TWI294420B - Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation - Google Patents

Description

1294420 A7 B7 五、發明説明（彳） 本發明係關於醫藥組合物，其含作為活性成分的至少一種 下式化合物：

R

(I) 或其一種醫藥上可接受的鹽，關於式（I)之新穎衍生物， 關於其醫藥-上可接受的鹽，及關於其製備方法。 式（I)化合物，其R2及R3代表苯基，Ri代表-N(R5)-Y-r6基團，y是so2，r5代表甲基，及r6代表苯基，於 WO99/01451專利中說明為合成中間體。但其他化合物及 其醫藥上可接受的鹽係屬新穎，並因而構成本發明之一部 分。 於式⑴中

Ri 代表-NHCOR4 或-N(R5)-Y-R6 基團， Y 是 CO 或 so2， R2及R3可相同或相異，代表選自苯基，莕基及茚基的芳 基，此等芳基是未經取代的或以一或多個ή素原子或燒基， 烷氧基，甲醯基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基， -CO-alk，氰基，-COOH，-COOalk，-CONR7R8，-CO-NH-NR9R10，烷基甲硫基，烷基亞硫醯基，烷基磺醯基，烷基 甲硫基烷基，烷基亞硫醯基烷基，羥基烷基或-alk-NR7R8 等基團取代的芳基；或是雜芳基，其是選自苯并呋喃基，苯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（2 ) 并噻唑基，苯并嘧吩基，苯并呤唑基，氧雜莕滿基，2,3-二 氫苯并呋喃基，2,3-二氫苯并噻吩基，嘧啶基，呋喃基，咪 嗅基，異氧雜審滿基，異4p林基，？比咯基，？比淀基，17奎淋 基，1，2,3,4-四氫-異喹啉基，嘧唑基及嘧吩基環，此等雜芳 基可能是未取代的或以||素原子或烷基，烷氧基，羥基，三 氟甲基，三氟甲氧基，氰基，-COOH ， -COOalk，-CO-NH-NR9Ri〇，-CONR7R8，-alk-NR9Ri〇， 烷基甲硫基，烷基亞硫醯基，烷基磺醯基，烷基甲硫基烷 基，烷基亞嫡醯基烷基，烷基磺醯基烷基，或羥基烷基基團 取代的， R4 代表-alk-SC^-Rn，-alk-S02-CH = CH-Rn，以-S02-R11取代的Het或以-S〇2- Rii或- alk-S〇2- Rii取代的苯 基， r5代表氫原子或烷基， R6代表苯基烷基，Het或Ar基團， R7及R8可相同或相異，代表氫原子或烷基，或者是R7與 R8共同與其相聯的氮原子形成3-至10-員的飽和的單-或雙 環的雜基，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的雜原 子，並視需要是以一或多個烷基取代的， R9及R1G可相同或相異，代表氫原子或烷基，-COOalk， 環烷基，烷基環烷基，-alk-0-alk或羥基烷基，或者是R9 及共同與其相聯的氮原子形成3-至10-員的飽和的或不 飽和的單-或雙環的雜環，此等雜環視需要含其他選自氧， 硫及氮的雜原子，並視需要是以一或多個烷基， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（3 ) -COalk，-COOalk，-CO-NHalk，-CS-NHalk，氧，羥基 烷基，-alk_0-alk或-CO-NH2基取代的，

Rii代表烷基，Ar或Het基團，

Ar代表苯基，莕基或茚基，此等基是視需要以一或多個鹵 素原子或烷基，烷氧基，氰基，_CO-alk，-COOH， -COOalk，-CONR12R13，_c〇-NH-NR14R15，烷基甲為充 基’燒基亞硫醯基，烷基磺醯基，-alk_NRi4Ri5，-NR14Rl5，烷基硫烷基，甲醯基，羥基，羥基烷基，Het， 〇-alk-NH·環燒基，〇(^3，〇?3，-腿-00-仙，_ S〇2NH2，-NH_COCH3，-NH_CO〇alk 或 Het 基團，或者 疋在一個相鄰的礙原子上以二氧基亞甲基取代。

Het代表3_10_員的飽和的或不飽和的單_或雙環的雜環，其 "或多個選自氧，硫及氮的雜原子，是視需要以一或多個 鹵素原子或烷基，烷氧基，乙埽基，烷氧基羰基，氧，声 基，〇cf3或cf3取代的，含氮的雜環是視需要為其n^ 化的形式的，

Ri2及Ru可相同或相異，代表氲原子或烷基，或者是汉 與Rn共同與其相聯的氮原子形成3.至1〇_員的飽和的^ 或雙環的絲，此等雜環減要含其他選自氧，硫及氮' 原子，並视需要是以一或多個烷基取代的， 稚 及R15可相同或相異，代表氫原子或燒基，_c〇〇aik， 裱烷基，烷基環烷基，-alk-0-alk或羥基烷基，或者是， ，心5共同與其相聯的氮原子形成3_至1(^的飽和二 乾和的單.或雙環的雜環，此等雜環視需要含其他選自氣不 6 本紙張尺度適用巾國國家轉(CNS) Μ規格(21QX 297公奢） 1294420 A7 B7 五、發明説明（4 ) 硫及氮的雜原子，並視需要以一或多個烷基， -COalk，-COOalk，-CO-NHalk，-CS-NHalk，氧，羥基 烷基，-alk-O-alk或_CO-NH2基取代的， alk代表烷基或伸烷基。 於前述及後述定義中，除非另有說明，烷基及伸烷基及其 部分，虎氧基及其部分是直鏈或支鏈的，並含1至6個緩原 子，環烷基基團含3至10個碳原子。 烷基中，可提及的是甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正 丁基，第二丁基，異丁基、第三丁基，戊基及己基。烷氧基 中，可提及的是甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異-丙氧基， 正-丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基，及戊氧 基。 環烷基中，可提及的是環丙基，環丁基，環戊基，及環己 基。 鹵素一詞包括氯，氟，溴及蛾。 於以Het代表的雜環中，可提及的雜環是：苯并咪嗅，苯 并号吐，苯并p塞咬，苯并魂吩，嗜琳，p塞吩，p奎嗤淋，p奎諾 琳，P奎淋，P比嗤，P比咯，P比淀，咪峻，P?卜朵，異?奎琳，口密 淀，TI塞竣，P塞二嗤，六氫P比淀，六氫P比啡，P比P各淀，三嗅， 呋喃，四氫異喹啉，四氫喹啉，此等雜環是視需要以一或多 個鹵素原子或烷基，烷氧基，乙晞基，烷氧基羰基，氧基， 羥基，OCF3或CF3取代的。 式（I)化合物可製成對映體或非鏡像立體異構物的形式。 此等光學異構物及其混合物也構成本發明的一部分。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 __ B7_ 五、發明説明（5 ) 較佳是，式（I)化合物是這樣的化合物，其 Ri 代表-N(R5)-Y-R6 基團， Y 是 so2， R2或是代表苯基，其是未經取代的或以一或多個_素原子 或烷基，烷氧基，三氟曱基，三氟甲氧基，氰基，' C〇NR7R8，輕基燒基或是-alk-NR7R8基取代的；或是選自 叶匕淀基，P密淀基，隹嗤基及P塞吩環的雜芳香基，此等雜芳香 基可以是未經取代的或以卣素原子或烷基，烷氧基，經基， 二氟甲基，-三氟甲氧基，-CONR7R8，-alk-NRpRio，淀基 甲硫基，貌基亞硫醯基，燒基續醯基，或輕基燒基取代的， R3或是代表苯基，其是未經取代的或以一個或多個齒素原 子或fe基，燒氧基，三敦甲基，三氟甲氧基，氰基， -C〇NR7R8，羥基烷基或是-aik-NR7R8基取代的;或是選自 p比啶基，嘧啶基，噻唑基及噻吩環的雜芳香基，此等雜芳香 基可以是未經取代的或以i素原子或烷基，烷氧基，羥基， 三氟甲基，三氟甲氧基，-CONR7R8，-alk-NR9R10，烷基 甲硫基，烷基亞硫醯基，烷基磺醯基，或羥基烷基取代的。 R5代表氳原子或烷基， R6代表萘基，苯基烷基，Het或視需要以一或多個卣素原子 或境基，烷氧基，氰基，_CO-alk，-COOalk， C〇NR12r13，-aik-NRi4Ri5，-NR14Ri5，罗呈基燒基，Het， 0CF3，CF3，_NH-CO-alk，-S02NH2 或·NH- COOalk 取 代的苯基，或者是於二個相鄰的碳原子上以二氧基亞甲基所 取代， -8 - 本紙張尺度it用中B國家縣(CNS) Μ規格(別χ 297錄） 1294420 A7 B7

五、發明説明（6 R7及R8可相同或相異，代表氳原子或烷基，或者是R?與 Rs共同與其相聯的氮原子形成3_至10-員的飽和的單_或隹 環的雜基，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的雜2 子，並視需要是以一或多個烷基取代的， R9及Ri〇可相同或相兴’代表氫原子或燒基，環燒基，燒 基環烷基，或羥基烷基，或者是R9及RlG共同與其相聯的 氣原子形成3-至10 -員的飽和的或不飽和的單-或雙環的雜 環，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的雜原子，並视 需要是以一-或多個燒基，氧或-C〇-NH2基取代，

Ri2及R13可相同或相兴，代表氫原子或燒基，或者是Ru 與R!3共同與其相聯的氮原子形成3-至10_員的飽和的單_ 或雙環的雜基，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的雜 原子，並視需要是以一或多個燒基取代的，

Ri4及R〗5可相同或相兴，代表氫原子或燒基，環燒基，燒 基環烷基或羥基烷基，或者是尺^與Rls共同與其相聯的氮 原子形成3-至10員的飽和的或不飽合的單-或雙環的雜 基，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的雜原子，並視 需要是以一或多個燒基，氧或-CO-NH基所取代， H e t代表3 -至10 -貝的飽和的或不飽合的單·或雙環的雜 基，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的一或多個雜原 子，並視需要是以一或多個ί素原子，烷基，烷氧基，乙烯 基，烷氧基羰基，氧或羥基所取代，含氮的雜環視需要是其 Ν-氧化的形式，並且，Het較佳是代表選自下述雜環的雜環: 苯并咪唑，苯并嘮唑，苯并嘍唑，苯并噻吩，嘧吩，喹唑 •9- 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（7 ) 淋，P奎諾淋，P奎琳，P比洛，P比淀，咪峻，卜朵，異P奎琳，口密 淀，P塞嗤，P塞二吱，吱喃，四氫異T2奎p林及四氫?奎P林，此等雜 環是視需要以一或多個函素原子或烷基，烷氧基，乙晞基， 氧’經基’ OCF3或CF3取代的。 更佳是，式（I)化合物是選自下述化合物：

Ri 代表-N(R5)-Y-R6 基團， Y 是 so2， R2或是代表苯基’其是未經取代的或以一或多個鹵素原子 或烷基，燒·氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或羥基烷基取代 的；或是選自吡啶基及嘧啶基的雜芳香基，此等雜芳香基可 以是未經取代的或以鹵素原子或烷基，烷氧基，羥基，三氟 甲基，三氟甲氧基取代的， R3或是代表苯基，其是未經取代的或以一個或多個鹵素原 子或烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或羥基烷基取 代的；或是選自吡啶基，嘧啶基環的雜芳香基，此等雜芳香 基可以是未經取代的或以鹵素原子或烷基，烷氧基，羥基， 三氟甲基，三氟曱氧基取代的， R5代表氫原子或烷基， R6代表莕基，苯基烷基，Het或視需要以一或多個鹵素原子 或烷基，烷氧基，-NR14R15，羥基，羥基烷基，OCF3， CF3，_S〇2NH2取代>的苯基，或者是於二個相鄰的碳原子上 以二氧基亞甲基所取代，

Rl4及Rl5可相同或相異，代表氫原子或烷基，環烷基，烷 基環燒基，或經基燒基，或者是R 1 4及R 1 5共同與其相聯的 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1294420

A7 B7 五、發明説明（8 ) 氮原子形成3-至10-員的飽和的或不飽和的單-或雙環的雜 環，此等雜環視需要含其他選自氧，硫及氮的雜原子，並視 需要是以一或多個烷基’氧，羥基烷基_C〇-NH2取代的， Het代3-至10-員的不飽和的或飽合的單-或雙環的雜環， 其含其一或多個選自氧，硫及氮的雜原，並視需要以一或多 個鹵素原子或烷基，烷氧基，乙烯基，烷氧基羰基，氧，或 經基所取代，此含氮的雜彡衣疋需要疋其N -氧化的形式，H et 較佳是代表選自下述雜環的雜環：苯并咪唑，苯并哼唑，苯 并嘧唑，苯·并嘧吩，嘧吩，喹啉，吡咯，吡啶，嘧啶，雀 口生，P塞二吐，啥喃，四氫異P 奎琳及四氫12 奎琳，此等雜環疋視 需要以一或多個鹵素原子或烷基，烷氧基，乙婦基，氧，羥 基，OCF3或CF3取代的。 式（I)化合物，其R1代表-NHC0R4，可根據如下反應方 案製備： .

X)S〇2CH3

線

，於15 於使等式中，r2，R3及R4之定義與式（I)中所述相同 步騾a—般是於惰性溶劑（例如二氯甲烷或氯仿）内’於

本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（9 ) 至30°C，在有鹼如三烷基胺（例如三乙基胺或二兩乙基胺） 之存在下進行，或於吡啶内於〇至30°C溫度進行。 步驟b較佳是於甲醇内在高壓锅内於50至7〇°c溫度進 行。 步騾c 一般是在有肽化學所用的縮合劑如碳化二亞酸胺 (例如1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞酿膝或n， Ν’-二環己基碳化二亞醯胺）或N，Ν’-羰基二咪唆之存在 下，在惰性溶劑如醚（例如四氫呋喃或二嘮烷），驢胺（二甲 基甲醯胺）或氯化的溶劑（例如二氯甲烷，1，2-二氯乙燒或氯 仿）内於0°C至反應混合物沸點溫度間進行。也可用酸的反 應衍生物，如酸基氯，視需要在有酸接受者如含氮的有機驗 (例如三烷基胺，吡啶，1,8-二氮雙環[5·4·〇]十〜婦或 1，5-二氮雙環[4·3·0]壬-5-婦）之存在下於前述溶劑或此等溶 劑的混合物内於〇°C至反應混合物沸點溫度間進行。 衍生物R4COOH是商業上可購得的，或可依R.C. LAROCK， Comprehensive Organic Transformations, VCH editor所述方法製備。 式I之三亞甲胺醇可用KARTITAKY A.R·等於J. Heterocycl· Chem.，271 (1994)或 DAVE P.R·，J· Org. Chem” 61，5453 (1996)所述方法及實例内所述方法製備。 其工序如下反應方案所示： -12- 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（10 )

於此等式中，R2及R3之意義如式（I)内所述，Hal代表氯或 溴原子。 於步騾A中，此工序較佳是於惰性溶劑如1-4C脂肪族醇 (例如乙醇或甲醇）内，視需要在有鹼金屬氫氧化物之存在下 於反應介質之沸點進行。 於步騾B中，還原一般是用氫化鐘铭於四氫吱喃内在反應 介質沸點進行。 於步驟C中，此工序較佳是於惰性溶劑如1_4C脂肪族醇 (例如乙醇或甲醇）内，在有石炭酸氫鋼之存在下於2 0 °C至反 應介質沸點溫度間進行。 於步騾D中，此工序是根據GRISAR M.等於J. Med. -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1294420 A7 __ B7 _ 五、發明説明（n )

Chem·，885 (1973)内所述方法進行。先生成溴化衍生物的 鍰化合物，然後再與腈在醚，如乙醚，内於0°C至反應介質 沸點溫度間進行。在以醇水解後，將生成的中間體亞胺於原 位與硼氫化鈉於0°C至反應介質沸點溫度間反應。 衍生物R2-CO-R3是商業上可購得的，或用KUNDER N· G.等於 J. Chem· Soc. Perkin Trans 1，2815 (1997); MORENO-MARRAS M·，於 Eur· J· Med· Chem·，23 (5) 477 (1988); SKINNER 等於 J. Med· Chem·，14 (6) 546 (1971); HURN N· K.，於 Tet· Lett.，36 (52) 9453 (1995); MEDICI A.等於 Tet.Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R. J. Org.

Chem.，62 (20) 6921 (1997); KNABE J·等於 Arch. Pharm·， 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R.等於 J. Chem. Soc· Perkin Trans 1，1809 (1996); FR-96-2481 及 JP-94-261393 内所述方 法製備。 衍生物R3Br是商業上可購得的，或可用BRANDSMA L. 等於 Synth. Comm·，拉（1 1) 1697 與 3 135 (1990); LEMAIRE Μ·等於 Synth.Comm.? 24 (1) 95 (1994); GODA Η·等於 Synthesis，9 849 (1992); BAEUERLE P. 等於 J. Chem. Soc· Perkin Trans 2，489 (199)·内所述方 法製備。 衍生物R2CN是商業上可購得的，或可用BOUYSSOU P. 等於 J· Het. Chem·，29 (4) 893 (1992); SUZUKIN 等於 J. Chem· Soc. Chem. Comm·，1523 (1984); MARBURG S.等 於 J· Het. Chem·，17 1333 (1980); PERCEC V.等於 J· Org. -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420

A7 B7 五、發明説明（12 )

Chem.，60 (21) 6895 (1995)内所述方法製得。 式（I)化合物，其Ri代表-N(R5)-Y-R6，可根據如下反應 方案製備：

於此等式中，Y，R2，R3及R6之意義如於式（I)中之意義， Hal代表由素原子，且較佳翅碘，氯或溴原子。 步驟a —般是在惰性溶劑如四氫吱喃，二吟淀或氯化的溶 劑（例如二氯甲烷或氯仿）内在有胺如三烷基胺（例如三乙基 胺）之存在下於5°C至20°C溫度間進行。 步驟b —般是在惰性溶劑如四氫吱喃内在有氫化鋼之存在 下於0°C至反應介質沸點間進行。

Hal-S02R6衍生物是商業上可購得的或是可用對應的磺酸 鹵素化製得的，特別是在有氯磺醯基異氰酸酯及醇的存在下 在鹵素化的溶劑（例如二氯甲烷或氯仿）内原位製備。

Hal-CO-R6衍生物是商業上可購得的或是可根據R. C. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1294420 A7 B7 五、發明説明（13 ) LAROCK， Comprehensive Organic Transformations， VCH editor内所述方法製得。 式（I)化合物也可根據如下反應方案製備：

HN—rn R2—CHBI Ra

leXxR1 於此等式中，R!，R2及R3之意義如於式（I)中之意義， P h代表苯基。 步騾a —般是在醇如甲醇内，在有硼氫化鈉之存在下於 20°C溫度範圍進形。 於步驟b中，製備成溴化衍生物的鎂化合物，並以其在惰 性溶劑如乙醚或四氫吱喃内於0 °c至反應介質丨弗點溫度間反 應。 步騾c是用i素化劑如氫溴酸，硫醯溴，硫醯氯，三苯基 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（14 ) 膦及四溴化碳或四氯化碳之混合物在醋酸或惰性溶劑如二氯 甲烷，氯仿，四氯化碳或甲苯内於o°c至反應介質沸點溫度 間反應進行。 步騾d是用氫在有鈀/碳之存在下於醇如甲醇内於20°c溫 度範圍内反應進行。 步驟e是在惰性溶劑如乙腈内，在有驗金屬碳酸鹽（例如 碳酸鉀）及碘化鉀之存在下於〇°C至反應介質沸點溫度間反 應進行。 衍生物R3Br及衍生物R2-CHO是商業上可購得的，也可 才艮據 R. C. LAROCK，Comprehensive Organic Transformations，VCH editor，内所述方法製得。 式(I)化合物，其Ri代表-N(R5)-Y-R6基團，其中R6是 羥基取代的苯基，也可藉水解其Ri代表-N(R5)-Y-R6(其中 R6是烷氧基取代的苯基）的式（I)化合物製備。 此水解一般是在惰性溶劑（例如二氯甲烷或氯仿）内藉三溴 化硼於20°C溫度範圍進行。 式（I)化合物，其Ri代表-N(R5)_Y-R6基團，其中R6是 羥基（1C)烷基取代的苯基，也可藉以氫化二異丁基鋁與對應 的式（I)化合物（其R代表-N-(R5)-Y-R6，其中R6是以烷氧 基羰基取代的苯基）反應製備。 此反應一般是在惰性溶劑如甲苯内以氫化二異丁基ί呂於 _50°C至25°C溫度進行。 式（I)化合物，其&代表-N(R5)-Y-R6基團，其中R6是 1 - p比洛淀基取代的苯基，也可以p比洛淀與對應的式（I)化合 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1294420 A7 B7 五、發明説明（15 物反應製備，而此對應的式（I)化合物之Rl代表·n(R5)_y_ h基，其中R6是以氟原子取代的苯基。 此反應較佳是在惰性溶劑如二甲基亞砜内於9(rc溫度進 行。 精於此技藝者應了解到，實行上述本發明方法時，可能需 要引入保護胺基，羥基及羧基官能度的基團以避免副反應。 此等基團是可以移去而不影響分子其餘部分的基團。保護胺 基έ能的基團的例可以提及的有第三-丁基或甲基胺甲酸醋，其可 用碘三甲基·甲矽烷再生或用鈀催化劑使婦丙基再生。保護輕 基官能的基團的例可以提及的有三乙基甲矽烷基及第三-丁基二甲 基甲矽烷基，其可用氟化四丁基銨再生，或者用不對稱縮醛 (例如甲氧基甲基或四氫比喃基），其可用鹽酸再生。保護羧 基官能的基團的例可以提及的有酯（例如烯丙基或芊基），噚 唑及2-烷基-1,3-呤唑啉。其他可用的保護基見GREENE Τ. W· et al·，Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition，1991，John Wiley & Sons。 式（I)化合物可用習用方法純化，例如用邾晶，色層分析 或萃取。 式（I)化合物對映體可藉解析外消旋物製得，例如於對掌 性柱上作色層分析，根據PIRCKLE W.H· et ql·， Asymmetric synthesis，Vol· 1, Academci Press (1983)， 或是藉其鹽的生成或藉以對掌性前體合成。非鏡像立體異構 物可根據習用方法製得（結晶，色層分析或用對掌性前體製 備）。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 __ _B7 五、發明説明（16 ) 式（I)化合物可視需要以無機或有機酸轉化成加成鹽，以 此種酸於有機溶劑如醇，酮，醚或氯化的溶劑内反應。 醫藥上可接受的鹽的例可提及的有：苯橫酸鹽，氫漠酸 鹽，鹽酸鹽，擰檬酸鹽，乙烷續酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸 鹽，碘酸鹽，羥乙磺酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，亞甲 基--氧莕酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，雙幾萘酸鹽，磷酸鹽， 水楊酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，茶驗乙酸鹽及 對-甲苯磺酸鹽。 式（I)化合物展現有益的藥理學性質。此等化合物對類大 麻（cannabinoid)受體，特別是CB1型，有高親合性。此等 化合物是CB1受體拮抗劑，所以可用於治療及預防涉及中 樞神經系統，免疫系統，心血管或内分泌系統，呼吸系統， 胃腸系統及生殖系統的疾病（Hollister，Pharm. Rev.; 38，1986, 1-20，Reny and Sinha，Prog· Drug Res·, 36，71-114 (1991)， Consroe and Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids， Neurobiology and Neurophysiology, 459，Murphy L. and Barthe A· Eds, CRC Press, 1992) o 因之，此等化合物可用於治療或預防精神病，包括精神分 裂，焦慮障礙，抑鬱，癲癇，神經變性，小腦及脊髓小腦障 礙，認知障礙，臚外傷，恐慌性攻擊，週邊神經病變，音光 眼，偏頭痛，巴金森氏病，愛茲海默氏病，抗亭頓氏舞蹈 症，雷諾氏徵侯群，顫抖，強迫觀念障礙，老年性癡呆，胸 腺障礙，Tourette式徵侯群，遲發性運動障礙，兩極性障 礙’癌，由藥物引起的運動障礙，張力障礙，内毒素血症休 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（17 ) 克，出血性休克’低血壓’失眠’免疫疾病，多發性硬化， 嘔吐，食欲障礙（貪食’厭食）’肥胖，記憶障礙，戒除慢性 治療及酒或藥物上瘾（類鸦片’巴比妥類，大麻，可可因， 安非他命，苯環類，幻覺藥物，笨并二氮呼等），以及用作 止痛劑或增強麻醉或非麻醉劑的止痛效果。此等化合物也可 用於腸轉換（intestinal transit)之治療或預防。 式（I)化合物對大麻受體的親合性已根據KUSTER J. R.， STEVENSON J· L，WARD S.J·，D’AMBRA T. E·， HAYCOCK· D· Α·於 J· Pharmacol· Exp. Ther·，264 1352- 1363 (1993)内所述方法測定。 於此試驗中，式（I)化合物的IC小於或等於i〇〇〇nM。 式(I)化合物的拮抗活性曾以由大麻受體的激動劑（CP-55940) 引 起的鼠低溫模型顯示 ，此係根據 Pertwee R.G. 於 Marijuana, Harvey D. J. eds. 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985)内所述方法。 於此試驗中，式（I)化合物的ED5G小於或等於50毫克/公 斤。 式（I)化合物展現低毒性。其LD5G大於40毫克/公斤，以 皮下途徑給予鼠。 下述實例說明本發明。 實例1 將69.3微升三乙基胺及11〇毫克嘧吩-2-基磺醯氯相繼在 室溫及氬氣下加於61.4毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環 丁-3-基胺於3毫升二氯甲烷内的溶液中。於室溫攪拌68小 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（18 ) 時後，將反應混合物引入Bond Elut® SCX筒（3公分 3/500毫克）内，相繼用2毫升二氯甲烷洗離二次，然後用2 毫升1M的氨於甲醇内的溶液洗離二次。收集氨部分，減壓 (2.7千帕）蒸發至乾。將所得殘餘物溶於5毫升二氯甲烷 内，用3毫升水洗三次，於硫酸缓上乾燥，過漉，減壓（2.7 千帕）濃縮至乾。製得60毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁-3-基}嘍吩-2-基磺醯胺，為乳白色泡沫pH NMR譜 (300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.77 (裂 t，J = 7 及 2 Hz:2H); 3·40 (裂 t，J = 7 及 2 Hz:2H); 4.06 (mt，1H);4.21 (s:lH); 4.85 至 5.25 (廣未解析複合物：1H); 7.06 (t，J = 4.5 Hz:lH); 7.15 至 7.35 (mt:8H); 7.58 (mt:2H)]。 1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺可以如下方式製得: 將400毫升甲醇及液體胺混合物（50/50容和比）加於先已冷 至約-60°C的高壓鍋内的27克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜 環丁-3-基甲基磺酸酯内。然後將反應介質於60°C攪拌24 小時，然後打開高壓鍋，任其蒸發去氨，最後減壓（2.7千帕） 濃縮。將殘餘物溶於500毫升0.37N的氫氧化鈉水溶液 中，用500毫升乙醚萃取三次。合併之有機相相繼用100 毫升蒸餾水及100毫升飽和氯化鈉溶液洗二次，用硫酸鎂 乾燥，過濾，減壓（2.7千帕）濃縮。殘餘物於矽膠上作閃色 層分析純化[洗離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5容積比）]。製得 14.2克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基胺，為油體， 固化成乳色固體。 1_[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基甲基磺酸酯可如下 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7

五、發明説明（19 )

線 製得:將3.5毫升甲基磺醯氯在氫氣下費時1〇分鐘加於q 克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-醇於200毫升二氯甲 烷内的溶液中’然後將混合物冷至+ 5°C，費時10分鐘於其 内倒入3.8毫升吡啶。於+5°C攪拌30分鐘，再於2〇〇c檀掉 20小時，此反應混合物用1〇〇亳升水及1〇〇毫升二氯甲产 稀釋。將此混合物過滤’靜置分離。有機相用水洗，用硬酸 鎂乾燥，過濾，減壓（2.7千帕）濃縮至乾。所得油體於秒膠 柱（微粒大小0.063-0.200毫米’南度40公分，直徑3 0公 分）上作色層分析，於0·5巴氬氣壓下以環己烷及醋酸乙酉旨 混合物（70/30容積比）洗離，收取100亳升部分。合併4至 15部分，減壓（2.7千帕）濃縮至乾。製得1-[雙（4-氯苯基） 甲基]-氮雜環丁_3_基甲基續酸酿，為黃色油體。 1-[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁-3-可用KATRITZKY A R·等人於 Heterocycl. Chem· 271 (1994)所述方法以 35.5 克[雙（4-氯苯基）甲基]胺鹽酸鹽及11.0毫升表氯醇起始製 備。分離出9.0克1-[雙（4-氯苯基）甲基l·氮雜環丁-3-醇。 [雙（4-氯苯基）甲基]-胺鹽酸鹽可根據GRISAR M·等人於 J，Med. Chem.，885 (1973)所述方法製備。 實例2 藉實行實例1所述工序，但以124笔克4-甲氧基苯基磺 醯氯起始，製得12毫克[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環 丁-3-基卜4-甲氧基苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。疒11 NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2·70 (分裂 L J = 7 及 2 Hz:2H); 3.35 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz:2H); 3.85 (S:3H); -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1294420 A7 _B7 五、發明説明（20~) ' '~"~ 3.94 (mt:lH); 4.18 (s:lH); 4.83 (d5 J - 9 Hz:lH); 6.94 (廣 d，J = 9 Hz:2H); 7.22 (s:8H); 7.75 (廣 d, J = 9 Hz:2H)]。 實例3 藉實行實例1所述工序，但以140毫克4-乙醯胺基苯基 磺醯氯起始，製得13毫克Ν-[4-(Ν-{1-[雙（4-氯苯基）甲基] 氮雜環丁-3-基}-胺磺醯基）苯基]乙醯胺，為乳色漆樣物。 [4 NMR 譜（300 MHz, CDC13，δ ppm): 2.26 (s:3H); 2.74(分裂 t·，J = 7 及 2 Hz:2H); 3·39 (分裂，J =： 7 及 2 Hz:2H); 4.01 (mt:lH); 4.22 (s:lH); 4.92 (d，J = 9

Hz:lH); 7.32 (mt:8H); 7.49 (廣 s: 1H); 7.68 (廣 d，J = 9 Hz:2H); 7.81 (廣 d，J = 9 Hz:2H)]。 實例4 藉實行實例1所述工序，但以114毫克4-甲基苯基磺醯 氯起始，製得19毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁_ 3-基}-4-甲基苯基續酸胺，為無色漆樣物。"Η NMR譜 (300 MHz，CDC13，δ ppm): 2.42(s:3H); 2.71 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz:2H); 3.36 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz:2H); 3.97 (mt:lH); 4.19 (s:lH); 4.81 (d5 J = 9·5 Hz:lH); 7.15 至 7.40 (mt:10H); 7.71 (廣 d，J = 8.5 Hz:2H)]。 實例5 藉實行實例1所述工序，但以142毫克3,4-二甲氧基苯 基磺醯氯起始，製得10毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁-3-基}-3,4-二甲氧基苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。 -23- 本紙張·又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1294420 A7 _ B7 五、發明説明（21 ) [4 NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2·72 (分裂 t，J =7.5 : 2H); 3.37 (分裂 t，J = 7.5 Hz : 2H); 3.85 至 4.00 (mt : 1H); 3.91 (s : 3H); 3.93 (s : 3H); 4.19 (s : 1H); 4.84 (d9 J = 9 Hz : 1H); 6.90 (d? J = 8.5 Hz : 1H); 7.23 (mt : 8H); 7.29 (d5 J = 2 Hz : 1H); 7.43 (dd? J = 8.5 及 2 Hz : 1H)]。 實例6 藉實行實例1所述工序，但以117毫克3-氟苯基磺醯氯 起始，製得·13·5毫克Ν·{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-3-氟苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。「H NMR譜（400 MHz，CDC13, δ ppm): 2.79 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3·43 (分裂t，J = 7及2 Hz : 2H); 4.05 (未分離複合物·· 1H); 4.24(s:lH); 4.91(未分離複合物：1H); 7.20 至 7.40 (mt : 9H); 7.50 至 7.65 (mt : 2H); 7.67 (廣 d，J = 8 Hz : 1H)]。 實例7 藉實行實例1所述工序，但以147毫克3,4-二甲氧基苯 基續醯氯起始，製得20毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁-3-基卜3,4-二氯苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。[!η NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.77 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3·40 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.98 (mt : 1H); 4.21 (s : 1H); 4.85 至 5.15 (未分離複合物：1H); 7·2〇 至 7.35 (mt : 8H); 7.57 (d，J = 8·5 Hz : 1H); 7·65 (dd，J = 8·5 及 2 Hz : 1H); 7.93 (d，J = 2 Hz : 1H)]。 -24- 國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（22 實例8 藉實行實例1所述工序，但以121毫克3-氰基苯基磺醯 氯起始，製得21毫克Ν-{1·[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁_ 3-基}-3-氰基苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。NMR譜 (300 MHz，CDClh δ ppm): 2.76(分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H)，3.39 (分裂 t，J 一 7 及 2 Hz : 2H); 3.99 (mt : 1H); 4.21 (s : 1H); 4.80至5·60 (很廣的未分離複合物：1H); 7 15 至 7.35 (mt : 8H); 7.65 (t，J = 8 Hz : 1H); 7·86 (廣 d，J =8 Hz : 1H); 8.05 (廣 d，J = 8 Hz : 1H); 8.13 (廣 s : 1H)]。 實例9 藉實行實例1所述工序，但以142毫克2,5-二甲氧基苯 基磺醯氯起始，製得21毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮 雜環丁-3-基卜2,5-二曱氧基苯基橫醯胺，為乳色漆樣物。 「H NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2·73 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3·27 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.80 (s : 3H); 3.85 至 4.00 (mt : 1H); 3.94 (s : 3H); 4.19(s : 1H); 5.32 (d，J = 8 Hz : 1H); 6.94 (d，J = 9 Hz : 1H); 7.05 (dd，J = 9 及 3 Hz : 1H); 7.23 (mt : 8H); 7.40 (d，J = 3 Hz : 1H)]。 實例10 藉實行實例1所述工序，但以147毫克3-三氟甲基苯基 磺醯氯起始，製得8毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 丁-3-基}-3-三氟甲基苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。「Η -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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線 1294420 A7 B7 五、發明説明（23 ) NMR 譜（300 MHz，CDC13，δ ppm): 2.79 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.41 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 4.03 (mt: 1H)，4.23 (s · 1H)，4.80 至 5.10 (廣未分離複合物：ih); 7.20 至 7.35 (mt : 8H); 7.68 (t，J = 8 Hz : 1H); 7.87 (廣 d，J = 8 Hz : 1H); 8·05 (廣 d，J = 8 Hz : 1H); 8·15 (廣 s : 1H)。 實例11 藉實行實例1所述工序，但以136亳克莕-2-基磺醯氯起 始，製得20毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3· 基}-奈-2-基續醯胺，為乳色漆樣物。[4 NMR譜（400 MHz, CDC13? δ ppm): 2.74 (mt : 2H); 3.35(mt : 2H); 4.02 (mt : 1H); 4.17 (s : 1H); 4.96 (未分離複合物：ih); 7.10 至 7.30 (mt : 8H); 7.64 (mt : 2H); 7.78 (dd，J = 7 至 1·5 Hz : 1H); 7.90 至 8·05 (mt : 3H); 8.41 (廣 s : 1H)]。 實例12 藉實行實例1所述工序，但以136亳克蓁-l·基磺醯氯起 始，製得52毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-莕-1-基磺醯胺，為乳色泡沫。pH NMR譜（300 MHz， CDC13，δ ppm): 2·63 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.20 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.90 (mt : 1H); 4.12 (s : 1H); 5.26 (未分離複合物·· ih); 7·16 (mt ·· 8H); 7.52 (t，J = 8 Hz ·· 1H); 7.55 至 7.75 (mt : 2H); 7.95 (d，J = 8.5 Hz : 1H); 8.06 (dj = 8.5 Hz : 1H); 8.23 (dd，J = 7.5 及 1 Hz ·· 1H); 8·64 (d，J = 8·5 Hz ·· 1H)]。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（24 ) 實例13 藉實行實例1所述工序，但以128毫克3,4-二氟甲基苯 基磺醯氯起始，製得7毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 環丁-3_基}-3,4-二氟苯基磺醯胺，為乳色漆樣物。 NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.76 (寬峰 t，J ：= 7.5 Hz : 2H); 3·39 (寬峰 t，J = 7.5 Hz : 2H); 3.98 (mt : 1H); 4.20 (寬峰s : 1H); 4.85至5.25 (寬峰未分離複合 物·· 1H); 7.15 至 7·35 (mt : 9H); 7.55 至 7·75 (mt : 2H)]。 實例14 藉實行實例1所述工序，但以108毫克1-甲基咪唑-4·基 磺醯氯起始，製得22亳克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 環丁-3-基}-1-甲基咪唑-4-基磺醯胺，為乳色泡沫。 [4 NMR 譜（300 MHz，CDC13，並加數滴 cd3COOD d4, δ ppm): 3.22 (mt : 2H); 3.67 (mt : 2H); 3.74 (s : 3H); 4.10 (mt : 1H); 4.65 (寬峰 s : 1H); 7.27 (mt : 8H); 7.47 (寬辛 d，J = 1 Hz : 1H); 7.53 (寬 d，J = i Hz : 1H)]。 實例15 藉實行實例1所述工序，但以152亳克4_乙醯胺基_3_氯 私基磺驗氯起始，製得69毫克N-[4-(N-[雙（4-氯苯基）甲 基]氮雜環丁-3-基）-胺磺醯基]-2-氯苯基乙醯胺，為乳色泡 沫。[4 NMR 譜（300 MHz, CDC13, δ ppm): 2.30 (s ·· 3H); 2.73 (mt : 2H); 3.38 (mt : 2H)； 3.97 (mt : 1H); 4.19 (s: 1H); 7.24 (s : 8H); 7.70 (dd，J = 7 及 1.5 Hz : -27- 本紙張尺度適用ta H家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)" -- 1294420 A7 B7 五、發明説明（25 ) 1H); 7.78 (寬峰 s : 1H); 7.86 (d，J = 1.5 Hz : 1H); 8.61 (d，J = 7 Hz : 1H)]。 實例16 將0.79毫升三乙基胺在室溫於氫氣下加於0.7克1-[雙 (4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基胺於25毫升二氯甲烷内的 溶液中。將此混合物冷至約0 °C，然後於其中加1.2毫克 吡啶-3-基磺醯氯於25亳升二氯甲烷内的溶液，然後於室溫 攪拌16小時。此反應混合物用50毫升二氯甲烷稀釋，再 用25毫升蒸餾水洗二次。有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾， 減壓（2.7千帕）濃縮至乾。所得殘餘物於矽膠上作閃色層分 析純化[洗離劑：二氯T烷/甲醇（97.5/2.5容積比）]。製得 0.7克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}吡啶-3-基 磺醯胺，為乳色泡沫，在有異丙醇存在下固化成乳色粉末， 熔點164 °C。 外匕淀-3-基續Si氯可根據 Breant，P. et al·，Synthesis，10, 822-4 (1983)所述方法製備。 實例17 將0.214克4-氟苯基磺醯氯及0.28毫升三乙基胺於室溫 在氬氣下加於0.307克1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基胺於10毫升二氯甲烷内的溶液中。於室溫攪摔16小時 後，此反應混合物10毫升蒸餾水洗，於硫酸鎂上乾燥，過 濾，減壓（2.7千帕）濃縮至乾。所得殘餘物於矽膠上作閃色 層分析純化[洗離劑：二氯甲烷/醋酸乙酯（100/0至95/5容 積比）梯度]。製得0.18克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（26 ) 丁-3 -基}-4-氟苯基磺醯胺，為白色粉末。"Η NMR譜 (300 MHz，CDC13，δ ppm): 2.74 (寬峰 t，J = 7.5 Hz : 2H); 2·39 (寬峰 t，J = 7·5 Hz : 2H); 3.98 (mt : 1H); 4.20 (s : 1H); 4.79 (d，J = 9 Hz : 1H); 7.10 至 7.35 (mt : 10H); 7·86 (mt : 2H)] 〇 實例18 以實例17所述工序，但以0.25克喹啉-8-基磺醯氯起 始’製仔〇·36克N-{1-[雙（4 -鼠苯基）甲基]氮雜環丁_3-基} 喹啉-8-基磺醯胺，為白色粉末。 「Η NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.63 (分裂 t， J = 7 及 2 Hz : 2H); 3·16 (分裂 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.98 (mt : 1H); 4.11 (s : 1H); 6.77 (d, J = 8 Hz : 1H); 7.15 (mt ·· 8H); 7·61 (dd，J = 8 及 4 Hz : 1H); 7·64 (dd5 J = 8 及 7.5 Hz : 1H); 8.06 (dd，J = 8 及 1.5 Hz : 1H); 8.30 (dd，J = 8 及 1.5 Hz : 1H); 8.40 (dd，J = 7.5 及 1.5 Hz : 1H); 9.09 (dd，J = 4 及 1.5 Hz : 1H)]。 實例19 以實例17所述工序，但以0· 14毫升苯基磺醯氯起始，製 得0.35克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}苯基磺 醯胺，為白色粉末。 pH NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.75 (寬峰 t， J = 7.5 Hz : 2H); 3.40 (寬峰 t，J = 7·5 Hz : 2H); 4.03 (mt : 1H); 4.22 (s : 1H); 4.79 (d9 J = 10 Hz : 1H); 7.31 (s : 8H); 7.45 至 7.65 (mt : 3H); 7.87 (寬峰 d，J = 7.5 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1294420

發明説明 27

Hz : 2H)]。 實例20 以實例17所述工序，但以0.21克（苯基甲基）磺醯氯起 始，製得0.27克[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_ 基}(苯基甲基）磺醯胺，為白色粉末。 「Η NMR 1 晋（400 MHz，CDC13，δ ppm): 2.76 (分裂 t J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.41 (分裂 t，J == 7 及 2 Hz : 2H). 3.85 (mt : 1H); 4.20 (s : 1H); 4.23 (s : 2H); 4.46 (d? j =9 Hz : 1H); 7.25 至 7.45 (mt : 13H)]。 實例21 以實例17所述工序，但以30毫升二氯甲烷内的〇·42克 3,5-二氟苯基磺醯氯起始，有機相用2〇毫升蒸餾水洗二 次。經於矽膠上作閃色層分析純化[洗離劑：二氯甲烷/甲醇 (100/0至95/5容積比）梯度]後，製得〇1克[雙 (4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基）-3,5-黃色粉末。 二氟苯基磺醯胺，為 PPm): 2.77 (分裂 t， =7 及 2 Hz : 2H);

NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ J = 7 及 2 Hz : 2H); 3·41 (分裂 t5 J ，J = 9 Hz : 1H); 至 7.35 (mt : 8H); 4.01 (mt : 1H); 4.21 (s : 1H); 4.9〇 (d 7.02 (tt，J = 8.5 及 2.5 Hz : 1H); 7.20 7.38 (mt : 2H)]。 3,5-二氟苯基續疏氯可根據法國專利9615887號製備。 實例22 ；〇 克响啶-2-基磺醯氯及 以實例21所述工序，但以0.21 -30- 1294420 A7 B7

0·17 *升三乙基胺起始’並以3G毫升蒸餾水將有機相洗二 次。經於矽膠上作閃色層分析純化[洗離劑：二氯甲烷/甲醇 (100/0至98/2容積比）梯度]後，製得〇 3克Ν_{1_[雙（4一 氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基）〇比啶-2_磺醯胺，為白色粉 末。 [b NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2·78 (分裂 t， J = 7 及 2 Hz : 2H); 3·35 (分裂 t，J 7 及 2 Hz : 2H); 4.12 (mt ; 1H); 4.20 (s : 1H); 5·30 (d, J = 9 Hz : 1H); 7.15 至 7.35 (mt : 8H); 7.47 (ddd，J = 7·5 及 5 及丄 Hz : 1H); 7·90 (寬峰 t，J = 7·5 及 2 Hz; 1H); 7.98 (寬峰 d，J = 7·5 Hz : 1H); 8.65 (寬峰 d，J = 5 Hz ·· 1H)]。 叶b咬-2-基續酸氯可根據Corey，E.J. et al.，J. Org. Chem.(1989)，54(2)，389-93 所述方法製備。 實例23 將0.104毫升峨哈咬於室溫加於0.24克N-{1-[雙（4-氯 苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基}-(3,5二氟苯基）磺醯胺於6毫 升二甲基亞颯内的溶液中，此混合物於90°C加熱18小時。 此反應混合物用30毫升二氯甲烷稀釋，用30毫升蒸餾水 將有機相洗三次。有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，減壓（2.7 千帕）濃縮至乾。殘餘物於碎膠上作閃色層分析純化，用二 氯甲烷洗離。製得50毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 壤丁-3-基}-(3 -氣- 5-p比咯淀-1-基苯基）續酸胺，為白色粉 末。 「H NMR 譜（600 MHz，CDC13,並加數滴 CD3COOD d4, -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（29 ) δ ppm): 2.04 (mt : 4H); 3.20 至 3.35 (mt : 6H); 3.60 (t， J = 8.5 Hz : 2H); 4.14 (mt : 1H); 4.57 (s ： 1H)； 6.31 (寬峰 d，J = 11.5 Hz ·· 1H); 6.70 (寬峰 d，J = 8.5 Hz : 1H); 6.72 (寬峰 s : 1H); 7.20 至 7.35 (mt : 8H)]。 實例24 將0·26克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁 基卜4_ 氟苯基磺醯胺於5毫升四氫呋喃内的溶液於室溫在氬氣下加 於20.5毫克80%氫化鈉於10毫升四氫呋喃内的懸浮液 中。於約20 °C攪拌1小時後，加60微升蛾甲烷，然後再擾 拌16小時，此懸浮液内補充3 0毫升醋酸乙酉旨及2 0毫升蒸 餾水。有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾，減壓（2.7千帕）濃縮 至乾。殘餘物於矽膠上作閃色層分析純化[洗離劑：環己烷/ 醋酸乙酯（90/10容積比）]。製得19毫克N_{1-[雙（4-氯苯 基）甲基]氮雜環丁-3-基}->^-甲基-4_氟苯基磺醯胺，為白色 粉末。 pH NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.69 (s : 3H); 3.02 (寬峰 t，J = 7 及 2 Hz ·· 2H); 3.35 (寬峰 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 3.91 (mt : 1H); 4.27 (s : 1H); 7.15 至 7.35 (mt : 10H); 7·75 (dd，J = 9 及 5 Hz : 2H)]。 實例25 以實例24工序，但以0.25克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基}-4淋-8-基及18毫克80%氫化鋼起始。於 矽膠上作閃色層分析純化[洗離劑：環己燒/醋酸乙酯（8〇/20 容積比）]。製得70亳克N-[4-(N-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 -32- 本紙張尺度適财a國家標準(CNS) A4規格(謹X 297公董） --

裝 訂

線 1294420 五、發明説明（30 A7 B7 環丁-3-基）甲基喹啉-8-基磺醯胺， [4 NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 3.00 至 3.10 (mt : 2H); 3.05 (s : 3H); 3.35 (mt : 2H); 4.27 (s : 1H); 4.93 (mt : 1H); 7.15 至 7.35 (mt : 8H); 7.50 (dd5 J = 8.5 及 4 Hz : 1H); 7.62 (dd，J = 8 及 8.5 Hz : 1H)]; 8.03 (dd，J = 8.5 及 1.5 Hz : 1H); 8.22 (dd5 J = 8.5 及 1.5 Hz : 1H); 8.48 (dd，J = 8 及 1.5 Hz : 1H); 8·98 (dd， J = 4 及 1.5 Hz : 1H)]。 實例26 *

以實例24工序，但以〇·21克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]-氮雜環丁-3-基卜苯基磺醯胺及17毫克8〇%氫化鈉起始， 並分二批引入碘甲烷，間隔3小時，製得80毫克N-{1-[雙 (4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3_基}-；^-甲基苯基磺醯胺，為白 色漆樣物「H NMR 譜（300 MHz，CDC13，δ ppm): 2·70 (s : 3H); 3.03 (寬峰 t，J = 7.5 Hz : 2H); 3.37 (寬峰 t，J =7.5 Hz : 2H); 3.94 (mt : 1H); 4.28 (s : 1H); 7.20 至 7·35 (mt : 8H); 7.45 至 7.65 (mt : 3H); 7.74 (寬峰 d5 J =8 Hz : 2H)]。 實例27 以實例26工序，但以〇 17克ν·{1_[雙（4-氯苯基）甲基]_ 氮雜環丁-3-基卜（苯基甲基）磺醯胺及14毫克8〇%氫化鈉起 始，並於20 °C持續攪拌48小時。於矽膠上作閃色層分析 純化[洗離劑··二氯甲烷/醋酸乙酯（95/5容積比）]後製得 120毫克N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基}_1甲基 -33- 本紙張尺歧财目®家標準(CNS) A4規格(_2i〇X297公爱) 1294420

(苯基甲基）磺醯胺，為白色泡沫「Η NMR譜（300 MHz， CDCl3, δ ppm): 2.81 (s : 3H); 2 88 (寬峰 t，； = 7 及 2 Hz · 2H); 3·16 (寬峰 t，J = 7 及 2 Hz : 2H); 4.10 至 4.25 (mt : 4H); 7·20 至 7.40 (mt : 13H)]。 實例28 將0.307克[雙（4_氯苯基）甲基]_氮雜環丁 基胺溶液 於室溫滴加於〇·412克1，3_苯二磺酸二氯化物及〇·ΐ65毫 升三乙基胺於10毫升乙晴内的溶液中。於室溫攪拌3小時 後，加0.28亳升20%的氨溶液，將反應混合物置於室溫 下。18小時後，將混合物過濾，減壓（2 7千帕）濃縮至乾。 於矽膠柱（微粒大小0.06-0.200亳米，高度35公分，直徑 2公分）作色層分析，在氬壓〇·9巴下用二氯甲烷洗離，再用 二氯甲烷+ 1%甲醇混合物洗離，再用二氯甲烷+ 2%甲醇 (客積比）洗離，收集30-毫升部份，合併23及34部份，減 壓（2.7千帕）濃縮至乾。得90毫克氯苯基）甲 基]氮雜環丁-3-基}-3-胺續醯基苯基磺醯胺，為白色固體 [4 NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.78 (寬辛 t，j =7 Hz : 2H); 3·35 (t，t，J = 7Hz:2H);4.〇i(mt. 1H); 4·24 (s : 1H); 5.27 (未分離複合物：2H); 5·61 (未 分離複合物：1H); 7.15 至 7.35 (mt : 8H); 7.67 (t，j = 8 Hz : 1H); 8.04 (寬峰 d，J = 8 Hz : 1H); 8.12 (寬導 d j =8 Hz : 1H); 8·49 (寬峰 s : 1H)]。 實例29 將0.031毫升二異丙基碳化二亞醯胺，30毫克丨·[雙（4 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（32 ) 氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺於0.5毫升無水二氯甲烷内 的溶液，及3毫升無水二氯甲烷在惰性氬氣下於約23°C加 於80.1毫克苯續酸基酷酸，27毫克輕基苯并三峻於0.5毫 升甲基甲醯胺内的溶液中。於約23 °C過17小時後，將反應 混合物載於3-毫升SPE筒上，筒内含1克以甲醇作相預處 理的SCX。以5毫升甲醇洗二次，再以4毫升0.1N氨甲醇 洗，用4毫升1N氨甲醇洗離預期產物。將含預期產物的部 分於約45°C在氣流下蒸發，然後於約40°C減壓（1毫巴）乾 燥。製得2·-苯磺醯基-N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}乙醯胺，為白色固體「Η NMR譜（500 MHz，CDC13, δ ppm):2.96 (mt : 2H); 3.51(mt : 2H); 4.00 (s : 2H); 4.34 (未分離複合物：1H); 4.48 (mt : 1H); 7.10 (未分離 複合物：1H); 7.20 至 7.45 (mt : 8H); 7.57 (t，J = 8 Hz : 2H); 7.70 (t，J = 8 Hz : 1H); 7.90 (d，J = 8 Hz : 2H)]。 實例30 將0.031毫升二異丙基碳化二亞醯胺，30毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺於0.5毫升無水二氯甲烷内 的溶液，及3毫升無水二氯甲烷在惰性氬氣下於約23°C加 於85.7毫克苯磺醯基醋酸，27毫克羥基苯并三唑於0.5毫 升甲基甲醯胺内的溶液中。於約23°C過17小時後，將反應 混合物載於3-毫升SPE筒上，筒内含1克以甲醇作相預處 理的SCX。以5毫升甲醇洗二次，再以4毫升Ο,ΙΝ氨甲醇 洗，用4毫升1Ν氨曱醇洗離預期產物。將含預期產物的部 分於約45°C在氣流下蒸發，然後於約40°C減壓（1毫巴）乾 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（33 ) 燥。製得2-苯磺醯基-N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-2-(甲苯-4-磺醯基）乙醯胺，為黃色漆樣物「Η NMR 譜（500 MHz, CDC13，δ ppm): 2.85 (t，J = 7 Hz : 2H); 3.07 (s : 3H); 3.48 (t? J = 7 Hz : 2H); 4.24 (s : 1H); 4.49 (mt : 1H); 7.19 (寬峰 d，J = 6 Hz : 1H); 7.20 至 7.40 (mt : 8H); 8.40 (s ΜΗ)]。 實例31 以實例30所述工序，用85.7毫克3-氯-4-甲基磺醯基噻 吩-2-羧酸，·27毫克羥基苯并三唑於0.5毫升二甲基甲醯胺 内的溶液，0.031毫升二異丙基碳化二亞醯胺，30毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺於0.5毫升無水二氯甲 烷內的溶液，及3毫升無水二氯甲烷起始，製得（3-氯-4-甲 基磺醯胺噻吩_2-羧酸>{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}醯胺，為黃色漆樣物NMR譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 2.44 (s : 3H); 2.96 (未分離複合物：2H); 3.52 (未 分離複合物：2H); 3.98 (s : 2H); 4.35 (未分離複合物： 1H); 4.49 (mt : 1H); 7.00至7.30 (寬峰未分離複合物： 1H); 7.20 至 7.45 (mt : 10H); 7.76 (d，J = 8 Hz : 2H)]。 實例32 以實例30所述工序，用96.1毫克3-(2-苯基伸乙基磺醯 基）丙酸，27毫克羥基苯并三唑於0.5毫升二甲基甲醯胺内 的溶液，0.031毫升二異丙基碳化二亞醯胺，30毫克1-[雙 (4-氯苯基）甲基]氮雜環丁_3-基胺於0.5毫升無水二氯甲烷 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1294420 A7 一 ___B7 五、發明説明（34 ) 内的溶液，及3毫升無水二氯甲烷起始，製得[雙 氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-3-(2-苯基伸乙基磺醯基）丙醯 胺，為白色泡沫NMR 譜（500 MHz，CDC13, δ ppm): 2.64 (t，J = 7 Hz : 2H); 2.88 (未分離複合物：2H); 3.33 (t，J = 7 Hz : 2H); 3.49 (未分離複合物：2H); 4.29 (未分 離複合物：1H); 4.48 (mt : 1H); 5·90至6.15 (寬學未分 離複合物：1H); 6.41 (d，J = 12 Hz : 1H); 7.17 (d，J = 12 Hz : 1H); 7.20 至 7·35 (mt : 8H); 7.41 (mt : 3H); 7.64 (mt : 2H)] 〇 實例33 以實例31所述工序，用58·5毫克4-甲基磺醯基苯甲 酸’ 26.4毫克經基苯并三唑於〇_5毫升二甲基甲醯胺内的 溶液，0_0302毫升二異丙基碳化二亞醯胺，30亳克[雙 (4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺於〇·5毫升無水二氯甲貌 内的溶液，及3毫升無水二氯甲烷起始，製得Ν_{ΐ_[雙（4_ 氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-4-甲基磺醯基苯甲醯胺，為 白色晶體 pH NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 3.03 (mt : 2H); 3.09 (s : 3H); 3.61 (寬峰 t，J = 7·5 Hz : 2H); 4.35 (s : 1H); 4.73 (mt : 1H); 6.55 (寬峰 d，J = 7.5 Hz : 1H); 7.20 至 7·35 (mt : 8H); 7.96 (d，J = 8 Hz : 2H); 8.03 (d，J = 8 Hz : 2H)]。 貫例3 4 以實例31所述工序，用58.5毫克3-苯基磺醯基丙酸， 26.4毫克羥基苯并三唑於〇·5毫升二甲基甲醯胺内的溶 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7

液’ 0·0302笔升二異丙基碳化二亞醯胺，30毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺於〇·5冑升無水二氯甲燒内 的落液，及3亳升無水二氯甲燒起始，製得Ν-卜[雙（心氯 苯基）甲基]氮雜％ 丁 基卜4_甲烷磺醯基苯甲醯胺，為漆 NMR (3〇〇 MHz? CDC139 δ ppm):2.71 (t, J = 7.5 Hz : 2H); 2.86 (mt : 2H); 3.40 至 3·55 (mt : 4H); 4.26 (s : 1H); 4.45 (mt : 1H); 6.22 (寬峰 d，卜 7.5 Hz : 1H); 7·20 至 7·35 (mt : 8H); 7 59 (寬峰 t，了 = 7 5 & : 2H); 7·69 饥 J = 7·5 及 L5 Hz : 1H); 7.93 (寬峰 d，J = 7.5 Hz : 2H)]。 實例35 以實例31所述工序，用6〇·2亳克％甲基磺醯基噻吩_2_ 羧酸，26.4亳克羥基苯并三唑於〇·5毫升二甲基甲醯胺内 的落液，0.0302亳升二異丙基碳化二亞醯胺，3〇亳克卜 [雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基胺於〇·5毫升無水二氯甲 烷内的溶液，及3毫升無水二氯甲烷起始，製得5_甲基磺 醯基噻吩-2_羧基）-{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁_3-基} 醯胺，為白色晶體pH NMR 譜（300 MHz，CDC13, δ ppm): 3·03 (mt : 2H); 3·21 (s : 3H); 3.57 (dd5 J = 8 及 7.5 Hz : 2H); 4.34 (s : 1H); 4.67 (mt : 1H); 6.40 (寬峰 d，J =7.5 Hz : 1H); 7.20 至 7.35 (mt : 8H); 7.48 (d，J = 4 Hz : 1H); 7.67 (d，J = 4 Hz : 1H)]。 實例36 以實例31所述工序，用71.9毫克5-甲基磺醯基_3_甲基_ -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 129442ο

4-乙烯基魂吩-2-羧酸，26·4毫克#基苯并三唾於q.$亳升 二甲基甲酸胺内的溶液，0.0302毫升二異丙基碳化二亞酸 胺，30毫克1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基胺於〇.5 亳升無水二氯甲烷内的溶液，及3亳升無水二氯甲烷起始， 製得（5-甲基磺醯基-3-甲基-4-乙烯基噻吩·2_羧基）[雙 (4 -亂丰基）甲基]氣雜ί幕丁- 3-基}酿胺，為白色粉末[ijj NMR 請（300 MHz，CDC13，δ ppm): 2.47 (S : 3H); 2 97 (mt · 2H)，3.14 (s : 3H); 3·57 (dd，J = 8 &7·5Ηζ· 2H); 4.32 (s: 1H); 4.65 (mt ·· 1H); 5·69 (dd5 J = 18 及 i Hz : 1H); 5·77 (dd，J = 12 及 1 Hz : 1H); 6.30 (寬♦ d， J - 7.5 Hz : 1H); 6·96 (dd，J = 18 及 12 Hz : 1H); 7.20 至 7.3 5 (mt : 8H)]。 實例37 以實例31所述工序’用62·6毫克％甲基橫醯基甲基苯 甲酸，26.4耄克羥基苯并三唑於〇·5亳升二甲基甲醯胺内 的溶液，0.0302毫升二異丙基碳化二亞醯胺，3〇毫克^ [雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基胺於〇·5毫升無水二氯甲 烷内的溶液，及3毫升無水二氯甲烷起始，製得（5_甲基磺 醯基-3-甲基-4-乙烯基嘧吩-2-羧基>{1•[雙（4_氯苯基）甲基] 氮雜環丁- 3-基}酿胺，為白色針狀體[iH 譜（3⑼ MHz，（CD3)2SO d6 並加 CDC13，δ ppm): 2·84 (s : 3H); 3.02 (t^t?J = 7Hz:2H); 3.48 (t5 J = 7 Hz : 2H); 4.38 (s : 3H); 4.53 (mt : 1H); 7.21 (d5 J = 8 Hz : 4H); 7.34 (d，卜 8 Hz ·· 4H); 7.40 (t，卜 7 5 Hz : 1H); 7 53 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（37 ) (寬峰 d，J = 7.5 Hz : 1H); 7·84 (寬峰 d，J = 7.5 Hz : 1H); 7.89 (寬峰 s : 1H); 8.54 (d，J = 7 Hz : 1H)]。 實例38 (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）]吡啶-3-基甲基}氮雜環丁-3-基}-3,5-二氟苯磺醯胺可以如下方式製備：將0.46克碳酸 鉀及41毫克碘化鉀加於0.3克（RS)-3-[溴-(4_氯苯基）甲基] 叶匕淀鼠>臭故鹽及〇.28克1^-氨1雜壤丁-3-基-3,5-二氣苯續醒 胺鹽酸鹽於20毫升乙晴内的混合物中，此混合物於回流加 熱4小時〃冷至約20°C後，濾除不溶解物質，然後減壓濃 縮至乾。將所得殘餘物溶於100毫升醋酸乙酯内。有機相 用50毫升水洗二次，在有動物活性碳存在下用硫酸鎂乾 燥，用矽藻土過濾，減壓濃縮至乾。得230毫克橘色固 體，再將此固體溶於環己烷-醋酸乙酯混合物（50-50容積比） 内，在壓力下於10克二氧化矽匣上作色層分析純化，用同 一混合物洗離，流速6毫升/分鐘。合併22至56部分，減 壓濃縮至乾。製得100毫克（RS)-N-{l-[(4-氯苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁-3-基卜3,5-二氟苯磺醯胺，為灰黃色發泡 體，熔點 NMR 譜（300 MHz，CDC13，δ ppm): 2.81 (mt : 2H); 3.42 (mt : 2H); 4.03 (mt : 1H); 4.29 (s : 1H); 5.43 (d，J = 9 Hz : 1H); 7.01 (tt，J = 9 及 2.5 Hz : 1H); 7.22 (dd，J = 8 及 5 Hz : 1H); 7.28 (mt : 4H); 7.36 (mt; 2H); 7.62 (寬峰 d，J = 8 Hz : 1H); 8.48 (dd，J =5 及 1 Hz : 1H); 8.59 (d，J = 1 Hz : 1H)]。 (RS)-3-[溴-(4-氯苯基）甲基]吡啶是以下述方式製備：將 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（38 ) 3 ·5氅升48%的氳溴酸於醋酸内的溶液及i亳升乙醯溴加於 U克（4-氯苯基）吡啶-3-基甲醇内。將這樣製得的琥珀色混 合物於回流加熱4小時，然後冷至20¾，於4〇°C在2.7千 帕下濃縮至乾，得1.53克（RS)-3-[溴-(4-氯苯基）甲基]毗啶 (Rf = 75/90 ’ 254耄微米，二氧化石夕板，參考1〇5719, Merck KGaA，64271 Darmstadt，Germany)。 N-氮雜環丁-3-基-3,5-二氟苯磺醯胺鹽酸鹽可以下述方式 製備：於2000升毫升的氫化器内將7.5克N-(l-二苯甲基 氮雜環丁_3-基）-3,5-二氟苯磺醯胺於1〇亳升濃鹽酸（36%重 里比）’ 1.7耄升醋故及500亳升甲醇混合物内的溶液在有 4.21克氫氧化鈀/碳（20%重量比催化劑）之存在下於7巴 氫壓氫化約20小時。於矽藻土床上濾除催化劑，將濾過物 減壓:濃縮至乾。所得殘餘物用1〇〇毫升二異丙基醚於約20 °C衝擊約16小時。過濾懸浮液，固體殘餘物再用1〇〇毫升 二乙酸於約20°C衝擊。過濾後，將所得糊樣物於40t：減壓 乾燥。製得N-氮雜環丁-3-基-3，5-二氟苯磺醯胺鹽酸鹽，為 白色粉末。 N_(l-二苯甲基氮雜環丁基）-3,5-二氟苯磺醯胺可以下 述方式製備：將5.1克3,5-二氟苯磺醯氯及4.2毫升三乙基 胺於約2(TC相繼加於5克1-二苯甲基氮雜環丁-3-基胺於 80毫升二氯甲烷内的懸浮液中。於约20°C溫度攪拌20小 時後’加5 0毫升水。傾出的有機相用5 0毫升水洗二次， 用硫酸鍰乾燥，減壓濃縮至乾。得8.99克黃色油體，此油 體逐漸結晶。將此4.5克產物在壓力下於500克Amicon二 -41 - 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（39 ) 氧化矽（微粒直徑0.020至0.045毫米）上作色層分析純化， 用甲醇-二氯甲烷（1-99容積比）混合物洗離。合併含所需產 物的部分，減壓濃縮至乾，製得3.58克N-(l-二苯甲基氮 雜環丁-3-基）·3,5-二氟苯磺醯胺，為米色粉末。黃色油體剩 餘部分在相同條件下純化，得3.92克N-(l-二苯甲基氮雜 每丁-3-基）-3,5·二氣苯續酸胺’為米色粉末。 1_二苯甲基氮雜環丁 _3_基胺可以J. Antibiot.，39 (9)， 1243-1256, 19 86所述方法製備。 3,5-二氟·苯基磺醯氯可用法國專利2757509號所述方法 製備。 實例39 (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）]嘧啶-5-基甲基}氮雜環丁-3-基}-3,5-二氟苯磺醯胺可用製備（118)-1^{1-[(4-氯苯基）]吡 淀-3-基甲基}氮雜環丁-3 -基}-3,5 -二氣苯續醒胺方法製 備：以0.64克（RS)-5-[溴-(4-氯苯基）甲基]嘧啶氫溴酸鹽， 於20毫升乙晴内的0.5克N -煎J雜壤丁-3 -基-3,5 -二氣苯橫 醯胺鹽酸鹽，1.213克碳酸鉀及379毫克碘化鉀起始，製得 71毫克（RS)-N-{l-[(4-氯苯基）]嘧啶-5-基甲基}氮雜環丁-3-基}-3,5-二氟苯磺醯胺，為黃色泡沫。「H NMR譜（300 MHz, CDC13? δ ppm): 2.83 (mt : 2H); 3.46 (mt : 2H); 4.03 (mt : 1H); 4.30 (s : 1H); 5.00 (d，J = 9 Hz : 1H); 7.04 (tt，J = 9 及 2.5 Hz ·· 1H); 7.20 至 7.35 (mt : 4H); 7·37 (mt : 2H); 8.69 (s : 2H); 9.09 (s : 1H)]。 (RS)-5-[溴-(4-氯苯基）-甲基]嘧啶可用製備（RS)-3-[溴- -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1294420 A7 B7 五、發明説明（40 ) (4-氯苯基）甲基]吡啶方法製備，用（4_氯苯基）嘧啶_5-基甲 醇作原料。 (4-氯苯基）-嘧啶-5-基甲醇可用製備（4-氯苯基））吡啶-3-基甲醇方法製備，用嘧啶-5-羧醛及溴化4-氯苯基鎂起始。 根據本發明的藥物含純式（I)化合物或其異構物或其鹽， 或其組合物，其中可含任何醫藥上相容的產物，而此產物可 以是惰性的或生理上活性的。本發明的藥物可經口、非經 腸、經直腸或局部使用。 供經口給予的固體組合物可以是錠、丸、散（明膠膠囊， 扁囊）或顆粒。於此等組合物中，本發明活性成分是與一或 多種惰性稀釋劑如澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽在 氬氣下混合。此等組合物也可含稀釋劑以外的物質，例如一 或多種滑潤劑如硬脂酸鎂或滑石粉、增色劑、塗層（糖衣錠) 或釉（glaze)。 供經口給予的液體組合物可以是醫藥上可接受的溶液，懸 浮液，乳液，糖漿及醜，其含有惰性稀釋劑如水，乙醇，甘 油，植物油，或石犧油。此等組合物除稀釋劑外可含例如濕 潤劑，甘味劑，增稠劑，嬌味劑，或安定劑。 供非經腸給予的滅菌組合物較佳可以是水性或非水性溶 液，懸浮液，或乳液。可用作溶劑或載劑的水，丙二醇，聚 乙二醇，植物油，特別是橄揽油，可注射的有機酯，例如油 酸乙酯或其他適宜的溶劑。此等組合物也可含佐劑，特別是 濕潤劑，等張劑，乳化劑，分散劑，及安定劑。滅菌可以數 種方式實行，例如，無菌過滤，組合物内加滅菌劑，放射或 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（41 ) 加熱。也可製成滅菌固體組合物，於使用時以滅菌水或任何 其他可注射的介質溶解。 供直腸給予的組合物市塞劑或直腸膠囊，其除活性產物外 尚含賦形劑如椰子油，半合成甘油醋或聚乙二醇。 供局部給予的組合物可以是，例如，霜劑，洗液，洗眼 劑，訴口劑，鼻滴劑或喷霧劑。 供人類治療時，本發明化合物特宜用於治療及/或預防精 神病，包括精神分裂，焦慮障礙，抑鬱，癲癇，神經變性， 小腦及脊髓小腦障礙，認知障礙，臚外傷，恐慌性攻擊，週 邊神經病變，青光眼，偏頭痛，巴金森氏病，愛茲海默氏 病，杭亭頓氏舞蹈症，雷諾氏徵侯群，顫抖，強迫觀念障 礙，老年性癡呆，胸腺障礙，Tourette式徵侯群，遲發性 運動障礙，兩極性障礙，癌，由藥物引起的運動障礙，張力 障礙，内毒素血症休克，出血性休克，低血壓，失眠，免疫 疾病，多發性硬化，嘔吐，食欲障礙（貪食，厭食），肥胖， 記憶障礙，戒除慢性治療及酒或藥物上癮（類鴉片，巴比妥 類，大麻，可可因，安非他命，苯環類，幻覺藥物，苯并二 氮呼等），以及用作止痛劑或增強麻醉或非麻醉劑的止痛效 果。 其劑量決定於所需效果，治療期及給予途徑；成人一般是 5毫克至1000毫克/天，單位劑量是1毫克至250毫克活性 物質。 一般而言，醫生會視要治療的病人的年齡，體中及其他特 定因素決定適宜的劑量。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1294420 A7 B7 五、發明説明（42 ) 下述實例說明本發明組合物：

實例A 含50毫克劑量活性產物及如下成分的明膠膠囊可根據習 用技術製備： -式（I)化合物..............................................50毫克 -纖維素....................................................18毫克 -乳糖........................................................55毫克 -膠樣二氧化矽.............................................1毫克 -羧甲基澱粉鈉............................................10毫克 -滑石粉.....................................................10毫克 -硬脂酸鎂...................................................1毫克

實例-B 含50毫克劑量活性產物及如下成分的錠可根據習用技術 製備： -式（I)化合物....................................5 0毫克 -乳糖.............................................1 0 4毫克 -纖維素...........................................4 0毫克 -polyvidone...................................10 毫克 -羧甲基澱粉鈉...................................2 2毫克 -滑石粉..............................................10毫克 -硬脂酸鎂...............................................2毫克 -膠樣二氧化矽..............................................2毫克 -羥基甲基纖維素，甘油，氧化鈦（72-3.5-24.5) 適量1製好的膜塗覆錠含.......................245毫克 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1294420 A7 B7 五、發明説明（43 )

實例C 製備含10毫克活性產物及具如下組合物的可注射的溶液： -式（I)化合物.............................................10毫克 -苯甲酸.................................... ................80毫克 -苄基醇..................................... ..............0.06毫升 -苯甲酸鈉................................. ...............80毫克 -乙醇，95%................................. ...............0.4毫升 -氫氧化鈉................................. ................24毫克 -1¾ 二醇.................................... ...............1.6毫升 -7JC........................................... -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. ^^^^P〇90104188^#i>] tlft 〇8 %^Ι ^ Ί ^ \ _中文申請專利範圍替換本(96年9月妒 L_~_^一一一—J 六、申請專利範圍 1. 一種作為CBI受體拮抗劑之醫藥組合物，其含有作為活 性成分的下式化合物：

   其中 Ri 代表-NHCOR4 或-N(R5)-Y-R6 基團， Y 是 so2， r2及r3可相同或相異，代表經一個i素原子取代的苯 基，或p密淀基，或者淀基， R4 代表-alk>S〇2-Rii ’ -alk-S〇2-CH=CH-Rii ’ 以 -SO2-R11 取代的 Het，或以- S〇2- Ri 1 或-alk-SOrR〗！取 代的苯基’ R5代表氫原子或烷基， R6代表苯基烷基，Het或Ar基團， Rn代表烷基，Ar或Het基團， Ar代表苯基或莕基，此等基是視需要是以一或多個鹵 素原子或烷基，烷氧基，氰基，.CF3，一S02NH2，-NH-COCH3，或Het基團取代的， Het代表3 -1 0 ·員的不飽和的或飽和的單-或雙環的雜 環，其含一或多個選自氧，硫及氮的雜原子，是視需要以 一或多個函素原子，烷基，或乙烯基，. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A BCD 1294420 ~—— -— 六、申請專利範園 其代表燒基或伸燒基’該燒基及伸燒基及燒基及伸炫 土厂刀以及燒氧基與燒氧基部分為直鏈或支键形式，龙含 1至6個碳原子， ? to诚Γ化口物的光學異構物或其醫藥上可接受的鹽。 . η請專利範圍第1項之組合物，其中式⑴化合物之 3. =et疋選自卩塞吩”查啉”比啶，咪咬，吡咯咬，此等雜環 疋視而要以-或多個函素原子或燒基取代的。 根據申請專·圍第1項之«組合物，其.中， R1代表-N(R5)n6基圈， γ 是 s〇2， 尺2及R3可相同或相異，代表經一個鹵素原子取代的苯 基，或崎嗓基，或P比咬基， R5代表氫原子或烷基， 1代表苯基垸基，Het或Ar基團， 個 Ar代表苯基或莕基，這些基團係視需要地經一或多 齒素原子或烷基，烷氧基，氰基，Cp3…S〇2NH2， -NHCOCH3，或Het基團所取代； Het是選自噻吩，喹啉，吡啶，咪唑，吡咯啶，此等雜 5衣是視需要以一或多個卣素原子，烷基，或乙烯基取代 的 ΛΛ . 並含 alk代表燒基或伸烷基，該烷基及伸烷基及烷基及伸烷 基部分以及烷氧基與烷氧基部分為直鏈或支鏈形-式， 1至6個碳原子， 此類化合物的光學異構物或其醫藥上可接受的鹽。 69479-960907.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） ο42 I 12 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 4, 種下式化合物 «2βΛ Ν- (I) 其中 R!代表-NHCOR4 或-N(R5)-Y-R6 基團，. Y 是 so2， 反2及R3可相同或相異，代表經一個鹵素原子取代的苯 基，或喊淀基，或者P比咬基， R4 代表- alk-S〇2-Rii，-alk-S〇2_CH = CH-Rn ’ 以 -S〇2~· Rii 取代的 Het ’ 或以-S〇2- Rii 或-alk-S〇2- Rii 取代的苯基， R5代表氫原子或烷基， R6代表苯基烷基，Het或Ar基團， Rii代表燒基，Ar或Het基團， Ar代表苯基，或莕基，此等基是視需要以一或多個鹵 素原子或烷基，烷氧基，氰基，CF3，-S02NH2，-NH-COCH3，或Het基團取代的， Het代表3 -1 0 -員的不飽和的或飽和的單-或雙環雜 環，其含一或多個選自氧，硫及氮的雜原子，且視需要以 一或多個鹵素原子，烷基，或乙烯基取代的，alk代表烷 基或伸烷基， 69479-960907.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） ABCD 1294420 六、申請專利範圍 燒基及伸燒基及燒基及伸烷基部分以及燒氧基與垸氧 基部分為直鏈或支鏈形式，並含1至6個碳原子， 其光學異構物及其醫藥上可接受的鹽， 例外的化合物是其中R2及R3代表苯基，Ri代表-N(R5)-Y-R6，Y是S02，R5代表甲基及R6代表苯基 者。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中，Het是選自嘧 吩，P奎琳，P比淀，咪咬，P比咯淀，此等雜環是視需要以一 或多個鹵素原子或烷基取代的。 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R!代表-N(R5)-Y-R6 基團， Y 是 so2， 112及R3可相同或相異，代表經一或多個鹵素原子或嘧 淀基取代的苯基，或p比淀基， r5代表氫原子或烷基， R6代表苯基烷基，Het或Ar基團， Het代表遠吩，邊琳，p比淀，咪峻，说p各咬，此等雜環 是視需要以一或多個li素原子或烷基取代的， 此化合物的光學異構物或其醫藥上可接受的鹽， 例外的化合物是其中R2及R3代表苯基，Ri代表-N(R5)-Y-R6，Y是S02，R5代表甲基及R6代表苯基 者。 7. 根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物.，其係 69479-960907.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1294420 六、申請專利範圍 N-{1-[雙（4 -氯苯基）-甲基]氮雜壤-3-基}^塞吩-2-基續酿 胺， 1^-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-4-$氧基苯基 磺醯胺， ^-[4-(1^-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-胺磺醯 基）苯基]乙醯胺， N-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]氮雜壤丁- 3-基}-4 -甲基苯基績 醯胺， N-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]氮雜壤丁- 3-基}-3,4 -二甲氧基 苯基績酸胺 N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-3-氟苯基磺醯 胺， N-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]氮雜線丁- 3-基}-3,4 -二氯苯基 橫醯胺， 1^-{1-[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁-3-基}-3-氰基苯基磺 醯胺， 1^-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜壤丁-3-基}-2,5-二甲氧基 苯基績_胺， N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-3-三氟甲基苯 基磺醯胺， N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基卜莕-2-基磺醯 69479-960907.doc -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐）· Q 44 9 2 A BCD 胺 胺Η又(4祕基）甲基m雜環mm·基續 N -u-[雙（4_氯苯基）甲基]氮雜環丁 i基}_3,4_二 續酸胺 ^基 H. N-U-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁_3•基}小甲基-咪唑-4-基磺醯胺， 土 1 •[4-(N-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜 2. 衣丁-3-基）-胺磺醯某 氯苯基乙醯胺， ^ N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環 胺， '丁-3_基㈣_3-基磺赌 醯 :u伽-氯苯基)甲基]氮雜環丁崎4_氣苯基續 N-U-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基}料_8_基續醯 胺， N-{1-[雙(4-氯苯基)甲基]氮雜環丁_3，苯基磺醯胺， N-U-[雙(4-氯苯基）甲基]氮雜環丁 _3_基}(苯基甲基卿 胺， n-[4-(N-[雙(4-氣苯基）甲基]氮雜環了^…^苯 基磺酸胺， - N-U-[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁_3都㈣_2_績醯 69479-960907.doc 1294420 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 胺， N-{l-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-(3-氟-5-吡咯 啶-1-基苯基）磺醯胺， N-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]氮雜環丁- 3-基}-N-甲基-4-氟 苯基續酸胺， N-[4-(N-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基）-N-甲基喳 p林-8 -基橫酸胺9 >^-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-1^曱基苯基磺 醯胺， N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基卜N-曱基（苯基 甲基）磺醯胺， 2-苯磺醯基-N-{1-[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁-3-基}乙 醯胺， 2-苯磺醯基-N-{1-[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁-3-基}-2-(甲苯-4-磺醯基）乙醯胺， (3-氯-4-甲基磺醯胺嘧吩-2-羧酸）-{1-[雙（4-氯苯基）甲基] 氮雜環丁-3-基}醯胺， N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-3-(2-苯基伸乙 基磺醯基）丙醯胺， N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}-4-甲基磺醯基 苯曱醯胺 69479-960907.doc - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 0 42 1 2 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 N-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基卜4-甲烷磺醯基 苯甲醯胺， 5 -甲基續_基0塞吩-2-叛基）-{1-[雙（4 -氯苯基）甲基]氮雜 環丁-3-基}醯胺， (5 -甲基橫酿基-3-甲基-4-乙錦τ基p塞吩-2-獲基）-{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}醯胺， (5 -甲基績酸基-3-曱基-4-乙缔基p塞吩-2-技.基）-{ 1-[雙（4_ 氯苯基）甲基]氮雜環丁-3-基}醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）吡啶-3-基甲基]氮雜環丁-3-基}-3,5-二氟苯磺醯胺， (RS)-N-{l-[(4-氯苯基）]嘧啶-5-基甲基}氮雜環丁-3-基}-3,5-二氟苯磺醯胺， 此類化合物的光學異構物或其醫藥上可接受的鹽。 8. —種製備根據申請專利範圍第4項之其中Ri代表- NHCOR4基團的化合物之方法，其特點在於使R4COOH 的酸（其中該R4係如申請專利範圍第4項所定義）與下式 的衍生物於惰性溶劑中反應 A N— \ ' - nh2 69479-960907.doc - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）

   8 8 8 8 A B c D 1294420 六、申請專利範圍 (其中R2及R3係如申請專利範圍第4項所定義），分離產 物並視需要轉化成醫藥上可接受的鹽。 9. 一種製備根據申請專利範圍第4項之其中I代表-N(R5)-y-r6基團的化合物之方法，其特點在於使下式之衍生物

   (其中R2及R3係如申請專利範圍第4項所定義）與Hal-Y-R6衍生物於惰性溶劑中反應，其中Y及R6係如申請專 利範圍第4項所定義，Hal代表卣素原子，視需要再以 Hal-alk衍生物反應，其中Hal代表鹵素原子，alk代表 烷基（1-6C，為直鏈或支鏈形式），以生成R5為烷基的化 合物，分離產物並視需要轉化成醫藥上可接受的鹽。 10. —種製備根據申請專利範圍第4項之化合物之方法，其特 點在於使R2-CHBr-R3衍生物（其中R2及R3係如申請專 利範圍第4項所定義）與下式之衍生物於惰性溶劑中反 應： HN—1

   其中R!係如申請專利範圍第4項所定義，分離產物並視 69479-960907.doc - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1294420 六、申請專利範圍 需要轉化成醫藥上可接受的鹽。 11. 一種製備根據申請專利範圍第4項之其中I代表-N(R5)-Y-R6基團（其中R6是以1-吡咯啶基取代的苯基）的化合物 之方法，其特點在於使吡咯啶與對應的R!代表-N(R5)-Y-R6(其中R6是以氟原子取代的苯基）的式（I)化合物於惰 性溶劑中反應，分離產物並視需要轉化成醫藥上可接受的 鹽0 69479-960907.doc - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）