TWI230708B - Substituted pyrroles - Google Patents

Description

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 發明簡要 本發明係關於某些抗增生劑之經取代吡咯。這些化合物 牙、/、製某可接文之鹽類有用於治療或控制細胞增生病症， 尤才曰癌症。本發明亦關於包含此類化合物之製藥組合物， 和其於治療和/或避免癌症之用途，尤指治療或控制固形腫 瘤。 發明背景 ,、、、艾L制之細胞增生爲癌症之證明。癌症腫瘤細胞典型 上對於直接或間接調節細胞分裂循環之基因具有傷害形式 。對於探討抗增生劑頃消耗許多研究。而頃經認證許多具 有所希望抗增生活性之用劑，這些用劑中許多具有各種缺 點，包括不良溶解度，分子複雜性等等，其可能賦予彼等 不適於或不方便於人類病患之治療用途。對於可以容易合 成，有效作爲癌症治療劑且適於連續注射液輸送至病患之 小分子化合物存在持續之需求。因而本發明之目的係提供 此類化合物以及包含此類化合物之製藥組合物。 定義 按照此處所使用，以下用詞將具有以下定義。 、「烷基」表示具有個碳原子之直鏈或支鏈飽和脂 肪族烴，較佳1至1 〇個碳原子。烷基可以經如以下特別準 備般取代。此外，烷基鏈可以包括一個或多個雜原子替代 一個或多個碳原子。具有丨至6個碳原子之「較低碳烷基」 較佳，較佳1至4個碳原子。典型之較低碳烷基包括甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基，2_ 丁基，戊基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ‘------1-------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708 A7 -------- B7 二 五、發明說明（2 ) 己基等等。 「烯基」表示具有1至15個碳原子之直鏈或支鏈脂肪族 不飽和烴，較佳1至10個碳原子，最佳1至6個碳原子。 「烷氧基」表示以氧接附於該分子餘基之烷基（例如r〇_ ，如甲氧基，乙氧基等等）。 「芳基」表示具有5至1〇個原子，且由個環組成之 芳香族環，其視需要可以包括一個或多個相同或相異之雜 原子。爲了此足義之目的，芳基包括雜芳基。較佳之雜原 子包括單獨或以任何組合，取代一個或多個碳之氮，硫， 或氧。在此定義内之芳基實例爲苯基，吡啶，咪唑，吡咯 ，三唑，呋喃，嘧啶。 「環烷基」表示包含3至8個碳原子之非芳香族，部份或 完全飽和之環系芳香族烴基。環烷基之實例包括環丙基， 環戊基和環己基。 「有效量」表示某份量至少一種化學式I之化合物或其製 藥可接受之鹽，其顯著抑制增生和/或避免人類腫瘤細胞變 異，包括人類腫瘤細胞株。 「雜原子」表示擇自氮，硫和氧之原子。雜原子係經獨 立選擇且可以取代一個或多個碳原子。 「雜環」表示包含至少一個雜原子之3 -至10 -環非芳香族 ，部份或完全飽和之烴基。此類環系統包括嗎啉，p比洛淀 ，六氫0比淀，六氫p比呼。 Γ IC%」表示根據本發明之特殊化合物抑制5 〇 %特異測量 活性需要之;辰度。1C5〇尤其能夠如以下實例2 6中所述般測 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -‘ ---«-------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 量。 「製藥可接受之鹽類」表示傳統之酸加成鹽類或鹼加成 鹽類，其保留化學式I之化合物之生物效力和性質，並自適 當無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。實例酸加成鹽 類包括自例如氫氯酸，氳溴酸，氫破酸，硫酸，構酸和硝 酸之操機酸行生者，和自例如乙酸，酒石酸，水楊酸，甲 抗續酸’琥拍酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，反丁烯二酸等 等有機酸衍生者。實例鹼加成鹽類包括自銨，鉀，鈉，和 四級氫氧化铵衍生者，例如四甲基氫氧化铵。 「製藥可接受」，如製藥可接受之載體，賦形劑等等， 表示製藥上可接受且實質上對於該特殊化合物投藥之標的 無毒性。 「製藥活性代謝物」表示化學式I之化合物之代謝產物， 其爲製藥可接受且有效。 關於化學式I之化合物之「胞漿轉變」表示在此類化合物 於人類或齧齒類3 7 °c之胞漿中持續3 〇分鐘至6小時之降解（ 酶系和/或非酶系），得到3_(1 •甲基_3_㈤哚基）_扣（1_甲基 -6 ·硝基-3 啕哚基）_ 1 h_吡咯_ 2，5 ·二酮，一種化學式j之 化合物之製藥活性代謝物，以及其製藥活性代謝物。此轉 變典型上敘述爲特定時間標架之降解百分比。 「聚乙二醇」或「PEG」基代表通式H0(CH2CH20)nR8之 結構’其中η平均在2和1500之間，15至150較佳，平均分 子量爲500至5000達爾頓（Dalton)，且其中R8爲羧基或較低 碳烷基，甲基或乙基較佳。PEG基可以與根據本發明之化 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 、---^----1------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1230708 合物反應以產生亦在本發明範圍内之經PEG化之化合物。 「前驅藥物」表示一種可以在生理環境下轉變或以溶劑 分解爲製藥活性化合物之化合物。當投藥予標的時，前驅 藥物可以是無活性，但在活體内轉化爲活性化合物。 「安足性」係化學式I之化合物在用以靜脈内用藥之典型 溶液中抵抗降解之能力的整體評比。更明確地，其表示任 何化學式11既定化合物在丙烯腈和鹽水或葡萄糖水之混合 物中經過72小時，釋放3_(1_甲基_3_峭哚基）_拉（1_甲基_ 6-硝基-3·啕哚基）-iH_吡咯_2,5_二酮的能力。在室溫培 養72小時後，倘若檢測出3 _甲基-啕哚基^^(丨_甲 基_6_硝基_3_啕哚基）_1H•吡咯_2,5-二酮低於1%，則化 學式I之化合物之「安定性」爲「非常好」，倘若檢測出3_ (i甲基_3_啕哚基）_4-(1_甲基_6_硝基_3吲哚基卜ih_吡 咯-2,5-二酮低於2_ 5%，則化學之化合物之「安定性」 爲「良好」，倘若檢測出3 - ( 1 _甲基_ 3 _啕哚基）-4 - ( 1 •甲基 -6 -硝基-3 _吲哚基）· 1 η -吡咯_ 2,5 ·二酮低於5 %，則化學 式I之化合物之「安定性」爲「普通」。 「經取代」，如於經取代之燒基中，表示取代能夠在一 個或多個位置發生，且除非特別指出，在各取代位置之取 代基係獨立擇自特定選用物。 「經取代之胺基」表示一種被另一個基，較低碳烷基較 佳（例如烷基，或乙基），單取代或二取代之胺基。 發明詳述 更明確地’本發明係關於具有以下化學式之經取代峨略： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） */!^ --------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708

A7 B7 五、發明說明（5 )

R

I /? N+ \ 〇一

I 和前述化合物製藥可接受之鹽類，其中： R 擇自由-Ci^OPChR/R2，-CH2〇H，-CH20C0R3，-CH20C02R3 ，-CH2OCONHR3，和-CONHR3所構成之群組； R和R擇自由Η，Na和NH4所構成之群組且爲相同，除 非R或R中任一爲Η，於該情況下，另一能夠是相異，或 者，R1和R2 —起表示躬。 R3擇自由以下各物所構成之群組： 基’其視需要可以被一個或多個擇自由_C〇2R4，—NrSr6 ，聚乙二醇，-OPC^fR2，羥基，烷氧基和芳基所構成之 群組之取代基取代；烯基，其視需要可以被一個或多個 擇自由 C02R4，- NR5R6，聚乙二醇，_ 〇p〇3r1r2，義基， 烷氧基和芳基所構成之群組之取代基取代；環烷基，其 視需要可以被一個或多個擇自由- C〇2R4，-NR5R6 ,聚乙 二醇，-OPOsRiR2，羥基，烷氧基和芳基所構成之群組之 取代基取代； 雜環，當其包括N作爲雜原子時，該N視需要可以被較 低碳烷基和-COR7取代， 芳基，其視需要可以被一個或擇自由-C02R4，羥基，烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---,Λ----^------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基’聚乙二醇，_QP〇3RlR2和院基所構成之群組之取代 基取代，且本身可以被羥基，烷氧基，羧基，和經取代 之胺基取代，限制條件爲當芳基表示吡啶時，該氮可以 被較低碳燒基取代； R4擇自由Η，Na和較低碳烷基所構成之群組； R5和R6各獨立擇自由Η，較低碳烷基，和_c〇R7所構成 之群組，或者，-nr5r6基一起形成一種5或6元雜環；且 R7爲較低碳烷基，其視需要可以被羧基，聚乙二醇和經 取代之胺基取代。 化學式I <化合物具有抗增生活性，更明確地，彼等抑制 細胞循環G2/M期中細胞分裂，且通常表示爲「G2/M期細 胞循環」抑制劑。這些化合物是美國專利第5,〇57,614號内 抗癌治療劑之安定溶解性前驅藥物，因而適於連續注射液 輸送。 本發明更關於包括製藥有效量之任何一種上述化合物， 和製藥可接受之載體或賦形劑之製藥組合物。 本發明亦關於有效量化學式I之化合物和/或其製藥可接 受之鹽類對於治療固形腫瘤，尤指胸部或結腸腫瘤之用途。 在化學式I之化合物之較佳具體實施例中，R擇自由 -ch2opo3r1r2 , -ch2ocor3 ? -ch2oco2r3 , -ch2oconhr3 , 和-CONHR3所構成之群組，_CH20P03RiR2，-CH2〇c〇R3 和 -CONHR3較佳，-CHWPOWR2和，-CH20C0R3最佳。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，R爲 -CH2〇CO-吡啶，其中吡啶上之N原子經較低碳烷基取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -Γ . ▼裝----I!訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708 A7 ------2L___ __ 五、發明說明（7 ) 甲基或乙基最佳，因而產生一種四級氮原子。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，及！和汉2 獨互擇自由Η和N a所構成之群組。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，r 3爲包人 至少一個碳原子之雜環，且可以經·€〇κ7取代。 匕各 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，r3爲芳美 ，其經-OPOsRiR2取代，且R、uR2獨立擇自11或1^。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，R3爲芳美 ，其被由-⑶曲，聚乙二醇和_ c^ch^叫⑶山所構^ 之群組取代。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，R 3爲經 -C02Na取代之較低碳烷基。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，NR5R6 一 起形成5或6元雜環，六氫吡淀或吡洛啶較佳。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，R5和R6 各獨立擇自由Η，甲基和乙基所組成之群組。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，R7爲經聚 乙二薄取代之乙基。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，該聚乙二 醇之分子量爲約750至約5000達爾頓。 在化學式I之化合物之另一較佳具體實施例中，R爲-CH2OCOR3，其中R3爲經分子量爲約750至約5000達爾頓之 PEG取代之乙基。 以下爲化學式I之較佳化合物實例： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----*裝--------訂---------S, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708 A7 ___B7 五、發明說明（8 ) 磷酸單-㈠-^-甲基-^—啕哚-^基^仁^-甲基一-硝基 1 Η _啕哚-3 _基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 ·基甲基]鈉 鹽， 〇-[2-[[2,5-二氫 _3_(1_ 甲基 _1Η-吲哚基）_4_(1_ 甲 基硝基-1Η-啕哚_3_基）_2,5_二氧_2,5二氫-吡咯」· 基]甲氧羰基]乙基]·〇，_甲基聚乙二醇2〇0〇， 磷酸單-(4-{[3_(1·甲基_1Η_< 哚 _3_ 基）_4_(1 •甲基_6_ 硝基_ 1 Η _巧哚-3 ·基）-2，5 _二氧-2，5 _二氫_ Ρ比咯_ _羰基卜 胺基}•丁基）g旨納鹽， 1-甲基-3·[3·(1_甲基· 1H_吲哚_3_基）_4_(1_甲基_6_硝 基-1H-啕哚-3-基）_2,5-二氧-2,5-二氳―吡咯」·基甲氧羰 基]•比鍵二氟乙酸g旨， 1-羥甲基_3-(1_甲基_1H-吲哚_3_基）-4_(1_甲基_6_硝 基-1Η-Θ卜朵-3_基）-峨洛_2,5_二_ ;和 〇-[2_[[[2,5_ 二氫-3·(1_ 甲基-1H_ 啕哚_3_ 基）_4_(1_ 甲 基-6·硝基-1Η〇5丨哚_3_基）_2,5_二氧-lh•吡咯」·基]甲 氧基]羰基]甲基]·〇，_甲基聚乙二醇2〇〇〇。 此處揭示並藉由以上化學式轉化之化合物可以呈現互變 異構性或結構異構性。本發明打算涵蓋這些化合物之任何 互變異構或結構異構形式，或此類形式之混合物，且並不 受限於任何一種上述化學式内使用之互變異構或結構異構 形式。 合成根據本發明之化合物 本發明之化合物可以以該技藝中已知之方法製備。合成 . ./ Ί----裝--------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 11 - 1230708 A7 B7

//〇 五、發明說明（9 這些化合物之適當方法於實例中提供。通常，這些化合物 可以根據以下合成圖式製備。 化學式I之化合物，其中R表示CH2〇c〇R3，其中R3如上所 述般，可以如以下圖式所指般製備，限制條件爲倘若尺3包 含羥基，羥烷基，胺基，胺烷基，單烷胺基，或羧基，此 類基首先經謂熟此藝者已知之傳統保護基保護。圖式I亦有 用以製備化學式I中R爲-CH2〇H之化合物。

圖式I ,ΟΗ Ν

N \ O' Ν \ 〇' a

N \ 0' 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .4------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708 A7

五、發明說明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如圖式I a中所指般，在一種如碳酸鈉之鹼和如四丁基硫 酸，銨之=轉移觸媒存在下，將由已知之羧酸或由已知方 法製備<竣酸，在氯甲烯和水中與ClCH2〇S02Cl反應而製備 之氯y基酯，與3_(1_甲基_3_巧哚基）_4_(1_甲基_6_硝基· 5i木基）1 Η - p比略_ 2，5 -二反應[如歐洲專利第〇 328 8〇26 號中所例舉般製備]。 或者，將3-(1_甲基_3、丨哚基甲基_6_硝基_3_啕 木基）1 Η ρ比略_ 2，5 _二酮[如戴維斯（美國專利第 5,057,614唬中所例舉般製備]以甲醛處理而產生羥甲基中間 體2。其後將此中間體使用已知步驟@旨化。典型上，在edc 和一甲胺基吡啶存在下，於氯甲烯中，於室溫將羥基中間 體2以已知之羧酸或由已知方法製備之羧酸處理數小時。或 者，羥基中間體2可以以已知之酸氯化物或自已知方法製備 之酸氯化物處理。 爲了製備在結構3中R3包含雜原子環之化合物，如N之雜 原子可以進一步藉由在如丙醯腈之溶劑存在下與如cH3l之 fe基碘化物反應而改質。或者結構3中R3包含經適當保護 1¾基，羥烷基，胺基，胺烷基，單烷胺基之化合物可以 藉由首先以已知方法將保護基移除而進一步改質。該胺基 或羥基其後能夠以該技藝中已知之方法改質爲希望得到之 醯胺或酯類。 通式I中R表TF-C^OPOsW，且其中R1和R2如上所定義 般之化合物，能夠由以下圖式Π製備。 •13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _. 裳 訂—------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 A7 B7 五、發明說明（11 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1ΑΠ

典型上，使用三苯基膦和二乙偶氮二羧酸鹽以mitsun〇bu 反應，將羥甲基中間體2與經適當保護之磷酸鹽耦合而得到 結構4之化合物，其中Y表示適當保護基。移除保護基可以 以任何標準方法完成以得到磷酸5。尤其，當γ表示爷基時 ’保護基係使用環己一晞和作爲觸媒之免/碳移除。化合物 5其後能夠以標準方法轉化爲其鹽類，如單鈉鹽6。 化學式I之化合物，其中R表示-CH2〇C〇2R3，且其中以如 上述般，係根據以下圖式III製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^---------1 iln —訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1230708 A7 » ---------B7_;_^__ 五、發明說明（12 )

獨式III

環（4 · 3 · 0 )壬_ 5 -晞存在下，於如thf之溶劑中在5 °C至2 0 °C 以已知之氣甲酸酯或使用已知步驟製備之氣甲酸鹽處理， 而得到希望之碳酸鹽。

化學式I之化合物，其中R表示_CH2〇c〇NHR3，且其中rS 如上述般，係根據以下圖式IV製備。

圖式IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（13 典型上’赛甲基中間體2係在GMTHF之溶射，使用 丁基鐘或趣雙（三甲砍基）酿胺之強驗去質子。產生之 請 陰離子其後與同一溶劑中以雔二 、 A y以又（Ρ-硝枣基）碳酸鹽處理，繼 炙以已知之胺或使用已知步驟製備之胺。 化學式Ιι化合物，其中R表示_c〇nhr3，且並中r3如上 述般係根據以下圖式V製備，限制條件爲偏若r3包含羥 基’經甲知基，胺基，胺垸基，單统胺基，或幾基，則此 類基係以傳統保護基保護。

圖式V

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型上，3-(1-甲基_3_4丨哚基）_4_(1 •甲基_6_硝基_3_吲 哚基）-1 H-吡咯_2，5 _二酮[如歐洲專利第0 328 8〇26號中所 例舉般製備]係在〇°C於如THF之非質子溶劑中，使用如n_ 丁基鍾或鍾雙（三甲矽基）醯胺之強鹼去質子。產生之陰離 子其後以雙（P-硝苯基）碳酸鹽處理，繼之以已知之胺或使 用該技藝中已知方法製備之胺。 將化學式I之酸性化合物轉化爲製藥可接受之鹽類能夠藉 由以已知方式以適當鹼處理而完成。適當鹽類係不僅自無 16· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（14 ) 機鹼類衍生，例如鈉， . 如乙Hπ 甲次鈣鹽類，吓自有機鹼類衍生， 如乙-胺，早乙醇胺或二乙醇 轉化爲製藥可接受之鹽類 二，驗性化合物 而凡成。通當鹽類係於第3頁中所述者。 里 組合物/調配| 在-替代性具體實施例中，本發明係關 化學式I之化合物或其製藥 匕括至/〜種 ★ 八表柒了接爻芩鹽類I製藥組合物。 樂組合物能夠例如以口服方式，例如以錠粒 ，糖讀，硬質或軟質明膠膠囊，溶液，乳液或縣 洋液形式投藥。其亦可以以直 ίν^ 、 旦，场万八配柒，例如，以栓劑 万，、、：而，尤其本發明之化合物適於非經腸配藥，例 ，以注射液形式。 j如 本發明之製藥組合物，其包括化學式工之化合物，此 合物之前驅藥物，或其鹽類，可以以該技藝中已知之方、 製造，例如，利用傳統混合，封膠囊，溶解，顆粒化y， 化，謗捕，製成糖衣，或眞空冷凍法。這些製藥製劑能2 以治療惰性，無機或有機載體調配。乳糖，玉米澱粉=其 衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽類能夠用以作爲此類錠粒Y 塗佈錠粒，糖衣錠和硬質明膠膠囊之載體。軟質明膠膠囊 之適當載體包括植物油，臘和脂肪。取決於活性物質之本 質，以軟質明膠膠囊而論，通常不需要載體。製造溶液和 糖漿之適當載體爲水，多元醇，蔗糖，轉化糖和葡萄糖。D 注射用適當載體爲水，醇類，多元醇，甘油，植物油，發 脂和界面活性劑。栓劑用適當載體爲天然或硬化油，職， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , , ------- —訂--------- ΜΎ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 17- 10 約 以 可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 提 1230708 五、發明說明（15 ) 月曰肪和半液體多元醇。 _劑亦能夠包含防腐劑，溶解劑，安定劑，渴潤列 ，:U匕劑，甜化劑，染色劑，調味劑，改變滲透壓：睡； :緩衝劑，塗佈劑或抗氧化劑。其亦能夠包含其它且；療 仏値之物質，包括除化學式!外之額外活性成份。…、 劑量 如上所述般，本發明之化合物有料處理或控制細胞增 生病症，尤指腫瘤病症。這些包含該化合物之化合物和調 配物尤其有用於處理或控制固形腫瘤，例如胸部和結腸腫 瘤。 治療有效量之根據本發明之化合物表示某份量之化合物 ，其有效避免，缓和或改善疾病症狀或延長所治療標的物 之存活。治療有效量之測定係於該技藝技巧内。 治療有效量或劑量之根據本發明之化合物能夠在廣泛極 限内變化’且將在各案例中調整至各別需求。通常，以口 服或經勝道投藥於體重約7 0公斤之成人，每天劑量爲約 耄克至約1〇,〇〇〇毫克應該是適當的，較佳約2〇〇毫克至 1，000毫克，雖然當需要時可以超過上限。每天劑量能夠 單一劑量或以分開之劑量用藥，或者用經腸道投藥，其 以以連續注射液用藥。 實例 本發明之化合物可以根據已知技術合成，例如，以上從 供之通式。以下實例説明本發明之化合物和調配物之合成 方法。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） . /---------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1230708 A7 _B7 五、發明說明（16 ) 皇磷酸單-[3-(ι-曱基-1H_吲哚_3_基）_4_(1_甲基- 6-硝基-1H-啕哚-3-基）-2,5-二氧_2 5 u々 土 乳25 —虱吡咯_ 1 _基甲 基]納鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 將由0.5克（L25毫莫耳）3-(1_甲基_3叫丨哚基）_4_(1_甲 基-6_硝基_3-吲哚基）_1H_吡咯_2,5_二酮[見戴維斯美 國專利第5,057,614號],4.0毫升曱醛溶液（37%你~)， 和2_0毫升水組成之懸浮液，邊欖拌加熱至125。〇並以接 附之迴流冷凝14小時。將反應混合物冷卻並以水稀釋。 過濾紅色固體，以水清洗並乾燥。使用矽膠和Et〇Ac/己 fe作爲溶析液，將固體以層析純化，得到丨_藉甲基_ 3 _ (1 -甲基 1 Η 啕哚_ 3 _基）-4 _ (1 -甲基_ 6 _硝基_ J H _吲嗓_ 3-基）-吡咯·2,5·二酮（mp = 209_211°C)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 於包含0.12克（0.68毫莫耳）二乙基偶氮二羧酸鹽，〇2〇克 (0.46毫莫耳）1-羥甲基- 3- (1-甲基_11!_啕哚_3_基）_心 (1_甲基-6-硝基-1Η-Θ卜朵_3_基）·ρ比洛_2,5_二酮（來自 以上步驟a)，和0.40克（1.43毫莫耳）二爷基磷酸鹽之THF 之冷卻溶液（1 0 °C )，以滴入方式添加5毫升包含〇. 128克 (0.49毫莫耳）三苯基膦之溶液。將產生之混合物在2(rc 攪拌1 4小時。蒸發所有溶劑，使用矽膠和EtOAc/己烷作 爲溶析液，將殘渣以層析純化，得到磚紅色固體狀之磷 酸二苄基酯3 - ( 1 -甲基 1 Η -啕哚-3 基）-4 - ( 1 _甲基-6 -硝 基-1 Η 啕哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1基甲基 酉旨（mp= 105_ 109°C ) 0 Ο將3 5毫克（0.051毫莫耳）磷酸二苄基酯3-(1-甲基-1H -蚓 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 17 五、發明說明（ 哚-3-基）-4-(1-甲基_6_硝基_1H_ ♦朵小基）-2,5_二氧 -2,5 -二氫·吡咯_ i基·甲基酯（來自以上步驟…於具5毫 升乙醇和0.5克1，4_環己二烯之THF( 5亳升）中之溶液以 3 5笔克1 0 %麵/碳處理。混合物加熱至4 5，於該點些 微放熱。在5 0 °C 1 0分鐘後，將反應經由寅式鹽熱過濾 並以THF清洗濾塊。蒸發溶劑並將殘渣溶於thF中，經由 寅式鹽過濾並以己烷消化，得到i 4毫克磷酸單-[3 _( j · 甲基_ 1 Η -啕哚-3 -基）_ 4 - ( 1 -甲基_ 6 -硝基_ 1 η - <哚-3 _ 基）-2,5_ 一氧_2,5_二氫- π比洛基甲基]。 d)將14毫克（0.029毫莫耳）磷酸單_[3_(1-甲基_m•啕哚 3 -基）_4-(1-甲基_6_硝基-1Η_啕哚_3 -基）-2,5 -二氧- 2,5 -二氫-吡咯-1 _基甲基](來自以上步驟幻於i 5毫升水 中之溶液以稀氫氧化鈉處理，直到溶液p H爲7丨。過濾 此各液並冷柬乾燥得到轉酸單_ [ 3 _ ( 1 _甲基_ 1 η _ < p朵-3 _ 基）-4_(1_ 甲基_6-硝基-1Η-啕哚·3_ 基）_2,5_ 二氧-2,5_ 一鼠_1?比洛-1-基甲基]鋼鹽。 列2 :異菸酸^(1.甲基_1H -峭哚_3 -基）-^(卜甲基-6_ 硝基-1H、丨哚-3-基）-2,5·二氧-2,5-二氳-吡咯-基甲基酯 和一甲胺？比淀（1.5當量）和1·乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳 一亞胺氫氯化物（1 · 5當量）於CHWl2中之溶液添加4 -吡啶甲 酸（1 · 2當量），將反應混合物攪拌數分鐘。添加如實例1& 中所製備之1-羥甲基-3-(1-甲基-111-吲哚-3-基）_4_〇_甲 基-6·硝基-11!_吲哚-3-基）-吡咯-2,5-二酮，並將反應混 合物於室溫攪;拌數小時。將反應混合物以氯甲坑稀釋，以 -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1230708

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 水性HC1，飽和NaHC〇3，水清洗，在MgS〇4上乾燥並蒸發。 將殘渣以官柱層析純化而得到異菸酸3 _ (〗_甲基-〗H _巧哚_ 3-基）_4-(l-甲基-6_硝基_1H〇5丨哚 _3_ 基）_2 5_ 二氧_2,5_ 一風峨17各-1-基甲基g旨（產率_76%)。 實例3 使用與實例2相同之步驟製備以下化合物： a) 菸酸3_(1_甲基_1H-哨哚·3_基）_4_(1_甲基·6_硝基一 11啕哚-3_基）_2,5_二氧_2,5_二氫_吡咯-1_基甲基酯（ 產率-7 6 % ); b) 〇-[2_[[2,5-二氫·3_(1-甲基-1Η-吲哚 _3_ 基）_4_(1甲 基-6-硝基_1Η_片丨哚_3-基）_2，％二氧_2,5_二氫·吡咯_ ^基]甲氧羰基]乙基]-0· -甲基聚乙二醇2000(產率_ 8 8%)； c) 吡啶-4-基乙酸3_(1_甲基-1Η-啕哚_3-基）·4_(1_甲基· 6-硝基-1Η·㈣哚-3-基）·2,5-二氧-2,5_二氫-吡咯q-基 甲基酯（產率-3 9 % ); d) 吡啶-3 -基乙酸3 -(1甲基_1Η -峭哚-3-基）_4-(1 甲基_ 6-硝基-111-<嗓-3-基）_2,5-二氧-2,5-二氫〇比洛_1_基 甲基酯（產率-9 4 % ); e) 吡啶_2_基乙酸3-(1·甲基-1Η-啕哚甲基_ 6 -硝基_1Η-Θ卜朵-3-基）-2,5_二氧- 2,5 -二氫-ρ比ρ各基 甲基酯（產率-6 5 % ); f) 丁二酸單-[3·(卜甲基·；!!!-峭哚-3-基）_4_(1_甲基硝 基-1H-4丨嗓-3-基）-2,5 -二氧-2,5_二氫比洛-1-基甲基 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - , -----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 A7

五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]醋（使用3當量EDC和DMAP* 2 4當量酸，以製備之 TLC純化）（產率_89%); g) 十六碳-9-烯酸3·(1-甲基-1H-啕哚_3_基）_4-(1_甲基_ 6-硝基-1Η-啕哚-3-基）_2,5_二氧_2,5_二氫_吡咯-卜基 甲基酯（產率_ 5 3 % ); h) [2-[2-(2-羧甲氧基·乙氧基）_乙氧基]_乙氧基]乙酸 (1·甲基-1H-啕哚-3-基）_4-(1·甲基_6_硝基 3-基）_2,5-二氧-2,5_二氫-吡咯基甲基酯，以逆相 管柱管柱層析純化（產率_ 6 1 % )。 [例4 :丁 _2·烯二酸單[3·(1·甲基_111_啕哚_3 -基）-4-(1-甲基-6-硝基-1Η_啕哚基）-2,5-二氧_2,5_二氫-毗 咯-1-基甲基酯 於如實例1 a中所製備之1 -邊甲基_ 3 - ( 1 _甲基_ 1 η - Κ卜朵- 3 -基）_ 4 - ( 1 -甲基-6 ·硝基· 1 Η -吲哚-3 -基）-吡洛 2，5 -二酮 於1 : 4 CHWl2 :苯中之溶液添加大量反丁晞二醯氯和過量 二異丙基乙胺。將反應於室溫攪;掉2 0分鐘。添加丙酮和水 。將反應混合物以CHWl2稀釋。以水，冷飽和NaHc〇3，水 清洗，並於NaJO4上乾燥。將產生之丁_2_烯二酸單[3-(1-甲基-1 Η - 4卜朵-3 -基）-4 - ( 1 ·甲基· 6 -硝基· 1 η -吲哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 _基甲基酯以瞬間層析純化（產 率 60%) 〇 實例5 ：癸酸3_(1_甲基_1Η-峭哚-3-基）_4_(1_甲基-6-硝 基-1 Η - 朵-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-ρ比咯-1 -基甲基酯 a)將癸酸（0.2克，1.2毫莫耳）以4當量NaHC03，〇 . 1當量 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） v ··裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（20)

Bu4NHS04和 1 · 2 當量 C1CH20S02C1於 1 : 1 ττ ^ ^ HI2LI2 : η2ο處 理。將反應在〇°C劇烈攪掉3 0分鐘，繼之於室溫（RT)3小 時。水性逐漸整理產生氯甲基癸酸鹽（產率1〇〇%)。 b)將3-(卜甲基-3-啕哚基）-4-(1-甲基-6-硝基-3_巧嗓基 )-1Η-吡咯·2,5-二酮（20毫克，〇·〇5毫莫耳）（見歐洲專利 第0 328 8026號）溶於DMF中，並以Cs2C〇3(4 9毫克，〇 15 毫莫耳）處理數分鐘，添加以上步驟a)中製備之氯甲基酉旨 (33毫克，0.15毫莫耳）並將反應於室溫攪掉3 〇分鐘。水 性逐漸整理’繼之以瞬間層析純化產生癸酸3 - ( 1 -甲基_ 1 Η -吲哚-3 -基）-4 - ( 1 -甲基-6 -硝基_ 1 Η -啕哚-3 -基）-2,5-二氧_2,5-二氫_峨洛-1-基甲基酯（產率-58%)。 實例6 以類似以上實例5 b之方式製備以下化合物： 3)[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙酸3-(卜甲基-111-啕 嗓_3_基）-4-(1-甲基-6-硝基·1Η-β丨嗓_3_基）-2,5 -二氧 -2，5 -二氫-吡咯-1 ·基甲基酯（自實例5 a中所述之對應酸 製備起始之氯甲基酯；以製備之TLC純化）（產率-3 8%); b)2,2 -二甲基丙酸3-(1-甲基-1H -啕哚_3_基）-4-(1-甲基-6·硝基-1H-吲哚-3-基）-2,5-二氧-2,5_二氫-吡咯-卜基 甲基酯（起始之酸甲基乙酸氯甲酯係購自（艾瑞克 (Aldrich)))(產率- 91%)。 實例7 : 3 _胺基-環己虎羧酸3 - ( 1 -甲基_ 1 Η - Wh朵-3 -基）-4 _ (1-甲基·6_硝基-1H -吲哚-3·基）-2,5_二氧-2,5 -二氫-吡 咯-1-基甲酯三氟乙酸鹽 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .-------------^^襄--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（21 ) a)以類似實例5 a中所述之類似方式，自n -1 _ 丁氧羧基-3 -胺基-環己烷叛酸製備氯甲基-N-t -丁氧羰基-3-胺基-環 己fe叛鹽’前者本身係由3-胺基·環己燒叛酸（艾瑞克 )BOC保護之已知步驟合成。 b )將3 - ( 1 -甲基-3 - β丨嗓基）-4 - ( 1 -甲基-6 -硝基-3 - Θ卜朵基 )-1Η-吡咯-2,5_二酮（68毫克，0.15毫莫耳）（見歐洲專 利第0 328 8026號）溶於DMF中，並以Cs2CO3(0.15亳克， 〇·45毫莫耳）處理數分鐘。添加以上步驟&)中製備之氯甲 基酯（0.13毫克，0.45毫莫耳）並將反應於室溫擾拌5〇分鐘 。水性逐漸整理，繼之以瞬間層析純化產生[N-t- 丁氧 基-3-胺基-環己烷羧酸]_3·(1-甲基-1H-啕哚_3_基）_4-(1 ·甲基-6 -硝基_ 1 Η -啕哚-3 -基） 2，5 _二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -基甲基酯（產率-9 5 % )。 c)將步骤b )之化合物之三級丁氧基保護基藉由在室溫以 TFA/CHbCb處理5 0分鐘而移除。使用氮流蒸發TFA和 CH2C12。以HPLC純化殘渣得到3 -胺基-環己燒癸复酸3 - ( 1 -甲基· 1 Η - Θ丨哚-3 _基）-4-(1 -甲基-6-硝基-1 H -啕哚-3 _ 基）-2,5-_一氧-2,5 -二氮比洛-1-基甲基g旨三氣乙酸鹽（ 產率· 5 7 % )。 f例8 以類似上述實例7 a，b和c之方式製備以下化合物： a ) /、鼠 p比 - 4 _ 讀^ 3 (1 甲基-1 Η 丨 口朵-3 -基）-4_(1_ 甲基 6 硝基-1 Η 吲哚-3 -基）-2，5 二氧-2,5 -二氫-吡咯-1 - 基甲基酯三氟乙酸鹽（自N-t -丁氧羰基-六氫吡啶-4-羧 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _---,---------•裝--------訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708

五、發明說明（22) 酸（貝坎（Bachem))製備κ產率_62〇/〇); b)2_胺基_2_甲基-丙酸3_(卜甲基_1Η_啕哚_3_基卜仁（卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基-6-硝基-1Η-啕哚_3_基）_2,5_二氧_2,5_二氫_吡咯 -1-基甲基酯三氟乙酸鹽（自N_t-丁氧羰基_胺異丁酸（貝 坎）製備）（產率- 63%)。 / f合”:六氫吡啶_4_羧酸3-(1 甲基-1H_吲哚_3_基）_4_ (1-甲基啕哚 _3_ 基）_2,5_ 二氧 _2,5_二 咯-1-基甲基酯乙酸鹽 工 將以上實例8 a中所製備之六氫吡啶_4 -羧酸3 _( i -甲基_ 1Η·<哚-3-基）-4-(1-甲基_6·硝基]H_峭哚^基）_2,5_ 二氧-2，5 -二氫-吡咯_ i _基甲基酯三氟乙酸鹽溶於乙酸乙酯 中。將產生之溶液以冷飽和NaHC〇3處理。將乙酸乙酯層濃 縮，於Hw中漿液化，以過量11〇&酸化並冷凍乾燥得到希 望之產物（產率- 97%)。 宜-M 1 〇 :六氫吡啶甲基_1H_吲哚_3_基）_4_ (1-甲基-6-硝基· 1H_啕哚-3_基）_2,5·二氧_2,5_二氫吡 咯-1-基甲基酯氫氯酸鹽 將如以上實例9中製備之六氫吡啶-4-羧酸3-(1-甲基_ 1 Η - < 嗓-3 -基） 4 - ( 1 甲基 6 _ 硝基]H _ 卜朵 _ 3 _ 基）_ 2，5 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氧-2,5_二氫_吡咯基甲基酯乙酸鹽溶於乙酸乙酯中。 將乙酸乙酯溶液以冷飽和NaHCI3中和，濃縮，並溶於1 : $ CHWN : HW)中。將產生之溶液以2當量2N水性HC1處理並 以HPLC純化，得到希望之產物（產率_86%)。 貝竞"1 · 胺基-甲基丙酸3-(1-甲基-1H -啕哚-3-基）· 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ------------------------- 五、發明說明（23 ) 4-(1-甲基-6-石肖基基）·2,5_ 二氧-2 5_ -气 吡咯-1 _基甲基酯氫氯酸鹽 & 使用類似實例1 0中所述之步驟，自如實例8 b中所製備之 2 -胺基-2 -甲基丙酸3_(1_甲基-1H-4卜朵-3-基）_4-(ι甲 基-6-硝基·1Η_<哚-3-基）_2,5_二氧_2,5-二氫_咐洛_^ 基甲基酯三氟乙酸鹽製備此化合物（產率_ 7 1 % )。 til·!!: 1-甲基-3-[3·(1-甲基-1Η-啕哚-3-基）_4_(1_ 甲 基-6_硝基-1Η-啕哚-3-基）-2,5-二氧_2,5-二氫_咐洛 基甲氧羰基]比錠三氟乙酸鹽 將如實例3a中所述般製備之菸酸3-(1-甲基-1H•巧噪_3_ 基）_4_(1_甲基-6 -硝基-1H-H丨嗓-3-基）-2,5 -二氧 _2 5 - - 氫-吡咯_ 1 基甲基酯於CHsCN中之溶液以2當量NaBPh4和6 當量Mel處理。將反應於迴流攪拌7小時。將蒸發溶劑並將 殘渣以HPLC純化，得到1-甲基-3·[3-(1-甲基-1H叫卜朵_ 3·基）-4-(1-甲基-6-硝基-1Η -吲嗓-3-基）-2,5 -二氧-2 5· 二氫-吡咯·1-基甲氧羰基]-比錠；三氟乙酸鹽（產率·52%); U 1 3 : 〇 [2-[[4_ [[[2,5-二氫-3-(1-甲基-1Η·吲嗓 _3_ 基）-4-(1-甲基-6-硝基_1Η-Θ卜朵-3-基）-2,5·二氧- iH-p比 咯-1-基]甲氧基]羰基]-1-六氫吡啶基]羰基]乙基]_〇、甲 基聚乙二醇1000 將如實例8 a中所製備之3 - ( 1 •甲基· 3 ·啕哚基）-4 - ( 1 -甲基 -6 -硝基-3-啕哚基）-l_(4 -六氫吡啶羧甲基）-lH -吡咯-2,5 -二酮三氟乙酸鹽溶於乙酸乙酯中。將產生之溶液以冷 飽和NaHC〇3。將乙酸乙酯層濃縮並將殘渣溶於ch3CN中。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ·, Λ ------裝--------訂--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) Ο將磷酸二爷基酯4-羧酸基-苯基酯（205毫克，〇·5毫莫耳 )(來自以上步驟b ))於CH2C12( 2毫升）之溶液添加於1 -乙 基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺氫氯酸鹽（149毫克，〇·78 毫莫耳）（艾瑞克）和二甲胺吡啶（139毫克，I.〗3毫莫耳）於 CH2C12( 5毫升）之溶液。5分鐘後，添加如實例1 a中所製 備之1-羥甲基- 3- (^甲基_1H_峭哚_3_基）-4-(卜甲基_ 6-硝基-111_4卜朵_3_基）-峨洛-2,5-二酮（215毫克，〇.5 毫莫耳）於CH2C12(2毫升）中之溶液，並將混合物於室溫 攪拌3 h。將產生之混合物分隔於CH2C12和水之間，並以 水清洗有機萃取物。以CH2C12萃取水性層。結合有機萃 取物，乾燥（MgS04)並濃縮。殘渣於使用5%-10% EtOAc- CH2C12之矽膠上之層析得到橙色泡沫狀4 ·(雙-苄 氧基·磷氧基）-苯甲酸3-(1,6 -二甲基-1Η-Θ丨哚-3-基）-4 - ( 1 甲基 - 1 Η _ 峭 哚 3 - 基 ） 2 ， 5 _ 二氧 - 2 ， 5 _ 二氫 -吡咯 -1·基甲基酯（179毫克，44%)。 d)於4-(雙-苄氧基-磷氧基）_苯甲酸3-(ι，6_二甲基_1Η -钊 哚-3·基）-4-(1-甲基-1Η -啕哚-3-基）-2,5 -二氧 _2,5 -二 氫-吡咯-1-基甲基酯（100毫克，0.12毫莫耳）（來自以上步 驟c))和Pd/C(37^：克，10%)於THF( 6毫升）和乙醇（〇·3 毫升）之溶液添加1，4-環己二烯（0.12毫升，1.26毫莫耳）（ 艾瑞克）。將反應混合物加溫至5 5 °C 2 0分鐘。將反應混 合物冷卻至室溫並於寅式鹽上過濾，以氯甲烯清洗並濃 縮。將殘;查溶於0 C之MeCN和水。添加1 n氫氧化鋼（2.4 Φ升’ 2.4毫莫耳）並將混合物冷凍乾燥。將產生之混合 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 123〇7〇8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（26) 物進一步以具5至5 Ο % MeCN-水之HPLC純化。冷凍乾燥 產生橙色粉末狀4 -磷氧基苯甲酸3-(1-甲基-1H -吲哚-3_基）-4-(1 -甲基-6-硝基-1H -吲哚-3-基）·2,5_二氧· 2，5 -二氫-吡咯-1 基甲基酯單鈉鹽（6 0毫克，7 4 % )。 ΖΛΗ 1 5 ： [[3 -甲基-1Η·啕哚3_基）-4-(1•甲基-6-硝基-1 Η -吲哚-3 -基）-2，5 -二氧_ 2，5 -氫基-吡咯_ 1 -基]甲氧羰基 ]-4-苯基-〇 -甲基聚乙二醇500

a) 將乾燥PEG-500單甲基醚（18.36克，33毫莫耳），乙基-4-羥苯甲酸酯（5.0克，30毫莫耳）和三苯膦（17.34克，66毫 莫耳）溶於乾燥THF(100毫升）中並在氬下冷卻至〇°C。於 此緩慢添加二乙基偶氮二羧酸酯（12.95毫升，8 3毫莫耳 )/乾燥THF( 1 0晕升）。其後將產生之混合物加溫至5 〇 °C 1 6 h。將反應物於氬下冷卻至〇 °C，並添加二乙基偶氮二 瘦酸酯（6毫升）/乾燥THF( 5毫升）。將混合物於5 〇 °C加熱 2 4h。蒸發溶劑並將殘渣於使用1 : 1 CH2C12-己烷， CH2C12，50%醚/-CH2C12和醚之矽膠上層析，產生9克油 狀粗製乙基-4-0_甲基聚乙二醇500苯甲酸醋，5.4克橙 色油（3/2莫耳％三苯膦/產物），和4 · 9克（〜5 8 %整體產 率）橙色油（5/4莫耳％三苯膦/產物）。 b) 於粗製乙基- 4-0 -甲基聚乙二醇500-苯甲酸酯（4.90克， 5/4莫耳％三苯膦/產物）（來自以上步驟&))於甲醇（丨〇毫 升）和水（1 5毫升）之溶液添加6 N NaOH( I3.8毫升，83毫 莫耳），並將產生之溶液加熱至6 5 °C 2 h。將溶液濃縮並 分隔於3 0 % CI^Cl2/乙酸乙酯和水之間。將水性層冷卻 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ；—-—.-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708 A7 ___B7__. __ 五、發明說明（27 ) 至0°C並以IN HC1酸化至pH 3.0。以CH2C12萃取該混合物 ，將有機萃取物乾燥（MgS04)。將有機溶劑蒸發得到黃 色蠟狀殘渣之粗製4-0_甲基聚乙二醇500-苯甲酸（2.3克 ，49%)(包含20-3 0%莫耳濃度過量PEG500之樣品）。 c)於室溫將粗製4-0·甲基聚乙二醇500_苯甲酸（679毫克， 1毫莫耳）（來自以上步驟b))於乾燥CH2C12(5毫升）之溶液 添加於1-乙基_3-(3_二甲胺丙基）碳二亞胺氫氯酸鹽（3〇〇 毫克’ 1 . 5 6耄莫耳）（艾瑞克）和二甲胺吡啶（279毫克， 2.28¾莫耳）於乾燥CH2C12(5毫升）之溶液。5分鐘後，添 加如實例la中製備之1_藉甲基甲基卜朵-3-基）· 4 - ( 1 甲基-6 ·硝基-1 Η _吲哚-3 -基）-吡咯· 2，5 -二酮 (430毫克，1毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌4h。添加水 並以CH2C12萃取該混合物。以水清洗該有機萃取物，於 (MgS〇4)上乾燥並濃縮。將殘渔以具Me〇sj/水之HPLC純 化，得到橙色油狀之[[3_(1_甲基·1H-吲哚3_基）_4_(1_ 甲基-6-硝基-IHd丨哚-3-基）_2,5_二氧_2,5_二氫_吡咯 _1_基]甲氧羰基]-4-苯基·〇_甲基聚乙二醇5〇〇(49〇毫克 ，47%) 〇 實i列16_ :碳酸烯丙酯3_(1_甲基_1H-啕哚_3_基）_4_(1_甲 基-6-硝基-1H、丨哚-3 —基）_2,5-二氧_2,5_二^_吡咯·卜 基甲基酯 將200毫克（0.47毫莫耳）如實例la中所製備卜羥甲基_3_ (1-甲基-1HH3-基）-4-(1-甲基基 _ih+朵·% 基）-吨洛-2，5 -二嗣溶液溶於90毫升THF中並以3〇〇毫克 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • ^ ------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230708 五、發明說明（28) (2^笔莫耳）4-二甲胺吡啶（DMAP)處理。於此5°C溶液添加 90晕克（0.75毫莫耳）氯甲酸烯丙酯。當依然冷卻時，滴入 #毛克（2.4笔莫耳Η，5 -二偶氮環（4.3.0)壬_5_烯（DBN)( 又^克）。舲此於2 0 C攪拌1 4小時。蒸發溶劑並將混合物 使用矽膠層析，並以Et〇Ac/己烷之混合物溶析，得到紅色 固體狀碳酸烯丙酯3_(1_甲基_1H-p?丨哚_3_基）_4_(ι_甲基_ 6_硝基-1H、丨哚-3_基）_2,5_二氧_2,5_二氫·吡咯基甲 基酯（m.p· 191-194°C)。 tiLLZ_ · (2_ —甲胺基乙基）胺甲酸3_(1_甲基-1Η_Θ卜朵_ 3-基）-4-(1-甲基_6_硝基_1Η•峭哚 _3_ 基）_2,5_ 二氧 _2,5_ 一氫-ρ比洛-1 _基甲基酉旨 將如實例1 a中所製備1 _羥甲基_ 3 _ (丨·甲基_ j η -㈣哚_ 3 _ 基）-4-(1_甲基_6_硝基_111_吲哚-3_基）_吡咯_2,5_二酮 (200毫克，0.47毫莫耳）溶於THF(10毫升）中。將產生之紅 色溶液於冰浴中冷卻。將雙（三甲矽基）醯胺鋰（〇 56毫升， 〇.56耄莫耳，於THF中1M)滴入溶液以得到紅色懸浮液。10 分鐘後，添加雙（p-硝苯基）羰酸鹽（200毫克，〇66毫莫耳） 。將產生之溶液在0°C攪拌20分鐘。添加二乙胺基乙胺（90 晕克，〇·78毫莫耳）/THF(2毫升）。持續攪拌2hr。蒸發該混 合物並將殘渣以瞬間層析純化，得到（2 -二甲胺基-乙基）_ 胺甲酸3_(1-甲基-1H_吲哚_3_基）_4_(1-甲基_6 -硝基-1H·旧哚-3-基）-2,5 -二氧- 2,5 -二氫-吡咯-1 -基甲基酯 (124毫克，46%)。 列1 8 : [2-(2·經基-乙氧基）_乙基]_胺甲酸3-(1-甲基- -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1 ; ------Aw- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（29 ) ΙΗ-巧口朵-3 -基田甘 一广 J ( 1 -甲基-6 -硝基 1 Η _啕哚 3 _基）-2，5 _ 二氧-2,5·二氳_吡咯-1_基甲基酯 ， 使用與實例17相同之步驟，Μ-胺基-2-乙氧基乙醇（艾 瑞克）製備此化合物（45毫克，17%)。 （又 且· ( 2 _無基-乙基）_胺甲酸3 - ( 1 -甲基_ 1 Η -吲哚_ 3 _基 )-4-(1 -甲基_6_ 确基_1Ηκ3_基）_2,5_ 二氧_2,5_二 -吡咯-1 _基甲基酯 工 將η·ΒΐΛΐ(〇.96亳升，1.54毫莫耳，於己烷中L6M)滴入如 只例1 a中所製備之丨_羥甲基3 _ ( i _甲基· i η _峭哚_ 3 _基）_ * _ (1-甲基·6-硝基-1Η_吲哚基卜吡咯·2,5二酮（6〇〇亳克 ，1.54¾莫耳）於THF(3〇毫升）之〇。〇溶液中。1〇分鐘後， 添加雙（P-硝苯基）碳酸鹽（6〇〇亳克，丨96毫莫耳）。將溶液 在〇 C攪拌20分鐘。添加b胺基乙醇（128毫克，2 1〇毫莫耳 )私產生之;谷液在〇 C授拌3 0分鐘。添加水性n Η 4 C1並以 EtOAc萃取該混合物。以鹽水清洗該有機萃取物並於MgS〇4 上乾燥。瘵發溶劑並將殘渣於使用1 : 1 _ 3 : 2Et〇 Ac/己燒之 石夕膠上層析，得到（2-羥基-乙基）胺甲酸3_(1_甲基_1H-< 嗓-3-基）-4-(1•甲基-6-硝基-1H_峭哚_3 -基）·2,5_二氧_ 2,5_ 一鼠比洛-1-基甲基酉旨（339毫克，47%)。 置例2 0 : (2_磷氧基-乙基）_胺甲酸3_(1_甲基-1Η_吲嗓- 3-基）-4-(1-甲基-6-硝基-1Η -啕哚-3-基）-2,5 -二氧-2,5 -二 氫-吡咯-1 -基甲基酯 a)將三苯膦（95毫克，0.36毫莫耳）和磷酸二芊酯（101毫克 ’ 〇.36毫莫耳）添加於如實例1 9中所製備之（2 _羥乙基）- -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — --------^ ·111!111« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708

五、發明說明（3〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺甲酸3-(1-甲基-1H -e丨噪-3-基）-4-(1-甲基-6-硝基-丨哚-3-基）-2,5-二氧_2,5_二氫-吡咯1-基甲基酯 (150毫克，0.289毫莫耳）於THF(6毫升）之溶液中。將混 合物冷卻至-78°C。以5分鐘滴入偶氮羧酸二乙酯（0.057 笔升’ 0.36毫莫耳）。移除冷浴並將混合物攪拌過夜。其 後蒸發混合物。將殘渣以使用2 : H : 1 m〇Ac/己烷之 矽膠層析，得到[2-雙·苄氧基-磷氧基卜乙基]_胺甲酸3_ (1-甲基-111-吲哚-3-基）-4-(1-甲基_6-硝基-111-嘀哚- 3 -基）-2,5 -二氧-2,5_二氫-吡咯-；1_基甲基酯（121毫克 ，5 4%) 〇 b)將Pd/C(33毫克，1〇〇/0)和14_環己二烯（〇 12毫克， 1.27毫莫耳）添加於[2 -雙·苄氧基-磷氧基卜乙基卜胺甲 酸3-(1-甲基_111-吲哚_3-基）-4-(1-甲基-6-硝基-111- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吲哚-3 -基）_ 2，5 _二氧-2，5 _二氫-吡咯-1 -基曱基酯（i 15 晕克，0.148毫莫耳）於THF(5亳升）和EtOH(0.25毫升）之混 合物之溶液中。將混合物加熱至5 〇 - 5 5 °C 3 0分鐘。將產 生之混合物經由寅式鹽過濾，以THF清洗並蒸發濾液。 將殘渣溶於EtOH( 1 0毫升）和CH3CN( 1 0毫升）之混合物中 。添加0.1N NaOH並將PH調整至8·2。添加水（10亳升） 以落解該沉澱。眞空下移除溶劑並將紅色溶液冷凍乾燥 ，得到橙色粉末狀（2 -磷氧基-乙基）—胺甲酸3 _(丨-甲基_ 1H -啕哚-3-基）-4-(1 -甲基-6·硝基-1H_吲哚_3 -基）_ 2,5-二氧-2,5-二氫·吡咯_ι_基甲基酯（59毫克，62%)。 1例2 1 · 3-(1-甲基-1H -Μ卜朵-3·基）-4-(1-甲基-6-確基_ -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（31) ΙΗ-啕哚-3-基）-2,5-二氧-2,5_二氫-吡咯小多复酸仏二乙 胺-乙基）_醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於3 - ( 1 甲基-3 _ Θ丨哚基） 4 _ ( 1 甲基_ 6 _硝基_ 3 _ 4丨哚基 )-1Η-吡咯-2,5·二酮（200毫克，〇.5毫莫耳）（見歐洲專利第 0 328 8026號）於THF( 7耄升）之冷卻溶液滴入雙（三甲石夕基） 醯胺鋰（0.55毫莫耳，〇·55毫升，於THF中1 M)。將產生之 紅色懸浮液授掉1 5分鐘。添加雙（p ·硝苯基）碳酸鹽（2丨3毫 克，〇·7毫莫耳）。將溶液於οχ：攪拌〇 51l。添加二乙胺基 乙胺（69.7毫克’ 0·6晕莫耳）/THF(2毫升），並持續擾摔2h 。蒸發溶劑並將殘渣以瞬間層析純化，得到3 _(丨_甲基_ 1 Η _吲哚-3 -基）-4 _ ( 1 _甲基-6 硝基-1 Η -巧哚-3 -基）-2，5 -一氧- 2,5·二氫-ρ比洛_1_羧酸（2_二乙胺-乙基）酿胺（28毫 克，10%)。 列22_: 3-(1-甲基_1Η·啕哚_3-基）-4-(1-甲基-6-硝基_ 1H 4丨口木-3-基）·2,5 - 一乳- 2,5 -二氯-ρ比洛-1-幾酸（6 -二甲 胺-己基）-g盛胺 根據實例2 1所述之步驟，自二甲胺基己胺製備此化合物 (6 7 毫克，2 4 % )。 .[.例2 3 , : 甲基H吲嗓-3-基）-4-(1-甲基-6·硝基_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η 4丨口木-3 -基）-2,5 - 一氧ι_2,5·二氮-ρ比咯-1-叛酸（4 -護丁 基）-醯胺 於3-(1-甲基-3-4卜朵-基）-4-(1-甲基_6_硝基-3-4卜朵基 )-1Η-吡咯-2,5·二酮（500毫克，1.25毫莫耳）（見歐洲專利 第〇 328 8026號）於THF(7毫升）之冷卻溶液滴入n_ 丁基鐘 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32) (〇·86毫莫耳，L375亳升，於己烷中1 6M)。將產生之紅色 磷浮液攪掉15分鐘。添加雙（p_硝苯基）碳酸鹽（532毫克， 1.75¾莫耳）。將產生之溶液於〇χ：攪拌lh。添加仁胺基丁 醇（I67毫克，I。875毫莫耳）/THF(4毫升），並持續攪拌2h。 蒸發溶劑並將殘渣以瞬間層析純化，得到橙色固體狀3_(1-甲基-1 H H 3 -基）-4 - ( 1 -甲基_ 6 _硝基]H 卜朵小基卜 2,5_二氧_2,5-二氫_吡咯·1_羧酸（4_羥丁基）-醯胺（280毫 克，43%) 〇 复mi:瑪酸單-(4_U3_(1_甲基·基）_4_(1_ 甲基-6-硝基_1H-吲哚_3-基）_2,5-二氧_2,5_二氫_吡咯· 1-羰基]-胺基卜丁基）酯鈉鹽 a) 將三苯膦（0·86毫克，3.29毫莫耳）和磷酸二苄酯（091毫克 ，3.29¾莫耳）之溶液添加於3_(卜甲基-1H_啕哚·3_基）_ 4-(1-甲基-6_硝基_1H-峭哚_3_ 基）·2,5_ 二氧_2,5_二氫 -吡咯_1_羧酸（4_羥丁基）_醯胺（如實例23中所製備， 1.41毫克，2.74毫莫耳）於THF(50毫升）之溶液中。將混 泛物冷卻至-7 8 C。以5分鐘滴入偶氮瘦酸二乙醋（〇 52毫 升，3.29毫莫耳）。移除冷浴並將混合物攪拌過夜。其後 蒸發混合物。將殘渣以使用2 ·· 1 EtOAc/己垸，其後

EtO Ac之矽膠層析，得到磷酸二苄基酯4 _ { [ 3 _ (甲基_ 1 η _ 吲哚-3 -基）-4 · ( 1 -甲基-6 _硝基_ ；[ η 吲哚_ 3 _基卜2 $ _二 氧-2,5_二氫-吡咯q •羰基]_胺基卜丁基酯（ι·76克， 8 3%) 〇 b) 將 Pd/C(0.5 克，ΐοο/ο)*^·環己二晞（1 84 毫升，19 .!!-:---- i 丨 — ί 訂-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

08 07 312 A7B7 五、發明說明（33) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晕莫耳）添加於碍酸二芊基酯4·{[3_(甲基-1H-4卜朵_3-基）_4-(1-甲基-6-硝基-1Η、丨哚_3_基）-2,5·二氧_2,5-二氫·吡咯-1 -羧基卜胺基卜丁基酯（176克，2.27毫莫斗 )(來自以上步驟a))於THF(75毫升）和EtOH(3.8毫升）之 混合物之溶液中。將混合物加熱至5 〇 _ 5 5 3 〇分鐘。 TLC(EtOAc)顯示僅保留微量磷酸二苄基酯4 _ { [ 3 _ ( ^甲 基-1 Η ·啕哚-3 -基）-4 - ( 1 •甲基-6 -硝基-1 Η -啕哚· 3 _基 )-2,5 -二氧-2,5·二氫-吡咯-1-羰基]-胺基}· 丁基酯。將 產生之混合物經由寅式鹽過濾並蒸發濾液。將殘渣溶於 EtOH( 100毫升）和CH3CN( 100毫升）之混合物中，並以 NaOH( 0 · 2 N )驗化至p Η = 8 · 2。添加水（5 0毫升）以溶解該 沉澱。眞空下移除有機溶劑並將紅色溶液冷凍乾操，得 到粗製產物（1 · 2克）。將殘渣使用HPLC( 1 0 % - 9 0 % CH^CN- H2〇)純化，得到紅色粉末狀磷酸單_ ( 4 · { [ 3 - ( 1 _ 甲基- lH-β丨噪-3 -基）·4-(1-甲基_6_硝基-1H-4丨嗓- 3· 基）"*2,5_二氧- 2,5 -二氫-ρ比洛-1·黢基]-胺基}•丁基）酉旨 鈉鹽（0.49克，3 4%)。 豐例 2 5 : 〇-[2-[[[2,5·二氫- 3- (1-甲基- ΐΗ-β 卜朵 _3_ 基）_ 4-(1-甲基 _6_ 硝基-1Η·<Ρ朵-3-基）_2,5 -二氧 _ι_η·ρ比哈- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基]甲氧基]談基]甲基]-CV -甲基聚乙二醇2000。 〇 PEG 200〇 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34 將於四氫呋喃（120毫升）中之平均分子量約2000(艾瑞克）之 聚（乙二醇）甲醚（4 4克，2 2毫莫耳）加溫至約35_4〇。〇， 並於此混合物添加氫化鈉（6 0 % 〇 · 6克，1 5毫莫耳），將混 合物再攪拌15分鐘。於以5分鐘分二部份，添加溴乙酸三 級丁酯（1.2克，〜6.2毫莫耳），並將混合物於45_5(Γ(：加熱 4小時。將混合物冷卻至約3 〇。^，以乙醚（1〇〇毫升）稀釋， 經由寅式鹽過溫過濾，並以四氫呋喃清洗濾塊。以蒸發移 除有機溶劑，並將殘渣移至矽膠上層析。以三氟乙酸（75毫 升）處理類似製備之經純化三級丁酯（12 5克）並於室溫攪拌 90分鐘。蒸發溶液並自冷乙醚結晶，得到9 〇克甲氧昨〇 2000乙醇酸。 以草醯氯（10毫升）處理甲氧PEG 2〇〇〇乙醇酸〇克，4 5 毫，耳）於二氯乙烷（50毫升）之溶液，於溫和迴流加熱15 分鐘，繼之添加微量二甲基甲醯胺（〇1毫升）。再持續迴流 =分鐘添加甲苯（50毫升）並以蒸發移除揮發物。將殘渣 落於二氯乙烷（50毫升）並添加於〗·羥甲基_3 •(卜甲基-1H_ ?丨木3 -基）_ 4 _ ( 1 _甲基_ 6 ·硝基· 1 H _吲哚_ 3 _基）-吡咯_ -二酮（1.93克，4.5毫莫耳）（如實例“中所製備）與仁二 甲胺吡啶（1.i克，9毫莫耳）於二氯乙烷（25毫升）之乃〇χ 桌液中。移除冷浴，將反應混合物於室溫攪拌2小時，並倒 於二氯甲燒之謂（2GG克）上。將_以層析純化並自四氮 呋喃乙醚結晶，得到紅色固體狀〇 - [ 2 · [ [ 2 5 _二氡_ 3 _ (卜 甲基-IH-f朵-3-基）_4_(1-甲基_6_確基]Hn3基 —yl — Tllli t i ! I I I — 111 — 11 *^||^ Γ%先閱讀背面v>i意事項再填寫本頁) 37- 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35 ) 2,5 -二氧-2,5 -二氫-吡咯-1-基]甲氧基羰基]甲基]-0· -甲 基聚乙二醇2000(產率6 3 % )。 實例2 6 :抗增生活性 以下説明本發明之化合物之抗增生活性。這些影響表示 本發明之化合物有用於治療癌症，尤指胸部和結腸腫瘤之 固形腫瘤。 MDAMB-43 5細胞基底檢驗 自ATCC(美國型細胞培養彙編（American Type Cell Culture Collection))購買上皮胸部癌細胞株（MDAMB-435)，並於由 ATCC建議之介質中培養成長。爲了分析各種化學式I之化 合物對於這些細胞成長之影響，將細胞於9 6孔組織培養盤 「測試盤（test plate)」中以1500個細胞/孔之濃度覆蓋。細 胞覆蓋後次日，將欲分析之化合物溶於100% DMSO(二甲 基亞颯），產生10 mM供料溶液。各化合物於H20中稀釋至1 mM，並添加至含介質之96孔主盤第一列一式三份之孔中， 產生最終濃度爲40# Μ。其後將化合物於Γ主盤」之介質中 連續稀釋。接著將稀釋之化合物移至含細胞之測試盤。一 列媒液「控制細胞」接受DMSO。各孔中最終DMSO濃度爲 0 . 1 %。添加藥物5天後，如下分析該盤。 於各孔添加ΜΤ Τ(3-(4-5_甲基二峻-2 -基）-2，5 ·二苯基溪 化四azolium ;噻唑基藍），產生最終濃度爲1毫克/毫升。其 後將該盤於3 7°C培養2-1/2 - 3小時。其後移除含MTT之 介質，並於各孔添加5 0微升100%乙醇將甲侥溶解。接著使 用自動盤讀取計（Bio-tek微盤讀取計）讀取吸收。使用李德 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---- - -----裝---I I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230708 A7 B7 五、發明說明（36 ) 馬須（Reed and Munsch)方程式計算IC5〇，見Am· J.衛生法 (Hygiene)，Vol.27，pgs· 493-497，1938 〇 以上活體外實驗之結果列於下表1中。 表I中各化合物之IC5〇<1.00# Μ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表I 〇^My^〇 N N 〇 1 1 實例 R 圖式 6b ch，。Y^ la 7 CH’T^NH2 la 8b,11 CH2/〇'Y^NH2 〇 la 8a, 9, 10 广NH ch2/〇Y^ la 13 CH2/〇PEG 麵 〇 lb 12 CHr〇yO、 〇 lb -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 T-------0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（38 ) 〇^Ny^〇 C〇o3^/ Ν Ο- 實例 R 圖式 2 广N 〇 lb 3a ch2/ 〇 lb 3f 〇 CH2/〇v"||^^^OH 〇 lb 5 cH2/〇 丫 (ch2)8ch3 〇 la 3g ch2/〇Y^^^ 〇 lb 4 〇 CH2〆0丫、0H 〇 lb 3h 〇 lb 6a la •斗卜 --J---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 _____B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N N 〇" 實例 R 圖式 3b 〇 PEG 2000 lb 3c CH，Y^O lb 3d cH’rx^ lb 3e ，r〇 lb 15 PEG- 〇 lb 14 .OPO-HNa 〇 lb 16 CH2/〇 丫0 III 17 CH-°YK—N— 0 k IV 18 /〇 〜㈤ IV — _ <42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,ii----*裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•MB I MM MB ---訂---------· 1230708 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί N N 〇 1 1 實例 R 圖式 19 H ch2/〇丫 n^^oh 〇 IV 20 H /〇、 CH〆 丫 V OPOA o IV 1 CH20P03N32 II 21 0 k V 22 Η I 〇 V 23 〇 V 24 H ^N\^\/^〇p〇3Na2 〇 V 25 0 PEG 2000 lb -43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（42 )

表II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 實例 R 安定性 胞漿轉變 圖式 8a, 9, 10 f^^NH cHr°Y^ 〇 良好 30% @30分鐘 la 13 CH，0PEG 1000 良好 N/D* lb 12 A CH2/〇Y^N\ 〇 普通 60°/。@30 分鐘 lb 3a 〇Η/〇γθ 良好 707。@30 分鐘 lb 3f 〇 CH2〆0 丫〜"^OH 〇 良好 20% @30分鐘 lb 3g CH广0 丫〜 〇 良好 N/D* lb 3h 〇 普通 N/D* lb 45- (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 裝 丨！—訂--— — — — — — — AW1 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N 丫 Ο" 實例 R 安定性 胞漿轉變 ή，式 3b ch2/〇y^〇S^〇^t 〇 peg 纖 良好、 80% @30分鐘 lb 3c cH’r^ 良好 60% @30分鐘 lb 3d CH，T〇 良好 70% @30分鐘 lb 15 rr^°H^〇4r CH/Ογ^ PEG- o 良好 100% @2小時 lb 14 /Γ^ΟΡ〇3ΗΝ3 Ch2/〇Y^J 良好 5% @4小時 lb 17 0 k 良好 15% @6小時 IV 20 ch2/ γ V OP〇3Na2 〇 良好 N/D* IV 1 OH2〇P〇3N3,2 良好 100% @30分鐘 II 21 (ίΊ广 ° k 普通 100% @1小時 V -46- --I--------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R °Vr° N N O' 實例 R 安定性 胞漿轉變 圖式 22 Η 1 0 良好 N/D* V 24 fN\^\^〇p〇3Na2 o 良好 10% @6小時 V 0 PEG 2000 良好 N/D* V ★N/D=未作 -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr---------·! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 五、發明說明（45 ) 實例2 7 ••錠粒配方 項目 成份 亳克/錠粒 1 化合物A* 5 25 100 250 500 750 2 無水乳糖 103 83 35 19 38 57 3 Croscarmellose 納 6 6 8 16 32 48 4 Povidone K30 5 5 6 12 24 36 5 硬脂酸鎂 1 1 1 3 6 9 總重量 120 120 150 300 600 900 化合物A表示本發明之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 製造步驟: 1·於適當混合器中混合項目1，2和3，持續15分鐘。 2 ·將步驟1之粉末混合物以2 0 % Povidone K30溶液（項目4 ) 粒化。 3. 將步驟2之形成粒在50 °C乾燥。 4. 將步驟2之形成粒通過適當研磨設備。 5. 將項目5添加至步驟4之研磨形成粒並混合3分鐘。 6. 於適當壓榨器上壓縮步驟5之形成粒。 ^1 ^1 ^1 ϋ·-，、 1_1 atmm tmt —Bai ϋ_1 al_— I ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（46 ) 實例2 8 :膠囊配方 項目 成份 毫克/膠囊 1 化合物A * 5 25 100 250 500 2 無水乳糖 159 123 148 画麵 ___ 3 玉米粉 25 35 40 35 70 4 滑石 10 15 10 12 24 5 硬脂酸鎂 1 1 2 3 6 總重量 200 200 300 300 600 化合物A表示本發明之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製造步驟： 1 .於適當混合器中混合項目1，2和3，持續1 5分鐘。 2 .添加項目4和5並混合3分鐘。 3 .填入當膠囊中。 實例29 ：注射液/乳液製備物 項目 成份 毫克/毫升 1 化合物A * 1毫克 2 PEG 400 10-50毫克 3 卵磷脂 2 0 _ 5 0毫克 4 黃豆油 1-5毫克 5 甘油醇 8-12毫克 6 微量水 1毫升 *化合物A表示本發明之化合物。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 B7 五、發明說明（47 ) 製造步驟* 1 .將項目1溶於項目2中。 2.將項目3，4和5添加於項目6並混合直到分散，其後均化。 3 .將步驟1之溶液添加於步驟2之混合物’並均化直到分散 液透明。 4 .經由0.2微米濾器消毒過濾、並填入玻璃瓶中。 項u · >土母r 7從/孑ϋ 項目 成份 ~ -—------ 毫克/毫升 1 化合物A * —— 1毫克 2 Glycofurol ----- 10-50亳支 3 卵磷脂 ------ 20-50毫支 4 黃豆油 --—-— 1 - 5毫支 5 甘油醇 ~~~---- 8 -1 2毫支 6 微量水 q s.i毫升 *化合物A表示本發明之化合物 製造步驟: 1 .將項目1溶於項目2中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .將項目3，4和5添加於項目6並混合直到分散，其後均化 3 .將步驟1之溶液添加於步驟2之混合物，並均化直到八散 液透明。 4.經由0.2微米濾器消毒過濾並填入破璃瓶中。 一方面參考特定和較佳具體實施例説明太旅 、、 知明，爾熟此 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230708 A7 _B7 五、發明說明（48 ) 藝者將瞭解可以經由本發明之慣例實驗和實務作變化和調 整。因此，本發明並不打算受限於以上敘述，但由申請專 利範圍和其相當語句定義。 -----------AW- ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. ^ 9a3-^4 C8 D8 12307雜9121145號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年8月） 六、申請專利範圍 1 . 一種具有以下化學式之化合物， PIN

   和該化合物之製藥活性鹽類， 其中： R 擇自由-CftOPC^R2，-CH2OH，-ch2ocor3，-CH20C02R3 ，-CH2OCONHR3，和-CONHR3所構成之群組； R1和R2擇自由Η，Na和NH4所構成之群組且為相同， 除非R 1或R2中任一為H，於該情況下，另一能夠是相異 ，或者，R1和R2 —起表示齊； R3擇自由以下各物所構成之群組： CrC6燒基，其視需要可以被一個或多個擇自由· C02R4，-NR5R6，聚乙二醇，-〇p〇3RiR2，羥基，cKC6烷 氧基和苯基所構成之群組之取代基取代； C2_C6烯基，其視需要可以被一個或多個擇自由-c〇2r4 ，-NR5R6，聚乙二醇，-〇p〇3r[r2，羥基，CVC6烷氧基 和苯基所構成之群組之取代基取代； c3-c8環烷基，其視需要可以被-NR5#所取代； 含一個氮原子組成之3 - 7員雜環基，其中該氮原子可經 CrCJ完基和-COR7所構成之群組取代， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1230708 AB c D '^~__ 六、申請專利範圍 本基或p比咬基，其可增一 m公4 .〜甘 ^ 』、，·工l〇2r，踁基，Ci，c6烷氧 聚乙4二醇，-〇p〇3RlR2或。…烷基之取代基取代；土’ R擇自由Η，Na和CrC6烷基所構成之群組； R5和R6各獨立擇自由Η，CrC6烷基，和_c〇r7 之群組，或者，视¥基一起形成一種5或6員雜環；且 2. 6 . 8. 9. …為匸广匸6烷基，其可視需要經聚乙二醇取代。 根據申請專利範圍第i項之化合物，纟中R ch20P03r1r^ , .CH2〇C〇R3 , .CH20C02R3 , -CH2〇C〇NHR3，和-C0NHR3所構成之群組。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中汉係 -CH20P03r1r2和 _ CH2〇c〇r3所構成之群組。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R*_cH2〇c〇 吡啶，其中吡啶上之N原子係經〇1{6烷基取代。 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中吡啶上原子 係經甲基或乙基取代。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R 1和R2係獨立 擇自由Η和N a所構成之群組。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R3係包含一個 氮原子之3 - 7員雜環基，其視需要可以經_ c〇R7取代。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R3為經_ OPOsRiR2取代之苯基或吡啶基，且Rl*R2係獨立擇自H 和N a。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R3為苯基或咐 哫基，其經由-C〇2Na，和聚乙二醇所構成之群組取代。 2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

   根據申凊專利範圍第2項之化合物，其中R3係經-C02Na 取代之CrQ烷基。 根據申凊專利範圍第2項之化合物，其中NR5R6 —起形成 一 5或6員雜環。 •根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中NR5R6基係擇 自六氫吡啶或吡咯啶。 13.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R5*R0各獨立 擇自由Η ’曱基和乙基所構成之群組。 1 4 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R7為經聚乙二 醇取代之乙基。 1 5 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R為_ Ch2〇c〇r3 且R3為經分子量為約750至約5000達爾頓之聚乙二醇取代 之乙基。 1 6 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該聚乙二醇之 分子量為約750至約5000達爾頓。 1 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下各 化合物所構成之群組： 磷酸單-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-4-(u甲基_6_硝 基-1H-⑼哚-3-基）-2,5-二氧-2,5-二氫比咯·卜基甲基 ]鋼鹽， 1-經甲基- 3- (1-曱基- iH-p引嗓-3-基）-4-(1-甲基_6_ 硝基-1 Η - W嗓-3 -基）-p比p各-2，5 -二酮， 異菸酸3-(1-甲基-1Η-啕哚-3-基）-4-(1_甲基-6_硝 基-1H-4卜木-3-基）-2,5 -二氧- 2,5-二氫-p比略- I·基甲基 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） !23〇7〇8 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍

   酯， 丁-2-烯二酸單-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3·其、1 ^ 朴4-（1、甲 基-6 -硝基）-1 Η - 口弓丨哚-3 -基]-2，5 -二氧 _ 2，5、-- 〜風”比ρ各、 1 -基]甲基酉旨， 癸酸3,（1-甲基-1Η -4卜朵-3-基）-4-(1-甲| | I - 6 -確基、 1H -口弓卜来-3-基）-2,5 -二氧- 2,5 -二氫-p比p各， 惠τ基|旨， 3 -胺基-環己烷羧酸3 - (1 -甲基-1 Η -吲哚、3 、暴），4'(Κ 甲基-6 -硝基-1 Η - W 哚-3 -基）-2，5 -二氧 _ 2，5 _ 氫 咯-1-基甲基酯三氟乙酸酯， 六氫ρ比症-4-複酸3-(1-甲基-1Η -啕嗓，3 -其、/ , 凌）-4·(1、甲 基-6 -硝基-1Η -㈤ 11 朵-3 -基）-2,5 -二氧-2 5 # —風-ρ比哈、 1-基甲基S旨乙酸鹽’ 六氫吡啶-4-羧酸3-(1-甲基-1Η-吲哚-3、基）-4_(1 基-6-硝基-1H -口?丨 p朵-3-基）-2,5 -二氧- 25 --知 —風_ p比落· 1 -基甲基酯氫氯酸鹽， 胺基-2 -甲基-丙酸3 - (1 -甲基-1 Η -吲哚· 3、茸、」 甲基-6-硝基-1Η-钏哚-3-基）-2,5-二氧-2 s 一& ，' —*氣_ ρ比 咯-1-基甲基酯氫氯酸鹽， 1-甲基-3-[3-(1-甲基-111^?丨哚-3-基）-4_(1-甲基6 硝基-1Η-ρ5丨嗓-3-基）-2,5 -二氧- 2,5 -二氫”比洛_ι_美甲 氧羰基]-吡啶；三氟乙酸酯，和 0-[2-[[4-[[[2,5 -二氫-3-(1-甲基-1Η -吲哚-3-基卜 4 - ( 1 -甲基-6 -硝基-1 Η - 4卜朵-3 -基）-2，5 -二氧-1 η -叶匕 咯-1-基]甲氧基]羰基]甲基]-1-六氫吡啶基]羰基]乙基 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 裝 訂 m 1230708 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D 醉 ιυυυ 卜甲基聚乙 8.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自以下各化 合物所構成之群組： 4-磷氧-苯甲酸3-(1-甲基-1Η_吲哚_3_基）_4_(ι•甲 基-6-硝基_1Η_β哚基）_2,5_二氧_2,5_二氫-吡咯- 1-基甲基g旨單鋼鹽， [[3-U-甲基-1H、丨哚3-基）_4_(1_甲基_6_硝基_ih_ 引木-3-基）-2,5 -一氧-2,5 -氫基-吡咯基]甲氧羰基]-4 -苯基-〇 -甲基聚乙二醇5〇〇， 竣酸晞丙酯3-(1-甲基-1H-吲哚基）-4-Π 其 硝餐3-基)-2,5-二氧'5·二)氯丄：； 基基； 基S旨， (2 -二甲胺基-乙基）胺甲酸甲基-巧丨哚_3-基 )-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基）-2,5-二氧-2,5-二 氫-说洛-1 -基甲基酯， [2-(2-¾基-乙氧基乙基卜胺甲酸3_(i -甲基」^·#丨 哚-3 _ 基）-4 - ( 1 _ 甲基 _ 6 -硝基-1 Η - Θ丨哚-3 ·基）-2，5 -二 氧-2，5 -—氣-?比哈-1 -基甲基酉旨， (2 -超基-乙基）-胺甲酸3 - ( 1 -甲基_ 1 η -吲哚-3 -基）-4 -(1 -甲基-6 -硝基-1 Η -吲哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -基甲基酯， (2 -磷氧基-乙基）-胺甲酸3 - (1 -甲基-1 η -吲哚-3 -基）-4 - ( 1 -甲基-6 -硝基-1 Η - i丨嗓-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二 鼠-p比洛-1 -基甲基酉§， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1230708 六、申請專利範圍 3 - ( 1 -甲基-1 Η -㈤哚-3 -基）-4 - ( 1 -甲基-6 -硝基-ΙΗ-W哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -羧酸（2 -二乙 胺-乙基）-驢胺’ 3 - ( 1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）-4 - ( 1 -甲基-6 -硝基-1 Η - 哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -羧酸（6 -二甲 胺-己基）-酿胺， 3 - ( 1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）-4 - (1 -甲基-6 -硝基-1 Η -吲哚· 3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -羧酸（4 -羥丁基 )-醯胺，和 磷酸單-(4 - {[3-(1-甲基-1Η-Η丨哚-3·基）-4-(1-甲基-6 -硝基-1 Η -吲哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -羰 基]-胺基卜丁基）酯鈉鹽。 1 9 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下各化 合物所構成之群組： 磷酸單-[3 - ( 1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基）-4 - (1 -甲基-6 -硝 基胃1 Η -吲哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-吡咯-1 -甲基] 鋼鹽， 0- [2-[[2,5 -二氫- 3- (1-甲基-1Η -吲哚-3-基）-4-(1-甲基-6 -硝基-1 Η - Μ丨嗓-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氮-口比 咯-1-基]甲氧基羰基]乙基]-甲基聚乙二醇2000， 磷酸單-(4 - {[ 3 - (1 -甲基-1 Η -啕哚-3 -基）-4 - ( 1 -甲基-6 -硝基-1 Η -啕哚-3 -基）-2，5 -二氧-2，5 -二氫-说咯-1 -羰 基]-胺基} -丁基）酯鈉鹽， 1- 甲基- 3- [3-(1-甲基-1Η -吲哚-3-基）-4-(1-甲基-6- -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 20 1230708 a、申請專利範圍 氧羰基卜吡啶三氟乙酸酯，和 〇-[2-[[[2,5·二氫- 3- (1-甲基-1Η_ 吲哚 _3_ 基卜4_(1 甲基-6-硝基-1Η^丨哚_3_基卜2,5-二氧吡咯」 基]甲氧基]羰基]甲基]-〇，-甲基聚乙二醇2〇〇〇。 一種用於控制細胞增生病症之醫藥組合物，其係包含习 效f根據申請專利範圍第丨項之化合物作為活性成份身 一製藥可接受之載體或賦形劑。 2 1 ·根據申請專利範圍第2 〇項之醫藥組合物，其適用於腸七 用藥。 2 2 .根據申請專利範圍第！項之化合物，其係用以處理細用 增生病症。 23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，其中該細胞增生劣 症為癌症。 24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中該癌症為固子 腫瘤。 25. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中該癌症為胸^ ’結腸或肺部癌症。 本紙張尺度適财_家鮮(CNS) A4規格(⑽〉公⑻