MXPA01007395A - Derivados de acido piroglutamico y compuestos relacionados que inhiben la adhesion a leucocitos mediada por alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4) - Google Patents

Abstract

Se describen derivados delácido piroglutámico y compuestos relacionados que enlazan el VLA-4. Algunosde estos compuestos también inhiben la adhesión a leucocitos y, en particular, la adhesión a leucocitos mediada por el VLA-4. Tales compuestos sonútiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un paciente mamífero, por ejemplo, humano, tal como asma, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, demencia por SIDA, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis tumoral, e isquemia tumoral. Los compuestos también pueden administrarse para el tratamiento de enfermedades del cerebro inflamatorias tales como esclerosis múltiple.

Description

DERIVADOS DE ACIDO PIROGLUTAMICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS QUE INHIBEN LA ADHESIÓN A LEUCOCITOS MEDIADA POR ALFA4 BETA1 INTEGRINA Y CD49d/cd29 (VLA-4) Antecedentes de la Invención. Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la adhesión a leucocitos y, en particular, la adhesión a leucocitos mediada por el VLA-4. Referencias . Las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patentes se citan en esta aplicación como números en supra índice: 1 Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, publicado el 30 de Agosto de 1989. 2 Elices, y colaboradores, Cell, 6_0:577-584 (1990) 3 Springer, Nature, 346: 425-434 (1990) 4 Osborn, Cell, 6_2:3-6 (1990) 5 Vedder, y colaboradores, Surgery, 10 : 509 (1989) 6 Pretolani, y colaboradores, J. Exp. Med., 180:795 (1994) 7 Abraham, y colaboradores, J. Clin. Invest., 9_3:776 (1994) 8 Mulligan, y colaboradores, J. Immunology, 150:2407 (1993) REF: 131117 9 Cybulsky, y colaboradores, Science, 251:788 (1991) 10 Li, y colaboradores, Arterioscler . Thromb. 13_:197 (1993) 11 Sasseville, y colaboradores, Am . J. Path., 144:27 (1994) 12 'Yang, y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (USA), 90_:10494 (1993) 13 Burkly, y colaboradores, Diabetes , 43:529 (1994) 14 Barón, y colaboradores, J. Clin. Invest., 9J3_:1700 (1994) 15 Hamann y colaboradores, Immunology, 152:3238 (1994) 16 Yednock, y colaboradores, Nature, 356 : 63 (1992) 17 Barón, y colaboradores, J. Exp. Med., 177 : 57 (1993) 18 van Dinther-Janssen, y colaboradores, J. Immunology, 147 : 4207 (1991) 19 van Dinther-Janssen, y colaboradores, Annals. Rheumatic Dis., 52_: 672 (1993) 20 Elices, y colaboradores, J. Clin. Invest., _93:405 (1994) 21 Postigo, y colaboradores, j. Clin. Invest., 89:1445 (1991) 22 Paul, y colaboradores, Transpl . Proced. , 25 : 813 (1993) 23 Okarhara, y colaboradores, Can. Res., 54:3233 (1994) 24 Paavonen, y colaboradores, Int. J. Can., 58:298 (1994) 25 Schadendorf, y colaboradores, J. Path., 170:429 (1993) 26 Bao, y colaboradores, Diff., 52:239 (1993) 27 Lauri, y colaboradores, British J. Cáncer, _68_:862 (1993) 28 Ka aguchi, y colaboradores, Japanese J. Cáncer Res., 8J3_:1304 (1992) 29 Kogan, y colaboradores, Patente U.S. No. 5,510,332, publicado el 23 de Abril de 1996 30 Patente Internacional Appl. Publicación No. WO 96/01644 Todas la publicaciones anteriores, patentes y solicitudes de patentes se incorporan en la presente para referencia completamente en la misma extensión como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente se indicara específicamente e individualmente para incorporarse completamente como referencia.

Estado del Arte. El VLA-4 (también referido como integrina a4ßl y CD49d/CD29), identificado primero por Helmer y Takada1, es un miembro de la familia de la integrina ßl de receptores de superficie de células, cada uno de los cuales comprende dos subunidades, una cadena a y una cadena ß. El VLA-4 contiene una cadena a4 y una cadena ßl. Son al menos nueve integrinas ßl, todas portando la misma cadena ßl y cada una teniendo una cadena a distinta. Estos nueve receptores enlazan todos un complemento diferente de las diferentes moléculas de matriz de célula, tales como fibronectina, laminina, y colágeno. El VLA-4, por ejemplo, se enlaza a la fibronectina. El VLA-4 también se enlaza a moléculas no de matriz que se expresan por células endoteliales y otras células. Estas moléculas no de matriz incluyen VCA -1, que se expresa en células humanas de la vena endotelial umbilical activadas por citosina en cultivo. Distintos epítopes de VLA-4 son responsables de las actividades de enlace de la fibronectina y VCAM-1, y cada actividad se muestra para inhibirse independientemente2.

La adhesión intercelular mediada por el VLA-4 y otros receptores de superficie de células se asocia con una diversidad de respuestas inflamatorias. En el sitio de una herida u otro estímulo inflamatorio, las células activadas endoteliales vasculares, expresan moléculas que son adhesivas a los leucocitos. La mecánica de adhesión de leucocitos a las células endoteliales involucra en parte, el reconocimiento y enlace de los receptores de superficie de células sobre los leucocitos a las moléculas correspondientes de superficie de células en las células endoteliales. Una vez enlazados, los leucocitos migran a través de la pared del vaso sanguíneo para entrar al sitio dañado y liberar mediadores químicos para combatir la infección. Para revisiones de los receptores de adhesión del sistema inmune, ver por ejemplo, Springer3 y Osborn4. Las enfermedades inflamatorias del cerebro, tales como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS) y meningitis, son ejemplos de enfermedades del sistema nervioso central en las cuales el mecanismo de adhesión endotelio/leucocito resulta en la destrucción de tejido del cerebro de otra manera saludable. Grandes números de leucocitos migran a través de la barrera sanguínea del cerebro (BBB) en sujetos con estas enfermedades inflamatorias. Los leucocitos liberan mediadores tóxicos que provocan un daño extenso de tejidos que resultan en conducción imposibilitada de los nervios y parálisis. En otros sistemas de órganos, el daño de tejidos también ocurre por medio de un mecanismo de adhesión que resulta en la migración o activación de leucocitos. Por ejemplo, se ha demostrado que el trauma inicial al tejido del corazón que sigue a la isquemia al miocardio, se puede complicar además por la entrada de leucocitos al tejido dañado, provocando un trauma todavía .mayor (Vedder et al.5) . Otras condiciones inflamatorias mediadas por un mecanismo de adhesión incluyen a manera de ejemplo, asma6-8, enfermedad de Alzheimer, arteroesclerosis9-10, demencia por SIDA11, diabetes12-14 (incluyendo principios de diabetes juvenil aguda), enfermedad inflamatoria del vientre (incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple16-17, artritis reumatoide18"21, transplante de tej idos .2'2 metástasis de tumor' meningitis , encefalitis, infarto y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia al miocardio y daño agudo al pulmón mediado por leucocitos tal como aquel que sucede en el síndrome adulto de agotamiento respiratorio. En vista de lo anterior, serían útiles ensayos para determinar el nivel de VLA-4 en una muestra biológica que contiene VLA-4 por ejemplo, para diagnóstico de condiciones mediadas por el VLA-4. Adicionalmente, independientemente de estos avances en la comprensión de la adhesión de leucocitos, el arte apenas ha atendido recientemente el uso de inhibidores de adhesión en el tratamiento de enfermedades del cerebro y otras condiciones inflamatorias29'30. La presente invención atiende estas y otras necesidades. Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que enlazan al VLA-4. Tales compuestos se pueden usar, por ejemplo, para pruebas por la presencia de VLA-4 en una muestra y en composiciones farmacéuticas para inhibir la adhesión celular mediada por VLA-4, por ejemplo, enlace de VCAM-1 a VLA-4. Los compuestos de esta invención tienen una afinidad de enlace al VLA-4 como se expresa por un IC50 de alrededor de 15 µM o menor (como se midió usando los procedimientos descritos en el ejemplo abajo) cuyos compuestos se definieron por la fórmula I abaj o : en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -CÍOJOR1; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno , y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, o R3 se puede asociar a R2 para formar un cicloalquilo combinado, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, anillo heterocíclico o heterocíclico substituido ; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, -CH2-X y =CH-X, donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo , ariloxiarilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilamino, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo , carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo , carboxil-heteroarilo s bstituido, carboxiheterocíclico, carboxi-heterocíclico substituido, e hidroxilo con la condición que cuando R4 es =CH-X entonces (H) se remueve de la fórmula y X no es hidroxilo; W es oxígeno o azufre; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . En otra modalidad, los compuestos de esta invención también pueden proporcionarse como profármacos que convierten (por ejemplo, hidrolizar, metabolizar, etc.) in vivo a un compuesto de la fórmula I anterior. En un ejemplo preferido de tal modalidad, el ácido carboxílico en el compuesto de fórmula I es modificado dentro de un grupo el cual convertirá al ácido carboxílico, in vivo, (incluyendo sales del mismo) . En una modalidad particularmente preferida, tales profármacos se representan por compuestos de la fórmula IA: R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -C(0)ORx; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno, y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, o R3 se puede asociar a R2 para formar un cicloalquilo combinado, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, anillo heterocíclico o heterocíclico substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, -CH2-X y =CH-X, donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilamino, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo , carboxil-heteroarilo substituido, carboxiheterocíclico, carboxi-heterocíclico substituido, e hidroxilo con la condición que cuando R4 es =CH-X entonces (H) se remueve a partir de la fórmula y X no es hidroxilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de amino, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, ariloxi, ariloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, het erocicliloxi , heterocicliloxi substituido, -NHOY donde Y es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido, y -NH (CH2) pCOOY' donde Y' es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido, y P es un entero desde 1 hasta 8; es oxígeno o azufre; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición que; (a) cuando R1 es bencilo, R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es bencilo, entonces R5 no es etilo; (b) cuando R1 es 3 , 4 -diclorobencil , R2 es CH CH2- , R: es hidrógeno, R' es 4- ( fenilcarbonilamino) bencilo, entonces R no es metilo ; (c) cuando R1 es bencilo, R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4-hidroxibencilo , entonces R5 no es isopropilo o tert-butilo; (d) cuando R1 es 4 -fluorobencil , R2 es CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R5 es tert-butilo, entonces R4 no es 4 -hidroxibencil o 4-(4-nitrofenoxi-carboniloxi) bencilo; (e) cuando R1 es 4-cianobencil , R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4-hidroxibencil , entonces R5 no es tert-butilo; y (f) cuando R1 es benciloxicarbonil, R2 es NHCH2-, R3 es hidrógeno, R5 es tert-butilo, entonces R4 no es 4-hidroxibencilo o 4-(N,N-dimetilcarbamiloxi) bencilo. En una modalidad preferida, R1 es un grupo que tiene la fórmula: en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, ciano, halo y nitro; y Z es CH o N. Preferiblemente, Z es CH. Preferiblemente, uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, amino, cloro, fluoro, ciano o nitro; o ambos R6 y R7 son cloro. En una modalidad particularmente preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste de bencilo, 4 -aminobencilo, 3-clorobencilo , 4 -clorobencilo , 3 , 4-diclorobencilo, 4 -cianobencilo , 4-fluorobencilo, 4 -metilbencilo , -metoxibencilo, 4-nitrobencilo, benciloxicarbonilo, (pirdin-3-il)metilo y similares. Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene 2 6 3 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene 2 ó 3 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene 1 ó 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado del nitrógeno, oxígeno y azufre y tienen 2 ó 3 átomos en la cadena de heteroalquileno, y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, 1 ó 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado • del nitrógeno, oxígeno y azufre y tienen 2 ó 3 átomos en la cadena de heteroalquileno. En una modalidad particularmente preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-CH2-, ' -CH2-S-CH2-, -CH2-0-CH2- y -NHCH2-. De conformidad, cuando R2 se asocia con los otros átomos de la estructura de anillo que contiene nitrógeno preferiblemente forma un anillo de 2- pirrolidinona , 3-oxotiomorfolina , 3-oxomorfolina o 2-imidazolidinona . En otra modalidad preferida, R3 se asoció a R2 para formar un anillo 5-oxo-4- azatriciclo[4.2.1.0(3,7)}nonano. Preferiblemente, en los compuestos de fórmula I y IA anteriores, R3 es hidrógeno o está asociado con R2 para formar un anillo 5-oxo-4- azatriciclo [4.2.1.0(3,7) } nonano . Más preferiblemente, R3 es hidrógeno. R4 es preferiblemente seleccionado de todos los isómeros posibles presentados por substitución con los siguientes grupos. 4 -metilbencilo, 4-hidroxibencilo, 4 -metoxibencilo , 4-t-butoxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4- [f-CH (CH3) O- ] bencilo, 4- [f-CH (COOH) O-] bencilo, 4- [BocNHCH2C (O) NH-] bencilo, 4-clorobencilo, 4- [NH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4-carboxibencilo, 4- [CbzNHCH2CH2NH-]bencilo, 3-hidroxi-4- (f-OC (O) H-) bencilo, 4- [HOOCCH2CH2C (O) NH-] bencilo, bencilo, 4- [2' -carboxilfenoxi-] bencilo, 4-[f-C(0)NH-]bencilo, 3-carboxibencilo, 4-yodobencilo, 4-hidroxi-3, 5-diyodobencilo, 4-hidroxi-3-yodobencilo, 4- [2' -carboxifenil-] bencilo, 4-nitrobencilo, 2-carboxibencilo, 4- [dibencilamino] -bencilo, 4- [ ( 1' -ciclopropilpiperidin-4' -il) C (O) NH- ] bencilo , 4- [-NHC (O) CH2NHBoc] bencilo, 4-carboxibencilo , 4-hidroxi-3-nitrobencilo, 4- [-NHC (O) CH (CH3) NHBoc] bencilo, 4-[-NHC(0)CH (CH2f) NHBoc]bencilo, isobutilo , metilo, 4- [CH3C (O) NH-] bencilo, -CH2- (3-indolil) , n-butilo, t-butil-OC (O) CH2, t-butil-OC (O) CH2CH2-, H2NC(0)CH2-, H2NC (O) CH2CH2-, BocNH- (CH2) 4-, t-butil-OC (O) - (CH2) 2 - , HOOCCH2-, HOOC (CH2)2-, H2N(CH2)4-, Isopropilo , (1-naftil) -CH2-, (2-naftil) -CH2-, (2-tiofenil) -CH2-, (f-CH2-OC (O) NH- (CH2) 4-, ciclohexil-CH2-, benciloxi-CH2-, HOCH2-, 5- ( 3 -N -bencil) imidazolil-CH2-, 2-piridil-CH2-, 3-piridil-CH2-, 4-piridil-CH2-, 5- ( 3 -N-metil ) imidazolil-CH2-, N-bencilpiperid-4-il-CH2-, N-Boc-piperidin-4-il-CH2-, N- (fenil-carbonil) piperidin-4-il-CH2-, H3CSCH2CH2-, l-N-bencilimidazol-4-il-CH2-, iso-propil-C (O) H- (CH2) 4-, iso-butil-C (O) H- (CH2) 4-, feni 1-C (O) NH- (CH2) •- , bencil-C(0)NH-(CH2)4-, alil-C (O) NH- (CH2) 4-, 4- (3-N-metilimidazolil) -CH2-, 4-imidazolilo, 4-[ (CH3) 2NCH2CH2CH2-0-] bencilo, 4- [ (bencilo) 2N-] -bencilo, 4-aminobencilo, alíloxi-C(0)NH (CH2) 4-, alíloxi-C(0)NH(CH2)3-, aliloxi-C (O) NH (CH2) 2-, NH2C (O) CH2-, 2-piridil-C(0)NH- (CH2) 4-, 4 -me tilpir id- 3- i 1-C (O)NH- (CH2) 4-, 3-met ilt ien-2-il-C (O)NH- (CH2) 4-, 2-pirrolil-C (O) NH- (CH2) 4-, 2-furanil-C (O) NH- (CH2) 4- , 4-metilfenil-S02-N (CH3) CH2C (O)NH (CH2) ~, 4- [ciclopentilacetilenil] -bencilo, 4- [NHC (O)- (N-Boc) -pirrolidin-2-il)] bencilo-, 1-N-met ilimida zol-4 -il-CH2- , l-N-metilimidazol-5-il-CH2- , imidazol- 5 -il-CH2-, 6-metilpirid-3-il-C (O) NH- (CH2) 4-, 4- [ 2 ' -carboximetilfenil] -bencilo, 4- [-NHC (O) NHCH2CH2CH2-f] -bencilo, 4- [-NHC (O) NHCH2CH2-f] -bencilo, -CH2C (O) NH (CH2) 4f, 4- [f(CH2)40-] -bencilo, 4- [-CsC-f-4'f] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-S (0)2-4' -CH3-f] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-NHC (O) NH2] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-4' -COOCH2CH3-f] -bencilo, 4- [-C=C-CH (NH2) -ciciohexil] -bencilo, -(CH2)4NHC(0) CH2- 3 -indol i lo, - (CH2) 4NHC (O) CH2CH2-3-indolilo, - (CH2) 4NHC (O) -3- (5 -met oxi indolil) , - (CH2) 4NHC (0) -3- (1-metilindolil) , - (CH2)4NHC(0) -4- (-S02(CH3)-f) , - (CH2) 4NHC(0)-4-(C(0)CH3)-fenilo, - (CH2) 4NHC(0)-4-fluorofenilo, - (CH2) 4NHC (0) CH20-4- fluorofenilo, 4- -C=C- ( 2-piridil ) bencilo , 4- -C=C-CH2-0-fenil] bencilo, -C3C-CH20CH3] bencilo, 4- -CsC- ( 3-hidroxifenil) ]bencilo, 4- -C=C-CH2-0-4' - (-C (0) 0C2H5) fenil] bencilo, 4- -C=C-CH2CH (C (0) 0CH3) 2] bencilo, 4- [-CsC-CH2NH- (4, 5-dihidro-4-oxo-5-fenil-oxazol-2-il ) , 3-aminobencilo, 4- [-CsC-CH2CH (NHC(0)CH3)C(0) OH] -bencilo, -CH2C (0) NHCH (CH3) f, -CH2C(0)NHCH2- ( -dimetilamino) -f, -CH2C (0) NHCH2-4 -ni trof enilo, -CH2CH2C (0)N (CH3)CH2-f, -CH2CH2C (0) NHCH2CH2- (N-metil) -2 -pirrolilo, -CH2CH2C (0) NHCH2CH2CH2 CH3, -CH2CH2C (Q) NHCH2CH2-3-indolilo, -CH2C (O) N (CH3) CH2fenilo, -CH2C (O) NH (CH2) 2- (N-metil) -2 -pirrolilo, -CH2C (O) NHCH2CH2CH2CH3, -CH2C (0)NHCH2CH2-3-indolilo, - (CH2)2C(0)NHCH(CH3)f, - (CH2) 2C (O) NHCH2- 4 -dimet i lamino feni lo, - (CH2) 2C (O) NHCH2-4-nitrofenilo, -CH2C (O) NH-4- [-NHC (O) CH3-fenilo) , -CH2C (O) NH -4 -piridilo, -CH2C(0)NH-4-[dimetilaminofenilo] , -CH2C (O) NH- 3 -me tox i fenilo, -CH2CH2C (O) NH-4-cloro fenilo, -CH2CH2C (O) NH-2 -piridilo,, -CH2CH2C (O) NH-4-metoxif enilo, -CH2CH2C (O) NH- 3 -pir idi lo, 4- [ (CH3) 2NCH2CH20-] bencilo, - (CH2) 3NHC ( (NH) NH-S02-4-metilfenilo, 4- ( [CH3) 2NCH2CH20-] bencilo, - (CH2) 4NHC (O) NHCH2CH3, - (CH2) 4NHC (O) NH-fenilo, - (CH2) 4NHC (O) NH- 4 -me toxi feni lo, 4-[4'-piridil-C(0)NH-]bencilo, 4-[3'-piridil-C(0)NH-]bencilo, 4- [-NHC (O) NH-3' -met i lf eni 1 ] benci lo , 4- [ -NHC (O) CH2NHC (O) NH-3' -metilfenil] bencilo, 4-[-NHC(0)-(2',3' -dihidroindol-2-il) ] bencilo, 4-[-NHC(0)-(2',3'-dihidro-N-Boc-indol-2-il ) bencilo, p-[-OCH2CH2-l'-(4' -pirimidinil) -piperazinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2- ( 1' -piperidinil) bencilo, 4- [-OCH2CH2- (1' -pirrolidinil) bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2- (1' -piperidinil) ] bencilo, -CH2-3- (1,2, 4-triazolil) , 4- [-OCH2CH2CH2-4- (3' -clorofenil) -piperazin-1-il ] bencilo , 4- [OCH2CH2N (f) CH2CH3] bencilo, 4- [-OCH2-3' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [di-n-pentilamino] bencilo, 4- [n-pentilamino] bencilo, 4- [di-iso-propilamino-CH2CH20-] bencilo, 4- [-0CH2CH2- (N-morfolinil) ] bencilo, 4- [-0- (3' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH (NHBoc) CH2ciciohexil] bencilo, p- [OCH2CH2- (N-piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2- ( 4 -m-clorofenil) -piperazin-1-il] bencilo, 4- [-OCH2CH2- (N-homopiperidinil) bencilo, 4- [-NHC (0) -3' -(N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2N (bencil) 2bencilo, -CH2-2- tiazolilo, 3-hidroxibencilo, 4- [-OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, '4- [-NHC (S) NHCH2CH2- ( N-morf olino ) ] bencilo, 4- [-OCH2CH2N (C2H5)2] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2N ( C2H5 ) 2 ] bencilo , 4- [CH3 (CH2) 4NH-bencilo, 4- [N-n-but il , N -n-pent ilamino-] bencilo 4- [-NHC (O) -4' -piperidinil] bencilo, 4- [ -NHC (O) CH (NHBoc) (CH2) 4NHCbz ] bencilo , 4- [-NHC (0)-(l' ,2' ,3' ,4' - tet rahidro -N-Boc- isoquinolin-1' -il] bencilo, p- [-OCH2CH2CH2-l' - (4' -metil) - piperazinil] bencilo, - (CH2) 4NH-B0C, 3- [-OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 3- [-OCH2CH2- (1' -pirrolidinil) ] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2N (CH3) bencil] bencilo, 4- [-NHC (S) NHCH2CH2CH2 ( N-morfolino ) ] bencilo, 4-[-OCH2CH2- (N-morfolino) ] bencilo, 4- [-NHCH2- (4 '-clorofenil)] bencilo, 4- [-NHC (O) NH- (4' -cianofenil) ] bencilo, 4- [-OCH2COOH] bencilo, 4- -OCH2) COO-t-butil] bencilo, 4- -NHC (O) -5' -fluoroindol-2-il] encilo, 4- -NHC (S) NH (CH2) 2-l-piperidinil]bencilo, 4- -N (S02CH3) (CH2) 3-N (CH3)2] bencilo, 4- -NHC (O) CH2CH(C (O) OCH2f) -NHCbz] bencilo, 4- -NHS (O) 2CF3] bencilo, 3- -O- (N-me ti Ipiper i din -4 '-il] bencilo, 4- -C(=NH)NH2] bencilo, 4- -NHS 02-CH2Cl] bencilo, 4- -NHC (0)-)l',2',3',4' -tetrahidroisoquinolin- 2' -il]bencilo, 4- [-NHC (S) NH (CH2) 3-N-mor fol ino ] benci lo , 4- [-NHC (O) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc ] bencilo , 4- [-C (O) NH2] bencilo, 4-[-NHC(0)NH-3' -met oxi feni 1 ] bencilo, 4- [-0CH2CH2-indol-3' -il]bencilo, 4- [-0CH2C (O) NH-bencil] bencilo, 4- [-OCH2C (O) O-bencil] bencilo, 4-[-OCH2C(0)OH]bencilo, 4- [-OCH2-2' -(4' ,5' -dihidro) imidazolil ] bencilo, -CH2C (O) NHCH2- (4 -dimetilamino) fenilo, -CH C (0)NHCH2- (4-dimetilamino) fenilo, 4- [-NHC (0)-L-2'-pirrolidinil-N-S02-4'-metilfenil ] bencilo, 4- [-NHC (O) NHCH2CH2CH3] bencilo, 4-aminobencil] bencilo, 4- [-OCH2CH2-l- (4-hidroxi-4- ( 3-metoxipirrol-2-il) -piperazinil] bencilo, 4- [-0- (N-metilpiperidin-4' -il) bencilo, 3 -metoxibencilo, 4- [-NHC (0) -piperidin-3' -il] bencilo, 4- [-NHC (0) -piridin-2' -il]bencilo, 4- [-NHCH2- (4' -clorofenil)] bencilo, 4- [-NHC (0) - (N- (4' -CH3-f-S02) -L-pirrolidin.2' -il ) ] bencilo 4- [-NHC (0) NHCH2CH2-f] bencilo, 4- [-OCH2C (0) H2] bencilo, 4- [-OCH2C (0) NH- t-bu til] bencilo, 4- [-OCH2CH2-I- (4-hidroxi-4-fenil)-piperidinil] bencilo, 4- [-NHS02-CH = CH2] bencilo, 4- [-NHS02-CH2CH2C1] bencilo, -CH2C (0) NHCH2CH2N (CH3) 2, 4- [ (1' -Cbz -piperidin- 4' -il) C (0) NH-] bencilo, 4- [ (1' -Boc-piperidin-4' -il) C (0) NH-] bencilo, 4- [ (2' -bromofenil) C (O) NH-] bencilo, 4- [-NHC (0) -piridin- 4' -il] bencilo, 4-[(4'-(CH3)2NC(0)0-)fenil)-C ( 0) NH- ] bencilo , 4- [-NHC (O) -1' -metilpiperidin-4' -il-] bencilo, 4- (dimetilamino) bencilo, 4- [ -NHC (O) - (l'-N-Boc) -piperidin-2 ' -il] bencilo, 3-[-NHC(0)-piridin-4'-il]bencilo, 4- [tert-butil-0 (O) CCH2-0-bencil) -NH- ] bencilo , [BocNHCH2C (O) NH-] butilo, 4-bencilbencilo, 2-hidroxietilo, 4- [ (Et) 2NCH2CH2CH2NHC (S)NH-] bencilo, 4-[(l'-Boc-4' -hidroxipirrolidin-2' -il)C(0)NH- ] bencilo, 4- [fCH2CH2CH2NHC (S) NH-] bencilo, 4- [ (perhidroindolin-2' -il) C (O) NH-] bencilo, 2- [4 -hidroxi- 4- (3-metoxitien-2-il) piperidin- 1-il] etilo, 4- [ (1' -Boc-perhidroindolin-2' -il)-C(0)NH- ] bencilo, 4- [N-3-metilbutil-N-trifluoromet ano sul fonil ) amino] bencilo, 4- [N-vinil sul fonil) amino] bencilo, 4-[2-(2-azabiciclo[3.2.2]octan-2-il)etil-0- ] bencilo, 4-[4'-hidroxipirrolidin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- (fNHC(S)NH) bencilo, 4- (EtNHC (S) NH) bencilo, 4- (f-CH2NHC (S) NH) bencilo, 3-[(l'-Boc-piperidin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 3- piperidin,2'-il-C(0)NH-]bencilo, 4- (3'-Boc-tiazolidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- piridin-3' -il-NHC (S) NH) bencilo, 4- CH3-NHC (S) NH) bencilo, 4- H2NCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, 4- BocHNCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, 4- piridin-4' -il-CH2NH) bencilo, 4- (N, N-di (4-N, N-dimetilamino) bencil) amino] bencilo, 4- [ (l-Cbz-piperidin-4-il) C (O) NH-] butilo, 4- rfCH20CH2 (BocHN) CHC (O) NH] bencilo, 4-[ (piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [ (pirrol idin- 2' -il) C (O) NH-] bencilo, 4-(piridin-3'-il-C(0) NH) butilo, 4-(piridin-4'-il-C(0)NH) butilo, 4-(piridin-3'-il-C(0)NH) bencilo, 4- [CH3NHCH2CH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4- [CH3N (boc) CH2CH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4- (aminometil) bencilo, 4- [fCH2OCH2 (H2N) CHC (O) MH] bencilo, 4-l',4'-di(Boc)piperazin-2'-il)-C(0)NH- ] bencilo , 4-[(piperazin-2'-il)-C(0)NH-]bencilo, 4-[(N-toluenosulfonilpirrolidin-2'-il)C(0)NH- ] butilo , 4- [-NHC (O) -4' -piperidinil] butilo, 4-[-NHC(0)-l'-N-Boc-piperidin-2'-il]bencilo, 4-[-NHC(0)-piperidin-2'-il]bencilo, 4-[ (1' -N-Boc-2' ,3' -dihidroindolin- 2 '-il) - C (O) NH]bencilo, 4- (piridin- 3' -il-CH2NH) bencilo, 4-[(piperidin-l -il)C(0)CH2-0-]bencilo, 4- [ (CH3) 2CH) 2NC (O) CH2-0-] bencilo, 4- [HO (O) C (Cbz-NH) CHCH2CH2-C (O)NH-] bencilo, 4- [fCH20 (O) C (Cbz-NH) CHCH2CH2-C (O) NH-] bencilo, 4- [-NHC (O) -2' -me toxi fenil] bencilo, 4-[ (pirazin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [HO (O) C (NH2) CHCH2CH2-C (O) NH-] bencilo, 4- (2' -f ormi 1-1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidroisoquinolin-3' -il-CH2NH-) bencilo, N-Cbz-NHCH2-, 4- [ (4 ' -metilpiperazin-1' -il) C (0) O-] bencilo, 4- [CH3 (N-Boc) NCH2C (O) NH-] bencilo, 4- [-NHC (0)-(l',2',3',4' -tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-3' -il] -bencilo, 4- [CH3NHCH2C (O) NH-] bencilo, (CH3)2NC(0)CH2-, 4- (N-met ilacetamido ) bencilo , 4-(l',2',3',4'-tetrahidroisoquinolin-3'-il- CH2NH-) bencilo, 4- (CH3) 2NHCH2C (O) NH-] bencilo, ( 1-toluenosulfoni 1 imidi zol- 4 -i 1 ) metilo, 4-[(l'-Boc-piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4-trifluoromet ilbencilo , •4- [ (2' -bromofenil) C (O) NH-] bencilo, 4-[ (CH3)2NC(0)NH-]bencilo, 4- [CH30C (O)NH-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (O) O- ] bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (0)N(CH3)-]bencilo, 4-[CH30C(0)N(CH3)-]bencilo, 4- (N-metiltrifluoroacet amido) bencilo, 4- [ (1' -metoxicarbóni Ipiperidin- 4 ' -il) C (O) H- ] bencilo , 4- [ (4' -feniIpiperidin- 4' -il)C(0)NH-]bencilo, 4-[(4'-fenil-l'-Boc-piperidin-4'-il)-C(0)NH- ] bencilo , 4-[ (piperidin-4'-il)C(0) O- ] bencil, 4- [ ( 1 ' -metilpiperidin-4' -il) -O- ] bencilo, 4- [ (1' -meti Ipiperidin- 4 '-il)C(0)0-]bencílo, 4- [ (4' -metilpiperazin-1' -il)C (O) NH-] bencilo, 3-[ (CH3)2NC (O) 0-] bencilo, 4-[(4'-fenil-l' -Boc-piperidin- 4 ' -il)-C(0)0- ] bencilo, 4 - (N-toluenosulfonilamino ) bencilo , 4- [ (CH3) 3CC (O) NH-] bencilo, 4-[{morfolin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [CH3CH2) 2NC (O) NH-] bencilo, 4- [-C (0) H- (4' -piperidinil) bencilo, 4- [ (2' -trifluorometilfenil) C (0) NH-] bencilo, 4- [ (2' -metilfenil) C (0) H-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NS (0) 20-] bencilo, 4- [ (pirrolidin-2' -il) C (O)NH-] bencilo, 4- [-NHC(0)-piperídin-l'-íl] bencilo, 4- [ (tiomorfolin- 4' -il) C (0) NH-] bencilo, 4- [ (tiomorfolin-4 '-il sulfona) -C (O)NH- ] bencilo , 4- [ (morfolin-4'-il)C(0) 0-] bencilo, 3-nitro-4-(CH3OC(0) CH20-) bencilo, (2-benzoxazolinon-d-il) metilo- _ (2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona-7-il) metilo- , 4- [ (CH3) 2NS(0)2NH-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NS (0) 2N (CH3) -] bencilo, 4- [ (tiomorfolin- 4 '-il)C(0)0-]bencílo, 4- [ ( tiomorfolin- 4 '-il sulfona) -C (0) 0-] bencilo, 4- [(piperídin-l'-íl)C(0)0-] bencilo, 4- [(pirrolidin-l'-il)C(0)0-] bencilo, 4- [ (4' -meti Ipipera zin-1' -il) C (O) 0-] bencilo, 4- [ (2' -metilpirrolidin-1' -il) -, (piridin-4-il) metil- , 4- [ (piperazin-4' -il) -C (0) 0-]bencilo, 4-[(l'-Boc-piperazin-4'-il)-C(0)0-]bencilo, 4- [ (4 -acetilpiperazin-l' -il) C (O) O- ] bencilo, p- [ ( 4 ' -metanosulfoniIpipera zin- 1' -il) -bencilo, 3-nitro-4-[ (morfolin- 4' -il) -C (O) O-] bencilo, 4-{ [ (CH3) 2NC (S) ] 2N-}bencilo, N-Boc-2-aminoetil-, ' 4- [ ( 1, 1-dioxotiomorfolin- 4-il) -C(0)0-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NS (0) 2-] bencilo, 4- (imidazolid-2' -ona-1' -il) bencilo, 4- [ (piperidin-l'-il)C(0)0-] bencilo, l-N-bencilo-imidazol-4 -il-CH2-, 3, 4-dioxietilenbencilo, 3, 4 -dioximetilenbencilo , 4- [-N(S02) (CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2] bencilo, 4- ( 3 ' -formi limida zolid-2 ' -ona-1 ' -il)bencilo, 4- [NHC (O) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc ] bencilo , [2' - [4 "- idroxi-4"- (3" ' -metoxit ien- 2 ' ' ' - il) piperidin-2"-il] etoxi] bencilo, y p- [ (CH3) 2NCH2CH2N (CH3) C (O) O- ] bencilo. En una modalidad preferida, R4 se selecciona preferiblemente de todos los isómeros posibles se presentan por substitución con los grupos siguientes : bencilo , 4 -aminobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-nitrobencilo, 3-cloro-4-hidroxibencilo, 4- (fenilC (O) NH-) bencilo, 4- (piridin-4-ilC (O)NH-) bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (0)0-] bencilo, 4- [ (1' -Cbz -piperidin- 4' -il) C (O) NH-] bencilo, 4- [ (piperidin- 4' -il) C (O) NH-] bencilo, 4- [-0- (N-metilpiperidin-4' -il) ] bencilo, 4- [ (4 ' -metilpiperazin-1' -il) C (0) 0-] bencilo, 4-[(4'-(piridin-2-il)piperazin-l'-il)C(0)0- ] bencilo, 4- [ (tiomorfolin- '-il)C(0)0-]bencílo, 3-cloro-4- [ (CH3) 2NC (O) 0-] bencilo, y 5- (3-N-bencil) imidazolil-CH2-, En los compuestos de fórmula IA, R5 es preferiblemente 2, 4-dioxotetrahidrofuran-3-il (3,4-enol), metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, ciclopentoxi , neo-pentoxi, 2-cc-iso-propil-4-ß-met ilciclohexoxi , 2-ß-isopropil-4 -ß-metilciclohexoxi , -NH?, benciloxi, -NHCH2C00H, -NHCH2CH2C00H, -NH-adamant i 1 , -NHCH2CH2COOCH2CH3 , -NHS02-p-CH3-f, -NH0R8 en donde R8 es hidrógeno, metilo, iso-propilo o bencilo, O- (N-succinimidil ) , -0-colest-5-en-3-ß-il, -OCH2-OC (O) C ( CH3 ) 3 , O (CH2) ZNHC (O) R9 donde z es 1 ó 2 y R9 se selecciona del. grupo que consiste de pirid-3-il, N- - metilpiridilo, y N-metil-1, 4 -dihidro-pirid-3-il , - NR"C(0)-R' donde R' es arilo, heteroarilo, o heterocíclico y R" es hidrógeno o -CH2C ( O) OCH2CH3.

En los compuestos de la fórmula I y IA • anteriores, W es preferiblemente oxígeno. Los compuestos preferidos dentro del alcance de las fórmulas I y IA anteriores incluyen a modo de ejemplo: N- (bencil) -L-piroglutamil-L-fenilalanina N- (benciloxicarbonil) -L-piroglutamil-L- fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino ) fenilalanina N- (3, 4 -diclorobencil) -L-piroglutamil-L-4- ( feni Icarboni lamino) fenilalanina N- ( 3-clorobencil ) -L-piroglutamil-L-4 - ( feni lcarbonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 3-clorobencil ) -L- piroglutamil-L-4 - ( fenilcarbonilamino ) fenilalanina N- ( 4 -clorobencil ) -L-piroglutamil-L-4 - ( feni lcarbonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4-clorobencil ) -L- piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino ) fenilalanina N- (4-metilbencil) -L-piroglutamil-L-4-( fenilca bonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4-metilbencil ) -L-piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino ) fenilalanina N- ( 4-metoxibencil) -L-piroglutamil-L-4 -( fenilcarbonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4 -metoxibencil ) -L-piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino) fenilalanina N- (3-clorobencil) -L-piroglutamil-L- (N ' -bencil) histidina Ester de metilo de N- ( 4-metilbencil ) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) histidina N- ( 4-met ilbencil ) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) histidina N- (bencil) -D-Piroglutamil-L-fenilalanina N- ( -bencil-3-oxotiomorfolin-5-carbonil ) -L-fenilalanina Ester de etilo de N- ( 4 -bencil-3-oxotiomorfolin- 5 -carbonil) -L-fenilalanina N- ( 4-bencil-3-oxomorfolin-5-carbonil ) -L-fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4-bencil-3-oxotiomorfolin-5 -carbonil ) -L-4-nitrofenilalanina Ester de metilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 -ilcarbonilamino ) fenilalanina Ester de metilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (1' -benciloxicarbonilpiperidin-4' -ilcarbonilamino ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 - (piridin-4-ilcarbonilamino ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L- 4 - ( 1 ' -benciloxicarbonilpiperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 - (piperidin- ' -ilcarbonilamino) fenilalanina Ester etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4-nitrofenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-t irosina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- ( 1 ' -meti Ipiperidin- 4 ' -iloxi) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 -nitrofenilalanina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- [ (4' -metilpiperazin-1' -il) carboniloxifeni lalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (1' -met i Ipiperidin-4 ' -iloxi) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglut amil-L-4 - [ (4' -meti Ipipera zin-1 ' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N, N-dimetilcarbami loxi) fenilalanina Ester de etilo de N- (bencilo) -L-piroglutamil-L-4-aminofenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- [ ( 4 ' -met i Ipipera zin- 1 ' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- [ (tiomorfolin-4' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -fluorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- [ (tiomorfolin-4' -il ) carboniloxi ] fenilalanina Ester de isopropilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4 - (N, N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -fluorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-3-cloro-4-hidroxifenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4-cianobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de metilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-3-cloro-4- (N, N-dimet ilcarbamiloxi) fenilalanina N- (4 -fluorobencil) -L-piroglutamil-L- 4 -[ (tiomorfolin-4' -il) carboniloxi] fenilalanina N- (4-cianobencil) -L-piroglut amil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina N- ( l-benciloxicarbonil-2-imidazolidona-5-carbonil) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -nitrobencil ) -L-piroglutamil -L-4- (N, N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-3-cloro-4-(N,N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (4 -fluorobencil) -L-piroglutamil -L-4 - [ ( 4 ' -(piridin-2-il) piperazin-1' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -fluorobencil ) -L-piroglutamil -L-4- [ (4' - (piridin-2-il)piperazin-l' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -aminobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N , N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (piridin-3-ilmet i 1 ) -L-piroglutamil-L-tiros ina N- (piridin- 3—ilmetil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (piridin-3-ilmet il ) -L-piroglutamil-L-4 - (N,N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (piridin-3-ilmetil ) -L-piroglutamil-L-4- [ ( 4 ' - (piridin-2-il ) piperazin-1' -il) carboniloxi] fenilalanina N- (piridin-3- ilmetil) -L-piroglutamil-L-4- [ (4' -(piridin-2-il) pipera zin- 1' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -bencil-5-oxo-4 -azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7) ] nonano-3-carbonil) -L-tirosina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7 ) ] nonano-3-carbonil) -L-4 -(N, -dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (4 -bencil- 5-OXO-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7 ) ] nonano-3-carbonil) -L-4-(N, N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (4-fluorobencil) -L-piroglutamil-L-4 - (N,N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo así como cualesquiera de los compuestos de éster descritos anteriormente en donde un éster es reemplazado con otro éster seleccionado del grupo que consiste de éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo, éster de isopropilo, éster de n-butilo, éster de isobutilo, éster de sec-butilo y éster de tert-butilo. Esta invención también proporciona métodos para enlace del VLA-4 en una muestra biológica en donde el método comprende contactar la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o IA anteriores, bajo condiciones en donde dicho compuesto se enlaza al VLA-4. Ciertos compuestos de las fórmulas I y IA anteriores también son útiles en reducir la inflamación mediada del VLA-4 i n vi vo . La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de uno o más de los compuestos de fórmula I o IA anterior. Alternativamente, se pueden usar mezclas racémicas . Las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas para tratar condiciones de enfermedad mediadas del VLA-4. Tales condiciones de enfermedad incluyen, a modo de ejemplo, asma, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, demencia del SIDA, diabetes (incluyendo principio de diabetes juvenil aguda), enfermedad del intestino inflamatoria (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, infarto, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocardial y lesión pulmonar mediada por leucocitos aguda, tal como la que ocurre en un adulto con síndrome de agotamiento respiratorio . De conformidad, esta invención también proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un paciente mediado por VLA-4 cuyos métodos comprenden administrar al paciente las composiciones farmacéuticas arriba descritas . Los compuestos preferidos de las fórmulas I y IA anteriores incluyen aquellas publicadas en la Tabla IA, IB, IC y ID abajo: TABLA IA ^- TABLA IB TABLA le TABLA ID Descripción Detallada de la Invención Como anteriormente, esta invención se refiere a compuestos que . inhiben la adhesión de leucocitos y, en particular, la adhesión de leucocitos mediada por VLA-4. Sin embargo, previo a describir esta invención en mayor detalle, los siguientes términos serán primero definidos. Definiciones Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a grupos alquilo que tienen preferiblemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono y más preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, t-butilo, n-heptilo, octilo y similares. "Alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono, que tiene desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, 'acilamino, t iocarboni lamino , aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, • hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil- cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil- heterociclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo , t iocicloalquilo substituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido , heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi , heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino , oxi t iocarbonilamino, -OS(0)2- alquilo, -OS (O ) 2-alquilo substituido, -OS(0)2- arilo, -OS (O) 2-arilo substituido, -OS(0)2- heteroarilo, -OS (0) 2-heteroarilo substituido, -OS(0)2-heterocíclico, -OS(0)2-heterocíclico substituido, -OS02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo , -NRS (O) 2-alquilo substituido, -NRS (O) 2-arilo, -NRS (O) 2-arilo substituido, -NRS (O) 2-heteroarilo, -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (O) 2-heterocí clico, NRS (O) 2-heterocíclico substituido, -NRS (O ) 2-NR-alquilo, -NRS ( O ) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (O ) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (0)2-NR-heteroarílo substituido, -NRS (O) 2-NR-heterociclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo subs tituido ) amino, mono- y di-arilamino , mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino , mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas disubstituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o grupos alquilo/alquilo substituido, substituido con -S02-alquilo, -S02-alquilo substituido, -S02-alquenilo , -S02-alquenilo substituido, -S02-cicloalquilo , -S02-cicloalquilo substituido, -S02-arilo, -S02-arils substituido, -S02-heteroarilo , -S02-heteroarilo substituido, -S02-heterocíclico , -S02-heterocíclico substituido, y -S02NRR donde R es hidrógeno o alquilo. "Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de la fórmula -(CH2)n- donde n es un entero en el rango desde 1 hasta 10. A modo de ilustración, el término alquileno incluye metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y similares. "Alquileno substituido" se refiere a un grupo alquileno, preferiblemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono, que tienen desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, tiocarbonilamino , aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico , carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona , tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, t iocicloalquilo substituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino , oxit iocarbonilamino, -OS(0)2-alquilo, -OS (O) 2-alquilo substituido, -OS(0)2-arilo, -OS (O) 2-arilo substituido, -0S(0)2-heteroarilo, -OS (O) 2-heteroarilo substituido, OS(0)2-heterocíclico, -OS(0)2-heterocíclico substituido, -OSO2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS ( O) 2-alquilo , -NRS ( 0) 2-alquilo substituido, -NRS (O) 2-arilo, -NRS (O) 2-arilo substituido, -NRS (O) 2-heteroarilo , -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-heterocíclico , NRS (0) 2-heterocíclico substituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0 ) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (0) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS ( O ) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-NR-heterocí clico , -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo subst ituido ) amino , mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas disubstituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o grupos alquilo/alquilo substituido, substituido con -S02-alquilo, -S02-alquilo substituido, -S02-alquenilo , -S02-alquenilo substituido, -S02-cicloalquilo , -S02-cicloalquilo substituido, -S02-arilo, -S02-arilo substituido, -S?2-heteroarilo , -S02-heteroarilo substituido, -S02-heterocícuco , -S02-heterocíclico substituido, y -S02NRR donde R es hidrógeno o alquilo. Adicionalmente, dos o más subs ituyentes en el grupo alquileno substituido también pueden ser tomados juntos para formar un cicloalquilo cruzado y/o fusionado, cicloalquilo substituido, grupo heterocíclico o heterocíclico substituido, o un grupo heteroarilo o arilo fusionado. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" que incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 , 2-dimetilbutoxi , y similares . "Alcoxi substituido" se refiere al grupo "alquil-O- substituido". "Alcoxicarbonil" se refiere al grupo "alquilo-O-C (O) -" . "Alcoxicarbonilo substituido" se refiere al grupo "alquil-0-C (0) - substituido". "Acil" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C (0) -, alquil-C(O)- substituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C (0) - substituido, alquinil-C (O) - , alquinil-C (0) - substituido, cicloalquil-C (0 ) - , cicloalquil-C (O) - substituido, aril-C(O)-, aril-C(0)- substituido, heteroaril-C (O) -, heteroaril-C(0)- substituido, heterocíclic-C (0) -, y heterocíclic-C (0) - substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí. "Acilamino" se refiere al grupo -C(0)NRR donde R se .selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde cada R se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí. "Tiocarbonilamino" se refiere al grupo C(S)NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenílo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde cada R se asocia para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterociclico substituido son como se definieron aquí. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(0)0-, alquil-C (0)0- substituido, alqueni 1-C ( 0 ) 0-, alquenil-C (O) O- substituido, alquinil-C ( O) 0- , alquinil-C (0) 0- substituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituido, cicloalquil-C (O) 0- , cicloalquil-C (O) O- substituido, heteroaril-C (O) O- , heteroaril-C (O) O- substituido, heterocíclic-C (O ) O-, y- heterocíclic-C (0) 0- substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí . "Alquenilo" se refiere al grupo alquenilo que tiene preferiblemente desde 2 hasta 10 átomos de carbono y más preferiblemente 2 hasta 6 átomos de carbono y tienen al menos 1 y preferiblemente desde 1-2 sitios de insaturación de alquenilo. "Alquenilo substituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, t iocarbonilamino , aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxi lalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterociclico, carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo , t iocicloalquilo substituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido , tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido , heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxit iocarbonilamino , -0S(0)2-alquilo, -OS ( 0 ) 2-alquilo substituido, -OS(0)2-arilo, -OS (O) 2-arilo substituido, -0S(0)2-heteroarilo, -OS (O ) 2~heteroarilo substituido, OS(0)2-heterocíclico, -OS(0)2-heterocíclico substituido, -0S02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (O) 2-alquilo , -NRS (O ) 2-alquilo substituido, -NRS (O) 2-arilo , -NRS (O) 2-arilo substituido, -NRS (0) 2-heteroarilo, -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-heterocíclico , NRS (0) 2-heterocíclico substituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (O) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (0) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (0) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo substituido ) amino , mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino , mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas di-substituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquenilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o grupos alquenilo/alquenilo substituido, substituido con -S02~alquilo, -S02-alquilo substituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo substituido, -S02-cicloalquilo, -S02-cicloalquílo substituido, -S02-arilo, -S02-arilo substituido, -S02-heteroarilo , S02-heteroarilo substituido, -S02-heterocíclico , S02-heterociclico substituido, y -S02NRR donde R es hidrógeno o alquilo. "Alquinilo" se refiere al grupo alquinilo que tiene preferiblemente desde 2 hasta 10 átomos de carbono y más preferiblemente 3 hasta 6 átomos de carbono y tienen al menos 1 y preferiblemente desde 1-2 sitios de insaturación de alquinilo. "Alquinilo substituido" se refiere a los grupos alquinilo que tienen desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, t iocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarboni lamino, aminocarboniloxi , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carboxil-heterociclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona , tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo , tiocicloalquilo substituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido , tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido , heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino , oxitiocarbonilamino , -OS(0)2-alquilo, -OS ( O) 2-alquilo substituido, -OS(0)2-arilo, -OS (0) 2-arilo substituido, -0S(0)2-heteroarilo, -OS (0) 2~heteroarilo substituido, OS(0)2-heterocíclico, -OS (0) 2-heterocíclico substituido, -0S02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo , -NRS (0) 2-alquilo substituido, -NRS (0) 2-arilo, -NRS ( 0) 2-arilo substituido, -NRS (O) 2-heteroarilo , -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-heterocíclico , NRS (0) 2- eterocíclico substituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (O) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (O) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS(0)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico , -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo substituido ) amino , mono- y di-arilamino, moho- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heter'ocíclicoamino substituido, aminas disubstituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquinilo substituidos que tienen grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o grupos alquinilo/alquinilo substituido, substituido con -S02-alquilo, -S02-alquilo substituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo substituido, -S02-cicloalquilo, -S02-cicloalquilo substituido, -S02-arilo, -S?2_arilo substituido, -S?2~heteroarilo , -S02-heteroarilo substituido, -S?2-heterocíclico , S02-heterociclico substituido, y -S02NRR donde R es hidrógeno o alquilo. "Amidino" se refiere al grupo H2NC(=NH)- y el término "alquilamidino" se refiere a compuestos que tienen de 1 hasta 3 grupos alquilo (por ejemplo, alquil-HNC (=NH) - y similares) . "Tioamidino" se refiere al grupo RSC(=NH)-donde R es hidrógeno o alquilo. "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NRC (O) alquilo, -NRC (O) alquilo substituido, -NRC(O) cicloalquilo, -NRC (O) cicloalquilo substituido, -NRC (0) alquenilo, -NRC (0 ) alquenilo substituido, -NRC (0) alquinilo, -NRC (0) alquinilo substituido, -NRC (O) arilo, -NRC(0)arilo substituido, -NRC (0 ) heteroarilo , -NRC (0) heteroarilo substituido, -NRC (0) heterocíclico, y -NRC (0 ) heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí.

"Aminocarboniloxi" se refiere a los grupos -NRC (0) O-alquilo, -NRC ( 0) O-alquilo substituido, -NRC (0) O-alquenilo, -NRC (O) O-alquenilo substituido, -NRC (0) O-alquinilo, -NRC (O) O-alquinilo substituido, -NRC ( 0) O-cicloalquilo , -NRC (0) O-cicloalquilo susbstituido , -NRC(0)0-arilo, -NRC (0) O-arilo substituido, -NRC (O) O-heteroarilo, NRC (O)O-heteroarilo substituido, -NRC (O) O-heterocíclico, y -NRC (O) O-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí. "Oxicarbonilamino"se refiere a los grupos 0C(0)NH2, -OC(0)NRR, -OC ( O) R-alquilo , -0C(0)NR-alquilo substituido, -OC (0) NR-alquenilo , -0C(0)NR-alquenilo substituido, -OC (0) NR-alquinilo , OC (0) NR-alquinilo substituido, -0C(0)NR-cicloalquilo, -OC (0 ) NR-cicloalquilo susbst ituido , -OC (0) NR-arilo, -OC (0) NR-arilo substituido, OC (0) NR-heteroarilo, -OC (0) R-heteroarilo substituido, -OC (0) NR-heterocíclico, y -0C(0)NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno, alquilo y en donde cada R se asocia para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí. "Oxitiocarbonilamino" se refiere a los grupos -OC(S)NH2, =0C(S)NRR, -OC ( S ) NR-alquilo , -0C(S)NR-alquilo substituido, -OC ( S ) NR-alquenilo , -0C(S)NR-alquenilo substituido, -OC ( S ) NR-alquinilo , OC (S) NR-alquinilo substituido, -0C(S)NR-cicloalquilo, -OC ( S ) NR-cicloalquilo susbstituido , -OC (S) NR-arilo, -OC ( S ) NR-arilo substituido, OC (S) NR-heteroarilo, -OC ( S ) NR-heteroarilo substituido, -OC (S) NR-heterocíclico, y -0C(S)NR-heterocíclico substituido donde R es hidrógeno, alquilo o donde cada R se asocia para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterociclico substituido son como se definieron aquí. "Aminocarbonilamino" se refiere a los grupos -NRC(0)NRR, -NRC (0) NR-alquilo, -NRC (0) NR-alquilo' substituido, -NRC (0) NR-alquenilo , -NRC(0)NR-alquenilo substituido, -NRC (0 ) NR-alquinilo , NRC (0) NR-alquinilo substituido, -NRC (0 ) NR-arilo , -NRC (0) NR-arilo substituido, -NRC(0)NR-cicloalquilo , -NRC (0) NR-cicloalquilo substituido, -NRC (0) NR-heteroarilo, y -NRC (0) NR-heteroarilo substituido, -NRC (0) NR-heterocíclico, y -NRC(0)NR-heterocíclico substituido en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo o donde cada R se asocia para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido así como donde uno de los grupos amino son bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, • alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí. "A inot iocarbonilamino" se refiere a los grupos -NRC(S)NRR, -NRC ( S ) NR-alquilo , -NRC(S)NR- alquilo substituido, -NRC ( S ) NR-alqueni lo , NRC (S) NR-alquenilo substituido, -NRC(S)NR- alquinilo, -NRC ( S ) NR-alquinilo substituido, NRC (S) NR-arilo, -NRC ( S ) NR-arilo substituido, NRC(S)NR-cicloalquilo, -NRC (S) R-cicloalquilo substituido, -NRC (S) NR-heteroarilo, y -NRC(S)NR- heteroarilo substituido, -NRC ( S ) NR-heterocíclico, y -NRC ( S ) NR-heterocíclico substituido en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo o donde cada R se asocia para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido así como donde uno de los grupos amino son bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterociclico substituido son como se definieron aquí. "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico no saturado desde 2 hasta 14 átomos de carbono que tienen un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo naftilo o antrilo) que pueden ser anillos condensados o pueden no ser aromáticos (por 'ejemplo, 2-benzoxazolinona , 2H-1,4-benzoxazin-3 ( 4H) -ona-7 il , y similares) . Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. El arilo substituido se refiere a grupos arilo los cuales son substituidos con, desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino , aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi , aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocí clico , carboxil-heterocí clico substituido, carboxilamino , ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona , halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi , cicloalcoxi substituido , heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-alquilo substituido, -S (O) 2-cicloalqui lo , -S(0)2-cicloalquilo substituido, -S (O) 2-alquenilo, -S(0)2- alquenilo substituido, -S (0) 2-arilo, -S(0)2-arilo substituido, -S (O) 2-heteroarilo , -S (0) 2-heteroarilo substituido, -S (O) 2- eteroci clico, -S(0)2- heterocíclico. substituido, -OS (O) 2-alquilo, OS (O) 2-alquilo substituido, -OS (O) 2-arilo, -OS(0)2-arilo substituido, -OS (O ) 2-heteroarilo , -OS(0)2-heteroarilo substituido, -0S(0)2-heterocíclico, -OS (O) ?- eterociclico substituido, -0S02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(0)2-alquilo, -NRS (0) 2-alquilo substituido, -NRS(0)2-arilo, -NRS (O) 2-arilo substituido, -NRS(0)2-heteroarilo, -NRS (O) 2-heteroarilo substituido, NRS (O) 2-heterocíclico, -NRS (O) 2-heterociclico substituido, -NRS (O) 2-NR-alquilo, -NRS(0)2-NR-alquilo substituido, -NRS ( O ) 2-NR-arilo , -NRS(0)2-NR-arilo substituido, -NRS (O) 2-NR-heteroarilo , NRS.(O) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(0)2-NR-heterocíclico, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono-y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo substituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas disubstituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos amino en el arilo bloqueado substituido por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o substituido con -SO?NRR en donde R es hidrógeno o alquilo. "Ariloxi" se refiere al grupo aril-O- el cual incluye, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares . ' "Ariloxi substituido" se refiere a grupos aril-O- substituido. "Ariloxiarilo" se refiere al grupo -aril-O-arilo . "Ariloxiarilo substituido" se refiere a grupos ariloxiarilo substituido con, desde 1 hasta 3 substituyentes en cualquiera o ambos anillos arilo seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, t iocarbonilamino , aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboni loxi, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocí clico, carboxil-heterocíclico substituido, carboxilamino, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona , halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino , oxitiocarbonilamino, -S (O ) 2_alquilo , -S (O) 2-alquilo substituido, -S (O) 2-cicloalquilo, -S(0)2-cicloalquilo substituido, -S ( O) 2-alqueni lo , -S(0)2-alquenilo substituido, -S (O ) 2-arilo, -S (0)2-arilo substituido, -S (0) 2-heteroarilo, -S (0) 2-heteroarilo substituido, -S (0) 2-heterocíclico, -S(0)2-heterocíclico substituido, -OS (O) 2-alquilo, OS (O) 2-alquilo substituido, -OS (0) 2-arilo , -OS(0)2-arilo substituido, -OS (O) 2-heteroarilo , -0S(0)2-heteroarilo substituido, -OS(0)2-heterocíclico, -OS (0)2-heterociclico substituido, -0S02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(0)2-alquilo, -NRS (0 ) 2-alquilo substituido, -NRS(0)2-arilo, -NRS (0) 2-arilo substituido, -NRS(0)2-heteroarilo, -NRS (0)2-heteroarilo substituido, NRS (0)2-heterocíclico, -NRS (0)2-heterocíclico substituido, -NRS (O) 2-NR-alquilo, -NRS(0)2-NR-alquilo substituido, -NRS (0) 2-NR-arilo , -NRS(0)2-NR-arilo substituido, -NRS (0) 2-NR-heteroarilo , NRS (0) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(0)2-NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclíco substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono-y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo substituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas di-substituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos amino en el arilo bloqueado substituido por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o substituido con -S02NRR en donde R es hidrógeno o alquilo. "Ácido 4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0(3,7)] nonano-3-carboxí lico" se refiere a un compuesto de la fórmula.

"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos desde 3 hasta 8 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico simple incluyendo, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares. Excluido de esta definición están los grupos alquilo de anillos múltiples o anillos fusionados tales como adamantanilo, y similares. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos desde 3 hasta 8 átomos de carbono que tienen una insaturación múltiple o simple pero que no son aromáticos. "Cicloalquilo substituido" y "cicloalquenilo substituido" se refieren a los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo, preferiblemente desde 3 hasta 8 átomos de carbono, que tienen desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0), tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, t iocarbonilamino , aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico , carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido , tioheterociclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino , oxit iocarbonilamino , -OS(0)2-alquilo, -OS (0) 2-alquilo substituido, -0S(0)2-arilo, -OS (0) 2-arilo substituido, -OS(0)2-heteroarilo, -OS (0) 2-heteroarilo substituido, -0S(0)2-heterocíclico, -0S(0)2-heterocíclico substituido, -OSO2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS ( 0) 2-alquilo , -NRS (0 ) 2-alquilo substituido, -NRS (0) 2-arilo, -NRS (0) 2-arilo substituido, -NRS (0) 2-heteroarilo, -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (0)2-heterociclico, NRS (0) 2-heterocíclico substituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (0) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (0) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo substituido) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino , mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas disubstituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquinilo substituido que tiene grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, CBz, formilo, y similares o grupos alquinilo/alquinilo substituido, substituido con -SOa-alquilo, -S02-alquilo substituido, -S02-cicloalquilo , -S?2-cicloalquilo substituido, -SO2-alquenilo, -S?2-alquenilo substituido, -S?2~arilo, -SO?-arilo substituido, -S?2~heteroarilo, -SO2-heteroarilo substituido, -S02-heterocíclico , -S02-heterocíclico substituido, y -S02NRR donde R es hirógeno o alquilo.

"Cicloalcoxi" se refiere a grupos -0-cicloalquilo . "Cicloalcoxi . substituido" se refiere a grupos -O-cicloalquilo substituido. '"Guanidino" se refiere a los grupos NRC(=NR)NRR, -NRC ( =NR) NR-alquilo , -NRC(=NR)NR-alquilo substituido, -NRC ( =NR) NR-alquenilo , NRC (=NR) NR-alquenilo substituido, -NRC(=NR)NR-alquinilo, -NRC (=NR) NR-alquinilo substituido, RC (=NR) NR-arilo, -NRC (=NR) NR-arilo substituido, -NRC (=NR) NR-cicloalquilo, -NRC (=NR) NR-heteroarilo, -NRC (=NR) NR-heteroarilo substituido, -NRC(=NR)NR-heterocíclico , y -NRC ( =NR) NR-heterocíclico substituido donde cada R es independientemente hidrógeno y alquilo así como donde uno de los grupos amino es bloqueado por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí.

"Guanidinosulfona" se refiere a grupos NRC (=NR) NRS02-alquilo -NRC (=NR) NRS02-alquílo substituido, -NRC (=NR) NRS02-alquenilo, NRC (=NR) NRS02-alquenilo substituido, NRC (=NR) RS02-alquinilo, -NRC ( =NR) NRS02-alquini lo substituido, -NRC (=NR) NRS02-arilo, -NRC ( =NR) NRS02-arilo substituido, -NRC (=NR) NRS02-cicloalquílo , NRC (=NR) NRS02-heteroarilo, -NRC (=NR)NRS02-heteroarilo substituido, -NRC ( =NR) NRS02-heterocíclico, y -NRC (=NR) NRS02-heterocíclico substituido donde cada R es independientemente hidrógeno y alquilo y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido son como se definieron aquí. "Halo" o halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo, e yodo y preferiblemente es cualquiera de cloro o bromo. "Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno en el cual es desde 1 hasta 5, preferiblemente desde 1 hasta 3, de los átomos de carbono en la cadena de alquileno había sido reemplazada con un heteroátomo seleccionado del nitrógeno, oxigeno o azufre. A modo de ilustración, el término heteroalquileno incluye -CH2-0-CH2-, -CH2-S-CH2-, -NHCH2- y similares. "Heteroalquileno substituido" se refiere a un grupo heteroalquileno que tiene desde 1 hasta 5 sub'stituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, t iocarbonilamino , aciloxi, amino, amidino,' alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino , aminotiocarboni lamino , aminocarboniloxi , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo, carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo , carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico , carboxil-heterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino , oxit iocarbonilamino , -0S(0)2-alquilo, -OS (0) 2-alquilo substituido, -0S(0)2-arilo, -OS ( 0 ) 2-arilo substituido, -0S(0)2-heteroarilo, -OS (0 ) 2-heteroarilo substituido, -0S(0)2_heterocíclico, -0S(0)2-heterocíclico substituido, -OSO2-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo , -NRS (0 ) 2~alqui lo substituido, -NRS (0) 2-arilo , -NRS (0 ) 2-arilo substituido, -NRS (0) 2-heteroarilo, -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (0)2-heterociclico, NRS (0) 2-heterocíclico substituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS ( 0) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS (0 ) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (0)2-NR-heteroarilo substituido, -NRS (0) 2-NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquilo subs tituido ) amino , mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas di-substituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquinilo substituido que tiene grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, CBz, formilo, y similares o grupos alquinilo/alquinilo substituido, substituido con -SOa-alquilo, -S0 -alquilo substituido, -S02-cicloalquilo, -S02-cicloalquílo substituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo substituido, -S02-arilo, -S02-arilo substituido, -S02-heteroarilo, -S02-heteroarilo substituido, -S02-heterocíclico , -S02-heterocíclico substituido, y -S02NRR donde R es hirógeno o alquilo. "Heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático desde 2 hasta 10 átomos de carbono y de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden ser un anillo simple (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo y furilo. "Heteroarilo substituido" se refiere a grupos heteroarilo que son substituidos con, desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, t iocarbonilamino , aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amidino, alquil amidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboni loxi , aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroari lo , carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocí clico , carboxil-heterocíclico substituido, carboxilamino , ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino , guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi , cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido , heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido , oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S (0) 2-alquilo, -S (O) 2-alquilo substituido, -S (O) 2-cicloalquilo, -S(0)2-cicloalquilo substituido, -S (0) 2-alquenilo , -S(0)2- alquenilo substituido, -S (0 ) 2-arilo , -S(0)2-arilo substituido, -S (0) 2-heteroarilo, -S (0)2-heteroarilo substituido, -S (0) 2-heterocíclico, -S(0)2-heterocíclico substituido, -OS (O) 2-alquilo , OS (0) 2-alquilo substituido, -OS (0) 2-arilo , -0S(0)2-arilo substituido, -OS (0) 2-heteroarilo , -0S(0)2-heteroarilo substituido, -0S(0)2-heterocíclico, -OS ( 0) 2-heterocíclico substituido, -0S02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(0)2-alquilo, -NRS (0) 2-alquilo substituido, -NRS(0)2-arilo, -NRS (0) 2-arilo substituido, -NRS(0)2-heteroarilo, -NRS (0) 2-heteroarilo substituido, NRS (O) 2-heterocíclico, -NRS (O) 2-heterociclico substituido, -NRS (O) 2-NR-alquilo, -NRS(0)2-NR-alquilo substituido, -NRS (O) 2-NR-arilo , -NRS(0)2-NR-arilo substituido, -NRS (O ) 2-NR-heteroarilo , NRS (O) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS(0)2-NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterociclíco substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono-y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo subst ituido ) amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas di-substituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos amino en el arilo bloqueado substituido por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o substituido con -S02NRR en donde R es hidrógeno o alquilo.

"Heteroariloxi" se refiere al grupo -0-heteroarilo y "heteroariloxi substituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo substituido. "Heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo saturado o no saturado que tiene un anillo simple o anillos condensados múltiples, desde 1 hasta 10 átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo. "Heterocícliclo substituido" se refiere a grupos heterociclo que son substituidos con 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0), tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, t iocarbonilamino , aciloxi, amino, amidino, alquil amidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxilheterocíclico, carbóxil-heterocíclico substituido, -cicloalquilo, cicloalquilo substituido, guanidino, guanidinosulfona, tiol, tioalquilo, tioalquilo substituido, tioarilo, tioarilo substituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo substituido , tioheteroarilo, tioheteroarilo substituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituido , heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino , -0S(0)2-alquilo, -OS (O) 2-alquilo substituido, -OS(0)2-arilo, -OS (0) 2-arilo substituido, -0S(0)2-heteroarilo, -OS (0) 2-heteroarilo substituido, -0S(0)2-heterocíclíco, -0S(0)2-heterocíclíco substituido, -0S02-NRR donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS (0) 2-alquilo , -NRS (0) 2-alquilo substituido, -NRS (O) 2-arilo, -NRS (O) 2-arilo substituido, -NRS (0) 2-heteroarilo, -NRS(0)2-heteroarilo substituido, -NRS (O) 2-heterocíclico , NRS (0) 2-heterocíclico substituido, -NRS(0)2-NR-alquilo, -NRS (0) 2-NR-alquilo substituido, -NRS(0)2-NR-arilo, -NRS ( 0) 2-NR-arilo substituido, -NRS(0)2-NR-heteroarilo, -NRS (O) 2-NR-heteroarilo substituido, -NRS (O) 2-NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituido, donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di- (alquilo substituido ) amino , mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino substituido, mono y di-heteroarilamino, mono- y di-heteroarilamino substituido, mono- y di-heterocíclicoamino, mono y di-heterocíclicoamino substituido, aminas disubstituidas asimétricas que tienen substituyentes diferentes seleccionados de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido y grupos alquinilo substituido que tiene grupos amino bloqueados por grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, CBz, formilo, y similares o grupos alquinilo/alquinilo substituido, substituido con -SOa-alquilo, -S02-alquilo substituido, -S02-cicloalquilo , -S02-cícloalquilo substituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo substituido, -S02-arilo, -S02-arilo substituido, -S02-heteroarilo , -S02-heteroarilo substituido, -S02-heterociclico , -S02-heterocíclico substituido, y -S02NRR donde R es hirógeno o alquilo. Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrólo, imidazolo, pirazolo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindolo, indolo, dihidroindolo , indazolo, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naft ilpiridina , quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazolo, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazolo, fenazina, isoxazolo, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina , 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno , tiazolo, tiazolidina, tiofeno, benzo [b ] tiofeno , morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pirrolidino, tetrahidrofuranilo, y similares . "Heterocicliloxi" se refiere al grupo -0-heterocíclico y "heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterocíclico substituido. "Acido L-piroglutámico" se refiere al ácido (S) - (-) -2-pirrolidona-5-carboxí lico . "Tiol" se refiere al grupo -SH.

"Tioalquilo" se refiere a los grupos -S-alquilo . "Tioalquilo substituido" se refiere al grupo -S-alquilo substituido. '"Tiocicloalquilo" se refiere a los grupos -S-cicloalquilo . "Tiocicloalquilo substituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo substituido. "Tioarilo" se refiere al grupo -S-arilo y "tioarilo substituido" se refiere al grupo -S-arilo substituido. "Tioheteroarilo" se refiere al grupo -S-heteroarilo y "tioheteroarilo substituido" se refiere al grupo -S-heteroarilo substituido. "Tioheterocíclico" se refiere al grupo -S-heterocíclico y "tioheterocíclico substituido" se refiere al grupo -S-heterocíclico substituido. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula I cuyas sales se derivan a partir de una variedad de contraiones orgánicos o inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, solamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula comprende una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como clorohidrato, bromohidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares . Preparación del compuesto. Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (esto es, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de proceso, salvo que se establezca lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones pueden determinarse por alguien habilidoso en el arte, por procedimiento de optimización rutinarios. Adicionalmente, como será aparente para aquellos hábiles en el arte, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseables. Los grupos protectores apropiados para varios grupos funcionales así como condiciones apropiadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts, Pro t ect in g Gro ups in Organ i c Syn th es i s , Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y referencias citadas en esta. Adicionalmente, los compuestos de esta invención contienen típicamente uno o más centros quirales. En consecuencia, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereisómeros puros, esto es, como enantiómeros o diaestereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas por estereisómeros. Todos estos estereisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención, salvo que se indique lo contrario. Los estereisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el arte. Alternativamente, pueden prepararse mezclas racémicas de- tales compuestos usando, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quirales y similares. En un método de síntesis preferido, los compuestos de la fórmula I y IA se preparan por una primera alquilación de un compuesto cíclico de fórmula I I : en donde R' es alquilo, tal como metilo, etilo y similares, y R2 y R3 son como se define en la presente, con un agente alquilante apropiado para proporcionar un compuesto N-alquilante de fórmula III: en donde R' y R^R3 son como se define en la presente . Esta reacción típicamente se conduce poniendo en contacto el compuesto cíclico de la fórmula II con al menos un equivalente de una base fuerte, tal como tert-butóxido de potasio, en presencia de al menos un equivalente del agente alquilante. Generalmente, la reacción se conduce en un diluyente inserte, tal como THF y similares, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 40°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 24 horas. Cuando se completa la reacción, el compuesto III N-alquilante se recupera por métodos convencionales incluyendo neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares. Los compuestos cíclicos de la fórmula II empleados en la reacción de arriba son ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse a partir de compuestos conocidos por procedimientos sintéticos convencionales. Ejemplos de compuestos apropiados para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, esteres de ácido L-piroglutámico, esteres de ácido D-piroglutámico , esteres de ácido D, L-piroglutámico , esteres de ácido 3-oxomorfolina-5-carboxí lico, esteres de ácido 3-oxot iomorfolina-5-carboxí lico , esteres de ácido 5-oxo-4-azatriciclo[4-.2.1.0 (3,7) ]nonano-3-carboxílico y similares . Cualquier agente alquilante apropiado puede emplearse en esta reacción, los agentes alquilantes preferidos incluyen haluros de bencilo, tales como bromuro de bencilo y cloruros de bencilo. Los agentes alquilantes particularmente preferidos incluyen bromuro de bencilo, bromuro de 3-clorobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 3 , 4 -diclorobencilo , bromuro de 4-met ilbencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, bromuro de 4 -fluorobencilo , bromuro de 4-cianobencilo , bromuro de 4-nit robencilo y similares . Después de completar la reacción de alquilación, la hidrólisis subsiguiente del grupo éster usando reactivos y condiciones convencionales, esto es, un tratamiento con un hidróxido de metal alcalino y un diluyente inerte tal como metanol/agua , proporciona el correspondiente ácido carboxílico de la fórmula IV: en donde R1-RJ son como se define en la presente. Alternativamente, el intermediario IV puede prepararse por alquilación reductiva de un ácido amino dicarboxílico derivado de la fórmula IVa: donde R2 y R3 son como se define en la presente, con un aldehido de la fórmula: R1-CHO, donde R1 es como se define en la presente, usando condiciones y reactivos de alquilación reductiva, seguido por la ciclización del intermediario N-alquilante resultante. La reacción de alquilación reductiva se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto amino IVa con al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.5 equivalentes, de un aldehido y al menos un equipo basado en el compuesto amino de un agente reductor de hidruro metálico, tal como cianoborohidruro de sodio, en un diluyente inerte, tal como metanol, tetrahidrofurano, mezclas de los mismos y similares, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 72 horas. El intermediario N-alquilado resultante se ciciiza entonces por acidificación y se calienta para proporcionar el intermediario IV. Esta reacción proporciona típicamente productos de alta pureza óptica cuando se emplea un ácido amino dicarboxílico ópticamente activo, tai como ácido L-glutámico . Los compuestos de la fórmula I se preparan entonces acoplando el intermediario de la fórmula IV con un aminoácido derivado de la fórmula V: en donde R4 y R5 son como se define en la presence. Esta reacción de acoplamiento se conduce típicamente usando reactivos de acoplamiento bien conocidos tales como carbodiimidas, reactivo BOP (hexafluorofosfonato de benzotriazol- 1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio) y similares. Las carbodiimidas apropiadas incluyen, a modo de ejemplo, diciciohexilcarbodiimida (DCC), l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) y similares. Si se desea, pueden usarse formas soportadas en polímeros de reactivos de acoplamiento de carbodiimida incluyendo, por ejemplo, aquellas descritas en Tetraiiedron Le t t ers , 34(48), 7685 (1993) . Adicionalmente, pueden usarse promotores de acoplamiento bien conocidos, tales como N-hidroxisuccinimida , 1-hidroxibenzotriazol y similares, para facilitar la reacción de acoplamiento. Esta reacción de acoplamiento se conduce típicamente poniendo en contacto el intermediario IV con alrededor de 1 hasta alrededor de 2 equivalentes del reactivo de acoplamiento y al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1 hasta alrededor de 1.2 equivalentes, del aminoácido derivado V en un diluyente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida y similares. Generalmente, esta reacción se conduce a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 37°C durante alrededor de 12 hasta alrededor de 24 horas. Una vez completada la reacción, el compuesto de la fórmula IA se recupera por métodos convencionales incluyendo neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares. Alternativamente, el intermediario IV puede convertirse en un haluro ácido y el haluro ácido acoplarse con un aminoácido derivado V para proporcionar compuestos de la fórmula IA. El haluro ácido de IV puede prepararse poniendo en contacto al IV con un haluro ácido inorgánico, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o pentacloruro de fósforo, o preferiblemente, con cloruro de oxalilo bajo condiciones convencionales. Generalmente, esta reacción se conduce usando alrededor de 1 hasta 5 equivalentes molares del haluro ácido inorgánico o cloruro de oxalilo, ya sea puro o en un solvente inerte, tal como diclorometano o tetracloruro de carbono, a una temperatura en el rango de alrededor de 0°C hasta 80°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 48 horas. Puede usarse un catalizador, tal como N, N-dimetilformamida , en esta reacción.

El haluro ácido del intermediario IV se pone en contacto entonces con al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.5 equivalentes, del aminoácido derivado V en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura en el rango desde alrededor de -70°C hasta alrededor de 40°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 24 horas. Preferiblemente, esta reacción se conduce en presencia de una base apropiada para eliminar el ácido generado durante la reacción. Las bases apropiadas incluyen, a modo de ejemplo aminas terciarias, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. Alternativamente, la reacción puede conducirse bajo condiciones de tipo Schottern-Baumann usando un álcali acuoso, tal como hidróxido de sodio y similares. Una vez completada la reacción, el compuesto de la fórmula IA se recupera por métodos convencionales que incluyen neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares . Los aminoácidos derivados de la fórmula V que se emplean en las reacciones de arriba son ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse a partir de compuestos conocidos por procedimientos sintéticos convencionales. Por ejemplo, los aminoácidos derivados de la fórmula V pueden prepararse por 2-acetamidomalonato de dietilo C-alquilante comercialmente disponible (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, EUA), con un alquilo o haluro de alquilo sustituido. Esta reacción se conduce típicamente tratando el 2-acetamidomalonato de dietilo con al menos un equivalente de etóxido e sodio y al menos un equivalente de un alquilo o haluro de alquilo sustituido en etanol a reflujo durante alrededor de 6 hasta alrededor de 12 horas. El malonato C-alquilado resultante se desacetila posteriormente, se hidroliza y se descarboxilata por calor en ácido clorhídrico acuoso a reflujo durante alrededor de 6 hasta alrededor de 12 horas para proporcionar el aminoácido, típicamente como la sal de clorhidrato. Los ejemplos de aminoácidos derivados de la fórmula V apropiados para usarse en las reacciones anteriores incluyen, pero no se limitan a, éster metilo de L-alanina, éster metilo de L-isoleucina, éster metilo de L-leucina, éster metilo de L-valina, éster metilo del ácido ß-tert-butil-L-aspártico, éster tert-butilo de L-asparagina, éster metilo de e -Boc-L-lisina, éster metilo de e-Cbz-L-lisina, éster metilo del ácido ?-tert-butil-L-glutámico, éster tert-butilo de L-glutamina, éster metilo de L- (N-met il ) hist idina , éster metilo de L- (N-bencil ) histidina , éster metilo de L-metionina, éster metilo de L- (O-bencil ) serina , éster metilo de L-triptofan, éster metilo de L-fenilalanina, éster isopropilo de L-fenilalanina, éster bencilo de L-fenilalanina, L-fenilalaninamida, éster bencilo de N-metil-L-fenilalanina, éster metilo de 3-carboxi-D, L-fenilalanina, éster metilo de 4-carboxi-D, L-fenilalanina , éster • metilo de L-4clorofenilalanina , éster metilo de L-4- (3-dimetilaminopropiloxi ) fenilalanina , éster metilo de L-4-yodofenilalanina , éster metilo de L-3, 4-metilendioxifenilalanina, éster metilo de L-3, 4-etilendioxifenilalanina , éster metilo de L-4-nitrofenilalanina, éster metilo de L-tirosina, éster metilo de D, L-homofenilalanina, éster metilo de L- (O-metil ) tirosina , éster metilo de L- (O-tert-but il ) tirosina , éster metilo de L-(0-bencil ) tirosina, éster metilo de L-3, 5-diisotirosina, éster metilo de L-3-yodot irosina , éster metilo de ß- ( 1-naftil ) -L-alanina , éster metilo de ß- ( 2-naftil ) -L-alanina , éster metilo de ß- ( 2-tienil ) -L-alanina, éster metilo de ß-ciclohexil-L-alanina, éster metilo de ß-(2-piridil) -L-alanina, éster metilo de ß- ( 3-piridil ) -L-alanina, éster metilo de ß- ( 4 -piridil ) -L-alanina, éster metilo de ß- ( 2-t iazolil ) -D, L-alanina, éster metilo de ß- ( 1 , 2 , 4 -t riazol-3-il ) -D,' L-alanina, y similares. Si se desea, por supuesto, pueden también emplearse otros esteres o amidas de los compuestos arriba descritos. Para facilitar la síntesis, los compuestos de la fórmula I se preparan típicamente como un éster, esto es, donde R5 es un grupo alcoxi o alcoxi sustituido y similares. Si se desea, el grupo éster puede hidrolizarse usando condiciones y reactivos convencionales para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente. Típicamente, esta reacción se conduce tratando el éster con al menos un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, en un diluyente inerte, tal como metanol o mezclas de metanol y agua, a una temperatura en el rango de alrededor de 0°C hasta alrededor de 24°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 12 horas. Alternativamente, los esteres de bencilo pueden removerse por hidrogenólisis usando un catalizador de paladio, tal como paladio en carbono, o pueden hidrolizarse esteres de tert-butilo exponiéndolos a ácidos fuertes, tales como ácido fórmico o ácido trifluoroacético. Los ácidos carboxílicos resultantes pueden acoplarse, si se desea, a aminas tales como éster etilo de ß-alanina, hidroxiaminas tales como hidroxilamina y N-hidroxisuccinimida , alcoxiaminas y alcoxiaminas sustituidas tales como O-metilhidroxilamina y 0-bencilhidroxilamina , y similares, usando reactivos y condiciones de acoplamiento convencionales como se describe arriba. Como será aparente para aquellos hábiles en el arte, otros grupos funcionales presentes en cualquiera de los sustituyentes de los compuestos de la fórmula I, pueden modificarse o derivarse fácilmente ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento arriba descritas usando procedimientos sintéticos bien conocidos. Por ejemplo, un grupo nitro presente en un sustituyente de un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo, puede reducirse fácilmente por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio en carbono, para proporcionar el correspondiente grupo amino. Esta reacción se conduce típicamente a una temperatura desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 50°C durante alrededor de 6 hasta alrededor de 24 horas en un diluyente inerte, tal como metanol. Los compuestos que tienen un grupo nitro en el R4 sustituido pueden prepararse, por ejemplo, usando un derivado de 4-nitrofenilalanina y similares en las reacciones de acoplamiento arriba descritas. Similarmente, puede hidrogenarse un grupo piridilo en presencia de un catalizador de platino, tal como óxido de platino, en un diluyente ácido para proporcionar el correspondiente análogo de piperidinilo. Generalmente, esta reacción se conduce tratando el compuesto de piridina con hidrógeno a una presión en el rango desde alrededor de 20 psi hasta alrededor de 60 psi, preferiblemente alrededor de 40 psi, en presencia del catalizador a una temperatura de alrededor de 20°C hasta alrededor de 50°C durante alrededor de 2 hasta alrededor de 24 horas en un diluyente ácido, tal como una mezcla de metanol y ácido clorhídrico acuoso. Los compuestos que tienen un grupo piridilo pueden prepararse fácilmente usando, por ejemplo, ß-(2-piridil)-, ß- (3-piridil) - ó ß- ( -piridil ) -L-alanina derivados en las reacciones de acoplamiento arriba descritas. Adicionalmente, cuando el sustituyente R4 de un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo contiene un grupo amino primario o secundario, tales grupos amino pueden, además, derivarse ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento anteriores para proporcionar, a modo de ejemplo, amidas, sulfonamidas, ureas, tioureas, carbamatos, aminas secundarias o terciarias y similares. Los compuestos que tienen un grupo amino primero en el sustituyente R4 pueden prepararse, por ejemplo, reduciendo el correspondiente compuesto nitro como se describe arriba. Alternativamente, tales compuestos pueden prepararse usando un derivado de aminoácido de la fórmula VI derivado lisina, -aminofenilalanina y similares en las reacciones de acoplamiento arriba descritas . A modo de ilustración, un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo que tiene un sustituyente que contiene un grupo primario o secundario, tal como donde R4 es un grupo (4-a insfenil) metil, puede N-acilarse fácilmente usando reactivos y condiciones acilantes convencionales para proporcionar la amida correspondiente. Esta reacción de acilación se conduce típicamente tratando el compuesto amino con al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.2 equivalentes, de un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbodiimida, reactivo BOP ( hexafluorofos fonato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio) y similares, en un diluyente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, , N-dimetilformamida y similares, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 37°C durante alrededor de 4 hasta alrededor de 24 horas. Preferiblemente, un promotor, tal como N-hidroxisuccinimida, l-hidroxi-benzotriazol y similares, se usa para facilitar la reacción de acilación. Los ejemplos de ácidos carboxílicos apropiados para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, N-tert-butoxicarbonilglicina, -tert-butoxicarbonil-L-fenilalanina, éster bencilo del ácido N-tert-butiloxicarbonil-L-aspártico, ácido benzoico, ácido N-tert-butiloxicarbonilisonipecót ico, ácido N-metilisonipecótico, ácido N-tert-butiloxicarbonilpecótico , ácido N-tert-butiloxicarbonil-L-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, N- ( tolueno-4 -sulfonil ) -L-prolina y similares . Alternativamente, un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo que contiene un grupo amino primario o secundario, puede N-acilarse usando un haluro de acilo o un anhídrido de ácido carboxílico para formar la amida correspondiente. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto amino con al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.2 equivalentes, del haluro de acilo o anhídrido de ácido carboxílico en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura en el rango desde alrededor de -70°C hasta alrededor de 40°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 24 horas. Si se desea, puede usarse un catalizador de acilación tal como 4-(N, N-dimetilamino ) piridina para promover la reacción de acilación. La reacción de acilación se conduce preferiblemente en presencia de una base apropiada para eliminar el ácido generado durante la reacción. Las bases apropiadas incluyen a modo de ejemplo, aminas terciarias, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. Alternativamente, la reacción puede conducirse bajo condiciones de tipo Schotten-Baumann usando un álcali acuoso, tal como hidróxido de sodio y similares. Los ejemplos de haluros de acilo y anhídridos de ácido carboxílico apropiados para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, cloruro de 2-met ilpropionilo , cloruro de trimetilacetilo, cloruro de fenilacetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de 2-bromobenzoilo, cloruro de 2-metilbenzoilo, cloruro de 2-trifluoromet ilbenzoilo, cloruro de isonicot inoilo , cloruro de nicotinoilo, cloruro de picolinoilo, anhídrido acético, anhídrido succínico, y similares. Los cloruros de carbamilo, tales como cloruro de N, N-dimet ilcarbamilo , cloruro de N,N-dietilcarbamilo y similares, también pueden usarse en esta reacción para proporcionar ureas. Similarmente, pueden emplearse dicarbonatos , tales como dicarbonato de di-tert-butilo, para proporcionar carbamatos. De manera similar, un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo que contiene un grupo amino primario o secundario puede N-sulfonarse para formar una sulfonamida que usa un haluro de sulfonilo o anhídrido de ácido sulfónico. Los haluros de sulfonilo y anhídridos de ácido sulfónico apropiados para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de clorometanosulfonilo , cloruro de p-toluensulfonilo, anhídrido trfluorometanosulfónico, y similares. De manera similar, pueden usarse cloruros de sulfamoilo, tales como cloruro de dimetiisulfamoilo, para proporcionar sulfamidas (por ejemplo, >N-S02-N<) . Adicionalmente, un grupo amino primario o secundario presente en un sustituyente de un compuesto de fórmula I o un intermediario del mismo, puede reaccionarse con un isocianato o un tioisocianato para dar una urea o tiourea, respectivamente. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto amino con al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.2 equivalentes, del isocianato o tioisocianato en un diluyente inerte, tal como tolueno y similares, a una temperatura en el rango desde alrededor de 24°C hasta alrededor de 37°C durante alrededor de 12 hasta alrededor de 24 horas. Los isocianatos y tioisocianatos usados en esta reacción están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de compuestos comercialmente disponibles usando procedimientos sintéticos bien conocidos. Por ejemplo, los isocianatos y tioisocianatos se preparan fácilmente haciendo reaccionar la amina apropiada con fosgeno o trifosgeno. Ejemplos de isocianatos y tioisocianatos apropiados para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, isocianato de etilo, isocianato de n-propilo, isocianato de 4 -cianofenilo , isocianato de 3-metoxifenilo, isocianato de 2-feniletilo, tioisocianato de metilo, tioisocianato de etilo, tioisocianato de 2-feniletilo , tioisocianato de 3-fenilpropilo, tioisocianato de 3-(N,N-diet ilamino ) propilo , tiisocianato de fenilo, tiisocianato de bencilo, tiisocianato de 3-piridilo, isocianato de fluoresceína (isómero I) y similares .

Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I o un intermediario del mismo contiene un grupo amino primario o secundario, el grupo amino puede alquilarse reductivamente usando aldehidos o cetonas para formar un grupo amino secundario o terciario. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto amino con al menos un equivalente, preferiblemente alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.5 equivalentes, de un aldehido o cetona y al menos un equivalente basado en el compuesto amino de un agente reductor de hidruro metálico, tal como cianoborohidruro de sodio, en un diluyente inerte, tal como metanol, tetrahidrofurano, mezclas de los mismos y similares, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 72 horas . Los aldehidos y cetonas apropiados para usarse en esta reacción incluyen, a modo de ejemplo, benzaldehído, 4 -clorobenzaldehído , valeraldehído y similares . De manera similar, cuando un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo tiene un sustituyente que contiene un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo puede además modificarse o derivarse ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba para proporcionar, a modo 'de ejemplo, éteres, carbamatos y similares. Los compuestos que tienen un grupo hidroxilo en el sustituyente R4, por ejemplo, pueden prepararse usando un derivado de aminoácido de la fórmula V derivada de tirosina y similares en las reacciones arriba descritas. A modo de ejemplo, un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo que tiene un sustituyente que contiene un grupo hidroxilo, tal como donde R4 es un grupo ( 4 -hidroxifenil ) met ilo , puede fácilmente O-alquilarse para formar éteres. Esta reacción de O-alquilación se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto hidroxi con una base de metal alcalino o 'alcalinotérreo apropiada, tal como carbonato de potasio, en un diluyente inerte, tal como acetona, 2-butanona y similares, para formar una sal de metal alcalino o alcalinotérreo del grupo hidroxilo. Esta sal generalmente no se aisla, pero se hace reaccionar in situ con al menos un equivalente de un haluro o sulfonato alcalino o alcalino sustituido, tal como un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo, para proporcionar el éter. Generalmente, esta reacción se conduce a una temperatura en el rango desde • alrededor de 60°C hasta alrededor de 150°C durante alrededor de 24 horas hasta alrededor de 72 horas. Preferiblemente, una cantidad catalítica de yoduro de sodio o potasio se agrega a la mezcla de • reacción cuando se emplea un cloruro o bromuro de alquilo en la reacción. Los ejemplos de haluros de alquilo o alquilósustituido y sulfonas apropiados para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, bromoacetato de tert-butilo, N-tert-butil cloroacetamida, 1-bromoetilbenceno, a- bromofenilacetato de etilo, .cloruro de 2-(N-etil- N-fenilamino) etilo, cloruro de .2-(N,N- etilamino ) etilo , cloruro de 2-(N,N- diisopropilamino ) etilo , cloruro de 2-(N,N- dibencilamino ) etilo , cloruro de 3-(N,N- et ilamino) propilo , cloruro de 3- (N-bencil-N- met ilamino ) propilo , N- ( 2-cloroetil ) mor folina, cloruro de 2- (hexamet ilenimino) etilo, cloruro de 3- (N-metilpiperazina ) propilo, l-(3-clorofenil)-4- ( 3-cloropropil ) piperazina, cloruro de 2-(4- hidroxi-4-fenilpiperidina ) etilo, tosilato de N-tert -butiloxicarbóni 1-3 -piperidinmetilo , y similares . Alternativamente, un grupo hidroxilo presente en un sustituyente de un compuesto de la fórmula l o un intermediario del mismo puede O-alquilarse usando la reacción de Mitsunobu. En esta reacción, un alcohol, tal como 3- (N, N-dimetilamino) -1-propanol y similares, se hace reaccionar con alrededor de 1.0 hasta alrededor de 1.3 equivalentes de trifenilfosfina y alrededor de 1.0 hasta alrededor 1.3 equivales de dietil azodicarboxilato en un diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en el rango desde alrededor de -10°C hasta alrededor de 5°C durante alrededor de 0.25 hasta alrededor de 1 hora. Se agrega entonces alrededor de 1.0 hasta alrededor de 1.3 equivalentes de un compuesto hidroxi, tal como un éster metilo de N-tert-butil tirosina, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura de alrededor de 0°C hasta alrededor de 30°C durante alrededor de 2 hasta alrededor de 48 horas para proporcionar el producto O-alquilado. De una manera similar, un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo que contiene un grupo hidroxi arilo, puede hacerse reaccionar con un yoduro de arilo para proporcionar un éter diarilo. Generalmente, esta reacción se conduce formando la sal de metal alcalino del grupo hidroxilo usando una base apropiada, tal como hidruro de sodio, en un diluyente inerte tal como xilenos a una temperatura de alrededor de -25°C hasta alrededor de 10°C. la sal se trata entonces con alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.5 equivalentes de complejo de bromuro cuproso y dimetil sulfóxido a una temperatura en el rango desde alrededor de 10°C hasta alrededor de 30°C durante alrededor de 0.5 hasta alrededor de 2.0 horas, seguido por alrededor de 1.1 hasta alrededor de 1.5 equivalentes de un yoduro de arilo, tal como 2-yodobenzoato de sodio y similares. La reacción se calienta entonces de alrededor de 70°C hasta alrededor de 150°C durante alrededor de 2 hasta alrededor de 24 horas para proporcionar el éter de diarilo . Adicionalmente, un compuesto que contiene hidroxi también puede derivarse fácilmente para formar un carbamato. En un método para preparar tales carbamatos, un compuesto hidroxi de la fórmula I o un intermediario del mismo, se pone en contacto con alrededor de 1.0 hasta alrededor de 1.2 equivalentes de cloroformato de 4-nitrofenilo en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura en el rango desde alrededor de -25°C hasta alrededor de 0°C durante alrededor de 0.5 hasta alrededor de 2.0 horas. El tratamiento del carbonato resultante con un exceso, preferiblemente alrededor de 2 hasta alrededor de 5 equivalentes, de una trialquilamina, tal como trietilamina, durante alrededor de 0.5 hasta 2 horas, seguido por alrededor de 1.0 hasta alrededor de 1.5 equivalentes de una amina primaria o secundaria, proporciona el carbamato. Los ejemplos de las aminas apropiadas para usarse en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, piperazina, 1-met ilpiperazina , 1-acet ilpiperaz ina , morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina y similares . Alternativamente, en otro método para preparar carbamatos, un compuesto que contiene hidroxi se pone en contacto con alrededor de 1.0 hasta alrededor de 1.5 equivalentes de un cloruro de carbamilo en un diluyente inerte, tal como un diclorometano, a una temperatura en el rango desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 70°C durante alrededor de 2 hasta alrededor de 72 horas. Típicamente, esta reacción se conduce en presencia de una base apropiada para eliminar el ácido generado durante la reacción. Las bases apropiadas incluyen, a modo de ejemplo, aminas terciarias, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares. Adicionalmente, al menos un equivalente (basado en el compuesto hidroxi) de 4 - (N , N-dimetilamino ) piridina se agrega preferiblemente a la mezcla de reacción para facilitar la reacción. Los ejemplos de cloruros de carbamilo apropiados para usarse en esta reacción incluyen, a modo de ejemplo, cloruro de dimetilcarbamilo, cloruro de dietilcarbamilo y similares . Similarmente, cuando un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo contiene un grupo hidroxilo primario o secundario, tal como grupos hidroxilo, pueden fácilmente convertirse en un grupo de partida y desplazarse para formar, por ejemplo, aminas, sulfuros y fluoruros. Por ejemplo, los derivados de 4 -hidroxi-L-prolina pueden convertirse en los correspondientes derivados de 4-amino, 4-tio ó 4 -fluoro-L-prolina por medio de desplazamiento nucleofílico del grupo hidroxilo derivado. Generalmente, cuando un compuesto quiral se emplea en estas reacciones, la estereoquímica en el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo derivado se invierte típicamente. Estas reacciones se conducen típicamente convirtiendo primero el grupo hidroxilo en un grupo de partida, tal como un tosilato, por el tratamiento del compuesto hidroxi con al menos un equivalente de un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de p-toluensulfonilo y similares, en piridina. Esta reacción se conduce generalmente a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 70°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 48 horas. El tosilato resultante puede entonces desplazarse fácilmente con azida de sodio, por ejemplo, poniendo en contacto el tosilato con al menos un equivalente de azida de sodio en un diluyente inerte, tal como una mezcla de N, N-dimetilformamida y agua, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 37°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 12 horas para proporcionar el correspondiente compuesto azida. El grupo azida puede entonces reducirse, por ejemplo, por hidrogenación usando un catalizador de paladio en carbono para proporcionar el compuesto amino (-NH2). Similarmente, un grupo tosilato puede desplazarse fácilmente por un tiol para formar un sulfuro. Esta reacción se conduce típicamente poniendo en contacto el tosilato con al menos un equivalente de un tiol, tal como tiofenol, en presencia de una base apropiada, tal como 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU), en un diluyente inerte, tal como N, N-dimetilformamida , a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 37°C durante alrededor de 1 hasta alrededor de 12 horas para proporcionar el sulfuro. Adicionalmente, el tratamiento de un tosilato con trifluoruro de morfolinoazufre en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura en el rango desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 37°C durante alrededor de 12 hasta alrededor de 24 horas, proporciona el correspondiente compuesto de flúor. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula I o un intermediario del mismo que tiene un sustituyente que contiene un grupo yodoarilo, por ejemplo, donde R4 es un grupo ( 4 -yodofenil ) met ilo , puede convertirse fácilmente ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba en un compuesto biarilo. Típicamente, esta reacción se conduce tratando el compuesto de yodoarilo con alrededor de 1.1 hasta alrededor de 2 equivalentes de un yoduro de arilzinc, tal como yoduro de 2- (metoxicarbonil ) fenil zinc, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetra (trifenilfosfina ) paladio, en un diluyente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en el rango desde alrededor de 24°C hasta alrededor de 30°C hasta que se completa la reacción. Esta reacción se describe, además, por ejemplo, en Rieke, J. Org . Ch em . 1991, 56, 1445. En algunos casos, los compuestos de la fórmula l o intermediarios de los mismos pueden contener sustituyentes que tienen uno o más átomos de azufre. Tales átomos de azufre se presentan, por ejemplo, cuando el compuesto cíclico de la fórmula II empleado en las reacciones de arriba, se deriva del ácido 3-oxotiomorfolino-5-carboxí lico y similares. Cuando están presentes, tales, átomos de azufre pueden oxidarse ya sea antes o después de las reacciones de acoplamiento de arriba para proporcionar un compuesto de sulfóxido o sulfona usando reactivos y condiciones de reacción convencionales. Los reactivos convencionales para oxidar un compuesto de sulfuro a un sulfóxido incluyen, a modo de ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzóico (MVPBA), peryodato de sodio y similares. La reacción de oxidación se conduce típicamente poniendo en contacto el compuesto de sulfuro con alrededor de 0.92 hasta alrededor de 1.1 equivalentes del reactivo oxidante en un diluyente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura en el rango desde alrededor de 50°C hasta alrededor de 75°C durante 1 hasta alrededor de 24 horas. El sulfóxido resultante puede entonces oxidarse además a la correspondiente sulfona poniendo en contacto el sulfóxido con al menos un equivalente adicional de un reactivo oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, MCPBA, permanganato de potasio y similares. Alternativamente, la sulfona puede prepararse directamente poniendo en contacto el sulfuro con al menos dos equivalentes, y pref riblemente un exceso, del reactivo oxidante. Tales reacciones se describen, además, en March, "Advanced Organic Chemistry", 4a Edición, páginas 1201-1202, Wiley Publisher, 1992.

Por último, los compuestos de la fórmula I, donde W es azufre, pueden prepararse usando un derivado de tiocarbonilo en lugar del compuesto II en los procedimientos sintéticos descritos arriba. Tales derivados de tiocarbonilo pueden prepararse usando, por ejemplo, reactivo de Lawesson bajo condiciones de reacción convencionales. Otros procedimientos y condiciones de reacción para preparar los compuestos de esta invención, se describen en los ejemplos colocados a continuación. Formulaciones Farmacéuticas. Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la fórmula I y IA se administran -usualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse por una variedad de rutas, incluyendo la oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Estos compuestos son efectivos tanto como composiciones inyectables y orales. Tales composiciones se preparan de manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la fórmula I y IA arriba asociados con portadores farmacéuticamente aceptables. Para hacer las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador que puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Para preparar una formulación, será necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes, si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se muele ordinariamente hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente por molido para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de malla 40. Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones puede incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos ; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimiento conocidos en el arte. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosis unitaria, cada dosis contiene desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg, más usualmente alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado . El compuesto activo es efectivo sobre un amplio rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrado determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyen la condición a tratar, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa completamente a través de la composición para que la composición puede fácilmente sub-dividirse en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta pre-formulación sólida se sub-divide entonces en formas de dosis unitarias del tipo descrito arriba que contienen desde, por ejemplo, 0.1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden recubrirse, o de lo contrario hacerse en compuesto, para proporcionar una forma de dosis unitaria que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y dosificación externa, el último estando en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto en el duodeno o retardarse en la liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las formas líquidas, en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse, para administrarse oralmente o por inyección, incluyen jarabes de sabor adaptados con soluciones acuosas, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se describe arriba. Preferiblemente, las composiciones se administran por la ruta oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones preferiblemente en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse usando gases inertes. Las soluciones nebulizantes pueden inhalarse directamente del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede unirse tentativamente a una mascarilla, o una máquina de inhalación de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o polvo, pueden administrarse, preferiblemente oralmente o nasalmente, de dispositivos que entregan la formulación de manera apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Ejemplo de Formulación 1. Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los anteriores ingredientes se mezclan y rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg . Ejemplo de Formulación 2. Se prepara una fórmula de tableta usando los ingredientes de abajo: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio colidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se muelen y se comprimen para formar tabletas, cada una pesando 240 mg . Ejemplo de Formulación 3. Se prepara una formulación para inhalar en polvo seco que contiene los siguientes componentes : Ingrediente en Peso Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 La mezcla activa se mezcla con lactosa y la mezcla se agrega a un aplicador de inhalación de polvo seco. Ejemplo de Formulación 4. Se preparan tabletas, cada una conteniendo 30 mg de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua] 4.0 mg Almidón de carboximetil sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezcla a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan entonces a través de un tamiz U.S. de malla 16. los granulos de esta manera producidos se secan a 50° hasta 60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. El almidón de carboximetil sodio, estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. de malla 30, se agregan entonces a los granulos que, después de mezclarlos, se comprimen en una máquina para tabletas para producir tabletas que pesan cada una 150 mg . Ejemplo de Formulación 5. Se elaboran cápsulas como sigue, cada una conteniendo 40 mg del medicamento: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg Se muele el ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 20, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg .

Ejemplo de Formulación 6. Se elaboran supositorios, cada uno conteniendo mg del ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla No. 60 y se suspende en glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el mínimo de calor necesario. La mezcla se vacía entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se permite que enfríe. Ejemplo de Formulación 7. Se elaboran suspensiones, cada una conteniendo 50 mg del medicamento por 5.0 ml de dosis, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma xantana ' 4.0 mg Celulosa de carboximert il sodio (11%), celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 mg Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color c.s. Agua purificada hasta 5.0 ml El. medicamento, sacarosa y goma xantana se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 10, y entonces se mezclan con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, sabor, y color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen requerido. Ejemplo de Formulación 8.

Ingrediente Cantidad (mg/cápsula Ingrediente Activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio se muelen, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 20, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg . Ejemplo de Formulación 9. Se prepara una formulación intravenosa como sigue : Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 250.0 mg Solución salina isotónica 1000 ml Ejemplo de Formulación 10. Puede prepararse como sigue una formulación tópica : Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina suave blanca hasta 100 g La parafina suave blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan hasta disolverse. El ingrediente activo se agrega y la agitación continua hasta que se dispersa. La mezcla se enfría entonces hasta que solidifica.

Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de entrega transdermal ("parches") . Tales parches transdermales pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches transdermales para la entrega de agentes farmacéuticos son bien conocidos en el arte. Ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 5,023,252, publicada el 11 de Junio de 1991, incorporada en la presente para referencia. Tales parches pueden construirse para entrega continua, pulsante, o en demanda, de agentes farmacéuticos. Pueden usarse técnicas de colocación en directo o indirecto cuando sea deseable o necesario para introducir la composición farmacéutica al cerebro. Las técnicas en directo involucran usualmente la colocación de un catéter de entrega de medicamento en el sistema ventricular huésped para conectarse en directo a la barrera sanguínea cerebral. Uno de tales sistemas implantables de entrega usando para transportar los factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la Patente U.S. 5,011,472, que se incorpora en la presente para referencia. Las técnicas indirectas, que generalmente se prefieren, involucran usualmente formular las composiciones para proporcionar latencia al medicamento por la conversión de los medicamentos hidrofílicos en medicamentos solubles en lípidos. La latencia generalmente se realiza a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonil, sulfato, y amina primario presentes en el medicamento para hacer al medicamento más soluble en lípidos y sensible al transporte a través de la barrera sanguínea del cerebro. Alternativamente, la entrega de medicamentos hidrofílicos puede aumentarse por la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera sanguínea del cerebro. Utilidad. Los compuestos de esta invención pueden emplearse para inhibir el VLA-4 (integrina a4ßl) en muestras biológicas y, en consecuencia, tiene utilidad en, por ejemplo, el ensayo de tales muestras para el VLA-4. en tales ensayos, los compuestos pueden unirse a un soporte sólido y la muestra de VLA-4 agregarse a esto. La cantidad de VLA-4 en la muestra puede determinarse por métodos convencionales tal como el uso de un ensayo ELISA intercalado. Alternativamente, el VLA-4 etiquetado puede usarse en un ensayo competitivo para medir la presencia de VLA-4 en la muestra. Otros ensayos apropiados son bien conocidos en el arte. Además, algunos de los compuestos de esta invención inhiben, in vivo, la adhesión de leucocitos a células endoteliales mediadas por VLA-4 y, en consecuencia, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por el VLA-4. Tales enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos, tales como asma, enfermedad de Alzheimer, artroesclerosis , demencia por SIDA, diabetes (incluyendo principios de diabetes juvenil aguda), enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) esclerosis múltiple, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, infarto, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia de miocardio y lesión del pulmón mediada por leucocitos aguda tal como la que ocurre en el síndrome de agotamiento respiratorio adulto. La actividad biológica de los compuestos identificados arriba puede evaluarse en una variedad de sistemas. Por ejemplo, un compuesto puede inmovilizarse en una superficie sólida y la adhesión de células que expresan el VLA-4 puede medirse. Usando tales formatos, pueden depurarse un gran número de compuestos. Las células apropiadas para este ensayo incluyen cualesquiera de los leucocitos conocidos para expresar el VLA-4 tal como células T, células B, monocitos, eosinófilos, y basófilos. También puede usarse una variedad de líneas de células de leucocitos, los ejemplos incluyen Jurkat y U937. Los compuestos de prueba pueden también probarse para la capacidad de inhibir competitivamente el enlace entre el VLA-4 y el VCAM-1, o entre el VLA-4 y un compuesto etiquetado conocido para enlazar el VLA-4 tal como un compuesto de esta invención o anticuerpos para el VLA-4. En estos ensayos, el VCAM-1 puede inmovilizarse en una superficie sólida. El VCAM-1 también puede expresarse como una proteína de fusión recombinante que tiene un terminación Ig (por ejemplo, IgG) para que el enlace al VLA-4 pueda detectarse en un inmunoensayo. Alternativamente, pueden usarse las células que expresan el VCAM-1, tales como células endotelíales activadas o fibroblastos transfectados de VCAM-1. Para los ensayos que miden la capacidad de bloqueo de la adhesión a las células endoteliales cerebrales, los ensayos descritos en la Solicitud de Patente Internacional Publicación No. WO 91/05038 son particularmente preferidos. Esta solicitud se incorpora en la presente para referencia completamente. Muchos formatos de ensayo emplean componentes de ensayo etiquetados. Los sistemas etiquetados pueden estar en una variedad de formas . La etiqueta puede acoplarse directamente o indirectamente al componente deseado del ensayo de conformidad con los métodos bien conocidos en el arte. Puede usarse una amplia variedad de etiquetas. El componente puede etiquetarse por cualesquiera de varios métodos. El método más común de detección es el uso de autoradiografía con compuestos etiquetados con 3H, 125I, 35S, 14C, ó 32P o similares. Las etiquetas no radioactivas incluyen ligandos que se enlazan a los anticuerpos etiquetados, fluoroforos, agentes 'quimioluminiscentes, enzimas y anticuerpos, que pueden servir como miembros par de enlace específico para un ligando etiquetado. La elección de la etiqueta depende de la sensibilidad requerida, facilidad de conjugación con el compuesto, requerimientos de estabilidad, e instrumentación disponible. Los modelos apropiados in vi vo para demostrar la eficacia en el tratamiento de respuestas inflamatorias incluyen EAE ( encefalomielitis autoinmune experimental) en ratones, ratas, conejillos de indias o primates, así como otros modelos inflamatorios dependientes de las integrinas a4. Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden modificarse como sea necesario para proporcionar las propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad) , o la habilidad para detectarse en aplicaciones de diagnóstico. Por ejemplo, la inclusión de uno o más aminoácidos D en las sulfonamidas de esta invención, típicamente incrementan la estabilidad in vivo. La estabilidad puede evaluarse en una variedad de medios tales como midiendo la vida media de las proteínas durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humano. Se han descrito una variedad de tales ensayos de estabilidad de la proteína (ver, por ejemplo, Verhoef y colaboradores, Eur. J. Drug Metáb. Pharmacokinet . , 1990, 15(2): 83-93) . Para propósitos de diagnóstico, una amplia variedad de etiquetas pueden enlazarse a los compuestos, lo que puede proporcionar, directamente o indirectamente, una señal que puede detectarse. De esta manera, los compuestos de la invención actual, pueden modificarse en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales mientras todavía mantiene su actividad biológica. Además, pueden introducirse varios sitios reactivos al final para enlazar a las partículas, sustratos sólidos, macromoléculas, o similares . Los compuestos etiquetados pueden usarse en una variedad de aplicaciones in vi vo o in vi t ro . Puede emplearse una amplia variedad de etiquetas, tales como radionucleótidos (por ejemplo radioisótopos que emiten gamma tales como tecnecio-99 ó indio-111), fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína), enzimas, sustratos de enzimas, co-factores de enzima, inhibidores de enzima, compuestos quimiluminiscentes , compuestos bioluminiscentes , y similares. Aquellos de habilidad ordinaria en el arte tendrán conocimiento de otras etiquetas para enlazarse a los complejos, o serán hábiles para elegirlos usando experimentación de rutina. El enlace de estas etiquetas se realiza usando técnicas estándares comunes para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Los usos in vi tro incluyen aplicaciones de diagnóstico tales como monitoreo de respuestas inflamatorias detectadas por la presencia de leucocitos que expresan el VLA-4. Los compuestos de esta invención también pueden ser usados para aislar o etiquetar tales células. Además, como se menciona arriba, los compuestos de la invención pueden usarse para evaluar el potencial inhibidor de las interacciones VLA-4 /VCAM-1. Para una imagen de diagnóstico in vi vo para identificar, por ejemplo, sitios de inflamación, típicamente se usan radioisótopos de conformidad con técnicas bien conocidas. Los radioisótopos pueden unirse al péptido ya sea directamente o indirectamente usando grupos funcionales intermediarios. Por ejemplo, se han usado agentes quelantes tales como ácido dietilentriaminapentacético (DTPA) y ácido etilendiaminatetracético (EDTA) y moléculas similares para unir proteínas a radioisótopos de ion metálico. Los complejos también pueden etiquetarse con un isótopo paramagnético para propósitos de diagnóstico in vi vo, como en la imagen de resonancia magnética (MRI) o resonancia de giro de electrón (ESR) , ambas de las cuales son bien conocidas. En general, puede usarse cualquier método convencional para la visualización de una imagen de diagnóstico. Usualmente, los radioisótopos que emiten gamma y positrón se usan para la cámara de imagen y los isótopos paramagnét icos se usan para MRI . De esta manera, los compuestos pueden usarse para monitorear el curso .del alivio de una respuesta inflamatoria en un individuo. Midiendo el incremento o la reducción en los linfocitos que expresan el VLA-4, es posible determinar que régimen terapéutico particular que ayuda a aliviar la enfermedad es efectivo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse para bloquear o inhibir la adhesión celular asociada con un número de enfermedades y trastornos. Por ejemplo, un número de trastornos inflamatorios se asocian con las integrinas o leucocitos. Los trastornos que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, rechazo al transplante (por ejemplo rechazo de aloinjerto), enfermedad de Alzheimer, arteroesclerosis , demencia por SIDA, diabetes (incluyendo principio de diabetes aguda juvenil), retinitis, cáncer de metastaso, artritis reumatoide, lesión del pulmón mediada por leucocito aguda (por ejemplo, síndrome de agotamiento respiratorio en adultos), asma, nefritis, e inflamación aguda y crónica, incluyendo dermatitis atópica, psoriasis, isquemia de miocardio, y enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) . En modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas se usan para tratar desórdenes inflamatorios del cerebro, tales como esclerosis múltiple (MS), meningitis y encefalitis viral. La enfermedad inflamatoria del intestino es un término colectivo para dos enfermedades similares referidas como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. La enfermedad de Crohn es una enfermedad idiopática, crónica, ulceroconstructiva inflamatoria caracterizada porque delimita de manera 'definida y típicamente la involucración transmural de todas las capas de las paredes del intestino por un reacción inflamatoria granolomatosa . Cualquier segmento del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, puede estar involucrado, no obstante que la enfermedad afecta más comúnmente el íleo terminal y/o el colon. La colitis ulcerativa es una respuesta inflamatoria limitada ampliamente a la mucosa y submucosa colónica. Los linfocitos y macrófagos son numerosos en las lesiones de la enfermedad inflamatoria del intestino y pueden contribuir a una lesión inflamatoria. El asma es una enfermedad que se caracteriza por una respuesta incrementada del árbol traqueobronquial a varios estímulos que potencian la constricción paroxismal de las vías respiratorias bronquiales. El estímulo causa la liberación de varios mediadores de la inflamación a partir de mastocitos recubiertos con IgE incluyendo histamina, factores eosinofílicos y neutrofílicos quimiotácticos , leucocitos, prostaglandina y factor de activación de plaquetas. La liberación de estos factores reclutan basófilos, eosinófilos y neutrófilos, que causan la lesión inflamatoria. La arterieesclerosis es una enfermedad de las arterias (por ejemplo, coronaria, carótida, aorta y iliaca) . La lesión básica, la arterioma, consiste de una placa focal elevada dentro de la intima, que tiene un núcleo de lípido y una tapa fibrosa de recubrimiento. Las arteriomas compromenten el flujo sanguíneo y debilitan las arterias afectadas. Los infartos de miocardio y cerebrales son la principal consecuencia de esta enfermedad. Los macrdfagos y leucocitos se reclutan en arteriomas y contribuyen a la lesión inflamatoria . La artritis reumatoide es una enfermedad de liberación inflamatoria, crónica, que primeramente causa un deterioro y destrucción de las articulaciones. La artritis reumatoide usualmente afecta primero las articulaciones pequeñas de las manos y los pies pero entonces puede involucrar las muñecas, codos, tobillos y rodillas. La artritis resulta de la interacción de células sinoviales con leucocitos que se infiltran de la circulación en las líneas sinoviales de las articulaciones. Ver, por ejemplo, Paul, Immunol ogy (3a edición, Raven Press, 1993) . Otra indicación para los compuestos de esta invención es en el tratamiento de rechazo a un órgano o injerto mediado por el VLA-4. Durante los años recientes, se ha tenido una mejora considerable en la eficiencia de las técnicas quirúrgicas para el transplante de tejidos y órganos tales como piel, riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas y médula espinal. Tal vez el principal problema notable es la carencia de agentes satisfactorios para inducir la inmunotolerancia en el receptor para el aloinjerto u órgano transplantado. Cuando las células alogénicas u órganos se transplantan en un huésped (esto es, el donador y el donatario son individuos diferentes de la misma especie), el sistema inmune del huésped es similar a subir una respuesta inmune para antígenos extraños en el transplante (enfermedad injerto contra huésped) conduciendo a la destrucción del tejido transplantado. Las células CD8+, células CD4 y monocitos todas están involucradas en el rechazo de los tejidos transplantados. Los compuestos de esta invención que se unen a la integrina alfa-4 son útiles, entre' otras cosas, para bloquear las respuestas inmunes inducidas por el aloantígeno en el donatario, previniendo con esto que tales células participen en la destrucción del tejido u órgano transplantado. Ver, por ejemplo, Paul y colaboradores, Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski y colaboradores, Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznki y colaboradores, Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang y colaboradores, Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson y colaboradores, APMIS 102, 23-27 (1994) . Un uso relacionado para los compuestos de esta invención que se unen al VLA-4 es el modular la respuesta inmune involucrada en la enfermedad "injerto contra huésped" (GVHD) . Ver, por ejemplo, Schlegel y colaboradores, J. Immunol . 155, 3856-3865 (1995) . La GVHD es una enfermedad potencialmente fatal que ocurre cuando las células inmunológicamente competentes se transfieren a un receptor alogénico. En esta situación, las células inmunocompetentes del donador pueden atacar los tejidos en el receptor. Los tejidos de la piel, intestino epitelial e hígado son objetivos frecuentes y pueden destruirse durante el curso de la GVHD. La enfermedad presenta un problema especialmente severo cuando el tejido inmune se transplanta, tal como en el transplante de médula espinal, pero también se han reportado GVHD menos severas en otros casos, incluyendo transplantes de corazón e hígado. Los agentes terapéuticos de la presente invención se usan, entre otras cosas, para bloquear la activación de las células T del donador, interfiriendo por este medio con su capacidad para lisar las células objetivo en el huésped . Un uso adicional de los compuestos de esta invención es el inhibir la metástasis tumoral. Se han reportado varias células tumorales para expresar el VLA-4 y los compuestos que se unen al VLA-4 bloquean la adhesión de tales células a las células endoteliales. Steinback y colaboradores, Urol. Res. 23, 175-83 (1995); Orosz y colaboradores, Int. J. Cáncer 60, 867-71 (1995); Freedman y colaboradores, Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara y colaboradores, Cáncer Res. 54, 3233-6 (1994) . Un uso adicional de los compuestos de esta invención está en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune neurológica progresiva que afecta un estimado de 250,000 hasta 350,000 personas en los Estados Unidos de América. Se tiene la idea que la esclerosis múltiple es el resultado de una reacción autoinmune específica en la cual ciertos leucocitos atacan e inician la destrucción de la mielina, las fibras nerviosas que cubren el forro aislante. En un modelo animal para esclerosis múltiple, los anticuerpos monoclonales de murina dirigidos contra el VLA-4 se muestran que bloquean la adhesión de leucocitos al endotelio, y de esta manera previenen la inflamación del sistema nervioso central y la subsecuente parálisis en los animales16. Las composiciones farmacéuticas de la invención son apropiadas para usarse en una variedad de sistemas de entrega de medicamento. Las formulaciones apropiadas para usarse en la presente invención se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17a edición (1985). Con objeto de aumentar la vida media del suero, los compuestos pueden encapsularse, introducirse en el lumen de liposomas, prepararse como un coloide, o pueden emplearse otras técnicas convencionales que proporcionen una vida media del suero extendida de los compuestos. Están disponibles una variedad de métodos para preparar liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoka, y colaboradores, Patentes U.S. Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia . La cantidad administrada al paciente varía dependiendo de lo que se administra, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran al paciente, que ya sufre de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos arrestar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto se define como "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependen de la condición de enfermedad a tratarse así como por el juicio del médico que atiende, y depende de factores tales como la severidad de la inflamación, la edad, peso y condición general del paciente, y similares . Las composiciones administradas al paciente están en forma de composiciones farmacéuticas como se describe arriba. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtrado. Las soluciones acuosas resultantes pueden empacarse para usarse como tales, o liofilizarse, la preparación liofilizada se Combina con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto está típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 hasta 9 y aún más preferiblemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que él uso de ciertos de los excipientes, portadores, o estabilizadores anteriormente mencionados resulta en la formación de sales farmacéuticas. La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención varía de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para administración intravenosa, la dosis típica estará en el rango de alrededor de 20 µg hasta alrededor de 500 µg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente alrededor de 100 µg hasta alrededor de 300 µg por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosis apropiada para administración intranasal generalmente son de alrededor de 0.1 pg hasta 1 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de las curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelo animal o in vi t ro . Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se construyen de ninguna manera como limitantes del alcance de esta invención. Salvo que se establezca lo contrario, todas las temperaturas están en grados centígrados. Ej emplos. En los ejemplos de abajo, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados. Si la abreviación no se define, esta tiene un significado generalmente aceptado. AcOH = ácido acético bd = doblete amplio bm = multiplete amplio bs = singlete amplio Bn = bencilo Boc = N-tert-butoxicarbonilo Boc20 = dicarbonato de di-tert-butilo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio Cbz = carbobenciloxi CHC13 = cloroformo CH2C12 = diclorometano (COCL) 2 cloruro de oxalilo d doblete dd doblete de doblete dt doblete de tripletes DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7- eno DCC 1, 3-diciclohexulcarbodiimida DMAP 4 -N,N-dimet ilaminopiridina DME etilen glicol dimetil éter DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC = clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida Et3N - trietilamina Et20 = dietil éter EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol Fmoc = N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil) FmocONSu = N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil ) - succinimida H20 = agua HBr = ácido bromhídrido HCl = ácido clorhídrico HOBT = hidrato 1-hidroxibenzotriazol K2C03 = carbonato de potasio L = litro m = multiplete MeOH = metanol mg = miligramo MgS04 = sulfato de magnesio mL = mililitro mm = milímetro mM = milimolar mmol = milimol pf = punto de fusión N = normal NaCl = cloruro de sodio Na2C03 = carbonato de sodio NaHC03 = bicarbonato de sodio NaOEt ^ etóxido de sodio NaOH = hidróxido de sodio NH4C1 = cloruro de amonio " 1MMM1X1M i?? N-metilmorfolina Phe = L-fenilalanina Pro = L-prolina psi = libra por pulgada cuadrada Pt02 = óxido de platino q = cuarteto qquuiinntt.. = = quinteto s = singlete t = triplete t-BuOH = tert-butanol TFA = ácido trifluoroacético T THHFF = = tetrahidrofurano TLC ó tlc= cromatografía de capa delgada Ts = tosilo TsCl = cloruro de tosilo TsOH — tosilato µL = microlitro. Los siguientes métodos pueden usarse para preparar los compuestos de esta invención.

Método A Procedimiento de Preparación del Éster de Metilo . Pueden prepararse esteres de metilo de aminoácidos usando el método de Brenner and Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109. Método B Procedimiento de Acoplamiento BOP. El éster de dipéptido deseado se prepara por la reacción de un ácido carboxílico (1 equivalente) con el éster de aminoácido o clorhidrato de éster de aminoácido apropiado (1 equivalente), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimet ilamino ) fos fonio [BOP] (2.0 equivalentes), trietilamina (1.1 equivalentes), y DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el éster de dipéptido. Método C Procedimiento de Hidrogenación I. La hidrogenación se realiza usando paladio en Carbono al 10% (10% en peso) en metanol a 30 psi durante la noche. La mezcla se filtró a través de ' una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró para rendir el compuesto deseado. Método D Procedimiento de Hidrólisis I. A una solución enfriada (0°C) de THF/H20 (2:1, 5-10 mL) del éster apropiado, se le agregó LiOH (o NaOH) (0.95 equivalentes) . La temperatura se mantuvo a 0°C y la reacción se completó en 1-3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase acuosa se liofilizó resultando en la sal de carboxilato deseada. Método E Procedimiento de Hidrólisis del Éster II. A una solución enfriada (0°C) de THF/H20 (2:1, 5-10 mL) del éster apropiado se le agregó LiOH (1.1 equivalentes) . La temperatura se mantuvo a 0°C y la reacción se completó en 1-3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en H20 y el pH se ajustó hasta 2-3 con HCl acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para rendir el ácido deseado.

Método F Procedimiento de Hidrólisis del Éster III. Se disolvió el éster apropiado en dioxano/H20 (1:1) y se agregó 0.9 equivalentes de NaOH 0.5 N. La reacción se agitó durante 3-16 horas y se concentró posteriormente. El residuo resultante se disolvió en H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se liofilizó para rendir la sal de carboxilato de sodio deseada. Método G Procedimiento de Remoción de BOC. Se burbujeó gas de clorohidrato anhidro (HCl) a través de una solución metanólica del éster de aminoácido Boc apropiado a 0°C durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante tres horas. La solución se concentró hasta un jarabe espeso y se disolvió en Et20 y se volvió a concentrar. Este procedimiento se repitió y el sólido resultante se colocó bajo alto vacío durante la noche. Método H Procedimiento de Hidrólisis del Éster de tert-Butilo I. Se disolvió el éster de tert-butilo en CH2C12 y se trató con TFA. La reacción se completó en 1-3 horas, tiempo al cual la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H20 y se liofilizó para rendir el ácido deseado. Método I Procedimiento de Acoplamiento de EDC I. A una solución de CH2C12 (5-20 mL) de un ácido carboxílico (1 equivalente), el clorhidrato del éster de aminoácido apropiado (1 equivalente), N-metilmorfolina (1.1-2.2 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol (2 equivalentes) se mezclaron, se colocaron en un baño con hielo y se agregó 1- ( 3-dimet ilaminopropil ) -3-etil carbodiimida (1.1 equivalentes) . La reacción se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en H20 y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS04 ó Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna. Método J Procedimiento de Acoplamiento EDC II. A una solución de DMF (5-20 mL ) de un ácido carboxílico (1 equivalente), se mezcló el clorhidrato del éster de aminoácido apropiado (1 equivalente), Et3N (1.1 equivalentes) y 1- hidroxibenzotriazol (2 equivalentes), se colocó en un baño con hielo y se agregó l-(3-• dimetilaminopropil ) -3-etil carbodiimida (1.1 equivalentes) . La reacción se permitió que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió ' entre EtOAc y H20 y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N, H20, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS04 ó Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna o TLC preparativa. Método K Procedimiento de Hidrólisis del Éster de tert- Butilo II. Se disolvió el éster de tert-butilo en CH2C12 (5 mL) y se trató con TFA (5 mL) . La reacción se completó en 1-3 horas, tiempo al cual la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H20 y se concentró. El residuo se volvió a disolver en H20 y se liofilizó para rendir el producto deseado. Método L Procedimiento de Formación del Carbamato I. En un vial de reacción se combinaron 15.2 mmoles, 1.0 equivalente del compuesto hidroxi de partida (típicamente un derivado de tirosina) y 1.86 g (15.2 mmoles, 1.0 equivalente) de DMAP. Se agregó entonces cloruro de metileno (50 mL) , trietilamina (2.12 mL, 1.54 g, 15.2 mmoles, 1.0 equivalente), y cloruro de dimetilcarbamilo (1.68 mL, 1.96 g, 18.2 mmoles, 1.2 equivalentes) . El vial se tapó herméticamente, y la solución de reacción se mezcló para obtener una solución homogénea. La solución de reacción se calentó entonces hasta 40°C. Después de 48 horas, la TLC de la solución incolora resultante indicó la conversión completa. El trabajo de la solución de reacción fue como sigue: se agregó 50 mL de EtOAc y 50 mL de hexanos a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se lavó con ácido cítrico 0.5 M (3 x 50 mL), agua (2 x 50 mL) , K2C03 al 10% (2 x 50 mL) , y NaCl saturado (1 x 50 mL ) ; se secó con MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto deseado. Método M Procedimiento de Formación de Carbamato II. En un frasco pequeño de reacción, se combinaron 84.34 mmoles (1.0 equivalente) del compuesto de hidroxi de partida (típicamente un derivado de tirosina) y 17.0 g (84.34 mmoles, 1.0 equivalente) de cloroformato de 4-nitrofenilo . Se agregó cloruro de metileno (700 mL) y el frasco pequeño se tapó con un septo. Se enlazó una línea de nitrógeno y el frasco pequeño se sumergió en una 'mezcla espesa de agua/hielo seco de etanol agitando para enfriar hasta -15°C. Se agregó trietilamina (29.38 mL , 21.33 g, 210.81 mmoles, 2.5 equivalentes) durante 5 minutos con agitación y la agitación se continuó a -10 hasta -15°C durante 1 hora. Se agregó N-metil piperazina (9.35 L, 8.45 g, 84.34 mmoles, 1.0 equivalente) durante tres minutos con agitación y la agitación continuó mientras se entibiaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 700 mL de hexanos y la mezcla resultante se lavó repetidamente con K2C03 al 10% hasta que no se observó color amarillo (del 4-nitrofenol ) en la capa acuosa. La mezcla se lavó entonces con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en 500 mL de etanol y se evaporó para remover la trietilamina. El residuo se volvió a disolver en 500 mL de etanol y se evaporó para remover la trietilamina. El residuo se disolvió entonces en 400 mL de etanol y se agregó 600 mL de agua con agitación para precipitar un sólido o aceite. Si se forma un aceite, el aceite se agita vigorosamente para inducir su solidificación. El sólido se aisla entonces por filtración. Se repite la disolución, precipitación, y filtración una vez y el sólido resultante se enjuaga con agua para remover los indicios de color amarillo. El sólido se somete entonces al alto vacío hasta que la masa queda constante, por lo cual se proporciona el compuesto de carbamiloxi deseado. Método N Procedimiento de Hidrólisis del Éster de tert-Butilo . Una solución del éster de tert-butilo (típicamente 0.95 mmol) en 25 mL del ácido fórmico, se agitó a 25°C durante 24 horas. El solvente se removió y el residuo se lavó con éter dietilo (3x) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.

Ej emplo 1. Síntesis del N-bencil-L-piroglutamil-L-fenilalanina . Paso A - Preparación del Éster Etilo del Ácido N-bencil-L-piroglutámico. Se coloca ( S ) - ( + ) -2-pirrolidona-5-carboxilato de etilo (1 g, 6.36 mmoles) y bromuro de bencilo (0.76 mL, 6.36 mmoles) en THF seco (30 mL ) . La mezcla de reacción se agitó y se enfrió hasta 0°C. Se agregó una solución 1M de tert-BuOK gota a gota (6.36 mL, 6.36 mmoles) y la reacción se agitó durante 0.5 horas adicionales a 0°C y se permitió que volviera a la temperatura ambiente donde se agitó durante 24 horas bajo N2. La reacción se disolvió entonces en una mezcla 1:1 de H20/EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1M, H20, salmuera, y entonces se secó sobre MgS04 para proporcionar el éster de etilo del ácido N-bencil-L-piroglutámico como un aceite. Paso B - Preparación del Ácido N-bencil-L-piroglutámico. El éster del Paso A se hidroliza entonces usando el procedimiento descrito en el Método F para proporcionar el ácido N-bencil-L-piroglutámico .

Paso C - Preparación del Éster de Etilo de N-Bencil-L piroglutamil -L-fenilalanina . E'l producto del Paso B se acopla entonces con éster de etil L-fenilalanina usando el procedimiento descrito en el Método B (substituyendo la N-metilmorfolina por trietilamina) para proporcionar el éster etilo de N-benci 1-L-piroglutami 1-L- fenilalanina . Los datos de RMN son como sigue: 1E RMN (CDC13) :d 7.29 (m,6H), 7.10 (m,4H), 6.28 (brd, ÍH) , 5.13 (d,lH), 4.90 (m,lH), 4.19 (q,2H), 3.77 (m,2H), 3.29-2.98 (m, 2H), 2.37 (m,2H), 2.16 (m,lH), 1.82 (m,lH), 1.28 (t, 3H) . 13C RMN (CDCI3) :d 176.18, 171.84, 171.49, 136.32, 136.19, 129.67, 129.37, 129.31, 129.25, 129.01, 128.41, 127.87, 62.38, 60.58, 53.24, 45.89, 38.24, 30.12, 23.84, 14.74. Paso D Preparación de N-bencil-L-piroglutami 1-L- fenilalanina . El compuesto del título se preparó por hidrólisis del producto a partir del Paso C usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: X RMN (CDCl3):d 7.28 (m,6H), 7.11 (m,4H), 6.67 (brd, ÍH), 5.07 (d,lH), 4.97 (m,lH), 3.83 (m,lH), 3.71 (d,lH), 3.30 (m,lH), 3.00 (m,lH), 2.38 (m,2H), 2.16 (m,lH), 1.73 (m,lH) . Ej emplo 2. Síntesis de N-benciloxicarbonil-L-piroglutamil-L-fenilalanina . Se preparó el éster de tert-butilo de N-benciloxicarbonil-L-piroglutamil-L-fenilalanina a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Método B. El compuesto del título se preparó entonces usando el procedimiento descrito en el Método D. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (CDC13) :d 7.40-6.92 (m,lH), 5.19 (s,2H), 4.93 (m,lH), 4.55 (m,lH), 3.25-2.89 (m,2H), 2.42 (m,2H), 2.16(m,lH), 1.94 (m,lH). 13C RMN (CDCI3) :d 175.1, 174.6, 171.0, 151.8, 136.4, 135.3, 129.9, 129.2, 129.1, 129.1, 128.8, 127.7, 69.2, 60.6, 53.4, 38.0, 31.8, 22.9. Ej emplo 3. Síntesis de N-bencil-L-piroglutamil-L-4-(fenilcarbonilamino) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 4. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-d6):d 10.24 (s,lH), 7.93 (d,2H), 7.74 (d,2H), 7.64-7.49 (m,3H), 7.35-7.16 (m,5H), 7.05 (d,2H), 4.78 (d,lH), 4.54 (m,lH), 3.88 (m,lH), 3.20-2.78 (m,2H), 2.22 (m,2H), 2.12 (m, ÍH) , 1.73 (m, ÍH) . 13C RMN (DMSO-d6) :d 175.0, 172.9, 171.3, 165.8, 137.7, 136.5, 135.0, 132.7, 131.5, 129.2, 128.5, 128.4, 127.8, 127.6, 127.3, 58.8, 53.2, 44.2, 36.0, 29.3, 22.3. Ej emplo 4. Síntesis de N- (3 , -diclorobencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina. Paso A - Preparación del Éster Metilo de N- (3, -diclorobencil) -L-piroglutami 1-L- 4 -aminofeni lalanina. Se preparó el éster metilo de N-(3,4-diclorobencil) -L-piroglutami 1-L-4 -aminofenilalanina a partir de los materiales de partida apropiados usando los procedimientos descritos en los Métodos B y C. Paso B - Preparación del Éster Metilo de N- (3, 4 -diclorobencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina . El éster del Paso A (230 mg, 0.495 mmol) se coloca entonces en piridina y se agrega cloruro de benzoilo (63.2 mL, 0.545 mmol) gota a gota y la reacción se agita durante 2 horas. La mezcla resultante se evapora hasta secarse y se toma en EtOAc. La capa orgánica se lava con H20, HCl 1M, salmuera, y se seca sobre MgS04 para dar el éster de metilo de N- ( 3 , 4 -diclorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino ) -fenilalanina como un sólido blanco. Paso C - Preparación del Éster Metilo de N-(3, -diclorobencil) -L-piroglutamil-L-4-(fenilcarbonilamino) fenilalanina. El compuesto del título se preparó hidrolizando el producto del Paso B usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-d6) :d 10.22 (s,lH), 8.56 (brd,lH), 7.93 (d,2H), 7.68 (d,2H), 7.56 (m,4H), 7.31 (s,lH), 7.20 (d,2H), 7.00 (d,lH), 4.60 (d,lH), 4.53 (m,lH), 3.96 (m,lH), 3.42 (d,lH), 3.16-2.79 (m,2H), 2.32 (m,2H), 2.19 (m,lH), 1.79 (m, ÍH) . 13C RMN (DMSO-d6) :d 175.4, 173.0, 171.1, 166.0, 138.1, 138.0, 135.4, 133.1, 132.0, 131.5, 130.9, 130.1, 129.8, 129.1, 128.4, 128.3, 127.6, 120.4, 59.4, 53.4, 43.7, 36.5, 29.6, 22.1.

Ejemplo 5 Síntesis del Éster Metilo de N-(3-clorobencil) -L-piroglutamil-L-4-(fenilcarbonilamino) fenilalanina. El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-d6) :d 10.23 (s,lH), 8.67 (d,lH), 7.92 (d,2H), 7.70 (d,2H), 7.52 (m,3H), 7.31 (m,2H), 7.19 (m,3H), 6.98 (m,2H), 4.68 (d,lH), 4.58 (m,lH), 3.93 (m,lH), 3.65 (s,3H), 3.41 (d,lH)', 3.11-2.82 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.15 (m, ÍH) , 1.77 (m, ÍH) . Ejemplo 6. Síntesis de N- (3-clorobencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina. El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 5 usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: tE RMN (DMSO-de) :d 10.23 (s,lH), 8.67 (d,lH), 7.92 (d,2H), 7.70 (d,2H), 7.52 (m,3H), 7.31 (m,2H), 7.19 (m,3H), 6.98 (m,2H), 4.68 (d,lH), 4.58 (m,lH), 3.93 (m,lH), 3.41 (d,lH), 3.11-2.82 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.15 (m,lH), 1.77 (m,lH) . Ej emplo 7. Síntesis de N- (4-clorobencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina. El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 8 usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-de) :d 10.25 (s,lH), 8.51 (d,lH), 7.93 (d,2H), 7.72 (d,2H), 7.54 (m,3H), 7.33 (d,2H), 7.20 (d,2H), 7.01 (d,2H), 4.67 (d,lH), 4.52 (m,lH), 3.85 (m,lH), 3.15-2.77 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.11 (m,lH), 1.76 (m,lH) . Ej emplo 8. Síntesis del Éster Metilo de N- (4-clorobencil) -L-piroglutamil-L-4- ( enilcarbonilamino) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-de) :d 10.25 (s,lH), 8.51 (d,lH), 7.93 (d,2H), 7.72 (d,2H), 7.54 (m,3H), 7.33 (d,2H), 7.20 (d,2H), 7.01 (d,2H), 4.67 (d,lH), 4.52 (m,lH), 3.85 (m,lH), 3.65 (s,3H), 3.15-2.77 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.11 (m,lH), 1.76 (m,lH) . Ejemplo 9. Síntesis del Ester Metilo de N-(4-metilbencil) -L-piroglutamil-L- (4- enilcarbonilamino) fenilalanina . El compuesto del título se prepara a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMS0-d6) :d 10.25 (s,lH), 8.59 (d,lH), 7.94 (d,2H), 7.74 (d,2H), 7.55 (m,3H), 7.20 (d,2H), 7.09 (d,2H), 6.89 (d,2H), 4.73 (d,lH), 4.60 (m,lH), 3.82 (m,lH), 3.66 (s,3H), 3.32 (d,lH), 3.13-2.81 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.24 (s,3H), 2.10 (m,lH), 1.73 (m,lH) . Ej emplo 10. Síntesis de N- (4-metilbencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina. El compuesto del título se prepara a partir del producto del Ejemplo 9 usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: 1H RMN (DMSO-d6) :d 10.25 (s,lH), 8.59 (d,lH), 7.94 (d,2H), 7.74 (d,2H), 7.55 (m,3H), 7.20 (d,2H), 7.09 (d,2H), 6.89 (d,2H), 4.73 (d,lH), 4.60 (m,lH), 3.82 (m,lH), 3.32 (d,lH), 3.13-2.81 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.24 (s,3H), 2.10 (m,lH), 1.73 (m, ÍH) . Ejemplo 11. Síntesis del Éster Metilo de N-(4-metoxibencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina . El compuesto del título se prepara a partir de materiales de partida apropiados usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 4. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-de) :d 10.25 (s,lH), 8.59 (d,lH), 7.94 (d,2H), 7.74 (d,2H), 7.55 (m,3H), 7.42 (d,2H), 6.92 (d,2H), 6.83 (d,2H), 4.73 (d,lH), 4.60 (m,lH), 3.83 (m,lH), 3.70 (s,3H), 3.65 (s,3H), 3.32 (d,lH), 3.16-2.81 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.10 (m,lH), 1.73 (m,lH). 13C RMN (DMSO-de) :d 174.8, 172.2, 171.6, 165.9, 158.9, 138.2, 136.4, 132.7, 131.9, 129.6, 129.6, 128.8, 128.6, 128.0, 120.4, 114.3, 58.8, 55.4, 53.5, 52.5, 44.0, 36.2, 29.6, 22.8. Ej emplo 12. Síntesis de N- (4-metoxibencil) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) enilalanina.

El compuesto del título se prepara a partir del producto del Ejemplo 11 usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-d6) :d 10.25 (s,lH), 8.59 (d,lH), 7.94 (d,2H), 7.74 (d,2H), 7.55 (m,3H), 7.42 (d,2H), 6.92 (d,2H), 6.83 (d,2H), 4.73 (d,lH), 4.60 (m,lH), 3.83 (mlH), 3.70 (s,3H), 3.32 (d,lH), 3.16-2.81 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.10 (m,lH), 1.73 (m, ÍH) . Ej emplo 13. Síntesis de N- (3-clorobencil) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) his idina . Se preparó el éster metilo de N-(3-clorobencil) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) histidina a partir de los materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Método B. El compuesto del título se preparó entonces por hidrólisis del éster metilo usando el procedimiento descrito en el Método E. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (DMSO-de) :d 8.08 (brd,lH), 7.59 (s,lH), 7.38-7.12 (m,8H), 7.05 (s,lH), 6.84 (s,lH), 5.08 (m2H) , 4.68 (d,lH), 4.27 (m,lH), 3.97 (m,lH), 3.59 (d,lH), 3.05-2.70 (m,2H), 2.26 (m,2H), 2.08 (m, ÍH) , 1.79 (m, ÍH) . 13C RMN (DMSO-de) :d 175.3, 173.9, 170.5, 139.9, 139.3, 138.1, 136.9, 133.5, 130.7, 129.0, 128.8, 127.8, 127.6, 127.0, 116.7, 59.8, 54.0, 49.8, 44.1, 31.1, 29.6, 22.8. Ej emplo 14. Síntesis de Éster Metilo de N- (4-metilbencil) -L-piroglutamil-L- (Nf -bencil) his idina. El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 13. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (CDC13) d 8.18 (d,lH), 7.42 (s,lH), 7.33 (m,3H), 7.16-7.06 (m,6H), 6.67 (s,lH), 5.14 (d,lH), 5.04 (s,2H), 4.79 (m,lH), 3.88 (m,lH), 3.82 (d,lH), 3.64 (s,3H), 3.15-2.94 (m,2H), 2.70- 2.57 (m,lH), 2.39 (m,lH), 2.27-2.00 (m,2H) . 13C RMN (CDCI3) :d 176.2, 172.1, 172.1, 138.3, 138.0, 137.9, 136.4, 133.5, 130.0, 129.6, 129.2, 120.0, 127.8, 117.5, 60.8, 53.9, 53.9, 51.5, 45.5, 30.9, 29.5, 23.9, 21.7. Ejemplo 15. Síntesis de N- (4-metilbencil) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) histidina .

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 14 usando los procedimientos descritos en el Método E. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (D20) :d 7.70(s,lH), 7.35-7.20 (m,5H), 7.08 (d,2H), 6.98(s,lH), 6.74 (d,2H), 5.05 (s2H), 4.49-4.42 (m,2H), 3.94 (m,lH), 3.31 (d,lH), 3.14-2.73 (m,2H), 2.24 (s,3H), 2.56-2.11 (m,3H), 1.91 (m, ÍH) . Ejemplo 16. Síntesis de N-bencil-D-piroglutamil-L-fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Los datos de RMN son como sigue: 1H RMN (DMSO-de) :d 8.52 (d,lH), 7.4-7.1 (m,10H), 6.97 (d,lH), 4.83 (dd,2H), 4.73 (dd), 4.50 (m,lH), 3.84 (m,lH), 3.50 (dd,2H), 3.40 (dd), 3.13 (2H) , 2.85 (2H), 2.19 (m,2H), 2.03 (m,lH), 1.48 (m, ÍH) . 13C RMN (DMSO-d6) :d 175.0, 173.2, 171.3, 138.0, 136.9, 129.5, 129.4, 128.9, 128.9, 128.6, 128.4, 128.2, 127.7, 126.8, 57.1, 53.5, 44.5, 35.8, 29.5, 22.9.

Ej emplo 17. Síntesis de N- (4-bencil-3-oxotiomorfolin-5-carbonil) -L-fenilalanina. -El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 18 usando el procedimiento descrito en el Método F. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (CDCl3):d 7.38-6.98 (m,10H), 5.48 (d,lH), 4.97 (m,lH), 4.20 (t,lH), 4.09 (t), 3.67 (d,lH), 3.50-2.78 (m,6H) . 13C RMN (CDCL3) :d 175.5, 169.7, 168.0, 136.2, 135.8, 129.9, 129.5, 129.3, 129.0, 128.7, 128.0, 62.5, 53.9, 51.1, 38.0, 31.3, 29.4. Ej emplo 18. Síntesis del Éster Etilo de N- (4-bencil-3-oxotiomorfolin-5-carbonil) -L-fenilalanina . Paso A - Preparación del Ácido N-bencil-3-oxotiomorfolin- 5 -carboxílico. Se colocó S- (met ilcarboxietil ) cis teína (Biochemistry, 1989, 28(2), 465) (1.633 g, 7.88 mmoles) en MeOH (50 mL) y se agregó benzaldehído (0.8 mL, 7.88 mmoles) . La mezcla se agitó durante minutos y entonces se agregó cianoborohidruro de sodio (0.594 g, 946 mmoles) . La reacción se agitó durante la noche bajo N2 y entonces se filtró para proporcionar 853 mg de un sólido blanco. Este sólido blanco se calentó entonces en agua "durante la noche para proporcionar el ácido N-bencil-3-oxotiomorfolin-5-carboxílico como un sólido blanco. Paso B - Preparación del Éster Etilo de N-(4-bencil-3-oxotiomorfolin-5-carbonil)-L-fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir del producto del Paso A y éster etilo de L-fenilalanina usando los procedimientos descritos en el Método B. Los datos de RMN son como sigue: 2H RMN (CDC13) :d 7.38-7.15 (m,10H), 6.57 (d,lH), 5.54 (d,lH), 4.17 (m,lH), 4.89 (q,lH), 4.20 (q,2H), 3.09 (d,lH), 3.46 (d,lH), 3.25-2.80 (m, 5H) , 1.29 (t, 3H) . 13C RMN (CDCI3) :d 171.6, 169.4, 168.6, 136.3, 136.1, 129.8, 129.7, 129.5, 129.3, 129.0, 128.6, 127.0, 62.4, 62.4, 53.8, 50.7, 38.1, 31.3, 29.4, 14.8. Ej emplo 19. Síntesis del Ester Metilo de N- (4-bencil-3-oxotiomorfolin-5-carbonil) -L-4 -nitrofenilalanina .

El compuesto del título se preparó a partir de los materiales de partida apropiados usando los procedimientos descrito en el Ejemplo 18. Los datos de RMN son como sigue: XH RMN (CDC13) d 8.16 (d,2H), 7.42-7.17 (m,7H), 6.84 (d,lH), 5.63 (d,lH), 4.99 (m,lH), 4.18 (m,lH), 3.78-3.70 (m,4H), 3.56 (d,lH), 3.38-3.15 (m,3H), 3.05-2.87 (m,2H). 13C RMN (CDCI3) :d 171.5, 169.7, 166.5, 147.8, 144.1, 136.1, 130.8, 129.5, 128.9, 128.8, 124.4, 62.5, 53.7, 53.5, 50.9, 38.1, 31.5, 29.6. Ejemplo 20. Síntesis del Éster de Isopropilo de N-bencil-L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Método L para proporcionar cristales blancos, pf 167-169°C. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C2 H33N3?6: C, 65.44; H,6.71; N,8.48. Encontrado: C, 65.06; H,6.73; N, 8.42. MS (+EI) : 495 (M+) + .

Ej emplo 21. Síntesis del Éster Metilo de N-bencil-L-piroglutamil-L-3-cloro-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . Se preparó el éster metilo de N-bencil-L-piroglutami1-L- 3-cloro- 4 -hidroxi fenilalanina a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Método B. El compuesto del título se preparó entonces a partir del éster metilo usando el procedimiento descrito en el Método L para proporcionar un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C25H28C1N306* 0.1 CH2C12: C,59.06; H,5.57; N,8.33. Encontrado: C,59.08; H,5.37; N,8.24. MS ( +ESI) : 502 (M+l) +. Ej emplo 22. Síntesis de N- (4-fluorobencil) -L-piroglutamil-L-4- (N , -dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando la aplicación secuencial del procedimiento descrito en los Métodos B, L y N para proporcionar un sólido blanco, pf 227-230°C. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C24H26FN306: C, 61.14; H,5.56; N,8.91. Encontrado: C, 60.80; H,5.48; N, 8.81. MS (+ESI) : 472 (M+l) + . Ej emplo 23. Síntesis de N- (4-fluorobencil) -L-piroglutamil-L-4- [ (tiomorfolin-4' -11) carboniloxi) fenilalanina. Se preparó éster tert-butilo de N-(4-fluorobencil) -L-piroglutami 1-L-4 - [ ( tiomorfolin- 4 ' -il) carboniloxi ) fenilalanina a partir de materiales de partida apropiados usando el procedimiento descrito en el Método M (la tiomorfolina se sustituye por N-metilpiperazina). El compuesto del título se prepara entonces a partir del éter de tert-butilo usando el procedimiento descrito en el Método N para proporcionar un sólido blanco, pf 266-268°C (dec.) Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C26H28F 306S : C, 58.97; H,5.33; N,7.93. Encontrado: C,57.98; H,5.09; N, 7.62. MS (-ESI) : 528 (M-l) -. Ejemplo 24. Síntesis de N- (4-cianobencil) -L-piroglutamil-L-4- ( ,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina.

El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando la aplicación secuencial de los procedimientos descritos en los Métodos B, L y N para proporcionar un sólido blanco, pf 232-236°C (dec).

Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C25H26N 06# 0.5 H20* 0.08 C H?Q0: C,61.63; H,5.68; N, 11.35. Encontrado: C,62.01; H,5.51; N,11.00. MS (+APCI) : 479 (M + 1)+. E j emplo 25. Síntesis del Éster tert-butilo de N-(4-nitrobencil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando la aplicación secuencial de los procedimientos descritos en los Métodos B y L para proporcionar cristales blancos, pf 159-161°C. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C2sH3 N408: C, 60.64; H,6.18; N,10.10. Encontrado: C, 60.41; H,6.34; N, 9.73. MS (+ESI) : 555 (M + 1) +.

Ejemplo 26. Síntesis de N-bencil-L-piroglutamil-L-3-cloro-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina. El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 21 usando el procedimiento descrito en el Método D para proporcionar un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C2 H25C1N306LI»2.5 H20 : C,53.49; H,5.61; N,7.80. Encontrado: C,53.18; H,5.02; N,7.59. MS (+ESI) : 488 (M + 1) + . E j emplo 27. Síntesis de N- (4-fluorobencil) -L-piroglutamil-L-4-[(4'- (piridin-2 ' -il) piperazin-1 ' -il) carboniloxi] fenilalanina. El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 28 usando el procedimiento descrito en el Método N. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C3iH32FN5?6ß .2.5 HC02H: C60.47; H,5.39; N,11.02. Encontrado: C, 57.31; H,5.69; N,9.53. MS (-ESI) : 588 (M-l) -.

Ejemplo 28. Síntesis del Éster tert-butilo de N-(4-fluor'obencil) -L-piroglutamil-L-4- [ (4' - (piridin-2' -11) piperazin-1' -il) carboniloxi] fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando los procedimientos del Método M (la 1- (piridin-2-il) piperazina se sustituye por N-metilpiperazina) para proporcionar cristales blancos, pf 198-199°C. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C35H40FN5?6 C, 65.10; H,6.24; N,10.85. Encontrado: C,65.04; H,6.17; N, 10.77. MS (+ESI) : 646 (M+l) +. Ejemplo 29. Síntesis de Éster tert-butilo de N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutamil-L-tirosina. Paso A - Preparación del Éster Metilo del acido N- (piridin-3-ilmet il ) -L-piroglutámico. Se preparó éster metilo del ácido N-(piridin-3-ilmetil ) -L-piroglutámico por la alquilación reductiva del ácido L-glutámico con el aldehido apropiado seguido por ciclización catalizada por ácido empleando los procedimientos descrito en J. AMER. Chem. Soc. 106, 4539 (1984) . Se emplearon los siguientes, procedimientos de trabajo: después de "que la solución acuosa (pH=3) se calentó • durante la noche, la solución se enfrió hasta 25°C y el pH se ajustó hasta 7 usando NaOH 2N . La fase acuosa se liofilizó hasta un sólido gomoso que se trató con HCl metanólico durante la noche. Después • de la filtración, el solvente se evaporó para proporcionar el éster de metilo crudo que se tomó en CH2C12 y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, seguido por salmuera saturada, y entonces se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta un aceite. Este aceite se sometió entonces a cromatografía instantánea en alúmina (grado activo 3) usando acetato de etilo/hexano 1:1 como el eluyente para proporcionar el éster metilo del ácido N- (piridin-3-ilmetil ) -L-piroglutámico como un aceite incoloro. Paso B - Preparación del Éster tert-butilo de N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutami 1-L-tiros ina . El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar el ácido obtenido a partir de la hidrólisis del producto del Paso A (usando el Método D) y el éster tert-butilo de L-tirosina siguiendo los procedimientos descritos en el Método B.

Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C24H29 305» 0.22 C3H7NO« 0.7 H20: C, 63.26; H, 6.87; N, 9.63; Encontrado: C, 63.16; H, 6.60; N, 9.44. ' MS (+ESI) : 440 (M + l) + . E j emplo 30. Síntesis de N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 31 usando el procedimiento descrito en el Método N para proporcionar un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C23H26N4?6# 0.12 C4H802« 0.25 H20: C60.05; H,5.89; N,11.93. Encontrado: C59.94; H,5.77; N,11.91. MS (+ESI) : 455 (M+ l) +. Ejemplo 31. Síntesis del Ester tert-butilo de N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetiIcarbamoiloxi) fenilalanina . El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 29 usando el procedimiento descrito en el Método M para proporcionar un sólido cristalino, pf 157-158°C. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C2 H3 N40e: C, 63.51; H,6.71; ' , 10.9-7. Encontrado: C, 63.35; H,6.75; N, 10.88. MS (+ESI) : 511 (M+l) +. Ej emplo 32. Síntesis del Ester tert-butilo de N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutamil-L-4- [ (4' - (piridin-2' -il) piperazin-1 ' -il) carboniloxi] fenilalanina. El compuesto del título se preparó a partir de materiales de partida apropiados usando los procedimientos del Método M (la 1- (piridin-2-il) piperazina se sustituye por N-metilpiperazina) para proporcionar un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C34H40NeOe C,64.95; H,6.41; N, 13.37. Encontrado: C,64.94; H,6.40; N, 13.18. MS (+ESI) : 629 (M+l) +. Ejemplo 33 Síntesis de N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutamil-L-4- [ (4' - (piridin-2' -il) piperazin-1 ' -il) carboniloxi] enilalanina .

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 32 usando el procedimiento descrito en el Método N para proporcionar un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C3oH32N6?6: C, 62.93; H,5.63; N,14.68. Encontrado: C, 62.20; H,5.49; N, 14.22. MS (-ESI) : 571 (M-l) -. Ejemplo 34. Síntesis del Éster tert-butilo de N-(4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0(3,7)] nonano-3-carbonil) -L-tirosina. Paso A - Preparación del ácido 5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3,7) ]nonano-3-carboxílico. Una solución de endo-6-carboxibiciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (6.72 g, 43.6 mmoles (J. Org. Chem. 41:1233 (1976)), KCN (3.41 g, 52.4 mmoles) y (NH4)2C03 (16.77 g, 174.6 mmoles) en 206 mL de H20-etanol 1:1 se calentó 24 horas a 55°C. El condensador se removió entonces y la mezcla de reacción se fue a reflujo durante 1.5 horas. Después de que la reacción se acidificó con HCl concentrado y se enfrió hasta 5°C, se obtuvo un precipitado que después se lavó con H20 y secó para proporcionar 1.74 g (18%) de un sólido blanco, pf 286°C. Este intermediario (1.74g, 7.76 mmoles) se convirtió al compuesto del título por reflujo en 30 mL de NaOH 2.5 N durante 24 horas. La acidificación hasta un pH=0 dio el producto deseado como un sólido blanco, pf 298-300°C. Los datos físicos son como siguen: Análisis calculado para C9H11NO3: C, 59.66; H,6.12; N,7.73. Encontrado: C,59.39; H,6.24; N,7.67. ' Paso B - Preparación del Éster Metilo del Ácido 5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7) ] nonano-3-carboxílico . A una suspensión de ácido 5-oxo-4-azatriciclo [ 4.2.1.0 ( 3 , 7 ) ] nonano-3-carboxí lico (183 g, 1.0 mmoles) en 10 mL de MeOH bajo nitrógeno a -78°C se le agregó SOC12 (75 µL, 1.0 mmol). Después de 169 horas, el solvente se evaporó para proporcionar 195 mg de un sólido blanco que se tomó en 10 mL de CHC13, se lavó secuencialmente con 10 mL de NaHC03 saturado y 10 mL de NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 160 mg (81%) de un sólido blanco, pf 142-144°C. Los datos físicos son como sigue: MS (FI-POS) : 196 (M + 1) +. Paso C - Preparación del Éster Metilo del Ácido" 4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0(3,7)] nonano-3-carboxílico . A una suspensión del éster metilo del ácido 5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7) ] nonano-3-carboxílico (68.8 mg, 3.52 mmoles) en 10 mL de THF bajo nitrógeno a 25°C se le agregó LiHMDS (3.87 mL de solución THF ÍN, 3.87 mmoles) . Después de 15 minutos, se agregó bromuro de bencilo (0.42 mL, 3.53 mmoles) . Después de 169 horas, la reacción se apagó por la adición de 10 mL de solución NH4C1 saturada. La mezcla de reacción se dividió entre 30 mL de CH2C12 y 10 mL de H20. La fase orgánica se separó, se lavó con 50 mL de NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 770 mg de un aceite. La cromatografía instantánea de 740 mg de este material, eluyendo con CH2C12-EtOAc 95:5, proporcionó 510 mg (51%) del compuesto del título como un aceite incoloro (solvato CH2C12 0.14) . Los datos físicos son como sigue: MS (+ESI) : 286 (M +1) +. Paso D - Preparación del Ácido 4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7) ] nonano-3-carboxílico .

Una solución del éster metilo del ácido 4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo[4.2.1.0 (3,7) ]nonano-3-carboxílico»0.14 de solvato de cloruro de metileno (399 mg, 1.34 mmol) en 13 mL de MeOH bajo nitrógeno a 25°C, se le agregó 1.5 mL de LiOH ÍN. Después de 117 horas, la mayoría del solvente se removió y el residuo se tomó en 10 mL de NaOH ÍN, se lavó con 2 x 10 mL de Et02, se acidificó por la adición de 10 mL de HCl 2N, se extrajo 2x con 10 L ' de Et02, se secó sobre MgS04 y se evaporó para dar 225 mg (71%) de un sólido blanco, pf 191-194°C. Los datos físicos son como sigue: • Análisis calculado para Ci6H? N03: C,70.83; H,6.32; N,5.16. Encontrado: C,70.56; H,6.39; N, 5.01. Paso E - Preparación del éster tert-butilo de N- (4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7 ) ] nonano-3-carbonil) -L-tirosina . El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0 (3, 7) ] nonano-3-carboxílico (0.60 mmol) y éster tert-butilo de L-tirosina usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para proporcionar 300 mg (93%) de un sólido blanco . Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C29H3 N205« 0.5 C4H802: C,69.64; H,7.16; N,5.24. Encontrado: C, 69.41; H,7.02; N,5.34. MS (+ESI) : 491 (M+l) + . Ej emplo 35. Síntesis del Éster tert-butilo de N-(4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo [4.2.1.0(3,7)] nonano-3-carbonil) -L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanin . El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 34 usando el procedimiento descrito en el Método L para proporcionar un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C32H39N306: C, 68.43; H,7.00; N,7.48. Encontrado: C,67.98; H,7.00; N, 7.27. MS (+ESI) : 562 (M+l) +. Ej emplo 36. Síntesis de N- (4~bencil-5-oxo-4-azatriciclo [ .2.1.0(3,7) ] onano-3-carbón!1) -L-4-( , N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina.

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 35 usando el procedimiento descrito en el Método N para proporcionar un sólido blanco. 'Los' datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C28H3?N3?6* 0.5 C4H?00: C,66.40; H,6.69; N,7.74. Encontrado: C, 65.72; H,6.42; N,7.95. MS ( +ESI) : 506 (M+ l) +. Ej emplo 37. Síntesis del Éster Etilo de N- (bencil) -L-piroglutami1-L-tirosina . A una solución de ácido N-bencil-L-piroglutámico (J.Am. Chem. Soc. 106:4539 ' (1984), 1.00 g, 4.56 mmoles), clorhidrato de éster etilo de L-tirosina (1.23 g, 5.01 mmoles) y BOP (2.22 g, 5.01 mmoles) en DMF (32 mL) bajo nitrógeno, se agregó trietilamina (1.14 g, 11.26 mmoles) gota a gota y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22.5 horas. La reacción se apagó por la adición de 150 mL de bicarbonato de sodio saturado y 150 mL de EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con 150 L de H20, 150 mL de ácido cítrico al 10% y 150 mL salmuera saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta 1.6 g (82%) de un sólido blanco, pf 192-194°C. Los datos físicos son como sigue: 1ñ RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 9.23 (s,lH); 8.52 (d,lH,j = 7.9 Hz); 7.32-7.23 (m,3H); 7.03-6.97 (m,2H); 4.75 ( d, ÍH, j =15.2 Hz); 4.49-4.43 (m,lH); 4.11-4.01 (m,2H); 3.88-3.85 (m,lH); 3.37 (d, ÍH, j=15.2Hz) ; 2.99-2.94 (m,lH); 2.78-2.72 (m,lH); 2.33-2.08 (m,3H); 1.98 (s,0.2H); 1.76-1.70 (m,lH); 1.14 ( t , 3H, j =7.25Hz ) . IR (KBr,cm-1) 3400; 3250; 3060; 1725; 1680; 1670; 1550; 1510; 1440; 1265; 1220. MS (-FAB) 409.1 (M-H); 381.0; 302.0; 275.0; 257.0; 217.0; 183.0; 91.0. Análisis calculado para C23H26N205« 0.2M EtOAc: C, 66.78; H,6.50; N,6.54. Encontrado: C,66.48; H,6.35; N,6.66. Ej emplo 38. Síntesis de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-tirosina. A una solución del éster etilo de N- (bencil-L-piroglutamil-L-t irosina y solvato de acetato de etilo 0.2 (0.139 g, 0.325 mmol) en MeOH (3.25 mL) bajo nitrógeno, se le agregó LiOH acuoso ÍN (0.72 mL, 0.72 mmol) . Después de 3 días, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre 10 mL de H20 y 10 mL de CH2C12. La capa acuosa se lavó con 10 mL de CH2C12 y se acidificó hasta un pH= l por la adición de 7 mL de HCl 1N. El precipitado se filtró, se lavó con 20 mL de CHC13/EtOAc 1:1 y se secó para proporcionar 0.0835 g de un sólido blanco (67%) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz)d 12.76 (brd s,lH); 9.22 (s,lH); 8.40 ( d, ÍH , j =8.35Hz ) ; 7.32-7.23 (m,3H); 7.02-6.97 (m,4H); 6.68-6.65 (m,2H); 4.74 (d, ÍH, j=14.94Hz) ; 4.47 - 4. 1 (m, ÍH ) ; 3.87-3.84 (m,lH); 3.40-3.24 (m,lH); 3.03-2.98 (m,lH); 2.75-2.69 (m,lH); 2.35-2.04 (m,3H); 1.76-1.69 (m,lH) . IR (KBr,cm_1) 3280; 1745; 1670; 1660; 1550; 1515; 1255; 1200; 820; 700. MS ( + FAB) 383.1 (M + H); 367.1; 327.0; 311.0; 295.0; 279.0; 237.0; 197.0; 174.1; 136.0; 105.0. Análisis calculado para C2?H22N205* 0.2M H20 : C, 65.35; H,5.85; N,7.26. Encontrado: C,65.14; H,5.66; N,7.13. Ejemplo 39. Síntesis del Éster Etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 [ (4' -metilpiperazin-1 ' - ( 11) carboniloxi] fenilalanina .

A una suspensión del éster etilo de N- (bencil-L-piroglutamil ) -L-tirosina y solvato de acetato de etilo' 0.2 (0.894 g, 2.09 mmoles) y cloroformato de 4-nitrofenil (0.435 g, 2.09 mmoles) en 13 mL de CH3CN/CH2C12 1:1 bajo nitrógeno a 0°C, se le agregó DMAP (0.032 g, 0.26 mmol) seguido por TEA (0.529 g, 5.22 mmoles) . Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se entibió hasta 25°C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La reacción se enfrió entonces bajando hasta 0°C y se agregó 1-metilpiperazina (0.206 g, 1.06 mmol). Se removió entonces el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 50 mL de Et20 y se lavó con 4x25 mL de carbonato de sodio al 10%, se diluyó con CH2C12, se secó sobre K2C03 y se evaporó hasta 1.0 g (88%) de sólido crudo que se recristalizó a partir de tolueno/hexano para proporcionar cristales blancos, pf 145-148°C. Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.59 (d,lH,j 8.1Hz); 7.31-7.19 (m,5H); 7.04-7.00 (m,4H); 4.76 (d, lHj =15.2Hz) ; 4.56-4.51 (m,lH); 4.11-4.05 (m,2H); 3.87-3.84 (m,lH); ); 3.54-3.35 (m,5H); 3.10-3.05 (m,lH); 2.90-2.84 (m,lH); 2.32-2.09 (m,10H); 1.74-1.69 (m,lH); 1.24-1.23 (m,0.4H); 1.15 (t, 3H, j=7.0Hz) ; 0.85 (m,0.3H) . IR (KBr,cm-1) 33.00; 1740; 1720; 1680; 1650; 1550; 1410; 1240; 1210; 1200; 1160; 700. MS(EI)536(M +); 491; 234; 174; 127; 91; 83; 70; 58;' 44. Análisis calculado para C29H36N406« O.lM C6H?4: C, 65.22; H,6.90; N,10.28. Encontrado: C, 65.06; H, 6.66; N,9.88. Ejemplo 40. Síntesis de la sal de litio de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (1' -metilpiperidin-4 ' -iloxi) enilalanina. A una solución del éster etilo de N- (bencil) -L-piroglutami1-L- 4 - [ ( 4 ' -metilpiperazin-1 ' -il) carboniloxi ] fenilalanina y solvato de hexano 0.1 (0.200 g, 0.367 mmol) en MeOH (3.67 mL) bajo nitrógeno, se le agregó LiOH acuoso ÍN (0.35 mL , 0.35 mmol) . Después de 28 horas, el solvente se removió, se agregó 25 mL de H20, la solución acuosa se lavó dos veces con 25 mL de CH2C12, se filtró y se liofilizó para proporcionar 0.16 g (77%) de un sólido blanco. Los datos físicos son como sigue: 1R RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 7.60 (d, 2H, j=7.3Hz) ; 7.30-7.21 (m,3H); 7.13-7.10 (m,2H); 7.05-7.03 (m,2H); 6.92-6.88 (m,2H); 4.75 (d, lHj=15.2Hz) ; 4.04-4.01 (m,lH); 3.89-3.86 (m,lH); 3.54-3.33 (m,lH); 3.13-3.09 (m,lH); 2.92-2.87 (m,lH); 2.33-2.05 (m,10H); 1.79-1.75 (m,lH) . IR (KBr, cm"1) 3400; 1720; 1680; 1610; 1420; 1240; 1200; 1160; 1000; 710. MS (+FAB) 515.0 (M + Li); 471.0; 220.9; 174.0; 91.0. Análisis calculado para C2 H3?N406Li« 3. OM H20 : C,57.04; H,6.56; N,9.85 Encontrado: C, 57.27; H,5.70; N,9.59. Ejemplo 41. Síntesis del Ester Metilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (piridin-4-ilcarbonilamino) fenilalanina. Una solución de ácido N-bencil-L-piroglutámico (J.Am. Chem. Soc . 106:4539 (1984), 1.00 g, 4.562 mmoles), éster metilo de 4-[(4-piridinilcarbonil ) amino ] -L-fenilalanina (1.532 g, 4.562 mmoles) y BOP (2.018 g, 4.562 mmoles) en acetonitrilo (30.0 mL) se cargó en un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra agitadora y una entrada de nitrógeno. Se agregó trietilamina (1.272 'raL, 9.123 mmoles) gota a gota y la solución resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. El solvente se agotó completamente y el material se tomó en cloruro de metileno (75 mL) y se lavó' con solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 3), se secó (K2C03) y el solvente se removió para dar un sólido beige (2.000 g) . Este material se cromatografió en gel de sílice (CH2C12 : CH30H 9:1) rindiendo un sólido' blanco que se recristalizó a partir de acetonitrilo para' proporcionar 1.744 g (76%) de agujas blancas, pf = 204-208°C. Los datos físicos son como sigue: 1Ü RMN (DMSO-d6, 400 MHz)d 10.47 (s,lH); 8.77 (d, 2H, j = 6.2Hz) ; 8.60 ( d, ÍH , j =7.9Hz ) ; 7.83 (d, 2H, j=6.2Hz) ; 7.71 ( d, 2H, j =8.6Hz ) ; 7.31-7.19 (m,5H); 7.02 ( d, 2H , j =5.1Hz ) ; 4.76 (d, 1H , j =14.9Hz ) ; 4.61-4.55 (m,lH); 3.87-3.84 (m,lH); 3.65 (s,3H); 3.36 (d, ÍH, j = 14. Hz) ; 3.11-3.06 (m,lH); 2.89-2.83 (m,lH); 2.34-2.21 (m,2H); 2.17-2.09 (m,lH); 1.76-1.70 (m, 1H) . IR (KBr,cm_1) 3400; 3325; 3100; 3030; 2960; 1660; 1625; 1540; 1490; 1425; 1325; 1225; 700. MS ( + FAB) 501.1 (M + H); 485.1; 475.1; 465.1; 451.0; 394.1; 279.0; 174.0; 91.0.

Análisis calculado para C28H28N405« 0.15 CH2C12: C, 65.87; H,5.56; N,10.92. Encontrado: C,65.87; H,5.70; N,11.36. Ej emplo 42. Síntesis de la sal de litio de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (piridin-4-ilcarbonilamino) fenilalanina . Se tomó el éster metilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (piridin-4 -ilcarbonilamino ) -fenilalanina y solvato de cloruro de metileno 0.15 (0.400 g, 0.799 mmol) en metanol (15 mL ) y el solvente se despojó de electrones completamente usando un rotovaporador . Este procedimiento se repitió dos veces más para remover cualquier residuo de aceonitrilo. El sólido se disolvió en metanol (15 mL) y se cargó a un matraz de fondo redondo de 25 mL equipado con una barra de agitación magnética, condensador de aire y entrada de nitrógeno. La mezcla se entibió hasta que se disolvió el éster (temperatura del baño de aceite = 40°C) y se agregó LiOH ÍN (759 µL, 0.759 mmol), por medio de una jeringa, y la solución se agitó durante 16 horas bajo nitrógeno. La solución de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 50 mL y el solvente se agotó completamente rindiendo un sólido blanco (0.731 g) . este sólido se tomó en agua (50 mL) y se lavó con cloruro de metileno (25 mL) . Se formó una emulsión y se permitió que se separara. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se filtró, se bombeó durante 3 horas y se liofilizó para dar 0.353 g (94%) de un sólido blanco blando, pf = 347°C (descompuesto). Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 10.48 (s,lH); 8.76-8.74 (m,2H); 7.85-7.83 (m,2H); 7.60 (t,2H,j=8.6Hz); 7.53 (d,lH,j=6.8Hz); 7.30-7.20 (m,3H); 7.15-7.09 (m,2H); 7.04 ( d, 2H , j =7.6Hz ) ; 4.77 (d,lH,j=15.4Hz); 4.01-3.98 (m, 1 H ) ; 3.90-3.86 (m,lH); 3.43 ( d, ÍH , j =15.2Hz ) ; 3.13-3.08 (m,lH); 2.94-2.89 (m,lH); 2.29-2.19 (m,2H); 2.11-2.05 (m, ÍH) , 1.80-1.77 (m, ÍH) . IR (KBr, cm"1) 3325; 3030; 2960; 1660; 1600; 1530; 1425; 1325; 830; 700. MS (+FAB) 487.0 (M + H); 471.0; 450.9; 429.0; 417.0; 400.9; 385.0; 279.0; 236.9; 91.0. Análisis calculado para C27H26N 05« 3.00 H20 C58.34; H,5.72; N, 10.25. Encontrado C , 58.45 ; H,5.44; N,9.95.

Ej emplo 43. Síntesis del Éster Etilo de N- (bencil) -L-piroglu ami1- - -ni rofenilalanina . Una solución del ácido N-bencil-L-piroglutámico ( J . Am . Chem . Soc . 106:4539 (1984), 1.00 g, 4. 562 mmoles), éster etilo de (S)-4-nitro-fenilalanina (1.262 g, 4.562 mmoles) y HOBT (1.233 g, 9.123 mmoles) en cloruro de metileno (40.0 mL) se cargó a un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra agitadora y una entrada de nitrógeno. Se agregó gota a gota una base Hunig (3.25 mL , 18.246 mmoles) . La solución que quedó heterogénea y así el acetonitrilo (10 mL) se agregó, seguido por la adición de EDC (1.749 g, 9.123 mmoles) y la mezcla blanca lechosa resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. El solvente se agotó completamente y el sólido se tomó en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con solución de cloruro de amonio saturada (10Q mL x 2), solución de bicarbonato de sodio saturada (50 mL x 2), salmuera (50 mL x 2), se secó (MgS04) y el solvente se removió para rendir 1.166 g (58%) de un sólido amarillo. Este material se recristalizó a partir de acetato de etilo dando un sólido blanco, pf = 186-187°C.

Los datos físicos son como sigue: 1R RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.63 (d, 1H, j=8.1Hz) ; 8.15 (d, 2H, j =9.1Hz ) ; 7.51 - (d, 2H, j=8.8Hz) ; 7.29-7.23 (m,3H); 6.99-6.95 (m,2H); 4.76 ( d, ÍH , j =15.2Hz ) ; 4.69-4.64 (m,lH); 4.11 (q, 2H, j=5.5Hz) ; 3.82-3.79 (m,2H); 3.37 (d,lH,j=15.2Hz); 3.28-3.23 (m,lH); 3.06-3.00 (m,lH); 2.33-2.21 (m,2H); 2.17-2.09 (m,lH); 1.73- 1.65 (m,lH); 1.16 ( t , 3H, j =7.1Hz ) . IR (KBr, cm"1) 3300; 3100; 2990; 2900; 1730; 1690; 1600; 1515; 1450; 1350; 1275; 1250; 1175; 1100; 1025; 840; 750; 700. MS(+FAB) 439.0 (M + H); 422.0; 394.0; 366.0; 176.0; 175.0; 174.0; 165.0; 146.0; 118.0; 106.0; 92.0; 91.0; 90.0; 84.0; 65.0. Análisis calculado para C2 H26 2?6» 0.09 CH2C12 C, 62.03; H,5.80; N,9.59. Encontrado: C, 62.03; H,5.68; N,9.40. Ejemplo 44. Síntesis de la sal de litio de N- (bencil) -L- piroglutami1- -4-nitrofenilalanina . Se disolvió éster etilo de N- (bencil ) -L- piroglutamil-L-4-nitrofenilalanina y solvato de cloruro de metileno 0.09 (0.100 g, 0.228 mmoles) en etanol a reflujo (10 mL) y se cargó a un matraz de fondo redondo de 25 mL equipado con una barra agitadora magnética, condensador de aire y entrada de nitrógeno. Se agregó LiOH ÍN (216 µL , 0.216 mmol), por medio de una jeringa, y la solución se agitó a 70°C durante 16 horas bajo nitrógeno. La solución de reacción se llevó de clara a obscura durante la adición de LiOH y se notó algo de precipitado. Esta solución se transfirió a un embudo separador de 125 mL con 50 mL adicionales de agua y se lavó con cloruro de metileno (50 mL) . Se formó una emulsión y se permitió que se separara. La fase orgánica se removió y la fase acuosa se filtró, se bombeó durante 3 horas y se liofilizó para dar 0.048 g, (53%) de un sólido blanco blando, pf = 285-287°C (descompuesto) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.07-8.02 (m, 2H); 7.64-7.61 (m,lH); 7.39-7.36 (m,2H); 7.31-7.21 (m, 3 H) ; 7.13 (d, lH,j=7.5 Hz); 7.00 (d, lH,j=7.6 Hz); 4.75 (d,lH,j=15.4 Hz); 4.06-4.01 (m,lH); 3.94-3.89 (m,lH); 3.45 (d, ÍH, j =15.4 Hz); 3.07-2.99 (m, ÍH) ; 2.29-2.14 (m, 2H) ; 2.12-2.00 (m, 1H); 1.79-1.73(m, ÍH) ; 1.57-1.54 (m, ÍH) . IR (KBr, cm"1) 3400; 3100; 2900; 1675; 1600; 1515; 1450; 1425; 1350; 1250; 1100; 840; 690.

MS(-FAB) 410.1 (M-H); 394.0; 337.1; 275.1; 217.1; 183.0; 153.0; 109.0; 91.0. Análisis calculado para C2?H2iN3?6»l .25H20 C, 57.34;H, 5.16;N, 9.55. Encontrado: C, 57.44; H,5.05; N,9.48. Ejemplo 45. Síntesis del Ester etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4-aminofenilalanina . Una solución de éster etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4-nitrofenilalanina y solvato de cloruro de metileno 0.09 (0.900 g, 2.048 mmoles) y SnC12*H20 en etanol (30 mL) se cargó a un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de nitrógeno. Esta solución se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 16 horas. La solución de reacción se transfirió a un embudo separador de 125 mL con 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) , se secó (K2C03), y el solvente se removió para rendir 0.702 g de un sólido blanco. Este material se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo dando 0.362 g (39%) de un sólido blanco, pf = 147°C. Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.49 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) ; 7.34-7.24 (m, 3H); 7.04 (d, 2H, J = 7.7 Hz); 6.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.48 (d, 2H, J = 9.3 Hz); 4.94 (s, 2H); 4.76 (d, ÍH, J = 14.9 Hz); 4.44-4.38 (m, ÍH); 4.11-4.01 (m, 2H); 3.89-3.86 (m, ÍH) ; 3.40 (d, ÍH, J = 15.2 Hz); 2.91-2.86 (m, 1H) ; 2.72-2.66 (m, ÍH); 2.34-2.20 (m, 2H); 2.16-2.08 (m, ÍH) ; 1.77-1.71 (m, ÍH); 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz) . IR (KBr, cm"1) 3400; 3300; 3040; 3030; 2990; 2950; 1740; 1675; 1550; 1525; 1425; 1225; 1200; 1125; 830; 700. MS (+FAB) 409.0 (M + H); 336.0; 253.4; 253.0; 191.0; 174.0; 146.0; 107.0; 106.0; 91.0; 90.0; 77.0; 65.0; 55.0; 46.0; 45.0; 44.0. Análisis calculado para C23H27N304: C, 67.47; H, 6.65; N, 10.26. Encontrado: C, 67.08; H, 6.69; N, 10.20. Ejemplo 46. Síntesis del Éster tert-butilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- [ (tiomorfolin-4 ' -il) carboniloxi] fenilalanina . Una solución de ácido N-bencil-L-piroglutámico (J.Am. Chem. Soc. 106:4539 (1984), 10.00 g, 45.62 mmoles), éster de tert-butilo de L-tirosina (11.91 g, 50.17 mmoles) y BOP (22.19 g, 50.17 mmoles) en DMF (250.0 mL) se cargó en un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación y una entrada de nitrógeno. Se agregó trietilamina (7.00 mL, 50.17 mmoles) gota a gota y la solución resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La solución se transfirió a un embudo separador de 1.0 L con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (300 mL x 2) , salmuera (300 mL x 2) , se secó (MgS04) y el solvente se removió para dar 18.63 g (93%) de éster de tert-butilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina como un sólido blanco . Una solución de éster de tert-butilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina (1.00 g, 2.280 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenil (0.442 g, 2.092 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) y se cargó a un matraz de fondo redondo de 25 mL equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de nitrógeno. La solución se enfrió en un baño con hielo y se agregó trietilamina (729 µL, 5.230 mmoles), por medio de una jeringa, y la solución amarilla resultante se agitó durante 30 minutos en un baño con hielo, y entonces 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se volvió a enfriar en un baño con hielo y se agregó tiomorfolina (210 µL, 2.092 mmoles). La solución se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y sé agitó durante 16 horas bajo nitrógeno. La solución 'se transfirió a un embudo separador de 250 mL con 100 mL de éter dietilo y esta fase orgánica se lavó con K2C03 al 10% (50 mL x 12), se secó (K2C03) y el solvente se removió para dar un sólido blanco (0.992 g) . Este material se recristalizó a partir de etanol para dar 0.411 g (35%) de cristales blancos, pf = 169-171°C Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.53 (d, ÍH, J = 8.1 Hz); 7.33-7.21 (m, 5H); 7.07-7.03 (m, 4H); 4.78 (d, ÍH, J = 15.2 Hz); 4.49-4.36 (m, 1H ) ; 3.89-3.86 (m, ÍH); 3.82 (s, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.43 (d, ÍH, J = 17.0 Hz); 3.08-3.03 (m, 1 H ) ; 2.89-2.83 (m, ÍH); 2.67 (s, 4H); 2.32-2.26(m, 2H); 2.17-2.11 (m, ÍH); 1.77-1.73 (m, ÍH); 1.38 (s, 9H) . IR (KBr, cm"1) 3400; 3300; 3100; 2910; 1725; 1675; 1660; 1530; 1510; 1460; 1420; 1375; 1300; 1225; 1200; 1100; 960; 800; 760; 700; 650; 550.

MS(+FAB) 635.5 (M + NH4); 618.4; 562.2; 506.4; 407.8; 344.5; 255.9. Ejemplo 47 Síntesis de Éster Metilo de N- (Bencil) -L-piroglutamil-L-4 (1' -benciloxicarbonilpiperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina . A una solución de ácido N-bencil-L-piroglutámico (0.50 g, 2.275 mmoles), clorhidrato del éster metilo de L-4-(l'-benciloxicarbonilpiperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina (1.08 g, 2.275 mmoles) y BOP (1.10 g, 2.48 mmoles) en acetonitrilo (60 mL ) bajo nitrógeno, se le agregó trietilamina (0.7 mL, 5.005 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó 48 horas a temperatura ambiente. La reacción se trabajó entonces por evaporación del solvente, la adición de acetato de etilo, el lavado secuencial con solución HCl ÍN, agua, solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera saturada y se secó con MgS04. La evaporación del solvente dio un sólido crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/MeOH (99:1) como eluyente, para proporcionar el producto deseado como un sólido (0.332 g, pf 223-225°C, 23% de rendimiento) .

Los datos físicos son como sigue: XE RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 9.88 (s, ÍH); 8.56 (d, ÍH, J = 8.1 Hz); 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.4-7.2 (m, 8H) ; 7.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.99 (d, 2H, J == 8.1 Hz); 5.07 (s, 2H); 4.73 (d, ÍH, J = 14.7 Hz); 4.54 (m, ÍH); 4.02 (m, 2H); 3.84 (m, ÍH)-; 3.63 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.02 (m, ÍH); 2.90-2.79 (brd m, 3H); 2.30-2.23 (brd m, 2H); 2.10 (m, ÍH) ; 1.80-1.70 (brd m, 3H); 1.55-1.45 (brd m, 2H) . IR (KBr, cm -i • 3400 3275 2910 1690, 1550 1435; 1325; 1225; 1120; 1100; 1010; 940; 700. MS( + FAB) 663.1 ( [M + Na]+); 597.1; 507.1; 174.0; 91.0. Análisis calculado para C36H40N4O7«0.15C4H802 : C66.12; H, 6.35; N, 8.56. Encontrado: C, 66.03; H, 5.01; N, 8.56. Ej emplo 48. Síntesis de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (1 ' -benciloxicarbonilpiperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina. A una suspensión de éster metilo de N-(bencil) -L-piroglutamil-L-4 - (1' -benciloxicarbonil-piperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina (0.30 g, 0.468 mmoles) en una solución de metanol acuoso (MeOH/H20, 12 mL/lmL) bajo nitrógeno, se ie agregó LiOH sólido (0.039 g, 0.929 mmol) . Después de agitar durante 24 horas, el solvente se concentró hasta alrededor de 3 mL y se acidificó usando una solución de ácido cítrico al 10%. Se filtró completamente un precipitado blanco, se lavó con agua y se secó in va cuo para rendir el producto como un sólido blanco apagado (0.22 g, pf 193-16°C, rendimiento del 75%). Los datos físicos son como sigue: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 9.87 (s, ÍH); 8.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.4-7.2 ( , 8H) ; 7.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.97 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 5.07 (s, 2H); 4.73 (d, 1H, J = 15.1 Hz) ; 4.49 (m, ÍH); 4.02 (brd d, 2H, J = 12.7 Hz); 3.84 (m, ÍH); 3.26 (s, ÍH); 3.07 (m, ÍH; 2.98-2.7 (brd m, 3H); 2.32-2.20 (brd m, 2H); 2.10 (m, 1H) ; 1.80-1.70 (brd m, 3H): 1.55-1.45 (brd m, 2H) . IR (KBr, cm"1) 3420; 3300; 3050; 2950; 1660; 1550; 1440; 1325; :.225; 1175; 1110; 1060; 950; 820; 760; 700; 510. MS (+FAB) 625.4 ([M-H]-); 491.3; 367.2; 275.1; 183.1; 91.0.

Análisis calculado para C35H38N407*1.5H20 : C, 64.30; H, 6.32; N, 8.57. Encontrado: C, 64.33; H, 6.09 ; N, 8.44. Ejemplo 49. Síntesis del clorhidrato de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (piperidin- ' -ilcarbonilamino) fenilalanina. Se agregó bromuro de hidrógeno en HOAC (33% en peso, 2 mL) a un matraz que contenía N- '(bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (1' -benciloxicarbonilpiperidin- 4 ' -ilcarbonilamino ) fenilalanina (0.10 g, 0.16 mmol) y se agitó durante 50 minutos. Se agregó Et20 hasta que se depositó completamente de la solución un precipitado y. la mezcla se agitó entonces durante 10 minutos. El precipitado se filtró completamente y se lavó con Et20 fresco. Las capas de Et20 se descartaron. El precipitado se lavó entonces con agua hasta que todo el material en el papel filtró se disolvió. Esta fase acuosa se liofilizó entonces para generar el producto como un sólido (0.082 g, pf 191-194°C, 81% de rendimiento) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 9.98 (s, ÍH); 8.48 (m, 2H) ; 8.25 (brd s, ÍH); 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.27-7.20 (m, 3H); 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 4.70 (d, ÍH, J = 14.9 Hz) ; 4.49 (m, ÍH); 3.83 ( , ÍH); 3.05 ( , ÍH); 2.86-2.94 (m, 2H); 2.89-2.73 (m, ÍH); 2.67-2.57 (m, ÍH) ; 2.32-2.19 (brd m, 2H); 2.14-2.06 (brd m, ÍH) ; 1.98-1.90 (m, 2H); 1.83-1.68 (brd m, 2H) . MS (+FAB) 493.2 ([m+H]+); 482.0; 460.1; 307.1; 220.2; 176.0; 154.1. Análisis calculado para C27H32N405»HBr»3.3H20 : C, 51.23; H, 6.30; N, 8.85. Encontrado: C, 51.19; H , 5.79 ; 'N , 8.80. Ej emplo 50. Síntesis del Éster Etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (1' -metilpiperidin-4 ' -iloxi) fenilalanina . A una solución de ácido N- (bencil) -piroglutámico (0.29 g, 1.32 mmol), sal de diclorhidrato del éster etilo de L-4-(l'-met ilpiperidin-4 ' -iloxi ) fenilalanina (0.50 g, 1.32 mmol) y BOP (0.64 g, 1.45 mmol) en DMF (15 mL)bajo nitrógeno, se le agregó trietilamina (0.64 mL, 4.62 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días . La reacción se apagó entonces por la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada en exceso y EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró hasta un aceite que se fue a cromatografía instantánea usando CH2C12/MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el producto como un sólido (0.15 g, 22% de rendimiento) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.57 (d, ÍH, J = 7.9 Hz); 7.26 ( , 3H) ; 7.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.01 (m, 2H) ; 6.86 (d, 2H, J = 8.5Hz); 4.72 (d, 1H, J = 15.1 Hz); 4.52 (m, ÍH); 4.33 (brd s, ÍH); 4.0-4.1 (brd m, 3H); 3.85 (m, 1H); 3.02 (m, ÍH); 2.70-2.83 (brd m, 3H); 2.40-2.20 (brd m, 7H); 2.12 (m, ÍH) ; 1.93-1.85 (brd's, 2H); 1.75-1.50 (brd m, 4 H ) ; 1.21-1.12 (m, 3H ) . MS (El) 507 ([M+H]+); 421; 174; 133; 107; 98; 700. Análisis calculado para C29H37N305: C, 68.62; H, 7.35; N, 8.28. Encontrado: C, 60.53; H, 6.91; N, 8.20. Ejemplo 51 Síntesis de la Sal de Litio de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (1' -metilpiperidin-4 ' -iloxi) fenilalanina. A una solución del éster etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 - (1' -met ilpiperidin-4 ' -iloxi) fenilalanina (0.10 g, 0.197 mmol) en MeOH (3 mL) bajo nitrógeno, se le agregó una solución de LiOH ÍN (0.187 mL , 0.187 mmol) . Después de agitar durante la noche, el solvente se evaporó y se agregó una solución de ácido cítrico al 10%. Se filtró el precipitado completamente, se lavó con agua y se secó in va cuo para producir el producto como un sólido (0.08 g, pf 232-235°C, 83% de rendimiento) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 7.60 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) ; 7.25 (m, 3H); 7.01 (m, 4H); 6.70 (d, 2H, J = 11.4 Hz); 4.71 (d, ÍH, J = 15.1 Hz); 4.18 (m, ÍH) ; 4.02 (m, ÍH); 3.87 (m, ÍH); 3.05 (m, ÍH); 2.85 (m, ÍH); 2.57-2.54 (brd m, 2H); 2.28-2.18 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H); 2.11-2.05 (brd m, 3H); 1.87-1.72 (brd m, 3H); 1.58-1.49 (m, 2H) . MS (-ESI) 480.1 ([M+H]+); 352.0; 274.0; 240.9; 179.9. Ejemplo 52. Síntesis del Ester Etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . A una solución de éster etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina (0.50 g, 1.22 mmol), dimetilaminopiridina (0.146 g, 1.20 mmol), trietilamina (0.25 mL, 1.83 mmol) y piridina (1.5 mL) en CH2C12 (10 mL), se agregó cloruro de dimetilcarbamilo (0.15 mL, 1.70 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 60 horas, la reacción se apagó por la adición de una solución de ácido cítrico al 10% (40 mL ) seguida por la extracción usando acetato de etilo/hexano (65:35) (100 mL) . La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada, agua, salmuera saturada, se secó con MgS04 y se evaporó in va cuo para proporcionar el producto como un sólido (0.57 g, pf 150-152°C, 99% de rendimiento) . Los datos físicos son como siguen: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.25 (m, 3H ) ; 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.02 ( , 4H) ; 4.75 (d, ÍH, J = 15.3 Hz); 4.53 (m, ÍH) ; 4.10 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 3.40 (d, ÍH, J = 15.1 Hz); 3.09 (m, ÍH); 3.01 (s, 3H); 2.88 (m, 4H); 2.33-2.24 (m, 2H); 2.18-2.08 (m, ÍH); 1.76-1.67 (m, ÍH) ; 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . IR (KBr, cm"1) 3425; 2900; 1725; 1690; 1660; 1525; 1425; 1380; 1210; 1175; 1010; 845; 800; 750; 650; 520.

MS (El) 481 ([M+H]+); 436; 308; 263; 174 91 72 Análisis calculado para C26H31N306: C, 64.85; H, 6.49; N, 8.73. Encontrado: C, 65.00; H, 6.55; N, 8.70. Ej emplo 53. Síntesis de la Sal de Litio de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina . A una mezcla agitada de éster etilo de N- (bencil) -L-piroglutami1-L-4- (N,N-di etilcarbamiloxi ) fenilalanina (0.3 g, 0.62 mmol) en THF (4 mL) , se agregó una solución de LiOH 1N (0.59 mL, 0.59 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 horas. La reacción se apagó por la dilución con agua (15-20 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 tres veces. La liofilización de la capa acuosa produjo el producto como un sólido (0.27 g, 94% de rendimiento) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz)d 7.54 (d, ÍH, J = 6.8 Hz) ; 7.30-7.20 (brd m, 3H); 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.04 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 4.75 (d, ÍH, J = 15.1 Hz); 3.99 (q, ÍH, J = 6.3 Hz); 3.86 (m, ÍH; 3.41 (d, ÍH, J = 15.3 Hz); 3.11 (m, ÍH); 3.00 (s, 3H) ; 2.88 (m, 4H); 2.30-2.19 (brd m, 2H); 2.12-2.05 (m, ÍH) ; 1.79-1.72 (m, 1H) . IR (KBr, cm"1) 3400; 2950; 1660; 1600; 1400; 1220; 1175; 700; 510. IR (KBr, cm"1) 3400; 2950; 1660; 1600; 1400; 1220; 1175; 700; 510. MS (+FAB) 454.0 ([M+H]+); 460.0 ([M+Li]+); 410.0; 326.9; 279.0; 220.9; 173.9; 130.6; 80.3. Análisis calculado para C24H27N306Li*3 H20: C, 56.14; H, 6.28; N, 8.18. Encontrado: C, 56.07; H, 5.88; N, 7.95. Ej emplo 54. Síntesis del Éster tert-butilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamoiloxi) fenilalanina. El acoplamiento BOP de ácido N- (bencil ) -L-piroglutámico (1.96 g, 8.9 mmoles) y éster tert-butilo de L-tirosina (2.32 g, 9.78 mmoles) con trietilamina en DMF de acuerdo con el método del Ejemplo 46 seguido por un apagado con bicarbonato de sodio saturado, además de EtOAc y extracción con solución de ácido cítrico al 10%, agua, salmuera, secado (MgS04), filtración y concentración, produce el precursor del éster de tert-butilo del ácido N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina (3.59 g, pf 167-169°C, 92% de rendimiento) como un sólido cristalino. Los datos físicos son como sigue: Análisis calculado para C25H30N2O5: C, 68.48; H, 6.90; N, 6.39. Encontrado: C, 68.20; H, 6.78; N, 6.75. A una mezcla combinada de éster tert-butilo de ácido N- (bencil) -L-piroglutamil-L-tirosina (0.5 g, 1.14 mmol), N, N-dimet ilaminopiridina (0.14 g, 1.14 mmol) y trietilamina (0.24 mL, 1.71 mmol) en CH2C12 (8 mL) se le agregó cloruro de dimetilcarbamilo (0.15 mL , 1.59 mmol) gota a gota.

Después de agitar durante 66 horas, la reacción se apagó por la adición de una solución de ácido cítrico al 10% (30 mL) seguido por la extracción usando una mezcla de acetato de etilo/hexano (65:35) (100 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada, agua, salmuera saturada, se secó con MgS04 y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido (0.52 g, pf 184-185°C, 90% de rendimiento) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMS0-d6, 400 MHz)d 8.52 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) ; 7.32-7.20 (m, 5H); 7.05-7.01 ( , 4H); 4.76 (d, ÍH, J = 15.1 Hz); 4.46 (m, ÍH); 3.88 (m, ÍH); 3.40 (d, ÍH), J = 15.1 Hz); 3.05-3.0 ( , 4H); 2.90 (s, 3H) ; 2.85 (m, ÍH); 2.34-2.26 (m, 2H); 2.18-2.11 (m, ÍH); 1.78-1.71 (m, ÍH); 1.37 (s, 9H) . IR (KBr, cm"1) 3410; 3275; 2950; 1725; 1660; 1550; 1430; 1375; 1210; 1150; 750; 690; 520. MS (El) ,509 ([M+H]+); 453; 408; 233; 174; 91; 72. Análisis calculado para C28H35N306: C, 66.00; H, 6.92; N, 8.25. Encontrado: C, 65.88; H, 6.91; N, 8.24. Ej emplo 55. Síntesis del Ester de tert-butilo de N-(bencil) -L-piroglutamil-L-4- [ (4' -metilpiperazin-1' -il) carboniloxi] fenilalanina . Se combinó el éster de tert-butilo del ácido N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina (0.50 g, 1.14 mmol) con cloroformiato de p-nitrofenilo (0.218 g, 1.08 mmol) en CH2C12 (10 mL) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C bajo N2. Se agregó trietilamina (0.4 mL, 2.85 mmoles), previamente disuelta en 2 mL de CH2C12, a la mezcla y se agitó 30 minutos a 0°C. La mezcla se condujo a temperatura ambiente y se agitó 30 minutos seguido por un reenfriamiento hasta 0°C y la adición de 1-metil-piperazina (0.12 mL, 1.08 mmol) . La mezcla de reacción se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 66 horas. La reacción se apagó por la dilución con Et20 y se lavó secuencialmente con solución de K2C03 al 10% (5X) y HCl ÍN. La capa acida se removió y el pH se ajustó hasta 8 usando solución de bicarbonato de sodio saturada. La extracción de la fase acuosa con EtOAc y seguido por el lavado con salmuera, secado sobre MgS04, evaporación y recristalización (CH2C12/hexano) produjo el producto como un sólido (0.372 g, pf 113-116°C, 58% de rendimiento) . Los datos físicos son como sigue: XH RMN (DMSO-de, 400 MHz)d 8.52 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) ; 7.30-7.20 ( , 5H); 7.03 (m, 4H); 4.76 (d, ÍH, J = 15.1 Hz); 4.46 (m, ÍH); 3.88 (m, ÍH); 3.58 (brd s, 2H) ; 3.41 (m, 3H); 2.38-2.32 (brd s, 4H); 2.22 (s, 3H) ; 1.78-1.70 (m, ÍH); 1.37 (s, 9H). IR (KBr, cm"1) 3410; 3275; 2925; 1725; 1690; 1660; 1550; 1475; 1350; 1290; 1220; 1150; 1050; 1000; 850; 700; 510. MS (+ESI) 565.5 ([M+H]+); 509.2; 475.5; 344.1; 279.1; 221.0.

Análisis calculado para C31H40N4O6-0.1 CH2C12 : C, 64.96; H, 7.06; N, 9.77. Encontrado: C, 64.93; H, 7.10; N, 9.62. Otros compuestos preparados por los métodos descritos en la presente incluyen aquellos colocados en la Tabla I de arriba que no se ejemplifican específicamente aquí. Ejemplo A. Ensayo in v±tro para Determinar el Enlace de los Compuestos Candidatos al VLA-4. Se usa un ensayo in vi tro para evaluar el enlace de los compuestos candidatos para la integrina a4ßl. Los compuestos que se enlazan en este ensayo pueden usarse para evaluar los niveles de VCAM-1 en muestras biológicas por ensayos convencionales (por ejemplo, ensayos competitivos) . Este ensayo es sensible a los valores IC50 tan bajos como alrededor de InM. La actividad de la integrina 4ßl se mide por la interacción del VCAM-1 soluble con células Jurkat (por ejemplo, American Type Culture Collection Nos. TIB 152, TIB 153, y CRL 8163), una línea de células T humanas que expresa altos niveles de la integrina a4ßl. El VCAM-1 interactúa con la superficie de la célula en una manera dependiente de la integrina a4ßl (Yednock, y colaboradores, J. Biol. Chem., 1995, 270:28740) . Él VCAM-1 soluble recombinante se expresa como una proteína de fusión quimérica que contiene los siete dominios extracelulares de VCAM-1 en el término N y la región constante de cadena pesada IgGl humana en el término C. La proteína de fusión VCAM-1 se hace y purifica por la manera que se describe por Yednock, supra. Las células Jurkat crecen en RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal, penicilina, estreptomicina y glutamina como se describe por Yednock, supra. Las células Jurkat se incuban con MnC12 1.5 mM y anticuerpo 15/7 5 µg/mL durante 30 minutos en hielo. El Mn+2 activa el receptor para aumentar el enlace, y el 15/7 es un anticuerpo monoclonal que reconoce una conformación ocupada de activando/ligando de la integrina a4ßl y asegura la molécula en esta conformación por lo cual estabiliza la interacción VCAM-1/integrina a4ßl. Yednock, y colaboradores, supra. Los anticuerpos similares al anticuerpo 15/7 se han preparado por otros investigadores (Luque, y colaboradores, 1996, J. Biol. Chem. 271:11067) y pueden usarse en este ensayo. Las células se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente con compuestos candidatos, en varias concentraciones en el rango desde 66 µM hasta 0.01 µM usando una dilución en serie de 5 puntos estándar. La proteína de fusión VCAM-1 recombinante soluble 15 µL se agrega entonces a las células Jurkat y se incuban durante 30 minutos en hielo. (Yednock y colaboradores, supra.) . Las células se lavan entonces dos veces y se vuelven a suspender en Fc de IgG anti-ratón F(ab')2 de cabra conjugado con PE (Immunotech, Westbrook, ME) a 1:200 y se incuban en hielo, en la oscuridad, durante 30 minutos. Las células se lavan dos veces y se analizan con un análisis clasificador de célula activada fluorescente estándar ("FACS") como se describe en Yednock, y colaboradores, supra. Los compuestos que tienen un IC50 de menos de alrededor de 15 µM poseen una afinidad de enlace a la a4ßl.

Cuando se prueban en este ensayo, cada uno de los compuestos en los Ejemplo 1-36 tienen un IC50 de 15 µM o menos . Ejemplo B. Ensayo de saturación ±n v± tro para Determinar el Enlace de los Compuestos Candidatos para a4ßl. Lo siguiente describe un ensayo in vi t ro para determinar los niveles de plasma necesarios para que un compuesto sea activo en el modelo de Encefalomielitis Autoinmune Experimental ("EAE"), descrito en el siguiente ejemplo, o en otros modelos in vi vo . Las células Jurkat de crecimiento Log se lavan y se vuelven a suspender en un plasma animal normal que contiene 20 µg/ml del anticuerpo 15/7 (descrito en el ejemplo anterior) . Las células Jurkat se diluyen dos veces ya sea en muestras de plasma normal que contienen cantidades de compuestos candidatos conocidas en varias concentraciones en el rango desde 66 µM hasta 0.01 µM, usando una dilución en serie de 12 puntos estándar para una curva estándar, o en muestras de plasma obtenidas del sangrado periférico de los animales tratados con compuesto candidato.

Las células se incuban entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavan dos veces con solución amortiguadora salina de fosfato ("PBS") que contiene suero de bovino fetal al 2% y 1 M' cada uno de cloruro de calcio y cloruro de magnesio (medio de ensayo) para remover el anticuerpo 15/7 no enlazado. Las células se exponen entonces a Fc de IgG anti-ratón F(ab')2 de cabra conjugada con ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME), que se absorbe por cualquier reactividad cruzada no específica por co-incubación con suero al 5% de las especies animales que se estudian, a 1:200 y se incuban en la oscuridad a 4°C durante 30 minutos . Las células se lavan dos veces con un medio de ensayo y se vuelven a suspender en el mismo. Se analiza esto entonces con un análisis clasificador de célula activada fluorescente estándar ("FACS") como se describe en Yednock, y colaboradores, J. Biol. Chem., 1995, 270:28740. Los datos se hacen en gráficas como fluorescencia contra dosis, por ejemplo, en una manera de respuesta a dosis normal. Los niveles de dosis que resultan en el plano superior de la curva representan los niveles necesarios para obtener una eficacia en un modelo in vi vo . Este ensayo puede usarse para determinar los niveles de plasma necesarios para saturar los sitios de enlace de otras integrinas, tales como la integrina a9ßl, que es la integrina más cercanamente relacionada a la a4ßl (Palmer y colaboradores, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). Tales enlace se predicen de la utilidad in vi vo para condiciones inflamatorias mediadas por una integrina a9ßl, incluyendo, a modo de ejemplo, hiper-respuestas y oclusión de las vías respiratorias que ocurre con el asma crónica, proliferación de célula de músculo liso en arterieesclerosis, oclusión vascular seguida de angioplastía, fibrosis y marca glomerular como un resultado de enfermedad renal, estenosis aórtica, hipertrofia de membranas sinoviales en artritis reumatoide, e inflamación y marcado que ocurre con la progresión de la colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. En consecuencia, el ensayo arriba descrito puede realizarse con una línea de célula de carcinoma de colon humano, SW 4801 (ATTC #CCL228) transfectada con cADN que codifica la integrina a9 (Yokosaki y colaboradores, 1994, J. Biol. Chem., 269:26691), en lugar de las células Jurkat, para medir el enlace de la integrina a9ßl. Como un control, pueden usarse las células SW 480 que expresan otras sub-unidades a y ßl. En consecuencia, otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad en un paciente mamífero, cuya enfermedad es mediada por la a9ßl, y cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Tales compuestos se administran preferiblemente en una composición farmacéutica descrita en la presente arriba. La dosis diaria efectiva puede acertarse fácilmente por el médico que atiende. Sin embargo, en una modalidad preferida, los compuestos se administran desde alrededor de 20 hasta 500 µg/kg por día. Ejemplo C Evaluación In vivo. El modelo de esclerosis múltiple estándar, Encefalomielitis Autoinmune (o Alérgica) Experimental ("EAE"), sé usa para determinar el efecto de los compuestos candidatos para reducir el desajuste motriz en ratas o conejillos de indias. La reducción en el desajuste motriz se basa en el bloqueo de la adhesión entre leucocitos y el 'endotelio y se correlaciona con una actividad anti-inflamatoria en el compuesto candidato. Este modelo se ha descrito previamente por Kesztjelyi y colaboradores, Neurology, 1996, 47:1053-1059, y mide el retraso en el inicio de la enfermedad. Se homogenizan cerebros y médulas espinales de conejillos de indias Hartley adultos en un volumen igual de solución amortiguadora salina de fosfato. Se agrega un volumen igual de adyuvante completo de Freud (100 mg de mycoba cteri um t ubercul osi s más 10 ml' de adyuvante incompleto de Freud) al homogéneo. La mezcla se emulsifica por circulación repetidamente a través de una jeringa de 20 ml con una bomba peristáltica durante alrededor de 20 minutos . Ratas Lewis hembras (2-3 meses de edad, 170-220 g) o conejillos de indias Hartley (20 días de edad, 180-200 g) se anestesian con isoflurano y se les hacen tres inyecciones de la emulsión, 0.1 ml cada una, en cada flanco. El inicio del desajuste motriz se observa aproximadamente en 9 días. El tratamiento del compuesto candidato inicia el Día 8, justo antes del inicio de los síntomas.

Los compuestos se administran subcutáneamente ("SC"), oralmente ("PO") o intraperitonalmente ("IP") . Las dosis se dan en el rango de 10 mg/kg hasta 200 mg/kg, dando, durante cinco días, con una dosis típica de 10 hasta 100 mg/kg SC, 10 hasta 50 mg/kg PO, y 10 hasta 100 mg/kg IP. El anticuerpo GG5/3 contra la integrina a4ßl (Keszthelyi y colaboradores, Neurology, 1996, 47:1053-1059), que demora el inicio de los síntomas, se usó como un control positivo y se inyecto subcutáneamente a 3 mg/kg el Día 8 y 11. Se midió diariamente el peso corporal y el desajuste motriz. El desajuste motriz estuvo en relación con el siguiente marcador clínico: 0 sin cambio 1 rabo debilitado o parálisis 2 miembros traseros debilitados 3 miembros traseros paralizados 4 moribundo o muerto. Un compuesto candidato se considera activo si retrasa el inicio de los síntomas, por ejemplo, produce marcadores clínicos no mayores a 2 ó reduce la pérdida de peso corporal como se compara con el control. Ejemplo D.

Modelo de Asma. Las condiciones inflamatorias mediadas por la integrina a4ßl incluyen, por ejemplo, hiper-respuesta y oclusión de las vías respiratorias que ocurre con el asma crónica. Lo siguiente describe un modelo de asma que puede usarse para estudiar los efectos ín vivo de los compuestos de esta invención para usarse en el tratamiento del asma. Siguiendo los procedimientos descritos por Abraham y colaboradores, J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994) y Abraham y colaboradores, Am J. Respir Crit Care Med, 156:696-703 (1997), ambos de los cuales se incorporan para referencia completamente, los compuestos de la invención se formulan en un aerosol y se administran a ovejas que son hipersensibles al antígeno As ca ri s s u um . Se consideran que son activos en este modelo los compuestos que reducen la respuesta temprana bronquial inducida por el antígeno y/o bloquean la última fase de la respuesta de las vías respiratorias, por ejemplo, tienen un efecto protector contra las respuestas tardías inducidas por el antígeno y la hiper-respuesta de las vías respiratorias ("AHR") .

Las ovejas alérgicas que muestran que desarrollan respuestas bronquiales tanto tempranas como tardías al inhalar el antígeno As ca ri s s u um , se usan para estudiar los efectos en las vías respiratorias de los compuestos candidatos. Después de la anestesia tópica de los pasajes nasales con lidocaína al 2%, se introduce un catéter de globo a través de un nostrilo en el esófago inferior. Los animales se entuban entonces' con un tubo endotraqueal en la nuca a través del otro nostrilo con un broncoscopio de fibra óptica flexible como una guía. La presión pleural se estima de acuerdo con Abraham (1994) . Los aerosoles (ver formulación de abajo) se generan usando un nebulizador médico desechable que proporciona un aerosol con un diámetro aerodinámico medio de masa de 3.2 µm como se determina con un impactor de cascada Andersen. El nebulizador se conecta a un sistema dosímetro que consiste de una válvula solenoide y una fuente de aire comprimido (20 psi) . La salida del nebulizador se dirige en una pieza de plástico en T, un extremo de la cual se conecta al puerto inspiratorio de un pistón respiratorio. La válvula solenoide se activa durante 1 segundo al inicio del ciclo inspiratorio del respirador. Se entregan los aerosoles a VT de 500 ml y a una relación de 20 inhalaciones /minuto . Se usa solo una solución de bicarbonato de sodio como control. Para evaluar las respuestas bronquiales, las curvas de concentración-respuesta cumulativas para el carbacol, pueden generarse de acuerdo con Abraham (1994) . Las biopsias bronquiales pueden tomarse antes y después del inicio del tratamiento y 24 horas después de la prueba inmunogénica al antígeno. Las biopsias bronquiales puede realizarse de acuerdo con Abraham (1994) . Un estudio de adhesión in vi tro de macrófagos alveolares, también puede realizarse de acuerdo con Abraham (1994), y se calcula el porcentaje de células adheridas. Formulación en Aerosol. Una solución del compuestos candidato en bicarbonato de sodio al 0.5% /solución salina (p/v) a una concentración de 30.0-100.0 mg/mL se prepara usando el siguiente procedimiento: A. Preparación de bicarbonato de sodio al 0.5%/solución concentrada de salina: 100.0 mL . Ingrediente Gramo/100.0 mL Concentración Final Procedimiento: 1. Se agrega 0.5 g de bicarbonato de sodio en un matraz volumétrico de 100 mL . 2. Se agrega aproximadamente 90.0 mL de solución salina y se sónica hasta que se disuelve. 3. 'C.S. para 100.0 L con solución salina y mezclada a fondo. B. Preparación de 30.0 mg/mL del Compuesto Candidato.

Procedimiento : 1. Se agrega 0.300 g del compuesto candidato en un' matraz volumétrico de 10.0 mL . 2. Se agrega aproximadamente 9.7 mL de bicarbonato de sodio al 0.5% /solución concentrada salina . 3. Se sónica hasta que el compuesto candidato está completamente disuelto. 4. C.S. para 10.0 mL con bicarbonato de sodio al 0.5% /solución concentrada salina y se mezcla a fondo. Usando una formulación oral convencional, los compuestos de esta invención son activos o se esperan que sean activos en este modelo cuando se emplean a las concentraciones indicadas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -CÍOJOR1; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno, y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde ' 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, o R3 se puede asociar a R2 para formar un cicloalquilo combinado, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, anillo heterocíclico o heterocíclico substituido ; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, -CH2-X y =CH-X, donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno,. alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilamino, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo , carboxil-heteroarilo su stituido, carboxiheterocíclico, carboxi-heterocíclico substituido, e hidroxilo con la condición que cuando R4 es =CH-X entonces (H) se remueve de la fórmula y X no es hidroxilo; W es oxígeno o azufre; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula IA: caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -CÍOJOR1; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno, y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de hete oalquileno ; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, o R3 se puede asociar a R2 para formar un cicloalquilo combinado , cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, anillo heterocíclico o heterocíclico substituido ; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, -CH2-X y =CH-X, donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilamino, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo, carboxil-heteroarilo substituido, carboxiheterocíclico, carboxi-heterocíclico substituido, e hidroxilo con la condición que cuando R4 es =CH-X entonces (H) se remueve a partir de la fórmula y X no es hidroxilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de amino, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, ariloxi, ariloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, -NHOY donde Y es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido, y -NH (CH2) pCOOY' donde Y' es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido, y P es un entero desde 1 hasta 8; W es oxígeno o azufre; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; con la condición que; (a) cuando R1 es bencilo, R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es bencilo, entonces R5 no es etilo; (b) cuando R1 es 3 , 4 -diclorobencil , R2 es CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4- ( fenilcarbonilamino) bencilo, entonces R5 no es metilo; (c) cuando R1 es bencilo, R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4 -hidroxibencilo , entonces R5 no es isopropilo o tert-butilo; (d) cuando R1 es 4 -fluorobencil , R2 es
2. CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R5 es tert-butilo, entonces R4 no es 4-hidroxibencil o 4-(4-nitrofenoxi-carboni loxi) bencilo; (e) cuando R1 es 4-cianobencil , R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4-hidroxibencil , entonces R5 no es tert-butilo; y (f) cuando R1 es benciloxicarbonil, R2 es -NHCH2-, R3 es hidrógeno, R5 es tert-butilo, entonces R4 no es 4-hidroxibencilo o 4-(N,N-dimet ilcarbamiloxi) bencilo .
3. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rl es un grupo que tiene la fórmula: caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, ciano, halo y nitro; y Z es CH ó N.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Z es CH.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, amino, cloro, flúor, ciano o nitro; o ambos de R6 y R7 son cloro .
6. 6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de bencilo, 4-aminobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-cianobencilo , 4-fluorobencilo , 4-metilbencilo, 4 -metoxibencilo , 4 -nitrobencilo , benciloxicarbonil y (piridin-3-il) metilo .
7. 7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene 2 ó 3 átomos de carbono en la cadena alquileno, alquileno sustituido que tiene 2 ó 3 átomos de carbono en la cadena alquileno, heteroalquileno que contiene 1 ó 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que tiene 2 ó 3 átomos en la cadena alquileno, y heteroalquileno sustituido que contiene, en la cadena heteroalquileno, 1 ó 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que tiene 2 6 3 átomos en la cadena heteroalquileno.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2-, CH2-S-CH2-, -CH2-0-CH2- y -NHCH2-. 9. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 es hidrógeno . 10. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque R3 se une a R2 para formar un anillo fundido y/o en puente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 y R3, junto con otros átomos del anillo que contiene nitrógeno, forman un anillo 5-oxo-4-azatriciclo[4.2.1.0 (3,7) ]nonano. 12. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de: 4-met ilbencilo , 4-hidroxibencilo, 4 -metoxibencilo, 4-t-butoxibencilo , 4-benciloxibencilo, 4- [f-CH (CH3) O- ] bencilo, 4- [f-CH (COOH) 0-]bencilo, 4- [BocNHCH2C (O) NH-] bencilo, 4-clorobencilo, 4- [NH2CH2C (0)NH-]bencilo, 4-carboxibencilo, 4- [CbzNHCH CH2NH-] bencilo, 3-hidroxi-4- (f-OC (O) NH- ) bencilo , 4- [HOOCCH2CH2C (O) NH-] bencilo, bencilo, 4- [ 2 ' -carboxil fenoxi- ] bencilo , 4- [f-C (O) NH-] bencilo, 3-carboxibencilo, 4-yodobencilo, 4-hidroxi-3, 5-diyodobencilo , 4 -hidroxi- 3-yodobencilo, 4- [2' -carboxifenil-] bencilo, 4-nitrobencilo, 2-carboxibencilo, 4- [dibencilamino] -bencilo, 4- [ (1' -ciclopropilpiperidin-4 ' -il) C (O) NH- ] bencilo , 4- [-NHC (O) CH2NHBoc] bencilo, 4-carboxibencilo, 4-hidroxi-3-nitrobencilo, 4- [-NHC (O) CH (CH3) NHBoc ] bencilo , 4- [-NHC (O) CH (CH2f) NHBoc ] benci lo , isobutilo , metilo, 4- [CH3C (O) H-] bencilo, -CH2- (3-indolil) , n-butilo, t-butil-OC (O) CH2, t-butil-OC (O) CH2CH2-, H2NC(0)CH2-, H2NC(0)CH2CH2-, BocNH- (CH2) -t-butil-OC(O) - (CH2)2-, HOOCCH2-, HOOC (CH2) 2-, H2N (CH2) 4-, Isopropilo , (1-naftil) -CH2-, (2-naftil) -CH2-, (2-tiofenil) -CH2-, (f-CH2-OC (0)NH- (CH2) 4-, ciclohexil-CH2-, benciloxi-CH2-, H0CH2-, 5- (3-N-bencil) imidazolil-CH2- , Z-piridil-CH2-, 3-piridil-CH2-, 4-piridil-CH2-, 5- (3-N-metil) imidazolil-CH2- , N-bencilpiperid-4-il-CH2-, N-Boc-piperidin-4-il-CH2-, N-( fenil-carbonil) piperidin-4-il-CH2-,
9. H3CSCH2CH2-, 1- -bencil imidazol-4-il-CH2-, iso-propil-C (O)MH- (CH2) 4-, iso-butil-C (O)NH- (CH2) 4-, feni 1-C (0)NH-(CH2)4-, benci 1-C (0) NH- (CH2) 4-, alil-C (0) NH- (CH2) 4-, 4- ( 3-N-metilimidazolil ) -CH2-, 4 -imida zol ilo, 4- [ (CH3) 2NCH2CH2CH2-O-] bencilo, 4- [ (bencilo) 2N-] -bencilo, 4-aminobencilo , aliloxí-C(0)NH (CH2) 4~, aliloxi-C(0)NH (CH2) 3-, al iloxi -C (0) H (CH2) 2-, NH2C (0) CH2-, 2 -pir idi 1-C (O) NH- (CH2) 4-, 4-metilpirid-3-il-C (O) H- (CH2) 4-, 3 -met ilt ien- 2 -i 1-C (O ) NH- (CH2 ) 4- , 2-pirrolil-C (O)NH- (CH2) -- , 2-furanil-C(0)NH- (CH2) 4-, 4 -metilfenil-S02-N (CH3) CH2C (O)NH (CH2) 4-, 4- [ciclopentilacetilenil] -bencilo, 4- [NHC (O) - (N-Boc) -pirrolidin-2-il ) ] bencilo-, l-N-metilimidazol-4-il-CH2- , l-N-metilimidazol-5-il-CH2- , imidazol-5-il-CH2- , 6-met ilpirid-3-il-C (O) NH- (CH2) 4-, 4- [2' -carboximetilfenil] -bencilo, 4- [-NHC (O) NHCH2CH2CH2-f] -bencilo, 4- [-NHC (O) NHCH2CH2-f] -bencilo, -CH2C (O) NH (CH2) 4f, 4- [f(CH2)40-] -bencilo, 4- [-C=C-f-4'f] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-S (O) 2-4' -CH3-f] -bencilo, 4- [-CsC-CH2-NHC (0)NH2] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-4' -COOCH2CH3-f] -bencilo, 4- [-C=C-CH (NH2) -ciciohexil] -bencilo, - (CH2) 4NHC (O) CH2- 3 -indolilo, - (CH2) 4NHC (O) CH2CH2-3-indolilo, - (CH2) 4NHC (O) -3- (5-metoxiindolil) , - (CH2) 4NHC (O) -3- ( 1-met i lindo Íil) , -(CH2)4NHC(0) -4-(-S02'(CH3) -f) , - (CH2) 4NHC (O) -4- (C (O) CH3) -fenilo, - (CH2) 4NHC (0) -4-fluorofenilo, - (CH2) 4NHC (O) CH20-4 -fluorofenilo, 4- -C=C- (2-piridil) bencilo, -C=C-CH2-0-fenil] bencilo, 4- •C=C-CH2OCH3] bencilo, -C=C- (3-hidroxifenil) ] bencilo, -C=C-CH2-0-4' - (-C (O) OC2H5) fenil] bencilo, 4- -C=C-CH2CH (C (O) OCH3) 2]bencilo, 4- -C=C-CH2NH- (4, 5-dihidro-4-oxo-5-fenil-oxazol-2-il ) , 3-aminobencilo , 4- [-C=C-CH2CH (NHC(0)CH3)C(0)OH]-bencil?, -CH2C (O) NHCH (CH3) f, -CH2C (0)NHCH - (4 -dime ti lamino) -f, -CH2C (O) NHCH2-4 -nitrofenilo, -CH2CH2C (O) N (CH3) CH2-f, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2- (N-metil) -2 -pirrolilo,
10. -CH2CH2C (O) NHCH2CH2CH2 CH3, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2-3-indolilo, -CH2C (O) N (CH3) CH2 fenilo, -CH2C (O)NH (CH2) 2- (N-metil) -2 -pirrolilo, -CH2C (O) NHCH2CH2CH2CH3, -CH2C (0)NHCH2CH2-3-indolilo, -(CH2)2C(0)NHCH(CH3)f, - (CH2) 2C (O) NHCH2-4-dimetilaminof enilo, - (CH2) 2C (O) NHCH2- 4 -nitrofenilo, -CH2C (0)NH-4-[-NHC(0)CH3-fenilo) , -CH2C (O) H-4 -piridilo, -CH2C (O) NH-4- [dime ti lamino fenilo] , -CH2C (O) NH- 3 -metoxi feni lo, -CH2CH2C (O) NH- 4 -cloro feni lo, -CH2CH2C (0)NH-2-piridilo, -CH2CH2C (O) NH- 4 -metoxi feni lo, -CH2CH2C (0)NH-3-piridilo, 4- [ (CH3) 2NCH2CH20-] bencilo, - (CH2) 3NHC ( (NH)NH-S02-4-metilfenilo, 4- ( [CH3) 2NCH2CH20-] bencilo, - (CH2) 4NHC (O) NHCH2CH3, - (CH2) NHC (O)NH- fenilo, - (CH2) 4NHC (O) NH-4 -metoxifenilo, 4-[4'-piridil-C(0)NH-]bencilo, 4-[3'-piridil-C (O) NH-] bencilo , 4- [-NHC (O) NH-3' -metilfenil ] bencilo , 4-t-NHC (O) CH2NHC (O) NH-3' -metilfenil] bencilo, 4-[-NHC(0)-(2' ,3'-dihidroindol-2-il) ] bencilo, 4- [-NHC (O) - (2' , 3' -dihidro-N-Boc-indol-2-il) bencilo, p- [-OCH2CH2-l' - (4' -pirimidinil) -piperazinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2- (1 ' -piperidinil) bencilo, 4- [-OCH2CH2- (1' -pirrolidinil) bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2- (1' -piperidinil) ] bencilo, -CH2-3- (1,2,4-triazolil) , 4- [-OCH2CH2CH2-4- (3' -clorofenil) -piperazin-1-il]bencilo, 4- [OCH2CH2N (f) CH2CH3] bencilo, 4- [-OCH2-3' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [di-n-pent ilamino] bencilo, 4- [n-pentilamino] bencilo , 4- [di-íso-propílamino-CH2CH20-] bencilo, 4-[-OCH2CH2- (N-morfolinil) ] bencilo, 4- [-0- (3' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH (NHBoc) CH2ciclohexil] bencilo, p- [OCH2CH2- (N-piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2- ( 4 -m-cloro fenil ) -piperazin-1-il] bencilo , 4- [-OCH2CH2- (N-homopiperidinil) bencilo, 4- [-NHC(O) -3' -(N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2N (bencil) 2bencilo, -CH2-2-tiazolilo, 3-hidroxibencilo, 4- [-OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- [-NHC (S)NHCH2CH2- (N-morf olino ) ] bencilo, 4- [-OCH2CH2N (C2H5) 2] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2N (C2H5) 2] bencilo, 4- [CH3 (CH2) 4NH-bencilo, 4- [N-n-butil,N-n-penti lamino-] bencilo 4- [-NHC (O) -4' -piperidinil] bencilo, 4- [-NHC (0) CH (NHBoc) (CH2) 4NHCbz ] bencilo , 4-[-NHC(0)-(l' ,2' ,3' ,4'-tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-1' -il] bencilo, p- [-0CH2CH2CH2-1' - (4' -metil) -piperazinil] bencilo, - (CH2) NH-Boc, 3- -OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- -OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 3- -OCH2CH2-(l' -pirrolidinil) ] bencilo, 4- -OCH2CH2CH2N (CH3) bencil] bencilo, 4- -NHC(S)NHCH2CH2CH2 (N-morf olino ) ] bencilo, 4- -0CH2CH2- (N-morfolino) ]bencilo, 4- -NHCH2- (4' -clorofenil) ] bencilo, 4- -NHC (O) NH- (4' -cianofenil)] bencilo, 4- -OCH2COOH] bencilo, 4- -OCH2) COO-t-butil] bencilo, 4- [-NHC (0) -5' -fluoroindol-2-il] bencilo, 4- [-NHC(S)NH(CH2)2-1 -piperidinil] bencilo, 4- [-N (S02CH3) (CH2) 3-N (CH3) 2] bencilo, 4- [-NHC (O) CH2CH (C (O) OCH2f) -NHCbz ] bencilo , 4- [-NHS (O) 2CF3] bencilo, 3- [-0- (N-metiIpiperidin- 4 '-il] bencilo, 4- [-C (=NH) NH2] bencilo, 4- [-NHS02-CH2C1] bencilo, 4- [-NHC (0)-)l',2',3',4' -tetrahidroisoquinol in- 2' -il] bencilo, 4- [-NHC (S) H (CH2) 3 -N-morf olino ] bencilo, 4- [-NHC (0) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc] bencilo , 4- [-C (0)NH2] bencilo, 4-[-NHC(0)NH-3' -metoxi fenil ] bencilo , 4- [-0CH2CH2-indol-3' -il] bencilo, 4- [-0CH2C (0) NH-bencil] bencilo, 4- [-OCH2C(0) O-bencil] bencilo, 4- [-OCH2C(0) OH] bencilo, 4-[-OCH2-2'-(4' ,5'-dihidro) imidazolil] bencilo,
11. -CH2C (0) NHCH2- (4 -dimetilamino) fenilo, -CH2C (O) NHCH2- (4 -dimetilamino) fenilo, 4- [ -NHC (0) -L-2 -pirrolidinil-N-S02-4' -metilfenil] bencilo, 4- [-NHC (0) NHCH2CH2CH3] bencilo, 4-aminobencil] bencilo, 4- [-OCH2CH2-l- (4-hidroxi-4- ( 3-metoxipirrol-2 -il) -piperazinil] bencilo, 4- [-0- (N-meti Ipiperidin- 4 '-il) bencilo, 3-metoxibencilo , 4- [-NHC (O) -piperidin-3' -il] bencilo, 4-[-NHC(0)-piridin-2'-il]bencilo, 4-[-NHCH2- (4' -clorofenil)'] bencilo, 4- [-NHC (O)- (N- (4' -CH3-f-S02) -L-pirrolidin.2' -il) ] bencilo 4- [-NHC (O) NHCH2CH2-f] bencilo, 4- [-0CH2C (0)NH2] bencilo, 4- [-OCH2C (O) NH-t-butil] bencilo, 4- [-OCH2CH2-l- (4-hidroxi-4-fenil) -piperidinil ] bencilo , 4- [-NHS02-CH=CH2] bencilo, 4- [-NHS02-CH2CH2C1] bencilo, -CH2C (O) NHCH2CH2N (CH3) 2, 4- [ (1' -Cbz -piper idin- 4' -il) C (0) NH-] bencilo, 4-[ (l'-Boc-piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [ (2' -bromofenil) C (0) NH-] bencilo, 4- [-NHC(0)-piridin-4'-il] bencilo, 4- [ (4' - (CH3) 2NC (0)0-)fenil)-C (O) H- ] bencilo , 4- [-NHC (O) -1' -metilpiperidin-4' -il-] bencilo, 4- (dimetilamino) bencilo, 4- [-NHC (O)-(l' -N-Boc) -piperidin-2 ' -il]bencilo, 3- [ -NHC (O) -piridin- 4' -il] bencilo, 4- [tert-butil-0 (O) CCH2-O-bencil ) -NH- ] bencilo ,
12. [BocNHCH2C (O) NH-] butilo, 4-bencilbencilo, 2-hidroxietilo, 4- [ (Et) 2NCH2CH2CH2NHC (S)NH-] bencilo, 4-[(l'-Boc-4'-hidroxipirrolidin-2'-il)C(0)NH-] bencilo, 4- [fCH2CH2CH2NHC (S) NH-] bencilo, 4- [ (perhidroindolin-2' -il) C (O) NH-] bencilo, 2-[4-hidroxi-4- ( 3-metoxitien-2-il ) piperidin-1-il] etilo, 4- [ (1' -Boc-perhidroindolin-2' -il)-C(0)NH- ] bencilo , 4- [N-3-metilbutil-N-trifluoromet anosul fonil ) amino] bencilo, 4- [N-vinilsulfonil) amino] bencilo, 4-[2-(2-azabiciclo[3.2.2] octan-2-il) etil-O- ] bencilo, 4-[4'-hidroxipirrolidin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- (fNHC(S)NH) bencilo, 4- (EtNHC (S)NH) bencilo, 4- (f-CH2NHC (S) NH) bencilo, 3- [ (1' -Boc-piperidin-2' -il)C (O) NH-] bencilo, 3- [piperidin, 2' -il-C (O) NH- ] bencilo , 4- [ (3' -Boc-tiazolidin-4' -il) C (O) NH-] bencilo, 4- (piridin-3' -il-NHC (S)NH) bencilo, 4- (CH3-NHC (S) NH) bencilo, 4- (H2NCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, '4- (BocHNCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, 4-(piridin-4' -il-CH2NH) bencilo, 4- [ (N,N-di (4-N,N-dimetilamino) bencil) amino] bencilo, 4- [ ( 1-Cbz-piperidin- 4-il) C (O) NH-] butilo, 4- [fCH2OCH2 (BocHN) CHC (O) NH] bencilo, 4- [ (piperidin- 4' -il) C (O) NH-] bencilo, 4- [ (pirrolidin-2' -il)C (O) NH-] bencilo, 4-(piridin-3'-il-C(0)NH)butilo, 4- (piridin-4' -il-C (O) NH) butilo, 4- (pir idin- 3' -il-C (O) NH) bencilo, 4- [CH3NHCH2CH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4- [CH3N (boc) CH2CH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4- (aminometil ) bencilo, 4- [fCH2OCH2 (H2N) CHC (0)MH]bencilo, 4-l',4'-di(Boc)piperazin-2'-il)-C(0)NH- ] bencilo , 4-[(piperazin-2'-il)-C(0)NH-]bencilo, 4- [ (N-toluenosulfonilpirrolidin-2' -il) C (O) H- ] butilo , 4- [-NHC (O) -4' -piperidinil] butilo, 4-[-NHC(0)-l'-N-Boc-piperidin-2'-il]bencilo, 4- [-NHC (O) -piperidin-2'-il] bencilo, 4- [ (l'-N-Boc-2' ,3' -dihidroindol in-2 '-il) - C (O) NH]bencilo, 4-(piridin-3' -il-CH2NH) bencilo, 4- [ (piperidin-l'-il)C(O) CH2-0- ] bencilo , 4-[ (CH3)2CH)2NC(0) CH2-0-] bencilo, 4- [HO (O) C (Cbz-NH) CHCH2CH2-C (O) NH-] bencilo, 4- [fCH20 (O) C (Cbz-NH) CHCH2CH2-C (O) NH-] bencilo, 4- [-NHC (O) -2' -metoxi fenil] bencilo, 4- [ (pira zin- 2'-il)C(0) NH-] bencilo, 4- [HO (O) C (NH2) CHCH2CH2-C (O ) NH- ] bencilo , 4- (2' -formil-1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidroisoquinolin-3' -il-CH2NH-) bencilo,
13. N-Cbz-NHCH2-, 4- [ (4 ' -metilpiperazin-1' -il) C (O) O-] bencilo, 4- [CH3 (N-Boc) NCH2C (O) NH-] bencilo, 4- -NHC (0)-(l',2',3',4' -tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-3' -il] -bencilo, 4- [CH3NHCH2C (O) NH-] bencilo, (CH3)2NC(0)CH2-, 4- (N-meti lacetamido ) bencilo, 4- (1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidroisoquinolin-3' -il- CH2NH-)bencilo, 4- (CH3) 2NHCH2C (0)NH-]bencilo, (l-toluenosulfonilimidizol-4-il) metilo , 4-[(l'-Boc-piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4- [ (2' -bromofenil) C(0)NH-]bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (0)NH-]bencilo, 4- [CH3OC (0)NH-]bencílo, 4-[ (CH3)2NC (O) 0-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (O) N (CH3) -]bencilo, 4- [CH3OC (O) N (CH3) -] bencilo, 4- (N-meti ltrifluoroacetamido) bencilo, 4- [ (1' -metoxicarbóniIpiperidin- '-il)C(0)NH- ] bencilo, 4- [ (4' -feniIpiperidin- 4' -il) C (O) NH- ] bencilo , 4- [ (4' -feni 1-1' -Boc-piperidin-4 ' -il)-C(0)NH- ] bencilo, 4- [ (piperidin-4' -il) C (O) O- ] bencil, 4- [ (1' -met i Ipiperidin- 4 ' -il) -0-]bencilo, 4- [ (1' -metiIpiperidin- 4' -il)C (O) 0-] bencilo, 4- [ (4 ' -metilpiperazin-1' -il) C (O) NH-] bencilo, 3- [ (CH3) 2NC (O) O- ] bencilo, 4-[ (4'-fenil-l' -Boc-piperidin-4 ' -il)-C(0)0-] bencilo , 4- (N-toluenosulfonilamino ) bencilo , 4- [ (CH3)3CC (O) NH-] bencilo, 4-[(morfolin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4 - [ CH3CH2 ) 2NC ( O ) NH- ] benci lo , 4- [-C (O) NH- (4' -piperidinil) bencilo, 4- [ (2' -trifluorometilfenil) C (O) H-] bencilo, 4- [ (2' -metilfenil) C (O) NH- ] bencilo , 4- [ (CH3)2NS(0)20-]bencilo, 4- [ (pirrolidin-2' -il)C(0)NH-]bencílo, 4-[-NHC(0)-piperidin-l'-il]bencilo, 4- [ (tiomorfolin- 4' -il) C (O) H-] bencilo, 4- [ (tiomorfolin- 4' -il sulfona) -C (O) NH- ] bencilo , 4-[(morfolin-4'-il)C(0)0-]bencilo, 3-nitro-4- (CH3OC (O) CH20-) bencilo, (2-benzoxazolinon-6-il) etilo-, (2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona-7-il) metilo-, 4- (CH3)2NS(0)2NH-]bencilo, 4- (CH3) 2NS (O) 2N (CH3) -] bencilo, 4- (tiomorfolin- 4 ' -il) C (O) O-] bencilo, 4- ( tiomorfolin-4 '-il sulfona) -C(0)O-]bencilo, 4- (p iperidin- 1' -il) C (O) O- ] bencilo, 4- (pirrolidin-l'-il)C (O) 0-] bencilo, 4- ( 4 ' -met ilpipera zin- 1 ' -il) C (O) 0-]bencilo, 4- (2 ' -metilpirrolidin- 1 ' -il) - , (piridin-4-il) metil- , 4- (piperazin-4' -il) -C (O) O- ] bencilo, 4- (1' -Boc-piperazin-4' -il) -C (O) 0-] bencilo, 4- [ (4 ' -acetilpiperazin-1' -il) C (O) 0-] bencilo, p- [ ( 4 ' -metanosulfoniIpiperazin- 1' -il) -bencilo, 3-nitro-4-[(morfolin-4'-il)-C(0)0-] bencilo, 4-{ [ (CH3)2NC(S) ]2N-} bencilo, N-Boc-2-aminoetil- , 4- [ ( 1 , 1-dioxotiomorfolin- 4-il) -C (O) 0-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NS (0) 2-] bencilo, 4- (imidazolid-2'-ona-l' -il) bencilo, 4- [(píperidín-l'-il)C(0)0-] bencilo, l-N-bencilo-imidazol-4-il-CH2-, 3, 4-dioxietilenbencilo, 3, 4 -dioximet ilenbencilo , 4- [-N (S02) (CH3) CH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- (3' -formil imida zolid-2' -ona-l'-il) bencilo, 4- [NHC (0) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc] bencilo , [2' - [4 "-hidroxi- 4"- (3' ' ' -metoxitien-2 ' ' ' - il)piperidin-2"-il] etoxi] bencilo, y p- [ (CH3) 2NCH2CH2N (CH3) C (0) 0-] bencilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste de 2,4-dioxo-tetrahidrofuran-3-ilo (3,4-enol), metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, ciclopentoxi , neo-pentoxi, 2-a-iso-propil-4-ß-metilciclohexoxi , 2-ß-isopropil-4-ß-metilciclohexoxi , -NH2, benciloxi, -NHCH2C00H, -NHCH2CH2C00H, -NH-adamantilo, -NHCH2CH2C00CH2CH3 , -NHS02-p-CH3-f, -NH0R8 donde R8 es hidrógeno, metilo, iso-propilo o bencilo, 0- (N-succinimidilo ) , -0-cholest-5-en-3-ß-ilo, -0CH2-0C (O) C (CH3) 3, -O (CH2 ) 2NHC ( 0 ) R9 donde z es 1 y R9 se selecciona del grupo que consiste de pirid-3-ilo, N-met ilpiridilo , y N-metil-1,4-dihidro-pirid-3-ilo, -NR"C(0)-R' donde R' es arilo, heteroarilo o heterocíclico y R" es hidrógeno o -CH2C (0) 0CH2CH3.
14. 14. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque W es oxígeno .
15. 15. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- (bencil) -L-piroglutamil-L-fenilalanina N- (benciloxicarbonil) -L-piroglutamil-L-fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 - (fenilcarbonilamino) fenilalanina N- (3, 4 -diclorobencil) -L-piroglutami l-L-4 - ( fenilcarbonilamino) fenilalanina N- ( 3-clorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 3-clorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina N- ( 4-clorobencil) -L-piroglutamil-L-4- ( fenilcarbonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4 -clorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina N- ( 4-metilbencil ) -L-piroglutamil-L-4 -( fenilcarbonilamino) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4 -metilbencil ) -L-piroglutamil-L-4- (fenilcarbonilamino) fenilalanina N- ( 4 -metoxibencil ) -L-piroglutamil-L-4-( fenilcarbonilamino ) fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4 -metoxibencil ) -L-piroglutamil-L-4 - (fenilcarbonilamino) fenilalanina N- ( 3-clorobencil) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) histidina Ester de metilo de N- ( 4 -metilbencil ) -L-piroglutamil-L- (N' -bencil) histidina N- (4 -metilbencil) -L-piroglutamil-L- (N ' -bencil ) his tidina N- (bencil) -D-Piroglutamil-L-fenilalanina N- ( 4 -benci 1-3-oxot iomorfolin- 5 -carbonil ) -L-fenilalanina Ester de etilo de N- ( 4 -bencil-3-oxotiomorfolin-5-carbonil) -L-fenilalanina N- ( 4-bencil-3-oxomorfolin-5-carbonil ) -L-fenilalanina Ester de metilo de N- ( 4 -bencil-3-oxotiomorfolin- 5 -carbonil ) -L-4-nitrofenilalanina Ester de metilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4 -iIcarbonilamíno) fenilalanina Ester de metilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (1' -benciloxicarbonilpiperidin-4' -ilcarbonilamino) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 - (piridin-4-ilcarbonilamino ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (1' -benciloxicarbonilpiperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-tirosina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (piperidin-4 ' -ilcarbonilamino) fenilalanina Ester etilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4-nitrofenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-tirosina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (1' -metilpiperidin-4' -iloxi) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4 -nitrofenilalanina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L— 4- [ ( 4 ' -metiIpipera zin- 1 ' -il) carboniloxifenilalanina N- (bencil) -L-piroglutami1-L-4- ( 1 ' -met ilpiperidin-4 ' -iloxi) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutami 1-L- 4- [ (4 ' -met i Ipipera zin-1 ' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de etilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de etilo de N- (bencilo ) -L-piroglutamil-L-4 -amino feni lalaniña N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4 - [ (4' -metilpiperazin-1' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-4 - [ ( tiomorfolin- 4 ' -il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (4-fluorobencil) -L-piroglutamil-L-4 - [ ( tiomorfolin- 4 ' -il) carboniloxi ] fenilalanina Ester de isopropilo de N- (bencil) -L-piroglutamil-L-4- (N , N-dimet'ilcarbamilo i) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4-f luorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N , N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutami1-L-3 -cloro- 4 -hidroxifenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -cianobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de metilo de N- (bencil ) -L-piroglutamil-L-3-cloro-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina N- ( 4-fluorobencil ) -L-piroglutamil-L-4 -[ (tiomorfolin- 4 ' -il) carboniloxi] fenilalanina N- (4-cianobencil) -L-piroglutami 1-L- 4 - (N, N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (l-benciloxicarbonil-2 -imida zolidona-5-carbonil) -L-4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -nit robencil ) -L-piroglutami l-L-4- (N,N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (bencil) -L-piroglutami 1-L- 3 -cloro- 4- (N, N-dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina N- (4 -fluorobencil) -L-piroglutamil-L- 4- [ (4' - (piridin-2-il) piperazin- 1' -- il ) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -fluorobencil ) -L- piroglutamil-L-4-[(4'-(piridin-2-il)piperazin-l'- il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -aminobencil ) -L- piroglutami l-L-4- (N,N- dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (piridin-3-ilmet il ) - L-piroglutamil-L-tirosina N- (piridin-3—ilmetil ) -L-piroglutamil-L-4 - (N,N- dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina .Ester de tert-butilo de N- (piridin-3-ilmetil ) - L-piroglutamil-L-4- (N, N- dimetilcarbamiloxi ) fenilalanina Ester de tert-butilo de N- (piridin-3-ilmet il ) - L-piroglutami1-L- 4 - [ (4' - (piridin-2-il) piperazin- 1' -il) carboniloxi] fenilalanina N- (piridin-3-ilmetil) -L-piroglutami 1-L- 4 - [ (4' - (piridin-2-il)piperazin-l' - il) carboniloxi] fenilalanina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -bencil-5-oxo-4 - azatriciclo[4.2.1.0 (3,7) ]nonano-3-carbonil)-L- tirosina Ester de tert-butilo de N- ( 4 -bencil-5-oxo-4 -azatriciclo[4.2.1.0 (3,7) ]nonano-3-carbonil) -L-4-(N, N-dimetilcarbamiloxi) fenilalanina N- (4-bencil-5-oxo-4-azatriciclo[4.2.1.0 (3,7) ]nonano-3-carbonil) -L-4 -(N, N-dimet ilcarbamiloxi) fenilalanina N- ( 4 -fluorobencil ) -L-piroglutamil-L-4- (N,N-dimet ilcarbamiloxi ) fenilalanina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo así como cualesquiera de los compuestos de éster descritos anteriormente en donde un éster es reemplazado con otro éster seleccionado del grupo que consiste de éster de metilo, éster de etilo, éster de n-propilo, éster de isopropilo, éster de n-butilo, éster de isobutilo, éster de sec-butilo y éster de tert-butilo.
16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I : en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -C(0)ORx; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno, y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y ' tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, o R3 se puede asociar a R2 para formar un cicloalquilo combinado, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, anillo heterocíclico o heterocíclico substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, -CH2-X y =CH-X, donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilamino, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil- alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo , carboxil-heteroarilo substituido, carboxiheterocíclico, carboxi-heterocíclico substituido, e hidroxilo con la condición que cuando R4 es =CH-X entonces (H) se remueve de la fórmula y X no es hidroxilo; " W es oxígeno o azufre; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
17. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula IA: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y -CfOlOR1; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, alquileno substituido que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono en la cadena de alquileno, heteroalquileno que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno, y conteniendo heteroalquileno substituido, en la cadena de heteroalquileno, desde 1 hasta 3 átomos de carbono y desde 1 hasta 2 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre, y tienen desde 2 hasta 4 átomos en la cadena de heteroalquileno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, o R3 se puede asociar a R2 para formar un cicloalquilo combinado, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, anillo heterocíclico o heterocíclico substituido ; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, -CH2-X y =CH-X, donde X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilamino, carboxilo, carboxilalquilo , carboxil-alquilo substituido, carboxil-cicloalquilo, carboxil-cicloalquilo substituido, carboxilarilo , carboxil-arilo substituido, carboxilheteroarilo , carboxil -heteroarilo substituido, carboxiheterocíclico, carboxi -heterocíclico substituido, e hidroxilo con la condición que cuando R4 es =CH-X entonces (H) se remueve a partir de la fórmula y X no es hidroxilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de amino, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, ariloxi, ariloxi substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, -NHOY donde Y es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido, y -NH (CH2) pCOOY' donde Y' es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, arilo, o arilo substituido, y P es un entero desde 1 hasta 8; W es oxígeno o azufre; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; con la condición que; (a) cuando R1 es bencilo, R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es bencilo, entonces R5 no es etilo; (b) cuando R1 es 3 , 4 -diclorobencil , R2 es CH2CH2-, Rc es hidrógeno, R* es 4- ( fenilcarbonilamino) bencilo , entonces R5 no es metilo ; (c) cuando R1 es bencilo, R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4 -hidroxibencilo , entonces R5 no es isopropilo o tert-butilo; (d) cuando R1 es 4 -fluorobencil , R2 es CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R5 es tert-butilo, entonces R4 no es 4 -hidroxibencil o 4- (4-nitro fenoxi -carboni loxi ) bencilo ; (e) cuando R1 es 4 -cianobencil , R2 es -CH2CH2-, R3 es hidrógeno, R4 es 4 -hidroxibencil, entonces R5 no es tert-butilo; y (f) cuando R1 es benciloxicarbonil, R2 es NHCH2-, R3 es hidrógeno, R5 es tert-butilo, entonces R4 no es 4 -hidroxibencilo o 4-(N,N-dimet ilcarbamiloxi ) bencilo .
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque R1 es un grupo que tiene la fórmula : en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, ciano, halo y nitro; y Z es CH ó N.
19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque Z es CH.
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, amino, cloro, flúor, ciano o nitro; o ambos de R6 y R7 son cloro.
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque Rl se selecciona del grupo que consiste de bencilo, 4-aminobenci lo , 3-clorobencilo , 4 -clorobencilo , 3 , 4 -diclorobencilo , 4-cianobencilo , 4 -fluorobencilo , 4-met ilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, benciloxicarbonil y (piridin-3-il ) metilo .
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno que tiene 2 ó 3 átomos de carbono en la cadena alquileno, alquileno sustituido que tiene 2 6 3 átomos de carbono en la cadena alquileno, heteroalquileno que contiene 1 ó 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que tiene 2 ó 3 átomos en la cadena alquileno, y heteroalquileno sustituido que contiene, en la cadena heteroalquileno, 1 6 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que tiene 2 ó 3 átomos en la cadena heteroalquileno.
23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-0-CH2-y -NHCH2-.
24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque R3 es hidrógeno.
25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque R4 se selecciona del grupo que consiste de: 4-met ilbencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-t-butoxibencilo, 4-benciloxibencilo, 4- [f-CH (CH3) O- ] bencilo, 4- [f-CH (COOH) O- ] bencilo, 4- [BocNHCH2C (O) NH-] bencilo, 4-clorobencilo, 4- [NH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4-carboxibencilo , 4- [CbzNHCH2CH2NH-] bencilo, 3-hidroxi-4- (f-OC ( O) NH- ) bencilo , 4- [HOOCCH2CH2C (0)NH-]bencilo, bencilo , 4- [2' -carboxilfenoxi-] bencilo, 4- [f-C (0) NH-] bencilo, 3-carboxibencilo, 4-yodobencilo, 4-hidroxi-3, 5-diyodobencilo, 4-hidroxi-3-yodobencilo, 4- [2' -carboxifenil-] bencilo, 4-nitrobencilo, 2-carboxibencilo , 4- [dibencilamino ] -bencilo, 4-[(l'-ciclopropilpiperidin-4'-il)C(0)NH- ] bencilo, 4- [ -NHC (O) CH2NHBoc] bencilo, 4-carboxibencilo, 4-hidroxi-3-nitrobencilo, 4- [-NHC (0) CH (CH3) NHBoc] bencilo, 4- [-NHC (0) CH (CH2f) NHBoc] bencilo, isobutilo , metilo, 4- [CH3C (O)NH-] bencilo, -CH2- (3-indolil) , n-butilo , t-butil-OC (O) CH2, t-butil-OC (O) CH2CH2-, H2NC (O) CH2-, H2NC (O) CH2CH2-, BocNH- (CH2) i-, t-butil-OC (O) - (CH2) 2-, HOOCCH2-, HOOC(CH2)2-, H2N(CH2)4-, Isopropilo, (1-naftil) -CH2-, (2-naftil) -CH2-, (2-tiofenil) -CH2-, (f-CH2-OC (O) NH- (CH2) 4-r ciclohexil-CH2-, benciloxi-CH2-, HOCH2-, 5- (3-N-bencil) imidazolil-CH2- , 2-piridil-CH2-, 3-piridil-CH2-, 4-piridil-CH -, 5- ( 3 -N-met il ) imida zolil-CH2-, N-bencilpiperid-4-il-CH2-, N-Boc-piperidin-4-il-CH2-, N- (fenil-carbonil) piperidin-4-il-CH2-, H3CSCH2CH2-, l-N-bencilimidazol-4-il-CH2-, iso-propil-C (O)MH- (CH2) 4", iso-butil-C (O)NH- (CH2) 4-, feni 1-C (O)NH- (CH2) 4-, bencil-C (O)NH- (CH2) 4-, alil-C (O) NH- (CH2) 4-, 4- (3-N-metilimidazolil) -CH2-, 4 -imida zol ilo, 4- [ (CH3) 2NCH2CH2CH2-0-] bencilo, 4-[ (bencilo) 2N-] -bencilo, 4-aminobencilo, aliloxi-C (O) NH (CH2) 4-, aliloxi-C (O) NH (CH2) 3-, aliloxi-C (O) NH(CH2) 2-, NH2C (O) CH2-, 2-piridil-C(0)NH- (CH2) 4-, 4 -metilpirid- 3 -il-C (O)NH- (CH2) 4-, 3-metiltien- 2 -il-C (0)NH-(CH2)4-, 2-pirrolil-C(0)NH-(CH2)4-, 2- furani 1-C (O) NH- (CH2) 4-, 4 -metilfeni1-S02-N (CH3) CH2C (O) NH (CH2) 4-, 4- [ciclopentilacetilenil] -bencilo, 4-[NHC(0)-(N-Boc) -pirrolidin-2-il ) ] bencilo-, 1-N-met ilimidazol-4-il-CH2- , 1-N-metilimidazol-5-il-CH2- , ímidazol-5-il-CH2-, 6-metilpirid-3-il-C (O) NH- (CH2) 4-, 4- [2' -carboximet ilfenil] -bencilo, 4- [ -NHC (O) NHCH2CH2CH2-f] -bencilo, 4- [-NHC (0)NHCH2CH2-f] -bencilo, -CH2C (O) NH (CH2) 4f, 4- [f(CH2) 0-] -bencilo, 4- [-C=C-f-4'f] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-S (0)2-4? -CH3-f] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-NHC (0) NH2] -bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-4' -COOCH2CH3-f] -bencilo, 4- [-C=C-CH (NH2) -ciciohexil] -bencilo, - (CH2) 4NHC (0) CH2-3-indolilo, - (CH2) 4NHC (O) CH2CH2-3-indolilo, -(CH2)4NHC(0) -3- (5 -me toxi i ndo Íil) , - (CH2) 4NHC (0) -3- (1-metilindolil) , -(CH2)4NHC(0)-4- (-S02(CH3) -f) , - (CH2) 4NHC (0) -4- (C (0) CH3) -fenilo, - (CH2) 4NHC (O) -4-fluorofenilo, - (CH2) 4NHC (0) CH20- 4 -fluorofenilo, 4- [-C=C- (2 -piridil) bencilo, 4- [-C=C-CH2-0- fenil] bencilo, 4- [-C=C-CH2OCH3] bencilo, 4- [-C=C- (3-hidroxifenil) ] bencilo, 4- [-C=C-CH2-0-4' -(-C(0)OC2H5) fenil] bencilo, 4- [-C=C-CH2CH (C (O) OCH3) 2] bencilo, 4- [-C=C-CH2NH- (4, 5-dihidro- 4 -oxo-5-fenil-oxazol-2-il ) , 3-aminobencilo , 4- [-C=C-CH2CH(NHC (0) CH3) C ( 0 ) OH ] -bencilo , -CH2C (O) NHCH (CH3) f, -CH2C (O) NHCH2- (4 -dime ti lamino) -f, -CH2C (O) NHCH2-4-nitrofenilo, -CH2CH2C (0)N (CH3) CH2-f, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2- (N-metil) -2 -pirrolilo, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2CH2 CH3, -CH2CH2C (O) NHCH2CH2-3-indolilo, -CH2C (O) N (CH3) CH2fenilo, -CH2C (O) NH (CH2) 2- (N-metil) -2-pirrolilo, -CH2C (O) NHCH2CH2CH2CH3, -CH2C (O) NHCH2CH2-3-indolilo, - (CH2) 2C (O) NHCH (CH3) f, - (CH2) 2C (O) NHCH2- 4 -dimet ilamino fenilo, -(CH2)2C(0)NHCH2-4-nitrofenilo, -CH2C (O) NH-4- [-NHC (O) CH3-fenilo) , -CH2C (O) NH- 4 -piridilo, -CH2C (0)NH-4-[dimetilaminofenilo] , -CH2C (O) NH- 3 -me toxi fenilo, -CH2CH2C (0)NH-4-clorofenilo, -CH2CH2C (O) NH-2 -piridilo, -CH2CH2C (O) NH- 4 -me toxi feni lo, -CH2CH2C (O) NH- 3 -piridilo, 4- [ (CH3) 2NCH2CH20-] bencilo, - (CH2) 3NHC ( (NH) NH-SO2- -metilfenilo, 4- ( [CH3) 2NCH2CH2O-] bencilo, - (CH2) 4NHC (O) NHCH2CH3, - (CH2) 4NHC (O) NH- feni lo, - (CH2) 4NHC (O) NH- 4 -metoxi feni lo, 4-[4'-piridil-C(0) NH-] bencilo, 4- [3' -piridil-C (O) NH-] bencilo, 4-[-NHC(0)NH-3' -metilfenil ] bencilo , 4-[-NHC(0)CH2NHC(0)NH-3' -metilfenil] bencilo, 4-[-NHC(0)-(2' ,3' -dihidroindo1-2 -il) ] bencilo, 4- [-NHC (O) - (2' , 3' -dihidro-N-Boc-indol-2-il ) bencilo, p- [-OCH2CH2-I' - (4' -pirimidinil) -piperazinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2-(l' -piperidinil) bencilo, 4- [-OCH2CH2- (1' -pirrolidinil) bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2- (1' -piperidinil) ] bencilo, -CH2-3- (1,2,4-triazolil), 4- [-OCH2CH2CH2-4- (3' -clorofenil) -piperazin-1-il] bencilo, 4- [OCH2CH2N (f) CH2CH3] bencilo, 4- [-OCH2-3 ' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [di -n-pent ilamino ] bencilo , 4 - [n-pent ilamino ] bencilo , 4- [di -iso -propi lami no -CH2CH20-] bencilo , 4- [-OCH2CH2- (N-morf olinil) ] bencilo, 4- [-0- (3' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH (NHBoc) CH2ciclohexil] bencilo, p-[OCH2CH2-(N-piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2CH2- (4-m-clorofenil) -piperazin-1-il] bencilo, 4- [-0CH2CH2- (N-homopiperidinil ) bencilo, 4- [-NHC (0) -3' - (N-Boc) -piperidinil] bencilo, 4- [-OCH2CH2N (bencil) 2bencilo, -CH2-2-tiazolilo, 3-hidroxibencilo, 4- [-0CH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- [-NHC (S) NHCH2CH2- (N-morf olino ) ] bencilo, 4- [-OCH2CH2N (C2H5) 2] bencilo, 4- [-0CH2CH2CH2N (C2H5) 2] bencilo, 4- [CH3 (CH2) 4NH-bencilo, 4- [N-n-butil, N-n-pent ilamino- ] bencilo 4- [-NHC (0) -4' -piperidinil] bencilo, 4- [-NHC (O) CH (NHBoc) (CH2) 4NHCbz ] bencilo , 4- [-NHC (0)-(l',2',3',4' -tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-1' -il] bencilo, p- [-OCH2CH2CH2-I' - (4' -metil) -piperazinil] bencilo, - (CH2) 4NH-B0C, 3- -0CH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- -OCH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 3- -OCH2CH2- (1' -pirrolidinil) ] bencilo, 4- -OCH2CH2CH2N (CH3) bencil] bencilo, 4- -NHC (S) NHCH2CH CH2 (N-morfolino) ] bencilo, 4- -OCH2CH2- (N-morfolino) ]bencilo, 4- -NHCH2- (4' -clorofenil) ] bencilo, A- -NHC (O) NH- (4' -cianofenil) ]bencilo, 4- -OCH2COOH] bencilo, 4- -OCH2) COO-t-butil] bencilo, 4- -NHC (O) -5' -fluoroindol -2-il] bencilo, 4- -NHC (S)NH(CH2)2-l-piperidinil] bencilo, -N (S02CH3) (CH2) 3-N (CH3) 2] bencilo, 4- -NHC (O) CH2CH (C (O) OCH2f) -NHCbz ] bencilo , 4- -NHS (O) 2CF3] bencilo, 3- -O- (N-met i Ipiperidin- 4 ' -il] bencilo, 4- -C («NH) NH2]bencilo, 4- -NHSO2-CH2CI] bencilo, 4- [ -NHC (O) -) 1' ,2' ,3' ,4' -tetrahidroisoquinolin- 2 ' -il] bencilo, 4- [-NHC (S) NH (CH2) 3-N-mor fol ino ] bencilo , 4- [-NHC (O) CH (CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc] benci lo , 4- [-C (0)NH2]bencilo, 4-[-NHC(0)NH-3' -metoxifenil ] bencilo, 4- [-OCH2CH2-indol-3'-il] bencilo, 4- [-OCH2C (O) NH-bencil] bencilo, 4- [-OCH2C (O) O-bencil] bencilo, 4-[-OCH2C(0)OH]bencilo, 4-[-OCH2-2'-(4' ,5'-dihidro) imidazolil] bencilo, -CH2C (0) NHCH2- (4 -dimetilamino) fenilo, -CH2C (O) NHCH2- (4 -dimet i lamino) fenilo, 4-[-NHC(0)-L-2' -pirrolidinil-N-S02-4 ' -metilfenil ] bencilo, 4- [-NHC (O) NHCH2CH2CH3] bencilo, 4-aminobencil ] bencilo , 4- [-OCH2CH2-I- (4-hidroxi-4- ( 3-metoxipirrol-2-il) -piperazinil] bencilo, 4- [-0- (N-metilpiperidin-4' -il) bencilo, 3-metoxibencilo, 4- [-NHC(0)-piperidin-3'-il] bencilo, 4- [-NHC(0)-piridin-2'-il] bencilo, 4- [-NHCH2- (4 '-clorofenil)] bencilo, 4- [-NHC (O) - (N- (4' -CH3-f-S02) -L-pirrolidin.2' -il) ] bencilo 4- [-NHC (O) NHCH2CH2-f] bencilo, 4- [-OCH2C (O) NH2]bencilo, 4- [-OCH2C (O) NH-t-butil] bencilo, 4- [-OCH2CH2-I- (4-hidroxi-4-fenil) -piperidinil] bencilo, 4- [-NHS02-CH = CH2] bencilo, 4- [-NHS02-CH2CH2C1] bencilo, -CH2C (0)NHCH2CH2N (CH3)2, 4- [ (1' -Cbz -piperidin- 4' -il) C (0) NH-] bencilo , 4-[(l'-Boc-piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [ (2' -bromofenil) C (O) NH-] bencilo, 4- [-NHC (O) -piridin- 4' -il]bencilo, 4- [ (4' - (CH3) 2NC (O) O-) fenil) -C (O) NH- ] bencilo , 4- [-NHC (O) -1' -metilpiperidin-4' -il-] bencilo, 4 - (dimetilamino ) bencilo , 4- [-NHC (O) - (1' -N-Boc) -piperidin-2 ' -il]bencilo, 3- [-NHC (O) -piridin- 4' -il]bencilo, 4- [tert-butil-0 (O) CCH2-0-bencil) -NH- ] bencilo , [BocNHCH2C (O) NH-] butilo, 4-bencilbencilo, 2-hidroxietilo, 4- [ (Et) 2NCH2CH2CH2NHC (S)NH-] bencilo, 4- [ (lr -Boc- 4' -hidroxipirrolidin-2' -il)C(0)NH- ] bencilo , 4- [fCH2CH2CH2NHC (S)NH-] bencilo, 4-[ (perhidroindolin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 2- [4-hidroxi-4- ( 3-metoxi t ien-2-il ) piperidin- 1-il] etilo , 4- [ (1' -Boc-perhidroindolin- 2' -il)-C(0)NH- ] bencilo, 4- [N-3-metilbutil-N-trifluorometanosulfonil ) amino] bencilo , 4- [N-vinilsulfonil) amino] bencilo, 4-[2-(2-azabiciclo[3.2.2]octan-2-il)etil-0- ] bencilo, 4- [4' -hidroxipirrolidin-2' -il)C (O) NH-] bencilo, 4- (fNHC (S)NH) bencilo, 4- (EtNHC (S) NH) bencilo, 4- (f-CH2NHC (S)NH) bencilo, 3- [ (1' -Boc-piperidin-2' -il)C (O) NH-] bencilo, 3- [piperidin, 2' -il-C (O) NH-] bencilo, 4-[(3'-Boc-tiazolidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- (piridin-3'-il-NHC(S)NH) bencilo, 4- (CH3-NHC (S) NH) bencilo, 4- (H2NCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, 4- (BocHNCH2CH2CH2C (O) NH) bencilo, 4- (piridin-4' -il-CH2NH) bencilo, 4- [ (N,N-di (4-N,N-dimetilamino) bencil) amino] bencilo, 4- [ (1 -Cbz -piperidin- 4-il) C (O) NH-] butilo, 4- [fCH2OCH2 (BocHN) CHC (O) NH] bencilo, 4-[(piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4-[(pirrolidin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- (piridin- 3' -il-C (O) NH) butilo, 4- (piridin- 4' -il-C (O) NH) butilo, 4- (piridin-3' -il-C (O) NH) bencilo, 4- [CH3NHCH2CH2CH2C (O) NH-] bencilo, 4- [CH3N (boc) CH2CH2CH2C (O) NH- ] bencilo , 4- ( aminometil ) bencilo, 4- [fCH2OCH2 (H2N) CHC (O) MH] bencilo, 4-l',4'-di(Boc) pipera zin-2' -il)-C(0)NH- ] bencilo , 4-[(piperazin-2'-il)-C(0)NH-]bencilo, 4- [ (N-tolueno sulfoni lpirrolidin-2 ' -il) C (O) H- ] butilo, 4- [-NHC (O) -4' -piperidinil] butilo, 4- [-NHC (O) -1' -N-Boc-piperidin-2' -il] bencilo, 4-[-NHC(0)-piperidin-2'-il]bencilo, 4-[ (1' -N-Boc-2' ,3' -dihidroindo lin-2 '-il) - C (O) H] bencilo, 4- (piridin- 3' -il-CH2NH) bencilo, 4- [ (piperidin-1' -il) C (O) CH2-0- ] bencilo , 4- [ (CH3) 2CH) 2NC (0)CH2-0-]bencilo, 4- [HO (O) C (Cbz-NH) CHCH2CH2-C (O) NH-] bencilo, 4- [fCH20 (O) C (Cbz-NH) CHCH2CH2-C (O) NH-] bencilo, 4-[-NHC(0)-2' -metoxifenil] bencilo, 4-[(pirazin-2'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [HO (O) C (NH2) CHCH2CH2-C (0)NH-]bencil?, 4- (2' - f ormil- 1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidroisoquinolin-3' -il-CH2NH-) bencilo, N-Cbz-NHCH2-, 4- [ (4' -metiIpipera zin-1' -il) C (O) 0-] bencilo, 4- [CH3 (N-Boc) NCH2C (O) NH-] bencilo, 4-[-NHC(0)-(l',2',3',4' -tetrahidro-N-Boc-isoquinolin-3'-il] -bencilo, 4-[CH3NHCH2C(0)NH-]bencilo, (CH3)2NC(0)CH2-, 4 - (N-met ilacetamido ) bencilo , 4-(l',2',3',4'-tetrahidroisoquinolin~3'-il- CH2NH-) bencilo, 4- (CH3)2NHCH2C (O) NH-] bencilo, (1-toluenosul fonil imidi zol-4-il) metilo , 4-[(l'-Boc-piperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4-trifluoromet ilbencilo, 4- [ (2' -bromofenil) C (O) NH-] bencilo, 4- [ (CH3)2NC (O) NH-] bencilo, 4-[CH3OC(0)NH-]bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (O) O- ] bencilo, 4- [ (CH3)2NC (O) N (CH3) -] bencilo, 4-[CH3OC(0)N(CH3)-]bencilo, 4- (N-met iltrifluoroacetamido ) encilo , 4- [ (1' -metoxicarbóniIpiperidin- 4' -il)C(0)NH- ] bencilo, 4-[(4'-fenilpiperidin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4- [ (4' -feni 1-1' -Boc-piperidin-4 ' -il) -C (0) NH- ] bencilo, 4- [ (piperidin- 4' -il) C (0) 0-] bencil, 4- [ (1' -meti Ipiperidin- 4 ' -il) -0-]bencilo, 4- [ (1' -metiIpiperidin- 4' -il) C (0) 0-] bencilo, 4- [ (4' -met i Ipipera zin-1' -il)C(0)NH-] bencilo, 3- [ (CH3)2NC(0)0-]bencilo, 4-[ (4'-fenil-l' -Boc-piperidin- 4 ' -il)-C(0)0-] bencilo , 4- (N-toluenosulfonilamino) bencilo, 4- [ (CH3) 3CC(0)NH-]bencilo, 4-[(morfolin-4'-il)C(0)NH-]bencilo, 4-[CH3CH2)2NC(0)NH-]bencilo, 4- [-C (0) NH- (4 '-piperidinil) bencilo, 4- [ (2' -trifluorometilfenil) C (0) H-] bencilo, 4- [ (2' -metilfenil) C (O) NH-] bencilo, 4-[ (CH3)2NS(0)20-]bencilo, 4- [ (pirrolidin-2' -il) C (0) H-] bencilo, 4-[-NHC(0)-piperidin-l'-il]bencilo, 4- [ (tiomorfolin- 4' -il) C (0) NH-] bencilo, 4- [ (tiomorfolin- 4' -il sulfona) -C (0)NH- ] bencilo , 4-[(morfolin-4'-il)C(0)0-]bencilo, 3-nitro-4-(CH3OC(0)CH20-) bencilo, (2-benzoxazolinon-6-il) metilo-, (2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona-7-il) metilo- , 4- (CH3) 2NS (0) 2NH-] bencilo, 4- (CH3) 2NS (0) 2N (CH3) -] bencilo, 4- (tiomorfolin- 4' -il) C (0) 0-] bencilo, 4- ( tiomorfolin- 4 '-il sulfona) -C (0) O- ] bencilo, 4- (piperidin-l'-il)C (O) 0-] bencilo, 4- (pirrolidin-l'-iDC(O)O-] bencilo, 4- (4' -metilpiperazin-1' -il) C (0) 0-] bencilo, 4- (2' -metilpirrolidin-1' -il) -, (piridin-4-il) metil-, 4- (piperazin-4' -il) -C (0) 0-]bencilo, 4- ( 1' -Boc-piperazin-4' -il) -C (0) 0-] bencilo, 4- (4' -acetilpiperazin-1' -il) C (0) 0-]bencilo, P- ( 4 ' -metanosulfoni Ipipera zin- 1 ' -il). -bencilo, 3-nitro-4-[(morfolin-4'-il)-C(0)0-] bencilo, 4- [ (CH3) 2NC (S) ] 2N-} benci 1< N-Boc-2-aminoetil- , 4- ( 1 , 1-dioxot iomorfolin-4-il ) -C (O) 0-]bencilo, 4- [ (CH3) 2NS (O) 2-] bencilo, 4- ( imida zolid-2 ' -ona-1' -il) bencilo, 4- [ (piperidin- l'-il)C(0)O-] bencilo, l-N-bencilo-imidazol-4-il-CH2-, 3, 4-dioxietilenbencilo, 3, 4 -dioximet ilenbencilo , 4- [-N (S02) (CH ) CH2CH2CH2N (CH3) 2] bencilo, 4- ( 3 ' -formil imidazolid-2 ' -ona-1 ' -il) bencilo, 4- [NHC (0)CH(CH2CH2CH2CH2NH2) NHBoc] bencilo, [2'-[4"-hidroxi-4 "-(3''' -metoxitien-2 ' ' ' - il)piperidin-2"-il] etoxi] bencilo, y P- [ (CH3) 2NCH2CH2N (CH3) C (O) 0-] bencilo.
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R5 se selecciona del grupo que consiste de 2 , 4 -dioxo-tetrahidrofuran-3-ilo (3,4-enol), metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, ciclopentoxi , neo-pentoxi, 2- -iso-propil-4-ß-metilciclohexoxi, 2-ß-isopropil-4-ß-metilciclohexoxi, -NH2, benciloxi, -NHCH2COOH, NHCH2CH2COOH, -NH-adamant i lo , -NHCH2CH2COOCH2CH3 , -NHS02-p-CH3-f, -NHOR8 donde R8 es hidrógeno, metilo, iso-propilo o bencilo, 0- (N-succinimidilo) , -0-cholest-5-en-3-ß-ilo, -OCH2-OC (O) C (CH3) 3, -O ( CH2 ) 2NHC (O ) R9 donde z es 1 y R9 se selecciona del grupo que consiste de pirid-3-ilo, N-metilpiridilo, y N-met il-1 , 4 -dihidro-pirid-3-ilo, -NR"C(0)-R' donde R' es arilo, heteroarilo o heterocíclico y R" es hidrógeno o CH2C (O) OCH2CH3.
27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque W es oxígeno.
28. 28. Un método para enlazar el VLA-4 en una muestra biológica, caracterizado el método porque comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 bajo condiciones en donde los compuestos se enlazan al VLA-4.
29. 29. Un método para tratar una condición inflamatoria en un paciente mamífero cuya condición es mediada por el VLA-4, caracterizado el método porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la condición inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de asma, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, demencia del SIDA, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis tumoral, meningitis, encefalitis, infarto, y otros traumas cerebrales, nefritis, retinitis, dermatitis atópica, psoriasis, isquemia miocardial y lesión pulmonar aguda mediada por leucocitos. DERIVADOS DE ACIDO PIROGLUTAMICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS QUE INHIBEN LA ADHESIÓN A LEUCOCITOS MEDIADA POR ALFA4 BETA1 INTEGRINA Y CD49d/cd29 (VLA-4) Resumen de la Invención. Se describen derivados del ácido piroglutámico y compuestos relacionados que enlazan el VLA-4. Algunos de estos compuestos también inhiben la adhesión a leucocitos y, en particular, la adhesión a leucocitos mediada por el VLA-4. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un paciente mamífero, por ejemplo, humano, tal como asma, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, demencia por SIDA, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, transplante de tejido, metástasis tumoral, e isquemia tumoral. Los compuestos también pueden administrarse para el tratamiento de enfermedades del cerebro inflamatorias tales como esclerosis múltiple .