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WO2004037817A1 - Ｎ−オキシド化合物 - Google Patents

Ｎ−オキシド化合物 Download PDF

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Publication number
WO2004037817A1
WO2004037817A1 PCT/JP2003/013591 JP0313591W WO2004037817A1 WO 2004037817 A1 WO2004037817 A1 WO 2004037817A1 JP 0313591 W JP0313591 W JP 0313591W WO 2004037817 A1 WO2004037817 A1 WO 2004037817A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
alkyl
ylthio
oxopiperidine
dichlorobenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/013591
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihito Tanaka
Shuzo Takeda
Hidemitsu Azuma
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Priority to AU2003275632A priority Critical patent/AU2003275632A1/en
Publication of WO2004037817A1 publication Critical patent/WO2004037817A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-oxide compound having affinity for a chemokine receptor, wherein the compound or a salt thereof plays an important role in the onset, progress, and maintenance of a disease state by a cell having a chemokine receptor.
  • ulcerative colitis such as atherosclerosis, rheumatoid arthritis, chronic osteoarthritis, psoriasis, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic myelitis, atopic dermatitis, food allergies, ulcers It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for ulcerative colitis, multiple sclerosis, chronic obstructive respiratory disease, myocarditis, rejection response during organ transplant surgery, human immunodeficiency syndrome, and the like.
  • chemotactic substances that induce infiltration of migration and local leukocytes such as neutrophils and monocytes, degradation product C 3 a or C5a of complement, l eukot riene B Arakidon acid metabolites such as 4, platelet activity
  • chemotactic factors such as chemotactic factors and bacterially-formylated peptides. These are mainly secondary products associated with tissue damage.
  • chemokines a series of cytokins (chemokines), which are produced by new gene expression and are responsible for inducing and activating specific leukocytes, were purified by Matsushima et al. In 1987. erl euk in (IL) 18 (CXCL 8) proved its existence (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • chemokines have been identified, and chemokines have been classified into four subgroups based on their amino acid sequence characteristics. C chemokines, CC chemokines, CXC chemokines and CX 3 C chemokines.
  • XCL1 which belongs to the C chemokine, has a chemotactic activity on T cells and NK cells.
  • CC chemokines exhibit chemotactic activity on monocytes other than neutrophils, lymphocytes, Langerhans cells, dendritic cells, eosinophils, mast cells, and basophils.
  • CXC chemokines Mainly to neutrophils as CXC chemokines are represented by CXCL8 is, CX 3
  • C chemokines mainly affect NK cell migration. These chemokines exert their effects by binding to G protein-coupled receptors (chemokine receptors). However, to date, 18 types of chemokine receptors have been identified (for example, see Non-Patent Documents 3 and 4).
  • substances that inhibit the binding of chemokines to their receptors inhibit the selective migration and activation of leukocytes, and acute and chronic inflammatory diseases, including allergic diseases, and human immunodeficiency syndrome, etc. It is considered to be useful as a medicament for the prevention or treatment of the disease.
  • compounds having affinity for chemokine receptors can be expected to be useful as pharmaceuticals for preventing or treating immune and inflammatory diseases.
  • Patent Document 1 discloses diphenylmethane derivatives
  • Patent Document 2 discloses arylpyrazine derivatives, and other compounds having affinity for chemokine receptors.
  • Patent Documents 3, 4, and 5 disclose compounds having affinity for chemokine receptors.
  • Patent Literatures 6 and 7 disclose a phenylalanine derivative having an affinity for a chemokine receptor
  • Patent Literature 8 disclose a pyrazine having an affinity for a chemokine receptor.
  • Patent Documents 9, 10, 11, and 12 disclose piperidine derivatives having affinity for chemokine receptors.
  • Patent Documents 13 and 14 disclose morpholine derivatives having affinity for chemokine receptors.
  • Patent Document 15 discloses a cyclic amine derivative having a CCR3 antagonistic action.
  • An object of the present invention is to provide a medicament having an affinity for a chemokine receptor and for treating and / or preventing an immune and inflammatory disease.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a non-peptidic compound exhibiting chemokine receptor antagonism.
  • an N-oxide compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is obtained.
  • the N-oxidized compounds of the present invention include conventional non-oxidized compounds, their optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts [see, for example, Patent Documents 1 to 15 described above. Compounds shown above] have higher affinity for chemokine receptors and are found to be pharmacokinetically improved. Therefore, the compound of the present invention suppresses the selective migration and activation of leukocytes, and can be a medicament for treating or preventing acute and chronic inflammatory diseases including allergic diseases, and human immunodeficiency syndrome. This led to the completion of the present invention.
  • the present invention relates to the following compounds [1] to [8], optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Ring A represents an aryl which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a cycloalkyl which may have a substituent,
  • R a and R b are the same or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl, halogen atom, hydroxy, alkoxy, Shiano, Aminokaruponiru, carboxy or alkoxycarbonyl; or, taken R a and R b gar ⁇ R a and R b may form a ring together with the atom to which they are bonded,
  • p represents an integer from 0 to 2
  • n an integer from 0 to 5
  • n an integer from 0 to 5
  • V represents a bond, an optionally substituted Ci-e alkylene, one CO— or —S 0 2— ,
  • W represents — CH, _CH 2 —, — N, one NH—, an oxygen atom or a sulfur atom,
  • X is a bond, —NH—, —NR 1 — (wherein R 1 represents alkyl),
  • One CO—, one CONRc— or one NR c CO— (where R c represents a hydrogen atom or alkyl), -NR 2 CONR 3- (wherein R 2 is the same or different Each represents a hydrogen atom or an alkyl, or H 2 and R 3 may be taken together to form a ring together with the atom to which they are bonded)), an oxygen atom, a sulfur atom, —SO— , — S0 2 —, one NR c S0 2 — or
  • R c represents a hydrogen atom or alkyl.
  • One S0 2 - may have a substituent May have one or more mono- or mono-alkylene substituents — 6 alkylenes S
  • Y is a bond, one NH—, —NR 4 — (wherein, R 4 represents alkyl),
  • R d represents a hydrogen atom or alkyl.
  • C i-6 alkylene C 2 - - S0 2 NR d 6 alkenylene, C 2 - 6 alkynylene, -0- may have an optionally substituted C i_ 6 alkylene mono- or monosubstituted group C 6 alkylene - 0, which may have an S- substituent C 1- 6 alkylene mono- or mono-substituted C 6 alkylene mono-S-,
  • Ci- e alkylene one or - alkylene one may have a substituent group NR d - (wherein, R d represents a hydrogen atom or alkyl.)
  • Z is a bond, optionally C 6 alkylene which may have a substituent, C 2 one 6 alkenylene, C 2 _ 6 alkynylene, oxygen atom, sulfur atom, -SO-, one S0 2 -,
  • R 7 represents an alkyl.
  • R 7 represents an alkyl.
  • R 8 Represents a hydrogen atom or an alkyl.
  • One NR 8 CONR 9 — (wherein R 8 and R 9 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl. 8 And R 9 may be linked to form a ring together with the atoms to which they are attached.
  • - NR 8 S0 2 - or - S0 2 NR 8 - wherein, R 8 represents a hydrogen atom or alkyl Le
  • R 8 represents a hydrogen atom or alkyl Le
  • a NH 8 - CO- 0- (wherein, R 8 is. represents a hydrogen atom or an alkyl), one Q ⁇ one substituted optionally also have a good C 6 ⁇ alkylene mono- or monosubstituted group C i_ 6 alkylene one Qi- [wherein represents an oxygen atom, a sulfur atom, - SO-, one S0 2 -, one NH-, -NR 7 - (. wherein, R 7 is showing a alkyl), one CO-, one OCO-, one C0 2 -,
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl.
  • -NR 8 -CO-NR 9 - wherein, R 8, R 9 are the same or different Each represents a hydrogen atom or an alkyl, or R 8 and R 9 may be linked together to form a ring together with the atom to which they are attached.
  • A is a group selected from a bond, a divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent and a divalent heterocyclic group which may have a substituent, or> CH—R 10 Or> N—R 1Q (wherein, R 1Q is selected from a hydrocarbon ring group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent Base),
  • B represents a hydrogen atom, an aryl which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a cycloalkyl which may have a substituent.
  • Ar represents an aryl which may have a substituent
  • ⁇ represents an integer from 1 to 5
  • r 0 or 1
  • X is a bond, — ⁇ —, -NR 1 — (wherein, R 1 represents alkyl),
  • R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl.
  • An oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, - S0 2 -, - NHS0 2 - or - S0 2 NH- indicates,
  • Y is a bond, one NH—, —NR 4 — (wherein R 4 represents alkyl),
  • R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl.
  • An oxygen atom, a sulfur atom, One SO-, - S0 2 -, - NHS0 2 - or - S0 2 NH- indicates,
  • Z is a bond, which may have a substituent — 4 alkylene, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO—, —SO 2 —, —NH—, one NR 7 — (R 7 represents alkyl. ),
  • A represents a bond, arylene which may have a substituent, heteroarylene which may have a substituent, or cycloalkylene which may have a substituent
  • B represents an aryl which may have a substituent, a heteroaryl which may have a substituent, or a cycloalkyl which may have a substituent.
  • n is an integer from 1 to 4,
  • n is an integer from 1 to 4,
  • X is —CO—, —CONH—, —NHCO—, —NR 2 CONR 3 — (wherein RR 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl).
  • SO-, one S0 2 -, one NHS0 2 - or a single S0 2 NH-, a is a bond, Teroari one Ren to may have an optionally substituted Ariren or substituent And
  • n is an integer from 1 to 4,
  • X is one CO—, one CONH—, one NHCO—, —NR 2 CONR 3 — (wherein, R 2 and R 3 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or an alkyl.)
  • Y is a bond, an oxygen atom or a sulfur atom
  • A is a bond, arylene which may have a substituent or heteroarylene which may have a substituent,
  • the present invention also relates to the following pharmaceutical composition [9] or [10].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [8] above, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to the following.
  • a chronic rheumatoid arthritis, asthma, allergic rhinitis comprising the compound according to any one of the above [1] to [8], an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon ring group optionally having substituent (s)” means a monocyclic to tricyclic hydrocarbon ring group having 3 to 20 carbon atoms.
  • the “hydrocarbon ring group” includes a saturated ring, an aromatic ring and a partially hydrogenated ring group.
  • hydrocarbon ring group examples include “aryl” (including partially hydrogenated aryl) as defined below, and “cycloalkyl”.
  • the “hydrocarbon ring group” has a “substituent”, the type and number of the substituent are not particularly limited, and the substituent selected from the “substituents” defined below is Have one to three in possible positions.
  • the c 6 _ 14 Ariru may be condensed with c 3 _ 8 cycloalkyl, the C 6 14 Ariru condensed with C 3 _ 8 cycloalkyl, for example, indanyl and tetrahydronaphthyl and the like.
  • the above “aryl” may be partially hydrogenated.
  • the site to be hydrogenated is not particularly limited. Partially hydrogenated aryls include, for example, dihydronaphthyl and the like.
  • aryl has a “substituent”, its type and number are not particularly limited, and a substituent selected from the “substituents” defined below is placed at a substitutable position.
  • Cycloalkyl in “cycloalkyl optionally having substituent (s)” includes C 3 to C 10 monocyclic to tricyclic cycloalkyl (including “bridged cycloalkyl”). '.), For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, bicyclo [2.2.1] heptyl or bicyclo [2.2.2] octyl Etc. ⁇
  • the type and number thereof are not particularly limited, and one or more substituents selected from the “substituents” defined below may be substituted at the substitutable position. Have three.
  • hydrocarbon ring group preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2. 2] octyl, phenyl, naphthyl, anthryl, indanyl, tetrahydronaphthyl, etc. o
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” refers to one to three heterocyclic groups selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring atom. 5- to 7-membered monocyclic to tricyclic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms You. “Heterocyclic group” includes a saturated ring and an aromatic ring (including “heteroaryl” as defined below. Also, includes a partially hydrogenated ring group).
  • Heterocyclic group includes “saturated heterocyclic group” containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring atoms.
  • Examples of the “heterocyclic group” include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, homopiperazinyl and the like.
  • a “heterocyclic group” is a “cross-linked heterocyclic group” containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring atoms.
  • the cross-linked ring group includes, for example, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane-3-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-18-yl and the like.
  • the “heterocyclic group” contains at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ⁇ atom, and may further contain a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Nitrogen-containing saturated heterocyclic group ".
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group examples include, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, homopiperazinyl and the like.
  • the “hetero group” has a “substituent”, the type and number thereof are not particularly limited, and one or more substituents selected from the “substituents” defined below may be substituted at the substitutable position. Have three.
  • heteroaryl of the “heteroaryl optionally having substituent (s)" is selected from the above-mentioned "heterocyclic group" as a ring atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom.
  • a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic (monocyclic) group containing 1 to 4 heteroatoms for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Isooxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4 monooxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,5-triazinyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, azepinyl, diazepinyl and the like.
  • Heteroaryl also includes a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring atoms. Also included are groups derived from an aromatic heterocyclic ring (bicyclic or higher) formed by condensing a ring with a benzene ring or the above aromatic heterocyclic group, for example, indolyl, isoindolyl, benzo [b] furyl, Benzo [b] phenyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzo'isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and the like.
  • heteroaryl may be partially hydrogenated.
  • the position to be hydrogenated is not particularly limited.
  • Partially hydrogenated heteroaryls include, for example, indolinyl, tetrahydrobenzoimidazolyl, chromanyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrofuranyl, and the like.
  • heteroaryl has a “substituent”
  • the type and number thereof are not particularly limited, and one to three substituents selected from the “substituents” defined below may be substituted at the substitutable positions. Contained.
  • heterocyclic group preferably, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, quinolyl, tetraquinolyl, isoquinolyl Quinolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4—oxadiazolyl, 1,2,3—triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,5—triazinyl, 1,2,4-thiadiazolyl , 1,3,4-thiadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, azepanyl, diazepanyl, diazepinyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, in
  • the divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent” and “the divalent hetero ring group which may have a substituent” are the above “hydrocarbon ring group” and “heterocyclic group”.
  • Ring group '' Means a divalent group having a bond at any position. The position of the bonding hand is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the type of the group.
  • the type and number thereof are not particularly limited, and the “substituent” defined below It contains one to three selected substituents at substitutable positions.
  • the “arylene” of the “arylene which may have a substituent” means a divalent group having a bond at any position of the “aryl” included in the above “hydrocarbon ring group”. Examples thereof include divalent groups such as phenylene and naphthylene.
  • arylene has a substituent
  • the type and number thereof are not particularly limited, and a substituent selected from the “substituents” defined below may be replaced by one to three at the substitutable position.
  • Cycloalkylene in “cycloalkylene optionally having substituent (s)” refers to a divalent group having a bond at any position of “cycloalkyl” included in the above “hydrocarbon ring group”. Means a group, for example, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene and the like.
  • the type and number thereof are not particularly limited, and one to three substituents selected from the “substituents” defined below may be substituted at the substitutable position.
  • heteroarylene of the “heteroarylene optionally having substituent (s)” is a divalent group having a bond at any position of the “heteroaryl” included in the “heterocyclic group”. And includes, for example, furylene, cherenylene, pyrrolylene, thiazolylen, pyrazolylen, oxazolylen, isosoxazolenylene, isotizazo'rylene, imidazolylene, 1,2,4-oxoxadiazolylene, 1,3, 4-oxosadiazolylene, 1,2,3-triazolylene, 1,2,4-triazolylene,
  • heteroarylene has a “substituent”
  • the type and number thereof are not particularly limited, and one or more substituents selected from “substituents” defined below can be substituted. Have three.
  • Alkyl means straight or branched chain —6 alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • Alkyl may have 1 to 3 “substituents” defined below at substitutable positions, and the type and number of the substituents are not particularly limited.
  • C alkyl are preferred in R 1
  • the R 2 C i _ 6 alkyl rather preferable
  • C WINCH 6 alkyl are preferred in R 3
  • the C i _ 6 alkyl in R 7 preferably, C iota _ 6 alkyl is preferable in R 8, and, in R 9 C 6 alkyl is preferred in addition, R a preferably d-6 alkyl Te odor, preferably C i-6 alkyl in R b, C WINCH 6 alkyl is preferable to have you to Rc, and, C alkyl is not preferable in R d.
  • ( ⁇ Alkylene) in “C i -e alkylene optionally having substituent (s)” means an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, Pentamethylene, hexamethylene, etc.
  • ( ⁇ -4 alkylene) in “alkylene optionally having substituent (s)” means an alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms in the above “( ⁇ -6 alkylene)”.
  • ( ⁇ _ 4 alkylene” has a “substituent”, its type and number are not particularly limited, and a substituent selected from the “substituents” defined below can be substituted at the substitutable position. Has one to three.
  • C 2 _ 6 alkenylene "above” (6 alkylene “,” C 2 - 6 alkylene down "any Aruke carbon number 2-6 straight or branched chain having a double bond in the position of The position and number of the double bond are not particularly limited.
  • R a and R b are the same or different from each other and represent a hydrogen atom, an alkyl, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a hydroxy (-OH), an alkoxy (—0— Alkyl (alkyl is as defined above), cyano (one CN :), aminocarbonyl (one CONH 2 ), carboxy (one COQ
  • R a and R b gar cord may form a Okiso group, or R a and R b becomes ⁇ together with the atoms to which they are attached It may form a ring.
  • R a and R b are linked together to form a ring together with the atom to which they are bonded
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or an alkyl; or R 2 and R 3 May form a ring together with the atom to which they are bonded.)
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or an alkyl; or R 2 and R 3 May form a ring together with the atom to which they are bonded.
  • cyclic group includes “nitrogen-containing saturated heterocycle”.
  • R 5 and R 6 may be the same or different and each represent a hydrogen atom or an alkyl; or R 5 and R 6 is and may form a ring together with the atoms to which they are attached.
  • Contact Keru to) "becomes R 5 and R 6 gar cord ring formed together with the atoms to which they are attached” includes the above defined “heteroaryl
  • cyclic group includes “nitrogen-containing saturated heterocycle”.
  • Z Represented by Z, mono-Q — optionally substituted C 6 -alkylene or mono-substituted — 6 alkylene — — wherein, is an oxygen atom Child, a sulfur atom, One SO-, -S0 2 _, - NH- , -NR 7 - (. Wherein,: R 7 is showing a ⁇ alkyl), One Co_, -OCO-, One C0 2 -, One CONR 8 — or one NR 8 CO— (wherein R 8 represents a hydrogen atom or alkyl),
  • R 8 which may be identical or different, it it a hydrogen atom or an alkyl or become R 8 and R 9 gar ⁇ They may form a ring with the atoms to which they are attached.
  • the “substituent” is not particularly limited, and includes, for example, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), ( 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , N-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl Xyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl
  • C 3 8 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, shea Kuropenchiru, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru, norbornene two Le, bicyclo [ 2.2.1] heptyl or bicyclo [2.2.2] Okuchiru etc.
  • C 3 8 cycloalkyl O alkoxy e.g., cyclopropyl O alkoxy, Shikurobu Chiruokishi, Puchiruo carboxymethyl cyclopentyloxy Ruo alkoxy, cyclohexane Kishiruokishi, cyclohexylene , Cyclooctyloxy, norbornyloxy, bicyclo [2.2.1] butyloxy or bicyclo [2.2.2] octyloxy, etc.), — 6-halo Alkyl (for example, the above-mentioned Ct-6 alkyl
  • Amino e.g., Mechiruamino, Echiruamino, Jimechirua Mino, Jechiruamino, propylamino, isopropyl ⁇ Mino, Puchiruamino, diisopropylamino etc.
  • mono- or di- (c 3 - 8 cycloalkyl) Amino e.g., cyclopropyl ⁇ Mino , Cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino, norbornylamino, bicyclo [2.2.1] heptylamino, bicyclo [2.2.2] octylamino, dicyclo Propylamino, dicyclobutylamino, dicyclopentylamino, dicyclohexylamino, dicycloheptylamino, dicycloo
  • (C i- 6 alkyl) aminocarbonyl (for example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, sec-butylaminocarbonyl, tert-butyl) Aminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, acetylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, diisopropylaminocarbonyl, etc.)
  • C e - 1 4 Ariru ⁇ amino carbonyl (e.g., phenylalanine ⁇ amino carbonyl, 1 one naphthyl ⁇ amino carbonyl, 2-naphthyl ⁇ amino carbonyl, 1-Antori Rua amino carbonyl, etc.), Shiano, C 7 _ 2 0 Aralkyl (e.g., benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 1- (1-naphthyl) ) Ethyl, 2— (1—naphthyl) ethyl,
  • Aralkyl e.g., benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropy
  • the amino acid residue may be of natural or non-natural origin, and the amino group contained in the amino acid residue may be protected with a protecting group (for example, tert-butoxycarbonyl group and the like).
  • a protecting group for example, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • Hydroxy, mercapto, C i _ 6 alkylthio e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropoxy Ropiruchio, Puchiruchio etc.
  • substituents may be further substituted with the above-mentioned substituents, and the kind and number of the substituents are not particularly limited, and one to three substituents are present at the substitutable positions.o
  • substituents examples include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a Ci- 6 alkyl [if necessary, the above halogen atom, the above de-e alkoxy or phenyl ( If necessary, the above halogen atom, Alkyl, C i- 4 alkoxy or trifluoromethyl), one R A1 , one S (0) 2 R A2 ,
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • Ci- 6 alkyl if necessary, the above halogen atom, the above de-e alkoxy or phenyl ( If necessary, the above halogen atom, Alkyl, C i- 4 alkoxy or trifluoromethyl
  • R A14 , R A15 and R A16 are independently the above halogen atom or — 6 alkyl (optionally substituted by the above C alkoxy) or phenyl (optionally the above halogen Atom, alkyl, substituted with Ci- 4 alkoxy or trifluoromethyl);
  • R A2 and R A6 are independently the Ci-e alkyl [optionally the C ⁇ _ 6 alkoxy, or phenyl (optionally the halogen atom, ⁇ alkyl, C i_ 4 alkoxy or Torifuruo And it may be substituted with methyl.). ]
  • R A7 represents a hydrogen atom, if the CI_ 6 alkyl [required, the an alkoxy or phenyl (optionally the halogen atom, the alkyl, optionally substituted on Symbol C Bok 4 alkoxy or triflate Ruo B methyl . it may be) in replacement which may also be or the CI- C6 alkoxy [unsubstituted or optionally the C Bok 6 alkoxy, or phenyl (necessary, the halogen atom, ( ⁇ - 47 alkyl, C 4 May be substituted with alkoxy or trifluoromethyl).
  • substituents include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), -cycloalkyl, one heterocyclic group, aryl, —OH, —OH, —O—Ci-ealkyl, Aryl, _0-cycloalkyl, 10-heterocyclic group, -NH-aryl, —NH-cycloalkyl, —NH-heterocyclic group, 1 NH 2 , 1 NH—Ci- 6 alkyl, 1 N (C Medicine 6 alkyl) 2, -CONH 2, one CONH- CI- C6 alkyl, - NHCO- (6 alkyl, -CON (C x _ 6 alkyl) 2, - C0 2 - d- 6 alkyl, - C0 2 H, —S0 3 H, —S0 2 NH 2 , 1 N 0 2 and
  • substituents examples include alkyl, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), an alkyl (eg, trifluoromethyl), and a C-OH-substituted C atom.
  • a halogen atom eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • alkyl eg, trifluoromethyl
  • C-OH-substituted C atom 6 alkyl, C i_ 6 alkyl substituted with 1 COOH, — alkyl substituted with CONH 2 and C i- 6 alkyl substituted with 1 CN [alkyl is as defined above].
  • examples of the substituent include a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, an iodine atom), - OH, - CN, One N_ ⁇ 2, One NH 2, One CONH 2, -C0 2 - alkyl , A halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a C i_ 3 alkyl, —0— (halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom) , phenyl substituted with a group selected from is optionally may CI- 3 alkyl) and single so 2 _ substituted by an iodine atom, etc.) (which may be substituted by a halogen atom C i-3 alkyl) No.
  • a halogen atom e.g., fluor
  • examples of the substituent include a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, an iodine atom), - R B1, C 2 _ 6 alkenyl (wherein, C 2 _ 6 alkenyl, the above “(3 ⁇ 6 alkyl "is alkenyl having carbon number 2 to 6 straight or branched chain have a double bond at any position of the" C 2 _ 6 alkyl ".
  • a halogen atom e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, an iodine atom
  • C 2 _ 6 alkenyl wherein, C 2 _ 6 alkenyl, the above “(3 ⁇ 6 alkyl "is alkenyl having carbon number 2 to 6 straight or branched chain have a double bond at any position of the" C 2 _ 6 alkyl ".
  • C 2 _ 6 alkynyl (where C 2 _ 6 alkynyl is a straight-chain or straight-chain having a triple bond at any position of “C 2 — 6 alkyl” of “( ⁇ _ 6 alkyl)” It is an alkynyl having a branched chain carbon number of 2 to 6.
  • the position and number of the triple bond are not particularly limited.
  • —OH, —SH, one N (R B2 ) 2 —CHO,
  • One S0 2 NR B2 — R B1 or — S0 2 — NR B2 — (optionally substituted aryl) includes: R B 1 is optionally substituted — 6 alkyl, and 1? ⁇ 2 and 11 ⁇ are the same or different and are each a hydrogen atom or ( ⁇ 6 alkyl; or R B2 and R B3 is the above defined "heteroaryl but" ring formed together with the atom to which they are bonded in R B2 and R B 3 gar ⁇ "they are attached to optionally form a ring together with the atom (Te summer together "Ring group” includes "nitrogen-containing saturated heterocycle").
  • the "oxidizable nitrogen atom" contained in the formula is known to those skilled in organic synthesis. Means that it may be oxidized by the above method.
  • the "oxidizable nitrogen atom” is not particularly limited as long as it is a nitrogen atom.
  • the “oxidizable nitrogen atom” is preferably a compound represented by the general formula (1): Is a bonded nitrogen atom.
  • a nitrogen atom contained in the heterocyclic group (including heteroaryl) represented by B is also preferable.
  • the ring A good Ariru preferably have a substituent, as of V, a C bets 6 alkylene preferably have a substituent, especially methylene down among them (one CH 2 -) is preferable.
  • aryl of the “aryl which may have a substituent” represented by Ar
  • phenyl is preferable
  • the “substituent” is preferably a chlorine atom.
  • 3,4-dichlorophenyl is preferable.
  • Ra and Rb are preferably both hydrogen atoms.
  • p represents an integer of 0 to 2, and is preferably 1.
  • m represents an integer of 0 to 5, preferably an integer of 0 to 3, and more preferably 0.
  • n represents an integer of 0 to 5, preferably an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 4, and still more preferably 1.
  • W is preferably one CH, —CH 2 —, one N, —NH— or an oxygen atom, more preferably one CH or one CH 2 —, and even more preferably one CH ⁇ .
  • X is preferably a bond, —NH—, —NR 1 — (wherein R 1 represents alkyl), —CO—, —CONH—, —NHCO—, —NR 2 CONR 3 — (wherein , R 2, R 3, which may be the same or different and is shown it hydrogen atom or alkyl Le), an oxygen atom, a sulfur atom, one SO_, -. S0 2 _ one NHS0 2 - or an S0 2 NH—, more preferably _CO—, one CONH—,
  • Y is preferably a bond, —NH—, —N 4 — (wherein R 4 represents alkyl), one CO—, one CONH—, one NHCO—, and —NR 5 CONR e — (wherein , R 5, R 6, which may be the same or different, it indicates it hydrogen atom or alkyl Le), an oxygen atom, a sulfur atom, -. SO-, one S0 2 -, - NHS0 2 - or one S0 2 NH—, more preferably a bond, an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably a sulfur atom.
  • Z is preferably a bond, may be substituted - 4 alkylene, SansoHara child, a sulfur atom, One SO-, One S0 2 -, One NH-, -NR 7 - (R 7 is alkyl ), One CO—, one Q 2 — (CH 2 ) q — or one (CH 2 ) q -Q 2- Q 2 is, _NH-, -N 7 - (wherein, R 7 represents an alkyl.), An oxygen atom, a sulfur atom, one SO- or _S0 2 - indicates, q is an integer of 1 to 4. And more preferably a bond.
  • A is preferably a bond, arylene optionally having substituent (s), heteroarylene optionally having substituent (s) or cycloalkylene optionally having substituent (s), and Preferred is arylene which may have a bond or a substituent or heteroarylene which may have a substituent, and even more preferably, it has a bond or a substituent.
  • Heterogenes are good and still more preferably heteroarylenes which may have a substituent.
  • thiazolylene, oxadiazolylene for example, 1,3,4-oxadiazolylene and the like
  • thiadiazolylene for example, 1,3,4-thiadiazolylene and the like
  • B is preferably aryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent or cycloalkyl which may have a substituent, and more preferably has a substituent. And heteroaryl which may have a substituent.
  • aryl which may have a substituent
  • heteroaryl which may have a substituent.
  • phenyl, pyridyl, pyrazinyl, thiaziazolyl (for example, 1,3,4-thiadiazolyl, etc.) and benzothiazolyl are preferred.
  • Amino e.g., (imidazo 1-yl 2-ylmethyl) amino, (imidazoyl 4-ylmethyl) amino, etc., heteroaryl carboxamide (eg, imidazole-4-ylcarboxamide, etc.), amino acid residue amino (eg, L-aralanylamino, etc.)
  • the heteroaryl which may have a substituent represented by B, N-oxidepyridyl is preferable.
  • Preferred compounds of the general formula (1) include:
  • N_ [1— (3,4-dichlorobenzyl) 1-1-oxopiperidine-14-yl] — (4-phenylthiazo-1-ru-2-ylthio) acetamide
  • the compound of the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate or a solvate (eg, an ethanol solvate). Objects are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (1) has an asymmetric atom, at least two kinds of optical isomers exist. These optical isomers and their racemates are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (1) can be produced by the following methods (1) to (8) and methods according to these methods, and is used in the following methods (1) to (8)
  • the starting compounds can be obtained by methods known to those skilled in the art of organic synthesis, and methods according to the methods described in Patent Documents 1 to 15 (Patent Documents 1 to 15 are incorporated herein by reference). And the like.
  • the compound of the general formula (1) is shown in a preferred embodiment so that those skilled in the art can easily understand the production method of the compound of the present invention. That is, in the general formula (1), the group:
  • substitutedaryl including heteroarylene
  • Acid, hydrogen halide, etc. means a substituent necessary for constructing a heteroaryl by a condensation reaction accompanied by elimination.
  • Specific examples of the above “substituents required for heteroaryl construction” include any of a combination of promoacetyl and thioamide when constructing thiazolyl, and hydrazide when constructing 1,3,4-oxoxadiazole.
  • a salt thereof eg, an acid addition salt (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc.)
  • a base addition salt for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, etc.
  • a suitable solvent which does not inhibit the reaction for example, dichloromethane, dichloroethane, chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as, for example, or any mixed solvent of these
  • an oxidizing agent such as methylbenzoate perbenzoic acid
  • a carboxylic acid solvent such as acetic acid, trifluoroacetic acid, or formic acid.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 30 to 80 ° C, preferably at a temperature of 110 to 60 ° C, for 0.5 to 24 hours by using an oxidizing agent such as plain water. Equation (1):
  • the substituent when an amino group which does not participate in the reaction is present in the reactant, the substituent may be protected with an appropriate protecting group, then the reaction may be carried out, and the protecting group may be removed after the reaction.
  • the protecting group for the amino group used in this case include tert-butoxycarbonyl (B oc), benzyloxycarbonyl and other such sulfamates, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl and other amides, benzyl, P— And arylalkyl such as methoxybenzyl and trityl.
  • Removal of these protecting groups can be performed, for example, by solvolysis using an acid such as hydrochloric acid, formic acid, or trifluoroacetic acid, or a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, reduction using a metal hydride complex, or palladium.
  • an acid such as hydrochloric acid, formic acid, or trifluoroacetic acid
  • a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • reduction using a metal hydride complex or palladium.
  • Catalytic reduction using carbon catalyst or Raney nickel, 2 It can be performed by oxidation using 3-dichloro-5,6-dicyanor ⁇ -benzoquinone or the like.
  • the compound when X is -CONH-, the compound can also be synthesized by the following method.
  • an acid addition salt thereof eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc.
  • a suitable solvent for example, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) or a mixed solvent of any of these), triethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dichloromethane
  • DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • EDC Ethylcarboimide
  • its hydrochloride 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroxyquinoline
  • DPPA isoptyl chloroformate
  • getyl acetyl chloride trimethyl acetyl chloride and the like.
  • Alone or N-hydroxys Cucinimide hereinafter abbreviated as HONSu
  • hydroxybenzotriazole hereinafter abbreviated as HOBT
  • HOOBT benzotriazine
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by performing the same reaction as the reactive derivative (for example, acid chloride, acylimidazole, etc.) using the compound of the general formula (3). .
  • this reaction is carried out in a suitable solvent that does not hinder the reaction (eg, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, or any mixed solvent thereof) in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine.
  • a suitable solvent that does not hinder the reaction eg, THF, dichloromethane, chloroform, benzene, or any mixed solvent thereof.
  • a tertiary amine such as triethylamine or pyridine.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by performing the same reaction as the reactive derivative (acid chloride, acylimidazole, etc.) using the compound of the general formula (6).
  • Y represents _NH—, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • an acid addition salt thereof for example, hydrochloride, hydrobromide
  • a suitable solvent that does not interfere with the reaction for example, Chloromethane, chloroform, dichloroethane, geethylether, dimethylformamide, water or a mixture of any of these
  • L 1 represents a leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and other symbols are as defined above.
  • a salt thereof with an acid eg, hydrochloride, acetate, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc.
  • triethylamine pyridine
  • DMAP potassium carbonate
  • hydrogen carbonate By reacting in the presence of a base such as sodium and sodium hydroxide under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours, the general formula (1):
  • A represents heteroarylene which may have a substituent in the general formula (1), it can be synthesized by the following method. That is, the general formula (9):
  • A represents heteroarylene which may have a substituent, and other symbols are as defined above).
  • B represents a heteroaryl which may have a substituent in the general formula (1), it can also be synthesized by the following method.
  • G 3 represents a substituent necessary for building a heteroaryl
  • an acid addition salt thereof for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfuric acid
  • ⁇ represents —Q 2 — (CH 2 ) q— , wherein Q 2 represents —NH—, —NR 7 — (wherein R 7 represents alkyl), an oxygen atom or Represents a sulfur atom, and q represents an integer of 1 to 4.
  • Q 2 represents —NH—, —NR 7 — (wherein R 7 represents alkyl), an oxygen atom or Represents a sulfur atom, and q represents an integer of 1 to 4.
  • G 5 represents —NH 2 , —NHR 7 (where R 7 represents alkyl), —OH or one SH, and the other symbols are as defined above.
  • an acid addition salt thereof eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc.
  • a suitable solvent that does not inhibit the reaction eg, dichloromethane, chloroform-form
  • L 2 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and other symbols are as defined above).
  • Compound or its acid addition salt eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc.
  • base eg, triethylamine, pyridine, DMAP, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydroxide
  • Z is —Q 2 _ (CH 2 ) q — [wherein Q 2 is one NH—, one NR 7 — (wherein, R 7 represents alkyl.), An oxygen atom or sulfur Represents an atom, and q represents an integer of 1 to 4. ]. Other symbols are as defined above. ] The compound represented by these is obtained.
  • Z is one (CH 2 ) q -Q 2- , wherein Q 2 is one NH—, —NR 7 — (where R 7 represents alkyl), and an oxygen atom Or a sulfur atom, and q represents an integer of 1 to 4.
  • Q 2 is one NH—, —NR 7 — (where R 7 represents alkyl), and an oxygen atom Or a sulfur atom, and q represents an integer of 1 to 4.
  • R 7 represents alkyl
  • q represents an integer of 1 to 4.
  • L 3 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and other symbols are as defined above).
  • Compound or its acid addition salt eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, oxalate, etc.
  • a suitable solvent that does not interfere with the reaction (eg, dichloromethan, chloroform, dichloroform) Even, getyl ether, water or a mixed solvent of any of these) in the general formula (16):
  • G 6 represents —NH 2 , one NHR 7 (where R 7 represents alkyl), one OH or —SH, and the other symbols are as defined above.
  • R 7 represents alkyl
  • the other symbols are as defined above.
  • the reaction is performed under ice-cooling or at room temperature for 1 to 24 hours to obtain the general formula (1):
  • Z is, - (CH 2) q _Q 2 - [ wherein, Q 2 one NH-, -NR 7 - (. Wherein, R 7 is showing a alkyl), an oxygen atom or a sulfur atom And q represents an integer of 1 to 4. ].
  • R 7 is showing a alkyl
  • q represents an integer of 1 to 4.
  • Other symbols are as defined above. ] The compound represented by these is obtained.
  • the nitrogen atom in the portion (N ⁇ 0) may not be oxidized, and in such a case, the reaction of the above methods (2) to (8) is performed using a compound in which the nitrogen atom is not oxidized. Thereafter, the nitrogen atom (which is not particularly limited as long as it is a nitrogen atom) contained in the obtained product is oxidized by the method (1) or a method analogous to the method (1) and a method known in the art. Is also good. Further, as the starting compound, a compound in which another nitrogen atom is oxidized by a method known in the art may be used.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (1) include an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid.
  • the compound of the general formula (1) can be converted into an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, etc.), organic acids (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, tosylic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, It can be converted to a salt by treating with ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, isethionic acid, camphorsulfonic acid, ascorbic acid, and the like.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of general formula (1) is a base addition salt (Eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, etc.). Hydrates and solvates (for example, ethanol solvates) of the compound of the general formula (1) are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization and column chromatography.
  • a conventional method such as recrystallization and column chromatography.
  • the obtained product is a racemic form, it is separated into a desired optically active substance by, for example, fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column filled with an optically active carrier. can do.
  • Individual diastereomers can be separated by means such as fractional crystallization or column chromatography. These can also be obtained by using an optically active starting compound or the like.
  • Stereoisomers can be isolated by recrystallization, column chromatography, or the like.
  • the compound of the present invention can be used in a pharmaceutically acceptable carrier (eg, excipient, binder, disintegrant, corrigent, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable carrier eg, excipient, binder, disintegrant, corrigent, etc.
  • Compositions or preparations eg, tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs obtained by mixing with pharmaceutical agents, flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizing agents, etc. Preparations, suspensions, solutions, injections, drops, suppositories, etc.) orally or parenterally.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • the active ingredient compound may comprise at least one excipient, for example, sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans , Pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers
  • Such dosage forms may also contain additional additives (eg, inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, Preservatives such as parabens and sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, heart tocopherol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffers, sweeteners, flavoring agents, perfumes Agent etc.).
  • additional additives eg, inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, Preservatives such as parabens and sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, heart tocopherol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffers, sweeteners, flavoring agents, perfumes Agent etc.
  • Tablets and pills can additionally be prepared with enteric coating.
  • Solutions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which are inert diluents commonly used in the art, such as water. May be included.
  • Injectable preparations should be prepared using known dispersing or wetting agents and suspending agents and by methods known in the art. Can be.
  • the preparation for injection may also be, for example, a sterile injectable solution or suspension using a diluent or a solvent such as water. Examples of the vehicle or solvent that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils can be employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil and fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural, synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration are solid at room temperature, including the drug and suitable nonirritating excipients, for example, cocoa balm and polyethylene glycols, but are liquid at intestinal tract temperatures and intrarectal. It can be manufactured by mixing with a substance that releases the drug by melting it.
  • the dosage depends on the patient's age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the extent of the condition of the patient being treated at that time. It is determined in consideration of other factors.
  • the compound of the present invention is low-toxic and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of the compound, the administration route and the like. 1 to 1
  • 0.000 mg / kg body weight / day preferably 0.05 to 50 mg / kg body weight / day, administered once to several times a day, and parenterally subcutaneously or intravenously.
  • Diseases that can be treated and / or prevented include, for example, diseases in which cells with chemokine receptors play an important role in the onset, progression, and maintenance of the disease state, such as atherosclerosis and rheumatoid arthritis , Osteoarthritis, psoriasis, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic myelitis, atopic dermatitis, food allergy, ulcerative colitis, multiple sclerosis, chronic obstructive respiratory disease, myocarditis Rejection at the time of organ transplant surgery, human immunodeficiency syndrome, and the like.
  • diseases in which cells with chemokine receptors play an important role in the onset, progression, and maintenance of the disease state, such as atherosclerosis and rheumatoid arthritis , Osteoarthritis, psoriasis, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic myelitis, atopic dermatitis, food allergy,
  • the 1 H-NMR spectrum of the compound was measured at 300 MHz. Chemical shifts in ifi-NMR were expressed in relative per million (d) values in ppm using tetramethylsilane (TMS) as the internal standard. Coupling constants indicate trivial multiplicity in hertz (Hz), s (single rate), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublet). ), Brs (broad singlet), etc. Column chromatography was performed using silica gel manufactured by Fuji Silicon Chemicals.
  • the obtained solid was dissolved in chloroform and purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform and ethanol as an eluent. The solvent was distilled off from the eluate to give the title compound (43 lmg) as a pale-yellow solid.
  • Human eosinophils were isolated from anticoagulated peripheral blood of healthy humans by the CD16 negative selection method (for example, J. Immunol. Methods, 145, 105-110, 1991). Separated eosinophils (2 x 10 5 ), 50 pmo 1 / L [ 125 I]-eot axin (2000 Ci / mmoL, manufactured by Amersham Pharmacia Biotech) and 0.1 mL of test compound Buffer solution (50 mmol / L HEPES, 1 mmol / L CaCl 2 , 5 mmol / L MgCl 2 , 0.5% serum albumin (BSA), 0.1% sodium azide, pH 7.6 ) And incubated at 25 ° C for 1 hour in a multi-screen plate (Millipore).
  • Buffer solution 50 mmol / L HEPES, 1 mmol / L CaCl 2 , 5 mmol / L MgCl 2 , 0.5% serum albumin (BSA), 0.
  • Eosinophils isolated from peripheral blood of a healthy individual were suspended in a measurement buffer (hanks s' ba 1 anced sal tso lut ion containing 10 mmol / L HE PES and 0.5%% serum albumin). The mixture was turbid and incubated at 37 ° C. for 45 minutes in the presence of 5 ⁇ mo 1 / L Fura-2AM (manufactured by Dojindo Laboratories).
  • the cells were washed three times with a measurement buffer to remove Fura-2AM that was not taken up into the cells.
  • FDSS6000 manufactured by Hamamatsu Photonics KK. That is, a cell suspension (0.1 mL) loaded with Fura-2AM was placed in a 96-well plate for measurement, set on the FDSS6000, and the fluorescence intensity by the excitation light at wavelengths of 340 11111 and 380 nm was measured. The intracellular calcium concentration was calculated by measuring and calculating the ratio of the fluorescence intensity to the excitation light of the two wavelengths.
  • the agonist used CCL11 (0.3 nmol / L), which is a selective ligand for CCR3, and the gonist activity was determined by treating eosinophils with various concentrations of the compound of the present invention 5 minutes before stimulation with the agonist. 50 % inhibition rate (IC 50 value) of the increase in intracellular calcium concentration at that time.
  • Table 2 The agonist used CCL11 (0.3 nmol / L), which is a selective ligand for CCR3, and the gonist activity was determined by treating eosinophils with various concentrations of the compound of the present invention 5 minutes before stimulation with the agonist. 50 % inhibition rate (IC 50 value) of the increase in intracellular calcium concentration at that time.
  • diseases in which cells having chemokine receptors play an important role in the onset, progress, and maintenance of the disease state for example, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Psoriasis, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic myelitis, atopic dermatitis, food allergy, ulcerative colitis, multiple sclerosis, chronic obstructive respiratory disease, myocarditis, rejection during organ transplant surgery Reaction and / or human immunodeficiency syndrome can be treated and / or prevented.

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Description

明細書
N—ォキシド化合物
技術分野
本発明は、 ケモカイン受容体に親和性を有する新規な N—ォキシド化合物に関 し、 当該化合物またはその塩は、 ケモカイン受容体を有する細胞が病態の発症、 進展、 維持において重要な役割を演じている疾患、 例えば、 粥状動脈硬化症、 慢 性リウマチ性関節炎、 変形性関節症、 乾癬、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギ —性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピ一性皮膚炎、 食物アレルギー、 潰瘍性 大腸炎、 多発性硬化症、 慢性閉塞性呼吸疾患、 心筋炎、 臓器移植手術時の拒絶反 応、 ヒト免疫不全症候群等の治療薬および/または予防薬として有用である。
背景技術
好中球や単球等の白血球の遊走と局所への浸潤を誘導する走化性物質として、 補体の分解産物 C 3 aや C5a、 l eukot r i e n e B 4等のァラキドン酸 代謝物、 血小板活性化因子、 細菌由来のホルミル化ペプチド等の古典的走化性因 子が存在する。 これらは主に組織の傷害に伴う二次的な産物である。 一方、 新た な遺伝子発現によって産生され、 特定の白血球の誘導および活性化を担う一連の サイト力イン、 いわゆるケモカイン （chemokine s) は、 1987年に 松島らによって精製 ·遺伝子クロ一ニングされた i nt e r l euk in (I L) 一 8 (CXCL 8) によってその存在が証明された （例えば、 非特許文献 1 および 2参照。）。
現在までに、 45種のケモカインが同定され、 ケモカインは、 そのアミノ酸配 列の特徴から、 4つのサブグループに分類されている。 すなわち、 Cケモカイン、 C Cケモカイン、 CXCケモカインおよび CX3Cケモカインである。
Cケモカインに属する XCL 1は T細胞や NK細胞に対して遊走活性を示す。 これに対して C Cケモカインは好中球以外の単球、 リンパ球、 ランゲルハンス細 胞、 樹状細胞、 好酸球、 マスト細胞および好塩基球に対して遊走活性を示す。 さ らに、 CXCケモカインは CXCL8に代表されるように主に好中球に、 CX3
Cケモカインは主に NK細胞の遊走に作用する。 これらのケモカインは Gタンパ ク結合型の受容体 （ケモカイン受容体） に結合することによってその作用を発揮 し、 現在までにケモカイン受容体は 1 8種同定されている （例えば、 非特許文献 3および 4参照。）。
よって、 ケモカインとその受容体との結合を阻害する物質は、 白血球の選択的 な遊走および活性化を抑制し、 アレルギー性疾患を含めた急性おょぴ慢性炎症性 疾患、 更にヒト免疫不全症候群等の予防または治療のための医薬品として有用で あると考えられる。
以上のことを考慮すると、 ケモカイン受容体に親和性を有する化合物は免疫お よび炎症性疾患の予防または治療のための医薬品として有用であることが期待で きる。
また、 ケモカイン受容体に親和性を有する免疫および炎症性疾患の治療剤につ いて、 例えば以下のような特許文献が公開されている。 特許文献 1にはジフエ二 ルメタン誘導体、 特許文献 2にはァリールピぺラジン誘導体等、 ケモカイン受容 体に親和性を有する化合物類が、 特許文献 3、 4および 5には、 ケモカイン受容 体に親和性を有する三環系へテロ芳香族誘導体等が、 特許文献 6および 7には、 ケモカイン受容体に親和性を有するフヱニルァラニン誘導体等が、 特許文献 8に は、 ケモカイン受容体に親和性を有するピぺラジン誘導体等が、 特許文献 9、 1 0、 1 1および 1 2には、 ケモカイン受容体に親和性を有するピぺリジン誘導体 等が開示されている。 また、 特許文献 1 3および 1 4には、 ケモカイン受容体に 親和性を有するモルホリン誘導体等が開示されている。 また、 特許文献 1 5には、 C C R 3拮抗作用を有する環状アミン誘導体が開示されている。
しかしながら、 現在までのところ、 経口投与によってアレルギー疾患等のモデ ルで有効性を示す化合物は報告されていない。 このような疾患モデル等で有効性 を示す化合物は、 白血球の選択的な遊走および活性化を抑制し、 アレルギー性疾 患を含めた急性および慢性炎症性疾患、 更にヒト免疫不全症候群等の治療または 予防のための医薬品となり得ると期待される。
【非特許文献 1】
P r o c N a t l . A c a d . S c i . U S A、 8 4巻、 9 2 2 3— 9 2 3 7頁、 1 9 8 7年
【非特許文献 2】 J. Exp. Med., 167卷， 1883— 1893頁， 1988年
【非特許文献 3】
細胞工学、 17卷、 1022— 1029頁、 1998年
【非特許文献 4】
Immunity、 12卷、 121— 127頁、 20ひ 0年 【特許文献 1】
国際公開第 WO 97/24325号パンフレヅ ト
【特許文献 2】
国際公開第 WO 98/25617号パンフレヅ ト
【特許文献 3】
国際公開第 WO 98/02151号パンフレツ ト
【特許文献 4】
国際公開第 WO 98/04554号パンフレツ ト
【特許文献 5】
国際公開第 WO 00/34278号パンフレツ ト
【特許文献 6】
国際公開第 WO 99/55324号パンフレヅ ト '
【特許文献 7】
国際公開第 WO 99ノ 55330号パンフレッ ト
【特許文献 8】
国際公開第 WO 00/58305号パンフレツ ト
【特許文献 9】
国際公開第 WO 00/31033号パンフレヅ ト
【特許文献 10】
国際公開第 WO 00/53600号パンフレツ ト
【特許文献 11】
国際公開第 WO 01Z14333号パンフレッ ト
【特許文献 12】
国際公開第 WO02ノ66460号パンフレツ ト 【特許文献 1 3】
国際公開第 WO O 2 / 2 6 7 2 2号パンフレヅト
【特許文献 1 4】
国際公開第 WO 0 2 / 2 6 7 2 3号パンフレヅ ト
【特許文献 1 5】
国際公開第 WO 0 2 / 1 8 3 3 5号パンフレヅ ト
発明の開示
本発明は、 ケモカイン受容体に親和性を有し、 免疫おょぴ炎症性疾患の治療お よび/または予防のための医薬品を提供することを目的とする。
本発明者等は上記事情に鑑み、 ケモカイン受容体拮抗作用を示す非ペプチド性 の化合物を見出すために鋭意検討を行った結果、 N—ォキシド化合物、 その光学 異性体またはその医薬上許容しうる塩がケモカイン受容体に対し高い親和性を有 し、 ケモカインとその受容体との結合を阻害することを見出した。 さらに、 本発 明の N—才キシド化合物は、 従来の N—ォキシド化されていない化合物、 その光 学異性体またはその医薬上許容しうる塩 [例えば、 上記の特許文献 1 ~ 1 5に開 示の化合物等] に比べて、 ケモカイン受容体に対してより高い親和性を有し、 ま た薬物動態的に改善されることを見出した。 従って、 本発明化合物が白血球の選 択的な遊走および活性化を抑制し、 ァレルギー性疾患を含めた急性および慢性炎 症性疾患、 更にヒト免疫不全症候群等の治療または予防のための医薬品となり得 ることを見出して本発明の完成に至った。
すなわち、 本発明は、 以下の [ 1 ] から [ 8 ] の化合物、 その光学異性体また はその医薬上許容しうる塩等に関する。
[ 1 ] 一般式 （ 1 )：
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテ 口環基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルを示し、
Raおよび Rbは、 同一または互いに異なって、 水素原子、 アルキル、 ハロゲ ン原子、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 シァノ、 アミノカルポニル、 カルボキシまた はアルコキシカルボニル；あるいは、 Raおよび Rbがー緖になって、 ォキソ基 を形成していてもよく、 あるいは； R aおよび Rbがー緖になってそれらが結合す る原子とともに環を形成していてもよく、
pは、 0から 2の整数を示し、
mは、 0から 5の整数を示し、
nは、 0から 5の整数を示し、
Vは、 結合、 置換基を有していてもよい Ci-eアルキレン、 一CO—または — S 02—を示し、
Wは、 — CHく、 _CH2—、 — Nく、 一 NH—、 酸素原子または硫黄原子を 示し、
Xは、 結合、 —NH—、 -NR1- (式中、 R1は、 アルキルを示す。）、
一 CO—、 一 CONRc—または一 NRcCO— （式中、 Rcは、 水素原子または アルキルを示す。）、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 は、 同一または異な つていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 H2と R 3が一緒になつてそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 一 NRcS02—または
— S02NR。一 （式中、 ： Rcは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 置換基を有 していてもよい C i— 6アルキレン、 C2_6アルケニレン、 C2— 6アルキニレン、 —0—置換基を有していてもよい C i_6アルキレン一または一置換基を有してい てもよい C i— 6アルキレン一 0—、 ― S—置換基を有していてもよい C卜 6アル キレン一または一置換基を有していてもよい Ci-eアルキレン一 S―、 一SO— 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキレン一または一置換基を有していてもよ い C — 6アルキレン一 S 0—、 一 NRc—置換基を有していてもよい Cい 6アル キレン一または一置換基を有していてもよい C i— 6アルキレン一NRc— (式中、
Rcは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 一 S02—置換基を有していてもよ い Ci-eアルキレン一または一置換基を有していてもよい — 6アルキレン一 S
02—、 -C (二 N— C02—アルキル） 一、 一 C ( = N— S02—アルキル） 一、 一 C ( = N— S02NH2) ―、 一 C (=CH-N02) 一あるいは一 C ( = N- CN) 一を示し、
Yは、 結合、 一 NH―、 — NR4— （式中、 R4は、 アルキルを示す。）、
— CO—、 一 CONRd—または一 NRdCO— (式中、 Rdは、 水素原子または アルキルを示す。）、 -NR6CONR6- (式中、 R5、 R6は、 同一または異な つていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R5と R 6が一緒になつてそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S〇2—、 一 NRdS02—または
— S02NRd— （式中、 Rdは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 置換基を有 していてもよい C i— 6アルキレン、 C2— 6アルケニレン、 C2— 6アルキニレン、 —0—置換基を有していてもよい C i_6アルキレン一または一置換基を有してい てもよい C 6アルキレン— 0—、 一 S—置換基を有していてもよい C 1— 6アル キレン一または一置換基を有していてもよい C卜 6アルキレン一S―、
一 SO—置換基を有していてもよい C i_6アルキレン一または—置換基を有して いてもよい C アルキレン— S 0—、 —NRd-置換基を有していてもよい Ci-eアルキレン一または—置換基を有していてもよい アルキレン一 NRd- (式中、 Rdは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 一 S02—置換基を 有していてもよい C丄—6アルキレン一または一置換基を有していてもよい C n アルキレン— S02—、 一 C ( = N— C02—アルキル） 一、
-C ( = N— S02—アルキル） 一、 一 C ( = N— S02NH2) —、
— C ( = CH— N02) —あるいは一C ( = N-CN) —を示し、
Zは、 結合、 置換基を有していてもよい C 6アルキレン、 C2一 6アルケニレ ン、 C2_6アルキニレン、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、
一 NH―、 -NR7- (R7は、 アルキルを示す。）、 一CO—、 — C02—、 一 0— CO—、 一 C0NR8—または一NR8C0— （式中、 R8は、 水素原子ま たはアルキルを示す。）、 一 NR8CONR9— (式中、 R8、 R9は、 同一または 異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R8 と R 9がー緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、 — NR8S02—または— S02NR8— （式中、 R8は、 水素原子またはアルキ ルを示す。）、 一 0— CO— NR8—または一 NH8— CO— 0— （式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを示す。）、 一Q丄一置換基を有していてもよい C 6ァ ルキレン一または一置換基を有していてもよい C i_6アルキレン一 Qi— [式中、 は、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 一 S02—、 一 NH—、 -NR7- (式 中、 R7は、 アルキルを示す。）、 一 CO—、 一 OCO—、 一C02—、
— CONR8—または一 NR8CO— （式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを 示す。）、 -NR8-CO-NR9- (式中、 R8、 R9は、 同一または異なってい てもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R8と R9がー 緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、
— NR8S02—または— S02NR8— (式中、 R8は、 水素原子またはアルキ ルを示す。） あるいは一 0— CO— NR8—または一 NR8— CO— 0— (式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを示す。） を示す。] を示し、
Aは、 結合、 置換基を有していてもよい 2価の炭化水素環基および置換基を有 していてもよい 2価のへテロ環基から選択される基、 あるいは >CH— R10ま たは >N— R1Q (式中、 ： R1Qは、 置換基を有していてもよい炭化水素環基およ び置換基を有していてもよいへテロ環基から選択される基） を示し、
Bは、 水素原子、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していても よいへテロ環基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルを示す。
ただし、 式中に含まれる窒素原子の少なくとも 1つがォキシド化されてい る。〕
により表される化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
[本明細書中、 省略して一般式 （1) の化合物または化合物 （1) と言及する場 合もある。]
[2] 一般式 （1) により表される化合物が、 へ Ar
Β、ζ-Α、γζ(。Η2)η、χ
〔式中、
Arは、 置換基を有していてもよいァリ一ルを示し、
ηは、 1から 5の整数を示し、
rは、 0または 1を示し、
Xは、 結合、 — ΝΗ—、 -NR1— (式中、 R1はアルキルを示す。）、
— CO—、 一 CONH—、 — NHCO—、 — NR2CONR3— （式中、 R2、
R3は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示 す。)、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 — NHS02—または — S02NH—を示し、
Yは、 結合、 一 NH―、 — NR4— （式中、 R4はアルキルを示す。）、
— CO—、 一 CONH―、 —NHCO—、 _NR5CONR6— （式中、 R5、
R6は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示 す。)、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 ― S02—、 ― NHS02—または ― S02NH—を示し、
Zは、 結合、 置換基を有していてもよい — 4アルキレン、 酸素原子、 硫黄原 子、 一SO—、 _S02—、 —NH―、 一 NR7— （R7は、 アルキルを示す。）、
— CO—、 -Q2- (CH2) q—または一 （CH2) q-Q2- [式中、 Q2は、 ― NH—、 -NR7- (式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—または一 S〇2—を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] を示し、
Aは、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レン、 置換基を有していてもよ いへテロアリ一レン、 または置換基を有していてもよぃシクロアルキレンを示し、 Bは、 置換基を有していてもよいァリ一ル、 置換基を有していてもよいへテロ ァリール、 またば置換基を有していてもよいシクロアルキルを示す。
ただし、 r = 0の場合、 式中に含まれる他の窒素原子の少なくとも 1つがォキ シド化されている。〕 - 3013591 である、 上記 [ 1] 記載の化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる 塩。
[3] 一般式 （ 1) において、
nが、 1から 4の整数であり、
Aが、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レンまたは置換基を有していて もよいへテロァリ一レンである上記 [2] 記載の化合物、 その光学異性体または その医薬上許容しうる塩。
[4] 一般式 （ 1) において、
nが、 1から 4の整数であり、
Xが、 —CO—、 —CONH—、 — NHCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R R3は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキ ルを示す。）、 一 SO—、 一 S02—、 一 NHS02—または一 S02NH—であり、 Aが、 結合、 置換基を有していてもよいァリーレンまたは置換基を有していて もよいへテロァリ一レンであり、
Bが、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいへ テロアリールである上記 [2] または [3] 記載の化合物、 その光学異性体また はその医薬上許容しうる塩。
[5] —般式 （ 1) において、
nが、 1から 4の整数であり、
Xが、 一 CO—、 一 CONH—、 一 NHCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキ ルを示す。） であり、
Yが、 結合、 酸素原子または硫黄原子であり、
Zが、 結合であり、
Aが、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レンまたは置換基を有していて もよいへテロァリ—レンであり、
Bが置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいへテ ロアリールである上記 [2] から [4] のいずれかに記載の化合物、 その光学異 性体またはその医薬上許容しうる塩。 13591
[6] ( 1) [4一 （ 3—シァノフヱニル） チアゾ一ルー 2 fルチオ] -N- [ 1 - (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィ ル] ァセトアミ ド、
(2) [4— （4一シァノフエニル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一^ fル] ァセ トアミ ド、
(3) N- [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] 一 （4—フエ二ルチアゾ一ル—2—ィルチオ） ァセトアミド、
(4) N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] 一 [4一 （3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(5) N— [1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4一ィル] 一 [4一 （4一ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(6) N— [1— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] 一 [4— (4—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(7) N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4 fル] 一 [4— ( 3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(8) [4 - ( 3—カルボキシフエニル） チアゾ一ルー 2—^ fルチオ] — N — [1一 （3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
(9) [4 - (4一カルボキシフエニル) チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N 一 [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
( 10) N— [ 1— (3 , 4ージクロ口ベンジル) ピぺリジン一 4—ィル] - [4- ( 1一ォキソピリジン _ 4一ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
( 1 1) N— [ 1— (3， 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 [4一 （ 1一ォキソピリジン一 3—ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
(12) N- [ 1 - (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン 一 4一ィル] 一 [4一 （2—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(13) Ν— [ 1 _ (3， 4—ジクロロべンジル） 一 1—ォキソピペリジン —4一ィル] 一 （4一ピラジ二ルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） ァセトアミド、
(14) (5—アミノー 1， 3, 4—チアジアゾ一ル一 2—ィルチオ） — Ν - [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
(15) Ν— [ 1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4—ィル] 一 （ 5—フエ二ルー 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィルチ ォ） ァセトアミ ド、
(16) Ν— [1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4—ィル ] 一 [5— （4—ピリジル） —1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィルチオ] ァセトアミ ド、
(17) Ν— [1— (3, 4ージクロ口ベンジル) — 1ーォキソピペリジン 一 4_ィル] 一 [5— (4—ピリジル) ー1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィ ルチオ] ァセトアミ ド、 および
(18) ( 6—ァミノべンゾ、チアゾ一ルー 2—ィルチオ） _Ν— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一^ Γ.ル] ァセトアミ ド、 から選ばれる上記 [1] から [5] のいずれかに記載の化合物またはその医薬上 許容しうる塩。
[7] (1) [4一 （3—シァノフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] -Ν- [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4ーィ ル] ァセトアミ ド、
(4) Ν— [1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ― [4一 （3—ピリジル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(5) Ν— [1一 （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一
4一ィル] 一 [4一 （4一ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、 (7) N- [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] 一 [4一 （3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(9) [4— (4一カルボキシフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N — [1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、 および
( 10) N_ [ l— (3， 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4 fル] - [4- ( 1—ォキソピリジン一 4—ィル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
から選ばれる上記 [6] 記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
[8] ( 19) [4一 （3—力ルバモイルフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィ ルチオ] — N— [1— （3， 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ァセトアミ ド、
(20) [4 - (4一力ルバモイルフヱニル） チアゾ一ル— 2—ィルチオ] — N— [ 1 - (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィ ル] ァセトアミ ド、
(2 1) N— [ 1 - ( 3， 4ージクロ口ベンジル) - 1ーォキソピペリジン —4—ィル] 一 {4— [3 - ((イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） ァミノ） フヱ ニル] チアゾ一ル— 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、
( 22) N— [ 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル) - 1ーォキソピペリジン 一 4一ィル] 一 {4— [3— ((イミダゾ一ルー 2—ィルメチル） ァミノ） フエ ニル] チアゾ一ルー 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、
(23) N— [ 1— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン 一 4—ィル] 一 {4一 [3— (イミダゾ一ルー 4—ィルカルボキサミド） フエ二 ル] チアゾ一ル— 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、 および
(24) {4- [3— (L—ァラニルァミノ） フヱニル] チアゾ一ルー 2— ィルチオ } — N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン —4—ィル] ァセトアミ ド、
から選ばれる上記 [ 1] 記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 また、 本発明は以下 [9] または [10] の医薬組成物に関する。
[9] 上記 [1] から [8] のいずれかに記載の化合物、 その光学異性体ま たはその医薬上許容しうる塩と、 製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
[10] 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギ一性結 膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫不 全症候群の予防 ·治療剤である上記 [9]記載の医薬組成物。
さらに、 本発明は以下に関する。
[1 1] 上記 [1] から [8] のいずれかに記載の化合物、 その光学異性 体またはその医薬上許容しうる塩を含有してなる、 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギ一性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギ一性脊髄炎、 アトピー性皮膚 炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫不全症候群の予防 ·治療剤。
[12] 上記 [1] から [8] のいずれかに記載の化合物、 その光学異性 体またはその医薬上許容しうる塩を投与することを特徴とする、 慢性リウマチ性 関節炎、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫不全症候群の予防 ·治療方法。
[13] 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性 結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫 不全症候群の予防 '治療剤を製造するための上記 [1] から [8] のいずれかに 記載の化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩の使用。 発明の詳細な説明
本明細書において用いる用語および記号を以下のように定義する。
「置換基を有していてもよい炭化水素環基」 の 「炭化水素璟基」 とは、 炭素原 子を 3個〜 20個有する単環〜 3環式の炭化水素環基を意味する。 「炭化水素環 基」 は、 飽和環、 芳香環およびその部分的に水素化された環基を包含する。
「炭化水素環基」 としては、 例えば、 以下に定義される 「ァリール」 （部分的 に水素化されたァリールを含む。） および 「シクロアルキル」 などが挙げられる。
「炭化水素環基」 が 「置換基」 を有する場合、 その置換基の種類および数には 特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換 可能な位置に 1個〜 3個有する。
「置換基を有していてもよいァリール」 の 「ァリール」 とは、 単環〜 3環式の C (炭素数） 6_14ァリ一ルを意味し、 例えば、 フヱニル、 ナフチル、 アントリ ル等が挙げられる。 該 c6_14ァリールは、 c3_8シクロアルキルと縮合してい てもよく、 C3_8シクロアルキルと縮合した C6 14ァリールとしては、 例えば、 インダニルおよびテトラヒドロナフチル等が挙げられる。 また、 上記 「ァリ一 ル」 は部分的に水素化されていてもよい。 水素化される部位は特に限定されない。 部分的に水素化されたァリールとしては、 例えば、 ジヒドロナフチル等が挙げら れる。
「ァリール」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には特に限定はな く、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位置に
1個〜 3個有する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 の 「シクロアルキル」 とは、 C (炭素数） 3_10の単環式〜 3環式のシクロアルキル （「架橋されたシクロアル キル」 を含む'。） を意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ノルボルニル、 ビ シクロ [2. 2. 1] ヘプチルまたはビシクロ [2. 2. 2] ォクチル等が挙げ つれる ο
「シクロアルキル」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には特に限 定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な 位置に 1個〜 3個有する。
「炭化水素環基」 としては、 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ノルボル二 ル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2 ] ォクチル、 フエ ニル、 ナフチル、 アントリル、 インダニル、 テトラヒドロナフチル等が挙げられ る o
「置換基を有していてもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 とは、 環原子とし て炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選択される 1〜3種の ヘテロ原子を 1から 4個含有する 5〜7員の単環〜 3環式のへテロ環基を意味す る。 「ヘテロ環基」 は、 飽和環および芳香環 （下記定義の 「ヘテロァリール」 を 包含する。 また、 その部分的に水素化された環基を含む。） を包含する。
「ヘテロ環基」 は、 環原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒 素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 「飽和へテロ環基」 を包含 し、 「飽和へテロ環基」 としては、 例えば、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 ピぺ ラジニル、 テトラヒドロフラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 チアゾリ ジニル、 ホモピペラジニル等が挙げられる。 また、 「ヘテロ環基」 は、 環原子と して炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択されるへテロ原 子を 1 ~ 4個含有する 「架橋されたへテロ環基」 を包含し、 当該架橋環基として は、 例えば、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナン一 3—ィル、 8—ァザビシ クロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル等が挙げられる。 また、 「ヘテロ環基」 は、 璟原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含有し、 更に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選択されるへテロ原子を含有していてもよい 「含窒素飽和へテロ環基」 を包含する。 「含窒素飽和へテロ環基」 としては、 例 えば、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホ リニル、 チアゾリジニル、 ホモピペラジニル等が挙げられる。
「ヘテロ璟基」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には特に限定は なく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位置 に 1個〜 3個有する。
「置換基を有していてもよいへテロアリール」 の 「ヘテロァリ一ル」 とは、 上 記 「ヘテロ環基」 の内、 環原子として炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選択される 1 ~ 3種のへテロ原子 1から 4個を含有する 5〜 7員の 芳香族複素環 （単環式） 基を意味し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 チ ァゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 ィ ミダゾリル、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 , 3 , 5—トリアジ ニル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 ァゼピニル、 ジァゼピニル等が挙げ りれる。 また、 「ヘテロァリール」 には、 環原子として炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選択される 1 ~ 3種のへテロ原子 1から 4個を含有する 5〜 7員の芳香族複素環がベンゼン環または上記芳香族複素環基に縮合してなる 芳香族複素環 （2環式またはそれ以上） から誘導される基も含まれ、 例えば、 ィ ンドリル、 イソインドリル、 ベンゾ [ b ] フリル、 ベンゾ [ b ] チェニル、 ベン ゾイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチァゾ リル、 ベンゾ'イソチアゾリル、 キノリル、 イソキノリル等が挙げられる。
また、 上記 「ヘテロァリ一ル」 は部分的に水素化されていてもよい。 水素化さ れる位置は特に限定されない。 部分的に水素化されたヘテロァリールとしては、 例えば、 インドリニル、 テトラヒドロべンゾイミダゾリル、 クロマニル、 テトラ ヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 ジヒドロフラニル等が挙げられる。
「ヘテロァリール」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には特に限 定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な 位置に 1個〜 3個含有する。
「ヘテロ環基」 として、 好ましくは、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 イミダゾリル、 ピロリル、 ピロリジニル、 チェニル、 フリル、 チ ァゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 キ ノリル、 イソキノリル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4 —ォキサジァゾリル、 1 , 2， 3 —トリ ァゾリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 , 3 , 5 —トリアジニル、 1 , 2 , 4 ーチアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 ァゼピニル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 ジァゼピニル、 テトラヒドロフラニル、 モルホリニル、 インドリル、 イソインドリル、 インドリニル、 テトラヒドロベン ゾイミダゾリル、 クロマニル、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナン一 3—ィ ル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8 —ィル、 ベンゾ [ b ] フリル、 ベンゾ [ b ] チェニル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソ ォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい 2価の炭化水素環基」 および「置換基を有してい てもよい 2価のへテロ環基」 とは、 上記 「炭化水素環基」 および 「ヘテロ環基」 の任意の位置に結合手を有する 2価の基を意味する。 結合手の位置には特に限定 はなく、 基の種類に応じて適宜選択することができる。
「2価の炭化水素環基」 および 「2価のへテロ環基」 が 「置換基」 を有する場 合、 その種類および数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選 択される置換基をその置換可能な位置に 1個〜 3個含有する。
「置換基を有していてもよいァリーレン」 の 「ァリーレン」 とは、 上記 「炭化 水素環基」 に包含される 「ァリール」 の任意の位置にさらに結合手を有する 2価 の基を意味し、 例えば、 フヱニレン、 ナフチレン等の 2価の基が挙げられる。
「ァリ一レン」 が置換基を有する場合、 その種類および数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位置に 1個 〜3個有する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」 の 「シクロアルキレン」 とは、 上記「炭化水素環基」 に包含される 「シクロアルキル」 の任意の位置にさらに結 合手を有する 2価の基を意味し、 例えば、 シクロプロピレン、 シクロブチレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン、 シクロへプチレン、 シクロォクチレン等 が挙げられる。
「シクロアルキレン」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には特に 限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能 な位置に 1個〜 3個有する。
「置換基を有していてもよいへテロアリーレン」 の 「ヘテロァリ一レン」 とは、 上記 「ヘテロ環基」 に包含される 「ヘテロァリール」 の任意の位置にさらに結合 手を有する 2価の基を意味し、 例えば、 フリレン、 チェ二レン、 ピロリレン、 チ ァゾリレン、 ピラゾリレン、 ォキサゾリレン、 ィソォキサゾリレン、 ィソチアゾ' リレン、 イミダゾリレン、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリレン、 1， 3， 4ーォキ サジァゾリレン、 1 , 2 , 3 —トリアゾリレン、 1 , 2 , 4—トリアゾリレン、
1 , 3 , 5 —トリアジ二レン、 1 , 2 , 4—チアジアゾリレン、 1， 3 , 4.—チ アジアゾリレン、 ピリジレン、 ピリミジニレン、 ピラジ二レン、 ピリダジニレン、 ァゼピ二レン、 ジァゼピニレン、 インドリレン、 イソインドリレン、 インドリニ レン、 ベンゾ [ b ] フリレン、 ベンゾ [ b ] チェ二レン、 ベンゾイミダゾリレン、 ベンゾォキサゾリレン、 ベンゾイソォキサゾリレン、 ベンゾチアゾリレン、 ベン ゾイソチアゾリレン、 キノリレン、 イソキノリレン等が挙げられる。
上記 「ヘテロァリ一レン」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には 特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基を置換可能 な位置に 1個〜 3個有する。
「アルキル」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖の — 6アルキルを意味 し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソ ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペ ンチル、 t e r t—ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1， 2— ジメチルプロピル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メチル ペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1—ジメチルプチル、 1， 2—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルプチル、 1ーェチルブチル、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル、 1—ェチルー 2 - メチルプロピル、 1—ェチル— 1—メチルプロピル等が挙げられる。 「アルキ ル」 は、 以下に定義する 「置換基」 をその置換可能な位置に 1個から 3個有して いてもよく、 置換基の種類および数には特に限定はない。
R1において C アルキルが好ましく、 R2において C i _ 6アルキルが好まし く、 R 3において C卜 6アルキルが好ましく、 R4において（ ト 6アルキルが好ま しく、 R5において C卜 eアルキルが好ましく、 R6において — 6アルキルが好 ましく、 R7において C i _ 6アルキルが好ましく、 R8において C ι _ 6アルキルが 好ましく、 そして、 R9において C 6アルキルが好ましい。 また、 Raにおい て d-6アルキルが好ましく、 Rbにおいて C i— 6アルキルが好ましく、 Rcにお いて C卜6アルキルが好ましく、 そして、 Rdにおいて C アルキルが好まし い。
「置換基を有していてもよい C i - eアルキレン」 の 「（^ アルキレン」 とは、 炭素数 1から 6個を有するアルキレン鎖を意味し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等が挙げられ
0
「0^ - 6アルキレン」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類および数には特に 限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能 な位置に 1個〜 3個有する。
該「（^-6アルキレン」 が 1または 2以上の下記の 「置換基」 で定義される — 6アルキルによって置換された場合、 分枝状のアルキレン鎖 （例えば、 メチ ルメチレン、 ジメチルメチレン、 1—メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1， 1ージメチルエチレン、 2, 2—ジメチルエチレン、 ェチルメチレン、 ジェチル メチレン、 1一ェチルエチレン、 2—ェチルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 1, 1—ジメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 2， 2—ジメチルト リメチレン、 3—メチルトリメチレン、 3， 3—ジメチルトリメチレン、 1—ェ チルトリメチレン、 2—ェチルトリメチレン、 3—ェチルトリメチレン等） を示 す。
「置換基を有していてもよい アルキレン」 の 「（^ -4アルキレン」 とは、 上記「（^ -6アルキレン」 のうち炭素原子数が 1~4のアルキレン鎖を意味する。
「(^_4アルキレン」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類おょぴ数には特に 限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能 な位置に 1個〜 3個有する。
「C2_6アルケニレン」 とは、'上記 「（ 6アルキレン」 の 「C2— 6アルキレ ン」 の任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭素数 2〜 6のァルケ 二レンである。 二重結合の位置および数は特に限定されない。
「C2— 6アルキニレン」 とは、 上記 「（^— 6アルキレン」 の 「C2— 6アルキレ ン」 の任意の位置に三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭素数 2〜 6のアルキ 二レンである。 三重結合の位置および数は特に限定されない。 -
Raおよび Rbは、 同一または互いに異なって、 水素原子、 アルキル、 ハロゲ ン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等）、 ヒドロキ シ （一 OH)、 アルコキシ （—0—アルキル （アルキルは上記の定義の通り））、 シァノ （一 CN：)、 ァミノカルボニル （一 CONH2)、 カルボキシ （一 COQ
H) またはアルコキシカルボニル （一 CO 2—アルキル （アルキルは上記の定義 の通り））；あるいは、 Raおよび Rbがー緒になって、 ォキソ基を形成していて もよく、 あるいは R aおよび Rbがー緖になってそれらが結合する原子とともに 環を形成していてもよい。
「Raおよび Rbがー緒になってそれらが結合する原子とともに形成する環」 は、 ヘテロ原子で中断されていてもよい C卜 6アルキレンとして Raおよび Rb が結合する環とスピロ環または架橋環を形成していてもよい。 「ヘテロ原子で中 断されていてもよい C卜6アルキレン」 とは、 上記定義の Cぃ6アルキレン、 あ るいは、 上記定義の — 6アルキレンの途中または末端に酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子から選択されるへテロ原子 1個または 2個が挿入された基を表し、 該硫黄原子は酸化されて （SOまたは S02) いてもよく、 窒素原子は、 水素原 子または (^_6アルキルを有する。 例えば、 一 CH2CH2—、
一 0— CH2CH2—、 _CH2_0 - CH2—、 一 0— C H 2 C H 2— 0 _、
— CH2 - S— CH2_、 -CH2-S (0) 一 CH2—、
-CH2-N (CH3) —CH2—等が挙げられる。
Xで示される、 一 NR2CONR3— （式中、 R2、 R3は、 同一または異なつ ていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R2と R3 がー緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。） にお ける 「R2と R3がー緒になってそれらが結合する原子とともに形成する環」 は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 に含まれる 「含窒素飽和へテロ環」 を包含する。
Yで示される、 一 NR5CONR6— (式中、 R5、 R6は、 同一または異なつ ていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R5と R6 がー緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。） にお ける 「R5と R6がー緒になってそれらが結合する原子とともに形成する環」 は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 に含まれる 「含窒素飽和へテロ環」 を包含する。
Zで示される、 一 NR8CONR9— (式中、 R8、 R9は、 同一または異なつ ていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R8と R9 がー緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。） にお ける 「： R8と R9がー緒になってそれらが結合する原子とともに形成する環」 は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 に含まれる 「含窒素飽和へテロ環」 を包含する。
Zで示される、 一 Q —置換基を有していてもよい C卜 6アルキレン一または 一置換基を有していてもよい — 6アルキレン一 — [式中、 は、 酸素原 子、 硫黄原子、 一 SO—、 —S02_、 — NH―、 -NR7- (式中、 ： R7は、 ァ ルキルを示す。）、 一 CO_、 —OCO—、 一 C02—、 一 CONR8—または 一 NR8CO— （式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを示す。）、
-N 8-CO-NR9- (式中、 R8、 R9は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R8と R9がー緖になって それらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。） [上記と同義]、
一 NR8S02—または一 S〇2NR8— （式中、 R8は、 水素原子またはアルキ ルを示す。） あるいは一 0— CO— NR8—または一 NR8— CO— 0— (式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを示す。） を示す。] のなかでも、
_Q2— (CH2) q—および一 （CH2) q-Q2- [式中、 Q2は、 —NH―、 — NR7— （式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—ま たは一 S02—を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] が好ましい。
「置換基」 としては、 特に限定はなく、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等）、 （ 6アルキル （例えば、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 sec— ブチル、 t ert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t ert 一ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1—メチルペンチル、 2—メチ ルペンチル、 3—メチルペンチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチル プチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 1， 1, 2—トリメチル プロピル、 1, 2， 2—トリメチルプロピル、 1―ェチル― 2―メチルプロピル、 1—ェチルー 1一メチルプロピル等の炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖のアルキ ル基等）、 C3 8シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ノルボル二 ル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルまたはビシクロ [2. 2. 2] ォクチル 等）、 C 3 8シクロアルキルォキシ （例えば、 シクロプロピルォキシ、 シクロブ チルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ、 シクロへプチルォ キシ、 シクロォクチルォキシ、 ノルボルニルォキシ、 ビシクロ [2. 2. 1]へ プチルォキシまたはビシクロ [2. 2. 2] ォクチルォキシ等）、 — 6ハロァ ルキル （例えば、 トリフルォロメチル、 ジフルォロメチル等の上記ハロゲン原子 を少なくとも 1個有する上記 C t— 6アルキル）、 C i - eアルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の炭素数 1〜 6の直鎖 または分枝鎖のアルキルォキシ基）、 （ ぃ 6ハロアルコキシ （例えば、 トリマル ォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ等の上記ハロゲン原子を少なくとも 1個有す る上記 Cぃ6アルコキシ）、 C 6— 1 4ァリ一ル （例えば、 フエニル、 ナフチル、 ァ ントリル等)、 C 6— 1 4ァリールォキシ （例えば、 フヱニルォキシ、 ナフチルォキ シ、 アントリルォキシ等）、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノまたはジー
— 6アルキル） ァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジイソプロピルアミノ等）、 モノまたはジー （c 3— 8シクロアルキル） ァミノ (例えば、 シクロプロピルァミノ、 シクロプチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシルァミノ、 シクロへプチルァミノ、 シクロォクチルァミノ、 ノルボ ルニルァミノ、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチルアミノ、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチルァミノ、 ジシクロプロピルアミノ、 ジシクロブチルァミノ、 ジシク 口ペンチルァミノ、 ジシクロへキシルァミノ、 ジシクロへプチルァミノ、 ジシク ロォクチルァミノ、 ジノルボルニルァミノ、 ジ (ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] へプチ ル） ァミノ、 ジ （ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチル) ァミノ等）、 モノまたはジ 一 （C 6一 1 4ァリール） ァミノ （例えば、 フエニルァミノ、 ナフチルァミノ、 ァ ントリルァミノ、 ジフエ二ルァミノ等）、 （ ト ァシル [例えば、 一 7アル力 ノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピパロィル等）、 c 3_ 7アルケノィル (例えば、 ァク リロイル、 メ夕クリロイル、 クロトノィル等）、 C 3— 7アルキノィル （例えば、 プロピオロイル等）、 C 7— ァロイル （例えば、 ベンゾィル、 1 _ナフトイル、
2—ナフトイル等） 等]、 モノまたはジ一 （( ぃ 1 4ァシル） ァミノ （例えば、 ァ セチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等の上記 C i— ァシルを有するァミノ）、 モノ またはジ一 （C 1 4アルコキシ一カルボニル） ァミノ （例えば、 メ トキシカル ボニルァミノ、 フエノキシカルボニルァミノ等）、 スルホニルァミノ、 ァミノ一 C — 6アルキル （例えば、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミ ノイソプロピル、 アミノブチル等）、 モノまたはジ一 アルキル） ァミノ — アルキル （例えば、 メチルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 ェチル アミノエチル等）、 c 3— 8璟状ァミノ、 ヒドラジノ、 グァニジノ、 アミジノ、 ヒ ドロキシアミジノ、 アルコキシアミジノ （例えば、 メ トキシアミジノ、 ェ トキシアミジノ、 プロポキシアミジノ、 イソプロポキシアミジノ、 プトキシアミ ジノ等）、 アミノメチレンァミノ、 ィミノ、 ホルミル、 C i - eアルキル一カルボ ニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル等）、 c 6— 1 4ァリール—カルボニル (例えば、 ベンゾィル、 ナフトイル、 2—ナフトイル、 1一アントリル等）、 力 ルボキシ、 アルコキシ一カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボニル、 イソブトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニル、 ペンチ ルォキシカルボニル等）、 カルボキサミ ド、 力ルバモイル、 モノまたはジー
( C i— 6アルキル） ァミノカルボニル （例えば、 メチルァミノカルボニル、 ェチ ルァミノカルボニル、 プロピルアミノカルボニル、 イソプロピルアミノカルボ二 ル、 ブチルァミノカルボニル、 s e c—プチルァミノカルボニル、 t e r t—ブ チルァミノカルボニル、 ジメチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル、 ェチルメチルァミノカルボニル、 ジプロピルアミノカルボニル、 メチルプロピル ァミノカルボニル、 ジイソプロピルアミノカルボニル等）、 モノまたはジ一
( C e— 1 4ァリール） ァミノカルボニル （例えば、 フエニルァミノカルボニル、 1一ナフチルァミノカルボニル、 2—ナフチルァミノカルボニル、 1—アントリ ルァミノカルボニル等）、 シァノ、 C 7 _ 2 0ァラルキル (例えば、 ベンジル、 1― フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 1—フエニルプロピル、 3—フエニルプ 口ピル、 1一フエニルブチル、 4—フエニルプチル、 1一ナフチルメチル、 2— ナフチルメチル、 1一 （ 1—ナフチル） ェチル、 2— （ 1—ナフチル） ェチル、
1一 （2—ナフチル） ェチル、 2— ( 2—ナフチル） ェチル等の C 6— 1 4ァリ一 ルを有する C アルキル）、 モノまたはジ一 （C 7一 2 0ァラルキル） ァミノカル ボニル （例えば、 ベンジルァミノカルボニル、 2—フエニルェチルァミノカルボ ニル等）、 ヘテロァリール （例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾリ ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリ ル、 トリァゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ァゼピニル、 ジァゼピニル等）、 ヘテロァリール — C i— 6アルキル （例えば、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4—ピ リジルメチル、 1一 （ 2—ピリジル） ェチル、 1一 （ 3—ピリジル） ェチル、 1 - ( 4—ピリジル） ェチル、 2— （2—ピリジル） ェチル、 2— ( 3—ピリジ ル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェチル、 3— ( 2—ピリジル） プロピル等の 上記へテロアリールを有する上記 C i _ 6アルキル）、 モノまたはジー （ヘテロァ リール— C卜 6アルキル） ァミノカルボニル （例えば、 2—ピリジルメチルアミ ノカルボニル、 3—ピリジルメチルァミノカルボニル等）、 モノまたはジ一 （へ テロアリール— C卜6アルキル） ァミノ （例えば、 （イミダゾ一ル一 2—ィルメ チル） ァミノ、 （イミダゾ一ルー 4—ィルメチル） ァミノ等）、 ヘテロァリ一ルカ ルボキサミ ド （例えば、 イミダゾ一ル— 2—ィルカルボキサミ ド、 イミダゾ一ル —4—ィルカルボキサミ ド等）、 アミノ酸残基一ァミノ [例えば、 グリシル、 ァ ラニル、 フエニルァラニル等のアミノ酸残基を有するァミノ （例えば、 ァラニル アミノ等） 等が挙げられる。 アミノ酸残基は天然由来であっても、 非天然由来で あってもよく、 アミノ酸残基に含まれるアミノ基は保護基 （例えば、 t e r t— ブトキシカルボニル基等） で保護されていてもよい。]、 ヒドロキシ、 メルカプト、 C i _ 6アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプ ロピルチオ、 プチルチオ等）、 C 6— 1 4ァリ一ルチオ （例えば、 フエ二ルチオ、 1 一ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ、 1—アントリルチオ等）、 一 S 0 3 Hまた は一 S 0 2 N H 2等が挙げられる。
これらの置換基は、 さらに上記置換基で置換されていてもよく、 その置換基の 種類および数は特に限定されず、 置換基をその置換可能な位置に 1個〜 3個有す る o
また、 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等）、 C i— 6アルキル [必要に応じて、 上記ハロゲン原子、 上 記 d— eアルコキシまたはフエニル （必要に応じて、 上記ハロゲン原子、 アルキル、 C i— 4アルコキシまたはトリフルォロメチルで置換されていてもよ い） で置換されていてもよい]、 一〇RA1、 一 S (0) 2RA2、
— S (0) 2NRA3RA4、 一 NRA5S (0) 2RA6、 -C (〇） RA7、
一 C (0) NRA8RA9、 -NRA1° C (0) RA11、 — NRA12RA13、
-NRA14C (0) NRA15RA16、 メチレンジォキシ、 ニトロまたはシァノが 挙げられる ：
A 1 A 3 p A4 p A 5 p A8 p A 9 p A 10 p A 1 1 T^ A12 A 13
RA14、 RA15および RA16は、 独立して、 上記ハロゲン原子または — 6アル キル （必要に応じて、 上記 C アルコキシで置換されていてもよい。） または フエニル （必要に応じて、 上記ハロゲン原子、 アルキル、 Ci— 4アルコキ シまたはトリフルォロメチルで置換されていてもよい） である ；
RA2および RA6は、 独立して、 上記 Ci-eアルキル [必要に応じて、 上記 C丄_6アルコキシまたはフエニル （必要に応じて、 上記ハロゲン原子、 ァ ルキル、 C i_4アルコキシまたはトリフルォロメチルで置換されていてもよ い。） で置換されていてもよい。] である；
RA7は、 水素原子、 上記 Ci_6アルキル [必要に応じて、 上記 アルコキ シまたはフエニル （必要に応じて、 上記ハロゲン原子、 上記 アルキル、 上 記 C卜4アルコキシまたはトリフルォロメチルで置換されていてもよい。） で置 換されていてもよい] または上記 Ci— 6アルコキシ [無置換、 あるいは上記 C卜 6アルコキシまたはフエニル （必要に応じて、 上記ハロゲン原子、 （^— 47 ルキル、 C 4アルコキシまたはトリフルォロメチルで置換されていてもよい） で 1置換されていてもよい。] である。
また、 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等）、 ーシクロアルキル、 一へテロ環基、 ーァリール、 — OH、 — O— Ci-eアルキル、 一 0—ァリ一ル、 _0—シクロアルキル、 一 0—へテロ 環基、 -NH—ァリール、 —NH—シクロアルキル、 — NH-ヘテロ環基、 一 NH2、 一 NH— Ci— 6アルキル、 一 N (Cい 6アルキル) 2、 —CONH2、 一 CONH— Ci— 6アルキル、 — NHCO— ( 6アルキル、 —CON (Cx_6 アルキル） 2、 — C02— d— 6アルキル、 — C02H、 —S03H、 — S02NH2、 一 N02および—CNが挙げられる [シクロアルキル、 ヘテロ環 基、 ァリ一ルおよびアルキルは上記で定義した通り ]。
また、 置換基としては、 アルキル、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） で置換された アルキル （例えば、 トリフルォロメチル等）、 一 OHで置換された C卜 6アルキル、 一 COOHで置 換された C i_6アルキル、 — CONH2で置換された アルキル、 一 CNで 置換された C i— 6アルキルが挙げられる [アルキルは上記で定義した通り]。
また、 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等）、 — OH、 — CN、 一 N〇2、 一 NH2、 一 CONH2、 —C02— アルキル、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等） で置換されていてもよい C i_3アルキル、 —0— (ハロ ゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） で置換さ れていてもよい Ci— 3アルキル） および一so2_ (ハロゲン原子で置換されて いてもよい C i— 3アルキル） から選択される基で置換されたフェニルが挙げられ る。
また、 置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等）、 — RB1、 C2_6アルケニル (ここで、 C2_6アルケニル は、 上記 「(3^ 6アルキル」 の 「C2_6アルキル」 の任意の位置に二重結合を有 する直鎖または分枝鎖の炭素数 2〜 6のアルケニルである。 二重結合の位置およ び数は特に限定されない。）、 C2_6アルキニル （ここで、 C2_6アルキニルは、 上記 「(^_6アルキル」 の 「C2— 6アルキル」 の任意の位置に三重結合を有する 直鎖または分枝鎖の炭素数 2〜 6のアルキニルである。 三重結合の位置および数 は特に限定されない。）、 — OH、 — SH、 一 N (RB2) 2、 — CHO、
一 C02RB2、 -CON (RB2) 2、 — NRB2CO_RB 1、 -NRB2CO- (置換基を有していてもよいァリール）、 -NRB2-CO-NRB3-RB 一 NRB2S02— RB1、 — NRB2S02— （置換基を有していてもよいァリ一 ル)、 一 0 - RB1、 一 S - RB1、 一 SO - RB1ヽ 一 S02— RB1、
一 S02NRB2— RB1または— S02— NRB2— (置換基を有していてもよいァ リール） が挙げられる： RB 1は置換基を有していてもよい — 6アルキルであり、 1?^2ぉょび11^は、 同一または互いに異なって、 水素原子または（ ぃ 6アルキル；あるいは RB2と RB3が一緒になつてそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい (「RB2と RB 3がー緖になってそれらが結合する原子とともに形成する環」 は、 上記定義の 「ヘテロ環基」 に含まれる 「含窒素飽和へテロ環」 を含む。）。
一般式 （ 1) の化合物において 「式中に含まれる窒素原子の少なくとも 1つが ォキシド化されている」 とは、 式中に含まれる 「ォキシド化可能な窒素原子」 が 有機合成の当業者に公知の方法等によってォキシド化されていてもよいことを意 味する。 該 「ォキシド化可能な窒素原子」 としては窒素原子であれば特に限定は ない。
「ォキシド化可能な窒素原子」 としては、 好ましくは、 一般式 （1) の化合物 において、 基：
Figure imgf000029_0001
が結合している窒素原子である。 Bで示されるヘテロ環基 （ヘテロァリールを含 む） に含まれる窒素原子もまた好ましい。
環 Aとしては、 置換基を有していてもよいァリールが好ましく、 Vとしては、 置換基を有していてもよい Cト6アルキレンが好ましく、 その中でも特にメチレ ン （一CH2— ) が好ましい。
従って、 一般式 （ 1) において、 基：
Figure imgf000029_0002
は、 好ましくは、 Ar— CH2—である （Arは、 置換基を有していてもよいァ リールを示す）。
Arで示される 「置換基を有していてもよいァリール」 の 「ァリール」 .として はフエニルが好ましく、 その 「置換基」 としては塩素原子が好ましい。 「置換基 を有していてもよいァリール」 としては、 3, 4—ジクロロフエニルが好ましい。
Raおよび Rbは、 好ましくは共に水素原子である。
pは、 0から 2の整数を示し、 好ましくは 1である。 mは、 0から 5の整数を示し、 好ましくは 0から 3の整数であり、 より好まし くは 0である。
nは、 0から 5の整数を示し、 好ましくは 1から 5の整数であり、 より好まし くは 1から 4の整数であり、 さらにより好ましくは 1である。
rは、 0または 1を示す。 r= lが好ましい。
Wは、 好ましくは一 CHく、 — CH2—、 一 Nく、 —NH—または酸素原子で あり、 より好ましくは一CHくまたは一 CH2—であり、 さらにより好ましくは 一 CH<である。
Xは、 好ましくは結合、 一 NH—、 -NR1- (式中、 R1はアルキルを示 す。）、 — CO—、 一 CONH―、 — NHCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキ ルを示す。）、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO_、 — S02_、 一 NHS02—また は一 S02NH—であり、 より好ましくは _CO—、 一 CONH―、
一 NHCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一または異なって いてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。）、 —SO—、 ― S02—、 ― NHS02—または _S02NH—であり、 さらにより好ましくは一 CO—、 — CONH—、 —NHCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一 または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。） であり、 なおさらにより好ましくは—CONH— （式中、 _CONH_の炭素原子が - (CH2) n—に結合し、 窒素原子が一 （CH2) m—に結合している） である。
Yは、 好ましくは結合、 ― NH—、 -N 4- (式中、 R4はアルキルを示 す。）、 一 CO—、 一CONH—、 一 NHCO—、 -NR5CONRe- (式中、 R5、 R6は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキ ルを示す。）、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 一 S02—、 ― NHS02—また は一 S02NH—であり、 より好ましくは結合、 酸素原子または硫黄原子であり、 より好ましくは硫黄原子である。
Zは、 好ましくは結合、 置換基を有していてもよい — 4アルキレン、 酸素原 子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S02—、 一 NH—、 -NR7- (R7は、 アルキル を示す。）、 一 CO—、 一 Q2— (CH2) q—または一 （CH2) q-Q2- [式中、 Q2は、 _NH—、 -N 7- (式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子、 硫黄 原子、 一 SO—または _S02—を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] であり、 より好ましくは結合である。
Aは、 好ましくは結合、 置換基を有していてもよいァリ一レン、 置換基を有し ていてもよいへテロァリ一レンまたは置換基を有していてもよいシクロアルキレ ンであり、 より好ましくは結合、 置換基を有していてもよいァリ一レンまたは置 換基を有していてもよいへテロアリーレンであり、 さらにより好ましくは結合ま たは置換基を有していてもよいへテロァリ一レンであり、 なおさらにより好まし くは置換基を有していてもよいへテロァリ一レンである。 なかでも、 チアゾリレ ン、 ォキサジァゾリレン （例えば、 1, 3, 4—ォキサジァゾリレン等）、 チア ジァゾリレン （例えば、 1， 3, 4—チアジアゾリレン等） が好ましい。
Bは、 好ましくは置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していても よいへテロアリールまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、 よ り好ましくは置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよ いへテロァリールである。 なかでも、 フエニル、 ピリジル、 ピラジニル、 チアジ ァゾリル （例えば、 1， 3, 4—チアジアゾリル等）、 ベンゾチアゾリルが好ま しい。 置換基としては、 ァミノ、 シァノ、 Cぃ6アルコキシ一カルボニル （例え ば、 メトキシカルボニル等）、 カルボキシ、 力ルバモイル、 モノまたはジ一 （へ テロァリ一ルー C i— eアルキル） ァミノ (例えば、 (イミダゾ一ルー 2—ィルメ チル） ァミノ、 （イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） ァミノ等）、 ヘテロァリ一ルカ ルボキサミド （例えば、 イミダゾールー 4ーィルカルボキサミ ド等）、 アミノ酸 残基ーァミノ （例えば、 Lーァラニルァミノ等） 等が好ましい。 また、 Bで示さ れる置換基を有していてもよいへテロアリールとしては、 N—ォキシドピリジル が好ましい。
一般式 （1) の好ましい化合物としては、
(1) [4 - (3—シァノフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] _N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4 fル] ァセ トアミド、
(2) [4 - (4一シァノフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ァセ 卜アミ ド、
(3) N_ [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1-ォキソピペリジン一 4一ィル] ― (4一フエ二ルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） ァセトアミ ド、
(4) N— [1一 （3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] 一 [4一 （3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(5) N- [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一1—ォキソピペリジン一 4一ィル] 一 [4一 （4—ピリジル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(6) N— [1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ― [4一 （4ーメ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(7) N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] 一 [4一 （ 3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(8) [4 - (3—カルボキシフエニル) チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N ― [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） _ 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
(9) [4一 （4—カルボキシフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] — N - [1— (3， 4—ジクロロベンジル) — 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
(10) N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 [4— ( 1一ォキソピリジン一 4—ィル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
(11) N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 [4— ( 1一ォキソピリジン— 3—ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
(12) N— [l— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン 一 4—ィル] 一 [4一 （2—ピリジル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、 (13) N— [ 1一 （3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4一ィル] 一 （4一ピラジ二ルチアゾールー 2—ィルチオ） ァセトアミ ド、
(14) (5—アミノー 1， 3, 4—チアジアゾ、一ルー 2—ィルチオ） 一 N 一 [1— (3, 4-ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
(15) N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン —4—ィル] ― (5—フエ二ルー 1 , 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィルチ ォ） ァセトアミ ド、
(16) N— [ 1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル） ― 1—ォキソピペリジン —4—ィル] — [5— (4—ピリジル） 一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィルチオ] ァセトアミ ド、
(17) N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1 -ォキソピペリジン 一 4_ィル] 一 [5— (4—ピリジル） 一 1， 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—ィ ルチオ] ァセトアミ ド、
(18) ( 6—ァミノべンゾチ ゾ一ルー 2—ィルチオ） 一 N— [ 1— （ 3 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァセトアミ ド、
( 19) [4 - ( 3—力ルバモイルフヱニル） チアゾ一ル— 2—^ Tルチオ] -N- [ 1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル) - 1—ォキソピペリジン一 4ーィ ル] ァセトアミ ド、
(20) [4 - (4一力ルバモイルフエ二ル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] -N- [ 1 - (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4ーィ ル] ァセトアミ ド、
(2 1) N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1一才キソピペリジン 一 4一ィル] 一 {4一 [3 - ((イミダゾール一 4一ィルメチル） ァミノ） フエ ニル] チアゾ一ル一 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、
(22) N— [ 1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4一ィル] 一 {4一 [3— （（イミダゾ一ルー 2—ィルメチル） ァミノ） フエ ニル] チアゾ一ルー 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、 '
(23) N— [ 1一 （3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン _4一ィル] 一 {4一 [3— (ィミダゾ一ルー 4ーィルカルボキサミド） フエ二 ル] チアゾールー 2—ィルチオ } ァセトアミド、 および、
(24) {4 - [3 - (Lーァラニルァミノ） フヱニル] チアゾール一2— ィルチオ } — N— [ 1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4_ィル] ァセトアミドが挙げられる。
上記の化合物のなかでも、 化合物 （ 1) 〜 （ 18) が好ましく、 特に、
( 1) [4— (3—シァノフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] — N— [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン _ 4ーィル] ァセ トアミド、
(4) N— [1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ― [4— (3—ピリジル） チアゾ一ル— 2—ィルチオ] ァセトアミド、
(5) N- [ 1 - ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] 一 [4— (4一ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミド、
(7) N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] — [4— (3—メトキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(9) [4一 （4 _カルボキシフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] 一 N - [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミド、 および
( 10) N— [ 1― (3 , 4ージクロ口ベンジル) ピぺリジンー4一ィル] — [4一 （ 1—ォキソピリジン一4—ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセト アミドが好ましい。
一般式 （ 1) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は、 水和物あるいは溶媒 和物 （例えば、 エタノール和物等） の形で存在することもあるので、 これらの水 和物、 溶媒和物もまた本発明に包含される。 また、 一般式 （ 1) の化合物が不斉 原子を有する場合には少なくとも 2種類の光学異性体が存在する。 これらの光学 異性体およびそのラセミ体もまた本発明に包含される。
一般式 （ 1) の化合物は、 以下の方法 （ 1) 〜 （8) およびこれらの方法に準 じた方法によって製造することができ、 また以下の方法 （ 1) 〜 （8) で用いる 原料化合物は、 有機合成の当業者に公知の方法、 ならびに上記特許文献 1〜15 (上記特許文献 1~15は本願明細書中に参考として援用される。） に記載の方 法に準じた方法等によって合成することができる。
以下の方法 （1) 〜 （8) において、 当業者が本発明化合物の製造法を容易に 理解できるように、 一般式 （1) の化合物を好ましい態様で示す。 すなわち、 一 般式 （ 1) において、 基：
Figure imgf000035_0001
は、 Ar— CH2— (Arは、 置換基を有していてもよいァリールを示す） であ り ； ρ= 1 ； m= 0 ； W=— CHく； Raおよび Rbはともに水素原子である。 また、 一般式 （1) の化合物における Nォキシド （N—◦) の位置は、 特に限定 されない。
以下の方法 （1) 〜 （8) は、 本発明化合物 （一般式 （1) の化合物） の製造 法を例示するものであり、 本発明化合物の製造法をこれらに限定するものではな いことを理解すべきである。
以下の合成法の説明で使用する用語 「ヘテロァリール （ヘテロァリ一レンを含 む） 構築に必要な置換基」 とは、 酸もしくは塩基触媒、 光、 熱等によって、 多く の場合付加反応あるいは水、 アルコール、 酸、 ハロゲン化水素等の脱離を伴う縮 合反応によって、 ヘテロァリールを構築するために必要な置換基を意味する。 具体的な上記 「ヘテロァリール構築に必要な置換基」 としては、 チアゾ一ルを 構築する際のプロモアセチルとチオアミドの組み合わせのいずれか、 1, 3, 4 —ォキサジァゾ一ルを構築する際のヒドラジドとカルボン酸の組み合わせのいず れか、 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルを構築する際のァセチルォキシムとカルボ ン酸エステルの組み合わせのいずれか、 イソォキサゾ一ルを構築する際のヒドラ ジドとカルボン酸の組み合わせのいずれか、 1, 2, 4—トリァゾールを構築す る際の S—メチルチオアミドとヒドラジドの組み合わせのいずれか等が挙げられ る ο
方法 (1)
一般式 （ 2 )： B、z 、丫，
Figure imgf000036_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。） により表される化合物またはその塩 （例 えば、 酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） また は塩基付加塩 （例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アンモニゥム塩等） 等） を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例 えば、 ジクロロメ夕ン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 類またはこれらの任意の混合溶媒等） 中、 メ夕クロ口過安息香酸等の酸化剤を用 いて、 あるいは酢酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻酸等のカルボン酸溶媒中、 過酸化水 素水等の酸化剤を用いて、 通常、 — 3 0〜8 0 °Cの温度、 好ましくは一 1 0〜6 0 °Cの温度で、 0 . 5〜2 4時間反応させることにより、 一般式 （ 1 ) :
Figure imgf000036_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。） により表される化合物が得られる。
上記反応において反応物質中に反応に関与しないアミノ基等が存在する場合、 この置換基は適当な保護基で保護した後に反応を行い、 反応後にその保護基を除 去することもできる。 その際に用いられるァミノ基の保護基としては、 t e r t —ブトキシカルボニル （B o c )、 ベンジルォキシカルボニル等の力ルバメート、 ホルミル、 ァセチル、 トリフルォロアセチル、 ベンゾィル等のアミ ド、 ベンジル、 P—メトキシベンジル、 トリチル等のァリールアルキル等が挙げられる。 それら 保護基の除去は、 例えば、 塩酸、 蟻酸、 トリフルォロ酢酸等の酸、 もしくは水酸 化ナトリウム、 水酸化力リウム等の塩基を用いた加溶媒分解、 水素化金属錯体等 を用いた還元、 パラジウム—炭素触媒やラネ一ニッケル等を用いた接触還元、 2 , 3—ジクロロ一 5 , 6—ジシァノー ρ—ベンゾキノン等を用いた酸化等によって 行うことができる。
方法 (2)
一般式 （1) において、 Xがー CONH—の場合は、 以下の方法によっても合 成できる。
一般式 （ 3 )：
Figure imgf000037_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。） により表される化合物またはその酸付加 塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と、 一般式 (4)：
Figure imgf000037_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。） で表される化合物またはその酸付加塩 (例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） を、 反応を阻害しな い適当な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン （以下、 THFと略す。）、 ジクロロ メタン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略す。） またはこれら の任意の混合溶媒等） 中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の 第 3級ァミンの存在下、 縮合剤 [例えば、 ジシクロへキシルカルポジィミド （以 下、 DCCと略す。）、 Ν— （3—ジメチルァミノプロピル） 一 N' —ェチルカル ポジイミド （以下、 EDCと略す。） またはその塩酸塩、 2 _エトキシー 1ーェ トキシカルポニル— 1, 2—ジヒドロキシキノリン （以下、 EEDQと略す。）、 カルボジィミダゾ一ル （以下、 CD Iと略す。）、 ジェチルホスホリルシア二ド、 ベンゾトリアゾ一ルー 1ーィルォキシトリスピロリジノホスホニゥムへキサフル ォロホスフェート （以下、 PyBOPと略す。）、 ジフエニルホスホリルアジド (以下、 DPPAと略す。）、 クロロギ酸イソプチル、 塩化ジェチルァセチル、 塩 ィ匕トリメチルァセチル等が挙げられる。] を単独で、 あるいは N—ヒドロキシス クシンイミ ド （以下、 HONSuと略す。）、 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （以 下、 HOB Tと略す。）、 または 3—ヒドロキシ一 4 _ォキソ一 3 , 4—ジヒドロ 一 1, 2, 3—べンゾトリアジン （以下、 HOOBTと略す。）、 または 4—ジメ チルァミノピリジン （以下、 DMAPと略す。） 等の添加剤を組み合わせて用い て、 通常、 — 30〜80°Cの温度、 好ましくは一 10~25°Cの温度で 1~24 時間反応させることにより、 一般式 （ 1)：
0
Nへ Ar
B、z,A、 (CH2)nヽ、, (1)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 は、 一 CONH—を示す。） に より表される化合物が得られる。
また、 一般式 （3) の化合物を反応性誘導体 （例えば、 酸クロリ ド、 ァシルイ ミダゾ一ル等） として同様に反応を行うことによって、 一般式 （1) により表さ れる化合物を得ることができる。
通常、 この反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 THF、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒等） 中、 トリェチ ルァミン等の第 3級ァミンあるいはピリジン等の存在下、 氷冷下または室温で 1 〜 24時間行う。
方法 (3)
一般式 （1) において、 Xがー NHCO—の場合は、 以下の方法によっても合 成できる。
一般式 （ 5 )： z、A/Y\(CH2) MH2 (5)
(式中、 各記号は前記と同義である。） により表される化合物またはその酸付加 塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と、 一般式
(6)：
Figure imgf000039_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。） で表される化合物またはその酸付加塩 (例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） を、 反応を阻害しな い適当な溶媒 （例えば、 THF、 ジクロロメタン、 DMFまたはこれらの任意の 混合溶媒等） 中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の第 3級ァ ミンの存在下、 縮合剤 （上記方法 （2) 記載の縮合剤と同義。） と氷冷下または 室温で 1~24時間反応させることにより、 一般式 （ 1)：
Figure imgf000039_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 Xは、 — NHCO—を示す） によ り表される化合物が得られる。
また、 一般式 （6) の化合物を反応性誘導体 （酸クロリ ド、 ァシルイミダゾ一 ル等） として同様に反応を行うことによって、 一般式 （1) により表される化合 物を得ることができる。
方法 （4)
一般式 （1) において、 Yが— NH—、 酸素原子および硫黄原子の場合は、 以 下の方法によって合成できる。
一般式 （ 7 )：
Β ΤΥ、Η (7)
(式中、 Yは _NH—、 酸素原子または硫黄原子を示す。 他の記号は前記と同義 である。） により表される化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジ クロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホ ルムアミド、 水またはこれら任意の混合溶媒等） 中、 一般式 （8)：
Figure imgf000040_0001
(式中、 L1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ、 p 一トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等の脱離基 を示し、 他の記号は前記と同義である。） により表される化合物またはその酸付 加塩 （例えば、 塩酸塩、 酢酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と、 ト リエチルァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水 酸化ナトリゥム等の塩基の存在下、 氷冷下または室温で 1〜 24時間反応させる ことにより、 一般式 （ 1)：
Figure imgf000040_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 Yは— NH―、 酸素原子または硫 黄原子を示す。）
により表される化合物が得られる。
方法 (5)
一般式 （1) において、 Aが置換基を有していてもよいへテロァリ一レンを示 す場合は、 以下の方法によっても合成できる。 すなわち、 一般式 （9) :
(式中、 G1はへテロァリール構築に必要な置換基を示し、 他の記号は前記と同 義である。） により表される化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） を、 一般式 （10) : O
ilへ Ar
G2、Y CH2)n、xJ\^J (10)
(式中、 G2はへテロァリール構築に必要な置換基を示し、 他の記号は前記と同 義である。） により表される化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と反応させることにより、 一般式 （1) :
0
' 、Ar
B、 、 (CH2)n、xJ\^J (1)
(式中、 Aは置換基を有していてもよいへテロァリ一レンを示し、 他の記号は前 記と同義である。） により表される化合物が得られる。
方法 (6)
一般式 （1) において、 Bが置換基を有していてもよいへテロアリールを示す 場合は、 以下の方法によっても合成できる。
すなわち、 一般式 （11) :
G3-H (11)
(式中、 G3はへテロァリ一ル搆築に必要な置換基を示す。） により表される化 合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩 等） を、 一般式 （12) :
Figure imgf000041_0001
(12)
(式中、 G4はへテロァリール構築に必要な置換基を示し、 他の記号は前記と同 義である。） により表される化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と反応させることにより、 一般式 （1) : 0
N ヽ Ar
Β、ζ Αγ(。Η2)η、χ ^ (1)
(式中、 Βは置換基を有していてもよいへテロアリールを示し、 他の記号は前記 と同義である。） により表される化合物が得られる。
方法 (7)
一般式 （1) において、 Ζがー Q2— (CH2) q— [式中、 Q2は— NH―、 -NR7- (式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] の場合は、 以下の方法によっても合成できる。
すなわち、 一般式 （13) :
(13) [式中、 G5は、 _NH2、 -NHR7 (式中、 R 7はアルキルを示す。）、 -OH または一 SHを示し、 他の記号は前記と同義である。] により表される化合物ま たはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロ ロェタン、 ジェチルェ一テル、 水またはこれら任意の混合溶媒等） 中、 一般式 (14) :
Figure imgf000042_0001
(式中、 L2は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同義である。） により表される化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と、 塩基 （例えば、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナト リウム等） の存在下、 氷冷下または室温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （ 1 )：
Figure imgf000043_0001
〔式中、 Zは、 —Q2_ (CH2) q— [式中、 Q2は、 一 NH—、 一 NR7— (式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] を示す。 他の記号は前記と同義である。〕 により表される化合 物が得られる。
方法 （8)
一般式 （1) において、 Zが一 （CH2) q-Q2- [式中、 Q2は、 一 NH―、 — NR7— (式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] の場合は、 以下の方法によっても合成できる。
すなわち、 一般式 （15) :
B"(Cn2)^L3 (15)
(式中、 L3は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同義である。） により表される化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） を、 反応を阻害しない適当な溶 媒 （例えば、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン、 ジェチルエーテ ル、 水またはこれら任意の混合溶媒等） 中、 一般式 （16) :
Figure imgf000043_0002
[式中、 G6は、 — NH2、 一 NHR7 (式中、 R7はアルキルを示す。）、 一 OH または—SHを示し、 他の記号は前記と同義である。] により表される化合物ま たはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩等） と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、 氷冷下または室温で 1〜 24時間反応させ ることにより、 一般式 （ 1)：
0
へ Ar
Bヽゲ A、Y,(ch n、xA^J (1)
〔式中、 Zは、 ― (CH2) q_Q2— [式中、 Q2は一 NH―、 -NR7- (式 中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 1から 4の 整数を示す。] を示す。 他の記号は前記と同義である。〕 により表される化合物が 得られる。
上記方法 （ 2 ) 〜 （ 8 ) において、 一般式 （ 4 )、 （ 6 )、 （ 8 )、 （10)、 （1 2)、 （14)、 （ 16) で表される化合物の N—ォキシド部分 （N→0) の窒素原 子は、 ォキシド化されていなくてもよく、 その場合、 窒素原子がォキシド化され ていない化合物を用いて上記方法 （2) 〜 (8) の各反応を行い、 その後、 得ら れた生成物に含まれる窒素原子 （窒素原子であれば特に限定されない） を方法 (1) または方法 （1) に準じた方法ならびに当該分野で公知の方法によってォ キシド化してもよい。 また、 出発化合物として、 他の窒素原子が当該分野で公知 の方法によってォキシド化された化合物を用いてもよい。
一般式 （1) の化合物の医薬上許容しうる塩としては、 無機酸または有機酸と の酸付加塩が挙げられ、 一般式 （1) の化合物を常法により無機酸 （例えば、 塩 酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 過塩素酸等）、 有機酸 (例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トシル酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 イセチオン酸、 力 ンファースルホン酸、 ァスコルビン酸等） で処理することにより塩とすることが できる。 あるいは、 一般式 （1) の化合物の医薬上許容しうる塩は、 塩基付加塩 (例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシゥ ム塩、 アンモニゥム塩等） であってもよい。 また、 一般式 （ 1 ) の化合物の水和 物、 溶媒和物 （例えば、 エタノール和物等） も本発明に包含される。
このようにして得られる本発明化合物は、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー 等の常法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体であると きは、 例えば、 光学活性な酸との塩の分別再結晶により、 若しくは光学活性な担 体を充填したカラムを通すことにより、 所望の光学活性体に分割することができ る。 個々のジァステレオマ一は分別結晶、 カラムクロマトグラフィー等の手段に よって分離することができる。 これらは光学活性な原料化合物等を用いることに よっても得られる。 また、 立体異性体は再結晶、 カラムクロマトグラフィー等に より単離することができる。
本発明の N—ォキシド化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩 を医薬として用いる場合、 本発明化合物を製薬上許容しうる担体 （例えば、 賦形 剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤等） と混合 して得られる医薬組成物あるいは製剤 （例えば、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 液剤、 注射 剤、 点滴剤あるいは坐剤等） の形態で経口的または非経口的に投与することがで ぎる。
医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。 本明細書において、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは点滴法等 を含むものである。
経口投与用の固形投与剤形としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤等の上記したものなどが挙げられる。 そのような剤形において、 活性 成分化合物は、 少なくとも一つの添加物、 例えば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ一ト 類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマ
—類あるいはグリセリ ド類と混合することができる。 そのような剤形物は、 また、 さらなる添加物 （例えば、 不活性希釈剤、 マグネシウムステアレート等の滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類等の保存剤、 ァスコルビン酸、 ひ—トコフエロール、 シ スティン等の抗酸化剤、 崩壊剤、 結合剤、 増粘剤、 緩衝剤、 甘味付与剤、 フレー バー付与剤、 パーフユ一ム剤等） を含むことができる。
錠剤およびピル剤はさらにェンテリヅクコーティングされて製造され得る。 経口投与用の溶液剤としては、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロヅ プ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 液剤等が挙げられ、 それらは当該分野で普通用い られる不活性希釈剤、 例えば水等を含んでいてもよい。
注射用製剤 （例えば、 無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物等） は、 適当 な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製 することができる。 注射用調剤は、 また、 例えば、 水等の希釈剤あるいは溶剤を 用いた無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。 使用することので きるビヒクルあるいは溶剤としては、 例えば、 水、 リンゲル液、 等張食塩液等が 挙げられる。 さらに、 通常、 溶剤または懸濁化溶媒として、 無菌の不揮発性油も 用いることができる。 このためには、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天然あるいは合成または半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして天然、 合成また は半合成のモノグリセリ ド、 ジグリセリドまたはトリグリセリ ド類も含められる。 直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 例えば、 ココアバ 夕一やポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが、 腸管の温度で は液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するもの等と混合して製造することがで きる。
投与量は、 患者の年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与 方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病状の程 度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路等によって異なるが、 例えば、 経口的には 0 . 0 1〜1
0 0 O m g/k g体重/日、 好ましくは 0 . 0 5〜5 0 O m gZk g体重/日で あり、 1日 1〜数回に分けて投与され、 また非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内 または直腸内に、 約 0 . 0 1〜5 O m g/k g体重 日、 好ましくは 0 . 0 1〜
S O m g/k g体重/日 投与するのが好ましい。 治療および または予防の対象となる疾患としては、 例えば、 ケモカイン受容 体を有する細胞が病態の発症、 進展、 維持において重要な役割を演じている疾患、 例えば、 粥状動脈硬化症、 慢性リウマチ性関節炎、 変形性関節症、 乾癬、 喘息、 アレルギ一性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚 炎、 食物アレルギー、 潰瘍性大腸炎、 多発性硬化症、 慢性閉塞性呼吸疾患、 心筋 炎、 臓器移植手術時の拒絶反応、 ヒト免疫不全症候群等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 および実験例により詳細に説明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、 化合物の1 H— NMRスペクトルは、 300MHzで測定した。 ifi— NMRのケミカルシフトは、 内部標準としてテトラメチルシラン （TMS) を用 い、 相対的なデル夕 （d)値をパ一ヅパーミリオン （ppm) で表した。 カヅプ リング定数は自明な多重度をへルツ （Hz) で示し、 s (シングレヅト）、 d (ダブレッ ト）、 t (トリプレット）、 q (カルテット）、 m (マルチプレット）、 d d (ダブレット ォブ ダブレヅヅ）、 b r s (ブロードシングレット） 等と 表した。 カラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製のシリカゲルを用い て行った。
原料合成例 1
Figure imgf000047_0001
2 _クロロー N— [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ル] ァセトアミ ドの合成
4—アミノー 1— (3, 4ージクロ口ベンジル) ピペリジン · 2塩酸塩 50 g をクロ口ホルム 300mlに完全に溶解した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液 30 0 mlを加え、 さらにクロロアセチルクロリド 14. 3 mlを加え室温で 2. 5 時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をイソプロピルェ一テル/へキ サンで再結晶することにより、 表題化合物 44. 1 gを白色粉末として得た。 ^-NMR (DMSO— d6) δ : 1. 36 - 1. 50 (2H, m)， 1. 65 一 1. 78 (2H, m)， 1. 97— 2. 09 (2 H, m), 2. 66-2. 76 (2H, m), 3. 45 (2H, s), 3. 47- 3. 60 ( 1 H， m), 4. 0 1 (2H, s), 7. 25 - 7. 34 (1H， m), 7. 53 - 7. 62 (2H, m), 8. 10-8. 17 (1H, m).
原料合成例 2
Figure imgf000048_0001
2—クロ口一 N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一1—ォキソピペリジ ンー 4—ィル] ァセトアミド ·酢酸塩の合成
原料合成例 1の生成物 3 gを酢酸 20 mlに完全に溶解した後、 30 %過酸化 水素水 lmlを加え、 70°Cで 3. 5時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒 を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルムで抽出し、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルムノイソプロピル エーテルで再結晶することにより、 表題化合物 3. 2 gを白色粉末として得た。 ifi— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 66 - 1. 72 (2Η, m), 1. 85 (3H， s)， 1. 99-2. 15 (2H， m), 3. 07-3. 15 (2H, m)， 3. 37 - 3. 46 (2H, m), 3. 66-3. 81 (lH， m)， 4. 00 (2H, s), 4. 51 (2H, s), 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z)， 7. 69 (1H, d， J = 8. 1Hz), 7. 86 ( 1 H, s), 8. 42 (1H, d， J = 7. 5 Hz).
原料合成例 3
Figure imgf000048_0002
[4 - (3—シァノフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] —N— [ 1 - (3
4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミドの合成
[4- (3—シァノフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] 酢酸 10 gと 4— ァミノ一 1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン · 2塩酸塩 13. 2 gを ジクロロメ夕ン 300 mlに溶解し、 続いて、 トリエチルァミン 1 lml、 HO B T 6. 7 g、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 8. 4 gを加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 乾 - 燥した。 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルム/イソプロピルエーテル で再結晶し、 表題化合物 1 7. 4 gを白色粉末として得た。
!H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 - 1. 44 (2 Η, m)， 1. 80- 1. 94 (2H， m), 2. 02- 2. 1 5 (2 H, m), 2. 56 - 2. 68 (2 H， m)， 3. 32 (2 H, s)， 3. 74 - 3. 86 ( 1 H, m), 3. 9 1 (2 H, s)， 7. 0 1 -7. 1 0 (2 H， m)， 7. 3 1 -7. 36 (2 H, m)， 7. 50 ( 1 H, s), 7. 55 ( 1 H， d， J = . 8 H z), 7. 62 - 7. 6 7 ( 1 H, m)， 8. 05 -8. 10 ( 1 H, m), 8. 1 5 ( 1 H, s).
原料合成例 4
Figure imgf000049_0001
N- [ 1 - (3 , 4—ジクロロベンジル) ピぺリジン一4—ィル] 一 [4— (3—ピリジル） チアゾ一ル— 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
2—メルカプト一 4一 (3—ピリジル） チアゾ一ル 1. 68 gをジメチルホル ムアミ ド 5 OmLに溶解し、 炭酸カリウム 3. 3 gを加えた。 続いて、 原料合成 例 1の生成物 3. 3 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣 をクロ口ホルム Zイソプロピルエーテルから再結晶を行い、 表題化合物 0. 72 gを白色粉末として得た。
iH— NMR (CD C 13) δ ： 1. 20 - 1. 44 (2Η, m)， 1. 8 1 - 1. 87 ( 2 H, m)， 2. 03- 2. 12 (2 H, m), 2. 53— 2. 60 (2 H, m), 3. 30 (2 H, s), 3. 73 - 3. 86 ( 1 H， m), 3. 9 1 (2 H, s)， 7. 05 -7. 2 1 (2 H， m)， 7. 3 1 - 7. 4 1 (3 H, m)， 7. 51 (1H， s), 8. 11-8. 17 (1H, m), 8. 59 - 8. 63 (1H, m)， 9. 09— 9. 11 ( 1 H , m) .
原料合成例 5
Figure imgf000050_0001
N- [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 [4一 (4—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
2—メルカプト一 4一 （4一ピリジル） チアゾール 3. 4 gと原料合成例 1の 生成物 3. 3gから、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題化合物 3. 0 g を白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 37 - 1. 49 (2Η, m)， 1. 65 — 1. 77 (2H, m), 1. 97-2. 10 (2H， m), 2. 64— 2. 72 (2H， m), 3. 43 (2 H, s), 3. 50 - 3. 62 ( 1 H, m), 4. 0 3 (2 H, s), 7. 24- 7. 30 ( 1 H, m), 7. 52 (1H, s), 7. 55 - 7. 60 (1H， m)， 7. 89 (2H, d, J = 5. 1Hz), 8. 23 一 8. 27 (1H， m), 8. 37 (1H, s), 8. 63 (2H, d, J = 5. 1Hz).
原料合成例 6
Figure imgf000050_0002
N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ― [4— (4—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド の合成
2—メルカプト一 4一 （4—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ル 14. 5 gと原料合成例 1の生成物 20 gから、 原料合成例 4と同様 ø方法によって、 表題化合物 19. 6 gを白色粉末として得た。
^H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 28— 1. 48 (2Η, m), 1. 66 — 1. 75 (2H, m)， 1. 97 - 2. 09 (2 H, m), 2. 62-2. 72 (2H, m)， 3. 42 (2 H, s)， 3. 49 - 3. 63 ( 1 H, m)3 3. 8 7 (3H， s), 4. 03 (2H， s), 7. 25 - 7. 30 ( lH， m)， 7. 51 ( 1 H, s), 7. 54- 7. 60 ( 1 H, m), 8. 0 1 (2H, d, J = 7. 9 Hz), 8. 10 (2H, d， J = 7. 9Hz), 8. 22 - 8. 29 (2 H, m).
原料合成例 Ί
Figure imgf000051_0001
Ν— [1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] — [4— (3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド の合成
2—メルカプト一 4_ ( 3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ル 5. 0 gと原料合成例 1の生成物 6. 7 から、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題化合物 5. 5 gを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO - d6) 6 ： 1. 35- 1. 5 1 ( 2 H, m), 1. 67 — 1. 75 (2 H, m), 1. 98 - 2. 06 (2 H， m)， 2. 63-2. 7 1 (2 H， m)， 3. 42 (2H, s)， 3. 47 - 3. 60 ( 1 H， m), 3. 8 9 (3 H， s), 4. 0 1 (2 H, s), 7. 25 - 7. 29 ( lH, m)， 7. 50 - 7. 63 (3 H， m), 7. 90 - 7. 95 ( 1 H, m), 8. 17-8. 27 ( 3 H, m), 8. 48 ( 1 H, s).
原料合成例 8
Figure imgf000051_0002
[4 - (3—カルボキシフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] 一 N— [ 1 - ( 3， 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ァセトアミ ド ·ナトリウ ム塩の合成 原料合成例 7で得られた生成物 0. 5 gをメタノール 10ml、 テトラヒドロ フラン 1 Omlに溶解し、 1 mo 1/L水酸化ナトリゥム水溶液 3 mlを加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 溶媒を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 表題化合物 0. 5 g を無色無定形固体として得た。
一 NMR (DMS 0-d6) δ ： 1. 36 - 1. 54 (2 Η, m), 1. 69 - 1. 80 (2H， m), 2. 00 - 2. 25 (2H, m)， 2. 67-2. 80 (2H, m)， 3. 40 -3. 67 (3 H, m), 4. 03 (2H, s), 7. 2 3 - 7. 30 (1H, m), 7. 50-7. 61 (3H, m)， 7. 89-7. 9
3 ( 1 H, m)， 8 14-8. 26 (3H， m)， 8. 46 (1H, s) 原料合成例 9
Figure imgf000052_0001
N— [1- (3， 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ― [5— (4一ピリジル） 一 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミド の合成
[5— (4—ピリジル） — 1， 3, 4—チアジアゾール _ 2 Tルチオ] 酢酸 390mgと 4—アミノー 1一 （3， 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン · 2塩 酸塩 51 lmgより、 原料合成例 3と同様の方法によって、 表題化合物 689m gを白色結晶として得た。
!H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 3 - 1. 5 (2H， m)， 1. 6— 1. 8 (2H, m), 1. 9-2. 1 (2H, m)， 2. 6— 2. 8 (2H， m), 3 43 (2H, s), 3. 4— 3. 6 (1H， m), 4. 11 (2H, s)， 7. 1 -7. 2 (1H, m)， 7. 5-7. 6 (2H， m), 7. 8-7. 9 (2H， m)， 8. 2-8. 3 (1H, m), 8. 7-8. 8 (2H, m).
原料合成例 10
Figure imgf000053_0001
N- [2 - {[N— ( 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ル） 力ルバモイル] メチルチオ } ベンゾチアゾ一ルー 6 _ィル] 力ルバミン酸 t e r t一プチルエステルの合成
( 6—ァミノべンゾチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— [ 1 - (3， 4ージク ロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミド 144mgを DMF30m Lに懸濁し、 そこに （Boc) 20 1. 3 gとトリエチルァミン 1. 25mL を加え、 室温下で一昼夜攪拌した。 さらに （Bo c) 20 0. 6 gとトリェチ ルァミン 0. 6mLを加え、 室温下で一昼夜攪袢した。 反応混合物に水を加え、 不溶物を濾取した。 得られた固体をクロ口ホルムに溶解し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により、 クロ口ホルムとエタノールの混合溶媒を溶出液として 精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 43 lmgを淡黄色固体とし て得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 3 - 1. 5 (2Η, m), 1. 54 (9H， s)， 1. 8- 1. 9 (2H, m), 2. 0— 2. 2 ( 2 H, m)， 2. 4 - 2. 6 (2H, m)， 3. 28 (2 H, s)， 3. 7— 3. 9 ( 1 H, m)3 3. 89 (2H, s), 6. 60 (lH， s), 6. 9— 7. 5 (5H, m)， 7. 7 - 7. 8 ( 1 H, m), 8. 16 ( 1 H， s).
原料合成例 11
Figure imgf000053_0002
[4 - ( 3—力ルバモイルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— [1 一 （3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4_ィル] ァセトアミドの合成 原料合成例 3で得られた生成物 2. 0 gをメ夕ノール 10ml、 クロ口ホルム 1
0mlに溶解し、 氷冷下、 塩酸ガスを 3時間通気した後、 反応液に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 溶媒を飽和食塩水、 1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、 HPLC (Deve l os i l C30-UG-5, 0. 05% TFA水：ァセトニトリル 2 : 8〜 0 : 10) で精製し、 表題化合物 42 Omgを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ ： 1. 32 - 1. 50 (2Η, m), 1. 65 一 1. 78 (2H, m), 1. 94-2. 11 (2H, m), 2. 60-2. 74 (2H, m), 3. 42 (2H, s), 3. 48 - 3. 60 ( 1 H, m)， 4. 0 3 (2H， s)， 7. 23-7. 31 (1H, m)， 7. 43 - 7. 60 (4 H, m), 7. 80-7. 91 (1H, m)， 8. 00-8. 18 ( 3 H, m), 8. 12-8. 33 (1H, m), 8. 40 (1H, s).
原料合成例 12
Figure imgf000054_0001
[4一 （ 4一カルボキシフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] — N_ [ 1 -
(3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ァセトアミ ドの合成 原料合成例 6で得られた生成物 55 lmgから、 原料合成例 8と同様の方法によ つて、 表題化合物 561 mgを白色固体として得た。
iH— NMR (DMSO— d6 ) δ ： 1. 33— 1. 49 (2Η, m), 1. 66 — 1. 78 (2 H, m)， 1. 95— 2. 10 (2 H, m)， 2. 61-2. 74 (2 H, m)， 3. 43 (2H, s)， 3. 48 - 3. 60 ( 1 H, m), 4. 0 3 (2H, s), 7. 24- 7. 30 ( 1 H， m)， 7. 52 - 7. 60 (3 H, m)， 7. 87-7. 91 (4H， m)， 8. 06 (1H, s), 8. 28 ( 1 H d， J = 7. 7Hz), 13. 0 ( 1 H， b r s).
原料合成例 13
Figure imgf000054_0002
[4 - (4一力ルバモイルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] 一 N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミ ドの合成 原料合成例 12で得られた生成物 536 mgをテトラヒドロフラン 5mL、 ジ メチルホルムアミド 5 mLに溶解し、 トリェチルァミン 153〃L、 クロ口蟻酸 イソブチル 144〃Lを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 7mo l/Lァ ンモニァーメ夕ノール溶液を加え、 .室温で 19時間攪拌した。 反応液に lmo l
/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：アセトン =1 ： 1-0 ： 1) で精製し、 表題化合物 29 Omgを白色固体として得た。
!H-NMR (DMSO-d6 ) δ ： 1. 32 - 1. 50 (2Η, m)， 1. 64 —1. 78 (2H， m), 1. 94-2. 10 (2H， m), 2. 60-2. 74 (2H, m), 3. 43 (2H, s), 3. 48 - 3. 62 ( 1 H, m)， 4. 0 3 (2H, s), 7. 23-7. 31 (1H, m)， 7. 37- 7. 42 (1H, b r s), 7. 51-7. 59 (2 H, m)， 7. 92-8. 10 (5H, m), 8. 16 ( 1 H, s), 8. 24 (1H， d， J = 7. 5 Hz).
原料合成例 14
Figure imgf000055_0001
N— [1— (3， 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ― {4— [3 - ((イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） ァミノ） フエニル] チアゾ一ルー 2 —ィルチオ } ァセトアミドニ塩酸塩の合成
[4一 （3—アミノフヱニル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— [ 1 - (3, 4ージクロ口ベンジル) ピペリジン一 4—ィル] ァセトアミド 507mgと 4一 ィミダゾ一ルカルバルデヒド 96 mgをジクロロメタン 5 mLに懸濁し、 酢酸 5 7 j h ナトリウムトリァセトキシボロヒドリ ド 424mgを加え、 室温で 3時 間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製した。 得ら れた残渣をェ夕ノール 0. 5mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一酢酸ェチル溶液 0. 5mLを加えて生じる結晶を濾取することにより、 表題化合物 239mgを 白色粉末として得た。
— NMR (DMSO - d6 ) δ ： 1. 76-2. 18 (4H， m), 2. 9 1— 3. 20 (2H, m), 3. 22 - 3. 38 (2H, m)， 3. 69— 3. 8 8 (1H, m)， 4. 02 (2H, s), 4. 27 (2H, s), 4. 46 (2 H, s), 6. 72 - 6. 77 (1H, m), 7. 15-7. 42 (3H， m)， 7. 56 - 7. 77 (3 H, m), 7. 91-8. 03 (2H, m), 8. 68 ( 1 H, d, J = 7. 2 Hz), 9. 07 (1H, s)， 11. 31- 11. 58 ( 1 H, b r s), 14. 38 - 14. 62 (1H， b r s), 14. 70- 15. 04 ( 1 H5 b r s).
原料合成例 15
Figure imgf000056_0001
N- [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4—ィル: 1 一 {4一
[3— ((イミダゾ一ル一 2—ィルメチル） ァミノ） フエニル] チアゾ一ルー 2 ーィルチオ } ァセトアミ ドニ塩酸塩の合成
[4一 （3—ァミノフエニル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N_ [1— (3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミ ド 507mgと 2— ィミダゾ一ルカルバルデヒド 96 mgから原料合成例 14と同様の方法により表 題化合物 107 mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6 ) δ ： 1. 76-2. 13 (4H， m)， 2. 8 8 - 3. 20 (2H, m), 3. 21-3. 38 (2H， m)， 3. 68-3. 8 7 (1H, m)， 4. 01 (2H, s)， 4. 26 (2H, s), 4. 72 (2H， s), 6. 57 - 6. 70 ( 1 H5 m), 7. 09 - 7. 33 (3H， m)， 7. 50 - 7. 78 ( 4H， m)， 8. 00 (2H, s)， 8. 64 (1H, d， J = 7. 2Hz), 11. 22 - 11. 52 (1H, brs)， 13. 18- 13. 4 5 (2 H, b r s). 原料合成例 16
Figure imgf000057_0001
N- [ 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 {4一 [3— （イミダゾ一ルー 4—ィルカルボキサミ ド） フエニル] チアゾ一ル一2— ィルチオ } ァセトアミドの合成
[4— (3—ァミノフエニル） チアゾール _ 2—ィルチオ] _N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミ ド 500mgとイミ ダゾ一ルー 4一力ルボン酸 135 mgから原料合成例 3と同様の方法によって得 られた残渣を、 HPLC (Devel os i l C30-UG— 5、 0. 05% TFA水：ァセトニトリル 2 ： 8〜0 ： 10) で精製することによって表題ィ匕 合物 18 Omgを白色無定形固体として得た。
^-NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 28 - 1. 47 (2Η, m), 1. 78- 1. 83 (2H, m), 2. 00- 2. 07 (2H, m), 2. 45-2. 49 (2H， m), 3. 22 (2H, s), 3. 75— 3. 85 ( 1 H, m), 3. 9 2 (2 H, s), 6. 99 (1H, dd, J = l. 8, 8. lHz)， 7. 29 (1H, s), 7. 38 - 7. 49 (3 H, m), 7. 57 - 7. 68 (3H， m), 7. 73 (1H, s)， 8. 32 (1H， s)， 9. 21 (1H， s), 11. 08 ( 1 H， b r s).
原料合成例 17
Figure imgf000057_0002
(4— {3— [N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） _Lーァラニルアミ ノ] フエ二ル} チアゾ一ル一 2—ィルチオ） — N— [1— (3, 4—ジクロロべ ンジル） ピぺリジン一 4—ィル] ァセトアミドの合成
[4一 （3—アミノフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] _N— [1一 （3， 4ージクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミド 3. 0gとN— (t ert—ブトキシカルボニル） —Lーァラニン 2. 3 gから原料合成例 3と 同様の方法によって、 表題化合物 4. 0 gを白色粉末として得た。
— NMR (CDC13 ) ^： 1. 45 - 1. 53 (14 H, m)， 1. 75 — 1. 88 (2 H, m), 2. 01-2. 15 (2 H, m), 2. 47-2. 65 (2H, m), 3. 30 (2 H, dd, J= 1. 2， 6. 7Hz), 3. 76-3. 85 (1H， m), 3. 82 - 3. 97 (2H， m)， 4. 30 -4. 40 (1H, m), 5. 45 ( 1 H, brs)， 7. 06 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7. 28- 7. 45 (6 H, m)， 7. 57 ( 1 H, d, J = 7. 3 Hz), 8. 24 (1H, s), 8. 71 (1H, s).
実施例 1
Figure imgf000058_0001
[4 - (3—シァノフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] —N— [ 1 - (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァセトアミドの合 成
原料合成例 3の生成物 l gをジクロロメタン 15mLに溶解した後、 m—クロ 口過安息香酸 0. 43 g加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 反応液に水を加えク ロロホルムで抽出し、 続いて飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 後、 乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を、 クロ口ホルム中から結 晶化させることにより、 表題化合物 0. 34 gを白^粉末として得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 55 - 1. 63 (2Η, m), 2. 05 一 2. 12 (2 H, m), 2. 73 -2. 80 (2H, m), 3. 24-3. 31 (2 H, m)5 3. 60 - 3. 75 ( 1 H， m)， 4. 03 (2 H, s)， 4. 2 6 (2H， s), 7. 50 - 7. 55 (1H， m), 7. 59 - 7. 69 (2H, m), 7. 78 - 7. 83 ( 1 H， m), 7. 87 (1H， s), 8. 24 ( 1 H, s)， 8. 25 - 8. 30 ( 1 H, m)， 8. 38 (1H, s), 8. 47-8. 52 ( 1H, m). 実施例 2
Figure imgf000059_0001
[4— (4—シァノフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] _N— [ 1 - (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン _ 4—ィル] ァセトアミ ドの合 成
4 - (4一シァノフエニル） 一 2—メルカプトチアゾ一ル 0. 3gと、 原料合 成例 2の生成物 0. 6gから、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題化合物 0. 47 gを白色粉末として得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 57 - 1. 63 (2 Η, m)， 2. 06 一 2. 13 (2H, m)， 2. 73-2. 81 (2 H, m)， 3. 24-3. 30 (2H， m), 3. 61-3. 76 ( 1 H， m), 4. 02 (2H, s), 4. 2 6 (2 H, s), 7. 50 - 7. 54 (lH, m)， 7. 58 - 7. 63 ( 1 H, m), 7. 86 - 7. 92 (3 H, m), 8. 09-8. 14 (2H, m)， 8. 28 ( 1 H, s)， 8. 48- 8. 53 ( 1 H, m).
実施例 3
Figure imgf000059_0002
N- [1— (3， 4—ジクロロベンジル) 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィ ル] ― (4—フエ二ルチアゾ一ル— 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
2 _メルカプト一 4—フエ二ルチアゾ一ル 0. 25 gと原料合成例 2の生成物 0. 46 gより、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 0. lgを黄 色粉末として得た。
^-NMR (DMSO~d6) δ ： 1. 55— 1. 63 ( 2 Η, m), 2. 07 - 2. 22 (2H， m)， 2. 72 - 2. 80 (2H, m)， 3. 22-3. 30 (2H， m), 3. 60 - 3. 77 (1H, m), 4. 00 (2H, s), 4. 2 8 ( 2 H, s), 7. 32 - 7. 44 (3H， m), 7. 50- 7. 57 ( 1 H, m), 7. 62 - 7. 66 ( 1 H, m), 7. 83 - 7. 97 (3 H， m)3 8. 02 (1H， s), 8. 42 - 8. 49 ( 1 H, m).
実施例 4
Figure imgf000060_0001
N— [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4ーィ ル] 一 [4— (3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成 原料合成例 4の生成物 0. 46 gより、 実施例 1と同様の方法によって、 表題 化合物 0. 1 gを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 56 - 1. 69 ( 2 Η, m)， 2. 02 -2. 18 (2H， m)， 2. 83— 2. 87 (2 H, m)， 3. 62-3. 79 (2H, m), 4. 03 (2H， s), 4. 08-4. 18 ( 1 H, m), 4. 3 1 (2 H, s), 7. 42 - 7. 54 (2H， m)， 7. 62 - 7. 67 (1H， m), 7. 86 (1H, s)， 8. 18 (1H， s)， 8. 25 - 8. 29 ( 1 H, m)， 8. 45 - 8. 55 (2 H, m), 8. 15 ( 1 H, s).
実施例 5
Figure imgf000060_0002
N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィ ル] 一 [4— (4一ピリジル） チアゾ一ル— 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成 原料合成例 5の生成物 0. 3gより、 実施例 1と同様の方法によって、 表題ィ匕 合物 0. 26 gを白色粉末として得た。
^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 75 - 1. 83 (2 Η, m), 2. 20— 2.
35 (2H, m), 3. 07- 3. 20 (4H, m)， 3. 81-3. 93 ( 1 H, m), 3. 95 (2 H, s), 4. 24 (2H, s), 7. 31-7. 40 (2 H, m)， 7. 42 - 7. 50 (1H, m), 7. 57 - 7. 65 (2H, m), 7.
67- 7. 72 (2 H, m), 8. 61-8. 67 (2H, m). 実施例 6
Figure imgf000061_0001
N- [ 1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィ ル] ― [4一 （4ーメトキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
原料合成例 6で得られた生成物 2 から、 実施例 1と同様の方法に'よって、 表 題化合物 1. 6 gを白色粉末として得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 5 5 - 1. 62 (2H， m)， 2. 04 一 2. 2 1 (2H， m), 2. 7 1 - 2. 8 1 (2 H， m)， 3. 20- 3. 2 5 (2H, m), 3. 57 -3. 74 ( 1 H, m), 3. 86 (3 H, s)， 4. 0 2 (2 H, s), 4. 2 5 (2 H, s), 7. 50 - 7. 5 5 ( 1 H, m)， 7. 60— 7. 67 ( 1 H， m), 7. 87 ( 1 H, s)， 8. 00 (2 H, d， J = 8. 6 H z), 8. 08 (2 H, d, J = 8. 6Hz)， 8. 22 ( 1 H， s), 8. 4 1 - 8. 46 ( 1 H, m).
実施例 7
Figure imgf000061_0002
N— [ 1― (3 , 4—ジクロロベンジル) 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィ ル] ― [4— (3—メトキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
原料合成例 7で得られた生成物 2 gから、 実施例 1と同様の方法によって、 表 題化合物 0. 5 gを白色粉末として得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 5 9 - 1. 6 9 (2 H， m), 2. 02 一 2. 19 (2H， m), 2. 80 -2. 9 1 (2 H, m)， 3. 2 2-3. 3 1
(2H, m), 3. 62 -3. 75 ( 1 H， m), 3. 88 (3 H， s), 4. 0 1 (2 H, s)， 4. 3 1 (2 H, s)， 7. 50 - 7. 6 9 (3 H, m), 7. 86 (1H, s), 7. 89 - 7. 93 (lH, m)， 8. 17-8. 22 (2 H m)， 8. 46 ( 1 H, s)， 8. 48 -8. 52 ( 1 H, m).
実施例 8 '
Figure imgf000062_0001
[4 - ( 3—カルボキシフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] —N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ァセトアミ ドの合成
原料合成例 8で得られた生成物 0. 12 gから、 実施例 1と同様の方法によつ て、 表題化合物 4 Omgを白色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 85-2. 01 (4H5 m), 3. 52 —3. 95 (2H, m)， 3. 64 - 3. 78 (2H, m)， 3. 80— 3. 95 (1H， m)， 4. 03 (2H, s)， 4. 84 (2 H, s), 7. 51-7. 6 0 (2H, m)， 7. 78 (1H, s)， 7. 80 -7. 87 (1H, m)， 7. 91-7. 97 (1H, m), 8. 15— 8. 19 (2 H, m), 8. 45-8. 55 ( 2 H， m).
Figure imgf000062_0002
[4一 （4—カルボキシフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4一ィル] ァセトアミ ドの合成
実施例 6で得られた生成物 0. 5 gから、 原料合成例 8と同様の方法によって. 表題化合物 0. 47 gを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 81-1. 98 (4H， m), 3. 55
- 3. 62 (2H, m)， 3. 64 - 3. 78 (2H, m), 3. 80— 3. 95
(lH, m), 4. 04 (2H, s)3 4. 85 (2H， s), 7. 52-7. 5 7 ( 1 H, m)， 7 76 - 7. 86 (2H, m), 7. 95— 8. 01 (2H, m)， 8. 03-8 07 (2H, m)， 8. 21 (1H, s)， 8. 53-8. 57 ( 1 H3 m).
実施例 10
Figure imgf000063_0001
N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 [4一 ( 1一ォキソピリジン—4—ィル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] ァセトアミドの 合成
原料合成例 1で得られた生成物 0. 2 gと 2—メルカプト一 4一 （1一ォキソ ピリジン一4—ィル） チアゾ一ル 0. 4 から、 原料合成例 4と同様の方法によ つて、 表題化合物 6 Omgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32 - 1. 44 ( 2 Η, m), 1. 65 — 1. 74 (2 H, m)， 1. 97 - 2. 07 (2H, m), 2. 64-2. 75 (2 H, m)， 3. 43 (2 H, s)， 3. 50 - 3. 62 ( 1 H, m)， 4. 0 2 (2 H, s), 7. 25-7. 31 (lH， m), 7. 50-7. 61 ( 2 H, m)， 7. 90 - 7. 95 (2 H, m)， 8. 20-8. 31 (4H, m).
実施例 11
Figure imgf000063_0002
N— [ 1一 (3, 4ージクロ口ベンジル) ピペリジン一 4—ィル] 一 [4 - (1—ォキソピリジン— 3—ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの 合成
原料合成例 1で得られた生成物 0. 27gと 2—メルカプト—4— (1ーォキ ソピリジン一 3—ィル） チアゾ一ル 0. 35 gから、 原料合成例 4と同様の方法 によって、 表題化合物 0. 2 gを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 32 - 1. 50 (2Η, m), 1. 67 — 1. 80 (2H, m), 1. 95-2. 13 (2H, m)， 2. 62-2. 77 (2H, m)， 3. 43 (2H, s)， 3. 50- 3. 60 ( 1 H, m), 4. 0 3 (2 H, s), 7. 20-7. 3 1 ( 1H, m)， 7. 45 - 7. 60 (3H, m), 7. 80 -7. 9 1 ( 1 H, m), 8. 16 -8. 27 (2H, m), 8. 30 ( 1 H, s), 8. 79 ( 1 H, s).
実施例 12
Figure imgf000064_0001
N- [ 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィ ル] ― [4— (2—ピリジル） チアゾ一ル— 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成 2—メルカプト一 4— ( 2—ピリジル） チアゾ一ル 107 m gと、 原料合成例 2の生成物 206mgから、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題化合物 1 75 mgを褐色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 5 1 - 1. 68 (2H， m), 2. 06 — 2. 13 (2H, m), 2. 73 - 2. 86 (2H， m), 3. 2 1— 3. 37 (2H， m), 3. 59 - 3. 77 ( 1 H， m)， 4. 03 (2H, s)， 4. 2 7 (2 H， s), 7. 32 - 7. 37 ( 1 H， m)， 7. 50 - 7. 57 ( 1H， m), 7. 58— 7. 65 (l H, m)， 7. 80 - 7. 92 (2H, m)， 7. 98- 8. 08 ( l H, m), 8. 17 ( 1 H, s), 8. 48— 8. 63 (2 H m).
実施例 13
Figure imgf000064_0002
N— [ 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4ーィ ル] ― (4一ピラジ二ルチアゾ一ル一 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
2 _メルカプト一 4—ピラジ二ルチアゾール 107 mgと原料合成例 2の生成 物 206mgより、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題化合物 150mg を褐色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50- 1. 63 (2 Η, m), 2. 06 -2. 22 (2H， m), 2. 69 - 2. 80 (2H, m), 3. 21-3. 33 (2H, m), 3. 60 - 3. 77 ( 1 H, m), 4. 06 (2H, s), 4. 2 5 (2H, s)， 7. 0— 7. 55 ( 1 H, m), 7. 56 - 7. 65 (1H, m), 7. 87 (1H， s)， 8. 31 (1H, s)， 8. 49 - 8. 68 (3 H, m), 9. 27 ( 1 H， s).
実施例 14
Figure imgf000065_0001
(5—ァミノ— 1, 3, 4—チアジアゾ一ル— 2—ィルチオ） 一 N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァセトアミ ドの合成
5—アミノー 2 _メルカプト一 1 , 3, 4—チアジアゾ一ル 133 mgと原料 合成例 2の生成物 412mgより、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表題ィ匕 合物 92 mgを白色粉末として得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 50 - 1. 65 (2 Η, m), 2. 00 — 2. 18 (2H， m)， 2. 72 - 2. 83 ( 2 H， m)， 3. 22-3. 30 (2 H, m)， 3. 55 -3. 70 ( 1 H, m), 3. 71 (2 H, s)， 4. 2 7 (2H, s), 7. 22 - 7. 34 (2H, m), 7. 50- 7. 57 ( 1 H, m), 7. 62 - 7. 66 ( 1 H， m), 7. 95 ( 1 H, s), 8. 24-8. 34 ( 1 H, m).
実施例 15
Figure imgf000066_0001
N- [ 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4ーィ ル] 一 （5—フエニル— 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィルチオ） ァセト アミドの合成
2—メルカプト一 5—フエ二ルー 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ル 18 7mgと 原料合成例 2の生成物 4 12mgより、 原料合成例 4と同様の方法によって、 表 題化合物 1 5 l mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD) 6 ： 1. 7— 1. 8 (2 H, m), 2. 0-2. 2 (2 H， m), 2. 9— 3. 0 (2 H， m)， 3. 3— 3. 5 (2 H, m)， 3. 7 - 3. 8 ( l H， m)， 4. 07 ( 2 H, s)， 4. 3 5 (2 H, s), 7. 5— 7. 7 (5H, m), 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m), 8. 0— 8. 1 (2 H, m).
実施例 1 6
Figure imgf000066_0002
N— [ 1— （3 , 4—ジクロ口ベンジル） _ 1—ォキソピペリジン一 4—ィ ル] 一 [5— （4一ピリジル） — 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルチ ォ] ァセトアミ ドの合成
2—メルカプト一 5— （4—ピリジル） _ 1 , 3， 4ーォキサジァゾール 18
8 mgと原料合成例 2の生成物 4 12mgより、 原料合成例 4と同様の方法によ つて、 表題化合物 1 08mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 2— 1. 3 (2Η, m)， 1. 7— 1. 9 (2H, m)， 2. 4-2. 6 (2H, m)， 2. 9— 3. 1 (2H, m), 3 3-3. 5 (1H, m), 3. 82 (2H, s)， 3. 97 (2 H, s), 7. 2 -7. 4 (2H, m), 7. 60- 7. 65 (3 H, m), 8. 2-8. 3 ( 1 H m), 8. 50 (2H, d， J = 6Hz).
実施例 17
Figure imgf000067_0001
N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィ ル] ― [5— (4—ピリジル） _1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
原料合成例 9で得られた生成物 396 mgから、 実施例 1と同様の方法によつ て、 表題ィ匕合物 145mgを白色結晶として得た。
!H-NMR (DMSO - d6 + CD3OD) δ ： 1. 7— 1. 8 (2Η, m)， 2. 0-2. 2 (2 H, m)， 2. 9一 3. 0 (2H， m)， 3. 3— 3. 5 (2 H, m), 3. 7-3. 8 (1H, m)， 4. 0-4. 2 (2H: m), 4. 3— . 4 (2H， m), 7. 5 - 7. 6 (1H， m)， 7. 6-7 7 ( 1 H， m): 7. 8— 7. 9 (3H, m), 8. 7— 8. 9 (2H， m).
実施例 18
Figure imgf000067_0002
(6—ァミノべンゾチアゾ一ル一 2—ィルチオ） 一 N— [1— (3, 4—ジク ロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァセトアミ ド · トリフルォ 口酢酸塩の合成
原料合成例 10の生成物 43 lmgから実施例 1と同様の方法にて N— [2- {[N- ( 1 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1一才キソピペリジン一 4ーィ ル） 力ルバモイル] メチルチオ } ベンゾチアゾ一ルー 6—ィル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステル 1 Ί 2 mgを淡黄色固体として得た。
一 NMR (DMSO-d6) d ： 1. 46 (9 H, s)， 1. 5— 1. 7 (2 H, m)， 2. 0— 2. 2 (2 H, m)， 2. 7-2. 8 (2H, m)， 3. 2— 3. 4 (2H， m)5 3. 5— 3. 7 ( 1H， m), 4. 05 (2H， s)， 4. 25 (2H， s), 7. 3 - 7. 4 ( 1 H， m), 7. 4-7. 7 (3H, m)， 7. 87 ( 1 H, s), 8. 1 5 ( 1 H, s)， 8. 3 - 8. 5 ( 1 H, m)， 9 57 ( 1 H, s).
上記の生成物 1 Ί 2mgをジクロロメ夕ン 5mLに溶解し、 室温下トリフルォ 口酢酸 5mLを加えた。 室温で 2時間攪拌後、 溶媒を留去して、 得られた固体を エタノールより再結晶し、 表題化合物 85 mgを白色結晶として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 5— 1. 7 (2Η, m)， 2. 0— 2.
2 (2H, m)， 2. 7 - 2. 8 ( 2 H， m), 3. 2 - 3. 4 ( 2 H, m), 3 5 - 3. 7 ( 1 H， m)， 3. 99 (2 H, s), 4. 27 (2 H, s), 5. 3
3 (2H, s), 6. 65 - 6. 75 ( 1H， m), 6. 98 ( 1 H, s), 7. 4- 7. 7 (3 H, m), 7. 88 ( 1 H, s), 8. 4-8. 5 ( 1H, m).
Figure imgf000068_0001
[4 - ( 3—力ルバモイルフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] -N- [ 1 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] ァセトァ ミドの合成
原料合成例 1 1で得られた生成物 5 Omgから、 実施例 1と同様の方法により、 表題化合物 3 Omgを白色固体として得た。
tH— NMR (DMSO - d6 ) δ ： 1. 55 - 1. 64 (2Η, m), 2. 06 -2. 19 (2H, m)3 2. 73 - 2. 8 1 (2 H， m)， 3. 24-3. 34
(2 H, m), 3. 60 - 3. 74 ( 1 H, m), 4. 02 (2 H, s), 4. 2 6 (2 H, s), 7. 46 - 7. 5 5 (3 H, m), 7. 60 - 7. 64 ( 1 H， m)5 7. 8 1 - 7. 89 (2 H， m), 8. 05 -8. 13 (3H, m), 8. 38 ( 1 H, s), 8. 48 - 8. 53 ( 1 H, m).
実施例 20
Figure imgf000069_0001
[4— (4一力ルバモイルフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ」 -N- [ 1 - (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァセトァ ミドの合成
原料合成例 1 3で得られた生成物 248mgから、 実施例 1と同様の方法によ り、 表題化合物 1 9 Omgを白色固体として得た。
L H— NMR (DMS 0-d6 ) δ ： 1. 5 0 - 1. 63 (2Η, m), 2. 04 -2. 2 1 (2 H, m)， 2. 70 -2. 80 (2 H, m), 3. 24-3. 34 (2H， m), 3. 52 - 3. 73 ( 1 H， m), 4. 02 (2 H, s), 4. 2 5 (2 H, s), 7. 34 - 7. 40 ( 1 H, m), 7. 50 - 7. 54 ( 1 H, m), 7. 58 - 7. 62 ( 1 H, m)， 7. 8 1 -8. 09 (6H, m), 8. 16 ( 1 H, s), 8. 45 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z).
実施例 2 1
Figure imgf000069_0002
N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル) 一 1ーォキソピペリジン一 4ーィ ル] 一 {4— [3— （（イミダゾ一ルー 4一ィルメチル） ァミノ） フヱニル] チ ァゾ一ルー 2—ィルチオ } ァセトアミ ドの合成
原料合成例 14で得られた生成物 0. 93 gから、 実施例 1と同様の方法によ り、 表題化合物 0. 72 gを微黄色固体として得た。
E S I -MS (m/z)： 603 [M+H]
実施例 22
Figure imgf000070_0001
N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4ーィ ル] 一 {4一 [3— （（イミダゾ一ルー 2—ィルメチル） ァミノ） フヱニル] チ ァゾ一ルー 2—ィルチオ } ァセトアミドの合成
原料合成例 15で得られた生成物 294mgから、 実施例 1と同様の方法によ り、 表題化合物 254 mgを微黄色固体として得た。
ES I - MS (m/z)： 603 [M + H]
実施例 23
Figure imgf000070_0002
N— [1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1一才キソピペリジン一 4—ィ ル] 一 {4一 [3— (イミダゾ一ル _ 4ーィルカルボキサミド） フエニル] チア ゾ、一ル—2—ィルチオ } ァセトアミドの合成
原料合成例 16で得られた生成物 30 lmgから、 実施例 1と同様の方法によ り、 表題化合物 323 mgを微黄色固体として得た。
一 NMR (DMSO-d6 ) 6 : 1. 50- 1. 78 (2H, m), 2. 04 一 2. 18 (2H, m)， 2. 60 -2. 99 (2 H, m)， 3. 24-3. 34 (2H， m), 3. 57 - 3. 78 ( 1 H， m), 4. 00 (2 H， s), 4. 3 2 (2H, s), 7. 30-8. 01 (9H, m)， 8. 25 - 8. 38 ( 1H, m), 8. 42 -8. 58 ( 1 H, m), 9. 90 ( 1 H, b r s), 13. 0 ( 1 H， b r s ) .
実施例 24
Figure imgf000070_0003
{4 - [3— (L—ァラニルァミノ） フヱニル] チアゾ一ルー 2—ィルチオ } — N— [ 1 - (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィ ル] ァセトアミドの合成
原料合成例 17で得られた生成物 339 mgから、 実施例 18と同様の方法に より、 表題化合物 174mgを白色粉末として得た。
^- •NMR (DMSO— d6 ) δ ： 1 . 21 (3 H, d， J = 6. 8Hz), 1.
58- - 1. 66 (2 H, m), 2 . 04一 2. 23 (2 H, m), 2. 68-2 •
81 (2H, m), 3. 24-3 . 34 (2 H， m), 3. 55-3. 73 ( 1 H, m)， 4. 00 ( 2 H, s), 4. 27 (2H, s), 7. 32-7. 38 (1 H, m), 7. 50 - 7. 64 (3 H , m), 7. 68 - 7. 77 ( 1 H, m)， 7.
86- - 7. 88 ( 1 H, m)， 7 ， 96 (1H, s), 8. 06-8. 08 (1 H， m)， 8. 32 ( 1 H， s), 8. 49 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) • 実験例 1 ：ヒト好酸球へのケモカインの結合阻害試験
ヒト好酸球は、 抗凝固処理をした健常人末梢血から CD 16ネガティブセレク シヨン法により分離した （例えば、 J. Immuno l. Methods, 14 5卷， 105— 110頁， 1991年）。 分離した好酸球 （ 2 x 105個）、 50 pmo 1/L [125 I ] - eot axin ( 2000 Ci/mmoL、 アマシ ャムフアルマシアバイオテク製） および被検化合物を 0. 1 mLの結合用緩衝 液 （50 mmo l/L HEPES、 1 mmo l/L CaCl2、 5 mmo 1/L MgCl2、 0. 5 %ゥシ血清アルブミン （BSA)、 0. 1 %アジ化 ナトリウム、 pH7. 6 ) に混合し、 25°〇にて 1時間、 マルチスクリーンプレ —ト （ミリポア製） 中でインキュベートした。 インキュベート終了後、 マルチス クリーンプレート中の反応液をバキユウムにて濾過を行い、 0. 6 mLの冷洗 浄用緩衝液 （50 mmo 1/L HEPES、 1 mmo 1/L C a C 12、 5 mmo 1/L MgCl2、 0. 5 mo 1/L NaCl、 0. 1 %アジ化ナト リウム、 pH7. 6) にて洗浄後、 フィル夕一上に保持された放射活性を測定し た。 本発明の化合物はこの試験においてケモカインの結合阻害活性を有していた。 本発明の化合物のいくつかについての I C5。値 （ヒト好酸球への [1251] — e o t ax i nの結合を 50 %減少させるために要した被検化合物の濃度） は 以下の通りであった。 表 1
Figure imgf000072_0001
実験例 2 ：細胞内カルシウム濃度に対する作用
本発明化合物の健常人の末梢血好酸球における CCL 11刺激時の細胞内カル シゥムに及ぼす作用を次の方法にて検討した。
健常人の末梢血より分離した好酸球を測定用緩衝液 （ 10 mmo l/L HE PES, および 0. 5 % ゥシ血清アルブミン含有 hank s' b a 1 an c e d sal t s o lut i on) に懸濁し、 5 〃mo 1/Lの F u r a— 2 AM (同仁化学研究所製） 存在下、 37°Cで 45分間インキュベートした。
インキュベート終了後、 測定用緩衝液にて 3回洗浄することにより、 細胞内に 取り込まれなかった Fu r a— 2 AMを除いた。
最終的に、 細胞が 1 X 106個/ mLとなるように測定用緩衝液にて調製し、 測定まで暗所に保存した。 細胞内カルシウムの測定には浜松ホトニクス株式会社 製の FD S S 6000を用いて行った。 即ち、 Fur a— 2 AMを負荷した細 胞懸濁液 （0. 1 mL) を測定用 96穴プレートに入れて FD S S 6000に セット後、 波長 340 11111と380 nmの励起光による蛍光強度を測定し、 こ の二波長の励起光に対する蛍光強度の比を求めることにより細胞内カルシウム濃 度を算出した。 ァゴニストは CCR3に選択的なリガンドである CCL 11 (0. 3 nmo l/L) を用い、 アン夕ゴニスト活性は、 ァゴニスト刺激 5分前に好 酸球を種々の濃度の本発明化合物で処理した際の細胞内カルシウム濃度上昇の 5 0 %抑制率 （IC50値） として求めた。 表 2
Figure imgf000073_0001
産業上の利用可能性
本発明によれば、 ケモカイン受容体を有する細胞が病態の発症、 進展、 維持に おいて重要な役割を演じている疾患、 例えば、 粥状動脈硬化症、 慢性リウマチ性 関節炎、 変形性関節症、 乾癬、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 食物アレルギー、 潰瘍性大腸炎、 多発 性硬化症、 慢性閉塞性呼吸疾患、 心筋炎、 臓器移植手術時の拒絶反応、 ヒト免疫 不全症候群等を治療および/または予防することができる。
従って、 本発明によれば、 ケモカイン受容体に親和性を有し、 免疫および炎症 性疾患の治療および Zまたは予防のための医薬品を提供することができる。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 2 - 3 1 1 9 6 0を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
また、 本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、 引用し たことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込ま れるものである。

Claims

請求の範囲
一般式 （ 1 )
Figure imgf000074_0001
〔式中、
環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテ 口環基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルを示し、
Raおよび Rbは、 同一または互いに異なって、 水素原子、 アルキル、 ハロゲ ン原子、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 シァノ、 ァミノカルボニル、 カルボキシまた はアルコキシカルボニル；あるいは、 Raおよび Rbがー緖になって、 ォキソ基 を形成していてもよく、 あるいは Raおよび Rbがー緒になってそれらが結合す る原子とともに環を形成していてもよく、
pは、 0から 2の整数を示し、
mは、 0から 5の整数を示し、
nは、 0から 5の整数を示し、
Vは、 結合、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキレン、 一CO—または 一 S02—を示し、
Wは、 — CHく、 — CH2—、 — Nく、 — NH―、 酸素原子または硫黄原子を 示し、
Xは、 結合、 一 NH―、 -NR1- (式中、 R1は、 アルキルを示す。）、 一 CO—、 —CONR。一または一 NHcCO— （式中、 Rcは、 水素原子または アルキルを示す。）、 -NR2CON 3- (式中、 R2、 R3は、 同一または異な つていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R2と
R 3がー緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、 一 NRcS02—または
-S02N c- (式中、 Rcは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 置換基を有 していてもよい C i— 6アルキレン、 C2_6アルケニレン、 C2— 6ァルキ二レン、 —0_置換基を有していてもよい Ci— 6アルキレン一または一置換基を有してい てもよい C i— 6アルキレン- 0—、 一 S—置換基を有していてもよい C i_6アル キレン一または一置換基を有していてもよい Cい 6アルキレン一 S—、 一 so— 置換基を有していてもよい C i— eアルキレン—または一置換基を有していてもよ い C卜 6アルキレン一 S〇一、 一 NRc—置換基を有していてもよい C卜 6アル キレン一または一置換基を有していてもよい Ci— eアルキレン一 NRc— (式中、 Rcは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 一 S02—置換基を有していてもよ い C アルキレン一または一置換基を有していてもよい C i-6アルキレン一 S 02—、 -C ( = N— C02_アルキル） 一、 — C ( = N— S 02—アルキル） ―、 - C ( = N-S02NH2) 一、 -C (=CH-N02) 一あるいは一 C ( = N- CN) —を示し、
Yは、 結合、 一 NH―、 -NR4- (式中、 R4は、 アルキルを示す。）、 — CO—、 一 CONRd—または一 NRdCO— (式中、 Rdは、 水素原子または アルキルを示す。）、 一 NR5CONR6— （式中、 R5、 R6は、 同一または異な つていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R5と R 6が一緒になつてそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 —S02—、 ― NRdS02—または
一 S02NRd— (式中、 Rdは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 置換基を有 していてもよい Cぃ6アルキレン、 C2_6アルケニレン、 C2— 6アルキニレン、 —0—置換基を有していてもよい C i— eアルキレン一または一置換基を有してい てもよい C アルキレン一 0—、 一 S—置換基を有していてもよい C卜6アル キレン一または一置換基を有していてもよい（ 6アルキレン一 S―、
-so—置換基を有していてもよい（^-6アルキレン一または一置換基を有して いてもよい C卜 6アルキレン _S 0_、 _NRd—置換基を有していてもよい
Ci-eアルキレン一または一置換基を有していてもよい アルキレン一
N d- (式中、 Rdは、 水素原子またはアルキルを示す。）、 一 S02—置換基を 有していてもよい Cュ-6アルキレン一または—置換基を有していてもよい C アルキレン一 S02—、 ― C ( = N— CO2—アルキル） 一、
― C ( = N— S 02—アルキル） 一、 ― C ( = N— S02NH2) —、 -C ( = CH-N02) 一あるいは一 C ( = N-CN) 一を示し、
Zは、 結合、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキレン、 c2_6アルケニレ ン、 c2_6アルキニレン、 酸素原子、 硫黄原子、 —so—、 — so2—、
— NH―、 -NR7- (R7は、 アルキルを示す。）、 一CO—、 一C02—、 — 0— CO—、 —CONR8—または一 NR8C0— (式中、 R8は、 水素原子ま たはアルキルを示す。）、 _NR8CONR9— (式中、 R8、 R9は、 同一または 異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R8 と R 9がー緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、 _NR8S02—または一 S02NR8— (式中、 R8は、 水素原子またはアルキ ルを示す。）、 一 0— CO— NR8—または一 NR8— C〇一 0— （式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを示す。）、 一 —置換基を有していてもよい C ァ ルキレン—または一置換基を有していてもよい C丄 _6アルキレン一 — [式中、 は、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 一 NH—、 -NR7- (式 中、 R7は、 アルキルを示す。）、 一 CO—、 -0 C0-, — C02—、
— C0NR8—または— NR8C0— (式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを 示す。）、 -NR8-CO-NR9- (式中、 R8、 R9は、 同一または異なってい てもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示す。 あるいは、 R8と R9がー 緒になってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。）、
_NR8S02—または一 S02NR8_ (式中、 R8は、 水素原子またはアルキ ルを示す。） あるいは一 0— CO— NR8—または一 NR8— CO— 0— (式中、 R8は、 水素原子またはアルキルを示す。） を示す。] を示し、
Aは、 結合、 置換基を有していてもよい 2価の炭化水素環基および置換基を有 していてもよい 2価のへテロ環基から選択される基、 あるいは >CH— R1 Qま たは >N— R1Q (式中、 R1 Qは、 置換基を有していてもよい炭化水素環基およ び置換基を有していてもよいへテロ環基から選択される基） を示し、
Bは、 水素原子、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していても よいへテロ環基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルを示す。
ただし、 式中に含まれる窒素原子の少なくとも 1つがォキシド化されてい る。〕 により表される化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
2. 一般式 （ 1) により表される化合物が、
Figure imgf000077_0001
〔式中、
Arは、 置換基を有していてもよいァリールを示し、
nは、 1から 5の整数を示し、
は、 0または 1を示し、
Xは、 結合、 —NH―、 -NR1- (式中、 R1はアルキルを示す。）、
—CO—、 — CONH—、 — NHCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、
R3は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキルを示 す。）、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO_、 — S02—、 一 NHS 02—または
— S02NH—を示し、
Yは、 結合、 —NH—、 -NR4- (式中、 R4はアルキルを示す。）、
— CO—、 一CONH―、 一 NHCO—、 -NR5 CONR6- (式中、 R5、
R6は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキルを示 す。）、 酸素原子、 硫黄原子、 ― SO—、 ― S02—、 一 NHS02—または
一 S02NH—を示し、
Zは、 結合、 置換基を有していてもよい アルキレン、 酸素原子、 硫黄原 子、 一 SO—、 一 S02—、 一 NH—、 -NR7- (R7は、 アルキルを示す。）、 ― CO—、 ― Q2— (CH2) q—または— （CH2) q-Q2- [式中、 Q2は、 ― NH―、 -NR7- (式中、 R7はアルキルを示す。）、 酸素原子、 硫黄原子、
— SO—または一 S02—を示し、 qは 1から 4の整数を示す。] を示し、
Aは、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レン、 置換基を有していてもよ いへテロァリ一レン、 または置換基を有していてもよいシクロアルキレンを示し、 Bは、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロ ァリール、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルを示す。
ただし、 ： r = 0の場合、 式中に含まれる他の窒素原子の少なくとも 1つがォキ シド化されている。〕
である、 請求項 1記載の化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
3. 一般式 （1) において、
nが、 1から 4の整数であり、
Aが、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レンまたは置換基を有していて もよいへテロァリ一レンである請求項 2記載の化合物、 その光学異性体またはそ の医薬上許容しうる塩。
4. 一般式 （ 1 ) において、
nが、 1から 4の整数であり、
Xが、 —CO—、 一 CONH—、 — NHCO—、 -N 2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素原子またはアルキ ルを示す。）、 _SO_、 一 S02—、 — NHS 02—または一 S02NH—であり、 Aが、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レンまたは置換基を有していて もよいへテロァリ一レンであり、
Bが、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいへ テロアリールである請求項 2または 3記載の化合物、 その光学異性体またはその 医薬上許容しうる塩。
5. 一般式 （ 1 ) において、
nが、 1から 4の整数であり、
Xが、 — CO—、 一CONH―、 —NHCO—、 -NR2 CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一または異なっていてもよく、 それそれ水素原子またはアルキ ルを示す。） であり、
Yが、 結合、 酸素原子または硫黄原子であり、
が、 結合であり、 Aが、 結合、 置換基を有していてもよいァリ一レンまたは置換基を有していて もよいへテロァリ一レンであり、
Bが置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいへテ ロアリールである請求項 2から 4のいずれかに記載の化合物、 その光学異性体ま たはその医薬上許容しうる塩。
6. ( 1) [4— (3—シァノフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] _N_ [1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] ァセ トアミ ド、
(2) [4— (4—シァノフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] _N— [1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一4—ィル] ァセ トアミ ド、
(3) N- [1— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ― (4—フエ二ルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） ァセトアミ ド、
(4) N- [ 1 - ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ― [4— (3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—^ Tルチオ] ァセトアミ ド、
(5) N— [1— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ― [4— (4一ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(6) N- [ 1 - ( 3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] - [4 - (4—メ トキシカルボニルフエニル) チアゾ一ル— 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(7) N— [1— （3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ― [4一 （3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(8) [4一 （ 3 _カルボキシフエニル） チアゾ一ル— 2—ィルチオ] 一 N 一 [1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4一ィル] ァ セトアミ ド、
(9) [4— (4一カルボキシフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] 一 N 一 [ 1一 （3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミド、
(10) N— [ 1 - (3 , 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 [4— ( 1一ォキソピリジン一 4一ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
( 1 1) N— [ 1一 （3, 4—ジクロロベンジル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 [4— ( 1一ォキソピリジン一 3—ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセト アミド、
(12) N- [ 1 - (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1一才キソピペリジン —4—ィル] ― [4— (2—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
( 13) N— [ 1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4—ィル] 一 （4一ピラジ二ルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） ァセトアミ ド、
( 14) (5—ァミノ一 1 , 3, 4—チアジアゾ'一ル一 2—ィルチオ） 一 N 一 [ 1 - (3, 4ージクロ口ベンジル) _ 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ァ セトアミ ド、
(15) N— [ 1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1—ォキソピペリジン —4—ィル] ― (5—フエニル— 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィルチ ォ） ァセトアミ ド、
( 16) N— [ 1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4—ィル ] 一 [5— (4—ピリジル） 一 1 , 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2— ィルチオ] ァセトアミ ド、
( 17) N— [ 1 - (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 1一才キソピペリジン —4—ィル] ― [5— （4—ピリジル） 一 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—^ Γ ルチオ] ァセトアミ ド、 および
(18) ( 6—ァミノべンゾチアゾ一ルー 2—ィルチオ） —N— [ 1— （3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4_ィル] ァセトアミ ド、 から選ばれる請求項 1から 5のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容し うる塩。
7. ( 1) [4 - (3—シァノフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] 一 N— [1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4一ィル] ァセ トアミ ド、 ，
(4) N— [ 1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン一 4—ィル] 一 [4— (3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(5) N— [ 1 - (3, 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一ィル] ― [4一 （4—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(7) N— [ 1 - (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4—ィル] ― [4一 （ 3—メ トキシカルボニルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル チォ] ァセトアミ ド、
(9) [4 - (4一カルボキシフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] —N 一 [ 1 - (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一4—ィル] ァ セトアミ ド、 および
( 10) N— [ 1 - ( 3， 4—ジクロロベンジル) ピペリジン一 4—ィル] — [4— ( 1一ォキソピリジン一 4—ィル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] ァセト アミ ド、
から選ばれる請求項 6記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
8.
( 1 9) [4一 （ 3—力ルバモイルフヱニル） チアゾ一ルー 2—ィルチ ォ] — N— [1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4一 ィル] ァセトアミ ド、
(20) [4 - (4—カルパモイルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] -N- [ 1 - (3 , 4 -ジクロロベンジル） 一 1—ォキソピペリジン一 4ーィ ル] ァセトアミ ド、
(2 1) N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1一才キソピペリジン 一 4一ィル] 一 {4一 [3 - ((イミダゾール _ 4一ィルメチル） ァミノ） フエ ニル] チアゾ一ルー 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、
(22) N- [ 1 - (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン
—4一ィル] ― {4一 [3— （（イミダ V—ルー 2—ィルメチル） ァミノ） フヱ ニル] チアゾ一ル一 2—ィルチオ } ァセトアミ ド、
(23) N— [ 1— (3 , 4—ジクロロベンジル） 一 1ーォキソピペリジン —4一^ Tル] 一 {4一 [3— （イミダゾ一ルー 4ーィルカルポキサミド） フエ二 ル] チアゾ一ルー 2—ィルチオ } ァセトアミド、 および
5 (24) {4— [3— （Lーァラニルァミノ） フエニル] チアゾ—ルー 2— ィルチオ } -N- [ 1— (3 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 1ーォキソピペリジン 一 4—ィル] ァセトアミド、
から選ばれる請求項 1記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
10 9. 請求項 1から 8のいずれかに記載の化合物、 その光学異性体またはその医薬 上許容しうる塩と、 製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
10. 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギ一性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫不全症候
15 群の予防 ·治療剤である請求項 9記載の医薬組成物。
1 1. 請求項 1から 8のいずれかに記載の化合物、 その光学異性体またはその医 薬上許容しうる塩を含有してなる、 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギー性 鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性大
20 腸炎またはヒト免疫不全症候群の予防 ·治療剤。
12. 請求項 1から 8のいずれかに記載の化合物、 その光学異性体またはその医 薬上許容しうる塩を投与することを特徴とする、 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚
Z5 炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫不全症候群の予防 ·治療方法。
13. 慢性リウマチ性関節炎、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 アトピー性皮膚炎、 潰瘍性大腸炎またはヒト免疫不全症候 群の予防 ·治療剤を製造するための請求項 1から 8のいずれかに記載の化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩の使用。
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