TWI229080B - Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion - Google Patents

Description

1229080 A7 B7 五、發明說明（） 本發明係關於式I化合物 E 一 Ό

R Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Β 於申請 I化合 合素（ 其所適 細胞或 配位體 防、緩 再吸收 想要的 關於製 作爲藥 、D、Ε、G 專利範圍之定 物係有價値的 vitronectin ) 合用於治療及 細胞-基質交 間交互作用或 和或治療者。 ，因此可用於 血管平滑肌之 備式I化合物 學上之活性成 、乂、丫、2、111、112及3具有述 義，其生理上可忍受鹽及其前藥。式 藥理上之活性化合物，其爲活體外黏 受體拮抗劑及細胞黏附作用抑制劑， 預防之疾病爲該疾病係基於在細胞-互作用程序上活體外黏合素受體及其 者該疾病可藉由影響此交互作用而預 例如，其可用於抑制骨質被蝕骨細胞 治療或預防骨質疏鬆，或用於抑制不 血管生成或細胞增生。本發明進一步 之方法，式I化合物之用途，特別是 分，及包含式I化合物之藥學組成物 人類骨質係受到持續的動態更新程序所支配，其包括 骨質再吸收及骨質形成。這些程序受到用在這些目的上之 細胞控制。骨質再吸收係基於蝕骨細胞對於骨質的破壞。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 1229080 A7 ---B7 五、發明說明（2 ) 大部分的骨質的病症係基於骨質形成與骨質再吸收間紊亂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的平衡。骨質疏鬆之病症的特徵爲因低骨質及骨質脆弱而 導致骨折發生的增加，此係肇因於進行改建程序期間新的 骨質形成對骨質再吸收之不足。習知骨質疏鬆治療包括’ 例如，投服雙膦酸酯、雌激素、雌激素/黃體酮（激素替 代治療或H R T )、雌激素促動劑/拮抗劑（選擇性雌激 素受體調整劑或S E R M s )、降鈣素、維生素D類似物 、副甲狀腺激素、生長激素促分泌劑、或氟化鈉（Jar dine et al · , Annual Report in Medicinal Chemistry 3 1( 1 9 9 6 ) 2 1 1 )° 經活化蝕骨細胞爲具有直徑高至4 0 0微米之多核細 胞，其移除骨基質。經活化蝕骨細胞黏附至骨基質表面及 分泌蛋白水解酶及酸至所謂的 > 密封區〃，此區域位於其 細胞膜及骨基質間。酸環境及蛋白酶會破壞骨質。式I化 合物抑制蝕骨細胞再吸收骨質。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硏究顯示鈾骨細胞黏附至骨質係受到在蝕骨細胞表面 之結合素（integdn )受體的控制。結合素爲一受體總科， 其包括血小板上之纖維蛋白原α b β 3及活體外黏合素受 體ανβ3。活體外黏合素受體ανβ3爲膜糖蛋白，其顯示於 一些細胞（如內皮細胞、血管平滑肌之細胞、飩骨細胞及 腫瘤細胞）之細胞表面上。顯示於蝕骨細胞膜之活體外黏 合素受體α ν β 3係控制黏附至骨質及骨質再吸收之程序’因 此會引起骨質疏鬆。α ν β 3在此情況下係黏附至骨基質蛋白 質，如骨膨素（osteopontin ) ’骨唾液蛋白及凝血膨素（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 1229080 A7 __B7__ 五、發明說明（3 ) thrombospontin)，其包括三肽基團 A r g — G 1 y —

Asp (或 RGD)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Horton及其同事揭示R G D肽及抗活體外黏合素受體 抗體（2 3 C 6 )係抑制牙齒被蝕骨細胞破壞及鈾骨細胞 之遷移（Horton et al·，Exp. Cell. Res. 195( 1 9 9 1 ) 3 6 8 ) 。Sato 等人（J· Cell Biol. 111( 1990) 1713)揭示依屈素（echistatin )(—種來 自蛇毒液之R G D肽）係爲組織中骨質再吸收之有效抑制 劑及鈾骨細胞黏附至骨質之有效抑制劑。F i s h e r等 人（Endocrinology 132 (1993) 1411)及 Yamamoto 等人（Endocrinology 139 (1998) 1 4 1 1 )揭示在鼠中，依屈素於活體內亦可抑制骨質再 吸收。 進一步顯示在主動脈血管平滑肌之人類細胞上之活體 外黏合素受體a v β 3會刺激這些細胞遷移至新血管內膜，其 最後導致動脈硬化及血管成形術之再狹窄（Brown et al·， Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815) 0 Yue 等人（Pharmacology Reviews and Communications 10( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 8 ) 9 )揭示使用a v β 3拮抗劑會抑制新血管內膜的 形成。

Brooks 等人（Cell 79 (1994) 1157)顯 示對抗ανβ3之抗體或ανβ3拮抗劑會藉由引起血管形成時 血管細胞之脫噬作用而造成腫瘤之收縮。活體外黏合素受 體α ν (3 3亦參予各種其他形式腫瘤的形成，及於惡性黑色素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 __B7__ 五、發明說明（4 ) 瘤細胞中會被過度顯示（Engleman et al·，Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 191)。黑 色素瘤之侵入與此種過度顯示間之關聯（Stracke et al·， Encylopedia of Cancer, volume III，1 855，Academic Press, 1 9 9 7; Hillis et al., Clinical Science 91( 1996) 639) 。Carron 等人（Cancer Res. 5 8( 1 9 9 8 ) 1 9 3 0 )揭示使用a v β 3掊抗劑抑制腫瘤生長 及抑制惡性的高鈣血症。

Friedlander 等人（Science 270 (1995) 1 5 0 0 )揭示抗— ανβ3之抗體或ανβ3拮抗劑在鼠眼中 抑制b F G F所誘發之血管形成之過程，其係可用於治療 視網膜病變及治療銀屑病之醫療上的財產。Storgard等人（ J. Clin. Invest. 103 (1999) 47)揭示使用 a v β 3拮抗劑治療關節炎。 影響活體外黏合素受體或其所參予之交互作用，可提 供影響不同疾病狀態之可能性，而這些疾病之治療及預防 上係持續地有找尋適當藥學活性成分之需求。 ΕΡ - Α — 528586 及 ΕΡ-Α— 528587 揭示經胺烷基取代或經雜環基取代之苯基丙胺酸衍生物， WO — Α — 9 5/3 2 7 1 0揭示一芳基衍生物，其作爲 飩骨細胞再吸收骨質之抑制劑。W 0 - A - 9 5 / 2 8 4 2 6揭示作爲骨質再吸收、血管生成及再狹窄之抑 制劑的R G D肽。國際專利申請案P C T / E P 9 8 / 0 8 0 5 1揭示胺基甲酸酯衍生物爲活體外黏合素受體拮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝·！ !!訂-----I I I I線赢 1229080 A7 B7 五、發明說明（5) 抗劑，國際專利申請案p c T/E P 9 9/0 0 2 4 2揭 示磺醯胺爲活體外黏合素受體拮抗劑。進一步活體外黏合 素受體拮抗劑揭示於WO — A — 9 8/0 8 8 4 0及,〇 —A - 9 8 / 1 8 4 6 1。經取代嘌呤衍生物作爲骨質再 吸收之抑制劑係述於E P — A - 8 5 3 0 8 4。進一步硏 究顯示式I化合物爲活體外黏合素受體及鈾骨細胞再吸收 骨質之特別強的抑制劑。 本發明係關於式I化合物

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基 5 烷 C 環 C _ ’ >基 4芳 1 I C I 4 3 1 c C ( I C 1 (C 、 Γν 基 I 烷基 一 芳

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c C 6 ( C 基1 氧 C 烷C I . >基 6烷 C _ C Γ\ 、 基 羰 基 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1229080 A7 B7 五、發明說明（） C14)—芳基羰基、（Ci—Ce) 一烷基胺基羰基、（

Cl 一 C 6 )—丈兀氧基—（Cl — C 6 )—院氧基、（C 5 —

Cl4)—芳基—（Cl— C8)—烷基羰基、（Cl— C6 )一烷醯基胺基、（Cl· —c6)〜烷基磺醯基胺基、（ C 5 - C 1 4 )—芳基磺醯基胺基、（Ci — C6)—烷基胺 基、二一（（Cl 一 C6)—院基）胺基、（Ci— C6) _ 烷基磺醯基、胺基磺醯基、（C5 一 Cl4) —芳基磺醯基 、(C 5 - C 1 4 ) 一芳基—（Ci—Cs) -烷基磺醯基、 (C 5 - C 1 4 ) 一芳基或（C5— Cl4) _雜芳基，其中 所有殘基B彼此間無關且可相同或不同，或者b示稠合至 包含G及Z之6-員環之芳族或非芳族環系統； D 是一C (〇）一N (R6) — 、一 nr6—c (〇）一、 -N R 6 - C (〇）- N ( R 6 ) -、一 nr6 一 c ( S ) -N (R6) -、- C (S) - N (R6) 一或—c (R6 )=N — N (R6)—，其中二價殘基d藉由其右邊之自由 鍵連結至基團E ; E係選自下列之殘基： -----------裝--------訂---------線ml- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229080 A7 B7 五、發明説明（7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-----1111#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1229080 A7 _ B7_ 五、發明說明（8 ) R 6 - C ( = NR6) — NR6 及 R6R6’N— C ( = NR6 )—; G 是 N、CH 或 C ( (Ci— C4)—烷基）； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X是氫、NR6R6’、氟、氯、溴、OR6、SR6、羥基 一（Ci— C6)—烷基—NH —、（羥基—（Ci— C6) —烷基）2N -、胺基一（Ci — Ce)—烷基一 NH —、 (胺基—（Ci — Ce)—烷基）2N —、羥基—（Ci — C6)—院基一〇—、經基一（Cl — C6)—院基一S — 或一 NH— C (〇）一R6 ; Y是R6定義中之任一者或氟、氯、溴、氰基、NR6R6 1 、—〇R6、— SR6、或經基一（Ci— C6)—院基 —N Η —; Ζ是Ν或C Η ; R1 是（Cl— Cl8) —院基、（C3— Cl4) —環院基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C 3 — C 1 4 )—環垸基—（Cl — C8)—院基、（C5 —Cl4)—芳基、（C5— Cl4) - 芳基—（Cl — C8) —烷基、（Cs—Ch) —雜芳基或（C5—C14) -雜 芳基一（Ci—Cs) -烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基 及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲相同或不同 之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、 經基鑛基、（Cl— C6)—院基、（Cl— C6) -院氧基 、(C 1 — C 6 )—院氧基—（Cl 一 C6)—院基、（Cl 一 c6) -烷氧基羰基、（Ci— c6) —烷基羰基、（Ci —c6) -烷基胺基羰基、（Ci—Ce) -烷氧基一（Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- 1229080 A7 B7 五、發明說明（9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —C6) —院氧基、（C5— Cl4) -芳基鑛基、（05 — c14) —芳基—（Ci— c8) —烷基羰基、（Cl— c6 )一院醯基胺基、（C5 - Cl4) 一芳基磺醒基胺基、（ Cl 一 C6) -院基磺醯基胺基、（Ci—C6) '-院基胺基 、二—（（Cl—C6)—院基）胺基、（Cl—C6)—院 基磺醯基、（Ci— c6) -烷基胺基磺醯基、（c5 — Cl4) 一芳基胺基礦酿基、（C5 - Cl4) 一芳基—（C J —C8)—院基胺基礦釀基、（C5 - Cl4) 一芳基磺酿基 、(C 5 - C 1 4 )—芳基—（Cl— C8)—烷基磺醯基、 (C 5 — C 1 4 )—芳基、及（C5 - Cl4) 一雜芳基； R2 是一C (〇）R5、一 C (S) R5、一 S (〇)PR5 —P ( 0 ) R R 或4 一貝至8 —貝跑和或未飽和雜環 基之殘基（其包含選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜 原子）； R3 是（Cl— Cl8) —院基、（C3— Cl4) -環院基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C 3 — C 1 4 )—環院基—（Cl— C8)—院基、（〇5 —Cl4)—芳基、（C5— Cl4)—芳基一（Cl—C8) —院基、（C5 - Cl4)—雜芳基、（C5 - Cl4) 一雜 芳基—（Ci — C8)—烷基、氟、氯、溴、羥基、氰基、 三氟甲基、硝基、羥基羰基、（Ci — Ce) —烷氧基、（ C 1 — C 6 ) 一院氧基一（Cl — C6)—院基、（Cl — c6) -烷氧基羰基、（Ci—Ce)—烷基羰基、（C5 — Cl4) 一芳基類基、（Cl 一 C6) -院基胺基鑛基、（ Ci— Ce) - 院氧基—（Ci—C6)—院氧基、（C5 — -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229080 A7 B7 五、發明說明（） ◦14) 一 芳基一（Ci— c8) 一烷基羰基、（Ci—Ce )一烷醯基胺基、（Ci—Ce) -烷基磺醯基胺基、（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C5 - Ci4) 一芳基擴醢基胺基、（Ci—C6) —院基胺 基、二—（（Cl 一 Ce)—垸基）胺基、（Cl— Ce)— 烷基磺醯基、胺基磺醯基、（C5 - Ci4) 一芳基磺醯基 、(C 5 — C 1 4 )—芳基一（Cl 一 C8)—院基擴醯基、 (C 5 - C 1 4 )—芳基或（C5 - Cl4) 一雜芳基，其中 所有殘基R 3彼此間無關且可相同或不同； R4 是氫、（Cl 一 Cl〇)—烷基、（C3— Cl4) - 環垸 基、（C3— Cl4) —環院基—（Cl 一 Cs) - 院基、( C 5 — C 1 4 )—芳基或（C5— Cl4) - 芳基—（◦Ιο 8 ) - 烷基； R 及R 是經基、（Ci— Cs) -院氧基、（Cs -

Cl4) 一方基—（Cl— C8) -院氧基、（Cl — C8) —ί兀基羯氧基一（Cl— C4)—院氧基、（C5 - C14) —方基—（Cl—C8)—院基鑛氧基—（Cl_C8)—垸 氧基一或一 N R 6 R 6 ’，其中所有殘基R 5及R 5 ’彼此間無 關且可相同或不同； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 及 R 是氣、（Cl — Cl8) - 院基、（C3— Cl4) —运$兀基、（C3— C14)—環院基一（Cl— C8)—院 基、（C5—c14) —芳基（其中芳基殘基中之1 、2、 3、4或5個環碳原子可被選自氮、氧及硫之雜原子替換 )、或者（C5— Cl4) —芳基一（Cl 一 C8)_ 院基（ 其中芳基一烷基之芳基殘基中之1、2、3、4或5個環 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229080 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_______五、發明說明（11 ) 碳原子可被選自氮、氧及硫之雜原子替換）’或者R6及 R6’與所連接之氮原子形成一 4 一員至8 —員環系統，其 中除了 R6及R6’所連接之氮原子外，其可包含1、2或3 個選自氮、氧及硫之環雜原子，及其可爲未飽和或飽和的 ， 其中所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不同； r 是 〇、1、2、3 或 4; s 是 〇、1、2、3 或 4; v是1、2或3 ; P是1或2 ; 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中除了示於式I中之嘌呤結構外，亦可存在3 -脫氮嘌 呤結構、7 -脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮一 8 -氮雜嘌哈 結構。 所有殘基及數字（或上標）在式I化合物中可出現數 次，例如殘基B、R 3、R 6、R 6 ’及其所示之所有殘基， 係彼此間無關，其可全部不同或相同。同樣地，雜環中之 雜原子或殘基中之取代基可出現數次，其彼此間無關且可 全部不同或相同。 烷基殘基可爲直鏈或支鏈，可爲飽和或經單取代或經 多取代。此亦適用於其上之取代基或殘基上之取代基，例 如，在烷氧基殘基、烷氧基羰基殘基或芳基院基殘基。經 取代院基殘基可在任何適當位置上被取代。包含1至8碳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 ----訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 1229080 A7 ____B7___ 1〇 五、發明說明（） 原子之烷基殘基實例爲甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、任基、癸基、十一院基、十二院基、 十四烷基、十六烷基及十八烷基、所有這些殘基之正異構 物、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、異癸基 、3 —甲基戊基、2 ，3 ，4 一三甲基己基、第二丁基、 第三丁基或第三戊基。烷基殘基較佳爲甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 未飽和烷基殘基可包含一或更多，例如，1、2或3 個雙鍵及/或三鍵。當然，未飽和烷基殘基至少有二碳原 子。未飽和烷基殘基之實例爲烯基，如乙烯基、1-丙烯 基、烯丙基、丁烯基、或3 -甲基一 2 -丁烯基，或者炔 基，如乙炔基、1 -丙炔基或炔丙基。烷基殘基亦可爲未 飽和的，當其係被取代。較佳未飽和烷基殘基爲單-未飽 和的及包含1個雙鍵或三鍵。 上述關於烷基殘基之說明係可應用於二價或多價間殘 基，例如在經取代烷基殘基中之烷基部分（如羥基-烷基 -）。經取代烷基殘基中之取代基連接至烷基之鍵及烷基 部分連接至相鄰基團之鍵可位於任何適當位置上。 環烷基殘基可爲單環、雙環或三環，即其可爲單環烷 基殘基、雙環烷基殘基及三環烷基殘基，惟其需有適當碳 原子數及母體碳氫化合物需爲穩定的。雙環或三環環院基 殘基有至少4碳原子。較佳雙環或三環環烷基殘基有至少 5碳原子，更佳爲至少6碳原子，及高至定義中所指定之 碳原子數。因此，（C3—C14)—環烷基包含’但不限 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 --—---— R7___ 五、發明說明（13) 於’例如（C 3 - C i 4 ) 一單環烷基、（C 6 - C i 4 )〜 雙環烷基及（c6 — c14) 一三環烷基，及（c3 — Ci2 )一環院基包含，但不限於，例如（C 3 — C 1 2 ) -單環 院基、（C6 - c12) —雙環烷基及（c6 — C12)—Ξ 環烷基。 單環院基殘基爲，例如，環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環任基、環癸基、環十一烷基 、環十二烷基、或十四環基，其可經，例如，（c i 一 C 4 )-院基取代。經取代環烷基殘基之實例爲4 一甲基環己 基及2，3 —二甲基環戊基。 雙環院基殘基及三環烷基殘基同樣地可爲未經取代或 在任何適當位置上被取代，例如，經一或更多酮基及/或 一或更多相同或不同（Cl 一 C4) 一烷基（例如甲基或異 丙基’較佳爲甲基）取代。雙環或三環殘基之連接鍵可位 於在分子上任何所需之位置上；殘基因此可經由橋頭原子 或橋上原子連接。殘基之連接鍵可位於任何所需之立體化 學位置上’例如’外一位置（exo-position )或內—位置（ endo-position )上。 雙環系統之母體結構之實例爲原冰片烷雙環〔 2 · 2 · 1〕庚烷）、雙環〔2 · 2 · 2〕辛烷及雙環〔 3 · 2 · 1〕辛烷。經一酮基取代之系統的實例爲樟腦（ ，7，7 —三甲基一 2 —酮基雙環〔2 · 2 · 1〕庚 院）。二環系統之母體結構之實例爲twistane (=三環〔 4 · 4 · 0 · 〇 3 ’ 8〕癸烷）、金剛烷（=三環〔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 -------B7_ 五、發明說明（14) 3 · 3 · 1 · 1 3 ’ 7〕癸烷）、原金剛烷（=三環〔 3 · 3 · 1 · 〇 3 ’ 7〕壬烷）、三環〔2 · 2 · 1 · 0 2’( 〕庚烷、三環〔5 · 3 · 2 · 04’9〕十二烷、三環〔 5 · 4 · 0 · 〇2’9〕十一烷或三環〔5 · 5 · 1 · 0 311 〕十三烷。衍生自金剛烷之殘基爲1 一金剛烷基或2 -金 剛烷基。 (C 5 — C 1 4 )—方基包括雑環（C5 — Cl4)—芳 基殘基（=(c5—c14) -雜芳基殘基）（其中5至 1 4環原子中一或更多者可被雜原子（如氮、氧或硫）替 換），及（C6—C14) -芳基殘基。碳環（c6— C14 )一芳基殘基之實例爲苯基、萘基（如1一萘基或2-萘 基）、聯苯基（如2 -聯苯基、3 -聯苯基或4 一聯苯基 )、蒽基或芴基，其中（C6 - Cl4) 一芳基殘基較佳爲 1 -萘基、2 -萘基及苯基。若未述明，芳基殘基，特別 是苯基，可爲未經取代或被1或更多（特別是1、2或3 )相同或不同之取代基取代。經取代芳基殘基特別是經選 自下列相同或不同基團取代：（C i 一 c 8 ) 一烷基（特別 是（Ci — C4) —烷基）、（〇1〜〇8)_烷氧基（（ C 1 一 c 4 ) 一烷氧基）、氟、氯、溴、硝基、胺基、（

Cl 一 C4) 一烷基胺基、二—（（Ci-Cd) -烷基）胺 基、二氟甲基、羥基、伸甲二氧基、氰基、羥基羰基、胺 基鑛基、（Ci—C4) 一烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄 基、卡氧基、四π坐基、（r9〇）2p (〇）_及 (R9〇）2P (〇）一〇一，其中R9是氫、— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線赢 1229080 A7 B7 五、發明說明（5)

ClQ) - 院基、（C6 - Cl4) —芳基或（C6—Cl4) 一方基—（Cl — C8) —院基。通常，在式I化合物中可 存在高至2個硝基，及類似地，在式I化合物定義中提及 之所有其他基團、取代基或雜原子只可在式I化合物中在 此位置上及在以此數目及以此組合下所得之分子爲穩定的 且在其所用用途上不會顯示不利之特徵。 在經單取代苯基殘基上，取代基可位於2 -位置、3 -位置或4 -位置上，而較佳在3 -位置及4 一位置上。 若苯基係經雙取代，則取代基在2，3 -位置、2，4 — 位置、2，5 —位置、2，6 —位置、3，4 一位置、或 3，5 -位置上。在經雙取代之苯基殘基上二取代基較佳 在相對於連接位置之3，4 -位置上。在經三取代苯基殘 基上，取代基可在2，3，4 —位置、2，3，5 -位置 、2，3，6—位置、2，4，5—位置、2，4，6— 位置或3，4，5 -位置上。同樣地，萘基殘基及其他芳 基殘基可在任何所需位置上被取代，例如1 -萘基殘基可 在 2 —、3 —、4 一、5 —、6 —、7 -及 8 —位置上被 取代，2 —萘基殘基可在1—、3 —、4 —、5 -、6 — 、7 -及8 -位置上被取代。 除了碳環系統外，（Cs—Ch)-芳基可爲單環或 多環，例如單環、雙環或三環，其中1、2、3、4或5 碳原子被雜原子替換（特別是選自氮、氧及硫之相同或不 同雜原子）之芳基環系統。雜環（Cs—Ch) —芳基及 (C 5 — C 1 4 ) 一雜芳基之實例爲吡啶基（如2 —吡啶基 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 18 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝---- ！ 訂 ------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ______B7 五、發明說明（16 ) 、3 -吡啶基、及4 一吡啶基）、吡咯基（如2 —吡略基 及3 -吡咯基）、呋喃基（如2 —呋喃基及3 -呋_基） 、噻吩基（如2 -噻吩基及3 -噻吩基）、咪唑基、吡哩 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、噠 嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑棊、敌 嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、曾啉基 (cinnolinyl ) 、β —卡啉基（β — carbolinyl )、或适些歹袭 基之苯並-稠合、環戊-稠合、環己-稠合或環庚一稠合 衍生物。雜環系統可在任何適當位置被述於碳環芳_ ^ ^ 之取代基所取代。 在這些雜芳基系列上，較佳者爲單環或雙環芳 統，其具有選自氮、氧及硫之1、2或3環雜原子（胃S!J 是1或2環雜原子），及其爲未經取代或經選自下列S B 之1、2或3基團取代：（Ci-Ce) -烷基、（Cl — C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、胺基、三氟甲基、經基、 (Ci—Ca)—烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基及节 基。特別佳者爲具有選自氮、氧及硫之1、2或3環雜原 子（特別是1或2環雜原子）之單環或雙環芳族5 一貢至 1 0 -員環系統，且其可經選自下列基團之1或2基團取 代：（Cl — C4) 一院基、（Cl —C4) —院氧基、本基 、苯氧基、苄基及苄氧基。更佳者爲具有選自氮、氧及硫 之1或2環雜原子（特別是1環雜原子）之5 -員或6 -員單環雜芳基及9 一員或1 〇 -員雙環雜芳基，及其係如 上所述般係未經取代或經取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _____B7_____ 五、發明說明（17) 上述關於芳基殘基之說明亦可用於如芳基-烷基-中 之芳基部分。芳基-烷基-殘基（其亦可在芳基上帶有如 上所述之取代基）之實例爲苄基、1 -苯基乙基或2 -苯 基乙基。 除了上述雜芳基外，飽和及未飽和雜環系統（如衍生 自4 一員至8 -員環系統，若其符合所述基團之定義）之 實例爲氮雜環丁烷、四氫吡喃、1 ，4 一二氧雜環己烷、 嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氫異噁唑、四 氫異噁唑、1 ，3 -二噁茂烷、1 ，2 -二噻茂烷、2， 3 -二氫呋喃、2 ，5 —二氫呋喃、四氫呋喃、2，3 — 二氫噻吩、2，5 —二氫噻吩、四氫噻吩、2 —咪唑啉、 3 -咪唑啉、4 一咪唑啉、咪唑烷、2 —噁唑啉、3 —噁 唑啉、4 一噁唑啉、噁唑烷、2 -噻唑啉、3 —噻唑啉、 4 —噻唑啉、噻唑烷、2 Η —噻喃、2 Η -吡喃、4 Η -批喃。 示Ε之雜環殘基經由一鍵連接至D ’及/或該鍵係經 由取代基R 3連接至殘基中，並未明示連接至該特定碳原子 時（其僅在環上劃上一鍵），此表示殘基連接至基團D之 該鍵及/或經由該鍵取代基R 3之連接係位於殘基上之任何 適當環碳原子。因此，例如，在示Ε之1 一（R4) 一味11 坐 一 2 —基殘基及1— (R4) - 4，5 -二氫咪唑_2 —基 殘基中，取代基R3可在4 一位置及/或5 一位置上存在’ 在示：E之1 ，4，5，Θ —四氫嘧啶一 2 一基殘基中，取 代基R3可在4 一位置及/或5 一位置及/或6 一位置上存 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------I I I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 1229080 A7 __B7 Λ Ο 五、發明說明（） 在，在吲哚基中，取代基R 3可在任何適當之環碳原子上存 在，及吲哚基可經由任何適當環碳原子鍵結，較佳經由2 一位置或3 -位置。示E之1 ，3 -噁唑基或1 ，3 —噻 唑基可爲1 ，3 —噁唑一 2 -基、1 ，3-噁唑一 4 —基 、1 ，3 -噁唑—5 —基、1 ，3 -噻唑基一 4 一基、1 ，3 一噻唑基一 5 —基，其中2 一基較佳，及在所有這些 殘基中，取代基R3可在任何沒連接至基團D之該碳原子或 該二碳原子上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 存在於式I化合物中之光學活性碳原子可分別爲R構 型或S構型。式I化合物可以純的對映異構物或純的非對 映異構物或對映異構物之混合物形式存在，例如外消旋物 或非對映異構物之混合物的形式。本發明關於純的對映異 構物和對映異構物之混合物以及非對映異構物和非對映異 構物之混合物。本發明包含式I之二或更多之立體異構物 ，及其包含所有比例之立體異構物之混合物。包含個別結 構單元之式I化合物亦可以E異構物或Z異構物（或反式 異構物或順式異構物）存在。本發明關於純的E異構物、 純的Z異構物、純的順式異構物、純的反式異構物、以及 所有比例之E / Z混合物及順式/反式混合物。本發明亦 包含所有式I化合物之所有互變異構物形式。非對映異構 物（包括E / Z異構物）可被分離成個別異構物，例如， 用層析法。用習知方法，例如在不對稱相中用層析法或用 解析（例如用光學活性酸或鹼所得之非對映異構物鹽之結 晶），外消旋物可被分離成二對映異構物。式I化合物之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -21 - 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___

IQ 五、發明說明（） 均一立體化學化合物可用立體化學均一之起始物質或使用 立體選擇性反應而製得。 式I化合物之生理上可忍受之鹽爲生理上可接受之無 毒鹽，特別是藥學上可利用之鹽。此種包含酸基（例如羧 基）之式I化合物之鹽爲，例如，鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽 ，例如，鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽，以及與生理上可忍耐 之四級銨離子所形成之鹽及與氨及生理上可忍受有機胺（ 如三乙胺、乙醇胺或三-（2 -羥基乙基）胺）所形成之 酸加成鹽。式I化合物上之鹼基可用以形成酸加成鹽，例 如，與無機酸（如氫氯酸、硫酸或磷酸）或與有機羧酸及 磺酸（如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、甲磺酸或對一甲苯磺酸）。同時包含鹼基及 酸基之式I化合物（如除了鹼性氮原子外，亦有羧基）可 以兩性離子（如甜菜鹼或內鹽）存在，其同樣包含於本發 明中。 式I化合物之鹽可用熟悉此項技藝人士所習知方法加 以製備’例如，將式I化合物與無機或有機酸或鹼於溶劑 或稀釋劑中混合，或者藉由陽離子交換或陰離子交換而從 其他鹽而製得。本發明之主旨亦包括使不適合直接用於藥 劑中之低生理上可忍受性之式Ϊ化合物最爲中間物以進行 進一步化學改質或者作爲製備生理上可忍受之鹽的起始物 料。 另外’本發明包括式I化合物之所有溶劑化物（例如 水合物或者與醇之加合物）、式I化合物之衍生物（如酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------· 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） -22- 1229080 A7 B7 五、發明說明（） )、前藥及其他生理上可忍受衍生物，以及式I化合物之 活性代謝物。本發明特別關於式I化合物之前藥，其在生 理條件下可轉變成式I化合物。熟知此項技藝之人士係知 道式I化合物之適當前藥，即在所需方面上加以改良之經 化學改質之式I化合物之衍生物。關於前藥及其製備之更 詳細資料見於，例如，Fleisher et al.，Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115； Design of Pr o dru g s，Η · B u n d g a ar d (e d ·)，E1 s e v i e r，1 9 8 5 ;或者 H. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443 ;均倂入本文爲參考資料。式I化合物之適當前藥 特別爲羧酸基團（特別是R 4示C 0 ◦ Η )之酯前藥及醯胺 前藥（例如烷基酯）以及可醯基化之含氮基團（如胺基或 四氫萘啶基）之醯基前藥和胺基甲酸酯前藥。在醯基前藥 及胺基甲酸酯前藥中，此基團上之一或更多（例如一或二 個）氫原子被醯基或胺基甲酸酯基替換。醯基前藥及胺基 甲酸酯前藥之適當醯基及胺基甲酸酯基爲，例如，R 1 ° -C (〇）一及RHO — C (〇）一，其中R10爲氫、（ C 1 — C 8 ) _ 院基、（C3 - Cl4)—環院基、（C3 — Cl4) —環院基一（Cl— C8) —院基一、（C5— Cl4 )-芳基（其中1至5碳原子可被如氮、氧或硫之雜原子 替換）、或者（C5— C14) -芳基一（Ci—Cs) -烷 基-（其中在芳基部分之1至5碳原子可被如氮、氧或硫 之雜原子替換），以及其中R 1 1之意義與R 1。相同，但不 爲氫。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂—I----I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 1229080 A7 B7 21 五、發明說明（） 進一步，本發明並非限於包含實際嘌呤結構之式I化 合物，亦包含非示於式I化合物之嘌呤結構之類似化合物 ，如包含3 -脫氮嘌呤、7 -脫氮嘌呤結構或者7 -脫氮 - 8 -氮雜嘌呤結構，即非實際嘌呤環系統之包含式 I I a、式I I b或式I I c之環系統之任一者的化合物 ，其中在式I化合物中該6 -員環包含G及Z基團及連接 至該6 -員環之基團E - D -係以連接至Z之圓拱形表示 及其中基團RiSOs — NH— CH (R2) — CH2 —係以 - E A S之縮寫表示。所有上述及下列關於式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Y

'EAS

Y ‘EAS X lib

-EAS X lie 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之解釋係可用於這些化合物上。除非另外說明，若討論式 I化合物，則亦包括脫氮類似物及脫氮雜氮類似物。較佳 地’本發明化合物上，示於式I化合物上之實際嘌呤結構 係存在的，其中在3 -位置上及在7 -位置上之氮原子係 真正存在的，及連接至Y基團之碳原子係真正存在於8 -位置上。 式I化合物上可帶有取代基B之6 -員環係未經取代 或經取代，其中在經取代環上之取代基B可在任何所需$ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 位置上。若該環係未經取代，此表示取代基B之數字s爲 0。在此情況下，即若該環爲未經取代，及數字s爲Q， 則在該ί哀上之所有可#取代基位置並未連結至式I所示之 相鄰基團’而係均帶有氫原子。若該環係經取代，此表示 該環帶有不爲氫之一或更多定義於Β中之基團或原子，及 s不爲〇。在此情況下，即若該環係經取代及s不爲〇， 該環上不爲取代基Β佔據或如式I所示經由鍵連接至相鄰 基團之位置帶有氫原子。數字s較佳爲〇、1或2，更佳 爲0 ’即本發明更佳具體例中包含基團G及Ζ之6 -昌環 並未帶有取代基Β。 這些關於取代基Β之說明可對應地應用於取代基R 3 ( 其可存在於基團E之定義中之殘基中）。因此，若述於e 定義中之殘基可帶有取代基R 3，則其係未經R 3取代或經 R 3取代，其中在經取代殘基上之取代基R 3可在任何所需 之位置上。若一殘基係未經R 3取代，此表示取代基B之數 字r爲〇。在此情況下，即若該殘基爲未經r 3取代，及數 字r爲〇，則在該殘基上之所有可能取代基位置並未被一 線所代表之鍵（其連接殘基至相鄰基團D )所佔據或被式 中所示基團佔據，而係均帶有氫原子。若該基烷係經取代 ’此表示該基團帶有不爲氫之一或更多定義於R3中之基團 或原子，及r不爲〇。在此情況下，即若該殘基係經取代 及r不爲〇，該殘基上不爲取代基r 3或如式I所示任何其 他基團或經由鍵將該殘基連接至相鄰基團所佔據之位置上 ’帶有氫原子。當然，數字r在代表E之特定基團上不可 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 装--------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -25- 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 超過在殘基上可能取代基位置之數字。例如，在位置1帶 有基團R4之咪唑—2 -基殘基上只有兩個R3可存在，及 r可爲〇、1或2。在4，5 -二氫咪唑一 2 -基殘基上 或1 ，4，5，6 -四氫嘧啶一 2 -基殘基上，可有高至 4個取代基存在，例如，高至4個烷基，及r可爲0、1 、2、3或4。通常，r較佳爲〇、1或2，更佳爲0， 即本發明更佳具體例中代表E之殘基並未帶有取代基R 3。 數字v較佳爲1或2，即在示E之雜環殘基之個別通 式中基團（<)v較佳爲基團一CH2 —或一 CH2— CH2 — 〇 基團B較佳分別爲羥基或（Ci — C18) -烷基，更 佳爲經基或（C 1 一 C 6 ) -院基’特別佳爲經基或（c 1 - C 4 ) -烷基。若取代基B示芳族或非芳族環系統，其稠 合至包含基團G及Z之6 -員環，此環系統較佳稠合至該 6 -員環中不含基團G及Z之邊上。若芳族或非芳族環系 統稠合至包含基團G及Z之6 -員環，則較佳1或2 (更 佳1 )環系統稠合至該環。稠合至包含基團G及Z之6 -員環之環系統較佳爲環戊環、環己環、苯環、萘環及吡啶 環（其經由碳原子2及3或碳原子3及4稠合之），特別 佳者爲苯環。 基團D較佳爲一 C (〇）一N (R6)—，其中此二價 殘基經由其氮原子鍵結至基團E。 基團E較佳爲選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- -----------41^ 裳---I — — 11 訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229080 A7 B7 24, 五、發明說明（）

R Η R (R3)r

、N (R)

〇

V •N H \r4 及R6R6’N - C ( = NR6) —之殘基，更佳爲選自

R (R3l

'N R (Rl

r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及R6R6’N - C ( = NR6) —之殘基，特別佳爲選自

R (R3), FT / Μ

N 及 (R3)r

V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之殘基，更特別佳爲殘基 (R3v r

基團G較佳爲N或CH，更佳爲CH -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229080 Α7 Β7 25 五、發明說明（） 基團X較佳爲氫、Nr6r6 、經基一（Ci— Ce) —烷基一 NH —或一 NH— C (〇）一R6 ’更佳爲氫、 nr6r6或一nh — c (〇）一R6 ’特別佳爲氫或 N Η 2，更特別佳爲氫。 基團Υ較佳爲氫。 基團Ζ較佳爲Ν，即氮原子。 R1 較佳爲（Cl— Cl8) - 院基、（C3 〜Cl4) — 環院基、（C3 — C 1 4 ) 一環火兀基—（Cl — C 8 )—院基 、(C 5 — C 1 4 ) 一 方基、（C5— Cl4)—方基—（Cl —C4)—院基、（C5— Cl4)—雜方基或（C5 - Cl4 )—雜芳基—（Cl 一 C4) 一院基’更佳爲（C5— Cl4 )-芳基，其中芳基、雜芳基、環烷基及烷基可經選自下 列基團1、2或3次（可爲相同或不同之取代基）取代： 氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、（Ci—Ce) —烷基、（ ν C 1 - C 6 ) 一烷氧基及（C5— Ci4)—芳基。 R2較佳爲一 C (〇）R5。不R2之雜環基較佳爲四 唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基，其經由環碳原 子加以鍵結。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 較佳爲（Cl_C6) - 院基、（C3 — C 1 4 )— ί哀院基、（C3 - Cl4) 一環院基—（Cl 一 C8)—院基 、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基或（c!—c6) — ί兀氧基’更佳爲（Cl 一 C6) -院基、氟、氯、漠、氰基 、羥基或（C i 一 C 6 )—烷氧基，其中所有殘基R 3彼此 間無關且可相同或不同； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱）.28- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _____B7_ 五、發明說明（26) R較佳爲氫或（Ci 一 C4) 一院基，更佳爲氫。 殘基R5及R5較佳爲羥基或（Cl — c8)—烷氧基 ，更佳爲羥基或（C 1 一 C 6 ) -烷氧基，特別佳爲羥基或 (Cl— Ce)—院氧基。 R6及R6較佳爲氫、（Cl — C6) —烷基、（C3 — Ci4) 一環烷基、（C3— C14) -環烷基一（Cl— C8 )—院基或（C5— C14) —芳基一（Cl — C8) -烷基 ，或者R6及R6 —起與所連結之氮原子形成4 一員至6 -員環系統（其除了連接至R 6及r 6 ’之氮原子外可包含選自 氮、氧及硫之1或2個環雜原子，及其可爲未經取代或經 取代），其中所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不 同。R6及R6’更佳爲氫或（Ci — C4) 一烷基，或者R6 及R6’一起與所連結之氮原子形成一 4 一員或6 一員環系 統（其除了連接至R6及R6’之氮原子外可包含選自氮、氧 及硫之1個環雜原子，及其可爲未經取代或經取代）。R 6 及R 6特別佳爲氫或（C 1 — C 4 ) 一烷基，R 6更特別佳 爲氫。R 6及R 6 ’與所連結之氮原子形成環系統之殘基較佳 係衍生自飽和環系統，更佳係衍生自吡咯烷、哌啶、嗎啉 、硫代嗎啉及哌嗪。特別佳的殘基r 6 r 6 ’ N 一爲吡咯烷一 1 一基、哌D定一 1 一基、嗎啉一 4：—基、硫代嗎啉一 4 一 基、哌嗪一丨_基及4 一經取代之哌嗪一丄一基，例如4 一（C 一 C ) 一烷基一哌嗪—；[—基。 本發明式I化合物中，不同的基團、殘基及數字係分 別具有上述較佳定義或可有在其個別定義中或者在個別基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） - 29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

271229080 A7 B7 五、發明說明（ 團及殘基中之解釋中一或多個特定表示。 本發明較佳化合物爲式I化合物中一•或冬個殘基目有 較佳定義者，或者在其個別定義或解釋中具有個[特 定表示者，所有這接較佳定義及特定表示者爲本發明之標 的。 較佳化合物爲，例如，式I化合物，其中 B是（C i 一 C i 8 ) -烷基或羥基，其中所有殘基B彼此 間無關且可相同或不同； D是一 C (〇）一 N (R6)—，其中此二價殘基藉由其氮 原子鍵結至基團E ; E是選自 R4

(R3) R4 I ,Ν Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r

H

IN ----111 訂---------· R Ν II Γν C I Ν 6 R 6 R 及 基 殘 之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Η Η c c 或；；或彳 N 氫氫N是 是是是是 1 G X Y z R

c C

c C

C 基 烷

C

C 基 烷 環 C Γν I 基 烷 環 C κί\ 基 芳

C

C 基 芳 c Γν Λ 基 烷 c Γν c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3Θ- 1229080 A7 B7 五、發明說明（ —烷基、（C 芳基一(C 1 - 28

C )一雜芳基或（C5 — C14) 雜 C8)—烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基 C 6 ) —院氧基 及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲相同或不同 之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、 羥基羰基、（Cl 一 c6) -烷基、（Cl 、（Cl— C6)—院氧基—（Cl— C6) - 院基、（Cl — c6)_烷氧基羰基、（Ci — C6) —烷基羰基、（Ci —C6) —^71：基胺基鑛基、（Cl— C6) -院氧基—（Cl —c6) -烷氧基、（c5— c14) -芳基羰基、（c5 -Cl4)—方基一（Cl— C8)—院基鑛基、（Cl— C6 )一丨兀_基胺基、（C5 - Cl4) 一芳基磺醒基胺基、（ Cl — C6) -院基礦醒基胺基、（Cl—C6)—院基胺基 、一 —（（Cl— C6)—院基）胺基、（Cl—〇6)—院 基石Η醯基、（Cl — C6)—院基胺基磺醒基、（c5 — Cl4) 一方基胺基礦酸基、（C5 - Cl4)—芳基—（ C 1 — C 8 ) 一垸基胺基擴醯基、（C5— Ci4)—芳基擴 醯基、（C5— c14) —芳基—（Ci— c〇 —烷基磺醯 基、（C5— Cl4) —芳基、及（C5— Cl4) —雜芳基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I--- I I 訂· !11111· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2 是一C (〇）R 5 ; R3 是（Ci—Ce) -烷基

C C 1 4 ) 一環烷基、 C3—Cl4)—環院基—（Cl — 溴、氰基、三氟甲基、羥基、或（c 〜烷基、氟、氯 C 6 ) —烷氧基 其中所有殘基R 3彼此間無關且可相同$ γ 同； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ____B7^_ 29 五、發明說明（） R4是氨或（Ci — C 6 ) 一火兀基， R5是羥基或（C!— C8) -烷氧基； R6 及 R6 是氯、（Cl— C6)—院基、（C3— Cl4) 一環垸基、（C3— Cl4) -環院基—（Cl— Ce)—院 基、（C5—C14)—芳基（其中芳基殘基中之1、2或 3個環碳原子可被選自氮、氧及硫之雜原子替換）、或者 (C 5 — C 1 4 )—芳基—（Cl — C8) -院基（其中芳基 -烷基之芳基部分中之1、2或3個環碳原子可被選自氮 、氧及硫之雜原子替換）’ 或者R6及R6’與所連接之氮原子形成一 4 一員至6 —員環 系統，其中除了 R 6及R ^所連接之氮原子外，其可包含1 、2或3個選自氮、氧及硫之環雜原子，及其可爲未飽和 或飽和的， 其中所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不同； r 是 0、1、2、3 或 4; s 是 0、1、2、3 或 4; v是1、2或3 ; 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮一 8 —氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物。 更佳化合物爲，例如，式I化合物，其中 B是（C i 一 C 6 )—烷基或羥基，其中所有殘基b彼此間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------· [229080 30, A7 B7 五、發明說明（ 無關且可相同或不同； D是—C (〇）一N (R6) —，其中此二價殘基藉由其氮 原子鍵結至基團E ; E是選自

及 R6R6’N— C ( = NR6)—之殘基； G是N或C Η ; X是氫； Υ是氫； Ζ是Ν ; R1 是（Cl— Cl8) —院基、（C3 - Cl4) —環院基、 (C 3 — C 1 4 )—環院基—（Cl 一 C8) - 院基、（C5 —C 1 4 )—芳基、（C5— Cl4)—芳基—（Cl — C8) —院基、（C5— Cl4) -雜芳基或（C5— Cl4) -雜 芳基一（Cl—c8) -烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基 及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲相同或不同 之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、 羥基羰基、（Ci — C6) -烷基、（Ci— C6)—烷氧基 、（Cl — C6)—院氧基—（Cl— C6)—院基、（Cl —c6) —烷氧基羰基、（Ci—Ce) —烷基羰基、（Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ___— —__且 五、發明說明（31) -C 6 ) 丨兀基胺基滕基、（Cl 一 C6) -院氧基一（Cl 一 C6) -烷氧基、（c5— c14) —芳基羰基、（c5 -Cl4) 一芳基〜（Ci—Cs) -烷基羰基、（Cl — C6 )一烷醯基胺基、（C5—C14)-芳基磺醯基胺基、（ Ci—Ce) -烷基磺醯基胺基、（Ci—Ce) -烷基胺基 、二—（（Ci—C6)—烷基）胺基、（Ci — C6)—院 基磺醯基、（Ci—Ce) -烷基胺基磺醯基、（c5 -C14) 方基胺基礦釀基、（C5 - Cl4) 一芳基—（

Ci — C8) -烷基胺基磺醯基、（c5— C14) -芳基磺 醯基、（C5〜c14) —芳基一（Ci— c8) -烷基磺醯 基、（C5— Ci4) —芳基、及（Cs—Ch) -雜芳基 R 2 是一C (〇）R 5 ; R3是（Ci—Ce) -烷基、氟、氯、溴、氰基、羥基、 或（C 1 — C 6 ) -烷氧基，其中所有殘基R 3彼此間無關 且可相同或不同； R4是氫或（Ci — C4) —烷基； R5是羥基或（Ci—Ce) -烷氧基； R 及 R 是氫、（Cl— C6) —院基、（C3— Cl4) —環烷基、（c3— c14)—環烷基一（Cl 一 C8)—烷 基、或（C5— Cl4)—芳基一（Cl—C8) -院基’或 者R6及R6’與所連接之氮原子形成一 4 一員至6 —員環系 統，其中除了 R 6及R 6 ’所連接之氮原子外，其可包含1或 2個選自氮、氧及硫之環雜原子，及其可爲未飽和或飽和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^^_wi · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ______Β7__五說明（32) 〜 "" 的， 其中所有殘基R 6及R 6 ’彼此間無關且可相同或不同； r 是 〇、1、2、3 或 4; s是0、1或2 ; 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 —脫氮一 8 -氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物。 特別佳化合物爲，例如，式I化合物，其中 D是一 C (0) — N (R6) —，其中此二價殘基藉由其氮 原子鍵結至基團E ; E是選自

基 C 氫氫Ν是 殘是是是是 1 之 GXY z R Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C γνχλ^ν

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C C 基 烷

C 基 烷 環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1229080 A7 五、發明說明（33] (C3— c14) 一 環烷基—（Cl — C8) —烷基、（c5 —Cl4) 方基、（C5— Cl4)—芳基—（Cl— C8) —烷基、（C5—Cl4) —雜芳基或（C5 - Cl4)〜雜 芳基一（Ci—C8) -烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基 及烷基可經選自下列基團1、2或3次（可爲相同或不同 之取代基）取代··氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、 經基锻基、（Ci_C6)—院基、（Cl— C6) -院氧基 、(C 1 — C 6 )—院氧基—（Cl 一 C6)—院基、（Cl —c6) -烷氧基羰基、（Ci— c6) —烷基羰基、（Cl —C6) _丨兀基胺基鑛基、（Cl_C6)—院氧基一（Cl —C6)—火兀興基、（C5— Cl4) -芳基鑛基、（C5 — Cl4)—方基一（Cl—C8) -院基鑛基、（Cl— C6 )一丨兀釀基3女基、（C5 - Cl4) 一芳基礦釀基胺基、（ C 1 - C 6 )—烷基磺醯基胺基、（Ci — c6) -烷基胺基 、二—（（Ci—C6)—烷基）胺基、（Ci— c6) -烷 基磺醯基、（Ci—Ce) -烷基胺基磺醯基、（c5 -Cl4)—芳基胺基磺醯基、（C5 - Cl4) 一芳基一（ C 1 - C 8 )—烷基胺基磺醯基、（C5-C14) -芳基磺 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、 醯基 | 及 基、 芳基 I 芳 醯基 磺芳 基雜 烷|

0 C ( c C 或 C 或基 1 氫羥 是是是 2 4 5 R R R

R

基 ;氧 基烷 烷 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 1229080 A7 五、發明說明（ R6是氫或（Ci — C4)〜院基； s是〇 ; 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中’不包括具有3 一脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮一 8 -氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物。在此化合物群體中，殘基E之取代基 數目r爲〇。 更特別佳化合物爲，例如，式I化合物，其中 D 是一C (〇）一NH 鍵結至基團E ; E是殘基 其中此二價殘基藉由其氮原子 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η'Nr …N ^--------tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G 是 C Η ; X是氫 Υ是氫 Ζ是Ν R1 是（Cl— Cl8) —院基、（C3— Cl4) —環院基、 (C3— Cl4) —環院基—（Cl— C8) —院基、（C5 —Ci4)—芳基、（C5— Cl4)—芳基—（Ci—Cs) —烷基、（c5— Ci4) —雜芳基或（C5-C14) -雜 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -37 1229080 A7 五、發明說明（35 ) 芳基—（CX — C8)—烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基 及院基可經選自下列基團1、2或3次（可爲相同或不同 之取代基）取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、（c i〜 C6) —烷基、（Ci— C6) —烷氧基、及（Cs—c， 14 )一芳基； R 2 是一C (〇）R 5 ; R5是羥基或（Ci 一 Ce) -烷氧基； s是0 ; 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽及其前藥； 其中在此化合物群體中，不包括具有3 -脫氮嘌呤結構、 7 -脫氮嘌呤結構、或7 -脫氮- 8 -氮雜嘌呤結構之式 I化合物之類似物。在此化合物群體中，殘基E之取代基 數目r爲0。此化合物群體可以式I a表示

、h 〇 la C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R5具有上述意義。 進一步，本發明較佳化合物爲其中在式I中基團R2及 R 1 — S〇2 — N Η -所鍵結之不對稱碳原子具有S構型， 及其生理上可忍受鹽及其前藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -36 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ___JB7 五、發明說明（36 ) 本發明亦關於式I化合物之製備方法，其包括進行下 文所述之一或多個合成步驟。式I化合物通常可用例如會 聚（convergent )合成之方式加以製備，即藉由連接二或更 多式I反合成所衍生之基團。在式I化合物之製備上，其 通常在合成時以其後會轉變成所需官能基之先質基團形式 加入官能基（因該官能基會導致不想要的反應或副反應） ，或者採用暫時藉由保護基封閉官能基之適合用於解決合 成問題之策略。這些策略係熟知此項技藝者所習知的（見 例如 Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synth eS1S，Wiley ，1 9 9 1 )。先質基團硝基及氰基之後可藉 由還原（例如催化氫化）分別轉變成胺基及胺甲基。關於 上述所提及存在於式I化合物之胺基酸殘基之保護基在合 成式I化合物時可用作保護基。 例如，在製備式I化合物時可用式I I I化合物，

Y

其中L 1是常用之可取代親核性脫離基。熟知此項技藝者所 知之適當基團L 1爲，例如，氯、溴、碘、或磺醯氧基（如 對甲苯磺醯氧基（一 OTos)、甲磺醯氧基（ 一〇Mes)或三氟甲磺醯氧基（一〇Tf))，較佳爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3*9 - (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) • Aw ·1111111 ^---------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _B7 五、發明說明（37 ) 氯或溴。在式I I I化合物中之X及Y係如上所定義’但 是官能基可選擇性地以先質基團之形式存在或者可用保護 基加以保護。式I I I化合物與式I v化合物

L2— CH2- CH-(R2)- NHR15 IV 反應，其中R2係如上所定義，但是其中R2中之官能基可 選擇性地以先質基團之形式存在或者可用保護基加以保護 。特別地，例如，在式I化合物示羥基羰基一（C〇〇Η )-之基團R 2較佳以如第三丁酯或甲酯或乙酯之酯存在於 式I V之起始化合物中。式I V化合物中之基團L2是羥基 或慣用之可取代之親核性脫離基。可用熟知此項技藝者所 知之適當脫離基L 2，例如氯、溴、碘、一 〇 Τ 〇 s、 —〇Me s或一OTf 。基團R15爲R1 — S〇2 —，其中 R 1如上所定義’或者R 1 5胺基保護基。適當胺基保護基 爲知此項技藝者所知者（見’例如，G r e e n e a n d W u t s， Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley ，1 9 9 1 )。fee基保邊基爲爷氧基鑛基、第二丁氧锻基或9 一荀基 甲氧羰基。從式I I I及I V化合物，製得式v化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） •40- «^--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229080 A7 ______B7五、發明說明（38)

Y

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L1、X、Y、R2及R15係如上所定義，但其中官會g 基可選擇性地以先質基團或被保護基保護之形式存在。式 I I I及I V化合物之反應係根據熟知此項技藝人士所知 方法進行（見例如，J · March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley ，1 9 9 2，及其中所引 用之文獻）。較佳地，該反應在適當有機溶劑或稀釋劑中 進行，例如二氯甲烷（D C Μ )、氯仿、四氫呋喃（ THF)、二乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、環己烷、 二異丙基醚、甲基正丁基醚、乙腈、二甲基甲醯胺（ DMF)、二甲基亞®|(DMS〇）、二噁烷、甲苯、苯 、乙酸乙酯或這些溶劑之混合物，若需要，可加入鹼，例 如丁基鋰、二異丙基胺化鋰（L D A )、氫化鈉、胺化鈉 、第三丁醇鉀、碳酸鈣、碳酸鉋、三乙胺、N，N —二異 丙基乙基胺或錯合物鹼（例如，胺化鈉與醇化物 R25〇Na —起所形成者，其中R25是（C2— C6)— 烷基或CH3CH2〇CH2CH2—)。與其中L2是羥基 之式I V化合物反應係在羥基之活化後進行，例如與三苯 基膦及偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)於THF中在習知 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 1229080 A7 ____B7_五、發明說明（39 ) Mitsunobu反應之條件下進行。 對於製備其中Z是氮之式I化合物，式V化合物與式 V I a化合物反應，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中B、D、E、G及s係如上所定義，但其中官能基可 選擇性地以先質基團或被保護基保護之形式存在。式V及 V I a化合物之反應係根據熟知此項技藝人士所知方法進 行（見例如，J · March，Advanced Organic Chemistry， Fourth Edition，Wiley ，1 9 9 2，及其中所引用之文獻） 。在式V化合物與式V I a化合物反應中，在一反應夥伴 中之可取代親核性脫離基被另一反應夥伴中之親核氮原子 替換，如式I I I與I V化合物反應之情況。上述用於式 I I I與I V化合物反應之適當溶劑及鹼因此適合用於式 V與V I a化合物之反應中。於式V與V I a化合物反應 中，在鹼方面亦可用過多之式V I a化合物。 對於製備其中Z是C Η之式I化合物，係式V化合物 與式V I b化合物反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42 1229080 A7 B7 40 五、發明說明（）

Vlb 其中B、D、E、G及s係如上所定義，但其中官能基可 選擇性地以先質基團或被保護基保護之形式存在。式V及 V I b化合物之反應係在Stille偶合之條件下進行，述於， 例如 Langli et al ·，Tetrahedron 52 (1^96) 5 6 2 5 或 Gundersen, Tetrahedron Lett . 3 5( 1994) 3153，或者在Heck偶合條件下進行， 述於，例如 Koyama et al·，Nucleic Acids Res·，Symp. Ser. 1 1 (1982) 41，這些均倂入本文爲參考資料。 式V化合物與式V I a或V I b化合物分別反應產生 式V I I化合物， (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝-------丨訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NHR X

VII 15 其中B、D、E、G、X、Y、Z、R2及R15係如上所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 1229080 A7 -----------五、發明說明（41 ) 疋義’但其中官能基可選擇性地以先質基團或被保護基保 護之形式存在。藉由標準方法，先質基團選擇性地仍然存 在於式V I I化合物中，然後轉變成所需最後基團及/或 移除選擇性地仍然存在的保護基。例如，第三丁酯基（特 別是其表示式V I I化合物中基團R 2及其是在式I標的化 合物中R 2之羥基羰基之經保護形式），藉由以三氟乙酸處 理可將其轉變成羧酸基。 若式V I I化合物中之R 1 5不爲存在於式I標的化合 物中之基團R 1 - S 0 2 —，但是爲胺基保護基，則進行一 去保護步驟，其中式VII化合物轉變成式VIII化合 物 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中B、D、E、G、X、Y、Z、R2及s係如上所定義 ，但其中官能基可選擇性地以先質基團或被保護基保護之 形式存在。例如，若R 1 5是苄氧基羰基，可藉由催化氫化 作用在如乙酸或乙醇或甲醇之溶劑中用P d/C將基團 R15NH轉變成H2N，若R15是9 一芴基甲氧基羰基， 可用哌啶處理而將基團R 1 5 N Η轉變成Η 2 N。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44 _ 1229080 A7 ___ _B7 五、發明說明（42 ) 式VI I I化合物與式R1 一 s〇2 — Ha 1之磺醯鹵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或式R1 — S〇2 — 0 — S〇2 — R1之磺酸酐（其中R1係 如上所定義，及Ha 1示氟、氯或溴，較佳爲氯）反應， 而加入基團R 1 - S〇2 -。此磺醯化反應較佳在適當有機 溶劑或稀釋劑（例如二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮、 二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砚、甲苯 、苯、乙酸乙酯、或這些溶劑之混合物）及選擇性加入鹼 (三乙胺或N，N -二異丙基乙基胺）下進行。 在式I化合物之合成中，其可先使式I I I化合物與 式VI a或VI b反應，則式I I I中之基團L1被6 —員 環替換，及隨後產生之中間物與式I V化合物反應。 若需要，可藉由標準方法與式V I I化合物或式 V I I I化合物之磺醯化產物進一步反應，例如醯化反應 或酯化反應。另外，例如，在嘌呤結構之2 -位置上之取 代基X係只有在式I化合物之上述合成之最後加入，使用 之方法係已知的，例如，述於D.A. Nugiel，J.〇rg. Chem. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 62 (1997) 201 或者 N. S· Gray，Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161及其中所述參考資料， 在8 -位置上取代基Y之加入可藉由，例如，述於下列文 獻之已知方法：E. J. Reist et al·，J. 〇rg. Chem. 3 3( 1 9 6 8 ) 1 6 0 0，J· L. Kelley et al·，J. Med Chem· 33 (1990) 196 或者 E. Vanotti et al·，Eur. J. Chem· 29 (1994) 287，這些文獻均倂入本文爲 參考資料。此外，若需要，式V I I化合物或者式 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ---------- 五、發明說明（43 ) v I I I化合物之磺醯化產物可藉由熟知此項技藝人士所 知之方法轉變成生理上可忍受鹽或前藥。 其中D是一 c〇一NR6—(其中氮原子係鍵結至基團 E)、基團0是（311及基團Z是氮之式I化合物亦可藉由 下列路徑加以製備。式V化合物與式I X化合物反應，製 得式X化合物。 .9 (B)s γ

(B)s HO

Ur^ V/NH ·

IX X 在式I X及X化合物中之B、X、Y、R2、R15及S係 如上所定義，但其中官能基可選擇性地以先質基團或被保 護基保護之形式存在。在式I X化合物中之基團U是羧酸 基團C〇〇Η或適當之經保護羧酸基團，例如苄基酯、第 三丁酯或甲矽烷酯。若U是經保護羧酸基團，則選取之較 佳保護基需可在不影響存在之其他經保護羧酸基團（如存 在於R 2 )保護基R 7之情況下被獨立地去保護。式I X及 X化合物之反應可根據熟習此項技藝人士之方法加以進行 (見，例如，J · March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley ，1 9 9 2，及其中所引述之文獻） 。在式I X化合物與式X化合物之反應中，在一反應夥伴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46 - 1229080 A7 B7 ΛΛ 五、發明說明（） 中之可取代親核性脫離基被另一反應夥伴中之親核氮原子 替換，如式I I I與I V化合物反應之情況。上述用於式 I I I與IV化合物反應之適當溶劑及鹼因此適合用於式 I X與X化合物之反應中。於式I X與X化合物反應中， 在鹼方面亦可用過多之式I X化合物。若使用其中u是基 團C〇〇Η之式I X化合物，則反應直接產生式X化合物 。否則係在根據已知方法移除存在於u之羧酸保護基後才 製得式X化合物。 然後，可將式I化合物中暖啶- 1 一基殘基之4 -位 置上之羧三基團活化，例如，用熟悉此項技藝人士所知肽 偶合方法，其係述於，例如，F. Albedcio及L. Α.

Carpino, Methods Enzymol. 289 (1997) ，104 。適當活化劑之實例爲〇一（（氰基一（乙氧羰基）一伸 甲基）一胺基）一 1 ，1 ，3 ，3 —四甲基尿鐵四氟化硼 (TOTU)、〇一苯並三唑一1—基一N，N，N，， N’_四甲基尿鐵六氟化磷（HBTU)、〇一（7 —氮雜 苯並三唑一1—基）—N，N，N’N’ —四甲基尿鐵六氟化 磷（HATU)，或者碳化二亞胺，如Ν，Ν’一二環己基 碳化二亞胺或Ν，Ν’一二異丙基碳化二亞胺。活化之完成 可藉由與Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺及五氟苯酚反應將 羧酸轉變成五氟苯酯。活化後，式X化合物與式 H — NR6— Ε (其中R6及Ε如上所定義，但官能基可選 擇性地以先質基團或被保護基保護之形式存在）反應，產 生式V I I化合物（其中D是C (〇）一 NR6，其中氮原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----II 訂----II---· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 —---—__B7____ 五、發明說明（45) 子係鍵結至基團Ε，基團G是CH及基團Ζ是氮）。然後 如上所述般將式V I I化合物轉變成式I化合物。 被連接以產生式I化合物之式I I I 、IV、VI a 、V I b及I X起始化合物係可購得或者藉由述於下文或 文獻中之類似方法加以製備。 式I化合物係爲用於治療或預防骨骼失調症、腫瘤疾 病、心血管病症或炎症性病症。式I化合物及其生理上可 忍受鹽及其前藥可投服至動物，較佳投服至哺乳動物，及 特別是投服至人類，以作爲治療或預防之藥學製劑。其可 單獨或以混合物形式或以藥學組成物形式投服，其可經腸 或非經腸投服，其作爲活性組成物，係包含有效劑量之至 少一式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前藥， 以及藥學上可接受載劑及/或添加劑。 因此本發明關於作爲藥劑之式I化合物及/或之生理 上可接受鹽及/或其前藥，亦關於用於製備用於治療及預 防上述或下文所述疾病之藥劑的式I化合物及/或其生理 上可接受鹽及/或其前藥，例如用於治療及預防骨髓失調 症，以及關於使用式I化合物及/或其生理上可接受鹽及 /或其前藥於治療及預防這些疾病及此種治療及預防之方 法。本發明進一步關於藥學組成物（或藥學製劑），其包 含有效劑量之至少一式I化合物及/或其生理上可忍受鹽 及/或其前藥，以及習用藥學上可接受載劑。 藥劑可經由口服，例如以藥九、錄劑、經塗覆錬劑、 顆粒、硬或軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳膠、懸浮液或氣 f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 1229080 A7

五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶膠混合物。投服的方式包括經直腸（例如栓劑）、非經 腸（例如靜脈內的、肌內的或皮下的，以注射溶液或注入 ί谷液、微膠囊、移植物或桿的形式）、或經皮或局部（例 如軟膏、溶液、乳膠或酊的形式）或其他方式（例如氣溶 膠或鼻噴霧的形式）投服。 本發明藥學組成物係根據熟知此項技藝人士所習知方 法加以製備，一或更多式I化合物及/或其生理上可接受 鹽及/或其前藥與一或更多藥學上可接受惰性無機及/或 有機載劑及/或添加劑及，若需要，一或更多其他藥學上 活性化合物混合，並製成可用於人類或動物之適當投服劑 型及劑量。製造藥九、錠劑、經塗覆錠劑及硬明膠膠囊時 ，可使用，例如，乳糖、玉蜀黍澱粉或其衍生物、滑石、 硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊及栓劑之載劑爲，例如，脂 肪、蠟、半固體及液體多醇、天然或經硬化油等。用於製 備溶液（例如注射溶液或乳膠或糖漿）之適當載劑物質爲 ，例如，水、醇、丙三醇、多醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖 、蔬菜油等。用於微膠囊、植入物或桿之適當載劑爲，例 如，乙醇酸及乳酸之共聚物。藥學組成物通常包含約 0 · 5至9 0重量％之式I化合物及/或其生理上可接受 鹽及/或其前藥。在藥學組成物中之式I化合物及/或其 生理上可接受鹽及/或其前藥之活性成分之量約〇 . 2 m g至約5 0 0 mg，較佳約1 mg至約2 0 0 mg。 除了式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前 藥及載劑，藥學組成物可包含添加劑（或助劑）如塡料、 I —裝----——訂------1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _____B7 五、發明說明（47 ) 崩解劑、黏合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩定劑、乳化劑、防 腐劑、增甜劑、染劑、加味劑、香料、增稠劑、稀釋劑、 緩衝物質、溶劑、增溶劑、達到存放效果之助劑、改變滲 透壓之鹽、塗覆劑或抗氧化劑。該藥學組成物亦可包含二 或多個式I化合物及/或其生理上可接受鹽及/或其前藥 。再者除了式I化合物及/或其生理上可接受鹽及/或其 前藥外，該藥學組成物亦可包含一或多種其他治療或預防 疾病上所用之活性成分。 式I化合物爲活體外黏合素受體之拮抗劑及細胞黏附 作用抑制劑。其具有，例如，抑制鈾骨細胞黏附至骨表面 因此抑制骨質被蝕骨細胞再吸收。式I化合物之作用可用 ，例如，一分析加以證實，其中該分析測量經單離活體外 黏合素受體之抑制作用或包含活體外黏合素受體之細胞至 活體外黏合素受體之配位體之抑制作用。此分析之細節述 於下文。作爲活體外黏合素受體拮抗劑，式I化合物及其 生理上可忍受鹽及其前藥通常適合用於治療及預防下列疾 病：該疾病係根據在細胞-細胞間交互作用之程序或細胞 -基質間交互作用之程序中活體外黏合素受體及其配位體 間之交互作用，或者該疾病受抑制此交互作用形式之影響 ，或者預防、緩和或治療其中需要抑制此交互作用形式之 疾病。如前所述，此種交互作用在骨質再吸收、在血管形 成或血管平滑肌之細胞增生上係扮演一角色。式I化合物 及其生理上可忍受鹽及其前藥因此適合，例如，用於預防 、緩和或治療至少部分係由骨質再吸收、血管形成或血管 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _____B7_____ 五、發明說明（48 ) 平滑肌之細胞增生所引起之疾病。 本發明式I化合物所用於治療及預防之骨骼疾病特別 是骨質疏鬆、高鈣血症、骨質減少症（例如由轉移所造成 )、牙齒失調症、甲狀旁腺機能亢進症，特別是風濕性關 節炎之糜爛及Paget氏症。此外，式I化合物可用於緩和、 避免或治療由腎上腺糖皮質激素、類固醇或腎上腺皮質類 固醇治療或性激素缺乏所引起之骨質病症。所有這些病症 的特徵爲骨質流失，其係基於骨質形成及骨質破壞間之不 平衡’及其可有效地經由抑制鈾骨細胞再吸收骨質而獲得 治療。式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前藥 可用作骨質再吸收之抑制劑，例如在骨質疏鬆之治療或預 防上’其可與習知骨質疏鬆治療混合使用，例如與如雙膦 酸酯、雌激素、雌激素/黃體酮、雌激素促動劑/拮抗劑 、降鈣素、維生素D類似物、副甲狀腺激素、生長激素促 分泌劑、或氟化鈉等之藥劑組合使用。在如上所述骨質疏 鬆之治療或預防上，式I化合物及/或其生理上可接受鹽 及/或其前藥及其他活性成分可同時或依序（任何次序） 及共同或分開投服。在用於此種組合式的治療或預防上， 式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及/或其前藥及如上 所述之一或更多其他活性成分可一起存在於一單一藥學組 成物中，例如，錠劑、膠囊或顆粒，或者可分開存在於二 或更多藥學組成物中，其可存在於單〜包裝中或者分開存 在於一或更多包裝中。式I化合物及/或其生理上可接受 鹽及/或其卽藥於此種組合式治療或預防上之用途以及宜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) 於製備用於此種組合式治療或預防上之藥學組成物均爲本 發明主旨。此外，本發明關於藥學組成物，其包含於治療 或預防骨質疏鬆或抑制如上所述之骨質再吸收之有效量之 式I化合物及/或其生理上可接受鹽及/或其前藥及至少 一其他活性成分，以及習用藥學上可接受載劑。上述關於 藥學組成物之說明適用於此種組合式藥學組成物。 除了用作蝕骨細胞再吸收骨質之抑制劑，式I化合物 及其生理上可忍受鹽及其前藥可，例如，用作腫瘤生長及 腫瘤轉移之抑制劑、消炎劑、用於風濕性關節炎之治療或 預防、用於銀屑病之治療、用於心血管疾病（如動脈硬化 或再狹窄）之治療或預防、用於腎病或視網膜病變（如糖 尿病性視網膜病變）之治療或預防。作爲腫瘤生長或腫瘤 轉移之抑制劑時，式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及 /或其前藥亦可與習知癌症治療組合使用。習知癌症治療 之實例見 Bertino (編輯者），Encyclopedia of Cancer， Academic Press，1997 (其倂入本文爲參考資料）。所 有上述關於式I化合物與習知骨質疏鬆治療之組合使用， 例如，組合式藥學組成物及投服模式應用於式I化合物與 習知癌症治療之組合使用上。 當使用式I化合物時，其劑量可於寬範疇內改變及需 視個體情況而異。其劑量係視下列情況而改變，例如，所 用化合物、所治療疾病之本質及嚴重性、或爲慢性或急性 狀況或者是否用於預防上。在口服的情況下，每天劑量通 常約0 · 0 1至約5 0 mg / kg (特別是約0 · 1至約5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _B7____ 五、發明說明（5Q) mg / kg )以在重約7 5 kg之成人中達成有效之結果。在 靜脈內投服之情況下，每天劑量約〇 · 〇 1至約1 0 0 mg / kg (較佳約0 · 0 5至約1 〇 mg / kg )。每天劑量可 分成數次投服，特別是相當大劑量之投服時’例如分成2 、3或4次投服。通常，視所治療個體之情況，使用之劑 量可偏離所指示每天劑量之上下限。 除了用作藥學活性成分外，式I化合物亦可用作其他 活性成分之載劑以將活性成分傳送於作用之位置（=藥劑 目標；見例如 Targeted Drug Delivery，R· C. Juliano， Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. et al.，Springer Verlag (其倂入本文爲參 考資料））。活性成分之傳送特別是可用於治療上述疾病 者。 式I化合物及其鹽亦可用於診斷之目的上（例如活體 外診斷）及用作生化硏究之輔劑（其中需要阻斷活體外黏 合素受體或影響細胞-細胞或細胞-基質之交互作用）。 其可進一步用作製備其他化合物之合成中間物（特別是其 他藥學活性成分），例如加取代基於式I化合物上或者將 式I化合物之官能基改質。 實例 縮寫 A c〇Η 乙酸 D C Μ 二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSXA4規格（210 X 297公釐） -53 - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _B7_ 五、發明說明（） DMF N，N —二甲基甲醯胺 E E 乙酸乙酯 M e Ο Η 甲醇 T F Α 三氟乙酸 T H F 四氫呋喃 實例1 (2S) — 2—(萘—1—磺醯胺基）—3 — (6 — (4 一（1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶—2 —基胺甲醯基）—哌 啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸

a ) (2S) - 2 -苄氧羰基胺基一 3 -（6 —氯—嘌呤 一9一基）一丙酸第二丁酯 於—10 至 Ot：下至 7 · 73 g (50 mmol ) 6 —氯 嘌呤於3 5 0 ml純T H F之懸浮液中加入1 4 · 4 3 g ( 55 mmol)三苯基膦，接著加入9 · 57 g (55 mmol )偶氮二殘酸二乙酯及14 · 8 g (50 mmol) N —苄氧 羰基—L —絲胺酸第三丁酯於1 0 0 ml純T H F中之溶液 ，所得混合物在0 °C下攪拌4 8小時。蒸發溶劑，殘餘物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------—訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 1229080 A7 _ _B7 _ 五、發明說明（） 溶於E E /庚烷（2 : 1 )，加以過濾及在真空下移除溶 劑。粗產物在矽膠上用快速層析（E E /正庚烷（1 : 1 )及 DCM/EE (85 ·· 15))純化。產量·· 6 · 6 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 1 H NMR(20〇MHz’D6 — DMS〇）^ δ = 1.30(s，9H，C(CH3)3);4-48 — 4.73(m，3H，CH2— CH — N) ； 4 · 9 8 ( s ，2H，CH2aryl) ;7·19 - 7·40(ηι， 5H，aryl-H) ;7.87(d，lH，NH)； 8 · 61 + 8 · 77 (s + s ， 2H，C6 — H+C8 — H )° MS (FAB :m/e = 432 · 1(100%，( M + H)+) :3 7 6-0 ( 6 0 %)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 1— (9 — ( (2S) — 2 —节氧鑛基胺基一 2 —第 三丁氧羰基一乙基）一嘌呤一 6 -基）—哌啶一 4 一羧酸 至5 · 92g(45 · 8mmol)哌旋—4 —殘酸於 200 ml之DMF中之溶液加入1 8 · 6 5 g (9 2 mmol )N，0 -雙-三甲基矽烷基乙醯胺。所得混合物置於室 溫下及攪拌2 · 5小時。然後加入6 . 6 g ( 1 5 · 3 mmol )步驟a )化合物於5 0 ml之D M F中之溶液，所得 混合物在室溫下攪拌1 8小時。在真空下移除溶劑，殘餘 物溶於Ε Ε及以K H S〇4 / Κ 2 S 0 4水溶液和飽和鹽水 萃取。溶液以M g S 0 4乾燥，加以過濾及在真空下移除溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55 : 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53) 、液。粗產物在矽膠上用快速層析（E E /正庚烷（1 : 1 )及 DCM/Me〇H/Ac〇H (1〇〇 : 3 : 0 · 5 ))純化。產量：4 · 7 g。 MS(ES + ) :m/e = 525.4(100%，( Μ + Η ”）。 c ) (2S)— 2 -苄氧羰基胺基—3 — (6 — (4 —( 1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶—2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 —基）—丙酸第三丁酯 至4 · 6 5 g ( 8 · 8 7 mmol )步驟b )化合物及 1 · 4 5 g ( 1 0 · 6 5 mmol )2_ 胺基—1，4，5, 6 -四氫嘧啶鹽酸鹽於1 2 0 ml純D M F中之溶液中加入 3 · 2 g ( 9 · 7 6 mmol )〇一（（氰基一（乙氧羰基） 一伸甲基）一胺基）一1 ，1 ，3 ，3 —四甲基尿鑰—四 氟化硼（T0TU)及 4 · 59 g (6 · 04 mmol ) N， N -二異丙基乙基胺，所得混合物在室溫下攬拌5小時。 加入2 · 6 6 ml冰乙酸及在真空下移除溶劑。殘餘物溶於 E E及以N a H C〇3水溶液及鹽水萃取，溶液以 M g S ◦ 4乾燥，加以過濾及在真空下移除溶劑。粗產物在 矽膠上用快速層析（D CM/Me 〇H/A c〇H/H2〇 (9 3 : 7 ·· 0 · 7 ·· 0 · 7 ))純化。產量：2 · 4 g 〇 MS ( E S + ) :m/e 二 606.5(100%，( Μ + Η ) 1 ) :3 0 3.8 ( 5 0 %) ;275·8( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -56 - ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229080 A7 ___Β7__ 54 五、發明說明（） 10 0%)。 d ) (2S)— 2 —胺基—3— (6— (4 -（1，4, 5，6 —四氫嘧卩定一 2 —基胺甲醯基）一哌D定一 1—基） 一嘌呤一9一基）一丙酸第三丁酯 1 g步驟c )化合物溶於3 0 ml冰乙酸及以〇 · 5 g 之P d / C ( 1 〇 % )氫化之。過濾掉催化劑’在真空下 移除溶劑，及產物在矽膠上用快速層析（D c M/ Me〇H/Ac〇H/H2〇（92 : 8 : 1 · 5 : 1 · 5 ))純化。產量：0 · 7 6 g。 MS ( E S + ) :m/e = 472.3(l〇%，（ M + Η ) + ) ; 2 0 8 · 6 ( 1 0 〇 % )。 e ) (2S) - 2 —(萘—1—磺醯胺基）—3 — (6 — (4 — (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基） 一哌啶一 1 一基）一嘌呤—9 一基）一丙酸第三丁酯 在 0°C 下至 〇.25g(0.47 mmol )步驟 d )化 合物於4 ml純D M F中之溶液加入1 6 0 mg ( 0 · 7 mmol)萘—1—磺醯氯及 152 mg (1 · 18 mmol) N ，N -二異丙基乙基胺，所得混合物在0 °C下攪拌3小時 。在真空下移除溶劑，殘餘物溶於E E，及溶液以 N a H C〇3水溶液及鹽水萃取，以M g S〇4乾燥，加以 過濾及在真空下濃縮。粗產物在矽膠上用快速層析（ DCM/Me0H/Ac0H/H20 (93 ： 7 ： 0 . 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _B7_ 五、發明說明（） ·· 0 · 7 ))純化。產量·· 1 8 3 mg。 MS ( E S + ) :m/e = 662.4 (15%，( M + H ) + ) :3 3 1.9 ( 3 0 %) ； 3 0 3 . 8 ( 1 0 〇％ )。 f ) (2S)— 2 —(萘—1—磺醯胺基）—3—(6 — (4 一（1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基） 一哌啶—1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 1 7 3 mg步驟e )化合物溶於4 0 ml經冷卻9 5 % TFA及在〇°C下攪拌3 0分鐘，然後在室溫下攪拌4 0 分鐘。在真空下移除TFA，產物與甲苯共蒸發3次及與 乙醇共蒸發3次。產量：19〇1112(丁？六鹽）。 MS(ES + ) :m/e = 606.3 (15%，( M + H)+) :323.3(20%) ；303.8( 10 0%)。 實例2 (2S) — 2 —(萘—2 —磺醯胺基）—3 — (6 — (4 —(1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一2 —基胺甲醯基）一哌 啶一 1—基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 1229080 A7 _B7 56 五、發明說明（）

a ) (2S)— 2—(萘—2 —磺醯胺基）—3 -（6- (4 一（1 ，4，5，6. —四氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基） 一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸第三丁酯 用實例1步驟d )化合物及萘- 2 -磺醯氯以類似於 實例1之步驟e )進行合成。產率：7 1 · 3 %。 MS(ES + ) :m/e = 662.4(50%，( Μ + Η)+);331·9(90%);303·8( 10 0%)。 b ) (2S)— 2—(萘一 2 —礦釀胺基）—3 — (6 - (4— (1 ，4，5，6-四氫嘧旋2 —基胺甲醯基） —哌啶—1 一基）—嘌呤一 9 —基）—丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 用8 0 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟ί ) 進行合成。產量：65 · 3mg(TFA鹽）。 MS(ES + ) :m/e = 606.3 (10%，( Μ + Η ) 1 ) ; 3 2 4 · 3 ( 1 5 % ) ; 3 0 3 · 8 ( 10 0%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -59 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _B7__ 57 五、發明說明（） 實例3 (2S) - 2 -（4 —第三丁基苄磺醯胺基）—3— (6 —(4— (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶—2 —基胺甲醯基 )一哌陡一 1 一基）一嘌哈一 9 一基）一丙酸 〇

a) (2S) - 2 -（4 —第三丁基苄磺醯胺基）一 3 — (6— (4— (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一2 —基胺甲 醯基）一哌啶一1一基）一嘌呤一9一基）一丙酸第三丁 酯 用實例1步驟d)化合物及4-第三丁基一苄磺醯氯 以類似於實例1之步驟e )進行合成。產率：6 2 %。 MS (ES + ) :m/e = 668 · 5 (30%，( Μ + Η ) + ) :334.8(100%) ; 306.8( 8 0%)。 b ) (2S)— 2 — (4 -第三丁基苄磺醯胺基）一 3 — (6 — (4 — (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一 2 —基胺甲 酿基）一哌D定一 1 一基）一嚷哈一 9 一基）一丙酸 用6 2 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- tr--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60 - 1229080 A7 B7 58 五、發明說明（^) 進行合成。產量：48 mg (TFA鹽）。 MS ( E S + ) :m/e = 612.4(15% M + H)+) :3 2 7.4 ( 1 0 %) ； 3 0 6 10 0%)。 8 實例4 (2S) - 2 —(丙基—1—磺醯胺基）—3 — (6 — 4 — (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一2 —基胺甲醯基） 哌啶—1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸

COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) (2S)— 2 —(正丙基一 1—磺醯胺基）—3 -（ 6 — (4 — ( 1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一2 —基胺甲醯 基）一哌啶—1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸第三丁酯 用實例1步驟d )化合物及丙基- 1 -磺醯氯以類似 於實例1之步驟e )進行合成。產率：1 0 %。 MS (FAB) :m/e = 578.4(100%，( M + H)f);522.4(40%)。 b ) (2S) - 2 —(正丙基 擴醯胺基）一 3 -（ . 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - 1229080 A7 B7 五、發明說明（ 59 6— (4— (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一2 —基胺甲_ 基）—哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 用7 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f )進 行合成。產量：6 · 3mg(TFA鹽）。

MS

E S m 5 2 .4(15% Μ + Η ) + ) :3 4 2.8 ( 1 5 %) ； 2 6 1 1 〇 0 % )。 7( 實例5 (2S)— 3— (6— (4— (1，4，5，6 —四氫嘧 d定一 2 -基胺甲酿基）一哌陡—1 一基）一嘿哈一 9 一基 )一 2 -（4 一三氟甲基一苄磺醯胺基）一丙酸 N Λ

CF, ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) (2S)— 3-(6-(4- (1，4，5，6 —四 氫嘧啶—2 -基胺甲醯基）—哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一 2 -（4 一三氟甲基一苄磺醯胺基）一丙酸第三 丁酯 用實例1步驟d )化合物及4 -三氟甲基-卡磺酶氯 以類似於實例1之步驟e )進行合成。產率：6 7 % ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _ B7__ 五、發明說明（％) MS (ES + ) :m/e = 680 · 5 (10%，( M + H)+); 340.9 (100%)。 b ) (2S)— 3-（6-（4一（1，4，5，6 —四 氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一 2 -（4 一三氟甲基一苄磺醯胺基）一丙酸 用6 0 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f ) 進行合成。產量：5 3mg(TFA鹽）。 MS(ES + ) :m/e = 624.4 (10%，( Μ + Η ) + ) :3 3 3.3 ( 1 5 %) ； 3 1 2 . 8 ( 10 0%)。 實例6 (2S)— 3— (6— (4— (1，4，5，6 —四氫嘧 啶一 2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 —基 )一 2 —（3 —三氟甲基一苄磺醯胺基）一丙酸

a ) (2S)— 3-(6— (4— (1，4，5，6 —四 氫嘧啶—2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------4Γ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（） 一基）一 2 —（3 —三氟甲基一；磺醯胺基）一丙酸第二 丁酯 用實例1步驟d )化合物及3 —三氟甲基一苄磺醯氯 以類似於實例1之步驟e )進行合成。產率：6 1 %。 MS ( E S + ) :m/e 二 680.5(10%，( M + H)+) :340.9(100%)。 b ) (2S)-3— (6-（4— (1，4，5，6 -四 氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一 2 — (3 —三氟甲基一苄磺醯胺基）一丙酸 用5 5 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f ) 進行合成。產量：40mg(TFA鹽）。 MS(ES + ) :m/e = 624.4 (10%，( M + H)+) ; 333.3(15%) ;312·8( 10 0%)。 實例7 (2S) — 2 —苯基甲磺醯胺基—3— (6 — (4 — (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶—2 —基胺甲醯基）一 _啶一1 一基）一嘌呤一9一基）一丙酸

N^N C〇〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -64 - ------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _ B7 五、發明說明（62) a) (2S) — 2 —苯基甲磺醯胺基—3—(6—(4 — (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）一哌陡 一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）—丙酸第三丁酯 用實例1步驟d )化合物及苯基甲磺醯氯以類似於實 例1之步驟e )進行合成。產率：2 6 %。 MS (ES + ) :m/e = 626 · 5 (10%，( M + H)+)；313. 9(45%) ；285.8( 10 0%)。 b ) (2S) — 2 —苯基甲磺_胺基一3 — (6 — (4 — (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧啶—2 —基胺甲醯基）一哌啶 一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 用5 5 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f ) 進行合成。產量：4〇1112(丁？人鹽）。 MS (FAB) :m/e = 570.3(100%，( Μ + Η )—)。 實例8 (2S)— 3— (6— (4— (1，4，5，6 —四氫嘧 啶—2 -基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基 )一 2 —三氟甲基磺醯胺基一丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -65- —----------裝--------訂--------- $ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229080 A7 B7 五、發明說明（

CF,

〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (2S)- 3- (6- (4- (1，4，5，6-四 氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）—哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 -基）-2-三氟甲基磺醯胺基-丙酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在—70 °C 下至 53 · 2 mg (〇 · 1 mmol)實例 1 步驟d )化合物於1 ml純D C Μ中之溶液加入5 6 · 5 mg (0 · 2 mmol )三氟甲磺酸酐於〇 · 5 ml純D C Μ中之 i谷液，接者加入 38 · 8 mg (〇 · 3 mmol) Ν，Ν -二 異丙基乙基胺於0 · 5 ml純D C Μ中之溶液。所得混合物 在- 7 0 °C下攪拌1小時，然後緩慢地溫熱至〇 °C，及在 0 °C下攪拌2小時。在真空下移除溶劑，殘餘物溶於E E ，所得溶液以N a H C 0 3水溶液及鹽水萃取，以 M g S〇4乾燥，加以過濾，及在真空下移除溶劑。粗產物 在矽膠上用快速層析（D CM/Me 〇H/A c OH/ H2C) (94 · 6 · 0 · 6 · 0 · 6))純化。產量： 2 9 · 2 mg。 MS ( E S + ) :m/e = 604.5 (20%，( M + H ) + ) :3 2 3.4 ( 1 0 %) :3 0 2.8 ( 100%)，274.8 (45%)。 -66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1229080 A7 __B7 64 五、發明說明（） b ) (2S)— 3— (6— (4— (1，4，5，6-四 氫嘧啶一 2 -基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一2-二氟甲基擴酸胺基一丙酸 用2 9 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f ) 進行合成。產量：26 mg (TFA鹽）。 MS (FAB) :m/e = 548 · 1 (1〇0%，( Μ + Η ) + )。 實例9 (2S)— 3— (6— (4— (1，4，5，6 —四氫嘧 啶一 2 -基胺甲醯基）一哌啶一 1 —基）—嘌呤一 9 一基 )一 2 -（2，2，2 —三氟乙基磺醯胺基）一丙酸 N Η

• N^N COOH a ) (2S)— 3— (6— (4—(l，4，5，6 —四 氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）—2 -（2，2，2 -三氟乙基磺醯胺基）一丙酸 第三丁酯 用實例1步驟d )化合物及2，2 ，2 —三氟乙基磺 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- [229080 A7 B7 65 五、發明說明（ 醯氯以類似於實例1之步驟e 進行合成。產率：7 5% MS(ES + ) :m/e = 618.2(40%，( Μ + Η ) + ) :330.2(15%) ;309·7( 100%)，281.6(40%)。 b ) (2S)— 3—(6— (4— (1，4，5，6—四 氫嘧啶一 2 -基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一 2 — (2，2，2 -三氟乙基磺醯胺基）一丙酸 用7 2 mg步驟a )化合物以類似於實例1之步驟f ) 進行合成。產量：68mg(TFA鹽）。 . MS (ES + ) :m/e = 562 · 1 ( 8 % , ( Μ + Η )' );302·1(10%);281·6(100%)。 實例1 0 (2S) — 2 -（2 —甲基—丙基—1—磺醯胺基）—3 —(6 — (4 — (1 ，4，5，6 —四氫嘧啶—2 —基胺 甲醯基）—哌啶—1 —基）一嘌呤一 9 —基）一丙酸 -----------·裝--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N N^N

C〇〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ____B7___ 五、發明說明（66) a) 1— (9 — ( (2S) - 2 —胺基—2 —第三丁氧羰 基一乙基）—嘌卩令一 6 —基）一哌卩定—4 一竣酸 1 · 7 g實例1步驟b )化合物於2 〇 〇 ml之 A c OH中之溶液在室溫下以P d/C ( 1 〇%)氫化 4 0分鐘。將催化劑過濾掉，在真空中移除溶劑及將產物 凍乾之。產量：1 · 2 8 g。 b) 1— (9 — ( (2S) —2 -第三丁氧羰基—2 -（ 2 -甲基一丙基一 1 一磺醯胺基）一乙基）一嘌呤一 6 -基）一哌啶一 4 一羧酸 至160 mg (Q · 41 mmol)步驟a)化合物於2 ml之DMF中之溶液加入3當量N，〇一雙一三甲基矽烷 基乙醯胺，所得混合物在0 °C下攪拌3 0分鐘，然後在室 溫下攪拌3 0分鐘。在0 °C下加入6 4 mg ( 〇 . 4 1 m m ◦ 1 ) 2 -甲基一丙基一 1 一磺醯氯，混合物緩慢地升至 室溫，及攪拌2小時。在真空中移除溶劑，及粗產物經由 矽膠快速層析純化（DCM/Me〇H/Ac〇H/H2〇 (95:5 :0.5:0.5))。產量：80mg(38 % )。 MS ( E S 1 ) :m/e = 511.3(100%，( M + H)1); 467.3(10%)。 c ) (2S)— 2 —（2 —甲基—丙基—1—磺醯胺基） 一 3— (6— (4— (1 ，4，5，6 —四氫 il·密 d定一2 — ---------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _____B7 五、發明說明（67) 基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 第三丁酯 80 mg (〇 · 157 mmol)步驟b)化合物溶於2 ml乙腈中，及以3 5 mg之N，N，一二環己基碳化二亞胺 處理和2 9 mg五氟苯酚處理。混合物在室溫下攪拌3 0分 鐘，及在真空中移除溶劑。殘餘物吸收於2 ml之D M F中 及加入31 mg之2 -胺基一 1，4，5，6 -四氫嘧啶。 混合物在室溫下攪拌1 2小時，蒸發溶劑，粗產物以矽膠 層析純化（DCM/Me〇H/Ac〇H/H2〇 (9 5 : 5:0.5:0.5))。產量：45mg(49%)。 MS ( E S f ) :m/e = 592.5(15%，( M + H)”； 268.8(100%)。 d ) (2S)— 2 — (2 -甲基—丙基—1—磺醯胺基） —3 — (6 — (4 — ( 1 ，4，5，6 —四氫嘧啶一2 — 基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）一丙酸 45 mg (〇 · 07 6 mmol)步驟c)化合物溶於 TFA/H2〇（95:5)，及在室溫下攪拌30分鐘。 在真空中移除溶劑，將殘餘物凍乾之。產率：1 0 〇 % ( T F A 鹽）。 MS ( E S 1 ) :m/e = 536.3 (15%，（ Μ + Η ) + ) :268.7(100%)。 實例1 1 —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（68) (2S)— 3— (6— (4— (1，4，5，6 —四氫嘧 啶一2-基胺甲醯基）一哌啶一1一基）一嘌呤一9一基 )—2 —(甲苯基一 4 —磺醯胺基）一丙酸

a) 1— (9 -（ （2S) — 2 —第三丁氧羰基—2 —( 甲苯基—4 —磺醯胺基）一乙基）—嘌呤一 6 -基）—哌 啶一 4 一羧酸 用實例1 0步驟a )化合物及甲苯基一 4 -磺醯氯以 類似實例1 0步驟b )進行合成。產率：3 7 %。 MS(ES + ) :m/e = 545.2 (100%，( Μ + Η ) + ) :4 8 9.1 ( 2 5 %) ，443.1 (15 % )。 b) (2S)-3— (6— (4— (1，4，5，6—四 氫嘧啶一 2 -基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤—9 —基）一 2 -（甲苯基一 4 —磺醯胺基）一丙酸第三丁酯 用步驟a )化合物以類似實例1 0步驟c )進行合成 。產率：8 5 %。 MS (FAB) :m/e = 626.3(100%，( - ! ! ! ! !· 裝--------訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - 1229080 A7 B7 五、發明說明（ Μ + Η ) Μ ο 7 5 % ο 4 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c ) (2S)—3— (6— (4— (1，4，5，6 —四 氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤—9 —基）一 2 -（甲苯基一 4 一磺醯胺基）—丙酸 用步驟b )化合物以類似實例1 Q步驟d )進行合成 。產率：100%(TFA 鹽）。 MS (FAB) :m/e = 570 · 3 (20%，( Μ + Η)+);285·7(100%)。 實例1 2 (2S)— 3— (6— (4— (1 ，4，5 ，6 —四氫嘧 D定一2-基胺甲釀基）一哌陡一1一基）一嘿哈一9一基 )一 2 -（2，4，6 -二甲基一玉磺醯胺基）一丙酸

a) 1— (9 — ( (2S) - 2—第三丁氧羰基一2 —( 2，4，6 —三甲基—苄磺醯胺基）一乙基）—嘌呤一 6 一基）一哌啶一 4 一羧酸 用實例10步驟a)化合物及2，4，6 —三甲基一 „ 裝--------訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _B7 五、發明說明（7Q) 苄磺醯氯以類似實例1 0步驟b )進行合成。產率：6 0 %。 MS (FAB) :m/e = 573. 4(100%，( Μ + Η ) + )。

b ) (2S)-3-(6-(4-(l，4，5，6-H 氫嘧啶一 2 —基胺甲醯基）一哌啶一 1 一基）一嘌呤一 9 一基）—2 —（2，4，6 —二甲基一爷磺酸胺基）一丙 酸第三丁酯 用步驟a )化合物以類似實例1 〇步驟c )進行合成 。產率：8 4 %。 MS (FAB) :m/e = 654.5 (30%，( M + H)+) ；327.8(50%) ；299.8( 1 〇 0 % )。 c ) (2S)— 3— (6— (4-(1，4，5，6 —四 氫嘧n定一 2 —基胺甲醯基）一哌D定一 1 一基）一嘿哈一 9 —基）一 2 — (2 ，4，6 —三甲基—苄磺醯胺基）一丙 酸 用步驟b )化合物以類似實例1 0步驟d )進行合成 。產率：100%(TFA 鹽）。 MS (FAB) :m/e = 598.4 (15%，( Μ + Η)+);299·8(100%)。 —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 _ B7_ 71 五、發明說明（） 藥理測試 1)克特素（k i s t r i η)黏附分析 述於下文之克特素黏附至人類活體外黏合素受體（ V n R )之抑制作用係一測試方法，其測量本發明化合物 在活體外黏合素受體上之拮抗作用（ανβ3 E L I S Α測試；此測試方法在所列測試結果以縮寫、、κ / V n R 〃表示）。 克特素之純化 克特素之純化係根據D e η n i s等人之方法，其述於p r 〇 c. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1989) 2471 及 Proteins: Structure, Function andgenetics 15 (19 9 3 )312° 人類活體外黏合素受體（a v β 3 ) 人類活體外黏合素受體係得自人類胎盤，根據之方法 述於 Pytela et al.，Methods Enzymol. 1 4 4 ( 1 9 8 7 )4 7 5。人類活體外黏合素受體α v β 3亦可得自一些細胞 系（例如2 9 3細胞、人類胚胎性腎細胞系），其係與用 於活體外黏合素受體之次單元《7及卩3之D ΝΑ序列共轉感 。用辛基苷萃取次單元，然後經由刀豆球蛋白A、肝素-Sepharose及 S — 3 0 0 層析。 單細胞系的抗體 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 厂 _B7_ ___ 7〇 五、發明說明（） 特別用於活體外黏合素受體β 3次單元之鼠的單細胞系 抗體之製備係根據Newman等人所述方法（Blood， 1985，227)或者類似的方法。兔Fab 2抗一 鼠F c共軛至辣根過氧化物酶（抗一鼠F c H R P )係 得自 Pel Freeze ( Catalog No · 7 1 5 305 — 1) ο E L I S A測試’ 使用E L I S A測試測量物質抑制克特素黏附至活體 外黏合素受體之能力。此目的上，Nunc 9 6 —孔微量滴 定盤以克特素之溶液（0 · 0 0 2 mg / m 1 )塗覆，根據 Dennis 等人之方法，述於 Proteins : Structure, Function an dgenetics 15(1993)312。該盤然後以 P B S / 0 · 0 5 % Tween - 2 0淸洗兩次，藉由以牛的血淸蛋 白（B S A，〇 · 5 %，R I A等級或更好）於緩衝溶液 (Tris— HC1 ( 5 0 m M ) ，NaCl (100 m Μ ) ， mg C 1 2 ( 1 m M ) ，CaCl2(lmM)， Μ n C 1 2 ( 1 m M ) ，p H 7 )中之溶液培養而加以阻斷 。製備已知抑制劑及測試物質之溶液，濃度自2 x 1 0 _ 1 2 至2 X 1 0 —6 mol / 1於分析緩衝劑（B S A ( 〇 · 5 % ，RIA 等級或更好）；Tris— HC1 ( 5 0 m Μ ) ，NaCl ( 1 〇 〇 m Μ ) » mg C 1 2 ( 1 m Μ )，

CaC I2 (ImM) yMnC I2 (ImM) ，pH7) 中。經阻斷之盤係空的，在每一情況下，將0 · 0 2 5 ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •75- -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229080 A7 ____B7_____ 五、發明說明（73) 此溶液（其包含濃度（2 X 1 0 — 2至2 X 1 〇 -6 mol / 1 )之已知抑制劑或測試物質）加至每一孔中。活體外黏合 素受體於分析緩衝劑中之0 · 0 2 5 ml溶液（〇 · 〇 3 mg /m 1 )滴至盤之每一孔中，該盤在攪拌器中於室溫下培 養6 0 — 1 8 0分鐘，同時，在緩衝劑（〇 · 〇 〇 1 5 mg /m 1 )中製備特定用於活體外黏合素受體之P 3次單元之 鼠的單細胞系抗體溶液（6 ml /盤）。將第二兔抗體加入 此溶液中，其中該兔抗體（〇 · 〇 〇 1 ml貯存溶液/ 6 ml 鼠單細胞系抗一 β 3抗體溶液）係抗一鼠F c H R Ρ抗體 共軛物，該鼠之抗一 β 3抗體及兔之抗一鼠F c HRP抗 體共軛物之混合物於受體-抑制劑培養期間培養。用 PBS溶液（其包含0.05% Tween — 2 0 )淸洗測試 盤4次，在每一情況中，將0 · 0 5 ml /孔之抗體混合物 滴至盤之每一孔中，及培養6 0 - 1 8 0分鐘。用P B S / 0 · 0 5 % Tween — 20淸洗盤4次，然後用0 · 05 ml/孔之PBS溶液（其包含0 · 67 mg / ml鄰一伸苯 基二胺及0 · 0 1 2 % Η 2〇2 )顯像。除此外，亦可用鄰 一伸苯基二胺於包含N a 3 Ρ〇4及檸檬酸之緩衝劑（ρ Η 5 )中之溶液。彩色顯像係使用1 Ν Η 2 S 0 4 ( 〇 . 0 5 ml /孔）加以停止。每一孔之吸收係在4 9 2 -4 0 5 n m加以測量，及用標準方法評估數據。 2 )活體外黏合素/ 2 9 3細胞測試 在此測試中，測量用本發明化合物對於2 9 3細胞黏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7B- ----·----·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229080 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（4) 附至人類活體外黏合素（V η )之抑制作用（此測試方法 在所列測試結果以縮寫、V η / 2 9 3 〃表示）。 人類活體外黏合素之純化 人類活體外黏合素係單離自人類血漿及藉由親合力層 析純化，所根據之方法述於Yatohgo et al.，Cell Structure and Function 23 (1988) 281。 細胞測試 根據F A C S方法，選取高比例顯示（ >500，〇〇〇ανβ3受體/細胞）之293細胞（人類 胚胎性腎細胞系，其係與用於活體外黏合素受體之次單元 a v及β 3之D N A序列共轉感）。培養所選取細胞及用 F A C S方法再選取一次，以獲得每個細胞中顯示比例> 1，000，000套ανβ3之穩定細胞系（15D)。 具有平底之Linbro 9 6 -孔組織培養盤在4 °C下以 人類活體外黏合素（0 · 0 1 mg / m 1 ，〇 · 0 5 ml / 孔）於經磷酸鹽緩衝之鹽溶液（P B S )中之溶液塗覆， 然後用濃度0 · 5%BSA (牛的血淸蛋白）阻斷。製備 測試物質自1 0 — 1 ◦ mol / 1至2 X 1 0 — 3 mol / 1於包含 葡萄糖之DMEM培養基中之溶液，及將〇 · 〇5 ml /孔 之溶液加至盤中。顯示高程度a v β 3 (例如1 5 D )細胞懸 浮於包含葡萄糖之D Μ Ε Μ培養基，將懸浮液調整至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁；> 1229080 A7 -— _B7 五、發明說明（75 ) 2 5，〇 〇 〇細胞/ 〇 · 〇 5 ml培養基。將此細胞懸浮液 〇 · 05 ml加至每一孔中，該盤在37 °C下培養90分鐘 。用溫熱P B S淸洗該盤3次，以移除未結合之細胞。結 合之細胞被溶於包含0 · 2 5 % Triton X _ 1 0 0之檸 檬酸鹽緩衝劑（2 5 m Μ，p Η 5 · 0 )。然後加入己糖 釀fee酶受質對一硝基苯基一 Ν -乙釀基一 β - D —胺基葡萄 糖苷，及該盤在3 7 °C下培養9 0分鐘。以胺基醋酸（ 50mM)/EDTA (5mM)緩衝劑（ρΗ1〇 · 4 )停止反應，每一孔之吸收在4 0 5至6 5 0 n m測量。 根據標準方法分析數據。 3 )窩分析 可測量本發明化合物對於骨質再吸收之抑制作用，例 如，藉由鈾骨細胞再吸收測試（ > 窩分析〃），例如類似 於W0 — A — 9 5/3 2 7 1 0 (其倂入本文爲參考資料 )° 得到下列測試結果（抑制濃度I C 5。）。 —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229080 ’ A7 _B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 K/VnR Vn/293細胞測試 窩分析 IC5〇(nM) IC5〇(nM) ICso(nM) 實例1 1.9 30 0.8 實例2 2.5 9 2.3 實例3 4.5 67 實例4 25 1400 實例5 3.2 28 15 實例6 3.4 42 實例7 23 500 實例8 85 實例9 38 2500 實例10 4.2 1120 實例11 6.5 87 實例12 5 38 26 ------------·裝--------訂--------- 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79-

Claims (1)

1229080 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件2A第89 1 1 7924號專利申請案 中文申請專利範圍1替換本 民國93年11月3日修正 一種式I化合物

X R Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中此二價殘基藉由其氮原子 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Β、X與Υ皆爲氫； D 是一C (〇）一ΝΗ 鍵結至基團Ε ; Ε是殘基 r G 是 C Η ; Ζ是Ν ; R1是萘基、苯基或（Ci-C") 一烷基，其中每一者 可經選自下列基團1 、2或3次（可爲相同或不同之取代 基）取代：氟、氯、溴、三氟甲基及（Ci 一 C6)—烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1229080 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 R2 是一C (〇） R 5是羥基或（c 3 - C 6 )—烷氧基； s是〇； 所有立體異構物形式及其以所有比例混合之混合物，及其 生理上可忍受鹽。 2 · —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法 ，·其包括使式V化合物與式v I a化合物反應， Y

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Via (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 15 (B)s V E- G

Vlb *11 其中L·1是脫離基，是Rl 一 s〇2 —或胺基保護基， 且R 1、B、D、E、G ' X、R 2及S係如申請專利範圍 第1項中所定義的，但是其中官能基可以先質基團或經保 護形式存在。 3 · —種用於拮抗活體外黏合素（vitronectin)受體之 藥學組成物’其包含作爲活性成分之如申請專利範圍第1 項之式I化合物及/或其生理上可忍受鹽及藥學上可接受 載劑。 4 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其可用於 抑制骨質再吸收' 腫瘤生長或腫瘤轉移、或者用於治療或 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Αβ見格（210X297公釐） 1229080 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 預防骨質疏鬆、炎症性疾病、心血管病症、再狹窄、動脈 硬化、腎病、視網膜病變、銀屑病或風濕性關節炎。 ---------裝-- (請先閲,背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（：21〇Χ 297公釐）