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TWI297688B - Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof - Google Patents

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TWI297688B
TWI297688B TW094116913A TW94116913A TWI297688B TW I297688 B TWI297688 B TW I297688B TW 094116913 A TW094116913 A TW 094116913A TW 94116913 A TW94116913 A TW 94116913A TW I297688 B TWI297688 B TW I297688B
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Kimberly O'keefe Cameron
Richard Louis Elliott
Marlys Hammond
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Pfizer Prod Inc
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Description

1297688 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)化合物，包含此等化合物之醫藥組合 物，無論是單獨或併用其他藥劑，此等化合物與組合之使 用方法，及可用於製備該化合物之中間物與方法。式①化 ό物為縮膽囊肽-A (CCK-Α)受體之催動劑，因此可用於例如 體重管理，及治療肥胖與有關聯疾病。 【先前技術】 肥胖為主要之大眾健康顧慮，因其漸增之普及性及有關 聯之健康風險。再者，肥胖可經過受限之移動性與減退之 身體耐久性，以及經過社會、學術及工作上之差別待遇， 影響人們之生命品質。 肥胖與過重一般係藉由身體質量指數_)定義，其係與 全身脂肪有關聯，且充作某些疾病危險之一種度量方式。 #係、、、二由體重（公斤）除以身高（米）平方（公斤/平方米）計 φ 异而侍。過重典型上係被定義為ΒΜΙ為25-29.9公斤/平方米， 而肥胖典型上係被定義為麵為3〇公斤/平方米或較高。參 閱，例如國家心、肺及血液研究所關於在成人中過重與肥 :之確涊、砰估及治療之臨床指引，証據報告，Washington， C:吳國健康與人類服務部門，丽公報案號呢侧（職)。 、最i之研九已發現肥胖及其有關聯之健康風險並不限於 成人且亦會影響兒童盘青年，逵聱人$择 、二· 月牛運為人矛王度。根據疾病防 …’自1970年代早期以來，被定義為過重之兒童與青 刀比已超過兩倍，且約15百分比之兒童及與青年目 101254 1297688 前過重。關於心臟疾病之危險因子，譬如高膽固醇盘高血 年齡之正常體重者㈣，係以增加之頻率發生在 重兒童與青年中。而且，先前被認為是成人疾病之第2 $糖尿病，已在兒童與青年中急驟地增力”過重狀態與肥 胖係被切地連結至第2型糖尿病。近來已估計過 7〇%機會變成過重或肥胖成人。 八有 T从八右雙親之至少一個為過重 或肥胖，則機率增加至約8〇%。過重之最直接影響，如由 孩童本身所感知的，係為社會差別待遇。 有可能為過重或肥胖者之不利健康結果，因為此種個人 係處於增加病痛（共發病）之危險，譬如高血壓、脂血症障 礙、弟2型（非胰島素依賴性）糖尿病、胰島素抗藥性、葡萄 糖不容許性、姨島素過多、冠狀心臟疾病、心狡痛、誉血 ::衰竭：中風、膽結石、膽囊炎、膽石病、痛風、骨關 • 〜呼及道問4、膽囊疾病、某些形 式之癌症（例如子宮内膜、乳房、前列腺及結腸）及心理學 病症（3如抑鬱、進食病症、扭曲之身體形像及低自尊）。 肥胖之負面健康影響’使其成為美國可預防死亡之第二個 主要原因，且對社會賦予顯著經濟與社會心理作用。參閱 祕心M，F。嗯聰.，，，在美國之實際死亡原因"，麵，风 2207-12(1993)。 肥胖目前被認為是 有關聯之健康危險。 胖管理主要目的之一 胖相關之發病率與死 種fe性疾病，其需要治療以降低其 雖然體重減輕為重要治療結果，但肥 係為改善心血管與代謝值，以降低肥 亡率。已Μ實5-10%之體重減輕，可實 101254 1297688 質上改善代謝值，譬如血糖、jk壓及脂質濃度。因此，一 般認為在體重上之5-10%故意減低，可降低發病率與死亡 率。 用於管理肥胖之目前可取用處方藥物，一般係藉由主要 是引致饜足或減少食物脂肪吸收以降低體重。饜足係藉由 增加正腎上腺素、血清素或兩者之胞突接合程度而達成。 例如，血清素受體亞型IB、1D及2C以及1-與2-腎上腺素能 • 受體之刺激’會藉由調節饜足而減少食物攝取。參閱Bray GA 藥物治療之新紀元，肥胖之藥理學治療：論集綜觀，， Obes Res” 3 (補充4)，415S-7S (1995)。腎上腺素能劑（例如二乙胺 笨酮、甲基苯異丙基芊胺、吩二美拉P井Qjhendimetrazine)、氣 苯咪吲哚（mazindol)及吩特明（phentermine))係經過促進兒茶酚 胺釋出，藉由調制中樞正腎上腺素與多巴胺受體而發生作 用。較早期腎上腺素能體重減輕藥物（例如苯異丙胺、甲基 苯異丙胺及菲曼畊（phenmetrazine))，其係強烈地參與多巴胺 φ 途徑，由於其濫用之危險，故已不再被建議。芬弗拉胺 (fenfluramine)與迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)，兩者均為用以調 節食慾之血清素能劑，其已不再可供使用。 縮膽囊肽(CCK)為腦腸肽，其係在中樞與末梢神經系統中 充作胃腸道激素、神經遞質及神經調制劑。縮膽囊肽為一 種以不同長度之多重活性形式（例如Cck-58 ; CCK-39 ; CCK-33 ; CCK-8 ;及CCK-4)存在之肽，具有於不同物種中佔 優勢之不同形式。縮膽囊肽祝為在人類、狗及貓中之主要 分子形式，但不在豬、牛或大白鼠腸中。參閱，例如 101254 1297688 GA. Eberlien，V.E· Eysselein 及 Η· Goebell，1988,双 9,第 993-998 頁。 CCK之末梢作用，其中Ο-硫酸化八肽CCK-8S咸認係為佔優 勢形式，其角色係集中在作為胃腸饜足因子。 已証實CCK係自十二指腸與空腸之黏膜I-細胞釋出，以回 應用餐，特別是回應餐飲中之脂肪或蛋白質。一旦釋出， CCK即引發許多綜合之回應，以促進消化，及調節食物攝 取.，包括媒介膽汁自膽囊之排空作用，調節消化酵素自胰 腺之釋出，藉由調節幽門括約肌控制胃排空作用，以及經 由迷走神經傳入神經元，神經元發出訊息至CNS (中樞神經 系統）。 在CNS内，CCK已被發現於許多解剖學位置上，包含大 腦皮質、海馬、中隔、扁桃體、嗅球、下丘腦、丘腦、臂 旁核、縫核、黑質、腹面中腦、孤立核徑、腹髓質及脊髓。 參閱，例如 T· Hokfelt 等人，1988，《/· C/zem· 1，第 11-52 頁； J.J. Vanderhaeghen，J.C· Signeu 及 W· Gepts，1975, iVaiwre 257，第 604-605 頁；及 J-J. Vanderhaegen 與 S.N. Schiffmann (1992)第 38-56 頁，C.T· Dourish，SJ. Cooper，S.D· Iversen 及 L.L· Iversen 編著，牛津大學出版 社，Oxford 〇 咸認神經元CCK會媒介CNS内之許多事件，包括調制多 巴胺能神經傳遞與致焦慮作用，以及影響認知力與感受傷 害。參閱，例如 J.N. Crawley 與11丄.(1：〇1^11，1994，？6卩11(168，15:731-755 ; N.S. Baber，C.T. Dourish 及 D.R. Hill，Pain (1989)，39(3)，307-28 ;及 R De Tullio, J· Delarge及Β· Pirotte，關於研究藥物之專家見解 (2000)，9(1)，129-146。 101254 1297688 縮膽囊肽已被証實係經過兩種受體亞型：CCK-AfCKO 與CCK-B (CCK2)亞型，媒介其種種激素與神經調制功能（參 閱，例如 GN. Woodruff 與 J. Hughes, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1991)，31 : 469-501)，此兩者已被定序，且自大白鼠（參閱， 例如 S.A· Wank 等人（1992) iVc^.A^/./caiiiSW.USA，89, 8691-8695) 與人類（參閱，例如 J.R. Pisegna 等人，1992,5/ocAem· 及⑵.
Owzmwz· 189,第 296-303 頁)無性繁殖。 CCK-A與CCK-B兩種受體亞型均歸屬於受體之七跨膜G-蛋白質-偶合超族群。末梢CCK-A受體與中樞CCK-A受體之 核甞酸順序，在人類中係為相同；同樣地，已發現人類 CCK-B受體與胃泌素受體係為相同。參閱，例如S.A. Wank等 人，（1994)，713,第 49_66 頁。 CCK-A受體主要係位於末梢，包括胰腺胞細胞、幽門括 約肌、膽囊及迷走神經傳入，其係於其中媒介胰外分泌物 之分泌、胃排空作用及膽囊收縮作用，且傳送正餐後饜足 訊息至CNS。此外，CCK-A受體已被發現於CNS内之不連續 區域中，包含孤立核徑、後枝區域及背側中間下丘腦。 CCK-B受體主要係位於CNS中，而在末梢中較不主要。 許多研究指出CCK係經過CCK-A受體媒介其饜足作用，該 受體係經由迷走神經傳入，轉接餐後饜足訊息至CNS。參 閱，例如 GP.Smith 等人，&^ce213(1981)第 10364037 頁；與 J.N. Crawley 等人，J_ βφ. 7¾% 257 (1991)第 1076-1080 頁。 例如，已報告CCK與CCK催動劑可在動物中減少食物攝取， 包括大白鼠（參閱，例如 J. Gibbs，R.C. Young 及 G.P. Smith，1973, 101254 -10- 1297688 J· Comp· Physiol· Psychol. 84 ·· 488-95)，狗與靈長類動物（包括人 類）（參閱，例如 Β·Α· Himick 與 R.E· Peter，1994, Am. J· Physiol· 267 : R841-R851 ; Υ· Hirosue 等人，1993, Am. J. Physiol. 265 : R481-R486 ; 及 K.E· Asin 等人，1992, Pharmacoi. Biochem. Behav· 42 : 699-704)，且 此減食慾作用係經由位在迷走神經傳入纖維上之CCK-A受 體所媒介（參閱，例如C.T. Dourish，1992,在CMS尹之多f箱蘑 双 f 禮，編輯者 C.T· Dourish，S.J. Cooper, S.D· Iversen 及 L-L-Iversen，牛津大學出版社，NewYork，NY，第 234-253 頁； G.P. Smith與J· Gibbs，1992,在CM尹之多重鏔靡#双受邀，編輯 者 C.T. Dourish，S.J. Cooper，S.D· Iversen 及 L.L· Iversen，牛津大學出 版社，NewYork，NY，第·166_182頁；J.N. Crawley 與 R.L. Corwin， 1994, Peptides，15 : 731-755 ;及 G.P· Smith 等人，1981，Science 213,第 1036-1037 頁）。
支持CCK-A受體涉及調節食物攝取之其他証據線索，包 括發現OLETF大白鼠（其缺乏CCK-A受體）對CCK之減食慾 作用不敏感。而且，已報告CCK-A選擇性拮抗劑，而非CCK_B 拮抗劑，會阻斷CCK與CCK類似物之減食慾作用，及增加 動物中之進食（參閱，例如G. Hewson等人，1988, Br. J. Pharmacol· 93 ·· 79-84 ; R.D· Reidelberger 與 M.F· O’Rourke，1989, Am· J· Physiol· 257 ： R1512-R1518 ; T.H. Moran 等人，1993, Am· J· Physiol· 265 : R620-R624 ；及 M· Covasa 與 R.C. Ritter，Pq)tides (New York，NY，US) (2001)，22(8)，1339-1348)，包括人類（參閱，例如 0·Μ_ Wolkowitz 等人，1990, Biol. Psychiatry，28 : 169-173)。 最後，已報告CCK或選擇性CCK-A催動劑之灌注會在動物 101254 -11 - 1297688 中降低用餐大小與卡路里攝取，包括人類（參閱，例如 L· Degen 等人，Peptides (New York，NY) (2001)，22(8)，1265-1269 ; H.R· Kissileff 等人，dmC/h 她妒 34 (1981)，第 154_160 頁；A· Ballinger 等 人，89 (1995)，375-381 ;與 R.J· Lieverse 等人，# 麖苈學 106 (1994)，1451_1454)。 非肽性CCK-A催動劑之發展己被報告於文獻中。例如， Sanofi已在美國專利5,798,353中報告某些3-醯基胺基-5-(多取 代苯基）-1，4-苯并二氮七圜-2-酮係充作CCK_A催動劑。某些 1,5-苯并二氮七圜酮已被報告為CCK-A催動劑，在齧齒動物 中具有減食慾活性（參閱，例如Ε·Ε· Sugg等人，（1998) ##至 勿技身11 (醫藥發現與發展之整合）：507-524)。R.G· Sherrill等 人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001)，11(9)，1145-1148 中揭示某些1，4-苯并二氮七圜類為末梢CCK-A受體催動劑， 在大白鼠進食模式中具有減食慾活性。一系列3-(1Η-吲唑-3-基甲基)-1，5-苯并二氮七圜類係由B.R. Henke等人在J. Med. Chem. (1997)，40(17)，2706-2725 與 J· Med· Chem· (1996)，39(14)，2655-2658 中 討論為口服活性CCK-A催動劑。 雖然研究正在進行，但仍然需要更有效且安全之治療處 理，以降低或防止體重增加。 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物 101254 •12· 1297688 R2
其中A、B、X、D、E及G係獨立為-C(R5)_或_N-， 其附帶條件是不超過兩個A，B，X及D同時為N，且至少一 個E與G為N; R係選自包括（c2-c6)烧基、鹵基取代之烧基-、 (Ci-Q)烷胺基-、二（CrCg烷基）胺基_、（Ci-Q)烷胺基（CrQ) 烧基-、一 (Ci _c6)烧胺基(q -C6)烧基-、芳基、芳基(q -C6 )烧 基-、雜芳基-A、雜芳基-A(Ci-C6)烧基_、4-至7-員部份或完 全飽和雜環-A、4-至7-員部份或完全飽和雜環基-C6) 烷基-及部份或完全飽和（C3-C7)環烷基（CVC6)烷基·，而當R6 與R7皆不為苯基甲基-時，R1係選自該組群與部份或完全飽 和（C3-C7)環烷基； 其中雜芳基-A係選自包括嘧吩基、噻唑基、異嘧唑基、 峋哚基、2-毗啶基、嗒啼基、嘧啶基、噚唑基、呋喃基、 咪唑基、異噚唑基、喳啉基、異喳淋基、苯并硫苯基、苯 并呋喃基、吡畊基及吡唑基， 且部份或完全飽和雜環-A係選自包括哌喃基、嗎福啉基 及四氫吱σ南基， 且其中芳基、雜芳基-Α、部份或完全飽和雜環-Α或部份 或完全飽和環烷基或基團之一部份係視情況被1至3個取 101254 -13- 1297688 代基取代，取代基獨立選自包括鹵基、（Ci七3)烷氧基…鹵 基取代之（CrC3)烷氧基·、·〇Η、（Ci_c3)烷基…CN&鹵基取 代之（CVC3)烷基-; R2 為-CH2C(0)N(R6)(R7); R3與R4之一為Η、鹵基、（Ci_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧基·或 部份或完全飽和（CrC7)環烷基，而R3與R4中之另一個為 -C(R8)(R9)(R1G);或 R3與R4係一起採用而形成=CHr1 1 ; 各R5係獨立選自包括η、（Ci -c6)烷氧基-、-OH、鹵基、 -CN、-NH2 及-N02 ; R6與R7之一為（C3-C6)烷基或部份或完全飽和（C3-c7)環烷 基’而R6與R7中之另一個為苯基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括-OH、-CN、鹵基、鹵基取代之 (CrQ)烷基-、鹵基取代之（Cl_c3)烷氧基·、（Ci_C6)烷基及 (Ci_C3)烷氧基苯基甲基_，其中苯基部份基團係視情況被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括-〇H…CN、鹵基 取代之（(VC6)烷基-、_基取代之（CrCJ烷氧基-及（CrC3)烷 氧基-;或雜芳基-B，視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自包括-OH、-CN、鹵基、鹵基取代之（c! -Cg)烧基-、 鹵基取代之（cvc3)烷氧基-、（Q-Q)烷基及（cvc3)烷氧基-; 且其中雜芳基-B係選自包括遠吩基、遠σ坐基、異屬σ坐基、 異峻琳基、0奎ρ林基、3-或4- p比σ定基、Π密σ定基、ρ号σ坐基、Ρ夫 喃基、咪唑基、異噚唑基、吡畊基、嗒畊基及吡唑基； R8、R9及R10中之兩個係獨立為Η或（CVQ)烷基，而R8、 101254 -14- 1297688 R及Rl〇中之另一個為苯基、部份或完全飽和（c3_c7)環烷 基、雜芳基-C或4-至7-員部份或完全飽和雜環，其中雜 方基-C係選自包括吲哚-2-基、啕哚-3-基、吲唑-3-基、7_氮4 嗓-2-基及7_氮吲哚；基；該苯基、部份或完全飽和環烷基、 雜芳基-C或部份或完全飽和雜環-B係視情況在碳原子上被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括（C^C^)烷氧基-、 F、Q、-CN、、_C02H、四唑及鹵基取代之（C!-C6)烷氧 _ 基-;及 RU為苯基、部份或完全飽和（Q-C7)環烷基、雜芳基七或 4-至7-員部份或完全飽和雜環_B，其中雜芳基_c係選自包 括⑼嗓1基、吲哚冬基、吲唑各基、7-氮啕哚-2-基及7•氮吲 "木各基；該苯基、部份或完全飽和環烷基、雜芳基-C或部 份或完全飽和雜環_B係視情況在碳原子上被1至3個取代 基取代’取代基獨立選自包括（c厂C6)烷氧基_、F、C1、-CN、 -on、-co2h、四唑及鹵基取代之（Ci_C6)烷氧基_ ; • 其藥學上可接受之鹽，或該化合物或該鹽之前體藥物。 於本發明之一方面，式（I)中之A、B、X及D之一為·Ν-， 而其他A、Β、X及D為·c(r5)_。於進一步方面，α、β、Χ 及D中之兩個為-Ν_，而其他A、b、x&ds_c(r5)_。於一 項較佳具體實施例中，式①中之各A、B、χ及D為·C(RS)… 如下文式（II)中所描繪者。 1297688
關於式（π)化合物之各取代基Rl、r2、r3、r4&r5，以及 各環原子E與G，均如上文與下文—般性地與較佳地關於式 Ο化合物所定義者。
、：本t明之項具體實施例中，在式①中，E為且G 為C(R )-。於另一項具體實施例巾，e為你5)_且g為具。 各E與G較佳為-N_。此等具體實施例之取代基及其他參 數，均如上文與下文一般性地與較佳地關於式（1)化合物所 定義者。 本發明之一項較佳具體實施例係關於式①化合物，其中 A與D為-CH-，X與B為-C(R5)·，且E與G為，如下文式（ΠΙ) • 中所描繪者。式（III)中之各取代基均如上文與下文一般性地 與較佳地關於式（I)化合物所定義者。 R2
式（I)中之R1較佳係選自包括（CfC：6)烷基、-CF3、苯基、苯 101254 -16- 1297688 基（q-C3)烷基-、雜芳基-A、雜芳基-A(C厂C3)烷基…本至7-員部伤或完全飽和雜裱-A、4-至7-員部份或完全飽和雜環 基_A(Cl-C：3)烷基-及部份或完全飽和（CVC7)環烷基（Ci_C3)烷 基…而當R6與R7皆不為苯基甲基-時，Rl亦較佳為部份或 完全飽和（q-C7)環烷基。Ri更佳為苯基或2_吡啶基，或當％ 與R皆不為苯基甲基-時，Ri亦更佳為部份或完全飽和 (C5_C?)環烷基。當R6與R7皆不為苯基甲基_時，“又更佳為 苯基或環己基。R1最佳為苯基。 R1雜芳基-A較佳係選自包括嘧吩基、2_吡啶基、嗒畊基、 嘧啶基、吡啡基及吡唑基。其更佳為吡啶基。 R芳基、雜芳基-A、部份或完全飽和雜環_A或部份或完 全飽和環烷基或基團之一部份係視情況較佳被丨至3個獨 立選擇之取代基取代，取代基較佳係選自包括F、a、（Ci_c3) 烧氧基-、-OH、（C^Cs)烧基、-CN及-CF3 ;更佳係選自包括 F Cl、（CrC3)烧氧基_、_〇H、（Ci-C3)烧基及;尤其是 選自包括F、C1、（Ci_C3)烧氧基、-OH及-(CrC3)烧基。當Ri 為苯基時，其最佳為未經取代，但若經取代，則其最佳係 被1至3個F原子或一個-〇H基取代。 式（I)中之各R5，係獨立地較佳選自包括H烷氧基一 、-OH、F、C1及-CN ;更佳係選自包括η、-OH及F ;又更佳 係選自包括Η與F。各汉5最佳為Η。 當式（1)中之各Α、Β、X及D為-C(R5)-時，較佳為至少一 個此種R5為H ,更佳為至少兩個或三個此種r5為h。最佳為 各此種R5為Η。 101254
-17- 1297688 當式（I)中之E與G之一為-C(R5)-時，此種R5亦最佳為H。 於式（I)中R6與R7之一較佳為分枝鏈（C3_C6)烷基；更佳為 分枝鏈（C^C5)烷基；又更佳為分枝鏈（C3或C4)烷基；而最佳 為異丙基。 於式（I)中R6與R7之另一個較佳為苯基、苯基甲基-或雜芳 基-B ’其中苯基、苯基甲基之苯基部份或雜芳基$係視情 況經取代。 B R6或R7苯基較佳係視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自包括_〇H、-CN、F、Cl、F-或C1-取代之（Ci -C3)烧基· 、F-或Cl-取代之(Cl必)烧氧基…（Cl _c4)烧基及（Cl _c3)烧氧基_ 。苯基更佳係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自包括-OH、_CN、F、Cl、F-取代之（CrC3)烷基_、F-取代之 (CrC3)烷氧基-、（Cr-C4)烷基及（Ci-C3)烷氧基-。苯基又更佳 係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括 -OH、F、Cl、-CF3、-OCF3、（CrC4)烧基及（CrC3)烧氧基-。 φ 苯基又更佳係視情況被1或2個取代基取代，取代基獨立選 自包括F、a、_CF3、-OCF3、_CH3及（CVC3)烧氧基_。苯基又 更佳係視情況被1或2個F原子取代。當R6與R7之一為視情 況經取代之苯基時，其較佳為未經取代苯基或4-F-苯基。 R6或R7苯基曱基之苯基部份基團較佳係視情況被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自包括-OH、-CN及（q -C3)烷 氧基-。苯基部份基團更佳係視情況被丨或2個取代基取 代，取代基獨立選自包括-0H與-〇CH3。苯基甲基之苯基部 份基團最佳為未經取代。 -18 - 101254 1297688 R6或R雜芳基-B基團較佳係視情況被丨至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括-0H、_CN、F、C1、卜或cl-取代 之（CVC3)烷基·、F-或Cl-取代之（CVCJ烷氧基·、（Cl_c4)烷基 及（Ci -C3)烧氧基-。雜芳基七基團更佳係視情況被1至3個取 代基取代’取代基獨立選自包括-0H、_CN、F、C1、取代 之（CVQ)烷基-、F-取代之（Cl_c3)烷氧基_、烷基及 (q-C3)烷氧基-。雜芳基_B基團又更佳係視情況被1至3個取 代基取代’取代基獨立選自包括-QH、F、α、-CF3、-OCF3、 ® (CVQ)烷基及（q-C：3)烷氧基_。其又更佳係視情況被i或2個 取代基取代，取代基獨立選自包括F、Cl、_CF^、 及（Ci -(¾)烷氧基-。雜芳基_B基團又更佳係視情況被丨或2個 取代基取代，取代基獨立選自包括F、C1及（C^C3)烷氧基_。 雜芳基-B基團又更佳係視情況被丨或2個取代基取代，取代 基獨立選自包括Cl、-OCH3及-OCP^CH3。在一項特佳具體實 施例中，雜芳基-B基團係被一個取代基取代，取代基選自 φ 上文一般性地或較佳地描述之基團，特別是-0CH3。 R6或R7雜芳基-B較佳係選自包括噻吩基、3_或4_吡啶基、 嘧咬基及峨啡基。其更佳為3·或“比啶基，特別是3-峨啶 基，其可為未經取代，或較佳係如上述經取代。當3·吡啶 基為單取代時，其較佳係於c_6處經取代。在一項特佳具體 實施例中，雜芳基為6-甲氧基吡啶士基。 於一項較佳具體實施例中，在式①中，及3與圮之一為h、 (CVC3)烷基或（Cl_C3)烷氧基更佳為烷基，例如， -CH3;最佳為η。在式①中之另一個圮與圮為-c(r8)(r9)(ri〇)。 101254
-19- 1297688 對式（i)化合物t之-c(r8xr9)(ri 〇)而言，RS、於及r1 〇中之 兩個較佳為H’而R8、R1R1°令之另-個為雜芳基-c基團。 雜芳基-c較佳係選自包括_3_基m基及7·㈣嗓·3_ 基。雜芳基-C更佳為㈣冬基或+坐_3_基；最佳為+朵-3_ 基。雜芳基-C基團係視情況於碳原子上，較佳係被定位在 雜芳基-C基團之苯基或峨咬基環上，被⑴個取代基取 代；較佳為丨或2個取代基；更佳為丨個取代基。取代基較 佳係獨立選自包括（Ci _c3)烷氧基·、F、C1、_CN、、 四嗤及F-取代之（Cl-C3)烧氧基_(例如，_〇CF3);更佳為續 C1。雜芳基-C基團又更佳係視情況被或3(較佳為丨）個 F原子取代。雜芳基最佳為未經取代。 在一項替代具體實施例中’ R3與R4係一起採用而形成 sCHR11。在此項具體實施例中，其中於式①中之r2s與R4係 一起採用，R11係與R8、R9&Rl〇中之，，另一個，，相同，如上 文與下文一般性地與較佳地所定義者。 101254 本發明之一項較佳具體實施例係示於式中
-20-
1297688 其中 X1為-CH_，且χ2為*或谭12 )_，或χ1為_N_，且χ2為 -C(Rl2)_。較佳情況是，X1 為-CH-或 _Ν-，且X^_c(Rl2)·。各 R12較佳係獨立選自包括H、（Cl_C3)烷氧基_、F、α、、 -OH、-C〇2 Η、四唑及F-取代之（Cl _c：3)烷氧基_ (例如，_〇cf^ ); 更佳為h、f及α;又更佳為H與F;但是，其條件是，不3超 過三個Rl2不為Η。最佳情況是，各R12為Η。於式（IV)中之 其他取代基與參數，均如上文與下文一般性地與較佳地所 定義者。 式(V)，其中取代基與其他參數均如上文一般性地與較佳 地所定義者，係表示式（IV)之一種較佳亞屬。
本發明之較佳化合物包括： 2·[4-(6·氟基-1H-吲嗓-3-基甲其η納甘 总Τ基>5_酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮，苯并[e]奠冬基]_Ν 」兵丙暴甲氧基-吡啶_3_ 基）-乙醯胺， 2-[4-(1Η-ρ5卜朵-3-基甲基）_5_酉同美】婪| ^ ; J 基小本基 二氫-2,3,6，10b-四
氮-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基⑹甲氣A v τ氣暴-吡12疋-3-基）-乙醯胺，
101254 1297688 2-[4-(5-氟基-ΙΗ-啕哚-3-基甲基）-5-酮基+苯基·4,孓二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并间奠_6-基]_Ν·異丙基_Ν-(6_甲氧基_峨啶各 基）-乙醯胺， 2-[1-環己基-4-(1Η_吲哚各基甲基）-5-酮基_4,5_二氫_2,3,6，10b_ 四氮-苯并[e]奥-6-基]異丙基_N-(6-甲氧基-吡啶各基）-乙醯 胺， 2-[1-(3•羥基_苯基丨哚-3-基甲基）-5-酮基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]·Ν·異丙基_N_(6_甲氧基—比啶_3· 基）-乙醯胺， N-芊基-2_[8,9_二氟-4-(5-氟基-1H-啕哚_3·基甲基）-5__基小苯 基-4,5_—氫-2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠基]-N-異丙基-乙醯胺， 2-[1-(3-羥基-苯基）-4-(1Η-吲哚；基甲基）_5•酮基-4,5-二氫 -2,3,6，10b_四氮-笨并[e]奠冬基]_N_異丙基苯基-乙醯胺， N-爷基_2-[8,9-二氟_4-(1Η-吲哚_3_基甲基）-5-酮基小苯基-4,5- 二氫-2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠-6_基]-Ν•異丙基-乙醯胺， Ν_苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟基·ιη-吲哚-3-基甲基）-5-g同基_1-笨 基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并间奠冬基]異丙基·乙醯胺， N-異丙基-2-[5-酮基_1_笨基-4_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基甲 基）-4,5-二氫-2,3,6，勘_四氮-苯并间奠冬基]|苯基-乙醯胺， N_芊基-2_[4-(1Η-吲哚_3-基甲基•酮基小苯基_4,5_二氫 -2,3,6，10b_四氣·本弁[e]奥-6-基]-N_異丙基-乙酿胺， N-(6-氯-吡啶-3-基）-2-[4-(1Η-吲哚各基甲基）_5_酮基小苯基 -4,5_二氫-2,3,6，101>四氮苯并[e]奠各基]異丙基-乙醯胺， N-(6-乙氧基吡啶-3-基）_2-[4-(1Η-吲哚-3-基曱基）-5-酮基小笨 101254 -22- 1297688 基-4,5-二氫-2,3,6，l〇b_四氮·苯并[e]奠各基]·N_異丙基-乙醯胺， 2_[4-(1Ηβ卜坐各基甲基闕基小苯基_4,5_二氫_2,3,6，1〇b_四 氮-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基氧基^比啶各基）-乙醯胺， 2-[4-(1Ηβ卜坐-3-基甲基）-5_酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四 氮-苯并[e]奠-6-基]_N-異丙基苯基-乙醯胺， 2-[4-(lHH3-基甲基）-5-_ 基小苯基 _4,5-二氫-2,3,6，10b-四 氮-笨并[e]奠-6-基]-N-異丙基_N_苯基-乙醯胺， N_+基-2-[8,9_二氟-4-(1Ιϋ 唑-3-基甲基）_5_酮基-1-苯基-4,5- 二氫-2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠各基異丙基乙醯胺， Ν_爷基-2-[4·(1Η-吲唑-3-基甲基）-5-酮基_1_苯基-4,5-二氫 -2,3,6，10b_四氮-苯并1>]奠各基]-N-異丙基-乙醯胺， 2-[4-(1Η-β噪_3_基甲基）_4_甲基_5_酮基小苯基_4,5_二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠各基]|異丙基_Ν_苯基·乙醯胺， 2-[1_(2-氣苯基）-4-(lH-吲唑-3-基甲基）-5·酮基·4,5-二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并间奠-6_基]-：^_異丙基_!^苯基-乙醯胺， 2-[1-(3-敗苯基；μμ(1Η-吲唑-3-基甲基）-5_酮基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]莫·6_基]·Ν_異丙基|苯基-乙醯胺， 2-[1-環己基 _4_(1Η-吲唑-3_基甲基）-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6，10b- 四氮-苯并[e]奠-6-基]異丙基-N-苯基-乙醯胺， 2-〇(4-氟苯基）-4_(1Η-啕唑·3-基甲基）·5-酮基·4,5-二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并[司奠_6_基州_異丙基|苯基-乙醯胺， N-(4-氟苯基）-2_[4-(1Η-啕唑-3-基甲基）-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫 _2,3,6，10b_四氮苯并[e]奠各基]-N-異丙基乙醯胺， 2-[4-(1Η-十来各基甲基）-5__基小苯基_4,5_二氫_2,3,6，10b-四 101254 -23- ⑧ 1297688 氮β苯并[e]奠各基]-Ν-異丙基-N-苯基·乙醯胺， 2-[4-(1Ηβ丨噪各基甲基>5_酉同基]苯基_4,5二氫_2,3,6，1〇b_四 氮-苯并[e]莫各基]_N_異丙基_N•苯基_乙醯胺， 2-[1_環己基 _4·(1Η-吲哚 _3_基甲基 >5-酮基-4,5-二氫-2,3,6，10b- 四氮-苯并[e]奠各基]-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺， 2-[H2_ ll苯基）-4_(1Η-吲哚各基甲基）-5酮基-4,5-二氫 _2,3,6，10b-四氮-苯并㈨奠_6•基]_Ν-異丙基_Ν_苯基_乙醯胺，及 2_[4-(lH-W 嗓-3_基亞甲基）-5-酮基小苯基-4,5-二氫 _2,3,6，10b- 四氮-苯并[e]葜-6-基]-N-異丙基-Ν·苯基-乙醯胺；或其藥學上 可接受之鹽。 此種較佳化合物之一個子集包括： 2-[4-(1Η_吲哚各基甲基）-5,基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，勘_四 氮·苯并[e]H -6-基]-Ν-異丙基苯基-乙醯胺； N-爷基-2-[4_(1Η-吲哚-3-基曱基）-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠_6_基]_n_異丙基-乙醯胺； N-爷基-2-[4-(1Η-吲唑各基甲基）-5_酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠各基]異丙基-乙醯胺；及 2-[4-(1Η-吲嗤-3-基甲基）-5，基小苯基_4,5-二氫-2,3,6，10b_四 氮·本并[e]奥_6-基]異丙基-N-苯基-乙酿胺； 2-[4-(lH^?h朵-3-基甲基）ϋ同基-1-苯基 _4,5-二氫 _2,3,6，10b-四 氮-苯并[e]奠各基]_N-異丙基-N-(6-甲氧基-吡啶各基）_乙醯 胺；或其藥學上可接受之鹽。 此種較佳化合物之另一個子集包括對掌異構物·· ㈠2-[4-(1Η-吲嗓各基甲基）-5-酮基-1-笨基_4,5_二氫-2,3,6，10b- 101254 -24· ⑧ 1297688 四氮-苯并[e]奠-6-基]異丙基-N-笨基-乙醯胺； (-)N_爷基_2-[4-(1Η-吲哚_3_基甲基）-5-酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并[e]葜各基]善異丙基乙醯胺； (-)N-爷基-2_[4_(1H-吲唑-3-基甲基）_5_酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]莫各基]_N異丙基_乙醯胺；及 ㈠2-[4-(1Η_吲唑_3_基甲基）-5-酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮-笨并[e]奠_6_基]_N-異丙基-N-苯基-乙醯胺； ㈠ 2-[4-(1H-吲哚 _3_基甲基）_5-_ 基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠_6-基]-N-異丙基_N-(6-甲氧基-吡啶_3_基）-乙醯 胺；或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面係關於式（D)或式（F-1)中間物或其 鹽，其係為可用於製備式①化合物之中間物。
A、B、X、D、R1及R2均如上文一般性地與較佳地關於 101254 -25- 1297688 式（i)化合物所定義者。 R為（CrC6)烷基或（c3-C6)環烷基；較佳為（CVC4)烷基；更 佳為直鏈(Ci _c4)烧基，譬如-CH3或-CH2CH3。 式（D-1)，其中R係如上文關於式（D)之所定義者，且R7係 如上文一般性地與較佳地關於式（I)化合物所定義者，表示 式（D)之一個較佳亞屬。
(D-1) 式（F-la)，其中R7係如上文一般性地與較佳地關於式（I)化 合物所定義者，表示式（F-1)之一種較佳亞屬。
本發明之進一步方面係關於製備式（C)化合物之方法 101254 -26 - 1297688
OR 其包括使式（A)化合物與式（B)化合物於酸觸媒存在下接觸， 其中A、B、X及D均如上文一般性地與較佳地關於式①所 定義者。各R係獨立為（Ci_C6)烷基或（(：3<6)環烷基；較佳為 (Q -Q)烷基，更佳為直鏈％ (4)烷基，譬如-a%或_CH2 C%。
B
(C) 酸觸媒可為無機酸，例如鹽酸或硫酸；有機磺酸，例如 苯績酸或對.甲苯磺酸；錢酸，例如醋酸。醋酸為較佳觸 媒0 此方法經常係於溶劑存在下進行，較佳為非質子性溶劑， 如DMF、丙酉同、甲基乙基酮、醋酸乙醋、二氯甲烷、氯 仿、-乳陸圜、THF、甲苯或二甲苯類。溶劑更佳為煙溶 劑，譬如甲苯或二$苯類；尤其是二^苯類。 此方法可於環境溫度下，譬如約坑，或於提高溫度下， -般在約5(TC至回流之範圍内進行，纟中較佳範圍係達 约 150t 或 200°C。 此方法可在大氣壓力下或於正壓力下進行，例如達到1〇、 20、30、40或50大氣壓。 101254 -27- I297688 於一項較佳實驗室規模具體實施例中，係將式（B)化合物 在非質子性溶劑中之溶液，在反應容器中，添加至式（A)化 合物與酸觸媒在非質子性溶劑中之經加熱溶液内，並將整 體於兩溫下加熱，如更特定地於實例段落之製備（3A)與(3B) 中所述者。 產物（C)，於較佳條件下，可簡易地藉過濾，自反應混合 物單離。 亦提供關於製備式化合物、式（E)化合物、式（F-1)化合 物或式（1-1)化合物之方法
R2
其包括使藉由上述方法製成之式(c)化合物，轉化成式(D) 化合物、式（E)化合物、式㈣化合物或式㈣化合物，其 + Α ' β m ' R1、r2、rir4 ’均如上文一般性 地與較佳地所定義者。 !〇1254 -28- 1297688 本發明亦關於本發明化合物之鹽與溶劑合物，包括水合 物。於本性上為鹼性之本發明化合物與中間物，係能夠與 各種無機及有機酸形成極多種鹽。可用以製備此種化合物 之藥學上可接受酸加成鹽之酸類，係為會形成無毒性酸加 成鹽者，意即含有藥理學上可接受陰離子之鹽。某些本發 明化合物與中間物於本性上為酸性，且能夠與各種驗形成 鹽。鈉與鉀鹽為較佳。
本發明亦關於本發明化合物之前體藥物。具有自由態叛 基、胺基缝基之式（I)化合物，可被轉化成例如g旨類或酿 胺類，其係充作前體藥物。 於本發明之另'項具體實施例中，係提供醫藥組合物， 其包括式①化合物。於進—步具體實施例中，組合物亦包 含至少—種其他藥劑，其較佳為抗肥胖劑。該其他藥劑亦 可為-種可用於治療對該組合物主要適應徵之共發病之藥 劑。此組合物較佳係包含治療上有效量之式①化合物，或 治療上有效量之式①化合物與另一種藥劑之組合。組合物 μ U包3藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 亦提供一種在動物中治漆兹士 、 Υ α嚴糟由CCK~A党體催動劑所媒介 :病症狀或病症之方法，其包括對需要此種治療之動物 投，治療上有效量之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽， 或亥化。物或5亥鹽之溶劑合物或水合物。式①化合物可單 =使用，或併用至少—種其他_，較佳為抗肥胖劑，或 用於治療該疾病、症狀或病症之共發病之藥劑。 :動物中藉由CCK-Α文體催動劑所調制之疾病、症狀或 101254 -29- 1297688 此種疾病、症狀或病症 病症，包括肥胖、過重及膽結石 之共發病可能被偶然地改良。 z、糸钕供一種在動物中治療肥胖之方法，i包括 對需要此種治療之動物投予治療上有效量之式①化ς物， 其藥學上可接受之鹽’或該化合物或該鹽之溶劑合物或水 合物。式①化合物可單獨使用’或併用至少一種其他藥劑， 較佳為抗肥胖劑。
亦提供-種在動物中體重管理之方法，其包括對該動物 技予體重官理量之式①化合物，其藥學上可接受之鹽，或 該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式(1)化合物可單獨 使用，或併用至少-種其他藥劑，較佳為抗肥胖劑。 本發明亦提供-種在動物中減少食物攝取之方法，其包 括對該動物投予減少食物攝取量之式①化合物，其藥學： 可接受之鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式 (I)化合物可單獨使用，或併用至少—種其他藥劑，較佳^ 抗肥胖劑。 ” 亦提供-種在動物中預防膽結石之方法，其包括對該動 物投予膽結石預防量之式①化合物，其藥學上可接受之 鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式①化合物 可單獨使用’或併用至少一種其他藥劑，較佳為可用於治 療或預防膽結石之藥劑。 本發明之進一步方面係關於一種醫藥套件，供消費者用 於治療肥胖。該套件包括⑻包含式①化合物之適當劑型， 與（b)彳田述使用忒劑型以治療或預防肥胖之方法之說明書。 101254 -30-
1297688 本發明亦關於將個別醫藥組合物 發明之此方面所提供者係為一種=合：。於本 物，立包含第-料ί 物’㈣二種醫藥組合 石或治療肥胖之拜病·及Μ人“療肥胖、預防膽結 物之容器。业型上第—種與第二種組合 一、 〔i §亥套件亦包含關於個別成份投藥之指 不田別成份較佳係於不同劑型中或卢 —
投藥時，該套件形式尤其_。 ^ σ服樂間隔下 廣牛之一項實例為所謂氣泡包裝。氣泡包裝係被 等；。二：醫藥工業中，用於包裝單位劑型(片劑、膠囊 明塑=:裝r般包含一片相對較硬挺材料’以較佳為透 中开/枓覆蓋。在包裝過程期間，凹陷係於塑膠羯 狀二二此等凹陷具有欲被包裝片劑或膠囊之大小與形 材料之J片將片：或膠f放置在凹陷中，並將相對較硬挺 绪_著塑膠箱，在與其中形成凹陷方向相反之 ^封。因此，片劑或膠囊係被密封於塑膠箔與薄 月間之凹陷由 泡包裝移除係致使片劑或膠囊可自氣 其 ，、方式疋以手動方式施加壓力於凹陷上，而 膠開口係於薄片中’於凹陷位置處形成。然後，片劑或 膠囊可經由該開口移除。 ^4望提供記憶輔助於套件上，例如，呈數目形 接於片劑或膠囊，而其中該數目係與經如此指定之片 二：囊應被攝食之服用法之天數相應。此種記憶輔助之 】為被印在套件上之曰曆，例如，按下述"第一週、 101254 -31 - 1297688 週一、週二…等...第二週、週一、週二…"等。記隱辅助之其 他變型將可容易地明瞭。”日服劑量”可為欲在特定一天被 服用之單一片劑或膠囊，或數個丸劑或膠囊。本發明化合 物之日服劑量亦可包含一個片劑或膠囊，而第二種化合^ 之曰服劑量可包含數個片劑或膠囊，而反之亦然。記憶輔 助應反映此情況。 一定義 當於本文中使用時，下述術語具有基於彼等之意義，除 •非另有指明。 烷基π —詞係意謂通式CnH2n+ i之直鏈或分枝鏈烴基。例 如，Ά -C6)烷基"一詞，係指含有i至6個碳原子之單價、 直鏈或分枝鏈飽和脂族基團（例如，甲基、乙基、正_丙基、 異-丙基、正-丁基、異—丁基、第二-丁基、第三·丁基、正_ 戊基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3_ 二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等）。同樣地，一個基團之 φ 烧基部份，例如烷氧基、醯基、烷胺基、二烷胺基或烷硫 基，具有如上述之相同意義。”鹵基取代之烷基”係指被一 或多個i原子取代之烷基（例如，_ch2ci、-chf2、-cf3、-C2F5 等）。同樣地，譬如”F-取代之烷基”或”Cl-取代之烷基”術語， 係意謂烷基個別被一或多個氟或氣原子取代。 ff醯基” 一詞係指烷基_、環烷基_、雜環_、芳基_及雜芳 基取代之羰基。例如，醯基包括一些基團，譬如（Cl _C6)烷 醯基（例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基等）、（C3-C6)環烷基 羰基（例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基等）、 101254 -32- 1297688 ’、裏基羰基（例如，四氫吡咯基羰基、四氫吡咯酮士羰 々/、氫吡定基’厌基、六氫吡畊基羰基、四氫呋喃基羰基 等芳醯基（例如，苯甲醯基）及雜芳醯基（例如，硫苯基 \基&苯基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基各羰基、 1如比口各基·2省基、迅峨洛基领基、苯并间硫苯基·2·幾基 等）。 1基”一詞係意謂F、α、Β4。齒基較佳為F、〇或 Br ;更佳為F或C1。
抑Ar”係意謂芳基。”芳基"一詞係指芳族部份基團，具有 單（例如本基）或稠合環糸統（例如，茶、蒽、菲等）。 典型芳基為6-至1G·員芳族碳環狀環系統。除非另有述及， 則芳基可藉芳無環系統内之任一個碳原子連接至化學個 體或部份基團。一個基團(例如，芳烷基)之芳基部份(意即 芳族部份基團）具有如上述之相同意義。 ”部份或完全飽和碳環”（亦被稱為"部份或完全飽和環烷 基"）一詞，係指非芳族環，其係無論是部份或完全被氫化， 且可以單環、雙環狀環或螺環存在。除非另有指定，否則 碳環-般係為3_至8-員環（較佳為3_至6_員環）。例如，部份 或完全飽和碳環族/環烷基環包括一些基團，譬如環丙基、 環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戍 二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、正宿基（雙環并 [2.2.1]庚基）、正蒱烯基、雙環并[222]辛基等。除非另有述 及，否則碳環族基團可藉環烷基環系統内之任一個碳原子 連接至化學個體或部份基團。一個基團（例如，環烷基烷 101254 -33- 1297688 基,二環烷胺基等)之環烷基部份，具有如上述之相同意義。 份或完全飽和雜環狀環”（亦被稱為”部份或完全飽和 雜裱’’、或”部份或完全飽和雜環基"）術語，係指非芳族環， 其係為部份或完全氫化，包含至少一個環雜原+，並可以 ㈣、雙環狀環或螺環存在。除非另有指冑，否則雜環_ 般係為心至員環，含有1至4個雜原子（較佳為1或2個雜原 子)’獨立選自硫、氧或氮。雜環包括一些基團，譬如環氧 土氮丙定基、哌喃基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、N-甲 基：氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡啡基、 四氫峨唑基、嗎福啉基、四氫違吩基、四氫噹吩基1，卜二氧 化物等。除非另有述及，否則雜環族基團可藉雜環系統内 之任一個環原子連接至化學個體或部份基團。一個基團之 雜衣邛伤（例如，雜環基烷基），具有如上述之相同意義。 ’’雜芳基”一詞係指芳族部份基團，含有至少一個雜原子 (例如’氧 '硫、氮或其組合)，在5_至i"芳族環系統中(例 如，峨咬基、峨絲、♦朵基叫卜坐基、氮+果基”塞吩 基、呋喃基、苯并呋喃基、噚唑基、異啰唑基、咪唑基、 四唑基、嘧啶基、吡,井基、嗒畊基”塞唑基、異噻唑基、 ^琳基、異切基、苯并硫苯基等）。雜芳族部份基團可包 含早一或稠合環系統。典型單一雜芳基環為5•至^員環， 含有一至三個雜原子，獨立選自氧、硫及氮，而典型稠合 雜方基環系統為9_至10_員環系統，含有一至四個雜原子， 獨立選自t、硫及氮。除非另有述及，否則雜芳基可藉芳 系統（例如，咪唑+基、咪唑冬基、咪唑斗基、咪唑_5_ 101254 -34- 1297688 基）内之任一個原子連接至化學個體或部份基團。一個基團 (例如，雜芳烷基）之雜芳基部份，具有如上述之相同意義。 n溶劑合物”一詞係指化合物與一或多個溶劑分子之分子 複合物。關於式（I)化合物（包括其前體藥物與藥學上可接受 鹽）之溶劑合物，該溶劑分子為常用於醫藥技藝者，已知其 對接受者無害，例如水、乙醇等。，，水合物，，一詞係指其中 溶劑分子為水之溶劑合物。 ”保護基”或”Pg”術語，係指當使化合物上之其他官能基 反應時，常用以阻斷或保護特定官能基之取代基。例如，，， 月女基保濩基π ’係為連接至胺基且會阻斷或保護化合物中之 月文Β此基之取代基。適當胺基保護基係包括乙醯基、三氟 乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基（CBz)及9_苐基亞甲 氧基羰基（Fmoc)。同樣地，”羥基保護基”係指會阻斷或保 護羥基官能基之羥基取代基。適當羥基保護基包括乙醯基 與石夕烧基。’’魏基保護基”係指會阻斷或保護緩基官能基之 取代基，譬如酯基。常見羧基保護基包括-CH2CH2S〇2ph、 氰基乙基、2-(三曱基矽烷基）乙基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基 甲基、2-(對-甲苯磺醯基）乙基、2_(對礦基苯基硫基，次磺基） 乙基、2-(二苯基膦基）乙基、硝基乙基等。關於保護基及其 用途之一般描述，可參閱T. W· Greene，有機合成之保護 基，John Wiley & Sons，New York，1991。 措辭n前體藥物n係意謂藥物先質之化合物，其在投藥後， 會經由一些化學或生理過程於活體内釋出該藥物（例如，前 體藥物在被帶至生理pH值或經過酶作用時，會被轉化成所 101254 -35- 1297688 要之藥物形式）。 措辭”藥學上可接受"係意謂該物質或組合物可與其他成 份（包括配方）及/或以其治療之哺乳動物，在化學上及/或 毒物學上相容。 措辭”治療上有效"係意謂限定一種藥劑供使用於治療疾 病、症狀或病症之量，其會①治療或預防特定疾病、症狀 或病症，⑼減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一 或多種病徵，或（iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀 或病症之一或多種病徵之展開。 術語’，進行治療"、”治療"或"治療處理"係包括防止，意 即預防，與舒減治療兩者。 “ ”動物”-詞係意謂人類以及動物界中具有恒常機制之所 有其他溫血成員’包括哺乳動物(例如伴侣動物、動物園動 物及食物來源動物)與鳥類。伴侣動物之一些實例為犬科動 物⑼如狗）、猶科動物（例如猶）及馬；t物來源動物之一 φ些實例為豬、乳牛、、绵羊、家禽等。動物較佳為哺乳動物。 哺乳動物較佳為人類、伴侣動物或食物來源動物。動物最 佳為人類。 "本發明化合物”一詞等(除非以其他方式特別確認），係 指式①化合物，如上文—般性地與較佳地定義者（包括所有 具體實施例），其前體藥物，該 1匕σ物及/或丽體樂物之藥 予上了接受之鹽，及該化合物、鴎 、 '^及/或則體樂物之水合物 或溶劑合物，以及式（I)化合铷 飞σ物之所有立體異構物、非向性 異構物、互變異構物及以同位 j议常方式標識之衍生物。 101254 -36 - 1297688 一般而言，本發明化合物 技士 , ϋ物了轎由本文中所述之方法，或 猎由一般热諳醫藥化學技蓺 ^ ’ 成，句妊L ；农人貝之技術内之其他方法製
'以it項技藝中關於製造相似或類似本發明化人 物或具有與本發明化合物類似或相同取代基之化合物料 之方法。某些用於製備本發明化合物之中間物與程序，係 錄供作為本發明之進—步特徵，且係藉由下列反應圖式 說明。此等程序可於相繼或會聚合成途徑中進行。其他程 序係描述於實驗段、落中。純化程序包括結晶化作用與正相 或逆相層析。 在下文關於反應圖式之討論中，係採用某些常用縮寫與 頭字語，其包括：Ac0H (醋酸）、DMF (二甲基甲醯胺）、 DMSO (二曱亞砜）、NH4〇Ac (醋酸銨）、醒卩和曱基四氫吡 p各S同）、OTS (對-曱苯磺醯氧基）、pg (保護基）及THF (四氫吱 口南）〇 下文圖式I係說明製備式（I)化合物之一種方式，其中丑與 G均為-N-。於下文圖式I之結構中，A、B、X、D、R、Ri、 R2、R3及R4均如上文一般性地與較佳地所定義者。 101254 37- 1297688
根據圖式卜式(C)化合物係經由使式A二胺與式(b)適當 雙燒氧丙料S旨譬如3,3_二乙氧基丙烯酸乙_偶合而製成， 例如經由將兩種化合物在適當溶劑譬如甲笨或二甲苯類 :’於酸性觸媒譬如醋酸存在下加熱。式⑷二胺為市講可 件,，可錯文獻中所述之方法製備，或可藉由類似文獻中關 ;肩似化口物所述之方法，或藉由一般熟諳醫藥化學技藝 人員技術内之方法自易於取得之起始物質製備。 d後以貌基化劑R2L·使式（c)亞胺基醚進行N-嫁基化，
Ϊ01254 -38- 1297688 其中L為脫離基，譬如Cl、Br、I或〇Ts (例如，於2-漠-N-異 丙基-N-苯基-乙醯胺中之Br)，使用惰性溶劑，譬如nmp或 DMF，及驗，譬如六甲基二矽氮化鋰或氫化鈉，在約_2〇。〇 至約70°C之溫度下，約2至約48小時，而得式（0)]^烷基化亞 胺基Sit。 或者，使式（C)化合物在上述條件下，以烷基化劑 L-CH2 C〇2 Pg (其中L為脫離基’且Pg為保護基）譬如2- _基酉酱 酸酯（例如2-溴基醋酸苄酯）烷基化，及移除酯保護基，而得 其相應之羧酸，意即式（D)化合物，其中R2為_CH2 COOH。然 後，使羧酸化合物與胺HNR6R7，使用標準醯胺偶合方法偶 合，而得式（D)化合物，其中R2為-CH2C(0)N(R6)(R7)。然後， 使式D化合物，其中R2為_CH2C(0)N(R6)(R7)，轉化成式（F4) 二p井衍生物，其方式是式（D)化合物與通式Ri c〇NHNH2之醯 基醯肼，在有機溶劑譬如冰醋酸或曱笨中，於約〇。〇至回流 範圍之溫度下縮合。 或者’在上文關於三畊環形成所述之條件下，使式（c)化 合物轉化成式（E)三畊。接著，在上文關於式〇化合物之烷 基化作用所述之方式下，使式（E)化合物队烧基化，以形成 式（F-1)化合物。 式（F-1)化合物係使用適當親電子劑，譬如（R8xR9)(Rl〇)c_ 鹵化物或-曱.苯石黃酸鹽（例如r3 L，其中R3為_c(R8 )(R9 XR1 0 )， 且L為脫離基，譬如Cl、Br、I或OTs)，適當鹼，譬如六甲 基一石夕氮化鋰或氫化納，與惰性溶劑，譬如DMF、NMP或 THF，在約-20 C至約70°C範圍之溫度下，於c-3碳上烷基化， 101254 -39- 1297688 而得式（1-1)單烷基化產物，其中R3為-QRSXJ^XRlO)，且R4 為H °以適當鹼與烷基化劑（例如R4L，其中R4為烷基或環 燒基’且L為脫離基，譬如cl、Br、i或〇Ts)重複此程序， 獲得式（1_1)化合物，其中r3為_qR8XR9XRio)，且圮為烷基或 環烧基。其中R3與R4之一為鹵基之化合物可以下述方式製 備，以類似方式於C-3上，以強鹼譬如六甲基二矽氮化鋰或 氫化鈉，於惰性溶劑譬如DMF、NMP或THF中，在約_78〇c 至室溫範圍之溫度下形成陰離子，接著以適當鹵化劑（例如 Bi*2、CL、（二乙胺基）三氟化硫(DAST)或(氣基曱基）冰氧基 重氮雙環并[2,2,2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）(SdectfluorTM，可得 自空氣產物與化學品公司，7201 Hamilton Boulevard，Allentown，ΡΑ» 捕獲該陰離子，以獲得C-3鹵化物。同樣地，以適當氧化試 m’J ’言如2-(本續8^基）-3-苯基氧氣丙^定或g同基二過氧基翻（外匕 啶）(六曱基磷三醯胺）(M〇OPh)，捕獲C-3陰離子，獲得C_3經 基化合物，其可接著在標準條件下，使用烧基_化物與適 當鹼，藉由0-烷基化作用，轉化成C-3烷氧基化合物。 或者，使式（F-1)化合物與醛RnCHO，譬如吲哚_3_緩駿， 在有機溶劑譬如甲苯或二甲苯類中，較佳為於鹼存在下， 譬如六氫吡啶，在室溫至回流溫度範圍之溫度下縮合，而 得其相應之α-泠不飽和中間物（意即，其中R3與r4係一起採 用而形成=CHRn)，其可在標準條件（例如Zn_Ac〇H; H2，pd_c) 下還原，而得式（1-1)化合物，其中R3與R4之一為Η，而！^3 與R4中之另一個為-CH2R10(Rn係與R10相同）。 下文圖式II係說明製備式（I)化合物之一種方式，其中E為 101254 -40- 1297688 -N-，而G為_C(R5)·。於下文圖式II之結構中，a、B、X、 D、R、Rl、R2、R3、&4及r5均如上文一般性地與較佳地所 定義者。
• 圓式II 根據圖式II，式（G)脒係以下述方式製成，以nh3或氨來 源（例如NH4〇Ac)處理式（C)亞胺基醚。然後，在標準條件下， 使脒與例如式RiCE^BiOCXCOR5之溴基酮縮合，而得式（H)味 唑。或者，式（C)亞胺基醚可與式之α-胺基 酮縮合，而得式（Η)咪唑（參閱，例如Μ· Langlois等人， J· Heterocycl. Chem. (1982)，19(1)，193-200)。 接著，使用類似上文關於圖式I中式（C)或（E)化合物队院 基化作用之程序，使式（H)咪唑接受N1-烷基化作用（意即引 101254 •41 - 1297688 進R2取代基），而得式（F_2)N-烷基化咪唑。然後，使用類似 關於圖式I中式（F-1)化合物轉化成式（1-1)化合物所概述之條 件，使此化合物於C3處烷基化，以提供圖式II之式（1_2)化合 物。 下文圖式III係說明製備式（I)化合物之一種方式，其中E 為-C(R5)-，而G為-N-。於下文圖式III之結構中，A、B、χ、 d R、R、R、R、R及R5均如上文一般性地與較佳地所 定義者。
圓式III 101254 -42- Φ 1297688 式（1-3)化合物可藉由類似化學與專利文獻中關於相似或 類似化合物所報告之方法合成（參閱，例如，，二氮七圜烯衍 生物 ’’，Neth. Appl·，NL 7803585 (1978) ; Armin Walser，，，咪唑并二氣 七圜烯衍生物”，Ger· OfTen，DE 2813549 (1978);及 Armin Walser 與
Rodney Ian Fryer，”咪唑并苯并二氮七圜烯類' U-S· 4080323 (1978)。因此，式(；D)化合物係與硝基烷之陰離子 (其可經由以強鹼，譬如六甲基二矽氮化鋰、氫化鈉、第三 丁醇鉀或鋰二異丙基胺，於非質子性有機溶劑譬如THF、 B DMSO或DMF中處理硝基烷而產生），在約-3〇。〇至約1〇〇。。範 圍之溫度下縮合，而得式⑺化合物。接著，使用金屬觸媒， 譬如鈀、鉑或鎳，於氫存在下，使此化合物還原，而得式 (K)化合物。 式（K)化合物係以適當醯化劑醯基化，以引進&1(：(>，例 如鹵化醯/鹼或羧酸/偶合劑（例如EDCI、N，N_羰基二咪唑）， 而得式（L)化合物，然後使其接受標準脫水閉環條件，而得 φ 式（M)化合物。式（M)化合物之氧化作用以獲得式（F-3)化合 物係使用氧化劑譬如二氧化猛或過猛酸鉀達成。式（f_3) 化合物可以類似圖式Z中關於式（F_1}化合物轉化成式屮丨）化 合物所述之方式，被轉化成式（1_3)化合物。 可使用一般熟諳此藝者所已知之習用分離與純化方法及 /或技術，單離本發明之化合物，以及各種其相關之中間 物。此種技術係為一般熟諳此項技藝者所習知，且可包括 例如所有類型之層析法（高壓液相層析法（HpLc)，使用一般 吸附劑譬如石夕谬之管柱層析法，及薄層層析法），再結晶作
101254 •43- (D 1297688 用及差別（意即液體·液體）萃取技術。 本發明化合物可經單離，並以本身或呈其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物及/或水合物之形式使用。”鹽”一詞包括無 機與有機鹽。此等鹽可於化合物之最後單離與純化期間當 %製成，或經由個別地使化合物與適當有機或無機酸或鹼 反應，並單離如此形成之鹽而製成。中間物之鹽未必是藥 學上可接受的。 ” 本發明化合物之代表性藥學上可接受之酸加成鹽類包括 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、酸性硫 酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸 鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸 鹽、酸性酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸 鹽、龍膽咄酮酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸 鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、雙羥莕酸鹽、 • 彳不櫊酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 蝴酸鹽、六氟碟酸鹽、菩酸鹽、葡庚糠酸鹽、乳酸生物酸 鹽及月桂基磺酸鹽等。化合物之較佳鹽為其鹽酸鹽。 以驗形成之鹽包括以鹼金屬與鹼土金屬譬如鈉、鋰、卸、 約、鎂等為基礎之陽離子，以及銨、四級錄及1。、2。或30 胺衍生之陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨及四乙基銨， 及衍生自曱胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等之陽離 子。參閱，例如Berge等人，J·户如胤似·，66, 1-19 (1977)。 本發明亦包括式（I)化合物之前體藥物。於本文中使用之，， 101254 -44- 1297688 前體藥物，，一詞，係意謂會在活體内轉變，而產生式①化合 物或該化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之= 合物。此轉變可藉由各種機制發生，譬如經過血液中之水 解作用剷體藥物用途之討論係由T. Higuchi與w. Stella，"作為 新穎傳輸系統之前體藥物"，A.c.s.論集系列第14卷；在藥物 設計中之生物可逆載劑，EdwardB R〇che編著，美國醫藥協會 與Pergamon出版社，1987;在6遠肩痹###琢麝1996，仪 115 ;及在乂施义c/zm. 1996,双10中提供。 例如，若本發明化合物含有羧酸官能基，則前體藥物可 包含經由以下述基團置換酸基之氫原子所形成之酯，譬如 (Ci -C：8)烧基、（c：2 2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之 1-(烧酸氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_甲基小(烷醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1_曱基小(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷 _ 氧羰基）胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N_(烧氧羰基）胺 基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、丁内酯冬基、二-C2) 烷胺基(C2-C3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯基-(Cl_C2) 烷基、N，N-二（Ci -C2)烧基胺甲醯基-(q -C2)烧基，及六氳吡啶 基-、四氫吡咯基-或嗎福啉基（C2-C3)烷基。 同樣地，若本發明化合物含有醇官能基，則前體藥物可 經由以下述基團置換醇基之氳原子而形成，譬如（q -C6)烷 醯氧基甲基、l-GCVQ)烷醯氧基）乙基、1-甲基小(((^<：6)烷醯 氧基）乙基、（q-Q)烷氧羰基氧基甲基、N-CC^Q)烷氧羰基胺 101254 -45-
1297688 基曱基、琥珀醯基、（Ci-C6)烷醯基、胺基（Ci-c4)烷醯基、 芳基醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯 基係獨立選自天然生成之L·胺基酸、ρ(〇)(〇η)2、ρρχο% -C6) 烧基）2或糠基（由於移除碳水化合物半縮酸形式之經基所 形成之基團）。 若本發明化合物含有胺官能基，則前體藥物可經由以下 述基團置換胺基中之氫原子而形成，譬如R-羰基RCy炭基_ ;(Rf)(R)N-羰基-，其中R與R，各獨立為（Ci—Ci〇)烷基、（C3_C7) 籲環烷基或芊基；或R-羰基為天然α-胺醯基或天然胺醯基_ 天然α-胺醯基；_C(0H)C(0)0Y，，其中γ，為H、（Ci _C6)烧基或 苄基；-(：(〇γ〇)γΐ，其中γ〇為（Cl _Q)烷基，且γ1為（Ci _C6)烷基、 羧基(A -Q)烧基、胺基（Cl -c；4)烧基或單界或二_N，N-(Ci 烷胺基烷基；或-C(Y2)Y3，其中γ2為η或甲基，且γ3為單_N_ 或一 -N’N-A -C：6)烷胺基、嗎福啉基、六氫吡啶_丨_基或四氫吡 洛-1-基。 •=多本發明化合物與某些中間物含有一或多個不對稱或 對掌中心（例如，在式①中帶有以與圮之c_3碳原子），且此 種化合物因此係以不同立體異構形式存在（例如對掌異構 物與非對映異構物）。許多本發明化合物亦顯示非向性異構 現象。具有可用於治療本文中所討論症狀之性質，或係為 可用於製備具有此種性質化合物之中間物之本發明中間物 與化合物之所有立體異構形式，以及其混合物，包括外 j與非對映異構混合物，係構成本發明之_部份…般而 °對旱異構物之一將比另一種對掌異構物於生物學上較 101254 -46- 1297688 具活性。但是，較低活性之對掌異構物可藉由差向異構化 作用於C-3立體中心處，使用強驗，譬如〒醇中之尹醇納， 被轉化成外消旋混合物。此外消旋混合物可接著使用標準 條件，言如解析或對掌性層析，被分離成各對掌異構物。 此外本务明係包含所有幾何異構物與非向性異構物。例 如，若本發明之中間物或化合物含有雙鍵或祠合環，則順 式-與反式.形式兩者，以及混合物，係被包含 範圍内。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 清此藝者所習知之方法’譬如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可 管柱進行分離。其亦可以下述方式分離，使對掌異構混合 ，經由與適當光學活性化合物（例如對掌性辅助劑，譬如對 掌性醇或氏氣化醯）反應，轉化成非對映異構混合 物’將此非對映異構物分離’並使個別非對映異構物轉化 (例如水解）成其相應之純對掌異構物。 本發明化合物與中間物可以未溶劑化合以及與溶劑(譬 :水、乙醇、異丙醇等）之溶劑化合形式存在，且溶劑化合 ”未溶劑化合形式兩者均被包含在本發明之範圍内。供使 用於本發明方法方面之溶劑合物，應具有藥學上可接受之 溶劑。 許多本發明化合物與供其使用之中間物係顯示互變異構 現象’因此，可於某些條件下，以不同互變異構形式存在。 互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結
101254 -47- 1297688 構，、構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子互 爻/、構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移 之相互轉化’譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。質 子互變異構物之特殊實例為咪嗤部份基團，其中氫可於環 氮之間潛移。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結 構重組之相I轉化。所有此種互變異構形式（例如所有酮基 -士稀醇與亞胺烯胺形式）均在本發明之範圍β。於本文任何 結構式中之任何特定互變異構形式之描述，並不意欲受限 為關於該形式’而是意謂整個互變異構組合之代表例。 /月亦包3以同位素標識之化合物，其係與式①化合 物或因此疋其中間物相$，惟以下事實除外，一或多個原 子係被㈤具有原子質量或質量數不同於通常天然上所發 見之原子貝ϊ或質量數之原子所置換。可被併人本發明中 :物：化合物中之同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、 氣蛾及氯之同位素，譬如個別為％ 3 h，i i c i 3 C i 4 c I3N^N^〇5U〇jl8〇53lp)32p5 3 5 s5l8F5l23i)125i^3；a；^^ 明：合物’其前體藥物及藥學上可接受之鹽，該化合物與 該Μ體藥物之水合物與溶劑合物，其含有前述同位素及/ 或其他原子之其他同位素，均在本發明之範圍内。 某些以同位素標識之本發明化合物（例如，以3_14c標 ‘者）可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氚 :(意即3H)與碳·14(意即14〇同位素為特佳，因其易於製備 與可偵測性。再去 ν卜 ^ 較重貝同位素，譬如氘（意即2η)取 、可提t、由於較大代謝安定性（例如，增加活體内半生期 101254 -48- 1297688 或降低劑量需要量）所造成之某些治療利益，且因此在一些 I#况中可月b U土。陽電子發射同位素，譬如15〇、％、％ 及 可用於陽電子發射局部X射線檢法（PET)研究’以檢 驗受質受體佔領。以同位素標識之本發明化合物一般可按 照類似本文圖式及/或實例中所揭示之程序，經由以同位素 標識之試劑取代未關位素標識之試劑而製成。
本’X月化口物可用於例如治療藉由縮膽囊肽A受體(例 如CCK-A受體催動劑）所調制之疾病、症狀及病症。此種疾 病、症狀及病症包括肥胖與膽結石，以及非肥胖過重狀態 與正常體重狀m需要重量控制或管理，以預防肥胖 或過重症狀發展’或僅為保持最適宜健康體重。本發明化 合物亦可用於治療或預防肥胖之臨床後遺症或共發病之疾 病、症狀及病症，譬如高血遷、脂血症障礙、第2型（非姨 島素依賴性）糖尿病、騰島素抗藥性、葡萄糖不容許性、騰 島素過多、冠狀心臟疾病、心狡痛、鬱血性心衰竭、中風、 膽心石、膽囊炎、膽石病、痛風、骨關節炎、阻塞性睡眠 窒息與呼吸道問題、膽囊疾病、某些形式之癌症（例如，子 宮内膜、乳房、前列腺及結腸）與心理學病症（譬如，抑鬱、 進食病症、扭曲之身體形像及低自尊）。此外，本發明化合 物可用於治療其中期望減少體重或降低食物攝取之任何症 狀0 因此，本發明係提供在動物中治療或預防此種藉由 CCK-A受體催動劑所調制疾病、症狀及/或病症之方法，其 包括對需要此種治療之動物投予式（I)化合物，較佳為其治 101254 •49· 1297688 療上有效量。 本發明化合物-般係以醫藥組合物形式投藥。因此，本 發明亦提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之式①化合 物，與藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑溫合，以及 此種組合物在動物中治療藉由CCK_A受體催動劑所調制疾 病、症狀或症狀或其臨床後遺症或共發病之使用方法，其 包括對需要此種治療之動物投予此種醫藥組合物。 式(I)化合物及含有彼等之組合物亦可用於製造藥劑，用 •於本文中所提及之治療應用。 本發明化合物可於每天約（^毫克至約3,〇〇〇毫克範圍内 ^劑量程度下，投予病患。對人類之劑量—般在每天W 毫克至約1，000毫克之範圍内；更頻繁地為每天約克至約 400笔克或500耄克；較佳為每天約丨毫克至約2〇〇毫克或25〇 毫克；更佳為每天約1毫克至約75毫克或1〇〇毫克；典型上 為母天、’々1耄克至約50耄克或60毫克。可使用之特定劑量與 φ 剤里範圍係依多種因素而定，包括病患之年齡與體重，投 藥杈式，所治療疾病、症狀及/或病症之嚴重性，及所投予 化合物之藥理學活性。對特定病患之劑量範圍與最適宜劑 里之決定，係良好地在此項技藝之一般技術範圍内。 本發明化合物可搭配用於治療本文中所提及疾病、症狀 及/或病症或其共發病之其他藥劑一起使用（於本文中有時 稱為’組合”）。因此，包括投予本發明化合物且併用其他藥 劑之治療方法，亦由本發明提供。 可與本發明方面合併使用之適當藥劑包括抗肥胖劑，譬 101254 -50- 1297688 如類大％:y： -1 (CB-1)拮抗劑（譬如利夢那班（rimonabant))、11 /3-羥基類固醇脫氫酶-1 (11 /3-HSD類型1)抑制劑、肽γγ (PYY)與 ργγ催動劑（譬如PYY3-36)、MCR-4催動劑、單胺再吸收抑制 劑（譬如希布拉胺（sibutramine))、擬交感劑、啟腎上腺素能受 體催動劑、多巴胺受體催動劑（譬如溴麥角環肽）、促黑細 胞激素受體類似物（譬如討論於美國專利6,716,810中者）、 5HT2c受體催動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄驗（〇B 蛋白質）、勒帕另S驗受體催動劑、南良薑黃素拮抗劑、脂肪 酶抑制劑（譬如·四氫制脂素，意即奥麗斯特（orlistat))、朋貝 辛（bombesin)受體催動劑、神經肽-Υ (NPY)受體拮抗劑（例如 NPY Y5受體拮抗劑）、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮、類皮質 糖受體催動劑或拮抗劑、奥瑞辛（orexin)受體拮抗劑、似胰 高血糖素肽-1受體催動劑、睫狀神經營養因子（譬如 AxokineTM，可得自 Regeneron 醫藥公司，Tarrytown，NY 與 Procter & Gamble公司，Cincinnati，OH)、人類刺鼠相關蛋白質（AGRP)拮抗 劑、葛瑞林(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆催 動劑、神經激素U受體催動劑、ΜΤΡ/ΑροΒ分泌抑制劑、T型 #5通道阻斷劑（譬如坐尼斯醯胺（zonisamide))、類阿片受體拮 抗劑（譬如討論於PCT專利申請案公報編號W0 03/101963與 WO 2004/026305 中者）等。 較佳NPY受體拮抗劑包括NPY Y5受體拮抗劑，譬如美國 專利編號 6,566,367 ; 6,649,624 ; 6,638,942 ; 6,605,720 ; 6,495,559 ; 6,462,053 ; 6,388,077 ; 6,335,345 與 6,326,375 ;美國專利申請案公 報2002/0151456與2003/036652及PCT專利申請案公報編號 101254 -51 - C§) 1297688 WO 03/010175 ; WO 03/082190 與 WO 02/048152 中所述之螺狀化合 物。所有上文列舉之參考資料均併於本文供參考。 較佳抗肥胖劑包括奥麗斯特（orlistat)(美國專利案號 5,274，143; 5,420,305; 5,540,917;及 5,643,874)、希布拉胺（sibutramine) (美國專利4,929,629)、溴麥角環肽（美國專利案號3,752,814與 3,752,888)、麻黃驗、勒帕茄鹼、假麻黃驗、坐尼斯酿胺 (zonisamide)(美國專利4，172,896)及肽YY3_3 6或其類似物或衍生 物（美國專利申請案公報2002/0141985與PCT專利申請案公報 編號WO 03/026591)。所有上文列舉之參考資料均併於本文供 參考。
本發明化合物亦可與用於治療本文中所提及疾病/症狀 之其他樂劑（例如LDL-膽固醇降低劑、三酸甘油g旨降低劑） 合併使用。例如，本發明化合物可與下列藥劑合併使用， HMG-CoA還原酶抑制劑（譬如阿托瓦制菌素（atorvastatin)、辛 伐制菌素（simvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、普拉伐制菌素 (pravastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)或皮塔伐制菌素（pitavastatin))、HMG-CoA 合成酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、角鯊烯合成酶/環 氧化酶/環化酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑 制劑（譬如也吉提麥伯（ezetimibe))、CETP抑制劑（譬如妥西卓 比（torcetrapib))、PPAR調制劑或其他膽固醇降低劑，譬如纖維 酸酯、菸鹼酸，離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑（譬 如亞發西米貝（avasimibe)、CS-505 (Sankyo)及伊弗西米貝 (eflucimibe))或膽汁酸多價螯合劑。可用於本發明組合方面實 101254 -52- 1297688 施上之其他藥劑，包括膽汁酸再攝取抑制劑、迴腸膽汁酸 輸送子抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓劑（譬如Norvasc®)、 抗生素、抗綠尿病劑（譬如二曱雙脈（metformin)、苯乙雙脈 (phenformin)或 丁二脈（buformin))、PPARy 活化劑、騰島素促分 泌素（譬如續醯基脲類與葛林奈類（glinides))、胰島素、酸糖 還原酶抑制劑（ARI)(例如左波瑞史塔（zopolrestat))、花楸醇脫 氫酶抑制劑（SDI))及消炎劑，譬如阿斯匹靈，或較佳為相較 於其抑制環氧化酶-1 (Cox-Ι)，會抑制環氧化酶-2 (Cox-2)達較 大程度之消炎劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)(美國專利 5,466,823)、維德庫西比（valdecoxib)(美國專利 5,633,272)、培瑞 庫西比（parecoxib)(美國專利5,932,598)、德拉庫西比（deracoxib) (CAS RN 169590-41-4)、羅費庫西比（rofecoxib)((CAS RN 162011-90-7)、依托庫西比（etoricoxib)(CAS RN 202409-33-4)或魯米庫西 比（lumiracoxib)(CAS RN 220991-20-8)。 本發明化合物亦可與用以降低血漿膽固醇含量之天然生 成物質合併投藥。此等天然生成之物質一般稱為營養藥 物，且包括例如大蒜萃取物、Hoodia植物萃取物及於驗酸。 於驗酸之緩慢釋出形式，可以品牌名稱尼阿斯潘（Niaspan) 市購而得。於鹼酸亦可併用其他治療劑，譬如洛伐制菌素 (lovastatin)，其係為HMG-CoA還原酶抑制劑。此組合療法係 被稱為Advicor® (Kos醫藥公司）。 本發明之式（I)化合物亦可與抗高血壓劑合併使用。較佳 抗高血壓劑包括鈣通道阻斷劑，譬如Cardizem®、Adalat®、 Calan®、Cardene®、Covera®、Dilacor®、DynaCirc®、Procardia XL®、 1297688
Sular®、Tiazac®、Vascor®、Verelan®、Isoptin®、Nimotop®、Norvasc® 及Plendil® ;血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，譬如Accupril®、 Altace®、Captopril®、Lotensin®、Mavik®、Monopril®、Prinivil®、 Univasc®、Vasotec® 及 Zestril® 〇 糖尿病（尤其是第Π型）、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖 容許度或其類似物，可經由投予治療上有效量之式（I)化合 物，且較佳係併用一或多種可用於治療糖尿病之其他藥劑 (例如胰島素）治療。 任何肝糖磷酸化酶抑制劑均可作為第二種藥劑，與本發 明之式（I)化合物併用。肝糖磷酸化酶抑制劑一詞，係指會 抑制肝糠生物轉化成葡萄糠小磷酸鹽之化合物，其係藉由 酵素肝糖磷酸化酶催化。此種肝糖磷酸化酶抑制活性係容 易地藉由此項技藝中所習知之標準檢測法測定（例如 J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938)。此處令人感興趣之肝糖磷酸 化酶抑制劑包括在PCT專利申請案公報編號W0 96/39384與 W0 96/39385中所述者。上文引述之參考資料均併於本文供 參考。 醛糖還原酶抑制劑亦可使用於本發明組合方面之實施 上。此等化合物會抑制葡萄糖之生物轉化成花楸醇，其係 藉由酵素醛糖還原酶催化。醛糖還原酶抑制係容易地藉由 標準檢測法測定（例如J· Malone，潜靡病，29 ·· 861-864 (1980)”紅 血球花楸醇，糖尿病控制之指示劑”，併於本文供參考）。 多種醛糖還原酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。上文引述 之參考資料均併於本文供參考。 101254 -54- 1297688 、，任何花楸醇脫氫酶抑制劑均可與本發明之式(ι)化合物合 併使用。花楸醇脫氫酶抑制#卜詞，係指會抑制花揪醇之 轉化成果糖之化合物，其係藉由酵素花揪醇脫氛酶催 化。此種花楸醇脫氫酶抑制劑活性係容易地利用此項技藝 中所習知之標準檢測法測定（例如Analyt Bioehem (2_) 280 ·· 329’。吾人感興趣之花楸醇脫氯酶抑制劑包括在美國專 利案號5,728,704與5,866,578中所揭示者。上文引述之參考資
料均併於本文供參考。 任何葡萄料酶抑制劑均可使^本發明之組合方面。 此種化合物會抑制複雜碳水化合物被糖菩水解酶（孽如两 ，酶或麥芽糖酶）酵素水解成生物可利用之單純糖類，例如 ㈣糖°葡萄糖:y：酶之快速代謝作用，特別是在高含量碳 水化合物攝取之後’會造成消化高血糖之狀態，其在脂肪 或糖尿病患者中，會導致胰島素之增強分泌、增加脂肪合 成及降低脂肪降解。在此種高血糖之後，經常發生低血糖， 此係由於增大含量之胰島素存在所致。此外，已知留在胃 中，食糜，會促進胃液之產生，其會引發或有利於胃炎： 十二指腸潰瘍之發展。因此’已知葡萄糖甞酶抑制劑在加 速碳水化合物通過胃及抑制葡萄糖自腸吸收上，具有利用 性。再者，碳水化合物之轉化成為脂肪組織之脂質，及消 化脂肪之隨後併入脂肪組織沉積物中，係因此被降低或延 遲，具有降低或預防自其所形成有害異常之伴隨利益此 種葡萄糖荅酶抑制活性係容易地由熟諳此藝者，根據栌準 檢測法測得（例如 Bi〇chemistry (1969) 8 ·· 4214)，併於 、尽文供參 101254 -55- 1297688 考。 -般較佳葡萄糖甞酶抑制劑係包括澱粉酶抑制劑。澱粉 酶抑制劑為一種葡萄糖芬酶抑制劑，其會抑制殿粉或肝糖 之酵素降解成麥芽糖。此種澱粉酶抑制活性係容易地利用 標準檢測法測得（例如Methods Enzymol. (1955) i: 149，併於本 文=參考）。此種酵素降解之抑制，在降低生物可利用糖類 之置，包括葡萄糖與麥芽糖，及自其所形成之伴隨有害症 _ 狀上，是有益的。 較佳葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖（acarb〇se)、脂解素、沃 葛2糖(v〇glibose)、米葛利妥㈣glit〇1)、約米葛利特（emigiitate)、 卡蜜葛利糖(camiglibose)、天達米斯特（tendamistate)、特瑞制菌 素（trestatin)、普拉地米辛（pradimicin>Q及沙玻制菌素（saib〇stafe) 。葡萄糖苷酶抑制劑阿卡糖（acarb〇se)及其相關之各種胺基糖 付生物，係個別揭示於美國專利4,〇62,95〇與4，174,439中。葡 萄糖芸酶抑制劑脂解素，係揭示於美國專利4,254,256中。葡 • 萄糖苷酶抑制劑沃葛利糖（voglibose)，3,4-二去氧斗[〇羥基 說甲基）乙基]胺基]_2_c_(經甲基）_〇-表_肌醇，及其相關之 各種N-取代之擬胺基糖類，係揭示於美國專利4,7〇1，559中。 葡萄糖芬酶抑制劑米葛利妥㈣哲滅），（況风吼网心必經乙 基）-2-(羥甲基）_3,4,5-六氳吡啶三醇，及其相關之各種3,4,5_三 經基六氫吡啶，係揭示於美國專利4,639,436中。葡萄糖苷酶 抑制劑約米葛利特(emiglitate)，對 _[2_[(2R，3R，4R，5S)_3,4,5j 羥基 經甲基）六氫吡啶基]乙氧基苯甲酸乙酯，其相關之各種 知生物’及其藥學上可接受之酸加成鹽，係揭示於美國專 101254 -56- ⑧ 1297688 利5，192,772中。葡萄糖甘酶抑制劑mdL-25637，2,6_二去氧-7-0- 尽D-哌喃葡糖基-2,6-亞胺基_D_甘油基小葡萄糖基_庚糖醇，其 相關之各種均二醣，及其藥學上可接受之酸加成鹽，係揭 示於美國專利4,634,765中。葡萄糖苷酶抑制劑卡蜜葛利糠 (camiglibose)，甲基 6-去氧 _6-[(211，311，411，58)_3,4,5-三羥基-2_(羥甲 基）六氫吡啶基]喊喃葡糖甞倍半水合物，其相關之脫氧 諾吉利霉素（nojirimydn)衍生物，各種其藥學上可接受之鹽及 其製備合成方法，係揭示於美國專利5，157，116與5,5〇4,〇78中 。糖甞酶抑制劑沙玻制菌素及其相關之各種擬醣，係揭示 於美國專利5^524中。所有上文引述之參考資料均併於本 文供參考。 此處令人感興趣之澱粉酶抑制劑，係揭示於美國專利 4,451，455、美國專利4,623,714 (AI_3688及其相關之各種環狀多 肽）及美國專利4,273,765(特瑞制菌素（trestatin)，其包含特瑞 制菌素A、特瑞制菌素B及特瑞制菌素c之混合物，及其相 關之各種含海藻糖之胺基糖類）。所有上文引述之參考資料 均併於本文供參考。 电其他藥劑之劑量-般係依許多因素而定，包括所治療病 :之健康情況’所要之治療程度，並存療法之性質與種類 (右含有時），以及治療頻率及所要作用之性質。—般而言， ^其他藥劑之劑量範圍係在每天每千克個人體重約嶋毫 克之範圍内’較佳為每天每千克個人體重約〇1 笔克至約10毫克。但是，亦 ,.^ 此而要一些在一般劑量範圍 之‘吏異性’依所治療病患之年齡與體重、所意欲之投藥 101254 •57- 1297688 =、所投予之特定抗肥胖劑等而定。對特定病患之劑量 車巳圍與最適宜劑量之決定，亦良好地在一般熟 能力範圍内，而具有本揭示内容之利益。、3痨之 根據本發明之治療方法，係對需要此種治 本發明之化合物或一種組合，較佳係呈醫藥組合二二 ，本發明之組合方面，本發明化合物與其他藥劑， 是個別或以一種包含兩者之醫藥組合物投藥筚： 常較佳為口服。 果通 當本發明化合物之組合與至少一種其他藥劑係—起投藥 時’此種投藥可為於時間上相繼或同時。一般較佳為同時 技予樂物組合。關於相繼投藥’本發明化合物與該其他藥 劑可以任何順序投藥。此種投藥通常較佳為口服。^種投 藥尤佳為口服且同時。當本發明化合物與該其他藥劑係= 繼投藥時，各投藥可藉由相同或藉由不同方法。 因此，本發明化合物或組合可以任何習用口服、直腸、 經皮、非經腸（例如靜脈内、肌内或皮下）、腦池内、阶道 内、腹膜腔内、局部(例如粉末、軟膏、乳膏、噴霧劑：： 劑）、面頰或鼻劑型（例如噴霧劑、滴劑或吸入藥），個別或 一起投予病患。 3 本發明之化合物或組合通常係在與一或多種此項技藝中 已知且關於所意欲之投藥途徑與標準醫藥實務所選定之適 當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑之互混物中投藥。本發明= 化合物或組合可經調配，以提供立即_、延遲_、修正、持 續-、脈衝-或受控-釋出劑型，依所要之投藥途徑與釋出形 101254 -58 - 1297688 態之專一性，伴隨著治療需要而定。 此醫藥組合物包含本發明之化合物或組合，其量一般在 組合物之約1%至約75%、80%、85%、90%或甚至95% (重量 比）之範圍内，通常在約1%、2%或3%至約50%、60°/。或70% 之範圍内，更經常在約1%、2%或3%至低於50%，譬如約 25%、30%或35%之範圍内。 製備具有特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法， 為熟諳此藝者所已知。關於實例，可參閱Remingiton :製藥 學實務，Lippincott Williams 與 Wilkins，Baltimore MD，第 20 版，2000。 適用於非經腸注射之組合物一般包括藥學上可接受之無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及供重 配成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性與非 水性載劑或稀释劑（包括溶劑與媒劑）之實例包括水、乙 醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等），其適當混合物， 三酸甘油酯類，包括植物油，譬如橄欖油，及可注射有機 酉旨類，譬如油酸乙S旨。較佳載劑為具有甘油或丙二醇之 Miglyol⑧品牌辛酸 / 癸酸酯（例如 Miglyol®812、Miglyol®829、 Miglyol® 840)，可得自 Condea Vista 公司，Cranford，NJ。適當流動 性可例如利用塗層，譬如卵填脂，在分散液之情況中，藉 由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑保持著。 此等用於非經腸注射之組合物亦可含有賦形劑，譬如防 腐、潤濕、乳化及分散劑。預防組合物之微生物污染可以 各種抗細菌劑與抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯類、 氯丁醇、酚、花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑，例如糖 101254 -59- 1297688 類、氣化Μ。可注射醫藥組合物之長期吸收，可使用能 夠延遲吸收之作用劑產生’例如，單硬脂酸鋁與明膠。 供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、嚼劑、錠劑、 丸劑、粉末及多微粒子製劑（顆粒）。在此種固體劑型中， 本發明化合物或組合係與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或 載劑互混。適當賦形劑、稀釋劑或載劑包括一些物質，譬 如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或⑷填料或增量劑（例如微晶性 Φ 纖維素（可以AvicelTM，得自™c公司）、澱粉、乳糖、蔗糖、 甘露醇、矽酸、木糖醇、花楸醇、右旋糖、磷酸氫鈣、糊 精、α-環糊精、床環糊精、聚乙二醇、中等鏈脂肪酸類、 一氧化鈦、氧化鎂、氧化鋁等）；（b)黏合劑（例如羧曱基纖 本素、甲基纖維素、^丙基纖維素、經丙甲基纖維素、明 膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚三葡萄糖、預 凝膠化澱粉、瓊脂、西黃蓍樹膠、海藻酸鹽、明膠、聚乙 烯基四氫吡咯酮、蔗糖、阿拉伯膠等）；⑹保濕劑（例如甘 Φ 油等）；（d)崩解劑（例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、 海藻酸、某些複合矽酸鹽、碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、澱粉 备基乙酸鋼（可以Expl〇tabTM，得自Edward Mendell公司）、交聯 聚乙烯基四氫吡咯酮、交聯羧甲基纖維素鈉A型（可以 Ac-Di-s〇lTM取得）、聚丙烯酸鉀（離子交換樹脂）等”⑷溶解 阻⑼劑（例如石壤等）；（f)吸收加速劑（例如四級銨化合物 專）’（g)潤濕劑（例如録躐醇、單硬脂酸甘油g旨等）；⑻吸附 劑（例如高嶺土、膨土等）；及/或①潤滑劑（例如滑石、硬脂 酸約、硬脂酸鎂、硬脂酸、多氧基硬脂酸鹽、鯨蠟醇、滑 101254 -60- 1297688 石、IL化說麻油、脂肪酸之蔗糖g旨類、二甲美聚秒氧产 微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟、固體聚乙二醇、月杵美碚 酸納等）。在膠囊與片劑之情況中，劑型亦可包含緩=硫 類似類型之固體組合物亦可在軟或硬充填明膠膠囊中， 作為填料使用，使用賦形劑、稀釋劑或載劑，譬如乳糖或 牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。 2 固體劑型’譬如片劑、糖衣錠、膠囊及顆粒，可被製成 具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及其他此項技藝中所習 知者。其亦可含有遮光劑’且亦可為以延遲方式釋出本： 明化合物及/或其他藥劑之組合物。可使用之包埋組合物： 實例為聚合體物質與蠟類。此藥物亦可呈微包覆形式，若 :當’則具有一或多種上文所提及之賦形劑、稀釋劑心 劑。 關於片劑，活性劑典型上係包含低於配方之5〇%(重旦 比），例如低於約10%，譬如5%或25重量％。配方之主要= 份包含賦形劑、稀釋劑或載劑，譬如填料、稀釋劑、崩解 劑、潤滑劑及視情況選用之矯味劑。此等賦形劑之組成係 為此項技藝中所習知。填料/稀釋劑經常包含兩種或多種下 列成份之混合物：微晶性纖維素、甘露醇、乳糖㈠壬何/所 有類型）、殿粉及填酸二舞。賦形劑、稀釋劑或載劑混合物 典型上包含低於配方之約98%，且較佳係低於約娜，例如 ^ 93,0/0 〇 # ^ #| ^ ^ Α〇_ά. s〇iTM ^ £xpi〇tabTM ^ ^ ^ ^ ^ 桂基硫㈣。當存在時，崩解劑通常包含低於配方之約 ’或低於約5%，例如約3%。當存在時，潤滑劑通常包 101254 -61 - 1297688 含低於配方之約5%，或低於約3%，例如約1%。較佳潤滑 劑為硬脂酸鎂。 片劑可藉由標準壓片方法製造，例如直接壓縮，或濕式、 乾，或溶融造粒，溶體;東凝方法及壓出。片劑核芯可為單 或夕層，且可以此項技藝中已知之適當外塗層塗覆。 供口服投藥之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、溶 液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了本發明化合物或組合之外， _ ^夜體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性賦形劑、稀釋劑 或載劑，譬如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，例如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1，3-丁二醇、二曱基甲醯胺、油類（例如棉籽油、花生 油、玉米胚芽油、撖欖油、蓖麻油、芝麻種子油等）、Miglyol® (可得自Condea Vista公司，Cranford，NJ·)、甘油、四氫呋喃甲 醇、聚乙二醇，及花楸聚糖之脂肪酸酯類，或此等物質之 混合物等。 除了此種丨胃性賦形劑、稀釋劑或載劑之外，組合物亦可 包含潤濕、乳化及/或懸浮劑，增甜、矯味及/或芳香劑。 本發明化合物或組合之口服液體形式包括溶液，其中活 性化合物係被完全溶解。溶劑之實例包括適用於口服投藥 之所有藥學上先例溶劑，特別是本發明化合物於其中顯示 良好溶解度者，例如聚乙二醇、聚丙二醇、可食用油類及 甘油基與甘油|旨為基礎之系統。甘油基與甘油g旨為基礎之 系統可包括例如下列品牌產物（及相應之一般性產物）： CaptexTM355 EP (三辛酸 / 癸酸甘油酯，得自 Abitec，CQlumbus， 101254 -62- 1297688 OH)、CrodamolTMGTC/C (中等鏈三酸甘油醋，得自Croda， CowickHall，UK)或LabmfacTMCC (中等鏈三酸甘油醋，得自 Gattefosse)、CaptexTM500P (三醋酸甘油基醋，意即三醋酸甘油 酯，得自Abitec)、CapmulTMMCM (中等鏈單·與二酸甘油酯， 得自Abitec)、MigyolTM812 (辛酸/癸酸三酸甘油酉旨，得自 Condea，Cranford，NJ)、MigyolTM 829 (辛酸 / 癸酸 / 琥珀酸三酸甘 油酯，得自Condea)、MigyolT M 840 (二辛酸/二癸酸丙二醇酉旨， 得自Condea)、LabrafilTMM1944CS (油醯基聚乙二醇-6甘油酉旨， 得自 gattefosse)、PeceolT M (單油酸甘油 g旨，得自 Gattefosse)及 MaisineTM35-l (單油酸甘油酯，得自Gattefosse)。特別令人感 興趣者為中等鏈（約C8SC1())三酸甘油酯油類。此等溶劑經 常構成組合物之主要部份，意即大於約50%，通常大於約 80%，例如約95%、97%或99%。亦可伴隨著溶劑加入其他 賦形劑、稀釋劑或載劑，主要作為味道掩蓋劑、合味與橋 味劑、抗氧化劑、安定劑、質地與黏度改質劑及增溶劑等。 除了本發明化合物或組合之外，懸浮液可進一步包含賦 形劑、稀釋劑或載劑，譬如懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂 基醇類、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維 素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠，或此等物質 之混合物等。 供直腸或陰道投藥用之組合物較佳係包括栓劑，其可經 由將本發明化合物或組合與適當無刺激性賦形劑、稀釋劑 或載劑混合而製成，該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓 劑蠟，其在一般室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此 101254 -63-
1297688 熔解於直腸或陰道腔中，於是釋出活性成份。 供本發明化合物或組合局部投 主丄 梁之劑型包括軟膏、乳 月、洗劑、粉末及噴霧劑。藥物係 ^ _ /、米予上可接受之賦形 刎、稀釋劑或載劑，以及可能冑 / 此而要或想要之任何防腐劑、 緩衝劑或推進劑互混。
由於任何本發明化合物均難溶於水中，例如低於約心 克/毫升’故在增溶、非水性溶劑（譬如上文所討論之中等 鏈三酸甘油酯油類)中之液體組合物，係為較佳劑型。固態 非晶質分散體’包括藉由噴霧乾燥方法所形成之分散體， T為本發明不良溶解性化合物之較佳劑型。所謂，，固態非晶 質分散體”，係意指其中至少一部份不良溶解性化合物係呈 非晶質形式，並分散於水溶性聚合體中之固體物質。所謂" 非晶質"係意指不良溶解性之化合物不為結晶性。所謂，，結 晶性"係意指化合物在三次元中展示各次元至少1〇〇個重複 單位之長程順序。因此，非晶質一詞，不僅意欲包括基本 上不具有順序之物質，而且包括可具有一些小序度之物 貝’但此順序係低於三次元及/或僅涵蓋短距離。非晶質物 質可藉由此項技藝中所已知之技術進行特徵鑑定，譬如粉 末t射線繞射（PXRD)結晶學、固態NMR或熱技術，譬如示 差掃描卡計法（DSC)。 較佳情況是，在固態非晶質分散體中，至少主要部份（意 即至少約60重量％)之不良溶解性化合物為非晶質。化合物 可以相對較純之非晶質域或區域，存在於固態非晶質分散 體内’作成化合物之固體溶液，均勻地分佈於整個聚合體 101254 -64- 1297688 中，或此等狀態之任何組合，或位於其間之中間狀態。固 態非晶質分散體較佳為實質上均勻，以致使非晶質化合物 係儘可能均勻地分散於整個聚合體中。於本文中使用之’’ 實質上均勻”，係意謂以相對較純之非晶質域或區域存在於 固態非晶質分散體内之化合物分率係相對較小，在低於藥 物總量之20重量％之譜，且較佳係低於10重量％。 適用於固態非晶質分散體中之水溶性聚合體應為惰性， 其意義是其不會於化學上以不利方式與不良溶解性化合物 反應，其係為藥學上可接受，且於生理學上有關聯之pH (例 如1-8)下之水溶液中，具有至少若干溶解度。此聚合體可為 中性或可離子化，且應具有水溶液溶解度為至少0.1毫克/ 毫升，涵蓋pH值範圍1-8中之至少一部份。 適合與本發明一起使用之水溶性聚合體，可為纖維素或 非纖維素。此聚合體在水溶液中可為中性或可離子化。其 中，可離子化與纖維素聚合體為較佳，以可離子化纖維素 聚合體為更佳。 舉例之水溶性聚合體包括羥丙曱基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS)、羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙甲基纖維素酞酸 醋(HPMCP)、羧甲基乙基纖維素（CMEC)、纖維素醋酸酞酸酯 (CAP)、纖維素醋酸苯三甲酸酯（CAT)、聚乙烯基四氫吡咯酮 (PVP)、羥丙基纖維素（HPC)、甲基纖維素（MC)、環氧乙烷與 環氧丙烷之嵌段共聚物（PEO/PPO，亦稱為聚氧體（poloxamer)) ，以及其混合物。尤佳聚合體包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、 CMEC、CAP、CAT、PVP、聚氧體及其混合物。最佳為 101254 -65-
1297688 hpmcas。㈣歐洲專财請案公報_1786A2，其揭 容係併於本文供參考。 固態非晶質分散體可根據任何形成固態非晶質分散體之 方法製成’其會造成至少主要部份（至少_之不良溶解性 化口物呈非晶質狀態。此種方法包括機械、熱及溶劑方法。 舉例之機械方法包括研磨與㈣；料方法包括高溫溶 融、溶劑改質炫融及熔體; 東凝方法；而溶劑方法包括非溶 Μ /儿;4乍用、噴塗及喷霧乾燥。參閱，例如下列美國專利， 其相Μ揭示内容係併於本文供參考：編號5娜23與 5,939’099 ’其描述藉由壓出方法形成分散液；編號5,機別 與4,673,564，其描述藉由研磨方法形成分散液；及編號 5’707’646與4,894,235 ’其描述藉由熔體凍凝方法形成分散 液。於-項較佳方法中，固態非晶質分散體係藉由噴霧乾 燥形成’如在歐洲專利申請案公報〇9〇1 786α2中所揭示者。 於此方法中’係使化合物與聚合體溶於溶劑譬如丙酮或甲 醇中，然後’藉由喷霧乾燥使溶劑迅速移離溶液，以形成 口非β曰貝刀政體。固態非晶質分散體可被製成包含至高 約"重量％之化合物，例如1重量。/。、5重量％、10重量％、 25重量％、50重量％、舌旦0/ 75重1 /〇、95重量％或98重量％，按 需要而定。 口心刀政體可作為劑型本身使用，或其可在其他劑型馨 如膠囊、片劑、溶液或懸浮液之製備上，充作製造用途產 物（MUP)。含水懸浮液之實例為具有1: 1(w/w)化合物/ HPMCAS-HF噴霧乾燥分散體之含水懸浮液，其含有抓聚花 101254 -66 - 1297688 楸酸酯-80中之2·5毫克/毫升化合物。供使用於片劑或膠囊 中之固態分散體，一般係與典型上已發現於此種劑型中之 其他賦形劑或佐劑混合。例如，供膠囊用之舉例填料含有 2: 1 (w/w)化合物/HPMCAS-MF噴霧乾燥分散體（60%)、乳糖（快 速流動）(15%)、微晶性纖維素（例如Avicel(R)-102)(15.8%)、殿 粉鈉（7%)、月桂基硫酸鈉（2〇/0)及硬脂酸鎂（1%)。 HPMCAS聚合體可以低、中及高等級，個別以Aq〇at(R)_LF、 _ Aqoat(R)-MF 及 Aqoat(R)-HF，得自 Shin-Etsii 化學公司（Toky〇,
Japan)。一般較佳為較高MF與HF等級。 供應用之醫藥組合物可以多種方式包裝，依用於投予藥 物之方法而定。一般而言，供分佈之物件包括容器，其中 已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器為熟諳此藝者所 習知，且包括一些材料，譬如瓶子（塑膠與玻璃）、小袋、 安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝， 以防止不慎進入包裝之内容物中。此外，容器已於其上沉 φ 積一份標籤，說明容器之内容物。此標籤亦可包含適當告 誡事項。 田0 g醫醫藥上之用诠 下文段落描述可用於非人類動物之舉例配方、劑量等 本發明化合物及本發明化合物與抗肥胖劑之組合之投藥 可以口服或非口服方式達成。 投予一之組合， 數量之本發明化合物或本發明化合物與抗肥胖劑 以致使接受有效劑量。一般而言，經口投予動物 之日服劑量係在約〇.〇 i與約i，〇⑻毫克/公斤體重之㈤，例女 101254 -67 - 1297688 在約0.01與約300毫克/公斤之間或在約〇〇1與約1〇〇毫克/公 斤之間，或在約0.01與約50毫克/公斤之間，或在約〇〇1與 約25毫克/公斤之間，或約〇.〇1與約1〇毫克/公斤，或約〇〇1 與約5毫克/公斤體重之間。 本發明化合物（或組合）可合宜地被攜帶在飲用水中，以
致使化合物之治療劑量係伴隨著每日水供應而被攝取。可 直接將化合物計量加人飲用水中，較佳係呈液體、水溶性 濃縮液（譬如水溶性鹽之水溶液）形式。 本發明化合物（或組合）亦可合宜地以本身直接添加至飼 射，或呈動物飼料補充物之形式，亦被稱為預混物或濃 &物° 常採用化合物在賦形劑、稀釋劑或載劑中之預混 物或濃縮物，以將藥劑加入飼料中。適當賦形劑、稀釋， 或載劑為液體或㈣’按需要而定，譬如水，各種粉類， 譬如首蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻油粉、玉米穗軸粉 =玉米粉’糖蜜'尿素、骨粉，及礦物混料，譬如常用於 豕禽飼料t者。特別有效之賦形劑、稀釋劑或載劑為個別 動物铜料本身；意即少部份之此種飼料。載劑有助於化合 物在與預混物摻合之最後完成飼料中之均勻分佈。化合： 較佳係充分摻合至預混物中’接著為飼料。在此方面，可 使化合物分散或溶於適當油性媒劑譬如大豆油、玉米油、 棉籽油寺’或揮發性有機溶劑中，然後，與載劑播合。應 明瞭的是，化合物在濃縮物中之比例能夠有廣泛變里，因 化合物在最後完成飼料中之量可經由將適當比例之預混物 與飼料摻合而調整，以獲得所要含量之化合物。 101254 -68- 1297688 可由飼料製造者將高藥效濃縮物與含蛋白質載劑譬如大 豆油粉及如上述之其他粉類摻合，以製造適用於直接餵食 動物之濃縮補充物。在此種情況中，動物係被允許消耗一 般膳食。或者，可將此種濃縮補充物直接添加至飼料中， 以產生έ有/0療上有效罝之本發明化合物之營養上平衡、 最後完成之飼料。混合物係藉由標準程序充分摻合，譬如 在雙殼摻合器中，以確保均一性。 若補充物係作為飼料之頂部調整料使用，則其同樣有助 於確保化合物越過經調整飼料頂部分佈之均勻性。 有效用於增加瘦肉沉積並改善瘦肉對脂肪比例之飲用水 與飼料’ 一般係經由將本發明化合物與足量之動物飼料混 合而製成，以在飼料或水中，提供約1〇·3至約5〇〇 ppm之化合 物。 較佳添加藥物之豬、牛、綿羊及山羊飼料，一般為每噸 飼料含有約1至約400克本發明化合物（或組合），對此等動 _ 物之最適宜量通常為每噸飼料約50至約300克。 較佳豕禽與家庭寵物飼料，通常為每嘲飼料含有約1至 約400克，且較佳為約10至約4〇〇克本發明化合物（或組合）。 本1¾明化合物可以非經腸方式投予動物。丸粒或標準可 注射溶液或懸浮液可用於非經腸投藥。一般而言，非經腸 投藥係涉及注射足量之本發明化合物（或組合），以對動物 提供約0.01至約20毫克/公斤/天體重之藥物。對家禽、豬、 牛、綿羊、山羊及家庭寵物之較佳劑量係在約〇 〇5至約1〇 毫克/公斤/天體重藥物之範圍内。 101254 -69- 1297688 本發明化合物（或組合）可以丸粒形式製成，並以植入物 投藥，通常在其中係尋求增加瘦肉沉積與改善瘦肉對脂肪 比例之動物頭部或耳部之皮膚下方。 含有效量本發明化合物、醫藥組合物或組合之丸粒，可 經由將本發明化合物或組合與稀釋劑譬如碳蠟、巴西棕櫚 蠟等互混而製成，且可添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或鈣， 以改善造粒方法。 當然’應明瞭的是’可將一個以上之丸粒投予動物，以 達成所要之劑量程度，其將提供所要之瘦肉沉積上之增加 與痩肉對脂肪比例上之改善。再者，亦可於動物處理期間 週期性地施行植人物，以在動物身體中，保持適當藥物人 量。 ’、s 本發明化合物亦可以經口方式投予非人類動物，例如伴 侣動物，譬如狗、猫及馬’與食物來源動物，以用於人類 之相同劑型投予’例如片劑、膠囊、溶液、懸浮液、糊劑、、
粉末等。 糊劑配方可經由使藥物分散於藥學上可接受之油中而製 成，譬如彳匕生油、芝麻油、玉米油等。 本發明具有數種有利之獸醫學特徵。對於期望從寵物動 物中增加消痩及/或減去不想要脂肪之寵物持有者或獸醫 而言’本發明係提供可藉以達成此期望之方式。對於家禽、 牛及豬之飼養者而t，本發明方法之利用，係產生從肉品 工業獲得較高銷售價格之較瘦動物。 本發明之具體實施例择兹π、+.與/丨>、 灼係稭下述實例說明。但應明瞭的 101254 -70- 1297688 是，本發明之具體實施例並不限於此等實例之特定細節， 因在明白本發明揭示内容之後，其他變型對一般熟諳此藝 者將為已知或顯而易見。 本發明之具體實施例係藉下述實例說明。但應明瞭的 是，本發明之具體實施例並不限於此等實例之特定細節， 因在明白本發明揭示内容之後，其他變型對一般熟諳此藝 者將為已知或顯而易見。 【實施方式】 實例 除非另有指定，否則起始物質一般可得自商業來源，譬 如Aldrich化學品公司（Milwaukee，WI)、Lancaster合成公司 (Windham，NH)、Acros 有機物質（Fairlawn，NJ)、Maybridge 化學有 限公司（Cornwall, England)、Tyger 科學（Princeton，NJ)及 AstraZeneca 醫藥（London，England)，或可使用一般熟諳此項技藝者已知之 方法，自易於取得之物質製成。 一般實驗程序 NMR光譜係在室溫及個別於400與SOOMHz1!!下，被記錄 於 Varian Unity7 M 400 (可得自 Varian 公司，Palo Alto, CA)上。化學 位移係以相對於作為内參考物之殘留溶劑之每百萬份之份 數（5)表示。吸收峰形狀係如下述表示：s，單峰；d，二 重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬廣單 峰；v br s，極寬廣單峰；br m，寬廣多重峰。在一些情況 中，只示出代表性1 H NMR吸收峰。 質譜係使用正與負大氣壓力化學電離（APcI)掃描模式，藉 101254 -71 - 1297688 由直接流量分析記錄。使用裝有Gilson215液體處理系統之 Waters APcI/MS ZMD型質譜儀以進行實驗。 質量光譜分析亦藉供層析分離之RP-HPLC梯度液方法獲 得。分子量鑑定係藉由正與負電喷霧離子化作用（ESI)掃描 模式記錄。裝有Gilson215液體處理系統（Gilson公司， Middleton，WI)與 HP 1100 DAD (Hewlett Packard)之 Waters/Micromass ESI/MS ZMD或LCZ型質譜(Waters公司，]^版(1]\4八)係用以進行 實驗。 在描述含氯或溴離子強度之情況下，係觀察所預期之強 度比例（對於含35α/37α之離子為大約3: 1，而對於含 79Br/81Bi:之離子為1 : 1)，且僅給予較低質量離子。旋光度 係於PerkinElmerTM241旋光計（可得自PerkinElmer公司， Wellesley，MA)上，使用鈉D線（又=589毫微米），在所指示之 溫度下測定，且係報告如下，[a]D溫度，濃度（c =克A00毫升） 及溶劑。 管柱層析係以無論是BakerTM矽膠（40微米；J.T. Baker， Phillipsburg，NJ)或石夕膠 50 (EM Sciences7 M，Gibbstown，NJ)，在玻璃 管柱中，或在 BiotageTM 管柱（Biotage 公司，Charlottesville，USA) 中，或使用Isco Combiflash分離系統，於低氮壓力下進行。徑 向展開層析法係使用ChromatotronTM (Harrison研究）進行。經選 擇之純化係使用Shimadzu預備液相層析法進行。對掌性分離 係使用 Chirlapak AD、（S，S)-Whelk-0 1 或 Chiralcel OD 管柱施行。 對於π對掌異構物1”或’’對掌異構物2”之指稱，僅只是指稱 其中化合物自管柱溶離之順序。 101254 -72- 1297688 於下文討論中，某些常用之縮寫與頭字語已被採用，其 包括：AcOH (醋酸）、DMAP (4-二甲胺基吡啶）、DMF (二甲基 甲醯胺）、Et20 (乙醚）、EtOAc (醋酸乙酯）、EtOH (乙醇）、 Ε^Ν (三乙胺）、KHMDS (鉀六甲基二矽氮烧）、MeOH (曱 醇）、NaBH(OAc)3 (三乙醯氧基硼氫化鈉）、NaHMDS (鈉六曱 基二矽氮烷）、TFA (三氟醋酸）、THF (四氫呋喃）。 實例1(A) 氟基-1H-啕噪基曱基酮基-1-苯基-4,5-二翁, -2,3_，6丄01>四氮笨并Μ奠_6_基1-Ν_異丙基甲氣某·巧h 基V乙醯胺之製備
盘羞A : 2-「4」6:氟基-1—H-吲哚-3_篡亞曱基V5-_基-1·茉基-4.5-二 乳-苯并「ei藍_6·基i-N-異丙基_Ν·(6_曱氣基·说喷 3-基V乙醯胺 於Ν-異丙基-Ν_(6_甲氧基-峨啶冰基酮基小苯基_4,5-二 氫-2,3,6，101>四氮_苯并[e]奠各基）_乙醯胺（製備u)(15〇毫克， 0.311毫莫耳）與6_氟基-1H-吲哚各羧甲醛（61毫克，〇·373毫莫 耳）在甲苯（20愛升）中之溶液内，添加六 氫吡啶（100微升）。 將反應容器裝上含有甲苯與4Α分子篩之Dean-Stark集氟瓶， 並於回流下加熱24小時。使溶液冷卻至室溫，並以水稀釋。 將水浴液以EtOAc (3χ)洗滌，並將合併之有機萃液脫水乾燥 101254 -73- 1297688 (MgS〇4) ’過渡及濃縮。使殘留物藉中壓層析純化，以溶劑 梯度液（己烷中之10% EtOAc至100% EtOAc)溶離，而產生158 毫克2-[4-(6-氟基-1H-吲哚-3-基亞甲基）-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]莫各基]-N-異丙基-N-(6_甲氧基-峨啶-3_ 基）-乙醯胺。MS 628.3 (M+l)，626.2 (M-1). 兔驟B: (2-「4_(6-氤基-1H-㈣哚-3-某曱基V5-酮基-1-茉篡·4>二急， 么16，1〇1>四氮-笨并「el萆-6-基VN-異丙基-Ν-Γ6-甲氯篡-地嘧二 基V乙醯胺） 於2-[4-(6-氟基-1H-吲哚-3-基亞甲基）-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫 -2,3,6，101>四氮讎苯并|>]奠.6麵基]->^異丙基-1^(6-甲氧基_口比口定.3-基）-乙醯胺（158毫克，〇·252毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶 液内，添加甲酸銨（463毫克，7.34毫莫耳）與10%鈀/炭（112 毫克）。將反應物於回流下加熱24小時。趁熱過濾此懸浮液， 以CH2 (¾ (3x)中之10% MeOH及以CH2 Cl2 (3x)沖洗。使合併之有 機遽液濃縮，並使殘留物藉中壓層析純化，以溶劑梯度液 (CH2C12中之2%MeOH至CH2C12中之8%MeOH)溶離，而產生 110 4:克2_[4_(6_敗基-1Η-ρ5丨噪-3-基甲基）-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠_6_基]-N-異丙基-Ν-(6·甲氧基-吡啶-3-基）-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8.08 (d，1Η)，7.39-7.62 (m，9Η) 7.15 (m，2H)，6.93 (m，3H)，6.68 (m，1H)，4.80 (m，1H)，4·55 (m，1H)，4.20 (m， 1H)，3.95 (s，3H)，3.88 (t，1H)，3.77 (m，1H)，3.67 (m，1H)，1.01 (m，6H); MS 630 (M+l)5 628.5 (M-l). 101254 -74- ⑧ 1297688 實例1(B) 基.,)全酮基土笨基-4,5-二爵·2_Κ她肩 邑棊-N-(6-_甲氣某毗咭_3_篡νΛ醯胗 之製備
鲁 堂-發A : 2-『4_〇Η-啕哚-3-基亞甲某）-5-酮篡-1-茉某-4.5-二翁, ^^，101>四氦「苯并Μ箄各基"I-N-異雨基-N/6-甲氣某4嘧； 基）-乙醯胺 按Α?、關於實例1(A)步驟Α所述之程序，使Ν-異丙基-Ν-(6_ 甲氧基-峨啶-3-基）-2-(5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b_四氮苯 并[e]奠-6-基）-乙醯胺（製備11)(293毫克，0.608毫莫耳）與1H-W 哚各羧甲醛（106毫克，〇·729毫莫耳）縮合。藉由中壓層析純 化，以溶劑梯度液（(¾¾中之2%MeOH至CH2C12中之10% ❿ MeOH)溶離’而產生286毫克2-[4-(1Η-4丨嗓-3-基亞甲基）-5-_基 -1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3_基）-乙醯胺。iHNMR(CD3OD) 3 8.25⑻與 7.90(s，總計111)，8.16(8，111)，7.58-7.67(111，411)，7.37-7_53(111，611)，7.07-7.17 (m，3H)，6.94 (m，2H)，4.90 (m，1H)，4.55 (m，1H)，4.25 (m，1H)，3.96 (m，4H)，1.10 (m，6H) ; MS 610.8 (M+l)，608.5 (M-l) 步驟B ·· 2-「4-(1Η-啕哚-3-基甲某）-5-酮基小茉某-4T5-二氧 -2,3,6,10b-四氮-笨并Mi -6-基1-N-異丙基-N-(6-甲氣某-毗嘧-3- 101254 -75- 1297688 基乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使2-[4-(1Η-喇哚-3-基亞甲基）-5-酮基·1-苯基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基_N-(6_甲氧基^比啶；基）_乙醯胺（276毫克，0.453 毫莫耳）還原，並藉中壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2C12 至CH2 (¾中之5% MeOH)溶離，而產生86毫克2_[4-(1Η-θ丨哚-3-基甲基）-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基>Ν-異丙基-N-(6-甲氧基-峨啶-3-基）-乙醯胺，為外消旋混合 物。1 H NMR (CD3 OD) 6 8.08 (d，1H)，7.61 (m，3H)，7.39-7.53 (m，6H)， 7.25 (d，1H)，7·12 (m，2H)，7.00 (m，1H)，6·90 (m，3H), 4·78 (m，1H)，4·55 (m，1H)，4_15 (m，1H)，3.95 (s，3H)，3·89 (m，1H)，3.67-3.80 (m，2H)，1.01 (m, 6H) ； MS 612.2 (M+l), 610.5 (M-l). 兔驟C : 哚-3-某甲某V5·酮某_l_苯基4,5-二备i 立lAl〇b-izg氮-策莽rel藍-6-基VN·異丙基-N-A甲氧其ϋ己 乙醯胺對棠羼缉物1 將步驟B之外消旋產物，2-[4-(1H_啕哚_3_基甲基>5_酮基小 笨基_4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮·苯并[e]奠各基]-N-異丙基-Ν-(6·甲 氧基·峨啶-3-基）-乙醯胺（217毫克，0.355毫莫耳），藉由高壓 層析，使用Chiralpak AD管柱（5公分χ50公分），分離成其對 掌異構物，以庚烷在EtOH中（75 ·· 12)溶離，使用85毫升/分 名里之流率’獲得具有滯留時間為7.04分鐘之對掌異構物j。 使對掌異構物溶於Et0Ac中，並以水（1χ)與鹽水（1χ)洗滌有機 層。使有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮，提供％毫 克2例1H_+朵各基甲基>5__基小苯基_4,5_二氫_2,3,6鳥·四 101254
•76- 1297688 氮-苯并[e]奠各基]異丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙醯胺 (對掌異構物1)。1!1醒11(€〇3〇〇)58.08((1，111)，7.61(111，311)，7.39-7.53 (m，6H)，7.25 (d，1H)，7.14 (m，2H)，7.00 (t，1H)，6.90 (m，3H)，4_78 (m， 1H)，4·54 (m，1H)，4.11 (m，1H)，3.95 (s，3H)，3.89 (t，1H)，3.68-3.82 (m，2H)， 1.01 (m，6H); MS 612.9 (M+l)，610.5 (M-l); [a]D 2 ^79.6(0 0.325,乙醇）· 實例1(C) 2-「4-(5-氣基-111-^7?|嗓-3-基甲基）-5_§同基-1-笨基-4,5_二氮 -2,3,6，10b_四氮-笨并M蔥-6_基VN-異丙基-N彳6·甲氣某-吡啶-3-基V乙醯胺之備
步驟A : 244-(5-氟基-1Η-吲哚-3-基亞曱基V5-酮某小策某-4彳二 氫-2,3,6,101)-四氮-笨并[^|蔥-6-基1-：^異丙某->^6-甲氳基-地晗 -3-基V乙酿胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使N-異丙基-N-(6-甲氧基—比啶-3-基）-2-(5__基-1-苯基-4,5-二氫_2,3,6，10b-四氮-苯 并[e]奠-6-基）-乙醯胺（製備11) (120毫克，0.207毫莫耳）與5-襄 基-1H-吲嗓-3-叛甲盤（48毫克，0.248毫莫耳）縮合。藉由中壓 層析純化，以溶劑梯度液（CH2%中之l%MeOH至CH2C12中之 7%MeOH)溶離，產生85毫克2-[4-(5-氟基·1Η_吲哚各基亞甲 基）-5-S同基小苯基-4,5-二氫_2,3,6，10b_四氮·苯并[e]奠_6-基]_Ν-異 丙基-Ν-(6-曱氧基比唆-3-基）-乙酸胺。MS 628.8 (Μ+1)，626.4 101254 -77- ⑧ 1297688 (M-l). 吏:驟B : 2-『4-(5-氟基-1H-吲哚-3-某甲基V5-酉同基ϋ其-气 i^，6，10b-四氮-笨并「el篾各基ι_Ν_異丙基_Ν_(6_甲氣篡丄 基V乙醯脸 按照關於實例1(A)步驟Β所述之程序，使2-[4-(5-氟基-1Η-Θ卜木_3_基亞甲基）_5_酮基-l_苯基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮_苯并 [e]奠-6_基]-N-異丙基_N-(6-甲氧基-峨啶-3-基）-乙醯胺（85毫克， 0.135宅莫耳）還原’並藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液 (CH2 (¾中之2% MeOH至CH2 Cl2中之9% MeOH)溶離，而產生42 毫克2-[4-(5•氟基-1H-吲哚-3_基甲基）-5-酮基-1-苯基-4,5_二氫 -2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠_6_基]異丙基-N-(6-曱氧基峨啶-3-基）-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8.08 (d，1H)，7.38-7.65 (m，8H)，7·19 (m，3H)，7.14 (t，1H)，6·90 (d，2H)，6·76 (t，1H)，4.80 (m，1H)，4·50 (m，1Η)， 4.12 (m，1H)，3.94 (s，3H)，3.87 (t，1H)，3.74 (m，1H)，3.64 (m，1H)，1.01 (m， 6H) ; MS 630.4 (M+l)，628.5 (M-l)· 實例1(D) 241-環己基 _4_ΠΗ-吲哚-3-基甲基 V5·酮某-4.5-二 i. -2,3,6,10b-四 氮-茉并felt -6-基"I-N-異丙基甲氣某-吡啶-3-基V乙醯胺 之製備
101254 -78- 1297688 步驟A : 2-「l-環己基_4-αΗβ1哚_3_基亞甲基V5-酮基-4.5-二急j -2,3,6，101>四氮-茉并|^|蔥各基1-：^-異丙基->^6-曱氧基-毗晾又 基V乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使2-(1-環己基_5_酉同 基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基）-N-異丙基-N-(6-曱氧 基-说啶-3-基）_乙醯胺（製備8(A)) (90毫克，0.184毫莫耳）與in-4哚各羧甲醛（32毫克，0.221毫莫耳）縮合。藉由中壓層析 純化，以溶劑梯度液（於己烷中之10% EtOAc至100% EtOAc)溶 ® 離，產生72·5毫克2-[1-環己基-4-(1Η-啕哚-3-基亞甲基）-5，基 -4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基·Ν-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙醯胺。1 H NMR (CDC13)占 8.63 (s，1Η)，8.16 (m，1Η)， 7.88-7.96 (m，1H)，7.45-7.76 (m，2H)，7.12-7.44 (m，6H)，6·83 (m，1H)，5.10 (m，1H)，4.11-4.35 (m，1H)，3.94 (t，2H)，3.84 (dd，1H)，2.94 (m，1H)，2·25 (nUH)，1.99 (m，2H)，1.70 (m，6H)，1.35 (m，3H)，L15 (m，6H) ; MS 616.4 (M+l)，614.3 (M_l). φ 步輝B : 2-「l-環己基哚-3-基甲基V5-酮基-4,5-二氣, miOb-四氮-笨并「ell： -6_基1-N-異丙某·Ν-ί6-甲氣基-外h咭； 基V乙醯胺 按照實例1(A)步驟B所述之程序，使2-[1-環己基-4-(1H蚓哚 基亞曱基）_5_酮基_4,5_二氫_2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基·Ν-(6-曱氧基4啶-3-基)-乙醯胺（72.5毫克，0.118毫莫 耳）還原。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（己烷中之 10% EtOAc 至 100% EtOAc)溶離，提供 19.7 毫克 2-[1-環己基-4-(1Η-Η卜木_3_基甲基）-5-酮基-4,5-二氫·2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠-6- 101254 •79- 1297688 基]-Ν_異丙基_N_(6-曱氧基·ρ比啶-3_基）_乙醯胺。1 H NMR (CDC13 ) δ 8.21 (t，1H)，7.02-8.09 (m，10H)，6.84 (dd，1H)，5.02 (m，1H)，4.18 (t，1H)， 3.56-3.96 (m，5H)，2.79 (m，1H)，2.16 (m，1H)，L92 (m，1H)，L69 (m，7H)， 1.53 (m，1H)，1.31 (m，2H)，1.05 (m，6H) ; MS 618.7 (M+l)· 實例1(E) 紅1-(3-羥基-笨基）斗(1沁^哚-3-某曱基和5-酮基-4,5-二氪 23,6,10b_四氮-笨并felf -6-基1-N-異丙基甲氣基-吡啶-3-基V乙醯胺之製備
步驟A : 241-(3-芊氣基-笨基V4-(1H-㈣哚-3-某亞曱基V5-酮某 土5-二氫_2,3,6,101>四氮-笨并Μ蔥各基1-N-異丙基-Ν-ί6-甲氫某-外匕17定-3-基V乙酿胺 按照關於實例1(A)步驟Α所述之程序，使2-[1-(3-苄氧基-苯基）_5-_基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]莫_6_基]-N-異丙基 -N-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙醯胺（製備6) (129毫克，0.219毫莫 耳）與1H-吲哚-3_叛甲醛（70毫克，0.48毫莫耳）縮合。藉由中 壓層析純化，以溶劑梯度液（己烷中之10% EtOAc至100% EtOAc)溶離’產生60宅克2-[1-(3-卞氧基苯基）-4-(1Η-Η丨嗓-3-基 亞曱基）·5_酮基-4,5_二氫_2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N·異丙 基-N_(6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙醯胺。1HNMR(CD3OE〇 5 8.13 (m，1H)，7.64 (m，2H)，7.23-7.48 (m，13H)，7· 13 (m，3H)，6·93 (m，2H)，4·94 101254 -80 - 1297688 (m，2H)，4·85 (m，1Η)，4·63 (m，1H)，4.20-4.40 (m，1H)，3.96 (m5 1Η)，3·85 (d，1H)，0.90-1.05 (m，6H) ; MS 716.5 (M+l)，714·6 (M-l) 步驟B : 2-ΓΜ3-舞某-笑某V4-ilH-㈣哚-3-基曱基V5-酮某_4.5-二 氫-2,3,6,101>四氡1-芏舁41蔥各基1-乂異丙基-]^〔6-甲氣某_毗嘧 -3_基V乙酉龜月安
按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使2-[1-(3-芊氧基-苯基）-4-(1Η-吲哚-3-基亞甲基）-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基-N-(6-曱氧基-峨σ定-3-基)-乙酿胺（60 毫克，0.084毫莫耳）還原，並去除保護，歷經48小時。藉由 中壓層析純化，以溶劑梯度液（己烷中之10% EtOAc至 100% EtOAc)溶離，提供39.5毫克2-[1-(3-羥基-苯基）-4-(1Η-吲1哚 -3-基甲基）_5_酮基-4,5_二氫-2,3,6，101>四氮_苯并[6]奠-6-基]-1^-異 丙基-N_(6-甲氧基·吡啶-3_基）-乙醯胺。1HNMR(CD3OD) 5 8.15 (d，2H)，7·63 (s，1H)，6.91-7.44 (m，14H)，4.80-5.05 (m，2H)，4.10-4.60 (m，3H)，3.95 (s，3H)，3.40-3.90 (m，1H)，U3 (m，6H) ; MS 627 (M+l)，625 (M-l). 實例1(F) N-罕基·2-〖8,9_二氟斗(5-氟基-1H-⑷哚-3-某甲某V5-酮某-1-笨基 -4,5·二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并Μ蔥-6-某Ί-Ν-異丙基-乙醯胺之製備
101254 -81 - 1297688 步驟A : N-爷基-2-「8,9·二氟-4-(5-氟基卜朵-3-某亞甲某V5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮策并卜1蔥各某i-N-異丙某- 乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使N-爷基-2-(8,9-二 氟-5-酮基-1-苯基-4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠-6-基）-N-異 丙基-乙醯胺（製備9) (100毫克，0.198毫莫耳）與5_氟基-1H-W 哚-3-羧甲醛（38.8毫克，0.238毫莫耳）縮合。藉由中壓層析純 化，以CI^Cl2中之50% EtOAc溶離，提供91.5毫克N-苄基·2-[8,9_ 二氟-4-(5-氟基-1Η-啕嗓基亞甲基）-5-_基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并1^]蔞-6-基]->1_異丙基-乙醯胺。11^]\411 (CDC13) δ 7.92 (d? 1H), 7.10-7.67 (m3 13H)? 6.84 (m5 1H), 6.64 (m51H), 4.37-4.97 (m，5H)，4.20 (m，1H)，1.20 (m，6H) ; MS 647.4 (M+l)，645.3 (M-l). 步」驟B: N-苄基-2-「8,9-二氟-4-0氟基-1H-吲唤_3-基甲某V5-S同某 :ί··本基—.氮_2,3,6，101>四亂-笨开fel蕙-6-基Ί-Ν-異丙基-乙隨胺 按照關於實例1(A)步驟Β所述之程序，使Ν-苄基-2-[8,9-二 氟-4-(5-氟基-1Η-啕哚-3-基亞甲基）_5-酮基-1·苯基-4,5-二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并|>]奠_6-基]抓異丙基-乙醯胺（91.5毫克， 〇·140毫莫耳）還原，產生77.2毫克Ν-苄基-2-[8,9_二氟-4-(5-氟基 -1H-蚓哚-3-基甲基）-5_S同基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并 [e]奠-6-基]-N-異丙基-乙醯胺。iHNMR(CDCl3) 5 8.04(d，1H)， 7.16-7.60 (m，13H)，6.85 (m，1H)，6.66 (m，1H)，4.34-4.90 (m5 5H)，3·83 (m， 2H)，3.64 (m，1H)，1.23 (m，3H)，U3 (m，3H) ； MS 649.5 (M+l)5 647.5 (M-l). 101254 -82 - 1297688 實例1(G) M—H3:農盖:―苯基W嗓基甲基）_5_酮基_4,5二氣 23,6，10b-四氮—-苯并fel蔥_6_基1-N-異丙基·Ν-苯基-乙醯胺之製備
免驟A : 2-『1-.(3-經基苯基V4_(im哚-3名亞曱基V5-酮基-4·5-鲁 士氫_2，W迎:翌氮-苯并-6-基1-Ν-異丙某笨基·乙醯腙 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使2-[1-(3_羥基-苯 基）-5-酮基_4,5-二氫_2,3,6，l〇b-四氮-苯并[e]奠各基]-N•異丙基抓 苯基-乙醯胺（製備12) (244毫克，0.522毫莫耳）與1H-吲哚-3-羧曱醛（105毫克，0.723毫莫耳）縮合48小時。藉由中壓層析 純化’以溶劑梯度液（EtOAc至EtOAc中之5% MeOH至EtOAc中 之10% MeOH)溶離’產生177.9毫克2_[1_(3_經基-苯基）-4-(1Η-吲 _ 嗓各基亞甲基）_5_酮基4,5-二氳-2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠-6_ 基]_N-異丙基-N_苯基-乙醯胺。iHNMR(CD3OD) 5 8·23 (d，1H)， 7.90 (s，1H)，6.90-7.63 (m，16H)，4·95 (m，1H)，3.68-4.50 (m，3H)，1.11 (m， 6H) ； MS 595.3 (M+l), 593.3 (M-l). 免輝B : 241-(3-輕基-苯基）-4-(lH“弓丨哚-3-基甲基V5-酮基二 1-2,3,6，101>四_氫-苯并fel奠各基1-N-異而某-N_笨基-乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使2-[1-(3-經基-苯 基）-4-(1Η-啕哚-3-基亞曱基）_5_酮基_4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮_苯 并1>]奥-6-基]-N_異丙基苯基-乙醯胺（177.9毫克，0.299毫莫 101254 -83 - 1297688 耳）還原20小時，並藉由逆相（C-18)高壓層析純化，以溶劑 梯度液（15%之0.1%甲酸/CH3CN在0.1%甲酸/水中，至1〇〇%之 0-1%甲酸/CH3CN)溶離，而產生77毫克2-[1-(3-羥基-苯 基）-4-(1Η-啕哚-3-基甲基）-5-酮基-4,5-二氫_2,3,6，10b-四氮-苯并[e] 奠-6-基]-N-異丙基·Ν_苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD)占7·53 (m， 7H)，7.32 (m，3H)，7.22 (t，3H)，6.90-7.03 (m，5H)，4·82 (m，2H)，4.45 (d，1H)， 4.12 (d，1H)，3·93 (d，1H)，3.76 (d，1H)，1.04 (m，6H) ； MS 597.4 (M+l)， 595.5 (M-l). 實例1(H) 基-2_(8,9_二氟-4-(lH-Wl 嗓·3·某甲基 V5-酮基-1-笼基-4,5-二 氫-2,3,6，10b-四氮-笨并「el蔥-6-基Ί-Ν-異丙某-乙醯胺之製備
鲁 步驟A_:—N-爷基-2-「8,9-二氟丨嗓-3-某亞甲基V5-S同基-1- 丰基二4上二氫-2,3,6，101>四氮-笨并「6111_6-基1-]^異丙基-乙隨胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使N-芊基-2-(8,9-二 氟-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠各基）-N-異 丙基-乙醯胺（製備9) (200毫克，0.399毫莫耳）與1H-吲哚各叛 甲駿（70毫克，0.479毫莫耳）縮合24小時。藉由中壓層析純 化，以溶劑梯度液（0¾¾至CH2C12中之20%丙酮）溶離，提 供190毫克队芊基-2-[8,9-二氟冰(1H-吲哚-3-基亞甲基）-5•酮基 101254 -84- 1297688 -1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠-6_基讲異丙基-乙醯 胺。MS 629.3 (M+l)，627.3 (M_l). 免驟B ·· N-苄基_2-[~8,9-二氟-4-αΐϋ哚-3-基甲某V5-i同基-1H a一風-2,3,6，101>四It -笨并「el墓-6·某1_N-異丙基-乙醯脸 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使N-苄基-2-[8,9-二 氟-4_(1H-吲哚-3-基亞甲基）-5__基-1_苯基_4,5·二氫-2,3,6，10b-四 氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基-乙醯胺（185毫克，0.294毫莫耳） 還原24小時。將反應物經過Celite®過濾，並使濾液在真空中 濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以NaHC03水溶液（lx)洗滌。 使有機溶液脫水乾燥（Na2S04)，過濾及在真空中濃縮。藉由 預備層析法純化，以CH2C12中之5% MeOH溶離，提供35毫克 N-芊基-2-[8,9-二氟-4-(1Η-啕哚_3_基甲基）-5-酮基小苯基_4,5_二 氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠_6_基]異丙基-乙醯胺。1HNMR (CD2 Cl2) δ 8.30 (d5 1H)5 6.98-7.64 (m, 15H), 6.68 (q, 1H)3 4.06-4.90 (m5 5H)，3.73-3.89 (m，3H)，1.08-1.28 (m，6H) ; MS 631.3 (M+l)，629.3 (M-l)· 實例1(1) 怵芊基-248,9-二氟-4-(6-氟基-1沁吲哚-3_基甲基）-5-酮基_1-茉基 -4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并『el蔥基1_N-異丙基-乙醯胺之製備
步驟A : N_芊基-248,9-二氟-4_Γ6-氤基_1H_㈣哚-3-基亞甲基V5-酮基小笨基-4,5-二氫-2,3,6JOb-四氣-茉#「el蔥-6-基1-N-異丙基- 101254 -85- ⑧ 1297688 乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使N-爷基-2-(8,9-二 氟-5-酮基小苯基-4,5-二氫·2,3,6，101>四氮·苯并[e]奠-6-基）-N-異 丙基-乙醯胺（製備9) (50毫克，〇·〇99毫莫耳）與6-氟基吲哚-3-羧醛（19_4毫克，0.119毫莫耳）縮合。藉由中壓層析純化，以 CI^Cl2中之50% EtOAc溶離，產生23.5毫克N_苄基-2-[8,9-二氟 -4-(6-氟基丨哚-3-基亞甲基）-5-酮基-1-苯基·4,5_二氫 -2,3,6，101>四氮-苯并[>]莫_6-基]-1^異丙基-乙醯胺。11^3\111 (CDC13) δ 7.94 (d, 1H), 7.61 (m, 3H)? 7.27-7.49 (m, 9H)5 6.95 (m5 1H), 6.86 (m，1H)，6.63 (m，1H)，4.35-5.0 (m，5H)，4.20 (m，1H)，1.23 (m，6H); MS 647.3 (Μ+ΐχ 645.3 (M-l). 步驟.旦:.仏苄基-2-『8,9_二氟冬(6-氟基-1!^1哚_3-某曱基>)_5__基 小苯基，4,5-二氫·2,3,6,10ΐ)-四氮-笨# |~el蔥-6-某1_N-異丙基-乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使N-苄基-2-[8,9-二 氟-4-(6·氟基-1H-啕哚冬基亞甲基>5-酮基-1_苯基-4,5-二氫 φ _2,3,6，10b·四氮-苯并[e]奠_6_基]-N-異丙基-乙醯胺⑺毫克，0.035 毫莫耳）於80°C下還原24小時。將反應物經過Celite®過濾， 並在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以NaHC03水溶 液洗條有機溶液，脫水乾燥（MgS04)，過濾及濃縮，提供22.7 毫克N·苄基-2-[8,9_二氟冰(6-氟基-1H-吲哚-3-基曱基)-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫-2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠_6_基]異丙基-乙醯 胺。1HNMR(CDC13) 5 8_40 ⑻與 8.28(s，總計111)，7.10-7.60(111， 12H)，6.94 (d，1H)，6.77 (t，1H)，6.64 (m，1H)，4.31-4.95 (m，5H)，3.61-3.93 (m，3H)，1.07-UO (m，6H) ; MS 649.5 (M+1)，647.5 (M-l)· 101254 -86- 1297688 實例1(J) 異丙基-2-「5-酮基-1-苯基·4·(1ΙΚ^养「2_3_Vkh哈_3_基甲基y 4^5-二氫-2,3,6，101>四氮-笨并fel蔥-6-某1-N-笨某隨胺之製備
_ 步驟A : Ν-異丙基-2_『5-酮基-1_笨基_4-ΠΗ-峨恭并「2,3七>比唆-3-基亞甲基)-4,5-二氫:2,3,6，10b-四氮笨并Μ蔥基"I-N-苯基-乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟Α所述之程序，使Ν-異丙基-2-(5-酮 基小苯基-4,5-二氫_2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠_6_基）苯基-乙醯 胺（製備7(A)) (500毫克，1·10毫莫耳）與1H_吡咯并[2,3-b]峨啶-3-敌甲酸（160毫克，1.16毫莫耳）在峨α定（5毫升）中縮合。藉由 中壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2C12中之5%丙酮至CH2C12 中之50%丙_至CH2 Cl2中之10% MeOH)溶離，產生3〇〇毫克N-異丙基-2-[5-酮基小苯基-4_(1H-峨洛并[2,3-b]p比咬-3-基亞甲 基）-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]_N-笨基-乙醢胺。 ^NME^CDCW 3 8.31 (d，1Η)，8·05 ⑹與 7.96(d,總計 1Η)，7·71 (m， 1H)，7.59 (m，2H)，7.33-7.51 (m，9H)，7· 17 (m，2H)，7.01 (m，1H)，6·80 (t， 1H)，5.09 (m，1H)，4·50 (d)與 4.30 (d，總計 1H)，4.15 (m，1H)，3.92 (d，1H)， 1.14 (m5 6H) ； MS 580.6 (M+l). 步驟B : N-異丙基-2-「5-酮基-1-笨基-4-(lHw比吃并「2,3七>比咬-3-基甲基V4,5-二氫-2,3,6，101>四氣-笨升「61奧-6_某1以_菜基-乙酿胺 101254 -87- @ 1297688 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使N-異丙基-2-[5-酮 基-1-苯基-4-(1Η-吡洛并[2,3七]吡啶-3-基亞甲基>4,5-二氫 -2,3,6，1013_四氮-苯并|>]奠-6-基]具苯基-乙醯胺(300毫克，（1518 毫莫耳）於60°C下還原6.5小時。將反應物經過矽藻土過濾， 並在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以水（1χ)洗滌 有機溶液。使有機溶液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，並在真空 中濃縮。使用逆相（C-18)高壓層析純化，以溶劑梯度液（35% 之 ai%NH4OH/CH3CN 於 0.1% 之 ΝΗ40Η/Η20 中，至 1〇〇% 之 0.1% NH4 0H/CH3 CN)溶離6分鐘，提供100毫克N-異丙基_2-[5-酮基-1•苯基-4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-苯基乙醯胺。1 HNMR (CDC13) 5 8.22 (d，1H)，8.00 (d，1H)，7·55 (m，3H)，7.32-7.48 (m，9H)，7· 18 (m，1H)， 7-05 (m，2H)，6.85 (d，1H)，4.97 (m，1H)，4.27 (d，1H)，4.06 (m，1H)，3.87 (d， 2H)，3.70 (t，1H)，1.09 (m，6H) ; MS 582.6 (M+l)，580.5 (M-l). 實例1(K) (-)-N-爷基丨嗓-3_基甲基V5_酮基_1_装基_4,5-二氣 -2,3,6，101>四氪-苯并|^1簍-6_某1-1^異丙基_乙醯胺對掌異禮物1 之製備
101254 -88- ⑧ 1297688 步驟A · N-卞基丨嗓-3-某亞甲基）-5-酮基-1-笨基-4,5-氮-2,3,6，10b-四氣-本开fel奧-6_基異丙基-乙酿胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序，使N-苄基-N-異丙基 -2-(5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基）_乙醯 胺（製備10) (13·9克，29.8毫莫耳）與1H，哚-3-羧甲醛（5·2克， 35·8毫莫耳）縮合48小時。使揮發性物質在真空中濃縮，提 供18.5克Ν-芊基-2-[4-(1Η-峋哚-3-基亞甲基）-5-1同基-1-苯基-4,5_ 二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]_N-異丙基-乙醯胺。1 HNMR (CDC13) δ 8.01 (d5 1H)5 7.67-7.50 (m3 4H)5 7.43-7.11 (m5 12H)5 6.99 (m5 1H)，6.99 (m，1H)，6·80 (m，1H)，4.96 (m，1H)，4.71-4.49 (m，4H)，4.23 (m， 1H)5 1.20 (m, 6H) ； MS 593.3 (M+l). 步―驟B: N-字基-2-「4-(lH-4卜朵-3-基甲某V5_酮基-1_笨基-4,5-二氫 二2,3,6,101>四氮-笨并「el蔥-6-基H-N-異丙某-乙驢胳 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使N-苄基_2-[4-(1Η-吲哚_3_基亞曱基）-5_酮基-1-苯基-4,5_二氫-2,3,6，10b_四氮-苯并 [e]奠-6-基]善異丙基·乙醯胺（18.5克，31.2毫莫耳）於60°C下還 原24小時。將反應物經過石夕藻土過濾，並在真空中濃縮。 使殘留物溶於CH2C12中，並以水洗滌有機溶液。使有機層 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，並在真空中濃縮。使殘留物溶於 甲苯中，並於60°C下攪拌24小時。將固體過濾，提供12.4克 N-苄基_2-[4-(1Η_⑼哚-3_基甲基）-5_酮基小苯基_4,5_二氫 -2,3,6，10b-四鼠-本并[e]奧-6-基]-N-異丙基-乙酿胺，為外消旋混 合物。1H NMR (CDC13) 5 8·02 (d，1H)，7.57 (d，3H)，7.46-7.23 (m，8H)， 7.17-7.01 (m，6H)，6.83 (dd，1H)，4.96-4.40 (m，5H)，4.17-3.89 (m，2H)，3.80 101254 -89- 1297688 ㈣與 3·72 (m，總計 1H)，1.20 (dd，3H)，1·13 (dd，3H) ; MS 595.3 (M+l)· 免·ϋι^ 爷基哚篡甲基同基小茉基 二^^，3,6，101>四氡二苯并fel奠-6-某1_Ν-異丙某-乙醯胺對裳| 構物1 將步驟Β之外消旋產物，Ν_苄基·2_[4-(1Η_吲哚劣基曱基）_5_ 酮基-1-苯基_4,5_二氫·2,3,6，101>四氮苯并[e]奠_6_基]-Ν-異丙基-乙醯胺（13.56克，22.8毫莫耳），藉由高壓層析分離成其對掌 異構物’使用（S，S)-Whelk-0 1管柱（5公分X 25公分），以庚烷在 EtOH中（60 : 40)溶離，使用140毫升/分鐘之流率，獲得具有 滯留時間為17分鐘之對掌異構物1。使活性對掌異構物（對 掌異構物1)溶於CH2 CL中，並以NaHC03水溶液（1χ)與鹽水 (lx)洗滌有機溶液。使有機溶液脫水乾燥（Na2 S〇4 )，過濾及 $辰縮，提供6.4克㈠-N-窄基-2-[4-(1Η_Η卜朵-3-基甲基）_5_酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠_6_基]_N-異丙基-乙醯胺 (對掌異構物1)。將此固體（6.4克，10.77毫莫耳）在EtOH (250 毫升）中之混合物於45°C下加熱96小時，慢慢冷卻至室溫， 歷經4小時，過濾，並以最少量之Et〇H洗滌，提供5克結晶 性㈠-N_芊基_2_[4-(1H_峋哚：基甲基）·孓酮基小苯基_4,5-二氫 -2,3,6，101)-四氮-苯并|>]奠-6-基]抓異丙基-乙醯胺（對掌異構物 1)，熔點 244-245°C。1HNMR(DMSOd6)5 10·79-10·77(d，lH)，7·76- 7.74(d，lH)，7.56-7.24(m，7H)，7.20-7.12(m，5H)，7.02-6.91(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，5.20(m，0.5H)，4.95 至 4·83(γπ，1Η)，4·60-4·51(πι，2Η)，4·47 (m，0.5H)，4.25-4.21(m，lH)，3.84_3.78(m，2H)，3.64-3.58 (m，2H)，1.12-1.10 (d，1.7H)，1.00-0.99 (d，1·7Η)，0.94-0.92 (d，2.6H) ;[ a]D20-49.3 (c 1， 101254 -90- 1297688 乙醇）. 實例2(A) ϋ必:lH寒-3_基_3·某甲某V5_酮基小茉某_4 " r 7 _ 二1:2,3,6，101>四氮-苯并『eH"6_基1-N-墓丙基-乙醯胺之色
於[4-(lH4j嗓-3-基甲基）-5-酮基小苯基_4,5-二氫-2,3,6，10b, 氮-苯并[e]奠-6-基]-醋酸（製備15) (3〇毫克，〇 〇6毫莫耳）與（6· 氯-说啶-3-基）_異丙基-胺（製備2(Α)) (1〇1毫克，〇 〇6毫莫耳） 在苯（2毫升）中之溶液内，添加pci3(2〇M，在CH2ci2中，〇1 毫升’ 0.198毫莫耳），並將反應物於回流下加熱24小時。使 反應物冷卻至室溫，並以CH2 Cl2稀釋。以NaHC03水溶液（1χ)、 水（lx)、IN HC1 (lx)及水（1χ)連續洗滌有機溶液。使有機溶液 脫水乾燥（MgS〇4)，並將揮發性物質在真空中濃縮。藉由中 壓層析將殘留物純化，以CH2C12中之10% EtOH溶離，產生5 毫克N-(6-氯^比啶各基）_2-[4-(1Η-啕哚-3-基甲基）-5-酮基小苯基 —鼠-2,3,6，10b-四氣-本弁[e]奠-6-基]-N-異丙基-乙酸胺。 1H NMR (CDC13) 6 8·26 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.76-7.29 (m，11H)，7.06 (m，3H)，6.83 (d，1H)，5.04-4.87 (m，1H)，4.45-4.15 (m，1H)，3.94-3.82 (m， 3H)，3.72 (m，1H)，0.06 (s，6H) ; MS 616.6 (M+l)，614.5 (M-l). 101254 -91 - 1297688 實例2(B) ‘ N-(6_乙氧基吡-嗔二3-基哚-3-某甲某VS-岬某小苯其 -4,5_二氫-2,3,6,lAb二四氮異丙基_乙醯胺之芻借
按照關於實例2(A)所述之程序，使[4·(ιΗ_吲哚基甲基）_5_ ⑩ 酮基小苯基-4,5_二氫_2,3,6，1〇1>四氮苯并[e]奠-6-基小醋酸（製備 15) (300宅克’ 0.65宅莫耳）與（6_乙氧基P比唆_3-基）·異丙基_胺 (製備2(B)) (117毫克，0.65毫莫耳）及pci3在二氯乙烷中，於 100 C下反應。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（5%之 0.5% NH4 OH/MeOH 在 CH2 Cl2 中，至 1〇〇/0 之 〇·5% NH4 OH/MeOH 在 (¾¾中）溶離，提供85·1毫克N-(6_乙氧基吡啶-3-基）-2-[4-(1Η-吲哚-3-基甲基）-5•酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，101>四氮·苯并[e] 奠-6_基]_N-異丙基乙醯胺。1H NMR (CD3 OD) δ 8·05 (d，1H)，7·62 (m，3H)，7.38-7.52 (m，6H)，7.24 (d，1H)，7·11 (m，2H)，6·99 (t，1H)，6.89 (m， 3H)，4.78 (m，1H)，4.53 (m，1H)，4.35 (q，2H)，4.12 (m，1H)，3.88 (t，1H)， 3.78 (dd，1H)，3.69 (dd，1H)，1.38 (t，3H)，0.99 (m，6H) ; MS 626.7 (M+l)， 624.6 (M-l). 實例3(A) 1-「4_(11141唑各某甲某）-5_酮某-1_茉基-4,5-二氫-2,3,6，101>四氮-茗并「el蔥-6-篡1-N-異丙基-N彳6-甲氣基-吡啶·3-基V乙醯胺之製備 101254 -92- 1297688
步驟A : 3-(6-{[異丙基-Γ6-甲氣篡-吨啶_3_基胺甲醯基Ί-甲 基}-5-酮基-1-苯基_5各二新-4H_2.3.6」0h-四氣-笨并「el蔥-4-基甲 基V吲唑小羧酸第三-丁酷 於N_異丙基-N-(6-甲氧基-峨啶_3·基）-2-(5-酮基-1-苯基-4,5·二 _ 氫·2,3,6，101)-四氮-苯并[e]奠_6_基）-乙醯胺（製備11)(520毫克， 1.079毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，在〇。〇下添加NaH (60%，在油中，50毫克，1.27毫莫耳）。將反應物在〇°C下攪 拌45分鐘，並添加DMF (5毫升）中之3-溴基曱基4丨唑小羧酸 第三-丁酯（423毫克，1.36毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌 24小時，並以鹽水稀釋。以EtOAc (3x)洗滌水溶液。將合併 之有機溶液以鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾及在 真空中濃縮’提供3-(6-{[異丙基-(6-曱氧基-峨°定-3-基）-胺甲酿 _ 基]-曱基卜5-酮基小苯基·5,6-二氫-411-2,3,6，101>四氮_苯并问奠 -4-基甲基）-啕唑小羧酸第三-丁酯。1 H NMR (CD3 0D) 5 8.05 (d， 1H)，6·80-7·75 (m5 15H)，4·75 (m)與 4.60 (t，總計 3H)，3.85-4.20 (m，6H)， 1.65 (m，9H)，0·98 (m，6H) ; MS 713.6 (M+l)，711.5 (M-l)· 步驟B : 2-「4-(lH-Ml 17坐-3-基曱基V5-嗣基_1-笨某-4,5- -氫 -2,3,6,10b-四氮i -笨开「el奧基1-Ν·異丙基-N-(6-甲氧基-说p定-3一 某V乙醯胺 使步驟A之產物3-(6-{[異丙基-(6-曱氧基-峨。定-3-基）-胺甲醯 101254 * 93 - 1297688 基]-甲基卜5-酮基小苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6，10b-四氮·苯并[e]奠 -4-基甲基）-啕唑-1-羧酸第三-丁酯溶於CH2C12(8毫升）中，並 添加TFA (2毫升）。將反應物在室溫下攪拌24小時，並在真 空中濃縮。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（EtO Ac中之 1% MeOH 至 EtOAc 中之 5% MeOH)溶離，提供 172 毫克 2-[4-(1Η-㈤唑-3-基甲基）-5•酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e] 莫-6-基]-N-異丙基-N-(6_甲氧基4啶-3-基）-乙醯胺。1 H NMR (CD3 0D) 5 8.04 (d，1Η)，7.88 (d，1Η)，7.64 (m，2Η)，7.56 (d，2Η)，7.49 (t， • 2H)，7.39 (q，3H)，7.31 (t，1H)，7.19 (t，1H)，7.11 (t，1H)，6.95 (d，1H)，6.86 (m，1H)，4.72 (m，1H)，4.59 (m，1H)，4.41 (t，1H)，3.99-4.12 (m，2H)，3.90 (m，4H)，0.95 (m，6H) ; MS 613.8 (M+l)，611.5 (M_l)· 實例3(B) 啕唑-3-基甲基 V5-酮基-1-茉某-4,5-二 j, -2-3,6,10b-四 H -基并「el蔥_6-基1-N-異丙基-N-茉基-乙醯胺之製備
免:驟A: 3-{6-[(異丙基苯基-胺甲醯某V曱基同基小笨某_5.6· 二氣-4H-2’3,6，10b-四氣-本开fel基-4-基甲基I?坐-1-魏酸第三_ 丁酯 按照關於實例3(A)步驟Α所述之程序，將Ν_異丙基_2_(5_酮 基-1-本基-4,5-一虱-2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠冬基苯基-乙隨 胺（製備7(A)) (41L7毫克，0.9118毫莫耳）以3_溴基甲基蚓唑小 101254 -94- ㊣ 1297688 羧酸第三·丁酯（309毫克，0.993毫莫耳）烷基化。藉由中壓層 析純化，以溶劑梯度液（EtOAc至EtOAc中之5% MeOH)溶離， 提供391.9毫克3-{6-[(異丙基-苯基-胺甲醯基）_甲基]_5_酮基 苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-4-基甲基}•吲唑小羧 酸第三-丁酯。1H NMR (CD3 OD) (5 7.99 (m，2H)，7.22-7.66 (m，15H)， 7.01 (dd，1H)，4.53-4.81 (m5 3H)，3.88-4.21 (m，3H)，1_65 (m，9H)，0.94 (m， 6H). 免驟B : 2_44-(lH-吲唑_3-基甲基）-5-酮基小茉基-4,5-二氤 ：^3,6，10b·四氮-笨并『el蔞-6-基1-N-異丙基-N_芙基-乙醯胺 於3-{6_[(異丙基-苯基-胺甲醯基甲基]_5•酮基小苯基-5,6·二 氫_4H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-4-基甲基}-蚓嗤-1-魏酸第三·丁 酉曰（391.9宅克’ 0.674宅莫耳）在二氧陸圜（8毫升）中之溶液内， 添加二氧陸圜（6毫升）中之4M HC1。將反應物在室溫下攪拌 24小時，並以EtOAc稀釋。將有機溶液以NaHC〇3水溶液與鹽 水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。藉由 中壓層析純化，以溶劑梯度液（EtOAc至EtOAc中之10% MeOH) 溶離，提供260.9毫克2-[4-(1Η-峭唑-3-基甲基）-5-酮基-1-苯基 -4,5_二氫_2,3,6，勘-四氮-苯并[e]奠-6-基]異丙基-N-苯基乙醯 胺，為外消旋混合物。iHNMRCCDsOD) 5 7.90(d，1Η)，7·65 (d， 2H)，7.34-7.54 (m，12H)，7.22 (t，1H)，7.13 (t，1H)，6.99 (d，1H)，4.74 (m，1¾ 4.65 (d，1H)，4.42 (t，1H)，3.92-4.12 (m，3H)，0.99 (m，6H); MS 582.7 (M+l)，580.4 (M-l)· 101254 -95-
1297688 替代製備： 步驟A: N-異丙某-2-Γ5-酮某小笨基_4,5_二氫_2·3,6,10ΐ>四It -笑并 Mf -6_某VN-笑某-乙醯胺 於1-苯基-411，611-2,3,6，101>四氮-苯并|>]奠-5__(製備4(八)）（2.5 克，9.05毫莫耳）在DMF (40毫升）中之溶液内，在〇°C下添加 氫化鈉（60%，於油中，0.36克，9.0毫莫耳）。使反應物溫熱 至室溫，並攪拌40分鐘。使反應物冷卻至-6°C，並將2-溴-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺（製備1(Α))(2·55克，9.95毫莫耳）在 DMF (20毫升）中之溶液内，逐滴添加至反應混合物中，歷 經0.5小時，保持内部反應溫度低於。將反應混合物在 低於-3°C下攪拌105分鐘，並添加鹽水（200毫升）。將水溶液 以醋酸乙酯（200毫升）洗滌。以鹽水洗滌有機層，以硫酸納 脫水乾燥，及濃縮至1/3體積。慢慢添加己烧，直到固體猛 然破裂為止。藉過濾收集白色固體，並以醚與己烷沖洗， 而得2.96克N-異丙基-2-(5-酮基小苯基-4,5-二氫_2,3,6，10b-四氮_ 本并[e]奠-6-基）苯基-乙醯胺。MS 452 (M+1)。根據上述實例 3⑼步驟A與B，將此中間物推進，而得2-[4-(1Η-啕唑各基甲 基）-5-酮基小苯基4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]莫各基阳異 丙基苯基-乙醯胺，為外消旋混合物。 實例3(C) 甲基）_5_酮基-1-笨基-4·5-二氲 ϋ幵〖eHj-基1善異丙某-N_茉某-乙酿胺對裳異楫故2之 製備 將外消旋2-[4·(1Η-啕唑冬基甲基）-5_酮基小苯基_4,5-二氫 101254 •96· 1297688 -2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠-6·基]-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺（實例 3(B))分離成其對掌異構物，使用chimlcel 0D管柱（10公分X 50 公分），以含有0.05%二乙胺之庚烷/乙醇（3: 1)溶離，使用250 毫升/分鐘之流率，提供具有滯留時間為9.21分鐘之 ㈠ 2_[4_(1H>?卜坐-3-基甲基）-5酮基 _1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四 氮-苯并[e]奠_6_基]異丙基苯基-乙醯胺（對掌異構物2)。 1HNMR(CD2C12) δ 7.94 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.34-7.47 (m, 10H)5 7.10- 7.22(m，4H)，6.89(d，lH)，4.84(m，lH)，4.41(brd，lH)，4.35(t，lH)，3.93-4.11 (m，3H)，1.00 (m，6H); MS 582.5 (M+l); [a]D20-109.6 (c 1.1，乙醇）· 實例3(D) 基_2_「8，g·:二氟冰(1!1-啕唑-3-基曱某VM同某_1_苯篡二 i-2,3，M〇b_g,氮-苯并间莫各基」*異丙某醢松夕事備
酸第三-丁酯 按照關於實例3(A)步驟Α中所述之程序，將Ν_宇基_2·(8,9_ 二氣-5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，l〇b-四氮_苯并[e]奠_6_基）_Ν_ 異丙基-乙醯胺（製備9)(200毫克，〇·399毫莫耳）以3•溴基甲基
101254 -97- 1297688 應物以pH6_8緩衝溶液稀釋，並以Et〇Ac萃取水溶液。將有 機溶液以鹽水(4x)洗滌，脫水乾燥讲々8〇4)，過濾及在真空 中濃縮。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（€112€：12至(：：112% 中之30%MeOH)溶離，提供100毫克3]6_[(芊基_異丙基-胺甲醯 基）-曱基]-8,9-二敦-5__ 基-1-苯基 _5,6_二氫-4H_2,3,6，i〇b-四氮-苯 并[e]奠-4-基甲基}•⑼嗤_1_羧酸第三-丁酯。MS 732 5 (Μ+ι)， 730.4 (M-1). • 免星U N-苄基_248,9-二氟冰(L坐_3_某甲其vs_酮基小笑篡 :1>二氫_2,3,6，10>四氮苯并问簞_6·基VN_墓而其酼脫 於3_{6-[(芊基-異丙基-胺甲醯基）_甲基]-8，七二氟净酮基小苯 基_5,6-二氫_4H_2,3,6，10b-四氮苯并间奠_4·基甲基卜吲唑小羧酸 第三-丁酯（100毫克，0.137毫莫耳）在二氧陸圜（1毫升）中之 溶液内，添加HC1(4.0M在二氧陸圜，2毫升）。將反應物在室 溫下攪拌24小時。使揮發性物質在真空中濃縮，並使殘留 物溶於(:¾¾中。將有機溶液以NaHC03水溶液（lx)洗滌，脫 _ 水乾燥⑼七s〇4)，過濾，及在真空中濃縮。藉由預備層析法 純化，以CH2 (¾中之5% MeOH溶離，提供45毫克N-苄基_2-[8,9-二氟-4-(lH-W唑-3_基甲基）_5_嗣基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四 氮-苯并0]奠_6·基]-N-異丙基-乙醯胺。1 η NMR (CD2 Cl2) 5 7.92 (m5 1H)，7.04-7.66 (m，14H)，6.67 (s，1H)，4.22-4.96 (m，6H)，3.91-4.13 (m， 2H)，1.01-1.22 (m，6H) ; MS 632.3 (M+l)，630.2 (M-l)· 實例3(E) (lL4苄基-2-「4-(lH-㈣唑-3-基甲1 V5-酮某小茉基-4,5-二i -_2，_3,6，10b-四氮-茉并Μ蔥-6-基1·Ν_異丙某-乙醯胺對掌異構物2 101254 -98- 1297688 之製備
步#Α:·_ 3-{6_『(芝^ -異丙暴-胺甲醯基)二甲基其·其_以_ 二氣」^心一爪動咽氮-茉并⑷簏斗基甲篡卜㈤地小羧酸第三-丁酯 按照關於實例3(A)步驟A中所述之程序，將N_苄基-ΐΝμ異丙 基-2_(5_酮基-1-苯基_4,5_二氫_2,3,6，10b_四氮苯并[e]奠各基）-乙 醢胺（製備10) (210毫克，0.451毫莫耳）以3-溴基曱基σ坐_ι_ 魏酸第三-丁自旨（150毫克，0.473毫莫耳）烷基化。將反應物以 pH 6_8緩衝溶液稀釋，並以EtOAc洗條水溶液。將有機溶液 以鹽水（3x)洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在真空中濃 縮。將殘留物藉由預備層析法純化（2X)，以CH2C12中之5%丙 酮溶離，接著，藉由中壓層析，以溶劑梯度液（CH2cl2中之 2%丙酮至CH2C12中之14%丙酮）溶離，提供19.1毫克3-{6-[(芊 基-異丙基_胺曱醯基）-甲基]-5_酮基-1-苯基-5,6-二氫-姐-2’3,6,10b-四氣-本弁[e]奥-4-基曱基}-口引口坐-1-魏酉复第三-丁醋。 1H NMR(CD2C12) δ 8_05 (m，1Η)，7.12-7.71 (m，15Η)，7.03 (m，1Η)，6.92 (d，1H)，5.21 (d)與 4.90 (d，總計 1H)，4·61_4·72 (m，2H)，4.49 (s，1H)，4.43 (t，1H)，4.25-4.32 (m，1H)，3.96-4.15 (m，2H)，1.61 (d，9H)，1.16 (dd，3H)， 1.04 (dd，3H); MS 696·4 (M+l). 101254 -99- 1297688 盘旦: -2·「4_ΠΗ-喇唑·3-某甲某某-1-笨某_4,5•二氤 并Μ蔥·6·基ΐ-Ν·異而其^醯脸 按照關於實例3⑻步驟Β中所述之程序，將3-{6-[(苄基-異 丙基-胺甲醯基）-甲基]-5-酮基小苯基_5,6_二氫_4H-2,3,6，10b-四 氮-本并[e]奠-4-基甲基}-4丨唾-i_緩酸第三_丁酯（i9 l毫克， 〇·274毫莫耳）以HC1 (4.0 Μ，在二氧陸圜中，〇·8毫升）去除保 護，歷經24小時。將反應物以Et0Ac稀釋，並將有機溶液以 NaHC〇3水浴液（ΐχ)洗務’脫水乾燥讲s〇4 )，過渡及濃縮。 藉由預備層析法純化，以0^(¾中之5%MeOH溶離，提供8.5 毫克N-芊基-2_[4-(lH-W唑-3-基曱基）-5-酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠·6_基]-N-異丙基-乙醯胺，為外消旋混 合物。WNMI^CDaC^) 6 7.97(t，lH)，7.12-7.64(m，15H)，7.05(m， 1H)，6.92 (m，1H)，5.08 (d)與 4.81 (d，總計 1H)，4.60-4.74 (m，2H)，4·49 (s，1H)，4.45 (t，1H)，4.29-4.39 (m，1H)，3.96-4.13 (m，2H)，1.16 (dd，3H)， 1.05 (dd? 3H) ； MS 596.2 (M+1), 594.2 (M-l). 步驟C N-爷基丨峻_3-某甲基>-5-酮基-i_苯基_4,5_ ΤΓ*.·氣-2,3,6，10b-四氛本开|V|奧-6-基異丙基乙酿胳對掌里 構物2 將步驟B之外消旋產物，N-苄基-2-[4-(1Η_吲嗤-3-基甲基）-5_ 酮基-1-苯基-4,5_二氫-2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基. 乙醯胺（1.57克，2.64毫莫耳），分離成其對掌異構物，使用 Chiralcel OD管柱（10公分χ25公分），以庚烧中之5〇% EtOH溶 離，使用250毫升/分鐘之流率。使具有滞留時間為17 396分 鐘之對掌異構物（對掌異構物2)溶於CH2 Cl2中，並以NaHC03 101254 -100- 1297688 水溶液（lx)與鹽水（lx)洗滌有機溶液。使有機溶液脫水乾燥 (Na2 S04)，過濾及濃縮，提供660毫克（_) N-芊基-2-[4-(1Η-喇唑 -3-基甲基）-5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b·四氮-苯并[e]奠-6-基]-Ν-異丙基-乙醯胺（對掌異構物2)。iHNMRCCDaCh) 5 7.97 (t，1H)，7.12-7.65 (m，15H)，7.05 (m，1H)，6·92 (m，1H)，5.10 (d)與 4·82 (d， 總計 1H)，4.60-4.73 (m，2H)，4·49 (s，1H)，4·45 (t，1H)，4.29-4.39 (m，1H)， 3.96-4.13 (m，2H)，U6 (dd，3H)，1.05 (dd，3H) ; MS 596.1 (M+l)，594.0 (M-l) ; [a]D20-145.3 (c 1.01，乙醇）· 實例4 啕哚-3-基曱某V4-甲某-5-酮基小茉基-4,5•二氫-2,3,6,10b-1氮-苯并『elt -6-基1-N-異丙某茉基·乙醯胺之製備
兔驟A: 3-{6_「(異丙篡·笨基_胺甲醯基甲基i_5_酮基小笨基_5石_ ^_氫_4&2,3,6，101>吗氮-茉#「ei簠_4_其甲某μ吲哚小羧酸第三-丁酯 於 2-[4-(1Η-4 哚 _3_基甲基）_5_酉同基]苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠冬基]異丙基-N_苯基-乙醯胺（實例6(A)) (250 毫克’ 0.431毫莫耳）在ch2C12(6毫升）中之溶液内，於0°C下 添加DMAP (5毫克，0.0431毫莫耳）與二碳酸二-第三-丁酯（103 毫克，0.47毫莫耳）在CH2Cl2(3毫升）中之溶液。將反應物在 室溫下攪拌4.5小時。以水稀釋反應物，並使有機層脫水乾 101254 -101 - 1297688 燥（Na2S〇4)，過濾及濃縮。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度 液（CH2C12中之10%丙酮至CH2C12中之40。/〇丙酮）溶離，提供 290毫克3-{6-[(異丙基_苯基-胺甲醯基）_甲基]-5-酮基-1-笨基 5,6-二氫-411-2,3,6，101>四氮-苯并[>]奠-4-基甲基}4丨哚-1-羧酸第 三-丁 酯。1 H NMR (CDC13) 5 7.33-8.10 (m，15H)，6.90-7.20 (m，4H)， 4.15-4.90 (m，2H)，3.65-4.05 (m，4H)，1·63 (m5 9H)，0.97 (m，6H); MS 681·2 (M+l). 步驟B : 3-{6-「(異丙基-笨基-胺甲醯基v甲某1-4•曱基-5-酮基-1-苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6,10b-四i 并『em冰某甲基}•啕哚-1-羧 酸第三-丁酯 於3-{6-[(異丙基-苯基-胺曱醯基）-曱基]-5-S同基小苯基-5,6-二 氫-4H-2,3,6，10b-ra氮·苯并[e]奠-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸第三-丁 酯（100毫克，0.147毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，於-5 °C下添加KHMDS (0.5M，在THF中，322微升，0.161毫莫耳）。 將溶液於-5°C下攪拌20分鐘，並添加碘化甲烷（10微升，0.161 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌24小時，以EtOAc稀釋， 並以鹽水（3x)洗滌有機溶液。將有機溶液脫水乾燥（Na2S04)， 過濾及濃縮。藉由預備層析法（2x)將殘留物純化，以己烷中 之50% EtOAc溶離，提供34毫克3-{6-[(異丙基-苯基-胺甲醯基）-甲基]-4-甲基-5-酮基小苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e] 奠斗基甲基丨哚小羧酸第三-丁酯。1HNMR(CD2C12) 5 8.05 (d，1H)，7·67 (d，1H)，7.36-7.54 (m，10H)，7.08-7.30 (m，6H)，6·90 (d，1H)， 5.02 (m，1H)，4.29 (d，1H)，4.11 (m，1H)，2.78 (s，2H)，1·80 (s，3H)，1.64 (s， 9H), 1.10 (m, 6H) ； MS 695.3 (M+l). 101254 -102- 1297688 步驟C ·· 2-Γ4-Γ1Η-㈣哚_3_基曱基V4_甲基-5-酮篡-1-苯基-4 5-二翁 -2,3,6，10b-四氮-笨并「el奠-6-基1-Ν-異丙基-Ν-策基-乙酿脖 於3-{6-[(異丙基-苯基-胺甲醯基）-甲基]冰甲基-5-酮基-1-苯 基-5,6-二氫-4H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-4-基甲基卜η卜朵-1-缓酸 第三-丁酯在二氧陸圜（1毫升）中之溶液内，添加HC1 (4 〇M， 在二氧陸圜中，550微升），並將反應物在室溫下擾拌5〇小 時。使揮發性物質在真空中濃縮，並使殘留物溶於CH2Cl2 中。將有機溶液以NaHC〇3水溶液（ix)洗滌，脫水乾燥 (NazS〇4) ’過濾及濃縮。藉由預備層析法純化，以c%q2中 之40%丙酮溶離，提供η毫克2-[4-(1H_吲哚_3_基甲基）冰甲基 -5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，l〇b-四氮苯并间奠_6基砰異丙 基-N-苯基-乙醯胺。^ η NMR (Cd2 α2 )占 8 37 (s，1Η)，7·78 (m，ih)， 7.53-7.23 (m，13H)，7.11 (m，2H)，7.02 (t，1H)，6.90 (d，1H)，5.03 (m，1H)， 4.33 (d, 1H), 3.76-3.58 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.11 (m, 6H)； MS 595.2 (M+l).
實例5(A) 某 _4.5_二 ^ ^ m氮-革# 笨基醢脸夕制
按照關於製備4(0 #γ + ^ 迷之程序；使2-氟-苯甲酸醯肼與2-(4- 乙氧基-2-酉同基-2 3- - * μ、/ ，虱-本开W[M]二氮七圜小基）-N_異丙基 101254 -103- 1297688 •N-苯基-乙醯胺（製備5(B))反應。根據上述實例3(B)步驟A與 B，將此中間物推進，而得2-[1-(2-氟苯基）-4-(1Η-啕唑-3-基甲 基）-5-酮基-4,5·二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6_基]-N-異丙基·Ν· 苯基-乙醯胺。1H NMR (CD2 Cl2 ) 5 7.92 (d，1Η)，7.96 (dt，1Η)，7.59 (d，1H)，7.33-7.50 (m，7H)，7.15-7.25 (m，4H)，7.02-7.10 (m，2H)，6.82 (dd， 1H)，4.90-4.96 (m，1H)，4.38 (t，1H)，4.17 (d，1H)，3.92-4.03 (m，3H)，1.04 (m，6H) ; MS 600 (M+l). 實例5(B) 氟笨基 V4-(lH-4卜坐-3_基甲基 V5-酮基-4·5-二氳-2·3,6,10ΐ> 四氮_笨并Μ蔥-6-某1·Ν·異丙基-Ν-茉基-乙醯胺之f ,
按照關於製備4(C)步驟Α所述之程序；將3-氟-苯甲酸醯肼 與2-(4-乙氧基_2_酮基-2,3-二氫·苯并[b][l，4]二氮七圜小基）-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺（製備5(B))反應。根據實例3⑻步驟A 與B，將此中間物推進，而得2-[l-(3-氟苯基）_4-(1Η-吲唑-3-基 甲基）-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6_基]·Ν-異丙基 -Ν-苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD2 Cl2) 5 7.95 (d，1Η)，7.35-7.50 (m， 10H), 7.15-7.21 (m5 5H), 6.91 (d5 1H), 4.76-4.83 (m5 1H), 4.52 (d5 1H), 4.34 (t，1H)，3.92-4.08 (m，3H)，0.98 (dd，6H) ; MS 600 (M+l). 101254 -104- 1297688 實例5(C) 2_「1-玉承己基>-4-(111-1^1口坐-3-基甲基）-5-嗣基-4,5-二氮-2,3,6，1〇]3-四 并fel篾-6_11-N-異丙基_N-笨基-乙醯胺之譽婦
按照關於製備4(C)步驟A所述之程序；將環己烷羧酸醯肼 (製備14)與2-(4_乙氧基-2-酮基_2,3_二氫-苯并〇][1，4]二氮七圜 •1-基）-N_異丙基-N-苯基-乙醯胺（製備5(B))反應。根據實例 3(B)步驟A與B，將此中間物推進，而得2-[1_環己基-4-(1Η-啕 嗤·3_基曱基）-5-_基-4,5-二氫_2,3,6，101>四氮-苯并[>]奠-6-基]| 異丙基-N_苯基乙醯胺。11^1^11(€〇2012)57.92((1，111)，7.51- 7.61 (m，3H)，7.37-7.50 (m，6H)，7.16-7.20 (m，3H)，4·85 (m，1H)，4.24 (m， 1H)，4.00 (d，1H)，3.93 (d，1H)，2.77-2.85 (m，1H)，2.17 (d，1H)，1·91 (d，2H)， 1.07-1.66 (br.m，3H)，1.01 (dd，6H) ; MS 588 (M+l). 實例5(D) 2-「H4^iL 苯基 VK1H-W 唑-3-基曱基 V5,基-4,5-二氳 _2·3·6·101> 四氮·主.开间奧各基1_Ν-異丙基苯基-乙驢胺之製備
按知、關於實例4(C)步驟Α所述之程序；使4-氟苯甲酸醯肼 101254 -105- 1297688 與2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3_二氫-苯并[b][i，4]二氮七圜-1-基）-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺（製備5(B))反應。根據實例3(B)步驟A 與B，將此中間物推進，而得2_[l-(4-氟苯基）-4-(1Η-蜊唑各基 甲基）-5-酮基-4,5-二氫_2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠-6-基]異丙基 -N-苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD2 Cl2) (5 7.92 (d，1H)，7.64-7.67 (m，2H)， 7.32-7.44 (m，7H)，7.07-7.20 (m，6H)，6·87 (d，1H)，4.77-4.84 (m，1H)，4.48 (d，1H)，4.32-4.36 (m，lH)，3.91-4.05 (m，3H)，0·98 (dd，6H); MS 600 (M+l). 實例5(E) Ν-Β-氟-笨基V2-『4-gH-吲唑-3-某甲基V5-酮基小茉基-4,5-二氤 •2,3,6,101>四氮-笨并「61蔥-6-基1召-異丙基-乙醯胺之製備 按照關於製備4(C)、替代製備步驟A所述之程序；將1-苯 基-4H，6H-2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠-5-酮（製備 4(A)) (1.0 克，3.62 毫莫耳）以2-溴-N-(4-氟苯基）-N-異丙基-乙醯胺（製備1(D)) (1.1 克，3.98毫莫耳）烷基化。根據實例3(B)步驟A與B，將此中 間物推進，而得N_(4-氟苯基）-2-[4-(1Η-啕唑-3-基甲基）-5-酮基小 苯基_4,5_二氫-2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠-6_基]_N-異丙基-乙醯 胺。1 H NMR (CD2 Cl2) δ 7.94 (d，1H)，7.63 (d，2H)，7.38-7.59 (寬廣 m，7H)，7.12-7.29 (寬廣 m，6H)，6.90 (d，1H)，4.79-4.86 (m，1H)，4·36-4·45 (寬廣 m，2H)，3·95_4·05 (寬廣 m，3H)，0_98 (dd5 6H) ; MS 600 (M+l). 實例6(A) 哚各基甲基 V5-酮基-1-笨基-4,5-二氫-2,3.6.10b-四 j.-本开「e]奧-6-基1-N_異丙基-Ν·笨基-乙酿胺之製備 101254 -106- 1297688
步D : 2-「4-(1Η_吲哚！基亞甲基）-5-酮基-1-茉某ϋ二薪, :2ϋ10ΐ>四苯并⑷墓·6_基VN_異丙基_N_策某醢脸 於N-異丙基_2_(5_酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，101>四氮-苯并[e] 奠·6·基)_N-笨基-乙醯胺（製備7(A)) (1.2克，2·7毫莫耳）在甲苯 φ (15毫升）中之溶液内，添加1Η_吲哚-3-羧甲醛（〇·46克，3.2毫 莫耳）與六IL峨咬（0.4氅升）。將反應混合物加熱至回流，歷 經14小時。添加活化4Α分子篩（2克），並使反應混合物回流 24小時。藉過濾移除分子篩，並使濾液濃縮。將殘留物以 二氣甲烷研製，並藉過濾收集固體，且在真空中乾燥，而 得1.5克2-[4-(1Η-吲哚-3-基亞甲基）-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫 -2,3,6，l〇b-四氮-苯并[e]奠基]異丙基·Ν_苯基_乙醯胺。使濃 液濃縮，並藉層析（20%丙酮/二氣甲烷）純化，而得另一個 • 320毫克2-[4_(1H-呻哚各基亞甲基）-5-酮基小苯基_4,5-二氫 -2,3,6，1〇1>四氮-苯并[>]莫各基]抓異丙基|苯基-乙醯胺。 MS 579.2 (M+1). 免麗』：2-『4-(1Η·吲哚-3-基曱篡酮基-n基_4 5_二， 氡：苯并[el奠冬基1_N_I丙基-N-茉基-乙醯脸 於10% Pd/C與EtOH中添加2·[4-(1Η-啕哚-3-基亞曱基）冬酮基 -1-苯基_4,5·二氫_2,3,6，10b-四氮苯并问奠各基]_Ν_異丙基-Ν_苯 基-乙醯胺（0.71克，1.2毫莫耳）。接著，於另一個25毫升Et〇H 中添加曱酸銨（0.77克，12·2毫莫耳）。將反應混合物加熱至 101254 -107- 1297688 80°C，經6小時。經過Celite®，藉過濾移除觸媒，並使濾液 濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和NaHC03洗滌有 機溶液。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥及濃縮。使粗產物藉 層析（0%至18%丙酮/二氣甲烷）純化，而得128毫克2-[4-(1Η-啕哚-3-基曱基）-5-酮基小苯基_4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e] 奠-6-基]_N-異丙基-N-苯基-乙醯胺，為外消旋混合物。1 η NMR (CD2C12) δ 8.18 (s, 1H), 7.64 (dd5 2H)? 7.55 (dd? 1H), 7.510-7.41 (m3 8H)? 7.36 (dd，1H)，7.25 (m，3H)，7.09 (m，2H)，7.027 (m，1H)，6.85 (dd，1H)，4.86 (m，1H)，4.40 (br d，1H)，4.04 (dd，1H)，3.79 (m，3H)，1.03 (dd，6H); MS 581.4 (M+l). 實例6(B) (ιΙ—244_(1Η_吲哚-3-基甲基）-5-酮基-1-装某-4.5-二氫-2.3A10Tv 四 羞i -苯并_6_基1-N_異丙基-N-装基-乙醯胺對掌異禮物1之 製備 將々卜消旋2_[4·(1Η-峋哚_3_基甲基）-5-酮基小苯基-4,5-二氫 φ _2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠各基]-N_異丙基苯基·乙酿胺（實例 6(A))分離成其對掌異構物，使用chiralpak AD管柱（10公分X 50 公分），以庚烷/乙醇（80: 20)溶離，使用250毫升/分鐘之流 率，提供具有滯留時間為8.64分鐘之㈠2-[4-(1Η-啕哚冬基甲 基)-5-酮基-1-苯基-4,5_二氫_2,3,6，1〇b四氮苯并[e]奠各基]I異 丙基-N_苯基·乙醯胺（對掌異構物1}。MS581(M+1); [a]D2〇 -91.4(c 1.04,乙醇）. 101254 -108- 1297688 實例6(C) 己基-4-(1Η-哨嗓各基甲某V5-酮基-4,5-二m6,10b-四 氮_-苯并㈦蒽-6-基1-N-異丙基篡_r」醯脍夕·製備
按照關於實例6(A)步驟A所述之程序；使2-(1-環己基_5_酮 馨 基-4,5-二m6，10b-四氮-苯并[e]奠_6_基）-N-異丙基-N-苯基-乙 醯胺（製備8(B))與1H-4卜朵-3-敌甲酸縮合。根據實例6(a)步驟 B，將此中間物推進，而得2-[1_環己基-4-(1Η-吲哚各基曱基）-5- 酮基-4,5-二氫_2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠_6_基]_N-異丙基-N-苯基-乙醯胺。1HNMR(CD2C12) 5 8.44(s，1Η)，7·42-7·48(ηι，4Η)，7·28-7·42 (m，4Η)，7.17-7.19 (m，2Η)，7.07-7.10 (m，1Η)，6.98-7.02 (m，1Η)，4·90-4·94 (m，1H)，4.07-4.15 (m，1H)，3.91 (d，1H)，3.67-3.73 (m，2H)，2.83 (寬廣 m， 1H)，2.19 (寬廣 m，1H)，1.89-L92 (m，2H)，1.68 (寬廣 s，4H)，1.50-1.59 _ (m，1H)，1.32-1.35 (m，2H)，1.23 (t，1H)，1.06 (m，6H) ; MS 587 (M+l)· 實例6(D) 2-「H2二氟 1 基)_4_(1H_W 嗓-3-基曱基 V5-酮基 _4,5-二氫-2,3,6,10b- 四氮-苯开M奧-6-基1-N-異丙基-N-笨基-乙酿胺之製備
101254 -109- ⑧ 1297688 按照關於實例6(A)步驟A所述之程序；使2-(1-(2-氟苯基）-5-ϊ同基-4,5-二氫-2,3,6，10b_四氮苯并[e]奠_6_基）異丙基·Ν_苯基-乙醯胺（製備7(B))與1Η-吲哚-3-羧甲醛縮合。根據實例6(A)步 驟Β，將此中間物推進，而得2-[1-(2-氟苯基）-4-(1Η4ΐ哚_3_基 甲基）-5-S同基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]_Ν_異丙基 -Ν-苯基-乙醯胺。1H NMR (CD2 Cl2 ) 5 8.26 (s，1Η)，7.71-7.74 (m，1Η)， 7.60-7.67 (m，2H), 7·40_7.59 (m，6H)，7·34_7·38 (m，2H)，7.23-7.32 (寬廣m， 2H)，7.14-7.20 (m，1H)，7.05-7.12 (m，3H)，6.81-6.83 (m，1H)，4.98-5.03 (m， 1H)，4.28 (d，1H)，3.93 (d，1H)，3.83-3.84 (m，3H)，1.12 (d，6H) ; MS 599 (M+l). 實例7
於N-異丙基-2-(5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b_四氮-苯并[e] 奠-6-基）苯基-乙醯胺（製備7(A)) (1.2克，2.7毫莫耳）與六氫 吡啶（0.4毫升，1.33毫莫耳）在甲苯中之溶液内，添加1Η-ρ弓丨 嗓_3-羧曱醛(0.46克，3.2毫莫耳）。將反應混合物在ll〇°C下 加熱31小時。添加活化4A分子篩（2克）。將反應混合物於110 °C下加熱24小時。使反應物冷卻至室溫，並藉甲苯過濾分 101254 110- 1297688 子篩。使濾液濃縮，並將殘留物藉層析（12%_20%丙酮/二氯 甲烧）純化，而得1·5克2-[4-(1Η-β丨嗓-3-基亞甲基）-5-酮基-1-苯 基-4,5_二氫-2,3,6，l〇b_四氮·苯并[e]奠-6-基]·N_異丙基苯基_乙 酿胺，為固體。MS 579.2 (M+1). 實例8 各化合物可藉由類似上文實例中所述之程序製
下表中之 備0
A
名稱 2_[4-(1Η-ρ引嗓-3-基甲基基-1_苯基 4,5-— & _2,3,6，10，10b-五氮-苯并间算 士 基]-Ν-異丙基-N-苯基·乙醯胺 '
2-[4_(1Η·β卜朵-3-基甲基）-5__基_1_苯基 -4,5-二氫-2,3,6,9，10b-五氮-苯并[e]莫 基]異丙基-N_苯基-乙酿胺 2-[4-(1Η_4丨嗓-3-基甲基）-5-0¾基《4·苯基 一 氮 _2,3,6,8，1〇1>五氣-苯并[0]葜>_6-基]異丙基-N-苯基-乙酿胺
D
丨嗓-3-基曱基）-5-酮基-1·苯基 4’5-一 鼠-2,3,6,7，101>五鼠-苯并[6]奠_6· 基]異丙基-N-苯基-乙酿胺 101254 1297688 E αΛ ♦ 2·[4-(1Η-喇哚-3-基甲基）-5-酮基-1-苯基 -4,5-二氫-2,3,6,7,8，10b-六氮-苯并[e]奠 -6-基]-N-異丙基-N-苯基-乙酿胺 F αλ G rXfy^ 2-[4-(1Η-啕哚-3_基甲基）_5_酮基-1-苯基 -4,5-二氫-2,3,6,7,9，10b-六氮·苯并[e]奠 -6-基]-N-異丙基-N-苯基-乙酸胺 G ΟΛ- hN 2-[4-(1Η-斫哚-3-基曱基）-5-酮基-1·苯基 -4,5_二氫-2,3,6,7，10，101>六氮_苯并|>]奠 -6-基]異丙基_N-苯基-乙酿胺 H ΟΛ 〇AN/、 2-[4-(1Η-ρ?1嗓-3-基甲基）-5-酉同基-1-苯基 -4,5-二氫-2,3,6,9，10，10b_六氮-苯并[e]奠 -6-基]異丙基-N-苯基-乙酿胺 I Of CX^yo 2-[4-(1Η-吲哚_3_基甲基）-5_酮基小苯基 -4,5-二氫-2,3,6,8，10，101)-六氮-苯并[>]奠 -6-基]-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺 101254 -112- ⑧ 1297688 J L[4-(1H_吲哚-3-基甲基）-5-酮基-1-苯基 _4,5_二氫 _2,3,6,8,9，101>六氮-苯并|>]奠 +基]異丙基-N-苯基-乙醯胺 K — ——-- 2-[4_(1Η-吲哚-3-基曱基）-5-酮基_1_苯基 _4,5-二氫-3,6，10b-三氮-苯并[e]奠-6- 基]-Ν_異丙基苯基-乙醯胺 L αΛ 2-[4·(1Η_吲哚-3-基甲基）-5-酮基小苯基 _4,5-二氫 _2,6，10b·三氮·苯并[e]奠-6- 基]異丙基-N-苯基-乙醯胺 製備1(A) 士邊異丙基·仏蓋基-乙醯胺之f借
於N-異丙基苯胺（21.58克，180毫莫耳）在CH2C12(350毫升） 中之溶液内，添加三乙胺（26.7毫升，190毫莫耳）。使溶液 冷卻至0°C，並慢慢添加溴化溴乙醯（14.0毫升，160毫莫耳） 歷經1小時。使反應物溫熱至室溫，並攪拌24小時。將反應 物以5% HC1水溶液稀釋。將有機溶液以5% HC1水溶液（2χ)、 NaHC〇3水溶液（lx)及鹽水（ΐχ)洗滌。使有機溶液經過石夕膠塾 101254 113- 1297688 過濾，以CH2 (¾溶離。自己烷（60毫升）再結晶，提供22.47 克2-溴-N-異丙基_N_苯基-乙醯胺。iHNMR(CD2Cl2) 5 7.45 (m，3H)，7·21 (m，2H)，4.89 (m，1H)，3·52 (s，2H)，1·05 (d，6H) ; MS 256·2 (M+l). 製備1(B) 2-漠-N-異丙基-N-(6-曱氧基·ρ比g定-3-基V乙醯胺之製備
方法1 : 步驟A :亞異丙基-(6-甲氧基4比咬-3-基V胺 於5-胺基-2-甲氧基峨咬（18克，161毫莫耳）在甲醇（80毫升） 中之溶液内，添加丙酮（20毫升，177毫莫耳）。將反應物於 回流下加熱24小時，並使揮發性物質在真空中濃縮，提供 21.3克亞異丙基_(6_甲氧基-峨啶_3_基）_胺。1 η NMR (CDC13) (5 7.59 (d，1H)，7·31 (m，1H)，6·70 (d，1H)，3.91 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1·85 (s5 3H). 免弊B :異丙基彳6-曱氣某-p比唆各某和胳 於亞異丙基-(4-甲氧基-苯基）_胺（2ΐ·3克，129毫莫耳）在 EtOH(100毫升）與MeOH(5〇毫升）之混合物中之溶液内，於〇 C下’以3份添加NaBH4(14.7克，389毫莫耳）。將反應物在 室溫下攪拌3小時，並以水稀釋。將水層以Et〇Ac (3χ)洗滌， 並使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。將殘 留物藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2C12中之2〇/〇 101254 114-
1297688
MeOH至Q^Cl2中之12% MeOH)溶離，提供1L26克異丙基_(6_ 甲氧基-叶匕 °定各基）-胺。1 H NMR (CDC13) (5 7.55 (d，1H)，6·96 (dd， 1Η),6.61 (d? 1Η), 3.86 (s5 3H)5 3.52 (m, 1H)5 1.19 (d, 6H). 方法2 : 步驟A :異丙基_(6·曱氣基-吡啶-3-基V胺 於5-胺基-2-甲氧基峨唆（747毫克，6.02毫莫耳）在CH2 Cl2 (50 毫升）中之溶液内，添加丙酮（500微升）與三乙醯氧基硼氫化 鈉（1.95克，9.20毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2〇小時， 籲 並以NaHC〇3水浴液稀釋。將水溶液以CH〗(¾ (3x)洗務，並將 合併之有機溶液以鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾 及濃縮。將殘留物藉由中壓層析純化，以落劑梯度液（己燒 中之5% EtOAc至己烷中之5〇Q/〇 EtOAc)溶離，提供810毫克異丙 基-(6_ 甲氧基 π比。定-3-基）_胺。1 H NMR (CDC13) 3 7.55 (s，1H)，6·96 (dd，1Η)，6.61 (d，1Η)，3·86 (s，3Η)，3.52 (m，1Η)，1·19 (d，6Η). 皇驟B : 2-溴·Ν-異丙基曱氣某比唆-3-某乙醯胺 籲 於異丙基-(6-甲氧基-峨啶_3_基）-胺（6.73克，41.0毫莫耳）在 CH2 (¾ (130耄升）中之溶液内，在〇°c下，添加二異丙基乙胺 (7.15毫升，41·0毫莫耳），接著為CH2Cl2(6〇毫升）中之溴乙醯 /臭（8.28克’ 41.0耄莫耳），歷經〇·5小時。將反應物在室溫下 攪拌24小時，並以水稀釋。將有機溶液以鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。將殘留物藉由中壓層析純化， 以溶劑梯度液（(¾%中之l%MeOH至CH2C12中之5%MeOH) 溶離，提供2.27克2-溴-N-異丙基·Ν-(6-甲氧基4啶-3-基）-乙醯 胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8.08 (d，1Η)，7.62 (dd，1Η)，6.89 (d，1Η)，4·84 101254 -115- 1297688 (m，1H)，3.9 (s，3H)，3.60 (s，2H)，1·06 (m，6H). 製備1(C) 座革基-2-溴-N-異丙基-乙醯胺之製備
於N-異丙芊基胺（40毫升，240毫莫耳）在CHC13 (300毫升） 中之溶液内，添加Et3N (36.8毫升）。使反應物冷卻至〇°C， g 並添加溴化溴乙醯（21.8毫升，251毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌24小時，並以CH2C12稀釋。將有機溶液以5%HC1 水溶液（lx)與NaHC03水溶液（lx)連續洗滌。使有機溶液脫水 乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。使殘留物溶於己烷中之40% EtOAc，並經過矽膠墊過濾，提供52.2克N-芊基-2-溴-N-異丙 基-乙醯胺。1H NMR (CD2 Cl2 ) (5 7.20-7.40 (m，5H)，4.53 (d，2H)，4·22 ⑽與4.74 (m”總計 1H)，4·01 (s，1H)，3.72 (s，1H)，1.20 (d，3H)，U2 (d，3H)· 製備1(D) 鲁 2-漠_N-(4-氟笨基）-N-異丙基-乙醯胺之製備 按照關於製備1(A)所述之程序；使（4-氟苯基）-異丙基-胺 (13.70克，89.54毫莫耳）以溴化溴乙醯（7.78毫升，89.54毫莫耳） 烷基化，提供15.02克2-溴-N-(4-氟苯基）-N-異丙基-乙醯胺，為 油狀物。1 H NMR (CD2 Cl2) (5 7.14-7.23 (m，4H)，4.90 (m，1H)，3.53 (s， 2H)，1·05 (d，6H)· 製備2(A) (6-氯-叶b」定-3-基V異丙基-胺之製備 101254 -116- 1297688
於2-氯基-5-胺基吡啶（500毫克，3·88毫莫耳）與丙酮（25〇微 升，4.27毫莫耳）在二氯乙烷（13毫升）中之溶液内，添加
NaBH(OAc)3(989 i^ ^ 4.66 « ^ ) ^ AcOH (330 ^ fh ^ 5.82$ 莫耳）。將反應物攪拌24小時，並以in NaOH稀釋。將水溶 液以CH2C12(3x)洗滌。將合併之有機溶液脫水乾燥（Ν々3〇4)， Φ 過濾及濃縮。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2 Cl2中 之2% MeOH至CH2%中之5% MeOH)溶離，提供505.2毫克（6-氯—比啶-3-基）-異丙基-胺。iHNMR(CD3OD) 5 7.64 (d，1H)，7.10 (d，1H)，6.99 (dd，1H)，3·55 (m，1H)，1.17 (d，6H). M 備 2(B) 佐乙氧基吡啶-3-基V異两某·胺之製備
按照關於製備2(A)所述之程序，使6-乙氧基吡啶-3-基胺（1〇 克，72.4毫莫耳）與丙酮（4.8毫升）反應，提供11.18克（6-乙氧 基吡啶-3-基）-異丙基-胺。1 HNMR(CD3OD) 5 7.48 (d，1H)，7.11 (dd，1H)，6.61 (d，1H)，4·14 (q，2H)，3·48 (m，1H)，1.32 (t，3H)，1.14 (d，6H); MS 181.3 (M+l). 製備3(A) 4-乙氣基-1,3-二氫-苯#二齔七圜-2-酮之製備 101254 -117- 1297688
於苯二胺（17.2克，159.2毫莫耳）與醋酸(0·4毫升）在二甲笨 (225毫升）中之溶液内，於140°C下逐滴添加二曱苯（80毫升） 中之3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯（30.0克，159.2毫莫耳），歷經5〇 分鐘。將反應物於140°C下加熱2小時，冷卻至室溫，並擾 拌24小時。將所形成之白色沉澱物過濾，以醚（1〇〇毫升）洗 滌，並在真空下乾燥，提供18.37克4-乙氧基·1，3-二氫-苯并阳] [1，4]二氮七圜-2-酮，為白色蓬鬆固體。MS 205 (M+1). 製備3(B) 4-乙氧基-7·8-二氟-1,3-二氫-茉# rbl「l,41二氮七圚冬酮之, π
於1，2-二胺基4,5-二氟苯(4.0克，27.75毫莫耳）在二甲苯（50 φ 毫升）中之溶液内，在140°C下添加醋酸（200微升），接著為 3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯（5.22克，27.75毫莫耳）在二甲苯（25 毫升）中之溶液，歷經1小時。將反應於14〇°C下加熱2小時， 冷卻至室溫，並濃縮。將殘留物在己烷中研製，提供5.38 克4-乙氧基-7,8-二氟-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜冬酮。 1H NMR (CDC13) 5 7.05 (q，1H)，6.87 (q，1H)，4.29 (q，2H)，3.18 (s，2H)， 1.35 (t，3H). 101254 -118· 1297688 製備4(A) ^笔基4Η·6Η_2,3,6,滿四氮-笼养间箄·5__之盤缉
於4-乙氧基-1，3_二氫-苯并[b][i，4]二氮七圜_2_酮（製備 (5克，24耄莫耳）在冰ac0h (75毫升）中之溶液内，添加苯甲 酸醯肼（3.33克，24.5毫莫耳）。將反應混合物加熱至12〇<t， 歷經2小時，並冷卻至室溫。經由與庚烷共沸蒸餾（2χ)，於 真空中移除溶劑。使殘留物溶於最少量之二氯甲烷與5〇毫 升醋酸乙酯中，並將溶液慢慢地傾倒至1〇〇毫升飽和 NaHCC^/lOO毫升水之溶液中，並攪拌。添加醚（15〇毫升）， 並將混合物攪拌5分鐘。藉過濾收集沉澱物，以水與最少量 之醚洗滌，而得5.89克1-苯基_吼611-2,3,6，101>四氮_苯并[6]奠-5_ 酮。1 H NMR (CDC13) 5 9.02 (br s，1H)，7.48-7.36 (m，6H)，7.10 (t，1H)， 6.95 (d，1H)/ 4.23 (d，1H)，3.60 (d，1H) ; MS 277 (M+l). 製備4(B) 1-¾己基-411，611-2,3,6，101)_四氣1-苯并「61藍_5_酉同之第』備
於4-乙氧基_1，3_二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜_2_酮（製備3(A)) (5克，24.5毫莫耳）在冰醋酸（75毫升）中之溶液内，添加環 己烷羧酸醯肼（製備14)(3.5克，24.5毫莫耳）。將反應物於12〇 101254 -119- 1297688 °C下加熱2.5小時，冷卻至室溫，並添加EtOAc (50毫升）' 水 (50毫升）及NaHC03水溶液（50毫升）。將混合物攪拌5分鐘， 並添加Et2 Ο (125毫升）。將此懸浮液攪拌15分鐘，並藉助於 Et20，藉過濾移除固體，提供5.92克1-環己基-4H，6H-2,3,6，l〇b-四氮-苯并[e]奠-5-酮。1 H NMR (CDC13) 5 8.36 (s，NH)，7.50 (m，1H)， 7.41 (m，2H)，7·30 (d，1H)，4·13 (d，1H)，3.47 (d，1H)，2.87 (m，1H)，2.24 (d， 1H)，2.00 (m，2H)，1.72-1.51 (m，4H)，1.33 (m，2H)，1.16 (m，1H); MS 283.4 (M+l)，281.3 (M-l)· 製備4(C) 各，9-二氟·1-笨基 _4H，6H_2,3,6,10b-izg ϋ. ·苯并『ell： _5-酮之製備
於4-乙氧基_7,8-二氟-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜-2-酮（製 備3(B) (5.38克，22_4毫莫耳）在醋酸（100毫升）中之溶液内， φ 添加苯甲酸醯肼（3.11克，22.85毫莫耳）。將反應物加熱至120 °C，歷經18小時，並使揮發性物質在真空中濃縮。使殘留 物溶於CH2〇2中，並將有機溶液以NaHC〇3水溶液（1χ)洗滌， 脫水乾燥（NadO4)，過渡及濃縮。將固體殘留物以Et〇Ac與 己烧之溫熱混合物研製，並過濾。將固體以Et2 〇中之50〇/〇 己烧研製，並過濾，提供3.97克8,9-二氟小苯基-4H，6H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮。1 HNMR(DMSO-d6) δ 7.52-7.36 (m，6H)，7.06 (m，1H)，3·91 (d，1H)，3_76 (d，1H) ; MS 313.1 (M+l)，311.1 (M-l). 101254 -120-
1297688 製備5(A) 基-2-S同基_2,3_二氫苯1^们,4·[二氮七圚小某VN珥 丙基-_N:(6-甲氧基‘啶·3_基V乙醯脸之，嘴
於4-乙氧基-1，3-二氫-苯并作犯州二氮七圜冬酮（製備3(Α)) (2克’ 9.79毫莫耳）在DMF (40毫升）中之溶液内，在〇°c下添 加NaH (60%，於油中，431毫克，ΐ〇·8毫莫耳）。將反應物在 0°C下攪拌0.5小時，並添加2_漠-N-異丙基-N-(6-甲氧基-峨啶 各基)-乙醯胺（製備1(B)) (2·95克，10.28毫莫耳）在DMF (5毫升） 中之溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，並以水、鹽水及 CI^Cl2稀釋。將水溶液以CH2C12洗滌（3χ)，並使合併之有機 物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾及在真空中濃縮。 藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（己烷至己烷中之70〇/〇 EtOAc)溶離，提供2.87克2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫·苯并 [b][l，4]二氮七圜小基）-N-異丙基-N_(6_甲氧基-峨啶-3-基）-乙醯 胺。1 Η 丽R (CDC13) 5 8.14 ⑻與 7.93 (s，總計 1H)，7·54 (m，1H)，7.31 (m，1H)，7.24-7.08 (m，3H)，6.80 (m，1H)，5.05 (m，1H)，4.29 (m，2HX 4·09 (m，1H)，3·95 (m，3H)，3.67 (d，1H)，3·31 (d, 1H)，3.08 (d，1H)，1.32 (m，3H)， 1.09 (m5 6H). 製備5(B) 2-(4-乙氧基-2-嗣基-2,3_二直-笨升fblf 1，41二ML七園-1，基）-N-昇 丙基茉基-乙醯胺之製備 101254 •121· 1297688
OlA 遗 於4-乙氧基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜-2-酮（製備3(A)) (5.0克，24.5毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液内，在0°C下 添加鉀雙三甲基矽烷基胺（49毫升，在曱苯中之0.5M溶液， 24.5毫莫耳）。將反應混合物攪拌20分鐘，並冷卻至-17°C。 逐滴添加2-溴-N-異丙基苯基-乙醯胺（製備1(A)) (6.9克，27 毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液，因此内部溫度係保持低 於-15°C。將反應混合物在-16°C下攪拌1小時，溫熱至室溫， 並以醋酸乙酯稀釋。將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，並濃縮。將所形成之淡褐色固體以醚研製，以獲得 3.2克2-(4-乙氧基-2-酮基_2,3_二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜-；[_ 基）異丙基-N-苯基-乙醯胺，為白色粉末。使濾液濃縮， 並將殘留物以醚/己烷研製。藉過濾收集固體，而得第二份 收取產物，2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][M]二氮七圜 •1-基）-N-異丙基·Ν-苯基·乙醯胺（3.4克）。MS 380.2 (M+1). 製備6 giDdl:苄氧基·茉基 V5_酮某-4.5-二氤 _2,3,6,10b-四 ϋ 異丙某-N-(6-甲氣某吡啶-3-基乙醯胺之f t 101254 -122- 1297688
按fc、關於製備4(B)所述之程序，使2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜小基）_N_異丙基_N_a甲氧基-吡啶 冬基)乙酿胺（製備5(A))(150毫克，0.365毫莫耳）與3-芊氧基 籲 苯并酸肼（88毫克，〇·365毫莫耳）反應，提供129毫克2-[1-(3-爷氧基-苯基）_5_酮基-4,5-二氫-2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠-6·基]-Ν-異丙基-N-(6-甲氧基4比啶_3_基）-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8·06 (d，1H)，7.59 (m，2H)，7·51 (t，lH)，7.40-7.28 (m，8H)，7.19 (t，1H)，7·13 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.91 (d，1H)，5.01 (d，1H)，4.91 (d，1H)，4·76 (m，1H)， 4.60 (m，1H)，4.12 (m，1H)，3.95 (s，4H)5 3.75 (d，1H)，0.91 (m，6H); MS 589.8 (M+l), 587.5 (M-l). 製備7(A) N-異丙某-2-(5•酮基-1-茉基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-笨并M蔥-6- 基VN-笨基-乙醯胺之製備
於2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜_1_ 基)-N-異丙基_N-苯基-乙醯胺（製備5(B)) (71.14克，0.187莫耳） 101254 -123-
1297688 在1.04升AcOH中之溶液内，添加一份苯甲酸醯肼（27.28克， 〇·196莫耳）。將反應物加熱至80°C，並攪拌4小時。使反應 物冷卻至室溫，並於真空令移除Ac〇H，而得灰白色固體。 使固體溶於1升二氯甲烧中。將有機溶液以i升飽和NaHC〇^ 溶液，接著以鹽水洗滌，並以S04脫水乾燥。將二氣甲 烷溶液以等體積之甲基第三-丁基醚稀釋，並使所形成之溶 液在真空中濃縮至低體積，造成白色固體沉澱。將沉澱物 收集於燒結玻璃漏斗上，並以甲基第三叮基醚沖洗。使固 體在真空中乾燥，而得81·41克N-異丙基冬(5_酮基小苯基_4,5_ 二氫-2,3,6，10b_四氮苯并[e]奠_6_基）-Ν-苯基-乙醯胺，為白色固 體。1 H NMR (CD2 Cl2) 5 7·57-7·35 (m，10H)，7.27 (br s，1H)，7.21 (br s， 1H)，7·10 (t，1H)，6.87 (d，1H)，4.89 (m，1H)，4.19-3.99 (m，3H)，3.53 (d，1H)， 1.03 (m，6H) ; MS 452.3 (M+l)，450.5 (M-l)· 製備7(B) 氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫-2·3,6·10Ι> 四氡-袈#「ei 蓝-6- 基）-N-異丙基-N-茉基-乙醯胺之製備 按照關於製備7(A)所述之程序，使2-(4-乙氧基·2-酮基·2,3-二氫-苯并[b][l，4]二氮七圜-1-基)-Ν-異丙基_Ν-苯基-乙醯胺（製 備5⑻(200毫克，0.527毫莫耳）與2-氟基苯并醯肼（si毫克， 0.527毫莫耳）反應。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液 (CH2 Cl2 至 CH2 Cl2 中之 3% MeOH)溶離，提供 ΐ8〇·2 毫克 2-(1-(2-氟 笨基）-5-¾基_4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠_6_基異丙基 善苯基-乙 7.18 (m，8)，7.12-7.00 (m，2)，6.83 (d，1)，4_96 (in，1)，4.23 (d，1)，4.06 (d，1), 101254 -124-
1297688 3.80(d，1)，3.58 (d，1)，1_09 (d，6) ; MS 470.3 (M+l) 製備8(A) 己基 酮基A5·二氫 丙基-N-(6-曱氣基-吡啶-3-某V乙醯胺之製借
• 於1_環己基-4H，6H_2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠-5_酮（製備4(B)) (1〇〇毫克，0.354毫莫耳）在DMF(10毫升）中之溶液内，在π 下添加NaH (60%，於油中，15毫克，0.372毫莫耳）。將反應 物在0 C下擾拌30分鐘，冷卻至-l〇°C，並添加在DMF (1毫升） 中之2_溴-N·異丙基-N-(6_甲氧基^比啶-3-基）-乙醯胺（製備1(b)) (107毫克，0.372毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌24小時， 並以水稀釋。將水溶液以EtOAc (3x)洗滌。使合併之有機溶 液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。將殘留物藉由中壓層析 ❿ 純化，以溶劑梯度液（己烧中之1% EtOAc至100% EtOAc)溶離， k供861.8宅克2-(1-¾己基-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并 [e]奠-6-基）-N-異丙基-N-(6-甲氧基-p比唆-3-基）-乙醯胺。1 H NMR (CDC13) δ 8.11-7.48 (m，總計 3Η)，7·36 (m，3H)，6.79 (dd，lH)，4.99 (m， 1H)，4.12 (m，2H)，3.92 (d，3H)，3.65 ⑹與 3.82 (d，總計 1H)，3.46 (dd， 1H)，2·83 (m，1H)，2.20 (d，1H)，2.03-1.86 (m，3H)，1_68 (m，2H)，1.54 (m， 2Η)1·31-1·41 (m，2H)，1.07 (m，6H) ; MS 489.4 (M+l)，487.4 (M-l). 101254 -125·
1297688 製備8(B) 2:(·1ϋ 基-5-ill基 _4,5_二氫-2,3,6，101>四氮-茉舁「司莖-6_基)_1<[-異 丙基-N-笨基-乙酿胳之製備
按照關於製備8(A)所述之程序，將1-環己基-4H，6H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮（製備4(B) (640毫克，0.226毫莫耳）以2-溴 -N-異丙基苯基-乙醯胺（製備1(A)) (580毫克，0.226毫莫耳） 烷基化。藉由中壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2C12至CH2C12 中之4% MeOH)溶離，提供668毫克2-(1-環己基_5-酮基_4,5-二氫 -2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠一6-基）-N·異丙基-N-苯基-乙醯胺。 iHNMRCCDClO 5 7.62-7.31 (m，9)，4.93 (m，l)，4.10 (d，l)，3.91(d，l)， 3.76 (d，1)，3.45 (d，1)，2.85 (m，1)，2·19 (寬廣 d，1)，1.91 (m，2)，1.69-1.11 (m，7)，1.06 (m，6) : MS 458.4 (M+l)· 製備9 基-2-(8,9_二氟-5-¾ 基小苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮-笨并 『e]莫-6-基VN·異丙基-乙醯胺之製備
於KHMDS (0.5M，在THF中，16.6毫升，8·33毫莫耳）溶液内 101254 -126- 1297688 在〇°C下添加DMF(20毫升）中之8,9-二氟小苯基-4H，6H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮（製備4(C) (2.0克，6.4毫莫耳）。 將反應物在0°C下攪拌35分鐘，冷卻至-l〇°C，並添加N-苄基 -2-溴異丙基-乙醯胺（製備1(C) (1.9克，7.0毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液。將反應物在-i〇°c下攪拌2小時，並在室 溫下授拌24小時。以pH 6.8緩衝劑使反應淬滅，並以EtOAc (3x)水溶液洗滌。將合併之有機溶液以鹽水（4X)洗滌，脫水 乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。藉由中壓層析純化，以溶劑梯 度液（CH2 Cl2至CH2 Cl2中之3% MeOH)溶離，提供2.01克N-芊基 -2-(8,9-二氟-5-酮基小苯基-4,5_二氫.-2,3,6，101>四氮-苯并[>]奠-6-基）_N-異丙基·乙醯胺。1HNMR(CD2C12) 5 7.60-7.17(m，11Η)，6·75 (q，1Η)，4.85-4.38 (m，4Η)，4.10 (q，1Η)，3.60 (q，1Η)，3.41 (s，1Η)，1.21 (q， 3H)，U3 (q，3H) ; MS 502.4 (M+l)，500·3·(Μ-1)· 製備10 迕芊基-N-異丙基_2-(5-酮基小苯基_4,5-二氮-2,3,6·10ΐ>四ϋ.-笑并 基乙醯胺之製備
於1-苯基-姐，6!1-2,3,6，101>四氮_苯并1>]奠_5-酮（製備4(八）（30.0 克’ 108毫莫耳）在DMF (200毫升）中之溶液内，在〇。〇下添加 DMF(25 毫升）中之NaHMDS(1.0M，在 THF 中，13.6 克，118 毫 莫耳）與N-苄基-2-溴-N·異丙基·乙醯胺（製備1(C) (35.2克，130 101254 -127- 1297688 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌24小時，並以pH 6.8磷酸 鹽緩衝劑稀釋。將水溶液以EtOAc (3x)洗滌。將合併之有機 溶液以鹽水洗滌（3x)，脫水乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮。藉 由中壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2C12至CH2C12中之12%丙 酮）溶離，提供13.9克N-苄基異丙基-2-(5-酮基-1-苯基·4,5_ 二氫-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-6_基）_乙醯胺。1HNMR(CDC13) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.44-7.08 (m, 11H), 6.89 (m5 1H), 4.96-4.08 (m? 6H)5 3.57 (m5 1H)5 1.17 (m? 6H). 製備11 N-異丙基-N-(6-甲氧基吡啶-3_基V2-(5-酮基小茉基-4,5-二j. 二2,3,6,101>四氮-笨并「el蔥-6-某V乙醯胺之製備
於 1-苯基-411，611-2,3,6，1013_四氮-苯并|>]奠-5-酮（製備4(八)（6.05 克，21·9毫莫耳）在DMF (120毫升）中之溶液内，在〇°c下添加 NaH (60%，在油中，920毫克，23.0毫莫耳）。將反應物在〇 °C下授拌30分鐘，並添加異丙基-(6-甲氧基比u定_3_基）_胺（製 備1(B) (6.21克，23·0毫莫耳）。將反應物在室溫下擾拌24小 時，並以水稀釋。將水溶液以EtOAc (3χ)洗滌。將合併之有 機溶液以水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。藉由中 壓層析純化，以溶劑梯度液（CH2C12中之2%MeOH至CH2C12 中之8% MeOH)溶離，提供8.16克N-異丙基-N-(6-甲氧基-峨唆 101254 -128- 1297688 -3-基）-2-(5-嗣基 _1_苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮苯并[e]莫-6-基）-乙醯胺。1 H NMR (CD3 0D) 5 8·10 (m，1H)，7·62 (m，4H)，7.52 (t，2H)， 7.43 (t，2H)，7.19 (t，1H)，6_94 (t，2H)，4_82 (m，1H)，4.52 (d5 1H)，4·16 (m， 1H)，3.96 (m，4H)，3.79 (d，1H)，1.02 (m，6H); MS 483.3 (M+l)，48U (M-l). 製備12 MH3_羥基-苯基V5-酮基_4,5_二氫-2·3·6，10Τ>四氮-笨并「el莖-6-基1-N-異丙基笨基-乙酿胺之製備
OH 於2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][i，4]二氮七圜-μ 基）-N_異丙基-N-苯基-乙醯胺（製備5(B)) (177毫克，0.466毫莫 耳）在冰醋酸(4毫升）中之溶液内，添加3-羥基苯并醯肼（90 毫克，0.591毫莫耳）。將反應物加熱至12〇。(：，歷經3小時， _ 冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將殘留物以己烷中之50% Et20研製，並將固體過濾。使固體溶於CH2C12中，並將有 機溶液以NaHC03水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)及濃縮，提 供244宅克2-[1-(3-經基-苯基）-5-S同基-4,5·二氫-2,3,6，101)_四氮-苯 并[e]奠-6-基]異丙基苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 7.74 (s，2H)，7.56-7.18 (m，10H)，6·91 (m，1H)，4·86 (m，1H)，4.30-4.10 (m， 2H)，3·98 (d，1H)，3·71 (d，1H)，1.06 (m，6H). 101254 •129-
1297688 製備13 泛^嗣基+苯基I二氫-2,3·6·101>四氮-苯#「el藍某V醋酸第 丁醋之製借 按照關於製備13(A)所述之程序，將1-苯.基-4H，6H-2,3,6，10b-四氮-苯并[e]奠-5_酮（製備4(Α))(5·0克，18.1毫莫耳）以溴基醋 酸第三-丁 S旨（2.94毫升，19.9毫莫耳）烷基化。以Et2〇 (1〇0毫 升）、己烧（30毫升）及EtOAc (10毫升）研製，提供3.13克（5-酮 基小苯基_4,5_二氫_2,3,6，10b_四氮苯并[e]奠-6-基）_醋酸第三-丁 瞻 S旨。1 H NMR (CD3 OD) 5 7.68 (d，1H)，7.60-7.51 (m5 4H)，7·43 (m，2H)， 7·23 (t，1H)，6·99 (d，1H)，4·86 (d，1H)，4.44 (d，1H)，3·99 (d，1H)，3_83 (d， 1H)5 1.36 (s, 9H) ； MS 391.4 (M+l), 389.3 (M-l). 製備14 環己烧羧酸醯耕之寧借 於環己烷羧酸甲酯（12克，83·9毫莫耳）在Me〇H(5〇毫升） 中之/谷液内，添加肼（5.3毫升，L67莫耳）。將反應混合物在 φ 65 c加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並藉過濾收集 所形成之固體，及在真空中乾燥，而得4〇克環己烷羧酸醯 肼0 製備15 ΙΙίΙΗ-旁木-3_基甲基V5·酮i士苯基_4,5_二氲_2丄6麗_四氣_节 并fell： _6_基g#之製借 ：j^6，10b-四氮-苯并间菜冬基醋酿第=丁啤 於（5-酮基-1-苯基_4,5-二氫_2,3,6，1〇1>四氮-苯并[e]奠_6_基）_醋 101254 -130- ⑧ 1297688 酸第三-丁酯（製備13(Β))(3·66克，9.37毫莫耳）在甲苯（94毫 升）中之溶液内，添加1H-W丨嗓-3-鲮甲駿（1·63克，ιι·2毫莫耳） 與六氫吡啶（2.78毫升，28.1毫莫耳）。將反應物於s〇xhlet中加 熱至110°C，歷經10小時，並於室溫下攪拌24小時。過渡沉 殿物，並以甲苯洗條，提供6.47克[4-(1Η-4丨嗓_3_基亞甲基）_5_ 酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠-6-基]-醋酸第三· 丁酯。MS 518.5 (M+1). 步驟 B :「4-(1Η-Η丨嗓-3-基曱基）-5-酮基-1-笨基-4·5-二氧-2,3,6,10b_ 四氮苯并「elU -6-某1-醋酸第三-丁酯 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序，使[4-(1Ηβ丨哚-3-基 亞曱基）-5_酮基-1_苯基-4,5_二氫-2,3,6，10b-四氮苯并[e]奠-6-基]_ 醋酸第三-丁酯（4.84克，9.37毫莫耳）於EtOH (150毫升）中，在 80°C下還原3小時。使殘留物溶於EtOAc中，並以NH4 C1水溶 液（lx)與鹽水（lx)洗滌。使有機溶液脫水乾燥（Na2S〇4),過 濾及濃縮，提供4.26克[4-(1Η-啕哚-3-基甲基）-5-酮基小苯基 -4,5-二氫-2,3,6，10b_四氮-苯并[e]奠-6-基]-醋酸第三-丁酯。 1H NMR (DMS0-d6) 6 7·65 (d，1H)，7.53-7.38 (m，7H)，7.27 (m，1H)，7.18 (m，2H)，6.98 (m，1H)，6.89 (m，2H)，4.75 (d，1H)，4·43 (d，1H)，3.82 (t，1H)， 3.59 (m，2H)，1.22 (s，9H)· 步驟 C ·「4-(lH_4丨嗓-3_基曱基 V5-S同基-I·"笨基-4,5-二氮-2·3.6，10ΐ3-四氮·苯#「ell： -6-某1_醋醢 於[4-(1Η-啕哚-3-基甲基）-5•酮基-1-苯基 _4,5_二氫-2,3,6，10b-ra 氮-苯并[e]奠-6-基]-醋酸第三-丁酯（4.26克，8.19毫莫耳）在 CH2C12(27毫升）中之溶液内，添加TFA (9·5毫升，0.123毫莫 101254 -131 - ⑧ 1297688 耳）。將反應物在室溫下攪拌8小時，並在真空中濃縮。使 殘留物溶於CH2C12(50毫升）與Et20 (15毫升）中，並攪拌24小 時。過濾沉澱物，並以Ε^Ο洗滌，提供2.33克[4-(1Η-啕哚-3_ 基甲基）_5-S同基小苯基_4,5_二氫-2,3,6，勘_四氮-苯并[e]奠_6_基]_ 醋酸。1H NMR (DMSO-d6) 5 10.79 (s，1H)，7.70 (d，1H)，7,54-7.38 (m， 7Η)，7·26 (d，1Η)，7.17 (m，2Η)，6·98 (t，1Η)，6·88 (m，2Η)，4.90 (d，1Η)，4.49 (d，1H)，3.82 (t，1H)，3·59 (m，2H)· 生物學檢測 本發明化合物在動物特別是哺乳動物（例如人類）中，於 代謝疾病（譬如於本文中所詳述者）之治療上作為醫藥活性 劑之利用性，係藉由本發明化合物於下文所述之習用檢測 及活體外與活體内檢測中之活性註實。此種檢測亦提供一 種方式’其中本發明化合物之活性可與已知化合物之活性 作比較。此等比較之結果可用於決定劑量程度。上文實例 1(Α)-7之化合物係在下文所述之CCK受體結合檢測中測 試，而已發現此等化合物之1〇5〇值，於檢測條件下，係在 約10nM至約125nM之範圍内。上文實例1(A)J7化合物亦在下 文所述之CCK受體功能性檢測中測試，而已發現此等化合 物之功能性CCK-A催動作用之EC”值，在檢測條件下，係在 約50 nM至約1〇〇〇 nM之範圍内。 MJlJLg^iccK)受體結合烚湔 為測定結合親和力，將化合物使用製自CH〇細胞之細胞 膜檢測，該細胞係經安定地轉染且表現無論是人類或大白 鼠CCK-Α受體。細胞膜係製自細胞之一個孓75燒瓶，其方式 101254 -132· 1297688 是將細胞在1000X克下，於4°c下製粒5分鐘，且再懸浮於1 毫升均化緩衝劑（1 mM EDTA，1 mM EGTA，1 mM碳酸氫鈉 pH 7.4,100微克/毫升苯甲脒，100微克/毫升桿菌肽，5微克/毫 升亮肽素，5微克/毫升抑肽酶）中。靜置於冰上10分鐘後， 將細胞以Dounce均化器均化。將核與未溶解細胞在1000X克 下，於4°C下，藉離心移除1〇分鐘。將上層清液轉移至新管 件，然後在25,000克下，於4°C下旋轉20分鐘。使丸粒再懸 浮於5毫升結合緩衝劑（20mMHEPES，pH7.4,5mMMgCl2, 118mMNaCl，5mMKCl，ImMEGTA，100微克/毫升苯甲脒，100 微 克/毫升桿菌肽，5微克/毫升亮肽素，5微克/毫升抑肽酶） 中。蛋白質濃度係使用BCA蛋白質測定檢測套件（Pierce)測 定。 結合檢測係在96井格式中，使用5微克（大白鼠CCK-A受 體）或10微克（人類CCK-A受體）細胞膜，在每井200微升結合 緩衝劑（上述）中進行。將未標識之CCK-8 (Sigma)或化合物在 結合緩衝劑中稀釋，並將各25微升添加至檢測板，以致使 其最後濃度範圍為 10 //M 至 0.01 nM。將[125I]-CCK8 (Amersham) 在結合缓衝劑中稀釋至0.75 nM，並將25微升添加至各井中 (最後濃度為75 pM)。將檢測板在30°C下培養75分鐘，伴隨 著溫和振盪。將非專一性計數使用Packard濾器墊採集器 (Packard 96-井單濾器板，具有經預浸泡於0.3% PEI中之GF/C薄 膜）移除，並以冷洗滌緩衝劑（20mMHEPES，5mMMgCl2, 118mMNaα，5mMKα，lmMEGTA，pH7·4)洗滌。於乾燥後，將 板藉由得自Wallac之Trilux 1450 Microbeta計數。數據係使用 101254 -133-
1297688
GraphPad Prism軟體分析，以測定IC5 〇值。 CCK受體功能性檢測 為測定化合物之功能性催動劑活性，約移動係在經安定 地表現無論是人類或大白鼠CCK-A受體之CHO細胞中，藉由 FLIPR(螢光計影像板讀取器，分子裝置公司，Sunnyvale，CA)度 量。在384-井黑色/透明底部聚-D-離胺酸培養板中，將50微 升培養基中之15,000個細胞覆蓋於每井上，並在37°C，5% C02 下生長24小時。移除培養基後，根據製造者之說明書，於 細胞中裝填每井30微升Fluo-4細胞裝填染料（Molecular Probes， Eugene，OR)在經濾器滅菌之FLIPR缓衝劑（50%細胞培養 基，50% Hank 氏平衡鹽溶液，20 mM Hepes，pH 7.4, 1 mM CaCl2)，其 中具有0.74毫克/毫升魏苯磺胺(probenecid) (Sigma)。將細胞在 37°C，5% C02下培養一小時。組裝藥物板，其含有經稀釋 於FLIPR緩衝劑中之50微升CCK-8 (Sigma)或化合物。然後， 將15微升各化合物添加至檢測板，以致在FLIPR分析之前， 最後濃度範圍為10 μΜ至0.01 nM。EC50值係使用GraphPad Prism軟體測定。 食物攝取 使雄性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠（274-325克）適應 自動化食物攝取與運動活性評估系統過夜。食物重量與運 動活性數據係藉由電腦獲取，在10-分鐘間隔内收集。就在 第二天暗循環開始之前，使大白鼠（n = 5-7/組）服用PO或IP 劑量之媒劑（丙二醇1毫升/公斤+鹽水8毫升/公斤）或待測 化合物（M2毫克/公斤在1毫升/公斤丙二醇+ 8毫升/公斤鹽 101254 -134- ⑧ 1297688 中）现測食物攝取，直到隔天。將各治療組之數據藉由 配對t_忒驗進行比較，以測定組群間之統計意義。 圭鼠膽囊排空作用檢測 使大約8週大之雄性C57BI/6J老鼠斷食18小時，然後經口 投予媒劑（0·5%甲基纖維素/0.1% Tween 80)或化合物。呈2 : 3 : 5比例之乙醇/丙二醇/H2〇之媒劑，係用於化合物之腹膜腔 内（i.P·)投藥。於口服投藥中使用劑量體積為5微升/克體 重，而於i.P·投藥中為1毫升/公斤。30分鐘後，藉由頸部脫 位使老鼠(n=5/治療）犧牲，並移除膽囊且稱重。膽囊排空作 用iED5〇值係藉由GraphPadPrism測定。所有治療組均使用程 式 www.randomization.com ^ 機進行。
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Claims (1)

  1. ⑶贫織刪3號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(9'6 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物 其中八、3、又、]0、£及(3係獨立為-(：讲5>_或_队， 其附帶條件是A、B、X&D中不超過兩個同時為N，且 至少一個E與G為N ; R係逼自包括（C2 _c0)烧基、鹵基取代之（c! )烧基_、 (CVQ)燒胺基…二（(Vc6烷基）胺基…（CrC6)烧胺基％义) 烧基 一（Ci -c6)燒胺基（q _c6)烧基_、芳基、芳基（Ci _c ) 烷基-、雜芳基-A、雜芳基-A(Cl-C6)烧基-、4_至7_員部: 或完全飽和雜環-A、4-至孓員部份或完全飽和雜環基 -Α((^ )烷基-及部份或完全飽和_c?)環烷基π〗七6)烷基- ，而當R6與R?皆不為苯基甲基_時，Rl係選自該組群與部 份或完全飽和（C3 -c7)環烷基； 其中芳基為6至10員芳香碳環系統， 雜芳基-A係選自包括嘧吩基、噻唑基、異嘧唑基、吲 哚基、h比啶基、嗒啡基、喷啶基、十坐基、呋喃：、:东 嗤基、異，錢、4録、異如林基、苯并硫笨基、苯并 呋喃基、吡畊基及吡唑基， 且部份或完全飽和雜環·Α係選自包括哌喃基、嗎福啉 101254-960927.doc 1297688 基及四氫呋喃基， 且其中芳基、雜芳基-A、部份或完全飽和雜環_A或部 份或完全飽和環烧基或基團之一部份係視情況被1至3個 取代基取代，取代基獨立選自包括齒基、（Ci-C3)烷氧基… i基取代之（Cl-A )烷氧基-、-OH、（Cl-C3)烷基、_CN及基 取代之（Ci -C3)烧基-; R2 為-CH2 C(0)N(R6 )(R7); R3與R4之一為Η、_基、（Ci_C6)烷基、（CI_C6)烷氧基-或 口|M刀或元王飽和（c；3 -C；7 )¾烧基，而r3與r4中之另一個為 -C(R8)(R9)(R1G);或 R3與R4係一起採用而形成=CHR11 ; 各R5係獨立選自包括Η、（Ci_C6)烷氡基_ _〇H、^基、 -CN、视2及彻2 ; R與R之一為（Cs )烷基或部份或完全飽和（q -C7)環烷 基，而R6與R?中之另一個為苯基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括-OH、_CN、_基、_基取代 之（Cl_C6)烷基…鹵基取代之（CrC3)烷氧基_、（Cl-c6)烷基及 (ci q)垸氧基_ ;苯基甲基—，其中苯基部份基團係視情況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括-oh、-CN、 鹵基取代之（Ci七6)烷基·、鹵基取代之（CVC3)烷氧基及 (C】-C3)燒氧基或雜芳基七，視情況被1至3個取代基取 代基獨立選自包括-OH、-CN、i基、鹵基取代之 (ci c6)坑基-、鹵基取代之（Ci—q)烷氧基-、（Cl%)烷基及 (Ci -C3)燒惫 | · 暴”且其中該雜芳基-B係選自包括遠吩基、p塞 101254-960927.doc 1297688 唑基、異嘧唑基、異卩杏 爱体基、喳啉基、3-或4-毗啶基、嘧 σ定基、0号σ坐基、P夹U志装 . 南基、味。坐基、異ρ号唑基、吡畊基、嗒 ρ井基及σ坐基； R R及R巾之兩個係、獨立為Η或（(VC6)烧基，而R8、 R9及R10中之另一個為絮I 、 馬本基、部份或完全飽和（C3 -C7)環烷基 或雜方基七，其中雜芳基C係選自包括♦朵-2-基、+朵各 土弓1坐3基7-氮"?卜朵-2-基及7-氮P?卜朵各基；該苯基、部
    份或完全飽和我基或”基（絲情況於碳原子上被i 至3個取代基取代，取代聽立選自包括（CVQ)絲基-、 F、Cl、-CN、-OH、-C〇2H、四唾及鹵基取代之（(：1《6)烧氧 基-，· 且 R11為苯基、部份或完全飽和環烷基或雜芳基 -C，其中雜芳基C係選自包括啕哚_2-基、啕哚_3_基、啕唑 各基、7-氮喇哚冬基及7_氮吲哚各基；該苯基、部份或完全 飽和環烧基或雜芳基-C係視情況於碳原子上被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括（Cl _C6)烷氧基-、F、α、 -CN、_〇Η、-C〇2H、四唑及鹵基取代之（q七6)烷氧基_ •其 藥學上可接受之鹽，該化合物或該鹽之前體藥物，咬今化 合物、該鹽或該前體藥物之溶劑合物或水合物。 2.如請求項1之化合物，其具有式（in) 101254-960927.doc 1297688 (III)
    R5
    Rr 、N. 或其藥
    其中R、R2、R3、R4及R5均如請求項1中之定義 學上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之化合物，其中 4 R與R之一為H、（C1 -C3 )烷基或（C〗-C3 )烷氧基_，而R3與 r4中之另一個為_qR8)(R9)(Rl0);或 R3與R4係一起採用而形成=CHR1 i ; R1係選自包括（c2-c6)烷基、-CF3、苯基、苯基（(VC3)烷 基-、雜芳基-A、雜芳基-A(Cl_C3)燒基-、孓至員部份^ 兀王飽和雜锿_A、4-至7-員部份或完全飽和雜環基 -A(q )烷基-及部份或完全飽和（q _c?)環烷基（Ci )烷基^ 而田R與R7皆不為苯基甲基·時，Rl係選自該組群與部 份或完全飽和（C3-C7)環烷基， 其中雜芳基-A係選自包括嘍吩基、吡啶基、嘧啶基 外匕p井基及P比。坐基；且 其中苯基雜芳基·Α、部份或完全飽和雜環·Α或部份或 完全飽和環烷基或基團之一部份係視情況被丨至3個取代 基取代，取代基獨立選自包括卜〇、（(：：1<：3)烧氧基_、_〇11、 (q-C3)烷基、-CN及-CF3 ;或其藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1或2之化合物，其中 101254-960927.doc 1297688 各R5為Η ; R6與R7之一為分枝鏈（C3—C0)烷基，而反6與]^中之另一個 為苯基’視情況被丨至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括-OH、-CN、F、Cl、F-或C1-取代之（CVC3)烷基_、[或 ci-取代之（(να)燒氧基_、（c^q)烷基及（Ci-C3)烷氧基·；苯 基甲基-，其中苯基部份基團係視情況被1至3個取代基取 代，取代基獨立選自包括_0H、_CN&(Ci_C3)烷氧基或雜
    方基-B，視情況被丨至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括-OH、謂、F、C1、F^c [取代之A%)烧基…f•或 Cl-取代之（Cl-C3)烧氧基-、（CrQ)烧基及（c厂烧氧基…且 其中該雜芳基-B係選自包括嚙吩基、3_或本吡啶基、嘧啶 基及p比畊基； R、R及R10中之兩個為H，而R8、R9及Rl 〇中之另一個 為雜芳基-C，選自包括♦朵_3_基叫丨唑_3_基及7創哚冬 基，該雜芳基-C係視情況於碳原子上被⑴個取代基取 代，取代基獨立選自包括（Ci_c3)烧氧基_、F、a、_cN、_〇H、 -C〇2H、四唑及F-取代之（Cl-C3)烷氧基 一 R]1為雜芳基-C，選自包括啕哚_3_基叫丨唑各基及7-氮、丨 嗓-3-基’該雜芳基-C係視情㈣碳原子上被⑴個取代基 取代，取代基獨立選自包括（C】_C3)燒氧基_、F、a、謂、 -0H、-ΜΗ、四0坐及F_取代之（c^)燒氧基 'νΓ A ^ ^ A /、小丁丄 ^接文之鹽。 其具有式（IV) 5·如請求項丨或2之化合物 101254-960927.d〇l 1297688
    (iv) n 其中 R3為H或（cvc3)烷基； x1為-CH-，且X2為-N-或-C(R12)-，或X1為-N…且x2為 -C(Ri2>;及 各R12係獨立選自包括Η、F及C1;但其條件是，不超過 三個R12不為Η;或其藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1或2之化合物，其中 Rl為苯基或2-吡啶基，或當R6與R7皆不為苯基甲基_ 時’ R1亦可為部份或完全飽和（C5 _c7)環烧基，其中苯基、 2-p比啶基或部份或完全飽和（c：5 -c7)環烷基係視情況被1至3 個取代基取代’取代基獨立選自包括;p、Cl、（c〗_c3)烧氧 基-、-OH、（CrC3)烷基及-CF3 ; R3 為 Η ; R6與R7之一為分枝鏈（C3 -C5)烷基，而r6與R7中之另一個 為苯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括-〇11、-(^、卜（：1卞取代之（〇：1_0：3)院基_、？_取代之％必） 烷氧基-、（(VQ)烧基及％必)院氧基苯基甲基_，視情 101254-960927.doc -6 - 必7688 况被1或2個取代基取代，取代基獨立選自包括與 〇CHs ’或3-或4-ρ比啶基，視情況被1至3個取代基取代，取 代基獨立選自包括_0Η、_CN、F、C1、F_取代之（Ci &)烷 基-、F-取代之(q 4)烧氧基—、（Cl _c4)烧基及（Cl _c3)烧氧基_ ;或其藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1或2之化合物，其中 R1為苯基或環己基，當R6與R7皆不為苯基曱基-時，其 中苯基係視情況被1至3個F原子或一個-0H基取代； R6與R7之一為分枝鏈（C3或c4)烧基，而R6與R7中之另一 個為苯基，視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選 自包括-OH、F、Cl、-CF3、-〇CF3、（CVC4)烷基及（CrC3)烷 氧基苯基甲基或3-或比咬基，視情況被1至3個取 代基取代，取代基獨立選自包括-OH、F、Cl、-CF3、-〇CF3、 (Ci -C；4)烧基及（q -C3)烧氧基或其藥學上可接受之鹽。 8·如請求項1或2之化合物，其具有式（V) R7
    R 12 其中 χΐ 為-CH-或，且 101254-960927.doc I297688 R6與R7之一為異丙基，而於與汉7中 另一個為苯基，視 情況被1或2個F原子取代；苯基曱基· · *、。、 、 ^ -或4-P比咬基， 視情況被1或2個取代基取代，取代其猶 1 土词夏璉自包括F、 C卜-och3及-OCH2CH3 ;且各R12係獨 句或p ;但其條件 9 是，不超過三個R12為F ;或其藥學上可接受之镟。 如請求項1或2之化合物，其中χΐ為^ R6與R7之一為異丙基，而R6盘R7中 /'κ中之另一個為苯基或苯 土曱基且各R12為Η ;或其藥學上可接受之鹽。 10·如請求項1或2之化合物，其中义為毛乩； R6與R7之-為異丙基，而尺6與r7中之另—個為3_吡啶 基視知況被1或2個取代基取代，取代基獨立選自包括 F、Cl、-OCH3及-OCH/H3 ;且各R12為H;或其藥學上可接 覽之鹽。 U·—種化合物N·芊基-2-[4-(1Η-啕哚冬基甲基）_5_酮基+苯基 二氫·2,3,6，101>四氮-苯并间奠各基；1-N-異丙基-乙醯胺；或 其藥學上可接受之鹽。 — 2·種化合物㈠Ν-苄基-2-[4-(1Η-啕哚各基甲基）-5-酮基+苯基 、4,5_二氨-2,3,6，101>四氮-苯并[e]奠各基]孙異丙基-乙醯胺。 13·—種治療動物肥胖之醫藥組合物，其包含如請求項中 任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受 之賦形劑、稀釋劑或载劑。 又 14·—種如請求項μ12中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽在治療動物肥胖之藥劑製造上之用途。 】5· 一種式（D)或式（F_l)化合物 101254-960927.doc 1297688
    R2
    其中A、B、χ及D係獨立為_c(R5)-或-N-， 其附帶條件是A、B、X及D中不超過兩個同時為N ; &為〇^<：6)烷基或（(：3<：6)環烷基； Rl係選自包括（(VQ)烷基、_基取代之（CVC6)烷基—、 (q-Q)烷胺基_、二（Ci_C6烷基）胺基…（c厂C6)烷胺基（(：1义） 烷基-、二（Cl-C6)烷胺基（c厂C6)烷基_、芳基、芳基（(VC6) 烷基…雜芳基-A、雜芳基-八⑥-Q)烷基-、4-至7-員部份或 元全飽和雜環-A、4-至7-員部份或完全飽和雜環基 -A(C! -C0)烷基-及部份或完全飽和（C3 )環烷基（Ci _C6)烷基_ ’而當R6與R7皆不為苯基甲基-時，Ri係選自該組群與部 份或完全飽和（C3 -C7)環燒基； 其中芳基為6至1 0員芳香碳環系統， 雜芳基-A係選自包括噻吩基、噻唑基、異嘧唑基、啕 I01254-960927.doc 1297688 哚基、2-吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、噚唑基' 呋喃基、咪 唑基、異哼唑基、喹啉基、異喳啉基、苯并硫苯基、苯并 咬喃基、说P井基及^ °坐基， 且部份或完全飽和雜環-Α係選自包括哌喃基、嗎福啉 基及四氫呋喃基， 且其中芳基、雜芳基-Α、部份或完全飽和雜環_Α或部 份或完全飽和環烷基或基團之一部份，係視情況被丨至3 個取代基取代，取代基獨立選自包括_基、（C「C3)烧氧基 鹵基取代之（Ci -C：3)烷氧基-、-0H、（Cl 4)烷基、_CN及 鹵基取代之（CVC3)烷基-; R2 為-CH2 C(0)N(R6 )(R7); 各R5係獨立選自包括Η、（Ci_C6)烷氧基_、_〇H、鹵基、 _CN ' _nh2 及-N02 ; R6與R7之一為（eve：6)烷基或部份或完全飽和（(ν〇7)環烷 基而R與R7中之另一個為苯基，視情況被i至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括-0H、-CN、鹵基、鹵基取代 之（Ci-Q)烷基-、鹵基取代之（Ci_c3)烷氧基_、(C1_C6)烷基及 (ci <3 )烷氧基苯基曱基_，其中苯基部份基團係視情況 被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括_〇h、_cn、 鹵基取代之（C〗-C6)烧基_、鹵基取代之（CVC3)烷氧基-及 (1 cs)燒氧基或雜芳基-B視情況被1至3個取代基取代， 取代基獨立選自包括-OH、-CN、鹵基、鹵基取代之（C】-C6) 烷基、_基取代之（cvq)烷氧基…（q-Q)烷基及（q-co 燒氧其_ . α . 土 ’且八中雜芳基-B係選自包括p塞吩基、嘍唑基、 ^1254-960927^00 -10- 1297688 異違σ坐基、異峻p林基、峻p林基、3_或4-p比咬基、。密咬基、 p号嗤基、吱喃基、咪唾基、異崎嗤基、p比畊基、塔畊基及 吡唑基；或其鹽。
    101254-960927.doc
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