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TWI229672B - Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes - Google Patents

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TWI229672B
TWI229672B TW088111868A TW88111868A TWI229672B TW I229672 B TWI229672 B TW I229672B TW 088111868 A TW088111868 A TW 088111868A TW 88111868 A TW88111868 A TW 88111868A TW I229672 B TWI229672 B TW I229672B
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TW
Taiwan
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compound
formula
scope
group
alkyl
Prior art date
Application number
TW088111868A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Ian Kemp
Michael John Palmer
Mark Allen Sanner
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
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Description

1229672 A7 五、發明說明（ 本發明係有關於1 ·雜芳基-吡咯啶、-哌啶以及_升。底口定 (homopiperidine)衍生物，以及該等衍生物之製備方法、 用於該等衍生物之製備的中間產物、包含有該等衍生物之 組成物以及該等衍生物之用途。 曾有報導指出，免疫抑制劑FK-506會於活體外促進神 經原細胞株與培養物模型之神經突外生長（參照Lyons et al，
Pro. Natl. Acad. Sci·，1994, 91，3191-95 以及 Snyder et al， Nature Medicine, 1995，1，32-37)。WO-A-96/40140、w〇- i A-96/40633以及WO-A-97/16190揭示具有神經營養性活性 但處在蛋白質磷酸酶鈣調神經磷酸脂酶（calcineurin)下缺 乏抑制性作用而因此不具免疫抑制活性之化合物。US_A- 5,721，256揭示 磺醯胺 ，以及 WO-A-98/13343 與 WO-A-98/13355揭示雜環，此等具有神經營養性活性但不展現出 任何顯著的免疫抑制活性。WO-A-92/21313揭示具有免疫 抑制活性的磺醯胺。 線 在 W0-A_96/40140 以及 WO-A-96/40633 中曾建議，此 等化合物之神經營養性效用係至少部分地為一個與FK_ 506結合蛋白質（諸如FKBP_12或FKBp_5)之高親和性相互 作用所調節。但是，目前尚不知道這個與FKBp_型式免疫 菲林（immunophilins)之相互作用是透過何種機制而造成一 神經營養性效用。可經由此類的神經營養性/非_免疫抑制 性化合物而理解之神經營養性活性的範圍已被探究，而且 已發現到，軸突再生於大白鼠之面神經壓碎與坐骨神經壓 碎後可被促進之。又曾觀察到，在小白鼠體内為毒素MpTp -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱） 1229672 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 所損害之多巴胺神經原的功能性再生可為該等前案内所揭 示之化合物予以促進之。 另外，曾有人報導，於擬多巴胺作用的（d〇paminergic) 神經原之6_羥基多巴胺損害後，大白鼠體内之紋狀體的神 經分布之恢復可為該文獻中揭示的化合物所促進（參見 Hamilton & Steiner，Current Pharmaceutical Design，1997, 3 405-428)。 已經發現，本案化合物係為對fkbp-型式免疫菲林具 有親和性之神經營養性試劑。特別地，其等為酵素活性之 有力抑制劑且特別是針對FKBP-型式免疫菲林（特別是免 疫菲林FKBP-12)之順式-反式脯胺醯基異構酶（旋轉異構酶） 活性。本案化合物不會顯著地抑制蛋白質磷酸酶鈣調神經 鱗酸脂酶，而因此缺乏任何顯著的免疫抑制活性。 本案化合物因此緩和神經原退化並促進神經原再生與 外生長’且可被用於治療由神經退化性疾病所產生之神經 病學上的障礙或其他涉及神經損害之障礙。該等可被治療 之神經病學上的障礙包括老年痴呆症（阿滋海默氏症）與其 他痴呆症，肌萎縮性側索硬化症以及其他形式之運動神經 原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中風有關之神經病 學上的短缺，感染中樞或周圍神經系統之所有形式之退化 性疾病（例如，小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調之徵候 _ )所有形式之肌營養不良，進行性肌萎縮，進行性延 髓肌萎縮，對中樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生理性或 外傷性知害，突出的、破裂的或脫垂的椎間盤症候群，頸 ㈣氏狀"度適用 X 297公釐） ------------_裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線 « 1229672 A7 五、發明說明（ 脊椎融合術，叢障礙， 經病(糖尿病性與非糖尿病群之周圍神 多發.群 (GUlll—Barr“yndr〇me)]，神經系統之後天免疫缺乏症 候群（AIDS)相關的障礙，達普宋兹（抑議e ^ks)，視 二之延鶴與延趙後的感染(例如，視網膜病與延髓後神經 火），1力障礙（諸如耳鳴）以及蛋白感染素（—η)疾病。 ，較佳地’本案化合物可被用於治療老年痴呆症（阿滋 海默氏症）或其他癡呆症，肌萎縮性側索硬化症或其他形 式之運動神經原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中風 :關之神經病學上的短缺，冑中樞或周圍神經系統(例如 脊柱）之生理性或外傷性損害，周圍神經病（糖尿病性或非 糖尿病性），多發性硬化症或聽力障礙（諸如耳鳴）。 本發明提供一種具有下列化學式之化合物·· A、 B7 Ό
Y—R
X
N R1 或其一藥學上可接受之鹽類，其中 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 0) 1229672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) A係為無支鏈的C3-C5亞烷基任擇地被取代以Ci-Ce烷 基； X係為Ο、S、NH或N(CVC6烷基）； Y係為0、S、NH或N(C「C6烷基）； R係為一個含有一個氮原子之C_連接的4-至6-員環之 非-芳族的雜環基團，該基團被任擇地取代以1、2或3個分 別擇自於下列之取代基：CrC6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7 環烷基、芳基、雜環（het)、-COJCVQ烷基）、_CO(het)、 -CONR5R6以及-CO(芳基），該烷基與鏈烯基被任擇地取代 以1或2個分別擇自於下列之取代基：c3-C7環烷基、芳基、 het、-〇(芳基）、-〇(Cl_c2亞烷基）芳基、_c〇(het)、-C〇NR5R6 以及-CO(芳基）；
Ri、R2、R3與R4係分別為擇自於下列：H、鹵基、 C6烧基、C3-C7環烷基、鹵代（cvc6)烷基、C「C6烷氧基、 -CONR5R6、C3-C7環烧氧基-(C2-C4)亞烧基、C3-C7環燒基 (C2_C4)烷氧基以及-COJCi-Q烷基）； R5與R6係分別為擇自於Η以及Cl_C6烷基，或者當在一 起時係表示無支鏈的C3_C5亞烷基； “芳基”意指任擇地被取代以1、2或3個分別擇自於下 列之取代基的苯基：C「C6烷基、C^-C：6烷氧基、鹵基、一 CONR5R6、i 代（cvc6)烧基以及-nr5r6;以及 ^i — — — — — — ^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « “雜環（het)，，意指一個含有1至3個各自擇自於N、〇與§ 之雜原子的5·或6-員之單環或是8-、9-或10-員之雙環的雜 環基團，該基團被任擇地取代以1、2或3個分別擇自於下 -7-
1229672 A7
五、發明說明（5 ) 列之取代基：CVC6烷基、Cl_c6烷氧基、鹵基、鹵代（GVc6) 烷基、苯基以及-nr5r6。 在上述之所有界定中，“鹵基，，意指氟基、氯基、溴基 或碘基，而含有需要的數目之碳原子的烷基、烷氧基、鏈 烯基與亞烷基基團，除非另有所示，可為無支鏈的或為有 支鏈的。 具有化學式（I)之本案化合物之藥學上可接受之鹽類包 含其等之酸加成鹽以及鹼鹽。 合適的酸加成鹽係由會形成無毒性鹽類之酸所形成 者，且實例有氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、延 胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、 琥珀酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、P-甲苯磺酸鹽以及pam〇ate鹽。 合適的鹼鹽係由會形成無毒性鹽類之鹼所形成者，且 貫例有納鹽、鉀鹽、銘鹽、舞鹽、鎖鹽、鋅鹽以及二乙醇 胺鹽。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 有關合適的鹽類之回顧，參見Berge et a丨，J Pharm Sci， 1977, 66, 25 1-19。 具有化學式（I)之本案化合物之藥學上可接受之溶劑化 物包含其等之水合物。 亦被包含在具有化學式（I)之本案化合物之範圍内者係 為其等之多晶形物或放射標識的衍生物。 -8 - 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ----- 1229672 A7 五、發明說明（6 ) 一個具有化學式（I)之化合物含有 々S百或多個不對稱的碳 原子，而因此係呈二或多種立體異構物之形式而存在。告 -個具有化學式⑴之化合物含有一個鏈婦基或亞院基： 團’亦會發生順式⑻與反式（Z)異構現象。本發明包含具 有化學式（I)之化合物之個別的立體異構物，且若合適時， 其等之個別的互變異構物形式，還有此等之混合物。 非對映異構物或順式與反式異構物之分離可藉由傳統 的技術來達成，例如藉由一個具有化學式⑴之化合物或 其適當的鹽類或此等之衍生物之一立體異構物混合物的分 部分離結晶法、層析法或高效能液體層析法（HPLC)。一 個具有化學式⑴之化合物之一個個別的對映異構物之製 備亦可藉由從一個對應的光學上純質的中間產物，或藉由 解析法，諸如藉由對應的消旋物使用一適合的掌性支撐物 之HPLC，或若合適的話，藉由由對應的消旋物與一合適 的光學活性酸或鹼之反應所形成的非對映異構物鹽類之分 部分離結晶法。 特別適宜者係為具有下列化學式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
V ----訂--------^線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y—R(ΙΑ) R1 其中R、R1、R2、R3、R4、A、χ以及丫係如前述對於 具有化學式（I)之化合物所界定者。 在上述對於一個具有化學式（1)與（1人）之化合物之界定 中，下列之界定係較為適宜的。 較佳地，Α係為1，4-亞丁基。 較佳地，X係為0、S或NH。 較佳地，X係為0或NH。 較佳地，Y係為0或NH。 較佳地，Y係為NH。 較佳地，R係為吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基，各個 如前述對於一個具有化學式（I)之化合物之R所界定的被任 擇地取代。較佳地，R係為3_吖丁啶基、3-吡咯啶基、3_ 旅σ定基或4-旅唆基，各個如前述對於一個具有化學式⑴之 化合物之R所界定的被任擇地取代。 較佳地’ R係為σ丫丁 σ定基、η比略。定基或旅咬基，各個 被任擇地取代以1、2或3個分別擇自於下列之取代基：c i _ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ睛先閱讀背面之*!意事項再填寫本頁} ----訂---------線 « 1229672 A7 B7 五、發明說明（8 ) c6烷基、het、-C〇2(CVC6烷基）以及-CO(het)，該烷基被 任擇地取代以1或2個分別擇自於下列之取代基：〇3-(：7環 烷基、芳基、het、_0(芳基）、_〇(CrC2亞烷基）芳基以及_ CONR5R6 〇 較佳地，R係為3-吖丁啶基、3_吡咯啶基、3-哌啶基或 4-旅啶基，各個被任擇地取代以1、2或3個分別擇自於下 列之取代基：CVC6烷基、het、-COJCVC^烷基）以及_ CO(het)，該烷基被任擇地取代以1或2個分別擇自於下列 之取代基·· C3-C7環烷基、芳基、het、0(芳基）、-0(CVC2 亞烷基）芳基以及-CONR5R6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳地，R係為吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基，各個 被任擇地取代以1、2或3個分別擇自於下列之取代基：乙 基、2^比啶基、特-丁氧基羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基 喳啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯 基嗜琳-4 -基幾基、2 -σ辰唆並嗜琳-4 -基幾基、2 -氣σ奎琳-4 _ 基羰基、1Η-苯並吼唑-6·基羰基、環丙基甲基、苯基甲基、 二苯基甲基、2-咄啶基甲基、3-咕啶基甲基、4-0比啶基甲 基、2-(2-吼啶基）乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基）乙基、（1Η-1，2,4-三唑-3-基）甲基、（2-氣喳啉-3-基）甲基、喹啉-4-基 甲基、喹啉-2_基甲基、喳啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基）乙 基、（2-氟ϋ定-4-基）甲基、苯氧基甲基、千基氧基甲基、 胺基羰基甲基、2-(胺基羰基）乙基以及3-(胺基羰基）苯基 甲基。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 較佳地，R係為3-吖丁啶基、3-吡咯啶基、3-哌啶基或 4-哌啶基，各個被任擇地取代以1、2或3個分別擇自於下 列之取代基·乙基、2 - ^比唆基、特-丁氧基幾基、。林-2 * 基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、 6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶並喹啉-4-基羰基、 2-氯喳啉-4-基羰基，1H-苯並吡唑-6-基羰基、環丙基甲基、 苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3吡啶基甲基、4-口比啶基甲基、2-(2-吡啶基）乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基）乙 基、（1H-1，2,4-三唑-3-基）甲基、（2-氣喹啉-3-基）甲基、喹 琳-4-基甲基、琳-2-基甲基、啥琳-3-基甲基、1-(嗜琳-4-基）乙基、（2-氟η比π定_4_基）甲基、苯氧基甲基、辛基氧基 甲基、胺基羰基甲基、2_(胺基羰基）乙基以及3-(胺基羰基） 苯基甲基。 較佳地，R1、R2、R3與R4係分別擇自於H、鹵代（Ci_c6) 烧基與基。 較佳地，R1、R2、R3與R4係分別擇自於H、氟基、氣 基、溴基以及三氟甲基。 較佳地，R5與R6係分別為H，或者當在一起時係為丨，5_ 亞戊基。 較佳地，‘‘芳基”意指任擇地被取代以_c〇NR5R6的苯基 基團’其中R5與R6較佳地兩者為氫。 較佳地，“雜環（het)，，意指吡啶基、咪唑基、三唑基、 ㈣基或苯並°tb。坐基’各自被任擇地取代以1、2或3個分 (請先閱讀背面之注意事項@寫本頁) II--I I I 訂111111 -12- 1229672 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10 ) 別擇自於下列之取代基：Cl-c6烷基、CrC6烷氧基、鹵基、 苯基以及-NR5R6。 較佳地，“雜環（het)，，意指吡啶基、咪唑基、三唑基、 嗜琳基或苯並响唑基，各自被任擇地取代以1、2或3個分 別擇自於下列之取代基：甲基、甲氧基、氟基、氣基、苯 基以及哌啶並基。 較佳地，“雜環（het)，，意指2-吡啶基、3-咄啶基、4-吡 啶基、咪唑-1-基、1H-1，2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉 -3-基、4琳-4-基或1H-苯並吼峻-6-基，各自被任擇地取 代以1、2或3個分別擇自於下列之取代基：烷基、crC6 烷氧基、鹵基、苯基以及-NR5R6。 較佳地，“雜環（het)”意指2-吡啶基、3·吡啶基、4-吡 啶基、咪唑-1-基、1H-1，2,4-三唑-3-基、喳啉-2-基、喹啉 -3-基、唤琳-4-基或1H-苯並η比嗤-6-基，各自被任擇地取 代以1、2或3個分別擇自於下列之取代基：甲基、甲氧基、 氟基、氯基、苯基以及哌啶並基。 較佳地“雜環（het)”意指2-响唆基、3 -处。定基、4- u比σ定 基、1Η-1，2,4-三唑-3基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉_4_ 基、1Η-苯並咄唑-6-基、2甲基咪唑-1-基、2_氣喳啉基、 2-苯基喹啉-4-基、4甲氧基喳啉-2-基、6-甲氧基苯基喹 啉-4-基、2-哌啶並喹啉_4_基、2-氣喹啉-4-基或2-氟吡啶_ 4-基。 較佳地’在具有化學式（I)之化合物中，具有下式之美 團： -13-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 寫士 訂---------線 0
•V 1229672 A7 B7 i、發明說明（U )
Ri 係為1，3-苯並哼唑-2-基、i，3_苯並噻唑-2_基、1H_苯並咪 唑_2_基、6-溴-1，3-苯並π号唑基或6-氣_ι，3-苯並噻唑-2- 基。 於後面實施例節段部分内所述之具有化學式⑴之化合 物之特別適宜的實例係為： (2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-A^_[(3S)-l-苄基吡咯啶-3-基]-2-哌啶羧醯胺； (2S)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）-7V2-[(3S)-l-(2-吼啶基甲基) °比咯啶-3基]-2-旅啶羧醯胺； (2S)-1-(1，3-苯並。f 唑-2-基）-A^-[(3S)-l-(3_。比啶。比啶甲 基）吡咯啶-3基]-2-哌啶羧醯胺； (2S)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）-TV2-[(3S)_l-(4-0比啶吼啶甲 基）吡咯啶-3基]-2-哌啶羧醯胺； (2S)-A^-{(3S)-l-[3-(胺基羰基）苯基曱基;h比咯啶_3_ 基}-1-(1，3苯並1 σ坐-2-基）-2-0辰σ定幾^酿fee ’ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝 ----訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7 五、發明說明（12 ) pS)-#2-{(3S)-l-[(2-氯嗜 口林-3-基）甲基）]口比口各 口定-3-基}-1-(1，3苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (23)-#2-{(33)-1-[(喳啉-3-基）甲基）]吨咯啶-3-基}-卜 (1，3-苯並哼唑2-基）-2-哌啶羧醯胺； (2S)-A^-{(3S)-l-[(喳啉-4-基）甲基比咯啶-3-基}-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (23)-#2-{(38)-1-[(喳啉-2-基）甲基）]口比咯啶-3-基}-卜 (1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (2S)-7V2-{(3S)-l-[l-(喹啉-4-基）乙基比咯啶-3-基卜卜 (1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (23)-#2-{(38)-1-[喹啉-2-基羰基]吡咯啶-3-基}-1-(1，3-苯並坐-2-基）-2 -旅12定叛酿胺； (23)-#2-{(33)-1-[2-苯基喹啉-4-基羰基]0比咯啶-3-基卜 1-(1，3苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (2S)-7V2-{(3S)-l-[4-甲氧基喳啉-2-基羰基]口比咯啶-3-基}-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (23)-#2-{(3 3)-1-[6-曱氧基-2-苯基喹啉-4·基羰基]。比咯 啶-3-基}-1-(1,3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (23)-#2-{(3 8)-1-[2-哌啶並喳啉-4-基羰基]吨咯啶-3-基}-1-(1，3苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (2S)-W-{(3S)-l-[2-氣喹啉-4-基羰基p比咯啶-3-基}-1-(1，3苯並哼唑-2-基）_2-哌啶羧醯胺； (28)-#2-{(33)-1-[111-苯並吼唑-6-基羰基]ϋ比咯啶-3-基}-1-(1，3苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7 五、發明說明（I3 ) (2S)-A^-[(3S)-1-苄基u比咯啶<6_溴_丨，3_苯並噚 唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (2S)-1-(1，3-苯並哼唑_2_基卜苄基_3_哌啶基）_2_ 哌啶羧醯胺； (28)-1-(1，3-苯並噚唑_2_基）-妒_(311，53)-5-[(苄基氧基） 甲基]0比洛唆·3-基-2-略唆羧醯胺氯化氫；以及 1-(111-1，3-苯並咪唑-2-基）_#2_[(3幻_1-苄基吡咯啶-3-基]-2-旅σ定欺醯胺。 具有化學式（I)之化合物可使用傳統的製程來製備，諸 如藉由下列之例示性方法，其中R、Rl、R2、r3、r4、a、 X以及Y係如前述對於具有化學式⑴之化合物所界定者。 1) 具有化學式（I)之化合物（其中X係為〇或s)之製備可藉 由脫水偶合一個具有下列化學式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中X係為0或S 與一個具有下式之化合物： H-Y-R (ΠΙ)。 -16- 本紙張尺度細+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 ----訂---------線； 1229672 A7 五、發明說明（I4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具有化學式（Π)之化合物可藉由於此處所述的製備3内 U示之方法來I備。供該製備用之合適的條件使用熟習此 項技術人士所詳知的傳統製備程序，諸如那些在標準教科 曰内所長:及者，例如參照Advanced 〇rganic chemistry， Third Edition，Jerry March，0-56, p. 371-4。 合適的條件之實例如下： (a) 具有化學式（II)之化合物可首先於一個合適的酸接 又者（例如一乙基胺）之存在下，使用1-經基苯並三嗤水 合物以及1-（3·二甲基胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺氯化氮 將之轉化成一個經活化的酯，並接而使用一個具有化學式 (III)之化5物予以原位處理之。該反應可在一個合適的溶 背J (諸如一氣甲烷）内進行。一催化數量之一個合適的催化 劑（例如，4-二乙基胺基吡啶）可被使用之。 (b) 具有化學式（π)與（ΙΠ)之化合物可藉由於一個合適 的溶劑（諸如四氫呋喃）之存在下使用三苯基膦以及二乙基 偶氮二敌酸鹽而被結合。 (c) 具有化學式（II)與（IH)之化合物可藉由於一個合適 的溶劑（諸如四氳呋喃或二氣甲烷）之存在下使用M匕羰基 二咪唑而被結合。 (d) 任擇地於一個合適的溶劑（例如，N，N二甲基乙醯 月女、％戊醇或二苯基醚）之存在下，且任擇地於一催化數 量之一個合適的催化劑之存在下，直接一起加熱具有化 式（II)與（III)之化合物，例如，當γ係為〇時。 學
!丨|-----#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線 « 1229672 A7 B7 五、發明說明（15 )具有化學式（II)之中間產物化合物可藉由傳統的方法 來製備，例如藉由於合成示意圖1中所示之路徑。不意圖1 >-co2h (IV) 酯化反應 (例如亞硫醯氣，甲醇） Λ
N COjR7 (V) 使用（VI)之N-取代 (例如，對於X=0，乙基二異丙基胺/乙腈或N，N-二 二曱基乙醯胺/熱，以及對於X=S，使用銅粉/三乙胺 氣化氫/二甲笨/熱） (VI)
水解反應 (例如水性氫化裡，曱醇）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R7係為Ci-C^烷基（較佳地為甲基）或苄基以及 L1係為一個合適的離去基團，例如鹵基（較佳為氯基）、 SCH3、-SH、-S02CH3、-S02CF3、-0S02CH3或-0S02CF3。 -18-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五 I229672 、發明說明（16 ) 具有化學式（m)、（IV)與（v)之化合物可 備程序來製備之。 9由傳統的靠 2)具有化學式⑴之化合物[其中χ=ΝΗ，亦即—個 予式（ΙΒ)之化合物]之製備可藉由於示意圖2中所示 之路徑來製備，亦即藉由一個具有化學式（χιπΑ)或 (ΧΙΙΙΒ)之化合物與一個具有化學式（ιπ)之化合物的 反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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ml--------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 五、發明說明（u) 不意圖2
R1 (VIII) 胺基甲酸酯形成反應 (例如，二-特-丁基二碳酸酯 4-二曱基胺基吡啶，乙腈）
R1 (IX) I； N Η -CO,R9
Y 使用（X)之Ν-取代反I應 (例如，苄基（（2S)--2-哌啶羧酸酯 乙基二異丙基胺，，乙腈） (X) r8o f>-C02R9λΛ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R3 (XI) -R1 酯裂解反應 (例如，當R9 =苄基，10%w/w碳复上鈀，氫，乙醇） -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 五、 發明說明（is
co2h (ΧίΙ) (=列如/Υ一羥基苯並三唑，1-(3-^甲基胺基、 3-乙基碳化二亞胺氯化氫’二乱甲烧）
(XIIIA) 和/或
(XIIIB) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由（III)之加入 (例如’ 1，4-二嗯烧，熱） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 述的 H-Y-R (III)
R (ΙΒ) 其中L2係為一個合適的離去基團，例如先前對I， R8係為c「C4烷基（較佳為t-丁基）或苄基，以及 R9係為烷基或苄基。 於L1所 裝 訂---------線· -21 1229672 A7 五 、發明說明（19 ) 具有化學式（VIII)與（X)之化合物可藉由傳統的製備程 序來製備之。使用商業上可獲得之具有化學式（¥111)與 的化合物之反應被提供於製備46與47中。 3)具有化學式⑴之化合物（其中X係為0或S)之製備可藉 由一個具有下列化學式之化合物：
L3 (XIV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 瘳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X係為0或S， 與一個具有下式之化合物之反應： H_Y-R (III) 其中L3係為一個合適的離去基團，例如 (i) 鹵基，較佳為氯基或溴基， (ii) 一個基團，其提供一個經活化的酯，諸如由 一個具有化學式（I)之化合物與丨―羥基苯並三 唑、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基鱗 六氟磷酸鹽、〇-(1Η-苯並三唑-1-基）_ N，N，N，N，-四甲基離子（tetra甲基uronium)四 氟蝴酸鹽或五氟苯紛之反應所衍生出者， 裝--------訂---------線 « -22- 五、 I229672 發明說明（2〇 ) (111) 一個基團，其提供一個混合酐，諸如由一個 具有化學式⑴之化合物與異丁基氯甲酸酯之 反應所衍生出者，或 (iv) —個基團，其提供一個N_醯咪唑 (lmidazohde)，諸如由一個具有化學式⑴之 化合物與1，1 羰基二咪唑之反應所衍生出 者。 該反應可使用標準技術來進行。 具有化學式（XIV)之化合物可藉由傳統的製備程序來 製備，諸如從具有化學式（II)之化合物來為之。 4)所有具有化學式（I)之化合物可藉由一個具有下列化 學式之化合物： (XV) 與一個具有下式之化合物之反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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·裝 訂---------線j (請先閱讀背面之注意事項Μ寫本頁) 1229672 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L3係為如先前對於一個具有化學式（νι)之化合物 的L1所界定的，且較佳為氣基。 在-個較佳的製備程序中，其中口係為氣基，該反應 可在一個合適的酸接受者（例如乙基二異丙基胺）之存在 下，以及於一合適的溶劑（例如乙腈或N，N•二甲基乙醯胺） 内’並以加熱來進行之。 當x=s，該反應可方便地使用銅粉、三乙胺氣化氫以 及一甲苯，並以加熱來進行之。具有化學式（χν)之化合 物可藉由類似於那些在本文之製備47中所述的傳統製備^ 序來製備之。具有化學式（XVI)之化合物可藉由諸如在本 文之製備47中所述的傳統製備程序來製備之。 可以理解到，某些具有化學式⑴之化合物可藉由傳統 方法而被轉化成其他具有化學式⑴之化合物，例如，利 用標準互變技術。所有上述之被用於前述方法中之新穎起 始材料之反應與製備係為傳統的，且供其等的進行或製備 之適宜的試劑與反應條件以及用於分離所欲產物之製備程 序會疋那些熟習此項技術人士參照先前文獻以及本文中 之實施例與製備即可詳知的。那些熟習此項技術人士將可 理解到，在某些所述的方法當中，所採用的合成步驟之順 序了被憂化，且特別是會依據諸如存在於一特定基質上的 其他S旎基團之性質、關鍵性中間產物之可獲得性以及要 使用的保護基團策略（若有的話）等因素而定。明顯地，該 等因素會影響供用於該等合成步驟的試劑之選 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奪 裝 ----訂---------線； -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7_ 五、發明說明（22 ) 一個具有化學式（I)之化合物之一藥學上可接受的鹽 類，若合適，可藉由將一個具有化學式（I)之化合物之溶 液與所欲之酸或鹼混合在一起而被容易地製備之。該鹽可 從溶液中沉澱出，並藉由過濾來收集或藉由溶劑之蒸發來 回收之。 具有化學式（I)之化合物對FKBP-12之親合力可藉由於 活體外在一個使用類似於已發表的方法（例如，參照Kofron， J.L·，et al·, Biochemistry，1991，30，6127-6134，Zarnt，T·，et al·，Biochem. J. 1995，305，1 59-164，Holt，D·A·，et al·, J. Am. Chem. Soc·，1993，1 15, 9925-9938)之操作程序的偶合 比色Pplase分析來進行測定。在這些方法中，在一個四肽 基質内之一個疏水性胺基酸-脯胺酸鍵（例如，在N-琥珀醯 基-ala_phe-pro-phe-p_N硝基醯苯胺（nitroanilide)[號拍醯 基-AFPF-pNA]中之苯基丙胺酸-脯胺酸鍵）的順式-反式異 構化可藉由監控從含有反式Pro的胜肽之pNA利用一過量 之胰凝乳蛋白酶的裂解來進行測定。 IC5〇 (具有化學式⑴之化合物產生50%抑制率之濃度） 數值係藉由使用下面之分析方法來行測定。分析緩衝液 (2.175 ml)(50 mM的 4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪乙磺酸（HEPES)， 100 mM 的 NaCl，1 mM 的二硫蘇糖醇（DTT)，pH 8.0)於一個 比色管内被平衡至l〇°C。 加入混合12.5 μΐ的本案化合物配於DMS0内之本案化 合物溶液，250 μΐ的一個60 mg/ml的配於水性氫氣酸内之1 mM的α_胰凝乳蛋白酶溶液，以及接而50 μΐ的一個配於分 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 1229672 A7 五、發明說明（23 )
析緩衝液内之人類重組型FK 12 (4·5 μΜ)。該反應係藉 由加入12·5 μΐ的配於dm SO内之9η Λ 、、 円之20 的琥珀醯基-AFPF- pNA溶液而被起始0在39〇 之吸光度每隔0.25秒予以 收集並且監控歷時1分鐘。數據被套用以-個具offset之第 -級速率方㈣’而所得之速率常數就該基質之未被催化 的異構化之速率來校正。在不同的抑制劑濃度（1〇1^至1〇〇 μ )下所測疋之速率常數被表示成對照組的速率常數之％ 抑制率。ic50係使用一個s#線劑量反應數據之非線性最 小平方曲線套用例行程序來估算之。 使用下面所述之分析方法來測定本案化合物之Kupp (表觀抑制常數）。分析緩衝液（21?5 ml)(5〇 100 mM的NaCl，1 mM的DTT，pH 8.0)於一個比色管内被平 衡至10C。加入混合12·5 μΐ的本案化合物配於DMS0内之 本案化合物溶液’ 250 μΐ的一個60 mg/mi的配於1 mM的水 性氫氣酸内之α-胰凝乳蛋白酶溶液，以及接而5〇 μ1的一個 配於分析緩衝液内之人類重組型FKBP-12 (1·5 μΜ)。該反 應係藉由加入12·5 μΐ的配於一個在三氟乙烷内之4〇〇 mM LlC1溶液中的無水琥珀醯基-AFPF-pNA溶液（100 μΜ最終 濃度）而被起始。在390 ηΜ下之吸光度每隔0.5秒予以收集 並且&控歷時3分鐘。數據被套用以一個具0ffset之第一級 速率方程式，而起始速度（v)係由順式leu-pro鍵）-琥珀 酿基-ALPF-pNA在tG時之濃度以及在不同的抑制劑濃度⑴ 下之第一級速率常數來計算。呈Vinh/V對照組ν·[Ι]形式之數 據被套用以一個有關於可逆的緊密結合抑制之方程式，俾 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線- 1229672 A7 _B7_ 五、發明說明（24 ) 以產生有關於Ki app之數值（參見Morrison，J.F·，et__al, Comments Mol. Cell Biophys·，1985，2，347-368)。此分 析在Ki，app趨近於FKBP-12在該分析中之濃度時（30 nM)被 使用。Dixon 分析（參見 Dixon，M.，Biochem. J·，1953，55, 170-171)被使用以供產生有關於較不強力的化合物之ΚΜρρ 數值。相同的方法被使用但利用下面之修飾以供產生有關 於FKBP52之數值：以40 μΐ的人類重組型FKBP52 (5.2 μΜ)來取代FKBP-12，以及於分析中使用2.185 ml的分析 緩衝液。 本發明之化合物具有針對FKBP-12酵素之抑制活性。 早期之實驗暗示本發明之化合物亦具有針對FKBP-52酵素 之抑制活性。 FKBP-52酵素可被表現並藉由於Peaftie，D.A.，et al， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992 Nov. 15; 89 (22): 10974-8 中所述之方法來作特徵鑑定。FKBP- 5 2酵素被討論於下面 文獻中：Miyata，Y·，et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 Dec. 23; 94(26): 14500-5; Tai，P. K·，et al，Biochemistry 1993 Aug. 31; 32(34): 8842-7; Bose, S. et al, Science, 274, 1715-5， 1996 and Czar， M. J·， et_al, Molecular
Endocrinology 9, 1549-1560, 1995 ° 具有化學式（I)之化合物之軸突外生長促進活性可藉由 雞胚背侧根神經節之移出物培養物來測定之。背側根神經 節（DRG)依據 Bray之方法（參見 “Culturing Nerve Cells”，Ed. G. Banker and Κ· Goslin，MIT Press, Cambridge，MA，1991， -27- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 窝 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K29672 A7 B7 五、發明說明（25 ) Ρ· 1 19)被無菌地分離出。個別的神經節被保存在位於冰上 之不含Ca2+/Mg2+之Tyrodes緩衝液内直至收集到一個數量 之神經節。個別的神經節接而被轉移至經膠原塗覆的含有 添加了 B27補充劑之神經基本培養基的24-井培養盤内，並 於37 X：下培育在一個5% C〇2氛圍内。在容許神經節貼附 歷時4小時之後加入本案化合物。移出物被固定並在培養24 或48小時之後以孔瑪西藍（Coomassie blue)予以染色。對 母個處理作4至6個神節之分析並藉由使用映像分析來評估 軸突外生長相對於移出物直徑之程度而予以記分。本案化 合物在有或無10 ng/ml的神經生長因子（Ngf)之存在下被 試驗，並與僅有1 〇 ng/ml的神經生長因子存在者作比較。 個用於測1 FKBP-12 Pplase抑制劑的轴突外生長促 進活性之任擇的系統係為Gold，B.G.，红^，in Εχρ Neur()1 1 997，147(2)，269-278所述之SH-SY-5Y成神經細胞瘤模 型。細胞於37°C下在一個5% C〇2氛圍内被維持於補充有 10%胎牛血清（FCS)，50 U/ml的盤尼西林，50 pg/ml的鏈黴 素之杜貝可氏改良的依格氏培養基（DMEM)内。細胞在 lxl〇6細胞/井下被平盤培養，且每5天被處理以4〇〇 nM的 aphidicolin。細胞接而被清洗，並被處理以在1〇叫/以下 之NGF±各種不同的化合物濃度歷時7天，以測定該化合物 在次最佳的NGF濃度之存在（和/或無NGF)下是否會促進軸 突外生長。軸突外生長之測定係藉由使用映像分析來測量 於20個隨機視野内之軸突長度。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ----訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7 五、發明說明（26 ) 本案化合物之神經營養性活性可於活體内評估之，此 係使用有關於周圍神經再生之大白鼠的坐骨神經壓碎模型 (參見 Bridge，P.M·，et al.，Experimental Neurology，1994, 127, 284-290, Medinaceli，L·，et al.，Expl. Neurology，1982, 77，634-643，Gold，B.G.，et al·，Restorative Neurology and Neuroscience，1994, 6, 287-296)，作為有關帕金森氏症之 再生的一個模型之1-甲基-4-苯基-1，2,3,6·四氫咣啶（MPTP) 與6-羥基多巴胺於各種不同物種内的模型（參見M〇kry，j.， Physiol· Res·，1995, 44(3)，143_15〇)，以及作為一個有關 於阿滋海默氏症之模型的繳-穹餐（fimbria-f〇rnix)損害（參 見 Cassel，J.C·，Duconseille，E·，Jeltsch，H. and Will，B.，
Prog· Neurol·，1997, 51，663-716) 〇 具有化學式（I)之化合物可被單獨地投藥，但通常係混 合以一個就所欲之投藥途徑以及標準的藥學上實務而選定 之適合的藥學上賦形劑、稀釋劑或載劑來投藥。 例如，為供立即的或受控的釋放應用，具有化學式（ι) 之化合物可呈錠劑、膠囊、卵狀小體、弛劑、溶液或懸浮 液之形式而被口服地或舌下地投藥，而此等可含有調味劑 或著色劑。 此等錢劑可含有諸如微結晶纖維素、乳糖棒樣酸、碳 酸舞、鱗酸二舞以及甘胺酸之賦形劑，諸如澱粉（較佳為 玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉)、藤酸與某些複合矽酸鹽之崩 解劑’以及諸如聚乙烯料烧嗣、薦糖、明膠與阿拉伯樹 -29- 本紙張尺度適T國國家標準（CNS)A4規格（ χ挪公£ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線. 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27 ) 膠（acacia)之成粒作用黏合劑。另外，可包含諸如硬脂酸 鎮、硫酸月桂基硫酸鹽與滑石之潤滑劑。 亦可使用一類似形式之固體組成物作為明膠膠囊内之 填料。此方面之較佳的賦形劑包含乳糖或乳汁糖以及高分 子里聚乙二醇。就水性懸浮液和/或弛劑而言，具有化學 式（I)之化合物可被組合以各種不同的香化劑或調味劑、 著色劑或染料，或是被組合以乳化劑和/或懸浮劑以及稀 釋劑（諸如水、乙醇、丙二醇與甘油），以及此等之組合。 具有化學式（I)之化合物亦可被非經腸道地注射，例如 靜脈内地、腹膜腔内地、鞘内地、（心）室内地、胸骨内地、 顱内地、肌内地或皮下地，或其等可藉由輸注技術來投藥。 其等最佳係呈無菌水性溶液之形式來使用，該溶液可含有 其他物質，例如足量之鹽或葡萄糖以使該溶液成為與血液 等張的。若有需要，該等水性溶液應被合適地緩衝化（較 佳為將pH值調至3至9)。合適的非經腸道配方在無菌的條 件下之製備可容易地藉由熟習此項技術人士所詳知的標準 製藥技術來完成。 為供口服與非經腸道投藥給人類病人，具有化學式（I) 之化合物之每日劑量位準通常為由！咫/4至25 mg/kg (呈 單一或分開的劑量）。 因此，具有化學式（I)之化合物的錠劑或膠囊在合適下 可含有由0.05 mg至1.0 g的活性化合物以供單個地或一次 二或多個錠劑或膠囊投藥。在任何情況下，醫師可決定對 於任一個別的病人最為合適的實際劑量，而此會視特定病 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公羞) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·------—訂-------- 五、發明說明（28 ) ΐ之反應而定。上述劑量係為例示性平均例 劑量^圍，Γΐ個別之案例會需要用到較高或較低之 此係落在本發明之範圍内。 η，具有化學式⑴之化合物亦可被鼻内地或藉由吸入來投 : 乾&末吸人㈣—源自於-利料當推進劑的 加壓，器或喷霧器之氣溶膠喷霧表示之形式被方便地傳 ^、亥推進劑為例如二氯二氟，烷、三氟氯甲烷、二氯似 氣乙燒個氫氟烧[諸如1，1，1，2-四氟乙燒之（HFA mA [商祐名]-或mm、七氟丙烷（hfa 227EA [商標 名]胃)、-二氧化碳或其他合適的氣體。就加壓氣溶膠而言， w量單位之決定可藉由提供一閥來傳送一經計量之數量。 边加壓谷器或氣霧器可含有一由本案活性化合物所構成之 /合液或懸浮液，例如使用一個由乙醇與推進劑所構成之混 合物作為溶劑，該溶劑可另外含有一個潤滑劑（例如三油 酉文山4糖醇酐）。供用於一吸入器或吹藥器之膠囊與藥室 (例如由明膠所製成的）可被配方成含有一具有化學式（I)之 化合物與一合適粉末基底（諸如乳糖或澱粉）的之粉末混合 物0 氣溶膠或乾粉末配方較佳地被安排成可使得每一經計 置之劑量或“吹氣（puff)，，含有由20 pg至20 mg之具有化學 式⑴之化合物以供傳送至病人。使用一氣溶膠之全部的 每曰劑量會在落在要以一單一劑量或更常見地分成一天多 次被投藥之20 pg至20 mg之範圍内。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672
^--------t---------線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇 ) 試劑之劑量位準係視所用之組合以及投藥途徑之神經營養 性效用而定。 將可瞭解到，所有於本文中所提到之治療包含治療 性、緩和性以及預防性治療。 因此，本發明進一步提供： (0 —種藥學組成物，其包含有一個具有化學式（1) 之化合物或其一藥學上可接受的鹽類或此等之一溶 劑化物，加上一個藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑 或載劑； 一個具有化學式（I)之化合物或其一藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物或組成物，供用作為一個藥 物； 一個具有化學式（I)之化合物或其一藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用於 治療神經原的退化之藥物的用途； 一個具有化學式（I)之化合物或其一藥學上可接 父的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用於 促進神經原的再生與外生長之藥物的用途； 一個具有化學式（I)之化合物或其一藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用於 /口療神經學上的疾病或障礙（諸如神經退化性疾病） 之藥物的用途； 如（V)中之用途，其中該神經學上的疾病或障礙 係擇自於下列群中··老年痴呆症（阿滋海默氏症）與 (ϋ) (iii) (iv) (v) (vi) -33- V 9Q7 ^
V X \ 3 < I I C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----— —訂！！·線. 1229672 五、發明說明（31 (νϋ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱 A7 B7 其他痴呆症，肌萎縮性侧索硬化症以及其他形式之 運動神經原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中 風有關之神經病學上的短缺，感染中樞或周圍神經 系、、先之所有形式之退化性疾病（例如，小腦_腦幹萎 縮、進行性共濟失調之徵候群），所有形式之肌營 養不良，進行性肌萎縮，進行性延髓肌萎縮，對中 樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生理性或外傷性損 害，突出的、破裂的或脫垂的椎間盤症候群，頸脊 椎融合術，叢障礙，胸出口徵候群，所有形式之周 圍神經病（糖尿病性與非糖尿病性兩者），三叉神經 神經痛，舌咽神經痛，貝耳氏麻痺（Bell，s paisy)， 引起中樞或周圍神經系統之損害的所有形式之自體 免疫相關性疾病[例如，多發性硬化症、重症肌無 力、吉爾蘭-巴瑞氏症候群（Guillain_Barr0 Syndr0me)]，神經系統之後天免疫缺乏症候群（aids) 相關的障礙，達普宋蝨（daps〇ne ticks)，視神經之 延髓與延髓後的感染（例如，視網膜病與延髓後神 經炎），聽力障礙（諸如耳鳴）以及蛋白感染素（ρΗ〇η) 疾病， 如（v)中之用途，其中該神經學上的疾病或障礙 係為老年痴呆症（阿滋海默氏症）或其他癡呆症，肌 萎縮性侧索硬化症或其他形式之運動神經原疾病， 帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中風有關之神經病學 上的短缺，對中樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生 -34-
-裝--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 五、發明說明（32 (viii) (ix) Ο) (xi) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理性或外傷性損害，周圍神經病（糖尿病性或非補 尿病丨生）夕發性硬化症或聽力障礙（諸如耳鳴）； 一種用於治療人類以治療神經原退化之方法， 其包=以一有效量之一個具有化學式⑴之化合物或 其一藥學上可接受的鹽類或溶劑化物或組成物來治 療該人類； 一種用於治療人類以促進神經原的再生與外生 長之方/会#包含以一有效量之一個具有化學式⑴ a物或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物或 組成物來治療該人類； 一種用於治療人類以治療神經學上的疾病或障 礙（諸如神經退化性疾病）之方法，#包含以一有效 量之一個具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物或組成物來治療該人類； /如(X)中之方法，其中該神經學上的疾病或障礙 係擇自於下列群令··老年痴呆症（阿滋海默氏症）與 其他痴呆症，肌萎縮性側索硬化症以及其他形式之 運動神經原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中 風有關之神經病學上的短缺，感染中樞或周圍神經 系統之所有形式之退化性疾病（例如，小腦_腦幹萎 縮、進行性共濟失調之徵候群），所有形式之肌營 養不良，進行性肌萎縮，進行性延髓肌萎縮，對中 樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生理性或外傷性損 害，突出的、破裂的或脫垂的椎間盤症候群，頸脊
」裝--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ______ -35· 本紙張尺度義中關ϋ"準（CNS)A4規格^;挪公爱） 1229672 A7 五、發明說明（33 ) (xii) =合術，叢障礙’胸出口徵候群，所有形式之周 圍神經病(糖尿病性與非糖尿病性兩者)，三又神經 神經痛，舌咽神經痛，貝耳氏麻痒（Beu，s ρ_、'， 引起中樞或周圍神經系統之損害的所有形式之自體 免疫相關性疾病[例如，多發性硬化症、重症肌無 力、吉爾蘭-巴瑞氏症候群（Guillain Barr0 syndr°me)] ’神經系統之後天免疫缺乏症候群（AIDS) 相關的障礙’達普㈣（daps_ticks)，視神經之 延髓與延趙後的感染(例如，視網膜病與延髓後神 經炎）’聽力障礙（諸如耳鳴）以及蛋白感染素 疾病； 如⑴中之方法，#中該神經學上的疾病或障礙 係為老年痴呆症（阿滋海默氏症）或其他癡呆症， 萎縮性侧索硬化症或其他形式之運動神經原疾病 帕金森氏症’杭丁頓氏症，與中風有關之神經病、 上的短缺，對中樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生 理性或外傷性損害’周圍神經病（糖展病性或非 尿病性）’多發性硬化症或聽力障礙（諸如耳鳴）； 任一個於本文中所描述之新穎令間產物； 一個具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接 文的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用於 治療一種由FKBP-i 2或FKBP-52不足或生成過量 導致的疾病之藥物的用途。 肌 學 糖 所 (______ -36- ^鎌® 規格⑵G x 297公爱
_裝--------訂---------線_! (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 钃 1229672 A7 B7 五、發明說明（34) 下面之實施例例示具有化學式⑴之化合物。 ACD/IUPAC Pro軟體程式被使用作為命名所製備的化合物 之基礎。 實施例1 (1^-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-#2-「（3以-1-苄基0比略。定-3-基1- 2-哌啶羧醯脸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三乙胺（0.167ml)被加入至一個配於二氣甲烷（3〇ml)内 之含（2S)-1-(1，3苯並噚唑-2-基）-2-哌啶羧酸（1〇〇 mg)[參見 製備3]、1經基苯並三嗤水合物（6〇.4mg)、（3i?)-l -节基口比 咯啶-3-基胺（78.7mg)以及1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳 化二亞胺氣化氫（85.4mg)之溶液内。反應混合物於室溫下 被攪拌例示1 8小時，之後該混合物以水予以稀釋，而有機 層被分開，於無水硫酸鎂上乾燥並於減壓下移除溶劑。粗 製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一 為50:50:0變至25: 75:0又變至20: 80:1 (以容積計）之己烷： 乙酸乙酯：0.88水性氨溶液的溶劑梯度來洗提，而提供如 同一黃色油之（2S)-1-(1，3苯並哼唑-2-基）-A^-[(3R)-1-苄基 吡咯啶-3-基]-2-哌啶羧醯胺（94mg)。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 ----------B7___ 五、發明說明（35 ) 'H-NMR (CDC13) δ: 7.40 (1Η, d), 7.30-7.20 (7H, m), 7.10 (1H，m)，6.70 (1H，d)，4·90 (1H，s)，4·45 (1H，m)，4·25 (1H， d)，3·70-3·50 (2H，m)，3.20 (1 H，t)，2·80(1Η，m)，2.50 (2H， m)，2.40-2.20 (3H，m)，1.80-1.50 (6H，m)· 分析：發現值 C，69.70; H，7.15; N，13.16; C24H28N402 · 0.5 H20 需要 C，69.71; H，7·07; N，13.09%。 旋轉：[0]25 = -40.9。（c = 0.09，甲醇）。 實施例 2 [1各_)-1_(1，3-苯连_，唑-2_基）_妒-「（3^1^基咄咯啶-3-基]- 2-哌啶羧醯胺
標題化合物係藉由一個類於於實施例1之方法，從 (2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）_2_哌啶羧酸[參見製備3]以及 (3S)-1-苄基咄咯啶基胺製備而得。粗製的產物藉由管 柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一呈1 〇%增量的由 50:50:0變至20: 80: 1 (以容積計）之己烷：乙酸乙酯：〇.88水 性氣溶液的溶劑梯度來洗提，而提供如同一白色固體之 (2S)-1-(1，3苯並哼唑-2-基）苄基咕咯啶-3·基^ 2 -17辰唆叛酿胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線------ -38-
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 W-NMR (CDC13) δ: 7.40 (1H，d)，7·30 (1H，m)，7·20 (6H，s)， 7.05 (1H，t)，6.60 (1H，d)，（85(1H s)，4 45 (iH bs)，4 25 (1H，d)，3.60 (2H，s)，3.20 (1H，t)，2.75 (1H，m)，2 55 (2H， m), 2.35 (1H? m)5 2.25 (2H, m)5 1.80-1.50 (4H? m), 1.30 (2H? m)。 分析：發現值 C, π.00; H，7.00; N,以⑽；C24H28N4〇2 需要 c, 71.26; H，6.98; N，13.85% 〇 旋轉·· [0]25 = -102.0。（c = 〇·〇9，甲醇）。 免基例3 幻-卜。，3-—苯並噚唑基1-2-哌啶 羧醯胺
20 X) w/w 石厌上虱氧化把（paiiadiurn hydroxide on Carb〇n)(l 2.5mg)被加入至一個配於乙醇（1〇 ml)内之含 (28)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）-#2-[(3/?)-1-苄基，比咯啶-3_基卜 2旅啶羧醯胺（62.5mg)[參見實施例。的溶液中。反應混合 物於414 kPa (60 p.s.i·)下被氫化歷時56小時，之後催化劑 被過濾掉，且溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管柱 層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一呈10%增量的由 95:5變至90:10 (以容積計）之乙酸乙酯：二乙胺的溶劑梯度 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線· 1229672 A7 B7 五、發明說明（37 ) 來洗提，而提供如同一油之（2S)-1_(1 3絮# ，本並哼唑·2_基 [(37?)σ比嘻°定-3-基]-2-呢唆叛醯胺。 iH-NMR (CDCC13) δ: 7·35 (1Η，d)，7.25 、丄《，m)，7.20 rm t)，7.00 (1H，m)，6.65(1H，bs)，4·85 (1H h、 ， ，Ds)，4·4〇 (1H b、 4.25 (1H，d)，3.20 (1H，t)，2.80 (1H，bs、9 ( ’ ）， J，2·65 (1H，2 v (1H, m)? 2.40-2.20 (4H5 m)3 1.80-1.60 (6H. MS: 314 (MH+)。 實施例4 (2S)-1-(1，3_ 苯並哼唾-2-基 羧醢胺
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係藉由一個類於於實施例2之方法々 (2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-A^[(3Q苄基处咯啶_3_基]_2_ 哌啶羧醯胺[參見實施例2]以及20%碳上氫氧化鈀，而提供 如同一棕色泡沫體之（28)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-7\^[(36> 口比洛咬-3-基]-2旅唆羧醯胺。 !H-NMR (CDC13) δ: 7.30 (1 H, d)5 7.25 (1 H, m), 7.20 (1H, m)，7.00 (1H，m)，6·60 (1H，d)，4.80 (1H，s)，4.40 (1H，m)， 4.20 (1H，d)，3.25 (1H，t)，3.20 (1H，m)，3.00-2.80 (2H，m)， -裝--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -40- 本紙張尺度過用1P國國豕準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1229672 A7 B7
五、發明說明（38 ) 2·70 (1H，d)，2·40 (1H，m)，2·15 (1H，m)，1.80-1.50 (7H， m) 〇 分析：發現值 C，60.85; H，7·14; N，15.79; C17H22N402 · 〇·25 CH2Cl2 〇.4H2〇 需要 C，60.43; H，6.85; N，16.34%. 實施例5 啶羧醯胺
石反酸氫鈉（28.6mg)被加入至一個配於乙腈（5ml)内之含 (2s)-l-(l，3-苯並哼唑_2-基）^^[(3旬·u比咯啶基]_2_哌啶 羧醯胺（1 04.9mg)[參見實施例4]以及溴吡啶（52 7mg)的 溶液中。反應混合物被加熱至75。〇歷時48小時，之後，於 回机下將額外的碳酸氫鈉（28 6mg)加入至該混合物内又再 歷時24小時。溶劑於減壓下被移除，而殘餘物於乙酸乙酯 與水之間分相分離，有機層被分開，於無水硫酸鎂上乾燥， 而溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管柱層析法來純 化，此係藉由於矽膠上以一為93·· 7·· 1 (以容積計）之二氯 甲烧：甲醇：0.88水性氨溶液的溶劑系統來洗提，並接而夢 由一個利用95·· 5(以容積計）之乙酸乙酯··二乙基胺來洗提 的第二管柱予以純化之，而提供如同一個棕色油之（2S)_ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1229672
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（39 ) 1气1，3-苯並哼唑-2-基）-#2-[3 8)-1-(2咕啶基）响咯啶-3-基]-2-吸π定羧醯胺（11 mg)。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 8.15 (1Η, d)5 7.40 (1H, M), 7.25 (2H, M)，7.20 (1 H，m)，7.05(1H，m)，6.80 (1H，d)，6.60 (1H，t)， 6.30 (1H，t)，4·90 (1H，m)，4·60 (1H，M)，4·25 (1H，d)，3.75 (1H，m)，3.50 (2H，m)，3.45 (1H，d)，3.20 (1H，t)，2.40-2.20 (2H，m)，2.05 (1 H，m)，1·80-1·60 (5H，m)。 精確質量：發現值392.2073 (MH+)，C22H25N502需要 392.2086 (MH+). 實施例互 苯並哼嗤-2-基）-(2-呢唆基甲基V出 洛°定-3 -基1 - 2 -p底p定藉酿胺
石炭酸鉀（0.052@)在0。(：下被加入至一個配於乙腈（6.81111， 0.055M)内之含（2S)-1-(1，3 -苯並，口坐-2-基）j2-[(3S)」比口各 啶-3-基]-2-哌啶羧醯胺（1 08.2mg)[參見實施例4]以及2-(氯 甲基比唆的溶液中。[2-(氣甲基）σ比啶係自2_(氣曱基p比啶 氯化氫係藉由在二乙基醚與飽和水性碳酸氫鈉溶液之間分 相分離而被製得。經分開的有機相以鹽水予以清洗，於硫 酸錢上乾燥，而溶劑於減壓下被移除。殘餘之自由鹼立即 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線；
1229672 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被溶於乙腈内並被使用。反應混合物於室溫下被授拌歷時 18小時’之後’溶劑於減壓下被移除，而殘餘物於乙酸乙 S旨與水之間分相分離。有機層被分開，於無水硫酸鎂上乾 燥’而溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管柱層析法 來純化，此係藉由於矽膠上以一為93: 7· !(以容積計）之 二氣甲烷：甲醇：0.88水性氨溶液的溶劑系統來洗提，而提 供如同一油之（2S)-1-(1，3-苯並噚唑_2-基+ 比 啶基甲基）吡咯啶-3-基]-2-哌啶羧醯胺（63.1 mg)。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 8.45 (1Η, d), 7.50 (1H, t), 7.40 (1H5 d)5 7.30-7.00 (5H，m)，6.80 (1H，d)，4.85 (1H，s)，4.50 (1H，m)， 4·25 (1H，d)，3.70 (2H，t)，3.20 (1H，t)，2.80 (1H，m)，2.65 (1H，m)，2.55 (1H，d)，2.40-2.00 (4H，m)，1.80-1.60 (5H，m) 0 分析：發現值 C，62.01; H，6.38; N，15.39; C23H27N502 · 1·25 H20 · 0.25CH2C12 需要 C，62.16; H，6.73; N，15.59%。 實施例7-9 列於下面表中實施例之具有下列通式的化合物係藉由 類似於實施例6之方法，從（2S)-1-(1，3-苯並哼唑2-基） [(3S)^比咯啶-3-基]-2-哌啶羧醯胺[參見實施例4]以及對應 之鹵化物化合物製備而得。 -43- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（謂χ 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝--------訂---------線j 1229672 A7 B7 五、發明說明（41 )
表 1 實施例 編號 起始材料 製備編號 Z 分析數據 71 4 ’H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.95 (1H，S), 8.80 (1Η, d), 8.60 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.00 (1H, t), 4.80 (1H, m), 4.60-4.30 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.40-3.0 (4Hf m), 2.50-2.20 (3H, m), 2.10-1.20 (5H, m). 分析：發現值 C, 51 ·42; H，6.55; N, 12.51; C23H27N5O2.2HCI. 3.5H2〇. requires C, 51.02; H, 6.70; N, 12.93%. Rotation : [0]25 = -93,0° (c = 0.1, 甲醇).D 8 4 ^0 'H-NMR (CDCI3) δ : 8.40 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.20 (1H, t)f 7.10 (2H, m), 7.05 (1H, m), 6.75 (1H, d), 4.85 (1H, s), 4.40 (1H, m), 4.25 (1H, d), 3.55 (2H, s), 3.20 (1H, t), 2.75 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.25 (3H, m), 1.80-1.50 (5H, m). 分析：發現值 C, 60.40; H, 6.16; N, 14.61; C23H27N5O2 2H2〇. 0.25 CH2CI2 需要C, 60.34; H, 6.86; N，15.13%. MS: 407 (MH+). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7^1229672 五、 發明說明（42
Ή-NMR (CDCI3) δ : 7.40 (1Η, d), 7.25 ((1 H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, m), 66.70 (1H, d), 4.90 (1H, s), 4.45 (1H, rm), 4.25 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.80 ((1H, t)f 2.60 (2H, d), 2.40 (1H, m), 22.30 (4H, m)f 1.80-1.60 (6H, m), 0.80 ((1H, m), 0.45 (2H, m), 0.00 (2H, m). 分析：發現值 C, 62·66; H，7·30; N, 113.59; C21H28N2O2. 2H20 需要 C, 662.35; H, 7.97; N, 13.85%. mS: 369(MH+). 旋轉：[Of5 = -90.0° (c = 0.1,曱醇）· D 註腳 i ·氯化氮鹽類藉由一個類似於實施例丨丨之方法來製備。 實施例 1 〇 唑-2_基 W2-(35)-l-f2-(2·吡啶基）乙基 1 略啶-3-基-2-哌啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂i
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二乙烯基°比啶被加入至一個配於二乙基醚（5 ml)之含 (28)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）_7^-[(3^)-吡咯啶-3-基-2-哌啶 羧醯胺（53.6 mg)[參見實施例4]的溶液中。予以加入苄基 三甲基錄氫氧化物（40% w/w水性溶液）（1 ml)，並於回流 下攪拌反應混合物歷時48小時，之後，溶劑於減壓下被移 除。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於石夕膠 上以93: 7: 1 (以容積計）之二氣甲烷：甲醇：〇·88水性氨溶液 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" " 1229672
Γ4濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43 ) 來洗提，而產物接而於一個利用％: 5(以容積計）之乙酸乙 酯：二乙基胺來洗提的第二管柱予以純化之，而提供如同 一油之（28)-1-(1，3-苯並哼唑_2_基）_#2_(3|^)_1_[2-(2/比0定基) 乙基]吡咯啶-3-基-2-哌啶羧醯胺（19.8 mg)。 W-NMR (CDCC13) δ: 8.50 (1H，m)，7.60 (1H，m)，7·40 (1H， d)，7·25 (1H，m)，7.20-7.00 (4H，m)，6·65 (1H，bs)，4.90 (1H， s)，4.50 (1H，m)，4·25 (1H，d)，3.20 (1H，m)，3·00-2·80 (5H， m)，2.65 (2H，s)，2·40-2·00 (4H，m)，1.80-1.60 (5H，m)。 MS: 420 (MH+). 實施例 11 丄-(1，3-苯並-2-基 W-ny)-l-「2-(2-甲基-1 沒-咪嗤 -卜基乙基比咯啶基-2-哌啶羧醯胺氣化氲
標題化合物係藉由一個類似於實施例5之方法，從 (2S)-1-(1，3-苯並 1 唾-2-基）-#2-[(35)_。比嘻咬-3-基]-2-旅口定 羧醯胺[參見實施例4]以及1-(2·氯乙基）-2-甲基-If咪唑 [參見美國專利第3962274號、CAN 85·· 17741 6]製備而得。 粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於碎膠上以 一為93·· 7·· 1 (以容積計）之二氯甲烷··甲醇：〇·88水性氨溶液 之溶劑系統來洗提，而提供（2S)-1-(1，3-苯並噚唑_2-基）_ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----訂---------線； 1229672 A7
五、發明說明（44 ) # -(35)-1-[2-(2-甲基-1丑-咪唾-1-基1)乙基]〇比d各定-3-基j 唆啶羧醯胺。殘餘樹膠被溶於甲醇内，並以1N的醚/氯化 氫溶液來處理。所形成的懸浮液被蒸發及乾燥，而得到如 同一個紅色固體之產物氯化氫鹽。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 8.55 (1Η, m), 7.60 (1H, d)3 7.50 (1H,d)，7.40 (1H，d)，7.25 (1H，m)，7.15 (1H，m)，7.00 (1H，m)， 4·75 (1H，m)，4·45 (2H，t)，4.40 (1H，m)，4.00 (ih，m)， 3.80-3.20 (7H，m)，2.70-2.25 (2H，m)，2·60 (3H，s)，2.20 (1H， d)，1.80-1.60 (3H，m)，1.50-1.10 (2H，m) 〇 精確質量：發現值423.2516 (MH+)，C23H30N6O2需要 423.2509 (MH+). 實施例12 (28)-1-(1.3-笨並哼唑-2-基）-#2-1~(3幻-1-(1//-1.2.4-三唑-3-基曱基）吡咯啶-3-基1-2-哌啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3-(氣甲基）-1Η-1，2,4-三唑（70.8mg)[參見 Bazhenov D.N· et al，Zh· Org· Khim，（1994)，30(5)，791-792 以及該文内 所引述之文獻]於〇cc下被加入至一個配於乙腈（i〇 mi)内之 含（2S)-1-(1,3-苯並哼唑-2-基）-#M(3幻扯咯啶-3-基]-2哌啶 羧醯胺（91.8mg)[參見實施例4]、碳酸鉀（91 mg)以及鐵 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂---------線一 1229672 A7 B7 五、發明說明（45) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化鈉（10 mg)的溶液中。反應混合物在室溫下被攪拌歷時18 小時，之後，溶劑於減壓下被移除，而殘餘物於乙酸乙酯 與水之間分相分離。有機層被分開，於無水硫酸錤上乾燥， 而溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管柱層析法來純 化，此係藉由於矽膠上以一為93: 7: 1 (以容積計）之二氯 甲烧：甲醇：0 · 8 8水性氨溶液的溶劑系統來洗提，而提供如 同一固體之（2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-#2-[(3幻-卜（1孖-1，2,4-三唾-3-基甲基）η比洛淀-3-基]-2-旅咬羧醯胺 (12.6mg) 〇 iH-NMR (CDCC13) δ: 8.00 (1H，s)，7.60 (1H，bs)，7.40 (1H， d)，7.25 (1H，m)，7·15 (1H，m)，7.00 (1H，M)，4.85 (1H，d)， 4_45 (1 H，d)，4.20 (1H，m)，3.95 (2H，m)，3.25 (1H，t)， 3.00-2.20 (7H，m)，1.80-1.25 (5H，m)。 精確質量：發現值396.2138 (1^111+)，（：2()112#702需要 396.2148 (MH+). 實施例13 (28)-妒-「（38)-1-((胺基羰基）甲基）吡咯啶-3-基1_1-(1,3-1 並崎。坐-2基）-2-旅唆叛醢胺
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-48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 Α7 Β7 五、發明說明（46) 標題化合物係藉由一個類似於實施例5之方法，從 (2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）吡咯啶-3-基]-2-哌啶 羧醯胺[參見實施例4]以及2溴乙醯胺製備而得。粗製的產 物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為93: 7: 1並變至90:10:1 (以容積計）之二氯甲烷：甲醇：〇·88水性氨 溶液之溶劑梯度來洗提，而提供如同一油之（2S)-A^-[(3S> 1-((胺基幾基）甲基）σ比洛0定-3-基]-1-(1，3 -苯並1唾-2基）-2-旅σ定竣酸胺。 !H-NMR (CDCCI3) δ: 7.40 (1H? d), 7.30 (1H, m), 7.20 (1H, t)，7·10 (1 H，t)，6.80 (1H，d)，6.60 (1H，bs)，5.20 (1H，bs)， 4.85 (1H，s)，4.45 (1H，m)，4.25 (1H，d)，3·25 (1H，t)，3.10 (2H，S)，2.85(lH，M)，2.75(lH，m)，2.65(lH，m)，2.50-2·20 (3H，m)，1·80_1·60 (6H，m)。 精確質量：發現值372.2046 (MH+)，C19H25N503需要 372.2036 (MH+). 實施例13A (2SVA^-K3SVl-「3-(胺基羰基）茉基曱基1吡咯啶-3-基丨-」= (1,3-笨並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 標題化合物係藉由一個類似於實施例5之方法，從 (2S)-1-(1，3·苯並 口夸峻-2-基）-A^[(3AS)-%b 略咬-3-基]-2-派 °定 魏醯胺[參見實施例4]以及3_氯曱基苯甲醢胺[Bi〇rg. Med. Chem· I"8, 6, 72卜734]製備而得。粗製的產物藉由管柱 層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為98:1.75:0.25並 變至93:7:1接而變至90:10:1 (以容積計）之二氣甲烷：甲 醇：0.88水性氨溶液之溶劑梯度來洗提，而提供如同一灰 白色固體之（2S)-#M(3幻·1_[3-(胺基羰基）苯基甲基p比咯 啶-3-基}-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺。 NMR (CDCC13) δ : 7.80 (2H，m)，7·30 (4H，m)，7·20 (1H，m)， 7·〇5 (1H，m)，6.70 (2H，bm)，5·50 (1H，bs)，4.85 (1H，s)， 4.45 (1H，s)，4·25 (1H，d)，3.60 (2H，s)，3.20 (1H，t)，2.75 (1H，m)，2.50 (2H，m)，2.40 (1H，d)，2.25 (2H，m)，1.50-1.85 (6H，m) 〇 分析：發現值 C，66.43, H，6.51，N，15.42, C25H29N503 0.25H2O 需要 C，66.43, H，6.58, N，15.49〇/〇. MS: 448 (MH+)· 實施例14 (28)-#2-|~(38)-1-(胺基叛基乙基）|1比嗜：沒_3_基1_；[-(1,3-笨並 哼唑-2-基V2-哌啶羧醯胺 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7
五、發明說明（48
丙烯醯胺（11.6 mg)被加入至一個配於二乙基醚（3 ml) 内之含（28)-1-(1，3-苯並巧0坐2-基）-#2-[(3 8)-»?比洛咬_3-基]-2-派啶羧醯胺（51.6 mg)[參見實施例4]的溶液中。反應混 合物被回流歷時1 8小時，之後，含醚層以水予以稀釋。水 層被分開，並接而以乙酸乙酯來萃取。經合併的有機層於 無水硫酸鎂上乾燥，而溶劑於減壓下被移除。粗製的產物 藉由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為93:7:1 並變至90:10:1 (以容積計）之二氣甲烷：甲醇：〇·88水性氨溶 液之溶劑梯度來洗提，而提供如同一灰白色泡珠體之 (2S)-7V^-[(3S)-l-(胺基幾基乙基）％b略唆-3-基]-1-(1，3 -笨並 噚唑-2-基）-2略啶羧醯胺。 ]H-NMR (CDCCI3) δ: 7.40 (1Η, d)5 7.30 (1H? m)5 7.20 (ιΗ? m)，7·1 0 (1H，t)，6.70 (1H，bs)，5·10 (1H，bs)，4.90 (1H, s) 4.45 (1H，m)，4.25 (1H，d)，3.20 (1 H，t)，2·85 (1H，m)， 2.75-2.60 (4H，m)，2.40-2.20 (5H，m)，1.80-1.55 (6H，m) 0 MS: 386 (MH+). f施例 15 节基 11 比 ^ p定-3-基]·1_(6·漠-1，3 -笨並 2-基）-2-哌啶羧醯胺 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49 )
標題化合物係藉由一個類似於實施例1之方法，從 (2S)-l-(6-溴-1，3-苯並哼唑-2-基）-2_哌啶羧酸[參見製備6] 以及（3i?)-l-苄基吡咯啶_3_基胺製備而得。粗製的產物藉 由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為5〇: 5〇 : i 並I至40:60:1 (以容積計）之己烧：乙酸乙醋：三乙胺之溶劑 梯度來洗提。產物接而利用從乙酸異丙酯中再結晶而被純 化’而提供如同一油之（2S)-A^[(3S)-1-苄基吡咯啶-3-基溴-1，3-苯並噚唑基）-2-哌啶羧醯胺。 'H-NMR (CDCC13) δ: 7.40 (1Η, s), 7.30 (1H, d)5 7.20 (6H5 m)，6.60 (1H，d)，4·80 (1H，s)，4.40 (1H，bs)，4.20 (1H，d)， 3.55(2H，s)，3.20(lH，t)，2.80(lH，t)，2.55(2H，m)，2.40-2.20 (3H，m)，1·8(Μ·50 (6H，m)。 分析：發現值 C，59.54; H，5.58; N，11.54; C24H27N402Br需 要 C，59·63; H，5.63; N，11.59%· 實施例 16 to 20 列於下面表2中實施例之具有下列通式的化合物係藉 由類似於實施例1之方法被製備，從（2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參見製備3]以及對應的胺[參見製備8以 -52- 本紙張尺度適用τ國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229672 A7 Β 五、發明說明（5〇 ) 及13至16 (表2b)]製備而得，但有個例外是，一催化量之4-二乙基胺基吡啶亦被用於醯胺偶合中。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 編號 ¥始#料 製備編號 Ζ 分析數據 16 8 'H-NMR (CDCI3) δ : 8.09 (1Η, s), 7.96 (1H, d), 7·67 (2H, m), 7.49 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6.80 (1H, bs), 4.88 (1H, s), 4.42 (1H, bs), 4.25 (1H, d), 3.80 (2H, s), 3.20 (1H, t), 2.95 (1H, bs), 2.80-2.60 (2Hf m), 2.50-2.20 (3H, m), 1.80-1.50 (6H, m). MS : 490 (MH+)· Rf:0.6(_6Sl6S|,..). 17 13 "H-NMR (CDCI3) δ : 8.70 (1H, s)，8.10 (2Hf m), 7.55 (1H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.77 (1H, m), 4.85 (1H, s), 4.42 (1H, bs), 4.20 (1H, d), 3.95 (2H, s), 3.15 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.80-1.40 (6H, m). MS : 456 (MH.)· Rf :0.55 (10 :1,以容積計， _________氣仿..··曱醇 .53 - -裝--------訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 18 19 20
'H-NMR (CDCI3) δ : 8.00 (1Η, d), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.68 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.80 (1H, bs), 4.90 (1H, s), 4.50 (1H, bs), 4.22 (1H, d), 3.90 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.80-1.50 (6H, m). MS : 456 (MH+). Rf: 0.4 (20 :1,以容積計，氱仿:甲醇 15 16
Ή-NMR (CDCI3) δ : 8.80 (1Η, s), 8.10 (1Η, d), 8.00 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.80 (1H, d), 4.82 (1H, s), 4.50 (1H, bs), 4.22 (1H, d), 3.70 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.80-1.40 (6H, m). MS : 456 (MH^. Rf :0.55 (10 :1,以容積計， .氯仿.：甲醇）._ TH-NMR (CDCI3) δ: 8.80 (1Η, m), 8.30-8.15 (1Η, m), 8.10 (1H, m), 7.70-7,50 (1H, m), 7.50-7.10 (4H, m), 7.00 (1H, m), 7.00-6.70 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10-2.70 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.60-2.10 (4H, m), 1.80-1.40 (6H, m), 1.40 (3H, m). MS : 470 (MH+). Rf: 0.4 (20 : 1,以容積計，氱仿.：曱醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例21至26 列於下面表3中實施例之具有下列通式的化合物係藉 由類似於實施例1之方法被製備，從（23)4-(13-苯並哼唑_ 2-基）-2-旅啶羧酸[參見製備3]以及對應的胺[參見製備8以 及24至30 (表3b)]製備而得，但有個例外是，一催化量之4-二乙基胺基σ比唆亦被用於醯胺偶合中。 -54- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（52 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（53 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 編號 起始材料 製備編號 Z 分析數據 21 24 0 W-NMR (CDCI3)(旋轉異^物 之混合物）δ: 8.22 (1H，m)， 8.10-7.50 (5H, m)f 7.40-7.00 (4H, m), 4.90(1 H，m), 4.60 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.20-3.05 (5H, m), 2.30-1.80 (2H, m), 1.80-1.40 (6H，m)· MS : 470 (MH^. Rf :0.4(20: 1,以容積計， .氣仿..：曱缽）. 22 25 b W-NMR (CDCI3)(旋轉異構物 之混合物）δ : 8.20 (3H, m), 7.80 (3H, m), 7.50 (4H, m), 7.40- 7.00 (4H, m), 5.00-4.80(1 Η, ss), 4.65-4.35 (1H, m), 4.35- 4.00 (2H, m), 4.00-3.40 (2H, m)f 3.40-3.00 (2Hf m)f 2.40- 2.00 (2H, m), 2.00-1.40 (6H, m). MS : 546 (MH^. Rf :0.62 (20 :1,以容積計， ___________氣仿：曱醇） 23 26 U l ^-NMR (CDCb) (i旋轉異構物 之混合物）δ : 8·20 (1H, m)，8·00 (1 Η, m)，7.80-7.40 (2H,m), 7.40- 6.90 (5Η, m), 4.90 (1H, m), 4.70-4.40(1 H, 171),4.30-3.60 (5H, m), 4.10-4.05 (3H, s), 3.40- 3.10 (1H, m), 2.40-2.10 (2H, m), 1.90(1 H, m), 1.80-1.40 (6H, m). MS : 500 (MH+). Rf :0.8(20: 1,以容積計’ .氣仿甲醇）. -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（54 ) 24 27 H-NMFUCDCbH旋轉異構物 之混合物 > δ : 8·10 (3H, m)，7.75 (1H, m), 7.5-7.20 (4H, m), 7.20-7.00 (5H, m), 4.90-4.70 (1H, bs), 4.70-4.30 (1H, m), 4.30-4.00 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.80- 3.50 (2H, m), 3.30-3.00 (3H, m), 2.40-2.00 (2H, m), 1.80- 1.40 (6H, m). MS : 576 (MH' Rf :0.65 (20: 1,以容積計， 氣仿：曱醇 25 28 〇i〇 4-NMR (CDCbH旋轉異構物 之混合物）δ :7.70(1 H，bs)， 7.55-7.40 (2H, m), 7.40-6.95 (6H, m), 6.90 (1H, s), 4.90-4.72 (1H, ss), 4.65-4.30 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.10-3.40 (6H, m), 3.30-2.80 (3H, m), 2.40-2.00 (3H, m), 2.00-1.40 (11H, m). MS : 553 (MH+). Rf :0.62 (20: 1,以容積計， 氣仿：曱醇l 26 29 cX b W-NMR (CDCI3)(旋轉異構物 之混合物）δ : 8·05 (1H，m)，7·75 (2Η, m), 7.50 (1H, m), 7.40-7.10 (4H, m),7.00 (1H, m), 4.90-4.72 (1H, ss), 4.55-4.35 (1H, mm), 4.20-2.80 (6H, m), 2.40-2.00 (2H, m), 2.00-1.40 (6H, m). MS : 504 (MH+). Rf :0.4(20: 1,以容積計， '氣仿：甲醇）. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線一 27 30 X TTVT ] P W-NMR (CDCI3)(旋轉異構物 之混合物）5:8.05(11"1,$)，7.80-7.00 (9H, m), 5.20-4.00 (3H, m), 4.00-3.20 (5H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 2.20-1.50 (6H, m). MS : 459 (MH+). γΙΓν i \ 一 J Rf:0.5(10: 1，以容積計， .氯仿..：甲醇）·_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例28 (2S)-A^-(1-二笨基曱基-3-吖丁啶基）-l·(l,3-笨並口f唑-2-基V2-哌啶羧醯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 )9y〇h Ο ΧΝ 標題化合物係藉由一個類似於實施例1之方法，從 (2S)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參見製備3]以及1_ 二苯甲基 _3-azetanamide[參見 J· Med· Chem. (1977)，21 (1)， 78-82]製備而得。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此 係藉由於矽膠上以一為80:20變成60:40且再又變成50:50 (以容積計）之己烷··乙酸乙酯之溶劑梯度來洗提，而提供 如同一白色泡沫體之（2S)-A^2-(1·二苯基甲基-3-吖丁啶基）_ 苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺。 'H-NMR (CDCC13) δ: 7.40 (1Η, d), 7.30 (5H, m), 7.20 (5H, m)，7·15 (2H，m)，7·10 (1H，t)，6.80 (1H，d)，4.90 (1H，s)， 4·55 (1H，m)，4.25 (1H，s)，4.20 (1H，s)，3.50 (2H，t)，3·20 (1H，t)，2.85 (1H，m)，2.75 (1H，m)，2·35 (1H，m)，1.80-1.50 (5H，5 m)。 分析：發現值 C，73.84; H，6.48; N，11.79, C29H3GN402 · 0.33 H20 需要 C，73.71; H，6_54; N，11_86%· 膏施例29 (28)-1-(1,3-笨並哼唑-2-某）_#2-(1-乙基-3-&26(&!171)-2-旅口定 羧醯胺 -58-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1229672 A7
五、發明說明（56 )
20% w/w碳上氫氧化鈀（3 1 mg)被加入至一個配於乙醇 (5 ml)内之含（28)-Α^-(1-二苯甲基- 3-azetanyl)-l-(l，3-苯並 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’嗤-2-基）-2-哌啶羧醯胺（丨2〇 mg)[參見實施例28]之溶液 中。反應混合物於414 kPa (60 p.s.i.)下被氫化歷時18小 時，之後，予以加入額外的20% w/w碳上氫氧化鈀（32 mg)， 而混合物又再被氫化歷時72小時。催化劑接而被過濾掉， 並以乙醇清洗，且溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由 管柱層析法來純化，此係藉由於石夕膠上以一呈2%增量的 由100··0變至90·· 10 (以容積計）之二氯甲烷：曱醇的溶劑梯度 來洗提，而提供如同一泡沫體之（2S)-l-(l，3-苯並哼唾_2_ 基）--乙基-3-azetanyl)-2-旅唆叛醯胺（37.1 mg)。 iH-NMR (CDCC13) δ: 7·40 (1H，d)，7·30 (1H，m)，7.20 (1H， t)，7.05 (1H，t)，4·95(1Η，S)，4.60 (1H，M)，4·25 (1H，d)， 3·75 (2H，t)，3.30-3.10 (3H，m)，2.60 (2H，q)，2·40 (1H，m)， 1.80-1.60 (5H，m)，1.00 (3H，t) 〇 分析··發現值 C，59.71; H，7.17; N，14.45; C18H24N402 · 〇e55 CH2C12需要 C，59.39; H，6·74; N, 14.94%. MS: 329(MH+). -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（57 ) AAi列 30 (2Shhil’3-苄基 哌啶基）_2-哌啶 羧醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係藉由一個類似於實施例1之方法，從 (23)-1-(1，3-苯並哼唑_2-基）_2-哌啶羧酸[參見製備3]以及1-苄基-3-旅啶基胺[參見 j. Med chem· (1980)，23(8)，848-851]製備而得。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係 藉由於石夕膠上以一呈2%增量的由90:10變成40:60 (以容積 計）之己烷：乙酸乙酯之溶劑梯度來洗提，而提供如同一黃 色樹膠之（2S)-1-(1，3-苯並噚唑-2_基）-妒-(1-苄基-3_哌唆 基）六氫-2-吡啶羧醯胺。 W-NMR (CDCC13) δ: 7.40-7.00 (9H，m)，6.95 (1 H，bs)，4.90 (1H，m)，4·30_4·20 (2H，2xd)，4.1 0 (1H，m)，3.40 (1H，t)， 3.25 (1H，t)，2.60 (1H，m)，2.40-2.20 (3H，m)，2·1 〇 (1H，m)， 1.90 (1H，m)，1.80-1.40 (8H，m)。 MS: 419 (MH+). -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂—-------線. 1229672
五、發明說明（％ 實施皇」
淀魏醯胳
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟乙酸（10 ml)在(TC下被加入至一個配於二氯甲烷 (10 nU)内之特-丁基4_([(2S)小〇,3_苯並噚嗤_2_基»底啶 基]羰基胺基）哌啶-；!_羧酸（1.631 g)[參見製備31]的溶液 中。反應混合物接而被回溫至室溫並攪拌歷時2小時，之 後’谷劑於減壓下被移除，而殘餘物被溶於水中。予以石炭 酸氫鈉直至溶液趨近一為8之？11值，而產物接而利用乙酸 乙醋來萃取。有機曾被分開，於硫酸鎂上乾燥，且溶劑於 減壓下被移除，而提供如同一白色泡沫體之（2S)el_( 1,3-苯並哼唑-2-基）哌啶基）-2-哌啶羧醯胺。 W-NMR (CDCC13) δ: 7.40 (1H，d)，7·30 (1H，m)，7.20 (lH， M)，7·1 0 (1H，t)，6.80 (1H，d)，4·85 (1H，S)，4.30 (1H，d)， 4.00 (1H，m)，3.30 (2H，t)，3.20 (1H，t)，2.90 (2H，m)，2·35 (1H，d)，2·05 (2H，m)，1.80-1.60 (6H，m)，1·30 (2H，m)。 MS: 329 (MH+). -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --線· 1229672 A7 _B7_五、發明說明（59 ) 實施例32 (2SV1-(1，3-苯並哼唑-2-基）苄基-4-哌啶基）-2-哌啶 羧醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係藉由一個類似於實施例1之方法，從 (2S)-1-(1,3-苯並噚唑-2-基）哌啶基）-2-哌啶羧醯胺 [參見實施例31]以及苄基溴。粗製的產物藉由管柱層析法 來純化，此係藉由於矽膠上以一為93: 7: 1 (以容積計）之 二氯甲烷：甲醇：0.88水性氨溶液的溶劑系統來洗提，而提 供如同一油之（2S)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）苄基-4-哌 啶基）-2-哌啶羧醯胺。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 7.40 (1H? d)? 7.30-7.20 (7H, m), 7.1 0 (1H，t)，6·45 (1H，d)，4·90 (1H，s)，4.25 (1H，d)，3.85 (1H， m)，3.40 (2H，s)，3.20 (1H，t)，2·65 (2H，m)，2.40 (1H，d)， 2.15 (2H，m)，1.90 (3H，m)，1.80-1.60 (4H，m)，1.30 (2H， m)· 0 分析：發現值 C，69.87; H，7.39; N，12.79, C25H30N4O2 · 0.15CH2C12 需要 C，70.04; H，7.08; N，12.99%. -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線-
1229672 A7 -—____B7 _______ 五、發明說明（6〇 ) 實施例33 苯—並。号唾-2-基W2-(4-口比咬基甲基V4-旅17定基上: 啶羧醯胺
(氯甲基）吡啶（88.1 mg)在〇°C下被加入至一個配於乙腈（1〇 ml)内之（28)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-；\^(4-哌啶基）-2-哌啶 羧醯胺（118 11^)[參見實施例31]、碳酸鉀（56.6111幻以及碘 化鈉（6.7mg)的溶液中。反應混合物接而於室溫下被攪拌 歷時18小時，之後，溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉 由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為93: 7. i (以容積計）之二氣甲烷：甲醇：0·88水性氨溶液的溶劑系統 來洗提，而提供如同一紅色樹膠之（2S)-1-(1，3•苯並哼唑_2-基）-妒-(4-吡啶基曱基）-4_哌啶基]_2_哌啶羧醯胺（14 8 mg)。
iH-NMR (CDCC13) δ·· 8·55 (2H，d)，7.40 (1H，m)，7 3〇 (2H m)，7·25 (2H，m)，7·1 0(1H，t)，6·50 (1H，d)，4 9〇 (ijj s) 4·25 (1H，d)，3.90 (1H，m)，3.40 (2H，s)，3.20 (1H，2 75_ 2.60 (2H，m)，2.40 (1H，d)，2.20 (2H，m)，1·90 (2H m) 1.80-1.60 (5H，m)，1·50 (2H，m)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） '-------- ^ 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 __B7_ 五、發明說明（61 ) MS: 420 (MH+). 實施例34 二XAi_^^^：g(2S)-Wl,3-苯並哼唑-2_ 篡 备基胺基）-2-「（节某氧基）甲基口比p各p定-1 -藉酸
標題化合物係藉由一個類似於實施例1之方法，從 (2S)-1-(1，3-苯並哼唑_2_基）-2-哌啶羧酸[參見製備3]以及 特-丁基（2S，4R)_4·胺基-2-[(苄基氧基）甲基]α比咯啶羧酸 [參見製備34]製備而得。粗製的產物藉由管柱層析法來純 化’此係藉由於矽膠上以一為70:30變成50:50 (以容積計） 之己烷：乙酸乙酯之溶劑梯度來洗提，而提供如同一泡沐 體之特-丁基（28,411)-4-([(28)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-2-略 啶基]羰基胺基）-2-[(苄基氧基）甲基扯咯啶-1-羧酸。 W-NMR (CDCC13) δ: 7.40-7.25 (7H，Μ)，7·20 (1H，t)，7·05 (1H，t)，6·55 (1H，d)，4·90 (1H，s)，4.55 (1H，m)，4.50 (2H， s)，4.25 (1H，d)，4.05-3.90 (1H，m)，3.65-3.50 (3H，m)， 3·30-3·10 (2H，m)，2.35 (2H，m)，1.85-1.30 (14H，m)，〇·90 (1 H，m)。 分析：發現值，C，66.66; H，7·22; N，10.31; C3〇H38N4〇5 · 〇·25 H20 需要 C，66.83;H，7.20; N，10.39%. -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----訂---------線. 1229672 A7
五、發明說明（62 ) 旋轉：[〇]25 = -51.0。（c = 〇·ι，甲醇）. 實施例35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (28)-1-(1，3-篆並口号嗤-2-基）-7^2-(3尺，5 8>)-^^：££^^ 紅美）美 变咯啶-3-基-2-哌啶羧醯胺氮化氤
標題化合物係藉由一個類似於製備8之方法，從特_丁 基（2S，4R)-4-([(2S)-l-(l，3 -苯並 嗤-2-基）-2-呢 η定基]幾基 胺基）-2-[(辛基氧基）甲基]0比洛咬-1-羧酸[參見實施例34] 以及氯化氫氣體’而提供如同一白色固體之（2s)-1-(1，3-苯並哼唑-2-基）-A^(3R，5S)-5-[(苄基氧基）甲基]吨咯啶-3-基-2-哌啶羧醯胺氣化氫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (CDCCI3) δ: 9.60 (1H5 bs), 8.95 (1H5 bs)5 8.45 (1H, d)，7.40-7.25 (7H，m)，7.15 (1H，t)，7.00 (1H，t)，4.80 (1H， d)，4.55 (2H，s)，4.40 (1H，m)，4.154.05 (1H，M)，4.00 (1H， m)，3·70-3·60 (2H，m)，3·40 (2H，m)，3·1〇 (1H，m)，2.25 (1H， d)，2.00 (2H，m)，1.80-1.60 (3H，m)，1.55 (1H，m)，1.35 (1H， m) 0 分析：發現值 C，55.60; H，6·39; N，10.14; C25H3()N403.· 2HC12H20 需要 C，55.25; H，6.67; N，10.30%· 旋轉：[0]25=—19.0°(C = 0.1，曱醇）· -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（63 )
(3R)-l-(2^比啶基甲基）-3-哌啶醇（丨17mg)[參見製備 破加入至一個攪拌中的配於乾四氫呋喃内之含（Μ)小 (1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧酸（15〇 mg)[參見製備3]、 三苯基膦（192 mg)以及二乙基偶氮羧酸（〇· U5ml)的溶液 中。反應混合物在回流下被攪拌歷時丨6小時，之後，溶劑 於減壓下被移除，而殘餘物在乙酸乙酯與〇5^1水性氫氣 酸之間分相分離。有機層接而被分開，於硫酸鎂上乾燥， 而溶劑於減壓下被移除。水層接而以15%氫氧化鈉予以鹼 化，而產物以乙酸乙酯來萃取。有機層接而被分離，於硫 酸鎂上乾燥，而溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管 柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以98 ·2 (以容積計） 之乙酸乙酯··甲醇來洗提，而提供如同一黃色油之（3s)d_ (2-吡啶基甲基）哌啶基並哼唑_2_基卜孓哌 啶羧酸。氯化氫鹽之製備係藉由將標題化合物溶於乙酸乙 1229672 五、發明說明（64 ) 酯内，並將氯化氫氣體充氣通至溶液内，而提供如同—白 色固體之標題化合物。 W-NMR (CDCC13)(自由鹼）δ: 8.30-8.20 (1H，m)，7.60-7 30 (1H，m)，7.20-7.15 (1H，m)，7.15-7.00 (2H，m)，7.00-6.90 (1H，m)，5.00-4.85 (2H，m)，4.20-4.00 (3H，m)，3.55 ΠΗ 、 3.50-3.45 (1H，d)，3.40-3.25 (1H，m)，2.90-2.75 (2H，m)， 2.75-2.60 (1H，m)，2.50-2.40 (1 H，m)，2.35-2.15 (2H，m) 1.90_1·40 (4H，m)，1.35-1.25 (1 H，m)，1.25- 1.1 〇 (1 H， m)。 MS: 421 (MH+). 旋轉：[0】25 = -40.7。〇=1.0，甲醇）· 實施例37
標題化合物係藉由一個類似於製備36之方法，從 (3R，5S)-5-(本氧基甲基）_ι_(4·σ比唆基甲基）〇比。各唆醇[來 見I備38]以及（2S)-1-(1，3 -苯並σ号唾-2 -基辰α定魏酸[丧 見製備3 ]製備而得。粗製的產物藉由管柱層析法來純化， 此係藉由於矽膠上以一由3:1變至10:1 (以容積計）之乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----訂---------線- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -67- 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65 ) 乙酯：己烧的溶劑梯度來洗提，而提供標題化合物。氯化 氫鹽之製備係藉由加入配於醚内之飽和氯化氫氣體至一位 於乙酸乙酯内之產物溶液内，並分離出一白色固體。 W-NMR (CDCC13)(自由鹼）δ·· 8.54-8.50 (1H，d)，8·39-8·37 (1H，d)，7.34-7.27 (1H，m)，7.26-7.18 (4H，m)，7 18-7 〇9 (2H，m)，7.02-6.95 (1H，m)，6.95-6.87 (1H，m)，6.84_6 8〇 (1H，d)，6.78-6.72 (1H，d)，5.08-5.00 (〇 5H，m)，5 〇〇-4 94 (1H，m)，4.70-4.64 (0.5H，m)，4.42-4.32 (1H，m)，4.30-4 20 (0.5H，m)，4.20-4.13 (1H，m)，4.10-4.02 (〇 5H，d)，3·57 (1H s)，3.38-3.28 (1H，m)，3.26-3.20 (0·5Η，d)，3.11-3.05 (〇 5H d)，3.05-2.97 (1 h，m)，2.92-2.83 (0.5H，m)，2.54-2.48 (0 5H m)，2.46-2.41 (0.5H，dd)，2.39-2.31 (〇 5jj，m)，2.30-2.24 (1H，d)，2.16-2.06 (1 H，m)，1.90-1.68 (3H，m)，1.64-1.50 (1 H，m)，1.35-1.22 (2H，m)。 MS: 513 (MH+). 旋轉：[0]25 = -18.0° (c= 1.0，甲醇）. 實施例38 (3S)-1_K2-氟冬口比喀盖甲基]发^(2S)-1-(1，3-笨並口琴 唑-2-基V2-哌啶羧酸氣化氫 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672
標題化合物藉由一個類似於製備36之方法，從 [(2-氟-4-吡啶基甲基]-3-哌啶醇[參見製備39]以及（2s)_h (1，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參見製備3]製備而得。 粗製的產物藉由管柱層析法來作部分純化，此係藉由於石夕 膠上以一由3:1變至1:1 (以容積計）之乙酸乙酯··己烷的溶劑 梯度來洗提’產物進一步藉由利用95:5 (以容積計）之熱己 烧：乙酸乙酯來研制，繼之以熱石油酿··二乙基_ 9 5:5來研 制而被純化，而提供（3S)-l-[(2-氟-4-吡啶基甲基>3-哌啶 基（2S)-1-(1，3-苯並哼唑基）-2-哌啶羧酸。氯化氫鹽之製 備係藉由加入配於醚内之飽和氯化氫氣體至一位於乙酸乙 酯内之產物溶液内，並分離出一白色固體。 !H-NMR (CDCC13)(自由鹼）δ : 7·93·7·92 (1H，d)，7.29-6.85 (5H，m)，6·72 (1H，s)，5.00-4.80 (2H，m)，4.20-4.10 (2H，dd)， 4.08-3.99 (1H，dd)，3.95-3.86 (1H，d)，3.35-3.21 (2H，m)， 3.20-3.15 (1H，d)，2.79-2.65 (2H，m)，2.38-2.10 (2H，m)， 2.10-1.95 (1 H，dd)，1·90-1·60 (3H，m)，1.60-1.40 (2H，m)， 1.40-1.20 (1H，m)。 MS: 439 (MH+). -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · ^«裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7_ 五、發明說明（67 ) 旋轉：[0]25 =-52.50。（c= 1.0，甲醇）. 實施例39 (2S)-1-(1，3-笨並噻唑-2-基吡啶基甲基）吡咯 口定_ 3 _基1 _ 2 -口辰口定竣酉篮月安
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物藉由一個類似於製備1之方法，從（2S)-ΙΟ ，3-苯並哼唑-2-基 ）-2-哌 啶羧酸[參 見製備43] 以及 （3S)-1-(3-吡啶基甲基）咣咯啶-3-胺[參見製備41]製備而得，但有 例外是一催化量之4-二甲基胺基吡啶亦被使用，而提供如 同一白色固體之（2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基）-A^-(3S)-1-(3-口比σ定基甲基）α比咯°定-3-基]-2旅唆羧酿胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR (CDCCls) δ: 8.40 (1H? m)? 7.60 (1H? m)? 7.55-7.40 (2H，m)，7.22 (1H，m)，7.10 (2H，m)，6.80 (1H，m)，4·95 (1H， d)，4.40 (1H，bs)，3.80 (1H，m)，3.60-3.40 (2H，m)，3·25 (1H， m)，2.70 (1H，m)，2.60-2.30 (2H，m)，2.30-2.10 (3H，m)， 1.80-1.40 (6H，m)· MS: 422 (MH+). -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 _B7_五、發明說明（68 ) 實施例40 (2S)-7V2-(3S)-1-苄基吡咯啶-3-基 1-1-(6-氯-1,3-笨並噻唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺
Cl C1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物藉由一個類似於製備1之方法，從（2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參見製備45]以及（3S)-1-苄基吡咯啶-3-基胺[參見 J. Med. Chem. (1989)，31(8)， 1586-1590]來製備，而提供如同一固體之（2S)-7V2_(3S)-1-苄基吡咯啶-3-基]-1-(6-氯-1，3-苯並噻唑-2-基）-2-哌啶羧醯 胺。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 7.55 (1H5 s)? 7.40 (1H? m)? 7.20 (5H, m)，6·75 (1H，m)，4.90 (1H，bs)，4.40 (1H，bs)，3·75 (1H，m)， 3.60-3.20 (3H，m)，2·80 (1H，m)，2·55 (2H，m)，2.20 (2H，m)， 1.80 (1H，m)，1.80-1.40 (6H，m)。 MS: 455 (MH+). -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· 1229672 A7 B7
五、發明說明（69 實施例41 hilH-lJ-苯並咪唑-2-基W_|Y3SV1-苄基p比咯啶-3-篡1-2_ 哌啶羧醯胺
l，3,4，12a-四氫吡啶並[1，，2，:3,4]咪唑並[l，2-a][l，3]苯並 咪唑12(2H)-S同（73mg)[參見製備49]以及（3S)-1-千基扯咯啶 -3-基胺（62mg)被混合於1，4-二噁烷（〇.5ml)内。反應混合物 被加熱至90°C並攪拌歷時4小時，之後，溶劑於減壓下被 移除，而殘餘物被溶於二氯甲烷：甲醇内，並被預吸收至 石夕膠上。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於 矽膠上以一為99:0.1:97至97:3:0.3 (以容積計）之二氯甲烷： 甲醇：0.88水性氨溶液的溶劑系統來洗提，而提供如同一 固體之1-(1H-1，3 -苯並咪唑-2-基）苄基17比嘻唆_ 3-基1-2-哌啶羧醯胺（69mg)。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 8.90-8.70 (1Η, d)5 7.50-7.00 (9H5 m)? 4.80 (1H，d)，4·40 (1H，bs)，3.80 (2H，d)，3.60 (2H，d)，3.35 (1H，m)，2.75 (1H，m)，2.60-2.40 (2H，m)，2.20 (3H，m)， 1·80_1·50 (5H，m)。 分析：發現值 C，71.33, H，7·33; N，17.26, C24H29N50 需要 C，71.44; H，7.24; N，17.36%. 72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______R7 — 五、發明說明（) 旋轉：[0]25 = +6.000 (C = 0.1，甲醇）· 下面之製備係例示在前述實施例中所用的某些起始材 料之製備。 製備1 (2S>2-(甲氧基羰基）哌啶鎩氪化物
0 -HCI
[(2S)-哌啶羧酸L-酒石酸 （20.0g)[參見w〇_A_ 96/1 1 1 85]在0°C下被逐滴地加入至一個配於（27〇 mi)内之 亞硫醯氣（54ml)溶液中。反應混合物接而於室溫下被擾摔 歷時18小時，之後，溶劑於減壓下被移除，而殘餘物與甲 苯（3x100 ml)被共沸。粗製的產物藉由從添加二乙基驗至 混濁之甲醇（15 ml)中再結晶來純化，而提供（2S)_2_(甲氧 基羰基）哌啶錯氣化物。 W-NMR (D20) 8: 3.95 (1H，d)，3.70 (3H，m)，3.40 (1H，d)， 3.00 (1H, t), 2.20 (1H, d), 1.80 (2H, m), 1.70-l.4〇 (3H? m). 旋轉：[〇】25 = -8.400 (c = 0. 1，甲醇）· MS : 144 (MH+)· -73- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229672 A7 五、發明說明（71 ) 製備2 尤基（2 SV 1-(1,3苯並哼唑-2-基）-2-兔座
iSr。、HCI ο 乙基二異丙基胺（6·52 ml)被加入至一個配於乙腈（50ml) 内之（2S)-2(甲氧基羰基）哌啶鏺氯化物（3_057g)[參見製備i] 以及2-氯苯並哼唑（2· 13ml)溶液中。反應混合物於室溫下 被攪拌歷時1 8小時並接而於5〇°C下又再攪拌2小時。溶劑 於減壓下被移除，而殘餘物在乙酸乙酯與水之間作分相分 離’有機層被分開’於硫酸鎮上乾燥，而溶劑於減壓下被 移除。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於石夕 膠上以一為由80:10:0變至〇:1〇〇:〇又變至〇:95:5 (以容積計） 之己烷··乙酸乙酯：甲醇的溶劑系統來洗提，而提供有如一 固體之甲基（2S)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基哌唆敌酸 (3.18g) 〇 W-NMR (CDCC13) δ: 7·35 (1H，d)，7·25 (1H，d)，7.15 (1H， m)，7·00 (1 H，m)，5.00 (1H，d)，4.20 (1H，m)，3.70 (3H，s) 3·35 (1H，t)，2.30 (1H，d)，1·80 (3H，m)，1_60 (1H，m)，us (1 H，m)。 MS : 261 (ΜΗ，）· -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7
五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印1 製備3 dS)_l-(l，3-笨並噚4 -2-基）-2-被唆敗蓋
水性氫氧化鋰（1 N，51 ml)在0°C被加入至一個配於甲 醇（306 ml)内之（2S)-1-(1，3苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參 見製備2]溶液中。反應混合物於室溫下被攪拌歷時丨8小 時’之後，溶劑於減壓下被移除，而殘餘物在乙酸乙酯與 水之間作分相分離。水層被分開，並被以2N水性氫氯酸 將之酸化至pH值為2，產物以乙酸乙酯萃取，於硫酸鎂上 乾燥，而於硫酸鎂上乾燥，而提供有如一白色固體之（817g) (28)-1-(1，3-苯並1嗤-2-基）-2-旅唆魏酸。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 7.40 (1Η, d)5 7.25 (1H, m), 7.15 (1H, t)，7.00 (1H，t)，5_80 (lH，bs)，4·95 (1H，bs)，4·15 (1H，d)， 3.40 (1H，t)，2.40 (1H，d)，1.80 (3H，m)，1.60-1.40 (2H，m). 旋轉：[〇]25 = -1 16.20 (c = 0.1，甲醇）· MS: 247 (MH+). -75-
i張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮T · --------訂---------線-^· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 五、發明說明（73
I 麗備4 Ιιί^甲基）環丙烷 t>
Br 碘化鈉（6.07g)被加入至一個配於丙酮（i〇mi)内之 (溴基）環丙烷（1.09g)溶液中。反應混合物被加熱至回流攪 拌歷時1 8小時，之後，白色固體被過濾掉，溶劑於減壓下 被移除。殘餘物在二乙基醚與水之間作分相分離，有機層 接而以硫代硫酸鈉予以清洗，於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減 壓下被移除，而提供有如一無色液體之1-(埃甲基）環丙燒 (0.269g)。 iH-NMR (CDCC13) δ: 3.15 (2H，d)，1·30 (1 H，m)，0·80 (2H， m)，0.30 (2H，m). 製備5 甲_基（28)-1-(6-溴-1,3-苯並噚唑-2-基）-2-哌啶羧酴 . --------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇> 、ch3 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯-1-酮（4.7g)在〇°C下被加入 至一個配於二氯甲烷（60ml)内之甲基（23)-1-(1，3-苯並噚 唾-2_基）-2-哌啶羧酸（3.0g)[參見製備2]溶液中。反應混合 物接而被回溫至室溫，並以下二氣甲烷稀釋。有機層以飽 和碳酸氫鈉清洗，接而為1N氫氧化鈉溶液，於硫酸镁上 乾燥，溶劑於減壓下被移除，而提供有如一紫色油之甲基 (2S)-l-(6-溴-1,3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶羧酸（3.7g)。 'H-NMR (CDCC13) δ: 7.40 (1H? s), 7.25 (1H? d), 7.20 (1H, d), 5.00 (1H，d)，4.20 (1H，d)，3.80 (3H，s)，3.40 (1H，t)，2.40 (1H，d)，1.80 (3H，m)，1.70 (2H，m)，1·40 (1 H，m)· 製備6 £2S)-l-(6 -漠-1，3 -装故口夸唾-2-基）-2-°辰。定幾酸
標題化合物藉由一個類似於製備3之方法，從甲基 (2S)-l-(6-演- I，3 -苯並nf唾_2-基）-2-旅σ定致酸[參見製備5] 以及1Ν水性氫氧化鋰來製備，而提供有如一粉紅色泡沫 體之（2S)-1-(6-溴-1,3-苯並哼唑_2•基）-2-哌啶羧酸。 溴_1，3_笔並噚峻-2-基V2-派°定e竣酉I -77- 本紙張尺錢財關家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ； - --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 ______B7_— -- 五、發明說明（75 ) ^-NMR (CDCCI3) δ: 7.40 (1Η, s), 7.25-7.20 (2H? m)? 5.00 (1H，d)，4.80 (1 H，bs)，4.20 (1H，d)，3.40 (1H，t)，2.40 (1H， d)，1·90 (3H，m)，1·70·1·40 (2H，m). MS: 325 (MH+). 製備7 特-丁基N-(3S)-M(2-氣-3-喹啉基）曱基处 胺基甲酸酯
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 〇 ,ΝΗ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 三乙醯氧基氫硼化鈉（2.3g)被加入至一個配於二氣甲 烷（20ml)内之特-丁基N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯 (l.Og)[參見 J· Het. Chem. (1 990)，27, 1527-1536]以及 2-氯 -3-嗜琳胺基甲酿（carbaldehyde) (l.lg)[參見 Ind· J. Chem· Soc· (1 985)，24，1286-1287]溶液中。反應混合物於室溫 下被攪拌歷時18小時，之後，予以加入水（20ml)，而混合 物再予以攪拌歷時1小時。有機層接而被分開，以飽和碳 酸氫鈉予以清洗，於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減壓下被移除。 粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於石夕膠上以 一由1:1 (以容積計）之乙酸乙酯··氣仿的溶劑梯度來洗 提，而提供有如一油之特丁基N-(3S)-l-[(2-氯-3-喳琳基） 曱基吡咯啶-3·基胺基曱酸酯。 -78- 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（76 ) ^H-NMR (CDCCI3) δ: 8.20 (1Η, s)? 7.98 (1H, d), 7.8〇 (1H d) 7·68 (1H，m)，7·55 (1H，m)，5.85 (1H，bs)，4.22 (1H bs) 3.82 (2H，s)，2.85 (1H，bs)，2·78 (1H，m)，2.65 (1H，m) 2 5〇 (1H，m)，2.28 (1H，m)，1.65 (1H，m)，1.40 (9H，s). MS: 262 (MH+). 製備8 (38)-1-[(2-氣-3-查1基）甲某1咯啶-3_脸奪土^
氣化氫氣體被打氣通入一個配於氯仿（2〇 ml)内之特 丁基#-(3S)-l-[(2-氣-3_喹啉基）甲基；|吡咯啶_3-基胺基甲酸 醋（1.6g)[參見製備7]溶液中。反應混合物於室溫下被擾 拌歷時18小時，之後，溶劑於減壓下被移除，而提供有如 一白色固體之（3S)-1-[(2-氣-3-嗜琳基）甲基]嘻淀-3-胺氣化 氫。 MS: 262 (MH+).
Rf : 0· 1 (1 0:1，以容積計，乙酸乙酯：氯仿） 製備9至12 列於下面表2a中實施例之具有下列通式的化合物係藉 由類似於製備7之方法，從特-丁基n-[(3S)-吡咯啶-3-基] 胺基甲酸酯[參見 j· Het. Chem. (1 990)，27, 1527-1536]以 及對應之醛或_製備而得。 _ -79- 本紙張尺㈣时關家標準^^Γϋτ21〇χ 297公爱y I I----I I I I----------訂 --------Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 五、發明說明（77 )
0 表2a 製備編號 X 分析數據 9 "H-NMR (CDCI3) δ : 8·82 (1H，s), 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.40 (1H, d), 4.90 (1H, m), 4.20 (1H, bs), 4.00 (2H, s), 2.80 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (9H, s). MS : 328 (MH+)_ Rf 0.6 (10 :1,以容積計，.6鼠6酿.： .氯仿..K 10 'H-NMR (CDCI3) δ : 8.10 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.50 (2H, m), 5.00 (1H, bs), 4.20 (1H, bs), 3.90 (2H, s), 2.85 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.38 (9H, s). MS:328(Mh〇· Rf: 0.6 (10 : 1,以容積計，__6.酸_6_西1_.: 氯仿)· --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7B7 發明說明（78 ) 製備編號
X 分析數據
ΊΗ-ΝΜΡ (CDCI3) δ : 8.10 (2Η, m), 7.80~ (1Η, m), 7.65 (1Η, m), 7.50 (2H, m), 5.00 (1H, bs), 4.20 (1H, bs), 3.90 (2H, s), 2.85 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.38 (9H, s). MS : 328 (MhT)· Rf: 0·6 (10 : 1,以容積計，.6敗乙醑： 氣仿.). 'H-NMR (CDCI3) δ : 8.82 (1Η, s), 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.40 (1H, d), 4.90 (1H, m), 4.20 (1H, bs), 4.00 (2H, s), 2.80 (1H, m)t 2.65 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (9H, s). MS : 328 (MH+).
Rf 0.6 (10 : 1,以容積計，.乙.駿A藏，：
MMX
註腳 1 · 起始材料製備 复廣13至16 列於下面表2b中實施例之具有下列通式的化合物係藉 由類似於製備8之方法，從對應的特_ 丁基胺基甲酸酯[參 見表2]製備而得。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一尺 |張 一紙 本 -81 - 1229672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 ) 表2b 製備編號 起始#料 製備編號 產物 分析數據 13 9 -...CryQ MS : 229 (MH+). 14 10 MS : 228 (MhT)· 15 11 MS : 228 (MH+). Rf :0.1 (10: 1， 以容積計，.乙酸m .氣仿>· 16 12 CH3 Η2Ν,,〇Λτν \^N MS : 242 (MhT). Rf:0.1 (10:1, 以容積計， 氯仿：甲醇）. 製備17至23 列於下面表3a中實施例之具有下列通式的化合物係藉 由類似於實施例1之方法，從特-丁基N-[(3S)-吡咯啶-3-基] 胺基甲酸酯[參見 J. Het. Chem· (1 990)，27，1527-1536]以 及對應之羧酸製備而得。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 五、發明說明（8〇 )
3 3- 製備編號 XA 分析數據 17 'l-H-NMR (CDCI3) δ : 8.22 (1Η, d), 8.05 (11H, d), 7.95 (1Η, m), 7.82 (1H, d), 7.75 (11H, m), 7.60 (1H, m), 4.80 (1H, bs), 4.120-3.90 (3H, m), 3.80 (2H, m), 2.20 (1IH, m), 1.90 (1H, m), 1.40 (9H, s). MIS : 342 (MH+). 18 (丄 Am· Che 1932,54, m. Soc., 4732)1 · ihH-NMR (mixture of rotamers) (CDCI3) δ : 8.120 (1H, m), 8.10 (2H, m), 7.70 (3H, m), 7.150 (4H, m), 4.50-3.00 (6H, m), 2.40-1.180 (2H, m), 1.45-1.25 (9H, s). M1S:418(MH+). Rf;f :0.70 (20 :1,以容積計， 紙仿.：曱醇）. --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（81 ) 19 Λ 1H-NMR (旋轉異構物之混合物)i (CDCb) δ : 8.20 (1Η, m), 8.00 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.30 (1H, m), 4.80 (1H, bs), 4.05 (3H, s), 4.40-2.60 (5H, m), 2.20 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.42-1.40 (9H, ss). MS : 371 (MH+). Rf: 0_8 (2〇 : 1,以容積計，氣仿：曱醇)· 20 1H-NMR (mixture of rotamers) (CDCI3) δ : 8.05 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.50-7.30 (4H, m), 7.00 (1H, m), 4.82-4.65 (1H, bsbs), 4.30-4.10 (1H, bsbs), 3.82 (3H, s), 4.10-3.60 (2H, m), 3.50-3.00 (2H, m), 2.40-1.80 (2H, m), 1.40-1.20 (9H, ss). MS : 448 (MH+). Rf: 0·75 (10 : 1,以容積計，氯仿：甲醇)· 21 〇jio 1H-NMR (mixture of rotamers) (CDCb) δ : 7.70 (1H, bs), 7.50 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.90 (1Hf d), 4.75-4.55 (1H, m), 4.40-3.80 (2H, m), 3.80-3.60 (3H, m), 3.60- 2.90 (3H, m), 2.30-1.70 (2H, m), 1.75-1.55 (6H, m), 1.42-1.35 (9H, ss). MS : 325 (MH^. Rf: 0.4 (10 : 1, ·以容積計，氣仿：甲醇)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 j6〇 IWIS : 376 (MH+). m,: 0·8 (10 : 1,以容積計， 氯仿： 曱醇 23 (Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 2618)1. 1m-NMR (旋轉異構物之混合物)(CDCI3) δ : 83.00 (1Η, s), 7.65 (1Η, d), 7.50 (1H, m), 7Λ18 (1H, m), 5.40-5.20 (1H, bsbs), 4.30-41.10 (1H, bsbs), 3.90-3.10 (5H, m), 2.30-1J.80 (2H, m), 1.42-1.30 (9H, ss). IWIS :331.2 (MH+). 註腳2. 起始材料製備 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7 五、發明說明（82 ) 製備24至30 列於下面表3b中實施例之具有下列通式的化合物係藉 由類似於製備8之方法，從對應的特-丁基胺基甲酸酯[參 見表3a]製備而得。 表b 製備編號 起始材料 製備編號 產働 分析數據 24 17 Νό MS : 242 (ΜΗ+). Rf :0.1 (10: 1, 以容積計， 氣仿：甲醇）。 25 18 ό MS:318(Mhr)_ Rf :0.1 (20: 1, 以容積計， 氣仿：甲醇）。 26 19 (0 MS : 272 (MH、 Rf :0.15 (20: 1, 27 20 〇^ch3 0 MS : 348 (MH+). Rf: 0.1 (10: 1, 以容積計， 氣仿：甲醇）。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（83 ) 28 21 0 MS : 325 (MH+). Rf:0.1 (10:1, 29 22 Cl MS : 276 (MH+). Rf :0.12 (10: 1, ’以容積計， 1氯仿：甲醇）。 30 23 I /9 MS : 231 (MH+). HN、/ 製備31 整丁基4-(「（2S)_l-(l，3 -苯並1唾-2-基）-2-°底咬基1藉其脸 基V底咬羧酸
ΎΫ 標題化合物藉由一個類似於實施例1之方法，從（2S)_ 1-(1，3-苯並哼唑-2-基）_2_哌啶羧酸[參見製備3]以及特·丁 基-4-胺基-1(2H)-吸啶羧酸[參見Takatani，Muneo红』^，Wq -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229672 H3C1
A7 B7 五、發明說明（84 ) 9740051]來製備。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此 係藉由於石夕膠上以一由2:1: 〇變至0:9 5:5 (以容積計）之己烧·· 乙酸乙酯：甲醇的溶劑梯度來洗提，而提供有如一白色泡 沫體之特-丁基4-([(2S)-l-(l，3-苯並哼唑-2-基）-2-哌啶基] 罗炭基胺基）派唆幾酸。 !H-NMR (CDCCI3) δ: 7.40 (1Η, m)5 7.30 (1H, m)? 7.20 (1H, m)，7.1 0 (1H，m)，6.40 (1 H，d)，4·90 (1H，s)，4.30 (1H，d)， 4·00 (3H，m)，3·20 (1H，t)，2.90 (2H，m)，2.40 (1H，d)，1.90 (2H，m)，1.80-1.60 (5H，m)，1.40 (9H，s)，1.30 (2H，m)· MS: 429 (MH+). 製備32 疫_-丁基（2S^1^2-[(苄基氧基）甲某1-4-ΙΎ4-甲某茉基）破
甲基4-甲基-1-苯磺酸鹽（0.8g)、三苯基膦（112g)以 二乙基偶氮二羧酸（0.68ml)在〇°C下於氮氛圍下被依序 加入至一個配於無水四氫呋喃（1〇 ml)内之特-丁 (2S，4R)-2-[(苄基氧基）甲基]-4-羥基吡咯啶羧酸溶液 中。反應混合物接而於室溫下被攪拌歷時48小時，之後， 溶劑於減壓下被移除，殘餘物在二乙基醚與水之間作分相 -87- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公爱） -1----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及 地 基 1229672
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 ___BT^ 五、發明說明（85 ) 分離。有機層接而被分開，於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減壓 下被移除。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由 於矽膠上以一為85:15 (以容積計）之己烷：乙酸乙酯的溶劑 系統來洗提，而提供有如無色樹膠之標題化合物。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 7.80 (2Η, d), 7.30 (7H? m)5 5.05 (1H, m)，4·50 (2H，m)，4.00 (1 h，m)，3.70 (2H，m)，3.50 (2H，m)， 2.50 (3H，s)，2·40_2·20 (2H，m)，1.45 (9H，s). MS: 462 (MH十)· 製備33 整_iX^(2S,4R)_4_疊氮基-川苄某氣基）甲基 > 比咯啶 X?。 疊氮化鈉（0.32g)被加入至一個配於乙醇（2〇mi)與二甲 基甲醯胺（5ml)内之特-丁基（2S，4S)_2[(苄基氧基）甲基]_4_ [(4-甲基苯基）磺醯基]氧基p比咯啶_丨_羧酸（115g)[參見製備 32]溶液中。反應混合物被加熱至8〇〇c歷時4小時，之後， 經冷卻的殘餘物在二乙基醚與水之間作分相分離。有機層 接而被为開’而水層以二乙基_萃取兩次，經合併的有機 層於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減壓下被移除。殘餘物與二氣 甲烷共沸，而提供有如一油之特·丁基（2S，4R)_4_疊氮基-2[(苄基氧基）甲基]。比咯啶羧酸（82〇lng)。 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公爱） .-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ229672 A7 —_____B7____五、發明說明（86 ) ^^NMR (CDCCI3) δ: 7.30 (5Η, m)3 4.50 (2H, s), 4.20-4.00 (2H，m)，3.70-3-40 (4H，m)，2·25 (1H，M), 2.15 (1 H，m)， !·45 (9H, m). MS:333 (MH+). 5 籍·丁基（2S，4R)-4_腾基(午基氧基）甲基 >比叹 1-羧酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 苯基膦（421 mg)被加入至一個配於被加入至 配於無水四氫呋喃（10 ml)内之特-丁基〈2及入4-疊氮基_ 2-[(苄基氧基）甲基p比咯啶-1-羧酸（455mg)[參見製備33]溶 液中。反應混合物接而被擾摔直至氮氣之揮發停止，予 加入水（0.036ml)，接而攪拌混合物歷時72小時。溶劑 減壓下被移除，殘餘物被溶於二乙基醚與己烧内直至混人 物變成混濁。上澄液體被分開，溶劑於減壓下被移除。 製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於碎膠上以 為90:10 (以容積計）之二氯甲烷··甲醇的溶劑系統來洗提， 而提供有如無色油之特-丁基（2S，4R)-4-胺基_2-[(千基氧 個 以 於 粗 - I I ! I 訂!!11 -*5^ · -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1229672 A7 B7 五、發明說明（87) ^-NMR (CDCCI3) δ: 7.30 (5Η, m), 4.55 (2H? s)? 4.1 〇 (1H3m)，3.70-3.40 (4H，m)，3·10 (1H，m)，2·25 (1H，m)，1.80 (1H m)，1 ·50 (9H，m)· MS: 307 (MH+). 製備35 (3R)-1-(2-外b 11定基甲基）-3-旅〇定醇 H0 N Ο Η HCl
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 位於無水1，2-«一氣乙烧（350ml)内之（3R)-3-^tr定醇氯化 氫（lO.Og)以及三乙胺（l〇.13ml)在5(TC下被攪拌歷時15分 鐘。予以加入2-口 tb咬幾酿（carboxaldehyde) (7.63ml)與冰 醋酸（4.16ml)，反應混合物於回流下予以攪拌歷時1.5小 時。三乙醯氧基氫硼化鈉（34.65g)接而被逐份地加入，所 形成的混合物被冷卻至室溫，並再予以攪拌1小時。接而 予以加入水（350ml)以及1M水性氫氧化鈉溶液直至混合物 之pH值為12。有機層被分開，而水層以氯仿萃取兩次， 經合併的有機層於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減壓下被移除。 粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以 一為9 5:5 (以谷積什）之氣仿：甲畔的溶劑系統來洗提，而 提供有如一棕色油之（3R)-1-(2-吼唆基甲基）_3_旅咬醇。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |裝--------訂---------線- 1229672 ΗΟ^ 0^〇Η A7 -----B7_ 五、發明說明（88 ) H-NMR (CDCCI3) δ: 8.55-8.50 (1Η, m)5 7.65-7.60 (1H? m)? 7·30-7·25 (1H，m)，7.15-7.1 0 (1H，m)，3.85-3.75 (1H，m)， 3.60 (2H5 s), 2.80-2.70 (1H5 bs)? 2.60-2.50 (1H5 m)? 2.50-2·40 (2H, bs), 2.40-2.25 (1H, m), 1.80-1.70 (1H, m)3 1.70-!.60 (1H., m), 1.60-1.40 (2H? m).
Rf:0.26 (95:5，以容積計，氯仿：甲醇）. 製備36 土基_〔2S，4R)-4-經基-2-(笨氣基甲某V比口各。定-1-魏酸 ΗΟ 〇r。、 〇r 人 苄基（2S，4R)-4-羥基-2-(羥基甲基）处咯啶小羧酸 (2.0g)[參見 Ceulemans et al, Chem. Eur. J· (1 997)，3(12)， 1997-201 〇]被加入至一個無水四氫吱喃（40 ml)之含苯紛 (1·12 g)、三苯基膦（2.51 g)與二乙基偶氮二羧酸（1.51 ml) 的溶液中。 反應混合物於室溫下被攪拌歷時20小時，之後，溶劑 於減壓下被移除，殘餘物被溶於氯仿中。有機層以1 5%水 性氫氧化鈉溶液清洗，接而為鹽水，於硫酸鎂上乾燥，溶 劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管柱層析法來純化， 此係藉由於矽膠上以一為丨：1 (以容積計）之己烷：乙酸乙商旨 _ -91 - 本紙張尺1適用中國國家標準（CNS)A4規格χ 297公爱） " ~—"" I!-----«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7 五、發明說明（89) 的〉谷劑糸統來洗’而提供有如一丨登清油之卡 (2S，4R)-4-經基-2-(苯氧基甲基）π比洛咬小幾酸（〇 69g)。 !H-NMR (CDCCI3) δ: 7.40-7.20 (7Η, m), 7.0-6.90 (1H? m), 6.85-6.75 (2H，d)，5.20-5.00 (3H，m)，4.80(lH，s)，4.30-3·75 (2H，m)，3.75-3.60 (3H，m)，2.30-2.15 (1H，m)，2.10-2. 00 (1 H，m)·
Rf: 0.4 (1:1以容積計，己烷：乙酸乙酯）. 製備37 (3R，5S)-5-(笨氧基甲某）^比口各咬_3_醇
HO
10% w/w碳上鈀（0.05g)被加入至一個配於甲醇（2〇mi) 内之苄基-(2S，4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基）吡咯啶小羧酸 (0.25 g)[參見製備36]與51V[水性曱酸錄（1.45 ml)溶液中。 反應混合物被加熱回流歷時3天，之後，反應物通經矽藻 土來過濾，溶劑於減壓下被移除。粗製的產物藉由管柱層 析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為90:10:0.5 (以容積 計）之氣仿：曱醇：0 · 8 8水性氨溶液的溶劑系統來洗提，而提 供有如一棕色油之（3R，5S)-5-(苯氧基甲基）吡咯啶-3-醇 (0.25g) 〇 ^-NMR (CDCCI3) δ: 7.24-7.20 (2Η, t), 6.91-6.85 (1H, t), 6·80_6.75 (2H，d)，4·78_4·71 (1H，m)，3.80-3.68 (2H，bs)， -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672
A7 B7 五、發明說明（90) 3.64-3.59 (1H, dd), 3.56-3.49 (1H, dd), 3.26-3.19 (1H, m), 3.19-3.16 (1H，d)，3.02-2.94 (1H，dd)，2.24-2.14 (1H，ddd)， 1.70-1.60 (1H，ddd). MS: 194 (MH+). 製備38 (3R，5S)-5-(笨氧基甲基）-1-(4-0比。定某甲基比口各P定_3_醇
HO
標題化合物藉由一個類似於製備3 5之方法，從 (3R，5S)-5·(苯氧基曱基”比咯啶-3-醇[參見製備37]以及4-口比 啶羧醛來製備。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係 藉由於矽膠上以一為95:5 (以容積計）之氣仿：曱醇的溶劑 系統來洗提，而提供有如一個白色固體之（3R，5S)-5-(苯氧 基甲基）-1-(4-吡啶基甲基）吡咯啶-3-醇。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 8.45-8.40 (2Η, m)3 7.25-7.10 (4H, m), 6.90-6.80 (1H，m)，6.80-6.70 (2H，m)，4.73-4.66 (1 H，m)， 4.08-4.02 (1H，d)，3.73-3.66 (1H，dd)，3.56-3.50 (1H，dd)， 3.36-3.28 (1H，d)，3.20-3.13 (2H，d)，2.87-2.80 (1H，m)， 2.53-2.46 (1H，dd)，2.43-2.35 (1 H，m)，2.12-2.03 (1 H，m)· 旋轉：[0]21 =-1 2.500 (c = 1.0，氯仿）. -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 B7 五、發明說明（91 ) 製備39 (3R)-1-「（2-氟-4-口比唆基）甲基1-3-兔慮醇
H0. +
HC1 S
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R)-3-經基派唆氣化氫（〇· 1 88g)被加入至一個配於乙 賸（15ml)内之4-(溴甲基）-2氟口比啶（0.26g)[參見P〇rter赶 §1，W0 9622978]以及碳酸鉀（〇.189g)的溶液中。反應混合 物被回流5天，之後，溶劑於減壓下被移除，而殘餘物在 二氣甲烷與水之間作分相分離。有機層被分開，而水層被 調整至pH值為12，產物以二氣甲烧萃取兩次，經合併的 有機層於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減壓下被移除。粗製的產 物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於矽膠上以一為95:5 (以容積計）之氯仿：甲醇的溶劑系統來洗提，而提供有如 淡黃色油之（3R)-l-[(2-氟-4 j比啶基）甲基]-3-哌啶醇 (0.255g) 〇 W-NMR (CDCC13) δ: 7.97-7.96 (1H，d)，7.03-7.01 (1H，d)， 6·80 (1H，s)，3·70-3·60 (1H，m)，3.44-3.36 (2H，m)，3.32 (1H， s)，2.55-2.45 (1H，d)，2.35-2.20 (1H，bs)，2.20-2.05 (2H，d)， 1.70-1.60 (2H, d), 1.50-1.35 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m). MS: 211 (MH+). 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 1229672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（92 ) 製備40 啶基甲_^>比_隻^3_基]胺基曱酸酯
標題化合物藉由一個類似於製備7之方法，從特-丁基 N-[(3S)-1-吡咯啶-3·基]胺基甲酸酯（參見j. Het. chem。 1990, 27, 1286-1287)以及3-吡啶羧醛來製備，而提供可直 接用於製備41之特-丁基吡啶基甲基）吡咯啶_ 3-基]胺基甲酸酯。 製備41 °定基曱基）0比。各咬-3-脸
標題化合物藉由一個類似於製備8之方法，從特-丁基 N-[(3S)-1-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯（參見製備40)以及氯化 氫來製備，而提供如同一白色固體之（3 S)-1-(3-吡啶基甲 基）°比略唆-3-胺。 MS: 178(MH+). -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93 ) 製備42 乙基（2SV Ml，3-笨並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸
2-氯-1，3-苯並噻唑（503mg)被加入至一個配於二甲苯 (5ml)内之乙基（2S)-2-哌啶羧酸（471 mg) [J.A.C.S. (1 993)， 115(22)，9925-993 8]、三乙胺氯化氫（414mg)與銅粉（38mg) 之懸浮液中。反應混合物被回流歷時28小時，之後，乙酸 乙S旨（20ml)被加入經冷卻的混合物内，而固體被過濾掉。 有機層以水清洗，於硫酸鎂上乾燥，溶劑於減壓下被移除， 而提供有如一棕色固體之乙基（2S)-1-(1，3-苯並噻唑-2-基）-2-旅°定魏酸（705mg)。 ^-NMR (CDCCI3) δ: 7.58 (1H? d), 7.50 (1H? d)5 7.20 (1H, t)? 7.00 ( H, t)，5·1 0 (1H，d)，4.18 (2H，q)，3.80 (1H，m)，3.42 (1H，m)，2·25 (1H，d)，1.95-1.80 (3H，m)，1.60 (1H，m)，1.40 (1H，m)，1.20 (3H，t)· MS: 291 (MH+). -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 五、發明說明（94 ) 製備43 (2S)-1-(1,3-笨並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸
標題化合物藉由一個類似於製備3之方法，從乙基 (2S)-1-(1，3·苯並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參見製備42]以及 1N水性氫氧化鋰溶液來製備。粗製的產物藉由管柱層析 法來純化，此係藉由於矽膠上以一為1〇:1 (以容積計）之二 氯甲烷：甲醇的溶劑系統來洗提，而提供有如一固體之 (2S)-1-(1，3-苯並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸。 W-NMR (CDCC13) δ: 7·42 (2H，m)，7·1 0 (1H，m)，6.95 (1H， m)，4.80 (1H，m)， 15 3.50 (2H，m)，2.1 0 (1 H，m)，1.50 (5H，m). MS: 261 (MH+). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 製備44 乙基（2S)-1-(6-氣-1,3-笨並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸 〇 標題化合物藉由一個類似於製備42之方法，從2,6-二 氯-1，3-苯並噻唑[參見 J. Ind. Chem. Soc·，（1 993)，10, 565-569]以及乙基（2S)-2-哌啶羧酸（471 mg)[參見J.A.C.S· 〇 993)，115(22)，9925-9938]，而提供有如一固體之乙基 (2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸。 'H-NMR (CDCCI3) δ: 7.55 (1H? s)5 7.40 (1H? d)? 7.15 (1H, d)? 5·05 (1H, d)，4.15 (2H，q)，3·65 (1 H，m)，3·45 (1H，m)，2.22 (1H，m)，1.80 (2H，m)，1.60 (1H，m)，1_35 (1H，m)，1.15 (3H， t)· MS: 325 (MH+). 98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
+ 1229672 A7 B7
五、發明說明（96 ) 製備45 (28)-1-(6-氣-1,3-笨並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸
OH 標題化合物藉由一個類似於製備3之方法，從乙基 (2S)-l-(6-氯-1，3-苯並噻唑-2-基）-2-哌啶羧酸[參見製備44] 以及1N水性氫氧化鋰溶液來製備，而提供有如一固體之 (2S)-1-(6-氯-1，3-苯並噻唑-2-基）-2-派啶羧酸。 W-NMR (CDCC13) δ: 7·80 (1H，s)，7·70 (1H，d)，7.30 (1H，d)， 5·60 (1H，bs)，4.75 (1H，bs)，3.40 (2H，m)，2·20 (1H，m)， 1·80-1·60 (3H，m)，1.50 (1H，m)，1·30 (1H，m)· MS: 295(MH+). 製備46 特-丁基2-氣-1H-1,3-笨並咪唑-1-羧酸 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C1 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229672
Α7 Β7 五、發明說明（97 ) 2-氯-1H-1，3 -苯並咪tr坐（1 .〇7g)被加入至一個配於乙腈 (15ml)内之二-特丁基二碳酸鹽〇 ·83g)以及4-二甲基胺基 。比唆（86mg)溶液中。反應混合物於室溫下被攪拌歷時3〇分 鐘，之後，溶劑於減壓下被移除，粗製的產物藉由管柱層 析法來純化’此係藉由於石夕膠上以一為: 1 〇 (以容積計） 之己烷：乙酸乙酯的溶劑系統來洗提，而提供有如一白色 固體之特-丁基2 -氣-1H-1，3 -苯並味峻-1-竣酸。 iH-NMR (CDCC13) δ: 7.90 (1 H，m)，7·35 (1 H，m)，7.40 (2H， m)，1.80 (9H，s). MS:253 (MH+). 製備47 避-丁基2-「(2S)·2·(苄基氧基）羰基1-1-17辰啶基苯並 咪唑-1-羧酸 〇 標題化合物藉由一個類似於製備2之方法，從特-丁基 2 -氣-1H-1，3 -苯並η米嗤-1-叛酸[參見製備46]以及节基（2 S)-2-哌啶羧酸[參見 J.A.C.S· (1 996)，118(7)，16291644]來製 備。粗製的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於石夕膠 上一以5%增量而由為90:10變至80:20 (以容積計）之己烧： 乙酸乙ϊ旨的溶劑系統來洗提，而提供有如一油之特-丁基 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 裝--------訂---------線-^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672
A7 B7 五、發明說明（98 ) 2-[(2S)-2-(苄基氧基）幾基]小哌啶基苯並咪唑]_ 致酸。 ^-NMR (CDCCI3) δ: 7.65 (1 H, d), 7.45 (1H? d)? 7.40 (2H, s)，7·25 (5H，m)，5.20 (2H，s)，4.70 (1H，m)，4·65 (1H，m)， 3.60 (1H，m)，2.20 (1H，m)，2.05 (1H，m)，1.80-1.50 (13H， m). MS: 436 (MH+). 製備48 丁氧基羰基策並唑唑-2-基1-2-哌啶 羧酸
1〇%\¥~碳上把（30〇11^)被加入至一個配於乙醇（3〇1111) 内之特-丁基2-[(2S)-2-(苄基氧基）羰基]-1-哌啶基-1H-1，3-苯並咪唑-1-羧酸（900mg)[參見製備47]溶液中。反應混合 物於室溫下在103.5 kPa (1 5psi)下被氫化歷時18小時。催 化劑接而被過濾掉，溶劑於減壓下被移除，而提供有如一 白色泡沫體之（2S)-l-[l-(特-丁氧基羰基）-1Η-1，3-苯並咪唑 -2·基]-2-旅。定叛酸（700mg)。 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（99 ) 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.65 (1Η, d), 7.35 (1H, d), 7.20 (1H, 7.1 0 (1H，t)，4.40 (1H，m)，3.50 (2H，m)，2.05 (1H，d)， 190 (1H，m)，1.70-1.40 (13H，m)_ 製備49 四氫哌啶並 n，.2，:3,41咪唑並
標題化合物藉由一個類似於實施例1之方法，從（2S)_ 1-[1-(特-丁氧基羰基）-1士1，3-苯並咪唑-2-基]-2-哌咬魏酸 [參見製備48]以及3S)-1-苄基响咯啶-3-基胺來製傷。粗製 的產物藉由管柱層析法來純化，此係藉由於石夕膠上一由 70:30變至50:50 (以容積計）之己烷：乙酸乙酯的溶劑系統並 繼之以0.88水性氨溶液來洗提，而提供有如一白色固體之 1，3,4，12&-四氫哌啶並[1丨，2，:3,4]咪唑並[1，24][1，3]苯並咪 唑-12(2H)-酮。
W-NMR (CDCC13) δ: 7·60 (1 H，d)，7.40 (1H，d)，7.30 (1H tn)，7.1 0 (1H，t)，4·20 (2H，m)，3.20 (1H，m)，2.35 (1H d)， 2.05 (lH，m)，1.80 (lH，d)，1.70-1.50 (3H，m)· MS: 227 (MH+). 將可了解到’本案所請求者係為如下所述者：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ---1---------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229672 A7 -------__ 發明說明（100 ) ⑴一個具有化學式⑴之化合物或其藥學上可接受之 鹽類或此等之溶劑化物； ⑼-種用於製備-個具有化學式⑴之化合物或其藥 學上可接受之鹽類或此等之溶劑化物之方法； (111) 一種藥學組成物，其包含有一個具有化學式⑴ 之化合物或其藥學上可接受之鹽類或此等之溶劑 化物以及一藥學上可接受的賦形劑、吸試劑或載 劑； (iv) 一個具有化學式（I)之化合物或其藥學上可接受 之鹽類或此等之溶劑化物供作為藥物之用途； (V) —個具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接受 的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用於 治療神經原退化之藥物的用途； (Vi) 一個具有化學式（I)之化合物或其一藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用 於促進神經原的再生與外生長之藥物的用途； (vii) —個具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接 嗳的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用 於治療神經學上的疾病或障礙（諸如神經退化性疾 病）之藥物的用途； (viii) 如（vii)中之用途，其中該神經學上的疾病或障 礙係擇自於下列群中：老年痴呆症（阿滋海默氏症） 與其他痴呆症，肌萎縮性側索硬化症以及其他形 式之運動神經原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症， -103- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1229672 /、中風有關之神經病學上的短缺，感染中槐或周 圍神經系統之所有形式之退化性疾病（例如，小腦 -腦幹萎縮、進行性共濟失調之徵候群），所有形 式之肌營養不良，進行性肌萎縮，進行性延鑛肌 萎縮，對中樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生理 性或外傷性損害，突出的、破裂的或脫垂的椎間 盤症候群，頸脊椎融合術，叢障礙，胸出口徵候 群，所有形式之周圍神經病（糖尿病性與非糖尿病 f生兩者），二叉神經神經痛，舌咽神經痛，貝耳氏 麻痺（Bell’s palSy)，引起中樞或周圍神經系統之 損害的所有形式之自體免疫相關性疾病[例如，多 發性硬化症、重症肌無力、吉爾蘭_巴瑞氏症候群 (Guillain-Barr0 syndrome)]，神經系統之後天免疫 缺乏症候群（AIDS)相關的障礙，達普宋蝨（daps〇ne ticks),視神經之延髓與延髓後的感染（例如，視 網膜病與延髓後神經炎），聽力障礙（諸如耳鳴）以 及蛋白感染素（prion)疾病； (ix)如（viii)中之用途，其中該神經學上的疾病或障 礙係為老年痴呆症（阿滋海默氏症）或其他癡呆 症，肌萎縮性側索硬化症或其他形式之運動神經 原疾病’帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中風有關 之神經病學上的短缺，對中樞或周圍神經系統（例 如脊柱）之生理性或外傷性損害，周圍神經病（糖 -104-
I!«裝--------訂-丨^-------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1229672 五、發明說明（1〇2 ) 病f生或非糖尿病性)，多發性硬化症或聽力障礙 (諸如耳鳴）； (X) 一種用於治瘃人相 康人類以治療神經原退化之方法，其 包含以一有效吾* 1之一個具有化學式（I)之化合物或 _ 、 千 w接雙的鹽類或溶劑化物或組成物來 治療該人類； (XI) _用於治療人類以促進神經原的再生與外生 長之2法’其包含以一有效量之一個具有化學式⑴ 之化口物或其—藥學上可接受的鹽類或溶劑化物 或組成物來治療該人類； (xn)—種用於治療人類以治療神經學上的疾病或障 礙(胃諸如神經退化性疾病）之方法，其包含以一有 六昼之個具有化學式⑴之化合物或其一藥學上 可接又的鹽類或溶劑化物或組成物來治療該人 類； (讀)如(xii)中之方法，其中該神經學上的疾病或障 礙係擇自於下列群中··老年痴呆症（阿滋海默氏症） 與其他痴呆症，肌萎縮性侧索硬化症以及其他形 式之運動神經原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症， 與中風有關之神經病學上的短缺，感染中樞或周 圍神經系統之所有形式之退化性疾病（例如，小腦 -腦幹萎縮、進行性共濟失調之徵候群），所有形 式之肌營養不良，進行性肌萎縮，進行性延髓肌 萎縮，對中樞或周圍神經系統（例如脊柱）之生理 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
訂 線一^--- r 1229672 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l〇3 性或外傷性損害，突出的、破裂的或脫垂的椎間 盤症候群，頸脊椎融合術，叢障礙，胸出口徵候 群，所有形式之周圍神經病（糖尿病性與非糖尿病 性兩者），三叉神經神經痛，舌咽神經痛，貝耳氏 麻痺（Bell’s Palsy)，引起中樞或周圍神經系統之 損害的所有形式之自體免疫相關性疾病[例如，多 發性硬化症、重症肌無力、吉爾蘭-巴瑞氏症候群 (Guillain-Barr6 syndrome)]，神經系統之後天免疫 缺乏症候群（AIDS)相關的障礙，達普宋蝨（daps〇ne ticks)，視神經之延髓與延體後的感染（例如，視 網膜病與延髓後神經炎），聽力障礙（諸如耳鳴）以 及蛋白感染素（prion)疾病； (Xiv)如（xiii)中之方法，其中該神經學上的疾病或障 礙係為老年痴呆症（阿滋海默氏症）或其他癡呆 症，肌萎縮性側索硬化症或其他形式之運動神經 原疾病，帕金森氏症，杭丁頓氏症，與中風有關 之神經病學上的短缺，對中樞或周圍神經系統（例 如脊柱）之生理性或外傷性損害，周圍神經病（糖 尿病性或非糖尿病性），多發性硬化症或聽力障礙 (諸如耳鳴）； (XV)任一個於本文中所描述之新穎中間產物； (xvi) —個具有化學式（1)之化合物或其一藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物或組成物供用於製造一個用 -106 - I X 297 公釐） ：;«裝--------tr---------$# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229672 A7 B7 五、發明說明（ι〇4) 於治療一種由FKBP-1 2或FKBP_52不足或生成過 量所導致的疾病之藥物的用途。 本發明之化合物證實對於旋轉異構酶酵素1?{(^1>_12具 有抑制活性。特別是某些較佳的化合物，亦即實施例2、6、 7、8、13a、15 ; 16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、30、35與41被發現對於抑制FKBP-12酵素具 有低於ΙΟΟηΜ之ICw值。實施例2之化合物被發現對於抑 制FKBP-52酵素具有一 IC5〇值為279〇nM。 --------訂---------線 1^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. Ι2296ί72 第881 1 1 868號專利申請案申請專利範>圍修^本 修正日期：93年11月 1. 一種具有化學式（I)之化合物：
    Μ
    或其一藥學上可接受之鹽類，其中 Α係為無支鏈的C3-C5亞烷基任擇地被取代以c]-c6烷 基； X 係為 0、S、NH 或 烧基）； Y 係為 0、S、NH 或 Ν((^-06 烷基）；
    R係為一個含有一個氮原子之C-連接的4-至6-員環之 非-芳族的雜環基團，該基團被任擇地取代以1、2或3 個分別擇自於下列之取代基：CKC6烷基、C2-C6鏈烯 基、C3-C7環烷基、芳基、雜環（het)、-CCMCVCe烷基）、 -CO(het)、-CONR5R6以及-C0(芳基），該烷基與鏈烯基 被任擇地取代以1或2個分別擇自於下列之取代基： C3-C7環烧基、芳基、het、-0(芳基）、-〇(Ci_C2亞烧基） 芳基、-CO(het)、-CONR5R6 以及-C0(芳基）； -108 - 1229672
    1229672
    /、中R、R、、r3、R4、A、χ以及γ係如申請專利範 圍第1項對於具有化學式（I)之化合物所界定者。 申明專利範圍第1或2項之化合物，其中Α係為1，4-亞 丁基。 4·如申清專利範圍第1或2項之化合物，其中X係為〇、s或 NH 〇 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中X係為0或NH。 6 士 φ 主 • ϋ申請專利範圍第1或2項之化合物，其中γ係為0或 ΝΗ 〇 7 •如申請專利範圍第6項之化合物，其中Υ係為ΝΗ。 • °甲請專利範圍第1或2項之化合物，其中R係為吖丁啶 基、ϋ比嘻啶基或哌啶基，各個如前述對於一個具有化學 式（I)之化合物之R所界定的被任擇地取代。較佳地，R 係為丫丁啶基、3-吡咯啶基、3-哌啶基或4-哌啶基， 各個如前述對於一個具有化學式⑴之化合物之r所界 定的被任擇地取代。 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r係為吖丁啶 基、17比咯啶基或嗓啶基，各個被任擇地取代以1、2或3 個分別擇自於下列之取代基：Cl_C6烷基、het、 -C〇2(C广C；6烧基）以及-CO(het)，該烧基被任擇地取代以 1或2個分別擇自於下列之取代基·· c3_c7環烷基、芳基、 het、-〇(芳基）、-〇(C】-C2亞烷基）芳基以及-C〇Nr5r6。 1 0 .如申凊專利範圍弟1或2項之化合物，其中R係為σ丫丁 σ定 基、吡咯啶基或哌啶基，各個被任擇地取代以〗、2或3 -no- 1229672 個分別擇自於下列之取代基·乙基、2 -处π定基、特_ 丁 氧基魏基、4^-2 -基幾基、2 -苯基σ奎琳基幾基、4_ 曱氧基°奎°林-2-基隸基、6-曱氧基-2-苯基喧琳-4_基幾 基、2 - °底σ定並π查琳-4 -基.基、2 -氯。奎琳4 -基幾基、1 η -苯並吡唑-6-基羰基、環丙基曱基、苯基曱基、二苯基 曱基、2-吡啶基曱基、3-吡啶基甲基、仁吡咬基曱基、 2-(2-η比啶基）乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基）乙基、（1Η-1，2,4_ 三唑-3-基）甲基、（2-氯喳啉-3-基）曱基、喳啉基甲基、 嗜琳-2-基曱基、σ奎。林-3-基甲基、1-(π奎琳基）乙基、（2_ 氟吡啶-4-基）曱基、苯氧基甲基、苄基氧基曱基、胺基 羰基曱基、2-(胺基叛基）乙基以及3-(胺基幾基）苯基甲 基。 1 1 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R係為經任擇 地取代之3-吖丁啶基、3-吡咯啶基、3-哌啶基或4-呢咬 基。 12·如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中“芳基，，為一個 任擇地被取代以-CONR5R6的苯基基團。 13. 如申请專利範圍第1或2項之化合物，其中“雜環（het)，， 意指吡啶基、咪唑基、三唑基、喳啉基或苯並吡唑基， 各自被任擇地取代以丨、2或3個分別擇自於下列之取代 基：甲基、甲氧基、氟基、氯基、苯基以及哌啶並基。 14. 如申请專利範圍第1或2項之化合物，其中R】、R2、R3 與R4係分別擇自於η、鹵代（C「c6)烷基與鹵基。 ]5.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中其中Ri、R2、 -π ]- 1229672 R3與R4係分別擇 亂基、虱基與二氟甲基。 1 6 ·如申睛專利範圍 或2項之化合物，其中在具有化學式 (I)之化合物中，且 具有下式之基團：
    係為1，3-笨並十坐士基、丨，苯並噻唑七基、ih-苯並 米坐2基、6-溴-1，3_笨並σ号唑_2_基或苯並噻 °坐-2 -基。 17·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Α係為W亞 丁基，X係為C^NH，¥係為^^、R係為3_吖丁啶基、·3_ 吼咯啶基、3-哌啶基或扣哌啶基，各被任擇地取代以乙 基、2-吼啶基、特-丁氧基羰基、喳啉_2_基羰基、苯 •基喳琳-4-基羰基、4-甲氧基喳琳-2_基羰基、6_曱氧基 苯基喳啉-4-基羰基、哌啶並喳啉基羰基、2_氯喳 啉-4-基羰基、1H-苯並哌啳基羰基、環丙基甲基、苯 基曱基、二苯基曱基、2_ U比啶基甲基、3•吡啶基曱基、 4-吼啶基曱基、2-(2-咄啶基）乙基、2_(入曱基咪唑·丨-基） 乙基、（1H-1，2,4-三唑·3·基）曱基、（2_氯喹啉基）曱 -112 - 1229672 基、喳啉-4-基甲基、喳啉-2-基曱基、喳啉-3-基曱基、 唆啉-4-基）乙基、（2-氟咄啶-4-基）曱基、苯氧基甲基、 窄基氧基甲基、胺基羰基曱基、2-(胺基羰基）乙基以及 3-(胺基幾基）苯基甲基。 18.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自於： (2S)-1-(1，3 -苯並嘮唑·2-基）-#2_[(3S)-l -苄基 d比咯啶 _3_ 基]-2-嗓σ定叛醯胺； (2S)-1-(1，3-苯並噚唑-2-基）-7^-[(33)-1-(2_吡啶基曱基） °比咯啶-3基]-2-嘴啶羧醯胺； (23)-1-(1，3-苯並 σ号唑 _2_ 基）-#2-[(3S)-l-(3-吡啶吡啶曱 基）p比洛咬-3基]_2-°底唆绩醯胺； (2S)-1-(1，3-苯並 σ号唑-2-基）_ 吡啶甲 基）吡咯咬-3基]-2-哌啶羧醯胺； (23)-7\^{(38)-1-[3_(胺基魏基）苯基曱基]吡咯啶_3_ 基}-1-(1，3苯並噚唑_2_基哌啶羧醯胺； (2S)-7V2-{(3SM-[(2'氯喳啉·3-基）甲基）]吡咯啶 _3_ 基}-1-(1，3苯並噚唑-2-基）_2_哌啶羧醯胺； (2S)-7V2-{(3S)]-[(喳啉-3_ 基）甲基）]吡咯啶·3· 基}-1-(1，3-苯並嘮唑2_基）_2_哌啶羧醯胺； (2S)-A^{(3S)-l-[(喳啉 基）甲基）]吡略啶 _3_ 基}-1-(1，3-苯並噚唑基）_2_哌啶羧醯胺； (2S)-A^{(3S)-l-[(喳啉-2_ 基）甲基）]吡咯啶 _3_ 基，3-笨並噚唑基>2_哌啶羧醯胺； -113 - 1229672 (2S>A^{(3S)-1-[：U(喳啉 _4_ 基）乙基）]吡咯啶、3 基卜1β(1，3-苯並噚唑_2_基）_2-哌啶羧醯胺； (28)-7ν2-{(38)_；μ[喳啉基羰基]吡咯啶_3_基卜 苯並％唑—2-基）-2·π底啶羧醯胺； US：d2-{(3S)-l-[2-笨基喳啉-4-基羰基]吡咯啶、3. 基卜1-(1，3苯並噚唑-2-基>2-哌啶羧醯胺； C2S>；\^{(3S)-l-[4-甲氧基喳啉_2_基羰基]吡咯啶 基M-(l，3-苯並噚唑_2-基）_2-哌啶羧醯胺； (2S)-W2-{(3S)-l-[6-甲氧基_2-苯基喳啉-4-基羰基]吡咯 °疋-3-基} -1 _(丨，3_苯並，唑_2_基）_2•哌啶羧醯胺； (28)*^-{(38)-1-[2-吸咬並峻琳-4-基獄基]17比咯咬、3、 基}-1-(1，3苯並噚唑-2-基哌啶羧醯胺； (2S)i2-{(3S)-l-[2-氯喳啉-4_基羰基]吡咯啶I 基卜1-(1，3苯並。号唑-2-基）_2_哌啶羧醯胺； (2S)-；V、{(3S)-1-[1H-苯並吡唑-6·基羰基；]吡咯啶 基卜1-(1,3苯並噚唑-2-基）-2-哌啶羧醯胺； (2S)-7V2-[(3S)-1-苄基吡咯啶基卜卜（6_溴]，％苯並噚 唑-2-基）-2_哌啶羧醯胺； (2S)-1-(153-苯並。号唑_2-基）-7^-(1_苄基哌啶基）·2_ 哌啶羧醯胺； (28)-1-(1，3-苯並吟唑_2-基）_;^_(311，53)_5-[(苄基氧基） 曱基]吡咯啶-3-基-2-哌啶羧醯胺氯化氫；以及 1-(1Η-1，3 -苯並咪唑基丨_苄基吡咯啶·3_ 基]-2-哌啶羧醯胺。 -114- 1229672 19·如申請專利範圍第丨或2項之化合物，或其藥學上可接受 的鹽類或此等之溶劑化物或組成物，供用作為一藥物。 20.-種用於治療神經原的退化之藥學組成物，其包含有一 個如申請專利範圍第中任一項之化合物或其一 藥學上可接受的鹽類或此等之一溶劑化物，加上一個藥 學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。 21·-種用於促進神經原的再生與外生長的藥學組成物，其 ^含有一個如中請專利範圍第1或2項之化合物或其一 藥學上可接受的鹽類或此等之_溶劑化物，加上一個藥 學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。 22·-種用於治療神經學上的疾病或障礙的藥學組成物，盆 包含有一個如申請專利範圍第1或2項之化合物或並一 藥學上可接受的鹽類或此等之-溶劑化物，加上-個藥 學上可接受的賦形劑、稀釋劑或载劑。 23·^請專利範_22項之”組絲，其 的疾病或障礙係擇自於下列群中··老年痴呆雜 形式之=神病肌侧索硬化症以及其他 中風有關之、由_…’丙 孟林氏症，杭丁頓氏症，與 统之物V崎上的短缺，感染“或周圍神經系 進===’::形式之肌營養η， 系統之生理性或外傷性損害，突出的拒或周圍神經 推間盤症候群，頸脊椎融合術，叢障礙，2的或脫垂的 所有形式之月Ρ]胸出口徵候群， 周圍神經病（糖尿病性與非糖尿病性兩 -115- 1229672
    者），二叉神經神經痛，舌咽神經痛，貝耳氏麻碑 Ρ_) ’引起中樞或周圍神經系統之損害的所有形式之 自體免疫相關性疾病’神經“之後天免疫缺乏症候群 (AIDS)相關的障礙，達普宋兹（—。⑽咖），視神經 之延题與延髓後的感染，聽力障礙以及蛋白感染素 (prion)疾病。 24·如申請專利範圍第22項之藥學組成物，其中該神經學上 的疾病或障礙係為老年痴呆症（阿滋海默氏症）或其他 癡呆症，肌萎縮性側索硬化症或其他形式之運動神經原 疾病，帕金森氏症’杭丁頓氏症，與中風有關之神經病 學上的短缺，對中枢或周圍神經系統之生理性或外傷性 損害’周圍神經病（糖尿病性或非糖尿病性），多發性硬 化症或聽力障礙。 2 5 · 一種用於製造一個如申古軎東4丨斤_ μ T w月專利範圍第1至1 8項中任一項 之具有化學式（I)之化合物的方法： 、
    其中 X係為0、S、NH或N(CkC6烷基）； 1229672 A係為無支鏈的C3-C5亞烷基任擇地被取代以G-C6炫 基； Y 係為 0、S、NH 或 Ν((^-(：6 烷基）； R係為一個含有一個氮原子之C -連接的4 -至6 -貝壞之 非-方族的雜環基團’該基團被任擇地取代以1、2或3 個分別擇自於下列之取代基：CrQ烷基、c2-c6鏈烯 基、C3-C7環烷基、芳基、雜環（het)、-C02(Ci-C6烷基）、 -CO(het)、-CONR5R6以及-CO(芳基），該烷基與鏈烯基 被任擇地取代以1或2個分別擇自於下列之取代基： C3_C7環烷基、芳基、het、-〇(芳基）、亞烷基） 芳基、-C〇（het)、-CONR5R6 以及-C0(芳基）； Rl、R2、R3與R4係分別為擇自於下列·· Η、鹵基、C]-C6 燒基、C3-C7環烷基、鹵代（C]-C6)烷基、0「(：6烷氧基、 -C〇NR5R6、c3_c7環烷氧基彳C2_C4)亞烷基、c3-c7環烷 基（C2-C4)烷氧基以及-C02(C]-C6烷基）； R5與R6係分別為擇自於Η以及烷基，或者當在 一起時係表示無支鏈的C3_C5亞烷基； “芳基’’意指任擇地被取代以1、2或3個分別擇自於下 列之取代基的苯基：C「C6烷基、C]_C6烷氧基、鹵基、 •c〇Nr5r6、鹵代（Ci-C6)烷基以及-NR5R6;以及 雜環（het)”意指一個含有1至3個各自擇自於N、〇與 S之雜原子的5-或6-員之單環或是8-、9-或10-員之雙 &的雜環基團’該基團被任擇地取代以1、2或3個分 1229672 別擇自於下列之取代基：Cl-C6烷基、c〗-c6烷氧基、 鹵基、lS代（CVC6)烷基、苯基以及-NR5R6， 該方法包括： a)脫水偶合一個具有下列化學式（η)之化合物與下列式（m) 之化合物：
    其中X係為0或S r1、r2、r3與R4係如此項前面所界定者；或 b)—個具有通式（ΧΙΠΑ)或（ΧΙΠΒ)之化合物與下列式（πι) 之加成反應
    穴丫人係為 係如此項前面所界定者， Π8- 1229672 H-Y-R (III) 其中係如此項前面所界定者， :具’有化學式⑴之化合物可任擇地被形成為一個所需要 、、口物之藥學上或M醫學上可接受的鹽自，或是藥學上 或被醫學上可接受的溶劑載劑。 26.如申請專利範圍第25項之方法，其包括_個具有式⑺ 之化合物與一個具有式（VI)之化合物的队取代反應已 形成一個具有式（VII)之化合物：
    (V) 其中A係如申請專利範圍第25項中對具有化學式 ⑴之化合物所界定者， 而R係為C]-C4烧基、罕基
    、R4係如申請專 利範圍第25項中對具有化學式（I)之化合物所界 -119- Ϊ229672 定者，以及其中 L1係為一個合適的離去基團 A' CO，R7 (VII) R3> ”中A ' R ' R、r3、R4係如中請專利範圍冑25項中 子“有化學式⑴之化合物所界定者，該化合物（νπ)町 經由鹼性水解而被轉化成-個具有式(Π)之化合物： J>-c〇2h X人N R1 (H) = ,、r2、r3、r4係如此項前述中所界定者， 項==式⑼之化合物可再藉由如申請專利範圍第乃 '之方法被轉化成一個具有式⑴之化合物。 27. 一個具有通式（II)之化合物·· -120- 1229672
    马0或S，且R1 穴丁八 圍第25項击 八、K、K係如申請專利範 28一個員中對具有化學式⑴之化合物所界定者 /、有通式（VII)之化合物：
    -中R、R、R3、R4與Α係如申請專利範圍第25項 中對具有化學式（I)之化合物所界定者 X為〇或S，且R7為R7係為c】_c4烷基、窄基。 29.—種用於製造一個如申請專利範圍第項之具 有化學式（I)之化合物的方法，其包括一個具有通式（χ) 之化合物與一個具有通式（IX)之化合物的取代反應 -121 - 1229672 以形成一個具有式（XI)之化合物：
    co2r9 其中A係如申請專利範圍第25項中對具有化學式（I) 之化合物所界定者，而R9係為Ci-C#烷基、苄基
    R1、R2、R3、R4係如申請專利範圍第25項中對具有化 學式（I)之化合物所界定者，R8係為一個烷基、苄 基，且其中L2係為一個合適的離去基團
    -122 - 1229672 其中A、R〗、R2、R3、R4係如此項前述中所界定奢’ 該式（XI)可再經由酯裂解而被轉化成一個具有式（XI1) 之化合物：
    co2h 其中R]、R2、R3、R4與R8係如此項前述中所界定者， 該式（XII)之化合物可經由環化反應而被轉化成一個具 有式（XIIIA)或（XIIIB)之化合物：
    R ‘
    (XIIIB) R3 R2 其中R1、R2、R3、R4與A係如此項前述中所界定者 該式（XIIIA)或（ΧΙΠΒ)之化合物可藉由如申請專利範匿 第25項之方法被轉化成具有式（I)之化合物。 30·—種具有通式（IX)之化合物： -123 - 1229672 r8c
    其中R1、R2、R3、R4如申請專利範圍第25項中對具有 化學式（I)之化合物所界定者， R8係為一個CVC4烷基、苄基，且其中L2係為鹵素。 31.—種具有通式（IX)之化合物：
    其中R1、R2、R3、R4如申請專利範圍第25項中對具有 化學式（I)之化合物所界定者， R8係為一個CVC4烷基、苄基，且其中L2係為-SCH3, -SΗ, -S〇2CΗ3, -S〇2CF3，-〇S〇2CΗ3 或-〇S〇2CF3。 32.—種具有通式（XI)之化合物： -124 - 1229672
    (XI) 其中R1、R2、R3、R4與R8係如申請專利範圍第29項中 所界定者。 33.—種具有通式（XII)之化合物：
    其中R1、R2、R3、R4與R8係如申請專利範圍第29項中所 界定者。 34.—種具有通式（XIIIA)或（XIIIB)之化合物： -125 - 1229672
    (ΧΠΙ
    IIB) I 其中R】、R2、R3、R4與A係如申請專利範圍第29項中所界 定者0 -126-
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