TWI297690B

TWI297690B - Pyrrolo pyrimidines,pharmaceutical composition for treating a patient suffering from or susceptible to a disease or medical condition in which cathepsin k is implicated comprising the same,and process for the preparation thereof

Info

Publication number: TWI297690B
Application number: TW091119570A
Authority: TW
Inventors: Betschart Claudia; Ji Hayakawa Ken; Irie Osamu; Iwasaki Genji; Lattmann Rene; Missbach Martin; Teno Naoki
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2008-06-11
Also published as: RU2331644C2; DE60211530D1; CA2458684A1; EP1423391B1; ZA200401042B; MY157368A; US7452886B2; IL198643A; NZ531343A; KR100695845B1; ECSP044998A; AU2002333760B2; PE20030418A1; US20050054851A1; IL160367A; MXPA04001935A; CA2458684C; HUP0401301A3; DK1423391T3; NO20041180L

Description

1297690 A7 B7 五、發明説明（1 ) --- 本發明係關於半胱胺酸蛋白酶的抑制劑，特定而言，係關於比各并他。疋如組織蛋白酶κ抑制劑，及其在藥理學上，治療或預防其中涉及組織蛋白酶K之病症或醫學狀況的用途。組織蛋白酶K是溶酶體半胱胺酸組織蛋白酶酵素家族的成、員，例如組織蛋白酶B、K、I^'S，其涉及各種病症，包括炎症、風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、腫瘤（尤其疋腫瘤侵襲和腫瘤轉移）、冠狀疾病、動脈粥樣硬化（包括動脈粥樣硬化斑破裂和去穩定作用（destabiHzation))、自體免☆疾病乎吸道疾病、傳染病和免疫學調節之疾病（包括移植排斥）。因此本發明&供式I化合物，或其在藥學上可接受的鹽或酯

其中 R為 Η、_R2、_〇R2 或 NR1R2，其中R1為氫、低碳數烧基或C3_C10環烧基，且R2為低碳數烷基或c3-C1G環烷基，且其中R1和R2可分別視需要被鹵素、羥基、低碳數烷氧基、 CN、N〇2，或可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺^取 X為=N-或= C(Z)-， -5-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（2 ) 其中 Z為11、-(：(0)-抓3114、-簡-(：(0)-113、-(：112-顺-0：(0)-R3 ' -C(0)-R3 ^ -S(0)-R3 ^ -S(0)2-R3 ^ -CH2-C(0)-R3 N -CH2-NR3R4、-R4、_C= C-CH2_R5、N_雜環基、N.雜環基_ 羰基或-C(P) = C(Q)-R4，其中 P和Q分別為Η、低碳數烷基或芳基， R3為芳基、芳基-低碳數烷基、〇3-(：1()環烷基、c^CiG環烷基-低碳數烧基、雜環基或雜環基-低碳數烧基， R4為H、芳基、芳基-低碳數烷基、芳基_低碳數烯基、c3_ C10環烷基、C3-ClG環烷基_低碳數烷基、雜環基或雜環基-低數烧基’或其中R3和R4與連接於其上$氮原子一起形成N_雜環基基團，其中N-雜環基代表飽和的、部份不飽和的，或芳香族的含氮雜環部份’經由其I原子附接，具有從3至8個環原子，尚可視需要含有1、2或3個選自N、NR6、〇、s、s(〇)或 S(〇)W雜原子，其中R“H，或可視需要經取代之（低碳數烧基、叛基、醯基(包括低碳數烷醯基，例如甲醯基、乙醢基或丙酿基，或芳醯基，例如笨甲醯基）、醯胺基、芳基、

SjO)或S(〇)2) ’且其中Ν·雜環基可視需要與例如苯或^ % ’融合成雙環的結構，且1中 g . ^ , 且，、中沁雜壞基可視需要與3至8 :的㈣或雜環(其中該雜環具有從3至1〇個環原子，並 s有從1至3個選自N、NR6、〇、不 ^ rU r, f b S(〇)或 S(0)2 的雜原 “ 6 口同上文之定義），連接成螺旋結構，且其中雜 ~ 6 -

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環基代表具有從3至10個環成員，並含有從⑴個選自n、腦、Ο、S、S⑼或s(0)2之雜原子的環，其中⑽口同上文之定義，且其中R3和R4可分別視需要被_或多個基團，例如卜3個基團取代，該基團選自函素、録、氧基、低碳數烧氧基、⑶ 或N〇2，或可視需要經取代之（可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺基、芳基、芳基_低碳數烷基、…雜環基或沁雜環基-低碳數烷基（其中該可視需要之取代作用包括從丨至3 個取代基，選自鹵素、羥基、低碳數烷氧基、cN、N〇2，或可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺基））；且其中 ^ R5為如同上文定義之芳基、芳基_低碳數烷基、芳氧基、芳醯基，或N-雜環基，且其中R5可視需要被R7取代，其代表從j至5個選自鹵素、羥基、CN、N〇2或氧基的取代基，或可視需要經取代之（低碳數烧氧基、低碳數烷基、芳基、芳氧基、芳醯基、低碳數烷基磺醯基、芳基磺醯基、可視需要單_或二-低碳數烷基取代之胺基，或N-雜環基或N-雜環基-低碳數烷基（其中N-雜環基如同上文之定義），且其中R7可視需要被從1至3個選自 il素、經基、可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺基、低碳數烧基-羰基、低碳數烷氧基或低碳數烷基醯胺基的取代基取代； R13為低碳數烷基、c3至ClG環烷基或<：3-(：1()環烷基-低碳數烷基’其中全都可分別視需要被鹵素、羥基、CN、N02或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 __ B7 五、發明説明（4~) · 一 ~ 可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺基取代；且 R14為Η或可視需要經取代之（芳基、芳基_w_、芳基_低碳數院基_W-、C3至C1G環烷基、（：3至(：1()環烷基、N-雜環基或 N-雜環基(其中N-雜環基如同上文之定義）、鄰苯二甲醯亞胺、乙内醯脲、嘮唑啶酮或2,6-二氧基-六氫吡畊），其中-W-為-〇·、_c(0)_、-NH(R6)-、-NH(R6)-C(0)·、 -NH(R6)-C(0)-0-(其中R6如同上文之定義）、-S(0)-、 -s ( 0) 2 -或-S -，其中R14可視需要被R18取代，其代表從1至1〇個取代基，選自鹵素、羥基、CN、N02、氧基、醯胺基、羰基、磺醯胺基、低碳數烷基二氧亞曱基’或可-視需要經取代之（低碳數烧氧基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基羰基、可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺基、芳基、芳基_低碳數烷基、芳基_低碳數烯基、芳氧基、芳醯基、低奴數烧基磺醯基、芳基磺醯基、雜環基、N_雜環基-低碳數烷基（其中N-雜環基如同上文之定義），雜環基或 R14包括芳基，具有與含雜原子之環融合的芳基，且其中R18可視需要被R19取代，其代表從丨至4個取代基，選自鹵素、羥基、CN、N〇2或氧基，或可視需要經取代之（低碳數烷氧基、低碳數烷基、低碳數烷氧基_低碳數烷基、& CI0%烷基、低碳數烷氧基羰基、鹵素_低碳數烷基、可視需要單-或二-低碳數烷基取代之胺基、芳基、芳氧基、芳醯基 ^例如苯甲醯基）、醯基（例如低碳數烷羰基）、低碳數烷基石基、方基磺醯基或N-雜環基，或N_雜環基·低碳數烷基 1297690 A7 B7 五、發明説明（5 ) '-—— (其中N-雜環基如同上文之定義）），其中R19可視需要被從1至4個取代基取代，其選自_素、和基、CN、N〇2、氧基、可視需要單-或二·低碳數烷基取代2 胺基、低碳數烷基或低碳數烷氧基。在以上及別處的本說明中，下列的名詞具有下列的立義。 ' 鹵或鹵素代表I、Br、C1或F。 “低碳數”一詞在前後文中，與有機基團或化合物一起提及時，分別定義為分支或不分支的，帶有高達並含7個，最好是高達並含5個，且有利的是1、2或3個碳原子。低石反數烧基基團是分支或不分支-的，並含有1至7個碳原子，最好是1-5個碳原子。低碳數烷基代表，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基或新戊基 (2,2-二甲丙基）。鹵素-取代的低碳數烷基為被高達6個_素原子取代的c^c 低碳數烷基。低石反數烧氧基為分支或不分支的，並含有個碳原子，最好疋1 -4個碳原子。低碳數烧氧基代表，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或第三丁氧基。低碳數伸烷基、烯基或烯氧基基團為分支或不分支的，並 έ有2至7個奴原子，最好是2 - 4個碳原子，並含有至少1個碳-碳雙鍵。低碳數伸烷基、低碳數烯基或低碳數烯氧基代表，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烤基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（6 或異丁烯基，以及其氧基相等物。低碳數次烷基、炔基或炔氧基基團為分支或不分支的，並含有2至7個碳原子，最好是2-4個碳原子，並含有至少“固碳-碳三鍵。低碳數次烷基或炔基代表，例如乙炔基、丙-卜炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或異丁炔基，以及其氧基相等物。在本說明中，含氧取代基，例如烷氧基、烯氧基、炔氧基X %基等等，包括其含硫同系物，例如硫代烧氧基、硫代烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亞砜等等。芳基代表碳環或雜環的芳基。碳環的芳基代表單環、雙環或乓環的芳基，例如苯基或被1、2或3個選自低碳數烷基、低碳數烷氧基、芳基、羥基鹵素、氰基、二敗甲基、低碳數伸烷二氧基和氧基心· Cy伸烷基之基團，及其他取代基單_、二-或三-取代的苯基，例如如同在實例中描述的；或卜或2•茶基；以或2•菲基。低碳數伸烷二氧基為二價的取代基，肖苯基兩個相鄰的碳原子附接，例如亞甲二氧基或伸乙二氧基。氧基a C3_伸烷基亦是二價的取代基，與苯基兩個相鄰的碳原子附接，2如氧基伸乙基或氧基伸丙基。氧基_C2_c3_伸烷基·苯基的貫例為2,3-二氫苯并呋喃-5-基。較佳的碳環芳基為茶基、笨基，或可視需要經取代的笨土例如，如同在實例中描述的，例如被低碳數烷氧基、笨基'_素、低碳數烷基或三氟甲基單_或二取代的。雜環的芳基代表單環或雙環的雜芳基，例如❹基、4 10-

&張尺度適财 S^ii^(CNS) A4規格(21GX297"ST 1297690

%基、喳喏啉基、。奎啉基、異喳啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唠唑基、異α号唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何經取代之該基團，尤其是按照上文定義單-或二_取代的。雜％的芳基最好是吡啶基 '吲哚基”奎啉基、、吡咯基、嗟嗤基.、異十坐基、三唾基、四嗤基”比唾基、坐基、喧吩基’或任何經取代之該基團，尤其是按照上文定義單_ 或二·取代的。環烷基代表飽和的環狀烴，可視需要被低碳數烷基取代，其含有3至10個環碳，且最好是環丙基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其可視需要被低碳數烧基取代。 N-雜％基如同上文之定義。較佳的Ν_雜環取代基，為可視需要經取代之吡咯啶、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪嗤、+坐'^坐、说°定、定、三口井、六氫Ρ比唆、六氫说畊、嗎啉、鄰苯二曱醯亞胺、乙内醯脲、呤唑啶酮或2,6_二氧基-六氫吡喷，以及例如，如同在後文實例中描述的。 R最好是Η。因此，在較佳的具體貫轭例中，本發明提供式π化合物，或其在藥學上可接受的鹽或酯

其中R13和R14如同上文之定義。 _ -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（8 ) — R13最好是低碳數烧基’例如直鏈或更佳的支鏈c i_c6烧基，例如尤其是2-乙丁基、異丁基或2,2-二甲丙基；或c3_ c：6環烷基’尤其是環丙基、環戊基或環己基；或c3_C6環烷基-低碳數烷基，例如C3_C6環烷基曱基。 R14最好是可視需要經取代之（芳基、芳基…芳基-低碳數烷基、C3SC1G環烷基、（^至匕環烷基，或^雜環基或N-雜環基-W-(其中N-雜環基如同上文之定義））、鄰苯二曱醯亞胺、乙内醯脲、p号唑啶酮或2,6·二氧基_六氫吡畊。 -W-最好是-〇-、-NH(R27)-(其中R27為Η或低碳數烷基）、 -S-或-S( 0) 2- 〇作為芳氧基之R14，最好是可視需要經取代之（笨氧基、亞曱二氧基笨氧基、3，4-( 2-呤咪唑）苯氧基、3,4-(2-氧基-1-硫代-3-二氫呋喃）笨氧基、吡啶氧基、吡畊氧基、苯并P比畊氧基、VT查唾琳氧基或嘴σ定氧基）。作為芳氧基之R14，最好可視需要被鹵素、羥基、低碳數烷基、Ν-雜環基-低碳數烷基和三氟曱基取代。作為芳氧基之R14的實例，為吡啶基氧基、6•氣吡啶_ 3-基氧基、6-甲基吡啶-3-基氧基、3-氯吡啶_心基氧基、2_ 氣比疋-4-基氧基、ρ比。疋-3-基氧基、3_甲基ϊτ比咬-4-基氧基、 2-經基吡啶-4·基氧基、5-氣吡啶_3_基氧基、4_咪唑曱基_口比啶-3-基氧基、6_羥基嗒畊_3_基氧基、卜甲氧基嗒畊基氧基、2-二氟甲基吡啶_4_基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、3,4-(2-嘮-1，3-咪峻）笨氧基、3,4-亞甲二氧基-笨氧基、 -12 1297690 A7 B7 五、發明説明（9 ) 3-—氟甲基苯氧基、3,4-(2-氧基-1_硫代_3_二氫吱喃）笨氧基、3-氣啉-6-基氧基、4-(4_乙醯基-六氫毗畊-1-基）苯氧基、4-(4 -曱基-六氫p比畊-1-基甲基卜苯氧基、4,5 -苯并_2_曱基-嘧啶-4-基氧基、6-氯-嘧啶-4-基氧基、6_( 4-曱基-六氫吡喷-1-基）_嘧啶-4-基氧基和6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧基。作為芳基-低碳數烷氧基的r14，是例如吡啶基·低碳數烷基，例如吡啶-4-基甲氧基。作為芳基胺的R14，最好是可視需要經取代之（苯胺基、叶匕°定胺基或σ密σ定胺基）。作為芳基胺的R14，最好可視需要被鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代。，作為Ν-雜環基-低碳數烷基胺的R14，是例如六氫吡啶基_ 低碳數燒基，例如六氫P比α定基乙胺基。作為芳羰基胺基的R14，是例如苯甲醯胺，例如4_氟笨曱醯胺。作為芳基胺、Ν-雜環基-低碳數烷基胺和芳羰基胺基之 R14的實例是：（4_氣苯基）_曱基-胺基、一氣吡啶_3_基胺基甲氧基说咬-3 -基胺基、5 -甲基ρ比。定-4-基胺基、六氫吡啶-1-基胺基、4-氣嘧啶-2-基胺基或4-氟苯甲醯胺基。作為芳硫基（arylsulphanyl)的R14，最好是可視需要經取代的（笨基、吡啶基、三唑基或硫代咪唑基），例如吡啶_2_ 基、卩比啶-4-基、三唑-3-基或硫代咪唑-2-基。作為環烧硫基的R14，最好是可視需要經取代之匚3_(^環烧基’例如環戊硫基或環己硫基。 -13-

1297690 五、發明説明（1〇

作為環燒基磺醯基的R

Ca璟惊其/f 取灯疋J視而要經取代之c3- 、，土 ’例如環戊磺醯基或環己磺醯基。

作為N-雜環基的R N-雜璜其+、m 取好疋了視而要經取代之（芳香族義）、。、土或月曰肪族Ν·雜環基）（其中N-雜環基如同上文之定 :為芳香族Ν_雜環基的R丨4 ’最好是可視需要經取代之土、本开咪唑基、三唑基、苯并三唑基、二氫磺唑基 (chhydrosulph〇naz〇lyl)、苯并·二氫石黃唾基或四唾基卜作為芳香族N-雜環基的！^4，最好可視需要被從^個選自函素、低碳數烷基、氰基、石肖基、芳基(例如苯基、吡口定基或^嘧啶基）、胺芳基（例如苯基、吡啶基或嘧啶基）、芳基低反數烷基（例如苯基、吡啶基或嘧啶基）、羰胺基、…雜環基-低碳數烷基-羰胺基、羥基-低碳數烷基_芳基、齒芳基或N-雜環基_低碳數烷基-芳基的取代基取代。作為芳香族N-雜環基之尺14的實例為：咪唑·卜基、4,5_二氣咪唑-1-基、2-甲基咪唑基、4,5-二氰基咪唑“ _基’、厶乙基咪唑-1-基、2-苯基咪唑-1-基、2,4,5_三氣咪唑-“基、 4,5 一（#厌月女基）17米17坐_1-基、2-丙基味唾-1-基、45-二曱美味唑-1-基、4,5-苯并三唑-1-基、3,4-笨并-2-二氧基-2S，1N-二氫嘧唑基、3-硝基-[1，2,4]三唑-1-基、3,5-二溴·π，2,4]三唑· 1-基、3-硝基-5-溴-[1，2,4]三唑-1-基、4-硝基咪唑·ι·基、 [1，2,3]二唾-2-基、[1，2,3]二〇坐-1-基、4-甲基-[1，2]咪。坐-1· 基、3-胺基-[1，2,4]三唑-1-基、3-(2-六氫吡啶-1-基醯胺基 [1，2,4]三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-2-基、5-嘧啶基四吐 1297690 A7

11 土 5-嘴咬基四0坐_卜基、5_(4_羥曱基*苯基）四唑_2·基、％ (3氟笨基）四唑-2-基、5-吡啶-4-基·四唑-2-基、5-吡啶-3-基四坐_2_基、5-(吡啶·‘基甲基卜四唑基、5-(六氫吡啶_；μ 基甲基卜四唑基、5-六氫吡啶-1-基-四唑-2-基、5-吡咯啶 -1-基-四唑_2_基、5_(4_六氫吡啶-丨·基苯基卜四唑_2-基、5-(4 (4-甲基六氫吡畊·卜基）苯基卜四唑-2-基和5-(4_[ ι，2,4]三上基曱基-笨基）_四0坐_2_基。作為脂肪族Ν-雜環基的r丨4，最好是可視需要經取代之 (/、氫吡啶基[最好是六氫吡啶_ b基]，部分不飽和的六氫吡啶基，例如六氫吡啶_3,4•烯_丨_基、六氫吡畊基[最好是六氫吡畊-1-基]或嗎啉基，例如u_二辱基“ λ、硫代嗎啉基）。作為脂肪族Ν-雜環基的r丨4，最好可視需要被從i _3個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、氧基、匕41()環烷基、 C3_C10環烷基-胺基、鹵-低碳數烷基、芳基、鹵-芳基、硝· 芳基、低碳數烧基芳基、低碳數烷氧基芳基、二-低碳數烷氧基-芳基、低碳數烷氧基、鹵·芳基、羥基-低碳數烷氧基 '鹵-芳基、鹵素、硝-芳基、低碳數烷基、硝-芳基、鹵_ 低碳數烧基、硝-芳基、低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數院基、硝-芳基、低碳數烷基，鹵-芳基、芳基-低碳數烯基、低碳數烷基羰芳基、低碳數烷基羰基、芳羰基、低碳數院氧基羰基、（芳基·低碳數烷氧基胺曱醯基卜低碳數烷基、（低碳數烷氧基胺曱醯基）-低碳數烷基、羧甲脒基、鹵_ 芳基-低碳數烷基、芳基··低碳數烷基、低碳數烷基-磺醯胺基-芳基、函-低碳數烷基-磺醯胺基-芳基、函-低碳數烷氧 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) Ϊ297690 Α? Β7 五、發明説明（12 基-芳基、_ -低碳數烷基-芳基、芳胺基羰基、胺基_芳羰基 -N-雜環基、N-雜環基、低礙數烷基—仏雜環基、N_雜環基_ 低碳數烧基-胺基（其中N-雜環基如同上文之定義）的取代基取代。作為脂肪族N-雜環基之R14的實例為：4-(2-曱氧基-苯基）-六氫17比畊-1-基、4-( 4-氟笨基）-六氫π比畊-i_基、4_( 2·氣笨基）-六氫？比畊-1-基、4-〇比淀-2-基）-六氫ρ比畊-1-基、4-(嘧啶-2-基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-硝苯基）-六氫吡畊-1· 基、4-(3-丙·2,3-稀-1-基）-六氫p比畊-1-基、4-(2-氟苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(2-甲苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(3-氣苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-氯苯基）·六氫吡畊-1-基、4-(2,3-二曱笨基）-六氫吡畊-1-基、4-(2,4-二氟苯基）-六氫吡畊-1·基、 4-(2-亂苯基）-六氫ρ比4-1-基、4-(4-甲苯基）-六氫？比_-1· 基、4-(2-嘧啶-4-基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-曱羰基苯基）-六氫吡畊-1 -基、4-甲基-六氫吡畊-1 -基、4-乙基-六氫吡畊-1 -基、4-曱幾基-六氫ρ比喷-1 -基、4-说°定-4-基-六氫p比叫1 -1 -基、4-第三丁氧羰基-六氫吡畊-1-基、4-芊氧基胺曱醯基曱基-六氫说ρ井-1 -基、4 -違σ坐-1 -基-六氫说_ -1 -基、4 - p比4 - 2 -基·六氫说_ -1 -基、4-( 3·氣ρ比_ -2-基）-六氫ρ比17井-1 -基、4-(2 -氣-4 -石肖基-本基）-六氣p比^-1-基、4-(2 -氣-4-硕基-苯基）_ 六鼠p比p井-1-基、4-(5 -乙基-σ·σ定-2 -基）-六鼠p比^-1-基、4-(2-曱基-4-硝基-笨基）-六氫吡畊-1-基、4-(2-三氟曱基-4-硝基-苯基）-六氫ρ比_ -1 -基、4 - ( 6 -氟-说°定-3 -基）-六氫p比4 -1 -基、六氫吡畊-1-基、4-(2-氟-4-甲基-苯基）-六氫吡畊- Ι -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（13 ) 基、4-(2-甲基-4-氟-苯基）-六氫吡畊-1-基、4-羧曱脒基-六氫吡畊-1-基、4-(4-氟苄基）-六氫吡畊-1-基、4-(2,4-二氟芊基）-六氫吡畊-1-基、4·(2,4,5-三氟苄基）-六氫吡畊-1-基、4-丁酿基-六鼠ρ比呼-1 -基、4 -丙酿基-六鼠ρ比喷-1 -基、4 -味°坐-4-基·六氫吡畊-1-基、4-(4-曱基磺醯胺基苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-乙基磺醯胺基苯基）·六氫吡畊-1-基、4-(4-2,2,2-三氟乙基磺醯胺基苯基）-六氫吡畊 -1·基、 4-(4- 曱基磺醯胺基-2-曱基-苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-甲基磺醯胺基-2-氟-苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-曱基磺醯胺基-2·氯-苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-曱基磺醯胺基-2-三氟曱基-苯基）-六氫吡畊 -1 -基、4 - ( 4 -乙基續S盘胺基-2 -氣-本基）-六鼠批？井-1 -基、4 _ (4-三氟甲氧笨基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-甲氧苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-三氟甲基苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(2,4-二甲氧苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(3,4-二甲苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(2,6-二甲苯基）-六氫吡畊-1-基、4-(4-乙氧苯基）-六鼠吨-1 -基、4-(4-乙乳基-2 -氣·本基）-六鼠说p井-1 -基、4 · (4-[2-羥基-乙氧基]-2-氟-苯基）-六氫吡畊-1-基、4-環戊基-六氫吡畊-1 ·基、4-乙氧乙基-六氫吡畊-1 -基、4-曱氧乙基-六氣^比0井-1-基、4-本基六鼠σ定-1-基、4-氧基-六氮？比σ定-1 -基、4-1，2-9,10-四鼠-異^奎ρ休-1 -基、4-卩比ρ各咬-1 -基-六鼠卩比口疋 -1 -基、4 -控基- 4- (4-氣本基）-六鼠ρ比°定-1 -基、4-(4-氣本基）-六氫吡啶-1-基、4-(2,4-二甲氧基-苯基）-六氫吡啶-1-基、4-月亏基-六鼠17比17定-1-基、4-胺基-六鼠?7比17定-1-基、4-(3-11米°坐-1-基-丙胺基）-六氣p比咬-1 -基、4 -壞丙胺基-六氮p比°定-1 -基、4 _ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 -_ B7 五、發明説14~" '~ 笨基醯胺基-六氫吡啶-1-基、三唑-2-基醯胺基-六氫吡啶d· 基、4_(4-(3-胺基）-咪唑-i•基羰基六氫吡畊^基―六氫吡σ定· ^基、曱基六氫吡畊-1·基）-六氫吡啶-1-基、4-吡咯啶· 卜基”、氫吡啶基或1，1-二氧基-1 λ 6硫代嗎啉-4-基。

R14最好是可視需要經取代之硫苯基，例如硫苯-基炉苯，3_基〇一 "L 作為妷環芳基的R14，最好是可視需要經取代之（笨莕基，最好是苯基）。作為碳環芳基的R14，最好可視需要被從1至4個選自鹵 =、羥基、硝基、氰基、胺基、氧基、低碳數烷基、低厌數烧基〜醯胺基、低碳數烧基確st胺基、低碳數烯基石κ醯胺基、低碳數烷氧基_低碳數烷基磺醯胺基、函-低碳數烷基磺j胺基、芳基磺醯胺基、齒_芳基磺醯胺基、二_低碳數7基芳基磺醯胺基、羥基_低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基羰胺基、羧基低碳數烷基羰胺基、芳基·低碳數烷基琥珀醯亞胺基、低碳數烷氧基_羰胺基、二·低碳數烷基胺基、二-低碳數烷基胺羰基、二_低碳數烷基胺基_低碳數烷基、二-低碳數烷基胺基_低碳數烷基胺基_低碳數烷基、一-低碳數烷氧基-低碳數烷基胺基_低碳數烷基、C3_c^環烷基、亞甲基-1，2-二氧伸乙基、义雜環基、N-雜環基_幾基、 N-雜環基-低碳數烧基、Ν·雜環基·胺基、經基·低碳數烧基_ Ν-雜環基-低碳數烷基、Ν·雜環基·低碳數烷基胺基-低碳數烷基、低妷數烷基-Ν·雜環基、低碳數烷基_Ν_雜環基-低碳數烧基、低碳數烧氧基-Ν_雜環基（其中…雜環基如同上文 ___ - 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297¾^----- 1297690

之定義）的取代基取代。作為碳環芳基之R14的實例為：苯基、莕基、心〇,2-二氧乙基亞曱基）-苯-1-基、3,4-二氧乙基苯_丨_基、‘氯苯基、 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）·笨基、4•嗎啉_丨_基-苯基、4_(4_ 異丙基-六氫吡畊·1-基）-苯基、4_(4_(2_曱氧乙基）·六氫吡畊 -1-基）-笨基、4-(4·曱羰基-六氫吡畊]•基卜苯基、4·(4-第三丁氧羰基-六氫吡畊-1-基）-苯基、4·(扣乙基磺醯基_六氫吡畊-1-基）-苯基、4-(4-曱基-六氫吡畊<_基）_苯基、4、4•曱基 TAB006? 1-基）-笨基、4-羥甲基苯基、4·溴曱基苯基、4·(二乙胺基曱基）-苯基、4-(2,2-二甲氧基卜乙胺基苯基、‘（4-曱基-六氫吡畊-1 -基甲基）-苯基、X嗎啉-卜基-曱基）·苯基、4-(4-(2-羥乙基）-六氫吡畊-^基卜曱苯基、4-(4-2,2-二乙胺基乙胺基）·六氫吡畊-1·基甲基卜苯基、4-( 4•乙基-六氫批畊-1-基）-苯基、4-(4-( 1，1-乙基_(2,2_二乙胺基乙基）-胺基）·六氫吡畊-1-基）-曱苯基、4-甲氧基-苯基、4-正-丙氧基-本基、4 -氣本基、4 -二氣曱基笨基、4·甲苯基、4 -乙苯基、 4-正-丁苯基、4-(4-乙基-六氫吡畊-i_基曱基）-苯基、4-(4-嗎啉-1-基曱基）-苯基、4-(4-曱羰基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基、4-(咪唑-1·基曱基）-苯基、4·[ 1，2,4]三唑-1-曱基-苯基、4-(嗎啉-4-羰基）_苯基、4-二甲胺基羰笨基、4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基羰基）-苯基、4-(嗎啉-4-胺羰基）-苯基、4-甲基磺醯胺基-苯基、4-第三-丁氧基-羰胺基-苯基、4-二曱胺基苯基、4-胺苯基、4-吡咯-1-基苯基、4-正-丁基磺醯胺基苯基、4-異丙基續醯胺基苯基、4-(4 -氯苯基續醯胺基）-笨 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 ___B7____ 五、發明説明（16 ) 基、4·( 1，2-二曱基咪唑-4-基磺醯胺基）-苯基、4-(二甲胺基磺醯胺基）-苯基、4-乙基磺醯胺基苯基、‘正-丙基磺醯胺基苯基、4-(丙-2-烯-1-基磺醯胺基）-苯基、4-(2-甲氧乙基磺醯胺基）-苯基、4-(3-氯-正-丙-1-基磺醯胺基）-苯基、4-(1-甲基咪唑-4-基磺醯胺基）-苯基、4-(胺基磺醯胺基）-笨基、 4-(2,2,2-三氟乙-N基磺醯胺基）·苯基、4-(N-甲基-甲烷磺醯胺基）-苯基、4-(甲羰基胺基）-苯基、4-(正-丁羰基胺基卜苯基、4-(2 -叛乙-1-基幾胺基）-苯基、4-(4- +基-號ίή酿亞胺· 1_基）·笨基。作為鄰苯二曱醯亞胺、乙内醯脲、4唑啶酮或2,6-二氧基 -六氫吡畊的R14，最好是可視需要經取代之（異吲哚基，例如異啕哚-2·基、2,6-二氧基-六氫吡啶-1-基、3,4-苯并-2,6-一氧基-異六氫*7比'7井-1-基、2,5-二氧基-_唾咬-1-基、2,5-二氧基·嘮唑啶-1-基、1，3-二氧基-2,3-二氫-1Η-吡咯并[3,4-c] 17比咬-5-基、2,5-二氧基-喧嗤淀-1-基、2,6-二氧基-4,5-二氫_ ΙΗ-喷淀-1-基、2-氧基-嗎琳并[5,6_?]p比咬-?·基、ι，4-二氧基-3,4·二氫-1H-呔畊基、2,4,8,8-四氧基-卜呤_8 λ 6_嘧-3_氮雜-螺[4,5]癸-3-基、2,4-二氧基-1-口号-3,8_二氮雜-螺[4,5]癸_ 3-基，或2,4-二氧基·1，3,8·三氮雜-螺[4,5]癸-3-基。作為鄰苯二甲醯亞胺、乙内醯脲、呤唑咬_或2,6_二氧基 -六氫吡畊的R14 ’最好可視需要被從1 _8個選自齒素、經基、硝基、氰基、胺基、氧基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-c1G環烷基、C3_C|g環烷基_低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數烷 -20·

1297690 A7 B7 五、發明説明（17 ) 氧基-低碳數烷氧基·低碳數烷基、4-低碳數烷基、芳基、芳基-低碳數烷基、芳基-低碳數烷基、函-芳氧基-低碳數院基-羰基、低碳數烧基-續醯基、低碳數烧基-羰基、低碳數烷氧基-羰基、磺醯胺基、低碳數烷基磺醯胺基、低碳數烯基續醯胺基、低碳數烧氧基-低碳數燒基續醯胺基、鹵_ 低碳數烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、N_雜環基-芳基_低碳數烧基或N-雜環基-低碳數烷基（其中N_雜環基如同上文之定義）的取代基取代。作為鄰本一甲酿亞胺、乙内酿腸、气u坐α定綱或2 6 -氧美 -六氫吡呼之R14的實例為：1，3-二氧基qj·二氫·異啕哚·2· 基、2,6-二氧基-六氫吡啶-；μ基、2，}二氧基甲基-咪唑_卜基、2,5-二氧基-4,4-二曱基-呤唑-1_基、6·硝基。，、二氧基· 1’3-一氫異吲口木-2-基、2,5-二氧基- 3N，4,4-三甲基·咪嗤-i_ 基、2,5-二氧基-咪唑-i_基、2,6·二氧基_4,5•二氫嘧啶· 1-基、2,5-二氧基-噻唑啶-：μ基、2,5·二氧基-哼唑啶-丨_基、 6-溴-1，3-二氧基-1,3-二氫-異啕哚-2-基、4,4_二乙基_2,5•二氧基-呵唑啶-1-基、4,4-二曱基-2,5-二氧基_呤唑啶_丨_基、心曱基磺醯胺基-1，3-二氧基-1，3-二氫-異啕哚_2_基、弘曱基_ M-—氧基-3,4-二氫-1H-吹畊-2-基、3-(4'氮苄基）·2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4·氣苄基）-2,5-二氧基_咪唑啶基、％ (2:氣下基）-2,5-二氧基-味。坐咬小基、3-(2,4_二氯苄基卜2,5_ 二氧基-咪唑啶-i-基、3-(3_氟吡啶-4·基甲基）_2,5•二氧基·咪唑唆-l-基、3-(4-氟批咬-3-基f基基、3-(2-氟亨基）-2,5-二氧基L定·！·基、3-(6-氣吡咬-2_ 0

裝訂

-21 -

1297690 A7 B7 五、發明説明（18 ) 基甲基）-2,6-二氧基_4,5-二氫-1^1-嘧啶-1-基、3-(2-吡咯啶· 1-基乙基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氟吡啶-3-基曱基）-2,6-二氧基-4,5-二鼠 σ定-1-基、3-(2,4 -一氣卞基）- 2.5- 二氧基-咪唑-1-基、3-(2,4-二氟苄基）-2,6-二氧基-4,5-二氫-1Η-嘧啶-1-基、3-吡畊-2-基-2,5-二氧基-咪唑啶-1·基、3-(4-氯芊基）-2,6-二氧基-4,5-二氫-1Η-嘧啶-1·基、3-(2-曱氧乙基）-2,6-二氧基-4,5-二氫-1H-嘧啶-1-基、3-(2·曱氧乙基）- 2.5- 二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氯苄基）-4-異丙基-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氯苄基）-4·甲基-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）芊基）·2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-六氫吡啶-1-基芊基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、2,4,8,8-四氧基-1-吟-8 λ 6-噹-3·氮雜-螺[4,5]癸-3-基、 2.4- 二氧基-1-咩-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(4-氯芊基）- 2.4- 二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(4-氟芊基）- 2.4- 二氧基-1-崎-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-乙基-2,4-二氧基-1_噚-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-正-丙基-2,4-二氧基-1-呤_3,8_二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(3,3,3-三氟-正-丙基）-2,4-二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-異丁基- 2.4- 二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-氯丙甲基- 2.4- 二氧基-1·呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-正-丁基- 2.4- 二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-曱基磺醯基 -2,4-二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-甲羰基- 2.4- 二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-曱基-8-正-丙基-2,4- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 ---_B7____ 五、發明説明（19 ) 二氧基-1，3,8-三氮雜·螺[4,5]癸_3_基、卜甲基-8_環丙曱基_ 2.4- 二氧基-1，3,8-三氮雜·螺[4,5]癸·3_基、卜甲基-8-環丁曱基一氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、曱基環己甲基-2,4-二氧基·1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1_曱基_8·丙 -2-炔基-2,4-二氧基·ΐ53,8•三氮雜-螺[4,5]癸·3-基、1-甲基_ (‘氯卞基）-2,4·二氡基·1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸_3_基、1-甲基-8-(2,4-二氟苄基）_2,4_二氧基-1，3,8三氮雜-螺[4,5]癸_3-基、1-曱基-8-(2-乙氧乙基卜2,4-二氧基β1，3,8-三氮雜-螺[4,5] 癸-3-基、1-甲基-8_(2_(2-乙氧基）_乙氧甲基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1_曱基_8-(2-甲氧乙基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸_3·基、卜甲基-8-(2-(2-甲氧基）-乙氧乙基）-2,4-二氧基-丨，3,8•三氮雜-螺μ，5]癸-3-基、1-甲基-8-丁基磺醯基_2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-曱基-8-丁羰基_2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3· 基、8-正-丙基_2,4-二氧基-i，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(4-H芊基）-2,4-二氧基-i，3,8三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-正-丁基-2,4-二氧基-i，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3·基、8-(3,3,3-三 II丙基）-2,4-二氧基-i，3,8-三氮雜·螺[4,5]癸-3-基、8-異丁基_2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-嘧啶-2-基- 2.4- 二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、4-第三-丁氧羰基-2，6-二氧基-六氫p比p井-1·基、4-苯硫基-2,6-二氧基-六氫说。井-1·基、4-(4-氟芊基）-2,6·二氧基-六氫p比畊-1-基、4-(2 -乙氧乙基）-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、4-(2-甲氧乙基）-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、4-炔丙基-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690

4-( 丁烷-1-磺醯基）-2,6-二氧基-六氫吡畊·丨—基、‘甲基磺醯基-2,6-二氧基-六氫吡畊基、4·(4·氣笨氧基甲羰基）_2,6_ 二氧基-六氫吡畊-丨-基和4」（4-氟苯基卜2,6•二氧基-六氫吡畊 -1-基〇 ·. 本發明特佳的化合物是實例之化合物。式V’之化合物，$其在藥學上可接受的鹽類或酯類

其中R13如同上文之定彡’且R14，如同上文關於R14之定義，除了 RM，不是可視需要經取代之碳環芳基，可藉著使式XI之鹵素前驅物與R14'前驅物偶聯來製備，

R13如同上文之定義，且Hai〇最好是填。式V"化合物，或其在藥學上可接受的鹽類或醋類

R13 其中R13如同上文之定義，且R14”為 ~ j現需要經取代之（碳環芳基或唑），可藉著利用式XIII之5 $ . ^ ί素-嘧啶-2-腈前驅物，使式XII之相對應的碳環芳基_丨· 块或唾-卜丙-2-炔環化，來製備之 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格Ϊ210Χ297公爱) Ϊ297690 A7

ΧΤΙ +

xm 其中Halo最好是溴，且Rn和R]U，，如同上文之定義。〜上述的偶聯和環化反應，可在各種條件下，並在所需之命劑和其他試劑的存在下進行，包括此項技藝中已知的催化劑和輔因子，例如像是在後文實例中描述的。可製備起始物質，並使用此項技藝中已知的方法和程序，將偶聯和環化產物轉變為其他的式v化合物，及其鹽類和醋類，如同在後文實例中描述的。因此，本發明更提供製備如同前，文定義之式〖化合物的方法

R

R13 包括 i)為了製備式V，化合物’或其在藥學上可接受的鹽類或醋類

同上文關於R14之定 &環芳基，使式XI之其中R13如同上文之定義，且R14·如義，除了 R14·不是可視需要經取代之鹵素前驅物與R14’前驅物偶聯， •25-

1297690 五、發明説明 A7 B7

其中R13如同上文之定義 ii)為了製備式V”化合物類且Halo最好是填；或其在藥學上可接受的鹽類或酯

其中R13如同上文之定義’且R14"為可視需要經取環芳基或嗤）’可藉著利用式X叫素“密咬_2_ (= 物，使式xn之相對應的礙環芳基小丙m坐·！·丙_2 ^ 環化、炔

其中Halo最好是溴，且R13*R14"如同上文之定義；且在後文中，如果想要，可將所獲得的產物轉變為更多的式Η匕八物，或轉變為其鹽或酯。獲得自由形式的本發明化合物，或如果出現鹽形成基團，則獲得其鹽。可將具有鹼性基團的本發明化合物轉變為酸加成鹽，尤其是在藥學上可接受的鹽類。那些鹽類是例如，與無機峻形成的，像是無機酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或是與 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱) 1297690 A7 五、發明説明（23 B7 有機竣s欠形成的’像鏈烷羧酸，例如它是未經取 :或被鹵素取代的，例如乙g曼，像是飽和或不飽和的二羧酉夂，例如草酸、琥1白酸、順丁烯二酸或反丁烤二酸，像是 L羧I ’例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，、^ ^ 例如天冬胺酸或穀胺酸，或與有機續酸形成的’像疋（CVC4)燒基磺酸（例如甲烷磺餿）或芳基磺酸，其 f未經取代或經取代的（例如被鹵素取代）。較佳的是與氫氣^、甲:¾續s《和順丁烯二酸形成的鹽類。 f於在自由化合物和為其鹽類形式之化合物之間的密切關係’只要在前後文中提及化合物，便亦意指相對應的 ^其限制條件為這樣是可能的，-或適合該情況的。该化合物’包括其鹽類，亦可以其水合物的形式獲得，或包括其他在其結晶化作用中使用的溶劑。本發明之化合物，在哺乳動物中，顯示出有價值的藥理學特性’且作為組織蛋白酶K之抑制劑是特別有用的。可藉著在活體外，測量例如重組的人類組織蛋白酶K之抑制作用’來證實本發明化合物的組織蛋白酶K抑制效果。如下進行在活體外的測定：關於組織蛋白酶κ : 在周圍溫度下，在96孔微量滴定盤中，使用重組的人類組織蛋白酶K來進行該測定。在恆定的酵素（〇16 nM)和受質濃度（54 mM Z-Phe-Arg-AMCA - Peptide Institute Inc. Osaka，Japan)下，在100 mM鱗酸鈉緩衝溶液，pH 7.0，含有2 mM二硫蘇糖醇、20 mM吐溫80和1 niM EDTA中，測定 ___-27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) % 裝訂魏 1297690 A7 發明説明組織蛋白酶K的抑制作用。將組織蛋白酶κ與抑制劑預先培養30分鐘，並藉著加入受質開始該反應。在培養3〇分鐘之後，藉著加入E-64 (2 mM)中止該反應，並在多孔培養盤讀取器上，分別在360和460毫微米的激發和發射波長下，讀取螢光強度。本發明之化合物通常具有低於大約1〇〇 nM以下至大約1 nM或更低的抑制人類組織蛋白酶κ之ic5〇s，最好是大約5 nM或更低，例如大約〇·5 nM 〇例如，實例6-1 5和 7·45的化合物’分別具有1 nM和0.6 nM的抑制人類組織蛋白 6母 K 之 IC5〇se 鑒於其作為組織蛋白酶K之抑制劑的活性，本發明之化合物在哺乳動物中，在作為治療和預防涉及升高含量之組織蛋白酶的疾病和醫學狀況之製劑上是特別有用的。這類疾病包括涉及被生物感染之疾病，像是卡氏肺孢子蟲 (Pneumocystis carinii)、克氏錐蟲（trypsanoma cruzi)、布氏錐蟲（trypsanoma bnicei)、弗氏短膜蟲（crithidia fusiculata) ’以及寄生蟲疾病，像是血吸嘉病（schist〇s〇miasis)和癔疾’腫瘤（腫瘤侵襲和腫瘤轉移），以及其他的疾病，像是異染性腦白質障礙、肌營養不良、肌萎縮，及類似疾病。組織蛋白酶K已經涉及過度骨喪失的疾病，並因此可使用本發明化合物來治療並預防這類疾病，包括骨質疏鬆症、齒齦疾病’像是齒齦炎和牙周病，佩格氏（Pageti s)症、惡性的高血鈣症，例如腫瘤-引起的高血鈣症，和代謝性骨疾病。亦可使用本發明化合物來治療或預防過度款骨或基質降解的疾病’包括骨關節炎和風濕性關節炎，以及某些涉 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

1297690

及蛋白水解酵素的高程度表現，以及基質降解的贅生物疾病。、亦指出本發明化合物可預防或治療冠狀疾病、動脈粥樣 % 硬化（包括動脈粥樣硬化斑破裂和去穩定作用）、自體免疫疾病、呼吸道疾病、傳染病和免疫學調節的疾病（包括移植排斥）。

裝特別指出本發明化合物可預防或治療各種起源的骨質疏鬆症（例如青少年、停經期、停經後、創傷後、由於年老咬由於皮貝類固醇治療或失去活性所引起的）。在此項技藝中普遍已知的在活體外和在活體内之藥理學試驗中，評估有利的影響，並如同在本文中解釋的。訂

上文提及的特性，可在在活體外和在活體内的測定中證實，有利地使用哺乳動物，例如大鼠、老鼠、狗、兔子、猴子或經過分離的器官和組織，以及天然或藉著例如重組技術製備的哺乳動物酵素製品。可在活體外以溶液的形式應用本發明之化合物，例如最好是含水溶液或懸浮液，或在活體内以經腸或非經腸的方式應用，有利的是口服，例如以懸洋液或含水溶液之形式，或以固體膠囊或錠劑調配物的形式。在活體外的劑量範圍，可在大約丨〇-5莫耳濃度到 10莫耳/辰度之間。在活體内的劑量範圍，視投藥途徑而定，在大約0.1到100毫克/公斤之間。可使用諸如或類似先前描述的佐劑關節炎之大鼠模式 (R.E. Esser 等人，j. Rheumat〇1〇gy，1993，2〇, 1176)的模式，判定用來治療風濕性關節炎之本發明化合物的抗關節 -29-

1297690 A7 B7 五、發明説明（26 ) 炎效果。可使用諸如或類似先前描述的兔子部份側面半月板切除術模式（Colombo等人，Arth. Rheum· 1993，26，875-886)的模式，判定用來治療骨關節炎之本發明化合物的效果。可使用如同先前描述之組織學計分法（〇, Byrne等人，Inflamm Res 1995, 44，S117-S118)，定量化合物在該模式中的效果。可使用動物模式，像是切除卵巢的大鼠或其他類似的物種’例如兔子或猴子，其中將受試化合物投與該動物，並測量出現在尿液或血清中的骨吸收標記（例如，如同在〇steop0ros lnt ( 1997) 7 : 539-543·中的描述），判定用來治療骨質疏鬆症之本發明化合物的效果。因此，在更進一步的觀點中，本發明提供：用來作為藥物的本發明化合物；包括作為活性成份之本發明化合物的醫藥組合物； /σ療罹患或易感受其中涉及組織蛋白酶κ之疾病或醫學狀況之患者的方法，包括對該患者投與有效含量的本發明化合物，以及本發明化合物在製備可用來治療或預防性治療其中涉及組織蛋白酶Κ之疾病或醫學狀況之醫藥上的用途。本發明係關於在哺乳動物中，使用本發明化合物，及其在藥學上可接受的鹽類，或其醫藥組合物，抑制組織蛋白酹Κ，並治療組織蛋白酶κ依賴性病況，像是在本文中描述的組織蛋白酶Κ依賴性病況，例如炎症、骨質疏鬆症、風濕 -30- 1297690

性關節炎和骨關節炎的方法。本發明特別關於在哺乳動物中，選擇性抑制組織蛋白酶κ 活性的方法，包括對需要其之哺乳動物投與有效抑制組織蛋白酶Κ之含量的本發明化合物。更特定而言，這樣係關於在哺乳動物中，治療骨質疏鬆症、風濕性關節炎、骨關節炎和炎症（及其他如同上文確認之疾病）的方法，包括對需要其之哺乳動物投與同樣有效之含量的本發明化合物。企圖以下列的實例解釋本發明，而不可解釋為對其之限制。提供按攝氏度計的溫度。如果未另行提及，所有的蒸發作用均在減低的壓力下進行，最·好是在大約15到1〇〇毫^ 汞柱之間（ = 20-133毫巴）。藉著標準分析方法，例如微量^ 析和光譜特徵（例如MS、IR、NMR)，證實終產物、由、 τ間物和起始物質的結構。所使用之縮寫為此項技蓺中右τ Γ貝用的那〇實例實例1描述6-溴曱基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶·2-腈衍生物製備，其為製備式V化合物的關鍵中間物。 ^ 實例1 -1 甲基-7-新成墓-7Η-ρ比咯并「2,3-d1嘧啶

-31 - 1297690 五、發明説明（28 A7 B7

♦

C ' A) g」、;臭-2-氩-4“新布基）胺基嘧啶（A)

裝訂

在20分鐘内，在〇。〇下，將新戊胺（30毫升，0.255莫耳）逐滴加至在MeOH (230毫升）中之5-溴-2,4_二氯嘧咬（2917 克’ 0.128莫耳）的溶液中。在〇°C下攪拌20分鐘之後，將該混合物加溫至室溫，攪拌3小時，並蒸發之。將殘餘物懸浮於300毫升EtOAc中，以飽和含水的NaHC03溶液（80毫升）和鹽水（80亳升）沖洗，脫水（MgS04)，並蒸發之。在石夕膠管柱上層析殘餘物（ 800克矽膠；己烷/EtOAc 5 ·· 1)，得到產物 (A) ( 32.64 克，92%)。白色結晶。1H-NMR (400 兆赫茲， CDC13) δ 1.00 (s), 3.36 (d, J=8.0)? 5.52-5.61 (br.s), 8.12 (s)。Rf 0.48 (己烷/EtOAc 5 ·· 1)。氰某-4〆新戊基）胺基嘧啶（B)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 __B7 __ 五、發明説明（29 ) ^~~~ 在室溫下，將DMSO (33毫升）、DABCO (4.395 克，39.2 毫莫耳）和在DMSO(200毫升）中之Α(32·59克，0.117毫莫耳）的溶液，連續加至NaCN (8.610克，0.176莫耳）的含水溶液 (26毫升）中。在60°C下攪拌該混合物2小時，倒入冰水（約 750毫升）中，萃取（2x200毫升的EtOAc，和2x200毫升的 Et20)，並脫水（MgS04)。以Si02 (90克）處理有、機層，蒸、發，並在矽膠管柱上層析殘餘物（ 850克矽膠；己烷/EtOAc 4 : 1)，得到產物（β)(28·95克，92%)。淡黃色固體。ιΗ-NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1 ·〇〇 ( s)，3.38 ( d，J= 8·0)， 5.14-5.29 (br，s)，8.30 (s)。Rf 0.43 (己烷/EtOAc 4 : 1)。 C) 炔丙基（四|l-2H·哌喃_2-基）醚（C) c 在〇°C下，在10分鐘内，將3,4-二氫·2Η-哌喃（173毫升， 1·90莫耳）逐滴加至在CH2C12 ( 880毫升）中之炔丙醇（88 49 克，1.58莫耳）和丁3〇1^仏〇(16.08克，84.53毫莫耳）的溶液中。在0°C下攪拌80分鐘之後，將該混合物加溫至室溫，攪拌3小時，以Et3N ( 12毫升）處理，並蒸發之。真空蒸鶴 (20毫米汞柱，80 °C )，得到C (224克，定量的p無色的油。1H-NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1·46·1·70 (m，4H), 1.70-1.91 (m? 2H)5 2.41 (t, J=2.2), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.81-3.88 (m，1H)，3.49-3.58 (m, 1H)，4.23 (dd，J=15，2.2)， 4.30 (dd，J=15, 2.2)，4.83 (t，J=3.0)。 D) 2-氰基新戊基）胺基-5-「3-(四氫JH-唬喃-2-某寧本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) • 33- 1297690

五、發明説明（3〇 )

m x1 在室溫下，以Et3N (66毫升，0.473莫耳）、CuI (3·1克， 16.3毫莫耳）和（Ph3P)2PdCl2(5.〇克，7丨毫莫耳）處理在無水 DMF (420毫升）中之B (42.50克，0.158莫耳）和c (44毫升， 0 · 3 13莫耳）的溶液。在8 0 °C下授拌該混合物2小時，倒入冰水（約3000毫升）中，萃取（ 2x400毫升的Et〇Ac，和3x300毫升的Et20)，以2%含水的Na2EDTA*溶液（ 2x350毫升）沖洗，並脫水（MgS〇4)。以Si〇2(120克）處理有機層，蒸發，並在石夕膠管柱上層析殘餘物（1 800克石夕膠；己烧/ EtOAc 2 : 1)，得到產物（〇)(47.14克，92%)。橘色固體。|1_1*^1\411(400 兆赫茲，CDC13) δ 1.47-1.70 (m，4H), 1.70-1.92 (m，2H)， 3.31-3.43 (m，2H)，3.52-3.61 (m，1H)，3.84-3.92 (m，1H)， 4.53 (AB q, J=7.0)? 4.86 (t, J= 3.0), 5.89-5.97 (br, s), 8.21 (s)。Rf 0.44 (己烷/EtOAc 2 : 1)。 E) 7 -新戊基-6-(四氫-2H -喊喃-2 -基氣基）曱基-7H- p比口各并『2J-dl嘧啶-2-腈（E)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7

47·5亳莫耳）處理在無水〇·134莫耳）的溶液，在1〇〇在室溫下，以DBU (7.1毫升， DMF ( 350毫升）中之D (43.94克， °C下攪拌2小時，倒入冰水（約2500亳升）中，萃取（2><5〇〇毫升的EtOAc，和2x500毫升的Et2〇)，以仏〇 (2χ3〇〇毫升）沖洗，脫水（MgS〇4)，並蒸發之。以活性碳（1〇克）處理在 CH2Cl2/MeOH 1 : 1 (1〇〇〇毫升）中的殘餘物溶液，在4〇。〇下攪拌30,分鉍，並過濾之。瘵發濾液，得到產物（Ε)(4〇·86 克，93%)。棕色固體。iH-NMR (400 兆赫茲，CDCi3) 5 1·1〇 (s)，1.51-1.70 (m，4H)， 1·7(Μ.90 (m，2H)，3.53-3.63 (m，1H)，3.83-3.94 (m，1H)，4.22 (s)，4.67 (t，1=3.0)，4.75 (d，J=13.0)，5.04 (d，J=13.0)，6·5,8 (s)，8.93 (s)。Rf 0.38 (己烷/EtOAc 2 : 1)。 F)ii羥甲基-7-新戊基-7H-吡略养p 3_dl嘧啶

在室溫下，以]^011(600毫升）和丁5〇11.1120 (2.30克， 12.1毫莫耳）處理在丁1^(300毫升）中之£(40.86克，0.124莫耳）的溶液，攪拌3小時，以Et3N ( 1.75毫升）處理，並蒸發之。將殘餘物懸浮於30毫升EtOAc中，並過濾。以EtOAc (100毫升）沖洗濾餅，得到產物（〇(20.76克，第1批）。蒸發濾液，溶解於500毫升CH2C12中，以h20 ( 1〇〇毫升）和鹽水 (1 00毫升）沖洗，並蒸發。將殘餘物懸浮於丨〇毫升Et0Ac _____^35- 本纸張尺度適财關家料(CNS) Α4祕(210X 297公釐y 1297690 A7 B7

五、發明説明（32 ) 中，並過濾。以EtOAc (30毫升）沖洗濾餅，得到更多的產物（F) ( 2 ·65克’第2批）。以Si20 ( 3 0克）處理濾液，蒸發，並在石夕膠管柱上層析殘餘物（3〇〇克矽膠；CH2C.l2/EtOAc 3 : 2)，得到其他的產物（F)(2.58克，第3批）。混合u批的產物’得到卩（25.99克，87%)。黃色固體。11^；^1^尺（4〇〇兆赫 A，CDC13) 5 1.10 (s)，1·90 (t，J=6.0)，4.23 〇)，4.98 (d， ' J=6.0)，6.68 (s)，8.92 (s)。Rf 0.46 (CHCl3/EtOAc 3 : 2)。 G)j-溴甲基新戊基々Η-?比吃并「2,3-dl嘧啶-2-月杳

在0°C下，在15分鐘内，將在無水ch2C12(150毫升）中之 CBr4(56.1克，0.17莫耳）的溶液，逐滴加至在無水ch2C12 (150毫升）中之F (20.65克，84.5毫莫耳）和Ph3P (44·2克，〇·17莫耳）的溶液中。在〇°C下攪拌3〇分鐘之後，將該混合物加溫至室溫，攪拌3小時。以CH2C12 ( 300毫升）稀釋該混合物，以飽和含水的NaHC〇3溶液（150毫升）和鹽水（150毫升）沖洗，並脫水（MgSCU)。以Si02 (70克）處理有機層，蒸發，並將殘餘物裝入矽膠管柱中。FC( 800克矽膠；己烷 /EtOAc 7 : 4)，得到標題化合物（2〇·36克，78%)。黃色固體。1H-NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1.12 (s)? 4.27 (s), 4.72 (s)，4·84 (s)，6·75 (s)，8.95 (s)。Rf 0.44 (己烷/EtOAc 7 ： 4) 〇實例2描述6-芳氧基吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-竣醯胺衍生本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1297690

物的製備實例2-1

將6- /臭甲基-7-( 2,2-二甲基-丙基）jH-吡p各并[2,3-d]嘧啶-2·腈（1.3¾莫耳）溶解於DMS〇 ( 4DMF)(4毫升）中。在該溶液中，加入2-氣-5-羥基吡啶（L56毫莫耳）和K2c〇3 (丨69毫莫耳）。在氮氣壓下，在室溫下攪拌該混合物丨丨小時。以水稀釋該反應混合物，並以AcOEt (兩次）和Et2〇 (兩次）萃取。以水和鹽水沖洗混合的有機層，覆以MgS〇4脫水，並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（正-己烧· AcOEt- 1 · 1) ’付到產量99%的產物。藉者重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件’獲得下列式2-1的化合物，如同在下文表2_ 1中確認的。 » · · *'

裝訂

____-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（34 ) 表2·1 …，，Α 實例. 編號 Rx ’產量 (%) Rf (溶劑） NMR(400兆赫茲δ) 2-1 c,-〇-°\ 99 0.34 (正-己坑:AcOEt=l:l) (DMSO-d6) 0.97(s, 9H), 4.25(s, 2H), 5.56(s, 2H), 7.03(s, lH),7.49(d, lH),7.67(dd, 1H), 8.28(d, 1H), 9.18(d, 1H) 2-2 55 0.24 (正·己烷:AcOEt=l:l) (CDC13) 1.03(s, 9H), 2.53(s, 3H), 4.25(s, 2H), 5.33(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 8.26(d, 1H), 8.97(s, 1H) 2-3 Np-°\ Cl 75 0.27 (正-己it:AcOEt=l:l) (CDC13) 1.04(s, 9H), 4.22(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.81(s, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 8.28(d, 1H), 9.01(s, 1H) 2-4 66 0.25 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCW 1.07(s, 9H), 4.10(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.45(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.96(s, 1H) 2-5 Qr\ 57 0.26 (AcOEt) (CDCI3) 1.04(s, 9H), 4.26(s, 2H), 5.36(s, 2H), 6.79(s,lH),7.28-7.27(m,2H),8.33-8.3 l(m, 1H), 8.40(brs, 1H), 8.98(s, 1H) 2-6 N=r\ \—〇 \ 35 0.47 (正-己坑:AcOEt=l:2) (CDCla) 1.00(s, 9H), 4.22(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.70(s, 1H), 7.25-7.26(m, 2H), 8.61-8.62(m, 2H), 8.96(s, 1H). \ 2-7 28 0.20 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCb)： 8.99(s, 1H), 8.39(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 5.33(s, 2H), 4.23(s, 2H), 2.55(s, 3H), 1.03(s, 9H) 2-8 27 0.43 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (DMSO): 0.96(5, 9H), 4.22(s, 2H), 5.4 l(s, 2H), 5.95(dd, 1H), 5.98(d, 1H), 7.0 l(s, 1H), 7.29(d, 1H), 9.19(s, 1H), 11.18(s, 1H) 2-9 Cl 26 0.29 (正-己烷：AcOEt=2:l) (CDCb) 1.04(s, 9H), 4.24(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.30(t, 1H), 8.29-8.28(m, 2H), 9.00(s, 1H) 2-10 、H>。、 11 0.22 (CH2Cl2：MeOH=9:l) . (DMSO): 0.95(s, 9H), 4.23(s, 2H), 5.2l(s, 2H), 5.5 l(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.2 l(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.70(s, 1H), 8.37(d, 1H), 9.15(s, 1H) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（ 35 ) 2-11 N — N \ 64 0.14 (AcOEt) (DMSO-d6) 0.97(s, 9H), 4.24(s, 2H), 5.50(s, 2H), 6.93(d, lH),7.00(s, 1H), 7.26(d, 1H), 9.18(s, 1H), 12.28(s, 1H) 2-12 74 0.4 (CHC13:丙酮.=9:1) (CDCI3) 1.04(s, 9H), 4.24(s, 2H), 5.4 l(s, 2H), 6.82(s,lH),7.03-7.08(m,lH),7.27-7.31(m, 1H), 8.60-8.65(m, 1H), 9.01(s, 1H) 2-13 vO~' ◦、N 77 0.56 (正-己炫*:AcOEt=l:l) (CDCI3) 1.05(s, 9H), 4.25(s； 2H), 5.39(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.12-7.17(m, 1H), 7.78-7.82(m, 1H), 9.02(s, 1H) 2-14 rP~o\ 〇 90 0.24 (正-己烷:AcOEt=3:l) (CDCI3) 1.02(s, 9H), 4.25(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.94(s, 2H), 6.36-6.40(m, 1H), 6.52-6.54(m, 1H), 6.70-6.75(m, 2H), 8.96(s, 1H) 2-15 分' F F 18 0.25 ' (正-己炫:AcOEt=3:l) (CDCI3) 1.04(s, 9H), 4.26(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.79(s, lH),7.12-7.16(m, 1H), 7.21(brs, lH),7.29-7.33(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 8.98(s, 1H) 2-16 3 0.49 (正-己炫:AcOEt=l:l) (CDCI3) 1.03(s, 9H), 4.25(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.87-6.92(m, 1H), 6.95-6.98(m, lH),7.31-7.34(m, 1H), 8.98(s, 1H) 2-17 〇\ 14 0.56 (CII2Cl2：MeOH=9:l) (CDCl3+DMSO-d6) 1.04(s, 9H), 4.29(s, 2H), 5.55(s, 2H), 6.85-6.89(m, 1H), 6.90(s, 1H),7.45-7.50(m, 1H), 8.05-8.12(s, 2H), 8.78-8.83(m, 1H), 9.03(s, 1H) 2-18 γ€τ〇' 9 0.34 (CHCb:.丙酮=4:1) (CDCI3) 1.02(s, 9H), 2.14(s, 3H), 3.02-3.12(m, 4H), 3.59-3.65(m, 2H), 3.74-3.80(m, 2H), 4.26(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.90(s, 4H), 8.95(s, 1H) 2-19 57 0.53 (正-己烷:AcOEt=l:3) (CDCI3), 1.07(s, 9H), 2.75(s, 3H), 4.35(s, 2H), 5.90(s,2H),6i7(s,lH),7.48-7.54(m, 1H), 7.79-7.9 l(m, 2H), 8.07-8.12(m, 1H), 8.97(s, 1H) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（36 ) 吡啶_4·基氧基曱基）二ZHj^.1：咯并

Ll，3-dl -2_腈^

赌（3宅升）和CH2C12 (5毫升）中之上文獲得的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(吡啶-4-基氧基甲基）-7H—吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 (〇·31毫莫耳）的溶液中。蒸發溶劑_，得到產量94()/。的產物。 NMR (400 兆赫茲，DMSO-d6) 5 1.0 (s，9H)，4.27 (s， 2H), 6.02 (s5 2H), 6.55 (s, 1H), 7.38-7.46 (m? 2H), 8.71- 8·78 (m，2H)，9.13 (s，1H)。 2-21.

Li 2-二氣ϋ-ρ比啶-4-基氣基甲基）-7-( 2.2-二甲基-丙某U 2H-吡咯并『2.3-dl 口密咜幻-崎 2-二氟甲基·吡啶-4-醇的製備在30分鐘内，在氮氣壓下，在下，將（E)-仁甲氧基-丁 -3-烯-2-酮（20毫莫耳）和二氟醋酸乙酯（24毫莫耳）的混合物’逐滴加至第三-丁醇鉀（26毫莫耳）和二乙醚（5〇毫升）的混合物中。容許在3小時内，將該混合物慢慢地加溫至室 ✓JZL。在冷卻至0 C之後，在該反應混合物中連續地逐滴加入醋酸（26毫莫耳）和H2〇 (10毫升）。分離有機層，以飽和含 -40-

1297690 A7 ______B7 五：發明説明（37 ) 一 ~ 水的NaHC〇3沖洗，覆以MgS04脫水，並在真空中蒸發。將殘餘物溶解於異-丙醇（30毫升）中。在該溶液中，加入濃縮的HC1 ( 2毫升），並迴流該混合物3小時。在冷卻之後，以飽和含水的NaHC03中和該反應混合物，並以ch2C12萃取。將有機層覆以MgS04脫水，並在真空中蒸發。將殘餘物溶解於異-丙醇（20毫升）中。在該溶液中加入28%含水的NH3 (50耄莫耳）’並迴流該混合物2〇小時。在冷卻之後，以h2〇稀釋該反應混合物，並以AcOEt萃取。將有機層覆以MgS04 脫水，並在真空中蒸發。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物 (正-己烷/EtOAc= 1 : 1)，得到產量32%的2·二氟甲基-吡啶_ 4_醇。將上文獲得的2-二氟甲基-吡啶-4-醇（1.18毫莫耳）溶解於 CH3CN ( 5宅升）中。在該溶液中，加入6-漠甲基_7·( 2 2-二甲基-丙基）- 7·Η·-ρ比嘻并[2,3-d] °密σ定-2-腈（0.98毫莫耳）和碳酸鉀（2.25毫莫耳）。容許在氮氣壓下，在室溫下攪拌該混合物過夜。以Η2〇稀釋該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將有機層覆以MgS〇4脫水’並在真空中蒸發。藉著石夕膠管柱層析法純化殘餘物（正-己烷/ AcEtO= 1 : 1)，得到產量76% 的6-(2-二氟甲基-吡啶-4-基氧基曱基）-7-( 2,2-二曱基·丙基 7H- p比口各并[2,3-d] 口密咬-2·腈。Rf=〇.28 (正.己烧·

AcOEt=l : 1)。NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 : 1·04 (s 9H)，4.24 (s5 2H)，5·41 (s，2H)，6.62 (t，1H)，6.82 (s，1H)， 6.98 (dd，1H)，7.24 (d，1H)，8.54 (d，1H)，9.01 (s，1H) o 2-22. -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（38 ) ：H 2,2-二甲基-丙基）-6-( 6·甲氣某-嗒畊-3-基氧基甲暮

將上文獲得的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(6-羥基，嗒畊-3·基氧基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.296毫莫耳）溶解於DMSO ( 1毫升）中。在該溶液中，連續加入k2c〇3 (0.385 毫莫耳）和Mel( 0.3 54毫莫耳）。在氮氣壓下，在室溫下攪拌該混合物4小時。在藉著過濾移除沉澱物之後，藉著hplc 純化濾液（水-0.1%TFA :乙腈-〇」q/9tfA)。收集溶離份，以 5%含水的NaHC〇3鹼化，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以MgSCU脫水，並濃縮，得到19%產量的產物。Rf (CH2C12 : MeOH=9 : 1)。NMR (400 兆赫茲，DMSO-d6) 占 1·〇4 (s，9H)，3.67 (s，3H)，4.23 (s，2H)，5.44 (s，2H)， 6.78 (s，1Η)，6.96 (s，2Η)，8.98 (s，1Η)。 2-23. 環己基-6-『 4-(4-曱基-六氫吡畊-l-篡曱基）·茉氣·甲某i_7H_ 疲咯并f2.3-dl嘧啶-2-腈

在氮氣壓下，將化合物12-4 (參見下文）（ι·ι莫耳）、^

Pr2NEt ( 12毫升）和Cul (0.1 1毫莫耳）的混合物，與無水dmF -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 _____B7 五、發明説明（39 ) (6毫升）一起加熱至80°C 4天。在冷卻之後，以水稀釋該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物’得到產量 9% 的產物。Rf=〇.6〇 (CH2C12 : MeOH= 1 : 5)。i-NMRHOO兆赫茲，0〇(：13)1.31-1.46(111，31^，1.68-1.78 (m，1H)，1.87-1.98 (m，4H)，2.29 (s，3H)，,、2,46 (brs，、8H)，2.57-2.70 (m，2H)，3.47 (s，2H)，4.36 (tt，1H)，5.22 (s. 2H)，6.68 (s，1H)，6.94 (d，2H)，7.27 (d，2H)，8.93 (s， 1H)。， 2-24· Ζι·( 2,2- 一曱基-丙基）-6·「4-( 4-甲基：六氫p比p井-^ •基甲篡丄二^ 里l碁甲基UH-吡咯并f 2J-dl嘧啶-2-骑

•依據上述的程序，將化合物12-7 (參見下文）轉變為# 題。產量 12% Rf=〇.57 (CH2C12 : MeOH=l : 5)。 (400 兆赫茲，CDCl3) 5 i 〇3 (s，9H)，2 28 (s，3h)，2 μ (brs，8Η)，3.47 (s，2Η)，4.26 (s，1Η)，5.29 (s，2Η)，6.76 (s 1H)，6.94 (d，2H)，7.27 (d，2H)，8.96 (s，1H)。 ’ 2-25. ^^^11^氧基甲基）-7-(2,2-二甲基·丙^

并 r2,3-dl^uH •43- 1297690 A7 B7 五、發明説明（4〇 )

在亂氣壓下，在室溫下，將NaH (1 〇毫莫耳）加至在thf (10毫升）中之7-(2，2- 一曱基·丙基）冬羥甲基々士吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-腈（1.〇毫莫耳）的溶液中。在攪拌。分鐘之後，加入4,6-—氣嘧啶（丨」毫莫耳），並在室溫下攪拌該混 σ物1小時。以H2〇稀釋該反應混合物，並以萃取。將有機萃取物覆以NaJO4脫水，並濃縮。在矽膠上藉著管柱層析法純化所獲得的殘餘物，、得到產量92%的產物。

Rf=0.49 (AcOEt :正-己烷=1 ·· 2)。丨η NMR (400兆赫茲， CDC13) 5 1.05 (s，9Η)，4.26 (s，2Η)，5.74 (s，2Η)，6.83 (s，1Η)， 6.86 (s，1H)，8.62 (s，1H)，8.97 (s，1H)。， 2-26. 二甲基-丙基）-646-(4-甲某-六氪吡畊-1-基）嘧变_4_ 氧基甲基卜7H-吡咯并Γ 2·3-οΠ嘧啶晬

在氮氣壓下，將在DMF(5毫升）中，上文獲得的2-25 (0.3 毫莫耳）、4-甲基六氫吡畊（0.36毫莫耳）和三乙胺（〇.9亳莫耳）的混合物加熱至80°C 3小時。在冷卻至室溫之後，以h2〇 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明稀釋該混合物’並以乙驗萃取。將有機萃取物覆以Na2S04 脫水’並在真空中濃縮。在矽膠上藉著管柱層析法純化所獲得的殘餘物’得到產量93%的產物。Rf=〇.i5 (AcOEt :正 -己烧=1 ·· 2)。iH NMR (400 兆赫茲，CDCl3) 5 1.03 (s， 9H)，2.33 (s，3H)，2.44-2.47 (m，4H)，3.59-3.62 (m，4H)， 4.24 (s，2H)，5.64 (s，2H)，5.85 (s，1H)，6.76 (s/ lH)，8.30 (s，1H)，8·94 ( s，ih)。 2-27. K 2’2·一甲-6-( 6-嗎啉-4-某-嘧啶-4-基氧基曱某）- p各开嘧啶-2-腊

在氛氣壓下，將在DMF (5毫升）中，2_25 (〇·32毫莫耳）、馬淋（0.38毫莫耳）和三乙胺（〇 96毫莫耳）的混合物加熱至6〇它 17小時。在冷卻至室溫之後，以h2〇稀釋該混合物，並以乙驗萃取。將有機萃取物覆以Ναβ〇4脫水，並在真空中濃縮。在矽膠上藉著管柱層析法純化所獲得的殘餘物，得到產量97。/〇的產物。Rf=〇 17 (Ac〇Et :正-己烷=丨：2)。1η NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1.03 (s，9Η)，3.57 (t, 4Η)， 3·”（t，4Η)，4·24 (s，2Η)，5·65 (s，2Η)，5.85 (s，1Η)，6·76 (s，1H)，8.31 (s，iH)，8·94 (s，1H)。實例3描述6-芳胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈衍生物的 _ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297690

製備。實例3-1

將4氣-N-甲基苯胺（12毫莫耳）和碳酸钟（2·4毫莫耳）加至在DMF (或DMSO)(5毫升）中之6_漠甲基-7-(22_二曱基·丙 f)-7H4咯并[2,3-d]嘧啶·2_腈（1·毫莫耳）的溶液中。將該混合物加熱至5〇°C 13小時。以Ac0Et稀釋該反應混合物，以水和鹽水沖洗，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。轉著HpLc純化粗產物（正-己烧：AcOEt)，得到產量27%的產物。Rf=0.69 (正-己烧：Ac0Et== 1 : 1)。NMR (400兆赫兹，CDC13) 5 1·〇6 (s，9H)，3.03 (s，3H)，4.13 (s，2H)，4.71 (s，2H)，6.40 (s，1Η)，6·62-6·69 (m，2Η)，7.17-7.23 (m，2Η)，8.84 (s, 1H) 〇藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件（室溫’藉著矽膠管柱層析法純化），獲得下列的式3 -1化合物’如同在下文表3_丨中確認的。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（43 )

表3-1 實例备號. Rx 產量 (%) Rf (溶劑） NMR(400兆赫茲δ) 3-2 α-〇Λ 41 0.26 (正-己炫:AcOEt=2:1) (CDC13) 1.00(s, 9H), 4.23(s, 2H), 4.66(d, 2H), 6.71(s, 1H), 6.82(t, 1H), 7.07(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 7.80(d, lH),9.07(s, 1H) 3-3 CM,〇-^~~^—H 14 0.24 (正-己烷:AcOEt=l;l) (CDC13) 1.04(s, 9H), 3.73(br, 1H), 3.87(s, 3H), 4.20(d, 2H), 4.56(d, 2H), 6.65(s, 1H), 6.66(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 8.90(d, 1H) 3-4 4 0.26 (正-己炫:AcOEt= 1:1) (CDCb) 1.02(s, 9H), 2.5 l(s, 3H), 4.20(s, 2H), 5.48(s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.42(bs, 1H), 8.35(d, 1H), 8.95(s, 1H) 3-5 78 0.14 (MeOH) (CDC13) 1.00 (s, 9H), 1.41- 1.49 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.61 (brs, 1H),2.35 (brs, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) 3-6. 6-Γ(4-氣-嘧啶-2-基胺基曱基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7士吡咯并『2,3-dl嘧啶-2-腈

-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 _____B7 五、發明説明（44 ) 6-胺曱基-7-(2,2-二甲基-丙基）·7Η4咯并[2,34]嘧啶_2_腈 Α的製備在室溫下，將胼單水合物（3〇〇毫莫耳）加至在Me〇H (15〇毫升）中之7-(2,2-二曱基-丙基）-6_( 二氧基」，3-二氫異 ⑼p木-2-基甲基）-7H-峨嘻并[2,3-d]嘧啶-2-腈（B)( 15.0毫莫耳）的浴液中。迴流该混合物4小時。在冷卻至室溫之後，以 HaO稀釋該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。將有機萃取物覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。在矽膠上藉著管柱層析法純化所獲得的殘餘物’得到產量55%的產物。Rf=〇 21 (CH2C12 ·· MeOH=20 : 1)。iH NMR (4〇〇兆赫兹，CDCl3) 5 1.01 (s，9H)，4·15 (s，2H)，4.16 (d,，2H)，6.65 (s，1H)，8.90 (s，1H” 將上文獲得的6-胺甲基-7-(2,2_二曱基-丙基卜7H_吡咯并 [2,3_(1]嘧啶-2-腈（八）（1.0毫莫耳）和2,4-二氣嘧啶（12毫莫耳）溶解於曱苯Π5毫升）中。在室溫下，在該溶液中加入 Pd(OAc)2 (0.05毫莫耳）、（t-Bu)2P (鄰-聯笨基）（〇1毫莫耳）和CsC〇3 ( 1.5毫莫耳）。在氮氣壓下迴流該懸浮液2〇小時。在冷卻至室溫之後，以Η"稀釋該反應混合物，並以乙醚萃取。將有機卒取物覆以硫酸鈉脫水，並在真空中濃縮。在矽膠上藉著管柱層析法純化所獲得的殘餘物，得到產量 14% 的產物。Rf=0.40 (AcOEt :正-己烷=2 : ”。lH NMR (400兆赫茲，CDC13) (5 1.06 (s，9H)，4.21 (s，2H)，4 93 (d， 2H)，5.58 (s，1H)，6.61 (s，1H)，6.68 (d，1H)，8 (d 1H) 8.89 (s，1H)。 ’ ’ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297690 A7

甲基1-4 -氟-笨甲酿脸 F

在室溫下，將草醯氣（】喜替 )和—滴DMF，逐滴加笔升）中之4-氟苯甲酸（〇 75毫莫耳）的溶液中。將該混合物加熱至7G°C3G分鐘1縮該反應混合物，移除草醯氣和溶劑。將殘餘物溶解於㈣（5毫升）中，並加入: 文獲得的6-胺甲基冬(2,2_二甲基_丙基)_7h•吡咯并[2,3_d] 嘧啶-2-腈(0.5毫莫耳）。在室溫下攪拌H、時之後，以飽和含水的NaHC03稀釋該反應混合物，並以乙謎萃取。將有機層覆以硫酸鈉脫水’並在真空中濃縮。在矽嗶上藉著管柱層析法純化所獲得的殘餘物，得到產量96%的產物。 Rf=0.26(AcOEt:正·己烷=1: 1}。1hnmr(4〇〇死赫兹， CDC13) <5 1.04 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 4.94 (d, 2H), 6.60 (s 1H), 6.64(s, lH),7.15(t, 2H), 7.83-7.86 (m, 2^,8.84(3^ 1H) 0 實例4描述6-芳硫基π·,比略并[2,3·ό]喷咬冬赌衍生物的製備實例4-1 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（46 ) I-(2,2-二甲基-丙基）-64朴卜口空-2-基硫甲基说咯并[·2·3-γ11 嘧淀-2-腊將2-Μ基吡啶（0.78毫莫耳）加至在DMF ( 1〇亳升）中之6•溴甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）_7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶腈（〇 65 毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該溶液2小時，並倒入含水的碳酸氫鈉中。以AcOEt萃取有機層，以水沖洗，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到產量81%的產物。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質（關於實例4_ 4、4-6和4-7 ’使用K：2C〇3作為鹼）和條件（關於實例4_4和4_ 5，藉著氧化鋁管柱層析法純化”獲得下列的式41化合物，如同在下文表4-1中確認的。 -50-

1297690 A7 B7 五、發明説明（47 )

實例編號 Rx 產量 (%) Rf (溶劑） ^NMR (400 死赫兹，CDCb) δ 4-1 Cl·、 81 0.54 (主·己烧:AcOEt=l:l) 1.05 (s, 9H), 4.25 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 8.45 (m, 1H),8.84 (s, 1H). 4-2 72 0.21 (正-己烧:AcOEt= 1:1) 1.03 (s, 9H), 4.25 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.86 (s, III). 4-3 Ch 78 0.29 (正-己烧:AcOEt=l:l) 1.04 (s, 9H), 4.24 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.90 (s, 1H). 4-4 Ch 83 0.64 (正-己统:AcOEt=l:l) 1.00 (s, 9H), 4.21 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.26 (m, 5H), 8.82 (s, 1H). 4-5 51 0.57 (正-己烷:AcOEt=l:l) 1.03 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). 4-6 o' 59 0.61 (正·己炫:AcOEt= 1:1) 1.01 (s, 9H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). 4-7 o' 93 0.68 . (正-己烧:AcOEt= 1:1) 1.01 (s, 9H), 1.22-1.41 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). 4-8. _6-環戊烧石黃酿基曱基- 7-( 2,2-二甲基-丙某比17各并「2,3-dl 嘧啶-2-腈 -51 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（48 ) 將碳酸氫鈉（0.89毫莫耳）和間-氣過氧苯甲酸（〇·62亳莫耳）加至在二氣甲烷（2〇亳升）中，上文獲得之實例4-4的硫化物 (0.25毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該懸浮液1小時，並倒入含水的亞硫酸鈉中。以Ac〇Et萃取有機層，以水沖洗，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮，得到產量39%的產物。 4-9. ' 環—正-己烧磺醯某甲基-7-(2,2-二甲某-丙基）-7H-吡咯并『2,3-dl嘧啶-2-fl杳以在實例4-8中描述的類似方法，從實例4-7的化合物 (0.44毫莫耳）獲得該化合物。藉著以曱醇沖洗純化所得的固體，得到產量59%的產物。，按照上述製備在表4-2中確認的式4-2化合物

表4-2 實例編號 Rx 產量 (%) Rf (溶劑） ^HNMR (400兆赫兹，CDCb δ) 4-8 39 0.24 (正·己烷:AcOEt=l:l) 0.99 (s, 9H)J ：68 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 8.99 (s, 1H)· 4-9 〇Λ=〇 59 0.31 (正-己坑:AcOEt=l: 1) 1.00 (sf9H), 1.30 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.20 (d, 2H), 2.97 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 9.00 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -52- 1297690 A7 B7 五、發明説明（仰) -- 實例5描述6-唑-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈衍生物的製備實例5-1 7-(2,2-士_甲基-丙基）-6-咪唑-1-基甲某-7H-啤^并「Hu g密啶-2-腈

在氣氣壓下’在室溫下，將1-丙-2 -快基- ΐΗ-σ米唾（15毫莫耳）溶解於DMF中。在該溶液中連續加入5-溴-4-(2,2·二甲基 -丙胺基）-嘧啶-2-腈（8毫莫耳）、三ρ胺（24毫莫耳）、碘化銅 (1)(0.8毫莫耳）和二氣雙（三苯膦）鈀（π) (〇.4毫莫耳）。在氮氣壓下將該混合物加熱至80°C 3小時。在冷卻至室溫之後，以H2〇和AcOEt稀釋該混合物，並利用石夕藻土過濾。取得有機層，覆以MgS04脫水，並在真空中蒸發。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（AcOEt : MeOH=20 : 1)，得到產量64% 的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-σ米唾-1-基甲基- 7Η-Ϊ7比p各并[2,3_d] 嘴咬-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式5-1化合物，如同在下文表5-1中確認的。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（50 ) 表5-1 實例· 編號： Rx 產量 (%) Rf (溶劑） NMR(400兆赫兹，δ) 5-1 Μ Ο \ 64 0.13 (AcOEt) (CDC13)： 1.06(s, 9H), 4.06(s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.17(s, lH),7.58(s, 1H), 8.93(s, 1H) 5-2 Cl\ Ν )：? 45 0.42 (AcOEt) (CDC13)： l.〇8(s, 9H), 4.14(s, 2H), 5.36(s, 2H), 6.29(s, 1H), 7.43(s, 1H), 8.95(s, 1H) 5-3 \ 49 0.40 (AcOEt:MeOH=4:l) (CDCI3)： 1.08(s, 9H), 2.38(s, 3H), 3.94(s, 2H), 4.95(s, 2H), 6.09(s, 1H), 6.83(d, 1H), 6.97(s, 1H), 9.12(s, 1H) 5-4 Ύ> # Ν\ Ν， 10 0.15 (正-己烧:AcOEt = 1:1) (CDC13): 1.08(s, 9H), 3.98(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.22(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.78(s, 1H) 5-5 〔V \ 11 0.25 (正-己烷:AcOE = 1:1) (CDC13): 1.08(s, 9H), 1.34(t, 3H), 2.65(dd, 2H),4： ll(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.09(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) 5-6 11 0.35 (AcOEt) (CDCb)：〇.87(s, 9H), 3.88(s, 3H), 5.44(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.53-7.57(m, 2H), 8.93 (s, 1H) 5-7 Cl\ Ν 97 0.15 (正-己烷·: AcOEt =5:1) (CDCb)： 1.10(s, 9H), 4.2l(s, 2H), 5.37(d, 2H), 6.10(1, 1H), 8.92 (s, 1H) 5-8 ΝΗ, 今\> 0 80 0.15 (己坑:AcOEt =3:1) (DMSO): 1.02(s, 9H), 4.28(s, 2H), 6.02(s, 2H), 6.04(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.9 l(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.2 l(s, 1H), 9.0 l(s, 1H), 10.7(s, 1H) 5-9 \ 33 0.48 (AcOEt:MeOII=4:l) (CDCb)： 0.97(t, 3H), 1.08(s, 9H), 1.78(dd, 2H), 2.60(t, 2H), 4.1 l(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.07(s, 1H), 8.88(s, 1H) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（51 ) 5-10 Ύ> 30 0.40 (AcOEt:MeOH=4:1) (CDa3): 1.09(s, 9H), 2.06(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.13(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.44(s, 1H), 8.86(s, 1H) 5-11 90 0.35 (正-己炫:AcOEt = 1:1) (CDC13)： 1.12(s, 9H), 4.23(s, 2H), 6.15(s, 2H), 6.48(s, 1H), 7.51-7.38(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.91(s, 1H) 5-12 Cl v> °Τ\ 45 0.45 (i 正-己烷::AcOEt = 1:1) (CDCI3)： L06(s, 9H), 4.20(s, 2H), 4.32(s, 2H), 4.73(s/2H), 6.80(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.86(d, 1H), 8.97(s, 1H) 5-13 40 0.47 (主-己烧:AcOEt = 1:1) (CDCb)： 0.77(s, 9H), 3.24(d, 2H), 5.29(s, 2H), 5.46(brs, 1H), 8.23(s, 1H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.52-7.53(m, 1H), 7.85-7.87(m, 1H), 8.02(brs, 1H) 5-14 <χ 92 0.50 ' (1正-己烧:AcOEt =5:1) (CDC13)：1.〇4(s, 9H) 4.10(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.85-6.86(m, 1H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 8.87(s, 1H) 5-15 23 0.20 (正-己烷:AeOEt =5:1) (CDC13)：1.〇4(s, 9H), 4.08(s, 2H), 4.24(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.91-6.92(m, 1H), 7.00-7.02(m, III), 7.34-7.36(m, 1H), 8.84(s, 1H) 5-16. 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(3-硝基4 1,2,41三唑-1-基甲基）-7H-吡咯并f2,3-cH嘧啶-2-腈

將6-溴甲基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7^1^比咯并[2,3-〇1]嘧啶-2-腈（3毫莫耳）和3-硝基-[1，2,4]三唑（3毫莫耳）溶解於DMSO -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7

五、發明説明（52 (20毫升）中。在該溶液中加入碳酸鉀（6毫莫耳）。容許在室溫下攪拌該混合物過夜。以H2〇稀釋該反應混合物，並以 AcOEt萃取。將有機層覆以MgS04脫水，並在真空中蒸發。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（正-己烷·· Ac〇Et= 1 ·· 5)，得到產量41%的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(3_硝基-[1，2,4]三唾 -1·基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式5-2化合物，如同在下文表5-2中確認的。

表5-2 t例爲號 Rx 產量 (%) Rf (溶劑） k NMR(400兆赫^ δ) 5-6 0\ -''广0 \ 41 0.25 (1正-己烷： AcOEt: 1:5) (CDCb)： l.〇6(s, 9H), 4.22(s, 2H), 5.77(s, 2H), 6.67(s, 1H), 8.18(s, 1H) 9·02(ί?, 1H) ’ 5-7 Br 41 0.40 (正-己烷： AcOEt=l:l) (CDCb): 1.06(s, 9H), 4.29(s, 2H), 5.6 l(s, 2ΓΙ), 6.58(s, 1H), 8.97(s, 1H) 5-18 0. - 85 0.24 (AcOEt: MeOII= 10:〇 '(CDCb)： l.〇5(s, 9H), Tl5(brs, 2H)， 4.20(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.55(s, III) 7.75(s, III), 8.94(s, 1H) ’ 5-19 °V-°" ό Ν \ 74 0.48 (正-己院:： AcOEt=l:5) (CDC13)： l.〇9(s, 9H), 4.11(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.49(s, 1H), 7.56(d, IH) 7.78((1, 1H), 8.98(s, 1H) ’ -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) Ϊ297690

發明説明 5-20 Ν—Ν \ ΚΙ 16 — 卜一 __ 0.23 (正-己院:AcOEt = 1:4) (CDC13): 1.06 (s, 9H), 4.21 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 8.94 (s, 1H). 5^2! 59 0.51 (CDC13)： 1.06 (s, 9H), 4.14 (s, 2H), 5.90 'N (正-己：ft:AcOEt (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 -—-— \ = 1:2) (s, 1H), 8.96 (s, 1H). 5>22 1 38 0.34 1.04 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), {S 0正-己烷：AcOEt 5.53 (s, 2H), 6.46 (s, JH), 7.14 (s, 1H), --—_ Νμ _ \ = 1:1) 7.37 (s, 1H), 8.9 l(s, 1H). 5·23. 基曱基）-7-( 2,2-二甲基-丙基）-7Η

將Pt〇2(25亳克）加至在Me〇H中，上文獲得之硝基三唑 (0.49耄莫耳）的溶液中。在氫氣壓下，在室溫下攪拌該混合物過夜。藉著過濾移除催化劑。在真空中濃縮濾液，並藉著石夕膠管柱層析法純化殘餘物（Ac〇Et : MeOH=2〇 : 1)，得到產量85%的6-(3-胺基-[1,2,4]三唑·1-基甲基）-7-(2,2-二甲基·丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。Rf=0.24 ( Ac〇Et : MeOH= 10 : 1)。iH NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 : 1()5 (s 9H)，4·15 (brs，2H)，4.20 (s，2H)，5.43 (s，2H)，6·55 (s, 1Η)，7·75 (s，1Η)，8.94 (s, 1Η)。 5-24. -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !297690

A7 B7 五、發明説明（

基2,2 - 一甲基-丙基）-7H-p比口各并『2.3-dlg密唆二羞°坐-3-基卜2-六氤吡啶·〗_基-乙醯胺

將上文獲得的胺基·三唑（5-23)( 1.61毫莫耳）溶解於CH2Cl2 (4〇毫升）中。在該溶液中，連續加入吡啶（2 〇9毫莫耳）和氯乙醯氣（1.93毫莫耳），並在氮氣壓下，在室溫下攪拌該混合物2小時。以H2〇沖洗該反應混合物，覆以MgS.〇4脫水，並在真空中蒸發方法藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物 (AcOEt : MeOH= 10 : 1)，得到產量88%的中間物，2-氣-N- {1-[2-氰基-7-(2,2-二甲基-丙基）-71^比洛并[2,3_〇1]口密咬-6-基曱基]-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-乙醯胺。在氮氣壓下，在室溫下’將中間物（〇·52毫莫耳）溶解於DMF ( 1 〇毫升）中。在該溶液中，連續加入碳酸鉀（1.55毫莫耳）和六氫吡咬（〇78 毫莫耳）。在氮氣壓下，在室溫下，攪拌該混合物5小時。以H2〇稀釋該反應混合物，並以AcOEt萃取。將有機層覆以

MgS〇4脫水，並在真空中蒸發。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（AcOEt : MeOH= 10 ·· 3)，得到產量 62。/。的 N-{ 1-[2-鼠基-7-(2,2-二曱基-丙基）_711-外匕|7各并[253-(1]°密°定-6-基曱基]-1Η-[ 1,2,4]三唑-3-基}-2-六氫说啶-1-基乙醯胺。 Rf=0.27 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1)。NMR ( 400 兆赫茲， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（55 CDCI3) δ ： 1.05 (S? 9H)? 1.48-1.47 (brm, 2H), 1.67 ， ·1·61 (brm，4Η)，2.54 (brs，4Η)，3.12 (s，2Η)，4·20 (s，2Η)，s (s，2H)，6.56 (s，ih)，7.93 (brs，1H)，8.95 (s, 1H)，9 (brs，1H)。 ’ ·78 5-25.

2二（2,2_二基-丙基U-四0坐-2·基曱基-7H-p比吃并·『ο 啶-2-腊 5-26.

將6->臭曱基-7-(2,2·二曱基-丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]喷σ定 2-腈（0.33毫莫耳）和1Η-四唑（0.65毫莫耳）溶解於DMF (3毫升）中。在該溶液中，加入Κπ〇3 (〇·98毫莫耳），並在氮氣壓下’在室溫下攪拌該混合物2 3小時。以水稀釋該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水’並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，按洗脫的順序，得到產量45%的A和產量48%的B。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式5-3和5-4之化合物，如同在下文表5-3和表5-4中確認的。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（56 )

實例編號 R 產量 (%) Rf (溶劑） ^NMR (400兆赫兹，CDCI3) δ 5-25 Η 45 0.74 (AcOEt: 正-己烧=2:1) 1.08 (s, 9Η), 4.28 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.76(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H) 5-27 y 14 0.60 (AcOEt: 正-己烧:=2:1) 1.09 (s, 9H), 4.33 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.85 (s, 1H)V 8.71 (d, 1H), 8.74 (d 1H), 9.46 (s, 1H)

表5-4 實例編號 R 產量 (%) Rf (溶劑） …】HNMR (400 兆赫益，CDC13) δ 5-26 H 48 0.34 (AcOEt: 正-己烷=2:1) 1.07 (s, 9Η), 4.20 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.98 (s, 1H) 5-27 y 28 0.63 (AcOEt: 正-己炫=2:1) 1.09 (s, 9H), 4.40 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 8.64 (d, III), 8.79 (d, 1H) 9.46 (s, 1H) -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7

5-28.

ZzX 2?2-二甲基-丙基）-6-Γ 5-( 4-經曱基-笨基）_四某曱基l-7H-p比口各弁丨2,3-dl °密咕-2 -月青

[4-(2H-四唑-5-基）-笨基]•曱醇的製備將4-羥曱基-芊腈（7.5莫耳）溶解於無水DMF (20毫升）中。在室溫下，在該溶液中加入疊氮化鈉（8·3亳莫耳）和氯化銨 (1.9毫莫耳）。在氮氣壓下，將該混合物加熱至U(rc 24小時。在冷卻之後，在真空中濃縮該反應混合物。將Me〇H加至殘餘物中，並過濾。濃縮濾液，得到產量57%的粗產物。將[4-(2H-四唑-5-基）-苯基卜甲醇（3·5毫莫耳）和卜溴曱基_ 7-(2,2-二曱基-丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（1·2毫莫耳） /谷解於DMF ( 5耄升）中。在該溶液中，加入K2C〇3 ( 3.5毫莫耳），並在氮氣壓下，在室溫下，攪拌該混合物4小時。以水稀釋泫反應混合物，並以Ac〇Et萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到產量98%的產物。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式5-5化合物，如同在下文表5_5中確認的。 -61 - 1297690 A7 B7 五、發明説明（58 )

實例編號 R 產量 (%) Rf (溶劑） ^NMR (400兆赫兹，CDC丨3) δ ' 5-29 .OH 98 0.23 (AcOEt:正·己烷·= 1:1) 1.09 (s, 9Η), 1.93 (br, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.97 (s,lH) *4 5-30 9T 33 0.27 (AcOEt:正-己烧 =1:2) 1.09 (s, 9H), 4.32 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 7.45 (q, lH),7.80(dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.98 (s, 1H) 5-31 9 30 0.16 (AcOEt:正-己烷 =1:1) 1.10 (s, 9H), 4.32(s, 2H), 6.16(s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.77 (d, 2H), 8.99 (s, 1H) 5-32 9 16 0.12 (AcOEt:正-己烷 =1:1) 1.10 (s, 9H), 4.33 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.8 l(s, 1H), 7.43 (t, 2H), 8.39 (d, 2H), 8·73 (brs, 1H), 8.99 (s, lH),9.34(brs, 1H) 5-33 9 45 0.12 (AcOEt: 正-己烷 = 1:1) 1.10 (s, 9H), 4.41 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H) 5-34 16 0.25 (AcOEt: 正-己烷 = 1:2) 1.06 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 8.54 (d 2H), 8.93 (s, 1H) 5-35 9 5 0.50 (McOH:CH2C12=1:4) 1.07 (s, 9H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.60 (pent, 4H), 2.49 (brt, 4H), 3.81 (s, 2H), 430 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.98 (s, 1H) -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（59 ) 5-36 9 ~70^ 0.60 (AcOEt: 正-己烷 = 1:1) 1.06 (s, 9H), 1.61 (brs, 6H), 3.43 (brt, 4H), 4.27 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) 5-37 〇 72 — 0.36 (AcOEt:正-己烷 = 1:1) 1.06 (s, 9H), 1.96 (t,4H), 3.45 (t, 4H), 4.80 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) 5-38. ?H2-二甲基-丙_^^『5_(4六氤吡啶-^基曱基-笨基卜四逢二2-基甲基1-7Η·Α^『2,3-〇η嘧咭-7-賠

6-[5-(4-氣曱基-笨基四唑基曱基]_7_(2,2_二曱基-丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2_腈的製備將上文獲得的％28 ( 1 · 1毫莫耳）和UPr2NEt ( 3.4毫莫耳）溶解於CH^Cl2。亳升）中。在〇χ：下，在該溶液中，加入甲烷績醯氣（2·3毫莫耳）。在氮氣壓下，在室溫下，授拌該混合物過夜^水冲洗遠反應混合物，覆以硫酸納脫水，並濃縮。藉著石夕膠管柱層析法純化粗產％，得到產量94%的產物。將上文獲得的6·[5·(4·氣甲基·笨基）四㈣基甲基]-7· (2,2-一甲基-丙基）·7Η·吡咯并[2,3_d]嘧啶·2_勝（〇 23毫莫耳）溶解於DMF (5毫升）中。在室溫下，在該溶液中，加入六氫

1297690

吡啶（〇·69毫莫耳）。在氮氣壓下，在室溫下，容許攪拌該混合物過夜。以水稀釋該反應混合物，並以Ac〇Et萃取。=鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。藉著矽膠管ς 層析法純化粗產物，得到產量100。/()的產物。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式5-6化合物，如同在下文表5_6中確認的:.·。

實例編號 R (%) Rf (溶劑） JHNMR (400 兆赫兹，CDC13) δ 5-38 ro 9 100 0.29 (AcOEt:MeOH=9:1) 1.09 (s, 9H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 2.37 (brs, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.11 (s,2H), 6.77 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.04 (d；2H), 8.97 (s, 1H) 5-39 r〇r 9 87 0.22 (MeOH) 1.09 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (brs, 8H), 3.55 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.97 (s, 1H) 5-40 9 37 0.47 (AcOEt:MeOH=9:1) 1.09 (s, 9H), 4.31 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (d, 2H),8.97(s, 1H) ____-64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（61 ) 實例6描述6-六氫吡畊基_7Η·吡咯并[2,3_引嘧啶猜的製備、實例6-1 7-( 2,2-二曱_羞二丙基）-64 4-(2-曱氣基-笨基六氢^^井_卜基甲基1-7H-吡咯并r2.3-dl嘧啶-2-賠

在0 C下’將1-( 2-甲氧基苯基）六氫p比畊（1 ·〇4亳莫耳）和 18-冠（醚）-6 (0.003毫莫耳），連續加至在DMF ( 1〇毫升）中之NaH (0.91毫莫耳）的懸浮液中。在〇°c下，在該混合物中加入6-溴甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-71*1-外1：洛并[2,3-(1]嘴淀-2-腈（0.65毫莫耳），並在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。利用冰-水中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以h2〇、越水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。在石夕膠上層析 (洗脫液：正-己烧：AcOEt= 1 : 1)，得到227毫克，產量 83%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-[4-(2·甲氧基-苯基）_六氫叶匕_ -1 -基曱基]- 7H-p比洛并[2,3-d] °密。定-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式6 -1化合物’如同在下文表6 -1中確認的,。

1297690 A7 B7 五、發明説明（62 ) 表6-1 實例編號 Rx 產量 (%) Rf (溶劑） NMR(400 兆赫兹，δ) 6-1 83 0.40 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDC13): 1.02( s,9H ),2.60 -2.72(m,4H ), 3.02-3.15 (m ,4H),3.86 Cs,5H),4.39(s ,2H),6.60(s,lH), 6.85-7.05 (m , 4 H), 8.90 ( s , 1 H ) ' 6-2 XX 59 0.54 (正-己坑:AcOEt=l:l) (CDC13): L02(s,9H), 2.52-2.65 (m,4H ), 3.05-3.15 (m ,4H), 3.84 ( s , 2H), 4.37 (s ,2H)，6.61(s,lH),6.82-6.90 ( m , 2H), 6.93 - 7.00 ( m,2H),8.91 (s, 1H) 6-3 CC 57 0.66 ' (正-己烧:AcOEt: 1:1) (CDCI3): 1.03(s,9H),2.60-2·70 (m, 4H ),3.02-3.12( m ,4H), 3.87( s , 2H , s ), 4.39 ( s,2H)，6.61 (s,lH),6.95 -7.07 (m,2H ), 7.18-7.26( m, 1H ), 7.35( dd, 1H), 8.91 (s, 1H) 6-4 α 43 0.34 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3): 1.02(s,9H),2.52-2.62 (m,4H ), 3.50-3.60( m，4H ), 3.83 ( s , 2H), 4.38 ( s，2H)，6.58 -6.70 ( m，3H)， 7·46 - 7.50(m, 1Η),8·18 -8.20(m, 1 Η), 8.91 (s, 1H) 6-5 α 56 0.30 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3): 1.02(s,9H),2.45~ 2.55 (m,4H ), 3.75-3.85( m, 4H ), 4.38 ( s , 2H), 6.50 ( t, 1H), 6.61 (s, 1H), 8.30( d,2H),8.91 (s, 1H) 6-6 o/u 48 0.34 (正·己：^:AcOEt=l:l) (CDCb): 1.02(s,9H),2.60-2.65 (m,4H ), 3.40-3.48( m, 4H ), 3.86 (s,2H), 4.36( s,2H),6.62(s, 1H ), 6.82( d,2H), 8.12 (cl, 2 H ), 8.92 (s,H) -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（63 ) 6-7 (Γ^ 73 0.22 (正-己烷：AcOEt=l:l) (CDC13): 1.00 (s,9H ),2.51 ( brs, 8H), 3.16(d,2H), 3.79 (s，2H)，4.35 (s,2H), 6.20-6.30(m, 1H),6.51 (d ,1H), 6.57( s, 1H), 7.20-7.40 (m,5H ), 8.88 (s, 1H) 6-8 cc 59 0.60 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCb)： 1.02(s,9H),2.60-2.70 (m,4H ), 3.05-3.15( m, 4H), 3.85 (s , 2H), 4.38 ( s,2H),6.6i(s, 1H),6.91-7.10 (m,4H ), 8.91 (s, 1H) 6-9 α 55 0.66 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDC13): 1.03(s,9H), 2.29 (s，3H ), 155 — 2.65 ( m, 4H) ，2.85 _2.95(m, 4H ),3.86( s, 2H), 4.40( s,2H), 6.61 ( s, 1H) ； 6.95-7.05 (m,2H) ,7.15-7.20( m,2H), 8.91 ( s,lH) 6-10 CA 50 0.34 (正·己烷:AcOEt=l:l) (CDCb)： 1.02(s,9H),2.55-2.65 (m,4H ), 3.15-3.25( m,4H),3.84(s,2H),4. 36 (s,2H),6.61 (s, 1H), 6.70 -6.90 ( m,3H), 7.16 (dd, 1H ),8.91(s, 1H) 6-11 45 0.72 (AcOEt) (CDCb)： 1.02 (s, 9H), 2.6 l(t, 4H), 3.16 (t, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.6 l(s, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 8.9 l(s, 1H) 6-12 48 0.68 (正-己坑:AcOEt= 1:1) (CDCl3)n.03 (s,9H),2.21 ( s , 3H), 2.26 ( s , 3H ), 2.55 -2.70 (m,4H ), 2.85-2.95 ( m , 4H ), 3.86 ( s , 2H ), 4.40 ( s,2H),6.61 (s, 1H), 6.90( m, 1H),7.71 (dd, 1H), 8.90 (s,lH) 6-13 F 34 0.56 (;正-己烷:AcOEt=l:l) (CDC13): 1.02( s,9H), 2.55 -2.70 (m,4H ), 3.00-3.10( m, 4H ), 3.85 (s , 2H), 4.37 ( s,2H),6.61 (s, 1H), 6.75-6.95 ( m , 3H , m), 8.90 ( s , III) -67- 本紙張尺度適财®國家標準(CNS) A4規格(21()X297公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（64 ) 6-14 CN 54 0.46 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDC13)： 1.02(s,9H),2.65-2.75 (m,4H ), 3.17-3.27( m, 4H ), 3.87 (s,2H), 4.37( s, 2H), 6.62( s, 1H),6.95-7.05 (m；2H ),7.45-7.51 (m ,lH),7.56(dd, 1H),8.91 (s ,1H) 6-15 XX. 65 0.46 (正」己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3)： 1.02 ( s , 9H ), 2.27 ( s , 3H), 2.55 - 2.65 ( m, 4H ) ,3.10 —3.20( m,4H ), 3.84( s , 2H), 4.37 ( s , 2H ), 6.60 ( s , 1H ), 6.82 ( d , 2H ), 7.07 ( d,2H),8.90(s, 1H) 6-16 α 74 0.30 (AcOEt :EtOH=10:l) (CDCI3)： 1.02(s,9H),2.60-2.70 (m, 4H), 3.25 - 3.35 ( m, 4H ), 3.86 (s,2H), 4.36( s, 2H), 6.62( s, 1H), 8.36( s, 2H),8.71 (s, 1H ), 8.92( s ,1H) 6-17. 644-(4-乙醯基-茉某）-六氫吡畊-1-基曱基1-7-( 2,2-^ιΧ-^ 丙基）-7H-吡咯并Γ2,3-οΠ嘧啶-2-赌

將6-溴甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-71^吡咯并[2,3-〇1]喊°定-2·腈（0.33毫莫耳）和1-(4-六氫吡畊-1-基-苯基）-乙酮（〇·39毫莫耳）溶解於DMF (3毫升）中，並在該溶液中加入碳酸鉀 (〇·78毫莫耳）。將該反應混合物加熱至50 °C 3小時。在以 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（65 )

AcOEt萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發AcOEt，並在矽膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己烷：AcOEt= 1 : 1 (體積/體積）。獲得產量 51.8% 的產物。Rf=0.68 (正-己烷·· AcOEt= 1 ·· 5)。

藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件’ 得下列的式6-2化合物，如同在下文表6-2中確認的、。

實供(編號 Rx 產量 (%) Rf (溶劑） ' H-NMR (400兆赫鵁 δ) 6-17 52 0.50 (正-己烷:AcOEt=l:5) (CDCI3)： 1.02(s, 9H), 2.52(s, 3H), 2.60-2.62(m, 4H), 3.35-3.37(m, 4H), 3.85(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.86(d, 2H), 7.87(d,2H), 8.91(s, 1H), 6-18 \ 67 0.35 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDC13)： l.〇l(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.48(br； 8H), 3.78(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.57(s, 1H), 8.88(s, 1H), 6-19 49 0.37 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDC13)： 1.00(s, 9H), 1.06(t, 3H), 2.40-2.50(br, 10H), 3.78(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.57(s, 1H), 8_88(s, 1H), 6-20 62 0.58 (CH2C12：McOH=9:1) (CDCb)： 1.01(s, 9H), 2.09(s, 3H), 2.43-2.45(m, 4H), 3.45-3.47(m, 2H), 3.62-3.64(br, 2H), 3.80(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.59(s, 1H), 8.89(s, 1H), 6-21 44 0.28 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCI3)： 1.02(s, 9H), 2.58-2.60(m, 4H), 3.33-3.35(m, 4H), 3.84(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.61(s, III), 6.64-6.65(m, 2H), 8.28-8.29(m, 2H), 8.92(s, 1H), 6-22 91 0.60 (正-己炫:AcOEt=l :5) (CDCb): 1.01(s, 9H), 1.45(s, 9H), 2.40(br, 4H), 3.43(br, 4H), 3.78(s, 2H), 4.34(s, 2H), 6.58(s, lH)，8.90(s, 1H)， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297690 A7 B7 五' 發明説明（66 ) 6-23 CK。 0^ 0 ΝΗ 60 0.36 (正-己坑:AcOEt=l:l) (CDC13)： 1.00 (s, 9H), 2.42 (brs, 4H), 3.51(brs, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7,30-7.41 (m, 11H), 8.89 (s, 1H). 6-24 47 0.30 (正-6:fe:AcOEt=l:l) (CDCb)： 1.02 (s, 9H), 2.59 (m ,4H), 3.51 (m,、4H), 3.84 (s，2H), 4.35 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.91 (s, 1H). 6-25 ο 55 0.20 (正-己燒:AcOEt= 1:1) (CDCb): 1.03 (s, 9H), 2.58 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.92 (s, 1H). 6-26 Cl φ 75 0.37 (正-己炫；:AcOEt=l:l) (CDCI3)： 1.02 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.88 (d, 1H),7.21 (d, 1H), 8.92 (s, 1H). 6-27 ίΓ^ϊ 68 0.25 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCb): 1.02 (s,9H), 2.63 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.91 (s, 1H). 6-28 79 0.40 (正-己炫:AcOEt=l:l) (CDCb)： 1.03 (s, 9H), 2.64 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.92(s, 1H). 6-29 %Γ〇- 83 0.41 (正-己烧:AcOEt=l:l) (CDCb): 1.03 (s, 9H), 2.63-2.71 (m ,4H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.92(s, 1H) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（67 ) 6-30. Z」·丄2，__2-二甲基i基）·6·『4·(5·乙某-嘧啶_2_基v六氫吡畊-^ mr.L-.Zjj-.吡咯并r 2ldl嘧啶-2-月杳

Α· 4丄5二基-嘧啶-2-基）-六氫吡畊·〗-羧酸第三-丁酯

將三乙胺（1.5毫升）和2-氯-5-乙基嘧啶（3.540毫莫耳）加至在EtOH( 13亳升）中之六氫吡畊]•羧酸第三-丁酯（3.543毫莫耳）中。迴流並攪拌該混合物6小時。在冷卻至室溫之後，以冰水中止該反應混合物，並以AC〇Et萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮，獲得產量4 1 %的產物。Rf=0.45 (正-己烷：AcOEt=l〇 : 1)。h NMR (400 兆赫茲，CDC13) <5 1.19 (t，3H)，1.49 (s，9H)，2.47 (q，2H)， 3.49 (dd，4H)，3.76 (dd，4H), 8.18 (s，2H) 〇 Β· 5 -乙基-2-六氫p比畊-1-基密咬

在0°C下，將三氟乙酸（5.5毫升）加至在CHiCl2(5.5毫升）中之4-(5-乙基-嘧啶-2-基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 ______B7 五、發明説明（68 ) (1 · 8 81宅莫耳）中。在室溫下攪拌該混合物1小時，並在〇 °c 下加入飽和的碳酸氫鈉。以CH2C12萃取液層，並將有機層覆以硫酸錯脫水，並、/農縮，得到產量89%的產物。在下一個步驟中使用粗產物，不需純化。Rf=〇.33 (CH2C12 : MeOH二 9 ·· 1) iH NMR(400 兆赫茲，CDC13)5 h21 (t，3H)，2.51(q，2H)， ' 3.21 (dd，4H)，4.10 (dd，4H)，8.22 (s，2H) C· 7-(2,2-二〒..盖一-丙基）-6-『4-(5-乙篡-嘧啶-2-基）-六氫吡畊_ 1-基曱基1-7H-叶匕p各并丨2.3-dlp密喷-睛

在室溫下，將5-乙基-2_六氫吡畊·ι·基-嘧啶（ι·〇58毫莫耳）加至在01^(2.5毫升）中之氫化鈉（〇 978毫莫耳）和18-冠 (峻）-6 ( 0.041毫莫耳）的懸浮液中。在丨〇分鐘之後，在〇。〇下加入7-(2,2-二曱基-丙基）_6·(卜甲基‘二氧基•三氮雜-螺[4,5]癸-3-基甲基）·7Η_吡咯咬[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.814 毫莫耳）。在室溫下攪拌該混合物5小時，並以冰水中止。以AcOEt萃取該混合物。以鹽水沖洗有機層，並覆以硫酸鎂脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到產量 60。/。的產物。Rf=〇.28 (正-己烷：AcOEtq : 〇。 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13) ά 1.02 (s，9Η), 1.19 (s，3Η)， 2·43·2·55 (m，4Η)，3·77-3·84 (m，6Η)，4·38 (s: 2Η)，6.60 (s， 1H)，8.17 (s，2H)，8.91 (s，1H)。 -72 - 本紙張尺度適财s s家鮮(CNS) A—.(摩297公爱) 1297690 A7

6- 31. 7- (2,2. 苯基六氫吡畊- 1-_暴曱基卜7jj-吡咯并

Α· Κ...2-曱基：‘硝基：笨基六^

在50t：下，攪拌在乙腈中之六氫^井（3〇毫莫耳）、n，n_ 一異丙基乙胺（6·0毫莫耳）和2_氟_5_硝基甲笨（75毫莫耳）的懸浮液3小時，然後在1〇〇。(：下攪拌9·5小時，並倒入水中。以AcOEt萃取該混合物。以水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到產量 85%的產物。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式6-3化合物，如同在下文表6-3中读認的。 ___ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（7〇 )

Rx

表6-3 實例編號_ 6-32 — Rx Rf (溶劑） H-NMR (400兆赫茲 δ) 0.47 (MeOH:CH2CI2=l:4) (CDCb): 2.37 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.05 (s, 1H). 6-33 0.15 (正-己：)^:/VcOEt=l: 1) (CDCI3)： 3.00-3.05 (m, 4H), 3.05-3.13 (m, 4H), 7.27 (m, III), 8.31 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H). … Β· K 2,2·二甲基-丙基）-64 4-( 2-曱-基-4-硝某-笨基）-六氫口比基1-7H-吡咯并f 2,3-dl嘧啶-2-腈

將1-(2-曱基-4-硝基-苯基）·六氫吡畊（1.〇毫莫耳）和碳酸鉀 (1.0毫莫耳），加至在DMF中之1 · 1 ( 0.83毫莫耳）的溶液中。在至溫下攪拌該懸浮液。在14小時之後，將所得的黃色懸浮液倒入水中。以Ac0Et萃取該混合物。以水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層、析法純化粗產物’得到產量79%的產物。 • 74 _ 本纸張尺度適财@ @家標準(CNS) Μ規格(21GX 297公爱) 1297690 A7 B7

五、發明説明（71 )

藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件得下列的式6-4化合物，如同在下文表6-4中確認的。

表6-4 實例編號. Rx 產量(%) Rf (溶劑） H-NMR(400死赫茲 δ) -- 6-34 79 0.45 (正-己烧·· AcOEt= 1:1) (CDC13): 1.03 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6·99 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 6-35 73 0.46 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDC13): 1.08 (s, 9H), 2.57-2.68 (s, 4H), 3.07-3.16 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.52 (d,lH), 8.91 (s, 1H). 螫

裝訂 6-36. ?_-(2,2-二曱基-丙基）-6-「4-(6-氟-0比咳-3-基）-六氫外匕!?井-1-基甲基1-7H-吡咯并f2J-cH嘧啶-2-月奢餐

F

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發明説明（72 -丁酯 A· 氟-吡氫吡畊_ 1 _^

〇。丄大在80CT授拌在甲笨中之六氫峨呼小缓酸第三-丁醋鹽酸鹽（〇·75毫莫耳）、5mita定（09g毫莫耳）、（r)_2,2，_ 雙（聯本基膦）-1，1’_二茶基（〇〇38毫莫耳）、醋酸纪⑶㈣毫莫耳）和碳酸絶（1.8毫莫耳）的懸浮液7小時，然後在1〇〇。〇下攪拌4λΜ夺’並倒入水中。以Ac〇Et萃取該混合&。以水沖洗有機層’覆以硫酸鎮脫水’並濃縮。藉著石夕膠管柱層析法純化粗產物，得到產量43%的產物。Rf=〇 61 (正·己^ : AcOEt= 1 ： 1) ^ 巾 NMR(400 兆赫兹，CDCl3)5 ! 48(s，9H)，3 〇8(叫 4H)， 3.59 (m, 4H)，6.83 (dd，1H)，7.36 (m，1H)，7.80 (d，ih)。 Β· 7-(2,2-„二一甲一基-丙基）-氟-吡啶 _3·篡、·亡备 ^ 4

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1297690

氟-吡啶·3-基）-六氫吡畊-i-羧酸第三-丁酯（〇·32毫莫耳）的溶液中，並在室溫下攪拌該溶液。在2小時之後，再度將該溶液冷卻至0 °C。在該溶液中加入碳酸鉀（丨·9毫莫耳）和i. i (〇·28毫莫耳）。在室溫下攪拌所得的懸浮液2·5小時，並倒入水中。以AcOEt萃取該混合物。以水沖洗有機層，覆以硫酸鎮脫水’並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化::，接著以 MeOH沖洗所得的固體，得到產量63%的產物。Rf=〇 32 (正 •己· AcOEt=l : 1)。咕 NMR (400 兆赫茲，CDC13) ά 1·〇2 (s，9H)，2.63 (m，4H)， 3·16 (m，4H)，3.85 (s，2H)，4.36 (s，2H)，6.61 (s，1H)，6.83 (dd，1H)，7.33 (m，1H)，7.78 (br.sr 1H)，8.91 (s，1H)。 6-37. 二曱基-丙基）-6-六氫吡畊-1-基曱基-7H-吡咯# 嘧啶-2-月眚

在〇°C下，將4N HC1/二噚烷加至4-[2-氰基-7-(2,2-二甲基 -丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-6-基甲基卜六氫吡畊-1·竣酸第三-丁酯中，並在25°C下攪拌90分鐘。在殘餘物中加入乙醚，得到沉澱物，藉著過濾收集之。將粗產物溶解於中，並藉著逆相HPLC純化。收集並蒸發溶離、分（溶離份第 23-25號）。以醋酸乙酯萃取殘餘物。以飽和的碳酸氫鈉和 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 麵 ------- 1297690 A7 B7 五、發明説明（74 ) 鹽水沖洗有機層’ t以硫酸鎂脫水，並過濾。藉著蒸發移除溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量581%， Rf=0.30(CH2Cl2: Me0 ㈣：2)。lH NMR (4〇〇兆赫兹， CDC13) 5 1.01 (s，9H)，2.43 (br，4H)，2.90 (br，4H)，3·76 (s，2Η)，4·36 (s，2Η)，6.57 (s，1Η)，8 89 (s, 1Η)。 6-38. ; 1^(2,2-二曱_棊-丙基卜6-『4二{^|1_4-曱基-策某）_六氫说畊_1_ 基甲基1-7Η-Ρ比略弁f2*3-dl哺ρ定月杳

在100C下’授拌在1，4-二巧烷中之7-(2,2-二曱基-丙基）· 6-六氫说畊-1-基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（〇·32毫莫耳）、4-溴-3-氟曱苯（3.84毫莫耳）、聯笨基·2_基-二-第三·丁基-膦（phosphane)(0.064毫莫耳）、醋酸鈀（ 0.064亳莫耳）、碳酸鉋（0.45毫莫耳）的懸浮液24小時，並倒入水中。以 AcOEt萃取該混合物。以水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化，得到產量丨8%的產物。Rf=0.56(正-己烷·· AcOEt=l : 1)。 1H NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1.02 ( s，9H)，2.28 ( s，3H), 2.63 (m，4H)，3·05 (m, 4H)，3.84 (s, 2Η)，'4·49 (s，2H)， 6.59 (s，1H)，6.77-6.87 (m，3H)，8.90 (s，1H)。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690

五、發明説明（75 ) 6-39,

Ο 在UOt下，攪拌在甲笨中之7聽（2,2_二甲基-丙基六氣说井-1-基甲基-7H-P比嘻并[2,3_d]嘧咬·2_腈（〇 2〇毫莫耳卜 ^冬5-氟甲苯（2·〇毫莫耳）、（R)_2,2:雙（聯苯基膦，·二，基（0.039毫莫耳）、醋酸鈀（〇〇39亳莫耳）和碳酸鉋（〇 28毫莫耳）的懸浮液24小時，並倒入水中。以Ac〇Et萃取該混合物。以水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並濃縮。藉著矽膠官柱層析法純化粗產物，得到產量24%的產物。Rf= 〇 56 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1)。 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1.03 (s，9H)，2·28 (s，3H)， 2·59 (m? 4H), 2.88 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.95(dd, 1H), 8.90 (s, 1H) 〇 6-40. M2U-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯 #「2.3-dl 嘧啶-6-基

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（76 ) A · L第二-丁乳魏基亞胺基_{4-Γ2 -氰基- 7- (2,2-二甲基-丙某、· 比咯并[2,3-dl嘧啶基曱基1-六氫吡畊-1-某h甲其和基甲酸第三-丁酯

在室溫下，將（第三-丁氧羰基亞胺基-六氫吡π井· +基甲基）胺基曱酸第三-丁酯（1.3毫莫耳）和6-溴曱基-7-( 2,2·二曱基_ 丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.86毫莫耳）溶解kDMF (10毫升）中，並加入碳酸鉀（2.6毫漠耳）。攪拌該混合物過夜。加入水和AcOEt，並以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到產量 75% 的產物。Rf=〇.50 (正-己烷：AcOEt=l : 2)。h-NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1·01 (s，9H)，1.52 (brs，18H)，2·52 (t，4Η)，3·59 (brs，4Η)，3.81 (s，2Η)，4.33 (s，2Η)，6.59 (s， 1H)，8.91 (s，1H) 〇 Β· 4-Γ2 -乳基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-p比略并丨2,3-dlp密ρ定-6-基曱基l-六氫叶h畊-l-叛曱脒

在0°C下，將（第三-丁氧羰基亞胺基-{4-[2-氰基-7-(2,2-二 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 ______B7 五、發明説明（77 1 ^~ - - 曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·6·基甲基]_六氫吡畊_卜基}-曱基）-胺基甲酸第二-丁 S旨（0.48毫莫耳）溶解於二π号烧 (10毫升）中，並加入在二〃号燒中的4N HC1 ( 5毫升）。在室下稅摔该混合物過仪。加入水和Ac〇Et，並以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到產量3%的產物。Rf=〇 26 (CH2C12 : 、MeOH=l : 4)。W-NMR (400 死赫兹，CD3〇D) δ 1 〇9 (s， 9H)，2.59 (t，4H)，3.49 (t，4H)，3.93 (s，2H)，4·40 (s，2H)， 6·89 (s，1Η)，8.98 (s，1Η)。 6-41. 2r_( 2,2-二曱基-丙基_U-f 4-( 4-氟-牟基六氫p比口井_卜某甲 11-7H-吡咯并丨2,3-dl嘧啶-2·腊

將7·(2,2-二曱基-丙基）·6-六氫吡畊-1-基曱基-7H-吡咯咬 [2,3-d]嘧啶-2-腈（0.4毫莫耳）和1-溴甲基-4-氟-笨（0.6毫莫耳）溶解於DMF ( 5毫升）中，並在該溶液中加入碳酸鉀（〇 6毫莫耳）。將該反應混合物加熱至50t 3小時。在以AcOEt稀釋該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發AcOEt，並藉著逆相HPKC純化殘餘物。獲得產量 90.5%的產物。1^=〇32(正-己烧：八(：€^1:=1〇5)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲 -81 - 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(21G χ 297公幻 1297690 A7 B7 五、發明説明（78 ) 得下列的式6-5化合物，如同在下文表6_5中確認的。

Rx—\ 表6-5 實例編號 Rx 產量 (%) Rf (溶劑） •H-NMR(400 兆赫茲 δ) 6-42 Fxx 30 0.32 (正-己坑:AcOEt= 1:5) (CDC13)： 1.00(s, 9H), 2.46(br, 8H), 3.46(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.57(s, 1H), 6.97(t, 2H), 7.20-7.24(m, 2H), 8.88(s, 1H), 6-43 34 0.38 (正-己您:AcOEt= 1:5) (CDCla): 1.00(s, 9H), 2.47(br, 8H), 3.54(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.57(s, 1H), 6.76-6.86(171, 2H), 7.28-7.34(m, 1H), 8.87(s, 1H), 6-44 66 0.55 (.正-己炫:AcOEt=l:5) (CDC13)： 1.00(s, 9H), 2.48(br, 8H), 3.54(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.57(s, 1H), 6.87-6.92(m, 1H), 7.19-7.26(m，1H), 8.88(s, 1H),

6-45. 6-(4-丁醯基-六氫吡畊-1-基曱基）-7-( 2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并「2,3-dl嘧啶-2-腈 ' -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（79 )

將丁酸（0.35¾莫耳）和7-(2,2 -二甲基-丙基）-6 -六氫。比_-1-基甲基-7H-p比洛°定[2,3-(1]°密σ定-2 -猜（0.29毫莫耳）溶解於、DMF (10毫升）中，並以冰冷的HOBt (0.42毫莫耳）冷卻，在該冰冷的溶液中加入WSCD.HC1 (0.42毫莫耳），並在4。(： ·251 下授掉該反應混合物過伙。在該反應混合物中加入飽和的氣化錢之後’以AcOEt萃取該混合物。以飽和的氣化铵和鹽水沖洗有機層’覆以硫酸鎮脫水並蒸發。對粗產物庳用矽膠管柱層析法，以下列的溶劑洗脫：正-己烧：

AcOEt=l :1(體積/體積）、正-己烧：AcOEt=l : 4 (體積/ 體積）和正-己烷：AcOEt= 1 : 9 (體積/體積）。藉著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量 43.2%，Rf=0.19 (正-己烷：AcOEt= 1 : 5)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式6-6化合物，如同在下文表6-6中確認的。

1297690 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 表6-6 實例編號 Rx 產量(％) Rf (溶劑），H-NMR(400兆赫茲 δ) 6-46 43 0.19 (正-己炫:AcOEt=l:5) (CDC13)： 0.96(t, 3H), 1.01(s, 9H), 2.09(s, 3H), 1.61-1.70(m, 2H), 2.9 l(t, 2H), 2.41-2.46(m, 4H), 3.45-3.48(m, 2H), 3.62-3.64(br, 2H), 3.80(s, 2H), 4.33(s, 2H),，6.59(s, 1H), 8.91(s· 1H)· — 6-47 tHjr r 35 0.31 (CH2Cl2:MeOH=9:l) (CDC13): 1.02(s, 9H), 2.09(s, 3H), 2.53-2.55(m, 4H), 3.50-4.3(br, 4H), 3.82(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.52-7.63(m, 2H), 8.9 l(s, 1H), 9.6-10.6(br, 1H), 6-48. 二甲基_丙基)$-吡咯并「2 3-以嘧基卜笨基）-运磺醯胺

將7-(2,2-二甲基·丙基）_6-[4_(5-硝基·嘧啶·2_基卜六氫吡口井+基甲基]-71^比口各咬[2,3-〇1]嘴咬4腈（115亳莫耳），加至在MeOH (20毫升）和Ac0Et (2〇毫升）中之催化用量的pt〇2 的懸浮液中，並在Hz氣壓下攪拌該混合物。在攪拌3小時之後通過石夕藻土過濾該反應混合物，並在減低的壓力下濃縮，得到粗製的胺。在下，將曱烷磺醯氣（199毫莫耳）加至在吨咬（1 〇毫升）中之粗製胺的溶液中，、並容許將該混口物加溫至周圍溫度，並攪拌2小時。將該反應混合物倒入

1297690

冰水中，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鎂脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液；正-己烧：Ac〇Et=: 1 : 1)，得到296 毫克，產量49%，想要的Ν_(4·{4-[2-氰基-7·(2,2_二甲基_丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶·6·基甲基]-六氬吡畊_丨_基卜苯基）-甲烷磺醯胺。Rf=〇.52 (只有Ac0Et)。丨H nMr (4〇〇兆赫茲，CDC13) 5 1.02 (s，9H), 2.55-2.65 (m，4H)，2·94 (s， 3Η)，3.15-3·25 (m，4Η)，3.85 (s，2Η)，4·37 (s，2Η)，6·17 (brs，1H)，6·61 (s，1H)，6·88 (d，2H)，7.15 (d，2H)，8.91 (s， 1H)。 ’ 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲付下列的式6-7化合物’如同在下文表6-7中確認的。

表6-7 實例編號 R! R2 產量 (%) (溶劑） ll-NMR (400兆赫茲 δ) 6-49 \ Η 49 0.52 (只有 AcOEt) (CDC13) ： 1.02 ( s , 9H ), 2.55 -2.65 ( m , 4H ), 2.94'(s，3H ), 3.15-3.25 (m，4H ), 3·85 ( s，2 H ) ,4.37 (s,2H)，6.17 (brs ,1H )，6·61 ( s，1H )， 6.88 (d,2H)，7.15 (d, 2H ), 8.91 (s, III) -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（82 ) 6-50 II 64.7 0.47 (正·己炫:AcOEt=l:5) (CDC13)： 1.02(s, 9H), 1.39(t, 3H), 1.6M.70(m, 2H), 2.60-2.62(m, 4H), 3 04(q, 2H), 3.16-3.18(m, 4H), 3.84(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.07(s, 1H), 6.6 l(s, 1H), 6.86(d, 2H), 7.14(d, 2H), 8.91(s, 1H), 6-51 Η 36.9 0.62 (正-己坑:AcOEt=l:5) (CDCI3): 1.02(s, 9H), 2.60-2.65(m, 4H), 3.19-3.2l(m, 4H), 3.77(q, 2H), 3.85(s, 2H), 4.36(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.86(d, 2H), 7.17(d, 2H), 8.91(s, 1H), 6-52 \ 59 0.17 (正-己炫:AcOEt=l:l) (CDCI3) 1.03 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H)，8.90 (s, 1H) 6-53 \ ——F 26 0.19 (正-己炫:AcOEt=l:l) (CDCb)： 1.02 (s, 9H), 2.60-2.68 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.01 (d, 1H),8.91 (s, 1H) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !29769〇 (83 ) 發明說明 6-54 6-55

^-Cl •ΊΙ 0.18 f 正-己烷:AcOEt= 1:1) (CDC13)： 1.02 (s, 9H), 2.59-2.69 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.01 (cM-lH), 7.11 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 8.91 (s, 1H) F 57 0.28 (i-己烧.:AcOEt=l:l) (CDCb) ： 1.03 (s , 9H ), 2.56-2.62 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.37 (cl, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.90 (s, 1H) '—F 49 0.23 · {正-己烷：AcOEt=l:l) (CDC13) : 1.02 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.58-2.68 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 8.91 (s, 1H). X類似方式製備下列的化合物6-57至6-68

^T〇T〇L 6-5, ^ 7·(2,2-二曱基-丙基）_6_[4_(4-三氟曱氧基-苯基）·六氫口比畊-1-基甲基]-7Hw比咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈、 W-NMR (CDC13) : 1.03 (s，9H)，2.63 (m，2H)，3.19 (m, -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 2的公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（84 ) 2H)，3.84 (s，2H)，4.37 (s，2H)，6·61 (s，1H)，6.87 (d，2H)， 7·10 (d5 2H)，8.89 (s，1H)。MH+ : 473

V 6- 58. 7- (2,2-二甲基-丙基）-6-[4-(4-曱氧基-苯基）-六氫吡啩-l-基甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 … W-NMR (CDC13) ·· 1.03 (s，9H)，2.62 (m，4H)，3.08 (m， 4H)，3.75 (s，3H)，3.84 (s，2H)，4.37 (s，2H)，6.62 (s, 1H)， 6.8-6.95 (m，4H)，8.91 (s，1H)。MH+ ·· 419

6-59. 7-( 2，2-二甲基-丙基）- 6- [ 4-( 4 -二氣甲基-本基）-六鼠叶匕味-1 -基甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 !H-NMR (CDC13) : 1.03 (S, 9H), 2.62 (m, 4H), 3.28 (m5 4H)，3.84 (s，2H)，4.34 (s，2H)，6·62 (s，1H)，6.92 (d，2H)， 7.47 (d，2H)，8.91 (s，1H)。MH+ 457

6-60. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（85 ) 6-[ 4-(2,4-二曱氧基-苯基）-六氫吡畊-1-基曱基]-7-( 2,2-二曱基·丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 'H-NMR (CDC13) · 1.03 (s9 9H)? 2.64 (m, 4H), 2.9-3.1 (bs5 4H)，3.76 (s，3H)，3.83 (s，3H)，3.84 (s，2H)，4.38 (s，2H)， 6.4-6.5 (m，2H)，6.51 (s5 1H)，6.84 (d，1H)，8.89 (s，1H)。 MH+ 449

6-61. 6-[ 4-( 3,4-二曱基-苯基）-六氫吡畊-1-基曱基]-7-(2,2-二曱基 -丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 W-NMR (CDC13) : 1·03 (s，9H)，2·18 (s，3H)，2.24 (s，3H)， 2.60 (m，4Η)，3.13 (m，4Η)，3.84 (s，2Η)，4.37 (s，2Η)， 6.62 (s, 1H)，6.67 (m，1H), 6.73 (s, 1H)，7.01 (d，1H)， 8.91 (s，1H)。MH+ : 417

6-62. 6-[ 4-( 2,6-二甲基-苯基）-六氫吡畊-1-基曱基]-7-(2,2-二曱基 -丙基比咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 ' ]H-NMR (CDC13) : 1.03 (s, 9H), 2.16 (s, 6H), 2.55 (m,4H), 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（86 ) 3.10 (m, 4H)，3.82 (s，2H)，4.41 (s，2H)，6.62 (s，1H)， 6.97 (m，3H)，8.91 (s，1H) 〇 MH+ : 417

6-63. 7·(2,2-二甲基-丙基）-6·[4·(4-乙氧基-苯基）-六氫吡畊-1-基甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 ]H-NMR (CDC13) : 1.03(s5 9H), 1.38 (t5 3H), 2.61 (m9 4H), 3.08 (m，4H)，3.83 (s，2H)，3.98 (q，2H)，4.35 (s，2H)， 6.60 (s，1H)，6.8-6.95 (m，4H)，8.91 (s，1H)。MH+ ·· 433

6-(4-環戊基-六氫吡畊-1-基甲基）-7·(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 lH-NMR (CDCI3) : 1.00 (s, 9H), 1.3-1.9 (m5 8H), 2.1-2.8 (bm，9H)，3·76 (s，2H)，4·34 (s，2H)，6.56 (s, 1H)，8.81 (s， 1Η) ο ΜΗ+ : 381 6-65. 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-[4-(2-乙氧基-乙基）-六氫吡畊-1-基 -90- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（87 ) 甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 'H-NMR (CDC13) : 1.00 (s? 9H) ? 1.18 (t5 3H)5 2.3-2.7 (bm, 8H)，2.58 (t，2H)，3·59 (q5 2H)，3.54 (t，2H)，3.78 (s，2H)， 4.34 (s，2H)，6.56 (s，1H), 8.89 (s，1H)。MH+ : 385

6-66· 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-[4-(3-曱氧基-丙基）-六氫吡畊-1-基曱基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 4-NMR (CDC13) ·· 0·98 (s，9H)，1.73 (m，2H)，2.3-2.6 (m， 10H)，3.30 (s，3H)，3.40 (t，2H)，3.76 (s，2H)，4.33 (s，2H)， 6.55 (s，1H)，8.87 (s，1H)。MH+ : 385

N V 6-67. 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-[4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡畊-1-基曱基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-赌 ^-NMR (CDC13) : 1.00 (s, 9H), 2.4-2.7 (bm, 8H), 2.58 (t, 2H)，3.35 (s，3H)，3.50 (t，2H)，3.54 (t，2H)，3.78 (s，2H)， 4.34 (s，2H)，6.56 (s，1H)，8.88 (s，1H)。MH+ : 371

a 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（册） 6-68. 7·(2,2-二甲基-丙基）_6_(4·苯基-六氫吡啶-丨_基曱基）_7H-吡略并[2,3-d]嘴唆-2-腈 H-NMR (CDC13，2旋轉構體）：1.03 (s，9H)，1.6-1.9 (m， 3H)，2.17 (bt，1H)，2.51 (m，1H)，2.93 (bd，1H)，3,80 (s, 1H)，4.26 (s，1H)，4.38 (s，1H)，4.71 (s，0·5Η)’； 4.84 (s， 0.5H)，6.59 (s，〇·5Η)，6.76 (s，0·5Η)，7.1-7.4 (m，3H)，8.81 (s，0.5H)，8·96 (bs，0.5H)。MH+ : 388 6- 69. 7- (2,2-二甲基-丙基）_6_[4-(4_乙氧基·2•氟-苯基）·六氫吡畊_ 1-基甲基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

A. 4-(2-氟-4·甲醯基-笨基）·六氫吡畊·丨省酸第三-丁酯

DMF F 60-8(PC 2天

將3,4-二氟-苯曱醛（281毫莫耳）和六氫吡# -丨_羧酸第三· 丁酷（ 366亳莫耳）溶解於DMF (400毫升）中，並在該溶液中 L____-92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（的一加入碳酸鉀（422毫莫耳）^將該反應混合物加熱至ι〇(Γ(： 24 小時。在以AcOEt萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發溶劑，並在;g夕膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己烧：Ac〇Et= 3 : 1 (體積/ 體積）。

Rf=0.23(正-己烧：Ac〇Et=3 : 1)。 W-NMR (400 兆赫茲，CDCl3) 5 : 1.49 (s，9H)，3.20-3.23 (m，4H)，3.59-3.62 (m，4H)，6.98 (t，1H)，7.52-7.60 (m， 2H)，9.84 (s，1H)。 B. 4-( 2-氟-4·羥基-笨基）·六氫吡畊羧酸第三-丁酯〇

1.MCPBA, NaHCq, CKCL 〇°C至室溫，3小時 2.K0H/Et0H,室溫，I 小時

在〇°C下，在5分鐘内，將間-氣過笨曱酸（194毫莫耳）加至在CHfl2 ( 600毫升）中之4·(2-氟·‘甲醯基-苯基）·六氫吡畊· 1-羧酸第三-丁醋（97毫莫耳）的溶液中，並在〇 t下加入 NaHC〇3 ( 243毫莫耳）。在〇°c下攪拌該混合物2〇分鐘，並在室溫下授拌1小時。在〇它下，在該混合物中加入間-氯過笨甲酸（48·5毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應混合物丨小時，在〇 C下’利用飽和的NaHC03慢慢地中止，並以AcOEt萃取。以飽和的NaHC〇3、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水蒸舍/谷劑。在0 °C下，在該殘餘物中加入10 〇/〇 KOH/EtOH ’並在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在以

97公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（90 )

AcOEt萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發溶劑，並在矽膠上層析該殘餘物（洗脫液；正-己烧、正-己烧：AcOEt= 5 : 1、正-己烧：

AcOEt=4 : 1、正-己烧：AcOEt=3 : 1)，得到 8.5克想要的 4-(2-氟-4-羥基-苯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁 g旨…。·.、

Rf=0.47 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1)。卜、W-NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 ·· 1.48 (s，9H)，1.50-2.00 (br，1H)，2.91-2.94 (m，4H)，3·57-3·59 (m，4H)，6.53-6.62 (m，2Η)，6·83 (t，1Η) 〇

C· 4-( 4-乙氧基-2-氟-苯基）-六氫p比呼-1 -紱酸第三-丁酯 HO

將4-( 2-氟-4-經基-笨基）-六氫p比喷-1 -敌酸第三_ 丁酯（1 7毫莫耳）和乙基溴（21毫莫耳）溶解於DMF (50毫升）中，並在該溶液中加入碳酸鉀（2 1毫莫耳）。將該反應混合物加熱至7〇。匸 3小時。在以AcOEt萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層’覆以硫酸鎖脫水’並過濾。蒸發溶劑，並在石夕膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己烷、正·己烧： AcOEt=4 : 1 (體積 / 體積）。

Rf=0.68 (正-己烧：AcOEt= 4 : 1)。 tNMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 : 1.39 (s，' 3H)，1·48 (s， 9Η)，2·92·2·95 (m，4Η)，3.57-3.59 (m，4Η)，3.97 (q, 2Η)，

1297690

五、發明説明（91 ) 6.59-6.66 (m，2H)，6·87 (t，1H)。 D. 7-(2,2-一曱基-丙基）-6-[4-(4 -乙氧基-2-氟-苯基）-六氫p比畊-1·基曱基]-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-2-腈

在〇°C下，將TFA (29毫升）加至在CH2C12 (150毫升）中之 4-(4-乙氧基-2-氟-苯基）_六氫吡喷竣酸第三-丁酯（12毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。藉著蒸發移除溶劑，並脫水，得到粗產物1-(4_乙氧基氟-苯基）_ 六氫p比畊。在0 °C下，將碳酸鉀（3〇毫莫耳）連續加至在 DMF(50毫升）中的粗產物中。在〇。〇下攪拌該混合物15分 4里。在〇 C下，在該混合物中加入6 -溴甲基_ 7 - ( 2，2 -二曱基-丙基）·7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（12毫莫耳）。在室溫下攪拌έ玄反應混合物3小時，並利用飽和的氣化.銨中止。以 AcOEt萃取該混合物。以Ηβ、鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鎭脫水。蒸發溶劑’並在矽膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己烷：AcOEt= 2 ·· 1 (體積/體積）。 Rf=〇.26(正·己烧：AcOEt=2 : 1)。 1H-NMR (400兆赫茲，CDC13) 5 : 1.02 (s，9只），i 38 (t，3H), 2.62-2.64 (m，4H)，3·00-3·02 (m，4H)，3·84 (s, 2H)，3.96 (q，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1297690 五、發明説明（％ 1H)，8.90 ( s， 2H), 4.38 (s5 2H)5 6.58-6.65 (m? 2H), 6.87 (t, 1H)。 ’ 6-70. 7-(2,2-二曱基-丙基）.6_{4_[2_氟-4_(2_經基_乙氧基笨六氫吡畊-1-基甲基} -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-赌 HO- ·〇

A· 4-(2-氟-4-曱醯基-笨基卜六氫吡畊_卜羧酸第三-丁酯裝

+

訂

'XV —--^ DMF 60-8CPC 2天

V Φ 將3,4-二氟-苯曱醛（281毫莫耳）和六氫吡畊羧酸第三_ 丁醋（ 366毫莫耳）溶解於獅（4〇〇毫升）中，並在該溶液中加入碳酸鉀（422毫莫耳）。將該反應混合物加熱至1〇〇它小時。在以AcOEt萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發溶劑，並在矽膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己烷·· AcOEt= 3 ·· 1 (體積/ 體積）。 ' '

Rf=0.23 (正-己烷：AcOEt=3 : 1)。 96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（93 ) W-NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 : 1·49 (s，9H)，3·20·3.23 (m，4Η)，3.59-3.62 (m，4Η)，6·98 (t，1Η)，7.52-7.60 (m， 2Η)，9.84 (s，1Η卜 Β· 4·( 2-氟-4-羥基-苯基）_六氫吡畊-丨_羧酸第三-丁酯

在0°C下，在5分鐘内，將間-氣過苯甲酸（194毫莫耳）加至在C&Cl2 ( 600毫升）中之4-(2-氟-4-曱醯基-苯基）-六氫吡畊一 1-羧酸第三-丁酯（97毫莫耳）的溶液中，並在〇。〇下加入 NaHC〇3 ( 243毫莫耳）。在〇°c下攪拌該混合物20分鐘，並在室溫下攪拌1小時。在〇°C下，在該混合物中加入間-氣過苯曱酸（48.5毫莫耳）。在室溫下攪拌.該反應混合物1小時，在〇 °C下，利用飽和的NaHC〇3慢慢地中止，並以AcOEt萃取。以飽和的NaHC〇3、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。蒸發溶劑。在0 °C下，在該殘餘物中加入1〇0/。 KOH/EtOH，並在室溫下攪拌該反應混合物i小時。在以 AcOEt萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發溶劑，並在矽膠上層析該殘餘物，使用正-己烷、正-己烷：AcOEt=5 ·· 1、正-己烷：Ac〇Et=4 ·· 1、正己烷·· AcOEt=3 ·· 1，得到想要的4-(2-氟-4-羥基-苯基）-六氫吡畊-1 -羧酸第三-丁酯。、

Rf=0.47 (正-己烷·· AcOEt= 1 : 1)。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（94 ) ^-NMR (400 兆赫茲，CDC13) (5 : 1.48 (s，9H)，1.50-2.00 (br5 1H), 2.91-2.94 (m, 4H), 3.57-3.59 (m, 4H), 6.53-6.62 (m，2H)，6.83 (t，1H)。 C. 4-{2 -氣- 4- [2-(四鼠-旅喃-2 -基氧基）-乙氧基]-本基}-六氮吡畊-1-羧酸第三-丁酯

在0°C下，將4-(2-氟-4-羥基-苯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（17.8毫莫耳），連續力σ至在43MF (50毫升）中之NaH (2 1.3毫莫耳）的懸浮液中。在0°C下，在該混合物中加入2-(2-溴乙氧基）-四氫-2}4-哌喃（24.9毫莫耳），並在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。以冰-水中止該反應混合物，並以 AcOEt萃取。以H20、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。在矽膠上層析，使用正-己烷、正-己烷： Ac〇Et=6 : 1、正-己烧：AcOEt二4 : 1，得到想要的4-{ 2-氟-4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙氧基卜笨基卜六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯。

Rf=0.53 (正-己烷：Ac〇Et=l : 1)。 ^-NMR ( 400 兆赫茲，CDC13) 〇 ·· 1.48 (s，9H)，1.51-1.85 (m, 7H), 2.92-2.95 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 5H), 3.76-3.81 (m, 1H)，3.86-3.91 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H) ,4.08-4.15 (m，1H)，4.69 (t，1H)，6.64-6.72 (m, 2H)，6.87 (t，1H)。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 ________B7 五、發明説明（95 ) D· 7-(2,2_二曱基-丙基）_6_{4_[2_氟-4-(2-羥基-乙氧基）·笨基]-/、氫p比畊-1-基曱基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

在至溫下，將對-曱笨磺酸單水合物（45 ·2毫莫耳）加至在 Me〇H (5〇毫升）中之4-{2-氟-4-[2_(四氫·哌喃_2_基氧基）·乙氧基卜苯基卜六氫吡畊羧酸第三·丁酯（22·6毫莫耳）中。在至/jel下祝拌泫反應混合物nj、時。在以Ac，〇Et萃取該混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。蒸發溶劑。在（TC下，將TFA (17·5毫升）加至在CH2Cl2 (9愛升）中之殘餘物中。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。藉著蒸發移除溶劑，並脫水，得到棕色粗製的油狀產物，2-(3-氟-4-六氫吡畊·1·基-苯氧基）_乙醇。在下，將碳酸卸（1 13毫莫耳）連續加至在DMF ( 100毫异）中之粗產物中。在0 C下撥拌該混合物1 5分鐘。在〇 °C下，在該混合物 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7

中加入6-溴甲基·7_(2,2_二甲基.丙基）_7H4 d各并⑴ 咬-2-腈（22.6毫莫耳）。在室溫下_該反應混合物3小」达並以飽和的氣化鈉中止。以Ae〇Et萃取該混合物。以、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。蒸發溶: 並在矽膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己：： AcOEt=3 ·· 2 (體積/體積）。疋·

Rf= 0·42 (正-己烧：AcOEt= 1 : 5)。 W-NMRHOO兆赫兹，CDCl3)5 : i 〇2(s，9H)，i 94〇，叫 2.62- 2.64 (m, 4H), 3.01-3.03 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3 92 ? 3.96 (m, 2H), 4.01-4.04 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.61 (s, 1H)' 6.62- 6.69 (m，2H)，8.90 (s，1H)。· ’ 6-71. 6-[4-(2,4-二曱氧基_苯基）_六氫吡啶_1_基甲基]-7_(2,2_二甲基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

Α· 4-(2,4·二曱氧基-苯基）-ρ比σ定

在室溫下，將從在THF ( 300毫升）中之鎂（5克）和丨·溴_2,4_ 二甲氧基苯（3 8克）製備的格利雅試劑，加至在THF (丨〇毫升）中之4-溴-吡啶鹽酸鹽中。將該混合物加熱▲迴流2小時，然後蒸發至無水。將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以1N氫氣 ____-100-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) I297690

五、發明説明（^ 一"" ' 1 一"一夂萃取以4M氫氧化鈉溶液中和液相，並以醋酸乙酯萃取利用&酸鎂將有機相脫水，蒸發，並在矽膠上藉著管杈層析法純化殘餘物，使用正·己烷：Ac〇Et= i : i (體積/ 體積）。MS-APCI+ (M+H) + = 216 B’4-(2,4- 一甲氧基-笨基）·六氫批唆 η 一

將心（2,4·二曱氧基-苯基）-吡啶（6.9克）溶解於乙醇（140毫升）和/辰氫氣酸（3.5亳升）的混合物中。加入pt〇2 ( 〇·7克），並在氫氣壓下攪捧該混合物8小時。濾掉催化劑，並將該溶液蒸發至無水。]VIS-APCI+ (Μ+Η)+· = 222 <^6-[4-(2,4-二甲氧基_苯基）_六氫吡啶-1_基曱基]-7-(2,2_二曱基-丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-赌

將6->臭曱基-7-(2,2-二甲基_丙基）-7^1-吡咯啶[2,3-〇1]嘧啶-2月^(2.2克）和4-(2,4 -一曱氧基-苯基）·六氫p比咬（2·〇克）溶解於丙酮（30毫升）中，並在該溶液中加入碳酸鉀（3 6克）。在室溫下攪拌該反應混合物6小時。以醋酸乙酯稀釋該混合物，以鹽水沖洗’覆以硫酸鎮脫水，並過濾。蒸發醋酸乙醋’並在矽膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正-己烷：AcOEt=l : 1 (體積/體積）。、

熔點：60-63°C

1297690 A7 B7 五、發明説明（98 ) ^-NMR (CDCI3) : 1.〇2 (s^ 9H)5 1.5-1.9 (m, 4H)5 2.19 (bt 2H)，2.8-3.0 (m，3H)，3.7-3.9 (m，8H)，4.39 (s’ 2H)’ 6·4 6.5 (m，2H)，6.58 (bs, 1H)，7.08 (d，1H)，8.88 (s, 1H)。 MS-APCr(M+H) + “48 6-72. 0-{ 4-[4-(2-二曱胺基-乙氧基）·笨基]-六氫毗畊-1基曱基）、7-(2,2-二曱基-丙基）_7Η·吡咯啶[2,3-d]嘧啶腈

在25°C下，在5毫升丙酮中攪拌〇·5克的6-溴甲基-7·(2,2-二曱基-丙基）-7Η-毗咯啶[2,3_d]嘧咬腈、〇·7克的^六氫吡畊-1-基-酚和1 · 1克的碳酸鉀2小時。以醋酸乙酯/水萃取該混合物，覆以硫酸鈉脫水，並蒸發至無水。在以二氯甲烷濕磨之後，獲得黃色固體狀之7-(2,2-二甲基-丙基卜6-[心（4_ 羥基-苯基）-六氫毗畊-1·基甲基]-7H-P比洛唆[2,3_d]喊°定-2· 腈0

在0·41克碳酸钟的存在下，在2毫升丙酮中 < 攪拌0.24克的 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-[4-(4-^基-本基）-六氣ρ比ρ井-卜基甲 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（"）基]-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈和0.128克的二曱胺基乙烷.HC1。在18小時之後，以醋酸乙酯/水萃取該混合物，覆以硫酸鎂脫水，並蒸發。在矽膠上層析殘餘物，使用 CH2Cl2/MeOH，得到無色蠟樣的6-{4-[4-(2-二曱胺基-乙氧基）-笨基]•六氫吡畊-1-基曱基}-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式6-8化合物，如同在下文表6-8中確認的。

6-8 6-73 0〆 6. 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-[4-(3-甲氡基-笨基)-六氣吡畊小基甲基】-7Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶· 2-鯖 CDC13, 300兆赫茲：1.02 (s, 9H), 2.62 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.4-6.55 (m, 4H),7.18(m, 1H), 8.91 (s, 1H). MH+:419. 6-74 、〜。α 6·{4·[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-笨基】·六氫吡畊-I-基甲基卜7-(2,2·二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-d】嘧啶-2-腈 CDCI3, 300兆赫茲：1.01 (s, 9H), 2.37 (s, 6H), 2.61 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (m, 4H), 8.87 (s, 1H). ΜΙΓ: 476 L__ _ -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 1297690 A7 ------- -B7 五、發明説明（100 ) 6-75 6-{4-Ρ-(2-二f胺基-乙氧基). 笨基】·六氫吡畊·Ι·基甲基卜7-(2,2-二曱基·丙基)·7Η•吡咯并 f2,3-d】嘧啶：腈 • CDC13, 300 兆赫!έ: 1.02 (s, 9H)，2.40 (s, 6Η), 2.59 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.35-6.55 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 8.87 (s, 1H). MH+: 476 6-76 ςχ 、Ν, 1 7-- — 6·{4·[2-(2-二甲胺基·乙氧基)-.笨基】-六氫吡畊-1-基甲基}-7·. (2,2-二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-腈 CDCb, 300 兆赫茲：1.01 (s, 9H), 2.37 (s, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 8.85 (s, 1H). MH+: 476 6-77 6-78 °ΧΧ 6-{4-[4·(2-二乙胺基-乙氧基)-笨基】-六氩吡畊-1-基甲基卜7-(2,2-二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-dp密。定·2-精 CDC13, 300 兆赫兹：1.02 (s, 9H), 1.10 (t, 6H), 2.61 (m, 4H), 2.71 (q, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.84 (m, 4H), 8,89 (s, 1H)· MH+: 504. Ο1 〜0χχ 6-Η-[3-(2-二乙胺基-乙氧基)-笨基】-六氩吡。井-丨-基甲基}-7-(2,2-二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-賭 CDCb, 300 兆赫兹：1.02 (s, 9H), 1.10 (t, 6H), 2.60 (m, 4H), 2.68 (q, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.35-6.55 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.15(t, 1H), 8.89 (s, 1H). MH4: 504 6-79 c/。 6-{4-[2-(2-二乙胺基-乙氧基)-笨基]-六氫吟b0并-1-基甲基}-7-(2,2-二甲基-丙基)-7H-吡咯并 [2,3-〇1】嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲·· 1.02 (s, 9H), 1.08 (t, 6H), 2.5-2.8 (m, 8H), 2.93 (t, 2H), 3.09 (mt 4H), 3.84 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.8-7.05 (m, 4H), 8.88 (s, 1H). MH+: 504 6-80 C 1 * 7-(2,2-二甲基·丙基)-6-(4-{4- [2-(4-甲基-六面/比口并小基)-乙氧基]-笨基卜六氫％卞丨·基甲基)-7H-吡咯并12,3-闳嘧啶-2咄 CDC13, 300兆赫茲：l.Oi (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.5-3.0 (m, .16H)； 3.08 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4·06 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.84 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+: 531. 6-81 rV〇 7-(2,2·二甲基-丙基)-6-(4-{3-[2-(4-甲基·六氫吡畊-丨·基)-乙氡基]-笨基卜六氩吡畊-N基甲基)·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-骑 :1 CDC13, 300 兆赫茲：1.02 ((s, 9H); 2.33 ((s, 3H), 2.3-2.8 ((m, 12H), 2.60 ((t, 2H), 3.18 ((m, 4H), 3.83 ((s, 2H), 4.08 ((t, 2H), 4.36 ((s, 2H), 6.4-6.6 ((m, 3H), 6.60 ((s, 111)^(7.14(1, 1H), 8.89 ((s, 1H). MH'::531 6-82 、Ν、 L卜卜 --— 1 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-(4-{2-' [2-(4-甲基-六氩吡4-1-基)-乙1 氧基】·笨基}•六氫吡畊-l·基甲： I0-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-吮; .I1 CDC13, 300 兆赫茲：1.01 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.4-2.9 (m, 12H), 2.84 (t, 2H), 3.08 (ni, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.8-7.0 4H), 8.89 (s, 1H). MH+: 531 L_______-104- 本紙張尺度適用中關家榡準(CNS) A4規格(21G x 297公爱) 1297690 A7 ______B7 五、發明説明（ιοί ) 6-83 ° 一 \a 7-(2,2-二甲基-丙基)-6_(4_{‘ [3·(4·曱基-六氫吡畊-N基)-丙氧基]-苯基卜六氫吡”井-卜基甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶 •2-骑、 CDC13, 300 兆赫茲：1.01 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 14H), 3.07 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.84 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+: 545. 6-84 、α^Α 7·(2,2·二 T 基·丙基)·6·(4-{3· p-(4·甲基·六氫《^比π井+基)·丙氧基]-笨基}-六氫吡卞1-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 •2-fln CDC13, 300 兆赫茲：1·03 (s, 9H), 1·95 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 14H), 3.18 (in, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.35-6.55 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 8.90 (s, 1H). MHf: 545 6-85 7-(2,2-二甲基-丙基)-6·(4-{2, Ρ·(4-甲基-六氫吡。并小基)-丙氧基】-苯基}-六氫吡畊-1-基甲 ‘)-7Η-吡咯并[2,3-d]咕啶 -2腈〆 CDC13, 300 兆赫兹：1·02 (s, 9H), 2.03 (mf 2H), 2.31 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 14H), 3.08 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+: 545 6-86 -α、、·(2,2-二甲基-丙基)-6-{4-[4-· (2-p比咯啶-1-基-乙氧基)-苯基】 -六氩吡畊-1-基曱基}-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶·2-腈 *—ί . CDCb，300 兆赫茲：1.02 (s, 9H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.84 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+: 502. 6-87 〜〇Ok 7-(2,2·二甲基-丙基)·6-{4-[3-(2·吡咯啶-卜基-乙氧基)_苯基】 -六氫吡畊-1-基甲基}-7Η-吡。各并P，3-d]嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲：1·01 (s, 9H), 1.82 (m, 4H), 2.5-2.75 (m, 8H), 2.91 (t, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.4-6.55 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 8.89 (s, 1H), MH+: 502 6-88 ςχ 7-(2,2-二甲基-丙基)·6-{4-[2-(2·咐咯啶小基-乙氡基)-笨基】 -六氩吡畊-l·基甲基}·7Η·吡咯并[2,3-d]痛啶-2-腈 CDCb, 300 兆赫兹：1.02 (s, 9H), 1.82 (m, 4H), 2.4-2.8 (m, 8H), 2.95 (t, 2H), 3.08 (m, 411), 3.85 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.8-7.05 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+: 502 6-89 °α 7·(2,2·二甲基-丙基)·6·{4·[4-(2·羥基-乙氧基)_笨基]_六氫吡畊小基甲基ΗΗ-吡咯并 ,[2,3-d]咕啶-2-骑 CD3OD, 300 兆赫兹：Hydrochloride 0.99 (s, 9H), 3.30 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), (7.20m, 311), 9.16 (s, 1H). MH+: 449 6-90 t 7-(2,2-二甲基-丙基)·6-{4-[3·( 2·羥基-乙氧基)·笨基】-六氫吡 4-1-基甲基}-7丨丨-吡咯并 [2,3-dJ 嘧啶-2-腈 CDCI3, 300 兆赫茲i 1.01 (sm 9H), 2.61 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.4-6.7 (m, 4H), 7· H (t, 1H), 8.89 (s, 1H). MH^: 449. -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 ___B7 五、發明説明（1〇2 ) 6-91 OC^' 7·(2,2·二甲基-丙基)-6-{4-[2-( 2·經基-乙氧基)-苯基]-六氫ρ比畊-丨-基甲基卜7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫兹：1.01 ((s, 9H), 2.80 ((m, 4H), 3.18 ((m, 4H), 3.69 ((m, 2H), 3.99 ((s, 2H), 4.17 ((m 2H), 4.47 ((s 2H), 6.68 ((s, 1H), 6.95-7.15 ((m, 4H), 8.91 ((s, 1H). MH+: 449 6-92 cr 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-[4-(2’ 六氮”比0定_丨-基·乙基)-六致泛比畊-N基甲基]-7H·吡咯并 [2,3-d]嘧啶·2·精 CDC13, 300兆赫茲：1.00 (s, 9H), 1.44 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 2.3-2.9 (m, 16H), 3.76 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). MH+: 424. 6-93 户N〜 6·[4·(2·二乙胺基-乙基)-六氫吡畊小基甲基]-7-(2,2-二甲基 •丙基)-7Η-毗咯并[2,3-d]嘧啶 -2-腈 CDC13, 300兆赫兹：0.99 (s; 9H), 1.04 (t, 6H), 2.4-2.7 (m, 16H), 3.76 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1Η)·ΜΗ'412· 6-94 Ό 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-[4-(1· _ 甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡畊-1-基甲基】-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-赌 CDC13, 300 兆赫茲：0.99(5,5«)，1.5-1.9 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (m, 8H), 2.98 (m, 2H), 3.76 (s, 211), 4.23 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). MH+: 410. 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式6-9化合物，如同在下文表6-9中確認的。

,N N"^CN 6-9 實例編號 Rx ^〜?4尺（400兆赫茲，$) 6-95 卜 7·異丁基-6-[4-(4-甲氧基· 笨基)-六氫吡畊小基甲基]·7Η At咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲·_0.92 (d, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 3.77 (m, 5H), 4.26 (d, 2H), 6.58 (s, !H), 6.86 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+:405. ' 6-96 〇〆 V 7·異丁基-6·[4-(3-甲氧基-笨基)·六氫吡°并-丨-基甲基】-7Η 比咯并[2,3-d】嘧啶-2-腈 CDCb, 300兆赫茲：0·92 (d, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). 4.27 (d, 2H), 8.4-8.6 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 8.90 (s, 1H). MH+: 405 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（1〇3 ) 6-97 6-[4-(4·乙氧基-苯基)-六氩吡 + 1·基甲基]-7·異丁基-7H-口比咯并[2,3-d】嘧啶-2-腈 CDCb，300 兆赫茲：0.92 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.26 (d，2H), 6·58 (s, 1H)，6.84 (m, 4H), 8.88 (s. 1H).MH+:419 6-98 6-[4-(2+二甲氧基·苯基)-六氫吡嗜-1-基甲基】-7-異丁基-；7{^比洛并[2,3-化密啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫ίέ: 0.92 ((d, 6H), 2.36 ((m, 1H), 2.71 ((m, 4H), 3.01 ((m, 4H), 3.78 ((s, 5H), 3.83 ((s, 3H), 4.28 ((d, 2H), 6,39-6.47 ((m, 2H), 6.58 ((s, 1H), 6.86 ((m, 1H), 8.88 ((s, 1H). MH+:: 435 6-99 7人 6-{4-[3-(2-二乙胺基-乙氧基)-笨基]-六氫吡"井-1-基甲基}-7」異丁基-7H·吡咯并[2,3-d]嘧啶 -2-腈 CDC13, 300 兆赫茲:0.92 (d, 6H), 1.11 (t, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 8H), 2.93 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.25 (d, 2H), 6.4-6.55 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.14 (t, 1H),8.89 (s, 1Ιί).ΜΗ+: 6-100 r/〇o 7-異丁基-6-(4-{4-[2-(4-ΐ 基-六氫吡畊小基)-乙氡基】-笨基) •六致井-丨-基甲基)-7Η-ρ比洛并[2,3-d]嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲：0.93 ((d, 6H), 2.37 ((m, 1H), 2.49 ((bs, 3H), 2.6-2.9 ((m, 14H), 3.09 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (m, 4H), 8.90 (s, 1H). MH+：517 6-101 〇/0,0^ 7-異丁基-6-(4-{3·[2-(4-甲基-六虱^比0井-1-基)·乙氧基]-笨基} -六氫吡畊-丨-基甲基)·7Η·吡咯并[2,3-外密啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲:〇.91(汰61^)，2.2-2.4 (m, 4H), 2.4-2.8 (m, 12H), 2.82 (t, 2H),3.17(m, 4H), 3,75 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.25 (d, 2H), 6.35-6.55 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 8.89 (s, 1H). MH+:517 6-102 σχα 7-異丁基·6-(4-{2-[2-(4-曱基· 六氫吡畊-1·基)-乙氧基]-笨基} •六氫吡畊小基甲基)-7H-吡咯并P，3-dJ嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲:0.92 (d, 6H), 2·33 (s, 3H), 2.35-2.8 (m, 13H), 2.83 (t, 2H), 3.08 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.26 (cl, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 8.88 (s, 1H)· MH' 517 6*!〇3 Ή 1 0〇Ν、 6-{4-[4-(2-羥基·乙氧基)-苯基】-六氩吡畊-1-基甲基卜7·異丁基·7丨Mt咯并[2,3-d】咕啶-2-腈 1 CDC13, 300兆赫兹·· 0.92 ((d, 6H), 2.34 ((m, 1H), 2.72 ((bs, 4H),3.13 ((bs, 4H), 3.79 ((s, 2H), 3.92 ((m, 2H), 4.03 ((m, 2H), 4.25 ((d, 2H), 6.59 ((s, 1H), 6.8-7.0 ((m, 4H), 8.88 ((s, 1H). MH+: 435 ________-107- 本紙痕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7

a藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲知下列的式6· 10化合物，如同在下文表6· 1〇中確認的。

6· 10 6-104 ----- Η4-(4-曱氧基-笨基)·六氩吡畊-1-基曱基Η·(3·甲基·丁基)· 7Η-π比咯并[^⑴嘧啶：腈 CDC13, 300兆赫茲：1.01 (d, 6H)，1.72 (m, 3H), 2.67 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.77 (m, 5H), 4.42 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.8-6.95 (m, 4H), 8.89 (s, 1H). MH+:419. 6-105 d 6-[4-(3·甲氡基-笨基)-六f比畊-1-基甲基]-7-(3-甲基-丁基)· 7Η-吡咯#[2,3-d】嘧啶-2-腈 CD3OD, 300 死赫兹：1.04 (d, 6H), 1.03-1.85 (m, 3H), 2.67 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 6.4-6,6 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.95 (s, 1Η)·ΜΗ+:4ί9. 6-106 όα0、 6-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)·六產户比畊-1·基甲基】-7·(3-甲基-丁基)-7Η-咐咯并[2,3-d】嘧啶 -2-騎 CDC13, 300 兆赫茲：1.02 (d, 6H), 1.57 乂m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 3.74 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 8.87(s, 1H).MH+: 449. 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式6- Π化合物，如同在下文表6-11中確認的。

6-11 ______-108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) 6-107 7-環己基-6-[4-(1甲氧基·苯基 )-六氫吡畊-1-基曱基】-7Η-吡略并[2,3-d】《密啶-2-腈 CDCI3, 300 兆赫茲：lJ-2,0 (m，8H)， 2.66 (m, 6H), 3.08 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H), 8.86 (s, 1H). MH+: 431. 6-108 7·環己基·6-[4-(3-甲氧基-苯基 )-六氫吡畊小基甲基]_7比吡咯并[2、3-d】。密咬-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲H2.0 (m，8H), 2.65 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 6.4-6.6 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 8.87 (s, 1H), MHf: 431 6-109 ώΰ0、 7-環己基各[4-(2,4-二甲氧基- 笨基)·六氩吡畊-4-基甲基】-7H -咐咯并[2,3-外密啶-2-腈 CDCI3, 300 M.3-2.0 (in, 8H), 2.65 (m, 6H), 2.98 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 6.35-6,55 (m, 3H), 6.83 (s, III), 8.84 (s, 1H). MH+: 461 實例7描述6-六氫吡啶基曱基-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈的製備實例7-1 7-( 2,2 -.一甲基-丙基）-6-(4 -氧基-六氮p比ρ定-1-基曱基）-7H-p比咯啶丨2,3-cn嘧啶-2-腊

在周圍溫度下，將88毫克（0.64毫莫耳）的K2C03加至在5 毫升DMF中之1〇〇毫克（0.32毫莫耳）6-溴曱基-7-(2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈和150亳克（0·96毫莫耳）六氫吡啶-4-酮的溶液中。在攪拌1 8小時之棱，以H2〇使該反應混合物中止，並以AcOEt萃取該混合物。以鹽水沖洗混 ____ -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 106 ) 五、發明説明（合的卒取物’覆以MgS〇4脫水’並在減低的壓力下濃縮。藉著石夕膠管柱層析法純化殘餘物，得到96毫克，產量 92%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(4-氧基-六氫吡啶_1_基曱基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈。巾 NMR (400 兆赫兹，CDC13，5 ) ; L〇3 (s，9Η)，2·47 (t， 4H)5 2.78 (t, 4H)? 3.90 (t5 4H), 4.37 (s, 2H), 7.26 (s5 2H) ? 8.91 (s, 1H)

Rf=0.26 ( AcOEt :正-己烷=1 : 1) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-1化合物，如同在下文表7_丨中確認的。

表7-1 實例編號 Rx 產量 (%) Rf ' 1HNMR(400兆赫茲，δ) 7-2 CO, 89.7 0.85 - (正-己坑：乙δ逑=丨:5) CDC13: 1.01 (s,9H ), 2.76( t, 2H ), 2.90 (t, 2H ), 3.65 ( s，2H ), 3.96 ( s，2H ), 4.36 ( s , 2H ), 6.64( s, 1H),6.97-6.99 (m, 1H ), 7.11-7.17 (m ,311),8.91 (s, 1H) 7-3 ο b 60 0.20 (CH2CI2 : MeOH=9：l) DMSO-d6.:0.96 ( s , 9H )， 1.32-1.47 (m,2H ), 1.58-1.71 (m,4H), 1.73-1.85 (m ,2H), 1.88-2.15 (m,3H ), 2.36-2.51 (m,4H),2.71-2.81 (m,2H ), 3.79 (s，2H) ,4.32 ( s, 2H ), 6.78 (s, 1H) ,9.07 (s , III) 110 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（107 ) 7-4 1 51 0.30 (正-己烷：AcOEt=l:l) CDC13 ： 1.02 (s,9H), 1.73( brd , 2H), 2.08 ( m , 2H ), 2.55 ( m, 2H ), 2.72 (brd , 2H ), 3.84 ( s , 2H), 4.37 ( s , 2H),6.61 (s, 1H), 7.32( d, 2H ), 7.43 ( d , 2H), 8.90 ( s , 1H). 7-5 29 0.47 (正-己炫·乙s逑=1.1) CDC13： 1.02'(s,9H),2.52( br,2H ),2.73(t,2H),3.16-3.18 ( m，2H ), 3.91 (s,2H) ,4.36 ( s , 2H), 6.03-6.05 ( m ,lH),6.63(s, 1H),7.27-7.32 (m,4H ), 8.90 ( s, 1H) ),9.07 (s, 1H) 7-6. H.2-二甲基·丙基氫吡啶·丨-基甲某 2Ή-吡咯啶「2,3-dl嘧嘧' 在周圍溫度下’將52毫克(〇_75毫莫耳)的經胺加至在5毫升CHA中之100毫克（〇.3〇毫莫耳Μ2,2·二曱基-丙基）_6_

(4 -氧基-六氫ρ比咬-1-基甲其、7W 岙甲基）-7H-吡咯啶[2,3_d]嘧啶-2_腈和 0.047毫升（0.75毫莫耳），比咬的溶液中。錢拌24小時之後’以H2〇使該反應混合物中止’並以⑶必萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以M S〇 ' 设Λ MgbU4脱水，並在減低的壓力下》辰縮。藉著石夕膠管柱層析法純化焱 m化汶餘物，得到100毫克，產 ϊ 98%，想要的7-(2,2-二甲芙而其、甲基-丙基）4-(4-羥亞胺基-六氫吡啶-1-基甲基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶·2_猜。 4 NMR (400 兆赫茲，CDCl·，Λ、· ！、 0 ) · 1.01 (S, 9Η), 1.55 (s,

1H)? 2.35 (t, 2H), 2.56 (t, 2H) 2 5R ’，(t，2H), 2.64 (t，2H)， ____-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱)---- 1297690 A7 B7 五、發明説明（1〇8 1H)，8.90 (s，1H) 3.81 (s, 2H), 4.36 (s? 2H), 6.59 (s, Rf=0.47 ( AcOEt)

1咬『2.3-dl嘧啶-2-賠

cf 在周圍溫度下，將58毫克（0.48亳莫耳）的MgS〇4加至在5 亳升ch2ci2中之100毫克（0·30毫莫耳）M2,2_二曱基·丙基卜 6 ( 4-氧基-，、氣p比。疋_卜基曱基）口比。各。定[。密°定-2_ 恥、40¾克（0.60¾莫耳）[1,2,4]三唑-4-基胺和016毫升（11 毫莫耳）二乙胺的混合物中，並在周圍溫度下攪拌該混合物 17.5小％。過濾该反應混合物，移除MgS〇4，並在減低的壓力下濃縮，得到粗製的亞胺。在_1()至_2(rc下，將13毫克 (0.33毫莫耳）的NaBH4加至在5毫升MeOH中之粗製亞胺的溶液中’並在0°C下攪拌該反應混合物1小時。在加入$亳升丙酮之後，濃縮該混合物，以ho稀釋，然後以CH2cl2萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到85毫克，產量85%，想要的6-(4-胺基-六氫吡啶-1_基曱基卜7· (2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-¾斉。 4 NMR (400兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.00 (s, 9H), i 5M 62

1297690 A7 ____-_B7 五、發明説明（109 ) (m，4H)，1.87-1.91 (m，2H)，2.21 (brt，2H)，2.70-2.71 (m， 2H)，3.76 (s，3H)，4.35 (s, 2H)，6.55 (s，1H)，8.88 (s，1H)

Rf^O.lbCAcOEt:正-己烧= 4:1) 7-8. 复備7-( 2，2 - 一曱基-丙基〗-6-『4-( 3-咪唾· l -基-丙胺基）—六氤二比p定-1-基曱基1 - 7H-p比口各。定[2,3-dl 口密哈-7-賠 ;、 1)

MgS04 CH,C1,

2)NaBH4/ MeOH 在周圍溫度下’將58毫克（1.1毫莫耳）的MgS04加至在5毫升CH2C12*之100毫克（0·30毫莫耳）7_(2,2_二曱基_丙基卜心 (4-氧基-六氫ρ比咬-1-基曱基）_71^比口各。定[2,3-d]。密σ定-2-腈、 60毫克（0.48¾莫耳）3-咪唾-1-基-丙胺和〇15毫升（I」毫莫耳）三乙胺的混合物中。在周圍溫度下攪拌該混合物15·5小時。過；慮4反應混合物，移除MgS〇4，並在減低的壓力下濃縮’得到粗製的亞胺。在_1〇至_2〇°C下，將13毫克（〇·33毫莫耳）的NaBHU加至在5毫升MeOH中之粗製亞胺的溶液中，並在0 C下攪拌該反應混合物4.5小時。在加入5毫升丙酮之後’濃縮該混合物’以H2〇稀釋，然後以ch2C12萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，彳寻到95毫克，產量73%，想要的7-( 2,2 -二甲基_丙基卜6-[ 4-( 3·咪唑_丨_基_ ___ -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（110 ) 丙胺基）-六氫吡啶-1-基甲基]·7Η_吡咯啶[2,3-d]嘧啶_2_腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-2化合物，如同在下文表7-2中確認的。

表7-2 實例編號 R 產量 (%) Rf (溶劑） 1HNMR(400 兆赫茲，δ) 7-9 73 0.09 (MeOH) MeOH-d4; 1.01 (s,9H)， 1.35-1.39 (m,2H ), 1.84-1.87 (m,2H), 1.94( m, 2H),2.12(brt,2H), 2.38-2.48 (m, 1H ), 2.56( t, 2H ), 2.84 ( brd , 2H ), 3.83 ( s , 2H ) , 4.08 (t, 2H ),4.40( s , 2H), 6.74( s , 1H), 6.95 (s, 1H), 7.12( s, 1H), 7.64( s, 1H), 8.94 (s, 1H) 7-10 Y 76 0.07 (AcOEt:MeOII=9:l) CDC13 ； 0.25-0.33 ( m , 2H ),0.43-0.46 ( m , 2H ), 0.99(s,9H), 1.29-1.42( m,2H), 1.8Μ.93(ίτι, 2H ), 2.05-2,17 (m,2H ), 2.54-2.67( m, 1H), 2.71-2.83 ( m，2H ), 3.75 ( s , 2H ), 4.37 ( s , 2H ), 6.54 ( s, 1H ), 8.87( s, 1H) 7-11· 製備1-「2·氰基-7-(2.2-二甲某-雨某、-7H-吡咯啶f2,3-cn嘧啶-6-基曱基l-六氫吡啶-4-羧酸茉基醯胺 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（111

在周圍溫度下，將130毫克（0.96毫莫耳）的K2C03加至在5 毫升DMF中之100毫克（0.32亳莫耳）6-溴甲基·7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2·腈和230毫克（0·96毫莫耳）六氫吡啶-4-羧酸苯基醯胺的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物1 8小時。以Ηβ使該反應混合物中止，並以 AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS04脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽，膠管柱層析法純化殘餘物，得到130毫克，產量95%，想要的1-[2-氰基-7气2,2_二曱基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-六氫吡。定_4_ 羧酸苯基醯胺。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-3化合物，如同在下文表7-3中確認的。

^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ^---^ 1297690 A7 B7 五、發明説明（112 ) 表7-3 實例編號 R 產量 (%) Rf (溶劑） 4 NMR (400兆赫茲，δ ) 7-11 9 —ΝΗ 95 0.19 (AcOEt:^ 烧：=1:1) CDC13; 1.01 (s,9H), 1.82-1.97( m, 4H ), 2.05-2.19 ( m, 2H ), 2.20-2.31 (m , 1H ), 2.85-2.96 ( m , 2H), 3.78 (s , 2H ), 4.36 ( s , 2H), 6.56 (s ,1H) ,7.12 (m,2H ), 7.31 (t,2H ), 7.50 (d, 2H), 8.89( s, 1H) 7-12 Η 丫 —ΝΗ 8 0.21 (AcOEt:己炫=4:1) 丙鲖-d6; 0.91 (sf9H), 1.62-1.73 (m,2H), 1.8M.93(m,2H),2.05-2.15 ( m , 2H )，2.78-2.89 ( m，2H ), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.80(s,2H), 4.33 (s,2H ), 6.67 (s, 1H), 6.91( brs, 1H), 7.32 (s, lH),8.88(s, 1H ) 7-13 。丫〔;〕 28 0.37 (AcOEt:己炫=4:1) MeOH-d4 ； 1.02 ( s , 9H), 1.72-1.86( m,2H), 1.89-1.98 (m,2H ), 2.18-2.38 ( m , 2H ), 2.91-2.98 ( m, 2H ), 3.39-3,47 ( m , 1H ), 3.87 (s , 2H ), 4.43 (s,III), 5.97 (d, lH),6.77(s ,III)，7.99( d ,111),8.95 (s, 1H) 7-14 一· 0 、Ν 1 93 0.26 (MeOH) CDCI3 ； 1.00(s,9H), 1.64-1.72 (m ,2H ), 1.81-1.95 ( m , 2H ), 2.09 ( brt ,2H), 2.37 (s , 3H ) , 2.42-2.42 ( m , 4H ), 2.45-2.53 ( m , 1H ), 2.82-2.91 (m , 2H ), 3.45-3.52 ( m , 2H ), 3.58-3.67 ( m , 2H ), 3.76 (s , 2H ), 4.36 (s , 2H), 6.54 ( s , 1H), 8.88 ( s ,1H) 7-15 Q 1 92 0.38 (AcOEt:MeOII=9:l) CDCI3 ； 1.19 (s,9H), 1.66-1.74 (m ,2H), 1.83-1.89 (m,2H ), 1.91-1.98 (m, 2H ), 2.02-2.13 ( m , 2H ), 2.29-2.39 ( m , 1H ), 2.84-2.93 ( m , 2H ), 3.45 (t, 4H ), 3.76 (s , 2H ), 4.37 ( s ,1H), 6.54 (s, 1H ),8.87 (s, 1H) 7-16. 製備7-( 2J-二曱基-丙基）-6-( 1,1-二氣基-1λ6-楗代嗎啉-4-基 -曱基）-7Η-吡咯啶[2,3·(Π嘧啶-2-月惫 ____-116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 _____ B7 五、發明説明（113 )

在氮氣壓下，將0.84毫升（6毫莫耳）三乙胺、〇.3 8克（2毫莫耳）碘化銅（I)和0.14克（0.2毫莫耳）Pd(PPh3)2ci2，加至在 5毫升DMF中之0.54克（2毫莫耳）5,溴·4-(2,2_二曱基-丙胺基卜嘧啶-2-腈和0.75克（4.3毫莫耳）4_炔丙基硫代嗎啉-ΐ，ΐ-一氧化物的溶液中。在80°C下攪拌該混合物3 1小時。通過石夕藻土過濾該混合物，以AcOEt稀釋，以h20和鹽水沖洗，覆以NaJO4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉薯HpLC純化殘餘物（Η2Ο-0·1% TFA/CH3CN-0.1% TFA)。收集溶離份，以5%含水的NaHC〇3鹼化，以AcOEt萃取，以鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。然後藉著hplC純化所得的殘餘物（正-己烧/ AcOEt)，得到〇.〇1克，產量 1.4%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(1，1-二氧基-U6-硫代嗎淋-4-基甲基）- 7Η-^ σ各咬[2,3-d] °密。定-2-腈。 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13，ά i : 1.01 (s，9H)，3.0-3.15 (m，8H)，3.95 (s，2H)，4.28 (s，2H), 6.63 (s，' 1H), 8·93 (s， 1H) _______-117-_ 本紙張尺度適财S @家標準(CNS) M規格(21G x 297公爱) ---:- 1297690 A7 B7

Rf=0.57 (正己烧：AcOEt=l ·· 5) 7-17. 製備6-丨4_『4-(2-二曱胺基-乙氧基）-笨基1-六氫p比咬·ι_基甲基}-7-(2,2-二曱基-丙基）·7Η· 口比°各°定『2,3-〇}~|°^°定-2 -月眚

在迴流下加熱1克的4-吡啶-4-基-酚、1.3克的（2-氯-乙基）· 二甲基-胺.HC1和2.42克的Κβ〇3 48小時。以氣仿稀釋該混合物，以鹽水沖洗，並覆以MgSCU脫水。在蒸發至無水後，在石夕膠上層析殘餘物，利用CH2Cl2/]y[eOH/濃NH3= 90 : 10 : 1，得到棕色粉末狀的二甲基-[2-(4-吡啶-4-基-苯氧基）-乙基]-胺。

將0·38克的二甲基-[2-(4-吡啶-4-基-苯氧基）_乙基μ胺溶解於15毫升EtOH/H2O= 80 : 20，加入0.35毫升濃HC1和80毫克Pt〇2，並在1大氣壓的氫氣下，攪拌該混合物6小時。在通過矽藻土過濾並蒸發之後，獲得無色油狀之二曱基_[ 2-(4·吡啶-4-基-苯氧基）-乙基]-胺的二鹽酸鹽。、 ▲ λ

Br 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1297690 A7 ----—_ B7 五、發明説明（115 ) 在25C下’在2毫升丙酮中攪拌〇.22克的6_溴甲基-7-(2,2-一曱基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈、0.23克的二甲基 -[2-(4-吡啶-4-基-笨氧基）_乙基]•胺的二鹽酸鹽和〇.5克碳酸鉀2小時。以醋酸乙酯/水萃取該混合物，覆以硫酸鈉脫水，並蒸發至無水。在矽膠上層析之後，使用 CH2Cl2/MeOH=90 : 1〇，獲得黃色固體狀之6] 4-【4-(2-二曱、胺基_乙氧基）-苯基卜六氫吡啶-^基曱基}-7_(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶_2·•腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-4化合物，如同在下文表7 — 4中確認的。 7'4 表7-4 7-18 *7 f Π 7·(2,2-二甲基-丙基)-6-[4-(4-,甲氧基-苯基)-六氣ρ比U-基甲基】-7Η·吡咯并[2,3-d】啦啶 -2-fJn CDCI3, 300 兆赫茲：1.02 (s， 9H), 2.55-2.90 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.80 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 6.58 (bs, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), (8.89 1H). MH+:418 7-19 、。厶 ^4·(2,4·二甲氧基-笨基)-六氩吡畊·丨·基甲基】-7-(2,2-二甲基·丙基)-6-基-7H-。比咯并 [2,3-ci]嘧啶-2-腈 1 CDC13, 300兆赫茲：1.03 (s, 9H), 1.6-1.85 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 3.79 (m, 8H), 4.39 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.44 (d, H), 6.55 (s, 1H), 7.07 (d, H), 8.8¾ (s, 1H). MH+: i48. __ -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 五、發明 A7 7-20 、:沪' 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-[4-(3,4 ϋ _氣_基-笨基)-六氫吡°井·】 •基甲基]-7Η-吡咯并[2,3-d] 0密咬-2-月奔，CDCI3, 300 兆赫 li :1.03(s, [9H), 1.5-1.9(m,4H),2.16 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 8,88(s, 1H). MH^: 478 * 7-21 1 6-{4-[4-(2-二甲胺基·乙氧基)-笨基]-六氫吡畊小基甲基}·7· (2,2-二甲基·丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-.d】嘧咬-2-猜 CDC13, 300 兆赫茲：1.02 (s, 9H), 1.6-1-85 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.46 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.57 (s, 1H),6.85 (d, 2H), 7.11 (d, 2H),8.87 (s, 1H). MH+: 475 7-22 6·{4-[3-(2-二甲胺基-乙氧基)-本基]-六氮井-1·基甲基}-7· (2,2·二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶·2·腈, CD3OD, 300 兆赫兹：1.03 (s, 9H), 1.80 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.52 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.78 (m, 4H),7.17(t, 1H), 8.95 (s· 1H). MH+: 475. 7-23 —^_ /^V ----- v Q 6-{4-[2-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-六氫吡畊-1-基甲基卜7-(2,2·二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-d】嘧啶-2·精 CDC13, 300 兆赫兹：1.03 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.76 (t, 2H), 2.93 (m, 3H), 3.80 (s，2H), 4.08 (t,2H), 4,41 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.8-6.95 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 8.88 (s, 1H). MH+: 475. 7-24 *^Λ ^_____ 6-{4-[4-(2-二乙胺基-乙氧基)-本基]-六致口比0并-1-基甲基}·7· (2,2-二甲基-丙基)-7Η-吡咯并 [2,3-€1]嘧咬-2-刀条 CDC13, 300 兆赫茲：1.02 (s, 9H), 1.08 (t, 6H), 1.6-1.9 (m, 4H),2.15(m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.57 s, 1H6.83 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 8.88 (s, H). MH+: 503. 7-25 ~Τ_ νΝ} ' ~___ 1 6-{4-[3-(2-二乙胺基-乙氧基)_| 笨基】-六氫吡畊-1-基甲基卜7- 2,2·—甲基-丙基)·7Η-咐〇各并 :2,3-dj 嘧啶-2-腈 l / CDCly, 300兆赫兹：1.02 (s, 9H)，1.08 (t,6H), 1.6-1.9 ：m, 4H), 2.16 (m, 2H), Z.48 (m, 1H), 2.67 (m, IH), 2.92 (m, 4H), 3.79 (s, ill), 4.05 (t, 2H), 4.39 (s, iH), 6.58 (s, 1H), 6.78 (m, -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（117 ) 3H), 7.20 (t, 1H), 8.88 (s, 1H). MH+: 503. 7-26 _/ 6-{4-[2-(2-二乙胺基-乙氧基)-笨基]-六氫吡畊小基甲基}-7· (2,2-二甲基·丙基)-7H-吡咯并 [2,3-d】嘧啶-2-赌 CDC13, 300兆赫茲：1.02 (s, 9H), 1· 12 (t,6H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.17(m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.95 (m, 5H), 3.80 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 8.88 (s, 1H). MH+: 503. 7-27 广N〜Ο / 心α 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-(4-{4· [2_(4_甲基·六氫口比畊-1-基)·乙氧基]-苯基}-六氫吡啶-N基甲基)-7丨心吡咯并[2,3-€!]嘧啶 -2·猜 CDC13, 300兆赫兹：1.02 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.3-2.8 (m, 9H), 2.82 (t, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 4；38(s, 2H), 6.58 (s, 1H),6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 8.88 (s, 1H). MH+: 530· 7-28 7·(2,2-二甲基-丙基)-6-(4-{3-_ 卜(4-甲基-六氫吡4-1-基)-乙氧基】-苯基}-六氫Ρ比咬·1·基甲基ΗΗ-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -2-腈 CDCb, 300 兆赫茲：1.02(s, 9H), 1.6-1,9 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.4- 2.8 (m, 9H), 2.82 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H),7.20(t. 1H), 8.88 (s, 1H). MH+: 530. 7-29 R \_/ 7-(2,2-二曱基·丙基)-6-(4- {2-[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_乙氧基]-苯基卜六氫咐〇定小基甲基)·7Η·吡咯并[2,3-d】嘧啶 -2·腈 CDC13, 300兆赫茲：1.02 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.3-2.8 (m, 8H), 2.85 (t, 2H), 2.93 (m，3H), 3.80 (s,2H), 4.12 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.89(s, 1Η)·ΜΗ'·.530· 7-30 1 7-(2,2·二甲基-丙基)-6·(4·{4· 3-(4-甲基-六氣〃比1*并-1-基)-丙氧基]-笨基卜六氩吡啶-1-基甲基)·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -2-猜 CDC13,300 兆，茲：1.01 (s, 9H), 1.6-1.85 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.65 (m, llH),2.90(m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.82 (d,2H),7.11 (d, 2H), 8.87 (s, 1H). MH+: 544 7-31 7-(2,2-二曱基-丙基)-6-(4-{3- < CDC13, 300 兆赫茲：1.02 (s, ?H), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.97 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（118 ) [H4_甲基-六氫吡畊小基)-丙乳基]-苯基六鼠p比咬·1-基甲 r * 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -2·腈 (m, 2H), 2.15(m, 2H), 2·31 (s, 3H), 2·3-2·7 (m, 11H), 2.82 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 8.88 (s, 1H). MH+: 544. 7-32 ςχ 0 1 7-(2,2·二甲基-丙基 [3-(4-曱基-六氫吡畊基)-丙氧基]-苯基}-六氫吡啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -2-月务 CD3OD, 300 兆赫茲 1·04 (s, 9H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.4-3.1 (m, 13H), 3.90 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.14(m, 2H), 8.96 (s, 1H). MH+: 544. 7-33 On〜。XX 7-(2,2-二甲基·丙基)-6-{4-[4-· (2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-_秦 ]-六致?比。定-1 -基甲基)-7H-^ 咯并[2,3-d】嘧啶-2-腈 • CDC13, 300 兆赫茲:1.02 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 8H), 2.15 (m,2H),2.46(m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.38 (s, 211), 6.57 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 8.87 (s, 1H). MH+: 501. 7-34 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-{4·[3-(2·吡咯^-1-基·乙氧基)-笨基1 •六氩吡啶-1-基甲基ΗΗ-吡咯并P，3-d]咬。定·2-騎 CDCb, 300 兆赫^:1.02 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 8H), 2.15 (m, 2H),2.48,(m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.77 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 8.88 (s, 1H). MH+: 501. 7-35 7-(2,2-二甲基-丙基)-6-{4-[2- · (2·吡咯啶小基-乙氧基)·笨基】 •六氫吡啶-1-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-腈 CDC13, 300 兆赫H.02 (s, 9H), 1.6-1.95 (m, 8H), 2.16 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.95 (m, 5H), 3.80 (s, 2H), 4.16 (m，2H), 4.40 (s, 2H)，6.58 (s, 1H)，6.88 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 8.88 (s, 1H). MH'501. 7-36 。一Ο Q 1 7-(2,2-一甲基-丙基)·6-[4-(2-{ 3·[4·(2-羥基-乙基)-六氩吡啶· 1 -基】-丙氧基}-米基)-六氩口比咬-1-基甲基]-7Η-。比格并 [2,3-d】嘧啶-2-精 ^ 1 CDCb, 300 兆赫茲 1.02 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.56 (m, OH), 2.93 (m, 3H), 3.74 (m, 2H),3.91 (s, 2H), 4.02 〔t, 2H), 4.41 (s,2H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (d, 1H),6.92 _-122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（119 (t, 1H), 7.17 (m, 2H), 8,88 (s, 1II). ΜΗ' 574 7-37. 二甲基，丙基」-6-(.3二甲i -2,4-二氧基-1，3,8·三氤雜-嫘癸-8-基曱基）- 7Η-叶匕°各并丄2,3-dl , ρ定-2-腈 (

Α· 4-氧基-六氫吡啶-1 -羧酸第^ _ 丁 j旨〇 (Boc)2〇 -----^ NaOH 二十坑川2〇室溫，18小時 Ο

ΪΎ 在周圍溫度下，將二碳酸二-第三-丁酯（丨359克，〇62莫耳）和NaOH (47.5克，1.18莫耳）加至在二哼烷/η20 ( 600毫升/400毫升）中之六氫吡啶-4-酮.h2〇.HC1(86.9克，0.57莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物1 8小時。在移除溶劑之後，以CH2C12萃取殘餘物，並以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鎂脫水，濃縮，得到黃色的固體。產量：定量 W-NMR (400 兆赫茲 ’ 5 ，CDC13) : 1.50 (s, 9H)，2.44 (t, 4H)，3.72 (t，4H) 123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1297690 A7 B7

(NH4)2CO

NaCN

Me0H/H20 室溫，丨8小時 γ8_羧酸第三-丁酯 Β· H 一乳基-1,3,8_三 ft,雜-螺「4.5 在周圍溫度下，將Η2〇(40毫升）、碳酸銨（331毫莫耳）和在(60毫升）中之氰化鈉（226毫莫耳）連續加至在Me〇H (100¾升）中之4-氧基-六氫吡啶_丨·羧酸第三_丁酯（3〇〇克， 151毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物18 小時’得到沉殿物’在濾紙上過濾並以h2〇和乙醚沖洗。產量：88% ， H-NMR (400兆赫茲，5，〇]^18〇-(16):1.4〇(5，911)，1.44- 1.51 (m5 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 3.10 (br, 2H), 3.78-3.81 (m，2H)，8.39 (brs，1H)，10.7 (br，1H)。 C· i:·曱基-2，4-二氧基-1,3,8-三氮雜-螺『4.51癸烷-8-羧酸第三

-丁酯在周圍溫度下，將Mel (2.27克，16毫莫耳）和碳酸鉀（2.40 克，Π毫莫耳）加至在DMSO (30毫升）中之2,4-二氧基三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯（3.60克，13毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物1 8小'時。以水中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（121 ) 物，覆以硫酸鎂脫水，.過濾並蒸發，得到3.8克想要的產物。 - 產量：定量。Rf=〇.60 (CH2C12 : MeOH= 10 : 1) W-NMR (400兆赫茲，5 ，CDC13) ·· 1.47 (s，9H)，1·59-1·62 (m，2Η)，1.98-2.04 (m，2Η)，3.03 (s，3Η)，3.18-3.24 (m， 2H)，3.97-4.00 (m，2H)，6·08 (brs，lH) 〇，. 、D. 7-( 2,2-二曱基-丙基）-6-( 3-甲基-2,4-二氧某-1,3,8-三氮雜· 螺Γ4.51癸-8-基甲基）-7Η·吡咯并f 2.3-dl嘧啶^7^j_

二異丙基乙胺 DMSO 室溫，4小時在0°C下，將TFA(27.2毫升，353毫莫耳）加至在ch2C12 (50毫升）中之3 -曱基-2,4-二氧基_1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯（10.0克，35毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在移除溶劑之後，在殘餘物中加入乙醚，並過濾非晶形相，並脫水（產量96〇/〇， (CH2C12 : Me〇H= 10 ·· 1))。將粗產物（！〇」克，34毫莫耳）溶解於DMSO ( 100毫升）中，在周圍溫度下，在該混合物中加入二異丙基乙胺（12.23毫升，70毫莫耳）和6-溴甲基-7-( 2,2-二曱基-丙基）-71-1-吡咯啶[2,3-〇1]嘧啶-2-赌（7.$9克，26毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌該反應混合物4小時，以飽和的氣 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 ~·—------ Β7 五、發明説明（122 )~~ "一― ----- 化錄中止，並以Ac0Et^。以心〇、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。濃縮溶劑，並在殘餘物中加入二乙Si ’知到/炎κ色的固體’過渡並藉著CH3CN再結晶，得到產量8 1 %的產物。

Rf=0.30 (AcOEt) 〇 A-NMR (400兆赫茲，δ，CDCl3) : i 〇1 (s，9H)，j 64i 乂8 、（m，2H)，2.10-2.17 (m，2H)，2.24-2.29 (m, 2H), 2.88-2.93 (m，2H)，3.03 (s，3H)，3.84 (s，2H)，4.34 (s，2H)，5.95 (brs，1H)，6.59 (s，1H)，8.91 (s，1H)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式I化合物，如同在下文表7-5中確認的。

賞例編號 1 R1 I R2 Rf (溶劑） ^ΝΜΙΙβΟό ^赫兹· □) 7-38 Η 0.12 (正-己炫:AcOEt=l :1) (CDC13)： 0.91 (t, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.55-1.68 (m, 4H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 189-2.92 (m, 2H), 3.47 (dd, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.65 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 7-39 II 0.11 (正-己烷:AcOEt=l ：1) (CDC13): 0.89 (d,6H), KOI (s, 9H), 1.62-1.68 (s, 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.89-2.92 (in, 2H), 3·32 (d, 211), 3.83 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.60 (brs, III), 6.59 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1297690 五、發明説明（123 ) 7-40 Η 0.08 (正-己烷:AcOEt=l ：l) (CDC13)： 0.32-0.36 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.02-1.18 (m, 1H), L65-1.68 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.24 (dd, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.85 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H) Η 0.66 (CIl2Cl2:MeOH= 9:1) (CDCb)： 1.01 (s, 9H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.27 (dd, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.11 (dd, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.19-5.23 (m, 2H), 5.75-5.86 (m, 2tt), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H) 7-41 7-42 II 0.48 (CH2Cl2:MeOH= 9:1) (CDCb)： 0.94-1.13 (m, 11H), 1.17-1.22 (m, 3H), 1.60-1.77 (m, 8H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.71 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 7-43 八 II 0.41 (CH2Cl2：MeOH= 9:1) (CDCb)： 1.01 (s, 9H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.24-2.29 (ni, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.70 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). 7-44 Η 0.13 (正·己炊:AcOEt=l ：l) (CDCI3)： 1.01 (s, 9H), 1.61-1.65 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.25 (dd, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.65 (brs, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.99 (ddd, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 8.90 (s, 2H). 7-45 一---- n —---- Η 0.35 (AcOEt) (CDCI3)： l.〇l(s, 9H), 1.70^1.83 (m, 2H), 2.09-2.22(m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.99 (brs, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H) 7-46· 7_(2,2-二曱基-丙基）-6-(1-曱基-2,4-二氧基-3」丙基-1，3,8-三氣雜j累[4.5]癸-8-基甲基）-7H-吡咯并[2,3-dp密啶-2-腈 -127- k家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五

在〇°C下，將NaH(22毫克，0.55毫莫耳）和Mei(5〇毫升， 0.55毫莫耳）加至在DMF (2毫升）中之7_(2,2·二曱基_丙基卜 6-(2,4-二氧基丙基-1，3,8-三氤雜-螺[4.5]癸基甲基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶腈（〇·2克，〇·48亳莫耳）的溶液$。在周圍溫度下攪拌該反應混合物4个時，以飽和的氣化銨中止’並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫峻錢、水，並過濾。濃縮混合的萃取物，並在矽膠上藉著乾、脫 9 g才主層

析法純化殘餘物，使用CH2C12 : Me〇H=25 : 1 (體積/崎及CH2C12 : MeOH= 15 : 1 (體積/體積），得到71毫克，產曰 34%的想要產物。 X

Rf=0.80 (CH2C12 · MeOH=9 ： 1) i-NMR ( 400 兆赫茲，5 ，CDC13) : 0.90 (t，3H)，i 〇2 9H)，1.57-1.68 (m，4H), 1.96-2.04 (iru 2H)，2.74-2 77 ’ (m， 2H)，2.87 (s，3H)，2.89-2.96 (m· 2H)，3.46 (t，3H)，3 ”（ 3H)，4.32 (s，2H), 6.60 (s，1H)，8.90 (s，1H)。 ’ 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，碎得下列的式II化合物，如同在下文表7·6中確認的。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（125 ) Ο

J式II 表7·6 、實例編號 1 R2 Rf (溶劑） hiNMRGOO兆赫兹，□) 7-47 CII3 ch3 0.24 (正-己炫::AcOEt= 1:3) (CDCI3): 1.02 (s,9H), 1.62-L66 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 5II), 3.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). 7-48 cii3 0.34 (.正-己坑·: AcOEt= 1:3) (CDCb): 0.89 (d,6H), 1.02 (s, 9H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 3H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). 7-49 ch3 0.68 (CH2Cl2:MeOH=9:l) (CDCb): 0.32-0.34 (m, 2H), 0.46-0.49 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.13-1.16 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 5H), 3.35 (d, 2H): 3.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). 7-50 ch3 0.07 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3): 1.01 (s,9H), 1.59-1.61 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.99 (ddd, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 8.90 (s, 1H). __-129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7

7-51. L^，2-二曱^^_6_(3_曱某_13 8 I雜-螺基）-7Η·吡嘴啶_2腈

I

IiL2,2-二甲 4^41+(3-曱基丙某-h3 8-三基）-7H‘免并丄嘧啶-2-腈

在0C下，將NaH (211毫克，5.4毫莫耳）和正-丙基溴（384 笔升，4.24¾莫耳）加至在DMF (10毫升）中之3_曱基·2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸烷_8•羧酸第三-丁酯（丨克，3.53 毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物4小時，以飽和的氣化銨中止，並以Ac〇Et萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。在下，將丁fa ( 5毫升）加至在Ci^Cl2 (5毫升）中之3-曱基-2,4-二氧基-l-丙基_1，3,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷-8-羧酸第三_丁酯（3·53書莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在移除溶劑之後，

1297690 A7 B7 五、發明説明（127 ) 在殘餘物中加入1120，並冷凍乾燥。將粗產物（15克，4.42 毫莫耳）溶解於DMSO (1〇毫升）中，並在周圍溫度下，將碳酸鉀（1·2克，8.82毫莫耳）和6-溴甲基-7-(2,2-二甲基丙基）-比咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.7克，2.28毫莫耳）加至該混合物中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物3小時，以飽和的氣化錄中止，並以AcOEt萃取。以hO、鹽水沖洗混/合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。濃縮混合的萃取物，並在石夕膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使用正己烷：Ac〇Et= 3 : i，得到386毫克，產量24%的想要產物。

Rf=0.33 (正-己烷：AcOEt=l : 3) ^-NMR (400兆赫茲，5 ’ CDC13) : 〇·94 (t，3H)，1〇2 (s， 9H)，1.62-1.70 (m，4H)，1.93-2.01 (m，2H)，2 74_2 (瓜 2H)，2·91-3·00 (m，5H)，3.17 (dd，2H) l m , ’ ⑴，3·87 (s，2H)，4·32 (s，2H)，6.62 (s，1H)，8.90 (s，1H) 〇的藉著重複上述的程序’使用適當的起始物質得下列的式III化合物，如同在下文表7·7中確切” 又〇

RlVV

C

—__ -131 @張尺度適元中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（128 ) 表7-7 實例編號 1 R1 L 產量 (%) Rf (溶劑） …1HNMR(400兆赫兹，□) 7-52 ch3 30 0.30 (正-己烷:AcOEt= 1:3) (CDC13)： 0.35-0.37 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.74-2.99 (m, 2H),3.01(s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)· 7-53 ch3 ^aF 21 0.08 (正·己烷:AcOEt= Ul) (CDCb)： 1.00 (s,9H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.67-2.69 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 8.89 (s, 1H). 7-54. Z^( 2,2-二甲基-丙基）-6-( 1-乙基-2，4-二氧基-1丄8-三氮雜-螺 Li.51癸-8-基甲基）-7Η·吡咯并Γ2,3-(Π。密二定·2·腈

A· 二氧基_1，3,8-三氮雜-螺[4.51癸疼-3,8-2銳酸二-第三 -丁酯 ______-132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（129 ) (B〇c)2〇

Et,N °rh 乙胺氧在周圍溫度下，將（B〇c)2〇 (4.9克，22·2毫莫耳）和 (3_1宅升，22.2¾莫耳）加至在dmf (1〇毫升）中之、2 基_1，3,8_三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯（3克，u 莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物18小時。以笔中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗屁入的— 取物，覆以硫酸鎂脫水，過濾並蒸發。在殘餘物中力〜 AcOEt，得到白色的粉末。，、產量·· 2.5 克（62%)。Rf=〇.5〇 (Ch2C12 : MeOH= 1〇 ·· 〇 iH-NMR (400 兆赫茲，5，CDC13) : 1.47 (s，9H) ! 58 9H)，1.65-1.68 (m，2H)，2.01-2.07 (m，2H)，3.224 9 (S’ 2H)，3.94-3.98 (m5 2H)，6.41 (brs，1H)。 N ’

B. 7_(2,2-二甲基-丙基）-6-(1-乙基-2,4-二氣某-1 螺Γ4·51癸-8-基甲基）-7H-吡咯# Γ2,3-οΠ嘧啶 ^Ο^νΛ

在室溫下，將NaH (80毫克，2.2亳莫耳）和乙基填（亳 -133-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690

發明説明升’ 2.16毫莫耳）加至在DMF (8毫升）中之2,4-二氧基-1，3,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷-3,8-二羧酸二-第三·丁酯（0.4克，i.i毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物15小時，以飽和的氯化銨中止，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並過濾。在0 下，將TF A (丨〇毫升）加至在CH^Cl2 ( 10毫升）中之1-甲基_2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜 -螺[4.5]癸烷-3，8-二羧酸二-第三-丁酯（丨·！毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在移除溶劑之後，在殘餘物中加入以醚，得到34毫克，產量ι〇%的想要產物。將1-乙基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烧·2,4-二_(30毫克， 0.096¾莫耳）溶解於DMS0(1毫升·）中，並在周圍溫度下，將碳酸鉀（13.8毫克，0.1毫莫耳）和6_溴曱基-7-(2,2_二甲基· 丙基）-7H-吡咯啶[2,3-d]嘧啶-2-腈（30.7毫克，0.1毫莫耳）加至該混合物中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物3小時，以飽和的氯化銨中止，並以AcOEt萃取。以H2〇、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。濃縮混合的萃取物，並藉著逆相製備HPLC純化殘餘物，得到2〇毫克，產量3.6%的想要產物。

Rf=0.19 (正-己烷：AcOEt=l : 3) iH-NMR (400 兆赫茲，δ，CDC13) ·· 1.01 (s，9H)，1.22 (t， 3H)，1.63-1.66 (m，2H)，2·09-2·16 (m，2H)，2.23-2.28 (m， 2H)，2.88-2.93 (m，2H)，3.56 (q，2H)，3.84 (s，2H)，4.34 (s， 2H)，5.76 (brs，1H)，6·59 (s，1H)，8.91 (s，1H)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲 -134 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7 B7 1297690 五明 (131 ) ί'，‘的得下列的式111化合物〇如同在下文表7-8中確 r1、n人 n_R2

V Η 7-56 Η 4.5 0.28 (正·己烷：AcOEt=l:3) (CDCb)： 0.91 (t, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.61-1.70 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.22 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 4.2 0.22 (正-己烷:AcOEt=l:3) (CDC13)： 0.35-0.37 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.13-1.19 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.88 (br, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). 7-57. 7-( 2,2 - 一曱基-丙基）-6-(2，4·二氧基-3-丙基-1’亏-3,—亂雜 -螺[4.5]癸-8-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

-135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（132 ) A. 二氧基_1-嘮-3.8-二氮雜-螺丨4.51癸烷-8·羧酸芊S§ (Χ〇τ〇一 1>tV/N ’啊挪 CL〇r〇

/N\ 2) CIS02NC0 “ 0 ¥苯 J 迴流 Ο

ο 3)濃HCI

EtOH 、迴流在周圍溫度下，將碳酸鉀（4.4克，0.03毫莫耳）和2-羥基-2-曱基-丙腈（68.5毫升，〇·75莫耳）加至在EtOH (400毫升）中之4-氧基-六氫吡啶·1-羧酸芊酯（25克，0.11莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物·1 8小時。在移除溶劑之後，以AcOEt萃取殘餘物，並以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鎮脫水’濃縮，得到黃色的固體（3 6 · 2克)。，在周圍溫度下，將異氰酸氯磺醯酯（10.3毫升，〇·12莫耳）和三乙胺 (18毫升，0.13莫耳）加至在曱笨（450毫升）中之粗製黃色固體（36.2克）的溶液中。迴流該反應混合物2.5小時。在移除溶劑之後，在殘餘物中加入濃HC1 ( 30毫升）和EtOH ( 250毫升）。迴流該反應混合物1 · 5小時，並蒸發。以水中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鎂脫水，過濾並蒸發，得到24.8克的想要產物。產量：70% iH-NMR ( 400 兆赫茲，5 ，DMS〇-d0) : 1.47-1.93 (m, 4H), 3.12-3.23(m，2H)，3.90-3.96(m,2H)，5.1〇('s，2H)，7.31- 7·38 (m，5H)。 ___-136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（133 ) B· 丙基-1·噚-3.8-二氤雜-螺「4.51癸烷-2,4_-二魁

α 在周圍溫度下，將碳酸鉀（16.5克，120毫莫耳）和溴丙烷 (11毫升，120毫莫耳）加至在DMSO (240毫升）中之2,4-二氧基-卜噚·3,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸节酯（24.4克，80毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物1 2小時，以水中止，並以AcOEt ··乙醚（1 : J (體積/體積））萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸錢脫水’過〉慮並濃縮。在矽膠上藉著管柱層析法純化殘餘物，使·用.正·己烷： AcOEt=2 : 1 (體積/體積），得到2 1.2克，產量76%的想要產物。Rf=0.8(正-己烷：Ac〇Et= 1 : 1)。在白色固體（21.1克）和10o/oPd/C(3克）中加入Me〇H( 3 00 毫升）。在H2下’在周圍溫度下，攪拌該反應混合物1 8小時。在過濾之後，蒸發溶劑，得到想要的產物。產量：78°/〇。Rf=〇.6 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1) i-NMR (400 兆赫茲，5 ，DMS0-d6) : 〇·83 (t，3H)，1.56 (q, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H). 1.77-1.85 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H) C· 7- (2，2-二曱某-丙基）-6-( 2,4-二氧基-3-丙基-1-4- 3,8-二氮^ 莖-螺『4.51癸-8-某甲基）- 7H-吡咯并f 2.3-dl嘧啶-2-腈本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7

五、發明説明（134 )

在周圍溫度下，將碳酸鉀（234毫克，1.7毫莫耳;)'和卜演甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-711-吡咯啶[2,3-〇1]嘧啶-2-腈（4〇〇毫克’ 1.3毫莫耳）加至在DMSO (4毫升）中之3-丙基二氮雜·螺[4.5]癸烷·3,8-二酮（ 332毫克，1.6毫莫耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2小時，以飽和的水中止，並以AcOEt萃取。以hO、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以硫酸鎂脫水。濃縮溶劑，並在殘餘物中加入二乙喊，得到淡黃色的固體，過濾並藉著MeOH使其再結晶' 得到產量8 1 %的產物。

Rf=0.50 (AcOEt) ^•NMR (400 兆赫茲，5，CDC13) : 〇·92 (t，3H)，1·01 (s， 9H)，1·68 (q，2H)，1.75-1.79 (m，2H)，2.13-2.20 (m，2H)， 2.45-2.52 (m，2H)，2.80-2.84 (m，2H)，3·84 (s，2H)，4·33 (s， 2H)，6.60 (s，1H)，8.91 (s，1H)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式I化合物，如同在下文表7·9中確認的。

1297690 A7 B7 五、發明説明（135 ) Ο 11

表7-9 實垧編號 I R 產量 (%) Rf (溶劑） 1HNMR(400兆赫兹，□) 7-58 46 0.48 (正-己烷：AcOEt=l:l) (CDC13): 0.36(q, 2H), 0.53(q, 2H), 1.01(s, 9H), 1.16-1.20(m, 1H), 1.79(d,2H),2.13-2.21(m,2H),2.81-2.84(m, 2H), 3.39-3.4 l(m, 2H), 3.85(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.9 l(s, 1H) 7-59 7.3 (總共） 0.44 (正-己炫:AcOEt=l:l) (CDC13): 0.01-0.05(ηι, 2H), 0.43-0.46(m, 2H), 0.63-0.66(m, 1H), 1.02(s, 9H), 1.54：1.57(m, 2H), 1.76-1.80(m, 211),^.13-2.20(111, 2H), 2.46-2.52(m, 2H), 2.81-2.83(m, 2H), 3.64(t, 2H), 3.84(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.90(s, 1H) 7-60 9.4 (總共） 0.48 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCb)； 0.94(d, 6H), 1.01(s, 9H), 1.50-1.57(m, 2H), 1.76(d, 2H), 2.12-2.19(m, 2H), 2.45-2.52(m, 2H), 2.80-2.84(m, 2H), 3.55(t, 2H), 3.84(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.90(s, 1H) -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（136 ) 7-61 13.2 (總共） 0.35 (正-己炫:AcOEt= 1:1) (CDCI3)： l.〇l(s, 9H), 1.26(t, 3H), 1.77(d, 2H), 2.04-2.20(m, 2H), 2.45-2.52(m, 2H), 2.81-2.84(m, 2H), 3.59(q, 2H), 3.84(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.90(s, 1H) 7-62 12.0 (總共） 0.44 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3)：〇.94(t, 3H), 1.01(s, 9H), 1·26-1·30(ιώ, 2H), 1.59-1.67(m, 2H), 1.77(d, 2H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.45-2.52(m, 2H), 2.80-2.8 l(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.84(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.90(s, 1H) ' 7-63 "Ύ 5.5 (總共） 0.44 (正-己炫:AcOEt=l:l) (CDCI3)：〇.91(d, 6H), 1.01(s, 9H), 1.76-1.79(111, 2H), 2.09-2.2 l(m, 3H), 2.46-2.52(d, 2H), 2.80-2.83(m, 2H), 3.35(d, 2H), 3.84(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.91(s, 1H) 7-64 8.4 (總共） 0.23 (AcOEt) (CDCI3)： l.〇2(s, 9H), 1.38-1.46(m, 6H), L80(d, 2H), 2.13-2.20(1X1, 2H), 2.38(brs, 4H), 2.46-2.60(m, 4H), 2.81-2.82(m, 2H), i63(t, 2H), 3.85(s, 2H), 4.34(s, 2H), 6.60(s, 1H), 8.90(s, 1H) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-10化合物，如同在下文表7-10中確認的。

7-10 7-65 h 7-異丁基-6-(3-甲基-2,4-二氧 CDCI3, 300 兆赫茲：0.93 (d, 6H), 1.72 (m, 214), 2.05-2.45 (m, 5H), Y 〇基·1，3,8·三気雜·螺[4.5】癸-8- 2.97 (m, 2H), 3.03 (sf 3H), 3.80 kj •基-甲基)-7Η-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-骑 (m, 2H)f 4.25 (d, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.59 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H). MH+: 396. -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（137 ) 7-66 /〇Ok 7-異y基各[4-(4-曱氧基-苯基 )-六氩吡啶-1-基甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 CDCI3, 300 兆赫茲：0.94 (d, 6H), 1.6-1.9 (m, 4H),2.21 (m, 2H), 2.36 (mf 1H), 2.50 (m, 1H)f 3.00 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.79 (s, 3H)f 4.28 (d, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.84 (df 2H), 7.13 (d, 2H), 8.89 (s, 1H). MH+: 404. 7-67 、/α 1 6-{4-[4-(2-二甲胺基-乙氧基) 笨基]-六氫吡啶-1-基甲基}·7-•異丁基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -2-時 CDCI3, 300 兆赫茲：0.92 (df 6H), 1.6-1.9 (m，4H), 2.18 (m,2H), 2.36 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.47 (m，1H), 2.81 (t, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.85 (d, 2H),7,11 (d, 2H), 8.87 (s, 1H). MH+:461. 7-68 ϋ4-[4·(2·二乙胺基-乙氧基)· 苯基]•六氫ρ比啶-1-基曱基卜7-異丁基_71*丨-*»比0各并[2,3_〇1]°密〇定 -2-/1π ^ CDCI3, 300兆赫兹：0.92 (d, 6H), 1.06 (tf 6H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.35 (m, 1H),2.47 (m, 1H), 2.65 (q, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 4.03 (t, 2H),4.17(d, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.83 (df 2H)f 7.10 (d, 2H), 8.86 (s, 1H).MH+： 489. 7-69 产 0 1 *7-異丁基冬(4-{3-[2-(4-甲基-六氫吡啶-丨-基)-乙氡基]-笨基卜六氫吡畊-N基甲基)一 7Η·Ρ比· 洛并[2,3-dh密咬-2-骑 CDCI3, 300 兆赫茲：0.92 (d, 6H), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.3-2,7 (m, 10H), 2.81 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.09 (t, 2H),4.18(d, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H), 7.19 (t,1H), 8.86 (s,1H). MH+： 516. 7-70 〇α ΧΝ’ 7-異丁基·6-(4-{313·(4-甲基-六氩吡啶-Ν基)-丙氡基]-笨基卜六氩吡畊-1·基甲基)一 7Η-ρ比. 咯并[2,3-d】嘧啶-2-腈 CDCI3, 300 死赫兹· 0.92 (d, 6H), 1.6- 2.1 (m, 6H), 2.18(m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 12H), 2.98 (m, 2H), 2.71 (s, 2H)f 2.99 (t, 2H),4.28 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.7- 6.8 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 8.87 (s, 1H). MH+:530. 7-71 0/〇Ία 7-異丁基·6-{4-[4-(2·«» 比。各》定-1 -基-乙氧基)-笨基】-六氩ρ比。并· 卜基甲基卜7Η-ρ比咯并[2,3-d] 嘧啶·2-腈 CDCI3, 300 兆赫Ιέ: 0·94 (d, 6H), 1.6-1.9 (Μ, 8H), 2.17 (m, 2H)/ 2.36 (m, 1H),2.47 (m, 1H),2.70 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.12(t\ 2H)f 4.27 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 8.87 (s, 1H). MH+: 487. 141 - 1297690 A7 B7 五、發明説明（138 ) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-11化合物，如同在下文表7-11中確認的。

CN 7-11 7-11 7-72 7-(3_ 甲基-丁基)-6-(3·甲基-2,4 _二氧基-1，3,8-三IL雜螺丨4.5] 癸-8-基甲基)-7H-吡咯并 [2,3-〇!】嘧啶-2-腈 GDG!3, 300兆赫兹：1.02 (d, 6h〇, 1.70 (m, 5H), 2.13 (m, 2H)f 2.35 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.78.(s/2H), 4.42 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.79 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H). MH':410. 7-73 I 6-[4-(4·甲氧基-笨基)·六氧p比啶-1-基甲基]·7·(3-甲基·丁基） -7Η-吡咯并[2,3-dp密啶-2-腈 CDCI3, 300 兆祛茲:1.04 (d, 6H), 1.6-1.95 (m, 7H),2.22 (mf 2H), 2,51 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). 4.45 (m, 2H), 6.56 (sf 1H), 6.86 (d, 2H), 7.12 (d, 2H),8.88 (s, 1H). MH+: 418· 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式7-12化合物，如同在下文表7-12中確認的。

7-12 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（139 ) 7-12 7-74 〇 7-環己基-6-(3-甲基-2,4-二氧嘧咬-2-腈 • φ 一 CDCI3, 300 兆赫茲：1.3-1.9 (m, 8H)， 1.95-2.2 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.08 (bs, 1H), 6.49 (sf 1H), 8.86 (s, 1H). MH+: 422. 7-75 άα 7-環己基-6-[4-(4·甲氧基-苯基)-六氫吡啶-丨基甲基-7Η-咐 σ各并[2,3-d】e密。定-2-骑 CD3〇D, 300 兆赫茲：1.4-2.1 (m, 12H), 2.22 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.65 (s, 1H)f 6.83 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.91 (s, 1H). MH+: 430. 實例8描述6-苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈的製備實例8-1 6-苄基-7-異丁基-7H-p比洛并[2,3-d]嘧咬-2-腈

A. (5-溴-2-氣-嘧啶-4-基）-異丁基-胺

在室溫下，將異丁胺（28.0毫莫耳）加至在甲醇（3〇毫升）中之5-溴-2,4-二氣嘧啶（14·0毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該混合物1天，並以AcOEt稀釋。以水和鹽水沖·.洗有機層，覆以硫酸鈉脫水並濃縮。在矽膠上層析（正2己烷和正_己院：AcOEt=25 : 1)，得到產量78%的產物。Rf=〇 52 (正·己 -143-

1297690 A7 B7 五、發明説明（14〇 ) 烧：AcOEt=4 ·· 1) Β· 5·溴-4-異丁胺基密咬-2-腈

在室溫下，將在DMSO (17毫升）中之氰化鉀（.22^5毫莫耳）、和對-甲苯石黃酸鈉（3.75毫莫耳），加至在DMSO (30毫升）中之（5-溴-2-氣-嘧啶-4-基）-異丁基-胺（11.2毫莫耳）的溶液中。在75°C下攪拌該混合物18小時，並以AcOEt稀釋。以水和鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。在珍膠上層析（正-己烧：AcOEt= 25 : 1，1 5- : 1和12 ·· 1)，得到產量 84% 的產物。Rf=0.46 (正-己烷：AcOEt=3 : 1) C. 6-芊基-7-異丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈在75°C下，攪拌在DMF (3毫升）中之5-溴-4-異丁胺基_。密啶-2-腈（0.39毫莫耳）、3-苯基-1-丙炔（0.78毫莫耳）、二氣雙 (三苯膦）鈀（11)(0.02毫莫耳）、碘化銅（Ι)(〇·〇4毫莫耳）和三乙胺（1 ·2毫莫耳）2.5小時。在以飽和的氣化銨處理該反應混合物之後，以AcOEt萃取該混合物。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並蒸發。在矽膠上對粗產物應用管柱層析法，以下列的溶劑洗脫：正·己烷：AcOEt=l〇 ·· }(體積/體積）和正-己烷：AcOEt= 8 : 1 (體積/體積）。藉著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量 40.6%，Rf=0.53 (正-己烧：AcOEt= 1 : 1)、。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，辞 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) --— ___ 1297690 A7 B7 五、發明説明（141 ) 得下列的式8- 1化合物，如同在下文表^丨中確認的。

8-1 N 表 8-1 1 8-1、 V 41 "〇53 -- (正-己烷::AcOEt=l:l) (CDC13): 0.90(d，6H), 2.19-2.30(m, lH),4.02(d，2H),4.19(s,2H), 6.28(s，lH),7.19(ci,、2H),7.26-7.38(m, 3H), 8.84(s, 1H) 8-2 V 74 ~〇50 ' (正-己烷:AcOEt=2:l) (CDC13): 1.05(d, 9H), 4.07(s, 2H), 4.22(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.19(d, 2H), 7·26-7·38(πί，3H), 8.82(s, 1H) 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-莕-2-基曱基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-腈

裝

訂 t

UU X 在室溫下，將在THF (2毫升）中之2-溴莕（4.6毫莫耳）加至在THF (4毫升）中之Mg粉末（5 3毫莫耳）和一片碘的懸浮液中，並在85 C下攪拌該混合物〇·5小時。在室溫下加入溴化銅（ΙΗ0.32毫莫耳），然後在（^下，加入在THF. (3毫升')中之曱氧基丙二烯（4·6毫莫耳），並在室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物倒入飽和的氣化銨中，以Ac〇Et萃取。以鹽 -145-

1297690 A7 B7 五、發明説明（142 ) 水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。在矽膠上層析 (正-己烧：AcOEt= 20 : 1) ’得到產量1 8%的產物。Rf= 〇·5 (正-己烷：AcOEt= 10 : 1)。 B. 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-茶-2-基曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

以類似上文8 -1的方式獲得該化合物。

Rf=0.4 (正-己烷：AcOEt=3 : 1)， 4 NMR (400兆赫茲，CDC13) 〇 1.08 (s, 9H)? 4.11 (s, 2H), 4.38 (s，2H)，6·27 (s，1H)，7.26-7.30 (m，1H)，7.47-7.52 (m， 2H)，7.61 (br s，1H)，7.75-7.88 (m，3H)，8.82 (s，1H) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-2化合物，如同在下文表8-2中確認的。

___- 146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（143 ) 表8-2 實例編號 Rx、 Rf (溶劑） iHNMRMOO死赫兹，δ) 8-3 ca 0.4 (正-己坑：AcOEt=3:l) (CDC13) 1.08(s, 9H), 4.1 l(s, 2H), 4.38(s, 2H), 6.27(s, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.61(br s, 1H), 7.75-7.88(m, 3H), 8.82(s, 1H) 8-4 厂ο ζ\χ 0.54 (正-己坑:AcOEt=l:l) (CDCI3) 1.05(s, 9H), 4.02-4.17(m, 6H), 4.23(s, 2H), 5.80(s, 1H), 6.23(s, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.46-7.5 l(m, 2H), 8.82(s, 1H) 8-5 ca 0.31 (正-己烧:AcOEt=3:1) (CDCI3) r.04(s, 9H), 4.06(s, 2H), 4.15(s, 2H), 5.97(s, 2H), 6.28(s, 1H), 6.59-6.65(m, 2H), 6.75-6.80(m, 1H), 8.84(s, 1H) 8-6.

6-(4-氯-芊基）-7-(2,2-二曱基-丙基）-71^吡咯并[2,3-〇1]嘧啶-2-腈 A· (5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-(2,2-二曱基-丙基）-胺

-147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7

MeOH (20毫升） f)的溶液中。在室溫下攪以水和鹽水沖洗有機層，在室溫下，將新戊胺（25·5毫莫耳）加至在1^6〇11 中之5-溴-2,4-二氯嘧啶（13·2毫莫耳）的溶液中。在拌該混合物1天，以AcOEt稀釋。覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。在矽膠上層析（正-己烷 AcOEt=30 : 1和3 : 1)，得到產量78%的產物。

Rf= 0.62 (正-己烧：AcOEt= 3 : 1) B. 5->臭_4-(2,2-二曱基-丙胺基）_哺咬_2_腈

將在DMSO (17毫升 > 中之（5_溴-2_氣-嘧啶_4 在室溫下，基）-(2,2-二曱基-丙基）-胺（ι〇·3毫莫耳）的溶液，加至在水 (2毫升）和DMSO ( 1毫升）中之氰化鈉（1〇 4毫莫耳）和14-二氮雜二環[2·2.2]辛炫（1.1毫莫耳）的溶液中。在6〇ι下授掉該混合物6小時，並以AcOEt稀釋。以水和鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。在矽膠上層析（正-己烷· Ac〇Et=30 : 1，10 : 1和3 : 1)，得到產量84%的產物。 Rf=0.46 (正-己烷：AcOEt=3 : 1) C· 1-氣-4-丙-2-快基-苯

D· 6-(4-氣-芊基）-7-(2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]a密啶-2-腈 v -148-

1297690 A7 B7 五、發明説明（！45

在氮氣下，將三乙胺（25.8毫莫耳）、碘化銅（ι)(〇·87毫莫耳）和二氯雙（三苯膦）鈀（II) (0.44毫莫耳）加至在DMF (30毫升）中之5-溴-4·(2,2-二曱基-丙胺基）·嘧啶·2-腈（8v7毫莫耳）和1-氣-4 -丙-2-快基-苯（13·1毫莫耳）的溶液中。在g〇°c下攪拌該混合物2小時，並以AcOEt稀釋。以水、飽和的氣化錄和鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並濃縮。在碎膠上藉著層析法純化粗產物（正·己烧：AcOEt=25 : 1，15 : 1， 10 : 1和5 : 1 )，得到產量95%的產物。

Rf=0.43(正-己烧：AcOEt=3 : 1) 咕 NMR (400兆赫茲，CDC13) 5 1.05 (s5 9H), 4.06 (s5 2H), 4.19 (s，2H)，6.22 (s，1H)，7.08-7.13 (m，2H)，7·30·7·35 (m， 2H)，8.84 (s，1H)。 …，、藉者重複上述的程序’使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8 - 3化合物，如同在下文表8 - 3中確認的。

-149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 五、發明説明（146 ) A7 B7 表8-3 tin 編號 Rf (溶劑） yNMRMOO死赫兹，δ) 8-6 V 0.43 (正·己烷:AcOEt=3:1) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 4.06(s, 2H), 4.19(s, 2H), 6.22(s, 1H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 8.84(s, 1H) 8-7 ό 0.24 (正-己烷:AcOEt=4:l) (CDCI3)： 1.21-1.90(m, 8H), 2.52-2.59(m, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 4.l6(s, 2H), 6.3 l(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.33(d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-8 V 0.36 (正-己烷:AcOEt=3:1) (CDCI3): 〇.91(d, 6H)，2.19-2.31(m, 1H), 4.02(d, 2H), 4.16(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.3(V7.36(m, 2H), 8.85(s, 1H) 8-9 0.35 (正-己炫·:Α(：ΟΕΐ=3:1) (CDCI3)： 0.43-0.58(m, 4H), 1.03-1.17(m, 1H), 4.12(d, 2H), 4.22(s, 2H), 6.29(s, 1H), 7.12-7.18(111, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 8.86(s, 1H) ,· 8-10 0.37 (正-己烷:AcOEt=3:1) (CDCI3): 1.0-1.22(m,5H)，1.44-1.52(m, 2H)，1.66-1 ·89(πί, 4H), 4.03(d, 2H)，4.16(s， 2H), 6.26(s, 1H), 7.1 l-7.16(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 8.84(s, 1H) 8-11 0.31 (正-己烷:AcOEt=3:l) (CDCI3)： 0.95(d, 6H), 1.49-1.68(m, 3H), 4.16-4.22(m, 4H), 6.3 l(s, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H), 8.85(s, 1H) 8-12 0.37 (正-己成:AcOEt=3:l) (CDCI3): 0.8(t, 6H), 1.18-1.42(m, 4H), 1.77-1.89(m, 1H), 4.09(d, 2H), 4.16(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.1 l-7.17(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H), 8.86(s, 1H) 8-13. 7-環己基-6-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-f基]-7H-说咯并 [2,3-d]嘧啶-2-腈 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（147 )

在100 C下’攪拌在甲苯（6毫升）中之6-(4-氯-爷基）-7-環己基-7H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（1·5毫莫耳）、1-甲基六氫叶匕井（1.8毫莫耳）、碳酸铯（14毫莫耳）、2_(二-第三-丁基膦）-聯苯基（0.3毫莫耳）和醋酸鈀（π)的混合物3小時◊在以飽和的氣化銨中止該反應混合物之後，以Ac〇Et萃取該混合物。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並蒸發。對粗產物應用石夕膠管柱層析法，以下列的溶劑洗脫：2%

MeOH ’ 在 CH2C12 中，和 3。/。MeOH，在 CH2C12 中。# 著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量40.0%。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-4化合物，如同在下文表8-4中確認的。關於8-1 5的合成，使用二氣雙（三苯膦）鈀（π)代替醋酸鈀 (II)。關於8-17和8-19至8-27的合成，使用1，4-二咩烷代替甲 R2

151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（148 ) 表8-4 實例編说 ?2 Rf (溶劑） ^NMRMOO兆赫茲δ) 8-13 ό 0.47 (CH2C12：甲醇=9:1) (CDC13): 1.20-1.88(m, 8H), 2.35(s, 3H), 2.50-2.60(m, 6H), 3.18-3.21(m， 4H),4.09(s, 2H),4.13-4.19(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.95(d, 2H), 7.02(d, 2H), 8.81(s, 1H) 8-14 O' ό 0.48 (正-己坑:AcOEt=l:l) (CDC13): K20-1.45(m,4H), 1.45-1.75(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.49-2.5l(m, 2H), 3.14(t, 4H), 4.10(s, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.3(s, lH), 6.88(d, 2H), 7.09(d, 2H), 8.82(s, 1H) 8-15 Ο. ό 0.39 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCb)： 1.56-1.70(m, 2H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.03-2.17(mf 2H), 2.30-2.42(m, 5H), 2.57-2.60(m, 4H), 3.19-3.22(m, 4H), 4.12(s, 2H), 4.64-4.72(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.88-6.91(m, 2H), 7.03-7.06(m, 2H), 8.82(s, 1H) 8-16 V 0.45 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCI3): 0.90(d, 6H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.55-2.6 l(m, 4H), 3.19-3.22(m, 4H), 4.02(d, 2H), 4.09(st 2H), 6.27(s, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 7.05-7· 10(m, 2H), 8.82(s, 1H) 8-17 〇、 V 0.54 (正·己统:AcOEt=l:l) (CDCl3+DMSOd6):0.91(d，6H),2.20-2.31(m, 1H), 3.10-3.18(m, 4H), 3.82-3.89(m, 4H), 4.03(d, 2H), 4.12(s, 2H), 6.30(s,lH),6.88-6.92(m,2H),7.08-7.12(m, 2H), 8.83(s, 1H) 8-18 V 0.46 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCI3 + CD3OD): 1.05(s, 9H), 2.39(s, 3H), 2.60-2.70(mf 4H), 3.20-3.28(m, 4H), 4.07(s, 2H), 4.14(s, 2H), 6.26(s, 1H), 6.88-6,92(m, 2H), 7.02-7.08(叽 2H), 8.8 l(s, 1H) 8-19 乂 Μ、 Ο. V 0.61 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCI3)：〇.90(d, 6H), 1.10(dt 6H), 2.20-2.32(m, 1H), 2.67-2.80(m, 5H), 3.18-3.25(m, 4H), 4.02(d, 2H), 4.09(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 8.82(st 1H) -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（149 ) 8-20 kX V 0.56 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCI3): 0.9D(d, 6H), 2.1^-2.31(m, 1H), 2.60-2.82(m, 6H), 3.18-3.28(m, 4H), 3.37(s, 3H), 3.53-3.58(m, 2H), 4.02(d, 2H), 4.09(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.87-6.92(m, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 8.82(s, 1H) 8-21 V 0.59 (CH2CI2：MeOH=9:l) (CDCI3)： l.〇4(s, 9H), 1.09(d, 6H), 2.65-2.76(m, 5H), 3.17-3.23(m, 4H), 4.06(s, 2H), 4.13(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 7.02-7.06(m, 2H), 8.81(s, 1H) 8-22 k^N、 V 0.56 (CH2CI2：MeOH=9:l) (CDCI3): 1.04(s, 9H), 2.60-2.72(m, 6H), 3.20-3.27(m, 4H), 3.38(s, 3H), 3.53-3.58(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.13(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.01-7.06(ηι, 2H), 8.81(s, 1H) 8-23 ο. 0.66 (正·己·烷:AcOEt=l:l) (CDCI3)： J.04(s； 9H), 3.03-3.09(m, 4H), 3.82-3.89(m, 4H), 4.07(s, 2H), 4.14(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.03-7.09(m, 2H), 8.81(s, 1H) 8-24 Os V 0.52 (CH2Cl2：MeOH=：9:l) (CDCI3): 1.04(s, 9H), 2.14(s, 3H), 3.12-3.22(m, 4H)； 3.60-3.65(m, 2H), 3.75-3.80(1^ 2H), 4.07(s, 2H), 4· 14(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 8.82(s, 1H) 8-25 人又p V 0.62 (正-己烧:AcOEt=l:l) (CDCI3): 1.04(s, 9H), 1.48(s, 9H), 3.08-3.17(m, 4H), 3.53-3.62(n% 4H), 4.06(s, 2H), 4.14(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.02-7.08(m, 2H), 8.8 l(s, 1H) 8-26 0.24 (正-己坑:AcOEt=l:l) (CDCl3+DMSO-d6): 1.05(s, 9H), 1.41(t, 3H), 3.01(^ 2H), 3.23-3.30(m, 4H), 3.43-3.50(m, 4H), 4.09(s, 2H), 4.15(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 7.05-7.12(m, 2H), 8.82(s, 1H) 8-27 -NV_/N、 V 0.37 (CH2CI2:MeOH=9:l) (CDCI3): 1.04(s, 9H), 2.0-2. l(m, 2H), 2.4 l(s, 3H), 2.58-2.65(m, 2H), Z7-2.78(m, 2H), 3.45-3.5 l(m, 2H), 3.55-3.62(m, 2H), 4.08(st 2H)t 4.10(s, 2H), 6.26(s,lH)，6.62-6.68(m，2H),6.97-7.02(m，2H)，8.81(s, 1H) -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690

五、發明説明（iso ) ^28. 吡咯并「2丄dl

ό 將二乙胺（21毫莫耳y、二氣雙（三苯膦）鈀（II)(Q35亳莫耳）和碘化銅（Ι)(〇·7毫莫耳）加至在DMF (2〇毫升）中之（4丙_2_ 炔基-笨基）-曱醇（1 〇毫莫耳）和5-溴_4_環己胺基_嘧啶_2_腈（7 毫莫耳）的溶液中。在大約85 °C下攪拌該反應混合物2小時。以飽和的氣化銨中止該反應混合物，並以Ac〇Et萃取。以鹽水沖洗有機層，然後覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到2·6克的粗產物，藉著矽膠管柱層析法純化。產量 58%。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-5化合物，如同在下文表8_5中確認的。

8-5 表8-5 實例. 編號 R Rf (溶劑） δ) 8-28 0.1 (•正-己烷:AcOEt=4:l) (CDC13)： 1.15-1.45(m, 4H), 1.5-1.9(m, 4H), 2.49-2.6l(m, 2H), 4.08-4.2(m, 1H), 4.18(s, 2H), 4.71(d, 2H), 6.32(s, 1H), 7.19(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.83(s, 1H) V 8-29 V 0.31 (正-己虎:AcOEl=l:l) (CDC】3): l.〇5(s, 9H), 1.70-1.76(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4.72(d, 2H), 6.24(s, 1H), 7.l6(d, 2H), 7.36(cl, 2H), 8.82(s, 1H) -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1297690

8-30. 6-(4-溴曱基-苄基）_7_環己基-711-吡咯并[2,3_(1]嘧啶_2_腈

… 0 在氮氣下’在0C下，將三苯膦（0.47毫莫耳）和四溴化碳 (0.47毫莫耳）加至在chwl (5毫升）中之7·環己基_6_(心羥甲基-节基）-7H-p比咯并[2,3_d]嘧啶1腈（〇·43毫莫耳）的溶液中。在o°c下攪拌該反應混合物1小時，並在室溫下再撥拌i 小時。將粗產物裝入矽膠管柱中，，以下列的溶劑洗脫：正_ 己烧· AcOEt= 10: 1 (體積/體積）、正_己烧：AcOEt= 8 : 1 (體積/體積）和正-己烷：Ac0Et= 5 : 1 (體積/體積）。藉著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量 73.9°/〇，Rf=〇.72 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-6化合物，如同在下文表8-6中確認的。

N 表8-6 實例編號 Rx Rf (溶劑） ^-NMR^lOO 兆赫茲 δ) ^ 8-30 Ό 0.72 (正-己坑:AcOEl=l:l) (CDC13): 1.19-1.85(m, 8H), 2.51-2.58(m, 2H), 4.07-4.15(m, 1H), 4.49(s, 2H)f 6.38(s, 1H), 7.16(d, 2H), 7.37(d, 2H)f 8.84(s, 1H) 8-31 V 0.38 (正-己烷，:AcOEt=7:3) (CDCI3): 1.05(s, 9H), 4.07(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4.50(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.15(dt 2H), 7.38(d, 2H), 8.83(s, 1H) -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690

五、發明説明（152 ) 8-32. -芊基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_ 7-環己基-6-(4-二乙胺基甲基 2-赌

在〇°c下，將二乙胺（0·54亳莫耳）加至在THF(2毫升）中之 (>臭甲基f基）-7-環己基各并[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.27 耄莫耳）的溶液中，並在室溫下攪拌18小時。在以飽和的氯化銨中止该反應混合物之後，以Ac〇Et萃取該混合物。以鹽水冲洗有機層，覆以硫酸鎂脫水，並蒸發。在石夕膠上對粗產物應用層析法，以下列的溶劑洗脫：2% Me〇H ,在 =H2C12中，和3% MeOH，在CH2C12中。藉著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量 83.3% ’ Rf=〇.39 (CH2C12 : MeOH=9 : 1)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-7化合物，如同在下文表8-7中確認的。

L_— ___-156 _ 本紙張尺度適用中@ S家標準(CNS) Μ規格(⑽χ挪公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（153 ) 表8-7 實例編?虎 Rx Rf (溶劑） H-NMR(400兆赫茲 δ) 8-32 0、 0.39 (CH2Cl2:MeOH=9:l) (CDCI3): 1.03(t, 6H), 1.17-1.84(m, 8H), 2.49-2.58(m, 6H), 3.56(s, 2H), 4.06-4.19(m, 1H), 4.17(s, 2H), 6.36(s, 1H), 7.1 l(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.84(s, 1H) ，…* 8-33 、Λ ΗΝ\ 0.43 (CH2Cl2:MeOH=9:l) (CDC13): 1.20-1.87(m, 8H), 2.50-2.60(m, 2H), 2.71(d, 2H), 3.37(s, 6H), 3.78(s，2H), 4·10-4·14(ηι, 1H)，4.16(s, 2H), 4.48(s, 1H), 6.32(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.83(s, 1H) '8-34 Ο、 0.56 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDC13): 1.17-1.84(m, 8H), 2.40-2.42(m, 4H), 2.49-2.59(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.68-3.70(m, 4H), 4.06-4.13(m, 1H), 4.17(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.15(d, 2H), 7.29(d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-35 、N、 0.37 (CH2CI2：MeOH=9:l) (CDCI3)： 1.14-1.84(m, 8H), 2.29(s, 3H), 2.45-2.60(m, 10H)，3.49(s,2H), 4.07-4.16(^ 1H), 4.16(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.14(d, 2H), 7.28(d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-36 kJ*、 0.44 (CH2CI2:MeOH=9:l) (CDCb): 1.17-1.84(m, 8H)t 2.46-2.58(m, 12H), 2.71-2.-S6(br, 1H), 3.51(s, 2H), 3.59-3.61(m, 2H), 4.07-4.13(m, 1H), 4.17(s, 2H), 6.36(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.28(d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-37 0.21 (CH2C12:McOH=9:1) (CDCI3)： 1.02((, 6H), 1.17-1.87(m, 9H), 2.53-2.70(m, 10H), 3.80(s, 2H), 3.68-3.70(m, 4H), 4.10-4.16(m, 1H), 4.16(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.13(d, 2H), 7.29(d, 2H), 8.83(s, 1H) 8-38 0.15 (CH2CI2：MeOH=9:l) (CDCb)： 1.20-1.87(m, 15H), 2.42-2.60(m, 8H), 2.70-2.73(m, 2H), 3.80(s, 2H), 4.10-4.16(m, 1H), 4.16(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.13(d, 2H), 7.29(d, 2H), 8.83(s, 1H) 8-39 kJ、 0.26 (CH2Cl2：MeOH=9:l) (CDCI3): 1.09(t, 3H), 1.18-1.85(m, 8H), 2.43-2.59(m, 12H), 3.50(s, 2H), 4.07-4.16(m, 1H), 4.16(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.28(d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-40 0.37 (CH2CI2:MeOH=9:l) (CDCI3): 1.05(t, 9H), 1.18-1.89(m, 8H), 2.51-2.66(m, I2H), 3.57(s, 2H), 4.12-4.18(m, 1H), 6.36(s, 1H), 7.14(d, 2H), 7.32(d, 2H), 8.85(s, 1H) 8-41· 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(4-甲氧基-苄基咯并[2,3-d] 嘧啶-2-腈 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（154 )

在氮氣壓下，在室溫下1卜曱氧基炔美苯 (3·(Η毫莫耳）溶解於DMF(7毫升）中。在該溶液中:，、連土續加入5-溴·4-(2,2-二曱基-丙胺基）·嘧啶_2_腈（2 〇1毫莫耳）、三乙胺（6毫莫耳）、碘化銅（1)(〇 2毫莫耳）和二氣雙（三苯膦）鈀（π)(〇.1毫莫耳）。在氮氣壓下，將該混合物加熱至8(rc3 小時。在冷卻至室溫之後，以h2〇稀釋該混合物，並以 AcOEt卒取。將有機層覆以MgS〇4脫水，並在真空中蒸發。藉著石夕膠官柱層析法純化殘餘物（正-己烷· Ac〇Et=7 : 1)，產生57%的7-(2,2-二曱基-丙基卜6-(4-甲氧基-爷基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-8化合物，如同在下文表8-8中確認的。

ί ____-158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（155 ) 表8-8 實例· 編猇 Rx Rf (溶劑） yNMRGOO 兆赫兹，δ) 0.30 (CDC13): 1.05(s, 9H), 3.8l(s, 3H), 8-41 (正-己烷： 4.07(s, 2H), 4.16(s, 2H), 6.23(s, 1H), AcOEt=3:l) 6.88(d, 2H), 7.08(d, 2H), 8.82(s, 1H) 〜。XX 0.40 (CDCl3):1.02-1.06(m, 12H), 1.79- 8-42 (正-己烷： AcOEt=5:l) 1.84(m, 2H), 3.92(1, 2H), 4.06(s, 2H), 4.15(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.06(d,2H), 8.82(s, 1H) Fxx 0.38 (CDC13):1.05(s,9H), 4.07(s, 2H), '8-43 (正-己燒： 4.19(s, 2H), 6.21(s, 1H), 7.03-7.07(m, AcOEt=5:l) 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 8.83(s, 1H) pj 0.30 (CDC13)： 1.06(s, 9H), 4.08(s, 2H), 8-44 (正-己烧:： 4.28(s, 2H), 6.22(s, 1H), 7.30(d, 2H), Χλ AcOEt=5:l) 7.62(d, 2H), 8.85(s, 1H) XX 0.44 (CDC13):1.04(s, 9H), 2.35(s, 3H), 8-45 (正-己坑:·· 4.07(s, 2H), 4.18(s, 2H), 6.24(s, 1H), AcOEt=3:l) 7.15(d, 2H), 7.04(d, 2H), 8.82(s, 1H) 0.56 (CDC13):1.05(s, 9H), l,24(t, 3H), 8-46 τ χ (正-己炫： 2.65(q, 2H), 4.07(s, 2H), 6.25(s, 1H), AcOEt=3:l) 7.07(d, 2H), 7.18(d, 2H), 8.82(s, 1H) 0.67 (CDCl3):0.93(t, 3H), 1.35-1.37(m, 2H), 8-47 Χλ (.正-己烷： AcOEt=3:l) 1.58-1.62(m, 2H), 2.61(1, 2H), 4.07(s, 2H), 4.18(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.06(d, 2H), 7.16(d, 2H), 8.83(s, 1H) 8-48. 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）-芊基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

將1-乙基-六氫吡畊（1.1毫莫耳）和6-(4-溴辛基-苄基）-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.35毫莫耳） -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（156 ) 溶解於DMF (3毫升）中，並在室溫下攪拌3小時。在以 AcOEt稀釋該反應混合物之後，以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎮脫水，並過濾。蒸發溶劑，並在$夕膠上藉著管4主層析法純化殘餘物，使用2% MeOH，在CH2C12中，，和7% MeOH ，在CH2C12中。藉著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到結晶。產量81.8%，Rf=0.34 (CH2C12 : 、MeOH=9 : 1)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-9化合物，如同在下文表8-9中確認的。

表8-9 實例編號 Rx Rf (溶劑） W-NMRGOO兆赫茲 δ) 8-48 产 Ο、 0.34 (CH2CI2：MeOH=9: 1) (CDC13)： 1.05(s, 9H), 1.09(t, 3H),2.41-2.52(m, 10H), 3.52(s, 2H), 4.07(s, 2H), 4.20(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.10(d, 2H), 7.29(d, 2H), 8.88(s, 1H), 8-49 Ο、 0.57 (CH2CI2：MeOH=9: I) (CDCI3)： 1.05(s, 9H), 2.43-2.46(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.70-3.72(m, 4H), 4.07(s, 2H), 4.20(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.83(s, 1H), 8-50 0.31 (CH2CI2：MeOH=9: I) (CDCb): 1.05(s, 9H), 2.50-2.57(m, 11H), 3.51(s, 2H), 3.61(t, 2H), 4.07(s, 2H), 4.20(s, 2H), 6.25(s, 1H)，7.10(d，2H), 7.29(d, 2H), 8.83(s, 1H), ' -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（157 ) 8-51 〇 0.30 (正-己烷:AcOEt=2:l ) (CDC13): 1.04(s, 9H), 1.56(s, 6H), 4.05(s, 2H), 4.20(s, 2H), 4.67(s, 2H), 6.23(s, 1H), 7.14(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.83(s, 1H), 8-52 0 Λγ /ΝΛ 0.50 〇L-己坑:AcOEt=l :5 ) (CDCb)： 1.04(s,9H),3.00(s, 3H), 3.87(s, 2H), 4.10(s, 2H)f 4.23(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.22(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.39(d, 2H), 8.82(s, 1H), 8-53 N- \_/ 0.33 (CH2Cl2：MeOH=9: 1) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 2.3l(s, 3H), 2.50(m, 8H), 3.52(s, 2H), 4.07(s, 2H), 4.20(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.1 l(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.83(s, 1H) 8-54 —\ 0.34 (CH2CI2：MeOH=9: 1) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 1.07(t, 6H), 2.56(q, 4H), 3.59(s, 2H), 4.07(s, 2H), 4.20(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.1 l(d, 2H), 7.34(d, 2H), 8.82(s, 1H) , 8-55 Ό - 0.5 (CH2Cl2：MeOH=9: 1) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 2.08(s, 3H), 2.43(m, 4H), 3.46(t, 2H), 3.52(s, 2H), 4.08(s, 2H), 4.2l(s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.83(s, 1H) 8-56 cr 0.58 (CH2Cl2：MeOH=9: 1) (CDCb): 1.04(s, 9H), 4.05(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4.75(s, 2H), 5.36(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.24-7.30(m, 2H), 7.99(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.83(s, 1H) 8-57. 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(4-[1，2,4]三唑-1-基曱基-芊基）-71^-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

將1，2,4-三唑（0.6毫莫耳）溶解於DMF ( 1毫升）中，並加入氫化鈉（0.6毫莫耳）。攪拌該混合物，並在〇。(：十加入在DMF (1毫升）中之6-(4-溴甲基-芊基）-7-( 2,2-二甲基-丙基）-7H-吡 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（158 ) 咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（〇·5毫莫耳）。在室溫下攪拌該混合物 0.5小時，並以只2〇中止。以AcOEt萃取該混合物。以水和鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鎮脫水’並濃縮。藉著石夕膠管柱層析法純化粗產物’得到產量57%的產物^ (CH2C12 : MeOH=9 : 1)。4 NMR (400 兆赫茲，CDC13) δ 1·〇4 (s，9Η)，4.06 (s，2Η)，4·22 (s，2Η)，5·36 (s，;2Η), 6·22 (s，1H)，7.18 (d，2H)，7·23_7·39 (m，2H)，7.98 (s，1H)， 8.09 (s，1H)，8.83 (s，1H)。 8-58. 7 - ( 2，2 · 一甲基-丙基）-6-[4-(嗎淋·4 -幾基）-亨基]·7Η·ρ比略并 [2,3-d]嘧啶-2-腈 .

A. 4-丙-2-炔基-笨曱酸

將胺基磺酸（16毫莫耳）和氣化鈉（3〇毫莫耳）的水（1 5毫升）溶液，加至在THF (30毫升）中之4-丙-2-炔基-笨甲醛（1〇毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。加入水，然後以兩伤5 0宅升的c Η2 C12萃取液層。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到粗產物，藉著矽膠管柱層析法純化之。產量：心％。Rf= 〇 44 (正-己烧·· AcOEt=7 : 3) ____-162- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公爱) 1297690 A7 B7

&4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基-丙基）-711-峨咯并[2,3-.(1]嘧啶-6 基曱基]-苯曱酸

將三乙胺（14.4亳莫耳）、二氯雙（三笨膦）鈀（π)(、〇·48毫莫耳）和碘化銅（1)(0.96毫莫耳）加至在DMF (30毫升）中之4-丙 -2-快基-苯甲酸（6.3毫莫耳）和5 -溴-4-( 2，2-二甲基·丙胺基）_ 嘧啶-2-韻( 4.8毫莫耳）的溶液中。將該反應混合物加熱至大約7 5 °C 1 8小時。在該反應混合物中加入氣化銨的飽和水溶液’然後以兩份1 5 0毫升的A c Ο E t萃取液層。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到粗產物，藉著石夕膠管柱層析法純化之。產量：5 ί%。Rf= 〇. 1 8 (只有 AcOEt) C· 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-[4-(嗎啉-4-羰基）-苄基]-7士吡0各并[2,3-d]嘧啶-2-腈

在〇°C下，將嗎啉（〇·6毫莫耳）、水溶性碳化二醯亞胺鹽酸鹽（〇·45毫莫耳）和1-羥基苯并三唑水合物（〇·45毫莫耳）加至在DMF (3¾升）中之4·[2-氰基-7-(2,2-^ —曱基-丙基）-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-笨甲酸（0.3亳莫耳'）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物2天。以飽和的氣化銨中止該混本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（160 ) 合物，並以兩份50毫升的AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到粗產物。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到產量90%的標題化合物。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-10化合物，如同在下文表8-10中確認:的。〇

實例編號 Rx Rf (溶劑） 8-58 〇- 0.43 (只有 AcOEt) (CDCl3)：l.〇5(s, 9H), 3.71(m, 8H), 4.07(s, 2H), 4.25(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.41(d, 2H), 8.85(s, 1H) 8-59 >- 0.47 (正-己]AcOEt =1:1) (CDCI3): 1.05(s, 9H), 3.00(br s, 3H), 3.12(br s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.25(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.42(d, 2H), 8.85(s, 1H) 8-60 — 0.46 (CH2C]2：McOH=9:1) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.43(mt 4H), 3.46(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.25(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.2 l(d, 2H), 7.4 l(d, 2H), 8.85(s, 1H) 8-61 O^N-N-\/ H 0.14 (只有 AcOEt) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 2.97(m, 4H), 3.88(m, 4H), 4.06(s, 2H), 4.27(s, 2H), 6.22(s, 1H), 6.78(br s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.84(5；, 1H) \ -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（161 8-62· Ν·{4-[2-氰基-7-(2,2.二甲基-丙基）.7Η·ρ比口各并[2 咬 6-基曱基]-苯基}-甲烷磺醯胺

Ν A. Ν-(4 -丙-2-快基-本基）-甲烧石黃酿胺將曱烧石買&&氣（4 · 6宅莫耳）加至在峨。定（3毫升）中炔基-苯胺（3.05毫莫耳）的溶液中。在宮、旧下独』，之4-丙-2- 仕至/皿下攪拌該反應混合物1小時。以飽和的氣化錄中止該現合物，並以兩份5〇毫升的AC0Et萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鎂脫水’並在真空下濃縮’得到6 0 0毫克的粗產物。

Rf= 0.54(正-己烧：AcOEt= 7 : 3) 3.仏{4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基_丙基卜7]^吡咯并[2,3-引嘧啶-6-基曱基]-苯基卜曱烷磺醯胺

將三乙胺（1.5毫莫耳）耳）和碘化銅（1)(0.1毫莫耳）加至在DMF (5毫升）中之N-( 4- -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690 A7 _ B7 五、發明説明（162 ) 丙_2·炔基·苯基）_曱烷磺醯胺（1·〇毫莫耳）和5•溴·4-(2,2_二曱基-丙胺基卜嘧啶-2-月青（0.5毫莫耳）的溶液中。將該反應混合物加熱至大約7〇r 2.5小時。以飽和的氣化銨中止該混合物，並以兩份50毫升的AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物’覆以硫酸鈉脫水’並在真空下濃縮，得到粗產物，藉著矽膠管柱層析法純化之。產量：6〇·7%。Rf=〇.:55 (正-己 '燒：AcOEt= 1 : 1) H NMR (400兆赫兹 ’ CDC13) 5 1.05 (s，9H)，3 〇4 (s，3H)， 4.07 (s，2H)，4·20 (s，2H)，6.24 (s，1H)，6 4〇 (brs，1H)， 7.16 (d, 2H)，7.21 (d, 2H)，8.84 (s，iH)。 8-63. ^ 1^-{4-[2-氰基-7-(2,2-二甲基_丙基）-7}^-17比略并[2,3-(}]°密。定-6-基甲基]-苯基卜甲烷磺醯胺

A· (4-丙-2-炔基-苯基）-胺基甲酸第三-丁酷

將一妷酸二-第三-丁酯（128· 1毫莫耳）加至在THF ( 2〇〇毫升）中之4-丙-2-炔基_苯胺（85.4毫莫耳）和三乙<胺（1〇25毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物17小時。以飽和 I—___ - 166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（163 ) 的氣化銨中止該反應混合物，並以兩份15〇毫升的八⑴以萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到22.6克的粗產物。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到定量產量的標題化合物。

Rf=0.70 (正·己烷：AcOEt=7 : 3) Β· N-{4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并:[2,3-d]嘧、啶-6-基甲基]-苯基}-曱烷磺醯胺

Vm.

將三乙胺（15.0毫莫耳）、二氣雙（三苯膦）鈀（ΙΙ)(〇·5毫莫耳）和碘化鋼（1)( 1.0毫莫耳）加至在DMF (30毫升）中之（4-丙 -2-炔基-苯基）-胺基曱酸第三·丁酯（7·5毫莫耳）和5_溴-心 (2,2-二甲基-丙胺基）-嘧啶-2-腈（5.0毫莫耳）的溶液中。將該反應混合物加熱至大約801： 6小時。以飽和的氣化銨中止該混合物，並以兩份200毫升的AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到3 .〇1克的粗產物’藉著石夕膠管柱層析法純化之。產量：63%。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8-1 1化合物，如同在下文表8-丨1中確認的。

______ _ -167- 本紙張尺度適财國®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（164 表 8-11 實例瑞號 Rx Rf (溶劑） klNMRGOO^ 赫兹，δ) 8-64 人 0.71 (正-己烷：AcOEt=l:l) (CDC13):1.04(s, 9H), 2.95(s, 6H), 4.07(s, 2H), 4.1 l(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.70(d, 2H), 7.0l(d, 2H), 8.80(s, 1H) '8-63 0.40 (正-己烷：AcOEt=7:3) (CDC13): 1.04(s, 9H), 1.52(s, 9H), 4.06(s, 2H), 4.16(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.48(brs, 1H), 7.08(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.82(s, 1H) 8-65. 6-(4-胺基-芊基）_7-(2,2-二甲基_丙基）-7比吡咯并[2,3-(1]嘧 °定-2 -赌

將冡脫土 Κ-10 (5·72克）加至在l，2-二氣乙烷（5毫升）中之 Ν-{4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7Η·吡咯并[2,3_d]嘧啶- 6-基甲基]-笨基卜甲烷磺醯胺（91毫莫耳）的溶液中。迴汸忒反應混合物1 5小時，然後在玻璃濾器上過濾。在真办 /辰縮濾液。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到產旦 79%的標題化合物。Rf= 0 37 (正-己烷：Ac〇Et=i ·· 1) 里 NMR(400 兆赫兹，CDCl3)5 1〇2(s，9H)，2 38 (s，祀） 3.55 (s，3H)，4.02 (s，2H)，4.14 (s，2H)，6.21 (s, 1H), 7 〇4 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.31 (s，1H)，7.52 (b;，1H)，8 82·

1H) ，’ (S •168- 1297690 A7 B7 五、發明説明（165 ) 8-66. 7-(2,2-二曱基.丙基）-6-(4-吡咯-1-基·苄基）-7Η·吡咯并[2,3· d]嘧啶·2-腈 0

將2,5-二甲氧基-四氫咬喃（0.35毫莫耳）慢慢地加至在醋酸 (1毫升）中之6-(4-胺基-芊基）-7-(2,2-二曱基-丙基）_711-吡咯并[2,3-<1]^σ定-2-腈（0.32¾莫耳）的、溶液中。迴流該反應混合物2小時，並冷卻。以飽和的氣化銨中止該混合物，並以 AcOEt萃取。以飽和的氯化銨和鹽水沖洗有機層，覆以硫酸錢脫水’並蒸發。對粗產物應用石夕膠管柱層析法，以下列的溶劑洗脫：正-己烧·· AcOEt= 6: 1 (體積/體積）和正-己烷：AcOEt= 4 ·· 1 (體積/體積）。藉著蒸發移除後半流出物的溶劑，並在真空中脫水，得到標題化合物。產量60.2%， Rf=0.55 (正-己烷·· AcOEt=2 ·· 1)。（HNMR (400 兆赫茲， CDC13) 5 1.06 (s，9H)，4.09 (s，2H)，4.24 (s，2H)，6.27 (s， 1H)，6.35-6.36 (m，2H)，7.16-7.17 (m，2H)，7·21 (d，2H)， 7·38 (d，2Η)，8·84 (s，1Η) 8-67. 丁烷-1-磺酸{4-[2-氰基-7-(2,2-二甲基-丙基）-7^1-毗17各并 [2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-笨基卜醯胺 -169- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（166 )

在0 C下，將二乙胺（0.36毫莫耳）和卜丁烷磺醯氣（0 36毫莫耳）慢慢地加至在CH^Cl2 ( 5毫升）中之6-(4-胺基-苄基）-7-(2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（〇·3毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物15小時。以飽和的氣化錢中止該混合物，並以雨份50毫升的CH2C12萃取。以鹽水冲洗混合的卒取物’覆以硫酸納脫水，並在真空下濃縮’得到粗產物。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到產量39%的標題化合物。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式8· 12化合物，如同在下文表12中確認的。

8-12 -170- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（167 ) 表 8-12 實例編5虎 Rx Rf (溶劑） NMR (400兆赫兹，δ) 8-67 0.57 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDC13)： 0.9l(t, 3H), 1.05(s, 9H), 1.43(hex,2H), 1.82(qui, 2H), 3.10(t, 2H), 4.20(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.53(brs, 1H), 7.14(d, 2H), 7.20(d, 2H), 8.84(s,lH). S-68 y 0.63 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 1.41(s, ^H), 1.42(s, 3H), 3.31(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.18(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.28(brs, 1H), 7.13(d? 2H), 7.2 l(d, 2H), 8.84(s,lH) 8-69 c,xx 0.64 (.正-己炫:AcOEt=l:l) (CDCI3): 1.03(s, 9H), 4.02(s, 2H), 4.16(s, 2H), 6.16(s, lH),6.45(brs, 1H), 7.05(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.7〇(d, 2H), 8.84(s,lH) 8-70 0.75 (CH2C12： MeOH=9:l) (CDCI3): 1.02(s, 9H), 2..38(s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.14(s, 2H), 6.21(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.52(brs, 1H), 8.82(s, 1H) 8-71 / 0.52 (1 正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3): 1.04(s, 9H), 2.87(s, 6H), 4.06(s, 2H), 4.18(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.32(brs, lH),7.11(d, 2H),7.15(d,2H), 8.84(s, 1H) 8-72 0.55 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 1.40(t, 3H), 3.15(q, 3H), 4.07(s, 2H), 4.19(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.30(brs, 1H), 7.14(d, 2H), 7.20 (d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-73 0.50 (正-己坑:AcOEt =1:1) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), lx05(t, 3H), 1.88(m, 2H), 3.09(t, 2H), 4.07(s, 2H), 4.19(st 2H), 6.24(s, 1H), 6.27(brs, 1H), 7.14(d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.84(s, 1H) -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（168 ) 8-74 0.42 (正-己 ii/:AcOEt =1:1) (CDCI3)： l.〇4(s, 9H), 4.06(s, 2H), 4.18(s, 2H), 5.99(d, 1H), 6.23(s, 1H), 6.31(d, 1H), 6.58(q, 1H), 6.60(br s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.17(d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-75 0.42 (正-己炫:Ac0Et=l:l) (CDCI3): 1.05(s, 9H), 3.24(t, 2H), 3.43(s, 3H), > . 3.85(t, 2H), 4.07(s, 2H), 4.20(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.47(brs, 1H), 7.14(d, 2H), 7.24 (d, 2H), 8.84(s, 1H) 8-76 0.30 (正-己烷:AcOEt=7:3) (DMSO-d6)： 0.99(s, 9H), 2.1 l(m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.13(s, 2H), 4.26(s, 2H), 6.35(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.25(s, 1H),9.G1(s, 1H), 9.89(brs, 1H) 8-77 、〇 0.68 (CH2CI2： MeOH=9:l) (DMSO-d6): 0.97(s, 9H), 3.64(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.19(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.12(s, 4H), 7.73(s, 1H), 7.79(s, 1H), 9.00(s, 1H), 10.17(br s, 1H) 8-78 HjN— 0.31 (i 正*己坑：AcOEt=l:l) (CDCI3)： l.〇5(s, 9H), 3.82(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.22(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.84(br s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.26(d, 2H), 8.86(s, 1H) 8-79 0.65 (正-己烷:AcOEt =1:1) (CDCI3)： l.〇2(s, 9H), 2.38(s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.02(s, 2H), 4.14(s, 2H), 6.21(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.52(brs, 1H), 8.82(s, 1H) -^- -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690

五、發明説明（169 8-80. N-{4-[2_ 氰基- 7-(2,2· -甲其王I 装、n 、，2 -甲基·丙基吡咯并[2,3♦密啶 6-基曱基]-本基卜Ν_甲基-甲烷磺醯月安

加至在DMF (5毫升）中之Ν_{4_[2•氰基冬（2,2二甲基-丙基）·7Η:Ρ比°各并[2,3-d]㈣冬基甲基]•苯基卜甲院續醯胺 (0.377毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物以小時。以飽和的氣化銨中止該混合物，並以兩份5〇毫升的 AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮，得到22〇毫克的粗產物。藉著管柱層析法純化殘餘物’得到產量92%的標題化合物。Rf= 0.35 (正-己烷：AcOEt=7 : 3) 巾 NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1.05 (s，9H)，2.86 (s，3H)， 3·33 (s，3H)，4·08 (s，2H)，4.22 (s，2H)，6.26 (s，1H)，7.19 (d，2Η)，7.36 (d，2Η)，8.85 (s，1Η” 8-81. N-{4-[2-氰基·7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-笨基}-乙醯胺 Λ

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（17〇 ) 在0°C下，將三乙胺（0.36毫莫耳）和乙醯氣（〇 36毫莫耳）加至在CH2C12 (4毫升）中之6-(4-胺基-爷基）-7_(2,2-二甲基· 丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.3毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物1天。以飽和的氣化録中止該混合物，並以兩份50毫升的AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮成粗產:物。藉著、矽膠管柱層析法純化殘餘物’得到產量84〇/。的標題化合物。

Rf=0.22 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1) NMR (400兆赫茲，CDC13) 5 1.04 (s，9H)，2.19 (s，3H) 4.06 (s，2H)，4·18 (s，2H)，6.24 (s，1H)，7.11 (d，2H)，7.18 (br s，1H)，7.49 (d，2H)，8.83 (s，m) 8-82. 仏{4-[2-亂基-7-(2,2-一甲基-丙基）_7{^-口比〇各并[2,3-(}]〇密咬-6-基曱基]-笨基}-丁醯胺

在〇°C下，將丁酸（0.36毫莫耳）、水溶性碳化二醯亞胺 (0·45毫莫耳）和1-說基苯并三唾（〇·45毫莫耳）加至在DMF ( 4 毫升）中之6-(4-胺基-芊基）-7-(2，2-二曱基-丙基）_7Η·吡σ各并 [2,3-d] σ疋-2-赌（0.3宅莫耳）的溶液中，然後在室溫下授掉該反應混合物1天。以飽和的氣化銨中止該反應混合物，並

1297690 A7 B7 五、發明説明（171 ) 以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並在真空中蒸發，得到129毫克的粗產物。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物’得到產量96%的標題化合物。Rf= 〇·46 (正·己烷·· AcOEt= 1 : 1) 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13) 5 1.02 (t5 3H)，1.04 (s，9H) 1·70-1·85 (m，2H)，2.35 (t，2H)，4·06 (s，2H)，4.1:8 (s，2H), 、6.24 (s，1H)，7.11 (d，2H)，7.12 (br s，1H)，7.51 (d，2H). 8.82 (s? 1H) 〇 8-83· 1^-{4-[2-氰基-7-(2,2_二甲基-丙基）-7化口比洛并[2,3-(1]。密咬· 6-基甲基]-苯基卜琥珀酸

將琥珀酸酐（0.626毫莫耳）加至在THF (3毫升）中之4-胺基-芊基）-7-(2,2-二甲基-丙基）-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_2· 腈（0.626毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物^ 小時。在真空下濃縮該反應混合物。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到定量產量的標題化合物。、

Rf=0.49 (CH2C12 ： MeOH=9 ： 1) 4 NMR(400 兆赫兹，CDCl3)(5 κο%，9H)，2 56 (s, 4h), 4.18 (s5 2H)5 4.30 (S, 2H)? 6.40 (s? 1H), 7.25^(d, 2H), 7.63 (d，2H)，9.06 (s，1H)，10.25 (br s，1H)。 -175-

1297690 A7 B7 五、發明説明（172 ) 8-84. >^{4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基_丙基）_7士吡咯并[2,3-(1]嘧啶 6-基曱基]•苯基}_琥珀酸

將1，1 -Ik基一咪嗤（4.4¾莫耳）加至在THF ( 15毫升）中之 N-卞基亞胺基二醋酸（2毫莫耳）的懸浮液中。迴流該反應混合物10分鐘。在該反應混合物中加入6_(4•胺基-苄基卜7_ (2,2-二曱基-丙基）-7H_吡咯并[2,3:d]嘧啶_2_赌，然後在肋 C下攪拌該混合物1天。以飽和的氣化銨中止該反應混合物，並以兩份100毫升的AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，並在真空下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到874毫克，產量86%的標題化合物。

Rf=0.48 (正-己烷：AcOEt=7 : 3) 巾 NMR(4〇〇兆赫兹，CDCl3)(5 9h)，3 58 (s，4H)，實例9描述鄰苯二曱醯亞胺、乙内醯脲、$ q 一氧基-六SL p比p井衍生物的製備實例9-1 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-( 1，3·二氧基-1,3-二氫·其基）-7Η-^ σ各弁[2,3-d] °密σ定月奮 3.73 (s，2H)，4·10 (s，2H)，4.25 (s，2H)，6·30 (s，1H)，7.12 (d，2H)，7.25 (d，2H)，7.35 (m，5H)，8·85 (s，1H) -其吲哚-2-基甲

1297690 A7 B7 五、發明説明（173 )

KjCO, / 0MF 室溫/2小時產量68%

將315毫克（2.28毫莫耳）的k2C〇3和5〇〇毫克（丨63毫莫耳）的6-溴甲基-7-(2,2-二曱基_丙基）_71^吡咯并[2 3-(1]嘧啶_2· 腈連續加至在20毫升DMF中之500毫克（1.63毫莫耳）苯基鄰苯二曱醯胺的溶液中，並在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。以冰-水中止該反應混合物，並以Ac〇Et萃取。以H20沖洗混合的萃取物，覆以MgS04脫水。在矽膠上層析（洗脫液：正-己烷：AcOEt=2 ·· 1)，得到412毫克，產量68%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-( 1，3-二氧基_1，3-二氫·異啕哚-2-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2·腈。 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13，δ) : 1.08 (s，9H)，4.39 (s， 2H)，5.12(s，2H)，6.70(s，lH)，7.75-7.80 (m，2H)，7.85-7·92 (m，2H)，8.88 (s，1Η) Rf= 0.24 (正-己烧：AcOEt= 1 : 1) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式9-1化合物，如同在下文表9-1中確認的。

9-1 裝訂 t -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（174 ) 表9-1 實例編號 Rx Rf (溶劑） •，i !HNMR( 400 4#Ιέ * δ) 9-2 rr° VN、 0 0.51 (正-己烧：AcOEt=l:5) CDC13： 1.02 ( s , 9Η ), 1.97-2.04 ( m, 2Η ), 2.73 (t, 4Η), 4.54 ( s , 2Η ), 5.17 ( s , 2Η) ,6.48 (s, 1Η ),8.86 (s, 1Η) 9-3 γβ o;r ο 0.32 (正-己炫:AcOEt=l:l) CDCb : 1.06 ( s , 9Η ), 3.76 (s , 3Η), 4.30 ( s , 2Η), 5.63 ( s , 2Η), 6.85 ( s , 1Η), 7.77 -7.83( m, 2Η), 8.42-8.44(m, 1 Η), 8.99 (s, 1Η) 9-4 吟 0.36 ( AcOEt) CDCb : 1.03 (s , 9Η ), 3.03 (s , 3Η), 3.92 ( s , 2Η), 4.37 ( s , 2Η ), 4.93 ( s , 2Η), 6.75 (s, 1Η ),8.90( s, 1Η) 9-5 ^γ° 〇Μ 0.7 (CH2C12:丙鯛=9:1) CDCb : 1.04 ( s , 9Η ), 1.59 ( s , 6Η), 434 ( s , 2Η), 4.96 ( s , 2Η ) , 6.71 ( s , 1Η), 8.95 (s,lH) 9-6 〇,-Cc<N~ 0 0.52 〇£·-己:AcOEt=l: 1) CDCI3: 1.08 (s ,9Η ) , 4.39 ( s , 2Η), 5.18 ( s, 2Η), 6.73 (s , 1Η ),8.08 (d, 1Η), 8.63 (dd , 1Η), 8.69 ( d , 1Η ), 8·90 (s，1Η ) 9-7 〇4ν- 0 0.20 (正-己烷：AcOEt=l:l ) CDC13: 1.08 ( s，9Η ) , 4.38 ( s , 2Η ), 5.15 ( s , 2Η), 6.72 ( s , 1Η ), 7.78 ( dd , 1Η), 8.90 (s, 1Η ),9.11 (d, 1Η), 9.19 (d, 1Η) 9-8 ο 0.52 ( AcOEt) CDCb : 1.03 (s , 9Η ), 1.40 (s , 6Η), 2.90 ( s , 3Η )，4.35 ( s , 2Η), 4·93 ( s , 2Η), 6.65 (s，1Η ),8.90( s，1Η) -178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（175 ) 9-9

0.27 (正·己坑:AcOEt=l:3 0.34 ( AcOEt) CDC13; 1.13 (s , 9H ), 2.66 ( s , 3H), 4.28 ( s , 2H), 5.54 ( s , 2H )t 6.18 (s , 1H), 7.48-7.53 ( m , 1H ), 7.68-7.72 ( m , 1H), 7.78-7.84 (m , 1H ), 8.22-8.27 ( m , 1H), 8.81 ( s,lH) 9-10 CDCb : 1.03 (s , 9H ), 4.04 (s , 2H), 4.36 ( s , 2H), 4.95 ( s , 2H ) , 5.15 ( brs , 2H), 6.74(s,lH),8.91(s, 1H) 0.24 ( AcOEt) 9-11 CDCb : 1.02 (s , 9H ), 2.75 - 2.85 ( m , 2H ),3.45 - 3.55 ( m , 2H), 4.35 ( s , 2H), 5.18 (s , 2H ), 5.74 ( brs , 2H ), 6.57 ( s , lH)，8.87(s, 1H)、 9-12

0.48 (正-己烷：AcOEt=l:l CDCb : 1.08 (s ,9H ), 4.43 ( s , 2H ), 5.57 ( s , 2H), 6.54 ( s , 1H), 6.95 - 7.05 ( m , 1H ),7.25 - 7.35 ( m，1H), 7.99 ( s , 1H), 8.82 ( s, 1H) 9-13 s 0 0.46 (CHC13:丙酮=9:1) CDC13 ： 1.02 ( s , 9H ), 4.01 ( s, 2H), 4.35 ( s ，2H), 5·04 ( s , 2H)，6.70 ( s，1H)，8.92 ( s，lH) 9-14

0.36 (正·己烧：AcOEt=l: CDCI3:1.03( s ,9H ), 1.33-1.44( m, 3H ), 1.57-1.74 ( m , 2H ), 1.83-1.94 ( m , 5H ), 4.33 (s, 2H), 4.91( s , 2H ), 6.04 (s , 1H ), 6.63 (s, 1H),8.91 (s, 1H) 9-15

0.50 ( AcOEt) CDCb： 1.04( s,9H ), 1.76-1.85(m,4H), 1.88-1.97 ( m , 2H ) f 2.13-2.24 ( m , 2H ), 4.34 ( s , 2H ), 4.93 ( s , 2H ), 5.51 ( bs , 1H ),6.66( s, 1H), 8.91 (s, 1H) 9-16

0.50 ( AcOEt) CDCb : 1.04 (s , 9H ), 1.22 ( s , 6H), 1.25 ( s,6H), 1.64.( d, 2H ), 1.80( d,2H), 4.34 (s , 2H ), 4.93 ( s , 2H), 6.01 ( brs , 1H ), 6.66(s, 1H),8.93 (、s, 1H) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 179- A7 B7 1297690 五、發明説明（176 ) 9-17 0 0.64 (正-己炫:AcOEt=l:l ) CDC13 ： 1.07 (s , 9H ), 4.37 (s , 2H ), 5.11 ( s，2H), 6·69 ( s, 1H ),7.73 (d, 1H), 7.90 (dd , 1H ), 8.01 ( d , 1H ), 8.88 (s , 1H ) 9-I8 〇 \ 0.5 (正-己烧:AcOEt=l:l) CDC13: 1.03 (s , 9H ), 1.32-1.45 ( m , 1H ), 1.50-1.58 ( m , 1H ), 1.61-1.96 ( m , 8H ), 4.32 (s , 2H), 4.94 (s , 2H), 6.68 ( s , 1H) ,8.93 (s, 1H) 9-19 o^Y0 hN\ 0.64 (正-己烷:AcOEt=l:3) (CDCl3+DMSO-d6): 1.04 ( s , 9H), 4.35 ( s ，2H )，4.78 ( s , 2H) 5·00 (s , 2H), 6.81 (s ，lH)，8.95(s，1H) 9-20 α。 y\ 0 0.31 (正-己烷： AcOEt=l:l) CDC13: 1.04 ( s , 9H ), 1J3 ( brd , 2H ), 2.15-2.23 ( m , 2H ), 3.79 ( brt, 2H ), 3.97-4.02 ( m，2H )，4.34 ( s，2H )，4,98 ( s，2H ),6.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) 9-21 A λ' 0.5 (正-己烷:AcOEt=l:l) CDC13: 0.85 (t，6H)，1.03 ( s , 9H), 1.91 ( q，4H )，4.35 (s，2H )，4·96 ( s , 2H )，6.73 (s, 1H ), 8.95( s, ίΗ) ·，* 9-22 各。 )r\ O 0.49 (正-己烷： AcOEt=l:l) CDC!3 ： 1.04 ( s , 9H ), 1.88-1.99 ( m , 4H ), 2.02-2.08 ( m , 2H ), 2.15-2.22 ( m , 2H), 4.34 ( s , 2H)，4.97 ( s , 2H ), 6.71 ( s，1H ) ,8.95(s, 1H) 9-23 ζλ0 H 0.57 (AcOEl:McOH=4:l) CDC13 ： 1.04 ( s , 9H ), 1.62-1.68 ( m , 2H ), 2.08-2.17 ( m , 2H ), 3.60-3.68 ( m , 2H ), 4.04-4.11 ( m , 2H ), 4.34 ( s , 2H ), 4.93 ( s ,2H ), 5·96 ( brs, 1H )，6.65 ( s , 1H ), 8.91 (s,lH) 9-24 9r。 K O 0.41 (正-己烷： AcOEt=l:l) CDCb ： 1.03 ( s 9H ), 1.97-2.11 ( m , 2H ), 2.59-2.64 ( m , 4H ), 4.34 ( s , 2H ), 4.95 ( s ,2H ), 6.74( s, 1H), 8.94( s, 1H) 9-25 ^f° V、 0 0.65 (正-己烷：乙醚=丨：丨） CDCb : 1.03 ( s , 9H ), 1.73 ( s , 6H ), 4.33 ( s,2H),5.02(s,2H),6.61 (s, 1H ), 8.92 (s, 1H)

1297690 A7 B7 五、發明説明（177 ) 9-26. N-{ 2-[2-氰基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]。密啶-6-基甲基]-1，3 - — 氧基-2,3 - — 氮-111-?比 σ各弁[ 3,4_c] 口比 σ定-5-基}-甲烷磺醯胺

\)P\0,/ Η,

MeOH I AeOEt 至溫/3小時 2}MeSO,CM P比口定室溫/3小時產量44% 將200毫克（〇·48毫莫耳）7-(2,2-二甲基-丙基）-6·(5·硝基-1,3-二氧基-l，3-二氫-吡咯并[3,4-c] ?比啶-2-基曱基）_7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈加至在10毫升MeOH和10毫升AcOEt中之催化含量的Pt02的懸浮液中，並在H2氣壓下攪拌該混合物。在攪拌3小時之後，使該反應混合物通過矽藻土過濾，並在減低的壓力下濃縮，得到粗製的胺。在〇°c下，在該粗製的胺中加入0.052毫升（0.67毫莫耳）的曱烷磺醯氣，並容终將該混合物加溫至周圍溫度，並攪拌3小時。將該反應混合物倒入冰水中，並以AC〇Et萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物’覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液：正-己烷：Ac〇Et=l : 1), 得到98毫克，產量44%，想要的N-{ 2-[ 2 -氰基- 7-( 2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-13-二氧基-2,3-二氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5_基卜曱烷磺醯胺。 4 NMR (400 兆赫茲，CDCi3，5 ) : i 〇3 (s, 9H)，3 18 (s， ____ -181- t紙張尺度適财關家料(CNS) A4規格(2ΐ()·ϋ公爱)--— 1297690 A7 B7 五、發明説明（I78 ) 3H)，4.30 (s，2H)，5.11 (S，2H), 6.72 (s，H)，7.57 (dd，1H). 7.65 (s，1H)，7.90 (d，1H)，9.03 (s，1H)，10.70 (s，1H) Rf=0.62 ( AcOEt) 9-27. 7-(2，2 - 一曱基-丙基）_6·(3 -曱基-1，4·二氧基- 3,4 -二氫 -吹口井-2-基甲基）-711-^7比11各弁[2,3-〇1]°密°定-2-猜

2)MeJ W DMF 室溫/18小時

將252毫克（1.83毫莫耳）K2C03和400毫克（1.3〇毫莫耳）6· 溴甲基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7札吡咯并[2,3-(1]嘧啶_2:腈，連續加至在20毫升DMF中之338毫克（1.3毫莫耳）鄰笨二曱醯胼的溶液中，並在周圍溫度下攪拌該混合物丨8小時。以冰_ 水中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以AO、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以MgSCU脫水。在矽膠上層析（洗脫液：正-己烷：AcOEt=l : 2)，得到412毫克，產量7〇%，想要的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-( 1，4-二氧基-3,4-二氫-1H-呔畊 2-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。在相同的條件下，以MeJ處理所獲得的產物，得到N_曱基化的化合物。將 0.066¾升（1.06¾莫耳）的Me J和168毫克（122毫莫耳）的 ΚΑ〇3 ’連續加至在20毫升DMF中之295亳克（0.76毫莫耳）7_ (2,2-二甲基-丙基）-6-(1，4-二氧基-3,4-二氫.1Η “太。井_2•基甲

1297690

基）7H p比各并[2,3-d]。密咬腈的溶液中，並在周圍溫度下攪拌該混合物1 8小時。以冰-水中止該反應混合物，並以 AcOEt萃取。以Ηβ、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以 MgS〇4脫水。在矽膠上層析（洗脫液：正_己烷·· Ac〇Et=1 ·· 4)，得到238毫克，產量78%的7-(2,2·二甲基·丙基）_6_(3_甲基-1，4-二氧基·3,4-二氫_m呔畊-2_基曱基）·7Η_吡略并[2,3_ 、d]嘧啶-2-腈。 H NMR (400兆赫茲，CDCl3 , 5 ) ·· i 〇7 (s，9H)，3 63 (s， 3H)，4.47 (s，2H)，5.51 (s，2H)，6.63 (s，1H)，7.25 (d，1H)， 7.28-7.45 (m，1H)，7·70-7·80 (m，1H)，8.24 (dd，1H)，8·82 (s，1H)

Rf=0.40 (正-己烷：AcOEt= 1 : 4) 9-28. 6-[3-(4 -氣-芊基）-2,5-二氧基-咪唾α定基曱基]-7βι(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

KjCO, / KJ / DMF 室溫/18小時產量73% 在周圍溫度下，將136毫克（0.98亳莫耳）的k2C03、在2毫升DMF中之138毫克（0.86毫莫耳）的對-氣芊基氯和142毫克 (0.86毫莫耳）的KI，連續加至在1〇毫升DMF、中之200毫克 (0.61¾ 莫耳）7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,5-二氧基-17米0坐17定-1- -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7

五、發明説明（18〇 ) 基曱基）-7H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-腈的溶液中。在攪拌18小時之後，以冰水中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以 &0、鹽水沖洗混合的萃取物，並覆以MgS04脫水。在矽膠上層析（洗脫液：CH2C12 : AcOEt=8 : 1)，得到203,毫克，產里73% ’想要的6-[3-(4-氣-卞基）-2,5·二氧基-口米°坐°定-1-基甲基]- 7- (2，2 - —曱基-丙基）-7H-p比口各弁[2,3-d] 0密σ定- 2*^月青。咕 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.03 (s，9Η)，3.78 (s， 2H)，4·37 (s，2H)，4.53 (s, 2H), 4.96 (s，2H), 6.74 (s，1H)， 7.18 (d，2Η)，7.34 (d，2Η)，8.92 (s，1Η)

Rf==0.28 (正-己烧：AcOEt=l : 1) 精者重複上述的程序’使用適當的起始物質和條件’獲得下列的式9-2化合物，如同在下文表9_2中確認的。

-184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（181 ) 表9-2 實例編號 Rx Rf (溶劑） hiNMRHOO 此赫兹，δ) 9-29 0.34 (正-己烷：AcOEt=l:l) CDC13: 1.04 (s，9H ), 3·80 ( m，2H ), 4·38 ( s，2H), 4·54 ( s , 2H ) , 4.97 ( s， 2H ), 6.75 ( s , 1H), 7·05 - 7.15 ( m , 1H), 7.22 - 7.35 (m, 3H)，8·92 ( s , 1H) 9-30 ct 〇 0.40 (正-己烷:AcOEt=l:l) CDCI3: 1.03 (s , 9H ), 3.84 (s , 2H), 4.36 (s , 2H), 4.71 ( s , 2H ), 4.96 ( s , 2H)，6.74( s，1H), 7,22-7.35( m, 3H), 7.37-7.45 (m, 1H),8.91 (s, 1H) 9-31 Cl Ο 0.38 (正-己坑:AcOEt=l:l) CDC13: 1.03 ( s , 9H ), 3.85 ( s , 2H ), 4.36 ( s , 2H ), 4.67 ( s , 2H), 4.95 ( s , 2H ), 6.73 ( s , 1H), 7.25 - 7.30 ( m , 2H ), 7.44 ( d, 1H ), 8.92( s, 1H) 9-32 0.46 ( AcOEt) CDC13: 1.04 ( s , 9H ), 3.88 (s , 2H), 4.38 ( s , 2H ) , 4.60 ( s , 2H), 4.99 ( s , 2H),6.77(s, 1H),6.81 (brs, 1H), 7.07(d, lH),8.24(d, lH),8.93(d ,1H) 9-33 0.48 ( AcOEt) CDCI3: 1.03 (s , 9H ), 3.83 (s , 2H), 4·37 (s , 2H), 4.57 ( s，2H)，4.96 ( s , 2H), 6.75 ( s , 1H), 6.95 -7.00 ( m, 1H ), 7.70 - 7.78 ( m , 1H ), 8.15 ( dd , 1H ), 8.92( d, 1H) 9-34 0.50 ( AcOEt) CDC13 ： 1.04 ( s , 9H ), 4.11 (s , 2H ), 4.33 (s , 2H), 4.65 (.s , 2H), 4.97 ( s , 2H), 6.82 ( s, 1H ),6.89 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.92 (dJH ). 9-35 X:— 0.38 (正-己烧：AcOEt=l:l) CDCb : 1.03 ( s , 9H ), 3.86 ( s , 2H), 4.36 (s , 2H)，4.63 (s，2H)，4.94 ( s , 2H ), 6.73 ( s , 1H)，7.05 - 7.20 ( m , 2H ), 7.30 - 7.40 ( m，2H ), 8.91 ( s , 1H) -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（！82 ) 9-36 ,ιχςτ； 0.46 ( AcOEt) CDCI3: 1.02 (s ,9H ), 2.85 - 2.95 ( m , 2H), 3·60 — 3:70 ( m，2H )，4.30 ( s , 2H),4.71 (s,2H),5.22(s,2H), 6.67 (s , 1H), 6.85 T 6.90 (m, 1H), 7.15 - 7.20 ( m, 1H) , 7.75 - 7.85 (m, lH),8.88(s, 1H) 9-37 〇〜丫 0.38 (CH2C12： MeOH= 10:1 ) CDC13: 1.03( s,9H ), 1.70-1.80( m, 4H), 2.40 -2.80 ( m, 6H), 3.50 ^ 3.60 (m, 2H ), 4.07 (s , 2H), 4·35 (s , 2H ),4.93(s,2H),6.73(s, 1H),8.90( s,lH) 9-38 ^ςτ; 0.38 (AcOEt) CDC13: 1.03 (s ,9H)，2.75 - 2.85 (m， 2H)，3.35 - 3.45 ( m, 2H)，4.36 ( s , 2H)，4.62 ( s , 2H)，5.22 ( s，2H), 6.53 (s, 1H), 6.90-7.00(m, 1H), 7.70 - 7.80 (m , 1H ), 8.17( d, 1H), 8.88 (s, 1H) 9-39 0.36 (正·己院:AcOEt= 1:1) CDCI3: 1.03 ( s , 9H ), 3.86 ( s , 2H), 4.36 (s , 2H), 4.58 (s , 2H), 4.94 ( s , 2H),6.73(s, 1H ),6.85-6·95(ιώ, 2H ), 7.26-7.38 (m, 1H ), 8.91 (s, 1H) 9-40 W: F 0 0.30 (正-己炫：AcOEt=l: 1 ) CDC13: 1.02 ( s ,9H ) ,2.70 - 2.80 ( m , 2H ), 3.35 - 3.45 ( m, 2H ), 4.34 ( s , 2H ), 4.64 ( s , 2H), 5.20 ( s , 2H ), 6.52 (s , 1H), 6.80 - 6·92 ( m, 2H), 7.30 -7.40( m, 1H),8.86(s, 1H) 9-41 (对 0.2 (AcOEt) CDCb : 1.03 (s , 9H ), 4.09 (s , 2H ), 4.36 (s , 2H), 4.74 ( s , 2H), 4.97 ( s , 2H ), 6.75 ( s , 1H), 8.50 · 8.60 ( m , 2H )，8.61 (d, 1H ), 8.92( s, 1H) 9-42 0.22 (正-己烷：AcOEt=l:l ) CDCI3: 1.03 ( s ,9H ) ,2.70 — 2.80 ( m , 2H )，3.25 - 3.35 ( m，2H )，4·36 (s， 2H )，4.60 ( s , 2H)，5.23 ( s , 2H), 6.54(s，1H) ,7.20( d,2H ),7.31 (d ,2H),8.88(s, 1H), 9-43 rr° 0.28 ( AcOEt) CDCb : 1.02 ( s ,9H ) ,2.77 (t, 2H ), 3.34 (s , 3H), 3.50 - 3.58 ( m , 4H ), 3.62 (t, 2H), 4.34 (s , 2H ) f 5.19 (s , 2H),6.53(s, 1H), 8.85 (s , 1H) 9-44 r<° 、〜1 0.36 ( AcOEt) CDCb : 1.03 (s , 9H ), 3.34 (s , 3H), 3.50 _ 3.60 ( m , 4H), 4.05 ( s, 2H), 4.37 (s，2H), 4.94 ( s , 2H)，6.74 ( s , 1H),8.91 (s, 1H) -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 五、發明説明（183 ) 9-45. 基]-7-(2,2-二甲基·丙)基)_;二^2并5_[二，二坐二卜基甲

、CN 八）（11)-2-(4-氯-芊胺基）_3-甲基-丁

NaBH4 ΜθΟΗ 酸甲酯在Ν2氣壓下，在周圍溫度下，將3克（18亳莫耳丨的…卜孓胺基-3-甲基-丁酸曱酯鹽酸鹽、2·ι克〇5毫莫耳）的私氣-苯甲醛和2.94毫升（21毫莫耳）的三乙胺溶解於1〇〇毫升匚士(：12 中，並加入過量的MgS〇4。在周圍溫度下攪拌18小時之後’過滤该反應混合物’並以CH2C12沖洗。，在，減低的壓力下濃縮濾液。在0°C下，將2.04克（54毫莫耳）的NaBH4逐滴加至在250毫升MeOH中之粗製亞胺中。在下攪拌該反應混合物2小時，並在減低的壓力下濃縮至總體積的丨/ 4。以 AcOEt萃取該混合物，並以飽和的NaHC03和鹽水沖洗混合的萃取物，覆以Na2S04脫水，並在減低的壓力下濃縮，得到3.72克，產量97%，想要的（11)-2-(4-氣-芊胺基）-3-甲基-丁酸甲酯。 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7

五、發明説明（184 ) ^ 4 NMR (400 兆赫茲，cdC13，（5 ) : 〇·92_〇·95 (m，6H) 1.75 (brs, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.53 (d 1H)，3.72 (s，3H)，3·8〇 (d，1H)，7.27 (s，4H)

Rf=0.76 (正-己烷：Ac〇Et二 1 : 1) 8)(11)-1-(4-氣-苄基）_5_異丙基-咪吐。定-2,4-二酉同

在A氣壓下，在周圍溫度下，將〇·64克（7.91毫莫耳）的氛酸鉀加至在20毫升醋酸中之丨.68克（6.59毫莫耳）（R)K4-氣 -芊胺基）-3-甲基-丁酸甲酯的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物15小時，並加熱至i〇0°C 3小時，然後在減低的壓力下濃縮該反應混合物。以AcOEt萃取該混合物，並以飽和的 NaHC〇3和鹽水沖洗混合的萃取物，覆以Mgs〇4脫水，然後在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到1.57克，產量77%，想要的（R)-N(4_氣·苄基卜％異丙基 -咪唑啶-2,4·二酮。巾 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 〇·92 (d，3Η), 1.12 (d 3H)，2.14-2.22 (m, 1H)· 3.70 (d, 1H), 4.06 (d，1H), 4·98 (d 1H)，7.20 (d，2H)，7.34 (d, 2H)· 8.21 (brs，1H)

Rf=0.38 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1) 匸）6-[(11)-3-(4-氣-:^基）-4-異丙基-2,5-二氧基-味1；坐17定><<1& 曱基]-7-(2,2-二甲基-丙基）-71~1-吡咯并[2,3-〇1]嘧啶-2-腈 -188- 1297690 發明説明（185

CN 在n2氣壓下，在周圍溫度下，將〇·653克（2·45毫莫耳）的 (R) 1」4氯-下基）_5_異丙基j米哇咬-2 4·二嗣和〇 2们克 (2.12毫莫耳）的he。3加至在〇Mf(5毫升）中之〇 ^克㈠ο毫莫耳）6-溴曱基_7·(2,2_二甲基.丙基）_7η·峨略并[2,3今密鳴· 2-腈的溶液中。在周圍溫度下檀拌該混合物15小時。以醋酸乙醋稀釋該混合物’以水和鹽水沖洗，覆以MgS〇4脫水’並濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化粗產⑯，得到〇 644 克’產S78%，想要的6-[(R)-3-(4-氣-芊基）_4_異丙基_2,5_ 二氧基咪唑啶-h基甲基]_7_(2,2_二曱基·丙基）_7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-猜。屯 NMR (400 兆赫茲，CDCl3，5 ) : 〇 8〇 (d，3H)，i 〇4 (s， 9H)，1·1〇 (d，3H)，2.16-2.23 (m，1H)，3.69 (d，1H)，4.10 (d， 1H)，4.36 (s，2H)，4.89-5.00 (m，3H)，6.67 (s，ih)，7·ΐ8 (d， 2H)，7.33 (d，2H)，8.92 (s，1H)

Rf=0_41 (正-己烷：Ac〇Et= 1 : 1) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式9-3化合物，如同在下文表9-3中確、的。 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（186 )

N N 9-3 Ϊ

V 表9-3 、實例. 邊號 Rx Rf (溶劑） 9-45 0.41 〇正-己i^:AcOEt=l:l) CDCI3 : 〇·80( d , 3H), 1·04 ( s，9H )， 1.10( d , 3Η), 2.16-2.23 ( m , 1Η ), 3.69 ( d, 1Η ), 4.10( d, lH),4.36(s,2H), 4.89 - 5.00 (m , 3H ) , 6.67 ( s , 1H ), 7.18 (d , 2H ) , 7.33 ( d , 2H ) , 8.92 ( s , 1H) 9-46 0.26 (正-己炫:AcOEt= 1:1) CDCI3： 1.04 ( s , 9H ), 1.38 (d , 3H ), 3.84 (q f 1H), 4.18 (d, 1H), 4.36 ( s , 2H ),4.88 (d , 1H), 4.91-5.00 ( m , 2H), 6.69 (s , 1H), 7.19 ( d，2H ), 7.33 (d , 2H )，8.92(s, 1H) 9-47 0.26 (正-己坑:AcOEt= 1:1) CDCI3 : 1.04 ( s, 9H), 1.38 (d , 3H), 3.84 (q, lH),4.18(d, 1H), 4.36 ( s , 2H ),4.88 (d , 1H), 4.91-5.00 ( m, 2H), 6.69 (s , 1H), 7.19 ( d , 2H ), 7.33 (d , 2H ),8.92(s, 1H) 9-48 0.44 (CH2C12 :MeOH=10:l) CDCI3 : 1.03 ( s , 9H), 2.35 ( s , 3H ), 2.55 一 2.65 ( m , 4H ), 3.15 - 3.25 ( m, 4H ), 3.75 ( s，2H), 4.37 ( s , 2H ), 4.46 ( s , 2H ),4.94 (s , 2H), 6.73 (s , 1H), 6.87 ( d , 2H),7.11 (d，2H) ,8.91 (s, 1H) 9-49 0.32 (i 正-己烧:AcOEl=l: 1 CDCI3 : 1.09 ( s , 9H ), 1.55 - 1.75 ( m , 6H ),3.10- 3.20 ( m , 4H ), 3.75 ( s , 2H), 4.37 (s , 2H ), 4.45 ( s , 2H ), 4.94 ( s , 2H )，6·73 (s，1H)，6.87 ( d，2H )，7.10 ( d , 2H),8.91 (s, 1H) -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690

9-50,

1) CIS02NC0 TEA 甲基1 2> 濃HC1 EtOH 酉同

在周圍溫度下，將U毫升（15毫莫耳）的異氛酸氣石黃醜醋^逐滴加至在40毫升甲笨中之215克（15毫莫耳）心羥基_ 四風-硫代«_4•腈的溶液中。在周圍溫度下㈣該混合物 1小時，亚將2.09亳升（15毫莫耳）的三乙胺加至該混合物中。在Π 0 C下攪拌該混合物3小時，然後在周圍溫度下攪掉15小時’並在減低的壓力下濃縮。在周圍溫度下，在殘餘物中加入16耄升乙醇和3.2毫升濃氫氯酸。在1 1 〇下攪拌 5小時之後’以CH/!2稀釋該反應混合物，以'鹽水沖洗，覆以NaJO4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層 -191- 本紙張尺度適财S國家標準(CNS) Μ規格(21GX297公爱)_ 1297690 A7 B7 五、發明説明（188 析法純化殘餘物，得到丨.14克，產量41%，想要的卜呤·8-嘧 -3-氮雜·螺[4.5]癸烷-2,4_二酮。 !H NMR (400 兆赫茲，CDCi3，5 : 2 1〇-2:15 (出，2h)， 2.22-2.29 (m, 2H), 2.66-2.71 (m, 2H), 2.95-3.02 (m,2H), 8.47 (brs，1H)

Rf=0.57 ( AcOEt :正·己烷=i ·· i) · B) 7-(2,2·二曱基·丙基卜石-㈠’仁二氧基-卜嘮彳^塞-^氮雜-螺

[4·5]癸-3-基甲基）·7Η-ρ比洛并在周圍溫度下，將117毫克（0.846毫莫耳）的K2C03加至在5 毫升DMF中之200毫克（〇·52毫莫耳）6-溴甲基-7·(2,2-二曱基-丙基）-7Η-ρ比洛并[2,3-d]嘧。定-2-腈和146毫克（0.78毫莫耳）1-嘮-8-嘧-3 -氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的溶液中。在攪拌18 J、時之後，以H20中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS04脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著逆相HPLC純化殘餘物，得到85毫克，產量 32%，想要的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,4-二氧基-1-呤-8-嘧-3-氮雜-螺[4.5]癸-3·基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 (NVP-TAB516-NX) 〇 ' !H NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) ·· 1.02 (s，9H)，2.00-2.06 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1297690 A7 B7

五、發明説明（189 ) (m，2H)，2.21_2.28 (m，2Η)，2·65_2·7〇 (m，2h)，2 93 3〇〇 (m，2H)，4_32(s，2H)，4.95(s，2H)，6 69 (s，ih) 8 9 1H)

Rf=0.58 ( AcOEt :正-己烷=l : 1) C) 7-(2,2-二曱基-丙基卜^㈠/人^四氧基小七从匕塞^氣雜-螺[4·5]癸基曱Α)-7Η-吡咯并[2,3_d]0密口定_2:·猜 "

在周圍溫度下’將83毫克（0.484亳莫耳）的3_氯過苯甲酸加至在4毫升CHWl2中之80毫克（0.193亳莫耳）7_(2,2-二甲美 -丙基）-6-(2，4-二氧基-1-4- 8-4-3-氮雜-螺[4·5]癸基曱基）-7Η-ρ比17各并[2,3-d] °密α定-2-腈的溶液中。在授拌1小時之後，以CH/l2稀釋該反應混合物，並以飽和的n$HC03和鹽水沖洗，覆以MgS04脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著逆相HPLC純化殘餘物，得到54毫克，產量62%，想要的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,4,8,8-四氧基-1-吟-8λ6-嘧·3·氮雜-螺 [4·5]癸-3-基甲基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。 1H NMR (400兆赫茲，CDC13，5 )·· 1.03 (s，9H)，2.28-2.32 (m, 2H), 2.71-2.28 (m, 2H), 3.19-3.23 (m/2H), 3.29-3.36 (m，2H)，4·35 (s，2H)，5.01 (s，2H)，6.78 (s，1Η)，9.01 (s， -193 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（190 ) 1H)

Rf=0.23 ( AcOEt :正-己烷=1 : 1) 9-51· 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,4-二氧基-1-哼-3,8-二氮雜-螺[4.5] 癸-3-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

A) 1-爷基-4-經基-六氫ρ比咬-4-腈

在0°C下，將6.8毫升（74.5毫莫耳）的2-羥基-2-曱基-丙腈和0.41克（3毫莫耳）的K2C03，加至在14毫升乙醇中之2克 (10.6毫莫耳）1-芊基-六氫吡啶-4-酮的溶液中。在0°C下攪拌該混合物5小時，並以二乙醚稀釋。以水沖洗有機層，覆以 Na2S04脫水，並濃縮。在矽膠上層析（CH2C12 : Me〇H=9 ·· 1)，得到1.94克，產量85%，想要的1-芊基-4-羥基-六氫吡咬-4-腈。

Rf=0.38 (CH2C12 : MeOH=9 ： 1) B) 8-节基-1-哼-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4·土·酮鹽酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7

五、發明説明（191 )

在周圍溫度下，將〇·78毫升（9毫莫耳〇)的異氛酸氣石备酿酯，逐滴加至在30毫升甲苯中之^料克。毫莫耳基-^ 羥基-六氫吡啶-4-腈的溶液中。在11(rcT攪拌該，混^物^小時，然後在周圍溫度下攪拌18小時，並濃縮。在周圍溫度下加入5毫升乙醇和6N HC1，並在11〇艺下攪拌該混合物5 = 時。加入H2〇和CH2C12，並濃縮液層。在殘餘物中加入甲醇，並收集沉澱物。粗產物可供下一個步驟使用。 C) 6-(8-芊基-2,4-二氧基]+3,8·二氮雜_螺[4 5]癸_3•基甲基）-7-(2,2-二曱基-丙基）_71^吡咯并[2,3-(1]嘧啶_2_赌

將1.42克（4.8毫莫耳）的8-苄基-1-4 -3，8-二氮雜-螺[4·5]癸烷-2,4-二酮鹽酸鹽和2.85克（20.6毫莫耳）的〖{Ο3，加至在 20毫升DMF中之1.23克（4毫莫耳）6-溴曱基-7-(2,2_二甲基-丙基）-7H-p比σ各并[2,3-(1]啦咬-2·腈的溶液中。在5〇°c下授摔核混合物3小時。加入0.67毫升（4.8毫莫耳）三乙胺，並在周圍溫度下攪拌該反應混合物1 8小時。以AcOEt稀釋該混合物，以水和鹽水沖洗’覆以NazSO4脫水，並在減低的壓力下濃 195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7

縮。藉著HPLC純化殘餘物（正-己烧/八⑴叫，得到〇 %克，產量30%，想要的6-(8-芊基-2,4_二氧基啰_3,8_二氮雜-螺 [4.5]癸-3_基甲基）-7-(2,2-二曱基-丙基）β7Η_吡哈并μ] 响咬· 2 -腈。 ’ 巾 NMR(400 兆赫茲，CDC13，5) : 1:03 (s，9H)，i 72-1 82 (m, 2H)5 2.12-2.23 (m, 2H), 2.33-2.46 (m5 2H); 2.80-2.89 (m5 2H)? 3.56 (s9 2H) 5 4.33 (s5 2H)? 4.95 (Sj 2H)5 6.69 (s? 1H)，7.27-7.38 (m，5H)，8.94 (s，1H)

Rf= 0.38 (正-己烧：AcOEt= 1 : 1) 藉著重複上述的程序’使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式9-4化合物，如同在下文表9-4中確認的。

裝

表9-4 實例. _號 Rx Rf (溶劑） ^ΝΜΙΙΜΟΟ 死赫兹，§) 9-52 0.36 (正-己烷：AcOEt=l:l) CDC13: 1.03 ( s , 9H ) , 1.78 ( d , 2H ), 2.17 ( dt, 2H), 2.37-2.43 ( m , 2H), 2.81-2.84 ( m , 2H ), 3.52 ( s , 2H ), 4.32 ( s , 2H), 4.95 ( s , 2H ) , 6.69 ( s , 1H ), 7.24-7.28 ( m , 4H ), 8.94 (s , 1H ) 9-53 Λ 0.38 (正-己烧/AcOEt=l/l) CDCI3 ： 1.05(s^9H), 1.72-1.82(m, 2H), 2.1-2.25(m, 2H), 2.32-2.48(m, 2H), 2.80-2.89(m, 2H), 3.54(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.97(s, 2H), 6.7 l(s, 1H), 6.97-7.07(m, 2H), 7.2-7.35(m, 2H), 8.96(s, 1H) — 訂 t -196-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（193 ) 實例9-54 3-[2-氰基-7-(2,2-二甲基-丙基）-71^吡咯并[2,3-(1]嘧啶-6-基曱基]-2,4-二氧基-1-哼-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷_8_羧酸 2,2,2-三氣-乙酯

在周圍溫度下，將氯曱酸2,2,2-三氣乙酯（0·91毫莫耳）加至在4毫升CH2C12中之0·22克（0.45亳莫耳）6-(8-芊基·2,4-二氧基-1-吟-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基曱基）-7气2,2·二甲基_ 丙基）-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈的溶液中，並授拌該混合物18小時。加入含水的NHUC1，並以Ac〇Et萃取有機層，以鹽水沖洗，覆以NaJCU脫水，並濃縮。藉著矽膠管.柱層析法純化粗產物（正-己烧· AcOEhl : 1)，得到，〇. 2 5克，產旦 96%的3-[2-氰基-7-(2,2-二甲基-丙基）_71^吡咯并[2,3>^]嘧啶-6-基曱基]-2,4-二氧基-1-咩-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_8•羧酸2,2,2-三氯-乙酯。

Rf=0.56 (正-己烧：AcOEt= 1 : 1)。4 NMR (400 兆赫茲， CDC13) 5 1.05 (s, 9H), 1.78-1.88 (m5 2H)5 2.07-2.18 (m 2H), 3.38-3.5 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H)； 4.26 (s, 2H) 4.7-4.85 (m? 2H), 4.98 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 8.95 r -197-

1297690

1H) 〇實例9-55 礼|-1-%_3,8-二氮雜_螺[4.5]

7-(2，2·二曱基-丙基）-6-(2，4 -二氣其〗0。癸-3-基甲基）-7Η·吡咯并[2,3-d]嘧咬_2_腈在周圍溫度下，將U2毫克（1.7毫，莫耳）的鋅粉，加至在7 毫升醋酸中之0.25克（0.43毫莫耳）3_[2_氰基_7_(22二甲基· 丙基比洛并[2,3-d] °治咬-6-基曱基卜2,4-二氧基-1-口号· 3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8·羧酸2,2,2-三氣·乙酯的溶液中，並在周圍溫度下攪拌該混合物3小時。在周圍溫度下，加入額外300毫克（4.6毫莫耳）的鋅粉，並攪拌該混合物2小時。在藉著通過矽藻土過濾，移除鋅粉之後，加入含水的 NaHC03，並以CH2C12萃取該混合物。以鹽水沖洗混合的萃取物’覆以NaJO4脫水’並在減低的壓力下濃縮。藉著 HPLC純化殘餘物（H2O-0.1% TFA/乙腈-0.1% TFA)。收集溶離份，以5%含水的NaHC〇3驗化，以AcOEt萃取，以鹽水沖洗，覆以NaJO4脫水，並在減低的壓力下濃縮，得到 0.046克，產量28%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(2,4-二氧基-1-17号- 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基）- 7H-巧1： °各并[2,3· -198- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（195 ) d]嘧啶-2-腈。 4 NMR (400兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.03 (s，9H)，1.68-1.78 (m，2H)，1.98-2.12 (m，2H)，2.94-3.15 (m，4H)，4.33 (s， 2H)，4.96 (s，2H)，6.70 (s，1H)，8.94 (s，1H)

Rf=0.2 (CH2C12 : MeOH=9 ： 1) 9-56. 、7-(2,2-二甲基_丙基）-6-(8-乙基-2,4-二氧基_卜(7号-3,8-二氮雜 -螺[4.5]癸-3-基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

將乙基溴（0.69毫莫耳）、k2C03 (0.76毫莫耳）和Nal (0.95 毫莫耳）加至在DMF (2毫升）中之7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,4-二氧基-1-呤-3,8-二氮雜_螺[4.5]癸-3-基甲基）-711-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈（0.63亳莫耳）的溶液中。容許在氮氣壓下’在周圍溫度下’授拌該混合物1 8小時。以h2〇稀釋該反應混合物，並以AcOEt萃取。以鹽水沖洗有機層，覆以 NaJO4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著HpLC純化殘餘物（Η2Ο-0·1% TFA/ 乙腈-〇·ΐ% TFA)。收集溶離份，以 5〇/〇含水的NaHC〇3鹼化，以AcOEt萃取，以鹽水沖洗，覆以 NaJCU脫水，並在減低的壓力下濃縮，得到ί(2,2_二甲基_ 丙基）-6-(8-乙基-2,4-一氧基_1-4_3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_3-

1297690 A7 B7 五、發明説明（196 ) 基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式9-5化合物，如同在下文表9-5中確認的"

表9-5 實例編號 Rx Rf (溶劑）1 ^ΝΜΙΙΗΟΟ 死赫兹，δ) 9-56 k 0,51 (CH2Cl2：MeOH=10:l) (CDC13): l.〇5(s, 9H), 1.12(t, 3H), 1.82(d, 2H)；2.21(dt, 2H), 2.39(t, 2H), 2.51(q, 2H), 2.90-2.93(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.72(s, lH),8.96(s, 1H) 9-57 \ 0.56 (CH2Cl2：MeOH=8:l) (CDC13): 0.9 l(t, 3H), 1.03(s, 9H), 1.44-1.52(m, 2H), 1.78(d, 2H), 2.13-2.23(m, 2H), 2.32-2.4 l(m, 4H), 2.82-2.93(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.96(s, 2H), 7.00(s, 1H), 8.94(s, 1H) 9-58 0,30 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCb)： l.〇3(s, 9H), 1.79(d,2H), 2.17(ddd, 2H), 2.27-2.34(m, 2H), 2.45(ddd, 2H), 2.67(dd, 2H), 2.85(d, 2H), 4.33(s, 2H), 4.96(s, 2H), 6.70(s, 1H), 8.95(s, 1H) 9-59 X 0.33 (正-己烷:AcOEt=l:l) (CDCb)： 0.89(d, 6H), 1.03(s, 9H), 1.74-1.81(m, 3H), 2.13(d, 2H), 2.19-2.20(m, 2H), 2.33(1, 2H), 2.80(d, 2H), 4.33(s, 2H), 4.95(s, 2H), 6.69(s, 1H), 8.94(s, 1H) 9-60 X 0.42 (CH2Cl2：MeOH=10:l) (CDCI3)： 0.11 (q, 2H), 0.54 (q, 2H), 0.85-0.87 (m, 1H), 1.03(5, 9H), 1.80(d, 2H), 2.21(dt, 2H), 2.32(d, 2H), 2.43(t, 2H), 2.99-3.02(m, 2H), 4.33(s； 2H), 4.96(s, 2H), 6.70(s, lH),8.94(s, JH) 9-61 V 0.31 (正-己烷:AcOEt=l:5 ) (CDCb): 0.92( t, 3H), 1.03(s, 9H), 1.20-1.55(m, 4H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.10-2.48(m, 6H), 2.78-2.95(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.96(s, 2H), 6.70(s, 1H), 8.94(s, 1H) -200 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) !297690

五、發明説明（197 9-62. (2’2-二甲基·丙基）.6·(8-曱院石黃酿基·2,4_二氧基丄成^_

*將0.05¾升（〇·65毫莫耳）的甲烷磺醯氣和〇〇8毫升毫莫耳）的三乙胺，加至在5毫升中之〇·2克（〇·5毫莫耳）7-(2,2_二甲基-丙基）冬（2,4-二氧基+17号_3,8_二氮雜_螺 [4.5]癸-3-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物1 8小時，並藉著HPLC純化，得到產量48%的產物。

Rf=0.21 (正-己烧：AcOEt=l : 1) 4 NMR (400 兆赫茲，〇01^0-〇16)5 1.〇3(5，911)，1.85-1.95 (m，2H)，2.2-2.3 (m，2H)，2.84 (s，3H)，3.1-3.2 (m， 2H)，3.75-3.85 (m，2H)，4.33 (s，2H)，4.98 (s，2H)，6·72 (s， 1H)，8.95 (s，1H)。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式9-6化合物，如同在下文表9-6中確認的。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（198 ) 表9-6 實价j· 編5虎 Rfi(溶劑） hNMRGOO 兆赫兹,δ) 一 9-63 .0 0.43 (CH2Cl2:MeOH = 9:l) (CDC13) 1.03(s, 9H), 1.75-1.87(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.13(s, 3H), 3.11-3.22(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.33-4.45(m, 1H), 4.98(s, 2H), 6.71(s, 1H), 8,95(s, 1H) 9-64 4 s^o 0.21 (正-己坑：AcOEt == 1：1) (CDCI3) -1.03(s, 9H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.2-2.3(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.75-3.85(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.72(s, 1H), 8.95(s, 1H) 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(1-甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸·3-基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

A) 3-[2-氰基- 7_(2,2-二曱基-丙基）-7H-p比p各并[2,3-d] σ密咬-6-基曱基]-1-甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8- 羧酸第三-丁酯在周圍溫度下，將在65毫升DMF中之6.45克（0.02莫耳）的 1，3,8-三氤雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，加至3.32克（ 0.024莫耳） K2C03和7.35克（0.027莫耳）6-溴甲基-7-( 2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈中。在攪拌5小時之後，過濾該反應混合物，移除K：2C03。以AcOEt和Η20稀釋濾液.，並以 AcOEt萃取。以水和鹽水沖洗混合的萃取物，、覆.以““…脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘 ______-202- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐) 1297690 A7 _ B7 五、發明説明（199 ) 餘物，得到9.43克，產量90%，想要的342-氮基-7-(22-二甲基-丙基）-711-^7比17各弁[2,3-(1]°密*7定-6-基甲基]_1_甲基_2 4 -二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三·丁醋。 iH NMR (400兆赫茲，CDC13，（5 ) : 1·〇3 (s，9H)，i 47 (s， 9H)，1.58-1.65 (m，2H)，1.95-2.07 (m，2H)，3.15-3.27 (m， 2H)，3.91-4.05 (m，2H)，4·33 (s，2H)，4.92 (s :2H) 5 74 ' (brs, 1H)，6.71 (s，1H)，8·92 (s，1H)

Rf=0.25 (正-己烧：AcOEt=l : 1) B) 3-[2-氰基- 7-(2,2-二甲基-丙基）·7Η-吡咯并[2,3_d] π密唆- 6-基甲基]-1-甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸炫羧酸第三-丁酯，

二曱基-丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-1-曱基j，4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯，加至在90毫升DMF中之0.9克（0.024莫耳）NaH的懸浮液中。在攪拌10分鐘之後，在0°c下慢慢地加入1·6毫升（ 0.026莫耳）的碘甲烷。在周圍溫度下攪拌5小時之後，以冰冷的Η"中止該反應混合物，並以AcOEt萃取該混合物。以鹽水沖洗返人的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到1 ·54克，產量92%，相 ____-203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公 1297690 A7 B7 五、發明説明（2〇〇 ) 要的3-[2-氰基-7-(2,2-二甲基_丙基卜7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2,4-二氧基-l53,8_三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯。 if! NMR (400兆赫茲，CDC13，5 ) ·· 1 〇3 (s，9H)，1.47 (s， 9H)，1.55-1.64 (m，2H)，1.82-1.94 (m，2H)，2·85 (s，3H)， 3.38-3.52 (m，2H)，4.00-4.22 (m，2H)，4.35 (s，2B>，4·92 (s，、2H)，6.64 (s，1H)，8.91 (s，1H)

Rf=0.20 (CH2C12 ： AcOEt=9 ： 1) C) 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-( 1-甲基-2,4-二氧基·1，3,8-三氮雜 -螺[4.5]癸_3-基甲基）·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

CH2C12 中之 7·62 克（0.015 莫耳）3-[2-氰基-7-(2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并[ 2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-2,4-二氧基· 1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯的溶液中。在周圍溫度下攪拌1小時之後，在〇 °C下，在該反應混合物中加入飽和的NaHC〇3，並以CH2C12萃取該混合物。將混合的萃取物覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃缔，，得到定量產量之想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-( 1-曱基-2,4-二氧基_ 1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3_基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]。密咬· 2-腈。在下一個步驟中使用粗產物，不需純化。 -204-

^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（201 ) 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13，（5 ) : 1.03 (s，9H)，！ 58-1 67 (m，2H)，1·87-1·98 (m，2H)，2.89 (s，3H)，3.03·311 (m， 2Η)，3·31-3·40 (m，2Η)，4·35 (s，2Η)，4·92 (s，2Η)，6 64 (s， 1Η)，8.91 (s，1Η)

Rf=0.25 (CH2C12 ： MeOH=9 ： 1) 9-66. 、7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(1-曱基·2,4-二氧基-8•丙基三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]喷咬_2_赌

在周圍溫度下，將200毫克（0.488毫莫耳）的7·(2,2_二甲基 -丙基）-6-(1-曱基-2,4 -二氧基-1，3,8 -三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基）-711-叶匕11各并[2,3-(1]°密°定-2-腈，加至在2.〇毫升〇\^中之27.4宅克（0.685¾莫耳）NaH和6.5毫克（〇·〇25毫莫耳）18一冠醚-6的懸浮液中。在攪拌1〇分鐘之後，在〇它下加入乃毫升（ 0.823毫莫耳）的1-溴丙烷，並在周圍溫度下攪拌該反應混合物5小時。以冰冷的Ηβ中止該反應混合物，並以 AcOEt萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到90.5毫克，產量41% ,想要的7_(2,2-二曱基·丙基）· 6-(1-曱基-2,4-二氧基-8-丙基-1，3,8-三氮雜_螺[4.5]癸_3-基曱基）-7H-p比σ各弁[2,3-d]p密咬-2-月斧。 ' 巾 NMR (400 兆赫茲，CDCl3，: 〇 91 〇, 3H)，i 〇3 “ -205-

1297690 A7 ___ B7 五、發明説明（202 ) 9H)，1.48-1.60 (m，2H)，1.60-1.67 (m，2H)，2.00-2.13 (m， 2H)，2.42 (t，2H)，2.68-2.80 (m，2H)，2.82-2.91 (m，2H)， 2.88 (s，3H)，4.35 (s，2H)，4·91 (s，2H)，6.64 (s，1H)，8·9〇 (s，1H)

Rf=0.15 (AcOEt ·· Me〇H=4 ·· 1) 藉著重複上述的程序，使用起始物質（實例9-1)和適當的 '漠或氣’獲得下列的式9-7化合物，如同在下文表9-7中確認的0

實例編號 R Rf (溶劑） 9-67 0.13 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb ： 0.10-0.17 ( m, 2H ), 0.51-0.59 ( m , 2H), 0.83-0.98 ( m, 2H ), 1.03 (s, 9H), 1.61-1.69 ( m, 2H )，2.07-2.28 ( m，2H)，2.34-2.42 (m，2H )，2.70-2.80 ( m, 2H), 2,89 ( s，3H) ,2.97-3.08 ( m, 2H ), 3.36 ( s , 2H), 4·34 (s， 2H ), 4.91 ( s , 2H ), 6.64 ( s , 1H ), 8.90 ( s , 1H) 9-68 0.25 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCI3： 1.03(s,9H), 1.61-1.69 (m,2H ), 2.07-2.28 ( m , 2H ), 2.34-2.4Ϊ2 ( m , 2H ), 2.70-2.80 ( m，· 2H ), 2.87 ( s , 3H )，2.97-3.08 ( m , 2H ), 3.36 (brs , 2H); 4.34 ( s , 2H ), 4.90 ( s，2H)，6.63(s, lH),8.90，（s, 1H) ,····. * 9-69 0.49 (AcOEt:MeOH=4:1) CDCb ： 0.81-0.98 ( m , 2FJ ), 1.03 ( s , 9H), 1.14-1.26 (m , 3H ) ,1.57-1.64 ( m , 2H ), 1.65-1.81 (m，4H ), 1.98-2.01 (m，2H ),2.22( d, 2H ), 2.62-2.72 ( m , 2H ), 2.73-2.80 ( m , 2H), 2.86 ( d , 2H ), 2.88 ( s , 3H ), 4.34 ( s , 2H), 4.90 (s , 2H), 6.64 (s , 1H), 8.90 (s , 1H) -206 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ( 203 ) ( 203 ) A7 B7 1297690 __—-- 9-70 0.43 (AcOEt:MeOH=4:l) CDC13: 1.03 (s , 9H ), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.30 ( brs , 1H), 2.88 (s , 3H), 2.89-3.02 (m , 4H ), 3.36 (brs , 2H), 4.34 (s，2H), 4.91 (s，2H )，6、64 (s , 1H )， 8.90 (s, 1H) --- 9-71 0.50 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb： 1.03(s,9H), 1.58-1.66 (m,2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.70-2.83 ( m, 4H), 2.88 (s , 3H), 3.56 (s , 2H ), 4.34 (s , 2H), 4.91 ( s , 2H), 6.63 ( s , 1H ), 7.00 (t, 2H), 7.26-7.30 (m, 2D), 8.89( s, 1H) w.—---- 9-72 0.26 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb ： 1.03 (s , 9H ), 1.59-1.66 ( m, 2H ), 2.02-2.13 ( m, 2H), 2.68-2.77 ( m , 2H), 2.83-2.93 ( m , 2H ), 2.88 ( s , 3H ), 3.11 (d , 2H ), 4.35 ( s，2H), 4.91 ( s , 2H), 5.14-5.25 ( m , 2H ), 5.81-5.93 ( m , 1H ), 6.64 ( s , 1H ), 8.90 ( s, 1H) ——^ 9-73 1).70 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb : J.03 (s , 9H ), 1.57-1.64 ( m，2H), 2.00-2.10 ( m, 2H ), 2.72-2.84 ( m, 4H ) , 3,49 (s , 3H )，3·56 ( s , 2H), 4.34 ( s , 2H), 4.91 ( s，2H ) , 6.63 ( s , 1H ), 7·23-7·32 ( m, 40 )， 8.90 (s, 1H) oC 〇 78____ CDCb： 1.03 (s, 9H ), 1.58-1.66 (m,2H ), 2.00-2.12 ( m, 2H ), 2.70-2.83 ( m , 4H), 2.88 (s , 3H), 3.56 ( s , 2H ), 4.34 ( s , 2H ), 4.91 ( s , 2H), 6.63 ( s , 1H), 7.00 (t, 2H), 7.26-7.30 ( m, 2D), 8.89( s, 1H) —1— 9-74 \J % 9 VJ (AcOEt:MeOH=4:l) 9-75 0.23 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb : 1.03 (s , 9H ), 1.20(D, 3H), 1.58-1.64 (m, 2H ), 2.04-2.16 ( m , 2H), 2.69 (t, 2H ), 2.78-2.87 ( m, 2H), 2.88 ( s , 3H), 2.88-2.95 ( m, 2H ), 3.51 (q , 2H ), 3.56 (t, 2H), 4.34 (s , 2H ), 4.91 (s , 2H ), 6.63 ( s , 1H), 8.90( s, 1H) ^---- 9-76 0.40 (AcOEt:MeOH=4:1) CDCb : 1.03 (s , 9H ), 1.20 (t, 3H), 1.56-1.64 ( m, 2H ), 2·08-2·18 ( m , 2H), 2.70 (t, 2H ), 2.77-2.96 ( m , 2H ), 2.88 (s , 3H), 3.52 (q , 2H ), 3.57-3.68 ( m n6H ), 4.34 ( s , 2H ), 4.90 (s , 2H ), 6.63 ( s，1H )，8.90 (s , 1H) -207-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（2〇4 ) 9-77 0.11 (AcOEt:MeOH=4:l) CDC13: 1.03 (s,9H ), 1.58-1.66 (m，2H)， 2.08-2.20 ( m , 2H ), 2.66-2.71 ( m , 2H), 2.73-2.84 ( m , 2H ), 2.87 ( s , 3H ), 2.86-2.95 (m , 2H ), 3.36 (s , 3H ), 3.47-3.55 ( m , 2H ) ，4.34 (s , 2H), 4.91 ( s，2H), 6.63 ( s, 1H), 8.90 ( s, 1H) 9-78 0.14 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb : 1.03 (s , 9H ), 2.04-2.16 ( m , 2H ) ,2.71 (t, 2H), 2.77-2.95.(iii, 4H), 2.88 ( s , 3H ), 2.38 (s , 3H), 3.53-3.58 ( m , 2H), 3.59-3.67 (m, 4H ) ,4.35 (s , 2H), 4.90 ( s , 2H ), 6.63 ( s, 1H ), 8.90( s, 1H) 9-79 Ϊ 0 0.34 (i-己炫：AcOEt = 1:1) CDC13 ： 0.96 (t, 3H ) , 1.03 ( s , 9H ), 1.42-1.54 (m,2H), 1.65-1.73 (m，2H), 1.75-1.85 (in , 2H ), 2.06-2.18 ( m , 2H ), 2.88 ( s , 3H), 2.97 (t, 2H), 3.47-3.56 ( m , 2H ), 3.80-3.87 ( m , 2H ), 4.35 ( s , 2H ), 4.92 ( s , 2H), 6.64 ( s, 1H ), 8.92( s, 1H) 9-80 〇 I 0.71 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCb : 0.94 (t，3H ), 1·03 ( s，9H), 1.38 (q ,2H ) ,1.49-1.73 ( ηι, 4H ), 1.89-1.95 ( m, 2H ),2.35 (dd , 2H), 2.84 ( s , 3H), 3.23-3.33 ( m, 1H), 3.74-3.90 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.62-4.71 ( m, 1H ), 4.93 ( s , 2H ), 6.65 ( s , 1H), 8.92( s , 1H) -208- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1297690 ^------ 五、發明説明（2〇5 ) 9-81. 7-( 2,2·二甲基丙基）·6-(2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜·螺[4.5]癸 -3-基曱基）·7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

CH2C12 中之 147.2 毫克（0.297 毫莫耳）3-[2-氰基-7-(2,2_ 二曱基-丙基）-7H-p比σ各并[2,3-d]嘧咬-6-基曱基卜1-甲基·2,4-二氧基-1，3，8 -二氮雜-螺[4 · 5 ]癸烧-8 -叛酸第三-丁醋的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物3小時，然後在丁加入飽和的NaHC〇3。以CH2CI2卒取該混合物，覆以^^|§〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到26.3毫克，產量22%，想要的7_(2,2_二曱基-丙基）-6-(2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜_螺[4.5]癸-3-基甲基）_711-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。 4 NMR (400兆赫茲，CDC13，5 ) : i.03 (s，2H)，i 54-1 刀2 (m? 2H)? 2.00-2.10 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 4.33 (s? 2H), 4.92 (s, 2H), 6.15 (brs, 1H)? 6.64 (s? 1H), 8.91 (s, 1H)

Rf=0.10 (CH2C12 · MeOH=9 ： 1) 9-82. ^ 7-(2,2·二甲基-丙基）-6-(2,4-二氧基丙基el，3,8_三氮雜·螺 -209-

裝訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（2Q6 ) [4·5]癸-3-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

A) 8-丙基-六氫p比咬-4-酮

在0C下，將23.4克（0.170莫耳）的&2(：03和25毫升（0.274莫耳）的1-溴丙烧，加至在200亳升DMF中之20克（0.130毫莫耳）4-六氫吡啶酮鹽酸鹽單水合物的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物18小時，並過濾移除k2C03。以AcOEt萃取濾液，並以水和鹽水沖洗混合的萃取物，覆^ MgS〇4脫水，並濃縮，得到17.11克，產量93%，想要的8-丙基-六氫吡啶-4-酮。粗產物可在下一個步驟中使用，不需純化。 !H NMR (400兆赫茲，CDC13，6 ) ·· 0.94 (t, 3H)，1.55 (dd， 2H), 2.39-2.48 (m5 6H), 2.74 (t, 4H)

Rf=0.30 (AcOEt) B) 8·丙基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮

在5分鐘内將在35毫升H20中之12·6克（α·257莫耳）的 NaCN，逐滴加至在65毫升Η20和75毫升MeOH中之17.1克本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690

(0.121莫耳）1-丙基-六氫吡啶I酮和25 4克（〇 264莫耳ΗΝΗ:心的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2 天。藉著過濾移除出現的沉澱物，並在減低的壓力下濃縮濾液，再溶解於EtOH中。在移除不溶的物質之後，再度在減低的壓力下濃縮濾液。藉著過濾分離所得的物質，並以乙醚沖洗，得到17·ΐι克，產量4〇%，想要的8_丙基·丨，3,8_三、氮雜-螺[4.5]癸烧-2,4-二酮。粗產物可在下一個步驟中使用，不需純化。 4 NMR (400兆赫茲，CDCl3，占）：〇 84 〇, 3H)，i 37」49 U，4H)，1.72-1.83 (m，2H)，2.02-2.27 (m，2H)，2.24 〇, 2H), 2.66-2.75 (m5 2H), 8.03 (brs, JH)

Rf=0.10 ( AcOEt) C) 了-㈠^-二曱基-丙基^卜^‘二氧基-^丙基-丨丄^三氮雜 -螺[4·5]癸-3·基曱基）-7H^比咯并[2,3-d] 口密咬-2-腈

在周圍溫度下，將4.39克（ 0.032莫耳）的K2C03和7.50克 (0.024莫耳）的6_溴甲基-7·(2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-腈，加至在70毫升DMF中之7·73克（0.037莫耳）8-丙基-ΐ，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物5小時，並濾ι掉K2C〇3。以 AcOEt、H2〇稀釋濾液，並以AcOEt萃取。以水和鹽水沖洗 -211 - 本紙“反㈣中® ®家標準(CNS) A4規格(2, 297公爱） 1297690

混合的萃取物’覆以MgS〇4脫水，縮。藉著石夕勝管柱層析法純化殘餘物，㈣58^力= 55%，想要的7_(2,2_:f基_丙基…2m8丙基_ U 8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基）,♦各并[2 3_d]㈣-2-腈。 Ή NMR(400^#^CDCl3i 5):〇.91〇5 3H), ,.03(3, 、9H)，L44].% (m，2H)，& 2h), 2 〇9 2a (队 4H),2.34(t, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H),4.33(s, 2H),4.92(s, 2H)，5.77 (brs，1H)，6.64 (s，1H)，8.91 (s，1H)

Rf=0.26 (AcOEt : MeOH=4 : 1) 藉著重複上述的程序，使用適當，的起始物質和條件，獲得下列的式9-8化合物，如同在下文表中確認的。

表9-8 實例編號 R Rf (溶劑） 9-83 0.60 (AcOEt:MeOH=4:l) CDCI3： l.〇3(s,9H), 1.60-1.72( m, 2H ), 111-2.18 ( m , 4H), 2.87-2.93 ( m ，2H),3.51 (s，2H ),4.33 (s,2H), 4.91 (s , 2H), 5.78 ( brs , 1H), 6.63 (s , 1H ), 7.24-7.31 ( m , 2H ), 7.24-7.30 ( □ ,2H), 8.90( s, 1H) v I___-212- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（2〇9 ) 9-84 0.38 (AcOEt:MeOH=4:l) CDC13 :0.96 (t, 3H), 1.03 (s , 9H ), 1.28-1.37 ( m , 2H ), 1.41-1.50 ( m , 2H) ,1.61-1.69 ( m, 2H ), 2.05-2.20 ( m, 4H ),2.37 (t, 2H), 2.89-2.97 ( m , 2H), 4.33 ( s , 2H)，4.92 ( s , 2H), 5.71 ( brs , 1H), 6.64( s, 1H),8.91 (s, IH) 9-85 F 0.58 (AcOEt) (CDCI3)： 1.05 (s, 9H), 1.65-1.75 ( m, 2H ),2.11-2.22 ( m, 2H ) , 2.23-2.42 ( m , 4H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.90-3.00 (m ,2H), 4.35 (s , 2H), 4.94 (s , 2H), 6.00 (brs , 1H), 6.66 ( s , 1H) 8.93 (s，1H) 9-86 0.5 (AcOEt) (CDCb)： 0.95 (s , 3H), 1.05( s , 9H ), 1.39( dd, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H ), 1.68-1.77( m, 2H), 1.98-2.13( m, 2H), 2.30-2.42( m , 2H), 3.39-3.57 ( m , 2H), 3.85-3.97( nj, 1H), 4.10-4.21( m, 1H), 4.36( s , 2H), 4.95 ( s , 2H), 5.96( brs, 1H), 6.67( s, 1H), 8.943 (s, 1H) 9-87 0.17 (AcOEt) (CDCb)： 0.92 (t, 3H), 1.05 (s , 9H ), 1.25-1.41 (m,4H ), 1.43-1.58 ( m , 2H), 1.62-1.73 (m , 2H), 2.08-2.24 ( m, 2H), 2.35-2.43 (t, 2H), 2.91-3.05 (m, 2H ), 4.35 (s , 2H), 4.94 ( s , 2H ), 5.77 ( brs , 1H ), 6.66( s, lH),8：93(s, 1H) 9-88 0.35 (AcOEt) (CDCb)： 0.91 (s , 3H), 0.92 ( s , 3H), 1.03(s,9H), 1.60-1.68 (m,2H), 1.72-1.85( m , 2H ), 2.03-2.22( m , 2H ), 2.86-2.95( m , 2H ), 4.35 (s, 2H ), 4.94( s，2H ),5.76 (bs, 1H), 6.66 (s , 1H), 8.93 (s , 1H) 9-89 F，C^^ 0.58 (MeOH:CH2CI2=l：9) (CDCb) □ 1.03 ( s , 9H ), 1.48-1.57 ( m , 4H), 1.62-1.79 ( m , 4H ), 2.07-2.22 ( m , 6H )，2.44 (t，2H )，2·85-2·93 (m, 2H ), 4.33 ( s , 2H ) , 4·92 ( s , 2H )，6.64 ( s , IH), 7.19 (brs, lH)t8.91 (s, 1H) -213- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（21〇 ) 7-(2,2-二曱基_丙基）_6-(2,4-二氧基_8-嘧啶_2_基-1，3,8_三氮

雜-螺[4.5]癸-3-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_2-腈 A

A) 8H -2-基·1，3,8-三氣雜-螺[4·5]癸烷-2,4-二酮

裝訂

線在5分鐘内，將在〇·5毫升AO中之182·2毫克（3.718毫莫耳）的NaCN，逐滴加至在〇·9毫升Η2〇和1.1毫升Me〇H中之300.0 宅克（1.693¾莫耳）1-,σ定-2-基-六氫p比σ定-4 -g同和341.0毫克 (3.549耄莫耳）（NH4) 2C〇3的溶液中。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2天。藉著過濾移除沉澱物，以ch2C12萃取濾液。以水和鹽水沖洗混合的萃取物，覆以Mgs〇4脫水，並濃縮，得到180毫克，產量43%，想要的8-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮雜-螺[4·5]癸烷-2,4-二酮，可在下一個步驟中使用，不需純化。 φ 巾 NMR (400 兆赫茲，DMSO，5 ) : 1.55- 1.62 (m，2Η)， 1.70- 1.80 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 4.40-4.48 (m· 2H), 6.64 (t，1H)，8.37 (d, 2H), 8.59 (brs· 1H), 10.7 (brs, 1H) Rf=0.3 (AcOEt) -214 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（211 ) B) 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,4-二氧基-8-嘧啶-2-基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

在周圍溫度下，將99.4毫克（0.719毫莫耳）的K2C03和 170.0毫克（0.553毫莫耳）的6-溴甲基-7-(2,2-二曱基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈，加至在2.0毫升DMF中之180.0 毫克（0.728毫莫耳）8-嘧啶-2-基-1，3，,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的溶液中。在周圍溫度下攪拌該混合物5小時，並過濾。以AcOEt、H20稀釋該混合物，然後以AcOEt萃取。以水和鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到 151.5毫克，產量58%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(2,4-二氧基-8_嘧啶-2-基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.01 (s，9H)，1.67-1.77 (m，2H)，2.05-2.15 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.55 (t, 1H), 6.65 (brs, 1H), 6.66 (s，1H)，8.33 (d, 2H)，8.92 (s，1H)

Rf=0.44 (AcOEt) ' 9-91. -215- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690

4-[2-貳基-7-(2,2-二甲基-丙基）·7Η-吡咯并「田且π 1 < -甘〆开Η，*5·01]0密咬-6-基 Τ丞J-3,5-二乳基-六虱吡畊-!-羧酸第三-丁醋

TEA/HOBT/CF3CONl·^

Κ3_(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺| CK^CIj ，將28毫升（201毫莫耳）三乙胺、21.77克（161毫莫耳）1H-羥基苯并三唑和10.6克（94毫莫耳）三氟乙醯胺，連續加至在 300毫升Ci^Cl2中之15克（67毫莫耳）芊基亞胺基二乙酸的懸浮液中，然後在〇°C下，加入28.34克（147.8毫莫耳^的卜㈠― (二曱胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽。容許將該反應、合物加溫至周圍溫度’並授摔1 g小時。以冰冷的Η 2 〇中止ό亥反應混合物’並以c Η2 C12卒取，以Η2 Ο、鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgSCU脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液：正—己烧： AcOEt=2 : 1)，得到1〇克，產量73%，想要的4-苄基-六氫吡畊-2,6-二酮。巾 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 3.37 (k，4H)，3.67 (s， 2H)，7.25-7.40 (m，5H)，8.35 (brs，1H) -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（213

Rf=0.30 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1) B)六氫吡畊-2,6-二酮

在周圍溫度下，攪拌在200毫升MeOH和5〇毫升CH2ci2中之10克（49毫莫耳）4-芊基-六氫吡畊-2,6-二和催化用量之 10% Pd/C的混合物18小時。通過矽藻土過據該反應混合物，並在減低的壓力下濃縮濾液，得到粉末，以Ac〇Et沖洗之’得到5.47克，產量98%，想要的六氫吡畊·2,6-二酮。 4 NMR (400 兆赫茲，CDCi3，5 )，·· 3.15 (m，4Η)，3 35 (s， 4H)，10.80 (brs，1H)

Rf=0.27 (CH2C12 ： MeOH-10 ： 1) C) 3,5-二氧基-六氫吡畊-i-羧酸第三-丁酯

在0C下，將1.46亳升（10·5毫莫耳）的三乙胺和在5毫升二口号炫中之1.99克（9.1亳莫耳）的（Boc)2〇，連續加至在1〇毫升二呤烷和10毫升比〇中之〇_8克（7毫莫耳）六氫吡畊_2义二酮的溶液中。容許將該反應混合物加溫至周圍溫度，並授拌 18小時。以AcOEt稀釋該反應混合物，然後以'、Ac〇Et萃取。以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A7 B7 五、發明説明（214 ) 壓力下濃縮，得到1.2克，產量80%，想要的3 5-二It甘，一气暴·六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯。 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.49 (s，9H) 4 3〇

4H)，8.53 (s，1H) (S

Rf=0.68 (CH2C12 : MeOH=10 : 1) D) 4-[2 -氰基-7-(2,2-二甲基-丙基）-7!'1:比洛并[2;3-(|]哺〜、6-基曱基]·3,5-二氧基-六氫吡畊-1-羧酸第三·丁醋 '

在0C下’將4.64克（32.3毫莫耳的K2C03和6.89克（22 4毫莫耳）的6-、;臭甲基- 7- (2，2 - —甲基-丙基）-7Η-ρ比π各并[2,3-d]^ 啶-2-腈，加至在70毫升DMF中之6克（28毫莫耳）3,5-二氧基_ 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯的溶液中。容許將該反應混合物加溫至周圍溫度，並攪拌1小時。以H2〇中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以士0、鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著石夕膠管枉層析法純化殘餘物（洗脫液：正-己烧：Ac〇Et= 3 : 1 )，得到 1〇·5克’產量85%，想要的4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基-丙基）-71^-咐嘻并[2,3-〇1]嘧啶-6-基甲基]-3,5-二氧基-六氫毗畊-1-羧酸第三-丁酯。 4 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.02 (s/ 9H)，4.36 (s, 2H), 4.39 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 8.88 (s, lH) -218 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1297690 A7 B7

五、發明説明（215 )

Rf=0.48 (正-己烧：AcOEt=l ·· 1) 9-92. 7-(2,2- 一曱基-丙基）-6-(2，6 -二氧基-4-苯硫基-六氫p比p井基曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈

在〇°C下，將3.40克（24.6亳莫耳的K2C03和5克（16.2亳莫耳）的6-溴甲基-7-(2,2-二曱基-丙基）-71~1-吡咯并[2,3-(1]。密。定 2-腈，加至在50毫升DMF中之4.65克（22.8毫莫耳）4-爷基-六氫吡畊-2,6-二酮的溶液中。容許將該反應混合物加溫至周圍溫度，並攪拌3小時。以Ηβ中止該反應混合物，並以

AcOEt萃取。以H20和鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgSQ 脫水，然後在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液··正-己烷：AcOEt=2 ·· 1)，得到5.75克，產量82%，想要的7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2,6-二氧基_4•笨硫基-六氫吡畊-1-基曱基）- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈。 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.02 (s，9H) ^ ’ (s， 4H)，3.56 (s，2H)，4.34 (s，2H)，5.15 (s，2H)，6.53 (s，1H) 7.25-7.40 (m, 5H), 8.88 (s, 1H)

Rf=0.48 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，^ 得下列的式9-9化合物，如同在下文表9-9中確認的。 -219-

本紙張尺度適财_轉準(CNS) A4規格(21Gx 297公爱) 1297690 A7 B7 五、發明説明（216 )

實例編號 RX Rf (溶劑） 1HNMR(400兆赫茲，δ) 9-93 0.40 (正-己烧：AcOEt = 1:1 ) CDC13 ： 1.02 ( s, 9H), 3.45 (s , 4H), 3.62 ( s , 2H), 4.34 ( s , 2H ), 5.15 ( s , 2H), 6.53 (s, 1H ), 7.00-7.10 (m,2H ),7.20 -7.30 ( □ , 2H ), 8.88 ( s , 1H ) 9-94 0.48 (AcOEt) CDCb ： 1.02 (s, 9H ), 1.20 (t, 3H), 2.70-2.78 ( m , 2H ), 3.47 ( q , 2H ), 3.52 - 3.57 ( m , 2H ), 3.59 ( s , 4H), 4.35 ( s , 2H ), 5.16 ( s , 2H), 6.55 ( s , lH),8.87(s, 1H) 9-95 0.40 (AcOEt) CDCb ： 1.02 ( s , 9H ), 2.72 (t, 3H), 3.34 ( s , 3H ), 3.53 (t, 2H ), 3.57 ( s , 4H ), 4.35 ( s , 2H ), 5.16 ( s , 2H), 6.55 (s, 1H ), 8.87( s, 1H) 9-96 0.30 (己烧：AcOEt = 1:1 ) CDCI3： 1.02 (s,9H ), 2.40( t, 1H), 3.50 (d , 2H), 3.55 (s , 4H)，4.34 (s , 2H ), 4.35 ( s , 2H ), 5.17 ( s , 2H), 6.53 (s，1H), 8.87( s, 1H)

裝- 訂

9-97. 7-(2,2-二曱基-丙基）-6-(2,6-二氧基-六氫吡畊-N基甲基）-7H-口比口各并[2,3-d]。密口定-2-月青

-220 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7

五、發明説明（217 ) "〜在0°C下，將52毫升（ 675毫莫耳）的TFA，加至在300亳升 CH2C12 中之 1〇·5 克（23.9毫_耳）4-[2-氰基-7-(2,2-二曱基_丙基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基曱基]-3,5-二氧基-六氫哎ρ井 -1-羧酸第三-丁醋的溶液中。容許將該反應混合物加溫至周圍溫度，並攪拌6小時。在減低的壓力下濃縮該反應混合物，以飽和的NaHC〇3中和，並以cHfl2萃取。m鹽水沖洗、混合的萃取物，覆以MgSCU脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液：CH2C12 :

AcOEt= 1 : 3)，得到 7.18克，產量 88.5%，想要的 7-(2,2-二甲基-丙基）-6-(2，6-二氧基-六氫吡畊基甲基）·7Η_吡哈并 [2,3-d]嘧啶-2-腈。、 4 NMR (400兆赫茲 ’ CDC13，6 ) : ι·〇2 (s，9H)，i 57 (brs， 1H)，3.78 (s，4H)，4.36 (s，2H)，5.19 (s，2H)，6.56 (s，1H), 8.86 (s，1H)

Rf=0.20 ( AcOEt) 9-98. 6-[ 4-( 丁烧-1-績醯基）-2,6-二氧基-六氫说畊-丨·基甲基 (2,2-二甲基-丙基）-711-巧匕17各并[2,3-(1]口密11定-2-月青

在0C下’將184¾克（1.2¾莫耳）的b 丁烧績醯氯加至在4 毫升吡啶中之200毫克（0.59毫莫耳）7-(2,2-二甲基-丙基）-6-

1297690 A7 B7

五、發明説明（218 (2,6-一氧基-六氫p比畊-1·基曱基）- 比略并[2,3_d]^咬-2 螓

裝腈的溶液中。容許將該反應混合物加溫至周圍溫度，並擾拌2小時，並在減低的壓力下濃縮該混合物。將所得的粗^ 粉末溶解於CHfl2中，並以IN含水的HC1、鹽水沖洗CH2C1 層，然後覆以MgSCU脫水。在減低的壓力下濃縮CH2C1 層，得到無色的粉末，以乙醚沖洗之，得到195毫洗，產量、72%，想要的6-[4-( 丁烷-1-磺醯基）-2,6-二氧基-六氫，比，井基甲基]- 7-( 2,2-二甲基-丙基）-7H-p比略并[2,3-d]嘧咬-2-腈。 iH NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) : 0.93 (t, 3H)，1.02 (s 9H)，1.35-1.50 (m，2H)，1·7(Μ·82 (m，2H)，3.00-3.10 (m， 2H)，4.28 (s，4H)，4.32 (s，2H)，5.20 (s，2H)，6.58 (s，1H)， 8.87 (s, 1H)

Rf=0.26 (正-己烷：AcOEt= 1 : 1) 訂藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式9-1 0化合物，如同在下文表9-10中確認的。

線實例編號 R Rf (溶劑） V 0.44 CDCI3 ： 1.02 (s , 9H), 2.97 ( s , 3H ), 4.27 ( s , 4H ) 9-99 (AcOEt) ,4.33 ( s , 2H ), 5.21 ( s , 2H〇 , 6.57 ( s , 1H ), 8.89 (s, 1H) 0.56 CDC13 ·· 1.01 ( s , 9H ), 4.32 ( s , 2H ), 4.60 ( brs，4H 9-100 (AcOEt) ),4.75 ( s , 2H), 5.14 ( s , 2H ), 6.35 ( s , 1H ), 6.85 (d , 2H ), 7.24 (d , 2H ), 8.85 ( s , 1H ) 222 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（22〇 Μ

在周圍溫度下，將15.7毫升的溴-乙酸第三-丁··離4和I5·84克的K2C03，連續加至在70毫升DMF中之15克（4-1¾苯胺基）-、乙酸甲酯的溶液中。在65°C下攪拌18小時之後，以H20中止該反應混合物，並以AcOEt萃取。以H20、鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS04脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化反應（洗脫液：正-己烷：AcOEt= 2 : 1)，得到20克，產量82%，想要的[第三-丁氧羰基曱基-(4-氟-苯基）-胺基]-乙酸曱S旨。 4 NMR (400兆赫茲，CDC13，5 ) : 1.45 (s，9H)，3.785 (s， 3H)，3.99 (s，2H)，4.11 (s，1H)，6.50-6.60 (m，2H)，6.87-6.97 (s，2H)

Rf=0.55 (正-己烷：AcOEt=l : 1) C) 4-(4 -氟-苯基）-六氫p比ρ井-2,6 -二西同

在0°C下，將33.7毫升之1莫耳含水的KOH，加至在100毫升MeOH中之5克（16.8毫莫耳）的[第三-丁氧幾'基曱基-(4-氟-苯基）-胺基]-乙酸曱酯的溶液中。攪拌該反應混合物4小本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公愛) 1297690 A7 ___B7__ 五、發明説明（221 ) 時，並以1莫耳含水的HC1酸化。以CH2C12萃取該混合物數次，並以鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS04脫水，並在減低的壓力下濃縮，得到4.08克，產量85%，想要的粗製一元酸。以31亳升TFA處理在200毫升CH2C12中之粗製酸。在周圍溫度下攪拌1 8小時之後，在減低的壓力下濃縮該反應混合物，得到4.92克，產量100%，想要的[羧甲基_(4-氟-苯基）-胺基]-乙酸，為三氟乙酸鹽之形式。將9.63毫升（69·2毫莫耳）的三乙胺、4.67克（34·6毫莫耳）的1Η-羥基苯并三唑，和2 ·45克（21.7亳莫耳）的三氟乙醯胺連續加至在3 〇〇毫升 CE^Cl2中之4.92克（14.4毫莫耳）[羧曱基_(4-氟苯基）·胺基]_ 乙酸的溶液中，然後在〇。〇下加入石.64克（34.6毫莫耳）的1_ [3-(二甲胺基）丙基]_3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽。容許將 δ亥反應混合物加溫至周圍溫度，並攪拌1 8小時。以冰冷的 Η2〇中止該反應混合物，並以CH2C12萃取。以η20、鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4脫水，並在減低的壓力下濃縮。藉著石夕膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液：正·己炫： AcOEt=l : 1)，得到1.15克，產量38%，想要的‘（仁氟-苯基）-六氫p比畊-2,6-二酮。 !H NMR(400 兆赫茲，CDC13，5) : 4·03 (s，4Η)，6 85·6 95 (m? 2H), 7.00-7.10 (s, 2H), 8.21 (brs, 1H)

Rf=0.30 (正-己烧：AcOEt=l : l) D) 7-( 2,2-二甲基-丙基）-6-[ 4-( 4-氟-笨基）-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基曱基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈 -225-

1297690 A7 B7 五、發明説明（222 )

在周圍溫度下，將176毫克（0.8毫莫耳）的6-溴甲基-7-(2,2-二甲基-丙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-腈和0.126克 (〇·9毫莫耳）的K2C03，加至在5毫升DMF中之176亳克（〇,8毫莫耳）4-(4-氟-苯基）-六氫吡畊-2,6-二酮的溶液中，並攪拌該反應混合物2小時。以H20中止該反應混合物，並以

AcOEt萃取。以H20、鹽水沖洗混合的萃取物，覆以MgS〇4 脫水’並在減低的壓力下濃縮。藉著；5夕膠管柱層析法純化殘餘物（洗脫液：正-己烷：丙酮= 3、： 1)，得到169毫克，產量59.8%，想要的7-(2,2-二曱基-丙基）-6-[4_(4_氟·笨基）· 二氧基-六氫p比畊-1-基曱基]-7Η·ρ比π各并[2,3_d]哺σ定·2 赌0 NMR (400 兆赫茲，CDC13，5 ) ·· 1·02 (s，9Η) 4 14 (s 4H)，4.33 (s，2H)，5·20 (s，2H)，6·37 (s，1Η), 6 85·6 % (⑺ 2H)，7.00-7.10 (s，2H)，8·83 (brs，1H) .. ’

Rf=0.40 (正-己烷·· AcOEt= 1 : 1) ，·..· > 實例10

亨尼格鹼，DCM

胺，連續嘧啶的溶在0°C下，將3.1克新戊胺和10·5毫升二異丙、基乙加至在1 50毫升二氣甲烷中之5克2,4-二氣硝基· -226-

1297690 A7 B7 五、發明説明（223 ) 液中。在2小時之後，以飽和的NaHC03溶液沖洗該混合物，覆以硫酸鈉脫水，並蒸發至無水，產生黃色結晶狀之 (2-氣-5-硝基-嘧啶-4-基）-(2,2-二曱基-丙基）-胺。

在10毫升甲醇/濃HC1=1 : 1中，將1_95克（2-氯-5-硝基·嘧咬-4 -基）-(2,2-二甲基-丙基）-胺和1·69克鐵屑加熱至迴流。在冷卻並以水稀釋之後，沉澱出黃色結晶狀之2-氣-Ν4-(2,2-二甲基-丙基卜嘧啶-4,5-二胺。，

將1.6亳升的p〇ci3加至在40毫升DMA中之4.2克2·氣-Ν4-(2,2-二甲基-丙基嘧啶-4,5-二胺的溶液中。在l〇〇°C下攪拌該溶液2小時，冷卻並以醋酸乙酯和飽和的NaHC03溶液萃取°將有機相覆以硫酸鈉脫水，並蒸發至無水，產生標色油狀之2-氣-9-( 2,2-二甲基-丙基）-8-甲基-9H-嘌呤。

NaCN,DABCO DMSO, 10% Wasser

在60 毫升 DMSO/H2O=90: 10中，將 6.1克的 2_ 氯-9-(2,2-二甲基-丙基卜8-甲基-9H-嘌呤、1.25克NaCN和0.57克DABCO -227 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690

五、發明説明（224 ) 加熱至80°C 6小時。以醋酸乙酯和飽和的NaHC〇3溶液萃取粗製的混合物，並將有機相覆以硫酸鈉脫水，再蒸發至無水。在矽膠上利用醋酸乙酯/己烷=1 : 1層析之後，分離出淡棕色粉末狀之9-( 2,2-二甲基-丙基）-8-甲基·9Η-D票吟-2-腈。

N-溴琥珀醢亞胺過氧化二苯甲酿，ccl4,迴流

在5毫升CC14中，在迴流下加熱1.1克9-(2,2-二曱基-丙基）_ 8-曱基-9H-嘌呤·2_腈、ι·7克N-溴琥珀醯亞胺和116毫克過氧化二笨曱醯的混合物丨8小時。蒸發，該混合物，並在矽膠上層析殘餘物，使用己烷/醋酸乙酯，產生淡黃色蠟狀的8•填曱基_9-(2,2-二甲基-丙基）-9Η-嘌呤-2-腈。藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式10-1化合物，如同在下文表iOd中確認的。又

-228 ·

1297690 A7 B7 五、發明説明（225 ) •表 10-1

10-1 Η 9-(2,2-二甲基-丙基)-8-甲基-9H-嗓呤-2-腈 ·· CDC13, 300 兆赫茲：1.05 (s, 9H)，2.75 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 9.00 (s, 1H). MH+: 230. 10-2 ;8-¥基-9-(2,2-二甲基-丙基)-· 9H-嘌呤-2-骑 CDC13, 300 兆赫兹：1.08 (s, 9H), 4.13 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.15-7.4 (m, 5H), 9.16 (s, 1H). MH+: 306. 10-3 9-(2,2-二甲基-丙基)-8-[4-(3-曱氧基-笨基)-六氫吡畊-1-基 ΐ基]-9ή-嘌呤-2-腈 CDC13, 300兆赫茲·· 1.05 (s, 9H), 2·71 (m, 4Η), 3.21 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.4-6,55 (m, 3H), 7.16(t, 1H), 9.08 (s, 1H). MH+: 420. 10-4 二甲基-丙基)-8_[4-(4-乙乳基-本基)-六氮ρ比ρ并-丨-基甲基]-9Η-嘌呤-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲：1.06 (s, 9H), 1.40 (t, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.97 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.84 (m, 4H), 9.90 (s, 1H). MH+: 434. 10-5 Η4·(2,4·二甲基-苹基)-六氫吡畊小基甲基】-9-(2,2-二甲基 -丙基)-9H-嗓吟-2·腈 CDC13, 300 兆赫茲：1.05 (s, 9H), 2.76 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 9.07 (s, 1H). MH+: 450. 10-6 0 \ 9-(2,2-二甲基-丙拳):§二{4一-[5· (2· &基-乙氧基)-本基]-六風崎畊-1-基甲基卜9H-嘌呤-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲：1·05 (s, 9H), 2.22 (bsf 1H), 2.72 (m, 4H), 3.13(m, 4H), 3.93 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.86 (m, 4H), 9.08 (s, 1H). MH+: 450. 10-7 9:(2,2·二甲基-丙基)-8-[4-(4- · 甲氧基-本基)-六_51/比°井-1-基甲基]-9H-嘌呤-2-½ CDC13, 300 兆赫茲：1.06 (s，9H), 1.82 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), (9.06 s,lH). MH+:419. 10-8 ~、~ΟτΏκ 8_{4-[4·(2-二甲胺基-乙氧基)- 本基]-六鼠^比。并-1-基甲基}-9- (2,2·二甲基·丙基)-8-甲基·9Η-, 嘌呤-2-腈 -. : CDC13, 300 兆赫茲：1.05(5,911)，1.6-1.9 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.46 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 9.06 (s, 1H). MH+: 476. 10-9 0 Vn 9-(2,2-二甲基-丙基)-8-(3-甲基1 •2,4-二氧基-丨，3,8-三氣雜-螺丨 [4.5】癸_8-基甲基)-9H-嘌呤 -2·腈· ： CDC13, 300/匕赫茲：1.06 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.08 (m, 2H),4.36 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 9.10 [s. 1H). MH+: 41L -229 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（226 ) 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式1 0-2化合物，如同在下文表1 〇_2中確認的。

表 10-2 10-10 Η 9-異丁基-8-甲基-9H-嘌呤 •2-腈 CDC13, 300死赫兹：0.97 (d，6Η), 2.30 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 9.00 (s, 1H). MH+:216. 10-11 ?Χ>〇、 9·異丁基-8-[4-(3-甲氧基:笨基 )·六氫吡喷-1-基甲基]-9H-嘌呤-2-腈 CDC13, 300兆赫茲·· 0.98 (d, 6H), 2.44 (m, ltt), 2.74 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 6.4-6,6 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 9,07 (s, 1H)· MH+: 406· 10-12 w〇—v ^—Ο q 羥基-乙氡基)-笨基】-六氩吡畊-丨-基甲基卜9-異丁基-9H-嗓吟-2-精 CD3OD，300死赫兹：0.99 (d, 6H), 2.54 (m, 1H), (2.76 m,4H), 3.09 (m, 4H), 3.84 (m, 2H),.3.95-4.05 (m, 4H), 4.34 (d, 2H), 6.90 (m, 4H), 9.10(s, .1H)/MH+: 436 10-13 ^°χχ 0、Ln、 8-[4-(2,4-二甲氧基-笨基)-六氫吡畊小基甲基]-9-異丁基-9H-。票吟-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲：0.98 (d, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 9.05 (s, 1H). MH+: 436. 10-14 1 9-異丁基-8-(3-甲基-2,4-二氡基-丨,3,8-三氮雜-螺[4.5】癸冬. 基甲基)·9Η-嘌呤-2-腈 CD3OD, 300 死赫注：1.00 (d, 6H), 1.66 (m, 2H),2.05 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.95 (m, 5H), 4.01 (s, 2H), 4.33 (d,2H), 9.10 (s, 1H)· MH+: 397 -230-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 A7 B7 五、發明説明（227 ) …·‘ 藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式10-3化合物，如同在下文表10-3中確認的。

表 10-3 10-15 Η 8-甲基-9-笨基-9H-嘌呤-2-腈 CDC13, 300 兆赫茲：2.66 (s, 3Η)， 7.39 (d, 2H), 7.65 (m, 3H), 9.1 (s, 1H). MH+: 236. 10-16 飞〇、 8-[4-(4-乙氧基-苯基)-六氫吡 °井-1 -基甲基]-9-苯基-9H-嘌呤 -2-騎 CD3OD, 300 兆赫兹：1.36 (t, 3H), 2.79 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 3.96 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.64 (m, 5H), 9.20 (s, 1H). MH+: 440. 10-17 8-[4-(2,4·二甲氧基-苯基)-六氫吡畊-1·基甲基】-9-苯基-9H· 嘌呤-2·腈 CD3OD, .300兆赫茲：2.74 (m, 4H), 2·95 (m，4H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.91 (m，1H), 7.64 (m, 5H), 9.20 (s, 1H). MH+: 456. 10-18 Q Q \ 羥基·乙氧基)-苯基 ]-六氮1?比0井-1-基曱基卜9-求基 -9H-嘌呤-2-精 CDCb, 300 兆赫茲：1.60 (bs, 1H), 2.72 (mr 4H), 3.05 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 6.85 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 9.18 (s, 1H). MH+: 456. 10-19 \ 8-(3:甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜·螺[4.5】癸-8-基甲基)-七笨基-9H-嘌呤·2·精 CDC13, 300 兆赫1.64 (m, 2H)， 2.05 (m, 2H)，2.45 (m, 2H), 2.96 (m, 2H),3.01 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 6.18 (bsf 1H), 7.52 (m, 2H)f 7.63 (m, 3H), 9.19 (s, 1H).MH+: 417. -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690

藉著重複上述的程序，使用適當的起始物質和條件，獲得下列的式10-4化合物，如同在下文表1〇_4中確認的。

表 10-4 10-20 Η 9-環己甲基-8-曱基-9Η-嘌呤 -2-月务 CDC13, 300 兆赫茲：1.0-1.3 (m，5Η), 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 9.00 (s, 1H). MH+: 256 10-21 Q \ 9-環己甲基-8-{4-[4-(2-羥基-.乙氡基)·苯基]-六氩吡畊-1-基曱基】-9Η-嘌呤-2·贿 · DMSO-d6, 300 兆赫茲：1.0-1.3 (m, 5H), 1.45-1.75 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 2.66 (m, 4H),t 3.00 (m, 4H), 3.67 (m, 2H); 3:88 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 6.83 (m, 4H), 9.15 (s, 1H). MH+: 476 10-22 9-環己甲基-8-[4-(4-乙氧基-笨基)-六氩吡畊-1-基曱基】-9Η •°票吟-2·騎 CD3OD, 300 兆赫茲：1.1-1.4 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 1.55-1.9 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.87 (q, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.89 (m, 4H), 9.10 (s, 1H). MH+: 460 10-23 9-環己甲基-8-[4-(2,4·二曱氧基·苯基)-六氫吡冬Ν基甲基] -9Η·嘌呤-2-腈 CD3OD, 300 兆赫兹：1.1-1.4 (m, 6H), 1.55-1.85 (m,4H), 2.22 (m, 1H)， 2.84 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 9.10(s, 1H). MH": 476 -232 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1297690 申請曰期 ------- 仆2汐案號 ^·--------- 091119570 類別 (以上各櫊由本局填註）

A4 C4 中文說明書替換頁（93年5月） ----- 一、發明乞碰新型名栴 ~1 中文 ^ |專利説明書__ 叶匕嘻并喃咬，用以治療罹患或易感受其中涉及組織蛋白酶κ 之疾病或醫學症狀的患者之醫藥組合物及彼等之製備方法英文 PYRROLO PYRIMIDINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING A PATIENT SUFFERING FROM OR SUSCEPTIBLE TO A DISEASE OR MEDICAL CONDITION IN WHICH CATHEPSIN K IS IMPLICATED COMPRISING THE SAME, AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF 姓—名 1. 克勞蒂亞貝斯嘉特 CLAUDIA BETSCHART 2. 早川謙二 KENJI HAYAKAWA 3. 入江統 OSAMU IRIE 4·^亨潤一 JUNICHI SAKAKI 1.瑞士 SWITZERLAND 二、爹明人創作A 國籍 2.-4.均日本 JAPAN 1·瑞士巴塞爾市丹席蓋爾荷芬路93號住、居所 DEN ZIEGELH0FEN 93, 4054 BASEL，SWITZERLAND 2·曰本國曰緒後縣高良頭鹿市中山佐津責台2-15-7 2.15.7 NAKAYAMA-SATSUKIDAI, TAKARAZUKA-SHI, HYOGO PREF. 665-0871, JAPAN 3. 曰本國茨城縣筑波市小曾根4072_3-102 4072-3-102, OHZONE, TSUKUBA-SHI, IBARAKIPREF. 300-3253, JAPAN 4. 日本國茨城縣筑波市仁小見4-5-9 " 4-5-9, NINOMIYA, TSUKUBA-SHI, IBARAKI PREF. 305-0051, 一 JAPAN 姓名 (名稱? 瑞士商諸華公司 NOVARTIS AG 國籍瑞士 SWITZERLAND 三、申請人产事務％瑞士巴塞爾市利曲街35號 LICHTSTRASSE 35? 4056 BASEL, SWITZERLAND S表i 1.漢斯魯道夫豪斯 HANS-RUDOLF HAUS 2.亨里特布魯諾 HENRIETTE BRUNNER -1 - 本紙張尺度適财國國家橾準(CNS) ^規格(⑽x297公爱)

Claims

A BCD

正充修補 1曰乙月 1/N 1297690 第091119570號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年5月) 申請專利範圍的鹽或酯 1· 一種式I化合物，或其在藥學上可接受 R

其中 R為Η ; X為=Ν-或= C(z)-，其中Z為Η ; 以3為CrC?烧基、c3sCl()環烷基或C3-Cig環烷基 c 7烷基；且 R14為Η ’未經取代或經取代之（芳基、芳基-W-、芳基_ C「C7烧基、（：3至（：1()環烷基、〇3至（：1()環烷基-W-、 N-雜環基或N-雜環基-W-、鄰苯二甲醯亞胺、乙内酿脲、崎唑啶酮或2,6-二氧基-六氫吡畊），其中-w_為-〇_ 、_C(0)_、_NH(R6)-、-NH(R6)-C(0)_、-NH(R6)-C(0)-0-、-S(0) -、-S(0)2-或-S-，及其中 R6 是Η，未經取代或經取代之（C!-C7烧基、竣基、CrC7烧醢基、芳醯基、醯胺基、芳基、s(0)或s(o)2-)，其中R14之取代基為R18，其代表從1至10個個別取代基，選自鹵素、羥基、CN、N02、氧基、醯胺基、羰基、磺醯胺基、CkC7烷基二氧亞甲基，或未經取代或經取代之（Ci_C7烧氧基、C1-C7烧基、C2-C7婦基、 c2-c7炔基、CrC?烷氧基羰基、胺基、單-或二、 C7烷基取代之胺基、芳基、芳基-Ci-C7烷基、芳基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1297690 A8 B8 C8

C2-C7烯基、芳氧基、芳醯基、Ci-(：7烷基磺醯基、芳基磺醯基、N-雜環基、雜環基-c广q烷基、雜環基或 R14包括具有與含雜原子之環融合的芳基之芳基，及其中R18之取代基為R19，其代表從丨至4個個別取代基，選自鹵素、羥基、CN、N〇2或氧基，或未經取代或經取代之（CrC7烷氧基、Cl-C7烷基、Cl_c7烷氧基_Ci-C7 烷基、cvcio環烷基、Cl-C7烷氧基羰基、_素^广^ 烷基、胺·基、單-或二-CrC7烷基取代之胺基、芳基、芳氧基、芳醯基、醯基、Ci_c7烷基磺醯基、芳基磺醯基或N-雜環基，或N-雜環基-Cl_C7烧基，其中R19之取代基係從1至4個選自下列之個別取代基：彘素、羥基、CN、N02、氧基、胺基、單-或二_Ci-C7 烧基取代之胺基、CrC7烷基或烷氧基；其中芳基代表菲基、莕基或苯基，其係未經取代或經一、二或三個選自以下之基團單- ' 二-或三-取代：c厂 C 7 基、c丨-C 7燒氧基、苯基、經基、函素、氰基、三氟甲基、C ! - C 7伸烷基二氧及氧C 2 - c 3伸烷基；其中N -雜環基代表P比咯P林基、P比p各基、二唾基、三峻基、四唑基、咪唑基、呤唑基、噻唑基、吡啶基、咪啶基、三畊基、六氫吡啶基、哌畊基、嗎啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、乙内醯脲基、嘮唑啶酮基、或2,6 -二氧基-六氫哌畊基；其中芳氧基代表苯氧基、亞甲基二氧苯氧基、3，4 - (2 -氧雜-1，3 -咪唑）苯氧基、3，4 - (2 •硫雜-3-二氫吱喃）苯氧基、吡啶氧基、喊畊氧基、苯并旅畊氧 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1297690 基、、喹唑啉氧基，其係未經取代或經南素、羥基、c _ 基、：^-雜垓基匚丨-匸7烷基及三氟甲基取代。 2.根據申請專利範圍第】項之化合物，或其在藥學叉的鹽或酯，其係具式J Z :

其中R13和R14係如申請專利範圍第丨項所定義。 3·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，或其在藥學上可接受的鹽或酯，其中R14為：苯基、萘_2_基、‘（丨义二氧乙基亞甲基）-苯-1-基、3,4-二氧乙基苯_丨·基、4-氣苯基、4-(4-甲基-六氫吡畊_：μ基卜苯基、仁嗎啉基-苯基、4-(4-異丙基·六鼠p比ρ井_1_基）-苯基、4_(心（2·甲氧乙基）-六氫吡畊-1-基）-苯基、4-(4-甲羰基-六氫吡畊基）-苯基、4-( 4-第三丁氧羰基-六氫吡畊-^基）_苯基、4_ (4 -乙基磺醯基·六氫吡呼-丨-基苯基、4_(仁甲基-六氫 17比_ - 1 -基）-苯基、4 -經甲基苯基、4 -臭甲基苯基、4 -(二乙胺基甲基）-苯基、4-(2,2-二甲氧基）_乙胺基笨基、4-(4 -甲基-六氫？比0井-1-基曱基）-苯基、4-(嗎琳_1_基-甲基）-苯基、4-(4-(2 -羥乙基）-六氫吡畊-1-基）_甲苯基、 4-(4-2，2-二乙胺基乙胺基）-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基、 4·(4-乙基-六鼠t7比呼-1-基）-苯基、4-(4-(1,1- 乙基-(2,2-二乙胺基乙基）-胺基）-六氫吡畊-l-基）-曱苯基、4-甲氧基-苯基、4 -正-丙氧基-苯基、4 -氟苯基、4 -三氟甲 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A BCD 1297690 六、申請專利範圍基苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-正-丁苯基、4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基、4-(4-嗎啉-1-基甲基）-笨基、4-(4-甲羰基-六氫吡畊-丨_基甲基苯基、4-(咪唑-1-基曱基）-苯基、4-[ 1，2,4]三唑-1-甲基-苯基、4-(嗎啉-4-羰基）-苯基、4-二曱胺基羰苯基、4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基羰基）-苯基、4-(嗎啉-4-胺羰基）-苯基、4-甲基磺醯胺基-苯基' 4-第三-丁氧基_羰胺基·苯基、4-二甲胺基笨基、4-胺茗基、4-吡咯-1-基苯基、4-正-丁基磺醯胺基笨基、4-異丙基磺醯胺基苯基、4_(4_氯苯基磺醯胺基）_笨基、4-(1，2-二甲基咪唑-4-基磺醯胺基）-苯基、4-(二甲胺基磺醯胺基）-苯基、4-乙基磺醯胺基苯基、4-正-丙基磺醯胺基苯基、4-(丙-2-烯-1-基磺醯胺基）-苯基、4-(2-曱氧乙基磺醯胺基）-苯基、4-(3·氯-正-丙-基磺醯胺基）_ 苯基、4-(1-曱基咪唑_4_基磺醯胺基苯基、4彳胺基磺醯胺基）-苯基、4-(2,2,2-三氟乙-1-基磺醯胺基）-苯基、 4-(N-甲基-甲烷磺醯胺基苯基、4兴甲羰基胺基卜苯基、4-(正·丁羰基胺基）_苯基、4-(2-羧乙-1-基羰胺’基）· 苯基、4·(4-苄基-琥珀醯亞胺-丨-基）—苯基，鄰苯二甲醯亞胺、乙内醯脲、嘮唑啶酮或2,6-二氧基-六氫吡畊係未 &取代或經取代之（異 < 嗓基，例如異4丨ρ朵基、二氧基-六氫吡啶-1-基、3,4-苯并-2,6-二氧基·異六氫吡畊_ .1β基、2,5_二氧基-咪唑啶-1-基、2,5-二氧基_嘮唑啶-卜基、1，3-二氧基-2,3-二氫-1Η-吡咯并[3,4-c]吡啶_5_基、 2,5-二氧基^塞唑啶_卜基、2,6-二氧基-4，％二氫·ih_嘧啶_ -4- ^紙張尺度適财@ g家料(CNS) A4規格( χ 297公爱) ο 9 6 97 2 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 1-基、1，4-二氧基-3,4-二氫-1H-呔畊基、2,4,8,8-四氧基-1 - 口号-8 λ 6-p 塞-3 -氣雜-螺[4,5]癸-3-基、2,4-二氧基-1 -σ 号_ 3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基，或2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基，1，3-二氧基-1，3-二氫-異啕哚-2-基、2,6-二氧基-六氫吡啶-1-基、2,5-二氧基-3-甲基-咪唑-1-基、 2.5- 二氧基-4,4-二甲基-哼唑-1-基、6-硝基-1，3-二氧基-1，3·二氫-異啕哚-2-基、2,5-二氧基-3Ν，4,4-三甲基-咪唑-1-基、2，S-二氧基-咪唑-1-基、2,6-二氧基-4,5-二氫-1Η-。密咬-1_基、2,5-二氧基-。塞吐°定-1-基、2,5-二氧基-17号嗤啶-1-基、6-溴-1，3-二氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基、4,4-二乙基-2,5-二氧基-崎唑啶-1-基、4,4-二甲基-2,5-二氧基-哼唾啶-1-基、6-甲基磺醯胺基-1，3-二氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基、3-甲基-1，4-二氧基-3,4-二氫-1Η-呔畊-2-基、3-(4-氣卞基）-2,5-« —氧基-味°坐σ定-1-基、3-(4 -亂卞基）-2，5 · 二氧基-咪唑啶-1-基、3-(2-氯芊基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(2,4-二氯芊基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(3-氟吡啶-4-基甲基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氟吡啶-3-基曱基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(2-氟苄基）- 2.5- 二氧基-咪唑啶-1-基、3-(6-氟吡啶-2-基甲基）-2,6-二氧基-4,5-^—鼠-1!1-吻'17定-1-基、3-(2-'：7比17各淀-1-基乙基）- 2.5- 二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氟吡啶-3-基甲基）-2,6-二氧基-4,5-二氫-1H-嘧啶-1-基、3-(2,4-二氟芊基）-2,5-二氧基-咪唑-卜基、3-(2,4-二氟苄基）-2,6_二氧基-4,5_二氫-1Η -喊淀-1 -基、3 - ?比ρ井-2 -基-2，5 -二氧基-味σ坐咬-1 -基、3 - -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1297690 六、申請專利範圍 (4-氯芊基）-2,6-二氧基-4,5-二氫-1H-嘧啶-1-基、3-(2-甲氧乙基）-2,6-二氧基-4,5-二氫-1H-嘧啶-1-基、3-(2-曱氧乙基）-2,5·二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氯苄基）-4-異丙基-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-氯苄基）-4-甲基-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、3-(4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苄基）-2,5-二氧基-味0坐°定-1-基、3-(4 -六鼠7比咬-1-基卞基）-2,5-二氧基-咪唑啶-1-基、2,4,8,8-四氧基-1-喝-8 λ ό-噻-3-氮雜-螺[4,5]癸-3-基、2,4-二氧基-1-哼-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(4-氯苄基）-2,4-二氧基-1-哼-3,8-二氮雜-螺[4,5] 癸-3-基、8-(4-氟爷基）-2,4-二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸-3-基、8-乙基-2,4-二氧基-1-哼-3,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸-3-基、8-正-丙基-2,4-二氧基-1^号-3,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸-3-基、8-(3,3,3-三氟-正-丙基）-2,4-二氧基-1-呤- 3.8- 二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-異丁基-2,4·二氧基-1-哼- 3.8- 二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-氯丙甲基-2,4-二氧基-1-崎-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-正-丁基-2,4-二氧基-1-呤-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-甲基磺醯基-2,4-二氧基-1-嘮-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-曱羰基-2,4-二氧基-1-吟-3,8-二氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-曱基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜·螺[4,5]癸-3-基、1-曱基-8-正-丙基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-環丙甲基-2,4-二氧基-1,3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-環丁甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-環己甲基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1- -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A B c D 1297690 六、申請專利範圍甲基-8-丙-2-炔基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、i-甲基-(4-氯苄基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5] 癸-3-基、1-甲基-8-(2,4-二氟芊基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-(2·乙氧乙基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-(2-乙氧基）-乙氧甲基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-甲氧乙基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺 [4,5]癸-3-基、1-甲基-8-(2-(2-曱氧基）-乙氧乙基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-丁基磺醯基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、1-甲基-8-丁羰基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-正-丙基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(4-氟苄基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-正-丁基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-(3,3,3-三氟丙基）-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-異丁基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、8-嘧啶-2-基-2,4-二氧基-1，3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-3-基、4-第三-丁氧羰基-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、4·苯硫基-2,6-二氧基-六氲p比_-l -基、4-(4 -氟+基）-2,6 -二氧基-六氫吡畊-1-基、4-(2-乙氧乙基）-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、4-(2-甲氧乙基）-2,6-二氧基·六氫吡畊-1-基、4-炔丙基-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、4-( 丁烷-1-磺醯基）-2,6-二氧基-六氫吡畊-1-基、4-甲基磺醯基-2,6-二氧基-六氫 p比1:7井-1-基、4-(4 -氣本氧基甲幾基）-2,6 -二氧基-六氮p比本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1297690

井1-基和4-(4-氟苯基广2,6-二氧基-六氫p比畊基。 4. 一種用以治療罹患或易感受其中涉及組織蛋白酶κ之疾病或醫學狀況的患者之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份。 5· —種製備根據申請專利範圍第丨項之式“匕合物或其鹽或酉曰（其中R、X、R 1 3及R ! 4係如申請專利範圍第i項所疋義）的方法，包括 0為了製-備式V’化合物，或其在藥學上可接受的鹽類或

其中R13係如申凊專利範圍第}項所定義，且，係如申請專利範圍第1項之R14之定義（除了 R14，不是未經取代或取代之芳基或唾以外），使式χι之鹵素前驅物，與 R14f刖驅物偶合

R13 R13係如申請專利範圍第1項所定義，且最好是溴，或 ii)為了製備式Vn化合物，或其在藥學上可接受的鹽類或酯類 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1297690 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍

R13 V，，其中R13係如申請專利範圍第1項所定義，且R14”為未經取代或經取代之（芳基或唑），利用式XIII之5-鹵素-嘧啶-2-腈前驅物，使相對應的式XII之碳環芳基-1-丙-2-炔或唑-1-丙-2-炔環化 Halo^^N + ΧΠΙ XII R13 其中Halo最好是Br，且R13和R14”如同上文之定義，及，之後，如果需要，可將所獲得的產物轉變為進一步之式I化合物，或轉變為其鹽或酯。 -9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.