TWI225401B - Solutions containing epinastin - Google Patents

Description

1225401 A7 ______ B7 五、發明説明（ ) ^ 1 本發明係關於一種於局部使用的水性溶液，其中包括亞 皮那斯丨丁，其選擇性地為消旋物，鏡像物型態，以及選擇 性地為其於藥理上可接受的酸加成鹽型態。 眼晴的過敏反應（本文中以眼部過敏反應表示）象徵一系 列不同定義的症狀。下述為眼部過敏反應的範例，季節性 過敏結膜炎，經常性過敏結膜炎，巨細胞過敏結膜炎，春 天角膜結膜炎或是頂端角膜結膜炎。鼻子過敏反應的範例 (本文中以鼻腔過敏反應表示）包·括、季節性過敏鼻炎及經常 性過敏鼻炎。 眼部及鼻腔過敏反應的免疫機制基礎包括特別是由組織 胺所引起的發炎過程。因為組織胺釋放所引起的過敏反應 會發生在前述的眼部及鼻腔過敏反應的初期。 更甚者，眼部及鼻腔的過敏反應是因為其他肥大細胞所 釋放的調節素以及具毒性的嗜伊紅細胞顆粒蛋白質及酶所 引起。嗜中性細胞及嗜伊紅細胞流入眼結膜組織及鼻腔黏 膜將引起後期的反應，這在本文中稱為LPR。LPR通常在初 始的’由組織胺調節之過敏反應發生後3 _ 6小時之内出 現。LPR的特點是產生血管擴張及球結膜水腫，以及產生 結膜及鼻腔黏膜腫脹的現象。 雖然經由組織胺產生的過敏反應可以利用使用抗組織胺 來消除’但是，使用純抗組織胺對於嗜中性細胞及嗜伊紅 細胞流入眼結膜組織及鼻腔黏膜是沒有影響的。 發明目的 — 丨一丨丨· - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225401 A7 B7 五、發明説明（ ) ' 1 -- 2 本發明的目的是提供局部使用的溶液，其可抑制嗜中性 細胞及嗜伊紅細胞流入眼結膜組織及鼻腔黏膜，因此降低 或是預防LPR的發生，而且其特性是較長且持久的活性。一 發明詳述 令人驚訝的是，我們發現該局部使用的水性溶液，其中 包括亞皮那斯汀，其選擇性地為消旋物，鏡像物型態，以 及選擇性地為其於藥理上可接受的酸加成鹽型態，其可用 來解決本發明的目的，因為其可抑制嗜中性細胞及嗜伊紅 細胞流入眼結膜組織及鼻腔黏膜·，-，此降低或是預防L p r 的發生，而且其特性是較長且持久的活性。 化合物亞皮那斯汀（3 -胺基-9,13b-二氫基“ η _二苯并[c，f] 咪唑[l，5-a]亞苹（azepine))及其酸加成鹽第一次是於德國專 利申請P 30 08 944.2中提出。 以包括亞皮那斯汀之局部使用溶液做為抑制嗜伊紅細胞 及嗜中性細胞流入的效果，是以所謂的老鼠被動性眼部過 敏反應模型來應證。 實驗描述： 於實驗動物，老鼠的眼皮注射抗血清使產生週敏反應後 7 2小時·，以靜脈注射白蛋白再做刺激。有些實驗動物在注 射白蛋白之前15分鐘，已事先在結膜囊上使用包含根據本 發明之亞皮那斯汀的溶液。於給予白蛋白之後2小時，將 實驗動物殺死，並且檢查結糢以訂定其中脅伊紅細胞，中 性白細砲以及肥大細胞聚集的量。 結果 · L____-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Q畢无使用包含根據本發明古 進行前處理的動物，其1 +=那17的溶液_姻) 胞含量。已事…ί: 顯著性較低的嘻伊紅細 進行：虛： 根據本發明之亞皮那斯"溶液 進仃則處理的動物’其結膜中 含量(ρ<0 on ρ吉止 有耆性較低的淋巴細胞 的=·χ 用包含根據本發明之亞皮那斯厅 集的抑制挂（p<_。約有洲肥大細胞去聚 二：由本發明係關於—種於局部使用的水性溶液，其中 斯'，ί選擇生地為消旋物，鏡像物型態，以 液中濃产於樂理上可接受的酸加成鹽型態’其於溶 :中敬度疋由G.GG5至0.5，較佳的是由㈣2纽丨 由0.03至〇.〇7毫克/毫升。 疋 睡根據本發明是以使用前述包含亞皮那斯汁鹽駿 1的水性落液做局部應用為佳。 、適當的水性溶劑是於生理上可接受的水性溶劑，特別是 以於生理上可接受的生理食鹽水溶液為佳。 根據本發明’較佳的’該局部應用溶液的製備通常包括 0.005古至0.5一，較佳的是包括〇〇2至〇」，更佳是包括〇〇3至 〇.〇7愛克/毫升之亞皮那斯汁，其選擇性地為消旋物，鏡像 物型態’以及選擇性地為其於藥理上可接受的酸加成鹽型 態，以及利用生理食鹽水溶液做為主要的載體。根據本發 明之溶液的pH值，較佳的是以豸當的緩衝液系统使維持在 6.5-7.2的範圍中。該製備中可包括傳統的，於藥劑上可接 受的賦形劑，防腐劑，安定劑及/或穿透促進劑。 --- ---- 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 4 41225401 五、發明説明（ 較佳的，使用在根據本發 生理食鹽水為佳。 發月…的載體是純水，尤其 :了:將本發明目的限制在下述範圍，根據本發明可以 = 包括黏度劑，如聚乙埽醇，普維酮一—)，舞 :::其f纖維素，波洛沙姆嵌段共聚物(ρ。1。—)， =素 素’卡波姆高分子膠（carb°mers)及幾基乙基 為了不將本發明目的限制在下述範圍，較佳的，可 :在根據本發明溶液中的防腐劑包-括，氯化苯二甲烴銨， 氯化丁醇，乙基汞柳酸鈉鹽，乙酸苯汞及硝酸苯汞。 穿透促進劑可以是，例如，界面活性劑，特殊的有機溶 劑，如二甲基亞颯及其他的亞職，二甲基乙酿胺及。比嘻 酮，雜環胺的特殊醯胺，二元醇，如丙二醇，伸丙基碳酸 鹽，油酸，烷基胺及其衍生物，各種陽離子，陰離子，非 離子性及兩性的界面活性劑及其相似者。 為調整溶液的張性，可必要的或是依照需要的加入其他 物質。前述物質包括鹽，特別是氯化鈉，氯化鉀，甘露醇 及甘油或是其他適當的，於生理上可接受用來調整彈性的 試劑，但本發明將不限於僅如前述。 可以使用多種緩衝液及物質來調整P Η值，只要所得的製-備物是生理上可接受的。前述的緩衝液包括乙酸緩衝液， 檸檬酸緩衝液，磷酸緩衝液及硼酸緩衝液。 同樣的，根據本發明可使用的於生理上可接受的抗氧化 劑包括，間雙亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，乙醯基胱胺酸，丁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A7

1225401 發明説明（ 表1 : 溶液7 0.10% Wm j升] 0.1000

磷酸二氫鈉二水合· 物 0.7800 0.7800 0.7800 0.7800 0.5000 0.4100 0.5000 0.4100 0.5000 0.4100 溶液1 0.05% [t/100 毫升] 0.0500 0.0500 0.5000 溶液2 0.01% _00 毫升] 0.0100 0.0500 0.5000 溶液3 0.05% [t/100 毫升] 0.0500 0.0500 0.5000 溶液4 0.10% [£/100 亳升] 0.1000 0Ό500 0.5000 溶液5溶液6 0.05% Wm 亳升] 氯化苯士甲烴按 0.0101 氫氧化執 0.0001 0.0101 0.0001 0.0101 0.0001 細01 0.0001 0.0101 0.0101 0.0101 磷酸二氫訥二水合_ 物 經基乙維音 水 99.4198 99.4598 99.4198 99.3698 0.6500 0.1000 99.0749 0.6500 0.6500 裝 0.1000 0.1000 99.0349 99.9849 100.810 0 100.810 0 100.810 0 100.810 0 100.755 0 100.755 0 100.755 0 -9- 本紙張尺度適用中® g家榡準(CNS) Μ規格(削χ 297公爱)

Claims (1)

1. B8 C8 D8 申請專利範圍 胺' p比咯酮、丙二醇、伸丙基碳酸酯及油酸所組成之群 組。 根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括一調整溶 &張性物質’該調整溶液張性物質係選自由氯化鈉、氯 化許、甘露醇及甘油所組成之群組。 根據申凊專利範圍第1項的溶液，其係包括一緩衝 劑’該緩衝劑係選自由乙酸缓衝液、擰檬酸緩衝液、磷 酸緩衝液及硼酸緩衝液所組成之群組。 根據申凊專利範圍第1至8 -項、中任一項的溶液，其具 介於6.5與7 _2之間的pH值。 9.根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括一抗氧化 劑，該抗氧化劑係選自由間雙亞硫酸鈉、硫代硫酸納、 乙酿基胱胺酸、丁基化羥基茴香醚及丁基羥基甲苯。 瓜根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括為乙二胺 四乙酸二鈉或E D T A鈉鹽之螯合劑。 1 h根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括作為溶劑 的水、亞皮那斯汀-鹽酸鹽、氯化鈉、磷酸氫鈉·二水合 物、氣化表—曱煙铵、起基乙基纖維素、與視需要使用 之EDTA鈉鹽及氫氧化鈉。 -11 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公------ 公告本 申請曰期 /，、ί 0 案 號 Η η-ί 類 別 /^biK Γι Α4 C4 h i f明----書修正本(91年7月、_ &型專利説明書12254〇1 -、雲l名稱 中文 含亞皮那斯汀之溶液 英文 SOLUTIONS CONTAINING EPINASTIN'1 姓名 1·法克崔奇 2·吉羅德杜奇勒 -、發明人 一創作人 國籍 1-2·均德國 住、居所 1 ·德國拜柏拉奇安德利斯市波羅柏街7號 2.德國伊希根市艾姆史塔迪恩街9號 姓名 (名稱） 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 國籍 德國 三、申請人 德國萊茵區英格翰市55216 代表人 姓i 1·戴特·勞頓博士 2·漢斯-彼得穆勒 -1- 裝 訂 線

   、種用於抑制嗜中性細胞及嗜伊紅細胞流入眼角 腔黏膜組織之局部施用水性溶液，包括 一 、I)亞皮那斯汀（epinastin)，其作為單一有效成份， 2舄要地為其消旋物、鏡像物型態，以及視需要地為其 藥理上可接受的酸加成鹽型態，其於溶液之濃产為 〇·0005 至 0.1 % W/W ; ^ b )水或生理食鹽水，及 令c)視需要使用之藥理上可接受添加劑，其係選自緩衝 切黏度劑、防腐劑、穿透促-效劑、調整溶液張性物 貝、抗氧化劑及/或螯合劑。 2·根據申请專利範圍第1項的溶液，其中該亞皮那斯汀 係以亞皮那斯汀-鹽酸鹽存在。 3·根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括一黏度 劑’該黏度劑係選自由聚乙晞醇、普維酮、羥基丙基甲 基纖維素、波洛沙姆嵌段共聚物（P〇1〇xamer)、羧 基甲基纖維素、卡波姆高分子膠（carbomer)及羥基 乙基纖維素所組成之群組。 4. 根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括一防腐 劑’該防腐劑係選自由氯化苯二甲烴銨 (benzalkonium chloride)、氯化丁醇、乙基汞柳 酸鈉鹽（thimeirosal)、乙-酸苯汞及硝酸苯汞所組成 之群組。 5. 根據申請專利範圍第1項的溶液，其係包括一穿透促 進劑，該穿透促進劑係選自由二甲基亞砜、二甲基乙醯 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)