響 藥物釋放側面圖的再現性。要言之，不僅製造問題，同時 業界人士也將面對不穩定問題。如此發明人進行徹底調查 研究。結果發現一或多種適當賦形劑其可減少半固體填充 介質於製造及儲存過程的增稠且促進其物理化學性質的穩 疋（亦即牢靠維持），此種賦形劑可選自下列化學類別··卵 磷脂、磷脂質；醫藥可接受性油例如大豆油等；聚乙二醇 類，以及飽和或未飽和—、二-或三酸甘油酿類。較佳赋 形劑為卵磷脂選自不同類別市售卵磷脂，特別商品名伊匹 庫隆（Epikuron)135F之卵磷脂。 如馬丁戴的額外藥典陳述，卵磷脂為一種磷脂質’係由 丙酮不溶性磷脂基酯類（磷脂類）組成，磷脂類主要為構脂

89121016.ptd 第Π頁 1233355 五、發明說明（9) 二二^旦t Ϊ基乙醇胺，鱗脂基絲胺酸及填脂基肌糖醇組 口卜矛里 < 具他物暂γ 仆人他 , 7貝例如三酸甘油酯類、脂肪酸類及碳水 二：二 粗製植物油來源分離。天然及精煉兩種等 ;!ΠΤ周度依據自由脂肪酸及油的含量以及依據是ί 存在有其他稀釋劑可Λ ☆ 胜％丨士代 由塑性變化至流體0 舍入破t ^ f之半固體填充介質含有至少部分大豆卵磷脂 I二^驗含量例如伊匹庫隆135F市面上得自魯克司

二據5二明/賦形劑含量係占半固體填充介質約°·1%至 約3W (W/W)較佳約5至約15% w/w之範圍。 勺貫施例*，本發明提供一種半固體填充介質其 =二入旦/ ，傑路西瑞44/14及大豆卵磷脂含豐富磷脂基 膽奴含$例如伊匹庫隆丨3 5F。 充介質可選擇性含有分散劑及/或增溶劑及/或 界丨及/或黏度改性劑及/或口服吸收促進劑。 朽；纖維素及其衍生物例如"基纖維素及天然 树膠類，增洛/口服吸收促進劑包括環糊精三

醋精，丙二醇’甘油酯類’中及長鏈脂肪酸、，《氧伸乙基 虱：物或非氫化植物油衍生物；#面活性劑包括寶羅瑟瑪 (poloxamers),中鏈三酸甘油酯類，乙氧化酯類，聚二醇 S旨類’聚氧伸乙基烷基醚類’聚山梨糖醇酯類，聚氧伸乙 基聚山梨糖醇脂肪酸醋类員；黏度改性及包括氫化:氫化 植物油類，甘油酯類，聚二醇酯類，及丙二醇酯類。 根據本發明之半固體填充介質也選擇性含^學安定促

1233355 五、發明說明（10) 進劑例如抗氧化劑及螯合劑。 半固體填充介質選擇性包含一或多種額外活性藥物包含 2 4几腫^抗生素如蔥環素類（t hr a cy c 1 土 n e s );胸腺苷 酉欠a成S每抑制劑包括例如卡配西卡賓（c p e c^ a b丨n e);上 皮生長因子受體抑制劑；抗微細管劑包括例如紫杉恩類 (t a X a n e s )包含例如帕克里塔索（p a c 1丨t a χ e 1)及德西塔索 (docetaxel )及長春花生物鹼；血管生成抑制劑包括例如 薩利都麥（thalidomide)，SU 5416及SU 6 668 ;化學敏化 背J ’環氧基酶-2 (C0X-2 )抑制劑包括例如西利寇克思

(celecoxib)，凡戴寇克思（vaidec〇xib)，帕列寇克思 (parecoxib)及羅非寇克思（r〇fec〇xib);芳香酶抑制劑· 烷化劑包括例如艾斯壯馬司汀（estramustin〇磷酸鹽二 代谢劑；荷爾蒙製劑包括例如塔末希風（tam〇xifen);鉑几 類似物包括例如西絲布萊汀（cisplatin)，卡伯布萊、;丁 (carbopiatirO及奥克薩里布萊汀（〇xalipiatin);奥 太（octreotide);路可佛林（leuc〇v〇rin)。 、平 根據本發明之半固體填充介質可利用業界習知技術製 典型半固體填充介質A、、壬Μ μ # μ & 1 夕八邱、、— 丫 # 、馮活11成伤於熱軟化熱熔惰性载劑 之分散液或〉谷液，係經由、、日人+认、t η & 职4 田此合或均化以及使用流體埴奋蜇 浦呈液態填充入膠囊内部，爲$甘〜m 版具充幫 敢π #，以及瓖其於周圍溫度 固體介質的主要優點為势g ^ ^ m ^ b 丰 π衣每過耘女全，原因在於荜你 /溶解於液體物質。於周圊鉻杜I π## 条物刀散 Π圍條件下此種調配劑為固 得較佳化學安定性及減少滲漏問題。 巧u體獲 1233355 五、發明說明（1 j) 舉例言之， 、，生物添加至多甘：：：：：：固體介質可經由將喜樹鹼 熔融均化混合物_ % —曰人適當賦形劑例如卵磷脂之 襟準技術填充。傷。然後接著徹底漏合嫁融物質且使用 明膠，明膠〜PEG，澱於， 蛋白殼之膠囊可選用 ▲=，甲基纖維素（HPMC)或路 D服劑型。 為根據本务明之半固體填充介質之 本毛明之醫藥組合物盥

:之有利效果的哺乳動物包括：；本；喜樹驗調配 因此可用於治療多種不同癌 象本發明之膠囊劑 癌、乳癌、肺癌、攝護腺病、φ 2匕括但非限於人類結腸 癌、腦癌、腎声 ^ r ^ ，，:、素瘤、胰臟癌、肝癌、胃 較佳當膠包：二;：宮；癌、嶋及尿 於治療結腸直腸痔。 、可用於治療結腸癌特別用 雖然說明中翱i A丨土 & 辦法可：用至任；其：喜樹：=C:T:U ’但此種調配劑 本發明之更日月白舉例說明本發明，❻絕非視為限制

Ajt 化對ίη ΐ選定的傑路西瑞於磁力攪拌下於6〇。。炫 利用人工滴量管（例如傳司派 f品牌)取出需要量的熔化傑路西瑞(5毫升)及：:t〇r) 复的CPT- 1 1 ( 500毫克）。藥物於6〇t於磁力授摔下分散而於要

1233355 5·、發明說明（12) 溶融基體歷2小時。 (〇 1 i =付分散液使用人工滴量管填裝入0號硬明膠膠囊 且、、容ΐ =膠囊）°如前述製造的膠囊根據usp 1式法測試 ^解速率·，1〇〇 rpm;37t於模擬胃液pH 12不含酶。 於下表1顯示來自不同其於树々 放情況。賦形劑之親皮路西瑞糸統的CPT~U之釋 據表示，該數據t _相w，』、回（親水性係由識別碼第二數 賦形劑之視水性=親脂平衡（HLB)值，該值愈高則 二，陡愈兩），則釋放愈快速。 時間之函數：：U j::: j:百分比相對於理論值呈 m毫升適當傑路西2 = 毫克CPW分散 表1 時間（分鐘）

傑路西瑞 44/14 傑路西瑞 ^0/13 傑路西瑞 46/07

180 下述實例顯示載右~~ 案例。 有及未載有πτ-1!之半固體基體之增稠

1233355 五、發明說明（13) 製法 含傑路西瑞作為一種分子調配劑製備之實例1。 。對含不同成份混合物之各組件，半固體基體係經由於6 〇 C =磁力攪拌下混合選定材料丨5分鐘製備。 需要ΐ的炼化半固體基體（5毫升）利用人工滴量管（例如 傳司佛派特等品牌）取出且添加至需要量的cpT一丨丨（5 〇 〇毫 克藥物於6(TC於磁力攪拌下小心分散於熔融基體。

經及48小時後，若屬可能，利用人工滴量管抽取 • 5笔升熔融基體試樣且填裝於硬明膠膠囊内部。

配方經2、24或48小時後無法製造膠囊（表2) < 基體的物：的原因是試樣物質增稠’明白指示半固I 型。當對^變且使用此種組合物難以或無法製造任何| 增稿：=齊:本身(不含活性成份)進行相同實驗時】 互作用。‘驗證此種作用係來自於賦形劑與cpT_n間的S

第16頁 89121016.ptd

1233355 五、發明說明（14) Μ

批號 半固體基體基劑 於60°C的加工性（抽取時間） 2小時 24小時 48小時 ND01645 傑路西瑞44/14 Y N - ND0 1 648 傑路西瑞44/14:傑路西瑞 46/07 1:1 (v/v) Y N - NDO 1 649 傑路西瑞50/13 Y N - ND0 1 653 傑路西瑞35/10 Y N - ND01671 傑路西瑞44/14:阿可林 (Akoline)MCM 9:1 (v/v) Y Y Y NDO 1 672 傑路西瑞44/14:伊匹庫 隆 1 35F 9: 1 (v/v) Y Y Y NDO 1 673 傑路西瑞44/14:伊目脫普 (Emultop) 9:1 (w/w) Y Y Y NDO 168 1 傑路西瑞44/14:銳羅 (Rylo)MG18 9:l(w/w) Y Y Y NDO 1 691 傑路西瑞44/14:伊匹庫 隆 135F 95:5 (v/v) Y Y Y NDO 1 692 傑路西瑞44/14:伊匹庫 隆 135F 98:2 (v/v) Y Y Y ΙΗ1Η1 89121016.ptd 第17頁 1233355 五、發明說明（15) Y =允許抽取 N =物質增稠不允許抽取 阿可林MCM=中鏈脂肪酸（主要為辛酸及癸酸）之一酸/二 酸甘油酯 伊目脫普=大豆卵磷脂 銳羅MG 18= —硬脂酸甘油酯 如上表2所示，傑路西瑞本身無法用於調配CPT-11原因 在於傑路西瑞混合物顯著增稠，而阿可林MCM，伊匹庫隆 1 35F，伊目脫普及銳羅MG 1 8則無此問題。

實例3 下表3中，實例2所述配方ND 01671(含有傑路西瑞44/14 及阿可林MCM9 :1 v/v作為半固體基體成份）所得cpn丨溶 解速率顯示為製造時間之函數。2小時（「A」欄）及48小日; (=」欄\後，由6 0 C攪拌之熔融物質中抽取〇. 5毫升試书 为配於二容解速率試驗係*用氏方法進行； 100 rpm，37 C於才果擬冒、'房]^ 1 。 劑釋放之活性成份百分^ ―1.2不切。資料係以調配 膠囊50毫克CPT-U。 表不。理論單位劑量強度為每； 熔融物質於60 °C之攪拌 速率試驗時的釋放愈緩

所得結果明白顯示分配於膠囊前 日守間愈長’則膠囊調配劑用於^ 慢。 、/ 的製程控制可預測未來調配劑隨 此種效應強調製造過程 老化可能發生的情況。 表3

1233355

1233355

下表5中，CPT-11由貫例2所示配方聽〇1681(含有傑路西 瑞44/14及伊匹庫隆135F 9··1 v/v作為半固體基體成份）之 溶解速率顯示為製造時間之函數。2小時（「A」欄）及48小 時（「B」欄）後，由60 °C攪拌之熔融物質中抽取〇· 5毫升試 樣且？己於膠囊。。溶解速率試驗係使用usp籃氏方法進 仃，〇 rpm，37 C於模擬胃液H i 2 調配劑釋放之活性成份百八主 个3> 每克膠囊50毫克比表卜理論單位劑量強度為 所得結果明白gg + Μ 、 物質攪拌時間的旦彡塑” ^ /谷解速率不受分配於膠囊前熔融 製造膠囊之溶解二二、。貫際上於60 °c攪拌2及48小時後由 矣5 速率曲線圖可重疊。 時間（分鐘 240 實例6 調配劑釋放之cpt-11百分比 「A」 「B」 16. 01 31. 86 54. 28 64. 71 _ 88.07 87. 72 91. 73 89. 10 91.98 89. 1 6 92.45 89. 59

89121016.ptd 第20頁 Ϊ233355 五、發明說明（18) 下例顯示含有5 0毫 ’吧合物之調配劑之安Xjk 裝分散液之 克/膠囊CPT-11分散於傑路西 定性實驗。 製備 )於適當溶劑或小 升傑路西瑞44/14。 2 )以人工滴量管抽 有預先稱重量CPT- 1 1 3 )分散藥物於熔融 1)利用人工滴量管 樣且填裝入膠囊。填 恆常攪拌下。 2 )讓填裝後的膠囊 3 )使用適當習知容 如前述製備的膠囊6 〇 表§ 一 —. 儲存條件 瓶内於60 C於磁力攪拌下熔化約5〇毫 取出4 0毫升溶融傑路西瑞且添加至含 (4克）之恆溫容器或小瓶内。 基體且於6 0 °C於攪拌下維持4小時。 抽取0· 610毫升CPT-11散裝分散液試 裝過程中散裝分散液維持於6 〇艺及於 於室溫冷卻。 器包裝製造妥的膠囊。 接受加速安定性試驗而結果示於表

第21頁 檢定分析 (毫克/膠囊） 總相對物 質（％ W / W ) 溶解（6 〇分鐘的 釋放百分比） 〇. 58 101 〇. 68 54 〇. 87 42 〇. 86 36

1233355 發明說明（19) 對濕度

極限 圖說：R. Η.:才度 mg/cps:每克膠囊之毫克數 w/w ： 重量/重量 如表6明白指示藥物由劑型溶解速率顯著下

j路西瑞44/14作為載劑之CPT_U半固體基體配方。'各 貫例7 下述實例顯示含有50毫克/膠囊CPT—丨丨分 =4及伊匹庫隆135F混合物之調配劑之安定性實：广

Sc法 · 11散裝分散液又製備 1) 於適當溶劑或小瓶内於60 t於磁力攪拌下 升傑路西瑞44/14。 1 υ笔 2) 以人工滴量管抽取出72毫㈣融傑路西瑞 溫容器或小瓶·内。 「 3) 使用人工滴量管正確測量而添加8毫升伊匹庫隆13旰 至熔融傑路西瑞。 4) 於6 0 °C溫和攪拌至獲得均質混合物維持。 5) 添加7 0毫升傑路西瑞/伊匹庫隆熔融基體至含預先稱 重量之CPT-11(7克）的適當恆溫容器或小瓶。

\\312\2d-code\89-12\89121016.ptd 第22頁 1233355 五、發明說明（20) 6)分散藥物於熔融基體且於6〇它於攪 歷囊填裝 視评下維持4小時。 1) 利用人工滴量管抽取〇· 61〇毫升cprNi # ^ # t 〇 ^ ^ ^ ^ 怔常攪拌下。· 、再得於60 C及於 2) 讓填裝後的膠囊於室溫冷卻。 3) 使用適當習知容器包裝製造妥的膠囊。 如前述製備的膠囊接受加速安定性試驗而結果示於表7。 AJ 、 儲存條件 老化 (月） 檢定分析 (毫克/膠囊） 總相對物 質（％ w/w) 溶解（6 0分鐘的 釋放百分比^_ 9 7 初 53. 425^ ^ 0. 5^~ 35 t —-- 1 52. 61^~ 0. 59 --- ° 1 -一 97 3 51. 23^~ / 0· 60 ~--— 1 ---— 1 〇4 6 50.92 0. 58 一— AVI --— inn 40 〇C75% 相對濕度 1 53. 42 0.55 —-—_J· u u —- 92 3 51.57 ^ 0.69 —---— -------- l n 7 _ 6 50. 14 ~ ’ 0· 73 -----1 v · 一—-- _95__— —--------———— 極限 45 至55^~ -—----------- 1. 50 mg/cps:每克膠囊之毫克數 w/w : ·重量/重量

如上表7明白指示當CPT-11調配入基於傑路西瑞/卵填脂-

1233355

1233355

89121016.ptd 第25頁

Claims (1)

1. :123輝5丨《 修正 月 曰 修正 92. 6.. 10 替換本 六、申請專利範圍 1. 一種適合經口投藥之醫藥組合物，其包含喜樹驗衍生 物，醫藥可接受性載劑基體其為多甘醇化甘油酯，以及至 少一種醫藥可接受性賦形劑選自卵磷脂、磷脂質、醫藥可 接受性油、聚乙二醇及飽和或未飽和' —、二-或三酸甘油 @1 ° 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中喜樹鹼衍生物 為 CPT-11，拓樸剔肯（topotecan)，氣化氫，SN-22， S N - 3 8，9 -胺基-2 0 ( S )喜樹驗及9 -石肖基-2 0 ( S )喜樹驗。 3. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中喜樹鹼衍生 物為 CPT-1 1。 其中多甘醇化甘油 其中醫藥可接受性 其中卵磷脂為含豐 其包含CPT-1 1，傑 4 ·如申請專利範圍第1項之組合物 酯為傑路西瑞（Gelucire) 44/14。 5. 如申請專利範圍第1項之組合物 賦形劑為卵構脂。 6. 如申請專利範圍第5項之組合物 富鱗脂基膽驗含量的大豆卵峨脂。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物 路西瑞4 4 Μ 4及含豐富磷脂基膽鹼含量之大豆卵磷脂。 8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包含一種 分散劑及/或一種增溶劑及/或一種界面活性劑及/或一種 黏度改性劑及/或一種口服吸收促進劑及/或一種化學安定 促進劑例如抗氧化劑或螯合劑。 9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其係使用作為填充 物 而與一膠囊殼體一起形成一種口服調配劑。

   (：:\總檔\89\89】210]6\89121016(替換）-].卩匕 第26頁 1233355 案號 89121016 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 1 0.如申請專利範圍第9項之組合物，其中，該口服調配 劑係用於治療人類癌症。 1 1. 一種製造如申請專利範圍第1項定義之醫藥組合物之 方法，該方法包含添加有效量之該種或各種醫藥可接受性 賦形劑至喜樹鹼衍生物於多甘醇化甘油酯之溶液或分散 液。 1 2. —種製造如申請專利範圍第1項定義之醫藥組合物之 方法，該方法包含溶解或分散喜樹鹼衍生物於多甘醇化甘 油酯與該種或各種醫藥可接受性賦形劑之熔融均質混合 物。 鲁

   C:\ 總檔\89\89]21016\89]2]0]6(替換）-l.ptc 第27頁