TWI299001B

TWI299001B - Use of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug for the preparation of a medicament of the treatment of lewy body dementia,alzheimer's disease,parkinson's disease or impaired social memory

Info

Publication number: TWI299001B
Application number: TW090112318A
Authority: TW
Inventors: D Scheyer Richard; M Sorensen Stephen; M Hitchcock Janice
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2008-07-21
Also published as: IL152908A0; NO20025630L; EP1289527A2; PL359176A1; WO2001089498A3; NZ522659A; PT1289527E; US20040204457A1; WO2001089498A2; BR0111102A; DE60133385T2; EP1289527B1; DE60133385D1; MXPA02011511A; US7132433B2; AU6484201A; ES2300333T3; NO20025630D0; KR100784655B1; ATE390134T1

Description

1299001 A7 ---—--— ____B7 ___ 五、發明説明（/ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 癡呆徵狀是神經退化疾病，其特徵在於學習及認知的缺乏並通常伴隨著行為上的症狀、心理症狀上的及運動神經的症狀。癡呆徵狀包括料癡呆症、雷威（Lewy) 體癡呆徵狀、血管性癡呆徵狀、帕金氏症癡呆徵狀、前 5額區域的太陽穴癡呆徵狀、皮克氏（Pick，s)症及表底 (corticobasal)退化。考慮50 60%的情況，老年癌呆症是癌呆徵狀最通常的形式。第二個最通常的形式被認為是血管癡呆徵狀。田威體（DLB)的癡呆徵狀是近來被鑑別的形式，其被認 1〇為是許多的案例，並且現在被提為第二個最通常型態的癌呆欲狀(1999)19(7):795-803 在 795 頁；J 7V 似㈣（1998)[補充]54:107_116 在 1〇7 頁）。雷威體是與帕金氏症一起，在病人的腦幹核心中見到球狀包含體。雷威體主要包含神經纖維及其他蛋白 15質，如：abiquitin。其發展的源頭為未知。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製帕金氏症及DLB可在分子程度上並經由臨床的觀察來區別。帕金氏症之特徵在於澱粉體蛋白質的沉積及關於蛋白貝<1之破官狀的過度石舞脂化（]1乂061：卩]1〇0115^1&1^〇11)，並且神經纖維不正常之DLB包括磷酸化、 20 ubiquitination、蛋白分解及組成蛋白質的交聯。因此該兩種疾病在超結構及分子程度上出現區別，與事實一致的結論是與D LB及帕金氏症相關的臨床症狀是足以區分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1299001 A7 B7 五、發明説明（J ) 的’以谷终正確的臨終診斷（/ 7>別^所（1998)[補| 充]54:107-1 16在 107 頁）。在疾病期間之早期存在的生理病理學區分出DLB及其他癡呆徵狀（Am / 156(7): 1039-45)。帕金氏症的運動神經特徵一般是輕微的自發性特徵，如：動作遲緩及僵硬。面具般表情的臉部、發音過弱及緩慢地良步也是通常的。以左旋多巴治療的病患反應不良，並且疾藥物會惡化或導致幻覺（Pharmacotheapy 1999:19(7) 695-樹在796頁卜 15 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁訂當疾病進展時，有帕金氏症的病患通常發展出癡呆徵狀，並且幻覺是左旋多巴治療的一般副作用（“多巴胺引發的精神病”）。如果癡呆徵狀及帕金氏症的開始互相發生在12個月内，可做出DLB的診斷。肌陣攣病的症狀、缺乏休息時的顫抖、缺乏對左旋多巴的反應或沒有觀察到需要施用左旋多巴，是10倍地比帕金氏症更像 DLB，/么在798。因為本發明之化合物在多巴胺受體上具有極少的活性（不像一些其他的5HT2A頡抗劑），這些化合物是用於治療對多巴胺引發之精神病接受的病患。對致類神經病病狀劑增加敏感度是DLB的另一個重要指標’並且具有重大的藥理治療關連。許多病患需要致類神經病病狀劑，以治療精神病上的症狀，但是致類神經病病狀劑會惡化在DLB中之帕金氏症的症狀本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1299001 A7 ____B7___._ 五、發明説明（3 ) extrapyramidal-“EPS”。因此若都有，在DLB上的致類神 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經病病狀劑必須被小心地處方，/汰在798。本發明之化合物不會惡化EPS。對致類神經病病狀劑之敏感度、病患之年齡及健康 5狀況和在DLB所顯示的症狀組合，對醫師在醫藥處方上產生難處。有許多對治療的建議被出版，但是所有的治療為有限或混合性的成功。皮克氏症為癡呆性的失調，主要牽涉到前額區域的太陽穴葉。其特徵在不知不覺惡化之中途開始（5〇-65歲 10的年齡）的人格及行為改變、無法抑制（disinhibition)、語言功能的障礙及記憶與智慧的衰減。neuropathy OF DEMENTING DISORDERS, Wm. R. Markesberry, MD, 編輯者，Arnold, Hodder Headline。月ίι額區域的太陽穴癡呆是癡呆性失調，特徵在於前 15額區域及前方之太陽穴葉的退化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表底（corticobasal)退化是癡呆性失調，其主要為 extrapyramidal運動神經的失調。本發明的目的為治療癡呆的症狀。此症狀包括： a) 行為上的症狀’如：睡眠干擾、精神錯亂（包括混 20亂、攻擊及激動）； b) 心理症狀上的症狀，如··幻覺、錯覺、焦慮及憂鬱。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1299001 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（<) c)運動神經上的症狀，1音台匕k w扣除了元整運動神經功 b卜之進行運動神經活動的損傷能力。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :)學習及認知的損傷’例如:學習新資訊或記起前面 2貝吼之受損能力（例如：損傷的社交能力）m 夭用症、執行功能的干擾等。义本發明的目的也為治療多巴胺所引發之精神病。本啦明的另—個目的是治療癡呆症狀、或具有帕金氏症或 DLB之多巴胺所引發的精神病，而不會惡化或製造出 Eps或多巴胺所引發的精神病。广“本發明之化合物：（ + )_α·(2,3_二甲氧基苯基）小[2_(心鼠苯乙基]冰六氫吡啶甲醇，或其醫藥上可接受的 "疋種血清促進素5ΗΤ2Α的有效頡抗劑（人P/^rm· hp· rhr(1996)277:968‘988 1)，在此併為參考。其被敘述於美國專利5,134,149中，在此併為參考。 15 20 本發明的其他化合物包括（ + )_α_(2,夂二甲氧基苯基）-1-[2-(4-氟苯基）乙基]六氫吡啶甲醇或其醫藥上可接又鹽的刖藥’其意為被施用的化合物是不同於（+ )_以一 (2,3-二甲氧基苯基氟苯基）乙基卜4_六氫吡啶甲醇的，但是（ + )-α-(2,3-二甲氧基苯基）-M2〜（‘氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶甲醇在新陳代謝之後在身體中變成可得的。如在此所用的，，，前藥，，具有揭示於美國專利 6,028,083中之化合物的特定意義，在此併為參考，在此 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1299001 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（夕）後顯示為式11:

〇ch3

式II 其中尺為烷基或立體異構物或其醫藥上可接冷鹽。”烷基意為有分支或直鍵的烷基，在烷基中特& ^ 的份量，例如：cvc20烷基意為一、二、三、 -5^、六、七、八、九、十、十一、十一、十二、十三、十四十五十/、、十七、十八、十九或二十個碳的分支或直鏈烷基，或在其範圍内，例如但不受限於C1 C5-C20、C3-C15、C5-Ci5、(：7-(：15及〇：7至 c9。 (+)-^-(2,3- 一甲氧基本基）-l-[2-(4-氟笨基）乙基]_4· 六氫吼啶甲醇頡抗在5ΗΤ2Α受體上的血清促進素效果，並且因此對治療許多健康狀況為有用的。_些（ + (2,3-一甲氧基本基）-1_[2-(4-氟苯基）乙基]-4>六氫11比咬甲醇的用途已揭示於專利及專利申請書中。美國專利 20 5，16 9，0 9 6睛求具有通稱範齊的化合物’其強調（+) _以_ (2, ％—甲氧基苯基）-1-[2-(4-氟苯基）乙基]-4、六氫吼0定甲醇，並揭示神經性厭食症、不同的心絞痛、雷撓氏本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -、-=0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1299001 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（& ) (Raynaud’s)現象、冠狀動脈血管收縮之治療的用途；偏頭痛、心血管疾病的預防性治療，如··高血壓、週圍血管疾病、血栓副現象（thrombotic episodes)、心肺急症及心律不整，並具有麻醉的性質。也見··美國專利 5 4,783,471、4,912，117 及 5,021，428 號，其為美國專利 5，169,096的分案（(!卜181〇118)。也見：美國專利4,877,798號 (纖維肌痛）、美國專利4,908,369號（失眠）、美國專利 5，106,855號（青光眼）、美國專利6,004,980號（焦慮、雷撓氏現象、心律不整、extrapyramidal症狀、吸毒、厭 10 食症、fibromylagia)。所有前述的在此併為參考。然後（+)-〇c-(2,3 -二甲氧基苯基）-1-[2-(4-就苯基）乙基]**4-六氫叶b咬甲醇被特定地請求於美國專利$，1 34，149 號中’其揭示在5HT2受體上之頡抗血清促進素的用途’治療焦慮、不同的心絞痛、厭食症、神經性厭食 15症、雷撓氏現象、暫時性跛足、冠狀或周圍血管收縮、纖維肌痛、extrapyramidal症狀、心律不整、血栓疾病、暫時性局部貧血的發作、吸毒及精神病，如：精神分裂及癲狂。也見：美國專利5,561，144、5,700,812、 5,700,813、5，721，249 號-美國專利 5,134,149 號的分案 2〇 (divisional)及也是美國專利5,618,824號（困擾強迫性失調）及PCT/美國97/02597(憂鬱性失調，包括主要的憂鬱經歷及心情惡劣和兩極化的失調）、及失眠和睡眠的啤 8 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' '' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - - - - 40 -".} 1299001 A7 B7 五、發明説明（吸暫停，在此併為參考本發明之詳細敘述 5

5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此所用之術語具有在此及此說明書中他處所定義之意義。 a)醫藥上可接受的鹽類，，意指酸加成鹽或鹼性加成鹽，其可能與本發明之化合物製得。一醫藥上可接受的酸加成鹽類，，為任何無毒性之鹼化合物的有機或無機酸加成鹽，以式丨代表。形成適當鹽、:員之示範的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及構酸和酸金屬鹽類，如：正磷酸單氫鈉、及硫酸氫鉀。形成適當鹽類之示範的有機酸包括單-、二-及三_羧酸類。此酸的示範為例如··醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁酉义戊一酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酉文抗^血酸、順丁烯二酸 '羥基順丁烯二酸、苯甲 L基表甲酸、笨基醋酸、肉桂酸、水楊酸、2 -苯氧基苯甲酸、對-曱笨磺酸及磺酸類，如：甲烷磺酸及2_羥基乙烷磺酸。可形成單-或二-酸類鹽類，並且此鹽類可存在水合或大致為無水的形式。通常，這些化合物的酸加成鹽類在水及不同親水有機溶劑中是較可溶的，並且與其游離鹼形式比較，通常證明有較高的熔點。 ’’醫藥上可接受的鹼性加成鹽類，，為無毒性之式⑴化 _______9_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 1299001 ---~—_ 五、發明説明（g) 何中間體的有機或無機驗性加成鹽類。實例為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如巧、鎮或鋇；氨及脂基、非環狀化納、鉀、 5要的，使η—ΛΛ °比°定。適當鹽的選擇為重便侍该g日不被水解。摘杏踏藝者為已知的。解適田鹽的選擇標準對習知此 b)”病患，，意指一個沪‘么此狗、p I血動物’例如：老鼠、大鼠、豹豸田、天竺鼠及靈長類，如：人類。 )/口療思指暫時或永久其磁 10 ^ ^ m ^ 尺久暴礎地減緩症狀、排除症出現。厅私之失凋或健康狀況的症狀 ]〜#有效份® ”意指有效治療所稱失調或健康狀況的化合物份量。 e) ’醫藥上可接受的載體，，為無毒溶劑、分散劑、賦 15 ^:輔劑或其他與本發明之化合物混合的物質，以容、西蕖、、且σ物的形成，即：能夠施用於病患的劑量。此經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製載體纟實例為醫藥上可接受的油，一般用於非腸胃施用。 f) 睡眠干擾”意指片斷的睡眠，頻睡症及REM行為 2〇失調、不停走動及/或周期性的四肢移動。 g) EPS”或”extrapyrarnidal症狀，，為可在施用致類神經病病狀藥物時顯示的症狀。該症狀包括似帕金氏症的 1299001 A7 B7 五、發明說明（症候’其中病患經歷肌肉僵化及顫抖。能及急性張力障礙的反應。 h) ’’立體異構物，，意為在空間上只有其原子位置不同之個別分子的所有異構物的通稱。其包括鏡像異構物 (enanti〇mers)、幾何（順/反）異構物及有多於一個對掌中心之互不為鏡像化合物的異構物 i) M1〇〇907意指α_(2,3_二甲氧基苯基）+ [2 (4_氟苯基）乙基；1-4-六氫吡啶曱醇的（+)_異構物。〇c-(2,3-二甲氧基苯基）-W2 —(4•氟苯基）乙基六氫比疋曱酉予的（ + )-兴構物可以敘述於美國專利5,^4349號中的方法來製備.，一個適當的方法如下。些經歷靜坐不閱背面之注項再填寫本頁 m I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 _____— II--^ I-------------------

I 1299001 A7 B7 五、發明説明（D )流程I-起始物質

OCH，

( + )COOH 酯化

步驟B

色層分析

3 * (+ f +)F 非鏡像異構麵 4

步驟C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製水解

OCH， 12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7

1299001 在反應流程I的步驟A中，酯化反應在消旋α_(2,3-二甲氧基苯基）-1-[2-(4-氟苯基）乙基卜仁六氫吡啶甲醇（結構1)及α-甲氧基苯基醋酸之（+ )_異構物（結構2)之間進行。此酯化產生如結構3所鑑別之非鏡像異構物的混合物。這些非鏡像異構物被加以氧化矽膠色層分析，其分離兩個非鏡像異構物，因此單離如步驟Β所述之（+，+ )非鏡像異構物。在步驟C中，（+，+ )非鏡像異構物被水解，其產生α-(2,3-二甲氧基苯基）-1-[2 (心氟苯基）乙基]_4_六氫吼啶甲醇的（+)-異構物。

5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯化反應可使用此藝中已知的技術來進行。一般約等當量的消旋oc-(2,3-二甲氧基苯基(心氟苯基）乙基卜4-六氫吡啶甲醇及心甲氧基苯基醋酸之（+)_異構物在有機溶劑-如二氣甲烷、THF、氣仿或甲苯-中接觸，並加熱至回流一段時間，範圍是從5至24小時。酯化一般疋在當量之二環己基碳化二亞醯胺（DCC)及催化量之‘ 曱fe基吡。疋（DMAP)存在下進行。所得之非鏡像異構物可以過濾二環己基尿素並蒸發濾液來單離。然後非鏡像異構物被加以氧化矽膠色層分析，其分離（ + ’ + )及〇，+ )非鏡像異構物。此色層分析分離可如此藝中已知地進行。己烷及醋酸乙酯之丨：丨混合物是適當的沖提液。然後所得之（ +，+ )非鏡像異構物被加以水解反應，其 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299001 Α7 57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（丨λ) 產生〇Κ2,3-二甲氧基苯基）-Μ2-(4_氟苯基）乙基]4六氳吡啶甲醇的（+)-非鏡像異構物。該水解是將非鏡像異構物與過1之鹼-如··碳酸鉀在水性醇溶液中_接觸而進行。遠水解在溫度約15至30°C下進行一段時間，範圍是從2 至24小時。然後所得之α_(2,3_二曱氧基苯基氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶甲醇的（+ )_異構物可以水稀釋來回收，並以二氣甲烷萃取。然後從如：環己烷/己烷或醋酸乙酯/己烷的溶劑系統中再結晶而純化。產生反應流程I之起始物的方法在此藝中為已知例如：美國專利4,783,471號教導如何製備消旋α兴2,3_二甲軋基笨基）-1-[2-(4-氟苯基）乙基]六氫吡n定甲醇。此專利在此併為參考。此說明書中的實例1及2號也教導適當的方法。另外，消旋α-(2,3_二甲氧基苯基）-1-[2_(仁氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶甲醇可以下列的方式製備。起初， 4-羥基六氫吡啶以對-氟苯基乙基溴加以Ν_烷基化反應，其產生4-羥基_ΐ-[2-(4-氟苯基）乙基]六氫吡啶。此化合物以Phjer·2溴化，產生4_溴基」]2_(4_氟苯基）乙基]六氫吡啶。此化合物因此與Mg接觸，形成袼玲那 (Gngnard)試劑，其然後與2,弘二甲氧基苯醛反應，產生所要的產物（±)-α-(2,3-二甲氧基苯基卜1-[2气4_氟苯基）乙基]-‘六氫吡啶甲醇。心甲氧基苯基醋酸的（+ )異構物在此藝中為已知。 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1299001 A7 B7 五、發明說明（丨3〉流程II顯示前藥式II化合物的合成

流程II

R，、0 0CH3

式II 參照流程II，X為氯基或溴基，以氣基為較佳，並且R為前述所定義的。此反應流程顯示從醇（5)製造持續釋出之式I化合物。 15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在足量之適當驗的存在下’醇（5)與_化酸 (RC(O)X)、RC〇2H或酸酐（RCO)2〇反應。適當的驗為容許從i化酸或酸酐中形成酯的。適當鹼的實例為三烧基月女類、吡啶，如：二曱胺基吡啶、二異丙基乙基胺、N_ 曱基嗎咁，以三乙基胺為較佳。足量鹼可由習知此藝者來確定，其容許式I化合物的形成。較佳地，該鹼被添加到醇（5)中，並且該混合物被逐滴添加到在適當溶劑之函化酸或酸酐中。適當溶劑的實例為氣仿、二氯甲烷或甲苯，其所有為容易獲得的，以氣仿為較佳。反應的溫度可為約0-25°C的範圍。反應混合物可攪 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） !299〇〇l A7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1299001 A7 ___________:___B7__ 五、發明說明（β一） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Reactions，Mechanism and Structure, 4th 版，John Wile) & Sons，New York 1992，在此併為參考。Aldrich Chemical Company也提供異戊酸、戊酸、第三丁基醋酸、2,2-二甲基丁酸、2-乙基丁鲮、己酸、3-甲基戊 5 I、4-甲基戊酸、庚酸、辛酸、2 -丙基戊酸、壬酸、癸酉文、十一烧酸、十二烧酸、十三烧酸、9 -十四稀酸、十四烧酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烧酸、二十烧酸。下列的貪例存在來進一步說明本發明。然而，其必 10須不以任何方式解釋做限制本發明。實例1 -起始物實例1之步驟A-D說明流程I之結構I的起始物（±)-α-(2,3-二曱氧基苯基）442-(4-氟苯基）乙基]_4_六氫吡啶甲 15 醇的製備。 Α)1ιϋιϋΐ·氟苯基）乙基1-4-六氤吡啶羧基醯胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備異尼皮卡醯胺（異尼皮卡醯胺，10.6克，85.0毫莫耳）、2-(4-氟苯基）乙基溴（15·7克，77.3毫莫耳）及 K2C03(2.3克，167毫莫耳）在DMF(280毫升）中的溶液， 20並在氬氣中、90-95 °C下攪拌隔夜。冷卻之溶液被濃縮成白色油狀固體。該固體被分佈於水及CH2C12之間。分離兩層並且以CH2C12萃取水層。組合之有機層以水 _ 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ 1299001 Α7 Β7 五、發明說明（ί(〇 5 1ΙΧ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製洗2。人、乾燥（MgS〇4)、過濾並被蒸發成油狀固體。該固體從EtOAc中再結晶，產生白色粉末之氟苯基乙基]-4-六氫吡啶羧基醯胺，熔點ι77_178ι (分解）。分析計算為 C14H19FN20:C，67·18 ; Η，7·65 ; Ν，11.19。發現：C，67·25 ; H，7.67 ; N，11.13。氟茉基）乙某1六氲吡啶對攪拌之氧基氣化磷（25毫升，41.12克，268毫莫耳及氯化鈉（5·1克，87.3毫莫耳）逐步添加1·-[2-(4-氟苯基）乙基卜4-六氫吡啶羧基醯胺（8·9克，35·6毫莫耳）。在完成添加之後，該溶液被回流2小時，冷卻的溶液被小心地倒入稀釋之ΝΗ4〇Η中，以破壞P0C13。水溶液被冷卻到〇°C，然後以2倍的CH2C12萃取。組合之有機層被乾燥 (MgS04)、過濾並蒸發產生8.1克的油狀固體。該固體被蒸餾（沸點1 50°C，0· 1毫米汞柱），產生澄清無色可固化之油狀物。此物質從己烷中被結晶，產生白色針狀的4_ 氰基-l-[2-(4-氟笨基）乙基]-4-六氫吡啶，熔點47-48°C。分析計算為 C14H17FN2:C，72·39 ; Η，7·38 ; N，12·06。發現：C，72·62; Η，7.49 ; Ν，12.12。 C) 1二[2 - (4 -就笨某）乙某1_4-六氫吼咬竣基酸對在THF(20毫升）中之攪拌的4-氰基-l-[2-(4-氟苯基乙基]-4-六氫吼咬（1·〇〇克，4.3毫莫耳）溶液，在氬氣中、0°C下經由針筒添加DIBAL-H(4.6毫升在THF中為閱讀背面之注項再填寫本頁訂線 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299001 A7 ---- B7____ 五、發明說明（丨Ί ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·0莫耳濃度’ 4·6毫莫耳）。在室溫下攪拌隔夜之後， 10%HC1水溶液（25毫升）被添加並且該溶液被攪拌3小時。然後整個混合物被倒入1〇%水性Na〇H(50毫升）中，然後以鱗萃取兩次。組合之有機層以鹽水洗滌、乾燥 5 (MgS04)、過濾並蒸發產生蒼黃色油狀物。該油狀物在氧化矽上色層分析，以Et〇 Ac沖提。適當的部份被組合並蒸發產生油狀物。此油狀物被蒸餾（沸點l66〇c，〇〇5 毫米汞柱）’產生l[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶羧基酸’以無色油狀物獲得。分析計算為CuHi8FN〇:c， 10 71·46 ; Η，7·71 ; N，5.59。發現：C，71.08; Η，7·81 ; N， 5.86 〇苯基）-1-丨2-(4-氟芏某）乙篡立氫吡啶# f西_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對在THF(20毫升）中之攪拌的白黎蘆素（〇·93克，6.7 15耄莫耳）溶液，在氬氣中、〇°C下添加i-BuLi(2 7毫升在己烷中為2·5莫耳濃度，6·75毫莫耳）。在攪拌2·5小時之後’忒/谷液冷卻到-78。〇，並經由添加漏斗以在thF(25 毛升）中之1-[2-(4 -氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶羧基醛（丨·3〇克5 ·5毫莫耳）處理。冷卻浴被移除並且該溶液被容許 20揽拌2小時。添加水、分離兩層，並以Et〇Ac萃取水層。組合之有機層以鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾並在氧化矽之色層分析上以丙酮沖提。適當的部份被組合並蒸 _— 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G x 297公^ · — A7 1299001 __ B7______ 五、發明說明（丨δ) 發產生白色固體。該固體從己烷中再結晶，產生有光澤之白色針狀消旋oc-(2,3-二甲氧苯基）-i-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶羧甲醇，熔點126-127。(：。分析計算為 C22H28FN03:C，70.75 ; H，7.56 ; 5 3.75。發現：C，70.87; Η，7·65 ; N，3.68。實例2-起始物實例2之步驟A-F說明製備結構I之（土）_α-(2,弘二甲氧 10 基苯基）-1-[2-(4 -氟苯基）乙基]-4 -六氫σ比a定甲醇的另一方式。 A)l-(1，1-二甲基乙基）-1,4 -六氮p比。定_西参對在1當量濃度之^011(40克^011在900毫升们0甲及第三-丁醇（1800毫升）中攪拌之異尼皮卡酸 15 (isonipecotic acid，107.5 克，832 毫莫耳），分幾部份添加碳酸二-第三-丁酯（200克，916毫莫耳）。在攪拌隔夜之後，該溶液被濃縮並且所得之水層以水性HC1酸化。此酸性水層以3倍醚萃取。組合之有機層以水、鹽水洗滌、乾燥（MgS04)、過濾並被蒸發成白色固體，其從 20 EtOAc/己烷（300毫升/200毫升）中再結晶，產生白色針狀之1-(1，1-二甲基乙基）-1，4-六氫吡啶羧酸，熔點147_149 V。 20 本紙張尺度適用^國國家標準(CNS)A4規！格（210 X 297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδτ· •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1299001 五 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（if): B)izXN二^氧基-N-甲 I # — . u --胺基-1-六氤吡啶羧酸! 1，1 _ 一甲基乙酷對在無水CH2Cl2(500毫升）中授掉之1(11二甲基乙基）-1，4—六氫°比°定㈣（5〇·〇克，218毫莫耳）溶液，於队下、2升燒瓶中逐步添加H幾基二咪唾（38.9克，240毫莫耳卜在授拌1小時之後，N，0-二T基經基胺鹽酸鹽 (23.4克’ 240¾莫耳）一次添加。在攪拌隔夜之後，該溶液以1當置濃度之HC1洗膝兩次、以飽和之NaHC〇3洗滌兩次、以鹽水《 -次、乾燥（MgS〇4)、過濾並蒸發成油狀物。蒸餾產生澄清之4_(Ν·甲氧基_N_甲基羧醯胺基_ 1-六氫吡啶羧酸ι，ΐ-二甲基乙醋油狀物。沸點12〇14〇 °C，0 · 8 毫米。 c)ir(2?3-—甲基冬g|基上丄_六氫吡σ宏羧醅1」_二甲基乙酯對在THF(50毫升，無水）中的白黎蘆素（5〇〇克， 36·2宅莫耳）攪拌溶液，在氬氣中、〇它下經由針筒添加正-丁基鋰（14.5毫升），在己烷中為2.5莫耳濃度，36.3毫莫耳）。冰浴被移除，且混合物被容許攪拌9〇分鐘。該混合物被冷卻至-78°C並且以在THF(50毫升，無水）中之 4-(N-曱氧基-N-曱基羧醯胺基）-1-六氫吡啶繞酸二甲基乙酯（9·20克，33.8毫莫耳）經由針筒處理。冷卻之乾冰-丙_浴被移除並且該混合物被容許回到室溫。在擅^ 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1299001 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7_____ 五、發明說明（〉〇) 拌3小時之後，飽和水性NH4C1被添加並且該混合物被容许攪拌隔夜。分離兩層並且水層以醚萃取。組合之有機層以鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾並蒸發產生琥珀色油狀物。該油狀物經在氧化矽上色層分析，以在己烷之 5 20%EtOAc沖提。適當的部份被組合並蒸發產生琥珀色油狀物。此油狀物被蒸餾產生扣（2,3-二甲基苯醯基卜^ 六氳吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯，為無色油狀物（沸點225_ 250 C ’ ·05 宅米）。分析計算為 Ci9H27N〇5:c，65 31 ; H， 7·79 ’· N，4.01。發現：C，65 〇4; H，7 92 ; N，4 ^。 10 六氤毗啶羚甲烷綱 4-(2,3-二甲基苯醯基）-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（7.75克，22.2毫莫耳）被溶解在三氟醋酸（5〇毫升，65〇毫莫耳）中並攪拌45分鐘。整個溶液被倒入醚（9〇〇毫升）’並且谷許靜置過夜。過濾產生白色細針狀之4_ 15 (2,3_二曱氧苯基）-4-六氫吡啶羧曱烷酮三氟醋酸酯，熔點 123 C ° 分析計算為 Ci4H19N03.CF3C02H:C，52·89 ; H， 5·55 ; Ν，3·86。發現：c，52.77; H，5.62 ; Ν，3·82。所得之4-(2,3-二甲氧苯基）_4-六氫吡啶羧曱醇酮三氟醋酸醋被溶解於水中、以Na〇H(10%水溶液）處理直到 20驗性，並且以二氯甲烷萃取三次。組合之有機層以鹽水洗務、乾燥（MgS04)、過濾並蒸發產生4-(2,3-二甲氧苯基）-4-六氫吡啶羧甲烷酮油狀物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------1丨·-------- -n n n I I - 1299001 A7 B7 五、發明說明（2| ) 某）乙基卜4-六^^ °定基1甲烧_單驗酿 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝備4-(2,3-二甲氧苯基）-心六氫u比唆魏甲燒_(8·〇〇克’ 32.1毫莫耳）及2-(4_氟苯基）乙基溴（6·52克，32·ι毫 5莫耳）在DMF(90毫升）中的溶液，以k2CO3(7.0克，50.7 毫莫耳）處理，並在氬氣中攪拌並於8〇〇c下加熱隔夜。冷卻之溶液被倒入2/1 EtOAc/甲苯及水中分佈。分離兩層並且水層以2/1 EtOAc/甲苯萃取。組合之有機層以水洗滌兩次、鹽水洗滌一次、乾燥（MgS〇4)、過濾並蒸發. ίο產生11 · 〇克油狀物。該油狀物在氧化石夕上色層分析，以 EtOAc沖提。適當的部份被組合、濃縮並溶解在醋酸乙酯中，並且以HC1/醋酸乙酯處理。得到（2,3_二甲氧笨基）[1-[2-(4-氟苯基）乙基]六氫吡啶基]曱烷酮單鹽酸沉澱，熔點225-227 °C (分解）。分析計算為 15 C22H26FN03*HC1:C，64·78 ; Η，6·67 ; N，3.43。發現：C， 64·44; Η，6·73 ; N，3.41 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ)(±)-α-(2,3:_^曱氧基苯茱上^「2^4·氟茉基）乙基l 4-六氫吡啶甲醢對（2,3-二甲氧苯基）[1-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氳吡 20啶基]曱烷酮（6·0克，16·2毫莫耳）在甲醇（1〇〇毫升）、〇°C 下的攪拌溶液，在一小時内分兩部份添加NaBH4( 1240毫克，32.8毫莫耳）。在攪拌隔夜之後，該溶液被濃縮成固 23 適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） — ' " 1299001 A7 五、發明說明（H) 體。該固體在水及齡+ k中分佈。分離兩層並且以醚萃取水^ 層。組合之有機層以臨 1 孤水洗私、乾燥（MgS04)、過濾並被蒸發成固體。該图辦户与一為固體在乳化矽上色層分析，以丙酮沖| 提。適當的部份被组人廿 | σ亚蒸發產生白色固體。該固體從票

5環己烷中被再結晶，姦斗 J 口日日產生白色針狀的（±)-α-(2,3_二甲t f 基苯基）-1_[2-(心氟笨A "其]/ 卜 K\i 机本基）乙基μ4-六氫吡啶甲醇， 126-127°C。點分析計算為 C22H28FN〇3:c，7〇 75 ; H，7.56 ; 3.75。發現：C，70.86; Η, 7.72 ; N，3.93。 Ν’ f例3-起此實例說明結構5之醇的製備。二 4- 15 六氫吼q定曱醇 A)製備非鏡像異缉^^ 3.9克（10.4毫莫耳）之（±)_a_(23二曱氧美 [2-(4-氟笨基）乙基]_4_六氫吡啶甲土基）-1- 耳）之S-⑴-a-甲氧基苯基醋酸、2」5克（1〇 4毫莫耳 1，3-二環己基碳化二亞醯胺及1〇克之肛、）之仿（75毫升）之溶液，被回流17小時，容許冷卻至a二乳過濾。濾液被濃縮並在氧化矽膠管柱上色厣八至/避並 EtOAc/己烧（1:1)沖提，產生兩個非鏡像異構物以 ___24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 _§_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1299001 五、發明說明（23) 及〇·2(ΤΙΧ，醋酸乙s|/己烷 .·)中間物部份再被色 .^ 2 有1^—0·2的那些部份被組合而產生早一個非鏡像異構物得奶·（ +，+ )· (2,3-二甲氧基苯基）_ 1-[2-(4-氟苯基）乙基卜4_ 虱比疋]甲基甲氧基苯醋酸 5 酯。基l·4·六i,吼。定甲醉

對上述所提之Rf=0.2的0 97香n Q古钴甘、L 兄（1.9¾莫耳）非鏡像異構醋在25毫升曱醇中的授拌溶液，添加0.5克（3.6毫莫耳 10之碳酸鉀及5.0毫升的水。在室溫下攪拌17小時之後，該反應混合物以水稀釋，並以二氣甲烷萃取兩次。組合之萃取物以水、鹽水洗滌，並在MgS〇4上乾燥。在過濾之後，濾液被遭縮成油狀物並從4〇毫升之環己燒/己院 (1:1)中結晶，產生（+)-α_(2,3-二甲氧基苯基）-氟笨基）乙基M-六氫吡啶甲醇，熔點112-113 t ， [〇c]d2〇 = +13.90。實例4 本發明之化合物可在人體臨床試驗及某些動物行為測試中顯示有效。在人體臨床試驗之方法的實例如下。 1·必治妥活動之日常生活規範（Bristol Activities of Daily Living Scale) ，Bucks， Ashworth, Wilcock 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閲讀背之注意事項再填寫本頁訂線 1299001 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Μ) Siegfried 1996(在此併為參考）。該病患被觀察並根據其進行某些功能-如：製備食物、飲食、飲水、穿衣、購物、溝通等-的能力被評等，即··進行一般日常功能及適當安排時間及空間的能力。 5 2.老年癡呆相關之睡眠失調（SDASD)，Cacabelos， Laredo, Couceiro，Alvarez 1999(在此併為參考）。對睡眠干擾，如：起初之失眠、夜間睡眠之中斷、延遲之失目民、片斷睡眠型式等的健康狀況被注意到。 3·對癡呆之憂鬱的康乃爾規範（Cornell Scale for 10 Depression in Dementia)，Alexopoulos，Abrams，Young, 31^111(^11 1988(在此併為參考）。心情相關的訊息、行為干擾、物理上的訊息、週期性功能及觀念的干擾被注意並評等。 4·認知評估系統，例如：學習及動機（Learning and 15 Motivation) 4:327-342 ； International Journal of Geriatric Psychiatry 10:189-201(在此併為參考）。病患在其認字、圖片等的能力上被評等。 5·統一帕金氏症評等規範[Unified ParkinsQn，s Disease Rating Scale(UPDRS)] ^ Langston, Widner,20 Goetz，Brooks，Fahn，Freeman, Watts 1992。病患被觀察存在於帕金氏症的一般動作及步伐症狀。 6·幻覺/錯覺。病患被訪談並觀察關於幻覺及錯覺， 26 (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線」 -ϋ n n n n n n n n n - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299001 A7 五、發明說明（H) 並根據所設的儀式評等。 7·多種睡眠描記法被研究緩波睡眠的增加。乙酿基膽驗毒菌驗受體領抗劑K菪驗的施用，是與 5人類的幻見及行為性干擾相關_ （1995)28:2.258]。κ碧驗在μ上引發之過動被用來做為與膽驗（ch〇linergic)缺乏症之行為性干擾的杈式J />/^rmac^(1999)79(補充 1):43P]。膽鹼缺乏症包括不同的神經性退化疾病，如：老年癡呆症、雷 ίο威體癡呆徵狀、查理•波内（Charles B〇nnet)症狀、精神錯亂及帕金氏症。. 實驗步驟。所有的步驟是在正常白光條件下進行。老鼠（母相1隻）首先在測試箱（45x22x20公分；透明的聚碳酸酯，有塑膠頂蓋）中適應9〇分鐘。然後每一隻老鼠 15給予兩劑腹膜注射（媒介物+媒介物、媒介物+茛菪鹼、測試化合物劑1 +茛菪鹼、測試化合物劑2+茛菪鹼、測試化合物劑3+茛菪鹼、或測試化合物劑量茛菪鹼）並重置於其測試箱中，其被置於活性計數器（〇pt〇-varimex

Mini’ Columubus Instruments，Columbus，OH)中。測試 20立刻開始。運動活性在活性計數器中被記錄60分鐘，其配備有15個置於2公分間隔及地板上1公分處的光電光源。光電光線的每一個中斷，以微處理器為基礎之控制 27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1299001 五、發明說明（％ ) 系統記錄做單一活性計數。測試在10:00 a.m.及5:00 p.m 之間進行，所有組對測試時間做平衡。實驗者在實驗期間對治療組為被矇混的（blind)。結果。Μ100907(0·03-1毫克/公斤）及瑞斯派瑞酮 5 (瑞斯派瑞酮，0.03-1毫克/公斤）大大地頡抗茛菪鹼引發的運動（見表1-2，縮寫：VEH=媒介物、SCOP= 茛菪鹼）。Ml00907回復活性到基線（媒介物）份量，但是在兩個較高劑量之瑞斯派瑞酮減低到低於基線份量以下的活性。 10 結論。本結果說明選擇性的5-HT2A頡抗劑M100907 在老鼠上頡抗茛菪鹼引發之運動，而不減低活性份量到基線以下。5-HT2A/D2頡抗劑瑞斯派瑞酮也頡抗茛菪鹼引發之運動，但是兩個較高劑量之減低活性到低於基線份量以下。此乃由於瑞斯派瑞酮有效D2頡抗劑活性，其 15 可造成鎮靜或運動神經上的功能障礙。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣表1·Μ100907:60分鐘活性計數的群組平均，總計為+/-SEM 治療平均，；;+/-sem^4 VEH+VEH 6 1687 457 VEH+SCOP 0.75 6 5753 1386 M100907 0.03+SCOP 0.75 6 3181 804 M100907 0.1+SCOP 0.75 6 2378 306 M100907 0.3+SCOP 0.75 6 2087 752 M100907 1+SCOP 0.75 6 2231 * 737 # 氺氺氺氺 28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299001 A7 B7 五、發明說明（fj) 表2·瑞斯派瑞酮:60分鐘活性計數的群組平均，總計為+/-SEM 治療 η 平均 +/-SEM VEH+VEH 8 2484 441 VEH+SCOP 0.75 8 7975 1880 瑞斯派瑞酮0.03+SCOP0.75 8 4615 1382 瑞斯派瑞酮0.1+SCOP0.75 8 4037 1156 瑞斯派瑞酮0.3+SCOP0.75 8 1795 336 瑞斯派瑞酮1+SCOP0.75 8 772 203 (Ne wman-Keuls)測試 ## 氺氺 *氺 *** 5 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5 IX #ρ<0·05，##ρ<0·01 對VEH+VEH *ρ<0·05，**ρ<0·(Π，***ρ<0·001 對VEH+SCOP 實例6 Μ 100907(0.1及1毫克/公斤）在老鼠上大大增進社交記憶。公的CD-1老鼠（30-35克）首先在測試箱中適應約1 小時。該老鼠然後在其基線測試之前的2小時被施以媒介物或Μ 100907(0.01、0· 1或1毫克/公斤ρ·〇.)。在基線測試時，不熟悉的成對老鼠被置於測試室（有機玻璃老鼠籠，有鋸屑鋪床）中。觀察兩隻老鼠的社交交流期間（嗅氣、診察陰肛部、嗅探、梳毛、碟、抓、嘗試玩交尾），並且以每五分鐘的期間記錄，並累積地記下接觸的總秒數。二十四小時之後，動物被給予再測試，而無任何藥物治療。在再測試時，現在來自基線測試之熟悉夥伴被置於測試室中做第二次面對，並且再測量社交交流的時間。社交記憶被定義為從基線到再測試之社交接觸期間的大量減少。測試在正常白光條件下8:30 a.m.及 29 訂---------f 一 -n n ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1299001 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2¾ ) 3:00 p.m·的時間内進行。實驗者對治療組為被矇混的直到實驗完成。結果代表來自兩個研究的組合資料（每組共n = 36)。資料使用Mann-Whitney測試分析。表3 治療 VEH(基線） VEH(再測試） M100907 0.01(基線） M100907 0.01(再測試） Μ100907 0·1(基線） Μ100907 0·1(再測試） Μ100907 1(基線) Μ100907 1(再測試） *ρ<0·05對基線測試，使用Mann-Whitney測試在式（I)化合物顯示其治療有DLB病患之能力的劑量範圍’是取決於疾病的嚴重性、病患、調配物、病患所遭遇之其他潛在疾病狀態、及可同時施用於病患之其他藥物。通常’式⑴化合物會顯示其在約〇.〇〇1毫克/公斤之病患體重/天至約1〇〇毫克厂公斤之病患體重/天的治療活性。本發明之化合物的劑量可以對動物施用該化合物來測量’並且以已知的步驟測量活性原料之血漿份量。本發明之化合物可使用此藝中已熟知的技術調配成醫藥劑量形式。對口服施用而言，該化合物可調配成固體或液體製劑，如：膠囊、藥丸、錠劑、甘味錠劑、熔融物、粉末、懸浮液或乳化液。對非腸胃施用，該化合物或其鹽類可溶解於生理可接受之醫藥載體，並且以溶 30 η 平均 +/-SEM 36 25.82 2.03 36 23.88 1.82 36 23.05 1.28 36 20.3 1.41 36 25.5 2.0 36 21.21 1.57* 36 25.0 1.89 36 18.1 1.47* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^: 10 15 I I I--- I I I! — !!-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299001 A7 ___B7_ 五、發明說明Uj) 液或懸浮液來施用。適當之醫藥載體的示範為水、鹽水、葡聚糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動物、蔬菜或合成源的油類。該醫藥載體也可包含防腐劑、緩衝劑等，此藝中已知的。 5 在此所有引用的出版品及專利併為參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 3 ^ — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —— — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1299001

專利申請案第90112318號 ROC Patent Application No.90112318 修正之申請專利範圍中文本替換頁-附件(A mender! Claims ir> Chinese - F.nrJ "T、 (民國97 (Submitted ojn February

5 一種(+)·α-(2,3_二甲氧基苯基1-0(4-氟苯基）乙基]·4_ 六氫吼唆甲醇、或其醫藥上可接受的鹽、或前藥、其立體異構物或醫藥上可接受的鹽用於製備治療選自包含雷威(Lewy)體癡呆徵狀、老年癡呆症及帕金氏症之癡呆徵狀的藥物之用途，其中該前藥為式π化合物： 10

och3

15 2. 3· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 4· 5. 式II 其中R為C1-C20烧基。如申請專利範圍第1項之用途，其中該癡呆徵狀為邦納症候群(Charles Bonnet Syndrome)。如申睛專利範圍第1或2項之用途，其中r為C5-c2() 烷基。如申請專利範圍第1或2項之用途，其中尺為C9。一種(+)%-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基）乙基]· 4_六氫吡啶甲醇、或其醫藥上可接受的鹽、或前藥、其立體異構物或醫藥上可接受的鹽用於製備治療損傷之社交記憶的藥物之用途，其中該前藥為式Η化合物： -32 -

297公釐） 90186Β-接 2

8 8 8 8 A B c D 1299001 六、申請專利範圍

其中R為CrC20烷基。 10 6.如申請專利範圍第5項之用途，其中R為C5-C20。 7. 如申請專利範圍第5項之用途，其中R為C9。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）