TWI222361B - Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222361 A7 _B7___ 五、發明說明（Μ 發明背景 本發明係關於將局部抗生素藥學組成物供用以治療 眼、耳與鼻部之感染，特別是細菌感染，以及關於藉由將 此等組成物施用於罹病組織以治療眼、耳與鼻部之感染的 方法。本發明之組成物與方法係基於新種類抗生素之應 用。本發明之組成物亦可含有一或多種抗發炎藥劑。 應用諾酮抗生素來治療感染代表了眼用藥學組成物 與治療方法此領域的現今技藝水準。例如，一含有諾酮西 普弗辛（ciprofloxacin)的局部目艮用組成物為Alcon Laboratories，Inc.以商品名 CILOXAN™ (西普弗辛0.3%)眼 用溶液來上市。下列諾酮亦已供用於眼用抗生素組成物 中： 諾酮 產品 製造商 歐弗辛（Ofloxacin) OCUFLOX™ Allergan 諾弗辛（Norfloxacin) CHIBROXIN™ 默克 羅美弗辛（Lomefloxacin) LOMEFLOX™ Senju 前述諾酮抗生素組成物通常有效於治療眼部感染，且 相較於習用眼部抗生素組成物具有特殊的優點，特別是相 較於具有極為有限範圍之抗微生物活性者，諸如主要用以 對抗格蘭氏陰性病原的新黴素、多黏桿菌素B、慶大黴素 (gentamycin)及妥布黴素（tobramycin);以及主要用以對抗 格蘭氏陽性病原的枯草桿菌肽（bacitracin)、克殺、;丁 (gramicidin)及紅黴素。然而，姑且不論現今可得之該等目艮 用諾酮治療的一般效能，對於改良組成物與治療方法的需 求仍然存在，其係基於相較於既存抗生素能更為有效地對 抗關鍵性眼部病原，且較不易促使該等病原之抗性發展的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222361 A7 ------- —_B7____ 五、發明說明（2) 抗生素之應用。 對於供用以治療耳部及鼻部感染（特別是細菌感染）的 有效局部組成物與方法存在有一個甚至更高的需求。使用 口服抗生素來治療幼兒耳部感染僅具有有限的功效，且會 造成病原對抗該等口服投藥抗生素的嚴重危險性。 眼、耳及鼻部感染通常伴隨著罹病眼、耳及鼻部組織 甚或周邊組織的發炎。同樣地，造成微生物感染危險性的 眼、耳及鼻部手術過程亦常會導致罹病組織的發炎。因此， 對於將一或多種抗生素之抗感染活性，以及一或多種類固 醇或非類固醇藥劑之抗發炎活性，組合在單一組成物中的 眼、耳及鼻用藥學組成物，亦存有一個需求。 發明概述 本發明係基於應用一種新種類之強效抗生素來治療 眼、耳及鼻部感染，以及此等抗生素在眼、耳及鼻部組織 手術後或其他創傷的預防性應用。本發明之組成物亦可在 眼、耳及鼻部手術期間被投藥至罹病組織，以避免或減輕 術後感染。 較佳地’該等組成物亦含有一或多種抗發炎劑，以 治療眼、耳及鼻部組織感染所併發之發炎反應。該等組成 物的抗發炎成份亦可供用於治療眼、耳及鼻部組織之物理 性創傷所併發之發炎反應，包括由手術過程所導致的發炎 反應。因此，本發明之組成物特別可供用以治療眼、耳及 鼻部組織創傷所併發之發炎反應，其中存在有由該創傷所 導致的感染或感染危險性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 1222361 A7 B7 五、發明說明（ 可利用本發明之組成物來治療的眼部症狀之例子包 括有：結膜炎、角膜炎、瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎及角膜潰 瘍。本發明之組成物亦可被預防性地使用於會造成感染危 險性的各種眼部手術過程上。 可利用本發明之組成物來洽療的耳部症狀之例子包 括有··外耳炎及中耳炎。關於中耳炎之治療，本發明之組 成物係主要供用於鼓膜破裂或鼓膜穿刺管已被移植的狀況 下。該等組成物亦可供用以治療諸如鼓膜截開術等耳部手 術過程中所併發的感染，或用以避免此等感染。 本發明之組成物係經特別配製，以供用於局部施用 在眼、耳及鼻部組織上。較佳地，該等組成物為無菌並具 有特別適於施用在眼、耳及鼻部組織上的物理性質（諸如 滲透壓與pH值），包括已受到既存疾病、創傷、手術或其 他症狀所損傷的組織。 發明詳述 供用於本發明之組成物與方法中的抗生素具有下 式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B〆

- COOR 2 其中： A為 CH、CF、ca、C-〇CH3或 N ; (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 1222361

五、發明說明（4) X1為 Η、_ 素、NH2或 CH3 ; R1為被鹵素所任擇地單_、雙-或三-取代的(^至^烷 基、FCE^CH2、環丙基或苯基，或A與R1可共同形成一個 式C-〇-CH2-CH(CH3)的橋接基團； R2為Η、CAC3烷基（任擇地被〇H、鹵素或NH2所取代） 或5·甲基-2-氧基_1，3_二噁-4-基-甲基；以及 B係擇自於下列所構成之群組中：

Η' R4|

N

Y ,Ν、 Η· R4 Η \ 以及

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及其中： Υ為〇或CH2 ; R3 為 C2-C5 烷氧基、CH2-C〇-C6H5、CHeHfC^R1、 R’〇2C-CH=C-C〇2R’、CH=CH-C〇2R，或CH2CH2_CN ; 其中： R·為11或(：1至(：3烷基； R4為 Η、C#C3 烷基、C2 至 C5 烷氧基、CH2-C〇-C6H5、 ch2ch2c〇2r’ 、 r，〇2c-ch=c-c〇2r， 、 CH=CH-C〇2R| 、 CH2CH2-CN或5-甲基-2-氧基-1，3-二噁-4-基-甲基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^2361 A7 〜 -_ B7__ 五、發明說明（5) 其中： R·為Η或(^至心烷基；以及 其在藥學上可使用之水合物與鹽。 化合物莫西弗辛（M〇xifi〇xacin)為最佳者。莫西弗辛具 有下列結構：

關於莫西弗辛及其他式（I )化合物的結構、製備與物理性 質係被提供在美國專利案第5,607,942號中。 在本發明之組成物中，式（I )抗生素的濃度係依組成 物的預期用途（諸如對於既存感染的治療，或是術後感染 的預防）以及所選定之特定抗生素的相對抗微生物活性而 變化。一般而言，抗生素之抗微生物活性係以抑制一特定 病原的生長所需之最低濃度來表示。此一濃度亦被稱為「最 低抑制濃度」或「MIC」。「MIC90」此用語係表示能抑 制一物種中百分之九十（90%)之品系的生長所需之最低抗 生素濃度。完全殺死一特定病原所需之抗生素濃度稱之為 「最低殺菌濃度」或「MBC」。對於在眼、耳及鼻部感染 中常見的數種細菌，莫西弗辛的最低抑制濃度被提供於下 表·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------i---— -----.---•訂---------線争 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222361 A7 B7 五、發明說明（6) 微生物 义沒㈣M/二甲基苯青黴素敏感性 义5㈣似/二甲基苯青黴素抗性 义諾酮抗性 义α/&Ζ722/ώ>/二甲基苯青黴素敏感性 义印二甲基苯青黴素抗性 S· pneumonhel青黴素敗氟他 S· pneumoniaelfm 机後 P. aeruginosa Η· influenzael β -內龜條酶揚.也 Η· influenzae!β -內龜胺酶陰也 MIC 0.13 4.0 4.0 0.25 4.0 0.25 0.25 8.0 0.06 0.06 .90 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有的前述濃度均以微克/毫升（mcg/ml)來表示。 供用於眼用組成物的適當抗生素濃度通常為，一或多 種式（I )抗生素足以在一水性體液與淚液中提供一相當於 或高於該（等）選定抗生素相對於眼部感染中所常見之格蘭 氏-陰性與格蘭氏陽性微生物的MIC90位準之濃度的用 量。供用於耳及鼻用組成物的適當濃度通常為，一或多種 式（I )抗生素足以在一罹病組織中提供一相當於或高於該 (等）選定抗生素相對於耳及鼻部感染中所常見之格蘭氏_ 陰性與格蘭氏-陽性微生物的MIC90位準之濃度的用量。 在本文中，此等用量被稱為「一抗微生物有效量」。本發 明之組成物通常含有一或多種式（I )化合物，該（等）化合 物係佔該組成物之約Ο·〗至約1〇重量百分率（Γ wt%」）的濃 度。 本發明之組成物亦可含有一或多種抗發炎劑。供用於 本發明之抗發炎劑被廣泛地分類為類固醇型或非_類固醇 型。較佳之類固醇型抗發炎劑為類皮質糖。 供眼及耳用之較佳類皮質糠包括有地塞米松 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線· 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公餐） 9 1222361 A7 _B7_五、發明說明（7) (dexamethasone)、洛普諾（loteprednol)、瑞米唑隆 (rimexolone)、普尼唑隆（prednisolone)、氟美隆 (nuorometholone)及氫化可體松（hydrocortisone)。供鼻用之 較佳類皮質糖包括有莫美塔松（mometasone)、氟弟卡松 (fluticasone)、白考米松（beclomethasone)、氟尼唾林 (flunisolide)、去炎松（triamcinolone)及布塔峻林 (budesonide) ° 美國專利案第5,223,493號（Boltralik)中所述之地塞米 松衍生物亦為較佳之類固醇抗發炎劑，特別是對於用以治 療眼部發炎之組成物而言。下列化合物為特佳者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 0

AL-1529 AL-2512 在本發明說明書中，此等化合物被稱為「地塞米松的 21-醚衍生物」。21-苯甲醚衍生物（即化合物AL-2512)是特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .訂---------線- 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222361 A7 __ B7 五、發明說明（8) 為所欲者。 較佳之非類固醇型抗發炎劑為：前列腺素Η合成酶抑 制劑（Cox I或Cox Π)，其亦被稱為環氧合酶第I型與第π 型抑制劑，諸如雙氯滅痛（diclofenac)、氟聯苯丙酸 (flurbiprofen)、酮若雷（ketorolac)、噻丙吩（suprofen)、尼帕 滅痛（nepafenac)、氨基苯醯基苯乙酸（amfenac)、消炎痛 (indomethacin)、甲氧萘丙酸（naproxen)、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、溴滅痛（bromfenac)、酮丙吩（ketoprofen)、甲 氯滅酸鹽（meclofenamate)、处氧嗟嗔（piroxicam)、蔴林大 (sulindac)、甲滅酸（mefanamic acid)、二氯苯水楊酸 (diflusinal)、惡旅拉嗔（oxaprozin)、甲苯酿W^^(tolmetin)、 苯氧苯丙酸（fenoprofen)、苯惡丙芬（benoxaprofen)、那布滅 痛（nabumetone)、艾托拉（etodolac)、苯基保泰松 (phenylbutazone)、 阿斯匹靈、羥基保泰松 (oxyphenbutazone)、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、 NCX-456、田納西康（tenoxicam)及卡普芬（carprofen);環氧 合酶第二型選擇性抑制劑，諸如NS-398、凡艾斯（vioxx)、 西勒卡普（celecoxib)、P54、艾托拉、L-804600及S-33516 ; PAF拮抗劑，諸如 SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕芬 (apafant)、白帕芬（bepafant)、米諾帕芬（minopafant)、E-6123、BN-50727、諾帕芬（nupafant)及莫地帕芬 (modipafant) ; PDEIV抑制劑，諸如阿瑞氟（arifl〇)、吐巴菲 林（torbafylline)、羅里普（rolipram)、費拉敏（filaminast)、 皮卡敏（piclamilast)、西巴菲林（dpamfyliine)、CG-1088、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 11 1222361 A7 B7____ 五、發明說明（9) v-l 1294Α、CT-2820、PD-168787、CP-293121、DWP-205297、 CP-220629、SH-636、BAY-19-8004及洛弗敏（roflmilast); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞激素生成之抑制劑，諸如NFkB轉錄因子之抑制劑； 或習於此藝者所熟知的其他抗發炎劑。 本發明之組成物中所含有的抗發炎劑的濃度係依選用 之藥劑以及欲治療之發炎種類而變化。在局部施用該等組 成物至組織後，該等濃度係足以減輕在標的眼、耳或鼻部 組織内的發炎反應。此一用量在此被稱為r 一抗發炎有效 量」。本發明之組成物通常含有一或多種呈一為約〇.〇1至 約1.0重量％之用量的抗發炎劑。 該等組成物通常係藉由每天一至四次局部施用一至四 滴之無菌溶液或懸浮液，或等量之教膏、凝膠抑或其他固 態或半固態組成物，而投藥至罹病的眼、耳或鼻部組織。 然而’該等組成物亦可被配方成手術過程中施用於罹病之 眼、耳或鼻組織的灌洗液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之眼、耳及鼻用組成物係在藥學上可接受之載 劑中含有一或多種式（I )化合物，且較佳為含有一或多種 抗發炎劑。該等組成物通常具有一位在4.5至8〇之範圍内 的pH值。眼用組成物亦需被配方成具有相容於水性淚液 及眼部組織的滲透壓值。此等滲透壓值通常係位在約2〇〇 至約400亳滲克分子/仟克水（r m〇sm/kg」）之範圍内，但 較佳為約300 m〇sm/kg。 眼、耳及鼻用樂學產物通常被包裝成多劑量形式。因 此’需要防腐劑來避免使用期間的微生物污染。適用的防 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公愛） ---- -12 - 1222361

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 腐劑包括有··聚季胺陽離子_1(P()1摩at⑽麵])、氯化苯 甲烴銨、硫柳采、氣化丁醇、對經苯甲酸甲酉旨、對羥苯甲 酉夂丙酉曰、苯乙醇、依地酸二鈉鹽、山梨酸或其他習於此藝 者所熟悉的試劑。較佳為，將聚季胺陽離子]應用作為抗 微生物防腐劑。通常，此等防腐劑係在一為0•⑻丨至10重 量％之位準下被使用。 本發明組成物中之成份的安定性可藉由位在組成物中 之-界面活性劑或其他適當的助溶劑來增進。此等助溶劑 包括有聚山梨酸酯20、60與80、聚氧乙烯/聚氧丙烯界面 活性劑（諸如PlUronic F_68、㈣與p_1〇3)、環葡聚糖或其 他習於此藝者所熟悉的試劑。通常，此等助溶劑係在一為 0·01至2重量％之位準下被使用。 使用增黏劑來賦予本發明之組成物較簡單水溶液更高 的黏度，可能有利於增加活性化合物被標的組織所吸收， 或是增加在眼、耳或鼻部的停留時間。此”黏劑包括有 諸如聚乙烯醇、聚乙烯吼咯酮、甲基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基纖：素： 其他習於此藝者所熟悉的試劑。通常，此等試劑係在一為 0.01至2重量％之位準下被使用。 下列實例係供用於進一步例示本發明之眼、耳及鼻用 組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

. -----^—-訂---------$#- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 1222361 A7 B7 i、發明說明（ 11 組份 f例1 :蔽/耳/鼻用溶液 用量C重量％) 莫西弗辛 乙酸鈉 乙酸 甘露糖醇 EDTA 氯化苯甲烴銨 水 0.35 0.03 0.04 4.60 0.05 0.006 添加至100 資例2 :應：/算/鼻用嫌浮液 %) 量 量 用| u 化 p 型US微， 經銨鹽p plo:素 ， ，烴鈉usus(ty維鈉 辛松甲二，，醛纖域化 弗米苯酸鈉鈉酚基及氧 西塞化地化酸丁乙酸氫 莫也氱陝氱疏四羥疏 木 ap

F N p u 實例3 :眼用软膏

組份 莫西弗辛 礦物油，USP 白凡士林，USP 1i 1x 3 10 0 0.0.0.0. 0.31.2 0.05 0.25 添加以將pH值 調整至5.5 添加至100 用量（重量％) 0.35 2.0 添加至100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 ^一^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 眼用软膏 用量（重量％) 0.30.1 0.5 5 添加至100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 14 1222361 A7 B7 五、發明說明（12 ) 本發明已藉由參照某些較佳實施例而被描述於此。然 而，對於習於此藝者而言，本發明的許多顯然變化即變得 明顯，故本發明不應被視為僅限於此。 ------rllr!0-----·——·訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

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第88116726號專利亨if 專利範圍修正本 91 〇 7 b 1. 一種用於治療或預防已 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 月為木之然囷的局部藥學組成 物，其包含〇·1至〗0壬曰 风 主丨·0 .重I %濃度之莫西弗辛 (moxifloxacin)和一銥風,, 〒 市子上可接受之水性載劑。 2·如申請專利範圍第丨項 •市予組成物，其中該組成物適 於局部施用於羅病之眼睛，該眼睛患有選自於由下列所 構成之群組之病況：結膜炎、角膜炎、瞼炎、淚囊炎、 瞼腺炎及角膜潰瘍。 3·如申請專利範圍第！ 、 +予組成物，其中該組成物適 於局部施用於與眼睛外科手術相關的病人之眼睛。 訂丨 4·如申請專利範圍第！至3項中任一項之藥學組成物，其 中該組成物更包含-抗發炎有效量之類固醇型或非類固 醇型抗發炎劑，俾以治療或預防眼睛感染。 I 5·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該抗發炎劑 包含類皮質糖。 6·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該類皮質糖 係選自於由下列所構成之群組：地塞米松 (dexamethasone)、瑞米 σ坐隆（rimex〇i〇ne)、普尼 σ坐隆 (prednisolone)、敦美隆（fiuoronietholone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、莫美塔松（mometasone)、氟弟卡松 (fluticasone)、白考米松（beclomethasone)、氧尼唾林 (flunisolide)、去炎松（triamcinolone)和布塔唾林 (budesonide) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -16- 1222361 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 7·如申請專利範圍第5項之藥學組成物 包含地塞米松。 8.如申請專利範圍第5項之藥學組成物 包含地塞米松之21-醚衍生物。 9·如申請專利範圍第5項之藥學組成物 包含地塞米松之21-苯甲基醚衍生物。 1〇·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該抗發炎 劑包含非類固醇型抗發炎劑。 11·如申請專利範圍第1〇項之藥學組成物，其中該抗發 X背1包含一選自於由下列所構成之群組之非類固醇劑： ㈣列腺素Η合成酶抑制劑、paf拮抗劑以及pde IV抑 制劑。 12·如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該非類 口醇型抗發炎劑包含尼帕滅痛（nepafenac)。 13·如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該非類 固醇型抗發炎劑包含酮若雷（ket〇r〇lac)。 U·如申請專利範圍第1〇項之藥學組成物，其中該非類 固醇型抗發炎劑包含雙氯滅痛（dicl〇fenac)。 其中該抗發炎劑 其中該抗發炎劑 其中該抗發炎劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公釐） 17 _