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TWI221843B - Derivatives 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylates and carboxamides, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Derivatives 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylates and carboxamides, their preparation and their therapeutic application Download PDF

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TWI221843B
TWI221843B TW089105707A TW89105707A TWI221843B TW I221843 B TWI221843 B TW I221843B TW 089105707 A TW089105707 A TW 089105707A TW 89105707 A TW89105707 A TW 89105707A TW I221843 B TWI221843 B TW I221843B
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TW
Taiwan
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compound
nonane
group
formula
atom
Prior art date
Application number
TW089105707A
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English (en)
Inventor
Gallet Thierry
Jegham Samir
Lardenois Patrick
Lochead Alistair
Nedelec Alain
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
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Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
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Description

1221843
五、發明說明（1) 本發明之主題為通式（1)化合物
其中 X代表氧原子或式NZ基團，其中Z代表氫原子或（q—d院 基， η代表數目〇、1或2，且 R!、hh和各自代表氫或鹵原子或三氟甲基、三氧 甲氧基、氰基、羥基、（Ci—C6)烷基、（C!-C6)烷氧基、笨氧 基或視需要經鹵原子、三氟甲基、氰基、羥基、（q-q)燒 基或（C! - Ce)嫁氧基取代之本基’或者由A和I共同形成式 - och2o-或-ch2ch2ch2ch2-基團。 本發明之化合物可以驗類或酸之加成鹽類的形式存在。 欲製備通式（1)化合物，可使丨，4-重氮雙環[3· 2· 2]壬燒 與通式（I I)化合物反應
其中，η、K、R2、R3、和R5如上所定義，X’代表氧原子 或式N-烷基，及Y在如三乙胺或吡啶等鹼的存在下，代表
第6頁 1221843 五、發明說明（2) 鹵原子。 欲製備通式（I)中X代表NH基團之化合物，可將1，4—重氣 雙環[3·2·2]壬烷與通式（ΠΙ)之異氰酸酯在彼等如上所述 之相同條件下反應
其中，η、R!、r2、r3、r4和r5如上所定義。 14-重氮雙環[3·2·2]壬烷已述於j. Med. Chem. (19 93 ) 3 6 23 1 1 -2320。 通式（Π)與（III)之化合物係為商業上可獲得者或可用 任何已知方法來製備。 以下實例將闡明數項本發明化合物之製備。所得化合物 之結構可用元素微分析法、I R與NMR光譜確認。實例標題 之括狐中所列數字，將與後文附表第1欄相對應。 在化合物名稱中，連字符號r —」為該詞之一部分，及 底線付號「—」只用在每列結尾之轉折處；該符號在無轉 折時應被移除，且不應以正常的連字符號或空格來取代。 (化合物編號：2) 4-溴苯基-ι，4-重氮雙環[3·2·2]壬烷-4 -羧酸酯 將0.379克（3.0毫莫耳）1，4〜重氮雙環[3.2.2]壬烷，與 0.84毫升（6.0毫莫耳）三乙胺溶於5毫升二氯甲烷之溶液置 於5 0毫升三頸燒瓶中，將混合液冷卻至〇，再逐滴添加
1221843 五、發明說明（3) 氣 將0.730毫克（3」毫莫耳）4_漠苯氣甲酸顆 甲烷之溶液，並保持在〇 I攪拌丨〇分鐘。；笔升 將水清洗反應基質，其水相用二氯甲烷 :: 結合的有機相則用飽和水性氣化鈉溶液d:而其 壓下將溶劑蒸除。所得殘餘物以矽膠色:在減 以氯仿、甲醇和水性氨之95/5/0.5之昆！：析中=据再 A -田工U上 ^ 〜σ物沖提來洗提。 在一異丙醚中研磨可得到粗產物。 藉此得到0 · 7 7克白色固狀之純產物。 熔點：1 1 5 至 11 6 °C。 ~例2 (化合物編號：8 ) ^苯基-1，4-i氮雙環[3· 2· 2]壬烷-4-羰醯胺氫溴酸鹽（1 : 將〇·378克（3.0毫莫耳）1，4_重氮雙環[3·2·2]壬烷溶於 1〇毫升乙腈之溶液。置於25毫升三頸燒瓶中，在3它下添 加〇 .358毫克（3.0毫莫耳）之異氰酸笨溶於2毫升乙腈之溶 夜，並在室溫下攪拌反應基質1 〇分鐘。 、在減壓下蒸除溶劑後可得固體，其係溶於30毫升乙醇， 並在50 C下添加0.53毫升5.7莫耳濃度氫溴酸之乙酸溶 液。將形成之沈澱物經過濾後用乙醇洗滌兩次。 藉此可得0 · 6 4 9克白色固狀之產物。 炫點：2 2 9 至 2 3 1 °C。 (化合物編號·· 1 0號） Ν〜甲基-Ν-苯基-1,4-重氮雙環[3·2·2]壬烷-4 -羰醯胺氫溴 酸鹽（1:1)
第8頁 1221843 五、發明說明（4) ' 1 藉添加4毫升甲苯稀釋之2〇%光氣於甲苯溶液〇.69毫升一 (1.31毫莫耳）置於2 5毫升三頸燒瓶（131毫莫耳），|將:溶 液冷，至0 °C。添加〇· 127克（1· 12毫莫耳）N—甲基苯胺與 〇 · 11耄升吡啶溶於4毫升甲苯之溶液超過丨〇分鐘，旅將混 合液在0 °C保持於磁性攪拌3〇分鐘。 添加ίο毫升冰冷水及分離有機相。將含有〇15克（112 耄莫耳）1，4~重氮雙環[3.2.2]壬烷溶於〇.11毫升吡啶之懸 浮液，倒入2 5笔升二頸燒瓶之該溶液中，並將混合液授拌 3 0分鐘。
添加1 0毫升氣仿，所得溶液以丨5毫升之丨莫耳濃度水性 氫氧化納溶液洗蘇，將溶劑蒸除，其殘餘物以石夕谬色層分 析法純化’以95/5/0· 5之氣仿、甲醇和二乙胺冲提。 得到0 · 31克產物，其係自5毫升乙醇中取出，添加〇 · 1 0 9 毫升水性氫溴酸溶液，添加5毫升二異丙醚以稀釋反應 液，及藉過濾回收沈澱物。 得到〇· 387克白色固狀形式之產物。 熔點：292 至 293 °C。 實例4(化合物編號：1 1號）
[1，1’ -雙苯-4-基]1，4-重氮雙環[3· 2· 2]壬烷—4—羧酸酯氫 溴酸鹽（1 : 1 ) 4·1· [1，1’ -雙苯-4-基]氣甲酸酯 根據述於Bull· Soc· Chim· Fr.( 1 967 )之方法製備。 將2.00克（11.75毫莫耳，—雙苯基卜4—醇溶於5〇 毫升一氣甲烷之懸浮液，置於5 〇毫升三頸燒瓶中，逐滴添
第9頁 1221843
加溶於礦油之60%氫化鈉〇· 47克（π · 75毫莫耳），並在減遷 下將溶劑蒸除。將所得白色固狀物在30t下，添加至2〇% 光氣之甲笨；谷液6·84毫升（12.92毫莫耳）中，並保持接觸3 小時。 在減壓下蒸除溶劑’將殘餘物於石油醚中研磨，過渡以 移除礦物，並在減壓下蒸除溶劑。 得到0. 8 9克粗產物。 溶點：3 6 °C。 4. 2· [1，1’ -雙苯-4-基]1，4-重氮雙環[3. 2· 2]壬烷-4-羧 酸酯氫溴酸鹽（1 .· 1 ) 將0· 15克（l·· 19毫莫耳）1，4-重氮雙環[3· 2· 2]壬烷，與 0.33毫升（2.38毫莫耳）三乙胺溶於1〇毫升氣仿之溶液置於 5 0毫升三頸燒瓶中，將混合液冷卻至〇 °c並接著添加先前 得到之氣甲酸酯溶於1 0毫升氣仿之溶液，超過1 〇分鐘。在 容許該混合液之溫度上升至周遭溫度之前，在〇它下攪拌 1 0分鐘，並將其置於室溫下1 8小時。 添加1 5毫升1莫耳濃度氫氧化鈉並以氣仿萃取該混合 物。溶劑在減壓下蒸除，且所得殘餘物藉矽膠色層分析法 純化，以氣仿、甲醇和二乙胺之98/2/0.2，並接著 96/4/0· 4之混合物沖提〇 得到0 · 31克產物，其係溶於5毫升乙醇中，以〇 · 1 〇 9毫升 (0· 96毫莫耳）之水性氫溴酸溶液處理溶液，添加5毫升異 丙醚，並過渡沈殿物。 得到0 · 3 8 7克白色固狀形式之產物。
第10頁 1221843 五、發明說明（6) 熔點：2 9 2 至 2 9 3 °C。 、 後文附表闡明本發明數項化合物之化學結構及物理性。 質。 在「Sa 11」欄位中，「-」代表化合物為鹼的型式， 「HBr」代表氫漠酸鹽，且’「ox」代表草酸鹽，或乙二酸 鹽；而酸：鹼莫耳比率則指與其鄰接者之比率。
1221843
編號 X n Ri r2 R3 鹽- 熔點fc) 1 0 0 H H Cl H H - 109-110 2 0 0 H H Br H H 1 - 115-116 3 0 0 .H H ch3 H H - 92-93 4 〇 0 H H OCH3 H fi - 83.5 5 0 0 H H ：i H i H HBr 1:1 233-240 6 0 0 H H N02 H H 一 98 7 —0 0 H H F H H - 8 NH 0 H H H H H HBr 1:1 229-231 9 0 1 H H H H H HBr 1:1 175.5-176 10 nch3 0 1 H H H H H HBr 1:1 206-207 11 0 ' ：0 H H CgH5 H H HBr 1:1 292-293 12 0 0 Br H H H H - 87-88 13 0 0 ch3 H H H H ox 1:1 164-166 14 0 0 H ch3 H H H ox 1:1 164-166 15 〇 0 H och3 H H H ox 1:1 152-154 '16 0 0 H CF3 H H H ox 1:1 95-96 17 0 0 H och2o H H - 123-124 18 0 0 och3 H H H OCH3 - 130-131 IS 0 0 H F F H H ox 1:1 171-173 2C 〇 0 H Cl Cl H H ox 1:1 174-178 21 0 0 H H OCF3 H H ox 1:1 204-205 22 0 0 H CWH^CHs H H ox 1 : 1 202-203 23 0 0 H H 〇CPH, H H - 107-108
!» 第12頁 1221843 五、發明說明（8) 本發明化合物為說明其治療性質之試驗之主題。 i 依據述於 Marks 及 Collins，J· Pharmacol. Exp·
Ther. (1982)22 554 及Marks 等，Mol· Pharmacol. (1986) 30 427之方法研究本發明化合物對含α7次單元之 菸鹼受體之親合力關係。 將15 0至20 0克雄性大鼠去頭，速取收集全腦，添加1 5倍 體積0· 32莫耳濃度之蔗糖溶液，並以p〇lytronTM研磨器均 質，再以1 0 0 0倍重力加速度離心1 〇分鐘。去除團塊並在4 °C下以8 0 0 0倍重力加速度離心上清液2 0分鐘。收取團塊， 並在4°C下加-入15倍體積之二度蒸館水，並以PolytronTM^ 磨器均質，再以80 0 0倍重力加速度離心20分鐘。去除團 塊’再將上層液與其淡黃色表層以40000倍重力加速度離 心20分鐘。收取團塊，並在4 °c下再懸浮於15倍體積之二 度蒸餾水中，並在-80 °C處儲存之前，再次以40 0 0 0倍重力 加速度離心2 0分鐘。 在實驗日，緩慢解凍組織，並懸浮於5倍體積之緩衝 劑。在受測化合物存在或缺乏之條件下，在暗處於3 7 °C下 預培養1 5 0微升膜懸浮液3 0分鐘。該膜接著在5 0微升之1毫 极莫耳濃度[3Η] α -銀環蛇毒素（bungarotoxin)於含0·05% 聚乙烯亞胺之終體積250微升之20毫莫耳濃度之HEPES缓衝 劑存在下，於37 °C暗處培養60分鐘。先以0.5%聚乙烯亞胺 處理3小時之華曼（What man) GF/CTM過濾器之過濾下停止反 應。過濾器在4 °C下以5毫升緩衝液漂洗兩次，再用液體閃
O:\63\63273.PTD 第13頁 1221843 五、發明說明（9) 爍造影術測定每一過濾器上存留 ^^ 莫耳濃度α -銀環蛇毒素存在下， 、活性。在最終1微 非特異性結合代表約60%的由過潰」^非特異性結合，該 對所研究化合物之每-濃度，測ϋ收取之全部結合。 異性結合之抑制作用百分比，再瞀 α ~銀環蛇毒素特 合的化合物濃度之IC5()。 。斤/、抑制50%特異性結 本發明化合物之^值，在〇 〇4與〇 最高的親合力。 ·被莫耳》辰度之間有 前述試驗結果顯示本發明化合物 之配體。 於驗又體〇;7次單元 此等試驗結果建議吾人將該化合 層次。 π A糸統或腸胃系統的 在中枢神經系統之層二欠，此等失調包括認知損傷 是記憶損傷’ <旦亦含注意力損傷’該損傷與以下疾病：別 關：阿拉海默氏症、病理性老化（與老化關連的記憶損 A AM I)、帕金森氏症、第21對染色體為三倍體（唐氏症）、 可爾沙可夫氏酒精性症（K〇rsak〇ff，s aiC(Dh()lic 、 syndrome)、血管性癡呆（多重梗塞性癡呆，MID)。 本發明化合物亦可用於治療見於以下疾病之運動失含周· 帕金森氏症或其他神經性疾病如杭丁頓氏舞蹈症、陶瑞特 氏症（Tourette’s syndrome)、遲發性運動困難與運動亢 進。 本發明化合物亦可用於構成腦血管中風和大腦缺氧性偶 O:\63\63273.PTD 第14頁 1221843 五、發明說明（ίο) 發症之治療劑或症候性治療物。 該等化合物可用於以下精神性疾病之串者：、 丄 症、抑鬱、焦慮、恐慌發作或妄想性強^性\精神分裂' 該等化合物能預防以下戒斷症狀：煙笪 彳丁為。 誘導出依賴性之物質如古柯鹼、LSD、女此…、月 夕種能 ru A. ·、 麻、T二氮平 (benzodiazepines) ° 丁 在胃腸系統之層次上，本發明化合物可田# μ 用於治瘠杳降氏 症（Crohn，s disease)、潰癌性結腸炎、應激性腸症 (irritable bowel syndrome)及肥胖。 最後，本發明化合物可以任何適合於經腸的、非經腸的 或經皮方式投藥之組合物，如鍵劑、糖衣錠、硬膠囊、軟 膠囊，口服或注射用懸浮液或溶液如糖漿或安瓿，經皮貼 劑與其類似物。該化合物可與適當的賦形劑組合，且可含 0. 01至20毫克每公斤的每日投藥劑量。
O:\63\63273.PTD 第15頁

Claims (1)

1221843 案號 89105707 月 修正 六、申請專利範圍 1 · 一種如通式（I )之化合物 (CH2)n、
(I) 其中 X代表氧原子或式NZ基團，該基團中之Z代表氫原子或 -c6)院基， η代表數目0、1或2，且 Ri、R2、R3、1?4和1?5各自代表氫或鹵原子或三氣甲基、三氟 曱氧基、氰基、羥基、（υ6)烷基、（C「C6)烷氧基、苯氧 基或視需要而由鹵原子、三氟甲基、氰基、羥基、 烷基或（Ci-Ce)烷氧基取代之苯基，或者由R2*R3共同形成 式-0CH20-或-CH2CH2CH2CH2_基團，及其鹼或酸之加成鹽的 形式。 2. —種用於治療或預防與菸鹼受體失調有關的病症之醫 藥組合物，其特徵為其包含如申請專利範圍第1項之化合 物，並與賦形劑併用。
O:\63\63273-930604.ptc 第17頁
TW089105707A 1999-03-30 2000-03-28 Derivatives 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylates and carboxamides, their preparation and their therapeutic application TWI221843B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903934A FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 1999-03-30 Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

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TWI221843B true TWI221843B (en) 2004-10-11

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