CN104262201A

CN104262201A - 一种手性光学纯(s)-3-氨基戊酸的合成方法

Info

Publication number: CN104262201A
Application number: CN201410453116.0A
Authority: CN
Inventors: 王晓季; 王李平; 刘帅; 黄双平; 覃双林; 王高鹏; 陈世鹏; 孙猛; 冷晓
Original assignee: Jiangxi Science and Technology Normal University
Current assignee: Jiangxi Science and Technology Normal University
Priority date: 2014-09-09
Filing date: 2014-09-09
Publication date: 2015-01-07

Abstract

本发明公开了一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法，以天然化合物氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料，在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物(I)分子中的氨基进行保护制得N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸(II)；化合物(II)经酰氯化反应得到为N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)；将化合物(III)溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物(IV)；将化合物(IV)在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合物(V)；在碱性条件下将化合物(V)的甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保护的(S)-3-氨基戊酸(VI)。

Description

一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法

技术领域

本发明属于医药领域技术领域，具体涉及一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法。

背景技术

beta-氨基酸是一类有重要用途的化合物。许多有显著生理活性的化合物包含beta-氨基酸的结构单元,如著名的抗癌药紫杉醇的13位侧链即为1个beta-氨基酸片断。药物构效关系研究表明该beta-氨基酸片断是其良好生物活性所必需的。许多beta-氨基酸本身也具有重要的生物活性，如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸乙酯具有兴奋中枢神经的活性。beta-氨基酸也常被引入到多肽类药物中用以增强其体内稳定性,提高其抗酶解的能力。然而，与alpha-氨基酸相比，beta-氨基酸在自然界存在较少,因此人工合成beta-氨基酸就成为人们关注的热点。合成光学纯beta-氨基酸的一般方法有：(1)天然手性化合物的衍生化，即以光学纯的alpha-氨基酸为起始原料，经过Arndt-Eistert反应可得增加1个碳原子的同系beta-氨基酸；(2)应用手性辅基控制的不对称合成；(3)应用手性催化剂进行的不对称催化；(4)酶促拆分。

目前文献报道的合成该中间体的方法主要有：①王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽Obyanamide的全合成的博士论文；②李英霞等人于2006年发表在Tetrahedron62(42),p9966-9972上的题为Total synthesis and reassignment of stereochemistry of obyanamide的学术论文；③王晓季等人于 2007年发表在有机化学，2007，27，p1007-1012上题为天然环酯肽Obyanamide的全合成的研究论文等。这些方法的共同点是：在构建重氮酮化合物IV时，使用剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体作为反应原料，对反应设备和实验操作要求极为苛刻，具有极大的安全隐患，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法，本方法能够消除安全隐患，降低设备投入成本，简化操作工艺，避免价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，降低原料投入成本，同时丰富有机合成方法学。

本发明所采用的技术方案是，一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1、以天然化合物氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料，在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物(I)分子中的氨基进行保护制得N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸(II)；

步骤2、化合物(II)经酰氯化反应得到为N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)；

步骤3、将化合物(III)溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-重氮-2-戊酮(IV)；

步骤4、将化合物(IV)在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-戊酸甲酯(V)；

步骤5、在碱性条件下将化合物(V)的甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保护的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)。

本发明的特点还在于，

化合物(III)的合成具体按照以下步骤实施：将化合物(II)N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中，在63-67℃的条件下加热至回流，在回流条件下反应0.5-1.5小时，冷却至20℃-25℃，减压蒸除溶剂得化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)。

化合物(II)和草酰氯的摩尔体积比(mmol/ml)为9:10-1:10；压力范围为：0.08MPa-0.1MPa。

化合物(IV)的合成是将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0℃下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体系自然升温至20～25℃，在此条件下反应5～7h，然后加入5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30～60min，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体(IV)。

步骤3中化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为：1:3-1:5；所述化合物(III)与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为：1:1.5～1:5.0，压力范围为：0.08MPa-0.1MPa；乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。

本发明的有益效果是：本方案通过将化合物(II)(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸)溶于草酰氯中，加热至回流的方法，顺利完成了对化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)的合成。避免了现有技术方法所使用的价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，有效降低了原料成本。

本方案在制备化合物(III)时，首先将化合物(II)溶解于乙腈和四氢呋喃体积比为1:1的混合溶液中，在0℃时缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液，然后在20-25℃条件下反应5-7小时，经萃取、干燥、浓缩、分离，制得化合物III。完全避免了文献方法中所用到的剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体。消除了文献方法的安全隐患，大大降低了对反应设备和实验操作的苛刻要求。为工业化生产铺平了道路。

另外，依据本发明所述合成设计路线，在各步反应过程中均未涉及反应底物的手性中心，因此目标化合物的手性中心的构型能够很好的保持，可顺利获得光学纯目标产物。避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用，既有效地控制了反应产物的构型，又大大降低了原料成本。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

本发明提供一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法，具体按照以下步骤实施：

步骤2、化合物(II)经酰氯化反应得到为N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)；将化合物(II)N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中，在63℃-67℃的条件下加热至回流，在回流条件下反应0.5-1.5小时，冷却至20℃-25℃，减压蒸除溶剂得化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)。化合物(II)和草酰氯的摩尔体积比(mmol/ml)为9:10-1:10；压力范围为：0.08MPa-0.1MPa。

步骤3、将化合物(III)溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-重氮-2-戊酮(IV)；具体按照以下步骤实施：将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0℃下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体系自然升温至20～25℃，在此条件下反应5～7h，然后加入5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30～60min，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体(IV)，其中，化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为：1:3-1:5；所述化合物(III)与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为：1:1.5～1:5.0，压力范围为：0.08MPa-0.1MPa；乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。

实施例1

本发明提供一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法，其合成路线如下：

具体按照以下步骤实施：

步骤1、化合物(II)的合成，具体按照以下步骤实施：

在50mL两口瓶中依次加入40mL叔丁醇、18mL水、18mL1mol/L的氢氧化钠溶液、0.5g(4.85mmol)(L)-(-)-2-氨基丁酸(I)，冷却至0℃，在此温度下一次性加入1.77g(8.09mmol)(Boc)₂O,0℃搅拌反应10min后，缓慢升至室温并在室温下反应5h.停止搅拌，减压蒸出叔丁醇后，加入50mL乙酸乙酯，在0℃条件下以5％的硫酸氢钾调pH＝2～3，乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相，依次用水(50mL×2)，饱和NaCl(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色粘稠油状物(II)0.98g，收率:99.5％。¹H NMR(CDCl₃)，δ:0.924(t,J＝7.2Hz,3H)，1.400(s,9H)，1.702(dd,J₁＝14Hz,J₂＝6.8Hz,2H)，1.847(s,br.,1H)，4.248(d,J＝6.4Hz,1H)，11.026(s,br.,1H)；¹³C NMR(CDCl₃)，δ:9.403，25.535，28.170，64.385，81.532，155.578，176.806。

步骤2、化合物(III)N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯的合成

在氮气保护下，向三口烧瓶中加入10.0mL草酰氯并冷却至0℃，在搅拌条件下将化合物(II)(1.83g，9.00mmoL)溶于草酰氯中，然后缓慢加热至回流(63-67℃)，在回流条件下反应1小时，然后冷却至25℃，减压蒸除过量的草酰氯后，得化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)。

步骤3、化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-重氮-2-戊酮(IV)重氮酮化合物的合成

氮气保护下，将经步骤2制得的N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)溶于10mL乙腈/四氢呋喃(V_乙腈：V_四氢呋喃＝1：1)的混合溶液，其中，化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为1:4，降温至0℃，在此条件下向反应体系中缓慢滴加9.00mL浓度为2moL/L的三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液(18.00mmoL)，滴加完毕后，使反应体系自然升温至25℃，在此条件下反应6h。然后加入5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30～60min，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)得亮黄色固体(IV)1.76g，收率:85.8％.[α]^27.1 _D–55.4°(c＝0.57,CH₃CO₂C₂H₅)；¹H NMR(CDCl₃),δ:0.948(t,J＝7.2Hz,3H),1.448(s,9H),1.592(dd,J₁＝10Hz,J₂＝2.4Hz,2H),1.821～1.907(m,1H),4.124(d,J＝7.2Hz,1H),5.427(s,1H)；¹³C NMR(CDCl₃),δ:9.68,25.71,28.12,73.10,83.16,155.24,172.56；HR-MS(FAB)m/e理论值：C₁₀H₁₇N₃O₃(M+1)228.1438,实测值：228.1365。

步骤4、化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-戊酸甲酯(V)的合成

在氮气保护下，将化合物(IV)(15mg，0.066mmoL)溶于1.0mL甲醇，开动搅拌，加热至回流，在此条件下使用微量进样泵向反应体系中加入4.0mg苯甲酸银溶于40μL三乙胺形成的溶液，回流反应1h后，自然降至室温，过滤，以2mL甲醇冲洗滤饼，减压浓缩滤液，残余油状物用乙醚提取(5mL×3)，合并有机相，依次用10％Na2CO3(20mL×3)，水(20mL×3)，饱和NaCl(20mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱色谱分离(乙酸乙酯/正己烷＝1:5)得黄色油状物(V)15.1mg，收率:99％。[α]³⁰ _D–15°(c＝1.20,CH₃CO₂C₂H₅)；¹H NMR(CDCl₃),δ:0.835(t,J＝7.6Hz,3H),1.338(s,9H),1.410～1.494(m,2H),2.418(d,J＝6.0Hz,2H),3.578(s,3H),3.753(s,1H),4.898～4.957(m,1H)；¹³C NMR(CDCl₃),δ:10.30,27.35,28.13,38.65,48.88,51.32,78.80,155.27,171.89；HR-MS(FAB)m/e理论值：C₁₁H₂₁NO₄(M+1)232.1549,实测值：232.1593。

步骤5、化合物(VI)(S)-3-氨基戊酸(beta-氨基酸)的合成

向10mL两口瓶中依次加入1.5mLTHF,1.5mL水，冷却至0℃，在此条件下加入化合物(V)(90.3mg，0.39mmol)，LiOH·H₂O(40mg,0.93mmol),0℃反应2h后，室温反应2h，然后加入5mL乙醚稀释反应液，以1mol/L盐酸调pH＝2，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和NaCl溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得白色固体78.9mg，收率:93％.¹H NMR(CDCl₃)，δ:0.920(t,J＝7.2Hz，3H)，1.421(s，9H)，1.524～1.610(m,2H)，2.520(d,J＝6.0Hz,2H)，3.769(s,1H),5.021(d,J＝7.6Hz,1H),1.997(s,br.,1H)；¹³C NMR(CDCl₃),δ:10.51,27.39,28.28,38.66,48.80,50.22,80.88,155.59,176.75；HR-MS(FAB)m/e理论值：C₁₀H₁₉NO₄(M+1)218.1392,实测值：218.1430。

实施例2

按照实施例1的方法，步骤2中的化合物(II)和草酰氯的摩尔体积比(mmol/ml)为1:10；步骤3中化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为1:3；化合物(III)与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为1:2，其他方法不变。

实施例3

按照实施例1的方法，步骤2中的化合物(II)和草酰氯的摩尔体积比(mmol/ml)为1:5；步骤3中化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为1:5；化合物(III)与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为1:5，其他方法不变。

本发明以天然氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)为起始原料，首先在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对(I)分子中的氨基进行保护制得化合物II(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸)，然后化合物II经酰氯化反应得到化合物III(N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯)，接着将化合物(III)溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV，然后采用王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽Obyanamide的全合成的博士论文中所述方法，将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行Wolff重排反应得化合物V，最后，在碱性条件下将化合物V的甲酯水解，得叔丁氧羰基保护的(S)-3-氨基戊酸(beta-氨基酸)。该合成路线的特点在于：避免了剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体的使用，大大提高了反应的安全性，反应条件温和；合成步骤较少，总收率高；在制备化合物III时，避免了价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，有效降低了生产成本；另外，在各步反应过程中均未涉及手性中心，手性中心的构型能够很好的保持，可获得光学纯产物。避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用。

Claims

1.一种手性光学纯(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：

2.根据权利要求1所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述化合物(III)的合成具体按照以下步骤实施：将化合物(II)N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在搅拌条件下溶于0℃的草酰氯中，在63℃-67℃的条件下加热至回流，在回流条件下反应0.5-1.5小时，冷却至20℃-25℃，减压蒸除溶剂得化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)。

3.根据权利要求2所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物(II)和草酰氯的摩尔体积比(mmol/ml)为9:10-1:10；压力范围为：0.08MPa-0.1MPa。

4.根据权利要求1所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述化合物(IV)的合成是将N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0℃下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体系自然升温至20～25℃，在此条件下反应5～7h，然后加入5％的亚硫酸钠溶液，搅拌30～60min，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体(IV)。

5.根据权利要求1所述的手性光学纯(S)-3-氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤3中化合物(III)与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为：1:3-1:5；所述化合物(III)与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为：1:1.5～1:5.0，压力范围为：0.08MPa-0.1MPa；乙腈与四氢呋喃的体积比为1:1。