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TWI224110B - Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 - Google Patents

Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 Download PDF

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Publication number
TWI224110B
TWI224110B TW089101188A TW89101188A TWI224110B TW I224110 B TWI224110 B TW I224110B TW 089101188 A TW089101188 A TW 089101188A TW 89101188 A TW89101188 A TW 89101188A TW I224110 B TWI224110 B TW I224110B
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TW
Taiwan
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benzyl
fluorenyl
substituted
group
nhc
Prior art date
Application number
TW089101188A
Other languages
English (en)
Inventor
Darren B Dressen
Anthony Kreft
Dennis Kubrak
Charles William Mann
Michael A Pliess
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharm Inc, Wyeth Corp filed Critical Elan Pharm Inc
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Description

A7
五、發明說明（T ) 發明背景 璧L明範圍 本發明係有關抑制白血球附著之化合物，及特定言之， 抑制受VLA_4調節之白血球附著作用。 I考文獻 本申請案中摘錄下列文獻、專利案及專利申請案，在本 文中，以上標數字代表： 1 Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, published August 305 1 989 2 Elices, et al.9 Cell, 60:577-584 (1990) 3 Springer，Nature，346:425-4^4 (1990) 4 Osborn，Cell, 62:3-6 (1990) 5 Vedder，et al·，Surgery，106:509 (1989) 6 Pretolani，et al·，J· Exp· Med·，1 80:795 (1994) 7 Abraham, et al., J. Clin. Invest., £1:776 (1994) 8 Mulligan, et al., J. Immunology, 1 50:2407 ( 1993) 9 Cybulsky，et al.，science，25 1:788 (1 991 ) 10 Li, et al·, Arterioscler. Thromb.，11:1 97 ( 1993) ΙΊΙΙ4.------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo 297公釐） 1224110 A7 B7____ 五、發明說明（2 ) 11 S as Seville, et a 1., Am. J. Path.. 144:27 (1994) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 Yang，et al·，Proc· Nat. Acad. Science (USA)，90:10494 (1993) 13 Burkly，et al.，Diabetes, 43_:529 (1994) 14 Baron，et al·，J. Clin. Invest·，£1:1700 (1994) 15 Hamann, et al.? J. Immunology, 1 52:323 8 (1994) 16 Yednock，et al.，Nature，3 56:63 (1992) 17 Baron, et al., J. Exp. Med., 1 77:57 (1993) 18 van Dinther-Janssen, et al·，J. Immunology， 147:4207 (1991) 19 van Dinther-Janssen, et al.，Annals. Rheumatic Dis·，52_： 762 (1993) 20 Elices，et al.，J. Clin，Invest.，93.:405 (1994) 21 Postigo，et al·，J. Clin. Invest·，S9_: 1445 (1991) 22 Paul, et al·，Transpl. Proceed·，25.:813 (1993) 23 Okarhara· et al·，Can. Res·，54:3233 (1994) 24 Paavonen，et al·，Int· J. Can·，58:298 (1994) 25 Schadendorf，et al·，J. Path.，170:429 (1993) 26 Bao, et al., Diff., 52.:239 ( 1 993) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 27 Lauri，et al·，British J. Cancer，68:862 (1 993) 28 Kawaguchi，et al.，Japanese J· Cancer Res·， 83:1304 (1992) 29 Kogan, et al.. U.S. Patent No. 5,5 1 0,332, issued April 23. 1996 3〇 International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110
五、發明說明（3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述所有文獻、專利案及專利申請案係以提及之方式併 入本文中’但如同該各文獻、專利案或專利申請案經過明 確且個別指明其内容完全併入本文中。 相關技藝説明 VLA-4(亦稱爲卢1整合素及CD49d/CD29)首先由海默 (Hemler)與高田（Takada1)判別爲細胞表面受體之0 1整合素 族群中一員，其各由二個亞單位組成，即“鏈與卢鏈。 VLA-4包含汉4鏈與卢1鏈。至少有9種η整合素，均具 有相同>31鏈，而各具有獨特“鏈。這9種受體均結合不同 細胞母質分子之不同補體，如：血纖維網蛋白、昆布胺酸 及骨膠原。例如：VLA-4結合血纖維網蛋白。VLA-4亦結 合由内皮及其他細胞表現之非母質分子。這些非母質分子 包括VCAM_ 1 ’其係表現在培養物中受細胞素活化之人類 臍靜脈内皮細胞。VLA-4之獨特抗原決定基負責血纖維網 蛋白與VCAM-1結合活性，且各活性可分別受抑制2。 受VLA-4及其他細胞表面受體調節之細胞間附著作用與 許多發炎反應相關。在受傷或其也發炎刺激位置，活化血 管内皮細胞表現之細胞可附著白血球。白血球附著内皮細 胞之機轉部份涉及白血球上細胞表面受體對内皮細胞上相 應細胞表面分子之辨識及結合。一旦結合後，白血球移動 通過血管壁進入受傷部位，釋出化學調節物來對抗感染。 有關免疫系統之附著受體説明可參見例如：史普林格 (Springer)3與奥斯本（Osborn)4 〇 發炎性腦部病變（如：實驗性自體免疫腦脊鱗炎（EAE)、 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I Ί-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A^4li〇 A7 五、發明說明（4 ) 夕發性硬化（MS)及腦膜炎）爲中樞神經系統病變實例，其 中内皮/白血球附著作用機轉而破壞健康腦部組織。罹患 此等炎症之個體之白血球大量通過血腦障壁（BBB)。白血 球釋出毒性調節物，深入傷害組織，以致損害神經傳導而 瘴瘓。 在其他器官系統中，亦由於附著作用機轉造成白血球移 動或活化而傷害了組織。例如：已知當心肌缺血而致心臟 組織初步受損後，會因白血球進入受傷組織以致進一步傷 害’使病情更複雜（章德（Vedder)等人5)。其他受附著作用 機轉調節之炎症包括例如：氣喘，阿茲海默氏症，動脈 硬化症9 1()，AIDS痴呆症11，糖尿病ΐ2·ΐ4(包括急性幼年發 作之糖尿病），發炎性腸部疾病、包括潰瘍性結腸炎及克 隆氏症（Crohn’s disease)，多發性硬化16_ΐ7，類風濕關節炎ΐ8-2ι， 組織移植22，腫瘤轉移23以，腦膜炎，腦炎，中風，及其 他腦部創傷，腎炎，視網膜炎，異位性皮膚炎，牛皮癣， 心肌缺血及急性白血球調節之肺部傷害，如出現在成人之 呼吸窘迫症候群。 由上文可見’在含VLA-4之生物檢體中測定VLA-4含量 之分析法適用於例如：診斷VLA-4所調節之病症。此外， k管在了解白血球附著作用上有這些進展，但相關技藝近 來僅説明以附著作用之抑制劑於治療發炎性腦部疾病及其 他炎症上之用途29’3〇。本發明則説明此等用途及其他需 求。 發明概要 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公f )------- i41------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
/CH、^〇H I 1224110 A7 ___ B7 五、發明說明（5 ) 本發明提供一種結合VLA-4之化合物，這種化合物可用 於例如：分析檢體中VLA-4之存在，及用於醫藥組合物 中，抑制受VLA-4調節之細胞附著作用，例如：VCAM-1 與VLA-4之結合作用。本發明化合物對VLA_4之結合親和 性以ICso表示’爲約15 " Μ或以下（採用下文實例a説明之 方法測定），該化合物之定義如下式I :
T 其中 R1選自··烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、 環烷基、經取代之環烷基、雜環基、經取代之雜環基、雜 芳基、經取代之雜芳基及-(:(0)0111 ; R2選自··伸烷基鏈中含有2至4個碳原子之伸烷基，伸烷 基鏈中含有2至4個碳原子之經取代之伸烷基，含有1至3 個碳原子及1或2個選自氮、氧與硫中雜原子且雜伸烷基 鏈中含有2至4個原子之雜伸烷基，及雜伸烷基鏈中含有1 至3個碳原子與1至2個選自氮、氧與硫中雜原子且雜伸烷 基鏈中含有2至4個原子之經取代之雜伸烷基； R3選自：氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之 環烷基、環晞基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環 基；或R3可與R2結合形成稠合之環烷基、經取代之環烷 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΙΊ------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（6 ) 基、環烯基、經取代之環烯基、雜環基或經取代I雜環； R4選自：異丙基、-CH2_X及=CH-X，其中X選自·氯、 烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烷氧 基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 取代之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳氧芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、驗胺基、羧 基、羧烷基、羧基-經取代之烷基、羧基環烷基、羧基-經 取代之環燒基、瘦芳基、叛基-經取代之芳基、羧基雜芳 基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之 雜環基、及羥基，但其限制條件爲當R4爲=CH-X時，則（H) 脱離該化學式，且X不爲羥基； W爲氧或硫； 及其醫藥上可接受之鹽。 另一項具體實施例中，本發明化合物亦可呈前藥提供， 於活體内轉化（例如：水解、代謝，等等）成上述式ι化合 物。此等具體實施例之一項較佳實例中，由式1化'合物; 之羧酸修飾成可於活體内轉化成羧酸（包括其鹽）之基團。 一項特別佳具體實施例中，這種前藥 ' κ 头由式ΙΑ化合物代 表： -1^ * -----------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
.CH ίί
Ο ΙΑ 其中 -9_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) R1選自：燒基、經取代之燒基、芳基、經取代之芳基、 環烷基、經取代之環烷基、雜環基、經取代之雜環基、雜 芳基、經取代之雜芳基及-CCCOOR1 ; R2選自：伸烷基鏈中含有2至4個碳原子之伸烷基，伸烷 基鏈中含有2至4個碳原子之經取代之伸烷基，含有1至3 個碳原子及1或2個選自氮、氧與硫中雜原子且雜伸烷基 鏈中含有2至4個原子之雜伸烷基，及雜伸烷基鏈中含有1 至3個碳原子與1至2個選自氮、氧與硫中雜原子且雜伸燒 基鏈中含有2至4個原子之經取代之雜伸烷基； R3選自：氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之 環烷基、環烯基、經取代之環晞基、芳基、經取代之芳 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環 基；或R3可與R2結合形成稠合之環烷基、經取代之環烷 基、環烯基、經取代之環晞基、雜環基或經取代之雜環； R4選自：異丙基、-CH2-X及=CH-X，其中X選自：氫、 烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烷氧 基、經取代之燒氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 取代之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳氧芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、醯胺基、羧 基、羧烷基、羧基-經取代之烷基、羧基環烷基、羧基·經 取代之環烷基、羧芳基、羧基-經取代之芳基、羧基雜芳 基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之 雜環基、及羥基，但其限制條件爲當R4爲=CH_X時，貝UH) 脱離該化學式，且X不爲羥基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΙΊ------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ___ B7 五、發明說明（8 ) R5選自胺基、經取代之烷氧基、環烷氧基、經取代之環 烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、雜芳氧基、經取代之 雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、-NHOY(其中 Y爲氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基）， 及-NH(CH2)pCOOY，，其中Y，爲氫、烷基、經取代之烷 基、芳基或經取代之芳基，且p爲1至8之整數； W爲氧或硫； 及其醫藥上可接受之鹽； 但其限制條件爲： (a) 當R1爲苄基，R2爲-CH2CH2-，R3爲氫，R4爲苄基時， 則R5不爲乙基； (b) 當R1爲3,4-二氣苄基，R2爲-CH2CH2·，R3爲氬，R4爲 4_(苯後胺基）爷基時，則R5不爲甲基； (c) 當R1爲苄基，R2爲-CH2CH2-，R3爲氫，R4爲4-羥芊基 時，則R5不爲異丙基或第三丁基； (d) 當R1爲4_氟苄基，R2爲_CH2CH2-，R3爲氫，R5爲第三 丁基時，則R4不爲4_羥芊基或4-(4-硝基苯氧基-羰氧基）苄 基； (e) 當R1爲4 -氣卞基’ R2爲-CH2CH2··，R3爲氫，R4爲4 -護 芊基時，則R5不爲第三丁基；及 (f) 當R1爲芊氧羰基，R2爲_NHCH2-，R3爲氫，R5爲第三 丁基時，則R4不爲4 -經芊基或4-(N，N-二甲基胺甲酿氧基） 芊基。 在較佳具體實施例中，R1爲如下式基團： R7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1C--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 五、發明說明（9 ) 其中 R6與R7分別選自：氫 '烷基、烷氧基 素與硝基；及 風基、商 Z爲CH或N。 Z爲CH較佳。 "較佳者’ R6與R7之一爲氫，另一者選自：氫、甲基 氧基、胺基、氯、氟、氰基或硝基；或化6與反7二 氯。 —J馬 一項特別佳具體實施例中，Ri選自·苄基、4 _胺基爷 基、3-氯爷基、4-氣爷基、3,4_二氯苄基、“氰苄基、 氟芊基、4 -甲芊基、4_甲氧苄基、4_硝苄基、苄氧羰 基、（吡啶-3-基）甲基，等等。 較佳者，R2選自：伸烷基鏈中含有2或3個碳原子之伸烷 基，伸烷基鏈中含有2或3個碳原子之經取代之伸燒基， 含有1或2個碳原子及1個選自氮、氧及硫中雜原子且雜伸 烷基鏈中含有2或3個原子之雜伸烷基，及雜伸烷基鏈中 含有1或2個碳原子及1個選自氮、氧與硫中雜原子且雜伸 烷基鏈中含有2或3個原子之經取代之雜伸烷基。 一項特別佳之具體實施例中，R2選自：-CH2CH2_、-CH2-S-CH2·、·€Ή2·0·(Ι；Η2_及-NHCH2_。因此，當 R2與含氮環結 構之其他原子結合時，最好形成2 -吡咯淀酮、3 -氧硫嗎 啉、3 -氧嗎啉或2 -咪唑啶酮環。另一項較佳具體實施例 中，R3與R2結合形成5 氧_4-氮雜三環[4.2.1.0 (3，7)]壬烷 環0 "12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） I. - ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（10 ) 較佳者，上式I及IA化合物中，R3爲氫或與R2結合形成 5-氧-4-氮雜三環[4.2.1.0 (3，7)]壬烷環。更佳者，R3爲氫。 R4最好選自因經下列基團取代而產生之所有可能異構 物： 4-甲芊基， 4 -樂苄基， 4-甲氧芊基， 4-第三丁氧苄基， 4 -爷氧爷基， 4-[(|)-CH(CH3)0·]苄基， 4-[())-CH(C00H)0·]芊基， 4-[BocNHCH2C(0)NH·]苄基， 4 -氯爷基’ 4-[NH2CH2C(0)NH·]苄基， 4 -瘦爷基， 4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基， 3- 羥基-4-(φ-00(0)ΝΗ-)苄基， 4- [H00CCH2CH2C(0)NH-]芊基， 爷基， 4-[2’-羧苯氧基-]苄基， 4-[(|)-C(0)NH-]苄基， 3- 羧苄基， 4 -碘芊基， 4- 羥基-3,5·二碘苄基， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（11 ) 4 -經基-3-碱爷基^ 4-[2’-羧苯基-]苄基， ())_CH2-CH2·， 4 -硝苄基， 2 -羧苄基， 4_[二芊胺基]苄基， 4-[(Γ-環丙基六氫吡啶_4’_基）C(0)NH-]芊基， 4-[-NHC(0)CH2NHBoc]苄基， 4 -羧苄基， 4-¾基-3-硝爷基’ 4-[-NHC(0)CH(CH3)NHBoc]芊基， 4-[-NHC(0)CH(CH2(|))NHBoc]芊基， 異丁基， 甲基， 4-[CH3C(0)NH-]苄基， -CH2-(3-吲哚基）， 正丁基， 第三丁基-0C(0)CH2-， 第三丁基-0C(0)CH2CH2-， H2NC(0)CH2-， H2NC(0)CH2CH2-，
BocNH_(CH2)4_， 第三丁基-oc(o)-(ch2)2-， HOOCCH2·， 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) HOOC(CH2)2·， H2N(CH2)4_， 異丙基， (1 奈基）-CH】-’ (2-莕基）-CH2-， (2-硫苯基）-CH2-， ((1>-ch2-oc(o)nh-(ch2)4-， 環己基-CH2-， 苄氧基-CH2-， HOCH2-， 5-(3-N-芊基）咪唑基-CH2-， 2 - 口比 基-CH2- ^ 3 - ρ比淀基- CH2- ’ 4 _ p比淀基-CH2-， 5-(3-N_甲基）咪唑基-CH2_， N-苄基六氫吡啶-4-基-CH2-， N-Boc-ττ 鼠峨淀-4-基-CH〗-’ N-(苯基-羰基）六氫吡啶·4·基-CH2-， H2CSCH2CH2-， 1-N-芊基咪唑-4-基-CH2-， 異丙基-c(o)-nh-(ch2)4-， 異丁基-c(o)nh-(ch2)4·， 苯基-c(o)nh-(ch2)4-， 芊基-c(o)nh-(ch2)4-， -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（13 ) 烯丙基·ί：(0)ΝΗ-(€Η2)4-， 4-(3-Ν-甲基咪唑基）-CH2-， 4-咪峻基， 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-0-]苄基， 4-[(苄基）2N+苄基， 4-胺苄基， 烯丙氧基-C(0)NH-(CH2)4-， 烯丙氧基·<：(0)ΝΗ_((：Η2)3_， 烯丙氧基-C(0)NH-(CH2)2-， NH2C(0)CH2-， ())_CH=， 2 -吡啶基-C(0)NH-(CH2)4-， 4 -甲基吡啶 _3_基 _C(0)NH-(CH2)4-， 3 -甲基嘧吩 _2_基-C(0)NH-(CH2)4-， 2 -吡咯基-C(0)NH-(CH2)4-， 2 呋喃基-C(0)NH-(CH2)4-， 4 -甲苯基-so2-n(ch3)ch2c(o)nh-(ch2)4-， 4-[環戊基乙炔基]-苄基， 4-[-NHC(0)-(N_Boc)·吡咯啶-2-基）]_ 芊基， 1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-， 1-N_甲基咪唑-5-基-CH2-， 咪唑-5-基-CH2·， 6-甲基吡啶-3-基-C(0)NH-(CH2)4-， 4-[2’-羧甲苯基]芊基， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I,---^----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[-NHC(0)NHCH2CH2CH2-(|)]-苄基， 4-[-NHC(0)NHCH2CH2-())]-苄基， -CH2C(0)NH(CH2)4())， 4-[(KCH2)40·]-苄基， = 苄基， 4-[-C 三 C-CH2麵0-S(0)2-4’-CH3-())]-苄基， 4-[-CeC-CH2-NHC(0)NH2]·苄基， 4-[-C 三 C-CBb-Or-COOCHsCHyil)]·苄基， 4-[-C^C-CH(NH2)-環己基]-苄基， -(CH2)4NHC(0)CH2-3-啕哚基， -(CH2)4NHC(0)CH2CH2-3·嘀哚基， •(CH2)4NHC(0)-3-(5-甲氧峭哚基）， -(CH2)4NHC(0)_3-(1_甲基啕哚基）， -(CH2)4NHC(0)-4-(-S02(CH3)-()))， -(CH2)4NHC(0)-4-(C(0)CH3)-苯基， -(CH2)4NHC(0)_4-氟苯基， -(CH2)4NHC(0)CH20-4-氟苯基， 4-[-C = C-(2·吡啶基）]苄基， 4-[-C = C-CH2-0-苯基]苄基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[-C^C_CH2OCH3]芊基， 4-[-C = C-(3_羥苯基）]苄基， 4-[-C 三 C_CH2_0-4，-(-C(0)0C2H5)苯基]苄基， 4-[-CeC-CH2CH(C(0)0CH3)2]芊基， 4-[-C e C-CH2NH-(4,5·二氫-4·氧-5-苯基-吒唑·2·基）， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（15 ) 3 -胺爷基， 4-[-C E c-ch2ch(nhc(o)ch3)c(o)oh]·苄基， CH2C(0)NHCH(CH3)(|)， -CH2C(0)NHCH2(4-二甲胺基）-Φ， -CH2C(0)NHCH2-4-硝苯基， _CH2CH2C(0)N(CH3)CH2-(|)， -CH2CH2C(0)NHCH2CH2-(N-甲基）-2-吡咯基， -ch2ch2c(o)nhch2ch2ch2ch3， CH2CH2C(0)NHCH2CH2-3-峭哚基， -ch2c(o)n(ch3)ch2苯基， -CH2C(0)NH(CH2)2-(N_ 甲基）_2吡咯基， -ch2c(o)nhch2ch2ch2ch3， -CH2C(0)NHCH2CH2-3-啕哚基， -(CH2)2C(0)NHCH(CH3)(|)， (CH2)2C(0)NHCH2-4-二甲胺苯基， -(CH2)2C(0)NHCH2-4-硝苯基， -CH2C(0)NH-4+NHC(0)CH3-苯基]， -CH2C(0)NH-4·吡啶基， -CH2C(0)NH-4_[二甲胺苯基]， CH2C(0)NH-3-甲氧苯基， •CH2CH2C(0)NH-4·氣苯基， -CH2CH2C(0)NH-2-吡啶基， -CH2CH2C(0)NH_4-甲氧苯基， CH2CH2C(0)NH-3_吡啶基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 4-[(CH3)2NCH2CH20-]苄基， -(CH2)3NHC(NH)NH-S02-4-甲苯基， 4-[(CH3)2NCH2CH20-]芊基， -(ch2)4-nhc(o)nhch2ch3， -(ch2)4-nhc(o)nh_苯基， -(CH2)4-NHC(0)NH_4_甲氧苯基， 4-[4匕吡啶基-C(0)NH-]芊基， 4-[3’-吡啶基-C(0)NH-]苄基， 4-[-NHC(0)NH-3·-甲苯基]苄基， 4-[-NHC(0)CH2NHC(0)NH-3·-甲苯基]苄基， 4-[-NHC(0)-(2'，3’·二氫啕哚·2_ 基）]芊基， 々[NHCCOH〗·^1·二氫_N_Boc_吲哚-2-基）]芊基， p-[_OCH2CH2-l |-(4丨口密淀基）_ 7T鼠口比p井基]卞基， 4-[_OCH2CH2-(r-六氫吡啶基）苄基， 4-[-OCH2CH2-(l’·吡咯啶基）]苄基， 4-[-OCH2CH2CH2-(r-六氫吡啶基）]苄基， -CH2_3-(1，2,4-三唑基）， 4-[-OCH2CH2CH2_4-(3··氯苯基）-六氳吡畊-1-基）]苄基， 4-[-OCH2CH2N((l))CH2CH3]苄基， 4-[-OCH2-3’-(N-Boc)_六氫吡啶基]苄基， 4-[二-正-戊胺基]卞基， 4-[正-戊胺基]芊基， 4 -[二-異-丙胺基-CH2CH20·]芊基， 4_[_OCH2CH2_(N-嗎啉基）]苄基， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[-〇-(3，_(N-Boc)-六氫吡啶基]芊基， 4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2環己基]苄基， p-[OCH2CH2-(N-六氫吡啶基）]芊基， 4 + OCH2CH2CH2-(4-間·氯苯基）-六氫吡畊-1_基]苄基， 4-[-OCH2CH2-(N-高碳六氫吡啶基）苄基， 4-[-(ΝΗ€：(0)·3·_(Ν_Β〇(〇-六氫吡啶基]芊基， 4-[_OCH2CH2N(芊基）2]苄基， CH2-2-噻唑基， 3 -羥芊基， 4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芊基， 4-[-NHC(S)NHCH2CH2_(N-嗎啉基）]苄基， 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基， 4 + OCH2CH2CH2N(C2H5)2]爷基， 4-[CH3(CH2)4NH-]芊基， 4-[N-正-丁基，N-正-戊胺基-]芊基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[-NHC(0)-4L六氫吡啶基]苄基， 4-[-NHC(0)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基， 4·[_ΝΗ€(0)·(Γ，2·，3·，4’_四氫·N-Boc_異喹啉-Γ-基]苄基， p-[-OCH2CH2CH2-l’-(4·-甲基）六氫吡畊基]芊基， -(CH2)4NH-Boc， 3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芊基， 4 - [-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基， 3- [-OCH2CH2-(r-吡咯啶基）]苄基， 4- [_OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（18 ) 4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2_(N-嗎啉基）]苄基， 4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基）]苄基， 4-[-NHCH2-(4’-氯苯基）]芊基， 4-[-NHC(0)NH-(4^氰苯基）]苄基， 4-[-OCH2COOH]苄基， 4-[-OCH2COO-第三-丁基]苄基， 4-[-(NHC(0)-5f-氟啕哚-2·基]苄基， 4-[-(NHC(S)NH(CH2)2-l-六氫吡啶基]芊基， 4-[-N(S02CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基， 4-[-NHC(0)CH2CH(C(0)0CH2(l))-NHCbz]苄基， 4_[-NHS(0)2CF3]苄基， 3- [-〇-(N-甲基六氫吡啶·4’-基]芊基， 4- [-C(=NH)NH2]苄基， 4-[-NHS02-CH2Cl]苄基， 4-[-1^11(：(0)_(1’，2’，3，，4’-四氫異喹啉-2’-基]苄基， 4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉基]芊基， 4-[-NHC(0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基， 4-[-C(0)NH2]苄基， 4-[-NHC(0)NH_3··甲氧苯基]芊基， 4_[-OCH2CH2-吲哚·3’_基]苄基， 4-[-0CH2C(0)NH，苄基]苄基， 4_[-0CH2C(0)0·苄基]苄基， 4-[-0CH2C(0)0H]芊基， 4-[_OCH2-2，_(4f，5·-二氫）咪唑基]苄基， -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I,---*----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19 ) -CH2C(0)NHCH2-(4-二甲胺基）苯基， -CH2C(0)NHCH2-(4-二甲胺基）苯基， 4-[-NHC(0)-L-2，·吡咯啶基-N_S02-4，-甲苯基]下基 4-[-NHC(0)NHCH2CH2CH3]苄基， 4-[胺爷基]爷基， α 4 1 4-[-OCH2CH2-l_(4-羥基-4_(3-甲氧吡咯-2-1广’ > 斗Λ-甘 卞基， 4-[-0-(Ν-甲基六氫吡啶-4’-基）]苄基， 3- 甲氧苄基， 4- [-NHC(0)-六氫吡啶-3··基]芊基， 4-[-NHC(0)•吡啶-2’-基]苄基， 4+NHCH2-(4’-氯苯基）]苄基， 4-[-NHC(0)-(N-(4，-CH3-(|)-S02)-L·吡咯啶-2’-基）]芊基’ 4 - [-NHC(0)NHCH2CH2-(1)]芊基， 4-[-0CH2C(0)NH2]苄基， 4-[_0CH2C(0)NH·第三 丁基]苄基， 4-[_OCH2CH2-l-(4-羥基-4-苯基）_六氫吡啶基]苄基， 4-[-NHS02-CH=CH2]芊基， 4-[-NHS02-CH2CH2Cl]芊基， -ch2c(o)nhch2ch2n(ch3)2， 4-[(l’_Cbz_T?風 p比淀-4丨基）C(0)NH·]爷基， 4-[(l’-Boc-7T 比淀-4’·基）C(0)NH_]爷基， 4_[(2’_ 溴苯基）C(0)NH-]芊基， 4-[-NHC(0)·吡啶-4··基]苄基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨： *----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（20 ) 4-[(4，-(CH3)2NC(0)0-苯基）-C(0)NH-]芊基， 4-[-NHC(0)-r_甲基六氫吡啶_4匕基]苄基， 4-(二甲胺基）芊基， 4-[-NHC(0)-(r_N_Boc)-六氫吡啶 _2f-基]苄基， 3- [-NHC(0)-吡啶-4f-基]苄基， 4·[(第三丁基）-0(0)CCH2-0-芊基）·ΝΗ·]芊基， [BocNHCH2C(0)NH·]丁基， 卞基卞基 9 2 -羥乙基， 4_[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH_]苄基， 4- [(l’-Boc-4’-羥基吡咯啶-2^基）C(0)NH-]芊基， 4-[())CH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基， 4-[(全氲啕哚啉-2’-基）C(0)NH-]苄基， 2 - [ 4 ♦呈基-4 _ ( 3 _甲乳p塞吩_ 2 _基）鼠^比-1 基]乙基， 4-[(l[-Boc·全氫啕哚啉·2·_基）-C(0)NH_]芊基， 4_[N-3_甲基丁基·Ν_三氟甲磺醯基）胺基]苄基， 4-[Ν-乙烯基磺醯基）胺基]苄基， 4-[2-(2·氮雜雙ί幕[3 · 2.2 ]辛坑-2 -基）乙基-Ο ]卞基， 4-[4’-羥基吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]芊基， 4-((|)NHC(S)NH)苄基， 4-(EtNHC(S)NH)苄基， 4-((|)CH2NHC(S)NH)芊基， 3_[lf-Boc-六氫吡啶-2，-基）C(0)NH·]芊基， 3-[六氳吡啶-2f-基C(0)NH-]苄基， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.---*----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 五、發明說明（21 ) 4·[(3丨-Boc·嘧唑啶_4丨·基）C(0)NH·]苄基， 4-(吡啶-3·-基-NHC(S)NH)苄基， 4_(CH3-NHC(S)NH)苄基， 4-(H2NCH2CH2CH2C(0)NH)苄基， 4-(BocHNCH2CH2CH2C(0)NH)苄基， 4-(吡啶-4’-基-CH2NH)芊基， 4-[(N，N_二（4-N，N-二甲胺基）芊基）胺基]苄基， 4-[(l-Cbz-六氫吡啶_4·基）C(0)NH-]丁基， 4-[(|)CH2OCH2(BocHN)CHC(0)NH]苄基， 4-[(六氫吡啶_4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(吡咯啶_2·-基）C(0)NH-]苄基， 4-(吡啶-3*·基-C(O)NH)丁基， 4·(吡啶 _4·_基-C(O)NH) 丁基， 4-(吡啶-3·-基-C(O)NH)苄基， 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(0)NH-]芊基， 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(0)NH-]苄基， 4-(胺甲基）苄基， 4-[(|)CH20CH2(H2N)CHC(0)NH]芊基， 4-[(l’，4f-二(Boc)六氫吡畊 _2f_ 基）-C(0)NH·]苄基， 4-[(六氫吡畊_2f•基）_C(0)NH_]苄基， 4_[(N_甲苯磺醯基吡咯啶-2·-基）-C(0)NH-]丁基， 4-[-NHC(0)-4’-六氫吡啶基]丁基， ‘[NHC(0)-l’-N-Boc·六氫吡啶-2丨基]芊基， 4-[-NHC(0)_六氫吡啶_2，_基]苄基， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I,---*--------^^衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111 線： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（22 ) 4-[(r-N-Boc-2 丨，3 丨·二氫峭哚啉-2·-基）-C(0)NH]苄基， 4-(吡啶-3·-基-CH2NH)苄基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4_[(六氫吡啶-Γ-基）C(0)CH2-0_]苄基， 4-[(CH3)2CH)2NC(0)CH2-0·]苄基， 4-[H0(0)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(0)NH-]苄基， 4 - [(|)CH20(0)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(0)NH·]芊基， 4-[_NHC(0)-2·-甲氧苯基]苄基， 4·(吡畊-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4-[H0(0)C(NH2)CHCH2CH2-C(0)NH·]苄基， 4-(2，_甲醯基-1、2|，3’，4|_四氫異喹啉-3’-基-(：112]^11-)芊基， N-Cbz-NHCH2·， 4-[(4··甲基六氫吡呼-Γ-基）C(0)0-]苄基， 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(0)NH·]苄基， 4-[_NHC(0)_(r，2丨，3丨，4丨-四氫-N-Boc-異喹啉_3丨基]苄基， 4-[CH3NHCH2C(0)NH-]芊基， (CH3)2NC(0)CH2-， 4-(N-甲基乙醯胺基）苄基， 4-(1’，2’，3’，4^四氫異喹啉-3|-基-0：112；^11-)苄基， 4-[(CH3)2NHCH2C(0)NH·]苄基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1·甲苯磺醯基咪唑_4·基）甲基， 4-[(r-Boc-六氫吡啶 _4’_ 基）C(0)NH_]苄基， 4·三氟甲苄基， 4_[(2匕溴苯基）C(0)NH-]芊基， 4-[(CH3)2NC(0)NH·]芊基， -25· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 4-[CH30C(0)NH·]苄基， 4-[(CH3)2NC(0)0·]苄基， 4-[(<：Η3)2Ν0：(Ο)Ν((：Η3)-]芊基， 4-[CH30C(0)N(CH3)-]苄基， 4-(N-甲基三氟乙醯胺基）苄基， 4-[(1’-甲氧羰基六氫吡啶-4，·基）C(0)NH·]芊基， 4-[(4’_苯基六氫吡啶-4^基）C(0)NH_]苄基， 4-[(4’·苯基-Γ-Boc·六氫吡啶_4··基）C(0)NH·]苄基， 4-[(六氫吡啶-4·-基）C(0)0·]苄基， 4-[(Γ-甲基六氫吡啶-4,基）-0_]芊基， 4-[(1’-甲基六氫吡啶-4，-基）C(0)0-]芊基， 4-[(4’-甲基六氫吡畊-Γ_基）C(0)_NH·]苄基， 3- [(CH3)2NC(0)0-]苄基， 4 [(41 -苯基- ILBoc-tc 鼠 口比淀 4·基)-C(0)0·]卞基’ 4- (Ν·甲苯磺醯胺基）苄基， 4-[(CH3)3CC(0)NH-]苄基， 4-[(嗎啉-4’·基）C(0)NH_]芊基， 4-[(CH3CH2)2NC(0)NH-]苄基， 4_[_C(0)NH-(4’_六氫吡啶基）]苄基， 4·[(2·_三氟甲苯基）C(0)NH-]苄基， 4_[(2’_ 甲苯基）C(0)NH-]苄基， 4-[(CH3)2NS(0)20_]苄基， 4-[(吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]芊基， 4_[-NHC(0)-六氫吡啶_Γ-基]苄基， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1·---ί----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（24 ) 4-[(硫嗎啉_4'_基）C(0)NH-]苄基， 4-[(硫嗎啉-4'-基颯）-C(0)NH_]苄基， 4-[(嗎啉_4匕基）C(0)0-]芊基， 3 -硝基-4-(CH30C(0)CH20_)苄基， (2-苯幷噚唑啉酮_6_基）甲基-， (2Η-1，4·苯幷嘮畊-3-(4H)-酮-7-基）甲基， 4-[(CH3)2NS(0)2NH-]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)2N(CH3)-]苄基， 4-[(硫嗎啉-4’-基）C(0)0-]苄基， 4 -[(硫嗎啉_4’_基颯）C(0)0·]苄基， 4·[(六氫吡啶-r_s)c(o)o-]芊基， 4·[(吡咯啶基）C(0)0·]苄基， 4-[(4，·甲基六氳吡畊·Γ-基）C(0)0-]苄基， ‘[(之1-甲基吡咯啶-Γ-基）·， (吡啶-4-基）甲基-， 4·[(六氫吡畊_4··基）-C(0)0·]苄基， 4-[l’-Boc-六氳吡畊·4·_ 基）_C(0)0·]苄基， 4_[(4'_乙醯基六氫吡畊-Γ-基）C(0)0-]苄基， 對-[(4’-甲磺醯基六氫吡畊-1'•基）芊基， 3 硝基-4·[(嗎啉_4'_基）-C(0)0_]苄基， 4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基， N-Boc-2-胺乙基， 4·[(1，1-二氧硫嗎啉_4_基）-C(0)0-]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)2·]苄基， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1·---ϊ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U24ll0 A7 B7 五、發明說明（25 ) 4_(咪唑烷_2’-酮-1，-基）苄基， 4-[六氫吡啶-1，-基）c(〇)〇-]芊基， 1-N_苄基·咪唑_4·基-CH2-， 3,4·二氧伸乙基苄基， 3,4-二氧亞甲基苄基， 4+N(S02)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]芊基， 4_(3·-甲醯咪唑烷_2，_酮-1’-基）芊基， 4-[NHC(0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基， [2'-[4··-羥基_4”·(3’，，·甲氧嘧吩_2，"-基）六氫吡啶-2"-基]乙 氧基]苄基，及 對-[(ch3)2nch2ch2n(ch3)c(o)o-]苄基。 較佳具體實施例中，R4最好選自經下列基團取代後產生 之所有可能異構物： 爷基， 4 -胺字基， 4 _羥苄基， 4 -確节基， 3 -氣-4-經爷基， 4-(苯基C(O)NH-)苄基， 4-(吡啶-4-基C(O)NH-)芊基， 4-[(CH3)2NC(0)0-]苄基， 4-[r_Cbz·六氫吡啶-4’·基）C(0)NH-]苄基， 4-[(六氫吡啶-4，-基）C(0)NH·]芊基， 4-[-0-(N-甲基六氳p比淀-4*-基）]字基， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（MO X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ___ B7 五、發明說明（26 ) 4-[(4'-甲基六氫峨畊-1’_基）〇：(〇)〇-]苄基， 々·[(彳、吡啶_2_基）六氫吡畊_1，·基）c(〇)〇_]芊基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-[(硫嗎啉_4’_基）C(0)0_]芊基， 3-氯_4-[(CH3)2NC(0)0·]苄基，及 5_(3-N_芊基）咪唑基_CH2_。 式IA化合物中，R5較佳爲2,4·二氧-四氫呋喃-3-基（3,4_ 烯醇）、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁 氧基、環戊氧基、新戊氧基、2-α-異丙基-4-甲基環己 氧基、2_;5 -異丙基-4·/?-甲基環己氧基、·Νη2、芊氧基、 NHCH2COOH，·ΝΙΙΟ：ΙΙ2(：ΙΙ2€ΟΟΙΙ，-NH·金剛烷基、 NHCH2CH2COOCH2CH3、_NHS02-p_CH3_(|)、-NHOR8(其中 R8爲氫、甲基、異丙基或苄基、〇_(N_琥珀醯亞胺基）、_〇_ 膽固-5-烯-3-y3·基、-〇CH2-OC(0)C(CH3)3、·0((：Η2)ζΝΗ(^0)Ι19 (其中ζ爲1或2且R9選自：吡啶-3-基、Ν -甲基吡啶基，及 Ν-甲基_1，4_二氫吡啶·3·基，_NR"C(0)-R，，其中R，爲芳 基、雜芳基或雜環基，且R”爲氫或_CH2C(0)0CH2CH3。 上式I與IA化合物中，w爲氧較佳。 上式I與IA化合物範圍内之較佳化合物包括例如： N-(苄基）_L_焦麩胺醯基_L•苯基丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(苄氧羰基）-L-焦熟胺醯基-L-苯基丙胺酸 N_(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺酸 N-(3,4-二氣芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基 丙胺酸 Ν-(3·氯苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4·(苯基羰胺基）苯基丙胺酸 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 N-(3-氯卞基）-L-焦麩胺醯基_L-4_(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸甲酯 N_(4_氯事基）-L-焦麩胺醯基_L_4•(苯基羰胺基）苯基丙胺酸 N-(4-氯卞基）-L_焦麩胺醯基-L-4兴苯基羰胺基）苯基丙胺 酸甲酯 N-(4-甲爷基）_L-焦麩胺醯基氺_4_(苯基羰胺基）苯基丙胺酸 N-(4-甲卞基）-L-焦麩胺醯基·L-4_(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸甲酯 N-(4-甲氧爷基）-；u焦麩胺醯基_L_4_(苯基羰胺基）苯基丙 胺酸 N-(4-甲氧字基）焦麩胺醯基-L_4_(苯基羰胺基）苯基丙 胺酸甲酯 N-(3-氯苄基）_L_焦麩胺醯基_L_(N，_苄基）組胺酸 N-(4-甲卞基）_L_焦麩胺醯基·L-(N匕苄基）組胺酸甲酯 N-(4·甲爷基）-L·焦麩胺醯基-L_4_(N，_芊基）組胺酸 N-(卞基）-D_焦麩胺醯基苯基丙胺酸 N-(4-卞基·3-氧硫嗎啉_5_羰基）_L_苯基丙胺酸 N-(4_卞基_3_氧硫嗎啉_5_羰基）丄_苯基丙胺酸乙酯 Ν·(4苄基氧嗎啉_5_羰基）_L•苯基丙胺酸 N-(4_爷基-3-氧硫嗎啉_5羧基）_L_4_硝基苯基丙胺酸甲酯 N-(爷基）-L·焦麩胺醯基_ε·4·(吡啶-4_基羰胺基）苯基丙胺 酸甲酯 Ν_(芊基）_L-焦麩胺醯基_L_4_(1，芊氧羰基六氫吡啶-4-基 羰胺基）苯基丙胺酸甲酯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----*-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 122411ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) N-(苄基）_L-焦麵胺醯基-L-4-(毗啶-4-基羧胺基）苯基丙胺酸 N_(苄基）-L-焦麵胺酿基-L-4-(l，-苄氧黢基六氫峨淀·4’·基 羰胺基）苯基丙胺酸 Ν-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸乙酯 N-(字基）-L-焦麵胺酿基-1^-4-(六氫11比淀-4’-基談胺基）苯基 丙胺酸 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-硝基苯基丙胺酸乙酯 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基酪胺酸 N_(苄基）-L_焦麩胺醯基-L-4-(r-甲基六氫吡啶_4*_基氧） 苯基丙胺酸乙酯 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基_L_4-硝基苯基丙胺酸 N_(芊基）-L_焦麩胺醯基-L-4_[(4’-甲基六氫吡畊基)羰氧 基]苯基丙胺酸乙酯 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基_L-4-(r_甲基六氫吡啶-4*-基氧）苯 基丙胺酸 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(4’_甲基六氫吡畊-1’-基）羰 氧基]苯基丙胺酸 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸乙酯 N·(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4·胺基苯基丙胺酸乙酯 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N·二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺阪 N·(苄基）-L·焦麩胺醯基-L_4_(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺弟二丁酉旨 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨，---_----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（29 ) N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4_[(4，-甲基六氫吡畊-1、基）羧 氧基]苯基丙胺酸第三丁酯 N-(芊基）-L·焦麩胺醯基-L-4-[(硫嗎啉-4’-基）羰氧基]苯基 丙胺酸第三丁酯 N-(氟苄基）-L-焦麩胺醯基-L_4_[(硫嗎啉-4’基）羰氧基]苯 基丙胺酸第三丁酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸異丙酯 N-(4-氣爷基）-L·焦麵;胺醯基-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸第三丁酯 N·(芊基）-L·焦麩胺醯基-L-3·氯-4-羥基苯基丙胺酸 Ν-(4·氰苄基）_L_焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸第三丁酯 N-(苄基）_L·焦麩胺醯基-L_3_氣-4_(Ν，Ν-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸甲酯 Ν-(4_氟苄基）-L_焦麩胺醯基-L-4-(硫嗎啉_4’·基）羰氧基]苯 基丙胺酸 N-(4-氰苄基）-L-焦麩胺醯基_L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸 N-(l_芊氧羰基-2_咪唑烷酮_5_羰基）-L_4_(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯基丙胺酸 N-(4-硝芊基）-L_焦麩胺醯基_L-4_(N，N·二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸第三丁酯 N-(苄基）_L-焦麩胺醯基-L-3-氯-4-(N，N_:甲基胺甲醯氧 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -1.---*-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 基）苯基丙胺酸 N-(4_氟芊基）-L_焦麩胺醯基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基）六氫吡 畊_Γ-基）羰氧基]苯基丙胺酸 Ν-(4-氟芊基）_L-焦麩胺醯基-L_4-[(4f-(吡啶-2-基）六氫吡 畊-1’-基）羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯 N-(4_胺苄基）_L_焦麩胺醯基_L-4_[(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸第三丁酯 N-(吡啶-3-基甲基）-L·焦麩胺醯基酪胺酸第三丁酯 N-(吡啶-3-基甲基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N_二甲基胺甲 醯氧基）苯基丙胺酸 1^-(^?比淀-3-基甲基）-1^-焦麵;胺酿基-1^-4-(1^，1^-二甲基胺甲 醯氧基）苯基丙胺酸第三丁酉旨 N-(p比淀-3-基甲基）-L_焦熟胺酿基p比淀-2-基）六 氯峨呼-I-基）談氧基]苯基丙胺酸第三丁酉旨 N-(峨淀-3-基甲基）-L-焦麵；胺酿基比淀_2·基）六 氮口比呼- I1-基）談乳基]苯基丙胺酸 N-(4-爷基-5-氧-4·氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬貌-3-談基）-L- 酪胺酸第三丁酯 Ν·(4-苄基-5-氧_4_氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬烷-3·羰基）_L- 4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯基丙胺酸第三丁酯 Ν·(4·苄基·5·氧-4-氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬烷3_羰基）_L- 4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯基丙胺酸 Ν_(4·氟苄基）-L-焦麩胺醯基-l_4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J---1-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 五、發明說明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其醫藥上可接受之鹽，及上述任何酯化合物，其中一 個醋被另一個選自下列之酯置換··甲酯、乙酯、正丙酯、 異丙醋、正丁酯、異丁酯、第二丁酯與第三丁酯。 本發明亦提供一種在生物檢體中結合VLA-4之方法，該 方法包括由生物檢體與上式化合物於可使該化合物 吳VLA-4結合之條件下接觸。 上述某些式I與IA化合物亦適用於活體内降低VLA-4調 節之發炎。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之 載體及醫療有效量之一種或多種上式I或IA化合物。或 者，可使用消旋混合物。 該醫藥組合物可用於治療VLA_4調節之病症。此等病症 包括例如：氣喘、阿茲海默氏症、動脈硬化症、AIDS痴 呆症、糖尿病（包括急性幼年發作型糖尿病）、發炎性腸部 疾病（包括、;貝瘍·性結腸炎及克隆氏症）、多發性硬化、類風 濕關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風、 及其他腦邵創傷、腎炎、視網膜炎、異位性皮膚炎、牛皮 癖、心肌缺血及急性白血球調節之肺部損傷（如：出現在 成人呼吸困難症候群之損傷）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，本發明亦提供爲患者治療受VLA_4調節之炎症之 方法，該方法包括對該患者投與上述醫藥組合物。 車支佳上式I與IA化合物包括彼等示於下表ία、iB、ic與id 者： ' -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） 1224110 A7 B7 五、發明說明（32 )
表IA
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Ra Rb Rc φ-ΟΗ2- φ-ΟΗ2- -OH φ-0Η2-00(0)- (|)_CH2_ -OH Φ-οη2- 4·[φ-(：(0)ΝΗ-]_ 苄基- -OH 3，4-二氣字基- 4-[φ-<：(0)ΝΗ·]·芊基- -OH 4-氯爷基- 4-[φ_(：(0)ΝΗ-]_ 芊基- -OH 3-氯爷基- 4-[φ-(：(0)ΝΗ·]-苄基· •och3 3-氯爷基- 4-[φ·(：(0)ΝΗ-]·苄基- -OH 4-氯爷基- 4-[φ-(：(0)ΝΗ-]_ 芊基- -och3 4-CH3-芊基- 4-[φ-(：(0)ΝΗ-]-芊基· -och3 4-CH3_ 苄基· 4-[(|)-C(0)NH-]-苄基- -OH 4-CH30-苄基· 4-[φ·(：(0)ΝΗ·]·苄基· -och3 4_CH30-苄基- 4-[φ-(3(0)ΝΗ-]_ 苄基- -OH -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ra Rb Rc 3 _氯卞基- (1-苄基咪唑-4-基）甲基- -OH 4-CH3·芊基- (1_芊基咪唑-4-基）甲基- -och3 4-CH3-苄基- (1_苄基咪唑-4-基）甲基- -OH φ-ΟΗ2- Φ-οη2- •OH Φ-οη2- 4-[吡啶_4·基-C(0)NH]-芊基- -och3 φ-ΟΗ2- 4-[(1·(苄氧基-C(O)-六氫吡啶_4_ 基)C(0)NH_]-芊基- -och3 Φ-οη2- 4-[(吡啶-4-基)C(0)NH-]-苄基- -OH Φ-οη2- 4_[(1-(苄氧基-C(O)-六氫吡啶-4-基)C(0)NH-]-苄基- -OH Φ-οη2- 4-羥苄基- _OCH2CH3 Φ-οη2- 4-[(六氫吡啶-4-基)C(0)NH_]苄 基· -OH Φ-〇η2- ‘Nor芊基- -OCH2CH3 Φ-οη2- 4-經苄基- -OH Φ-〇η2- 4-[(1-甲基六氫吡啶-4-基)0_]芊 基- -OCH2CH3 Φ-οη2- 4-N〇2—K 基- -OH Φ-οη2- 4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基)c(o)o·]苄基- -OCH2CH3 Φ-οη2- 4 - [ (1 -甲基:氣p比淀-4 -基）0 -]卞 基- -OH Φ-οη2- 4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基)c(o)o-]苄基· -OH Φ-οη2- 4-[(CH3)2NC(0)0-芊基- -OCH2CH3 -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 五、發明說明（34 )
Ra Rb Rc φ-ΟΗ2- 4-NH2-苄基- -OCH2CH3 Φ-οη2- 4-[(CH3)2NC(0)0-]苄基· -OH Φ-οη2- 4-[(CH3)2NC(0)0-]苄基- -OC(CH3)3 Φ-οη2- 4-[(4·甲基六氫吡畊-1·基_) c(o)o-]苄基· -OC(CH3)3 Φ-〇η2- 4-[硫嗎啉-4-基-C(0)0-]苄基- -oc(ch3)3 4-氟-芊基- 4-[硫嗎啉-4-基-C(0)0-]芊基- -oc(ch3)3 Φ-οη2- 4-[(CH2)3NC(0)0-]苄基· -OCH(CH3)2 4_氟_芊基- 4-[(CH2)3NC(0)0-]苄基· oc(ch3)3 Φ-οη2- 3 -氯·4_經卞基- -och3 4-孰-卞基- 4 - [(CH2)3NC(0)0·]苄基- -oc(ch3)3 Φ-οη2- 3-氯-4-[(CH2)3NC(0)0-]苄基- -och3 4-氟-苄基- 4-[(CH2)3NC(0)0_]苄基· -OH 4-氟-苄基- 4-[硫嗎啉-4-基-C(0)0-]苄基- -OH 4-氯-爷基- 4-[(CH2)3NC(0)0·]苄基- -OH 4-Ν02-芊基- 4-[(CH2)3NC(0)0·]芊基- -oc(ch3)3 Φ-οη2- 3-氯-4-[(CH2)3NC(0)0-]苄基- -OH 4_氟-爷基· 4-[4-(吡啶-2·基）六氫吡畊-1-基 c(o)o-]苄基- -OH 4-氟-芊基- 4-[4-(吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基 C(0)0-]苄基- -OC(CH3)3 I.---'----------------訂---------線 0^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 五、發明說明（35 )
Ra Rb Rc 4-NH2-苄基- 4-[(CH2)3NC(0)0·]苄基- -OC(CH3)3 吡啶-3-CH2- 4-[(CH2)3NC(0)O]苄基- -OH 口比 _ 3 _ C Η 2 - 4 [ 4 (卩比淀 2 基）ττ鼠卩比卩井· 1 -基 -C(0)0·]苄基· OC(CH3)3 吡啶-3-CH2- 4 - [ 4 -(卩比 2 基）T?鼠卩比卩井-1 -基 c(o)o_]苄基- -OH
表IB
Rd Rc Rf A φ-ΟΗ2- φ-ΟΗ2- -OH S Φ-〇η2- Φ-(：η2· -OCH2CH3 S Φ-οη2- Φ-οη2- -OH o Φ-〇η2- 4-Ν02-芊基- -och3 s ,—<------—--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 五、發明說明（36 )
表1C
Rg Rh Ri (hCH2-0C(0) - 4 - [(CH2)3NC(0)0·]芊基- -OH 表ID
Rj Rk R1 φ-ΟΗ2- 4_經苄基- -OC(CH3)3 Φ-οη2- 4-[(CH2)3NC(0)0·]苄基- oc(ch3)3 Φ-οη2- 4-[(CH2)3NC(0)0·]苄基· -OH I,------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 __________ B7 五、發明說明（37 ) 本發明之詳細説明 如上述’本發明係有關抑制白血球附著，特定言之，受 VLA_4調節之白血球附著作用之化合物。然而，在更詳細 説明本發明之前，先説明下列名詞之定義。 定義 本文中採用之，，烷基，，係指具有1至1 〇個碳原子（以1至6 個碳原子更佳）之烷基。此名詞之實例爲：甲基、第三丁 基、正庚基、辛基，等等。 ”經取代之烷基”係指1含1至1 0個碳原子較佳之烷基具 有1至5個選自下列之取代基：烷氧基、經取代之烷氧 基、醯基、醯胺基、硫羰胺基、醯氧基、胺基、脒基、烷 基脒基、硫脒基、胺醯基、胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羰 氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、 芳氧芳基、經取代之芳氧芳基、氰基、鹵素、經基、硝 基、羧基、羧烷基、羧基-經取代之烷基、羧基環烷基、 羧基-經取代之環烷基、羧基芳基、羧基-經取代之芳基、 羧基雜芳基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之雜環基、環烷基、經取代之環烷基、胍基、胍基 颯、硫醇、硫烷基、經取代之硫烷基、硫芳基、經取代之 硫芳基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜芳基、經取 代之硫雜芳基、硫雜環基、經取代之硫雜環基、雜芳基、 經取代之芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環 基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之 雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 丨·---,--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 _B7 五、發明說明（38 ) 硫羰胺基、os(o)2-烷基、-0S(0)2·經取代之烷基、 _〇s(o)2-芳基、·08(0)2-經取代之芳基、_0S(0)2-雜芳基、 -〇S(0)2-經取代之雜芳基、-0S(0)2-雜環基、_0S(0)2-經取 代之雜環基、-0S(0)2-NRR (其中R爲氫或烷基）、 -NRS(0)2-烷基、-NRS(0)2_經取代之烷基、-NRS(0)2-芳 基、-NRS(0)2-經取代之芳基、-NRSCOh-雜芳基、 _NRS(0)2-經取代之雜芳基、_NRS(0)2_雜環基、-NRS(0)2-經取代之雜環基、-nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr-經取 代之烷基、-nrs(o)2_nr_芳基、-nrs(o)2-nr_經取代之芳 基、-nrs(o)2-nr-雜芳基、-nrs(o)2-nr-經取代之雜芳 基、-nrs(o)2-nr_雜環基、_nrs(o)2-nr-經取代之雜環基 (其中R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與二（經取代之 烷基）胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺基、單 與二雜芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二雜環胺 基、單與二經取代之雜環胺基、具有不同取代基之不對稱 二取代胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經取代雜 環基及經取代烷基，其具有被一般封端基團（如：Boc、 Cbz、甲醯基等等）封端之胺基，或烷基/經下列基團取代 之烷基：-S02-烷基、_S02-經取代之烷基、-S02-烯基、 -S02-經取代之烯基、-S02·環烷基、-S02-經取代之環烷 基、-S〇2-芳基、-S02·經取代之芳基、-S02-雜芳基、-so2_ 經取代之雜芳基、-802_雜環基、-S02·經取代之雜環基， 及-S02NRR (其中R爲氫或烷基）。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 — _ B7 五、發明說明（39 ) ”伸燒基”指如式-(CH2)n_之二價烴基，其中η爲1至1〇之 整數。例如：伸烷基包括亞甲基（_ C Η 2 ·)、伸乙基 (-CH2CH2_)_伸丙基（-CH2CH2CH2·)等等。 ’’經取代之伸烷基”指含有1至1 〇個碳原子較佳之伸烷基 具有1至5個選自下列之基團··燒氧基、經取代之燒氧 基、醯基、醯胺基、硫羰胺基、醯氧基、胺基、脉基、坑 基脒基、硫脒基、胺醯基、胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羧 氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、 芳氧芳基、經取代之芳氧芳基、氰基、鹵素、經基、硝 基、羧基、羧烷基、羧基-經取代之烷基、羧基環烷基、 羧基-經取代之環烷基、羧基芳基、羧基-經取代之芳基、 羧基雜芳基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之雜環基、環烷基、經取代之環烷基、胍基、胍基 颯、硫醇、硫烷基、經取代之硫烷基、硫芳基、經取代之 硫芳基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜芳基、經取 代之硫雜芳基、硫雜環基、經取代之硫雜環基、雜芳基、 經取代之芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環 基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之 雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧 硫羰胺基、os(o)2-烷基、-os(o)2-經取代之烷基、 -0S(0)2_芳基、-08(0)2-經取代之芳基、_OS(0)2•雜芳基、 -0S(0)2•經取代之雜芳基、-08(0)2-雜環基、-0S(0)2-經取 代之雜環基、-0S(0)2-NRR(其中R爲氫或烷基）、 -nrs(o)2_烷基、-nrs(o)2_m 取代之烷基、-nrs(o)2-芳 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I,-------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（40 ) 基、-NRS(0)2-經取代之芳基、-NRS(0)2-雜芳基、 •nrs(o)2-經取代之雜芳基、-nrs(o)2·雜環基、-NRS(0)2· 經取代之雜環基、-nrs(o)2-nr_烷基、-nrs(o)2-nr_經取 代之烷基、-nrs(o)2-nr-芳基、_nrs(o)2_nr·經取代之芳 基、-NRS(0)2-NR-雜芳基、_nrs(o)2-nr·經取代之雜芳 基、-nrs(o)2-nr-雜環基、-nrs(o)2-nr_經取代之雜環基 (其中R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與二（經取代之 烷基）胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺基、單 與二雜芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二雜環胺 基、單與二經取代之雜環胺基，具有不同取代基之不對稱 二取代胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經取代雜 環基及經取代烷基，其具有被一般封端基團（如：Boc、 Cbz、甲醯基等等）封端之胺基，或燒基/經下列基團取代 之烷基：-S02·烷基、-S02-經取代之烷基、-S02-烯基、 -S〇2·經取代之晞基、-S〇2_環燒基、-S〇2·經取代之環燒 基、-so2·芳基、-so2·經取代之芳基、_s〇2_雜芳基、·8〇2· 經取代之雜著基、-S〇2_雜環基、-S02-經取代之雜環基， 及-S〇2NRR(其中R爲氫或貌基）^此外，經取代之伸燒基 上一個或多個取代基亦可結合共同形成一個稠合及/或橋 連環烷基、經取代之環烷基、雜環基或經取代之雜環基， 或稠合芳基或雜芳基。 H坑乳基”指M燒基-〇-··，其包括例如：甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i,-------------------tl---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（41 ) 丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2·二甲基丁氧基、等等。 "經取代之烷氧基π指”經取代之烷基-0-基團。 π烷氧羰基π指π烷基-0-C(0)-n基團。 "經取代之烷氧羰基”指”經取代之烷基-0-C(0)-n基團。 ’·醯基"指H-C(O)·、烷基-C(0)_、經取代之烷基-C(0)-、 烯基-C(0)-、經取代之烯基-C(0)-、块基-C(0)-、經取代之 炔基-C(0)-、環烷基-C(0)-、經取代之環烷基_(：(0)_、芳基 •C(0)-、經取代之芳基_C(0)-、雜芳基·(：(0)_、經取代之雜 芳基-c(o)_、雜環基_c(o)_、及經取代之雜環基-c(o)•，其 中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經 取代之块基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環 基均如本文中之定義。 ••醯胺基’’指-C(0)NRR基團，其中各R分別選自：氫、烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環 基，且其中各R與氮原子共同結合形成一個雜環或經取代 之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及 經取代之雜環基均如上述定義。 ’·硫羰胺基’’指-C(S)NRR基團，其中各R分別選自：氫、 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 Α7 ---- Β7 五、發明說明（42 ) 代之块基、芳基、經取代之芳基、環燒基、經取代之環坑 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環 基，且其中各R與氮原子共同結合形成一個雜環或經取代 之雜環，其中燒基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之块基、環烷基、經取代之環烷基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及 經取代之雜環基均如上述定義。 ••醯氧基’，指燒基·(：（0)0_、經取代之坑基·〇(〇)〇-、烯基 -c(0)0-、經取代之烯基_c(0)0-、炔基<(〇)〇、經取代之 炔基-c(o)o_、芳基-c(o)o-、經取代之芳基-c(o)o-、環烷 基_c(o)o-、經取代之環烷基_(：(0)0-、雜芳基-c(0)0-、經 取代之雜芳基-c(o)o·、雜環基-c(0)0·、及經取代之雜環 基-c(o)o-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之块基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基 及經取代之雜環基均如本文中之定義。 ”烯基"指含2至1 0個碳原子較佳（以2至6個碳原子更佳） 且具有至少1個（以1至2個較佳）烯基不飽和位置之烯基。 π經取代之烯基”指烯基具有1至5個選自下列之取代 基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、硫羰胺 基、醯氧基、胺基、脒基、烷基脒基、硫脒基、胺醯基、 胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羰氧基、芳基、經取代之芳 基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳氧 芳基、卣素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧烷基、羧基- -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） I.--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（43 ) 經取代之烷基、羧基環烷基、羧基-經取代之環烷基、羧 基芳基、羧基-經取代之芳基、羧基雜芳基、羧基-經取代 之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之雜環基、環烷 基、經取代之環烷基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、經 取代之硫烷基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫環烷基、經 取代之硫環烷基、硫雜芳基、經取代之硫雜芳基、硫雜環 基、經取代之硫雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環 基、經取代之雜環基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、雜 芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧 基、氧羰胺基、氧硫羰胺基、os(o)2_烷基、_os(o)2-經取 代之烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-經取代之芳基、 -os(o)2-雜芳基、-os(o)2-經取代之雜芳基、-os(o)2-雜環 基、-0S(0)2-經取代之雜環基、-0S(0)2_NRR(其中R爲氫 或烷基）、-nrs(o)2-烷基、-nrs(o)2•經取代之烷基、 -nrs(o)2·芳基、-nrs(o)2-經取代之芳基、_nrs(o)2•雜芳 基、-nrs(o)2-經取代之雜芳基、-nrs(o)2-雜環基、 -nrs(o)2_經取代之雜環基、_nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-NR-經取代之烷基、-NRS(0)2_NR-芳基、_NRS(0)2-NR-經 取代之芳基、-nrs(o)2-nr_雜芳基、-nrs(o)2-nr-經取代 之雜芳基、-nrs(o)2-nr·雜環基、_nrs(o)2-nr-經取代之 雜環基（其中R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與二（經 取代之烷基）胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺 基、單與二雜芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二 雜環胺基、單與二經取代之雜環胺基，具有不同取代基之 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨·---.--------裝--------訂---------線0^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ _ 五、發明說明（44 ) 不對稱二取代胺類，該取代基選自：燒基、經取代燒基、 芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經 取代雜環基及經取代烯基，其具有被一般封端基團（如： Boc、Cbz、甲醯基等等）封端之胺基，或晞基/經下列基團 取代之缔基：_ S Ο 2 -悦基、-S Ο 2 -經取代之燒基、-S〇2_缔 基、-S02-經取代之晞基、-S02·環燒基、_s〇2-經取代之環 貌基、_S〇2_芳基、-S〇2·經取代之芳基、-S〇2-雜芳基、 -S02-經取代之雜芳基、-S〇2-雜環基、-S〇2_經取代之雜環 基及_S02NRR，其中R爲氫或烷基。 ”炔基π指含2至1 0個碳原子較佳（以3至6個碳原子更佳） 且具有至少1個（以1至2個較佳）炔基不飽和位置之块基。 ••經取代之块基'，指块基含有1至5個選自下列之取代 基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、硫羰胺 基、醯氧基、胺基、脒基、烷基脒基、硫脒基、胺醯基、 胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羰氧基、芳基、經取代之芳 基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳氧 芳基、卣素、經基、氰基、硝基、羧基、羧燒基、羧基_ 經取代之烷基、羧基環烷基、羧基-經取代之環烷基、幾 基芳基、羧基-經取代之芳基、幾基雜芳基、瘦基-經取代 之雜芳基、叛基雜根基、複基-經取代之雜環基、環燒 基、經取代之環烷基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、經 取代之硫抗基、硫方基、經取代之硫芳基、硫環貌基、經 取代之硫環燒基、硫雜芳基、經取代之硫雜芳基、硫雜環 基、經取代之硫雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —^' 丨·---*--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（45 ) 基、經取代之雜環基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、雜 芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧 基、氧羰胺基、氧硫羰胺基、os(o)2-烷基、-os(o)2-經取 代之烷基、-os(o)2·芳基、_os(o)2-經取代之芳基、 -os(o)2-雜芳基、-os(o)2-經取代之雜芳基、-os(o)2-雜環 基、-0S(0)2-經取代之雜環基、-0S(0)2-NRR(其中R爲氫 或烷基）、-nrs(o)2-烷基、-nrs(o)2_經取代之烷基、 -nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-經取代之芳基、-nrs(o)2-雜芳 基、-nrs(o)2-經取代之雜芳基、-nrs(o)2雜環基、 -nrs(o)2-經取代之雜環基、-nrs(o)2-nr-烷基、_nrs(o)2-NR-經取代之烷基、-NRS(0)2-NR-芳基、-NRS(0)2-NR-經 取代之芳基、_nrs(o)2_nr-雜芳基、-nrs(o)2-nr-經取代 之雜芳基、_nrs(o)2_nr·雜環基、-nrs(o)2_nr·經取代之 雜環基（其中R爲氫或燒基）、單與二燒胺基、單與二（經 取代之烷基）胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺 基、單與二雜芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二 雜環胺基、單與二經取代之雜環胺基，具有不同取代基之 不對稱二取代胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷基、 芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經 取代雜環基及經取代炔基，其具有被一般封端基團（如： Boc、Cbz、甲醯基等等）封端之胺基，或炔基/經下列基團 取代之炔基：-so2-烷基、-so2-經取代之烷基、-so2-烯 基、-so2-經取代之烯基、-so2-環烷基、-so2-經取代之環 烷基、-so2-芳基、-so2_經取代之芳基、-so2-雜芳基、 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（46 ) -S02·經取代之雜芳基、-S02-雜環基、-so2-經取代之雜環 基，及-S02NRR(其中R爲氫或烷基）。 π脒基••指H2NC(=NH)·基團，且，，烷脒基”指具有1至3個 烷基之化合物（例如：烷基-HNC(=NH)-，等等）。 ”硫脒基"指RSC(=NH)-基團，其中R爲氫或烷基。 "胺醯基”指-NRC(O)烷基、-NRC(O)經取代之烷基、 _NRC(0)環烷基、-NRC(O)經取代之環烷基、·ΝίΙ(：(0)烯 基、-NRC(O)經取代之烯基、-NRC(O)炔基、_NRC(0)經取 代之炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)經取代之芳基、 •NRC(O)雜芳基、-NRC(O)經取代之雜芳基、-NRC(O)雜環 基及-NRC(O)經取代之雜環基（其中R爲氫或烷基），且其 中跪基、經取代之燒基、晞基、經取代之晞基、块基、經 取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、雜環基及經取代之雜環基均如本文中定 義。 "胺羰氧基”指_NRC(0)0_烷基、_NRC(0)0_經取代之烷 基、_NRC(0)0-烯基、-NRC(0)0-經取代之晞基、 -NRC(0)0_炔基、-NRC(0)0-經取代之炔基、_NRC(0)0-環 烷基、·ΝΕΧ(0)0-經取代之環烷基、-NRC(0)0_芳基、 -NRC(0)0-經取代之芳基、-NRC(0)0·雜芳基、-NRC(0)0-經取代之雜芳基、-NRC(0)0-雜環基及-NRC(0)0-經取代 之雜環基（其中R爲氫或烷基），且其中烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 -49- 本^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 丨·—，----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（47 ) 取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基均如本文中定 義。 ，’氧羰胺基”指 _0C(0)NH2、-0C(0)NRR、_0C(0)NR-烷 基、-0C(0)NR-經取代之烷基，-0C(0)NR·烯基、 -0C(0)NR_經取代之烯基、- 0C(0)NR-块基、- 0C(0)NR-經取代之炔基、_0C(0)NR-環烷基、-0C(0)NR-經取代之 環烷基、-0C(0)NR-芳基、-0C(0)NR-經取代之芳基、 -0C(0)NR_雜芳基、-0C(0)NR_經取代之雜芳基、 -0C(0)NR·雜環基，及_0C(0)NR-經取代之雜環基，其中R 爲氫、烷基，或其中各R與氮原子共同結合形成雜環或經 取代之雜環，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 環基及經取代之雜環基均如本文中定義。 "氧硫羰胺基••指-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、_〇C(S)NR-烷 基、-OC(S)NR·經取代之烷基，-OC(S)NR-烯基、-〇C(S)NR-經取代之烯基、- 〇C(S)NR-炔基、-OC(S)NR-經取代之炔 基、_〇C(S)NR_環烷基、-OC(S)NR-經取代之環烷基、 -OC(S)NR -芳基、-OC(S)NR-經取代之芳基、 -OC(S)NR-雜芳基、-〇C(S)NR-經取代之雜芳基、 -OC(S)NR_雜環基，及-〇C(S)NR-經取代之雜環基，其中R 分別爲氫、烷基，或其中各R與氮原子共同結合形成雜環 或經取代之雜環，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 _ -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨，---.-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 122411° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48 ) 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環基及經取代之雜環基均如本文中定義。 "胺羰胺基”指-NRC(0)NRR、-NRC(0)NR-烷基、-NRC(0)NR-經取代之烷基，-NRC(0)NR-烯基、-NRC(0)NR-經取代之烯 基、-NRC(0)NR-块基、-NRC(0)NR-經取代之炔基、 -NRC(0)NR-芳基、_NRC(0)NR-經取代之芳基、-NRC(0)NR-環烷基、_NRC(0)NR-經取代之環烷基、-NRC(0)NR-雜芳 基、-NRC(0)NR_經取代之雜芳基、-NRC(0)NR-雜環基， 及-NRC(0)NR-經取代之雜環基，其中R爲氫、烷基，或其 中各R與氮原子共同結合形成雜環或經取代之雜環，且其 中一個胺基被一般封端基團（如·· Boc、Cbz、甲醯基，等 等）封端，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 晞基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基 及經取代之雜環基均如本文中定義。 ’’胺硫羰胺基"指-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR_烷基、 -NRC(S)NR-經取代之烷基，-NRC(S)NR_晞基、_NRC(S)NR-經 取代之烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-經取代之块基、 -NRC(S)NR·芳基、-NRC(S)NR-經取代之芳基、-NRC(S)NR-環 烷基、-NRC(S)NR-經取代之環烷基、_NRC(S)NR·雜芳基、 -NRC(S)NR-經取代之雜芳基、_NRC(S)NR_雜環基，及 -NRC(S)NR-經取代之雜環基，其中各尺分別爲氫、烷基， 或其中各R與氮原子共同結合形成雜環或經取代之雜環， 且其中一個胺基被一般封端基團（如：Boc、Cbz、甲醯 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線| 1224110 A7 _ B7 五、發明說明（49 ) 基，等等）封端，且其中烧基、經取代之跪基、晞基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環基及經取代之雜環基均如本文中定義。 ”芳基”或’’ Arn指含有6至1 4個碳原子及一個環（例如： 苯基）或多個縮合環（例如：荅基或蒽基）之未飽和芳香系 碳環基，該縮合環可爲或不爲芳香系（例如：2 -苯并嘮唑 啉酮、2Η-1，4·苯幷呤畊_3(4H)_酮-7-基，等等）。較佳芳基 包括苯基與莕基。 經取代之芳基指芳基經1至3個選自下列之取代基取代： 羥基、醯基、醯胺基、硫羰胺基、醯氧基、烷基、經取代 之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、脒基、烷基脒基、硫脒基、胺 基、胺醯基、胺羰氧基、胺羰胺基、胺硫羰胺基、芳基、 經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、環烷氧基、經 取代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧 基、經取代之雜環氧基、羧基、羧烷基、羧基-經取代之 烷基、羧基環烷基、羧基-經取代之環烷基、羧基芳基、 羧基-經取代之芳基、羧基雜芳基、羧基-經取代之雜芳 基、羧基雜環基、羧基-經取代之雜環基、羧醯胺基、氰 基、硫醇、硫烷基、經取代之硫烷基、硫芳基、經取代之 硫芳基、硫雜方基、經取代之硫雜芳基、硫環燒基、經取 代之硫環烷基、硫雜環基、經取代之硫雜環基、環烷基、 經取代之環嫁基、胍基、胍基戚、卣素、硝基、雜芳基、 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁：>
|裝--------訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（50 ) 經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、環烷氧基、 經取代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環 氧基、經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧硫羰胺基、-s(o)2_烷基、-s(o)2·經取代烷基、_s(o)2-環烷基、-s(o)2-經取代環烷基、_s(o)2_烯基、_s(o)2-經取代烯基、-s(o)2· 芳基、-8(0)2_經取代之芳基、_S(0)2-雜芳基、_S(0)2•經取 代之雜芳基、-s(o)2•雜環基、_s(o)2-經取代雜環基、 08(0)2_烷基、、_0S(0)2-經取代烷基、-0S(0)2·芳基、 -os(o)2-經取代芳基、_os(o)2雜芳基、-os(o)2·經取代雜 芳基、-os(o)2-雜環基、-os(o)2·經取代雜環基、-os(o)2-NRR(其中R爲氫或烷基）、-NRS(0)2_烷基、-NRS(0)2_經取 代之烷基、-NRS(0)2·芳基、·ΝΙ18(0)24^取代之芳基、 -nrs(o)2-雜芳基、_nrs(o)2•經取代之雜芳基、-nrs(o)2_ 雜環基、-nrs(o)2-經取代之雜環基、-nrs(o)2-nr-烷基、 nrs(o)2_nr·經取代之烷基、-nrs(o)2-nr_芳基、-nrs(o)2· NR-經取代之芳基、_NRS(0)2-NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-經取代之雜芳基、_nrs(o)2-nr_雜環基、-nrs(o)2-nr·經 取代之雜環基（其中R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與 二（經取代之烷基）胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之 芳胺基、單與二雜芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單 與二雜環胺基、單與二經取代之雜環胺基，具有不同取代 基之不對稱二取代胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷 基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 與經取代雜環基，且經取代之芳基上之胺基，被一般封端 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（51 ) 基團（如：Boc、Cbz、甲醯基等等）封端或經_s〇2NRR取 代，其中R爲氫或坑基。 ，，芳氧基"指芳基_〇_基團，包括例如：苯氧基、葚氧 基，等等。 ，，經取代之芳氧基”指經取代之芳基_0-基團。 "芳氧芳基”指-芳基芳基。 ，，經取代之芳氧芳基”指芳氧芳基之一個或二個環上經1 至3個選自下列之取代基取代：經基、醯基、醯胺基、硫 羰胺基、醯氧基、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代 之烷氧基、烯基、經取代之晞基、炔基、經取代之炔基、 脒基、烷基脒基、硫脒基、胺基、胺醯基、胺羰氧基、胺 黢胺基、胺硫黢胺基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 取代之芳氧基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、雜芳氧 基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、 羧基、羧烷基、羧基-經取代之烷基、羧基環烷基、羧基-經取代之環燒基、複基芳基、瘦基-經取代之芳基、幾基 雜芳基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取 代之雜環基、羧醯胺基、氰基、硫醇、硫烷基、經取代之 硫燒基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫雜芳基、經取代之 硫雜芳基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜環基、經 取代之硫雜環基、環统基、經取代之環燒基、胍基、胍基 石風、自素、硝基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經 取代之雜環基、環烷氧基、經取代之環烷氧基、雜芳氧 基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（52 ) 氧羰胺基、氧硫羰胺基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-經取代烷 基、-s(o)2-環烷基、-s(o)2·經取代環烷基、-s(o)2-烯基、 -s(o)2-經取代烯基、_s(o)2_芳基、-s(o)2-經取代之芳基、 -s(o)2·雜芳基、_s(o)2·經取代之雜芳基、-s(o)2·雜環基、 -s(o)2-經取代雜環基、-os(o)2·烷基、_os(o)2-經取代烷 基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-經取代芳基、-os(o)2-雜芳 基、·os(o)2-經取代雜芳基、-os(o)2-雜環基、_os(o)2-經 取代雜環基、-0S(0)2-NRR(其中R爲氫或烷基）、-NRS(0)2烷 基、-nrs(o)2_經取代之烷基、-nrs(o)2-芳基、_nrs(o)2· 經取代之芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-經取代之雜 芳基、_nrs(o)2-雜環基、-nrs(o)2·經取代之雜環基、 -nrs(o)2_nr·烷基、_nrs(o)2-nr-經取代之烷基、 nrs(o)2-nr-芳基、-nrs(o)2-nr-經取代之芳基、 -nrs(o)2-nr-雜芳基、-nrs(o)2-nr-經取代之雜芳基、 -nrs(o)2-nr-雜環基、-nrs(o)2-nr-經取代之雜環基（其中 R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與二（經取代之烷基） 胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺基、單與二雜 芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二雜環胺基、單 與二經取代之雜環胺基，具有不同取代基之不對稱二取代 胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經取代雜環基， 且經取代之芳基上胺基經一般封端基團（如：Boc、Cbz、 甲醯基，等等）封端，或經-S02NRR取代，其中R爲氫或烷 基0 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7
五、發明說明（53 ) 4 -苄基·5_氧_4_氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬院_3-幾酸”指 下式化合物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”環烷基”指含有3至8個碳原子及一個單環之環狀燒 基，包括例如：環丙基、環丁基、環戊基、環辛基，等 等。此定義中不包括多環或稠合環燒基如：金剛燒基，等 等。 '•環烯基"指含有3至8個碳原子及單一或多重不飽和但 不爲芳香系之環狀烯基。 ··經取代之環烷基”與”經取代之環烯基”指含有3至8個 碳原子較佳之環烷基與環晞基具有1至5個選自下列之取 代基：氧（ = 0)、硫代（=S)、烷氧基、經取代之烷氧基、醯 基、醯胺基、硫羧胺基、醯氧基、胺基、脉基、燒基月米 基、硫脒基、胺醯基、胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羧氧 基、芳基、經取代之芳基、芳氧^基、經取代之芳氧基、芳 氧芳基、經取代之芳氧芳基、卣素、經基、氰基、确基、 羧基、羧烷基、羧基·經取代之烷基、羧基環燒基、叛基_ 經取代之環坑基、叛基芳基、叛基-經取代之芳基、叛基 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） pr.裝·---
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（54 ) 雜芳基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取 代之雜環基、環烷基、經取代之環烷基、胍基、胍基颯、 硫醇、硫烷基、經取代之硫烷基、硫芳基、經取代之硫芳 基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜芳基、經取代之 硫雜芳基、硫雜環基、經取代之硫雜環基、雜芳基、經取 代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、環烷氧基、經取 代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧 基、經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧硫羰胺基、 os(o)2·烷基、-os(o)2-經取代之烷基、-os(o)2-芳基、 -os(o)2·經取代之芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-經取代 之雜芳基、-os(o)2-雜環基、_os(o)2•經取代之雜環基、 -0S(0)2_NRR(其中R爲氫或烷基）、-nrs(o)2 -烷基、 -nrs(o)2_經取代之烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-經取 代之芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-經取代之雜芳 基、-nrs(o)2-雜環基、·νκ^(ο)2-經取代之雜環基、 -nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2_nr-經取代之烷基、 -nrs(o)2-nr_芳基、-nrs(o)2-nr_經取代之芳基、 -nrs(o)2-nr-雜芳基、-nrs(o)2-nr-經取代之雜芳基、 -nrs(o)2-nr-雜環基、-nrs(o)2-nr-經取代之雜環基（其中 R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與二（經取代之烷基） 胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺基、單與二雜 芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二雜環胺基、單 與二經取代之雜環胺基，具有不同取代基之不對稱二取代 胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷基、芳基、經取代 -57· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 1224110 A7 B7 五、發明說明（55 ) 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經取代雜環基及 經取代炔基，其具有被一般封端基團（如：Boc、Cbz、甲 醯基等等）封端之胺基，或炔基/經下列基團取代之炔基： _S02_烷基、-S02_經取代之烷基、-S02-烯基、-S02-經取代 之烯基、-so2-環烷基、-S02-經取代之環烷基、-S02-芳 基、-SOr經取代之芳基、-S02-雜芳基、-S02-經取代之雜 芳基、-so2·雜環基、-so2-經取代之雜環基，及_so2nrr (其中R爲氫或烷基）。 π環烷氧基”指-0-環烷基。 ”經取代之環烷氧基”指-〇·經取代之環烷基。 ”胍基”指-NRC( = NR)NRR、-NRC( = NR)NR-烷基、 NRC( = NR)NR·經取代烷基、_NRC( = NR)NR_ 烯基、 -NRC( = NR)NR-經取代烯基、-NRC( = NR)NR-炔基、 -NRC( = NR)NR-經取代炔基、-NRC( = NR)NR-芳基、 -NRC( = NR)NR-經取代芳基、-NRC( = NR)NR-環烷基、 -NRC(=NR)NR-雜芳基、-NRC(=NR)NR_經取代雜芳基、 NRC(=NR)NR_雜環基、-NRC(=NR)NR·經取代雜環基，其 中各R分別爲氫及燒基且其中一個胺基被一般封端基團 (如：Boc，Cbz，甲醯基等等）封端，且其中烷基、經取代 烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、 經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜環基均如本文中定義。 ”胍基颯π指-NRC(=NR)NRS02_烷基、·NRC(=NR)NRS02-經取代烷基、-NRC(=NR)NRS02-烯基、_nrc(=nr)nrso2- -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（56 ) 經取代烯基、-nrc(=nr)nrso2-炔基、-nrc(=nr)nrso2-經取代炔基、-nrc(=nr)nrso2_芳基、-nrc(=nr)nrso2-經取代芳基、_nrc(=nr)nrso2-環烷基、_nrc(=nr)nrso2-經取代之環烷基、-nrc( = nr)nrso2_雜芳基、及 -nrc(=nr)nrso2-經取代雜芳基、-nrc(=nr)nrso2-雜環 基、-NRC(=NR)NRS02-經取代雜環基，其中各R分別爲氫 及烷基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、 炔基、經取代块基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基 均如本文中定義。 ••鹵f’或••鹵素”指氟、氯、溴與碘，且以氣或溴較佳。 ”雜伸烷基”指伸烷基鏈中1至5個（以1至3個較佳）碳原 子被選自氮、氧或硫之雜原子置換。例如：雜伸烷基一詞 包括 _ch2-o-ch2·、-CH2-S_CH2,、_NHCH2，等等。 ’’經取代之雜伸烷基”指雜伸烷基具有1至5個選自下列 之取代基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、硫 羰胺基、醯氧基、胺基、脒基、烷基脒基、硫脒基、胺醯 基、胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羰氧基、芳基、經取代之 芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳 氧芳基、氰基、自素、羥基、硝基、羧基、羧烷基、羧基 -經取代之烷基、羧基環统基、叛基-經取代之環燒基、瘦 基芳基、羧基·經取代之芳基、羧基雜芳基、羧基-經取代 之雜芳基、羧基雜環基、羧基·經取代之雜環基、環烷 基、經取代之環烷基、胍基、胍基颯、硫醇、硫烷基、經 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1224110 A7 B7 五、發明說明（57 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代之硫烷基、硫芳基、經取代之硫芳基、硫環烷基、經 取代之硫環烷基、硫雜芳基、經取代之硫雜芳基、硫雜環 基、經取代之硫雜環基、雜芳基、經取代之芳基、經取代 之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、環烷氧基、經取代 之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、 經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧硫羰胺基、os(o)2-烷 基、-os(o)2-經取代之烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-經取 代之芳基、-08(0)2-雜芳基、-0S(0)2_經取代之雜芳基、 -os(o)2-雜環基、_os(o)2-經取代之雜環基、-os(o)2-NRR(其中R爲氫或烷基）、_NRS(0)2_烷基、-NRS(0)2_經取 代之烷基、_nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-經取代之芳基、 -nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2_經取代之雜芳基、-nrs(o)2-雜環基、-nrs(o)2-經取代之雜環基、_nrs(o)2-nr-烷基、 -nrs(o)2_nr-經取代之烷基、_nrs(o)2-nr-芳基、 -nrs(o)2-nr_經取代之芳基、-nrs(o)2-nr·雜芳基、 -nrs(o)2-nr_經取代之雜芳基、·νε^(ο)2-νιι-雜環基、 -NRS(0)2_NR-經取代之雜環基（其中R爲氫或烷基）、單與 二烷胺基、單與二（經取代之烷基）胺基、單與二芳胺基、 單與二經取代之芳胺基、單與二雜芳胺基、單與二經取代 之雜芳胺基、單與二雜環胺基、單與二經取代之雜環胺 基，具有不同取代基之不對稱二取代胺類，該取代基選 自：烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基與經取代雜環基及經取代雜環基，其 具有被一般封端基團（如：Boc、Cbz、甲醯基等等）封端之 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7
五、發明說明（58 ) 胺基，或烷基/經下列基團取代之烷基“s〇2烷基、·s〇2_ 經取代之烷基、-S〇2_烯基、-S〇2_經取代之烯基、_8〇2_環 fe基、-SO2·經取代之環規基、-S02_芳基、_s〇2-經取代之 芳基、_S〇2_雜芳基、-S〇2·經取代之雜芳基、_s〇2_雜環 基、-S〇2_經取代之雜環基’及_s〇2NRR，其中R爲氫或坑 基。 π雜芳基H指含2至10個碳子及環内含有1至4個選自氧、 氮與硫之雜原子之芳香系碳環基團。此等雜芳基具有一個 單環（例如：吡啶基或呋喃基）或多重稠合環（例如：吲哚 畊基或苯幷嘧吩基）。較佳雜芳基包括：吡啶基、吡咯 基、吲嗓基與吱喃基。 "經取代之雜芳基”指雜芳基經1至3個選自下列之取代 基取代：羥基、醯基、醯胺基、硫羰胺基、醯氧基、烷 基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之块基、脒基、烷基脒基、硫 脒基、胺基、胺醯基、胺羰氧基、胺羰胺基、胺硫羰胺 基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、環 烷氧基、經取代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧 基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、羧基、羧燒基、羧基 -經取代之烷基、羧基環烷基、羧基-經取代之環院基、羧 基芳基、羧基-經取代之芳基、羧基雜芳基、羧基-經取代 之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之雜環基、羧醯胺 基、氰基、硫醇、硫烷基、經取代之硫烷基、硫芳基、經 取代之硫芳基、硫雜芳基、經取代之硫雜芳基、硫環燒 -61- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ίίΤ 1224110 A7 B7 五、發明說明（59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、經取代之硫環燒基、硫雜環基、經取代之硫雜環基、 環烷基、經取代之環烷基、胍基、胍基颯、卣素、硝基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、環 烷氧基、經取代之環烷氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧 基、雜環氧基、經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧硫羰胺 基、_S(0)2-烷基、_S(0)2-經取代烷基、_S(0)2-環烷基、 -s(o)2-經取代環烷基、-s(o)2-烯基、_s(o)2_經取代烯基、 -s(0)2-芳基、-S(0)2•經取代之芳基、-S(0)2-雜芳基、 -S(0)2-經取代之雜芳基、-S(0)2-雜環基、-s(0)2•經取代之 雜環基、-os(o)2-烷基、-os(o)2_經取代烷基、_os(o)2-芳 基、-0S(0)2-經取代芳基、-0S(0)2-雜芳基、_os(o)2-經取 代雜芳基、-os(o)2-雜環基、-os(o)2·經取代雜環基、 -0S(0)2-NRR(其中R爲氫或烷基）、_NRS(0)2_燒基、 -NRS(0)2-經取代之烷基、-NRS(0)2-芳基、-NRS(0)2·經取 代之芳基、_nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-經取代之雜芳 基、-NRS(0)2-雜環基、_NRS(0)2-經取代之雜環基、 -nrs(o)2-nr-烷基、-nrs(o)2-nr-經取代之烷基、 -nrs(o)2_nr-芳基、-nrs(o)2_nr-經取代之芳基、 nrs(o)2-nr_雜芳基、-nrs(o)2-nr-經取代之雜芳基、 -nrs(o)2-nr-雜環基、_nrs(o)2_nr-經取代之雜環基（其中 R爲氫或烷基）、單與二烷胺基、單與二（經取代之烷基） 胺基、單與二芳胺基、單與二經取代之芳胺基、單與二雜 芳胺基、單與二經取代之雜芳胺基、單與二雜環胺基、單 與二經取代之雜環胺基，具有不同取代基之不對稱二取代 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 1224110 A7 B7 五、發明說明（60 ) 胺類，該取代基選自：烷基、經取代烷基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基與經取代雜環基， 且經取代芳基上之胺基被一般封端基團（如：Boc、Cbz、 甲醯基，等等）封端，或經-S02NRR取代，其中R爲氫或烷 基。 ”雜芳氧基"指-0-雜芳基及”經取代之雜芳氧基”指-0-經 取代之雜芳基。 ”雜環"或”雜環基"指具有單環或多重縮合環，含1至1 〇 個碳原子及環中含有1至4個選自氮、硫或氧中雜原子之 飽和或未飽和基團，其中稠合環系中，一個或多個環可爲 芳基或雜芳基。 •’經取代之雜環基"指雜環基經1至3個選自下列之取代 基取代：氧（=0)、硫代（=S)、烷氧基、經取代之燒氧基、 醯基、醯胺基、硫羰胺基、醯氧基、胺基、脒基、烷基脒 基、硫脒基、胺醯基、胺羰胺基、胺硫羰胺基、胺羰氧 基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳 氧芳基、經取代之芳氧芳基、_素、幾基、氰基、硝基、 羧基、羧烷基、羧基-經取代之烷基、羧基環烷基、羧基_ 經取代之環燒基、羧基芳基、羧基·經取代之芳基、叛基 雜芳基、羧基-經取代之雜芳基、羧基雜環基、羧基-經取 代之雜環基、環烷基、經取代之環烷基、胍基、胍基砜、 硫醇、硫燒基、經取代之硫抗基、硫芳基、經取代之硫芳 基、硫環烷基、經取代之硫環烷基、硫雜芳基、經取代之 硫雜芳基、硫雜環基、經取代之硫雜環基、雜芳基、經取 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣------ 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（61 ) 代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、環烷氧基、經取 代之環跪氧基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧 基、經取代之雜環氧基、氧羰胺基、氧硫羰胺基、 0S(0)2_烷基、-08(0)2_經取代之烷基、_0S(0)2_芳基、 -os(o)2-經取代之芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-經取代 之雜芳基、-os(o)2·雜環基、-os(o)2-經取代之雜環基、 -0S(0)2_NRR(其中R爲氫或烷基）、-nrs(o)2 -烷基、 nrs(o)2_m 取代之烷基、-nrs(o)2-芳基、-nrs(o)2-經取 代之芳基、-nrs(o)2-雜芳基、-nrs(o)2-經取代之雜芳基、 -nrs(o)2·雜環基、-nrs(o)2•經取代之雜環基、-nrs(o)2-NR-烷基、-NRS(0)2_NR-經取代之烷基、-NRS(0)2_NR-芳 基、-NRSCOh-NR-經取代之芳基、-NRS(0)2_NR-雜芳基、 •nrs(o)2_nr_經取代之雜芳基、-nrs(o)2-nr-雜環基、 _NRS(0)2-NR·經取代之雜環基（其中R爲氫或烷基）、單與 二烷胺基、單與二（經取代之烷基）胺基、單與二芳胺基、 單與二經取代之芳胺基、單與二雜芳胺基、單與二經取代 之雜芳胺基、單與二雜環胺基、單與二經取代之雜環胺 基，具有不同取代基之不對稱二取代胺類，該取代基選 自：烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基與經取代雜環基及經取代炔基，其具 有被一般封端基團（如：Boc、Cbz、甲醯基等等）封端之胺 基，或炔基/經下列基團取代之块基：-so2-烷基、-so2-經 取代之烷基、-so2-烯基、-so2·經取代之烯基、-so2-環烷 基、-so2_經取代之環烷基、-so2-芳基、-so2•經取代之芳 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝----
訂---------線I 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（62 ) 基、_S〇2·雜芳基、_S〇2_經取代之雜芳基、_8〇2_雜環基、 -s〇2_經取代之雜環基，及_s〇2NRR (其中r爲氫或烷基）。 雜環與雜芳基實例包括（但不限於）：氮雜環丁燒、叶匕 洛、咪峻、P比峻、P比淀、峨P井、p密淀、塔_、吲嗓_、異 啕哚、吲哚、二氫啕哚、吲唑、嘌呤、喹畊、異喹啉、喹 P林、@太P井、寨基P比淀、Tt奎崎淋、峻吃淋、嗜p林、蝶淀、叶 峻、咔啉、菲啶、吖啶、二氮雜菲、異嘧唑、吩畊、異哼 峻、吩嘮畊、吩噻畊、咪唑啶、咪唑啉、六氫吡啶、六氫 吡畊、吲哚啉、酞醯亞胺、12,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯幷[b]P塞吩、TT塞峻、喧峻淀、ΤΓ塞吩、苯并[b]p塞吩、 嗎琳、硫嗎琳、六氫峨淀基、P比哈淀、四氫吱喃基，等 等0 π雜環氧基”指-0-雜環基，且"經取代之雜環氧基，，指_〇_ 經取代之雜環基。 ” L -焦麩胺酸"指（S)-(+2_吡咯啶酮·5·羧酸。 π硫醇”指-SH基團。 π硫烷基"指-S-烷基。 π經取代之硫烷基”指S -經取代之烷基。 "硫環烷基π指-S-環烷基。 ’·經取代之硫環烷基π指-S-經取代之環烷基。 ••硫芳基”指-S-芳基，且"經取代之硫芳基”指-S-經取代 之芳基。 π硫雜芳基”指-S-雜芳基且"經取代之硫雜芳基”指-S-經 取代之雜芳基。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝---- 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7
五、發明說明（63 ) "硫雜環基"指-S-雜環基，且"經取代之硫雜環基"指-s_ 經取代之雜環基。 ||醫藥上可接受之鹽"指式Ϊ化合物之醫藥上可接受之 鹽，該鹽衍生自相關技藝習知之多種有機及無機抗衡離 子，且包括例如：納、卸、舞、鎂、錄、四燒基按，等等 之鹽類，且當分子含有驗性官能基時，則包括與有機或無 機酸形成之鹽類，如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲 磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽，等等。 化合物製法 本發明化合物可由容易取得之起始物，採用一般方法及 製程製備。咸了解，若提出典型或較佳製備條件（亦即反 應溫度、時間、反應物莫耳比例、溶劑、壓力，等等） 時，亦可採用其他製備條件，除非另有説明。最佳反應條 件可依採用之特定反應物或溶劑變化，但這種條件可由相 關技藝專家採用例行最適當製程決定。 此外，相關技藝專家們咸了解，可能需要一般保護基 團，以防止某些官能基進行不要之反應。適合各種不同官 能基之保護基團及適合保護及脱除保護特定官能基之條件 係相關技藝習知者。例如：多種保護基團説明於Tw•葛林 (Greene)與G.M·伍茲（Wuts)，，，有機合成法之保護基團 (Protecting Groups in Organic Synthesis)，第 2 版，紐約威利 出版社（Wiley)，1991，及其中摘錄之參考文獻。 此外，本發明化合物典型地包含一個或多個對掌性中 心。因此，若需要時，這種化合物可呈純立體異構物（亦 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（64 即個別對映異構物或非對映異構物)或呈富 體異構物之混合物製備戋單 具中種乂 :月：：:ΓΙ構物(或富含其中—種之混合物)可使用例 如.相關技藝習知之光學活性起始物或立體選擇性製劑製 備。、或者’這種化合物之消旋混合物可使用例如：對掌性 管柱層析法、對掌性解析劑，等等分離。 較佳合成法中’式mIA化合物之製法爲先燒化式⑴衰 狀化合物： 〇 OR* R2 R3 Π 訂 其中R1爲烷基如：甲基、乙基，等等，且反2與R3如本文中 定義，與烷化劑反應，形成式ΠΙΝ_烷基化合物： Ο 線 〇\
Or· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 R3 其中R1與R1至R3如本文中定義。 進行此反應時，主要由式II環狀化合物與至少一當量 驗（如：第三丁醇鉀），於至少一當量烷化劑之存在下 觸。通常，該反應於惰性稀釋劑（如：THF，等等）中， 強接 於 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH A7 B7 五、發明說明（65 ) 約〇 °C至約4 〇 X：之溫度範園内進行約1至約2 4小時。反應 完成時，依一般方法回收所得之N -烷化化合物III，包 括：中和、萃取、沉澱、層析、過濾，等等。 用於上述反應之式II環狀化合物係已知化合物或可依一 般合成法，由已知化合物製備者。適用於此反應之合適化 合物實例包括（但不限於）：L -焦麩胺酸酯、D -焦麩胺酸 醋、D，L-焦麩胺酸酯、3_氧嗎啉_5_羧酸酯、氧硫嗎啉· 5·叛酸酯、5-氧_4·氮雜三環（4.2.1.0 [3,7])壬烷-3-羧酸酯， 等等。 任何合適之烷化劑均可用於此反應。較佳烷化劑包括爷 基卣化物（如：苄基溴與苄基氣）。特別佳之燒化劑包括： 爷基溴、3_氣苄基溴、4-氣苄基溴、3,4-二氯芊基溴、4-甲基苄基溴、4-甲氧苄基溴、4_氟苄基溴、4_氰基苄基 溴、4 -硝基苄基溴，等等。 完成烷化反應後，接著採用一般試劑與條件水解酯基， 亦即於惰性稀釋劑（如：甲醇/水）中，以鹼金屬氫氧化物 處理，產生相應式IV羧酸：
IV 其中R1至R3如本文中定義。 或者，中間物IV之製法可由式IVa胺基二羧酸衍生物 丨·----------—裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 68-
〇
1224110 五、發明說明（66 )
OH IVa 其中R2與R3如本文中定義，採用一般還原性烷化條件及試 劑，與式Ri-CHO醛（其中如本文中定義）進行還原性燒 化反應，然後由所得N_烷化中間物環化。該還原性烷化 反應典型之進行法係於惰性稀釋劑中（如：甲醇、四氫呋 喃、其混合物’等等），由式IVa胺化合物與至少一當量 (以約1.1至約1.5當量較佳）醛及相應於胺基化合物至少一 當量之金屬氫化物還原劑（如：氰硼化鈉），於約〇 t至約 5 0 C之溫度範園内接觸約1至約7 2小時。所得n _燒化中 間物再經酸化與加熱，環化成中間物IV。當使用光學活 性胺基二瘦酸時，此反應典型地產生高光學純度之產物。 然後由式IV中間物與式v胺基酸衍生物偶合：
V 其中R4與R5如本文中定義，製成式工化合物。 此偶合反應典型地採用習知之偶合劑進行，如：碳化二 亞胺、BOP試劑（苯并三唑基氧參（二甲胺基）鳞六氟膦 -69- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 I ^ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 h，n
R5 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7
1224110 A7 B7 五、發明說明（68 當1較佳）胺基酸衍生物V，於惰性稀釋劑中（如：二氣甲 烷），於約-7(TC至約4〇τ之溫度範園内接觸約i至約24小 時[較佳者，此反應於可捕捉反應期間所產生之酸之合適 鹼之存在下進行。合適鹼包括例如：三級胺，如··三乙 胺、二異丙基乙胺、N·甲基嗎啉，等等。或者，該:應 可在休頓-包曼型（Schotten-Baumann type)條件下，使用鹼 水溶液（如：氫氧錢，等等）進行。#反應完成時，依一 般方法回收式IA化合物，包括：中和、萃取、沉澱、層 析、過濾，等等。 訂 上述反應中採用之式V胺基酸衍生物係已知化合物或可 採用一般合成法，由已知化合物製備，例如··式v胺基酸 衍生物可由市售2 -乙醯胺基丙二酸二乙酯商品（艾力奇公 司（Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA))與烷基或經取代之 線 烷基卣化物進行C ·烷化反應製得。此反應典型之進行方 法係由至少1當量乙醇鈉及至少1當量烷基或經取代烷基 _化物，於回流之乙醇中，處理2_乙醯胺基丙二酸二乙酯 約6至約1 2小時。所得C -烷化丙二酸酯再於鹽酸水溶液 中’在回流下加熱约6至約1 2小時，以脱除醯基、水解及 脱除叛基，產生胺基酸，典型地呈鹽酸鹽。 適用於上述反應之式V胺基酸衍生物實例包括（但不限 於）：L -丙胺酸甲酯、L -異白胺酸甲酯、L_白胺酸甲酯、 L -纈胺酸甲酯、卢-第三丁基天冬胺酸甲酯、天冬醯 胺第三丁酯、t-Boc-L-離胺酸甲酯、t-Cbz-L-離胺酸甲酯、 厂-第三丁基-L_麩胺酸甲酯、l-麩醯胺第三丁酯、L_(N· -71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 122411ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1、發明說明（69 ) 甲基）組胺酸甲酯、L-(N-苄基）組胺酸甲酯、L_甲硫胺酸 甲酯；L_(0_苄基）絲胺酸甲酯、L·色胺酸甲酯、L·苯基丙 胺酸甲酯、L -苯基丙胺酸異丙酯、L -苯基丙胺酸芊酯、 苯基丙胺醯胺、N -甲基苯基丙胺酸苄酯、3 -羧基-D，L_苯基丙胺酸甲酯、4-羧基-D，L-苯基丙胺酸甲酯、L-4-氣-苯基丙胺酸甲酯、L-4-(3-二甲胺基丙氧基）苯基丙胺酸 甲酯、L-4_碘苯基丙胺酸甲酯、L-3,4-亞甲基二氧苯基丙 胺酸甲酯、L-3,4-伸乙二氧苯基丙胺酸甲酯、L-4-硝基苯 基丙胺酸甲酯、L -酪胺酸甲酯、D，L-高碳苯基丙胺酸甲 酯、L-(0-甲基）酪胺酸甲酯、L_(0-第三丁基）酪胺酸甲 酯、L_(0·苄基）酪胺酸甲酯、L_3,5·二碘酪胺酸甲酯、L-3-碘酪胺酸甲酯、蓁基）-L-丙胺酸甲酯、々-(2-莕基）_ 1^丙胺酸甲酯、/5-(2-噻吩基）_乙_丙胺酸甲酯、0_環己基-丙胺酸甲酯、_(2_吡啶基）-L-丙胺酸甲酯、0 -(3-吡啶 基）-L_丙胺酸甲酯、-(4-吡啶基）_L-丙胺酸甲酯、卢-(2-嘍唑基）_D，L_丙胺酸甲酯、θ-(1，2,4·三唑·3_基）-D，L-丙胺 酸甲酯，等等。當然，若需要時，亦可使用上述化合物之 其他醋或醯胺。 爲了方便合成，式I化合物典型地製成酯，亦即其中R5 爲烷氧基或經取代之烷氧基，等等。若需要時，酯基可使 用一般條件與試劑水解，形成相應羧酸。典型地，此反應 之進行法爲於惰性稀釋劑（如：甲醇或甲醇與水之混合物） 中，於約ΟΌ至約24°C之溫度範圍内，以至少1當量鹼金 屬氫氧化物（如：氫氧化鋰、鈉或鉀）處理酯約1至约1 2小 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 丨：------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（70) 時。或者，使用鈀觸媒（如：pd/c)進行氫解，脫除芊酯， 或以強酸（如：甲酸或三氟乙酸）處理，可水解第三丁酯。 所得之羧酸若需要時可採用如上述之一般偶合試劑及條 件，與胺（如：丙胺酸乙酯）、羥胺類（如：羥胺及N _ 羥基琥珀醯亞胺）、烷氧基胺類及經取代之烷氧基胺類 (如：0 -甲基羥胺及0 -苄基羥胺），等等偶合。 相開技藝專豕們咸了解，式I化合物之任何取代基上其 他官能基在上述偶合反應之前或之後，使用習知合成法修 飾或竹化。例如：式I化合物或其中間物之取代基上硝基 很容易在免觸媒（如：Pd/C)之存在下，氫化還原成相應胺 基。此反應典型地在約2 0 °C至約5 0。(：下，於惰性稀釋劑 中（如：甲醇），進行約6至約2 4小時。R4取代基上具有硝 基之化合物可使用例如；4 -硝基苯基丙胺酸衍生物，等 等，於上述偶合反應中製備。 同樣地’吡啶基可於鉑觸媒（如：氧化鉑）之存在下，於酸 性稀釋劑中，氫化產生相應之六氫吡啶類似物。通常，進 行此反應時，以約20 psi至約60 psi之氫氣壓力（約40 psi較 佳）’於觸媒之存在下，在約2 〇它至約5 〇 t下，於酸性稀 釋劑（如：甲醇與鹽酸水溶液之混合物）中，處理吡啶化合 物與氫約2至約2 4小時。具有吡啶基之化合物可使用例 如·· /3-(2_吡啶基）-、沒_(3-吡啶基）_或y5_(4-吡啶基）-L-丙 胺酸衍生物，於上述偶合反應中製備。 此外，當式I化合物或其中間物之R4取代基含有一級或 '一^級胺基時’此寺胺基可在上述偶合反應之前或之後’進 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I:----------------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1224110 A7 ~ -------E___ 五、發明說明（71 ) 一步衍化成例如：醯胺、磺醯胺、脲類、硫脲類、胺甲酸 醋、二級或三級胺，等等。R4取代基上具有一級胺基之化 a物之製法可例如：依上述方法還原相應硝基化合物，或 者’此等化合物之製法可於上述偶合反應中，採用衍生自 離胺酸、4_胺基苯基丙胺酸，等等之式VI胺基酸衍生物 進行。 例如：具有一個含一級或二級胺基之取代基（如：其中 R4爲（4·胺苯基）甲基）之式I化合物或其中間物很容易使用 一般醯化劑及條件進行N-醯化，產生相應醯胺。進行此 酿化反應時，典型地以至少i當量（最好約L1至約i 2當量） 羧酸，於偶合劑之存在下（如：碳化二亞胺、BOP試劑（苯 幷三峻_1-基氧-參（二甲胺基）鳞六氟膦酸鹽），等等），於 惰性稀釋劑中（如：二氣甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、 N，N_二甲基甲醯胺，等等），於約〇 〇c至約3 7 °c下，處理 胺基化合物約4至約2 4小時。較佳者，使用促進劑如：n -每基琥拍醯亞胺、1-羥基-苯幷三唑，等等促進醯化反 應。適用此反應之羧酸實例包括（但不限於）：N_第三丁 氧羰基甘胺酸、N -第三丁氧羰基_L-苯基丙胺酸、n_第三 丁氧羰基天冬胺酸芊酯、苯甲酸、N -第三丁氧羧基異旅 淀酸、N -甲基異哌啶酸、N -第三丁氧羰基哌啶酸、N -第 三丁氧羰基-L_四氫異喹啉-3_羧酸、N-(甲苯_4_磺醯基）-4-脯胺酸，等等。 或者’含有一級或一級胺基之式I化合物或其中間物可 使用醯基#化物或叛酸酐進行N -醯基化，形成相應醯 -74· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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五、發明說明（72 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺。進行此反應之典型方式係由胺基化合物與至少1當量 (約1 · 1至約1 · 2當量較佳）醯基鹵化物或羧酸肝，於惰性稀 釋劑中（如：二氣甲烷），於約_7(rc至約4(rc之溫度範園 内接觸約1至約2 4小時。若需要時，可使用醯化觸媒如： 4-(N，N_二甲胺基）吡啶促進醯化反應。醯化反應最好在合 適驗之存在下進行，以捕捉反應期間產生之酸。合適驗包 括例如：三級胺，如··三乙胺、二異丙基乙胺、N_甲基 嗎啉，等等。或者，該反應可在休頓-包曼型條件下，使 用鹼水溶液（如：氫氧化鈉）等等進行。 適用於此反應之醯基_化物及羧酸酐實例包括（但不限 於）：2-甲基丙醯氯、三甲基乙醯氯、苯基乙醯氯、苯甲 醯氣、2-溴苯甲醯氣、2 -甲基苯甲醯氯、2 -三氟甲基苯 甲醯氯、異於醯氯、於醯氣、皮考ττ林酿氯、乙酸奸、琥拍 酸酐，等等。此反應中亦可使用胺甲醯氣如：N，N_二甲基 胺甲醯氯，N，N_二乙基胺甲醯氣，等等來形成脲類。同樣 地，可使用二碳酸酯如：二碳酸二-第三丁酯來形成胺甲 酸酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似方式，含一級或二級胺基之式I化合物或其中間 物可使用確酿基鹵化物或績酸肝進行N_續酸化。適用於 此反應之磺醯基卣化物及磺酸酐包括（但不限於）：甲續驢 氯、氯甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐，等等， 同樣地，可使用胺磺醯氯如：二甲基胺磺醯氯來形成續酸 胺（例如：>n_so2-n<)。 此外，式I化合物或其中間物之取代基上一級與二級胺 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7______ 五、發明說明（73 ) 基可與異氰酸酯或硫異氰酸酯反應，分別產生脲或硫脲。 此反應之典型進行方式係由胺基化合物與至少一當量（以 約1.1至約1.2當量較佳）之異氰酸酯或硫異氰酸酯於惰性稀 釋劑（如：甲苯，等等）中，於約2 4 t至約3 7 〇C之溫度範 圍内接觸約1 2至約2 4小時。此反應使用之異氰酸酯及硫 異氰酸酯可自市售商品取得或可由市售商品化合物採用習 知合成法製備。例如：異氰酸酯與硫異氰酸酯很容易由適 當胺與碳醯氣或硫碳醯氯反應製備。適用於此反應之異氰 酸酯與硫異氰酸酯實例包括（但不限於）：異氰酸乙酯、異 氰酸正丙酯、異氰酸4·氰基苯酯、異氰酸3 -甲氧苯酯、 異氰酸2 -苯基乙酯、硫異氰酸甲酯、硫異氰酸乙酯、硫異 氨酸2-苯基乙酯、硫異氰酸3_苯基丙酯、硫異氰酸3-(N，N_二乙胺基）丙酯、硫異氰酸苯酯、硫異氰酸苄酯、硫 異氰酸3-峨啶酯、螢光素異硫氰酸酯（異構物I)，等等。 此外，當式I化合物或其中間物含有一級或二級胺基 時’該胺基可使用醛或酮還原性烷化，形成二級或三級胺 基’進行此反應之典型方法爲由胺基化合物與至少一當量 (約1 · 1至約1 · 5當量較佳）醛或酮與相對於胺基化合物至少 一當量之金屬氫化物還原劑（如：氰基氫硼化鈉），於惰性 稀釋劑（如：甲醇、四氳呋喃、其混合物，等等）中，於約 〇 C至約5 0。(：之溫度範圍内接觸約1至約7 2小時。適合此 反應之齡與酮包括例如：苯甲醛、4 -氯苯甲醛、戊酸，等 依類似方式，當式I化合物或其中間物具有含羥基之取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
|裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -76- ^格（210 X 297 公釐） 1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74 代基時，護基可在上述偶合反應之前或之後再經修飾或衍 化，產生例如··醚、胺甲酸酯，等等。R4取代基上具有羥 基之化合物可例如：於上述反應中，使用衍生自酪胺酸等 等之式V胺基酸衍生物製備。 例如··具有含羥基之取代基之式I化合物或其中間物 (如：其中R4爲（4 -羥苯基）甲基）很容易0 _烷化形成醚。 此0-燒化反應之典型進行方法爲由經基化合物與合適之 鹼或鹼土金屬鹼（如：碳酸鉀），於惰性稀釋劑（如：丙 酮、2 -丁酮，等等）中接觸，形成羥基之鹼或鹼土金屬 鹽。此鹽通常不單離，而於原位與至少1當量烷基或經取 代烷基由化物或磺酸鹽（如：烷基氣化物、溴化物、破化 物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽）反應，產生醚。通常，此反 應在約6 0 °C至約15 0 °C之溫度範園内進行約2 4至約7 2小 時。當反應中使用烷基氯化物或溴化物時，最好添加觸媒 量碘化鈉或鉀至反應混合物中。 適用於此反應之烷基或經取代烷基_化物與磺酸鹽實例 包括（但不限於）：溴乙酸第三丁酯、N-第三丁基氯乙醯 胺、1-溴-乙基苯、從-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基·Ν_苯 胺基）乙基氣、2-(Ν，Ν·乙胺基）乙基氯、2-(Ν，Ν-二異丙胺 基）乙基氯、2-(Ν，Ν-二苄胺基）乙基氯、3_(Ν，Ν·乙胺基）丙 基氯、3 -(Ν·爷基-Ν-甲胺基）丙基氯、Ν-(2-氯乙基）嗎淋、 2-( 7Τ亞甲基亞胺基）乙基氣、3-(Ν·甲基六氫p比〃井）丙基 氯、1-(3·氯苯基）_4-(3_氯丙基）六氫吨畊、2-(4-經基_4_苯 基穴鼠p比淀）乙基氣、N -弟二丁氧談基-3 -六氮比淀甲基甲 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I. . 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ____ B7 五、發明說明（75 ) 苯續酸鹽，等等。 或者，式I化合物或其中間物之取代基上之經基可採用 米茲諾反應（Mitsunobu reaction)進行〇 嫁化反應。此反應 中，由醇（如：3-(N，N_二甲胺基）-1-丙醇，等等與約i.〇至 約1.3當量三苯基膦及約1.0至約ι·3當量偶氮二羧酸二乙 酯，於惰性稀釋劑（如：四氳吱喃）中，於約_l〇°C至約5 °C 之溫度範圍内反應約0.25至約1小時。然後添加約i.o至約 1.3當量羥基化合物，如：N-第三丁基酪胺酸甲酯），反應 混合物於約0 °C至約3 0 Ό之溫度下攪摔約2至約4 8小時， 產生Ο -烷化產物。 依類似方式，可由含芳基羥基之式j化合物或其中間物 與芳基碘化物反應，產生二芳基醚。通常，進行此反應之 方法爲於惰性稀釋劑（如··二甲苯）中，於約-25°C至約1 0 C之溫度下，使用合適鹼如：氫化鈉，形成羥基之鹼金屬 鹽。此鹽再經約1 · 1至約1 · 5當量溴化亞酮二甲基硫錯合 物’於約1 0°C至約3 0X：之溫度範圍内處理約〇.5至約2.0小 時，然後以約1.1至約1·5當量芳基碘化物（如：2-碘苯甲酸 鋼，等等）處理。此反應再加熱至約7 〇 I至約150°C約2至 約2 4小時，產生二芳基醚。 此外，含羥基化合物亦很容易衍化成胺甲酸酯。一種製 備此等胺甲酸酯之方法中，由式I羥基化合物或其中間物 與約1·0至約1.2當量氯甲酸4 -硝基苯酯，於惰性稀釋劑 (如：二氣甲烷）中，於約_2yC至約〇 t之溫度範園内接觸 約0.5至約2.0小時。所得碳酸酯烴過量（以約2至約5當量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| -78-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 Α7 __ Β7 五、發明說明（76 ) 較佳）三烷基胺（如：三乙胺）處理約0.5至2小時，然後以 約1.0至約1.5當量一級或二級胺處理，產生胺甲酸酯。適 用於此反應之胺實例包括（但不限於）：六氫p比畊、1 -甲基 六氫峨p井、1 -乙醯六氫p比_、嗎淋、硫嗎淋、ρ比咯淀、六 氫p比淀，等等。 或者，另一種製備胺甲酸酯之方法中，由含羥基化合物 與約1.0至約1.5當量胺甲醯氯，於惰性稀釋劑（如：二氯甲 烷）中，於約25 °C至約70 °C之溫度範園内接觸約2至約72 小時。典型地，此反應係於可捕捉反應期間產生之酸之合 適驗之存在下進行。合適驗包括例如：三級胺，如：三乙 胺、二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉，等等。此外，最好添 加至少1當量（相應於羥基化合物）4_(Ν，Ν·二甲胺基）吡啶 至反應混合物中，以加速反應。適用於此反應之胺甲醯氯 實例包括例如：二甲基胺甲醯氯、二乙基胺甲醯氯，等 等。 同樣地，當式I化合物或其中間物含有一級或二級羥基 時’此等羥基很容易轉化成脱離基，並經置換形成例如： 胺、硫化物及氟化物。例如：4 -巍基脯胺酸之衍生物 可經由衍化之羥基進行親核性置換作用轉化成相應4_胺 基、4 -硫或4·氟脯胺酸衍生物。通常，當此等反應中使 用對掌性化合物時，附接衍化之羥基碳原子之立體化學性 典型地經反轉。 此等反應心典型進行法係先以至少丨當量磺醯基_化物 (如：對甲苯磺醯氣，等等），於吡啶中處理羥基化合物， ____79_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（77 使羥基轉化成脱離基。此反應通常在約0Ό至約70Ό之溫 度下進行約1至約48小時。所得甲苯確酸鹽很容易經疊氮 化鈉置換，例如：由甲苯磺酸鹽與至少i當量疊氮化鈉於 惰性稀釋劑（如：N，N_二甲基甲醯胺與水之混合物）中，於 約0 C至約3 7 C下接觸約i至約i 2小時，產生相應之叠氮 基化合物。疊氮基可再經例如：pd/c觸媒氫化還原，產生 胺基（_NH2)化合物。 同樣地，甲苯磺酸根很容易被硫醇置換，形成硫化物。 此反應心典型進行法爲由甲苯磺酸鹽與至少1當量硫醇 (如：硫酚）於合適鹼（如：-重氮雙環[54〇]十一碳烯 (DBU))之存在下，於惰性稀釋劑（如：N，N_二甲基甲醯胺） 中，於約0 C至约3 7 °C之溫度下接觸約2至约！ 2小時，產 生硫化物。此外，於惰性稀釋劑（如：二氯甲烷）中，於約 0 C至約3 7 C之溫度範園内，以嗎啉硫三氟化物處理甲苯 橫酸鹽約12至約24小時，產生相應氟化物。 此外’具有含硤芳基之取代基之式I化合物或其中間物 (例如··當R4爲（4 -破苯基）甲基時），很容易在上述偶合反 應之或之後轉化成一芳基化合物。典型地，此反應之進 行方法係以約1 · 1至約2當量芳基鋅碘化物（如：2 ·(甲氧羰 基）苯基鋅破化物），於鈀觸媒之存在下（如：肆（三苯基膦) 鈀），於惰性稀釋劑（如：四氫吱喃）中，於約2 4 °C至约3 0 °C之溫度範圍内處理碘芳基化合物，直到反應完成。此反 應進一步説明於例如：李克（Rieke)，J. 〇rg. Chem. 1991，56, 1445 〇 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ，丨：---.-------«裳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ---———____ 五、發明說明（78 ) 有時候，式I化合物或其中間物可包含具有一個或多個 硫原子之取代基。例如：當上述反應中使用之如環狀化 合物衍生自3 -氧硫嗎啉_5_羧酸，等等時，將會出現此等 硫原子。當出現此等硫原子時，可在上述偶合反應之前或 之後採用一般試劑及反應條件氧化成亞砜或砜化合物。適 合氧化硫化物形成亞砜之試劑包括例如：過氧化氫、3 _氯 過氧苯甲酸（MCPBA)、過碘酸鈉，等等。進行氧化反應之 典型方法爲由硫化物與約0.95至約hl當量氧化劑，於惰性 稀釋劑中（如：二氯甲烷），於約_5〇τ至約75Ό之溫度範 圍内接觸約1至約2 4小時。所得亞砜再與至少再i當量氧 化劑（如：過氧化氫、MCPBA、過錳酸鉀、等等）接觸， 氧化成相應颯，或者，可由硫化物與至少2當量（以過量較 佳）之氧化劑接觸，直接製成砜。此等反應進一步説明於 鬲奇（March)之南級有機化學，1 (Advanced Organic
Chemistry)，弟 4 版，ρρ· 1201-1202，威利出版社（Wiley Publisher)，1992。 最後’式I中W爲硫之化合物可採用硫羰基衍生物替代 上述合成法中式II化合物製備。此等硫羰基衍生物可使用 例如·勞森氏劑，於一般反應條件下製備。 製備本發明化合物之其他方法與反應條件述於下列實例 中0 醫藥調配物 當用爲醫藥時，式I及IA化合物通常呈醫藥組合物形成 投藥。此等化合物可依多種不同途徑投藥，包括口服、經 -81 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ΐθ χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ------- Β7 五、發明說明（79 ) 直％、穿透皮膚、經皮下、靜脈内、肌内及鼻内。此等化 泛物主注射劑及口服組合物均有效。此等組合物可依醫藥 技藝習知之方式製備，且包含至少一種活性化合物。 本發明亦包括一種醫藥組合物，其包含作爲活性成份之 種或多種上式I與IA化合物及醫藥上可接受之載體。在 製造本發明組合物時，活性成份通常與賦形劑混合，以賦 形劑稀釋或包埋在此等載體中，其可呈膠囊、藥包、紙或 其他各器形式。當賦形劑作爲稀釋劑，其可爲固體、半固 體或液體材料，作爲活性成份之載劑、載體或介質。因 此，組合物可呈片劑、丸劑、散劑、錠劑、藥包、扁囊 錠、酊劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠（呈固體 或含於液體介質中）、軟膏（含例如：至多1 〇重量％活性化 合物）、軟性與硬性明膠囊、塞劑、無菌注射溶液、及無 菌包裝散劑。 製備调配物時，必須先磙磨活性化合物至適當粒子大 小’然後與其他成份組合。若活性化合物實質上不可溶 時’通常碾磨至200篩目以下之粒子大小。若活性化合物 實質上可溶於水時，通常碾磨調整粒子大小，以便在調配 物中達相當均勻之分佈，例如：約4 0篩目。 些合適賦形劑實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖 醇、甘露糖醇、澱粉、金合歡膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍 膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維 素、水、糖漿、及甲基纖維素。調配物可另包含：潤滑劑 如·滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；濕化劑；乳化劑及懸浮 -:— _______ -82- 家標準（CNS)A4規格⑵〇 x撕公璧） 丨. - 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 ------------ 五、發明說明（80 ) 劑；防腐劑如：羥基苯甲酸甲酯與丙酯；甜味劑；及調味 劑。本發明組合物可利用相關技藝已知之方法調配，使之 在投與患者後可以快速、持續或延緩釋出活性成份。 組合物最好調配成單位劑型，各劑量包含約5至約ι〇〇毫 克，更常約1 0至約3 0亳克活性成份。”單位劑型，，一詞指 適於作爲人類或其他哺乳動物之單位劑量之物理性分離單 位，各單位含有經計算可產生所需醫療效果之預定量活性 物質，及合適之醫藥賦形劑。 活性化合物之有效劑量範園相當大，且通常投與醫藥有 效量。然而咸了解，眞正投與之化合物量將由醫師根據相 關環境條件決定，包括待治療之病症。所選擇之投藥途 位、確實技與之化合物、個別患者之年齡、體重與反應、 患者症狀之嚴重性，等等。 製備固體組合物如：片劑時，由主要活性成份與醫藥賦 形劑混合形成含有本發明化合物均質混合物之預調配固體 組合物。當提及此等預調配之組合物爲均質時，表示該活 性成份均勻分佈在組合物中，因此很容易再細分組合物成 同等有效之單位劑型，如：片劑、丸劑與膠囊。此固體預 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 凋配物再細分成含有例如：〇1至約5〇〇亳克本發明活性成 份之上述型態之單位劑型。 本發明片劑或丸劑可包衣或另外複合成可提供延長藥效 優點之劑型。例如：片劑或丸劑可包含内劑量及外劑量成 伤後者則呈外套形式包覆前者。兩種成份可利用腸溶性 層分隔，以防止在胃中崩解，使内成份完整通過進入十二
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（81 ) 和腸’或延緩釋出。此等腸溶性層或包衣可採用多種不同 材料’此等材料包括許多種聚合酸類及聚合酸類與如：蟲 膠、鯨蠟醇、及纖維素乙酸酯等材料之混合物。 含有本發明新穎組合物供經口或注射投藥之液體形式包 括適田凋味之糖漿水溶液、水性或油性懸浮液、及含食用 油如·棉軒油、芝麻油、椰子油、或花生油之調味乳液， 及酊劑與類似醫藥載劑。 供吸入或吸入用之組合物包括含於醫藥上可接受之水性 或有機洛劑或其混合物中之溶液與懸浮液，及粉末。液體 與固體組合物可包含如上述之合適之醫藥上可接受之賦形 劑。組合物最好可經口或鼻呼吸途徑投藥，提供局部或全 身藥效。最好含在醫藥上可接受之溶劑中之組合物可利用 惰性氣體噴霧。噴霧溶液可自喷霧器中直接呼吸，互噴霧 器可附接面罩或間歇式正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉末 組合物可自依適當方式傳送調配物之裝置，最好經口或鼻 投藥。 下列調配物實例説明本發明醫藥組合物。 調配物實例1 製備含下列成份之硬明膠囊： 處份 用量（毫克/粒i 活性成份 30 0 澱粉 305.0 硬脂酸鎂 5.0 混合上述成份，依340毫克之份量填入硬式明膠囊中。 -84- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1 ：------------裝--------訂---------線| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用量（臺克/片、 25.0 200.0 10.0 5.0 ，各重240毫克。 1224110 A7 ___B7 五、發明說明（82 ) 調配物實例2 採用下列成份製備片劑 成份 活性成份 微晶纖維素 二氧化矽膠體 硬脂酸 摻合各成份，壓成片劑 調配物實例3 製備含下列成份之乾粉吸入調配物： 成份 重量％ 活性成份 5 乳糖 95 由活性混合物與乳糖混合，添加混合物至含乾 和杨吸入器 中。 調配物實例4 依下列方法製備各含3 〇毫克活性成份之片劑： 紐用量（毫克/片） 活性成份 30.0毫克 澱粉 45.0毫克 微晶纖維素 35.0毫克 聚乙烯吡咯燒酮 (呈10%水溶液） 4.0毫克 羧甲基澱粉鈉 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 滑石 1.0毫克 總量 120毫克 __-85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擎裝·-------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（83 ) 取活性成份、澱粉與纖維素通過2 0號篩目美國篩網，混 合均勻。由聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，再通過 1 6號篩目美國篩網。所得顆粒於5 0 °C至6 0 °C下乾燥，通 過1 6號篩目美國篩網。使羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鍰、及 滑石先通過3 0號篩目美國篩網，然後加至顆粒中，混合 後，於製片劑上壓成片劑，各重150毫克。 調配物實例5 依下列方法製備各含40毫克醫藥之膠囊： 成份 用量（毫克/粒） 活性成份 澱粉 硬脂酸鎂 總量 摻和活性成份 40.0毫克 109.0毫克 1.0毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 150.0毫克 纖維素、澱粉、及硬脂酸鎂，通過2 0號 篩目美國篩網，依150毫克之份量填入硬明膠囊中。 調配物實例6 依下列方法製備含2 5毫克活性成份之塞劑： 成份 用量 活性成份 25毫克 飽和脂肪酸甘油醋，加至 2,000毫克 使活性成份通過6 0號篩目美國篩網，懸浮於先經過必要 之最小加熱程度熔解之飽和脂肪酸甘油酯中。混合物再倒 至通稱容量2.0克之塞劑模型中，使之冷卻。 調配物實例7 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------訂---------線| 1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 i、發明說明（84 ) 依下列方法製備每5.0毫升劑量含5 0毫克醫藥之懸浮 液： 成份 用量 活性成份 50.0毫克 黃原膠 4.0毫克 羧甲基纖維素鈉（11〇/〇) 微晶纖維素（89%) 50.0毫克 蔗糖 1.75 克 苯甲酸鈉 10.0毫克 調味料與著色劑 適量 純水加至 5.0毫升 摻和醫藥、蔗糖與黃原膠 ，通過1 0號篩目美國篩網，與 事先由微晶纖維素及瘦甲基纖維素鈉於水中形成之溶液混 合。以一些水稀釋苯甲酸鈉 、調味料與著色劑，並攪拌添 加。然後添加足量水至所需體積。 調配物實例8 成份 用量ί毫克/粒） 活性成份 15.0毫克 澱粉 407.0毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 總量 425.0毫克 捧和活性成份、纖維素、 澱粉、及硬脂酸鎂，通過2 〇號 篩目美國篩網，依560毫克份量填入硬明膠囊中。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----訂---------線I 1224110 攪摔至勻散。混合物冷卻至 掉 固 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（85 ) 詷配物實例之 依下列方法製備經靜脈内投藥之調配物： 活性成份 250.0毫克 等張性食鹽水 1000¾升 詷配物實例1 〇_ 依下列方法製備局部用調配物： 成份 用量 活性成份 1至10克 乳化蠟 30克 液體石蠟 20克 白色軟石蠟 加至100克 加熱白色軟石蠟至熔化。 添加液體石蠟及乳化蠟， 至溶解。添加活性成份 化0 本發明方法中採用之另一種較佳調配物使用穿皮式傳送 裝置（”貼布”）。這種穿皮式貼布可用於連續或非連續式輪 入控制量之本發明化合物。傳送藥劑之穿皮式貼布之構造 與用法係相關技藝習知者。參見例如：1991年6月1 1日申 請之美國專利案5,023,252，已以提及之方式併入本文中。 這種貼布可建構成連續、依脈衝、或依需要傳送藥劑。 當需要或有必要使醫藥組合物進入腦部時，可採用直接 或間接技術。直接技術通常涉及將藥物傳送導管置入宿主 之腦室系統中，以繞過血腦障壁。一種用於運送生物因子 -88- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺&過用笮國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7
五、發明說明（86 ) 至體内特定解剖區之這種植入式傳送系統説明於美國專利 案5,011,472,該案已以提及之方式併入本文中。 通常較佳之間接技術經常涉及調配組合物，使親水性藥 物轉化成脂溶性藥物，以緩釋藥物。緩釋過程通常封阻藥 物上羥基、羰基、硫酸根及一級胺基，使藥物更具脂溶 性，以通過血腦障壁。或者，親水性藥物之傳送可利用動 脈内輸入高張性溶液，暫時打開血腦障壁之方法加強。 用途 本發明化合物可用於結合生物檢體中之VLA-4(從4卢！整 合素）’因此可用於例如：分析此等檢體中之VLA-4。這 種分析法中，化合物可結合固體擔體及加至其中之VLa-4 樣本。檢體中VLA-4含量則利用一般方法測定，如：採用 夾心式ELISA分析法。或者，可於競爭性分析法中使用經 標識之VLA-4，檢測檢體中所含之VLA-4。其他合適之分 析法係相關技藝習知者。 此外’本發明某些化合物於活體内抑制VLA-4所調節之 白血球附著内皮細胞之過程，因此可用於治療受VLA-4調 節之疾病。此等疾病包括哺乳動物患者之發炎疾病如：氣 喘、阿兹海默氏症、動脈硬化症、AIDS痴呆症、糖尿病 (包括急性幼年發作之糖尿病），發炎性腸部疾病（包括潰 瘍性結腸炎及克隆氏症）、多發性硬化、類風濕關節炎、 組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風、及其他腦部 創傷、腎炎、視網膜炎、異位性皮膚炎、牛皮癖、心肌缺 血及急性白血球調節之肺部傷害，如出現在成人之呼吸窘 -89- 本，.，氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 迫症候群。 上述説明之化合物之生物活性可於多種系統中分析。例 如：化合物可固定在固體表面上，測定對表現VLA_4之細 胞之附著作用。採用此等模式可篩選大量化合物。某些適 合此分析法之細胞包括任何已知可表現VLA-4之白血球 如· T細胞、B細胞、單核細胞、嗜伊紅白血球及嗜驗性 白血球。可採用許多種白血球細胞株，例如：包括仏仏扣 與 U937。 亦可測試試驗化合物在VLA-4與VCAM-1之間，或在 VLA-4與已知可結合VLA-4之經標識化合物（如：本發明化 合物或VLA-4之抗體）之間競爭抑制結合之能力。此等分 析法中’ VC AM-1可固定在固體表面上。亦可呈具有ig尾 部（例如：IgG)之重組體融合蛋白質之方式表現vcAMq， 以便在免疫分析法中檢測與VLA-4之結合作用。或者，可 使用VCAM-1表現細胞，如：活化之内皮細胞或VCAM-1轉 感染之纖維母細胞。分析阻斷與腦部内皮細胞附著之能力 時’以説明於國際專利申請案公告No· w〇 91/05038中之 分析法特別佳。此申請案已以提及之方式完全併入本文中〇 許多分析法採用經標識之分析成份。標識系統可呈多種 不同形式。標識物可根據相關技藝習知之方法直接或間接 偶合分析法之所需成份。有許多種標識物可以使用。可採 用數種方法中任一種標識該成份。最常見之檢測法爲使用 l4c或32P標識之化合物，等等進行自動放射 125ι 35. -90- 本紙張尺㈣时國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 1224110 A7 五、發明說明（88 ) 、、、2術。非放射活性標識物包括與經標識之抗體結合之配 2版、螢光團、化學發光劑、酵素及可作爲經標識之配位 又專一性結合配對成員之抗體。標識物之選擇依所需敏 感性、與化合物共軛之難易度、安定性之要求、及可取得 之儀器設備而定。 從明其於治療發炎反應上之效力之適當活體内模式包括 小白鼠、老鼠、天竺鼠或靈長類之EAE(實驗性自體免疫 腦脊髓炎）及其他依賴從4整合素之發炎模式。 具有所需生物活性之化合物可依需要經修飾，產生所需 性資如·改良之醫藥性質（例如：活體内安定性、生物可 利用性）或於診斷用途中被檢測之能力。例如：本發明之 磺醯胺中包含一個或多個D -胺基酸時，典型地提高了活 體内安定性。安定性可依多種不同方式分析，如：測定蛋 白質在與肽酶或人類血漿或血清培養期間之半衰期。已有 文獻説明許多種蛋白質安定性分析法（參見例如：韋赫夫 (Verhoef)等人，Eur. J· Drug Metab· Pharmacokinet·，1990, 15(2): 83-93)。 爲了診斷目的，有許多種標識物可連結直接或間接提供 可檢測訊號之化合物。因此’本發明化合物可依循多種不 同目的，利用多種不同方式修飾，但仍保留生物活性。此 外，可在末端引進各種不同反應性位置，供連結粒子、固 體受質、大分子，等等。 經標識之化合物可用於多種活體内或試管内用途。有許 多種標識物可以使用’如：放射性核種（例如：放出γ -射 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -f Ml J------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（S9 ) 線之放射性同位素如：鍀_99或銦-ln)、螢光物（例如· 光素）、酵素、酵素受質、酵素輔因子、酵素抑制劑、化 學發光化合物。生物發光化合物，等等。相關技藝專 了解有其他適合結合複合物之標識物，或可以使用例行實 驗確認這種標識物。此等標識物之結合法係採用相關=蓺 專家習知之標準技術達成。 κ 試管内用法包括診斷用途如··檢測表現VLA_4<白血球 之存在性來追踪發炎反應。本發明化合物亦可用於單離1 標識此等細胞。此外，如上已述，本發明化合物可用於分 析VLA_4/VCAM-1交互作用之潛在抑制劑。 爲了於活體内診斷式顯影以判別例如：發炎位置時，典 型地係根據習知技術使用放射性同位素。放射性同位素可 使用中間物官能基直接或間接與肽結合。例如：可使用替 合劑如··二伸乙基三胺乙酸（DTPA)及乙二胺四乙酸（edta) 及類似分子，使蛋白質與金屬離子放射性同位素結合。 該複合物亦可經順磁性同位素標識，供活體内診斷用， 如：磁場共振顯影法（MRI)或電子旋轉共振（ESR)，此二種 方法均係習知者。通常，任何用於顯現診斷影像之一般方 法均可使用。通常使用發射r _及正子之放射性同位素進 行照相顯影，採用順磁性同位素進行MRI。因此，該等化 合物可用於追踪個體之發炎反應減輕過程。測定表現 VLA-4之淋巴球增加或減少，即可決定針對減輕病症之特 定療程是否有效。 本發明醫藥組合物可用於阻斷或抑制與多種疾病與病症 92· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —丨丨·丨丨丨丨丨丨丨tr_------— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 122411〇 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有關之細胞附著作用。例如：有多種發炎病變與整合素或 白血球有關。可治療之病變包括例如：移植排斥（例如· 同種移植排斥）、阿兹海默氏症、動脈硬化症、AIDS痴呆 症、糖尿病（包括急性幼年發作型糖尿病）、視網膜炎、癌 症轉移、類風濕關節炎、急性白血球調節之肺部傷害（例 如·成人呼吸困難症候群）、氣喘、腎炎、及急性與慢性 發火，包括異位性皮膚炎、牛皮癖、心肌缺血、及發炎性 腸邵疾病（包括克隆氏症及潰瘍性結腸炎）。在較佳具體實 施例中，使用醫藥組合物治療發炎性腦部病變，如··多發 性硬化（MS)、病毒性腦膜炎及腦炎。 發炎性腸部疾病爲克隆氏症與潰瘍性結腸炎二種類似疾 病之集合名詞。克隆氏症爲一種自發性慢性潰瘍收縮性炎 症’其特徵爲突然局部化且因肉芽腫發炎反應，典型地涉 及牙過所有腸壁層。胃腸道之任何節段，由口至肛門均可 能涉及，但該疾病最常影響到末端迴腸及/或結腸。潰癌 性結腸炎爲一種大多限於結腸黏膜及下黏膜之發炎反應。 淋巴球與巨噬細胞大量出現在發炎性腸部疾病之損傷處， 且可能造成發炎性傷害。 氣喘之特徵爲氣管與支氣管對多種不同刺激加強支氣管 呼吸道陣發性收縮之反應提高。這種刺激導致包覆IgE之 肥大細胞釋出多種發炎調節物包括：組織胺、嗜伊紅及嗜 中性趨化性因子、白三烯、前列腺素及血小板活化因子。 釋出此等因子以致補充嗜鹼性白血球、嗜伊紅白血球及嗜 中性白血球，導致發炎傷害。 -93· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 χ 297公釐） -ί ^---.--------^^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 _ B7 五、發明說明（91 ) 動脈硬化症爲一種動脈疾病（例如：冠狀動脈、頸動 脈、主動脈及腸骨）。基本傷害（指動脈瘤）包括血管内膜 内長出局部集中之斑，有一個脂質核心及外覆纖維質外 套。動脈瘤危害動脈血流且減弱了受影響之動脈。心肌及 腦部梗塞爲此疾病之主要結果。動脈瘤會補充巨噬細胞及 白血球，造成發炎性傷害。 類風濕關節炎爲一種慢性且會復發之炎症，主要傷害及 破壞關節。類風濕關節炎通常首先影響手與腳部小關節， 但以後則涉及腕部、肘部、踝部及膝蓋。關節炎係由滑液 細胞與由循環中滲濾至關節滑液層中之白血球交互作用造 成。參見例如：包爾（Paul)，Immunology(第3版，拉文出版 社（Raven Press)，1993)。 本發明化合物之另一種適應症爲治療由VLA-4調節之器 官或移植物排斥。近年來，在移植如：皮膚、腎、肝、 心、肺、胰及骨髓等器官及組織之手術技術效率上已有相 當大改進。或許最大問題在於缺少可謗發接受者對移植之 同種外來移植物或器官之免疫耐受性之令人滿意之製劑。 當同種異基因細胞或器官移植至宿主體内時（亦即供者與 接受者爲相同物種之不同個體），宿主免疫系統容易對移 植物中外來抗原發動免疫反應（宿主對抗移植物之疾病）， 以致破壞移植之組織。CD8+細胞、CD4細胞及單核細胞均 涉及移植組織之排斥。與整合素結合之本發明化合物 特別適用於封阻接受者之外來抗原謗發之免疫反應，藉以 防止此等細胞參與破壞移植組織或器官。參見例如：包爾 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r HI ----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 五、發明說明（92 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等人，Transplant International 9，420_425 (1996);奇金斯基 (Georczynski)等人，Immunology 87，573-580 (1996);奇金 斯基等人，Transplant. Immunol. 3，55-61 (1995);楊（Yang) 等人，Transplantation 60，71-76 (1995);安德森（Anderson) 等人，APMIS 102, 23-27 (1994)。 與VLA-4結合之本發明化合物之一種相關用途爲調控涉 及"移植物對抗宿主”疾病（GVHD)之免疫反應。參見例 如：史雷格（Schlegel)等人，J. Immunol. 155，3856-3865 (1995)。GVHD爲一種具潛在致命性之疾病，且發生在具 免疫能力之細胞移至同種異基因性接受者體内時。在此情 況下，供者之具免疫能力細胞可能攻擊接受者之組織。皮 膚、腸部表皮及肝之組織爲常見之目標且可能在GVHD期 間受破壞。當免疫組織移植時，如：骨髓移植時，該疾病 特別嚴重；但其他情況下（包括心及肝移植）之GVHD則較 不嚴重。本發明醫療劑特別用於阻斷供者T細胞之活化， 藉以干擾其在宿主體内溶解目標細胞之能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物另一種用途爲抑制腫瘤轉移。已有文獻提 出數種腫瘤細胞可表現VLA-4，且與VLA-4結合之化合物 可阻斷這種細胞附著内皮細胞。史坦貝克（Steinback)等 人，Urol. Res· 23, 175-83 (1995);歐洛茲（Orosz)等人，Int. J. Cancer 60，867-71 (1995);富利曼（Freedman)等人，！^!^· Lymphoma 13，47·52 (1994);歐卡哈拉（Okahara)等人， Cancer Res. 54, 3233-6 (1994) 0 本發明化合物另一種用途爲治療多發性硬化。多發性硬 _____ -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9S ) 化爲一種漸進式神經性自體免疫疾病，影響全美國約 25〇,000至35〇,〇〇〇人口。多發性硬化被認爲係專一性自體 免疫反應的結果，其中某些白血球攻擊及引發破壞髓鞘 質，其係覆蓋神經纖維之隔離外鞘。在多發性硬化之動物 模式中’對抗VLA_4之鼠單株抗體顯示可以阻斷白血球附 著内皮，因此防止動物中樞神經系統發炎及隨後發生之癱 瘓16。 本發明醫藥組合物適用於多種藥物傳送系統。適用於本 發明之調配物可見於雷氏醫藥學（Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences)，馬可出版公司（Mace Publishing
Company，Philadelphia，PA)，第 17版，（1985)。 爲了加強血清半衰期，化合物可以包埋、加至微脂粒内 脸、製成膠體’或採用其他可延長化合物血清半衰期之習 知技術。有多種方法適合製備微脂粒，如述於例如：索卡 (Szoka)等人之美國專利案 N〇s· 4,235,871，4,501，728 及 4,837,028’該案分別以提及之方式併入本文中。 對患者之投藥量將隨所投與之藥物、投藥目的（如：預 防或治療）、患者狀態、投藥方式，等等而變化。在醫療 用途中，對已罹患疾病之患者投與足以治療或至少部份抑 制疾病症狀及其併發症之用量之組合物。適於達到此目的 <用量足義爲"醫療有效劑量”。對此用途有效之用量將隨 待治療之病症變化，且由參與之醫師依照如：發炎嚴重 性、患者之年齡、體重與一般狀況，等等因素決定。 投與患者之組合物係呈上述醫藥組合物形式。此等組合 -f ^—·----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96*
1224110 A7 B7 度 五、發明說明（94 ) 物可經一般殺菌技術殺菌，或可過濾除菌。所得水性溶液 可以包裝使用’或冷;東乾燥’冷;東乾燥後之製劑可先與無 菌水性載體組合後才投藥。化合物製劑之？11典型地在3與 1 1之間，在5至9更佳，7至8最佳。咸了解，使用某些上 述賦形劑、載體或安定劑可形成醫藥用鹽。 本發明化合物之醫療劑量將根據例如：特定治療用途、 投與化合物之方式、患者之健康情形與條件、參與之醫師 之判斷等變化。例如··經靜脈内投藥時，典型劑量範園爲 每公斤體重約20微克至約500微克，以每公斤體重约1〇〇微 克至約3〇0微克較佳。經鼻内投藥之合適劑量範園通常爲 每公斤體重約O.i微微克至丨毫克。可自試管内或動物模式 試驗系統衍生之劑量效應曲線外插得到有效劑量。 下列合成及生物實例係説明本發明，且未以任何方 制本發明範園。除非另有説明，否則所有溫度均爲攝^严 實例 Γ»1'----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aq 或 aq. = 水性 AcOH = 乙酸 bd = 寬雙峰 bm = 寬多峰 bs = 寬單峰 Bn = 芊基 •97· K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Boc = N-第三丁氧羰基 Boc2〇 = 二碳酸二-第三丁酯 BOP = 苯幷三唑-1-基氧-參（二甲胺 基）鳞六氟磷酸鹽 Cbz = 爷酯基 CHC13 = 氯仿 CH2C12 = 二氯甲烷 (C0C1)2 = 草醯氯 d = 雙峰 dd = 雙重雙峰 dt = 雙重參峰 DBU = 1，8-重氮雙環[5.4.0]—碳-7-烯 DCC = 1，3-二環己基碳化二亞胺 DMAP = 4_Ν，Ν·二甲胺基吡啶 DME = 乙二醇二甲醚 DMF = Ν，Ν_二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲亞石風 EDC = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽 Et3N = 三乙胺 Et20 = 乙醜 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 eq 或 eq. = 當量 -98- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 f T--.----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96 )
Fmoc =
FmocONSu = g = h = H20 = HBr = HC1 = HOBT = hr = K2C03 = L = m =
MeOH = mg = O4 = mL = mm = mM = mmol = mp = N =
NaCl = N3.2CO3 =
NaHC03 = N-(9-芴基甲氧羰基） N-(9_芴基甲氧羰基)琥珀醯亞胺 克 小時 水 氫溴酸 鹽酸 1-羥基苯幷三唑水合物 小時 碳酸鉀 升 多♦ 甲醇 毫克 硫酸鎂 毫升 毫米 毫莫耳濃度 毫莫耳 溶點 當量濃度 氯化鈉 碳酸鈉 碳酸氫鋼 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 B7 f τ —w----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（97 )
NaOEt
NaOH NH4C1
NMM
Phe
Pro psi
Pt02 q quint. rt s sat t
t-BuOH
TFA
THF TLC 或 tic Ts
TsCl TsOH μ L 採用下列方法製備 = 乙醇納 = 氮氧化鋼 = 氯化銨 = N -甲基嗎啉 = L-苯基丙胺酸 = L -脯胺酸 = 每平方吋之磅數 = 氧化鉑 = = 五 = 室溫 = 單峰 = 飽和 = 三峰 = 第三丁醇 = 三氟乙酸 = 四氫吱喃 = 薄層層析法 = 甲苯磺醯基 = 甲苯磺醯氯 = 甲苯磺酸鹽 = 微升 本發明化合物。
方法A -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______ _ 五、發明說明（98 ) I酯製法 採用布瑞尼（Brenner)與胡柏（Huber)，Helv. Chim. Acta 1%3, 36, 1109之方法製備胺基酸甲酯。 方法B BOP偶合法 所需二肽醋之製法係由羧酸（1當量）與適當胺基酸酯或 胺基酸酯鹽酸鹽（1當量）、苯幷三唑4 _基氧-參（二甲胺基） 銹六氟磷酸鹽[ΒΟΡ](2·0當量）、三乙胺（L1當量）及DMF& 應。反應混合物於A 下擴;拌一夜。粗產物經急驟層析純 化，產生所需二肽酯。 方法C 皇化法τ_ 採用10% Pd/C (10重量0/〇)，於甲醇中，3〇 psi下氫化一 夜。混合物經寅式鹽墊過濾，濾液濃縮，產生所需化合 物0
方法D 添加LiOH(或NaOH) (0·95當量）至含適當酯之冷卻（〇χ ) 之THF/H20溶液（2:1，5至1〇亳升）中。溫度保持，反 應於1至3小時内完成。反應混合物以乙酸乙酯萃取，水 相經冷凍乾燥，產生所需幾酸鹽。
方法E 添加LiOH (1.1當量）至含適當酯之冷卻（〇〇c)iTHF/H2〇 _101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Gx 297 Γ Π------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1224110 五、發明說明（"） 溶液（2:1，5至10毫升）中。溫度保持〇χ：，反應於1至3小 時内芫成。反應混合物濃縮，殘質溶於η2〇中，以Hci水 溶液調至pH 2至3。以乙酸乙酯萃取產物，合併之有機相 以鹽水洗滌，經MgSCU脱水，過濾及濃縮，產生所需酸。
方法F 酯水解法TT^ 取適當酯溶於二氧陸圜/Η2〇(ι:ι)中，添加〇9當量05Ν NaOH。反應攪拌3至16小時後，濃縮。所得殘質溶於η2〇 中，以乙酸乙酯萃取。水相冷凍乾燥，產生所需羧酸鈉 鹽0 方法G Boc脱除法 取無水鹽酸（HC1)氣體通過0°C下，含適當Boc—胺基酸酯 之甲醇溶液中1 5分鐘，反應混合物攪拌3小時。溶液濃縮 成漿物，溶於Et20中，再濃縮。重覆此方法，所得固體置 於高度眞空下一夜。 方法Η 第三丁酯水解法τ 取弟二丁 @旨溶於CH2CI2中’以TFA處理。反應於1至3個 小時内完成，此時濃縮反應混合物，殘質溶於Η20中，冷 凍乾燥，產生所需酸。
方法I
EDC偶合法I 在含羧酸（1當量）之CH2C12溶液（5至20毫升）中，混合適 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） Γ J.-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 Β7 五、發明說明（100) 當胺基酸酯鹽酸鹽（1當量）、N-甲基嗎啉（11-2·2當量）及 1 _羥基苯幷三唑（2當量），置入冰浴中，添加1_(3_二甲胺 丙基）-3-乙基碳化二亞胺（L1當量）。使反應回升室溫，擾 拌一夜。反應混合物倒入h2o中，有機相以sat. NaHC〇3、 鹽水洗鲦’脱水（MgSCU或NajO4)，過濾及濃縮。粗產物 經管柱層析法純化。
方法J
EDC偶合法II 在含羧酸（1當量）之DMF溶液（5至20毫升）中，混合適 當胺基酸酯鹽酸鹽（1當量）、Et3N(11當量）及^羥基苯幷 二峻（2當量）’置入冰浴中，添加i_(3_二甲胺丙基）_3-乙基 碳化二亞胺（1.1當量）。使反應回升室溫，揽拌一夜。反應 混合物分佈在Et0Ac與Η"之間，有機相以〇 2 N檸檬酸、 H20、sat· NaHC〇3、鹽水洗滌，脱水（MgS〇4*Na2S〇4)， 過/慮及濃縮。粗產物經管柱層析法或製備性Tlc純化。
方法K
第三丁酯水解法IT 取第二丁酯溶於CH/h (5毫升）中，以TFA (5毫升）處 理。反應於1至3小時内完成，此時濃縮反應混合物，殘 質落於02〇中，濃縮。殘質再溶於h2〇中，冷凍乾燥，產 生所需產物。
方法L 胺甲酸酯形成法τ 在反應瓶中混合15.2毫莫耳、i.o當量起始羥基化合物 -103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 zl 规 4 A )/ n IN J fv 平 - - ¾ 公 yv Vo 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明說明（1〇1) (典型爲酪胺酸衍生物）與1..86克（15.2毫莫耳，1.〇當量） DMAP。然後添加二氯甲烷（5 0毫升）、三乙胺（2· 12毫 升），1.54克，15.2毫莫耳，1.〇當量）與二甲基胺甲醯氣 (1.68毫升，1.96克，18.2毫莫耳，1·2當量）。反應瓶加蓋 密閉，反應溶液攪拌成均勻溶液。反應溶液再加熱至 4 0 °C。4 8小時後，所得無色溶液之TLC顯示已完全轉 化。依下列方法操作反應：添加5 0毫升EtOAc與5 0亳升己 烷至反應混合物中，所得混合物以0.5 Μ檸檬酸（3 X 50毫 升）、水（2 X 50毫升），10% K2C03 (2Χ 50毫升）及sat. NaCl (1 X 50毫升）洗鲦，以MgS04脱水，過濾及蒸發，產生所需 化合物。 方法Μ ' 胺甲酸酯形成法ΤΤ 在反應瓶中，混合84.34毫莫耳（ι·〇當量）起始羥基化合 物（典型爲酪胺酸衍生物）及17.0克（84.34毫莫耳，1.0當量） 氣甲酸4 -硝苯酯。添加二氯甲烷（700毫升），反應瓶加上 瓶塞密封。附接氮氣管線，瓶子浸入4:1水/乙醇乾冰中， 揽拌冷卻至-15°C。以5分鐘時間攪拌添加三乙胺（29.38毫 升，21.33克，210.81毫莫耳，2.5當量），續於-10至-15°C下 授摔1小時。以3分鐘時間授掉添加N -甲基六氮峨呼（9.35 毫升，8.45克，84J4毫莫耳，1·〇當量），續攪拌一夜，同 時回升室溫。反應混合物以700亳升己烷稀釋，所得混合 物以10% K2C〇3重覆洗滌，直到水層不再看到黃色（來自 4-硝基酚）爲止。以sat· NaCl洗滌混合物，經無水]^§8〇4脱 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r T--.--------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 水，過濾及蒸發。殘質溶於500毫升乙醇中，蒸發排除三 =胺。殘質再溶於500毫升乙醇中，蒸發排除三乙胺。' = 貝再落於400亳升乙醇中，攪拌添加6〇〇亳升水，使固體或 油沉澱。若形成油時，激烈攪拌此油謗發其固化。再過遽 刀離固。重覆溶解、沉殿及過遽一次，所得固體以水潤 洗’以排除微量黃色。固體再於高度眞空下處理，直到質 量保持恆定爲止，藉以產生所需之胺甲醯氧基化合物。
方法N 第三丁酯水解法m 取含第三丁酯（典型爲095毫莫耳）之25毫升甲酸溶液於 2 5 C下擾拌2 4小時。排除溶劑，殘質以乙醚（3χ)洗滌，產 生所需產物之白色固體。 實例1 Ν -爷基焦麩胺醯基-L-苯基丙胺酸之合成法 堂释Α_Ν -爷基焦麩胺酸乙酯之製法 取（S)-(+)-2-吡咯烷酮·5_羧酸乙酯（1克，6.36毫莫耳）與 爷基溪（0.76毫升，6.36毫莫耳）置入無水THF (30毫升）中。 反應混合物攪拌冷卻至〇 °C。滴加1 μ tert-BuOK (6.36毫 升，6.36亳莫耳），反應於〇°C下再攪摔0.5小時，使之回升 室溫，於N2下攪拌24小時。反應再溶於1:1 H20/Et0Ac混 合物中。有機層以1M HC1、H20及鹽水洗滌，經MgS04脱 水，產生N·苄基-L-焦麩胺酸乙酯之油。 步驟Β _Ν·苄基-L-焦麩胺酸之製法 採用方法F説明之方法水解得自步驟a之酯，產生Ν -芊 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f T - 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄22411〇
五、發明說明（103) 基-L-焦麩胺酸。 童驟C二N_宇基-L-焦麵胺醯基-L-苯基丙胺酸乙酯之製法 採用方法B之方法（改用N-甲基嗎啉替代三乙胺），由步 驟B產物與l_苯基丙胺酸乙酯偶合，產生N -苄基焦魏 胺醯基-L·苯基丙胺酸乙酯。 NMR數據如下： 1h NMR (CDC13): J 7.29 (m，6H)，7.10 (m，4H)，6.28 (brd， 1H)，5.13 (d，1H)，4·90 (m，1H)，4.19 (q，2H)，3.77 (m，2H)， 3.29-2.98 (m，2H)，2.37 (m，2H)，2.16 (m，1H)，1.82 (m，1H)， 1.28 (t 3H) 〇 13C NMR (CDCl3):d 176.18, 171.84, 171.49, 136.32, 136.19, 129.67, 129.37, 129.31，129.25, 129.01，128.41，127.87, 62.38, 60.58, 53.24, 45.89, 38.24, 30.12, 23.84, 14.74。 步驟D-N -苄基-L-焦麩胺醯基-L-笨基丙胺酸之製法 採用方法F之方法，由步驟C產物水解，製備標題化合 物0 NMR數據如下： 咕 NMR (CDC13): d 7.28 (m，6H)，7.11 (m，4H)，6.67 (brd， 1H)，5·07 (d，1H)，4.97 (m，1H)，3.83 (m，1H)，3.71 (d，1H)， 3.30 (m，1H)，3.00 (m，m)，2.38 (m，2H)，2.16 (m，1H)，1.73 (m，1H)。 實例2 N-苄氧羰基-L-焦麩胺醯基-L-苯基丙胺酸之合成法 採用方法B之方法，由適當起始物製備ν·苄氧羰基_L_ -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） j!,------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（104) 焦麩胺醯基-L-苯基丙胺酸第三丁酯。然後採用方法0之方 法，製備標題化合物。 NMR之數據如下： NMR (CDC13): d 7.40-6.92 (m，1H)，5.19 (s，2H)，4.93 (m， m)，4.55 (m，1H)，3.25-2.89 (m，2H)，2.42 (m，2H)，2.16 (m， 1H)，1.94 (m，1H)。 13C NMR (CDC13): d 175.1，174.6，171.0，151.8，136.4, 135.3，129.9，129.2，129.1，129.1，128·8，127·7，69·2，60.6, 53.4, 38.0, 31.8, 22.9。 實例3 N -爷基-L-焦越胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺酸之 合成法 採用實例1與4之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR之數據如下： 4 NMR (DMSO-d6):(i 10.24 (s，1H)，8.53 (d，1H)，7.93 (d， 2H)，7.74 (d，2H)，7.64-7.49 (m，3H)，7.35-7.16 (m，5H)，7.05 (d，2H)，4.78 (d5 lh)，4.54 (m，1H)，3.88 (m，1H)，3.20-2.78 (m，2H)，2.22 (m，2H)，2.12 (m，1H)，1.73 (m，1H)。 13C NMR (DMSO-d6): d 175.0，172.9，171.3，165.8，137.7, 136.5, 135.0，132.7，131.5，129.2, 128.5, 128.4，127.8，127.6, 127.3, 58.8, 53.2, 44.2, 36.0, 29.3, 22.3。 實例4 N-(3,4-二氣芊基）-L-焦熟胺醯基苯基羰胺基）苯基 丙胺酸之合成法 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f —‘----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ______ B7 五、發明說明（105) 步驟A _:N-(3,4二二氣节基焦麩:胺醯基胺基苯基丙 胺酸甲酯之合 採用方法B與C之方法，由適當起始物製備n_(3,4-二氯 芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-胺基苯基丙胺酸甲酯。 步驟B 氣苄基）_L_焦麩胺醯基·L_4_(苯基羰胺篡、 苯基丙胺酸甲酯之合成法 取得自步驟A之酯（230毫克，0.495毫莫耳）置入吡啶中， 滴加苯甲醯氯（63·2毫升，0.545毫莫耳），反應擾拌2小 時。所彳于混合物蒸發至乾，溶於EtOAc中，有機層以水、 1M HC1、鹽水洗滌，經MgS04脱水，產生Ν-(3,4_二氯爷 基）-L-焦麩胺醯基_L-4-(苯基羰胺基）-苯基丙胺酸甲酯之白 色固體。 步蟬1 Ν·(3,4-二氯苄基）-L_焦麩胺醯基-L_4-(笨某羱脖 基）苯基丙胺酸之合成法 採用方法F之方法，水解步驟b產物，製備標題化合 物。 NMR之數據如下： XH NMR (DMS0-d6): ά 10.22 (s? 1H), 8.56 (brd? 1H)5 7.93 (d，2H)，7.68 (d，2H)，7.56 (m，4H)，7.31 (s，1H)，7.20 (d，2H)， 7.00 (d，1H)，4.60 (d，1H)，4.53 (m，1H)，3.96 (m，1H)，3.42 (d，1H)，3.16-2.79 (m，2H)，2.32 (m，2H)，2.19 (m，1H)，1.79 (m，1H)。 13C NMR (DMS0-d6): d 175.4，173.0，171.1，166.0，138.1， 138.0, 135.4, 133.1，132.0, 131.5, 130.9, 130.1，129.8, 129.1， -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) - -7--.----------------訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇6) 128.4，128.3，127.6，120.4，59.4，53.4，43·7，36.5，29.6, 22.1 0 實例5 Ν-(3-氯苄基）-L-焦麩胺醯基_L-4·(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸甲酯之合成法 採用實例4之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR數據如下： N1VIR (DMSO-d6): d 10.23 (s，1H)，8.67 (d，1H)，7.92 (d， 2H)，7·70 (d，2H)，7.52 (m，3H)，7_31 (m，2H)，7·19 〇, 3H)， 6.98 (m，2H)，4.68 (d，1H)，4.58 (m，1H)，3.93 (m，1H)，3.65 (s，3H)，3.41 (d，1H)，3.11-2.82 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.15 (m, 1H)，1.77 (m，1H)。 實例6 Ν-(3·氯苄基）-L_焦麩胺醯基-L_4_(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸之合成法 採用方法F之方法，由實例5產物製備標題化合物。 NMR數據如下： lR NMR (DMSO-d6): ά 10.23 (s, 1Η)? 8.67 (d? 1Η)? 7.92 (d? 2Η)，7·70 (d，2Η)，7·52 (m，3Η)，7.31 (m，2Η)，7.19 (m，3Η)， 6.98 (m，2H)，4.68 (d，1H)，4.58 (m，1H)，3.93 (m，1H)，3.41 (d，1H)，3.11-2.82 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.15 (m，1H)，1.77 (m, 1H) 〇 實例7 N-(4-氯苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺 109- ：-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（107) 酸之合成法 採用方法F之方法，由實例8產物製備標題化合物。 NMR數據如下： b NMR (DMSO-d6)j 10.25 (s，1H)，8.51 (d，1H)，7.93 (d， 2H)，7.72 (d，2H)，7.54 (m，3H)，7.33 (d，2H)，7.20 (d，2H)， 7.01(d，2H)，4.67(d，lH)，4.52(m，lH)，3.85(m，lH)，3.15-2.77 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.11 (m，1H)，1.76 (m，1H) 0 實例8 N-(4 -氯爷基）-L -焦麵胺酿基-L-4-(苯基魏胺基）苯基丙胺 酸甲酯之合成法 採用實例4之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR數據如下·· lU NMR (DMSO-d6): δ 10.25 (s? 1Η), 8.51 (d? 1H)? 7.93 (d? 2H)，7.72 (d，2H)，7.54 (m，3H)，7.33 (d，2H)，7.20 (d，2H)， 7.01 (d，2H)，4.67 (d，1H)，4.52 (m，1H)，3.85 (m，1H)，3.65 (s， 3H)，3.15-2.77 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.11 (m，1H)，1.76 (m， 1H)。 實例9 Ν_(4·甲芊基）_L_焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸甲酯之合成法 採用實例4之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR數據如下： 咕 NMR (DMSO-d6):d 10.25 (s，1H)，8.59 (d，1H)，7.94 (d， 2H)，7·74 (d，2H)，7.55 (m，3H)，7.20 (d，2H)，7.09 (d，2H)， -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） V J--.----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 ________ B7 五、發明說明（108) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.89 (d，2H)，4·73 (d，1H)，4.60 (m，1H)，3.82 (m，1H)，3.66 (s， 3H)，3.32 (d，1H)，3.13-2.81 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.24 (s， 3H)，2.10 (m，1H)，1.73 (m，1H)。 實例1 0 N-(4-甲爷基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸之合成法 採用方法F之方法，由實例9產物製備標題化合物。 NMR數據如下： 4 NMR (DMSO-d6): d 10.25 (s，1H)，8.59 (d，1H)，7.94 (D， 2H)，7·74 (d，2H)，7.55 (m，3H)，7.20 (d，2H)，7.09 (d，2H)， 6.89 (d，2H)，4.73 (d，1H)，4·60 (m，1H)，3.82 (m，1H)，3.32 (d，1H)，3.13-2.81 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.24 (s，3H)，2.10 (m，1H)，1.73 (m，1H)。 實例1 1 N-(4 -甲氧卞基）-L_焦越胺酿基-L-4-(豕基幾胺基）苯基丙 胺酸甲酯之合成法 採用實例4之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (DMSO-d6): β 10.25 (s，1H)，8.59 (d，1H)，7.94 (d， 2H)，7.74 (d，2H)，7·55 (m，3H)，7.42 (d，2H)，6.92 (d，2H)， 6.83 (d，2H)，4.73 (d，1H)，4.60 (m，1H)，3.83 (m，1H)，3.70 (s， 3H)，3.65 (s，3H)，3.32 (d，1H)，3.16-2.81 (m，2H), 2.30 (m， 2H)，2.10 (m，1H)，1.73 (m，1H)。 13C NMR (DMSO_d6): d 174.8，172.2 171.6，165.9，158.9, -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（109) 138.2, 136.4, 132.7, 131.9, 129.6, 129.6, 128.8, 128.6, 128.0, 120.4, 114.3, 58.8, 55.4, 53.5, 52.5, 44.0, 36.2, 29.6, 22.8。 實例1 2 N-(4-甲氧苄基）-L·焦麩胺醯基_L-4-(苯基羰胺基）苯基丙 胺酸之合成法 採用方法F之方法，由實例i i產物製備標題化合物。 NMR數據如下： lU NMR (DMSO-d6): ά 10.25 (s5 1H), 8.59 (d? 1H)? 7.94 (d9 2H)，7.74 (d，2H)，7.55 (m，3H)，7‘42 (d，2H)，6·92 (d，2H)， 6.83 (d，2H)，4.73 (d，1H)，4.60 (m，1H)，3.83 (m，1H)，3.70 (s， 3H)，3.32 (d，1H)，3.16-2.81 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.10 (m， 1H)，1.73 (m，1H)。 實例1 3 N_(3·氯卞基）_L-焦麩胺醯基-L_4-(n，-苄基）組胺酸之合成法 採用方法B之方法，由適當起始物製備N_(3_氯芊基）_L_ 焦麩胺醯基-L-4-(N’-芊基）組胺酸甲酯。然後採用方法£之 方法，水解甲酯，製備標題化合物。 NMR數據如下： HNMR(DMSO-d6):d8.08(brd，lH)，7.59(s，lH)，7.38· 7.12 (m9 8H), 7.05 (s9 1H)? 6.84 (s, iH)5 5.08 (m5 2H)? 4.68 (d? 1H)，4.27 (m，1H)，3.97 (m，1H)，3.59 (d，1H)，3.05-2.70 (m， 2H)，2.26 (m，2H)，2.08 (m，1H)，1.79 (m，1H)。 c NMR (DMS〇-d6): H75.3, 173·9,携 5, 139 9, 139 3, 138.1, 136.9, 133.5, 130.7, 129.0, 128.0, 127.8, 127.6, 127.0, _______ -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 ---- k. J--^----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11〇) 116.7, 59.8, 54.0, 49.8, 44.1，31.1，29.6, 22.8。 實例1 4 N (4甲+基）_l_焦越胺醯基基）組胺酸甲酉旨之 合成法 採用實例1與13之方法，由適當起始物製備標題化合 物。 NMR數據如下： 咕 NMR (CDC13): d 8.18 (d，1H)，7.42 (s，1Η)，7·33 (m，3H)， 7.16-7.06 (m，6H)，6.67 (s，1H)，5.14 (d，1H)，5·04 (s，2H)， 4.79 (m，1H)，3.88 (m，1H)，3.82 (d，1H)，3.64 (s，3H)，3·15_ 2.94 (m，2H)，2·70·2·57 (m，1H)，2.39 (m，1H)，2.27-2.00 (m， 2H)。 ， 13C NMR (CDCl3)j 176.2，172.1，172.1，138·3，138 0, 137.9，136.4，133.5，130.0，129.6，129.2，120.0，127.8，117.5, 60.8, 53.9, 53.9, 51.5, 45.5, 30.9, 29.5, 23.9, 21.7。 實例1 5 Ν-(4·甲苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，·苄基）組胺酸之合成法 採用方法E之方法，由實例1 4產物製備標題化合物。 NMR數據如下： NMR (D20): ά 7.70 (s? 1H)? 7.35-7.20 (m? 5H)? 7.08 (d? 2H)，6.98 (s，1H)，6.74 (d，2H)，5.05 (s，2H)，4.49-4.42 (m， 2H)，3.94 (m，1H)，3.31 (d，1H)，3·14_2·73 (m，2H)，2·24 (s， 3H)，2.56-2.11 (m，3H)，1.91 (m，1H)。 實例1 6 -113- 1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格mo X 297公釐） L.J--.----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I224ll〇 A7 B7 i、發明說明（1Ή) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-苄基-D-焦麩胺醯基_L-苯基丙胺酸之合成法 採用實例1與2之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR數據如下： !H NMR (DMSO-d6): ά 8.52 (d? 1H), 7.4-7.1 (m? 10H), 6.97 (d，1H)，4.83 (dd，2H)，4·73 (dd)，4.50 (m，1H)，3.84 (m，1H)， 3.50 (dd，2H)，3.40 (dd)，3.13 (2H)，2·85 (2H)，2.19 (m，2H)， 2.03 (m，1H)，1.48 (m，1H)。 13C NMR (DMSO_d6): d 175.0，173.2，171.3，138.0，136.9, 129.5, 129.4, 128.9，128.9，128.6, 128.4, 128.2, 127.7，126.8, 57.1，53.5, 44.5, 35.8, 29.5, 22.9。 實例1 7 N-(4-苄基-3-氧硫嗎啉-5-羰基）-L苯基丙胺酸之合成法 採用方法F之方法，由實例i 8產物製備標題化合物。 NMR數據如下： lR NMR (CDC13): 7.38-6.98 (m, 10H)? 5.48 (d? 1H)? 4.97 (m，1H)，4.20 (t，1H)，4.09 (t)，3.67 (d，1H)，3.50-2.78 (m， 6H) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13C NMR (CDC13): d 175.5，169.7，168.0，136.2，135.8, 129.9，129.5，129.3，129.0，128.7，128.0，62.5，53.9，51.1， 38.0, 31.3, 29.4。 實例1 8 N-(4-辛基_3_氧硫嗎啉_5-羰基）_L•苯基丙胺酸乙酯之合成法 史輝：_4_Ν·爷基-3__氧硫嗎啉_5_羧酸之製法 取S-(甲羰乙基）半胱胺酸（Bi〇chemistry，1989, 28(2)，465)， -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 1224110 A7 B7___ 五、發明說明（112) (1.633克，7.88毫莫耳）置入]^^〇11(50毫升）中，添加苯甲 齡（0.8毫升，7.88毫莫耳）。混合物攪拌10分鐘，添加氰基 氫爛化鋼（0.594克，946毫莫耳）。反應於N2下攪拌，過 濾，產生853毫克白色固體。此白色固體於水中加熱一 夜，產生N_苄基-3-氧嗎啉-5-羧酸之白色固體。 皇驟B _Ν·(4_卞基-3-氧硫嗎琳-5-談基笨某丙胺酸乙 酯之合成法 採用方法B之方法，由步驟A產物與L -苯基丙胺酸乙酯 製備標題化合物。 NMR數據如下： 1h NMR (CDC13): J 7.38-7.15 (m，10H)，6.57 (d，1H)，5.54 (d，1H)，4.17 (m，1H)，4.89 (q，1H)，4.20 (q，2H)，3·〇9 (d，1H)， 3.46 (d，1H)，3.25-2.80 (m，5H)，1.29 (t，3H)。 13C NMR (CDCl3) j 171.6，169.4，168.6，136·3，136.1， 129.8，129.7，129.5，129.3，129.0，128.6，127.0，62.4，62.4, 53.8, 50.7, 38.1，31.3, 29_4, 14.8。 實例1 9 Ν-(4-卞基-3-氧硯嗎啉-5·羰基）-L_4-硝基苯基丙胺酸甲酯 之合成法 採用實例18之方法，由適當起始物製備標題化合物。 NMR數據如下： NMR (CDC13): . 8.16 (d, 2H), 7.42-7.17 (m, 7H), 6.84 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.56 (d, 1H), 3.38-3.15 (m, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H) 〇 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） •H-H.-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^2411〇 A7
五、發明說明（113) c NMR (CDCl3)j 171.5, 169.7, 166.5, 147 8, 144 1， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !36.19 130.8, 129.5, 128.9, 128.8, 124.4, 62.5, 53.7, 53 5 50.9, 38.1，31.5, 29.6。 實例2 0 (爷基）_L-焦熟胺醯基-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸異丙酯之合成法 採用方法L·之方法’由適當起始物製備標題化合物，產 生白色晶體，mp 167-169°C。 物理數據如下： 分析計算値 C27H33N306: C，65.44; H，6.71; N，8.48。 實測値：C，65.06; Η，6·73; N，8.42。 MS (+EI): 495 (M+)+ 〇 實例2 1 Ν·苄基_L-焦麩胺醯基-L-3-氣_4·(Ν，Ν-二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸甲酯之合成法 採用方法Β之方法，由適當起始物製備Ν_^基-χ^焦麩 胺醯基-L-3-氯-4-羥基苯基丙胺酸甲酯。然後採用方法L之 方法’由該甲g旨製備標題化合物，產生白色固體。 物理數據如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析计算値C25H28C1N3〇6*〇1 CH2C12: C，59.06; H，5.57; N， 8.33。實測値：c，59.08; Η，5·37; N，8.24。 MS (+ESI): 502 (M+l)+。 實例2 2 N-(4-氟苄基）-L-焦麩胺醯基-L_4-(N，N_二甲基胺甲醯氧 -116-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 ___B7__ 五、發明說明（iu) 基）苯基丙胺酸之合成法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依序採用方法B、L與N之方法，由適當起始物製備標題 化合物，產生白色固體，mp 227-230°C。 物理數據如下： 分析計算値C24H26FN306: C，61·14; Η，5·56; N，8.91。實測 値：C，60.80; H，5.48; N，8.81。 MS (+ESI): 472 (M+l)+ 〇 實例2 3 Ν-(4·氟芊基）_L-焦麩胺醯基-L_4_[(硫嗎啉_4，-基）羰氧基] 豕基丙胺故之合成法 採用方法Μ之方法（改用硫嗎啉取代n -甲基六氫吡呼）， 由適當起始物製備Ν-(4-氟苄基）_L-焦麵胺醯基-L-4_[(硫碼 啉-4’-基）羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯。採用方法N之方 法’由第二丁酿製備標題化合物，產生標題化合物， 266-268°C (分解）。 物理數據如下： 分析計算値 C26H28FN3〇6S: C，58.97; H，5.33; N，7.93。實 測値：C，57.98; Η，5·09; N，7.62。 MS (-ESI): 528 (Μ·1)_。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 4 Ν·(4·氰芊基）_L·焦麩胺醯基_l_4-(N，N·二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸之合成法 依序採用方法B、L與N之方法，由適當起始物製備標題 化合物，產生白色固體，mp 232_236°C (分解） ___-117- 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^4ll〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7__— —__ 五、發明說明（115) 物理數據如下： 分析計算値C25H26N4O6.0.5 Η20·0·08 C4H10〇: C，61 63. H 5·68; N，11.35。實測値：C，62.01; H，5.51; N，ll.oo。 MS (+APCI): 479 (M+l)+ 〇 實例2 5 Ν-(4-硝芊基）_L·焦越胺醯基-L_4_(N，N_二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸第三丁酯之合成法 依序採用方法B與L之方法，由適當起始物製備標題化 合物，產生白色晶體，mp 159-161°C。 物理數據如下： 分析計算値 C28H34N4〇s: C，60.64; H，6· 18; N，10.10。實測 値：C，60.41; H，6.34; N, 9.73。 MS (+ESI): 555 (M+l)+ 〇 實例2 6 N -芊基-L_焦越胺醯基-L_3-氯-4-(Ν，Ν·二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸之合成法 採用方法D之方法，由實例2 1之產物製備標題化合物’ 產生白色固體。 物理數據如下： 分析計算値(：241125(：版3061^2.5 1120:(：，53.49;11，5.61;队 7.80。實測値：C，53.18; Η, 5·02; Ν，7.59。 MS (+ESI): 488 (M+l)+ 〇 實例2 7 Ν-(4 -氟节基）-L-焦麵胺酿基-L-4-[(4’·（外b淀-2’-基）/、鼠外匕 __ -118-_________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
If J Ί ----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — ___B7___ 五、發明說明（116) 畊-Γ-基）羰氧基]苯基丙胺酸之製法 採用方法N之方法，由實例2 8產物製備標題化合物。 物理數據如下： 分析計算値 C3iH32RN506*2.5 HC02H: C，60.47; H，5.39; N， 11.02。實測値：C，57.31; H，5.69; N，9.53。 MS (-ESI): 588 (Μ·1)_。 實例2 8 Ν·(4_氟爷基）-L-焦麵胺醯基_Ε·4·[(4·_(峨淀_l··基）六氫峨 畊-Γ-基）羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯之合成法 採用方法Μ之方法（改用1 -(吡啶-2-基）六氫吡畊替代n -甲基六氫吡畊），由適當起始物製備標題化合物，產生白 色晶體，mp 198_199°C。 物理數據如下： 分析計算値 C35H40FN5O6: C，65.10; Η，6·24; N，10.85。實 測値：C, 65.04; H，6.17; N，10.77。 MS (+ESI): 646 (M+l)+ 〇 實例2 9 N_〇比淀_3_基甲基）-L-焦麵胺醯基_l•赂胺酸第三丁酯之 合成法 步驟A-N-〇比啶-3-基甲基）-L-焦麩胺酸甲酯之製法 N-(吡啶-3·基甲基）-L_焦麩胺酸甲酯之製法係採用j. Amer. Chem. Soc· 106, 4539 (1984)之方法，以適當醛還原 性烷化L-麩胺酸，然後由酸催化環化作用。採用下列操 作法：加熱水溶液（pH=3)—夜後，溶液冷卻至25t，以 L I* I-Ϊ 1----11 -----I--^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 119- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 Α7 Β7 五、發明說明（117) 2NNaOH調至pH 7。水相經冷凍乾燥成膠狀固體，以Ηα 甲醇溶液處理一夜。過濾後，蒸發溶劑，產生甲酯粗產 物，溶於CHWl2中，以飽和碳酸氫鈉洗滌後，以飽和鹽水 洗滌’經MgS〇4脱水’蒸發成油。此油再經礬土（活性級 3)，使用乙酸乙酯/己烷1:1爲溶離液急驟層析，產生N_ (吡啶-3·基甲基）-L-焦麩胺酸甲酯之無色油。 步驟Β ·Ν_(吡啶-3_基甲基）-L_焦麩胺醯基_L_酪胺酸第三 丁酯之製法 採用方法B之方法，由步驟A產物水解（採用方法d )得 到之酸與L·酪胺酸第三丁酯反應，製備標題化合物。 物理數據如下： 分析計算値C24H29N3(V0.22 C3H7NO.0.7 H20: C，63.26; H， 6·87; N，9.63。實測値：C，63.16; H，6.60; N，9.44。 MS (+ESI): 440 (M+l)+。 實例3 0 N-(吡啶-3-基甲基）-L-焦麩胺醯基-L_4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯基丙胺酸之合成法 採用方法N之方法，由實例3 1產物製備標題化合物，產 生白色固體。 物理數據如下： 分析計算値 C23H26N4O6.0.12 C4H802.〇.25 H20: C，60.05; H，5.89; Ν，11·93。實測値：C，59·94; H，5.77; N，11.91。 MS (+ESI): 455 (M+l)+ 〇 實例3 1 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱Γ II. : 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110
、發明說明（118) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N_(吡啶_3_基甲基）-L_焦麩胺醯基_L_4_(N，N二甲基胺甲 醯氧基）苯基丙胺酸第三丁酯之合成法 採用方法Μ之方法，由實例2 9產物製備標題化合物，產 生晶體，mp 157_158°C。 物理數據如下： 刀析计算値 C27H34N406: C，63.51; H，6.71; N，10.97。實測 値·· C，63.35; Η，6·75; N，10.88。 MS (+ESI): 511 (M+l)+ 〇 實例3 2 N-〇比啶·3_基甲基）焦麩胺醯基·ΐ^4-[(4，-(吡啶·2，_基） 穴氫ρ比畊-Γ·基）羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯之合成法 採用方法Μ之方法（改用1-(吡啶-2-基）六氫吡畊替代Ν_ 甲基ττ氫峨_)，由適當起始物製備標題化合物，產生白 色固體。 物理數據如下： 分析計算値 C34H3〇N606: C，64.95; Η，6.41; Ν，13.37。實測 値：C，64·94; Η，6·40; N，13.18。 MS (+ESI): 629 (M+l)+ 〇 實例3 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·〇比淀-3·基甲基）-L-焦越胺醯基·Ι^·4-[(4’-(ρ比咬-2,·基） 六氫吡畊-Γ-基）羰氧基]苯基丙胺酸之合成法 採用方法Ν之方法，由實例32產物製備標題化合物，產 生白色固體。 物理數據如下： -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（119) 分析計算値 C3〇H32N6〇6: C，62·93; H，5.63; N，14.68。實測 値·· C，62.20; Η，5·49; N，14.22。 MS (-ESI): 571 (M-1)-。 實例3 4 1^(4-苄基_5-氧-4-氮雜三環[4.2.1.〇(3,7)]壬恍-3-羧基）-1^ 酪胺酸第三丁酯之合成法 步驟A - 5-1 -4-氮雜三環丨4·2· 1.0 (3,7)1壬跪_3_羧酸之复法 取含内旋-6-羧基二環[2.2.1]庚烷-2-酮（6.72克），43.6毫 莫耳）（J. Org. Chem. 41: 1233 (1976))，KCN (3.41 克 ’ 52.4毫 莫耳）與（NH4)2C03 (16.77克，174.6毫莫耳）之206毫升1:1 H2O-乙醇溶液於5 5 °C下加熱2 4小時。然後取走冷凝器’ 反應混合物回流1.5小時。以濃HC1酸化反應後，冷卻至5 °C，所得沉澱以H20洗滌後，乾燥，產生1.74克（18%)白色 固體，mp 286X：。此中間物（1·74克，7.76毫莫耳）於3 0毫 升2.5Ν NaOH中回流24小時，使之轉化成標題化合物。酸 化至ρΗ=0，產生所需產物之白色固體，mp 298-300°C， 物理數據如下： 分析計算値 C9HuN03: C，59.66; Η，6·12; N，7.73。實測 値：C，59.39; Η，6·24; N，7.67。 步驟B_5_氧-4·氮雜三環『4.2.1.0 (3,7)1壬烷_3_讀酸甲^ 之製法 添加S0C12(75微升，1.0毫莫耳）至-78〇C及氮氣下，含5_ 氧_4·氮雜三環[4.2·1·0(3,7)]壬烷_3·羧酸（183毫克，ΐ·〇毫莫 耳）之1 0宅升MeOH懸浮液中。169小時後，蒸發溶劑，產 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I J-----------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !22411〇 A7 B7 五、發明說明（120) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 生195毫克白色固體，溶於1〇毫升CHC13中，依序以1 0毫 升飽和NaHC03及1 0毫升飽和NaCl洗滌，以MgS04脱水及 蒸發，產生160毫克（81%)白色固體，mp 142_144°C。 物理數據如下： MS (FI-POS): 196 (M+l)+ 〇 步驟C- 4-芊基-5-氧·4·氮雜三環丨4.2.1.0 (3,7)1壬烷-3_羧 酸甲酯之製法 添加1^11]^08(3.87毫升1]^丁1^溶液，3.87毫莫耳）至25 °C及氮大氣下，含5·氧-4-氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬烷-3-羧酸甲酯（688毫克，3.52毫莫耳）之10毫升THF懸浮液中。 15分鐘後’添加爷基溴（〇·42毫升，3.53亳莫耳）。169小時 後，添加1 0毫升飽和NH4C1溶液中止反應。反應混合物分 佈在30毫升CH2C12與10毫升H20之間。分離有機相，以 50毫升飽和NaCl洗滌，以MgS04脱水，蒸發，產生770毫 克油。取740毫克此物質使用95:5 CH2Cl2_EtOAc溶離，進 行急驟層析，產生510毫克（51%)標題化合物之無色油（0.14 CH2C12溶合物）。 物理數據如下： MS (+ESI): 286 (M+l)+ 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟D- 4_字基·5·氧-4-氮雜三環丨4·2·1·0(3,7)1壬燒-3_藉 酸之製法 添加1.5毫升IN LiOH至2 5°C與氮氣下含4-芊基_5·氧·‘ 氮雜三環[4·2· 1.0 (3,7)]壬燒·3-叛酸甲酯。0.14二氣甲燒溶 合物（399毫克，1.34毫莫耳）之MeOH(13毫升）溶液中。117 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 ____ B7 五、發明說明（121) 小時後’排除大多數溶劑，殘質溶於1 0毫升IN NaOH中， 以2 X 1 〇毫升Et20洗滌，添加1 〇亳升2N HC1酸化，以1 0 毫升Et2〇萃取2次，以MgS〇4脱水，蒸發，產生225毫克 (71%)白色固體，mp 191-194°C。 物理數據如下： 分析計算値 C16H17N〇3: C，70.83; H，6.32; N，5.16。實測 値·· C，70.56; H，6.39; N，5.01。 步驟E- Ν·(4·芊基_5_氧-4·氮雜三環丨4·210 (3·7)1壬烷-3-寇基）_L·酪胺酸第三丁酯之製法 採用實例1之方法，由4 -苄基-5-氧-4-氮雜三環[4.2.1 ·〇 (3,7)]壬烷-3-羧酸（0.60毫莫耳）與L-酪胺酸第三丁酯製備 標題化合物，產生300毫克（93%)白色固體。 物理數據如下： 分析計算値 C29H34N2O5*0.5 C4H8〇2: C，69·64; Η，7·16; N， 5.24。實測値：C，69.41; Η，7·02; N，5.34。 MS (+ESI): 491 (M+l)+。 實例3 5 N-(4·苄基_5_氧_4·氮雜三環[4 2] 〇 (3,7)]壬燒_3_談基）-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯基丙胺酸第三丁酯之合成法 採用方法L之方法，由實例3 4產物製備標題化合物，產 生白色固體。 物理數據如下： 分析計算値 C32H39N306: C，68·43; H，7.00; N，7.48。實測 値：C，67.98; H，7.00; N，7.27。 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） L 1·--^----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（122) MS (+ESI): 562 (M+l)+ 〇 實例3 6 N-(4_芊基-5-氧-4-氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬烷_3_羰基）_L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯基丙胺酸之合成法 採用方法N之方法，由實例3 5產物製備標題化合物，產 生白色固體。 物理數據如下： 分析計算値 C28H31N3O6.0.5 C4H10O: C，66.40; H，6.69; N， 7.74。實測値：C，65.72; Η，6·42; N，7.95。 MS (+ESI): 506 (M+l)+ 〇 實例3 7 N-(苄基)-L·焦麩胺醯基-L-酪胺酸乙酯之合成法 於氮氣下滴加三乙胺（1.14克，11.26毫莫耳）至含N-芊基-L-焦麩胺酸（J· Am. Chem. Soc. 106: 4539 (1984)，1.00 克， 4·56毫莫耳）、L -酪胺酸乙酯鹽酸鹽（1.23克，5.01毫莫 耳）、BOP (2.22克，5.01毫莫耳）之DMF (32毫升）溶液中， 所得溶液於周溫下攪拌22.5小時。添加150毫升飽和碳酸 氫鈉及150毫升EtOAc中止反應。分離有機層，依序以150 毫升H2〇，150毫升10%擰檬酸及150毫升飽和鹽水洗滌， 以MgS04脱水，蒸發，產生ΐ·6克（82%)白色固體，mp 192-194〇C。 物理數據如下： 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz)d 9.23 (s，1H); 8.52 (d，1H， J=7.9 Hz); 7.32-7.23 (m? 3H); 7.03-6.97 (m? 4H); 6.69-6.65 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（123 ) (m，2H);4.75(d，lH，J=15.2Hz);4.49-4.43 (m，lH);4.11· 4 01 (m，2H); 3.88-3.85 (m，1H); 3.37 (d，1H，J=15.2 Hz); 2.99-2.94 (m，1H); 2.78-272 (m，1H); 2.33-2.08 (m，3H); 1.98 (s，0.2H); 1.76-1.70 (m，1H); 1.14 (t，3H，J=7.25 Hz) 〇 IR (KBr, cm·1) 3400; 3250; 3060; 1725; 1680; 1670; 1550; 1510; 1440; 1265; 1220 〇 MS (-FAB) 409.1 (M-H); 381.0; 302.0; 275.0; 257.0; 217.0; 183.0; 91.0。 分析計算値C23H26N2O5*0.2M EtOAc: C，66·78; H，6·50; N， 6.54。 實測値：C，66_48; H，6·35; N，6.66。 實例3 8 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸之合成法 添加INLiOH水溶液（0·72毫升，〇.72毫莫耳）至氮氣下， 含N-(卞基）-L_焦越胺酿基_L-赂胺酸乙酯〇·2乙酸乙酯溶合 物（0.139克，0.325毫莫耳）之MeOH (3.25亳升）溶液中。3 小時後，蒸發溶劑，殘質分佈在1 〇毫升H2〇與1 〇毫升 CHW2之間。水層以1 〇毫升CHAl2洗鲦，添加7毫升1N HClfe化至pH 7。過滤沉殿，以20毫升1:1 CHCl3/EtOAc洗 滌，乾燥，產生0.0835克白色固體（67%)。 物理數據如下： 'H NMR (DMSO-d6? 400 MHz) d 12.76 (brd s, 1H); 9.22 (s? 1H); 8.40 (d，1H，J=8.35 Hz); 7.32-7.23 (m，3H); 7.02-6.97 (m， 4H); 6.68-6.65 (m，2H); 4.74 (d，1H，J=14.94 Hz); 4.47-4.41 -126- 本紙張尺度朗中晒家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复) "" "" l· I ---------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明說明（124) 1H); 3.87-3.84 (m? 1H); 3.40-3.24 (m? 1H); 3.03-2.98 (m? !H); 2.75-2.69 (m? 1H); 2.35-2.04 (m, 3H); 1.76-1.69 (m? 1H) 〇 IR (KBr，cm-1) 3280; 1745; 1670; 1660; 1550; 1515; 1255; 1200; 820; 700 。 MS (+FAB) 383.1 (M+H); 367.1; 327.0； 311.0； 295.0; 279.0; 237.0; 197.0; 174.1; 136.0; 105.0。 分析計算値 C21H22N2O5.0.2M H20: C，65·35; H，5·85; N， 7.26。實測値：c，65.14; H，5.66; N，7.13。 實例3 9 Ν·(苄基）-L_焦麩胺醯基-L-4-[(4，-甲基六氫吡畊_1，_基）羰 氧基]苯基丙胺酸乙酯之合成法 依序添加DMAP (0.032克，0.26毫莫耳）及TEA (0.529 克’ 5.22毫莫耳）至〇。(：與氮氣下之含N_(苄基-L-焦麩胺醯 基）_L_酪胺酸乙酯〇.2乙酸乙酯溶合物（0.894克，2.09毫莫 耳）與氯甲酸4-硝苯酯（0.435克，2.09毫莫耳）之13毫升1:1 CH3CN/CH2C12懸浮液中。於〇 °C下3 0分鐘後，反應混合物 回升至2 5 °C，保持此溫度3 0分鐘。反應再冷卻至0 °C，添 加1 -甲基六氫吡畊（0.206克，1.06毫莫耳）。離開冰浴，反 應混合物於2 5 X：下攪拌3小時1 5分鐘。反應混合物經5 0 毫升Et20稀釋，以4 X 2 5毫升10%碳酸鈉洗滌，以CH2C12 稀釋’經K2C03脱水及蒸發，產生ι·〇克（S8%)粗固體，自 甲苯/己烷中再結晶，產生白色晶體，mp 145-148Ό。 物理數據如下： -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L- J--.----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過濾及 6.92-6.88 (m，2H); 4.75 (d，1H，J=15.2 Hz); 4.04-4.01 A7 B7 五、發明說明（125) ln NMR (DMSO-d6? 400 MHz) δ 8.59 (d? 1Η? J=8.1 Hz); 7.31- 7.19 (m, 5H); 7.04-7.00 (m? 4H); 4.76 (d? 1H? J=15.2 Hz); 4.56-4.51 (m9 1H); 4.11-4.05 (m? 2H); 3.87-3.84 (m? 1H); 3.54-3.35 (m? 5H); 3.10-3.05 (m, 1H); 2.90-2.84 (m? 1H); 2.32- 2.09 (m，10H); 1.74-1.69 (m，1H); 1.24-1.23 (m，0.4H); 1.15 (t，3H，J=7.0 Hz); 0.85 (m，0.3H)。 IR (KBr9 cm'1) 3300; 1740; 1720; 1680; 1650; 1550; 1410; 1240; 1210; 1200; 1160; 700。 MS (El) 536 (M+); 491; 234; 174; 127; 91; 83; 70; 58; 44。 分析計算値C29H36N4O6.0.1M C6H14: C，65.22; H，6.90; N， 10.28。實測値：C，65.06; H，6.66; N，9.88。 實例4 0 N-(爷基）-L-焦麵胺酿基_L-4-[(l甲基六氫p比淀_4’_基氧） 苯基丙胺酸鋰鹽之合成法 添加INLiOH水溶液（〇·35毫升，0·35毫莫耳）至氮氣下 含N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4_[(4，·甲基六氫吡哜^、基）脊 氧基]苯基丙胺酸乙酯0.1己燒溶合物（0.200克，〇 367意— 耳）之MeOH (3.67毫升）溶液中。2 8小時後，排除落劑，泰 加2 5亳升H20，水溶液以2 5毫升CH2C12洗滌2次， 冷凍乾燥，產生0.16克（77%)白色固體。 物理數據如下：
'H NMR (DMSO-d6? 400 MHz) δ 7.60 (d? 2H J=7 〇 T ， J Hz); 7.30-7.21 (m? 3H); 7.13-7.10 (m? 2H); 7.05-7.03 (m ，2H); (m，1H); -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） II*--·---------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（126) 3.89-3.86 (m，1H); 3.54-3.33 (m，1H); 3.13-3.09 (m，1H); 2.92-2.87 (m，1H); 2·33_2.05 (m，10H); 1.79-1.75 (m，1H)。 IR (KBr? cm-1) 3400; 1720; 1680; 1610; 1420; 1240; 1200; 1160; 1000; 710。 MS (+FAB) 515.0 (M+Li); 471.0; 220.9; 174.0; 91.0。 分析計算値C27H31N4O6Li*3.0M H20: C，57.04; H，6.56; N， 9·85。實測値：C，57.27; H，5·70; N，9.59。 實例4 1 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L_4_[(吡啶-4_基羰胺基）苯基丙 胺酸甲酯之合成法 取含 N·苄基 _L_ 焦越胺酸（j. Am. Chem. Soc. 106:4539 (1984)，1.00克，4.562毫莫耳）、4-[(4-吡啶羰基）胺基]_L_苯 基丙胺酸甲酯（1.532克，4.562毫莫耳）與BOP (2.018克， 4.562¾莫耳）之乙腈（30.0毫升）溶液加至1〇〇毫升附裝擾拌 棒及氮氣入口之100¾升圓底燒瓶中。滴加三乙胺（1272毫 升’ 9· 123毫莫耳）’所得溶液於2 5 °C下檀拌1 6小時。汽 提排除溶劑，殘質溶於二氣甲烷（75毫升）中，以飽和碳 酸氫鈉溶液（50亳升X 3)洗滌，脱水（K2C〇3)，排除溶劑， 產生米色固體（2.000克）。此物質經矽膠層析（9:1 CH2Cl2:CH3〇H)，產生之白色固體自乙腈中再結晶，產生 1.744克（76%)白色針狀物，mp=204-208°C。 物理數據如下： NMR (DMSO-d6? 400 MHz) d 10.47 (s9 1H); 8.77 (d? 2H J=6.2 Hz); 8.60 (d? 1H? J=7.9 Hz); 7.83 (d9 2H? J=6.2 Hz); -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公董) " -- L I-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1224110 A7 __ B7 五、發明說明（127) 7.71 (d，2H，J=8.6 Hz); 7.31-7.19 (m，5H); 7.02 (d，2H，J=5.1 Hz); 4·76 (d，1H，J=14.9 Hz); 4.61-4.55 (m，1H); 3.87-3.84 (m， 1H); 3.65 (s，3H); 3.36 (d，1H，J=14.4 Hz); 3.11-3.06 (m，1H); 2.89-2.83 (m? 1H); 2.34-2.21 (m? 2H); 2.17-2.09 (m? 1H); 1·76_1·70 (m，1H)。 IR (KBr，cm-1) 3400; 3325; 3100; 3030; 2960; 1660; 1625; 1540; 1490; 1425; 1325; 1225; 700 0 MS (+FAB) 501.1 (M+H); 485.1; 475.1; 465.1; 451.0; 394.1; 279.0; 174.0; 91.0。 分析計算値C28H28N4Oy0.15 CH2C12: C，65·87; H，5.56; N， 10.92。實測値：C，65·87; H，5.70;，N，11.36。 實例4 2 N_(苄基）-L_焦麩胺醯基吡啶_4·基羰胺基）苯基丙胺 酸鋰鹽之合成法 取Ν-(苄基）_L-焦麩胺醯基_L-4-(吡啶_4_基羰胺基）苯基丙 胺酸甲酯0.15二氯甲烷溶合物（0.400克，0.799毫莫耳）溶於 甲醇（1 5毫升）中，採用旋轉蒸發器汽提排除溶劑。再重 覆此過程2次，以排除任何殘留之乙腈。固體再溶於甲醇 (15毫升）中，加至附裝磁鐵攪拌棒、空氣冷凝器與氮氣 入口之2 5毫升圓底燒瓶中。混合物加溫至g旨溶解（油浴溫 度=4 0°C )，利用針筒添加m LiOH (759微升，0.759毫莫 耳），溶液於氮氣下攪拌16小時。反應溶液移至5〇亳升圓 底燒瓶中，汽提排除溶劑，產生白色固體（〇731克）。此固 體溶於水（50亳升）中，以二氣甲烷（25毫升）洗滌。形成 L 1·--,----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -130-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 _ B7 五、發明說明（128) 乳液，並使之分層。分離有機相，過濾水相，泵壓3小 時，冷凍乾燥，產生0.353克（94%)絮狀白色固體，mp=347 C (分解）。 物理數據如下： 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) β 10.48 (s，1H); 8.76-8.74 (m， 2H); 7.85-7.83 (m，2H); 7.60 (t，2H，J=8.6 Hz); 7.53 (d，1H， J=6.8 Hz); 7·30·7·20 (m，3H); 7.15-7.09 (m，2H); 7.04 (d，2H， J=7.6 Hz); 4.77 (d? 1H? J=15.4 Hz); 4.01-3.98 (m? 1H); 3.90-3.86 (m，1H); 3.43 (d，1H，J=15.2 Hz); 3.13-3.08 (m，1H); 2.94-2.89 (m9 1H); 2.29-2.19 (m? 2H); 2.11-2.05 (m? 1H); 1·80_1·77 (m，1H) 〇 IR (KBr? cm'1) 3325; 3030; 2960; 1660; 1600; 1530; 1425; 1325; 830; 700 0 MS (+FAB) 487.0 (M+H); 471.0; 450.9; 429.0; 417.0; 400.9; 385·0; 279.0; 236.9; 91.0。 分析計算値 C27H26N4(V3.00 H20 C，58.34; H，5.72; N， 10.25。實測値：C，58.45; H，5·44; N，9.95。 實例4 3 Ν·(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-硝基苯基丙胺酸乙酯之合成法 取含 N-字基-L_ 焦熟胺酸（J. Am. Chem. Soc. 106:4539 (1984)，1·00克，4.562毫莫耳），（S)_4_硝基·苯基丙胺酸乙 酯（1.262克，4_562毫莫耳）與ΗΟΒΤ(1·233克，9.123毫莫耳） 之二氯甲烷（40毫升）溶液加至附加攪拌棒與氮氣入口之 100毫升圓底燒瓶中。滴加亨尼代鹼（3.25毫升，18.246毫 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IJ--*----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7
五、發明說明（129) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳）。溶液仍爲不均勻相，因此先加乙腈（i 〇毫升）後， 添加EDC (1.749克，9.123毫莫耳），所得乳白色混合物於 2 5 °C下擾拌1 6小時。汽提排除溶劑，固體溶於乙酸乙酷 (100¾升）中，以飽和氯化銨溶液（1〇〇毫升X 2)、飽和碳 酸氫鈉溶液（50毫升X2)、鹽水（50毫升X2)洗滌，脱水 (MgS〇4)，排除溶劑，產生j 166克（58%)黃色固體。此物 質自乙酸乙酯中再結晶，產生白色固體，mp=186-187°C。 物理數據如下： NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 8.63 (d? 1Η? J=8.1 Hz); 8.15 (d，2H，J=9.1 Hz); 7.51 (d，2H，J=8.8 Hz); 7.29-7.23 (m， 3H); 6.99-6.95 (m，2H); 4.76 (d，1H，J=15.2 Hz); 4.69-4.64 (m， 1H); 4.11 (q，2H，J=5.5 Hz); 3.82-3.79 (m，2H); 3·37 (d，1H， J=15.2 Hz); 3.28-3.23 (m? 1H); 3.06-3.00 (m? 1H); 2.33-2.21 (m，2H); 2.17-2.09 (m，1H); 1·73_1·65 (m，1H); 1.16 (t，3H， J=7.1 Hz) 〇 IR (KBr? cm'1) 3300; 3100; 2990; 2900; 1730; 1690; 1600; 1515; 1450; 1350; 1275; 1250; 1175; 1100; 1025; 840; 750; 700 ° MS (+FAB) 439.0 (M+H); 422.0; 394.0; 366.0; 176.0; 175.0; 174.0; 165.0; 146.0; 118.0; 106.0; 92.0; 91.0; 90.0; 84.0; 65.0 0 分析計算値C24H26N2(V0.09 CH2C12 C，62.03; H，5.80; N， 9.59。實測値：C，62.03; H，5·68; N，9.40。 實例4 4 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I. ^ --------訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 -- B7 五、發明說明（130) N-(+基）-L_焦熟胺醢基-L-4-硝基苯基丙胺酸鐘鹽之合成法 取N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-硝基苯基丙胺酸乙酯0.09 二氯甲烷溶合物（0.100克，0.228毫莫耳）溶於回流之乙醇 (1 〇毫升）中，加至附加磁鐵攪拌棒、空氣冷凝器及氮氣 入口之2 5毫升圓底燒瓶中。利用針筒添加in LiOH (216微 升’ 0.216毫莫耳），溶液於氮氣及70 °C下擾拌16小時。 當添加LiOH時，反應溶液由澄清轉呈褐色，並有一些沉 澱出現。此溶液移至另含5 0毫升水之125毫升分離漏斗 中，以一氣甲娱>(50愛升）洗條。形成乳液，使之分層。 分離有機相，水相過濾，泵壓3小時，冷凍乾燥，產生 0.048克（53%)絮狀白色固體，mp=285-287°C (分解）。 物理數據如下： XH NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 8.07-8.02 (m, 2H); 7.64-7.61 (m，1H); 7.39-7.36 (m，2H); 7.31-7.21 (m，3H); 7·13 (d， 1H，J=7.5 Hz); 7.00 (d，1H，J=7.6 Hz); 4.75 (d，1H，J=15.4 Hz); 4.06-4.01 (m，1H); 3.94-3.89 (m，1H); 3.45 (d，1H， J=15.4 Hz); 3.07-2.99 (m? 1H); 2.29-2.14 (m, 2H); 2.12-2.00 (m，1H); 1.79-1.73 (m，1H); 1.57-1.54 (m，1H)。 IR (KBr, cm'1) 3400; 3100; 2900; 1675; 1600; 1515; 1450; 1425; 1350; 1250; 1100; 840; 690。 MS (-FAB) 410.0 (M-H); 394.0; 337.0; 275.1; 217.1; 183.0; 153.0; 109.0; 91.0。 分析計算値(：21Η21Ν306·1·25 H20 C，57.34; H，5.16; N， 9.55 〇 實測値：C，57.44; H，5·05; N，9.48。 •133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） L--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（131) 實例4 5 N-(卞基）_L_焦麩胺醯基_l_4•胺基苯基丙胺酸乙酯之合成法 添加含N-(芊基）-L-焦麩胺醯基_L_4_硝基苯基丙胺酸乙酯 0 09—氯甲烷溶合物（0.900克，2 〇48毫莫耳）與811(：12.112〇 <乙醇（3 0毫升）溶液至附加磁鐵攪捽棒與氮氣 入口之100 笔升圓底燒瓶中。此溶液於周溫及氮氣下攪拌i 6小時。 反應溶液移至含5 0毫升乙酸乙酯之125毫升分離漏斗中。 有機相以飽和碳酸氫鈉（5 0毫升）洗滌，脱水（K2C〇3)，排 除各劑，產生0.702克白色固體。此物質經碎膠層析（乙酸 乙酯）’產生0.362克（36%)白色固體，mp=147-149°C。 物理數據如下： NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 8.49 (d? 1Η, J=8.1 Hz); 7.34- 7.24 (m，3H); 7·04 (d，2H，J=7.7 Hz); 6.84 (d，2H，J=8.3 Hz); 6.48 (d，2H，J=9.3 Hz); 4.94 (s，2H); 4.76 (d，1H，J = 14.9 Hz); 4.44-4.38 (m，1H); 4.11-4.01 (m，2H); 3.89-3.86 (m，1H); 3.40 (d? 1H, J=15.2 Hz); 2.91-2.86 (m, 1H); 2.72-2.66 (m? 1H); 2.34- 2.20 (m，2H); 2.16-2.08 (m，1H); 1.77-1.71 (m，1H); 1.16 (t，3H，J=7.1 Hz) 〇 IR (KBr，cm1) 3400; 3300; 3040; 3030; 2990; 2950; 1740; 1675; 1550; 1525; 1425; 1225; 1200; 1125; 830; 700。 MF (+FAB) 409.0 (M+H); 336.0; 254.0; 253.0; 191.0; 174.0; 146.0; 107.0; 106.0; 91.0; 90.0; 77.0; 65.0; 55.0; 46.0; 45.0; 44.0。 分析計算値C23H27N304: C，67.47; H，6.65; N，10.26。實測 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（132) 値：C，67.08; Η，6·69; N，10.20。 實例4 6 N-(苄基）-L-焦麩^胺酿基-L-4-[(硫嗎琳_4’·基）窥氧基]苯基 丙胺酸第三丁醋之合成法 添加 N·苄基-L-焦熟胺酸（J· Am· Chem. Soc. 106:4539 (1984)，1〇.〇〇克，45.62毫莫耳）、1^_酪胺酸第三丁酯（11.91 克，50.17毫莫耳）與BOP (22.19克，50.17毫莫耳）之DMF (250.0亳升）溶液至附加攪拌棒與氮氣入口之50〇毫升圓底 燒瓶中。滴加三乙胺（7.00毫升，50.17毫莫耳），所得溶液 於2 5 X：下攪拌1 6小時。溶液移至含乙酸乙酯（300毫升）之 升分離漏斗，以飽和碳酸氫鈉溶液（300毫升X 2)，鹽 水（300毫升X 2)洗滌，脱水（MgS04)及排除溶劑，產生 18·63克（93%)N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸第三丁酯之 白色固體。 取含N_(爷基）-L-焦麵胺醯基_L-赂胺酸第三丁醋（1〇〇 克，2.280毫莫耳）與氯甲酸4-硝基苯酯（0.442克，2.092毫 莫耳）溶於二氯甲烷（5毫升）中，加至附加磁鐵攪拌棒與氮 氣入口之2 5毫升圓底燒瓶中。溶液於冰浴中冷卻，利用 針筒添加三乙胺（729微升，5.230毫莫耳），所得黃色溶液 於冰浴中攪拌3 0分鐘，於周溫下再3 〇分鐘。溶液再於冰 浴中冷卻，添加硫嗎啉（210微升，2.092毫莫耳）。使溶液 回升室溫，於氮氣下攪拌16小時。溶液移至含1〇〇毫升乙 醚之250毫升分離漏斗中，有機相以1〇% K2C〇3 (5〇毫升X 12)洗滌，脱水（ICO3)，排除溶劑，產生白色固體（〇992 丨·-------------------訂---------線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -135-
1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（133) 克）。此物質自乙醇中再結晶，產生0.411克（35%)白色晶 體，ηιρ=169-17Γ(：。 物理數據如下： NMR (DMSO-d6? 400 MHz) d 8.53 (d, 1H? J=8.1 Hz); 7.33-7.21 (m，5H); 7.07-7.03 (m，4H); 4.78 (d，1H，J=15.2 Hz); 4.49-4.36 (m，1H); 3.89-3.86 (m，1H); 3.82 (s，2H); 3.68 (s， 2H); 3.43 (d，1H，J=17.0 Hz); 3.08-3.03 (m，1H); 2.89-2.83 (m， 1H); 2.67 (s? 4H); 2.32-2.26 (m? 2H); 2.17-2.11 (m? 1H); 1.77-1.73 (m，1H); 1.38 (s，9H)。 IR (KBr? cm'1) 3400; 3300; 3100; 2980; 2910； 1725; 1675; 1660; 1560; 1510; 1460; 1420; 1375; 1300; 1225; 1200; 1100; 960; 800; 760; 700; 650; 550 〇 MS (+FAB) 635.5 (M+NH4); 618.4; 562.2; 506.4; 407.8; 344.5; 255.9。 實例4 7 N-(苄基）-L·焦麩胺醯基-L_4_(r-苄氧羰基六氫吡啶-4，-基 羰胺基）苯基丙胺酸甲酯之合成法 滴加三乙胺（0.7毫升，5.005毫莫耳）至氮氣下含N-苄基-L-焦麩胺酸（0.50克，2.275毫莫耳）、L-4_(r_苄氧羰基六氫 批咬：-4匕基羰胺基）苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1〇8克，2 275 毫莫耳）、BOP (1.1〇克，2.48毫莫耳）之乙腈（60毫升）溶液 中。混合物於室溫下攪拌4 8小時。隨後操作反應，蒸發 溶劑，添加乙酸乙酯，依序以IN HC1溶液、水、飽和碳酸 氫納溶液、飽和鹽水洗滌，經MgS04脱水。蒸發溶劑，產 _ -136- 本紙張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） L Μψί —---- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________B7___ 五、發明說明（134) 生之粗固體經急驟層析法，使用EtOAc/MeOH (99:1)爲溶 離液純化，產生所需產物之固體（0.332克，mp 223-225 °C，收率 23%)。 物理數據如下： 4 NMR (DMSO_d6, 400 MHz)d 9.88 (s，1H); 8.56 (d，1H， J=8.1 Hz); 7.52 (d，2H，J=8.5 Hz); 7.4-7.2 (m，8H); 7.11 (d， 2H，J=8.3 Hz); 6.99 (d，2H，J=8.1 Hz); 5.07 (s，2H); 4.73 (d， 1H5 J=14.7 Hz); 4.54 (m? 1H); 4.02 (m? 2H); 3.84 (m? 1H); 3.63 (s，3H); 3.27 (m，2H); 3.02 (m，1H); 2.90.2.79 (brd m， 3H); 2.30-2.23 (brd m，2H); 2.10 (m，1H); 1.80-1.70 (brd m， 3H); 1.55-1.45 (brd m，2H) 0 IR (KBr? cm'1) 3400; 3275; 2910; 1690; 1550; 1435; 1325; 1225; 1120; 1100; 1010; 940; 700。 MS (+FAB) 663.1 ([M+Na]+); 597.1; 507.1; 174.0; 91.0。 分析計算値 C36H4〇N407.0.15C4H802: C，66.12; H，6.35; N， 8.56。實測値：C，66.03; H，5·01; N，8.56。 實例4 8 Ν·(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(l·•苄氧羰基六氫吡啶_4，_基 羰胺基）苯基丙胺酸之合成法 添加LiOH固體（0.039克，0.929毫莫耳）至含N_(苄基）_L_ 焦越:胺酿基-L-4-(lf-节氧羧基六氳p比淀-4’-基談胺基）苯基 丙胺酸甲酯（0.30克，0.468毫莫耳）之甲醇水溶液 (MeOH/H2〇，12毫升/ 1毫升）懸浮液中。擾拌2 4小時後， 濃縮溶劑至約3毫升，使用1〇〇/0擰檬酸溶液酸化。濾除白 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I,--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（135) 色沉澱，以水洗滌，眞空乾燥，產生灰白色固體產物（0.22 克，mp 193_196°C，收率 75%)。 物理數據如下： ΧΗ NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ^ 9.87 (s? 1H); 8.42 (d, 1H? J=8.3 Hz); 7.52 (d, 2H? J=8.5 Hz); 7.4-7.2 (m? 8H); 7.11 (d? 2H，J=8.5 Hz); 6.97 (d，2H，J=7.9 Hz); 5·07 (s，2H); 4.73 (d， 1H? J=15.1 Hz); 4.49 (m? 1H); 4.02 (brd d? 2H? J=12.7 Hz); 3.84 (m，1H); 3.26 (s，1H); 3.07 (m，1H); 2.98·2.7 (brd m，3H); 2.32-2.20 (brd m? 2H); 2.10 (m, 1H); 1.80-1.70 (brd m? 3H); 1·55_1·45 (brd m，2H)。 IR (KBr，cm·1) 3420; 3300; 3050; 2950; 1660; 1550; 1440; 1325; 1225; 1175; 1110; 1060; 950; 820; 760; 700; 510。 MS (-FAB) 625.4 ([M-H]-); 491.3; 367.2; 275.1; 183.1; 91.0 〇 分析計算値 C35H38N407.1.5 H20: C，64.30; H，6.32; N， 8.57。實測値：C，64.33; H，6·09; N，8.44。 實例4 9 N-(芊基）-L-焦越胺醯基-L-4-(六氫吡啶-4’·基羰胺基）苯基 丙胺酸氫溴酸鹽之合成法 添加溴化氫之HOAc (33重量％，2亳升）至含N_(爷基）-L_ 焦麩胺醯基-L-4-(r-苄氧羰基六氫吡啶·4，·基羰胺基）苯基 丙胺酸（0.10克’ 0.16毫莫耳）之燒瓶中，攪拌5〇分鐘。添 加EkO，直到溶液中析出沉澱止，並攪拌混合物1〇分鐘。 濾除沉澱，以新鮮EhO洗滌。EhO層棄置不要。然後以水 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L - --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（136) 洗滌沉澱，直到濾紙上之物質均溶解爲止。此水相冷凍乾 燥’產生固體產物（0.082克，mp 191-194°C，收率81%)。 物理數據如下： lR NMR (DMSO-d6? 400 MHz) c? 9.98 (s? 1H); 8.48 (m? 2H); 8.25 (brd s? 1H); 7.52 (d? 2H? J=8.3 Hz); 7.27-7.20 (m? 3H); 7.13 (d，2H，J=8.5 Hz); 6.97 (d，2H，J=8.1 Hz); 4.70 (d，1H， J=14.9Hz);4.49(m，lH);3.83(m，lH);3.05(m，lH);2.86· 2.94 (m，2H); 2.89-2.73 (m，1H); 2.67-2.57 (m，1H); 2.32-2.19 (brd m? 2H); 2.14-2.06 (brd m? 1H); 1.98-1.90 (m? 2H); 1.83-1.68 (brd m，2H) 〇 MS (+FAB) 493.2 ([M+H]+); 482.0; 460.1; 307.1; 220.2; 176.0; 154.1。 分析計算値(：271132]^4〇5*1161^3.3 112〇:0：，51.23;11，0.30;1^ 8·85。實測値：C，51·19; H，5.79; N，8·80。 實例5 0 Ν-(苄基）-L-焦麩胺醯基_L-4-(r-甲基六氫吡啶_4，_基氧） 苯基丙胺酸乙酯之合成法 添加三乙胺（0·65毫升，4.62毫莫耳）至氮氣下含N兴芊 基）-焦麩胺酸（〇·29克，1·32毫莫耳）、甲基六氫峨淀 -4·-基氧）苯基丙胺酸乙酯二鹽酸鹽（〇·5〇克，132毫莫耳） 與ΒΟΡ(0·64克，1.45毫莫耳）之DMF(15毫升）溶液中，混 合物於室溫下攪拌7天。添加過量飽和碳酸氳鈉溶液與 EtOAc中止反應。分離有機相，濃縮成油，經急驟層析法 使用CI^Ch/MeOH (95:5)爲溶離液純化，產生固體產物 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） L ' --------訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ΒΓ_ 五、發明說明（137) (0.15 克，收率 22%)。 物理數據如下： NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 8.57 (d? 1Η? J=7.9 Hz); 7.26 (m，3H); 7.11 (d，2H，J=8.5 Hz); 7.01 (m，2H); 6.86 (d， 2H，J=8.5 Hz); 4.72 (d，1H，J=15.1 Hz); 4.52 (m，1H); 4.33 (brd s，1H); 4.0-4.1 (brd m，3H); 3.85 (m，1H); 3.02 (m，1H); 2.70-2.83 (brd m, 3H); 2.40-2.20 (brd m? 7H); 2.12 (m, 1H); 1.93-1.85 (brd s，2H); 1.75-1.50 (brd m，4H); 1.21-1.12 (m， 3H) 〇 MS (El) 507 ([M+H]+); 421; 174; 133; 107; 98; 70.0 〇 分析計算値C29H37N305: C，68.62; H，7.35; N，8.28。實測 値：C，60.53; H，6·91; N，8·20 〇 實例5 1 Ν-(苄基）-L-焦麩胺醯基·Ι^4_(1·-曱基六氫吡啶_4，_基氧） 苯基丙胺酸41鹽之合成法 添加INLiOH溶液（0.187毫升，0.187毫莫耳）至氮氣下， 含N·(苄基）-L·焦麩胺醯基-L_4_(l’_甲基六氫吡啶4，_基氧） 苯基丙胺酸乙酯（0.10克，0.197毫莫耳）之MeOH (3毫升） 溶液中。攪拌一夜後，蒸發溶劑，添加10%檸檬酸溶液。 濾除沉殿，以水洗滌，眞空乾燥，產生固體產物（0 08克， mp 232-235°C，收率 83%)。 物理數據如下： NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 7.60 (d9 1H? J=7.2 Hz); 7.25 (m，3H); 7.01 (m，4H); 6.70 (D，2H，J=11.4 Hz); 4.71 (d， -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） I"---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（138) 1H，J=15.1 Hz); 4.18 (m，1H); 4.02 (m，1H); 3.87 (m，1H); 3·05 (m，1H); 2·85 (m，1H); 2.57-2.54 (brd m，2H); 2.28-2.18 (m，2H); 2.13 (s，3H); 2.11-2.05 (brd m，3H); 1.87-1.72 (brd m，3H); 1.58-1.49 (m，2H)。 MS (+ESI) 480.1 ([M+H]+); 352.0; 274.0; 240.9; 179.9 〇 實例5 2 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N_二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸乙酯之合成法 滴加二甲基胺甲醯氯（〇·15毫升，1.70毫莫耳）至含N_(苄 基）_L-焦麩胺醯基-L_酪胺酸乙酯（0.50克，1.22毫莫耳）、 二甲胺基吡啶（0.146克，1.20亳莫耳）、三乙胺（〇·25毫升， 1.83毫莫耳）與吡啶（1.5毫升）之CH2C12 (10毫升）溶液中。 擴:拌60小時後，添加1〇%擰檬酸溶液（4〇毫升）中止反應， 然後使用乙酸乙酯/己烷（65:35)(100毫升）萃取。分離有機 相’依序以水、飽和碳酸氫鋼溶液、水、飽和鹽水洗滌， 經MgS04脱水，眞空蒸發，產生固體產物（0.57克，mp 150-152°C，收率 99%)。 物理數據如下·· lH NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ^ 8.59 (d? 1H? J=8.1 Hz); 7.25 (m，3H); 7.18 (d，2H，J=8.5 Hz); 7.02 (m，4H); 4.75 (d， 1H，J=15.3 Hz); 4.53 (m，1H); 4.10 (m，2H); 3.85 (m，1H); 3.40 (d，1H，J=15.1 Hz); 3.09 (m，1H); 3.01 (s，3H); 2.88 (m， 4H); 2.33-2.24 (m，2H); 2.18-2.08 (m，1H); 1.76-1.67 (m，1H); 114 (t，3H，J=7.0 Hz) o _____ -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（139) IR (KBr? cm 1) 3425; 2900; 1725; 1690; 1660; 1525; 1425; 1380; 1210; 1175; 1010; 845; 800; 750; 650; 520。 MS (EI) 481 ([M+H]+); 436; 308; 263; 174; 91; 72。 分析計算値C26H31N306: C，64.85; H，6·49; N，8_73。實測 値：C，65.00; Η，6·55; N，8.70 〇 實例5 3 N_(芊基）-L·焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸鋰鹽之合成法 添加INLiOH溶液（0.59毫升，0_59毫莫耳）至含N-(爷基）-L-焦麩胺醯基·Ι^·4-(Ν，Ν_二甲基胺甲醯氧基）苯基丙胺酸乙 酯（0.3克，0.62毫莫耳）之THF (4亳升）攪拌混合物中，混 合物攪拌72小時。加水（15至20毫升）稀釋中止反應，水 相經CH2C12萃取3次。水層冷凍乾燥，產生固體產物（〇 27 克，收率94%) 物理數據如下： 'H NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ^ 7.54 (d? 1H? J=6.8 Hz); 7.30-7.20 (brd m，3H); 7.10 (d，2H，J=8.5 Hz); 7.04 (m，2H); 6.88 (m，2H); 4.75 (d，1H，J=15.1 Hz); 3.99 (q，1H，J=6.3 Hz); 3.86 (m，1H); 3.41 (d，1H，J=15.3 Hz); 3.11 (m，1H); 3.00 (s， 3H); 2.88 (m? 4H); 2.30-2.19 (brd m, 2H); 2.12-2.05 (m? 1H); 1.79-1.72 (m，1H)。 IR (KBr? cm'1) 3400; 2950; 1660; 1600; 1400; 1220; 1175; 700; 510 〇 MS (+FAB) 454.0 ([M+H]+); 460.0 ([M+Li]+); 410.0; 326.9; -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — h-----------曼--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 --- B7 五、發明說明（140) 279.0; 220.9; 173.9; 130.6; 80.3。 分析計算値 C24H27N306Li*3 H2〇: C，56·14; Η，6·28; N， 8·18。實測値：C，56.07; H，5·88; N，7.95。 實例5 4 (苄基）-L_焦麩胺醯基_L-4_(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸第三丁酯之合成法 根據實例4 6之方法，於DMF中，使用三乙胺，使N-(爷 基）_L_焦麩胺酸96克，8.9毫莫耳）與L-酪胺酸第三丁酯 (2·32克，9.78毫莫耳）進行BOP偶合法，然後以飽和碳酸氫 鈉中止反應，添加EtOAc，以10%擰檬酸溶液水、鹽水萃 取，脱水（MgS04)，過濾，濃縮，產生前體N-(苄基）-L-焦 越胺醯基-1^絡胺酸第三丁酯（3.59克，11^ 167-1691，收率 92%)之晶體。 物理數據如下： 分析計算値C25H3〇N205: C，68.48; H，6.90; N，6.39。實測 値：C，68.20; Η，6·78; N，6_75。 滴加二甲基胺甲醯氯（〇.15毫升，1.59毫莫耳）至含N·(苄 基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸第三丁酯（0.5克，1.14毫莫 耳）、N，N_二甲胺基吡啶（0.14克，1.14毫莫耳）與三乙胺 (0.24亳升，1.71毫莫耳）之CH2C12 (8毫升）組合混合物中。 攪:拌6 6小時後，添加1 〇%檸檬酸溶液（3 0毫升）中止反應 後，使用乙酸乙酯/己烷（65:35)混合物（100毫升）萃取。分 離有機相，依序以水、飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和鹽水 洗滌，以MgS04脱水，眞空蒸發，產生固體產物（0.52克， -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L-------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1124110 A7 B7 五、發明說明（141) mpl84-185°C，收率90%)。 物理數據如下： lR NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 8.52 (d9 1Η, J=8.1 Hz); 7.32-7.20 (m，5H); 7.05-7.01 (m，4H); 4.76 (d，1H，J=15.1 Hz); 4.46 (m，1H); 3.88 (m，1H); 3.40 (d，1H，J=15.1 Hz); 3.05-3.0 (m? 4H); 2.90 (s? 3H); 2.85 (m? 1H); 2.34-2.26 (m? 2H); 2.18-2.11 (m，1H); 1.78-1.71 (m，1H); 1.37 (s，9H)。 IR (KBr? cm-1) 3410; 3275; 2950; 1725; 1660; 1550; 1430; 1375; 1210; 1150; 750; 690; 520。 MS (El) 509 ([M+H]+); 453; 408; 233; 174; 91; 72。 分析計算値C28H35N306: C，66.00; H，6_92; N，8·25。實測 値：C，65.88; H，6.91; N，8.24。 實例5 5 Ν·(苄基）-L_焦麩胺醯基_L_4-[(4·-甲基六氫吡畊·ι，_基）羰 氧基]苯基丙胺酸第三丁酯之合成法 由Ν_(芊基）-L-焦麵胺醯基-L-路胺酸第三丁醋（〇5〇克， 1.14毫莫耳）與氯甲酸對硝基苯酯（〇·2ΐ8克，108毫莫耳）於 CH2C12 (10耄升）中混合，反應混合物於氮氣下冷卻至〇 X：。取三乙胺（0·4毫升，2.85毫莫耳）預先溶於2毫升 CI^Cl2中，滴加至混合物中，於〇 °C下攪拌3 〇分鐘。使混 合物回升至周溫，攪拌30分鐘後，再冷卻至〇°c，添加J· 甲基六氫批呼（0.12毫升，1.08毫莫耳）。使反應混合物回 升室溫’授拌6 6小時。以EhO稀釋中止反應，依序以1〇% ICO3溶液（5x)及1NHC1洗滌。分離酸層，使用飽和碳酸 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i,-----------Ψ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I22411〇 A7 ___B7_— 一 五、發明說明（142) 氫鈉溶液調至pH 8。以EtOAc萃取水相，然後以鹽水洗 滌，經MgS04脱水，蒸發及再結晶（CH2C12/己烷），產生固 體產物（0.372克，mp 113-116Ό，收率 58%)。 物理數據如下： lU NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ά 8.52 (d? 1Η? J=8.1 Hz); 7.30-7.20 (m，5H); 7.03 (m，4H); 4.76 (d，1H，J=15.1 Hz); 4.46 (m，1H); 3.88 (m，1H); 3.58 (brd s，2H); 3·41 (m，3H); 2.38-2.32 (brd s，4H); 2.22 (s，3H); 1·78_1·70 (m，1H); 1.37 (s， 9H)。 IR (KBr, cm1) 3410; 3275; 2925; 1725; 1690; 1660; 1550; 1475; 1350; 1290; 1220; 1150; 1050; 1000; 850; 700; 510。 MS (+ESI) 565.5 ([M+H]+); 509.2; 475.5; 344.1; 279.1; 221.0 〇 分析計算値 C31H4〇N406.0.1 CH2C12: C，64.96; H，7·06; N， 9.77。實測値：c，64.93; H，7.10; N，9.62。 其他由本文説明之方法製備但未明確説明於本文中之化 合物示於表I中。
實例A 測定候選化合物對VLA-4之結合性之試管内分析法 採用試管内分析法分析候選化合物對qA整合素之結 合性。於此分析法中結合之化合物可用於依一般分析法 (例如：兢爭性分析法），分析生物檢體中之VCAM-1含 量。此分析法之IC5G敏感度低達約1 nM。 由可溶性VCAM-1與jUrkat細胞（例如：美國菌種培養物 _____ -145- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公釐） ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蠍
訂---------線II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224110 A7 B7 五、發明說明（143) 收集處No. TIB 152，TIB 153，及CRL 8163)(係一種表現高 量i整合素之人類T細胞株）之交互作用測量A整合 素之活性。VCAM-1依賴整合素才能與細胞表面交互 作用（耶諾克（Yednock)等人，J· Biol. Chem·，1995, 270:28740^。 重組體可溶性VCAM-1係呈嵌合性融合蛋白質表現，其 N-末端含有7個VCAM-1之細胞外區，C-末端含有人類 Igh重鏈恆定區。VCAM-1融合蛋白質係依上述耶諾克之 方法製造及純化。 依上述耶諾克之方法，使Jurkat細胞於補充10%胎牛血 清、鏈黴素及麩醯胺之RPMI 1640中生長。 使Jurkat與1.5 mM MnCl2及5微克/毫升15/7抗體於冰上培 養3 0分鐘。Mn+2活化受體以加強與配位體結合，且15/7爲 一種單株抗體，可辨識被活化/配位體佔據之從4 i整合素 構形，且封鎖此分子埋在此構形中，藉以穩定VCAM-1/ 仏整合素交互作用。上述耶諾克等人。類似15/7抗體之抗 體已由其他研究者製成（拉克（Luque)等人，1996, J. Biol. Chem. 221:11067)，且可用於此分析法中。 細胞再於室溫下與採用標準5點式系列稀釋之候選化合 物依66 a Μ至0.01 // Μ範圍内之各種不同濃度於室溫下培養 3 0分鐘。然後添加1 5微升可溶性重組VCAM-1融合蛋白質 至Jurkat細胞中，於冰上培養3 0分鐘（上述耶諾克等人）。 然後洗滌細胞2次，依1:200再懸浮於與PE共軛之山羊 F(ab')2抗小白鼠IgG Fc(免疫科技公司（Immunotech， 146· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I K-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（144)
Westbrook，ME)中，於冰上及黑暗中培養3〇分鐘。細胞洗 務2次，依上述耶諾克等人之方法，採用標準螢光活化細 胞篩選機（"FACS·，）分析法分析。 ICw小於約15"M之化合物具有與叫仏結合之親和力。 當於此分析法中試驗時，實例i至3 6中各化合物之扣％ 爲15 a Μ或更小。 實例Β 測定候選化合物與之結合性之試管内飽和分析法 下文説明採用實驗性自體免疫腦脊髓炎（"ΕΑΕ")模式（説 明於下一個實例中）之試管内分析法，或其他活體内模 式’測定使化合物達活性程度之血漿濃度。 洗滌達對數生長期之Jurkat細胞，再懸浮於含2 〇微克/毫 升15/7抗體（説明於上述實例中）之正常動物血漿中。 在含有採用供制定標準曲線之標準12點式系列稀釋法， 配成66 β Μ至〇.〇1 a M範園内各種不同濃度之已知候選化合 物量之正常血漿樣本中，稀釋Jurkat細胞2倍，或在得自經 過候選化合物處理之動物之周邊血液血漿樣本中稀釋 Jurkat細胞2倍。 細胞於室溫下培養3 〇分鐘，以含2 %胎牛血清與各i 氯化鈣及氯化鎂（分析介質）之磷酸鹽緩衝生理食鹽水（pBS) 洗滌2次，以排除未結合之15/7抗體。 然後由細胞接受與藻紅素共軛之山羊F(ab，)2抗小白鼠
Fc(免疫科技公司（Inmiunotech，Westbrook，ME))處理（該抗 體先與來自實驗動物品種之5 %血清共培養以吸附任何非 | -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----
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1224110 五、發明說明（145) 專一性交叉反應性），依1:200之比例，於黑暗及4。。 、 養3 0分鐘。 以分析培養基洗滌細胞2次，再懸浮於相同培養基中。 然後以標準榮光活化細師選機（"FACS’1)，依耶諾克等人 J· Biol. Chem. 1995, 270:28740之方法分析。 然後依螢光對劑量之方式作圖，例如：依標準劑量·效 應方式作圖。造成曲線上平頂線之劑量代表在活體内模式 達到效力時所需之量。 此分析法亦用於測定使其他整合素（如：以々！整合素， 其係與從4卢1最相近之整合素（帕莫（Palmer)等人，1993 J Cell Bio·，123:1289)之結合位置飽和時所需之血漿濃度。 這種結合性可供預估其於活體内對受沒9卢i整合素調節之 發炎病症之用途，包括例如：出現在慢性氣喘之呼吸道過 度反應及閉塞，動脈硬化症之平滑肌細胞增殖，血管造形 術後之血管閉塞，腎病造成之纖維變性與腎小球結瘢，主 動脈瓣狹窄，類風濕關節炎中滑液膜過度肥大，及潰瘍性 結腸炎及克隆氏症發展時出現之發炎與結瘢。 因此，上述分析法可採用人類結腸癌瘤細胞株，經編碼 從9整合素之cDNA轉感染之SW 480 (ATTC #CCL228) (Yokosaki等人，1994, J. Biol· Chem.，269:26691)替代 Jurkat 細胞進行，以測定與從9卢i整合素之結合作用。採用表現 其他以與/^副單位之SW 480細胞作爲對照組。 因此，本發明另一方面係有關一種治療哺乳動物患者受 沈9 Θ 1碉節之疾病之方法，該方法包括對該患者投與醫療 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t
訂---------線II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 224110
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（146) 有效量之本發明化合物，這種化合物最好呈本文上述之醫 藥組合物投藥。有效之每日劑量依患者之年齡、體重、病 症等決定，此等因素很容易由參與之醫師判定。然而，在 較佳具體實施例中，每天投與約2 0至500微克/公斤化合 物。
實例C 活體内分析法 採用標準多發性硬化模式，實驗性自體免疫（或過敏）腦 脊髓炎（"EAE”），於老鼠或天竺鼠體内測定候選化合物對 降低運動受損之效力。降低運動受損之效力係以阻斷白血 球與内皮之間之附著作用爲基礎，且與候選化合物之抗發 炎活性相關。此模式過去曾説明於克茲特利（Keszthelyi)等 人，Neurology，1996, 47:1053-1059，且測定該疾病延遲發 作之情形。 取成年之哈特利（Hartley)天竺鼠之腦部與脊柱於等體積 之磷酸鹽緩衝之生理食鹽水均質化。添加等體積之佛洛依 德氏完全輔劑（Freund’s complete adjuvant)(l〇〇毫克結核分 枝桿菌（mycobacterium tuberculosis)加1 0亳升佛洛依德氏不 完全輔劑）至均質液中。混合物使用蠕動式幫浦，經過2 〇 毫升針筒重覆循環約2 0分鐘，使之乳化。 以異氟燒（isoflurane)麻醉雌性路易士老鼠（2至3個月 大，170至220克）或哈特利天竺鼠（20天大，18〇至2〇〇 克），於各腰窩注射三劑各0· 1毫升之乳液。約9天後，開 始出現運動受損。 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） „-------------------訂---------線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（147) 於第8天症狀即將開始之前，開始候選化合物之處理。 經皮下C’SC")、經口（"p〇”）或經腹膜内（"Ip”）投與化合物。 依b:d方式投與1 〇毫克/公斤至200毫克/公斤範園内之劑 量，共5天，典型劑量爲10至100亳克/公斤^，10至50 毫克/公斤PO，及10至1〇〇毫克/公斤IP。 採用延緩症狀發作之對抗i整合素之抗體GG5/3(克 茲特利）等人，Neurology, 1996, 47:1053-1059)作爲陽性對 照組，並於第8及1 1天經皮下注射3毫克/公斤。 每曰測量體重及運動受損。運動受損情形依下列臨床分 數分級： 〇 無變化 1 尾部虛弱或癱瘓 2 後肢虛弱 3 後肢療癌： 4 瀕死或死亡 若症狀延遲發作，例如：所得臨床分數不大於2或與對 照組比較時，體重下降速度減慢，則表示該候選化合物具 有活性。 實例D 氣喘模式 受q/? i整合素調節之發炎病症包括例如··慢性氣喘出 現之呼吸道過度反應及閉塞。下文説明之氣喘模式可用於 探討本發明化合物用於治療氣喘之活體内效力。 依阿布拉罕（Abraham)等人，j. clin Invest，％:776_787 -150· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 l· 一^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224110
五、發明說明（148) (I"4)及阿布拉罕等人，Am· J· Respir
Crit Care Med (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 156:696-703 (1997)(該二份文獻均以提及之方式完全併入’ 本文中）之方法，由本發明化合物調配成氣溶膠並投與對 蛔蟲Ascaris suum抗原過度敏感之山羊。可降低抗原謗發 支氣管早期反應及/或阻斷後期呼吸道反應（例如：具有對 抗抗原所謗發後期反應及呼吸道過度反應（，，AHR，，）之保護 效果）之化合物則表示在此模式中具有活性。 採用對所吸入細蟲AScaris suum抗原發展出早期與晚期 支氣管反應之過敏山羊來探討候選化合物對呼吸道之效 力。以2 %利多卡因局部麻醉鼻道，自一個鼻孔插入氣球 導管直達下食道。然後使用有彈性之纖維質支氣管内視鏡 引導，自另一個鼻孔插入袖口式氣管内導管。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據阿布拉罕之方法（1994)估計胸膜壓力。採用可棄式 醫學用霧化器產生氣溶膠（見下文調配物），其產生之氣溶 膠之質量中間氣化動力直徑爲3 2微米（由安德森階式撞擊 器測定）。霧化器連接劑量計（由螺線管開關及壓縮空氣源 (20psi)組成）。霧化器之送出量直接進入塑膠丁_部份，其 一端連接活塞呼吸器之呼吸口。螺線管開關在呼吸器之呼 吸循環開始時活化1秒鐘。氣溶膠依5〇〇毫升之ντ及2 0次 呼吸/分鐘之速率傳送。使用僅〇 5%碳酸氫鈉溶液作爲對 照組。 爲了評估支氣管反應性，可根據阿布拉罕（1994)之方 法’產生胺甲醯膽驗（carbachol)之累積濃度對反應之曲 線。在以抗原處理之前及開始處理後及處理2 4小時後取 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224110 A7 ί、發明說明（149) 出支氣管活組織檢體。Α氣管活組織可根據阿布拉罕 (I"4)之方法採樣。 亦可根據阿布拉罕（1"4)之方法探討肺泡巨嗟細胞之試 管内附著作用，並計算附著細胞之百分比。 氣溶膠調配物 採用下列方法製備含候選化合物之0 5%碳酸氫鈉/生理 食鹽水（w/v)溶液，濃度3〇·〇至1〇〇〇毫克/毫升。 Α· 0.5。/<酸氫鋼/生理食鹽711]^^法：1〇〇〇臺 成份 碳酸氫鈉 生理食鹽水 克/100.0毫升 0.5克 適量加至100.0亳升 修濃度 0.5% 適量加至100% 方法 止 1·添加0.5克碳酸氫鈉至1〇〇毫升定量瓶中。 2 ·添加約90.0耄升生理食鹽水，並以音波處理至溶解 〇 3·添加適量生理食鹽水至100.0亳升，並混合均勻。 Β· 3〇·〇毫克/毫升候選化合物之兔：1〇 〇毫升 --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 克/10.0毫升 ----1 終濃度 候選化合物 0.300 克 30.0-100.0毫克/毫升 0.5%碳酸氫鈉/ 生理食鹽水母液 適量加至10.0毫升 適量加至100% 方法： 1 .添加0.300克候選化合物至10.0毫升定量瓶中 152- ί尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公餐) 10 10 1X P4 A7 ____B7__ 五、發明說明（150) 2 ·添加約9 · 7毫升0 · 5 %碳酸氫鋼/生理食鹽水母液。 3 ·以音波處理至候選化合物完全溶解止。 4 ·添加適量0.5 %碳酸氫鈉/生理食鹽水母液至1〇.〇亳升並 混合均勻。 採用習知口服用調配物之本發明化合物在此模式中當依 指定濃度使用時，具有活性或預期具有活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 153· ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复

Claims (1)

  1. ^411〇 f 089101188號專利申請案丨彳y t 申請專利範圍替換本(93年6月） 、申請專利範圍 種式I或式11化合物
    其中 R1具有下式
    . ，备義、胺 R6及R7獨立選自由氫、Cm烷基、Cu烷乳土 基、氰基、#素及胺基所組成之群組；及 Z為CH或N ; R2選自由伸燒基鏈中含有2至4個碳原子之伸炫* > 伸垸基鏈中含有2至4個竣原子之經取代之伸統基’口 有1至3個碳原子及1或2個選自氮、氧與硫中雜馬 雜伸烷基鏈中含有2至4個原子之雜伸烷基，Ώ ^ ^ 及雜伸妗 基鏈中含有1至3個碳原子與1至2個選自氮、& 70 氣與硫中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 雜原子且雜伸烷基鏈中含有2至4個原子之經取代之雜 伸燒基所組成之群組； R3選自由氫、C 1 - 6燒基、經取代之C i _ 6院基、C 3 _ 8環 烷基、經取代之C 3 - 8環烷基、C 3 _ 8環婦基、經取代之 C 3 - 8環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基；或R3可與R2結 合形成稠合之C 3 _ 8環院基、經取代之C 3 - s環院基、C 3 _ 8環婦基、經取代之C3_8環晞基、雜環基或經取代之雜 環所組成之群組； X選自由氫、C 1 - 6烷基、經取代之C丨_ 6烷基、C 3 _ 8環 燒基、經取代之C 3 · 8環燒基、C i _ 6燒氧基、經取代之 C i - 6烷氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代 之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳氧芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、醯胺 基、叛基、複C 1 · 6燒基、叛基-經取代之C i _ 6燒基、複 基C 3 _ 8環烷基、羧基-經取代之C 3 _ 8環烷基、羧芳基、 羧基-經取代之芳基、羧基雜芳基、羧基-經取代之雜 芳基、叛基雜環基、幾基-經取代之雜環基及輕基所組 成之群組，但其限制條件為式11中，X不為羥基； W為氧或硫； 其中芳基為含有6至14個碳原子及一個環或多個縮合 環之未飽和芳香系碳環基，該縮合環可為或不為芳香 系； 雜芳基為含2至10個碳子及環内含有1至4個選自 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    t 申請專利範 圍 A8 B8 C8 D8 氧、 氮與硫之雜原子之芳香系碳環基團；且 _ 3衣為具有單環或多重縮合環，含1至1 0個碳原子及 環中本古，= 。百1 土 4個選自氮、硫或氧中雜原子之飽和或未 基團 其中稠合環系中’ 一個或多個環可為芳基 或雜芳基； 及其醫藥上可接受之鹽。 2 — •—種式11 A化合物：
    ΠΑ 其中 R1具有下式 R7
    R6及R7獨立選自由氫、C ! _6烷基、C 1-6烷氧基、胺 基、氰基、自素及胺基所組成之群組；及 Z為CH或N ; R2選自由伸烷基鏈中含有2至4個碳原子之伸烷基， 伸烷基鏈中含有2至4個碳原子之經取代之伸烷基，含 有1至3個蚊原子及1或2個選自氮、氧與硫中雜原子且 雜伸烷基鏈中含有2至4個原子之雜伸烷基，及雜伸烷 基鏈中含有1至3個碳原子與1至2個選自氮、氧與硫中 -3- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ABCD 1224110 六、申請專利範圍 雜原子且雜伸烷基鏈中含有2至4個原子之經取代之雜 伸燒基所組成之群組； R3選自由氫、ci-6烷基、經取代之Cu烷基、C3_8^ 烷基、經取代之c 3 · 8環烷基、C 3 _ 8環晞基、經取代之 C 3 - 8環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基；或R3可與R2結 合形成稠合之C 3 - 8環燒基、經取代之C 3 _ 8環燒基、C 3 _ 8環婦基、經取代之C3_8環烯基、雜環基或經取代之雜 環所組成之群組； X選自由氫、C 1 - 6烷基、經取代之C丨_ 6烷基、C 3 _ 8環 燒基、經取代之C 3 · 8環燒基、C i _ 6院氧基、經取代之 c 1 -6烷氧基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代 之芳氧基、芳氧芳基、經取代之芳氧芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、醯胺 基、羧基、羧C 1 · 6烷基、叛基-經取代之c 1 _ 6烷基、羧 基C 3 - 8環烷基、羧基-經取代之C 3 _ 8環烷基、羧芳基、 羧基-經取代之芳基、羧基雜芳基、羧基-經取代之雜 芳基、羧基雜環基、羧基-經取代之雜環基及羥基所組 成之群組，但其限制條件為式11 A中，X不為羥基； R5選自由胺基、Ci-6烷氧基、經取代之Cu烷氧基、C3_8環 烷氧基、經取代之C3-S環烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、 雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜環氧基、經取代之雜環氧 基、NH-金剛烷基、-NHS02-p-CH3-(j)、-NHOY(其中 Y為 氫、ci-6燒基、經取代之ci_6烷基、芳基或經取代之芳基）， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    24 ο A B c D 、申請專利範圍 及-nh(ch2)pcooy’，其中Y，為氫、（^_6燒基、經取代之Ci.6 烷基、芳基或經取代之芳基，且p為1至8之整數、-ο-膽固-5- 烯-/?-基、-0CH2-0C(0)C(CH3)3、-〇(CH2)zNHC(0)R9，其 中Z為1或2且R9係選自p比淀-3-基、N -甲基p比淀基或N -甲基-1，4-二氫-吡啶-3-基，-NR’’C(0)-R’（其中R，為芳基、雜芳基或 雜環且R”為氫或-CH2C(0)0CH2CH3所組成之群組； W為氧或硫； 其中芳基為含有6至14個碳原子及一個環或多個縮合 環之未飽和芳香系碳環基，該縮合環可為或不為芳香 系； 雜芳基為含2至10個碳子及環内含有1至4個選自 氧、氮與硫之雜原子之芳香系碳環基團；且 雜環為具有單環或多重縮合環，含i至丨〇個碳原子及 環中含有1至4個選自氮、硫或氧中雜原子之飽和或未 飽和基團，其中稠合環系中，一個或多個環可為芳基 或雜芳基； 及其醫藥上可接受之鹽； 但其限制條件為： (a) 當R1為芊基，R2為-Ch2CH2_，r3為氫，_CH2x為爷 基時，則R5不為乙基； (b) 當 R1 為 3,4-二氯芊基，R2 為 _CH2CH2-，R3 為氫，· CH2X為4-(苯羰胺基）芊基時，則R5不為甲基； (C)當R1為；基，R2為-CH2CH2_，r3為氫，心2又為4 #i ;基時，則R5不為異丙基或第三丁基； -5- 1224110 ABCD 六、申請專利範園 ^⑷當R1為4-氟苄基，R2為_Ch2cH2-，r3為氫，r5々 第三丁基時，則-C^X不為4·羥苄基或4-(‘硝基苯氧 基-羰氧基）芊基； ⑷當Rl為4-氰芊基，R2為-ch2ch2·，r3為氫，_ch2x 為4 -羥苄基時，則R5不為第三丁基。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中z為c h。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中…與…中之一 為氫，另一者選自··氫、甲基、甲氧基、胺基、氯、 氟、氰基或硝基’或R6與R7二者均為氯。 5·根據申請專利範圍第j或2項之化合物，其中r1選自由 =基、4-胺基芊基、氯芊基、心氯芊基、3，心二氯 芊基、4_氰芊基、氟芊基、4 -甲苄基、4 -甲氧芊 基、4·硝芊基、芊氧羰基及（吡啶基）甲基所組成之 群組。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r2選自由 伸烷基鏈中含有2或3個碳原子之伸烷基，伸烷基鏈中 含有2或3個碳原子之經取代之伸烷基，含有丨或2個碳 原子及1個選自氮、氧及硫中雜原子且雜伸烷基鏈中含 有2或3個原子之雜伸烷基，及雜伸烷基鏈中含有丨或之 個石反原子及1個選自氮、氧與硫中雜原子且雜伸烷基鏈 中含有2或3個原子之經取代之雜伸烷基所組成之群 組。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2選自由 -CH2CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2_〇-CH2-及-NHCH2_ 所組 -6- 1224110 圍範利 專請 中 8 8 8 8 A B c D 成之群組。 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為氫。 9·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3與R2結 合形成稠合及/或橋連之C 3 _ 8環烷基、經取代C 3 · s環烷 基、C 3 -8環烯基、經取代C 3 · 8環烯基、雜環基或經取 代雜環基。 1〇·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中&2與R3及含氮 環中其他原子共同形成5-氧氮雜三環[4.2.L0 (3,7)] 壬境環。 11 ·根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中w為氧。 12·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中r 5係選自由 2,4 -二氧-四氫呋喃基（3,4 -烯醇）、甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、環戊氧基、 新戊氧基、2-α-異丙基- 4-/3 -甲基環己氧基、2-p -異 丙基-4- /3-甲基環己氧基、_νΗ2、芊氧基、 -NHCH2COOH、-NHCH2CH2CO〇H、-ΝΗ-金剛烷 ά、-ΝΗΧΗ2(：Η2€：〇〇（：Η2(：Η3、-ΝΗ302-ρ-<：Η3- 小、->^〇118(其中為氫、甲基、異丙基或芊基）、0-(Ν-琥珀醯亞胺基）、-〇·膽固·5-烯-心基、-〇(：112-〇C(0)C(CH3)3、-0(CH2)zNHC(〇）R9，其中 Ζ為 1 或2 且R9 係 選自p比淀-3-基、N-甲基ρ比淀基或N-甲基-1，4 -二氫-叶b淀- 3-基，-NR”C(0)-Rf(其中R’為芳基、雜芳基或雜環且R”為氫或-CH2C(0)0CH2CH3所組成之群組）。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-CH2X選自： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4·甲苄基， 4-羥苄基， 4-甲氧苄基， 4-第三丁氧苄基， 4-苄氧苄基， 4-[(^-CH(CH3)0-]苄基， 4-[(|)-CH(C00H)0-]芊基， 4-[BocNHCH2C(0)NH-]芊基， 4 -氯苄基， 4-[NH2CH2C(0)NH-]苄基， 4-羧芊基， 4-[CbzNHCH2CH2NH-]芊基， 3- 羥基-4-((|)-0C(0)NH-)苄基， 4- [H00CCH2CH2C(0)NH_]苄基， 苄基， 4-[2’-羧苯氧基-]芊基， 4-[(j)-C(0)NH-]苄基， 3 -幾爷基， 4 -蛾爷基， 4-羥基-3,5-二碘芊基， 4-羥基-3-碘芊基， 4-[2’-羧苯基-]苄基， 0-CH2-CH2-， 4 -硝苄基， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 2-羧苄基， 4-[二苄胺基]苄基， 4-[(Γ-環丙基六氫吡啶-V-基）C(0)NH-]芊基， 4-[-NHC(0)CH2NHBoc]芊基， 4 -叛爷基， 4 -每基-3 -硝爷基’ 4-[_NHC(0)CH(CH3)NHBoc]芊基， 4-[-NHC(0)CH(CH2(|))NHBoc]芊基， 異丁基， 甲基， 4-[CH3C(0)NH-]苄基， (3-4丨哚基）-CH2-， 正丁基， 第三丁基-oc(o)ch2-， 第三丁基-0C(0)CH2CH2-， H2NC(0)CH2-， H2NC(0)CH2CH2-， BocNH-(CH2)4·， 第三丁基-〇C(〇HCH2)2-， HOOCCH2-， HOOC(CH2)2-， H2N(CH2)4-， 異丙基， (1-莕基）_CH2-， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 々、申請專利範圍 (2-莕基）-CH2-， (2-硫苯基）-CH2-， (c|)-CH2-0C(0)NH-(CH2)4-， 環己基-CH2-， 芊氧基-CH2-， HOCH2-， 5-(3-N-芊基）咪唑基-CH2-， 2- 吡啶基-CH2-， 3- 吡啶基-CH2_， 4- 吡啶基-CH2-， 5- (3-N-甲基）咪唑基-CH2-， N -芊基六氫吡啶-4-基-CH2-， N - B o c - ττ 戴^。比 - 4 -基-C Η 2 -， Ν-(苯基-羰基）六氫吡啶-4-基-CH2-， H3CSCH2CH2_， 1_N-苄基咪唑-4-基-CH2-， 異丙基-c(o)-nh-(ch2)4-， 異丁基-c(o)nh-(ch2)4-， 苯基-c(o)nh-(ch2)4-， 芊基-c(o)nh-(ch2)4-， 烯丙基-c(o)nh-(ch2)4-， 4-(3-N-甲基咪唑基）-CH2·， 4-咪峻基， 4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-0-]芊基， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A B c D 申請專利範園 4-[(苄基）2N-]-芊基， 4-胺苄基， 烯丙氧基-C(0)NH-(CH2)4-， 晞丙氧基-c(o)nh_(ch2)3-， 烯丙氧基-c(o)nh-(ch2)2-， NH2C(0)CH2-， 2 -吡啶基-C(0)NH-(CH2)4-， 4-甲基吡啶-3-基-C(0)NH-(CH2)4-， 3 -甲基嘧吩-2-基-C(0)NH-(CH2)4-， 2-吡咯基-C(0)NH-(CH2)4_， 2 -呋喃基-C(0)NH-(CH2)4-， 4-甲苯基-so2-n(ch3)ch2c(o)nh-(ch2)4- 4-[環戊基乙決基]-芊基， 4-[-NHC(0)-(N-Boc)-吡咯啶-2-基）]-苄基 1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-， 1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-， 咪唑-5-基-CH2-， 6-甲基吡啶-3-基-C(0)NH-(CH2)4-， 4-[2’-羧甲苯基]苄基， 4-[-NHC(0)NHCH2CH2CH2-(j)]-芊基， 4-[-NHC(0)NHCH2CH2-(|)]·芊基， -CH2C(0)NH(CH2)4())， 4-[(|)(CH2)40-]_苄基， 4-[-C 三 ί：-φ-4，-φ]-芊基， 11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 4-[-C 三 C-CH2-0-S(0)2-4，-CH3-(|)]·苄基， 4-[-CeC-CH2-NHC(0)NH2]-苄基， 4-[，C 三 00：112-0-4’-(3〇0€112(3113-(1)]-芊基， 4-[_CeC-CH(NH2)-環己基]-芊基， -(CH2)4NHC(0)CH2-3-蚓哚基， -(CH2)4NHC(0)CH2CH2-3-吲哚基， •(CH2)4NHC(0)-3-(5-甲氧啕哚基）， -(CH2)4NHC(0)-3-(l-甲基啕哚基）， -(CH2)4NHC(0)-4-(-S02(CH3)-(|))， -(CH2)4NHC(0)-4-(C(0)CH3)-苯基， -(CH2)4NHC(0)-4-氟苯基， -(CH2)4NHC(0)CH20-4-氟苯基， 4-[-C三C-(2-吡啶基）]芊基， 4-[-C三C-CH2-0-苯基]苄基， 4-[-CeC-CH2OCH3]爷基， 4-[-C三C-(3-羥苯基）]苄基， 4-[-C 三 C-CH2_0-4 丨-(-C(0)0C2H5)苯基]芊基， 4-[-CeC-CH2CH(C(0)0CH3)2]苄基， 4，[-C 三 C-CH2NH-(4,5-二氫-4-氧-5-苯基-噚唑-2·基）， 3- 胺苄基， 4- [-CeC_CH2CH(NHC(0)CH3)C(0)0H]-芊基， -CH2C(0)NHCH(CH3)(1)， -CH2C(0)NHCH2(4-二甲胺基）-φ， -CH2C(0)NHCH2-4-硝苯基， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A BCD 六、申請專利範圍 -CH2CH2C(0)N(CH3)CH2-(|)， -CH2CH2C(0)NHCH2CH2-(N-甲基）·2-吡咯基， -ch2ch2c(o)nhch2ch2ch2ch3， -CH2CH2C(0)NHCH2CH2-3-W 哚基， -ch2c(o)n(ch3)ch2苯基， -CH2C(0)NH(CH2)2-(N-甲基）-2-吡咯基， -ch2c(o)nhch2ch2ch2ch3， _CH2C(0)NHCH2CH2-3-el 哚基， -(CH2)2C(0)NHCH(CH3)(|)， -(CH2)2C(0)NHCH2-4-二甲胺苯基， -(CH2)2C(0)NHCH2-4-硝苯基， -CH2C(0)NH_4-[-NHC(0)CH3-苯基]， -CH2C(0)NH-4-吡啶基， -CH2C(0)NH-4-[二甲胺苯基]， -CH2C(0)NH-3-甲氧苯基， -CH2CH2C(0)NH-4-氯苯基， -CH2CH2C(0)NH-2-口比啶基， -CH2CH2C(0)NH-4-甲氧苯基， -CH2CH2C(0)NH-3-吡啶基， 4-[(CH3)2NCH2CH20-]芊基， -(CH2)3NHC(NH)NH-S02-4-甲苯基， 4-[(CH3)2NCH2CH20-]苄基， (ch2)4_nhc(o)nhch2ch3， -(ch2)4_nhc(o)nh-苯基， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -(CH2)4-NHC(0)NH-4-甲氧苯基， 4-[4’·吡啶基-C(0)NH-]芊基， 4-[3f-吡啶基-C(0)NH-]芊基， 4-[-NHC(0)NH-3’-甲苯基]芊基， 4-[-NHC(0)CH2NHC(0)NH-3’-甲苯基]苄基， 4-[-NHC(〇H2’，3f-二氫吲哚-2-基）]苄基， 4-[-NHC(〇H2’，3’_二氫-N-Boc-吲哚-2-基）]苄基， p-[-OCH2CH2-l’-(4’-嘧啶基）-六氫吡畊基]芊基， 4-[-OCH2CH2-(r-六氫吡啶基）苄基， 4-[-OCH2CH2-(l’-吡咯啶基）]苄基， 4-[-OCH2CH2CH2-(r-六氫吡啶基）]苄基， -CH2-3_(1，2,4-三唑基）， 4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基）-六氫吡畊-1-基）]芊 基， 4-[-OCH2CH2N((())CH2CH3]苄基， 4-[-OCH2-3’-(N-Boc)-六氫吡啶基]芊基， 4-[二-正-戊胺基]苄基， 4-[正-戊胺基]苄基， 4-[二-異_丙胺基-CH2CH20-]苄基， 4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基）]苄基， 4-[-0-(3’-(N-Boc)-六氫吡啶基]芊基， 4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2環己基]苄基， p-[OCH2CH2-(N-六氫吡啶基）]苄基， 4-[-OCH2CH2CH2-(4-間-氯苯基）-六氫吡畊-1-基]芊 -14- _：_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基， 4-[-OCH2CH2-(N-高碳六氫吡啶基）苄基， 4-[-(NHC(0)-3f-(N-Boc)-六氫吡啶基]苄基， 4-[-OCH2CH2N(芊基）2]芊基， -C Η 2- 2 · ?塞 坐基， 3 -羥苄基， 4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基， 4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉基）]苄基， 4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]芊基， 4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基， 4-[CH3(CH2)4NH-]苄基， 4-[N-正-丁基，N-正-戊胺基-]苄基， 4-[-NHC(0)-4’-六氫吡啶基]芊基， 4-[-NHC(0)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基， 4-[-1^11(：(0)-(1，，2’，3，，4，-四氫-13〇(：_異口奎琳-1，-基]苄 基， p-[-OCH2CH2CH2-l’-(4，-甲基）-六氫口比畊基]苄基， -(CH2)4NH-Boc， 3- [-OCH2CH2CH2N(CH3)2]芊基， 4- [-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基， 3- [-OCH2CH2-(r-吡咯啶基）]芊基， 4- [-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基， 4-[_NHC(S)NHCH2CH2CH2_(N嗎啉基）]苄基， 4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基）]芊基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A B c D 々、申請專利範圍 4_[-NHCH2-(4f-氯苯基）]苄基， 4-[-NHC(0)NH-(4’-氰苯基）]苄基， 4 小 OCH2COOH]芊基， 4-[-OCH2COO-第三-丁基]芊基， 4-[-(NHC(0)-5’-氟啕哚·2-基]芊基， 4-[-(NHC(S)NH(CH2)2-1-六氫外1:淀基]苄基， 4-[-N(S02CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基， 4-[-NHC(0)CH2CH(C(0)0CH2(l))-NHCbz]苄基， 4-[-NHS(0)2CF3]芊基， 3- [-0-(N-甲基六氫吡啶-4’-基]苄基， 4- [-C(=NH)NH2]芊基， 4-[-NHS02-CH2Cl]苄基， 4-[-1^11(：(0)-(1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-2’-基]芊基， 4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉基]苄基， 4-[-NHC(0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基， 4-[-C(0)NH2]苄基， 4-[-NHC(0)NH-3’-甲氧苯基]芊基， 4-[-OCH2CH2-啕哚-3’-基]苄基， 4-[-0CH2C(0)NH-苄基]苄基， 4-[-0CH2C(0)0-芊基]苄基， 4-[-0CH2C(0)0H]芊基， 4-[_0(^Η2-2’-(4’，5、二氫）咪唑基]苄基， -CH2C(0)NHCH2-(4-二甲胺基）苯基， -CH2C(0)NHCH2-(4-二甲胺基）苯基， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224110 A BCD 々、申請專利範圍 4-[-NHC(0)-L-2’-吡咯啶基-N-S02-4’·甲苯基]芊基， 4-[-NHC(0)NHCH2CH2CH3]苄基， 4-[胺芊基]芊基， 4-[-0(：1120112-1-(4-羥基-4-(3-甲氧吡咯-2-基）-六氫吡 畊基]芊基， 4-[-0-(N-甲基六氫峨淀-4’-基）]苄基， 3- 甲氧芊基， 4- [-NHC(0)-六氫吡啶-3’-基]芊基， 4-[-NHC(0)-吡啶-2’-基]芊基， 4-[-NHCH2-(4’-氯苯基）]苄基， 4-[-NHC(〇HN-(4’-CH3-(()-S02)-L- 口比咯啶-2，-基）]苄 基， 4_[-NHC(0)NHCH2CH2-(|)]芊基， 4-[-0CH2C(0)NH2]苄基， 4-[-0CH2C(0)NH-第三 丁基]芊基， 4-[-OCH2CH2-l-(4 -經基 4-冬基）-氮卩比淀基]卞基， 4-[-NHS02-CH=CH2]芊基， 4-[-NHS02-CH2CH2Cl]苄基， -ch2c(o)nhch2ch2n(ch3)2， 4-[(l’-Cbz-六氫吡啶-4f-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(l’-Boc-六氫吡啶-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(2’·溴苯基）C(0)NH-]苄基， 4-[-NHC(0)-吡啶-4’-基]苄基， 4-[(4’-(CH3)2NC(0)0-苯基）-C(0)NH-]芊基， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-[-NHC(0)-r-甲基六氫吡啶-4’-基]苄基， 4-(二甲胺基）苄基， 4-[-NHC(〇Hl’-N-Boc)-六氫吡啶-2f-基]苄基， 3- [-NHC(0)-吡啶-4’-基]芊基， 4- [(第三丁基）-0(0)CCH2-0-芊基）-NH-]苄基， [BocNHCH2C(0)NH-]丁基， 4-芊基芊基， 2 -羥乙基， 4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]芊基， 4-[(r-Boc-4’-羥基吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4-[(j)CH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基， 4-[(全氫吲哚啉-2’-基）C(0)NH-]芊基， 2- [4-羥基-4-(3-甲氧噻吩-2-基）六氫吡啶-1-基]乙基， 4-[(r-Boc-全氫啕哚啉-2^基）_C(0)NH_]苄基， 4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺醯基）胺基]苄基， 4-[N-乙烯基磺醯基）胺基]苄基， 4-[2-(2·氮雜雙環[3.2.2]辛烷-2-基）乙基-0-]芊基， 4-μ1-羥基吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4-((j>NHC(S)NH)苄基， 4-(EtNHC(S)NH)芋基， 4-(<t>CH2NHC(S)NH)芊基， 3- [(l’-Boc-六氫吡啶-2’基）C(0)NH-]芊基， 3- [六氫吡啶-2’-基C(0)NH-]苄基， 4- [(3’-6〇〇^塞唑啶-4’-基）(3(0)1^：«-]苄基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 六、申請專利範圍 4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基， 4-(CH3-NHC(S)NH)苄基， 4-(H2NCH2CH2CH2C(0)NH)苄基， 4 - (BocHNCH2CH2CH2C(0)NH)芊基， 4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基， 4-[(N，N-二（4-N，N-二甲胺基）苄基）胺基]苄基， 4_[(1-Cbz-TT 氮 ρ比淀-4-基）C(0)NH-] 丁基， 4-[(j)CH2OCH2(BocHN)CHC(0)NH]苄基， 4-[(六氫吡啶-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(吡咯啶-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基， 4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基， 4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)芊基， 4-[CH3NHCH2CH2CH2C(0)NH-]苄基， 4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(0)NH·]苄基， 4 -(胺甲基）芊基， 4-[(|)CH20CH2(H2N)CHC(0)NH]芊基， 4-[(Γ，4’·二(Boc)六氫吡呼-2’-基）-C(0)NH_]苄基， 4-[(六氫吡畊-2’-基）-C(0)NH_]苄基， 4-[(N-甲苯續醯基吡咯啶-2^基）-C(0)NH-] 丁基， 4-[-NHC(0)-4f-六氫吡啶基]丁基， 4-[-NHC(0)-l’-N-Boc·六氫吡啶·2，_基]苄基， 4-[-NHC(0)-六氫吡啶-2f-基]苄基， 4-[(1’以3〇〇2’，3’-二氫巧哚啉-2’-基）-(：(0)1^11]苄基， -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1224110 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 4-(吡啶-3^基-CH2NH)芊基， 4-[(六氫吡啶-Γ-基）C(0)CH2-0-]苄基， 4-[(CH3)2CH)2NC(0)CH2-0-]芊基， 4-[H0(0)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(0)NH-]芊基， 4-|>CH20(0)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(0)NH-]芊基， 4-[-NHC(0)-2’-甲氧苯基]苄基， 4-(吡畊-2’-基）C(0)NH-]苄基， 4-[H0(0)C(NH2)CHCH2CH2-C(0)NH-]芊基， 4-(2’-甲醯基- Γ，2’，3’，4’-四氫異喹啉-3’-基-CH2NH-)芊 基， N-Cbz-NHCH2_， 4-[(4· -甲基六處0比呼-1’ -基）(^(0)0-] +基， 4-[CH3(N-Boc)NCH2C(0)NH-]芊基， 4_[-NHC(〇Hl，，2，，3，，4，-四氫-N-Boc-異喳啉-3，-基]芊 基， 4-[CH3NHCH2C(0)NH-]芊基， (CH3)2NC(0)CH2_， 4-(Ν·甲基乙醯胺基）苄基， 4-(1’，2’，3’，4’-四氫異喹啉-3’-基-01"11-)苄基， 4-[(CH3)2NHCH2C(0)NH-]芊基， (1-甲苯磺醯基咪唑-4-基）甲基， 4-[(Γ-Βοο 六氫吡啶-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-三氟甲苄基， 4-[(2’-溴苯基）C(0)NH-]芊基， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-[(CH3)2NC(0)NH-]芊基， 4-[CH30C(0)NH-]苄基， 4-[(CH3)2NC(0)0-]苄基， 4-[(〇Η3)2ΝΟ(Ο)Ν(0：Η3：Η 芊基， 4-[CH30C(0)N(CH3)-]苄基， 4-(N-甲基三氟乙醯胺基）芊基， 4-[(Γ-甲氧羰基六氫吡啶-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(4f-苯基六氫吡啶-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(4’-苯基-Γ-Boc-六氫吡啶-4’-基）C(0)NH-]芊基， 4-[(六氫吡啶-4’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(Γ-甲基六氫吡啶-41-基）-0-]苄基， 4-[(Γ-甲基六氫吡啶-4’-基）C(0)0-]芊基， 4-[(4’-甲基六氫吡畊-1’-基）C(0)-NH-]芊基， 3- [(CH3)2NC(0)0-]苄基， 4- [(4’_苯基-1’-：6〇〇-六氫吡啶-4’_基）-€：(0)0-]苄基， 4-(N-甲苯磺醯胺基）苄基， 4-[(CH3)3CC(0)NH-]芊基， 4-[(嗎啉-4’·基）C(0)NH-]苄基， 4-[(CH3CH2)2NC(0)NH-]苄基， 4-[-C(0)NH-(4’·六氫吡啶基）]芊基， 4-[(2’-三氟甲苯基）C(0)NH-]芊基， 4-[(2’-甲苯基）C(0)NH-]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)20-]苄基， 4-[(吡咯啶-2’·基）C(0)NH-]苄基， -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1224110 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範園 4-[-NHC(0)-六氫吡啶-Γ-基]苄基， 4-[(硫嗎啉-4’-基）C(0)NH-]苄基， 4-[(硫嗎啉-4f-基颯）-C(0)NH-]芊基， 4-[(嗎啉-4’-基）C(0)0-]芊基， 3- 硝基-4-(CH30C(0)CH20-)芊基， (2-苯并噚唑啉酮-6-基）甲基-， (2H-1，4-苯并嘮畊-3-(4H)-酮-7-基）甲基-， 4- [(CH3)2NS(0)2NH-]芊基， 4-[(CH3)2NS(0)2N(CH3)-]芊基， 4-[(硫嗎啉-4’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(硫嗎啉-4^基颯）C(0)0-]苄基， 4-[(六氫吡啶-Γ-基）C(0)0-]芊基， 4-[(吡咯啶-Γ-基）C(0)0-]芊基， 4-[(4匕甲基六氫吡畊-1’-基）C(0)0-]苄基， 4-[(2’-甲基吡咯啶-Γ-基）-， (吡啶-4-基）甲基-， 4-[(六氫吡畊-4’-基）-C(0)0-]芊基， 4-[r-Boc-六氫吡畊-4’-基）-C(0)0-]苄基， 4-[(4’-乙醯基六氫吡畊-Γ-基）C(0)0-]苄基， 對-[(4’-甲磺醯基六氫吡畊基）芊基， 3 -硝基-4-[(嗎啉-4f-基）-C(0)0-]芊基， 4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基， N-Boc-2 -胺乙基’ 4-[(1，1-二氧硫嗎啉-4-基）-C(0)0-]苄基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 4-[(CH3)2NS(0)2-]苄基， 4-(咪唑烷-2’-酮-Γ-基）苄基， 4-[六氫吡啶-Γ-基）C(0)0-]苄基， 1-N-芊基咪唑-4-基-CH2-， 3.4- 二氧伸乙基芊基， 3.4- 二氧亞甲基苄基， 4-[-N(S02)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]芊基， 4-(3’-甲醯咪唑烷-2’-酮-Γ-基）芊基， 4-[NHC(0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]芊基， [2f-[4”_經基-4"-(3…甲氧口塞吩-2’"-基）六氫口比啶-2”-基] 乙氧基]苄基，及 對-[(ch3)2nch2ch2n(ch3)c(o)o-]芊基。 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-c Η 2 X係選 自： 苄基， 4 -胺基爷基， 4-羥苄基， 4 -硝苄基， 3 -氯- 4-#呈爷基， 4-(苯基C(O)NH-)苄基， 4 -(吡啶-4 -基C ( Ο ) N Η -)芊基， 4-[(CH3)2NC(0)0-]芊基， 4-[(l’-Cbz -六氫吡啶-4’_ 基）C(0)NH-]苄基， 4-[(六氫吡啶-4,基）C(0)NH -苄基， 4-[-〇-(N -甲基六氫吡啶- 4’ -基）]苄基， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請專利範圍 4- [(4’-甲基六氳吡畊-1’-基）c(0)0-]苄基， 4 - [( 4 ’ -(吡啶-2 -基）六氫吡呼-1，-基）C ( 0 ) 0 -]苄 基， 4 -[(硫嗎福啉· 4，-基）C ( 0 ) 0 -]芊基， 3-氯-4-[(CH3)2NC(0)0-]芊基，及 5- (3-N -爷基）咪嗤基- CH2-。 15·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中=CHX為 ΚΗφ 〇 16· —種化合物，其係選自： Ν•(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-苯基丙胺酸 (苄氧羰基）-L-焦麩胺醯基-L-苯基丙胺酸 Ν·(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺酸 N-(3,4-二氯苄基）-L_焦麩胺醯基-L_4-(苯基羰胺基）苯基 丙胺酸 N_(3-氯苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸 N-(3 -氯苄基）焦麩胺醯基-L-4-(苯基談胺基）苯基丙 胺酸甲酯 N_(4-氯苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸 N-(4-氯苄基）焦越胺醯基-L-4-(苯基羧胺基）苯基丙 胺酸甲酯 N-(4-甲苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙胺 酸 N-(4-甲苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基丙 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐) C8 D8 六、申請專利範圍 胺酸甲酯 '焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基 N-(4-甲氧苄基 丙胺酸 、焦麩胺醯基-L-4-(苯基羰胺基）苯基 •焦麩胺醯基-L-(N’-苄基）組胺酸
    N-(4-甲氧芊基: 丙胺酸甲酯 N-(3-氯爷基） (+ 土 氧兔嗎琳-5-黢基）-L-苯基丙胺酸 N-(4-卞基-3-氧破嗎啉_5_羰基）_^苯基丙胺酸乙酯 N-(4-卞基-3-氧嗎啉巧_羰基苯基丙胺酸 N-(4-卞基-3-氧硫嗎啉_5_羰基心硝基苯基丙胺酸甲 酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基_L-4_(吡啶_4_基羰胺基）苯基丙 胺酸甲酯 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(l’·芊氧羰基六氫吡啶-4-基 黢胺基）苯基丙胺酸甲酯 N-(卞基）-L-焦越胺酿基-L-4-( p比淀-4 -基談胺基）苯基丙胺 酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(r-苄氧羰基六氫吡啶-4’- 基羰胺基）苯基丙胺酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸乙酯 N-（爷基）-L-焦熟胺醒基-L-4-(t?氮ρ比淀-4’-基談胺基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公«) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基丙胺酸 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-硝基苯基丙胺酸乙酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基甲基六氫吡啶-4’-基氧） 苯基丙胺酸乙酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-硝基苯基丙胺酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-[(4’-甲基六氫吡畊-1’-基）羰 氧基]苯基丙胺酸乙醋 N-（芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(l’-甲基六氫吡啶-4’-基氧） 苯基丙胺酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(4’-甲基六氫吡畊-1’-基）羰 氧基]苯基丙胺酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基） 苯基丙胺酸乙酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基.-L-4-胺基苯基丙胺酸乙酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸第三丁酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-[(4’-甲基六氫吡畊-Γ-基） 羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯 N-(芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-[(硫嗎啉-4’-基）羰氧基]苯 基丙胺酸第三丁酯 N-(氟芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-[(硫嗎啉-4’-基）羰氧基] -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1224110 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基丙胺酸第三丁酯 N-(苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯 基丙胺酸異丙酯 N-(4-氟芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸第三丁酯 N-(卞基）-L-焦麵胺醒基-L-3-氟- 4-¾基苯基丙胺酸 N-(4-氰苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸第三丁酯 N-(苄基）-L_焦麩胺醯基-L-3-氯-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸甲酯 N-(4-氟芊基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(硫嗎啉-4’-基）羰氧基] 苯基丙胺酸 N-(4-氰苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸 N-(l-芊氧羰基-2-咪唑烷酮-5-羰基）-L-4-(N，N-二甲基胺 甲醯氧基）苯基丙胺酸 N-(4-硝苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸第三丁酯 N-(芊基）-L-焦越胺酸基-L-3-氯-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸 N-(4-氣卞基）-L-焦越胺驢基- L- 4- [(4’-(p比淀-2-基）六氫p比 畊-1’-基）羰氧基]苯基丙胺酸 N-(4-氟爷基）-L -焦麵:胺酿基- L-4-[(4f-(p比淀-2-基）六氫p比 畊-Γ-基）羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯 -27- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ~ 1224110 A BCD 六、申請專利範圍 N-(4-胺爷基）-L-焦麵胺酸基-L-4-[(N，N_二甲基胺甲醯氧 基）苯基丙胺酸第三丁酯 N-(吡啶-3-基甲基）-L-焦麩胺醯基-L-酪胺酸第三丁酯 N-(吡啶-3-基甲基）-L·焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲 醯氧基）苯基丙胺酸 N-(吡啶-3·基甲基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲 酸氧基）苯基丙胺酸第三丁 S旨 N-(吡啶-3-基甲基）-L-焦麩胺醯基-L-4-[(4’-(毗啶-2-基） 六氫吡畊-1-基）羰氧基]苯基丙胺酸第三丁酯 N-(吡啶-3-基甲基）-L-焦麵胺醯基-L-4-[(4f-(吡啶-2-基） 六氮卩比1(1 井-1’·基）談氧基]苯基丙胺酸 义（4-苄基-5-氧-4-氮雜三環[4.2.1.0(3,7)]壬烷-3-羰基）_ L-酪胺酸第三丁酯 N-(4-苄基-5-氧-4-氮雜三環[4.2.1.0 (3,7)]壬烷-3-羰基）· L-4-(N，N·二甲基胺甲醯.氧基）苯基丙胺酸第三丁酯 N-(4-芊基-5·氧-4-氮雜三環[4.2.1.0 (3，7)]壬烷-3-羰基）_ L-4-(N，N-二甲基胺甲醯氧基）苯基丙胺酸 N-(4-氟苄基）-L-焦麩胺醯基-L-4-(N，N-二甲基胺甲酿氧 基）苯基丙胺酸 及其醫藥上可接受之鹽，及上述任何酯化合物，其中 一個酯被另一個選自下列之酯置換：甲酯、乙醋、正 丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯與第三丁 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
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