TWI230163B - Humanized antibody specific for human 4-1BB and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents
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Description
123〇163
五、發明說明（i ) 本發明係關於可專一結合4-1BB受體蛋白質（特別是人 類4-1BB受體蛋白質）之擬人化抗體。此擬人化抗體可以被 用作檢驗試劑或被配方成供投藥給病患之藥學組成物。 登明之背景 免疫系統具有無限多的變異性且由於B細胞及τ細胞 族群所表現之專一性群相（repert〇ire)是隨機產生，而使免 疫系統必然會包含許多具專一性之抗自我組成份。因此， 生物體必需建立自我-容忍機制來區分自我及非自我決定 基’俾以避免自我反應性。然而，所有的機制都有失敗的 風險。自我辨識也不例外，許多疾病已被證實是因大量產 生抗自體抗體及自體反應T細胞而造成自體免疫。 至少有30種疾病是肇因或與自體免疫有關。此類疾病 的病例包含類風濕性關節炎、尋常天皰瘡、也管球性腎炎 、惡性貧血、曱狀腺病（thyroiditis)、全身性紅斑狼瘡。在 韓國，每一百人中有一人罹患類風濕性關節炎。 移植組織來替換感病器官是目前很重要的醫學治療。 於大多數的移植病例中，對移植組織之應變性（adaptive )免疫反應為成功移植最主要的阻礙。當移植含有細胞核 之組織時，T細胞對高度多樣性主要組織相容性複合體 (MHC)之反應多半會引發排斥移植器官反應。吻合捐贈者 與接受者之MHC型式可提高移植成功率，但完美的吻合僅 限於捐贈者與接受者間彼此是親屬，且於這些移植病例中 ，仍會因位於其他位置之基因差異而引發排斥。 1230163 五、發明說明（2) 於自體免疫疾病及移植排斥反應中，可藉操縱或控制 免疫系統來抑制不希望之免疫反應。目前，於臨床上已有 多種抑制免疫試劑被使用。例如：氨甲喋呤、硫唑嘌呤、 ί衣填酿胺、潑泥松龍、壞抱多版A、Fk506 (tacrolimus)， 抗淋巴細胞球蛋白（ALG)及抗胸腺細胞球蛋白（ATG)。近期 ’抗體所具有之高度專一性已被利用在抑制特殊免疫反應 之治療上。這些抗體之標的分子可以區分為兩類。第一類 包含淋巴細胞表面的分子，如CD3、CD4、IL-2R、CDw52 和ICAM-1。另一類主要為細胞激素如TNF-α和IL-6。某些 抗體因其效用而被當做治療藥物販售。 然而，目前發展之免疫抑制物有一共同問題是，與免 疫反應無關之細胞或正常細胞皆會受到藥物的影響。此產 生嚴重且無法避免之副作用。因此，需求之免疫抑制物是 對活化之免疫細胞具有專一性，具有良好的免疫抑制活性 且無不良副作用者。 雖然老鼠單株抗體被廣泛使用為檢驗試劑，其治療效 用被證實僅存於少數病例中。應用受限可歸為三大原因。 第一，重覆施用老鼠單株抗體至人體通常會引發人體抗老 鼠單株抗體之免疫反應。人類抗老鼠抗體（HAMA)反應係 針對兩種不同區域。抗變異區域的反應被俗稱為抗個體基 因型反應，該反應阻擋老鼠抗體之抗原結合能力。恆定區 域的反應代表抗同型抗原反應。HAMA反應不僅阻斷新被 投藥之抗體的功能且會引發免疫系統產生抗老鼠抗體，此 抗老鼠抗體會引發一些副作用並減短HAMA抗體之半衰期
1230163 五、發明說明（3) 。第二’即使無免疫複合體形成，於活體内老鼠抗體之半 衰期會比人類抗體短暫。第三，經由老鼠抗體之Fc區域產 生的作用子功能很弱或與人類抗體相較下為不存在。所有 上述因素皆會降低老鼠單株抗體的效力且為源自異種交配 (xenogeneically)之單株抗體在有關人類免疫治療上的共同 問題。 為克服老鼠單株抗體本質上不為所欲之特質，已研發 出以重組基因工程添加有人類抗體區域之重組老鼠抗體， 又稱為“擬人化抗體，，。採用此變通方法是因為免疫系統對 自我抗原的包容性（t〇lerance)，使抗人類抗原如細胞表面 分子抗體之產生非常困難。擬人化抗體包含老鼠抗體之互 補性決定區（CDR)及一些胺基酸以及除此之外源自一人類 抗體之結構。 1明之概要説明 4· 1BB係以一種輔助分子表現在活化τ細胞之表面（期 刊 kwon et al·，Proc. Λ/^ί/· /SW. tASd 86.： 1963 (1989)·
Pollok et al·，Immunol· 151:771 (1993))，且是一種與腫瘤 壞死因子受體（TNFR)有關之細胞膜蛋白質（期刊Malett et al·，/mmw⑽/· ϋ:220 (1991))。4-1BB 的分子量為 55 kDa，且被發現為一種同元雙體（homodimer)。此外，4-IBB 與細胞内蛋白質激酶p56lck結合。推測4_1BB參與一種由細 胞外進入細胞内的訊息傳遞途徑（期刊Kim et al.，， Immunol· 151:1255 (1993)) ° 一個人類4-IBB基因係分離自以活化之人類周圍T細 1230163 五、發明說明（4) 胞之 mRNA 製成之 cDNA基因庫（Goodwin et al.，/. /mmw⑽· 11:2631 (1993))。人類4-IBB胺基酸序列顯示與老 鼠 4-1BB有 60% 的同源性（Kwon et al.，Proc. Λ^ί/ M:1963 (1989)，此60%的同源性指出序列是高度守恆 的。分析4-1BB的胺基酸序列指出其屬於神經生長因子與 CD40、CD27、TNFR-I、TNFR-li、Fas及CD30共屬之超級 家族 〇 (Alderson et al·，五wr 乂 ⑽/· 21:2219 (1994))。 當一單株抗體與表現在老鼠T細胞表面之4-1BB結合時，會 使抗-CD3 T細胞之活化增南數倍[p〇n〇k et al·，Immunol. 150:771 (1993)]。 4-1BB可結合一個被表現在許多抗原表現細胞例如： 巨噬細胞及活化B細胞上之高親和性結合配位基 (4-lBBL)(Pollok et al·，J· Immunol· 150:771 (1993); Schwarz et al.? Blood 85:1043 (1995))。4-IBB與其配位基之 交互作用會產生一個引發T細胞活化及生長之共同刺激信 息（Goodwin et al·，·/· /mmw㈣/· 23:2631 (1993); Alderson et al.5 Eur. J, Immunol. 24::2219 (1994); Hurtado et al.5 J. Immunol. 155:3360 (1995); Pollock et al.5 Eur. J. Immunol. 25:488 (1995); DeBenesdette et al., J. Exp. Med. 181:985 (1995)。這些觀察暗示4-1BB在T細胞調節之免疫 反應中扮演重要的角色（Ignacio et al·，Met/· 1:682 (1997)) 〇 本案發明人已於先前構築一株融合瘤細胞株為可產生 專一性抗表現於活化之T細胞表面之人類4-1BB (h4-lBB) 1230163
五、發明說明（5) 之老鼠單株抗體（韓國專利早期公開案96_37〇64號）。在本 案發明人找哥一種對活化τ淋巴細胞具有專一性且不具負 面副作用之免疫抑制物的結果中，本案發明人已由一株抗 一表現在活化Τ淋巴細胞上心1ΒΒ之老鼠單株抗體（韓國專 利早期公開案96-37064號）構築出一株擬人化單株抗體。該 擬人化單株抗體對4-1ΒΒ具有高度親和力。投藥該擬人化 抗4-1ΒΒ單株抗體至非人類之靈長類不會產生抗抗體反應 。甚至於，該擬人化抗4-1ΒΒ單株抗體可引發更強的免疫 抑制反應。 本發明之一個目的是提供一個可專一結合4_ιβΒ[特別 是人類4-lBB(h4-lBB)]且對人類4-lBB(h4-lBB)有高親和 力之擬人化單株抗體。本發明之擬人化抗體對人類冬⑺^ (h4-lBB)具有高親和力且具有近似人類抗體之序列。由於 專一結合本發明抗體之4-1BB受體蛋白質可能涉及活化免 疫反應’因此本發明抗體產物可有效地被用來治療自體免 疫疾病或用做避免移植排斥之免疫抑制物。由於本發明抗 體非常近似人類抗體，故本發明抗體可以被投藥給病患而 無任何一種如人類抗老鼠抗體反應之不良副作用。 本發明的另一個目的是提供一種含有擬人化之抗人類 h4-lBB單株抗體的藥學組成物。該藥學組成物可供用作治 療自體免疫或避免移植排斥之免疫抑制物。由於類風濕性 關節炎被認為是由不正常之4-1BB受體活性所引發，因此 本發明之藥學組成物對治療類風濕性關節炎會特別有用。 本發明另一個目的是提供一種用以診斷與4-1BB受體 1230163 五、發明說明（6) 蛋白質過度反應或反應不足有關之免疫異常之診斷用組成 物0 圖式之簡要說明
第1圖比對擬人化抗人類4-1BB抗體（HZ4B4-1和 Hz4B4-2)的重鏈變異區（vH)及輕鏈變異區（VL)之胺基酸 序列。以老鼠單株抗體484-1-1，人類抗體乂11撾17750及人 類抗體VH X8293drll9胺基酸序列來比對這些序列。 第2圖為合成編碼擬人化抗體Hz4B4-1VH及VL基因之 聚合酶鏈鎖反應（PCR)所使用之引子坐落的位置與擬人 化坐落的位置。 第3圖為表現質體pRc_fjZ4B4-k-gs之構築及其限制酶 圖譜。 第4圖為表現質體pci-Hz4B4-H之構築及其限制酶圖 譜。 第5圖為合成編碼擬人化抗體Hz4B4-2及VL基因之聚
合酶鏈鎖反應（PCR)所使用之引子坐落的位置與擬人化 坐落的位置。 第6a-6i圖為以卵蛋白免疫及投藥擬人化抗體Hz4b4_i 後，狒狒之卵蛋白專一性免疫球蛋白（IgG)之形成數量的變 化。 第7a-7d圖一第7a和7b圖為正常人與類風濕性關節炎 病患之體循環血液中CD4+T細胞及CD8+T細胞與單株抗體 4B4作用之細胞數量比例。第7(>7(1圖為正常人與類風濕性
關節炎病患之體循環血液與骨髓液中CD4+T細胞和CD8+T
9 1230163 五、發明說明（7) 細胞與單株抗體4B4作用之細胞數量比例。 務明之詳細内容描述 本發明係提供兩株以專一結合人類4· 1BB之老鼠單株 抗體4B4-1-1(韓國專利早期公開案96-37064號）製成之擬人 化單株抗體。該擬人化單株抗體被使用於人體試驗中。 第一株擬人化抗體Hz4B4-l是藉由移植老鼠單株抗體 4B4-1-1之變異區的抗原結合區及互補決定區（CDR)來製 成。為提高擬人化抗體與抗原結合之親和度，而置換數個 坐落在結構區（FR)内之胺基酸，俾使其近似老鼠抗體。其 結果為該抗體具有幾乎與原來老鼠單株抗體相同之抗原結 合親和度。擬人化抗體Hz4B4-l包含一個具有序列辨識編 號：1之輕鏈變異區及一個具有序列辨識編號：2之重鏈變 異區。 為了使Hz4B4-l更近似為一株人體抗體，而置換額外 的數個坐落在結構區（FR)及互補決定區（CDR)内之胺基酸（ 參閱，第 24-28 頁 Hood 等人，“Immunology”，第二版，1984 年，Benjamin/Cumming Co·，Menlo Park，CA，特別是在第 2-6圖和第 2-10圖；及第 288-296 頁，Paul，“Fundamental Immunology”，第三版，1993, Raven Press，Ltd·，New York， NY·，特別在表2)，俾使其近似人體抗體，並依此構築出擬 人化抗體Hz4B4-2。Hz4B4-2具有一個比Hz4B4-l高五倍之 抗原結合親和度，且比原始老鼠單株抗體高七倍之抗原結 合親和度。擬人化抗體Hz4B4-2係具有一個序列辨識編號 :3之輕鏈變異區及一個序列辨識編號：4之重鏈變異區。
10 1230163 五、發明說明（8) 載有包含編碼本發明擬人化抗體Ηζ4Β4· 1之輕鏈基因 pRc-Hz4B4-Mok-gs及重鏈基因之表現質體的細菌： pCI-Hz4B4-MoH，係於1998年10月27日分別以登錄號： KCTC 0537BP及KCTC 0536BP被寄存於韓國科學技術研 究院（Korean Institute of Science and Technology)生命科學 研究所基因庫（Department of Life Science Institute Gene
Bank) o 產生抗體Hz4B5-l之細胞株：SB500-23及產生抗體 Hz4B4-2抗體之細胞株·· MH200-3係於1998年10月27日分 別以登錄號：CTC 0540BP及KCTC 0541BP被寄存於韓國科 學技術研究院（Korean Institute of Science and Technology) 生命科學研究所基因庫（Department of Life Science Institute Gene Bank) 〇
本發明之擬人化抗體對人類4-IBB具有高親和度且其 序列近似人體抗體。該擬人化抗體可以被使用來治療自體 免疫疾病且可被用作一種無不良副作用之有效免疫抑制物 就此目的而言’本發明之擬人化抗體可被用來做為治 療自體免疫疾病藥學組成物之有效成份，也可被用作一種 免疫抑制物。該藥學組成物可以被配方成供速釋或緩釋用 之口服或非口服劑型。該藥學組成物可包含藥物製品常用 之非有效成份，例如：稀釋劑、填充物、崩解劑、甜味劑 、潤滑劑和調味劑。較佳之藥學組成物配方成用於靜脈投 藥，其可以為小丸劑（b〇lus)注射或持續式滴注，或釋放自 11 1230163
五、發明說明（9) 植入體内之膠囊。典型之靜脈投藥配方是使用生理食鹽水 做為稀釋劑。 本發明抗體之Fab和Fab，部分亦可以被用作治療之有 效成份。這些抗體片段之製備為習知技藝。 供用於治療投藥之抗體的配方為習知技藝。 供用於一病患族群之劑量需視所使用之專一性抗體、 體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、用藥時間及組成物 之配方、投藥途徑及受治療之疾病而定。較佳之劑量為〇 . 1 -100毫克/公斤/曰。更佳之劑量為丨-%亳克/公斤/曰。 本發明組成物亦可包含述明：以本發明抗體做為治療 藥劑、劑量及用藥時間表之臨床適應症，及/或本發明抗體 投藥給病患之禁忌症的印刷品。 本發明抗體亦可被使用於診斷分析法中。較佳之本發 明診斷分析法的型式是定量一個細胞樣品表面表現有 h4-lBB之細胞數量。用以計算含有特殊表面標記之細胞數 量的方法為習知技藝。舉例而言，可以使用螢光活化細胞 分類法（fluorescence activated cell sorting)。另一種本發 明檢驗分析法之型式是定量一個樣品中h4_1BB之蛋白質 數量。習知技藝中有多種用以實施此種分析法之型式，例 如··固定抗原或三明治型式之酵素連結免疫分析法。 以下列實施例來闡釋本發明。藉由闡釋而非限制之方 式來提供下列實施例。 實施例1 :擬人化抗«Ηζ4Β4-1之設計 以基因資料庫中人類之序列來比對老鼠單株抗體 12 1230163 五、發明說明（ίο) 4B4-1-1(韓國早期公開專利申請案96-37064號）之重鏈變異 區（VH)及輕鏈變異區（VL)之胺基酸序列，俾以構築一株擬 人化抗體。挑選出與老鼠抗體4B4-1-1之重鏈具有最高序列 近似度之人類重鏈變異區序列：M17750 (Dersimonian，H· et al.? J. ImmunoL, 139，2496 (1987))以及與老鼠抗體 4B4-1-1之輕鏈具有最高序列近似對之人類輕鏈變異區序 列：X82934(Esposito, G. et al·，d/x/h 打厂〇/·，142, 601(1997)) 。移植老鼠抗體之互補決定區（CDR)至人類抗體，並以老 鼠抗體4B4-1-1之對應胺基酸來置換10個坐落在擬人化輕 鏈之FR區段内之關鍵性胺基酸殘基及11個坐落在擬人化 重鏈之FR區段内之關鍵性胺基酸殘基，俾使老鼠單株抗體 4B4-1-1擬人化。 如上述所設計之擬人化抗體體Hz4B4k-1之輕鏈變異 區及擬人化抗體Hz4B4h-l之重鏈變異區係具有兩個分別 被命名為序列辨識編號：1及序列辨識編號：2。以老鼠單 株抗體4B4-1-1之一段輕鏈變異區序列（序列辨識編號：38) 及一段重鏈變異區序列（序列辨識編號：39)來比對這兩段 序列（序列辨識編號：1及序列辨識編號：2)。再以人類抗 體之一段輕鏈變異區序列：X82934(序列辨識編號：40)及 一段重鏈變異區序列：17750(序列辨識編號：41)來比對這 兩段序列（序列辨識編號：1和序列辨識編號：2)。其比對 性排列（align)被顯示於第1圖中。 實施例2 :構築編碼擬人化抗艘Hz4B4-l基因及表現質艘 合成涵蓋有欲置換區段内之鹼基序列的引子。這些引
13 1230163 五、發明說明（11 ) 子為KXA(序列辨識編號：5)、KXB序（列辨識編號：6) 、KXC (序列辨識編號：7 )、KXD (序列辨識編號：8 )、 KXE (序列辨識編號：9 )、KXF (序列辨識編號：10 )、 KXG (序列辨識編號：11)、KXH (序列辨識編號：12)、 AMH (序列辨識編號：13)、BMH (序列辨識編號：14) 、CMH (序列辨識編號：15)、DMH (序列辨識編號：16 )、EMH (序列辨識編號：17)、FMH (序列辨識編號：18 )、GMH (序列辨識編號：19)、HMH (序列辨識編號：20 )0 於上述引子中，引子KXA(序列辨識編號：5)至KXH (序列辨識編號：12)被使用來構築編碼一個擬人化輕鏈 /C變異區之基因。引子AMH (序列辨識編號：13 )至HMH (序列辨識編號：20 )被使用來構築編碼一個擬人化重鏈 變異區之基因。第2圖係以引子所坐落之位置來顯示擬人化 抗體Hz4B4-1中擬人化之區域，其包含編碼輕鏈Vl (序列 辨識編號：42)及重鏈VH (序列辨識編號：43)之基因。 為了比較’第2圖亦顯示老鼠單株抗體4B4-1 -1之輕鏈變異 區（序列辨識編號：44)及重鏈變異區（序列辨識編號： 45)之基因序列。 上述引子被使用來進行一種使用編碼抗4-1BB老鼠單 株抗體（韓國早期公開專利號碼96-37064號）之輕及重鏈變 異區之DNA做為模板的聚合酶鏈鎖反應（pCR)。其反應產 物是以一般重組聚合酶鏈鎖反應PCR方法來連結成完整之 輕鏈VL及重鏈VH cDNAs。 14 1230163 五、發明說明（l2) 以限制酶Hind III切割擬人化VL之PCR產物，其後以 Klenow酵素形成平齊端（blunt end)，再以限制酶Bgl II切割 。使用··引子HKD (序列辨識編號·· 22)及引子Ryu-93 ( 序列辨識編號：48 )、以包含有人類VL (Hck)之質體 pAcS2-CK做為模板所產生之編碼輕鏈VL基因的PCR產物 (Jin et al·，Virus Research，38:269-277(1995))被插入有至 一個pBluescript™質體内。以限制酶Spel切割依此構築出 來之pBS-Ck質體，並以Klenow酵素來形成平齊端，再以限 制酶Bgl II切割。依此構築出包含有擬人化VL之質體 pBS-Vk-Ck。 自質體pc DNA-EPO_dEl-gs (韓國專利申請案 97-76923號）内移除含有EPO基因之Hind ΙΙΙ-SalI片段，並置 換成質體pBS-Vk-Ck内包含Notl-Sall片段之擬人化VL cDNA。所產生之質體被稱之為pRc-Hz4B4-k-gs。該表現質 體pRc-Hz4B4-k_gs之詳細架構及其限制酶圖譜被顯示於第 3圖。以Notl和Nhel切割由類似之聚合酶鏈鎖反應pcR所製 成之VH產物，俾以構築重鏈。其後將使用：包含VH之質 體pAcS2-CK (Jin et al·，Virus Research，38:269-277(1995)) 做為模板、引子：HHCD(序列辨識編號：21 )及引子Ryu· 101 (序列辨識編號：49)合成編碼輕鏈VH基因的PCR產物插 入至一個pBluescript™質體内。產生質體pBS-Crl。以限制 酶Notl及Nhel切割質體pBS-Crl來構築出質體pBS-Vh-Crl 。經限制酶Notl切割、以Klenow酵素形成平齊端、再以限
15 1230163 五、發明說明（l3) 制酶Sail切割、再插入至質體pCI-neo之Xhol-Sall位置，， 藉此產生質體pCI-Hz4B4-H。表現質體pCI-Hz4B4-H的詳細 架構，與其限制酶圖譜被顯示於第4圖中。 以DNA序列分析來鑑定每一個編碼擬人化輕鏈及重 鏈基因之質體的鹼基序列。連接擬人化輕鏈及重鏈基因至 一個人類細胞巨大性病毒（HCMV)啟動子。
實施例3 :表現擬人化抗醴HZ4B4-1及挑選細胞
接種培養於於5% C02 37°C含10%經透析小牛血清 (FBS)之GDMEM培養液内之CHO-kl細胞（ATCC CCL61)至 直徑6公分培養皿内來得到5 X 105個細胞。GDMEM係含 DMEM(製造商Gibco)及4.5 gH葡萄糖，15 mg"酚紅、ImM 丙酮酸鈉、1.75 g/1碳酸鈉、500μΜ天冬醯胺、30 μΜ腺苷 、30 μΜ鳥苷、30 μΜ胞普、30μΜ尿苷、10 μΜ胸腺誓以 及非必需胺基酸（製造商Gibco)。集合2.5 pg之 pRc-Hz4B4-k-gs質體及實施例2所製造之2.5pg的 pCI-Hz4B4-H，並稀釋於0·3 ml 之OPTI-MEM I™ (製造商 GIBCO)中。同時，於0.3毫生升之OPTI-MEM I™中，豨— 並混合15μ1 lipofectamineTM(製造商GIBCO)後’允其靜裏 15分鐘。 以OPTI-MEM I™沖洗所產生之CHO-K1細胞三次。繼 之將上述方法製備之質體-HpofectamineTlv^^合物均勻散播 於細胞上。於5% C02 37°C培養細胞6小時後，改換培養液 為3毫升之含10%經透析小牛血清（FBS)之GDMEM，繼續培 養細胞48小時。於37°C添加3毫升之0.25 %胰蛋白酶（製造
16 1230163 五、發明說明（l4) 商Gibco)，並允其反應歷時3分鐘，再離心（1，〇〇〇Xg，5分鐘 )。依此製得之細胞以每凹槽2x 1〇3個細胞被分置於96凹槽 培養盤内。歷時48小時後，添加5 μΜ甲硫胺酸sulfoxamine (MSX)至含10%經透析小牛血清（FBS)之GDMEM内’於5% C02 37°C培養細胞。每4天更換培養液一次；持續培養2週 〇 分析每一株存活細胞株產生抗體之能力。對產生抗體 細胞株進行一種使用連結山羊抗人類1(製造商SiSma) 至酵素辣根過氧化酶（HRP)之酵素連結免疫分析法ELISA 三明治分析法（Park et al·，//少心ma，15, 435-441 (1996)) 。其中，A6B，A9A，B1F，212A，A7B五株細胞株展現高抗體 產量。配製這五株細胞株於含10%經透析之小牛血清（FBS) 之GDMEM 中。添加 1〇〇、200、350、500和 1000 μΜ之MSX 至每一培養盤，測定並分出最有生命力且抗體產量最高之 細胞株。3株抗體產量最高之細胞株被顯示表1。
表1 細胞株 A6B-200-2 MSX之濃度(μΜ) 200 Ab抗體產量 (pg/lO6細胞/天) 11.3 MH200-2 200 12.2 MH200-3 200 16.2 實施例4:分離及純化擬人化抗艘Hz4B4-1 於5%C〇2及37 °C下培養由實施例3製得之細胞株 MH200-3於含有不含血清之培養液（Ch〇-S-SFMII，製造商 GIB CO)型號T175之培養瓶内。通入經培養之培養液至一蛋 17 1230163 五、發明說明（l5) 白質0-86口]1&1*086層析管柱（？11&〇11&(^&)内。以0.1]^甘胺酸 (pH 2.7)洗提出結合至管柱之抗體，以1M Tris緩衝液 (ρΗ9·0)中和，再以PBS緩衝液（ρΗ7·0)透析。經純化之抗 體進行凝膠電泳（10% SDS-PAGE)。由觀察到之約55 Kda( 重鏈）及25kDa(輕鏈）的寬帶（band)指出擬人化抗體已被純 化°實施例5 :擬人化抗體Hz4B4-l之抗原結合親和度 使用BlOcore™分析法（Pharmacia)測定並比較老鼠單 株抗體4B4-1-1及擬人化抗體之結合親和度。分別以10 Mm 醋酸緩衝液稀釋兔子抗老鼠免疫球蛋白（IgG)(Sigma)及山 羊抗人類免疫球蛋白（IgG)(對Fc具專一性），並締結至一個 Dextran CM-5感應片（Pharmacia)上。添加1M之乙醇胺來 終止反應，以HEPES緩衝液（HBS)分別稀釋老鼠單株抗體 4B4-1-1及擬人化抗體Hz4B4-l至一濃度為50 pg/ml。結合 的抗體係以100共振單位（R.U·)結合，其後以每分鐘10 μΐ 流速25 pg/ml通入4-1ΒΒ抗原歷時5分鐘。以同樣流速通入 HBS緩衝液（Pharmacia)，俾使其解離。藉由使用BIA評估 軟體來測定締合速率及解離速率以及對應之速率常數。其 結果以Kon及Koff值還有kd被顯示於表2。表2 擬人化抗體Hz4B4-l之抗原結合親和度 抗體 Κοη(Μ·ν) Koff(S-1) Kd (Μ) 老鼠單株抗體4B4-1-1 1.16χ 104 1·54χ Hr6 1.33χ ΙΟ'10 擬人化抗體Hz4B4-l 5.00χ 104 4.36χ 10'6 8·72χ 10'11 上述結果顯示對比老鼠抗體而言，本發明之擬人化抗
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五、發明說明（l6) 體具有較高之抗原結合及解離速率。其抗原結合親和度 (Kd)比老鼠抗體高約1.5倍。實施例6 ··擬人化抗體ΗζΒ4·2之設計 為了更進一步擬人化Ηζ4Β4-1，一個坐落於輕鏈CDR1 區域内之胺基酸及8個坐落於老鼠FR區域内之胺基酸殘基 被置換為對應之人類胺基酸殘基。同時，4個坐落於擬人化 重鏈之CDR2區域的胺基酸殘基及8個坐落於老鼠FR區域 内之胺基酸殘基被置換為對應自人類抗體之胺基酸殘基。 如上述所指出，該新合成之擬人化輕鏈Hz4B4k_2及擬人化 重鏈Hz4B4h-2分別具有胺基酸序列辨識編號：3及編號：4 。以老鼠單株抗體4B4-1-1 VL (序列辨識編號：39)及擬 人化抗體VL X82934 (序列辨識編號·· 40)及VH M17750 (序列辨識編號：41)以及Hz4B4_l擬人化抗體（序列辨 識編號：1及編號：2)來對比排列（align)這些序列。該 對比排列被顯示於第1圖。實施例7 :構築擬人化抗艘Hz4B4-2編瑪基因及表現質艎 合成涵蓋欲置換區域内鹼基序列之引子。這些引子為 ΜΟΚΑ (序列辨識編號：23)、MOKB (序列辨識編號：24 )、MOKC (序列辨識編號：25 )、MOKD (序列辨識編號 :26 )、MOKE (序歹4辨識編號：27 )、MOKF (序歹4辨識 編號：28 )、MOKG (序列辨識編號：29 )、MOKH (序列 辨識編號：30)、MOHA (序列辨識編號：31 )、MOHB ( 序列辨識編號：32)、MOHC(序列辨識編號：33)、MOHD (序列辨識編號：34)、MOHE(序列辨識編號：35)、MOHF
19 1230163 五、發明說明（l7) (序列辨識編號：36)、MOHG (序列辨識編號：37)。 於上述引子中，MOKA(序列辨識編號：23)至MOKH (序列辨識編號：30)係被使用來構築編碼擬人化/c輕鏈 變異區之基因。MOHA (序列辨識編號：31 )至MOHG ( 序列辨識編號：37)係被使用來構築編碼擬人化重鏈變異 區之基因。此外，HMH (序列辨識編號：20)，亦被使用 來構築編碼擬人化重鏈變異區之基因。Hz4B4-l之擬人化 區域及Hz4B4-l之VH基因（序列辨識編碼42)及VL基因（序 列辨識編碼43)被顯示於第5圖。 使用上述MOK*系列之引子並以Hz4B4-l抗體之輕鏈 基因當做模版來產生一個編碼擬人化抗體Hz4B4k-2之輕 鏈基因。使用上述MOK*系列之引子並以Hz4B4-l之重鏈基 因當做模版來產生一個VH基因，並進行一種常用之重組 PCR方法來更進一步使該抗體擬人化。合成編碼VL (Hz4B4k-2，序列辨識編碼：46)及VH(Hz4B4h-2，序列辨 識編碼：47)基因。以限制腌Xbal及Bglll切割上述製得之 Hz4B4k-2 DNA，並插入至Hz4B4-l輕鏈表現質體： pRC-Hz4B4-k-gs之Xbal/Bglll位置。藉此，構築出 Hz4B4-2 輕鏈表現質體·· pRc-Hz4B4MoK-gs。 在構築重鏈之情形中，以限制腾Xhol及Nhel切割 Hz4B4h-2 DNA，並插入至重鏈表現質體：pCI-Hz4B4-H之 Xbal/Bglll位置。藉此，構築出擬人化抗體Hz4B4-2之重鏈 表現質體：pCI-Hz4B4-MoH。 以DNA定序分析來鑑定得自每一個質體之編碼擬人
20 1230163 五、發明說明（is) 化輕及重鏈基因的驗基序列。 實施例8 :擬人化抗饉Hz4B4-2的表現和細胞的選擇 如同上述實施例3 ，以pRc-Hz4B4-Mok-gs及 pCI-Hz4B4-MoH 穿染之 CHO-kl 細胞，於 5% C02與 37°C 下 培養該被轉殖細胞於含有25μΜ甲硫胺酸sulphoximine (MSX)之GDMEM培養液中，歷時2週。分離耐受之細胞株 ，並以三明治酵素連結免疫分析法來測定其抗體產量。於 這些細胞株中，高產量之SB細胞株被培養於含有10%經透 析之小牛血清的GDMEM培養液中，並對其添加100、200 、350、500或ΙΟΟΟμΜ之MSX。分離諸等在添加500μΜ MSX 下最有生命力及高抗體產量之細胞株。這些細胞株可產生 大約3pg /106細胞/日之抗體。實施例9 :分離及純化擬人化抗艘Ηζ4Β4·2 如同實施例4，培養上述SB500細胞於不含血清之培養 液中。通入經培養之培養液至一蛋白質G-Sepharose親和層 析管柱（Pharmacia)内。該純化之抗體進行凝膠電泳（10% SDS-PAGE)。由觀察到之大約55 Kda(重鏈）及25kDa(輕鏈） 染色帶指出該擬人化抗體已被純化。實施例10 :擬人化抗艘Hz4B4-2之抗原結合親和度 如同實施例5使用BlOcore™分析法（Pharmacia)測定擬 人化抗體Hz4B4-2之抗原結合親和度。其結果被顯示於表3 〇表3 21 1230163 五、發明說明（19) 擬人化抗體Hz4B4-2之抗原結合親和度 抗體 Κοπ (Μ、-1) Koff (S·1) Kd (M) 老鼠單株抗體4B4-1-1 1.16x 104 1.54x 1(T6 L33x ΙΟ'10 擬人化抗體Hz4B4-l 5.00χ ΙΟ4 4.36χ ΙΟ'6 8.72χ ΙΟ'11 擬人化抗體Ηζ4Β4-2 1.17χ ΙΟ4 2.14χ ΙΟ"6 1.83χ 10'11
如表3所示，Ηζ4Β4-1具有比老鼠單株抗體4Β4-1-1高 1.5倍之抗原結合親和度（Kd)。擬人化抗體Ηζ4Β4-2具有比 老鼠單株抗體4Β4-1-1高7.3倍之抗原結合親和度（Kd)。本發 明之擬人化抗體Hz4B4-l及Hz4B4-2被期望在人體内具有 相同的親和度。 實施例11 :實驗結果-抗擬人化抗醴之免疫反應及免疫抑制 作用 A·狒狒之免疫反應及投藥擬人化抗體 使用西南生物醫學研究基金會（San Ant〇ni〇, Taxas)i7 至8歲的公狒狒母狒狒（學名户⑽μ⑷，體重^至^公斤。 拂#U每組2隻公1隻母分為3組，且以標準動物房之條件飼 養。每隻動物以肌肉内注射1毫克之乳化於氫氧化鋁内之卵
蛋白OVA(Sigma)(製造商叫㈣予以免疫。〇从免疫之時 間又為第〇週’第6週再次給予印蛋白〇VA(l毫克，配於碟 酸鹽緩衝生理食鹽水PBS内）。於第—次之〇va免疫（第〇 ，、）時’第-次注射擬人化抗體（或pBs(對照組））。在第 7 8及9週接續地注射人類抗體或PBS。以10 毫升之哪靜脈注射第1組之削_照組） 。分別以注 射或4毫克/每公斤體重之得自實施例4之擬人化抗體 22 1230163 五、發明說明（2〇) Hz4B4-l來處理第2及第3組。於第0週前U週、第0週及第 10週前每間隔1週收集血液樣品。 B.評估寄主之體液性免疫反應 以酵素連結免疫分析法ELISA測定抗OVA及IgM之位 准。以每凹槽500 ng之濃度塗覆OVA於Immunomaxisorp™ 免疫分析盤（Nunc InterMed，Rockilde，Denmark)内。以 1% 胎牛血清球蛋白阻隔（block)後，2倍數系列稀釋上述步驟1 製得之血清樣品，各稀釋度（從1/32稀釋度起始）以每凹 槽0.1毫升添加至每1凹槽内。於室溫下培育該免疫分析盤4 小時。分別以添加〇·1毫升之以鹼性磷酸酶（AP)連結兔子抗 猴子IgG (Sigma)或AP連結山羊抗人類IgM (Sigma)至每1 凹槽内並培育於上述溫度下來偵測結合之免疫球蛋白IgG 及IgM。以自動微盤測讀機（Molecular Devices Corp.， Menlo Park，California)之吸收光波長a405測讀。分別以高 於A4〇5背景值3或5倍吸光值之最兩稀釋度定出為igG及IgM 之效價。 以酵素連結免疫分析法（ELISA)定量血清中IgG或 Hz4B4-1之總量。如上述添加經稀釋之血清樣品至以山羊 抗人類IgG(150 ng/凹槽）或GST-4-lBB(100 ng/凹槽）之免 疫分析盤内，並於上述溫度下培養4小時。經培養後，添 加AP連結山羊抗人類IgM (製造商Sigma)至免疫分析盤之 每一個凹槽内，並使用p-硝基苯基磷酸酯進行呈色反應， 再使用一台自動微盤測讀機測讀吸收光波長a4〇5。其結果 被顯示於表4及第6a-6i圖。分別參照人類IgG或經純化之
23 1230163 五、發明說明（21 ) HZ4B4-1所產生之標準曲線來計算每一個樣品中所有的 IgG或Hz4B4-l之濃度。 表4 實驗 動物 編號 Hz4B4-l (毫克/公斤） 劑量 具OVA專一 性之IgG於第 7週之效價對 比第0週之效 價的比例 具OVA專一 性之IgM於第 7週之效價對 比第0週之效 價的比例 第7週之血清 中IgG之總濃 度對比第0週 之濃度的比 例 於第1週血 清中之 Hz4B4-1 濃度 A1 0 64 2 1.13 • A2 0 16 1 1.02 A3 0 32 1 1.05 B1 1 2 1 0.96 6.66 B2 1 128 1 1.06 0.42 B3 1 2 1 1.01 3.85 C1 4 4 2 1.09 25.74 C2 4 1 0.5 1.16 10.14 C3 4 2 1 1.09 14.49
發現對照組中的血清中抗OVA之IgG數量有_明顯增 高。狒狒編號：Al，A2及A3在第7週（經第2次印蛋白〇VA 免疫後1週）之效價分別比第0週高64-，16_，和32倍（表4及 第6a，6b，6c圖）。相反的，在以Hz4B4-l處理之狒狒中發現 具有OVA專一性之抗體反應受顯著抑制。在以—劑量為^ 毫克/公斤之Hz4B4-l處理之第2組中，3隻彿狒中有2隹（ B1及B3)顯現受抑制。第7週之效價比第〇週之效價高2倍（ 表4，以及第6d、6e、6f圖）。然而，該抑制並沒有顯示於 編號B2之狒狒，該狒狒於第7週至現第〇週之間顯現效價增 高128倍。在以一劑量為4毫克/公斤之Hz4B4、i處理之第3 組的情形中，3隻狒狒皆顯現受抑制。狒狒編號Cl、C2、 24 1230163 五、發明說明（22) C3之效價分別增加4、1、2倍（表4，及第6g、6h、6i圖）。 觀察到之任何一隻動物（無論其是否以Hz4B4-l處理 )其抗OVA IgM之效價皆無顯差異，指出在一個可偵測之 位准下Hz4B4-l處理並不影響IgM之產生。綜合上述，數據 推論：藉由Hz4B4之處理可誘發一種對OVA(—個T細胞倚 賴性抗原）不產生體液免疫反應之狀態。藉由測量血清中 Ηζ4Β4·1之濃度可更進一步指證此推論。所有狒狒之血清 Ηζ4Β4-1濃度於第1週達到最高。不產生抗OVA專一性IgG 受抑制反應之狒狒編號B2之血清中Hz4B4-1濃度低於那些 以相同劑量之Hz4B4-l處理之狒狒編號B1和B3 (表4)。 每一隻狒狒以第7週對比第〇週之IgG總量。如表4所顯 示，無論是否以Hz4B4-l處理，IgG總量僅有些微改變。此 外，以Hz4B4-l處理之期間，每一個以流動式細胞測量術 (flow cytometry )分析之血液樣品中之B細胞及T細胞總 數與比例均無顯著變異。綜合上述，本實施例之數據指出 以Hz4B4-1處理所產生之免疫不反應是具有抗原專一性的 ，而非受整體免疫抑制所致。 C.分析對4-1BB反應之T細胞 使用4B4單株抗體進行FACS分析4-1BB這些分子在類 風濕性關節炎（RA)病患之T淋巴細胞上的表現來評估 4-1BB在臨床上之重要性。從正常捐贈者或類風濕性關節 炎R A病患抽得之靜脈血液經肝素化處理後製成P B M C細胞 ，並從類風濕性關節炎RA病患之關節滑膜液抽取得到關節 滑膜細胞。於4°C黑暗中，以5 μΐ之配於含有DMEM (1%胎
25 1230163 五、發明說明（23) 牛血清球蛋白（BSA)及0.005%氰化納（NaN3))之染色緩衝液 中之藻紅素（PE)-標記之抗人類CD4或PE-標記之抗人類 CD8老鼠單株抗體（Immune Source，Los Altos，California) 培養5x l〇5個PBMC細胞或關節滑膜細胞，歷時3〇分鐘。 俟處理後，以染色緩衝液沖洗細胞，並於4°C下以含5毫升 之配於染色緩衝液中之以FITC·標計之4B4單株抗體處理 30分鐘。以流動式細胞測量術（flow cytometry )來分析表 現4-1BB之T淋巴細胞的百分率。4-1BB分子在T淋巴細胞上 之表現係於一部FACStar Plus™細胞計數器（BeetQn Dickison & Co·，Mountain View，California)上進行分析。 比較這些分子在名R A病患及13名正常人之周邊血 液（PBMC)T淋巴細胞上的表現。其結果顯示於第7a及7b圖 ，正常人之CD4或CD8 T淋巴細胞與4B4單株抗體反應者非 常少或無法觀察到：CD4+小於0.5%; CD8+小於1.2%。相反 的，從一些RA病患之CD4+或CD8+T淋巴細胞顯示：其對 4B4單株抗體之反應增高。在匚〇4+丁淋巴細胞之情形中，41 名病患中有18名之反應率高於1% ’且最高達7·5%。在 CD8+T淋巴細胞之情形中’ 38名病患中有I7名之反應率高 於2%，且最高達15%。 RA之特徵在於慢性骨膜炎。受感染之關節滑膜組織無 法過濾淋巴細胞及漿細胞。此病是由T淋巴細胞對某些致 關節性試劑（arthritogenic agents)所引發’且T淋巴細胞在 RA之病因上扮演一個首要的角色’顯示RA病患之關節滑 膜液内的T淋巴細胞是處在一種活化狀態中（G· S. 26 1230163 五、發明說明（24)
Firestein，第 851 頁，“Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis’’，第 5版，W.N. Kelley et al. Eds·，c· 1997年，W.B· Saunders，Philadelphia，PA)。因此，以 13名類 風濕性關節炎病患之關節滑膜液内表現4-1BB分子之T淋 巴細胞對比該等在同一病患之體循環血液内之Τ淋巴細 胞。其結果被顯示於第7c和7d圖。關節滑膜液内之CD4+和 CD8+ T淋巴細胞較體循環血液内之CD4+或CD8+T淋巴細 胞對4B4單株抗體具有更高之反應性，於13名RA病患中有8 或9名RA病患之反應力高過兩倍。每一條兩圓圈之連線意 指相對應之PBMC及SFC是由相同的病患身上取得的。這些 發現暗示4-1BB之表現可能與類風濕性關節炎的致病過程 有關。
在本發明不受任何理論之限制下，本案發明人推測有 兩個不作交互排除之Hz4B4-l免疫抑制作用機制。第一， 該抗體可干擾4-1BB/4-1BBL之間的交互作用，其對T細胞 之活化扮演一個重要角色。第二，抗體經由補體倚賴性細 胞毒性及抗體倚賴性細胞毒性可以移除表現4-1BB之T細 胞。在許多T細胞參與之自體免疫疾病的情形中，自體抗 原藉由沒有適切之定義或太多樣化來產生對抗自體抗原之 免疫反應。基於此點，功能性阻絕及/或移除活化之T細胞 (其大部分可能為自體免疫病患體内具專一性之自體抗原） 係為可能改善疾病之方法。本案發明人已發現得自類風濕 性關節炎病患之PBMC及關節滑膜液之T細胞會表現4-1BB 者係佔其一個實質之部分，其暗示4-1BB可供用作以抗體 27 1230163 五、發明說明（25) 治療RA之一個理想的目標。基於此，4-1BB較其他共同刺 激分子如CD40L長之表現時間（超過72小時）亦可為諸等 以抗體標的4-1BB之另一個優點。除類風濕性關節炎外， Hz4B4-l亦可被用來治療其他T細胞參與之自體免疫疾病 及移植排斥。 本案發明說明書包含隨後檢附之49個核菩酸序列或胺 基酸序列。本案所引述之專利之文稿與科學論文文獻以其 等之全文内容在此併入本案作為參考文獻。 本專利申請案已依據專利法第二十六條之規定將本發 明所涉及之四株微生物寄存於食品工業發展研究所，寄存 資料如下： 食品工業發展研究所89年1月6曰 食品工業發展研究所89年1月6曰 食品工業發展研究所89年1月6曰 食品工業發展研究所89年1月6曰 CCRC 940277 CCRC 940278 CCRC 960109 CCRC 960110
28 1230163 A7 ____ B7_ 五、發明説明（26 ) 序列表 申請人：LG化學有限公司 發明名稱：對人體4-1BB分子具專一性之擬人化抗體以 及包含有該抗體之藥學組成物 序列辨識編號：1 長度：107 型式：蛋白質 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-1之輕鏈變異區 序列辨識編號：1
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Gin Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Thr lie Ser Asp Tyr 20 25 30
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gin Ser lie Ser Gly lie Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Val Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gin Asp Gly His Ser Phe Pro Pro 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 ___ Β7_ 五、發明説明（27 ) 序列辨識編號：2 長度：119 型式：蛋白質 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4_l之重鏈變異區 序列辨識編號：2
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gin Ala Pro Gly Gin Val Leu Glu Trp lie 35 40 45
Gly Glu lie Asn Pro Gly Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser Phe Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 序列辨識編號：3 長度：107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 30 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1230163 A7 ____B7_ 五、發明説明（28 ) 型式：蛋白質 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-2之輕鏈變異區 序列辨識編號：3
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Asp Tyr 20 25 30
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gin Ser lie Ser Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Asp Gly His Ser Phe Pro Pro 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 序列辨識編號：4 長度：119 型式：蛋白質 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-2之重鏈變異區 序列辨識編號：4
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15 31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 _B7_ 五、發明説明（29 )
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Glu lie Asn Pro Gly Asn Gly His Thr Asn Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser Phe Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
序列辨識編號：5 長度：27 型式：DNA 特性：人工序列引子KXA 序列辨識編號：5 ACTAAGCTTC ATCAGACAGG CAGGGGA 27 序列辨識編號：6 長度：48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、可| 1230163 A7 B7 五、發明説明（)
型式：DNA 特性：人工序列引子KXB 序列辨識編號：6 TGGAGACACA GACTGGGTGG CTGGAGACTG GGTCATCACA ATGTCCCC 48
序列辨識編號：7 長度：48 型式：DNA 特性：人工序列引子KXC 序列辨識編號：7 ACCCAGTCTG TGTCTCCAGG AGAAAGAGTC ACCCTTTCCT GCAGGGCC 48
序列辨識編號：8 長度·· 30 型式：DNA 特性：人工序列引子KXD 序列辨識編號：8 AGACTGGCCA GGTTTTTGTT GATACCAGTG 30
序列辨識編號：9 長度：33 型式：DNA 特性：人工序列引子KXE 序列辨識編號：9 CAAAAACCTG GCCAGTCTCC AAGGCTTCTC ATC 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 33 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨 1230163 A7 B7五、發明説明（31 ) 序列辨識編號：10 長度：42 型式：DNA 特性：人工序列引子KXF 序列辨識編號：10 TTCAGGTTCC ACACTGCTGA TGGTGAGAGT GAAATCTGAC CC 序列辨識編號：11 長度：39 型式：DNA 特性：人工序列引子KXG 序列辨識編號：11 AGCAGTGTGG AACCTGAAGA TTTTGGAGTG TATTACTGT 序列辨識編號：12 長度：28 型式：DNA 特性：人工序列引子KXH 序列辨識編號：12 AGGCAGATCT TTTGATTTCT AGCTTGGT 序列辨識編號：13 長度：34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 34 9 3 2 4 8 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230163 A7 B7五、發明説明（32 ) 型式：DNA 特性：人工序列引子AMH 序列辨識編號：13 ATTAGCGGCC GCCACCATGG GATGGAGCTA TATC 序列辨識編號：14 長度：33 型式：DNA 特性··人工序列引子BMH 序列辨識編號：14 TTCAGCCCCA GACTGCACCA GTTGGACCTG GGA 序列辨識編號：1 5 長度：33 型式：DNA 特性：人工序列引子CMH 序列辨識編號：15 CAGTCTGGGG CTGAAGTGGT GAAGCCTGGG GCT 序列辨識編號：16 長度：27 型式：DNA 特性：人工序列引子DMH 序列辨識編號：16 TCCAGGGGCC TGCTTCACCC AGTGCAT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 35 4 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 3 3 7 2 1230163 A7 B7 五、發明説明（33 )
序列辨識編號：17 長度：27 型式：DNA 特性··人工序列引子EMH 序列辨識編號：17 AAGCAGGCCC CTGGACAAGT CCTTGAG 27
序列辨識編號：1 8 長度：48 型式：DNA 特性：人工序列引子FMH 序列辨識編號：1 8 CAGGCTGCTG AGCTCCATGT AGGCTGTGCT CGCGGATTTG TCTACAGT 48
序列辨識編號：19 長度：48 型式：DNA 特性··人工序列引子EMH 序列辨識編號：19 ATGGAGCTCA GCAGCCTGAG ATCTGAGGAC ACGGCGGTCT ATTACTGT 48 序列辨識編號：20 長度：31 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
1230163 A7 B7五、發明説明（34 ) 型式：DNA 特性：人工序列引子HMH 序列辨識編號：20 TATAGCTAGC TGAAGAGACA GTGACCAGAG T 序列辨識編號：2 1 長度：28 型式：DNA 特性：人工序列引子HHCD 序列辨識編號：21 ATATGCTAGC ACCAAGGGCC CATCGGTC 序列辨識編號：22 長度：28 型式：DNA 特性：人工序列引子HKD 序列辨識編號：22 ATATAGATCT GTGGCTGCAC CATCTGTC 序列辨識編號：23 長度：21 型式：DNA 特性：人工序列引子ΜΟΚΑ 序列辨識編號：23 CCGCTCTAGA ACTAGAGCTT C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐〉 37 11 3 8 2 8 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 2 1230163 A7 B7五、發明説明（35 ) 序列辨識編號：24 長度：31 型式：DNA 特性：人工序列引子MOKB 序列辨識編號：24 CAGAGAAAGG GTTGGTGGAG ACTGGGTCAT C 序列辨識編號：25 長度：31 型式：DNA 特性：人工序列引子MOKC 序列辨識編號：25 ACCAACCCTT TCTCTGTCTC CAGGAGAAAG A 序列辨識編號：26 長度：25 型式：DNA 特性：人工序列引子MOKD 序列辨識編號：26 CGCTAATGGA CTGGCTGGCC CTGCA 序列辨識編號：27 長度：25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 38 3 11 3 5 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230163 A7 B7五、發明説明（36 ) 型式：DNA 特性··人工序列引子MOKE 序列辨識編號：27 AGCCAGTCCA TTAGCGACTA CTTAC 序列辨識編號：28 長度：55 型式：DNA 特性：人工序列引子MOKF 序列辨識編號：28 TGGTGAGAGT GAAATCGGTC CCTGATCCAC TGCCACTGAA CCTAGCGGGG ATCCC 序列辨識編號：29 長度：54 型式：DNA 特性：人工序列引子MOKGEMH 序列辨識編號：29 GATTTCACTC TCACCATCAG CAGTCTGGAA CCTGAAGATT TTGCTGTGTA TTAC 序列辨識編號：30 長度：38 型式：DNA 特性：人工序列引子MOKH 序列辨識編號：30 AGGCAGATCT TTTGATTTCC ACCTTGGTGC CTCCACCG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 39 5 2 5 5 4 5 8 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230163 A7 B7五、發明説明（37 ) 序列辨識編號：3 1 長度：25 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHA 序列辨識編號：3 1 GCCGACTAGT CTCGAGGCCG CCACC 序列辨識編號：32 長度：29 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHB 序列辨識編號：32 ACTGAAGCCC CAGGCTTCTT CACTTCAGC 序列辨識編號：33 長度：30 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHC 序列辨識編號：33 AGCCTGGGGC TTCAGTGAAG GTGTCCTGCA 序列辨識編號：34 長度：33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 40 5 2 9 2 ο 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230163 A7
B7五、發明説明（38 ) 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHD 序列辨識編號：34 AAGGCGTTGT CCAGGGGCCT GGCGCACCCA GTG 序列辨識編號：35 長度：34 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHE 序列辨識編號：35 CCCTGGACAA CGCCTTGAGT GGATGGGAGA GATT 序列辨識編號：36 長度：41 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHF 序列辨識編號：36 ACGCGTCCCT GGAACTTCTG GGAGTAGTTA GTATGACCGT T 序列辨識編號：37 長度：41 型式：DNA 特性：人工序列引子MOHG 序列辨識編號：37 AGTTCCAGGG ACGCGTGACA ATCACTGTAG ACAAATCCGC G 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 41 3 3 4 3 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 11 4 1230163 A7 _______Β7_ 五、發明説明（39 ) 序列辨識編號：38 長度：107 型式：蛋白質 特性：人工序列老鼠單株抗體4B4-1-1之輕鏈變異區 序列辨識編號：3 8
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Gin Ala Thr Gin Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Thr lie Ser Asp Tyr 20 25 30
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gin Ser lie Ser Gly lie Pro Ser Arg Phe Ser Gly 5〇 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser lie Asn Ser Val Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gin Asp Gly His Ser Phe Pro Pro 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 序列辨識編號：39 長度：119 型式：蛋白質 42 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 ___B7_ 五、發明説明（) 特性：人工序列老鼠單株抗體4B4-1-1之重鏈變異區 序列辨識編號：39
Gin Val Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Val Leu Glu Trp lie 35 40 45
Gly Glu lie Asn Pro Gly Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser Phe Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 序列辨識編號：40 長度：107 型式：蛋白質 特性：人工序列人體抗體（X82934)之輕鏈變異區 序列辨識編號：40
Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 B7 五、發明説明（41 ) 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 序列辨識編號：41 長度：107 型式：蛋白質 特性：人工序列人體抗體（X82934)之重鏈變異區 序列辨識編號：41
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 44 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 B7 五、發明説明（42 )
Gly Trp lie Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Trp Gly Glu Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
序列辨識編號：42 長度：415 型式：DNA 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-l之輕鏈變異區基 因編碼 序列辨識編號：42 ACTAGAGCTT CATCAGACAG GCAGGGGAAG CAAGATGGAT TCACAGGCCC AGGTTCTTAT 60 GTTACTGCTG CTATGGGTAT CTGGTACCTG TGGGGACATT GTGATGACCC AGTCTCCAGC 120 CACCCAGTCT GTGTCTCCAG GAGAAAGAGT CACCCTTTCC TGCAGGGCCA GCCAGACTAT 180 TAGCGACTAC TTACACTGGT ATCAACAAAA ACCTGGCCAG TCTCCAAGGC TTCTCATCAA 240 ATATGCTTCC CAATCCATCT CTGGGATCCC CTCCAGGTTC AGTGGCAGTG GATCAGGGTC 300 AGATTTCACT CTCACCATCA GCAGTGTGGA ACCTGAAGAT TTTGGAGTGT ATTACTGTCA 360 AGATGGTCAC AGCTTTCCTC CGACGTTCGG TGGAGGCACC AAGCTAGAAA TCAAA 415 45 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 _B7_ 五、發明説明（43 )
序列辨識編號：43 長度：423 型式：DNA 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-l之重鏈變異區基 因編碼 序列辨識編號：43 GCCGCCACCA TGGGATGGAG CTATATCATC CTCTTTTTGG TAGCAACAGC TACAGATGTC 60 CACTCCCAGG TCCAACTGGT GCAGTCTGGG GCTGAAGTGG TGAAGCCTGG GGCTTCAGTG 120 AAGCTGTCCT GCAAGGCTTC TGGCTACACC TTCAGCAGCT ACTGGATGCA CTGGGTGAAG 180 CAGGCCCCTG GACAAGTCCT TGAGTGGATT GGAGAGATTA ATCCTGGCAA CGGTCATACT 240 AACTACAATG AGAAGTTCAA GAGCAAGGCC ACACTGACTG TAGACAAATC CGCGAGCACA 300 GCCTACATGG AGCTCAGCAG CCTGAGATCT GAGGACACGG CGGTCTATTA CTGTGCAAGA 360 TCTTTTACTA CGGCACGGGC GTTTGCTTAC TGGGGCCAAG GGACTCTGGT CACTGTCTCT 420 TCA 423
序列辨識編號：44 長度：415 型式：DNA 特性：人工序列&老單株抗體4B4-1-1之輕鏈變異區基 因編碼 序列辨識編號：44 ACTAGAGCTT CATCAGACAG GCAGGGGAAG CAAGATGGAT TCACAGGCCC AGGTTCTTAT 60 GTTACTGCTG CTATGGGTAT CTGGTACCTG TGGGGACATT GTGATGACCC AGTCTCAAGC 120 CACCCAGTCT GTGACTCCAG GAGATAGAGT CTCTCTTTCC TGCAGGGCCA GCCAGACTAT 180 TAGCGACTAC TTACACTGGT ATCAACAAAA ATCACATGAG TCTCCAAGGC TTCTCATCAA 240 46 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 ______B7_ 五、發明説明（44 ) ATATGCTTCC CAATCCATCT CTGGGATCCC CTCCAGGTTC AGTGGCAGTG GATCAGGGTC 300 AGATTTCACT CTCAGTATCA ACAGTGTGGA ACCTGAAGAT GTTGGAGTGT ATTACTGTCA 360 AGATGGTCAC AGCTTTCCTC CGACGTTCGG TGGAGGCACC AAGCTAGAAA TCAAA 415
序列辨識編號：45 長度：423 型式：DNA 特性：人工序列老單株抗體4B4-1-1之重鏈變異區基 因編碼 序列辨識編號：45 GCCGCCACCA TGGGATGGAG CTATATCATC CTCTTTTTGG TAGCAACAGC TACAGATGTC 60 CACTCCCAGG TCCAACTGCA GCAGCCTGGG GCTGAACTGG TGAAGCCTGG GGCTTCAGTG 120 AAGCTGTCCT GCAAGGCTTC TGGCTACACC TTCAGCAGCT ACTGGATGCA CTGGGTGAAG 180 CAGAGGCCTG GACAAGTCCT TGAGTGGATT GGAGAGATTA ATCCTGGCAA CGGTCATACT 240 AACTACAATG AGAAGTTCAA GAGCAAGGCC ACACTGACTG TAGACAAATC CTCCAGCACA 300 GCCTACATGC AACTCAGCAG CCTGACATCT GAGGACTCTG CGGTCTATTA CTGTGCAAGA 360 TCTTTTACTA CGGCACGGGC GTTTGCTTAC TGGGGCCAAG GGACTCTGGT CACTGTCTCT 420 GCA 423
序列辨識編號：46 長度：415 型式：DNA 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-2之輕鍵變異區基 因編碼 47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1230163 A7 __B7 五、發明説明（45 ) 序列辨識編號：46 ACTAGAGCTT CATCAGACAG GCAGGGGAAG CAAGATGGAT TCACAGGCCC AGGTTCTTAT 60 GTTACTGCTG CTATGGGTAT CTGGTACCTG TGGGGACATT GTGATGACCC AGTCTCCACC 120 AACCCTTTCT CTGTCTCCAG GAGAAAGAGT CACCCTTTCC TGCAGGGCCA GCCAGTCCAT 180 TAGCGACTAC TTAGACTGGT ATCAACAAAA ACCTGGCCAG TCTCCAAGGC TTCTCATCAA 240 ATATGCTTCC CAATCCATCT CTGGGATCCC CGCTAGGTTC AGTGGCAGTG GATCAGGGAC 300 CGATTTCACT CTGACCATCA GCAGTCTGGA ACCTGAAGAT TTTGCTGTGT ATTACTGTCA 360 AGATGGTCAC AGCTTTCCTC CGACGTTCGG TGGAGGCACC AAGGTGGAAA TCAAA 415 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
序列辨識編號：47 長度：423 型式：DNA 特性：人工序列擬人化抗體Hz4B4-2之重鏈變異區基 因編碼 序列辨識編號：47 GCCGCCACCA TGGGATGGAG CTATATCATC CTCTTTTTGG TAGCAACAGC TACAGATGTC 60 CACTCCCAGG TCCAACTGGT GCAGTCTGGG GCTGAAGTGA AGAAGCCTGG GGCTTCAGTG 120 AAGGTGTCCT GCAAGGCTTC TGGCTACACC TTCAGCAGCT ACTGGATGCA CTGGGTGCGC 180 CAGGCCCCTG GACAACGCCT TGAGTGGATG GGAGAGATTA ATCCTGGCAA CGGTCATACT 240 AACTACTCCC AGAAGTTCCA GGGACGCGTG ACAATCACTG TAGACAAATC CGCGAGCACA 300 GCCTACATGG AGCTCAGCAG CCTGAGATCT GAGGACACGG CGGTCTATTA CTGTGCAAGA 360 TCTTTTACTA CGGCACGGGC GTTTGCTTAC TGGGGCCAAG GGACTCTGGT CACTGTCTCT 420 TCA 423 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
1230163 A7 B7五、發明説明（46 ) 序列辨識編號：48 長度：27 型式：DNA 特性：人工序列引子Ryu-93 序列辨識編號：48 GAAGTCGACC TAACACTCTC CCCTGTT 序列辨識編號：49 長度：26 型式：DNA 特性：人工序列引子Ryu-101 序列辨識編號：49 CGGTCGACTC ATTTACCCGG AGACAG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 49 7 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·、τ 6 2
Claims (1)
- 六、申請專利範圍 第89100197號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：93年12月 1. 一種對抗人類4-1BB分子的擬人化抗體，其包含： a) —個輕鏈變異區，具有下列分別供用作為互補決定區 之胺基酸序列： Arg Ala Ser Gin X lie Ser Asp Tyr Leu His Tyr Ala Ser Gin Ser lie Ser Gin Asp Gly His Ser Phe Pro Pro Thr ； 其中X係為任一種胺基酸殘基； b) —個重鏈變異區，具有下列分別供用作為互補決定區 之胺基酸序列： Ser Tyr Trp Met His Glu lie Asn Pro Gly Asn Gly His Thr Asn Tyr X X Lys Phe X X Ser Phe Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Tyr ； 其中X係為任一種胺基酸殘基； c) 一與一個人類抗體輕鏈之恆定區相同的輕鏈之恆定 區，以及 d) —與一個人類抗體重鏈之恆定區相同的重鏈之恆定 區， 其中該擬人化抗體的Kd小於或等於8.7χ ΙΟ·11!^。 2·如申請專利範圍第1項之擬人化抗體，其包含·· a) —個含有一個序列辨識編號1胺基酸序列之多胜肽的 輕鏈變異區： Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Gin Ser Val Ser Pro Gly 1230163 B3 CS D8申請專利範圍 15 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Thr lie Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Gin Ser lie Ser Gly lie Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Val Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gin Asp Gly His Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 ； b) —個含有一個序列辨識編號2胺基酸序列之多胜肽的 重鏈變異區： Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gin Ala Pro Gly Gin Val Leu Glu Trp lie 35 40 45 Gly Glu lie Asn Pro Gly Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 經汶部智^^屋局員工^货 合 1230163 ' _:\o B3 C8 D8 六、申請專利範圍 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Phe Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 ； C) 一與一個人類抗體輕鏈恆定區相同的輕鏈恆定區； d) —與一個人類抗體重鏈恆定區相同的重鏈恆定區。 3·如申請專利範圍第3項的擬人化抗體，其中該擬人化抗 體是由寄存的細胞株CCRC 960109之細胞所表現。 4.如申請專利範圍第1項之擬人化抗體，其具有： a) —個含有一個序列辨識編號3胺基酸序列之多胜肽的 輕鏈變異區： Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Gin Ser lie Ser Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Asp Gly His Ser Phe Pro Pro1230163 經泫部¾°¾別屋局員工消f合作.7;::「m Λο Ε：3 C3 DS 六、申請專利範圍 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 ； b) —個含有一個序列辨識編號4胺基酸序列之多胜肽的 重鏈變異區： Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu lie Asn Pro Gly Asn Gly His Thr Asn Tyr Ser Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Phe Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 ； c) 一與一個人類抗體輕鏈恆定區相同的輕鍵恆定區； d) —與一個人類抗體重鏈恆定區相同的重鏈恒定區。 5 ·如申請專利範圍第2或4項的擬人化抗體，其中該重鏈為4 1230163經^部^^利屋局員工消货合.!·;·-.;:.:..:;,; 申請專利範圍 一種ri、丨2、73或74鏈。 6·如申凊專利範圍第2或4項的擬人化抗體，其中該輕鍵為 一種/C或λ輕鏈。 7.如申晴專利範圍第4項的擬人化抗體，其中該擬人化抗 體疋由細胞株寄存編號為CCRC 960110之細胞所表現。 8·種貝體，其包含一編碼-個擬人化抗體的輕鏈變異區 的+核苷s文，其中該質體為位居於寄存編號cCRC 94027 8 之 έ田 、、田胞中之 pRC-HZ4B4-k-gS 或 pRc-Hz4B4-Mok-gs。 9· -種夤體’其包含一編碼一個擬人化抗體的重鏈變異區 的聚核#鏈’其中該質體為位居於寄存編號CCRC 940277之細胞中之 pCI_Hz4B4_H或 pCi Hz4B4 M〇H。 10.-種經-如申請專利範圍第8項之質體所轉形之宿主細 胞。 11·-種經-如申請專利範圍第9項之質體所轉形的宿主細 胞。 12·—種細胞株，其係為寄存編號CCRc 96〇1〇9或 9 6 0110的細胞。 13. -種於活體外篩選—個自體免疫反應個體的方法，其包 含令-個源自於該個體之樣本與如中請專㈣圍第U 7項中任-項的抗體相接觸，決定出為該抗體所專一結 合之CD4+和CD8+細胞數目，其中認定CD4+數目大於^ % 或CD8+數目大於2%時，即被標示為自體免疫反應。 14. 一種用於治療類風濕性關節炎之藥學組成物，其2含如1230163 B8 CS D8 六、申請專利範圍 申請專利範圍第1-7項中任一項抗體，以及一種藥學上 可接受的載劑。
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