TWI232863B - Benzoxazepine derivatives - Google Patents

Description

1232863 A7 B7 五、發明説明（彳） 本發明係有關苯並氧氮呼衍生物，含其之醫藥組成物 和這些苯並氧氮呼衍生物在治療神經和精神疾病的用途。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在晡乳動物中央神經系統（c N S )中，神經脈衝的 傳導由在神經傳導物質之間的交互作用控制，其由發送神 經元釋放，和收受神經元上的表面受體，其引起此接受神 經元的刺激。L -榖胺酸鹽爲c N S中最豐富的神經傳導 物質。其調節哺乳動物中主要刺激路徑且稱爲刺激性胺基 酸（E A A )。該等興奮性胺基酸在生理學上非常重要， 扮演多種生理過程的角色，例如學習和記憶，突觸的可塑 性的發展，運動控制，呼吸，心臟血管調節和感覺知覺。 反應榖胺酸鹽之受體稱爲興奮性胺基酸受體（E A A 受體）。這些受體分類成二種一般類型：（1 )直接結合 至神經元的細胞膜中之陽離子管道的開口的”離子移變（ ionotropic) ”受體，和（2 ) G -蛋白質連接之”代謝移 變（metabotropic ) ”受體，其結合至多種二級信使系統 而導致提高之phosphoinositide水解，磷脂酶D的活化作 用，c - A Μ P形成的增加或減少和離子管道功能的改變 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該等離子移變受體在藥理上可細分成三個亞型，其以 選擇性促動劑Ν -甲基一 D -天門冬氨酸鹽（N M D A ) ，^一胺基一 3 -羥基一 5 -甲基噁唑一 4 一丙酸（ A Μ P A )，和海人草酸（K A )的去極化作用定義。

突觸A Μ P A受體的活化作用調節電壓獨立快速（〜 1 m s到達高點反應）興奮性突觸後電流（快速E P S C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4- 1232863 A7 B7 五、發明説明（2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )，而突觸N M D A受體的活化作用產生電壓一依賴’緩 慢C〜2 0 m s到達高點反應）興奮電流。腦中的 A Μ P A受體之區域分佈建議A Μ P A受體調節在該等似 反應認知和記憶之區域中的突觸傳遞。 A Μ P A受體藉由促動劑的活化作用被認爲是導致造 成離子管道迅速打開和關閉之受體的構形變化。管道活化 的程度和期間可被藥物減少，其藉此作用如負變構調節物 (例如G Y K I 5 2 4 6 6 )，或其可被藥物提高，其 則作用如正變構調節物。 衍生自茴拉西坦（a n i r a c e t a m )(例如C X 516 )的A Μ P A受體正調節物的結構類別稱爲Ampakines。 A Μ P A受體正調節物因此可結合到榖胺酸鹽受體和，在 之後受體促動劑的結合束時，允許增加的離子流經受體之 期間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 榖胺酸鹽激導性神經傳導的缺點可能與許多人類神經 和精神疾病有關。正A Μ P A受體調節物之在治療神經和 精神疾病之治療效力已被 Yamada，K.A. ( Exp· Opin. Invest. Drugs，2000，9 ，765 — 777)， Lees，G.J. ( D「u g s，2000，59，33 — 78)和 Grove S.J.A.等人（Exp. 〇pin_ Ther. Patents，2 0 〇 〇 ，1〇，1539 — 1548)評論過。 各類增加A Μ P A受體功能的化合物已被認知和最近 由Grove S.J.A.等人（前述）評論過。N -茴香醯基—2 —吡略啶酮（茴拉西坦；R 〇 c h e )被視爲a m p a k i n e原型（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公羡) ' -5- 1232863 A7 B7 五、發明説明（3) lto,l ·等人，J. Physiol. 1990，424，533 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 4 3 )，之後不久發現某些磺醯胺類（例如環噻哄，EI i Lilly & Co )作爲 A Μ P A 調節物（Yamada，K.A·和 Rot h m a η, S. Μ.，J. Physiol · ’1992，458，385 - 4 0 7 )。以茴拉西坦的結構爲基礎，具有改良功效和 穩定性之其衍生物己被Lynch，G.S.和R〇gers g.A.發展， 如國際專利申請案W〇 9 4 / 0 2 4 7 5 ( The Regents of the University of California)所揭示的。於苯甲醯基哌 啶類和吡咯啶類的形式之額外a m p a k i n e s後來揭示在w〇 96/38414 ( Rogers, G.Α·和 Nilsson L.,;CORTEC 藥劑），接著其中醯胺功能構形限制在苯畊噁啡環系之化 合物，如 W〇 97/36907 ( Rogers G.A.和 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Lynch. G.，The Regents of the University of California;CORTEC藥劑）中所揭示，或限制在醯基苯並 噁啡環系之化合物，如W〇 99/51240 ( Rogers G.A.和 Johnstrom，P.，The Regents of the University of C a I i f o r n i a )中所揭示。結構上有關苯並嚼哄衍生物和尤其 是1 ，2，4 一苯並噻二啡一 1 ，2 -二氧化物，類環噻 畊τ M的結構衍生物，在W〇 99/42456 ( NEURO SEARCH A/S)中己揭示作爲AMP A受體正調節 物。 正AMPA受體調節物在人體中具有許多有效應用。 例如，增加興奮性突觸的強度能夠補償與老化和腦疾病（ A i z h e i m e r氏疾病，例如）有關之突觸或受體的損失。提尚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1232863 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A Μ P A受體-調節活性可被在較高腦區域中發現之多突 觸電路造成更快速的處理且因此能夠產生知覺運動和智力 之增加。Ampakines進一步被建議可有效作爲記憶增強劑 ，以改善具有知覺-運動問題之個體和依賴利用A Μ P A 受體之腦網路的認知工作被損害，治療抑鬱症，酒中毒和 精神分裂症’之個體和在改良受傷之個體的恢復之效能。 另一方面在實驗動物中已觀察到持續之A Μ P A受體 活化作用（例如，在高劑量之一些A Μ P A調節物，尤其 該等受體敏化作用之有效抑制劑），可引起猝發和也可能 引起其他的前痙攣副作用（Yamada，K.A.，Exp. 〇pjn. Invest.Drugs，2 0 0 0，9，765 — 777 )。就 A Μ P A受體活化作用（特別是被噻一啡類別之調節物） 之引起毒性（excitotoxicity )的效能之觀點，仍需要發展 具有治療指數之調節物。 爲此目的本發明提供具有通式I之苯並氧氮呼衍生物 R1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 X表示C0或s〇2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1232863 A7 B7 五、發明説明（ R2，R3及R4獨立選自Η， —4 )烷基，（ Cl-4)院氧基（Ci-4)院基’ ，鹵素，硝基，氰基，NR8r9，nr8c〇R 和 C 〇 N R 8 R 9 ;尺5，1^6和117獨立爲；^1或（（：1 R8和R9獨立爲H或（Ci-4) R 1 C 1 - 4 )院氧基 C F 3

C 〜4 )院基， 燒基；或R 8和R 9和他們 所鍵結的氮原子一起形成5 -或6 一員飽和雜環’备擇性 包含選自〇，S或NR11的進一步雜原子； R1 ◦爲（Ci-4)烷基； R 1 1 爲（C i - 4 )烷基； A表示4 - 7員飽和雜環的殘基，選擇性地包含氧原子， )院基，（C 1 - 4 ) 取代；或其醫藥上可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 該環選擇性被1 一 3個選自（C i _ 4 烷氧基，羥基，鹵素和氧代的取代_ 接受的鹽； 惟下列化合物除外： 式I的化合物，其中X爲c〇；R i〜 示（CH2) 3 或（CH2) 4 ; 式I的化合物，其中X爲C 0 ; R 1爲H R3 — R7各爲Η ;和A表示（CH2) 3 . 式I的化合物，其中X爲c〇；R Ί % h ， 丄和R 2爲Η ; R 3爲曱 基；R4 — R^各爲Η ;和A表示（Cj^ 物，其中X爲C〇；R1 — R3各爲Η : R 7各爲Η ;和Α表示（C Η 2 ) 3 ;及 式I的化合物，其中X爲C〇；R 1、 R 7各爲Η，和Α表 )3 ;式I的化合 ;R 4爲甲基；R 5 — R 4各爲Η ; R 5爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） 1232863 A7 B7 五、發明説明（6) 甲基；R 6及R 7爲Η ;和A表示（C Η 2 ) 3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 尋找本身沒有保護的苯並氧氮呼類係有關一由 Schultz,A.G.等人（J· Am. Chem Soc. 1 9 8 8， 110 ，7828 — 7841)之揭示，其中這些苯並氧 氮呼酮衍生物被揭述爲合成中間產物，而沒有任何的藥理 活性。 式I的苯並氧氮呼類，包括由Schultz等人描述的先 前技藝苯並氧氮呼酮類（前述），已發現爲正AMPA受 體調節物，其可使用於治療其中需要增強由A Μ P A受體 調節的突觸反應之神經和精神疾病。 術語（C i - 4 )烷基如使用在式I的定義中表示具有 1 - 4個碳原子之支鏈或非支鏈烷基，像丁基，異丁基， 三級-丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。 在術語（C i - 4 )烷氧基中，（C i — 4 )烷基具有上 述定義之意義。 術語（C i - 4 )烷氧基（C i - 4 )烷基表示被（C i - 4 )烷氧基取代之（Ci-4)烷基，二者具有上述定義之意 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 義。 術語鹵素表示F，C 1 ，B r或I。 在式I的定義中R 8和R 9可和他們鍵結的氮原子一起 形成5 -或6 -員飽和雜環，選擇性包含選自〇，S或 N R 1 1之進一步雜原子。該等雜環取代基的例子爲N -哌 啶基，N -吡咯啶基，嗎啉基，N -甲基一哌啡基，N -乙基-哌畊基和相似物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1232863 A7 B7 五、發明説明（ 在式I的定義中A表不4 - 7員飽和雑5哀的殘基 包含氧原子，意謂A爲包含2 - 5個碳原子之二 擇性 ，例如伸乙基 3 -伸丙基 1 ， 4 一伸丁基 所鍵 ，吡 庚烷 伸戊基，其之一個碳原子可被氧取代。由殘基A 結之氮及碳原子形成的4 - 7員雜壤的例子爲ny 口各陡，喊π定’嗤哗陡，異螺π坐陡，嗎福啉，和氮 ，選 價基 1， 和A 丁啶 雜環 較佳爲式I的苯並氧氮呼衍生物，其中χ爲c 〇，該 化合物爲苯並氧氮呼酮類。 更佳爲式I的苯並氧氮呼衍生物， 中R5，R6和R7爲Η ;及A表示（（：只2 尤佳爲式I的苯並氧氮呼衍生物， 其中X爲C ◦和其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以上的R R 5

R R 3和R 4爲鹵素 X爲c〇，一 較佳氟，和其中 個或 ，尺6和117爲11:和人表示（（：只 本發明之特佳化合物爲： (R) — 7 —氟基—2， ’ 5 Η —吡略並〔2 ，1 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η 呼一 5 -酮； c ) (S) — 7 — Μ基一 2 1 Η， 呼一 5 -酮； Η -吡咯並〔2 (S) — 9 —氟基一 2，3， 1Η，5Η —吡咯並〔2 ，1 一 c 口平一 5 -酮； 1 a -四 4〕苯並 1 a -四 4〕苯並 1 a -四 4〕苯並 氫一 氧氮 氨一 氧氮 氫- 氧氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、10、 1232863 A7 B7 五、發明説明（

R 9 一氟基—2， 2 ， 1 1 Η ’ 5 Η -吡咯並 呼一 5 —酮； (S)— 6 —氟基—2，3，11， 5 Η —吡咯並〔2 ，1 一 c〕 〔 1 ，11，11a —四氫一 c〕 〔 1 ，4〕苯並氧氮 1 a —四氫一 4〕苯並氧氮 呼一 5 —酮。 本發明的苯並氧氮呼衍生物可藉由有機化學技藝一般 已知的方法製備。更詳而言之該等化合物可由使用由A· G. Schultz等人所綜述的步驟（」.Am· chem. Soc. 1988 ，lio，7828 — 7841)或藉由該等路 徑的改良製備。 Η R1

丨 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基甲醯胺 0 °c 式I的苯並氧氮呼衍生物可例如藉由根據式1 1化公 的環化作用製備，其中X，A和R1 - R7具有如前述疋 之意義，任何具有被適當保護基保護的酸氫之官能基’ 其中Q表示羥基，鹵素或（Cl- 4) 一烷氧基’之後移 任何保護基（當存在時）。其中Q爲鹵素或（C 氧基之化合物的環化反應可在溶劑（例衣口 Ί A 0。(^ ，方々 中和在〇一 2 0 0 °C的溫度，較佳2 5 — - ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1232863 Α7 Β7 五、發明説明（ 鹼（例如氫化鈉或碳酸鉋）存在下進行。對於其中Q爲羥 基之式I I化合物，環化作用可在M i t s u η 〇 b u條件下（ Mitsunobu，0·，合成1981 ，1)使用三苯基膦和偶氮 基二羧酸二烷基酯例如偶氮基二羧酸二異丙基酯在溶劑例 如四氫呋喃中產生。 在合成期間暫時被保護的官能基之適當保護基，在該 技藝爲已知，例如從Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.:有機合 成中的保護基，第三版，維斯，紐約，1 9 9 9。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

广A

式I V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I I化合物可從式I I I的化合物（其中R 1 - R 4 和Q具有前述所定義之意義和Μ表示羧酸或其活化衍生物 ，例如羧酸酯或羧酸鹵化物，較佳氯化物或溴化物，或Μ 表示磺醯鹵化物，例如氟化物，氯化物或溴化物）與式 I V的化合物（其中R5 - R7和Α具有前述所定義之意義 )的縮合作用製備。當Μ表示羧酸縮合反應（也就是醯化 作用）時可借助偶合劑（例如舉例來說羰基二咪唑，二環 己基碳化二醯亞胺和相似物）在溶劑（例如二甲基甲醯胺 或二氯甲院）中產生。當Μ表示羧酸鹵化物或磺醯基鹵化 物時，與胺衍生物I V的縮合作用可在鹼（例如三乙胺） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -12 - 1232863 A7 B7 五、發明説明（ώ 存在下於溶劑（例如二氯甲烷）中進行。當Μ表示羧酸酯 衍生物時，與式I V的胺衍生物直接縮合作用可在高溫（ 例如在大約5 0到2 0 0 °C )下進行。此縮合反應也可使 用路易斯酸（例如三氯化鋁）如D · R B a r m等人所述（

Biorg· Med. Chem. Lett.，1999，9，1329 — 34 )完成。 式I化合物之製備可使用上述方法藉由使用一釜二階 段步驟完成，意謂式I I化合物，其得自式I I I化合物 與式I V化合物之間的縮合反應，不從反應混合物單離而 進一步以鹼處理以產生式I的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1

式V化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I I化合物也可從式V化合物（其中R 1到R 5，X 和A如上述所定義和T表示氫，C ( 1 - 4 )烷基或烷氧基） 與C ί 1 - 4 )烷基金屬試劑（例如格里納試劑）在溶劑（例 如四氫呋喃）中製備。式I I化合物（其中R 6表示氫和 R7表示C: (1 — 4)烷基）可從式V化合物（其中Τ表示 C ί 1 - 4 )烷基）以還原反應（例如硼氫化鈉）在溶劑（例 如乙醇）中製備。式V化合物（其中X爲C ◦和Τ表示烷 氧基）可如 D_E· Thurston等人所述（Soc. Chem. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1232863 A7 B7 _____ 五、發明説明（Λ

Commun·，1990，874 — 876)所述從式工工工 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（其中Μ表示羧酸氯化物及衍生自甘醇酸烷基酯之 院醇胺醯亞胺）製備。式V化合物可使用上述偶合式 I I I和I V化合物之方法，藉由偶合式I I I化合物（ 其中R1 - R4，Μ和Q具有如前述定義之意義）與式ν I 化合物（其中R5，Α和Τ具有如前述定義之意義）製備。

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式V I 式I I I ，I V和V I之化合物可從商業來源獲得， 藉由熟習該技藝者所知的文獻步驟或文獻步驟之修正製備 。熟習該技藝者應了解各種式I化合物可藉由對應某些取 代基R 1 - R 4的官能基之適當轉化反應獲得。例如，（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C ^ - 4 )烷基醇與式I化合物（其中X，A和R 5 - R 7如 上述所定義，和其中R 1到R 4之一爲離去基例如但不限制 於氟基或氯基）在鹼（例如氫化鈉）存在下之反應產生式 I化合物（其中R1到R4之一爲（Ci-4)烷氧基）。 其中一個或以上的R1到R4爲C〇NR8R9之式I化 合物可藉由如A. Schoenberg等人所述使用鈀（I I )( 例如二氯雙（三苯基膦）鈀）催化之羰基化反應（j. 0rg. Chem. 1974，39，3318)，將其中一個或以上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 1232863 A7 ______B7_ _;_ 五、發明説明（么 (請先閱讀背面之注意事項真填寫本fo 的R 1到R 4爲溴基或碘基之式I化合物轉化成對應羧酸酯 而製備。酯到羧酸的皂化作用，使用例如在四氫呋喃-水 中的氫氧化鈉，和羧酸與具有式N H R 8 R 9的胺之偶合作 用，使用例如羰基二咪唑作爲偶合劑，產生式I化合物（ 其中一個或以上的R 1到R 4爲C.〇N R 8 R 9 )。到式I化 合物（其中一個或以上的R 1到R 4爲C〇N R 8 R 9 )的羧 酸先質可藉由使用氧化劑（例如三氧化鉻）之式I化合物 (其中一個或以上的R1到R4爲甲基）的氧化作用製備。 式I化合物（其中一個或以上的R1到R4爲C〇NR8R9 )可藉由使用A. Schoenberg和R_ F_ Heck所述之方法（ J.〇rg. Chem. 1974，39，3327)，藉由式 I 化合物（其中一個或以上的R 1到R 4爲溴基或碘基）在式 NHR8R9之胺存在下的鈀（I I )(例如二氯雙（三苯 基膦）鈀）催化之羰基化作用製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中一個或以上的R1到R4爲C N之式I化合物可藉 由使用脫水劑（例如氧氯化磷）的脫水作用從其中一個或 以上的R1到R4爲C〇NH2之式I化合物製備。其中一 個或以上的R 1到R 4爲C N之式I化合物可使用 Μ. Alterman和A· Hallberg所述之鈀（〇 )催化之氰化反應 (J. Org. Chem. 2000 ，65 ，7984)從其中一 個或以上的R 1到R 4爲溴基或碘基之式I化合物製備。 其中一個或以上的R 1到R 4爲N R 8 R 9之式I化合物 可藉由式N H R 8 R 9的胺置換鹵素從其中一個或以上的r 1到R 4爲寂基或氯基之式I化合物製備。其中一個或以上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- A7 1232863 B7 五、發明説明（ά 的R 1到R 4爲N R 8 R 9之式I化合物可如J. P. yvolfe等 人所述（J ·〇「9 c h e m 2 0 0 〇，6 5 ，1 1 5 8 )藉 (請先閲讀背面之注意事項#填寫本買^ 由與式N H R 8 R 9之胺的鈀催化之胺基化反應從其中一個 或以上的R1到R4爲氯基、溴基或碘基之式I化合物製備 。其中一個或以上的R 1到R 4爲N R 8 R 9和R 8或r 9之 一爲氫之式I化合物可藉由氮原子與式R9Y(其中Y爲離 去基例如擴酸院基或芳基酯，氯基，溴基或碘基）的院化 劑之烷基化用從其中一個或以上的R 1到R 4爲N R 8 R 9及 R8和R9皆爲氫之式I化合物製備。其中一個或以上的 R1到R4爲NR8R9及R8和R9皆爲Η之式I化合物可 藉由還原反應例如與氫的鈀催化之還原反應從其中一個或 以上的R 1到R 4爲硝基之式I化合物製備。其中一個或以 上的R1到R4爲NR8C〇R10之式I化合物可從其中一 個或以上的R 1到R 4爲N H R 8之式I化合物以醯化劑例 如C ( 1 - 5 )醯基氯或酸酐（例如乙酸酐）在溶劑（例如吼 啶）中處理而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物（其中Α表示被1 一 3個經基取代之4 一 7員飽和雜環的殘基），以鹼（例如氫化鈉），在溶劑（ 例如四氫呋喃）中，以式C ( i — 4 )烷基Y的烷化劑（其中 Y如上述所定義）的處理產生其中A表示選擇性被1 - 3 個烷氧基取代之4 - 7員飽和雜環的殘基之式I化合物。 在式I化合物，其中A表示被1 一 3個羥基取代之4 - 7員飽和雜環的殘基，該（等）羥基可藉由以鹵化試劑 例如三氟化（二乙胺基）硫（D A S T )或以四氯化碳〜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232863 A7 B7五、發明説明（ώ 三苯基膦組合物處理而被鹵素取代。同樣地，其中Α表示 在相同碳原子選擇性被2個鹵素基取代之4 - 7員飽和雜 環的殘基之式I化合物可藉由以鹵化劑（例如D A S T ) 處理而從對應氧代-衍生物製備。 式I化合物，其中A表示選擇性被1 - 3個羥基取代 之4 - 7員飽和雜環的殘基，與氧化劑的氧化作用，例如 R. E. Ireland 和 D. W. Norbeck (J. Org. Chem. l 935 ，5〇，2198 — 22〇〇）所述之Swern氧化作用， 產生其中A表示選擇性被1 - 3個氧代基取代之4 - 7員 飽和雜環的殘基之式I化合物。 式I的苯並氧氮呼衍生物和他們的鹽包含至少一個掌 性中心，且因此存在立體異構物，包括對映異構物，和若 適當，非對映異構物。本發明其範圍包括上述立體異構物 和各式I化合物之個別R和S對映異物和他們的鹽，實質 上無，也就是與小於5 %，較佳小於2 %，特別小於1 % 之其他對映異構物，和任何比例之該等對映異構物的混合 物，包括該等包含實質上等量之二個對映異構物的外消旋 混合物。藉以獲得純立體異構物的不對稱合成方法在該技 藝爲習知的，例如使用掌性衍生作用之合成或從掌性中間 產物開始的合成，對映選擇性酵素的轉化作用，使用掌性 介質上的色層分析法之立體異構物或對映異構物的分離。 該等方法例如揭述於 Chirality in Industry (由 A. N. CoMins，G.N. She丨drake 和 J. Crosby 編輯，1 9 9 2 ;約 翰維斯）。可適用於本發明的苯並氧氮呼衍生物之立體選 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -17- 1232863 A7 B7 五、發明説明（tb 擇性製備的特定方法爲該等由Schultz,A.G.等人（J. Am· Chem. Soc. 1988，110，7828 — 7841) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所述者。 醫藥上可接受的鹽可藉由以礦物酸例如鹽酸，氫溴酸 ，磷酸和硫酸或有機酸例如舉例來說抗壞血酸，檸檬酸’ 酒石酸，乳酸，順丁烯二酸，丙二酸，反丁烯二酸，羥基 乙酸，琥珀酸，丙酸，乙酸，甲烷磺酸，和相似物處理根 據式I化合物的自由鹼而獲得。 本發明的化合物可以與醫藥上可接受的溶劑（例如水 ，乙醇和相似物）之溶解和未溶解形式存在。一般，對於 本發明之目的，溶解形式被認爲是與未溶解形式相等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明進一步提供醫藥組成物，其包括一種具有通式 I之苯並氧氮呼衍生物，或其醫藥上可接受的鹽，與醫藥 上可接受的助劑，和選擇性其他治療劑摻和。術語”可接 受的”表示可與組成物之另一個成分相容和不會有害於其 服用者。組成物包括例如該等適合於口服，舌下和皮下， 靜脈內，肌肉內，局部，或直腸投藥，和相似者，所有用 於投藥之單位劑形。對於口服投藥，活性成分可以不連續 單位存在，例如錠劑，膠囊，粉劑，顆粒，溶液，懸浮液 ，和相似物。對於非經腸投藥，本發明的醫藥組成物可以 單位劑量或多重量容器存在，例如預定量的注射液體，例 如密封小瓶和安瓿中，和也可儲存在冷凍乾燥（冷凍乾燥 (lyophMized ))條件下，僅需要在使用之前加入滅菌液 態載體，例如水。與該等醫藥上可接受的助劑的混合，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1232863 A7 B7 五、發明説明（4 如如標準參考，Gennaro，A.R·等人所述，Remington :藥 房科學和實務（第 2 0 版，Lippincott Williams & Wilkins (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，2 0 0 0，尤其是參見第5部份：藥劑製造），活性劑 可壓縮成固體劑量單位，例如藥九，錠劑，或加工成膠囊 或栓劑。經由醫藥上可接受的液體，活性劑可以流動組成 物應用，例如注射製劑，於溶液、懸浮液、乳液的形式， 或以噴霧，例如鼻噴霧。爲了製造固體劑量單位，意欲使 用習添加劑例如塡充劑，著色劑，聚合黏合劑和相似物。 一般可使用不干擾活性化合物的功能之任何醫藥上可接受 的添加劑。本發明活性劑可與其一起以固體組成物投藥之 適當載體包括乳糖，澱粉，纖維素衍生物和相似物，或其 混合物，使用於在適當量。對於非經腸投藥，可使用水性 懸浮液，等張鹽溶液和滅菌注射溶液，包含醫藥上可接受 的分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或丁二元醇。本發明 進一步包括一種醫藥組成物，如上所述，與適合於該組成 物組合之包裝材料組合，該包裝材料包括該組成物使用於 前述用途之指示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的苯並氧氮呼類爲A Μ P A受體興奮劑，如可 藉由當苯並氧氮呼存在時，在習知全細胞臨時電夾方法中 應用穀胺酸鹽誘發之穩定態電流的增加測定（參見實例 3 0和表1 )。化合物可使用於治療其中需要增加由 A Μ P A受體調節的突觸反應之神經和精神疾病，例如神 經變性疾病，認知或記憶功能障礙，記憶和學習疾病例如 可由於老化，注意疾病，創傷，中風，癲癇，A i z h e i m e r氏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1232863 A7 B7 五、發明説明（☆ 疾病’憂鬱症，精神分裂症，精神病，焦慮，性功能障礙 ’孤獨癖所產生，或因神經劑或物質濫用和醇中毒所產生 之疾病或障礙。 本發明的化合物可以每公斤體重0 _ 〇 〇 1 - 5 0毫 克的劑量，較佳在每公斤體重0 · 1 一 2 〇毫克的劑量投 藥到人體。 本發明以下列實例說明。 實例1 .

CR) — 7 —氟基—2，3，11 ，11a —四氫—1H ’ 5H —吡咯並〔2，1 — c〕 〔1 ，4〕苯並氧氮呼一 5 -酮 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ，5 -二氟苯曱酸（1 · 〇克；6 . 325毫莫耳 )在二甲基甲醯胺（5毫升）中的溶液內加入1 1， 一 羰基二咪唑（1 . 0 7克；6 . 6 4毫莫耳）和溶液在室 湿攪拌1小時，接著加入（r ) 一（一）一 2 - ti比略[]定甲 醇（〇 · 6 5 5毫升；6 . 6 4毫莫耳）。反應在室溫攪 拌過夜其間小心地加入在礦物油中6 0 %氫化鈉（ 0 . 5 0 7克；1 2 . 7毫莫耳）及將混合物加熱到 1 2 0 °C經2小時。反應小心地以水稀釋且以乙酸乙酯萃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232863 A7 B7五、發明説明（4 取及以水洗滌有機層然後乾燥（N a 2 S〇4 )及蒸發以產 生粗產物。與乙醚一起硏磨和過濾提供標題化合物（ 0 . 2 9 克）。 M . p . : 8 5 — 8 6 〇C ; Ε I M S ·· m / ζ = 2 2 2 . 2 [ Μ + Η ] + 實例2 . (s) — 7 —氟基—2，3 ，11 ，11a —四氨—1H ，511-吡咯並〔2，1一（：〕 〔1，4〕苯並氧氮呼一 5 -酮 〇 F 標題化合物係依照實例1使用（S ) -（ + ) - 2 -吡咯啶曱醇製備。Μ · p . ·· 8 0 — 8 2 °C ; Ε I M S : m/z = 222 . 2〔Μ+Η〕+ 實例3 . 進一步使用實例1所述之步驟製備下列化合物： 3 A · (R)— 9 - 氟基一 2，3，ll，lla — 四氫—1H，5H —吡咯並〔2，1 一 c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係從2 ，3 -二氟苯甲酸和（R ) - C 一）一 2 -吡咯啶甲醇獲得。Μ _ p . : 9 4 - 9 5 °C ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232863 A7 B7五、發明説明（ώ EIMS :m/z=222 . 1 〔M+H〕+ 36:(8)—9—氟基一2，3，11，113-四氫一1H，5H-吡咯並〔2，l—c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係從2 ，3 -二氟苯甲酸和（S ) -（ + ) - 2 -吡咯啶甲醇獲得。M . p . ： 9 2 - 9 3 °C ； EIMS :m/z 二 222 . 2〔M+H〕+ 3 C ： ( R)— 8— 三氟甲基—2，3，11， 11a - 四氫一 1H，5H —吡略並〔2，l — c〕 〔1 ，4〕苯並氧氮呼一 5 -酮係從2 -氟基一 4 一三氟甲基 苯曱酸和（R ) -（一）一 2 -吼咯D定曱醇獲得。Μ . p . :92 — 94 t：;EIMS:m/z = 272.2〔 Μ + Η〕+ 3D: (S)— 8 —三氟曱基一 2，3，11， lla—四氫一 1Η，5Η —吡咯並〔2 ，l — c〕 〔1 ，4〕苯並氧氮呼一 5 -酮係從2 -氟基一 4 一三氟甲基 苯甲酸和（S ) —（ + ) - 2 -吡咯啶甲醇獲得。Μ . p . ，95 — 96 t：:EIMS:m/z = 272.1 〔 Μ + Η〕+ 3瓦：（11)一6-氟基—2，3，11，113-四氫一 1Η，5Η—吡咯並〔2，1 一 c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係從2 ，6 -二氟苯甲酸和（R ) -（ —)一 2 -吡咯啶甲醇獲得，m · p . ，1 4 6 — 1 4 8 c,C : E I M S : m / z = 2 2 2 . 2〔 M + Η〕+ 3?:(3)-8-氯基—2，3，11，119— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -22- 1232863 A7 B7五、發明説明（2b 四氫一 1H，5H—吡咯並〔2，l — c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係從2 ，4 一二氯苯甲酸和（S ) -（ + ) - 2 -吡咯啶甲醇獲得。M . p . ，1 0 5 - 1 0 6 °C ; Ε I M S : m / ζ 二 2 3 8 _ 2〔 Μ + Η〕+ 30:(3)—7—氯基一2，3，11，113— 四氫—1Η，5Η —吡咯並〔2，1一 c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係從2 ，5 -二氯苯甲酸和（S ) -（ + ) — 2 -吡咯啶甲醇獲得。Μ . ρ · ，1 2 4 - 1 2 6 c,C ; Ε I Μ S : m / ζ = 2 3 8〔 Μ + Η〕+ 3Η:(±)— 3 —氟基一6，6a，7，8，9, 1〇一六氫一 12Η —吡咯並〔2 ，1 一 c〕 〔1 ，4〕 苯並氧氮呼一 1 2 -酮係從2 ，5 -二氟苯甲酸和2 -哌 啶甲醇獲得且單呈膠狀物。Ε I M S : m / ζ二2 3 6 〔 M + Η〕+ 3 I ·· ( R ) - 7 —溴基—2，3，1 1 ，1 1 a - 四氫一 1H，5H—吡咯並〔2，1一 c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係從5 -溴基一 2 -氯苯甲酸和（R ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )OC | 6 3 ( 1 I 1—_ ο 2 得 II 獲 ζ 醇 \ 甲Γη 陡 ·· 略 s 吡 Μ _ I 2 Ε

2 I 基 溴 I 7 I \)/ S a I + 1 LO !—- 1 Η 1 1 + 1.Μ ， ρ [ . 4 Μ 8 3 S (N ，和 1 酸 C 甲 ] 苯 C 氯 I I 1—I CV1 5 I 2 基 C 溴 並.1 咯 5 吡從 I 係 Η 嗣 5 | ， 5 Η I 呼 I 氮 氫氧 四並 4 苯 ) OC + 6 ( 1 I 1 LO 一—\ 1 Η 1 +.Μ ρ [ . 4 Μ 8 〇 2 得 --獲 ζ 醇 \ 甲m 啶 ： 略 s 吡 Μ 一 I 2 Ε 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- 1232863 A7 ___ B7 ^ --------------- __ 五、發明説明（2)l 3 κ ： (R) 一 7 —硝基一 2，3，11 ，ila — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氫一 1H，一批略並〔2 ’工―c〕 〔1 ，4〕苯 並氧氮呼一 5 -酮係仏1 5 —硝基一 2 -氯苯甲酸和（R ) —(一）—2 —吡咯啶甲醇獲得。M . p . 1 6 9 — 170 °Ci EI]Vl^ *m/z = 249 CM+H] + 3 L ： (s) 一 7 —硝基—2，3，ll，lla — 四氫—1H，5H 一批略並〔2，1 — c〕 〔1，4〕苯 並氧氮呼—5 一酮係從5 —硝基 2 —氯苯甲酸和（S ) —(+ ) 一 2 —吡咯啶甲醇獲得。M . p . 1 7 〇 — 1 7 1°C ; E IMS · m/z=249〔Μ+Η〕+ 實例4 . (R) —8 —氯基一 2 ’ 3 ，11 ，11a —四氫一 1H ，5^1-吡咯並〔2’1 — (：〕 〔1，4〕苯並氧氮呼一 5 -酮 2 ，4 —二氟苯甲酸（1 . 21克；6 . 325毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）在二甲基甲醯胺（5毫升）中的溶液內加入1 ，1 ’ 一羰基二咪唑（1 · 07克；6 · 64毫莫耳）和溶液在 室溫攪拌1小時，加入（R ) -（一）— 2 -吡略啶甲醇 (〇.6 5 5毫升；6 · 64毫莫耳）。反應在室溫攪拌 過夜，然後在真空下除去溶劑及殘餘物在矽石上的色層分 析法（以在二氯甲烷中的5 %甲醇溶離）純化以產生中間 產物醯胺，其不定性而直接用於下一個步驟。此醯胺（ 〇· 6克）在二甲基甲醯胺中的溶液內加入酸鉋（1 . 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1232863 A7 ___ B7 五、發明説明（& EIMS：m/z-247.2[M+H] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 8 . (R) —7 —(甲胺羰基）—2 ，3 ，11 ，lla —四 氫—1H，5H - 吡咯並〔2 ，1 — c〕 〔1 ，4〕苯並 氧氮呼一 5 -酮

(R) 2 ’ 3 ’ 11 ’ lla —四氨一1H，5H 一吡咯並〔2 ，1 — c〕 〔 1 ，4〕苯並氧氮呼一 5 -酮 一 7 -羧酸氯化物（〇 . 330克；1 . 24毫莫耳）， 如貫例1 7 A所述製備，從實例3 I所述之物質開始，在 一氯甲院（3毫升）中的溶液逐滴加到甲胺在四氫呋喃中 的攪拌1 0 %溶液中。混合物在室溫攪拌另1小時然後在 減壓下蒸發到乾。殘餘物溶解在二氯甲烷（2 0毫升）中 和以0 . 5M HCI (2x20毫升）洗滌。將二氯甲 烷層乾燥（M g S〇4 )及在減壓下蒸發溶劑。粗產物從乙 基乙酸酯/乙醚的再結晶產生呈白色固體的標題化合物（ 0_262 克）°Μ·ρ·ΐ86 — 189°C: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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a IX IX 並 咯 吼 下 氣 I 氮 Η 酮在 例 c Η I 1 呼 一 氮 氫氧 四並 _ 苯 質 物 的 備 製 B 7 耳 莫 毫 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •36- 1232863 A7 B7 五、發明説明（4 在二甲基曱醯胺（5毫升）的攪拌溶液內加入氯氧化磷（ 7 3 1微升；7 . 8 5毫莫耳）°混合物於8 0 °C攪拌 〇.5小時。加入冷卻水（2 0毫升）之後和攪拌時形成 白色沈澱物。藉由過濾收集沈澱物’以水洗滌和在真空下 乾燥產生標題化合物（2 6 1毫克）。Μ · ρ · 1 6 4 - 165 °C； EIMS ：m/z-229 . Ο [Μ+Η] + 實例2 Ο .

20Α: (llR，llaS)— 11-乙基一2，3, 11 ，11a —四氫—1H，5H —吡咯並〔2 ，1 — C 〕〔1，4〕苯並氧氮呼一5-酮 於氮氣下在二甲基曱醯胺（1 0 0毫升）中的2 -氯 苯甲酸（10克；63 . 9毫莫耳）內加入羰基二咪唑（ 1 0 . 9克；6 7 . 1毫莫耳）且在室溫攪拌溶液1小時 。加入（S) - - 2 - 口比略陡甲酉学（7 . 5 6¾升 ，7 6 . 6毫莫耳）及混合物於4 0 t攪拌1 8小時。在 減壓下除去溶劑和藉由砂石上的色層分析法（以在庚院中 的5 0 %到7 5 %乙酸乙酯溶離）純化提供粗產物（S ) 一 1 一 （ 2 —氯苯甲醯基）一 2 —吡咯啶甲醇（1 〇 . 2 克），其直接使用在下一個步驟。 四氫呋喃（2 4毫升）冷卻到一 6 0 °C並攪拌和加入 乙二醯氯（1 · 15毫升，13 · 2毫莫耳）。然後逐加 滴入二甲亞砸（〇 · 9 8毫升，1 3 . 8毫莫耳）。混合 物攪拌2 0分鐘，然後經1 5分鐘逐滴加入1 一（ 2 -氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i#

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1232863 A7 __ B7 五、發明説明（全 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯甲醯基）一 2 —吡咯啶甲醇（3 _ 0克，1 2 . 5毫莫 耳）在四氫呋喃（2 4毫升）中的溶液。在另1 5分鐘之 後，混合物以三乙胺（7 · 0毫升，5 0 . 1毫莫耳）處 理。混合物簡單地溫熱到0 °C，再冷卻一 7 8 °C。溴化乙 基鎂（以在乙醚中的3 . 0M; 16 · 7毫升，50 . 1 毫莫耳）逐滴加到激烈攪拌的反應混合物中。反應溫熱-4 0 t經1個小時，再冷卻到一 7 8 °C和然後慎重地以乙 醇（5毫升）接著氯化銨飽和溶液處理。使混合物溫熱到 室溫，然後以乙酸乙酯萃取（約1 5 0毫升）。乾燥（ N a 2 S〇4 )和濃縮有機層以提供粗（2 S，a R S ) -1— (2 —氯苯甲醯基）—α —乙基—2 —吡咯啶甲醇， 爲非對映異構物的混合物。粗產物在氮氣下溶解在二甲基 曱醯胺（1 0 0毫升）中。逐部分加入氫化鈉（以在礦物 油中的60%分散液；1 . 0克，25 . 0毫莫耳）。反 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 應在室溫攪拌3 0分鐘和然後加熱到1 2 0 °C經5小時， 之後溫度減少到8 0 °C另1 6小時。使反應冷卻到室溫然 後以甲醇（1 0毫升）停止反應和攪拌1 0分鐘。在減壓 下除去溶劑。殘餘物溶解在水（5 0毫升）中且以二氯甲 烷（2 X 5 0毫升）萃取提供呈非對映異構物的粗混合物 之產物（比例約3 0 : 7 0 )。矽石上的急驟色層分析法 (以在庚烷中之0 %到8 0 %乙酸乙酯溶離）提供呈無色 油狀物的標題化合物（8 0毫克）；1 Η N M R (400 Μ Η ζ ； C D C 1 3 ) δ 4.24(lH，dt， Jl〇.5，2.3Hz，ll— Η) ： E I M S ： m / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -38- 1232863 Μ Β7 五、發明説明（壶 z 二 232〔M + H〕+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇B: (lls，llaS)— 11—乙基—2’ 3 ，11 ，11a —四氫一 iH，5H —吡咯並〔2 ，1 一 c〕 〔1 ’ 4〕苯並氧氮呼一 5 -酮 實例2 Ο A製備之混合物的進一步溶離產生標題化合 物，其從乙酸乙酯/庚烷再結晶而提供白色結晶產物。 M.p. 118-119 NMR(4〇〇mHz ;CDCl3)54.〇4(lH，td，J9.8， 2.5Hz，ll— H) ;ElMS:m/z 二 232〔 M + H〕+。 實例2 1 . 21A: (6RS，6aSR)— 2 —溴基一 6 - 甲基一 6 ，6a ，7，8，9 ，10 —六氫—12H -吡啶並〔 2，l — c〕〔1，4〕—苯並氧氮呼—12 -酮 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係依照實例2 0 A的方法，使用5 -溴基 一 2 —氯苯甲酸，（R S ) - 2 -哌啶甲醇和溴化甲基鎂 製備。Μ. p . 105 — 106 °C; EIMS :m/z = 3 1 2〔 Μ + Η〕+ 2 1 Β ： (6RS，6aRS)— 2 —溴基—6 —甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -39 - 1232863 Α7 Β7 五、發明説明（3V 基—6 ，6a ，7 ，8 ，9 ，1〇一六氫一 12h —吡咯 並〔2，1 — c〕 〔1’ 4〕苯並氧氮呼—12 —酮 從實例2 1 A所得的混合物之進一步溶離獲得此對映 異構物產生標題產物。Μ . ρ · 1 〇 5 — 1 〇 7 t ; ElMS:m/z = 312〔M+H〕+〇 實例2 2 . 6，6a —二氫—12H —嗎福啉並〔3，4一 c〕 〔1 ，4〕苯並氧氮呼一12-酮 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗎福啉一 3 -羧酸（4 · 0 3 5克；3 0 . 8毫莫耳 )在乙醇（2 5 0毫升）中的溶液以氣體η C 1飽和，然 後攪拌一星期。蒸發溶劑和殘餘物溶解在水中且以碳酸氫 鈉和碳酸鈉使成鹼性（Ρ Η〜1 〇 )。然後以二氯甲焼（ 7 X )萃取混合物，乾燥（N a 2 S 0 4 )合倂的萃取物， 且蒸發溶劑產生嗎福啉- 3 -羧酸乙酯（7 4 6毫克）。 E I M S : m / z = 1 6 0 · 4〔 M + Η〕+。在氮氣下小 心地合倂這個酯衍生物和氫化鋰鋁（1 Μ在T H F中， 9 . 4毫升，9 . 4毫莫耳）和接著加熱到回流。在5小 時之後冷卻反應到室溫且以逐滴加水小心停止反應並冰冷 卻，然後過濾和以二氯甲烷洗滌。蒸發溶劑產生3 -（羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -40- 1232863 A7 B7 五、發明説明（3^ 甲基）嗎福啉（4 0 9毫克）。E I M S : m/ z = 118·2(Μ + Η)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將2 -氟苯甲醯氯（〇 . 35毫升；2 · 95毫莫耳 )和三乙胺（0 . 6 2毫升；4 · 4 2毫莫耳）小心地力[] 到3 - （：羥曱基）嗎福啉（3 4 5毫克；2 . 9 5毫莫耳 )在二氯甲烷（’1 〇毫升）中的溶液內和攪拌反應〇 . 5 小時。產物與4 N N a〇Η ( 1 〇毫升）合倂以水解任 何的酯和萃取（二氯甲烷，3 X )有機層。乾燥（ N a 2 S 0 4 )合倂之有機層及蒸發溶劑產生油狀物，其以 矽石上的急驟管柱色層分析法（梯度溶離，1 : 〇到9 : 1的二氯甲烷一甲醇）純化產生4 一（2 -氟苯甲醯基） 一 3 -（經曱基）嗎福啉（165毫克；0 . 69毫莫耳 )，E I M S : m / z = 2 4 0 _ 2 ( M + Η ) +。此產物 和碳酸鉋（0 · 5 4 4克）在二甲基甲醯胺（1 0毫升） 溶液中於氮氣下加熱到1 2 0 °C經4小時。蒸發溶劑，和 將殘餘物溶解在水中且以二氯甲烷（3 X )萃取。乾燥（ N a 2 S ◦ 4 )合倂之二氯甲烷萃取物及蒸發溶劑產生粗固 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體，其在矽石上以乙醚溶離之急驟管柱色層分析法純化， 產生標題化合物（77毫克）p . 105 - 107 EIMS :m/z 二 220 · 2 (M+H)+。 實例2 3 · (S) — 1 ，2 ，1〇，l〇a —四氫吖丁啶基〔2 ，1 一c〕 〔1，4〕苯並氧氮呼一4一酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1232863 A7 _____B7 五、發明説明（必 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -曱基嗎福啉（1 · 3 5毫升，1 2毫莫耳）加至 (S ) — u、/ 丁 u定一 2 -羧酸（1 . 〇 8克；1 0毫莫耳） 和二一三級丁基一碳酸氫酯（3 . 03克；14毫莫耳） 在1 ，4 一二噁烷：水（1 : 1 ，3 0毫升）中的冷卻到 〇 °C之攪拌溶液內。系統攪拌1 8小時且使溫度慢慢地升 起到室溫。加入冷卻到5 °C之飽和碳酸氫鈉溶液（1 5毫 升），和系統以乙酸乙酯（3 X 7 5毫升）洗滌。水相然 後以加入硫酸氫鉀酸化到p Η 3。水相然後以乙酸乙酯（ 3 X 1 0 0毫升）萃取，合倂這些有機層合，乾燥（ M g S 0 4 )，過瀘和在真空中除去溶劑產生黏稠油狀產物 (S) - N —三級丁氧羰基一吖丁 u定一 2 -竣酸（2 · 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 克）°ElMS:m/z = 201 (M + H)+。硼烷— 四氫呋喃錯合物（1 Μ溶膠，3 5毫升，3 5毫莫耳）在 氮氣下慢慢加到上述羧酸在無水四氫呋中之冷卻到< 5 t 的攪拌溶液內。使反應攪拌1 8小時，且使溫度慢慢地升 起到室溫。然後逐滴加入1 〇 %硫酸氫鉀水溶液（1 〇毫 升）°在真空中蒸發揮發性成分及殘餘漿液以乙酸乙酯（ 3 X 7 5毫升）萃取。乾燥（M g S ◦ 4 )合倂之有機層， 過濾和在真空中除去溶劑產生黏稠油狀物的產物（S ) -N -三級一丁氧羰基一 2 -羥甲基吖丁啶（1 · 48克， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 1232863 A7 ___B7_ 五、發明説明（4b 74%)，m/z〔M+Na〕+ 210。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二氯甲烷（5毫升）中的三氟乙酸（5毫升）在氮 氣下加至（S) — N -三級一 丁氧羰基一吖丁啶一 N - 2 一基曱醇（1 · 17克，6 . 25毫莫耳）在二氯甲烷（ 8毫升）中之冷卻到〜5 °C的攪拌溶液。攪拌反應1 8小 時且使溫度慢慢地升起到R T。在真空中除去溶劑和過量 酸產生呈黏稠油狀物的產物（S ) - 2 -羥甲基吖丁啶， 三氟乙酸鹽（1 . 2 6克）。三乙胺（〇 . 6 1毫升， 4 · 3 8毫莫耳）在氮氣下慢慢地加到〇 . 1 9克之（S )一 2 -羥甲基吖丁啶三氟乙酸鹽（0 . 9 4毫莫耳）和 2 -氟苯甲醯氯（0 · 16毫升，1 . 30毫莫耳）在二 氯甲烷（8毫升）中之冷卻到〜5 t的溶液。攪拌反應 1 8小時且使溫度慢慢地升起到室溫。加水（1 5毫升） 和二氯甲烷（2 0毫升）及分開該等層。水層以更多的二 氯甲烷（2 0毫升）洗滌及乾燥（M g S〇4 )合倂之有機 層，過濾和在真空除去溶劑。粗殘餘物藉由在矽凝膠上使 用乙酸乙酯：石油醚（4 0 / 6 0 ) 1 : 1溶離的色層分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 析法純化產生呈黏稠油狀物的（S ) - N -（ 2 -截本甲 醯基）—2 -羥甲吖丁啶（0 . 1 5克；0 . 7 2毫莫耳 )，EIMS :m/z = 192〔（M+H) — H2〇〕+ 粗產物溶解在無水二曱基甲醯胺（5毫升）中及將無 水碳酸絶（0 · 2 8克，0 · 8 7毫莫耳）加至攪拌溶液 中。溫度增加到1 1 0 °C及攪拌反應1 8小時。在冷.卻之 後，在真空除去二甲基甲醯胺。殘餘物然後溶解在水（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~" -43- 1232863 A7 B7 五、發明説明（▲ 2〇毫升）中和以二氯甲烷（2 X 2 5毫升）萃取。乾燥 (M g S 0 4 )合倂之有機層，過濾和在真空中除去溶劑。 粗殘餘物藉由矽凝膠上使用乙酸乙酯：石油醚（4 0 / 6 0 ) 4 : 1作爲溶離液的色層分析法純化，產生呈白色固 體之標題產物（50毫克）°Μ·ρ· 148 - 149 t： ；1 H NMR ( 400MHz ；CDC13 )5 2 · 1 1 - 2 · 1 7 ( m，2 H )， 2·54 — 2.58(m，2H)， 4·07 — 4·16(γπ，1Η)， 4 · 1 9 ( d d，1 Η )， 4·28 — 4·32(γπ，1Η)， 4.45(dd，lH)， 4·65 - 4.79(m，lH)， 6 · 9 7 ( d，1 Η ) ，7 · 0 5 ( d d，1 Η )， 7.38(ddd，lH)， 8· 11 (dd，1H) ;EIMS:m/z = 19〇〔 M + H〕+ 實例2 4 . 2 ，11 ，1 la -四氫—3 ，3 -二甲基噁唑啶基〔2 ，1 一 c〕 〔 〔1，4〕一苯並氧氮呼一 5 -酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 1232863 A7 B7 五、發明説明（七

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -胺基一 2 -甲基一 1 一丙醇（9 · 54毫升’ 0 . 1 〇莫耳）加至經乙酸乙酯（在甲苯中之5 0 %彳谷液 ，21毫升，〇 . 10莫耳）在二氯甲烷（100毫升） 存有4 A分子篩之攪拌溶液內。反應在氮氣下攪拌1 6小 時，期間系統通過D i c a 1 i t e ®過濾和以更多的二氯 甲烷洗。在真空中蒸發溶劑產生（1 ，1 一二甲基一 2 - 羥基一乙基醯亞胺）一乙酸乙基酯（17 . 0克）（ E IMS :mi 2 = 17 4 〔M + H〕+。將 2 —赢本甲酸 氯（0 · 6 0毫升，5 · 0 〇毫莫耳）然後吡啶（ 〇· 96毫升，12 · 0毫莫耳）加至上述的乙基酯（ 〇· 87克，5 . 00毫莫耳）在二氯甲烷（8毫升）中 之冷卻到〜5 °C和在氮氣下的攪拌溶液。1 . 5小時之後 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加水（20毫升），分開該等層和以更多二氯甲烷（30 毫升）洗滌水相。然乾燥（M g S ◦ 4 )後合倂之有機相之 前以1 N鹽酸（2 5毫升）冼滌’過濾和在真空中除去溶 劑。粗殘餘物藉由矽石上使用二氯甲烷作爲溶離液的色層 分析法純化，產生呈油狀物的3 一（ 2 -氟苯甲醯基）-4，4 一二甲基一噁唑啶基一 2 一羧酸乙基酯（0 . 6 4 克），EIMS :m/z = 296〔M+H〕+ 過量硼氫化鋰加至3 — (2 -氟苯甲醯基）一 4，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -45- 1232863 A7 _______B7 五、發明説明（么 一二甲基一噁唑啶基一 2 -羧酸乙基酯（0 . 4 7克； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 5 8毫莫耳）在無水乙醚（5毫升）中的攪拌溶液內 。然後加入無水甲苯（8毫升）及將系統加熱到1 〇 〇 °c 。在2小時之後，如 H_ C_ Brown等人描述（J. 〇rg _ C he m.，1982，47(24) ，47 〇 2)蒸餾掉乙醚 。在加熱6小時之後，使冷卻系統，然後在真空除去甲苯 。然後加酸水溶液（5 N HC1 ：H2〇=l ： 3v/v ;8毫升）及在室溫攪拌系統1小時。然後加入碳酸鉀以 飽和水溶液，其然後以乙醚（2 X 2 5毫升）萃取。乾燥 (M g S〇4 )合倂之有機層，過濾和在真空中除去溶劑。 粗殘餘物藉由矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇1 9 : 1作爲 溶離液的色層分析法純化。此產生呈黏稠油狀物的（± ) 一3 — （2 —氟苯甲醯基）一 4 ，4一二甲基一2 —羥甲 基一噁唑啶（0.30 克），EIMS:m/z = 254 〔M + Η〕+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸鉋（0 · 60克，1 . 85毫莫耳）加至上述 噁唑啶（0 . 3 1克，1 . 2 3毫莫耳）在無水二甲基甲 醯胺（5毫升）中的攪拌溶液內。反應混合物加熱到 1 3 0 °C和攪拌1 8小時。在冷卻之後，在真空中除去二 甲基甲醯胺，然後將水（1 〇毫升）加至殘餘物，其以二 氯甲院（3 X 3 0毫升）萃取。乾燥（Mg S〇4)合倂之 有機層，過濾和在真空中除去溶劑。粗殘餘物藉由在矽凝 膠上使用石油醚（4 0 / 6 0 ):乙酸乙酯4 : 1 ( v / v )作爲溶離劑的色層分析法純化產生呈白色鱲狀固體的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- 1232863 A7 B7 五、發明説明（4)4 標題產物（0 _ 2 3 克）。Μ · P · 6 5 · 5 - 66· 5 t：; 'H NMR (400MHz； CD C Is )5 1.59(s，3H)，1.64(s，3H)， 3.76(d，lH) ，3.90(d，lH)， 4.02Cdd，lH) ，4.54(dd，lH)， 5.18(dd，lH)，6.96(d，lH)， 7.08(ddd，lH) ，7.36(ddd，lH) ，8，06(dd，lH) ;EIMS:m/z = 234 〔M + H〕+ 實例2 5 . (2R，llaS)— 2 —羥基—2，3，11 ，11a 一四氫—1H，5H —吡咯並〔2 ，1 — c〕 〔1 ，4〕 苯並氧氮呼- 5 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮大氣下（3R，5 ，S) - 3 -羥基一 5 -羥甲 基吡咯啶（3 . 6 7克；2 3 . 9毫莫耳）（M. W_ Reed 等人，J. Med. Chem.，1995，38，4587 — 4596)和二異丙基乙胺（9 . 3毫升；52. 58毫 莫耳）在無水二氯甲烷（3 0毫升）中的攪拌漿液內逐滴 加入2 -氟苯甲醯氯（3 . 8克；23 . 9毫莫耳），而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47- 1232863 Μ Β7 五、發明説明（七 以冰浴維持溫度在2 5 °C以下。混合物在室溫攪拌過夜， 然後在減壓下蒸發。所得混合物溶解在乙酸乙酯（1 〇 0 毫升）中，以水（2 X 5 ◦毫升）洗滌和乾燥（ N a 2 S〇4 )。在減壓下蒸發溶劑和殘餘物藉由1 : 9曱 醇在二氯甲烷中溶離之急驟色層分析法純化產生呈無色油 狀物之中間產物醯胺（5 . 2克），E I M S : m / z二 2 4 0 . 2〔 M + Η〕+。此醯胺（2 1 . 7 6毫莫耳）懸 浮在二甲基甲醯胺（7 0毫升）中和加入碳酸鉋（8 . 5 克；2 6 . 1毫莫耳）及懸浮液在氮氣下於1 1 〇 °C攪拌 1 6小時。混合物然後在減壓下蒸發到乾及殘餘物然後溶 解在1 0 0毫升的乙酸乙酯中。溶液以水（8 0毫升）洗 滌和然後水層進一步以乙酸乙酯（1 0 〇毫升）再萃取。 . 合倂之有機萃取物然後以鹽水（2 X 5 0毫升）洗滌和乾 燥（N a 2 S〇4 )。在減壓下蒸發溶劑和殘餘物藉以在二 氯甲烷中的7% Me〇Η溶離的急驟色層分析法進一步 純化產生呈白色結晶固體的標題化合物（2 · 2克）° 1 H NMR(400MHz ;CDCl3) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2d . ( 4 Q S 至 .ί 2 7 至 {( 5 2 至 5 3 4 5 m ， }m， ， ()m Η ()) 7 Η ( 2 7 Η Η ) Η ) 1 Η \ι/ 8 τ Η 4 9 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） -48- 1232863 A7 —___ B7 ____ 五、發明説明（么 7 · 0 6 ( t，1 Η )，7 · 3 6 ( t，1 Η )， 8*l〇9(t，lH);EIMS:m/z= 2 2 〇 ♦ 2〔 Μ + Η〕+ 實例2 6 . (2S，llaS)— 2 —氟基—2，3，11 ，11a 一四氫—1H，5H —吡咯並〔2，1 — c〕 〔1，4〕 苯並氧氮呼一 5 -酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例25中製備之物質（200毫克；0 . 91毫莫 耳）在無水乙酸乙酯（1 0毫升）中的溶液冷卻到一 5 0 t和逐滴加入三氟化（二乙胺基）硫（1 9 1毫克； 1 . 1 9毫莫耳）。所得溶液於一 5 0 °C攪拌1小時然後 在3小時期間使慢慢溫熱到室溫。混合物然後倒入 N a H C〇3飽和水溶液（5 0毫升）中和加入進一步乙酸 乙酯（50毫升）。在完全混合之後分開有機層，隨後用 水（5 0毫升）和鹽水（5 0毫升）洗滌’及乾燥（ N a 2 S 0 4 )。在減壓下蒸發溶劑及殘餘物藉由急驟色層 分析法純化產生呈灰黃結晶固體的標題化合物（6 0毫克 )。1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 2·13 至 2·48(ηι，2Η)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公釐） -49 - 1232863 A7 B7

五、發明説明（A 3.79(Qd，lH) ，4·09(ΐ，1Η)， 4·25 至 4·35(ηι，2Η)， 4·43 — 4.49(m，lH)， 5 · 3 3 3 ( d，1 Η ) ，7 · Ο 4 ( d，1 Η )， 7 · 1 5 ( t，1 Η ) ，7 · 4 1 ( d d，1 Η )， 7.88(dd，lH) ;EIMS:m/z 二 2 2 2 · 2 [ Μ + Η ] + 實例2 7 . (S) —2 —氧代—2 ，3 ，11 ，1 la —四氫—1Η ，511-吡咯並〔2，1一〇〕 〔1，4〕苯並氧氮呼一 5 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙二醯氯（0 . 52毫升；5 . 94毫莫耳）在無水 二氯甲烷（1 5毫升）中之冷卻到一 7 8 °C的攪拌溶液內 加入二甲亞砸（0 . 81毫升11 . 42毫莫耳）在無水 二氯甲烷（2毫升）中的溶液。繼續攪拌1 0分鐘，接著 逐滴加入實例2 5製備的物質（1克）（4 . 5 7毫莫耳 )在無水二氯甲烷（1 0毫升）中之溶液。混合物攪拌另 1 5分鐘然後加入三乙胺（3 . 8毫升；2 7 . 3毫莫耳 )。在加入乙酸乙酯（5 0毫升）和水（5 0毫升）之前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 1232863 A7 _一_ 67_ 五、發明説明（七 ’混合物在- 7 8 °C攪拌另1 0分鐘之後溫熱至0 °C °在 完全混合之後分開有機層，隨後以1 Μ H C 1 ( 5 〇毫 升）和鹽水（5 Ο毫升）洗滌，及乾燥（Ν a 2 S 〇 4 ) ° 在減壓下除去溶劑和殘餘物藉由使用有二氯甲烷中的3 % M e 〇 η溶離之急驟色層分析法純化產生標題產物（ 2 2 〇毫克），其從最小量的熱乙酸乙酯再結晶一次， 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2，41(dd，lH)， 2·87- 2.93 (m，lH)， 4·15- 4·33(γπ，3Η)， 4·45 — 4.49 (m，2H)， 7，〇6(d，lH)，7·18(ΐ，1Η)， 7 · 4 4 ( d d，1 Η ) ，8 · Ο 3 ( d d，1 Η ); EIMS :m/z=218 · 4 〔Μ+Η〕+ 實例2 8 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S) — 2 ，2 — —Μ— 2 ’ 3 ’ 11 ’ 11a -四氫 一 1H，5H —吡咯並〔2，1 — c〕 〔1，4〕苯並氧 氮呼一 5 -酮

〇 實例2 7製備的物質在二氯甲烷（5毫升）中的溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -51 - 1232863 A7 _B7___ 五、發明説明（‘ 內加入三氟化二乙胺基硫（2 4 5毫克；1 · 5毫莫耳：） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

。反應在室溫攪拌2天然後以加冰停止反應及以水（1 〇 毫升）和碳酸氫鈉飽和溶液（1 0毫升）洗滌和乾燥（ Na2S〇4)。蒸發和藉由使用19 :1二氯甲烷一乙醚 溶離的急驟色層分析法之純化提供呈灰白色固體的標題化 合物（6 3 毫克）。Μ · ρ · 1 1 6 - 5 — 1 1 9 . 5 °C :EIMS :m/z = 240 · Ο〔M+H〕+ 實例2 9 :臨時電路夾全細胞電生理學（PactH Clamp

Whole Cell Electrophysiology)。 A :細胞培養。 海馬神經元係從胚胎或1 — 3天大的Sprague-Dawley 鼠（其被斬首且頭立刻放置在冰凍Η B S ( Η E P E S緩 衝溶液：1 3 0 m Μ N a C 1 ，5 · 4 m Μ K C 1 ， 1 0 m M HEPES，1.0mM MgCl2，1.8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C.aCl2，25mM葡萄糖，調節到pH7 . 4)製備。 全部腦被切除且放置在減菌濾紙上，浸泡在Η B S中和移 除小腦。將腦剁碎和加入酵素溶液（0 · 5毫克/毫升蛋 白酶X及0.5毫克/毫升蛋白酶於HBS中），接著在 磨碎之前在室溫放置4 0分鐘以消化。將細胞再懸浮然後 計數以產生每毫升1 . 5 X 1 0 6個之最後濃度。細胞等分 在聚一 D -賴胺酸-和Mat「i gel® -處理之蓋玻璃上和於 3 7 °C培育1 一 2小時。當培育完成時，各包含蓋玻璃之 啡加入1毫升的生長介質和將該等細胞放回保溫箱中。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -52- 1232863 A7 B7 五、發明説明（sb 3 - 5天之後加入有絲分裂抑制劑胞嘧啶阿拉伯糖苷（5 V Μ )，且將細胞放回保溫箱直到需要時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Β :臨時電路夾記錄。 臨時電路夾技術全細胞組態（H a m i丨丨等人，p f | u g e r s A「ch · l 9 8 1 ，3 9 ，8 5 — 1 〇〇）用以測量來自維 持在培養物4 - 7天之後海馬神經元的榖胺酸鹽誘發之電 流。包含培養物之蓋玻璃轉移到裝在反轉顯微鏡（Nikon， Kingston 英國）台上之記錄室（Warner儀器公司， Hamden，C T )。記錄室包含1 — 2毫升細胞外溶液（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 5 m M NaCl ，5.4mM KC1 ，l〇mM HEPES，0.8mM MgCl2，1 .8CaCl2 ，1 OmM葡萄糖和30mM蔗糖，以1M Na〇H調 節到p Η 7 . 4 )和以1毫升/分鐘的速率固定灌注。記 錄在室溫（2 0 — 2 2 °C )使用Axopatch 2 0〇B放大 器（Axon儀器股份有限公司，Foster市，C A )完成。資 料獲得和分析使用信號軟體（英國劍橋，劍橋電子置股份 公司）。吸量管從GC 12 OF - 10玻璃（英國 Edenbridge之Harvard儀器）使用型號P — 8 7電極拉出 器（Sutter儀器公司，Novarfo，C A )製造。臨時電路電 極當充滿細胞外溶液（1 4 0 m Μ葡萄糖酸鉀，2 0 m Μ HEPES，1 · ImM EGTA，5mM 磷酸機酸， 3 m M ATP，〇.3mM GTP，0.1mM CaCl2，5mM MgCl2，以 1M K〇H 調節到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- 1232863 A7 ___B7 五、發明説明（4 P Η 7 · 4 )時，具有在3 - 5 Μ Ω之間的典型電阻。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞以- 6 0 m V的固定電位的電壓夾住及使用1 2 管道半迅速藥物供應裝置（DAD — 1 2 .英國Weiwyn 花園市Digitimer公司）供應榖胺酸鹽（〇 · 5 m Μ )。促 動劑榖胺酸鹽每3 0 s供應1 s。使用全細胞組態之反應 沒有隨時間”減少”。在供應之間，鹽水流動以淸除系統 中任何死體積。對於每個應用穩定態電流從基線和穩定態 電流的差作圖和經過3 0 0 m s求平均。 製造化合物在細胞外溶液中的二溶液，一個有榖胺酸 鹽和一個沒有。流程爲：供應化合物1 〇秒，供應化合物 +榖胺酸鹽1秒，然後以鹽水洗滌1 0秒，然後延遲1 〇 秒。當化合物不溶解時，使用0 . 5 % D M S〇作爲共溶 劑。結果提出於表I中，於本發明化合物在細胞外溶液中 的1 0 // Μ濃度，穩定態電流百分比增加。 實例3 0 . 低速率反應之微分增強，7 2秒（D R L 7 2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鼠在標準的操作室中預訓練以依照安德魯等人（安德 魯 J S, Jansen J Η M, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHIM, Coenders CJH 和 Vossen JHM ( 1 9 9 4 ))。米 帕明（imipramine)和米氮平（m irtazapine )對鼠的操作 績效的影響。藥物發展硏究，3 2 : 5 8 - 6 6 )完成 D R L 7 2步驟。試驗期持續6 0分鐘而沒有限制試驗數 目。每個試驗在上活化肝上以刺激光開始。如果已過7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54- 1232863 A7 __ 五、發明説明（sfe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 秒桿上反應僅產生小球體遞送。在7 2秒之前的桿上反應 已重新設定計時器且不被補賞。記錄所得的小球體的數目 和桿壓機之數目且用以計算效率分級。在測試期間開始之 前，測試化合物經由腹膜內路徑投藥3 0分鐘。抗抑鬱劑 增加所得小球體的數目且減少桿壓機的數目（安德魯等人 ，1 9 9 4 )。 (S) - 9 —氟基—2 ，3 ，11 ，11a —四氫— 111’5^^-吼略並〔2，1一（：〕 〔1 ，4〕苯並氧氮 呼- 5 -酮（實例3 B )顯示似抗抑鬱曲線。 實例3 1 · 安非他命誘發之過運動（h y p e r I 〇 c 〇 m 〇 t i ο η )的抑制作 用。 老鼠以藥物或賦形劑控制組s c注射。3 0分鐘之後 老鼠以1 . 5毫克/公斤d -安非他命硫酸鹽或鹽水s c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 注射和立刻放置在紅外線運動箱，其中運動活性（二個相 鄰束之長期束斷裂）和向異物性行爲（重複的短期束斷裂 )測量6 0分鐘週期。實驗係使用具有實驗期，紅外線運 動箱和作爲因子的處理之3 -方法AN OVA分析，和在治療 情況中，使用Tukey ( H S D )測試追蹤主要效果。（S )—2 ，3 ，11 ，11a —四氫—1Η，5Η —吡咯並 〔2，1 一 c〕 〔1 ，4〕—苯並氧氮呼一 5 -酮和（R )一 9 一氟基—2，3，11，11a —四氫—1H， 5H -吼咯並〔2，1 一 c〕 〔1 ，4〕苯並氧氮呼一 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐） ~ -55- 1232863 A7 B7五、發明説明（5b-酮（實例3 A )顯示似抗精神活性，如以抑制安非他命 誘發之過運動顯示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 1232863 A7 B7 五、發明説明（4 表 Γ物 於10μΜ的穩 態電流％增加 (S)-2,3,11，1四氫-1 Η，5Η·[ΐ 比咯並[2,1_c][1，4]-苯並氧氮呼-5-酮， (R)-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-哦咯並[2,1-c][1，4]-苯並氧氮呼 _5-酮 24

先 閱 讀 背 面 之 S (R)-7-氟基·2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-吡咯並[2,1 -c][1，4]苯並氧氮呼-5-酮 (實例1) 17 項 填 寫 本 (s)-7-氟基-2,3,11，11 a-四氫-1叶51~1_吡咯並[2,1 -c][1，4]苯並氧氮呼-5-酮( 實例2) 19 (R)-9-氟基-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-D[t咯並[2,1 -c][1，4]苯並氧氮呼-5-酮 (實例3A) 23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S)-9-氟基-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-吼咯並[2,1-c][1，4]苯並氧氮呼-5-酮 (實例3B) 20 (S)-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-吼咯並[2,1 -c][1，4]苯並硫氧氮呼-5-二氧化 物(實例10) 7 (S)-8-甲氧基-2,3,11，彳彳a-四氫-1 H，5H-吼咯並[2,1 -c][1,4]苯並氧氮呼-5- 酮(實例11) 21 (S)_N-(2,3,11，11 a-四氫-5-氧代-吼咯並[2,1 -a][1，4]苯並氧氮呼-7-基)-乙 醯胺(實例14) 49 (S)-7-(嗎福啉羰基)-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-吡咯並[2,1 -c][1，4]-苯並氧 氮呼-5-酮(實例16A) 24 (S)-7-(胺羰基)-2,3,11，11 a_ 四氫-1 H，5H-_各並[2,1 -c][1,4]苯並氧氮呼-5-酮(實例17A) 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 1232863 A7 B7 五、發明説明（sb (11R，11 aS)-11 -乙基-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-吡咯並[2 J -c][1，4]苯並氧 氮呼-5-酮(實例20A) 31 (11S，彳 1 aS)-11 -乙基-2,3,11，11 a-四氫-彳 H，5H-D 比咯並[2,1 _c][1，4]苯並氧 氮呼-5·(實例20B) 28 ： I 6,63-二氫-12卜嗎福啉並[3,4-灿1,4]苯並氧氮呼-12-酮(實例22) 31 1 (S)-1，2,10,10a-四氫吖丁啶基[2,1 -c][1，4]苯並氧氮呼-4-酮(實例23) 16 ； 2,11，11 a-四氫-3,3-二甲基噁唑啶基[2,1 -c][[1,4]-苯並氧氮呼，5-酮(實例 24) 18 (2R，11 aS)-2,羥基-2,3,11，11 a-四氫 _1 Η，5Η·吡咯並[2,1 -c][1，4]苯並氧氮 呼-5-酮(實例25) --. 31 (2S，11 aS)-2-氟基-2,3,11，11 a_ 四氫-1 H,5H-D 比咯並[2,1 -c][1,4]苯並氧氮 呼-5-酮(實例26) 24 (2S)-2.2-二氟-2,3,11，11 a-四氫-1 H，5H-吡咯並[2,1 -c][1,4】苯並氧氮呼_ 5-酮(實例28) 9 此化合物如 Schultz，A.G·等人所述製備（J. Am Chem Soc. 1 9 8 8 ， 1 1 Π ， 78 9R-7ft4l )，其使用命名：（3aS)— 2，3，3a，4 —四 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫—1H，1H -吡咯並〔2，1 — c〕苯並氧氮呼一 1 0 —酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 -

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件2 :第9 1 1 1 1 7 4 6號專利申請案 中文申請專利範圍：替換本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國94年2月is日修正 1 . 一種具有通式I之苯並氧氮呼衍生物， R1

   式I 其中 X表示C〇或S〇2 ; 只1，112，只3及只4獨立選自1·!，（Ci-4)烷氧基， cf3，鹵素，硝基，氰基，nr8r9，nr8c〇r10 和 C 〇 N R 8 R 9 ; R5，R6和R7獨立爲H或（Ci-4)烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 8和R 9獨立爲H或（C ! - 4 )烷基；或R 8和R 9和他們 所鍵結的氮原子一起形成5 -或6 -員飽和雜環，選擇性 包含選自〇，S或NR11的進一步雜原子； R 1 ° 爲（C i - 4 )烷基； R11 爲（C]-4)院基； A表示4 一 7員飽和雜環的殘基，選擇性地包含氧原子， 該環選擇性被1 一 3個選自（C : 4 )烷基，羥基，鹵素 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1232863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 和氧代的取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽； 惟下列化合物除外： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I的化合物，其中X爲C〇；R1 — R7各爲Η，和A表 示（CH2)3 或（CH2)4; 式I的化合物，其中X爲C〇；R1爲Η ; R2爲甲基； R3 — R7各爲Η ;和Α表示（CH2) 3 ; 式I的化合物，其中X爲C〇；R1和R2爲Η ; R3爲甲 基；R4 — R7各爲Η ;和Α表示（CH2) 3 ; 式I的化合物，其中X爲C〇；R1 — R3各爲Η ; R4爲 甲基；R5 — R7各爲Η ;和Α表示（CH2) 3 ;及 式I的化合物，其中X爲C〇；R1 — R4各爲Η ; R5爲 甲基；R6及R7爲Η ;和Α表示（CH2) 3。 2 .如申請專利範圍第1項之苯並氧氮呼衍生物，其 中X爲C〇。 3 ·如申請專利範圍第2項之苯並氧氮呼衍生物，其 中R5，R6和R7爲Η ;和A表示（CH2) 3。 4 ·如申請專利範圍第3項之苯並氧氮呼衍生物，其 中一個或以上之R1，R2，R3和R4爲鹵素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 .如申請專利範圍第1項之苯並氧氮呼衍生物，其 ，巳巳 r±i · 目· (R) — 7 —氟基一2 ，3 ，11 ，11a —四氫— 111，511-吡咯並〔2，1一〇:〕 〔1，4〕苯並氧氮 呼一 5 -酮； (S) - 7 —氟基一2 ，3 ，11 ，11a —四氫— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 1232863 A8 B8 C8 D8

   ^、申請專利範圍 3 1H，5H —吡咯並〔2，1 一 c〕 〔1，4〕苯並氧氮 呼—5 —酮； (S) — 9 —氯基—2 ，3 ，11 ，11a —四氫― 1 Η，5 Η -吡咯並〔2 ，1 — c〕 〔 1 ，4〕苯並氧氮 呼一 5 -酮； (R) — 9 —氣基一2，3 ，11 ，11a —四氫— 1H，5H —吡咯並〔2，1 一 c〕 〔1，4〕苯並氧氮 呼一 5 —酮； (S) — 6 —氟基一2，3 ，11 ，11a —四氫一 111，5：«—吡咯並〔2 ，1 — 〇:〕 〔1，4〕苯並氧氮 呼一 5 -酮。 6 · —種使用於增加中央神經系統中由A Μ P A受體 調節的突觸反應的具有通式I之苯並氧氮呼衍生物， R1 R2、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I 其中 X表示C〇或S〇2; 只1，]^2，113及1^4獨立選自11，( C F 3，鹵素，硝基，氰基，N R 8 R 和 C 〇 N R 8 R 9 ; C 1 )烷氧基， N R 8 C 〇 R 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 - 1232863 A8 B8 C8 D8 _ 六、申请專利範圍 R5，R6和R7獨立爲Η或（Ci-4)烷基； 0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 8和R 9獨立爲Η或（C i - 4 )烷基；或R 8和R 9和他們 鍵結的氮原子一起形成5 —或6 —員飽和雜環，選擇性包 含選自〇，S或NR11的進一步雜原子； R1 ◦爲（Ci- 4)院基； R11 爲（Ci- 4)院基； A表示4 一 7員飽和雜環的殘基，選擇性包含氧原子，該 環選擇性被1 — 3個選自（C i - 4 )烷基，羥基，鹵素和 氧基取代基取代。 7 ·如申請專利範圍第6項之苯並氧氮呼衍生物，係 用於製備用於治療對於中央神經系統中由A Μ P A受體調 節的突觸反應之增加有反應的神經疾病和精神障礙之藥物 〇 8 ·如申請專利範圍第7項之苯並氧氮呼衍生物，其 中疾病或障礙選自神經變性疾病，認知或記憶功能障礙， 記憶和學習疾病例如可由於老化，注意疾病，創傷，中風 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，癲癇，Alzheimer氏疾病，憂鬱症，精神分裂症，精神病 ，焦慮，性功能障礙’孤獨癖所產生，或因神經劑或物質 濫用和酒精中毒所產生之疾病或障礙。 9 · 一種用於治療神經疾病或精神障礙之醫藥組合物 ，該疾病或障礙對中央神經系統的A Μ P A受體調節的突 觸反應之增加有反應，該組合物包括治療有效量的如申請 專利範圍第1項之苯並氧氮呼衍生物與醫藥上可接受載體 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公董）