TWI297009B - Structure of camphor-derived chiral auxiliary and the method for forming the same - Google Patents

Description

1297009 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種不對稱化合物之結構及其形成 方法，特別是有關於一種樟腦架構衍生之對掌辅助劑及 其形成方法。 【先前技術】 根據Frost&Sulivan公司的報告與預測，全世界的掌性化合物（吐化以 • product)市場在2004年可達到85億7千萬美元，至2〇〇5年時約恥億美 兀，而且以年均成長率U· 4%增加，至2009年將到達約15〇億美元。掌性化 學工業可區分為二個主要種類：掌性化合物製造和掌性化合物分析，其中， 、掌性化合物製造支配大部分的市場，且可更進一步細分為： inthesis 與 Chirai separation。相較於 chiral separati〇n，比㈣ synthesis的市場規模更令人感到興奮。此外，在製藥工業中，根據2〇〇3 年銷售統計報告（摘自“隱AL OffiMISTW，，Chemical & Engineering _ Story，June 14，2004，Volume 82，Number 24，ρρ· 47-62)，在前 l〇 名 • 世界銷售量最高的藥品中，有9項藥品的有效成分是具有掌性的。由此可知， 掌性化合物對於製藥業來說，扮演著十分重要的角色。

藉由對掌整合劑的g計合成，可催化許林醜獅反應，生產高鏡像 超越值的物f ’進而製備許多醫藥的中間體產物。著名的例子如：美國孟山 都（Monsanto)公司應用諾爾斯（Kn〇wies，w.s·)所發展的方法於生產用 來/口療帕金森氏症（Parkinson’ s Disease )的藥物Z-D0PA 1297009 dihydrexyphenylM-alanine] 1金森氏症病患腦部的基底神經節 缺乏夕巴1* Z DQPA疋多巴胺的前驅物，可經由酵素催化而形成多巴胺。因 此Z DQPA可作為_種治療帕金森氏症的藥物。諾_所發展的研究領域， 經過二十幾年發展’在有機化學合成上已獲得巨大的迴響。化學家們已成功 的汉计並合成出成百上千種對掌整合劑和對掌催化劑，並將其成功的應用到 許多不同有機反應形式上，賴備射光學潍物質的貢獻極大。

catalyst, H2 NHAc

MeO

(95% ee) L-DOPA

AcO catalyst: [Rh(R, R)-DiPAMP)COD]+BF4~

H+

另一著名的方法係將0pp〇lzer所發展之▲有樟腦剛性結構的對掌輔助 劑應用於具光學活性之物質的合成上。以1995年Bernard P. ROQUES等人 所提出的研究報告為例，藉由〇pp〇lzer所發展出的camphor sultam的衍生 物可成功製備出4-phosphonomethyl-phenylalanine (Pmp)。蛋白質的酿胺 酸基（tyrosine residues)之攝酸化反應（phosphorylation)與去磷酸化 反應（dephosphorylation )在細胞訊息傳遞（cellular signal 1297009 transduction)上扮演著十分重要的角色。這些反應係藉由具有酪胺酸激素 tyrosine kinase(PTK)，與phosphatase (PTP)催化活性的蛋白質居中傳導， 而PTK與PTP的異常表現會導致惡性腫瘤細胞的形成(ne〇piastic ceH transformation)。因此，發展上述可辨識程序的抑制劑（inhibit〇r)引起 了廣泛的注意，藉由各種研究瞭解訊號傳遞的途徑以便於製備具有潛力的抗 癌藥物，前述研究可使用微小肽鍵所執行，其中，肽鍵係衍生自環繞 0-phosphotyrosine residue的酵素序列，而Pmp是〇—咖础〇加㈤ • residue之-種穩定的相似物。參考下列scheme所示，以0_lzer所發展 的camphor siiltam的衍生物可控制所欲得到的pmp之立體選擇性。

9 1297009 對掌辅助劑對於非對稱化學反應具有顯著的貢獻與決定性的影響。由於 -般的對掌辅_之價袼昂貴、合成方法複雜，因此若能提高對掌輔助劑的 回收率則可重複使用崎低操作成本，啊也能符合日益稿的環保意識。 爰疋’如何合成適當的對掌辅助舰成為一個重要的課題，也是目前產業界 相當重視的研發方向。 【發明内容】 馨於上述之發明背景巾，為了符合產業上之要求，本發明提供一種新 的樟腦架構衍生之對掌辅助劑及其形成方法。 本發明之-目的在於個容絲得的樟腦触物為祕，藉由聯氣衍生 物（hydrazine derivative)導入具有立體障礙之團基，並進行環化製程（酿 胺«以製造-第-對掌辅_。本發狀另—目的在於藉由上述之第一對 掌辅助劑與-不含_的《姆進行—消叙應以形成—第二對掌輔助 劑。因為本發明之形成方法簡便、產物選擇性秦並同時可得到足夠的產率。 據此，本發明能符合經濟上的效益與產業上的利用性。 根據以上所述之目的，本義揭示了—鱗_賴，魏學結構一般 式⑴如下所示，其中，_基與R2團基係為獨立之氫原子或具有ι至 10個碳原子的烷基，X團基係為氧原子、 于兩個風原子或硫原子，Y團基係為 一具有立體障礙之團基。此外，本發明亦捤 S㈣知—種轉齡子架構為主的對 1297009 掌輔助劑之形成方法。

【實施方式】 本發明在麟探討的方向為__腦架構衍生之對掌獅瓶其形成 方法。為了能徹底地瞭解本發明’將在下列的描述巾提出詳盡的製程步驟或 組成結構。麵地，本發_麵並未蚊於械合成領敵祕者所熟習 的特殊細g卩。另_方面，眾關知敝成或製程步職未描述於細節中，以 避免造成本伽不必要之關。本發_健實闕會詳細财如下，然而 除了這些詳細猶之外，本剌射以歧地施行在其他的實施财，且本 發明的範圍不受限定，、其以之後的專利範圍為準。 般式 ⑴本如:之一™露一種對掌輔助劑的結構，—

1297009

其中’R ®基與R2®1基係細立之氫原子或具有1 JL1G個破原子的烧基， X團基係為氧原子、兩個氫原子或硫原子，且上述之較佳Rl團基係為氫原子， 車乂佳R團基係為甲基，較佳χ團基係為氧原子。其次，提供—聯氨衍生物 (hydrazine derivative)腿丽，其中，γ團基係為一具有立體障礙之團 基上述之γ目基的選擇與第一實施例相同。然後，藉由聯氨衍生物腿册 與起始物進行-脫水製程以形成一亞胺化合物（imi此）化合物，其中，上 、述之亞胺化合物的一般式如下：

上述之聯氨衍生物hwnhy之當量數大於 上述之脫水製程係在二氣甲烷（CH2C12) _ 當上述之起始物之當量數為！時，上述之聯氨初 1，其較佳當量數約為1· 2。此外，上述之脫水製 溶液中進行，操作溫度範圍約為25它至3〇 ”。 表程元成後，進行一環化製程以使得亞胺 上述之醯胺化合物之一般式如下·· 在本實施例中，於上述之脫水製程完成後 化合物形成一酿胺化合物，其中，上咸户 13 1297009

V S匕製程係為一單鋼反應（one-pot reaction)。於根據本實施例之 &佳例中’上述之環化製程可以更包含—醯鹵化步驟與—㈣步驟，其 S▲自化步驟储由SQZ2與上狀亞胺化合物進行反應以形成—中間物， …、口構式如下，且Z係為氯（ci)、溴（此）或峨（I)。

當上述之亞胺化合物的當量數為！時，則之t量數大於2，且其較佳當 里數約為2· 4。此外，在上述之較佳範例中，上述之環化製程係在乙酸乙醋 (ethyl acetate，EA)溶液中進行，操作溫度範圍約為5〇。。至8〇 〇c。 在本實施例中，於上述之環化製程完成後，進行一還雜程，藉由上述 之醯胺化合物與-縣舰行反應以形成成-對掌輔_，其化學結構一般 式（I)如下： 1297009

於根據本實施例之一較佳範例中，上述之還原劑更包含s〇dium cyanoborohydride (NaCNBIL·)。當上述之醯胺化合物的當量數為1時，則上 述之還原劑之當量數大於15，且其較佳當量數約為18。此外，上述之還原 鲁製程係在醋酸（aceticacid; AcOH)溶液中進行，操作溫度範圍約為扔。c 至 30 °C。 EXAMPLE 1 參考 scheme 1 所示，取(5)-樟腦酮菘酸[(+)—ketopinicacid] 1 (20. 00 g’ lW76mm〇le)，置於500毫升的雙頸圓底瓶中，加入二氣甲烷(15〇mL)， 以磁石攪;拌至溶解後，力口入^^〇luenesulf〇nhydrazi(je (MNH-Ts) (28. 62 g’ 153·66 "unole)，於氮氣系統、室溫下（25 °C〜30 °C)，攪拌約一小時 後/谷/夜變澄清’加水終止反應，以二氯甲烧萃取，取有機層，以無水硫酸镁 除水、過濾，略微抽乾後，以正己烷與二氯甲烷清洗產物2-3次，減壓濃縮 至知到白色固體產物2，經再結晶後可得無色透明晶體（36· 54 g，yield 95%)。 !H NMR： 15 1297009 JH NMR ( CDCla, 200 MHz ) (57. 83 (d, /= 8. 4 Hz, 2H), Ί. 34 (d, 8· 2

Hz，2H)，2.57 - 2.31 (m, 2H)，2.42 (s，3H)，2.04 - 1·95 (m，3H)，l·66 (td，/= 9.8，3·6 Hz，1H)，1·35 - 1·20 (m，1H)，1·16 (s，3H)，〇·79 (s, 3H) 13C NMR: 13C NMR (CDCh，200 MHz) (Π71· 9, 169.0, 145.0, 134· 3, 130· 1，128·3, • 127·9，61· 1，51· 7，44 3，33· 9，31· 1，27.5，21· 5，19· 7 HRMS (高解析質譜）： • Found: 350· 1283 (caicd for C17H22N2O4S 350.1300) 取化合物2 (9· 00 g，25.70 mmole)，置於1000毫升的雙頸圓底瓶中’ 加入乙酸乙酯（ethyl acetate，EA) (660 mLO，以磁石攪拌至溶解後，加 ❿ 入S0CL (7· 34 g，61· 69 mmole) ’加熱至60〜80。(：，迴流五小時，加水終 止反應，接著以乙酸乙酯萃取有機層，並以無水硫酸鎮除水、過濾、減壓噥 縮至乾’經由管柱層析純化，以hexane : ethyl acetate = 3 · ί去、丄 _ °·1馬沖提 液，可得產物3 (6.66 g，yield 78%)，再結晶，可得透明無色晶體。 !H NMR: $ NMR ( CDCL·，200 MHz ) 57.87 (d，/ = 7·4 Hz，2H)，7·29 (d，/ = 8 4

Hz，2H)，2· 60 - 2· 51 (m，1H), 2· 39 (s，3H)，2· 25 - 2· 00 (m，4H)，j 6? 1297009 (td, /=9.8, 3·4Ηζ, 1H), 1.45 (td, /=9.2, 3.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.57 (s, 3H) 13C NMR: 13C NMR ( CDCls, 200 MHz) 5176.2, 172.8, 145.2, 135.3, 129· 7, 127.9, 64.0, 50.9, 48.7, 32· 2, 26.8, 26.0, 2L 5,； 18.5, 18.1 i X-ray crystallographic analysis:

Crystal data for 3·Η2〇 at 25〇C : C17H20N2O3S, M 332. 422, Orthorhombic, 10· 1101 ⑵AK2· 9076 (3)A, 25· 9674 (8)A, P 3388· 67 (15)A，Z = 8，λ= 0.71073 A，A = 1·303 Mg/in3，# 二 〇·21 腿1，2336 reflections, 416 parameters, R= 0.093, Rw- 0.096 for all data. HRMS (高解析質譜）：

Found: 332.1190 (calcd for C17H20N2O3S 332.1195) 取化合物3 (4. 00 g，12. 04 mmole)，置於500毫升的圓底瓶中，加入 60毫升的醋酸（acetic acid; AcOH) ’以磁石攪拌至溶解，於氮氣系統、室 溫下（25 °C〜30 °C)，（將粉末狀NaCNBH3⑽62 g，216 79 _le)分成多 批，首先加入第一批NaCNBH3，並以薄層色層分析追蹤反應進行程度，待第 —批粉末溶解後，再加入第二批NaCNBIL·，直至所有NaCNBH3皆加入並溶解。 接著，加入大量的水終止反應，以二氣甲烷萃取4_5次，取有機層，以無水 17 1297009 硫酸鎮除水、過濾、減壓濃縮至乾，經由管柱層析純化，以hexane: ethyl acetate = 2 : 1作為沖提液，可得產物4 (3.86 g，yield 96%)，經由再 結晶可得透明無色晶體。 !Η NMR analysis: $ NMR ( CDCh，200 MHz ) 57·94 (d，/= 8·4 Hz，2H)，7·33 (d，/ 二 8·4 Hz, 2H)，3.49 (dd，/= 8，4·4 Hz，1H)，2.44 (s，3H)，2.15 - 1.99 (m， ❿ 2H)，1·90 - 1·80 (m, 2H)，1·67 (dd, /= 13.2, 8·4Ηζ，1H), 1.29 - 1·16 (m，2Η)，0· 94 (s，3Η)，0· 77 (s，3Η) 13C NMR analysis: 13C NMR ( CDCls, 200 MHz) 5172.4, 145.3, 134.7, 129.5, 128.6, 64.7, 59.0, 52.5, 47.2, 36.4, 29.0, 26.5, 21.6, 20.5, 19.7 • X-ray crystallographic analysis:

Crystal data for pps-1 ·Μ) at 25°C: C17H22N2O3S，C17H22N2O3S，#334.438, * Monoclinic, P2h 5= 9.7297 (3)A, b= 14.6999 (4)A, c- 12.2705 (5)A, _ F= 1714.77 (10)A3, ^ = 4, D, = 1.295 Mg/ra3, β - 0.205 ram'1, 5864 reflections, 415 parameters, R= 0.0999, 0,1829 for all data. HRMS (高解析質譜）：

Found: 334· 1350 (calcd for C17H22N2O3S 334· 1351) 1297009

SCHEME 1 本發明之一第三實施例揭露一種對掌輔助劑的結構，其化學結構一般式 (II)如下：

(π) R1 其中，R1團基與R2團基係為獨立之氫原子或具肴1至10個碳原子的烷基 X團基係為氧原子、兩個氫原子或硫原子。上述之較佳R1團基係為氫原子， 1297009 較佳R2團基係為甲基，較佳X團基係為氧原子。 本發明之一第四實施例揭露一種對掌輔助劑的形成方法。首先提供一起 始物，該起始物之一般式如下：

其中，R1團基與R2團基係為獨立之氫原子或具有1至10個碳原子的烷基， X團基係為氧原子、兩個氫原子或硫原子，且上述之較佳R1團基係為氫原子， -較佳R2團基係為甲基，較佳X團基係為氧原子。其次，提供一聯氨衍生物 • (hydrazine derivative) IfcNNHY，其中，Y團基係為一具有立體障礙之團 基。上述之Y團基的選擇與第一實施例相同。然後，藉由聯氨衍生物腿NHY 與起始物進行一脫水製程以形成一亞胺化合物（imine)化合物，其中，上 述之亞胺化合物的一般式如下：

田上it之起始物之當量數為1叶，上述之聯氨衍生物沁nnhy之當量數大於 1 ’其較佳當量數約為1.2。此外，上述之脫水製程係在二氣甲烧（CH2Cl2) 溶液中進行，操作溫度範圍約為25 °C至30 。 20 1297009 在本實施例中，於上述之脫水製程完成後，進行一環化製程以使得亞胺 化合物形成一醯胺化合物，其中，上述之醯胺化合物之一般式如下：

擊 上述之環化製程係為一單鋼反應（one-pot reaction)。於根據本實施例之 一較佳範例中，上述之環化製程可以更包含一醯鹵化步驟與一脫鹵步驟，其 中’醯_化步驟係藉由S0Z2與上述之亞胺化合物進行反應以形成一中間物， 其結構式如下’且Z係為氣（C1)、演（Br)或峨（I)。

當上述之亞胺化合物的當量數為1時，則狐之當量數大於2，聪較佳當 量數約為2.4。此外，在上述之較佳範例中，上述之環化製程係在乙酸乙酷 (ethyl acetate，EA)溶液中進行，操作溫度範圍約為5〇至⑼。c。 在本實施例中，於上述之環化製程完成後，進行一還原製程，藉由上述 之醯胺化u物與-還原舰行反應以形成成—第―對掌辅助劑，其化學結構 一般式（I)如下： 1 21 1297009

接著’藉由第-對掌_嶋-不含絲的路^诚進行―肖去反應以形成 -第二對掌輔助劑，其中，上述之不含祕的路易士驗更包含三乙基胺 (triethylamine，EhN) ’且上述之第二對掌輔助劑之一般式如下：

於根據本實施例之一較佳範例中，上述之還原劑更包含s〇dium cyanoborohydride (NaCNBIL·)。當上述之醯胺化合物的當量數為1時，則上 述之還原劑之當篁數大於15，且其較佳當量數約為μ。此外，上述之還原 製程係在醋酸（aceticacid; AcOH)溶液中進荇，操作溫度範圍約為25它 至 30 t： 〇 〇 EXAMPLE 2 參考scheme 2所示，取⑶-樟腦_菘酸[⑴_ket〇pinic acid] i (2〇· 〇〇 g，109· 76 mmole)，置於500毫升的雙頸圓底瓶中，加入二氣甲烷(15〇此）， 22 1297009 以磁石攪拌至溶解後，加入^^〇luenesulf〇nhy(jrazi(ie (H2NNH-Ts) (28.62 S’ ^3.66 mm〇le)，於氮氣系統、室溫下（25 〇c〜3〇。〇,攪拌約一小時 後溶液變澄清，加水終止反應，以二氯甲烷萃取，取有機層，以無水硫酸錤 除水、過濾，略微抽乾後，以正己烷與二氣甲烷清洗產物2—3次，減壓濃縮 至乾’得到白色固體產物2，經再結晶後可得無色透明晶體（36. 54 g，yield 95%) 〇 _ 取化合物2 (9· 〇〇 g，25· 70 _le)，置於1000毫升的雙頸圓底瓶中， 加入乙酸乙酯（ethyl acetate，EA) (660 mL)，以磁石攪拌至溶解後，加 入S0C12 (7· 34 g，61· 69 mmole)，加熱至60〜80 °C，迴流五小時，加水終 止反應，接著以乙酸乙酯萃取有機層，並以無水硫酸鎮除水、過濾、減壓濃 縮至乾’經由管柱層析純化，以hexane : ethyi acetate = 3 : 1為沖提 液，可得產物3 (6· 66 g，yield 78%)，再結晶，可得透明無色晶體。 取化合物3 (4· 00 g，12· 04 mmole)，置於500毫升的圓底瓶中，加入 60毫升的醋酸（aceticacid; Ac〇iQ，以磁石攪拌至溶解，於氮氣系統、室 溫下（25 °C〜30。〇,（將粉末狀NaCNBH3 (13.62 g，216.79 mmole)分成多 批’首先加入第一批NaCNBH3 ’並以薄層色層分析追縱反應進行程度，待第 一批粉末溶解後，再加入第二批NaCNBIfc，直至所有NaCNBH3皆加入並溶解。 接著，加入大量的水終止反應，以二氣甲烷萃取4—5次，取有機層，以無水 硫酸鎂除水、過濾 '減壓濃縮至乾，經由管柱層析純化，以hexane · ethyl 23 1297009 etate 2 . 1作為沖提液，可得產物4 (3 86 &咖1(1 96%)，經由再 結晶可得透明無色晶體。 S，5· 99 mm〇ie)，置於1〇〇毫升的雙頸圓底瓶中， 取 compound 4 (2· 〇〇

加入二氣甲細mL)，以磁石至溶解後加人三乙基胺⑴U π 麵⑹，於氮《統、室溫下，娜12小時後反應完全，加水終止反應， 以二氣甲鮮取，取有機層，以無水硫酸鎂除水、過濾，減壓濃縮至乾，得 白色固體產物5’再結晶後得無色翻晶體（1.Q1 g，95%)。 !h nmr： !OMR ( CDCh，200 MHz ) δ8·56 (bs, 1H)，2·62 (ddd，/Μ7·6, 4 0 2·6 Hz，1H)，2·36 - 2·05 (m，4H)，1·73 (td，/= 9.9，3·7 Hz，1H) 1·5 (td，/ 二 8·4，2· 9 Hz，1H)，1·22 (s，3H)，0.97 (s，3H) _ 13C NMR: 13C 臓（CDCh, 200 MHz) 5 176.7, 175.5, 62,5, 49.7, 49·4, 32· 〇, 26· 9 25,3, 19.0, 18.5 X-ray crystallographic analysis:

Crystal data for Compound 5 · H2O at -73 °C : C10H16N2O2, m 196 25, Orthorhombic, P2i2i2i, a = 6. 7310(2) A, 11. 5370(4) A, 0=13 3580(6) A, 7= 1037·32(7) A3, 4, A = 1·257 Mg/m3，// = 0·〇88 mm-、1788 24 1297009 reflections, 128 parameters, 0.0564, 0.1314 for all data.

3

Et3N -^ ch2ci2 N2, r.t., 12 hr 4

H SCHEME 2 25 5 l297〇〇9 在上述本發明之實施例中，本發明之目的在於使用容易取得的棒腦衍生 物為原料，藉由聯氨衍生物（Wrazine derivative)導入具有立體障礙之 團基’並進行環化製程（醯胺化）以製造對掌辅助劑。因為本發明之形成方 法簡便、產物選擇性高、並同時得到足夠的鮮。據此，本發明能符合經濟 上的效益與產業上的利用性。 綜合以上所述，本發明揭示了兩種對掌輔助劑，其化學結構一般式（1) 與（H)如下所示，其中，Rl團基與r2團基係為獨立之氫原子或具有！至 10個碳原子的烧基，X團基係為氧原子、兩個氫原子或硫原子，γ團基係為 一具有立體障礙之團基。

顯然地’依照上面實施财的描述，本發明可能有許多的修正與差異。 因此需要在其附加的權利要求項之範圍内加以理解，除了上述詳細的描述 外，本發明還可以廣泛地在其他的實施例中施行。上述僅為本發明之較佳實 施例而已，並_以蚊本綱之t請專利凡其它未脫縣發明所揭 不之精神下所完成解效改變或修飾，均應包含在下述巾請專利範圍内。 26

Claims (1)

1. 曰修(更)正本 、申請專利範圍：U _月 種對掌辅助劑’該對掌辅助劑之-般式如下:

   其中，R1團基與R1 2 3團基係為獨 ^ A 或具有1至10個碳原子的烷 土 團基係為氧原子、兩個盘 I 兩個朗子或硫原子，Y團基係為-具有立體障 礙之圏基，其係選自下列族群中之一者： 0 1

   Z1 Π 馬 係^自下列族群中之-者：氫原子、甲基、氣 原子、溴原子、碘原子、腈美f 虱 腈基（mtnle group)、醚基、胺基、硝基、 Z2

   苯基（phenylgroup)與丙烯基（aUyi_p)。

   27 1 係選自下列族群中之_者：甲基與異丙基 2 2.如_請專利細第1項所叙轉#_，射上述之較佳 3 /^tolunesulfonyl，其結構式如下· 1297009 -種對掌輔助劑的形成方法，該對掌輔助劑的形成方法包含 提供一起始物，該起始物之一般式如下： R2

   其中，R團基與R團基係為獨立之氫原子或具有1至個碳原子的烧 基’ X團基係為氧原子、兩個氫原子或硫原子； 提供一聯氨衍生物（hydrazine derivative) H2丽HY，其中，Y團基係為 一具有立體障礙之團基，其係選自下列族群中之一者：

   .z1 ⑴ 〇 U 4係選自下列族群中之一者：氫原子、甲基、氣 原子、肩原子、埃原子、腈基（nitrile group)、謎基、胺基、硝基、 苯基（phenyl group)與丙烯基（allyl gmjp)。 z2

   z2 ，Z係選自下列族群中之一者：甲基與異丙基； 藉由該魏触物MMY觸起崎妨-财製觀祕_亞胺化合 物（imine)，其中，該亞胺化合物之一般式如下； 28 1297009

   進行一環化製程以使得該亞胺化合物形成一醯胺化合物，其中，該醯胺化 合物之一般式如下；與

   藉由該_化合物與-還原舰行—還原製程以形成該對掌輔助劍，其 中，該對掌辅助劑之一般式如下。

   4·如申請專利範圍第3項所述之對掌輔助劑的 團基係為p-tolunesulfony卜其結構式如 〆中上述之較佳Y

   29 1297009 5. 如^請專利範圍第3項所述之對掌辅助_形成方法，當上述之起始物之 當量數為1時，該聯氨衍生物Η2ΝΝΗΥ之當量數大於i。 6. 如申請專纖㈣5綱述之對掌輔助_形成接，其中上述之聯氣衍 生物IfcNNHY的較佳當量數約為丨.2。 籲7.如㈣專纖圍第3項職之對掌漏_形成方法，其中上述之脫水製 程係在二氯甲烷（cmci2)溶液中進行。 -8.如申請專利範圍第3項所述之對掌輔助劑的形成方法，其中上述之脫水製 程之操作溫度範圍約為25 °C至30 °C。 9·如申請專利範圍第3項所述之對掌輔助_形成方法，其中上述之環化製 鲁 程更包含一醯_化步驟與-脫*步驟。 10·如申請專娜圍第3項所述之對轉助_形成方法，其巾上述之環化 I程係為一单鋼反應（one-pot reaction)。 Π·如申料概圍第9賴述之鮮獅辦形成枝，其巾上述之醯鹵 化步驟係藉由S0Z2與該亞胺化合物進行反應以形成_中間物，其中，該 1297009 中間物之結構式如下 且Z係為氣（C1)、溴（Br)或碘 (I)。

   當上述之亞胺化 12·如申w專利_第11項所述之對掌輔助劑的形成方法 合物的當量數為1時，該s〇z2之當量數大於2。

   13·如申⑷12項職之對掌獅_碱方法，其中上述之⑽ 的較佳當量數約為2.4。 14. 如申請專利細第3項所述之對轉的形成方法，其中上述之環化 製程係在乙酸乙醋（ethyl acetate，EA)溶液中進行。 15. 如申請補細第3項騎之財辅助_縣綠，其巾上述之環化 製程之操作溫度範圍約為50 °C至80 t。 16·如申請專利範圍第3項所述之對掌輔助劑的形成方法，其中上述之還原 劑更包含 sodium cyanoborohydride (NaCNBHs)。 17.如申請專利第3項所述之對掌辅助劑的形成方法，當上述之酿胺化 31 1297009 合物的當量數為1時，該還原劑之當量數大於π 的形成方法，其中上述之還原 18·如申請專利範圍第17項所述之對掌輔助劑 劑的較佳當量數約為18。 19. 如申請專利翻第3項所述之對掌輔助_形成方法，其中上述之還原 製程係在醋酸（acetic acid，AcOH)溶液中進行。 20. 如申請專利第3項所述之對掌輔助劑的形成方法，其中上述之還原 製程之操作溫度範圍約為25 °C至30 t。 21. -麟掌輔助_形成方法，該對掌辅助躺形成方法包含： 提供 Woluenesulfonhydmzide ( H2__Ts )與⑶_ 樟腦酮菘酸 [(+)-ketopinic acid]，其結構式如下；

   〇H 於二氯甲烷（cm:〗2)溶液中，藉由H2NNH_Ts與（幻一樟腦酮菘酸 [(+)-ketopinic acid]進行一脫水製程以形成一亞胺化合物（imine)， 其中，該亞胺化合物之結構式如下； 32 1297009

   於乙酸⑽⑽細她，EA)謝，♦環鳴 胺化合物形成一醯胺化合物，其中， 卞，該醯胺化合物之一般式如 Κ/ίΛ Λ/ίΛ y

   Ts 於醋酸（acetic acid ’刷）溶液中，藉由該醯胺化合物與〜 行一還原製程以形成該對掌輔助劑，其中，該對掌輔助劑之―趣&劍运 Me、 JVie °

   22.如申請專利範圍第21項所述之對掌輔助劑的形成方法，當上塊《(心 腦酮菘酸[⑴-ketopinic acid]之當量數為 則 、樟 約為1.2。 奮量鼓 33 1297009 ’其中上述之脫水 23·如申請專利範圍第21項所述之對掌辅助劑的形成方去 製程之操作溫度範圍約為25 °C至30 °C。 24·如申請專利範圍第21項所述之對掌辅助劑的形成方法，其中上述之严化 製程係為一單鍋反應（one—pot reacti〇n)，且包含—醯=化牛…、 乳步驟。 25.如申請補範_24項所述之財漏_形成方法，其中上述之_ 化步驟係藉由S0C12與該亞胺化合物進行反應以形成一中間物，其中談 中間物之結構式如下。 ^ 人

   26·如申請專利範圍第25項所述之對掌輔助劑的形成方法，當上述之亞胺化 合物的當量數為1時，該S0C12之當量數約為2· 4。 &如申轉利細第21項所述之對掌輔助獅形成方法，其巾上述之環化 製程之操作溫度範圍約為50 °C至80 t。 34 .1297009 28·如申請專利範圍帛21項所述之對掌輔助劑的形成方法，其中上述之還原 劑更包含 sodium cyanoborohydride (NaCNBHs) 〇 29.如申請專利細第28項所述之對掌辅助劑的形成方法，#上述之酿胺化 σ物的虽里數為1時’該sodium Cyanob〇r〇hydride (NaC_〇之當量數 約為18。 • 30.如申請專利範圍第21項所述之對掌輔助劑的形成方法，其中上述之還原 製程之操作溫度範圍約為25 t至30 t。 31· —種對掌輔助劑，該對掌辅助劑之一般式如下：

   N I Η 至10個碳原子的烷 其中#團基與R2團基係為獨立之氫原子或具有 基，X團基係為氧原子、兩個氫原子或硫原子。 -種對掌_飾她，該_助軸成方法包含. 提供广t〇lUenesulfonhydrazid 酸 [⑴她細啊，其結構式办禅腦喊 35 02. 1297009

   OH 於二氯甲烷（CH2Ch)溶液中，藉由h2NNH-Ts與（5)-樟腦酮菘酸 [(+)-ketopinic acid]進行一脫水製裎以形成一亞胺化合物（imine)， 其中，該亞胺化合物之結構式如下；

   於乙酸乙酯（ethyl acetate，EA)溶液中，進行一環化製程以使得該亞 胺化合物形成一醯胺化合物，其中，該醯胺化合物之一般式如下；

   於醋酸（acetic acid ’ AcOH)溶液中，藉由舰胺化合物與一還原劑進 行-還原製程以形成該第-對掌辅助劑’其中，該第—對掌輔助劑之一 般式如下；與 36 1297009

   於二氣甲烷（CH2Cl〇溶液中，藉由該第一對掌輔助劑與三乙基胺 (triethylamine，EtsN)進行一消去反應以形成一第二對掌輔助劑，其 中，該第二對掌辅助劑之結構式如下。