TWI291466B - Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use - Google Patents

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A7 B7 1291466 五、發明說明（1 ) 本發明係有關一種重氮雙環衍生物、其製法及含其之 醫藥組合物與其醫學用途。 特定言之，本發明係有關一種新穎化合物，其係速激 肽（包括P物質與神經激肽)之強效且專一性之拮抗劑。 因此，本發明提供一種式⑴化合物 R6

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 代表齒素或CN4烷基；

Ri 代表Cm烷基； R2 或R3分別獨立代表氫或Cm烷基； R4代表三氟甲基、Cm烷基、C!-4烷氧基、三氟甲氧基 或鹵素； R5 代表氛、Ci-4烧基或匚3-7壞院基， r6 為氫且r7為式(w)基團：

或R6為式(W)基團，且R7為氫； X 代表 CH2、NR5 或 0 ; Y 代表氮且Z為CH，或Y代表CH且Z為氮； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1291466 五、發明說明（2)

A 代表C(0)或S(0)q，但其限制條件為當Y為氮且Z 為CH時，A不為S(0)q ; m 為零或1至3之整數； η 為1至3之整數； Ρ與q分別獨立為1至2之整數； 及其醫藥上可接受之鹽類與其溶合物。 本發明另一項具體實施例為

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A 代表 C(0)或 S(0)q ; X 代表 CH2、NR5 或 0 ; R 代表南原子或Ci_4院基；

Ri 代表Cm烷基； R2 或R3分別獨立代表氫或Cle4烷基； R4 代表三氟甲基、Cm烷基、Cm烷氧基、三氟甲氧基 或鹵素； R5 代表氮、Ci-4烧基或C3-7環烧基； m 為零或1至3之整數； η 為1至3之整數； -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（3) P或q分別獨立為i至2之整數； 及其醫藥上可接受之鹽類與其溶合物。 通式(I)化合物之合適之醫藥上可接受之鹽_包括运 藥上可接受之有機或無機酸形成之酸加成鹽類，例 酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、烷基_或芳基確酸鹽(例如’發 磺酸鹽或對甲笨磺酸鹽）、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸賤甲 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、富馬:、 蘋果酸鹽與馬來酸鹽。 〜规、 溶合物可為例如：水合物。 下文中所提及之根據本發明化合物包括式⑴化合物與 其醫藥上可接受之酸加成鹽類與醫藥上可接受之溶^物 合適通式⑴化合物之醫藥上可接受之鹽類可呈結晶型 與/或非晶型或其混合物形式製得。 習此技藝之人士咸了解，式⑴化合物含有至少三個對 掌性中心（亦即在式1 a至4 h中以*表示之碳原子）。 因此，當R6為氫，R7為式(W)基團，Z為氮且γ為 " lg^ lh代表）

/R4)n -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1291466 at B7 五、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

當R7為氫，R6為式(W)基團，Z為CH且Y為氮時， 該對掌性中心可由式(2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g與2h

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（5) V、 人.、产

R4)n R1 N" "a"N pR3 R2 2c

O Ο

R4)n 2e

R<)n 2f 計 V\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

o

當Re為氫’ R7為式(W)基團，Z為CH且Y為氮時， 該對掌性中心可由式(3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g與3h 代表） 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 m A7 1291466 B7 五、發明說明（6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

當R7為氫，R6為式(W)基團，Z為氮且Y為碳時，該 對掌性中心可由式(4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g與4h代 表） -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 五、發明說明（Ο

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1291466 五、發明說明（〇 該楔形鍵表示該鍵結在此紙張平面上方，稱為β-組 態。虛線鍵表示該鍵結在此紙張平面下方，稱為α_組態。 當Υ為CH且Ζ為氮時，下文中所指明之化合物中， 哌啶環2-位置上之β-組態相當於r組態，哌啶環4-位置 上之β-組態相當於S組態。哌啶環2-位置上之α-組態相 當於S組態，哌啶環4-位置上之α_組態相當於R組態。 當Υ為氮且Ζ為CH時’下文中所指明之作合物中’ 哌啶環2-位置上之β-組態相當於s組態，哌啶環4-位置 上之β-組態相當於S組態。。底唆環2-位置上之α-組態相 當於R組態，哌啶環4-位置上之α-組態相當於R組態。 2-與4-位置上R或s組態之指定係依據Cahn、Ingold 與 Prelog 之 Experientia 1956，12, 81 中之規則。 式lc至If、2c至2f、3c至3f及4c至4f所示哌啶環 之對掌性碳原子之組態在下文中稱為反式組態，式la、 lb、lg、lh、2a、2b、2g、2h、3a、3b、3g、3h、4a、4b、 4g與4h則為順式組態。 式⑴化合物亦可能出現其他不對稱碳原子。因此，當 R2與R3不為相同基團時，式⑴化合物具有至少4個不對 稱碳原子。 咸了解，所有立體異構型（包括所有對映異構物、非 對=異構物及其所有混合物，包括消旋物)均涵括在本發 明範圍内，且所提及之式⑴化合物包括所有立體異構型， 除非另有說明。 、 化合物⑴可製得結晶型。因此，例如：式⑴化合物可 -10 - 本紙張尺細規抬=⑵ο x 297公爱） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

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1291466 ^j結晶型或二水合結晶型，或其混合物。咸了解， =型或其混合物均涵括在本糾此外有 ;明：化合物之結晶型可能呈多晶型，其亦包括在本 本發明亦包括標記同位素之化合物。^進入本發明化 :物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、亞磷、敗、碘 ”氣之同位素，如：3Η、11(：、14c、ΐ8ρ、】叫與125ι。 該等含有上述同位素與/或其他原子之其他同位素之 本發明化合物與其醫藥上可接受之鹽類均亦包括在本發明 範圍内。標記同位素之本發明化合物，例如··彼等含有放 射性同位素(如：3H、HC)之化合物適用於_與/或受質 沮織刀佈分析法。氚化（亦即3印與碳_14(亦即Mc)同位素 由於谷易製備及檢測，因此特別適用。11(：與同位素 特別適用於PET(正子放射斷層掃描攝影），而nq特別適 用於SPECT(單光子放射電腦斷層攝影），均適於腦部顯 影。此外，若改用較重之同位素（如··氘，亦即2H)替代 時’基於其代謝安定性較高，因此可提供某些醫療優點， 例如··延長活體内半衰期或降低所需之劑量，因此在某些 環境下較有利。標記同位素之本發明式⑴化合物通常可依 反應圖中揭示之方法與/或下文實例所示之方法製備，但 其中改以容易取得之標記同位素之試劑替代未標記同位素 之試劑。 本文所使用CM烷基一詞作為基團或基團一部份時， 指含1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，此等基團實例 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 蹲 計 1291466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇) 包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第 三丁基。

Ci·4烧氧基一詞可為直鏈或分支鏈烧氧基，例如··甲 氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基 或甲基丙-2-氧基。 鹵素指氟、氣、溴或碘原子。 。3_7壤烧基指含3至7個破原子之非芳香參單環輕， 如，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 本發明之較佳化合物為其中r6為氫，r7為式(w)基 團，Y為CH及Z為氮，或其中r6為式(W)基團，r7為氮 且Y為氮與Z為CH。此等化合物分別由式（1)與(2)代表， 其中尺、111、化2、：^、^、八、又、111、11與卩如式(1)化合 物中之定義。

， Μ 〇

R1 i

R2 ⑴ (2) 較佳之式(I)化合物為其中A為c(0)之化合物。 較佳之式⑴化合物為其中X為ch2之化合物。 較佳之式(I)化合物為其中p為1之化合物。 當Y為CH且Z為氮時’較佳之式(I)化合物為其中喊 啶環2-位置之碳原子呈β-組態之化合物。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1291466 A7 ^---- -- Β7 五、發明說明（U^ " - 當γ為CH且ζ為氮時，另一種較佳之式⑴化合物為 其中哌啶環2-位置之碳原子與帶有(w)基團之碳原子呈β 組態之化合物。 另種較佳之式(I)化合物為其中哌啶環2-位置之碳原 子與^有w基團之碳原子呈順式組態之化合^ ' * R代表鹵素時，宜為氣，或為氟更佳，或當R為 C!·4烷基時，宜為甲基或乙基。 R較佳為i素（例如：氟）與/或C"烧基(例如：甲 基），且m較佳為零或〗至2之整數。

Ri 較佳為甲基。 R2較佳為氫原子或甲基。 R3較佳為氫原子或甲基。 R4較佳為二氣曱基或鹵素(例如··氯）。 較佳式(I)化合物為其中各R分別獨立為齒素(例如·· 氟)或烷基(例如：甲基），其中m為〇、1或2。更佳 者，m為1或2。此類化合物中，以彼等R位在苯環中2 與/或4位置之化合物特別佳。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 式(I)中各r4分別獨立為三氟甲基或函素(例如：氣）， η為2之化合物代表較佳化合物，且此類化合物中，^基 團位在苯環中3與5位置較佳。 較佳式⑴化合物為其中&為氫，為式(w)基團， Y為CH且Z為氮，或其中r0為式(w)基團，為氫，γ 為氮，Z為CH且A為C(0)。 另一類較佳式(I)化合物為其中R6為氫，R7為式(”)基 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1291466 A7 B7 五、發明說明（12) 團，丫為01且Ζ為氮，或其中R6為式(W)基團，R7為 氫，Y為氮，Z為CH;A為C(0)與X為CH2。 另一類特別佳式(I)化合物為其中R6為氫，R7為式(W) 基團，Y為CH且Z為氮，或其中R6為式(W)基團' R7為 氫，Y為氮且Z為CH ; A 為 C(0); X 為 CH2 ; R 分別獨立為鹵素(例如：氟)或Cm烷基(例如：曱基）； R4為二氣甲基， m 為1或2 ; η 計 為2 ; p 為1 〇 根據本發明較佳化合物為： 2-(R)-(4-氣-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代基-六氮比洛並[1，2_ a]-吡畊-2-基)-哌啶小羧酸（3,5-雙三氟甲基-苯曱基)-曱基 醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_(R)-(4-氣-2-甲基-苯基)-4-(S)-(6-氧代基-六風比洛並[1，2_ aJ-口比17井-2-基)-°辰唆-1-叛S曼[l-(R)-(3,5-雙-二氣甲基-苯基)-乙 基]-曱基醯胺； 1 -(4-氣-2-甲基-苯基)-4-(6-氧代基-六鼠-σ比洛並[1，2-a]11比 4-2-基)-哌啶-2-羧酸(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基)-曱基-醯 胺； 與其對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽類 (例如：鹽酸鹽、曱磺酸鹽或馬來酸鹽)與溶合物。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466

特別佳之本發明化合物為： 2_(RM4|2-甲基苯基)冰⑻_((8aS)各氧代基_六氮』比咯 並[1，2-a]“比口井基)喻啶_1_羧酸[HR)-(3,5-雙-三氣甲基-苯基)-乙基]-甲基醯胺； ' 2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)_4_(SM(8aR)_6•氧代基-六氫_吡咯 並[l，2_a]-n比啡_2_基>哌啶羧酸[卜⑻你^雙·三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酿胺； 與其非晶型及結晶型及其醫藥上可接受之鹽類（例如··鹽 酸鹽或馬來酸鹽)與溶合物。 速激肽為一種具有共通之羧基末端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)之肽家族。其活性涉及較低等與較進化之生 〒形式之生理學。在哺乳動物生命形式中，主要之速激肽 為P物質(SP)、神經激肽a(NKA)與神經激肽b(NKB),其 作用為神經遞質與神經調節劑。哺乳動物之速激肽可能影 響許多種人類疾病之病理學。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 現已判別出3種速激肽受體，亦即NK1(優先針對 SP)、NK2(優先針對服⑸與NK3(優先針對NKB)，其廣 泛分佈在中樞神經(CNS)與周邊神經系統。 特定言之，本發明化合物為NK1受體之拮抗劑。 由於本發明化合物具有速激肽受體(尤指NK1受體)拮 抗劑之效力，因此特別適用於治療CNS病變與心理性障 礙，特定言之治療或預防抑鬱症狀與/或治療焦慮症。 NKr受體結合親合性之測定法係於活體外，在中國倉 鼠卵巢(CHO)細胞膜中所表現之重組體人類ΝΚι受體中及 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 _ B7 五、發明說明（U) 在沙鼠與小猿腦皮質均質液中，測定化合物置換[3H]-P物 質（SP)之能力。 來自hNKl-CHO細胞之膜製劑基本上係依Beattie等 人之說明製備(Br.J. Pharmacol，116:3149-3157, 1995)。 於含5mM EDTA之磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液(PBS) 中收集hNKl-CHO細胞，於913g與4°C下離心8分鐘。 細胞隨後再懸浮於10倍體積之膜製劑緩衝液中（HEPES 50mM，pH 7·4、含O.lmM抗纖維蛋白溶酶肽、40ug/ml桿 菌肽、ImM EDTA、ImM Pefabloc與2μΜ胃蛋白酶抑制 素A)，並均質化。懸浮液於48,000g與4°C下離心20分 鐘。最終離心塊再懸浮液於10倍體積之膜製劑緩衝液 中，再使之均質化。然後使膜之懸浮液於-80°c下冷凍至 需要使用時為止。 分析體積為200μ1，其係由培養緩衝液（含50mM HEPES，pH 7·4、3mM MnCl2、與 0.02% BSA)含有 2μ1 DMSO或含有逐漸提高濃度之試驗化合物之DMSO溶液 (終濃度 1ρΜ-1μΜ)、100μ1[3Η]-8Ρ (終濃度 0·5ηΜ)及 1〇〇μ1膜懸浮液(每孔8pg蛋白質）所組成。於室溫下培養 40分鐘。添加冷SP(lpM)測定非專一結合性。經快速過濾 中止反應。以200μ1冰冷之0.9% w/v NaCl洗滌濾器5 次’於微分析板閃爍計數器上計算放射活性。每次實驗 中，置換劑之每一種濃度均測定兩重覆。 依下列方法製備蒙古沙鼠(60g，Charles River)與普通小 猿(Callithrix jacchus，300-400g，義大利 Verona 市 GSK 群 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 I I I ·: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 B7 五、發明說明（15) 落)腦皮質均質液：稱重新鮮組織，捏碎，於10倍體積之 膜製劑緩衝液中均質化。均質液隨後於48,000g下離心20 分鐘，離心塊再懸浮於10倍體積之膜製劑緩衝液中再洗 滌一次，於48,000g下離心20分鐘。最終離心塊再懸浮於 7-10倍體積之膜製劑緩衝液中，分成數等份於-80°C下冷 珠至使用時為止。 分析體積400μ1係由含1〇〇μ1培養緩衝液(含50mM HEPES，pH 7·4、3mM MnCl2、與 0·02% BSA)、4μ1 DMSO或含有逐漸提高濃度之試驗化合物之DMSO溶液 (終濃度 1ρΜ-1μΜ)、ΙΟΟμΙ 含[3H]-SP (終濃度 〇·5-〇·8ηΜ) 之培養緩衝液及200μ1含膜（沙鼠試驗使用〇·6 mg蛋白 質，小猿試驗使用0.8 mg蛋白質）懸浮於含2 ug/ml抗纖 維蛋白溶酶肽、20ug/ml桿菌肽與〇·5μΜ鱗醢胺酮 (phosphoramidon)之培養緩衝液組成。於室溫下培養6〇分 鐘。添加冷SP(lpM)測定非專一結合性。經快速過濾中止 反應。以lml冰冷之洗滌緩衝液(含5〇mM HEPES，pH 7·4與3mM MnCh)洗務濾器3次，於液體閃爍計數器上 計算放射活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 採用FLIPR (螢光計顯影板讀數機)測定試驗化合物在 功能性實驗中抑制SP或GR73632在hNK1/CH〇細胞中 所誘發[Ca2+]提高之程度。 每孔接種60,000個hNK1/CH〇細胞，於補充1〇%(v/v) 經加熱去紐福往雜2mM _默献(Ham，s) f_ 12培養基中培養-夜。然後於含螢光句指示劑Fiu* am -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1291466 A7 _ B7 五、發明說明（16) (2μΜ)、有機陰離子傳送阻斷劑羧苯績丙胺（5mM)與 HEPES (20mM)之培養基中，於5% C02之潮濕蒙氣下培養 細胞，以便進行標記。以含20mM HEPES與2·5ιηΜ羧苯 續丙胺之漢克氏平衡鹽溶液（Hanks’ Balanced Salts Solution)(HBSS)洗滌後，細胞於 37°C 之含 0.02% BSA 或 不含試驗化合物（對照組）或含試驗化合物之緩衝液中培養 60分鐘。分析板置入FLIPR中，在添加含不同濃度之SP 或GR73632之分析緩衝液之前及之後追蹤細胞螢光(激發 =488nm，發射=510-570nm)。採用設定在1.0 W與0.4秒 電荷偶合裝置(CCD)照相光閘速度之雷射進行實驗。 亦已發現，本發明化合物在傳統試驗法中具有解焦慮 活性。例如：小猿人類威脅試驗法(Costall等人，1988)。 本發明化合物對NKq受體之作用可採用傳統試驗法測 定。因此，依 Rupniak 與 Williams 述於 Eur. J. of Pharmacol，265, 179-183, 1994之沙鼠足部拍打模式利用其 對沙鼠經由腦室内施用P物質後所誘發之行為變化之抑制 效用，可於活體内證實其滲入中棍神經系統並結合>11^受 體之能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物適用於治療CNS病變與心理性障礙， 特定言之治療或預防抑鬱症與/或治療焦慮症，此等病症 之定義述於(但不限於）美國心理學會(American Psychiatric Association)所編輯心智疾病診斷統計學（Diagn〇stic

Statistical of Mental Disorder)(DSM)第 IV 版與國際疾病分 類學（International Classification Diseases)，第 10 版 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466

五、發明說明（17) (ICD10) 〇 因此，例如：抑鬱症，包括：嚴重抑鬱症(MDD)，包 括兩極化抑鬱症' 單極化抑鬱症、單次或復發性嚴重抑鬱 症、復發性短暫抑鬱症、出現或不出現精神病特徵'精神 分裂症特徵、憂鬱症特徵包括：厭食症、體重減輕、非典 型特徵、焦慮型抑鬱症、循環性性格或產後發作。 嚴重抑鬱症一詞所涵括之其他情緒病症包括早發性或 晚發性及出現或不出現非典型特徵之抑鬱症、神經官能性 抑繫症、創傷後緊張病症與社交恐怖症；早發或晚發性， 出現或不出現抑鬱情緒之阿茲海默氏型癡呆症；出現抑鬱 清緒之血官性礙呆症，因酒精、安非他命、古柯驗、迷幻 藥、吸入劑、類鸦片劑、苯環利定(phencyclidine)、鎮定 劑、安眠藥、解焦慮劑及其他藥物引起之情緒異常；抑鬱 型分裂情感性障礙；及抑鬱型適應性障礙。嚴重抑鬱症亦 了月b由一般醫學病症引起’包括（但不限於）：心肌梗塞、 糖尿病、流產或堕胎，等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 焦慮症一詞包括：焦慮症，如：出現或不出現廣場恐 怖症之恐慌症、廣場恐怖症、恐怖症，例如：社交恐怖症 或廣場恐怖症、強迫觀念與強迫行為性障礙、壓力障礙， 包括··創傷後壓力障礙、綜合性焦慮症、急性壓力障礙與 混合焦慮性-抑鬱性障礙。 μ 本發明化合物適用為止痛劑。特定言之，適用於户療 創傷疼痛，如：手術後疼痛；創傷性撕脫疼痛如：臂叢了 慢性疼痛如：關節疼痛，如··發生在骨關節炎、類風壤關 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（18) '--- 節人或乾癬性關希炎之關節疼痛；神經病變性疼痛，如·· =療後神經痛、三叉神經痛、節段或肋間神經痛、纖維肌 ;甬灼痛、周邊神經病變、糖尿病性神經病變、化療所誘 發之神經病變、肖細相關之神經病變、枕骨神螽痛、 膝神經痛、舌咽神經痛、反射交感神經營養障礙、幻想肢 疼痛；各種不同頭痛型式，如：偏頭痛、急性或慢性緊張 性頭痛、顳下頜疼痛、上頜賨疼痛、蔟頭痛；牙痛；癌症 疼痛；内臟疼痛；胃腸疼痛；壓迫性神經疼痛；運動傷害 疼痛；痛經；月經疼痛；腦膜炎；蛛網膜炎；肌肉骨路疼 痛，下背部疼痛，例如：椎管狹窄；椎間盤脫出；坐骨神 經痛；絞痛；僵直性脊椎炎；痛風；燒烫傷；結苑疼痛； 發癯與丘胸疼痛，如：中風後丘胸疼痛。 本發明化合物亦適用於治療睡眠障礙，包括：嗜睡、 失眠、睡眠呼吸暫停、發作性睡眠與生理時鐘規律障礙。 本發明化合物亦適用於治療或預防認知障礙。認知障 礙包括癡呆症、記憶缺失障礙及其他未明確指明之認知障 礙。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明其他化合物亦適用於為尚未出現認知與/或記 憶缺陷之健康人類加強記憶與/或認知。 本發明化合物亦適用於治療對許多種藥物之耐受性及 依賴性。例如：其適用於治療對尼古丁、酒精、咖啡因、 苯環利定(似苯環利定化合物）之依賴性或用於治療對牙烏片 (例如：大麻、海洛因、嗎啡）或苯並二吖呼之耐受性與依 賴性；用於治療對咖啡因、鎮靜性安眠藥、安非他命或與 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1291466 五、發明說明（19) 安非他命相關之藥物（例如：右旋安非他命、甲基安非他 命)或其組合之耐受性及依賴性。 本發明化合物亦適用為消炎劑。特定言之，其適用於 治療氣喘、流感、慢性支氣管炎與類風濕關節炎之炎症； 用於治療胃腸道之炎症，如：克隆氏症、潰瘍性結腸炎、 發炎性腸部疾病與非類固醇消炎藥所誘發之傷害；皮膚之 炎症如：疮療與濕療，膀脱之炎症如：膀脱炎與尿失禁； 與眼睛及牙齒發炎。 本發明化合物亦適用於治療過敏性病變，特定言之皮 膚之過敏性病變如··蓴麻疹，及呼吸道之過敏性病變如： 鼻炎。 本發明化合物亦適用於治療或預防精神分裂症，包括 似妄想狂之精神分裂症、無組織性之精神分裂症、緊張型 精神分裂症、未分化型精神分裂症、殘餘性精神分裂症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物亦適用於治療嘔吐，亦即噁心、乾^區與 嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐、延遲性嘔吐與早現性嘔吐。本 發明化合物亦適用於被誘發之嘔吐。例如：嘔吐可能因下 列因素引起·藥物，如：癌症化療劑如··烷化劑，例如： 環填醯胺、卡莫司iT(carmustine)、洛莫司汁(1〇mustine)與 苯丁酸氮芬；細胞毒性抗生素，例如：更生黴素 (dactinomycin)、阿黴素(d〇x〇rubicin)、絲裂黴素_c 與博萊 黴素(bleomycin) ’·抗代謝劑，例如：阿糖胞苷、胺甲蝶呤 與5-氟尿嘧啶；長春花植物鹼，例如：抑托泊^ (etoposide) '長春花驗與長春騎；及其他祕如：順氣 -21 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公髮)* ' ------— 1291466 A7 B7 五、發明說明（2〇) 胺始（cisplatin)、達卡巴喷（dacarbazine)、丙卡巴陕 (procarbazine)與羥基脲；及其組合；放射病；放射療法， 例如：胸部或腹部之照射，如：癌症治療；毒藥；毒素 如··由代謝異常引起或因感染產生之毒素，例如：胃炎， 或因細菌或病毒感染胃腸而釋出之毒素；懷孕；前庭病 變，如：暈動症、眩暈、頭暈與梅尼爾氏症（Meniere’s disease);手術後噁心；胃腸阻塞；胃腸蠕動降低；内臟疼 痛，例如：心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱内壓力升高； 顱内壓力下降（例如：高山症）；類鸦片止痛劑，如：嗎 啡；與胃-食道回流疾病(GERD)，如：浸蝕型GERD與症 狀型GERD或非浸蝕型GERD、胃酸過多消化不良症、暴 飲或暴食、胃酸過多（acid stomach)、胃痛（sour stomach)、 胃灼熱/逆流、心灼熱如：發作性心灼熱、夜間心灼熱及 膳食誘發之心灼熱、消化不良與官能性消化不良。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物亦適用於治療胃腸病變如：過敏性腸部 症候群、胃-食道回流疾病（GERD)，如：浸蝕型GERD與 症狀型GERD或非浸蝕型GERD、胃酸過多消化不良症、 暴飲或暴食、胃酸過多、胃痛、胃灼熱/逆流、心灼熱 如：發作性心灼熱、夜間心灼熱及膳食誘發之心灼熱、消 化不良與官能性消化不良（如：類似潰瘍之消化不良、類 似蠕動障礙之消化不良及未明確指明之消化不良）、慢性 便秘；皮膚病變如：乾癖、搔癢症與曬傷；血管痙攣性疾 病如·絞痛、血管性頭痛與雷諾氏症(Reynaud，s disease); 腦絕血如：蛛網膜下出血後出現之腦血管痙攣；纖維化與 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1291466 A7 B7 五、發明說明（21) 膠原疾病如：硬皮病與嗜酸性片吸蟲病；與免疫性加強或 壓抑有關之病變如··全身紅斑性狼瘡與風濕症如·纖維組 織炎；及咳嗽。 本發明化合物亦適用於經前焦慮症(pMDD)、慢性疲 勞症候群與多發性硬化。 已在傳統試驗中，例如：在分離小天竺鼠所誘發之發 聲試驗中，發現本發明化合物具有解焦慮與抗抑鬱活性 (Molewijk 等人，1996)。 本發明化合物亦適用於治療抽筋與癲癇。 本發明化合物可與其他活性物質共同投藥，如： 5HT3拮抗劑、經色胺促效劑、選擇性經色胺再吸收抑制 劑(SSRI)、去甲基腎上腺素再吸收抑劑(SNRI)、三環類抗 抑鬱劑或多巴胺激導性抗抑鬱劑。 適合與本發明化合物組合使用之5HT3拮抗劑包括例 如：奥丹西龍(ondansetron)、格拉西龍(granisetron)與胃復安 (metoclopramide) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適合與本發明化合物組合使用之羥色胺促效劑包括： 速麻其丹（sumatriptan)、蘿芙木驗(rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)與胃復安(metoclopramide)。 適合與本發明化合物組合使用之SSRI包括：氟西打 (fluoxetine)、希達洛普（citalopram)、菲莫西汀 (femoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀 (paroxetine)、茚達品（indalpine)、色區林(sertraline)與齊美 利定(zimeldine)。 • 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（22) 適合與本發明化合物組合使用之SNRI包括：文拉法 辛（venlafaxine)與利包西汀(reboxetine) 〇 適合與本發明化合物組合使用之三環類抗抑鬱劑包 括··丙米 ^(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、克普明 (chlomipramine)與去甲替林(nortriptiline)。 適合與本發明化合物組合使用多巴胺激導性抗抑鬱劑 包括：安非他嗣(bupropion)與安普汀(amineptine)。 咸了解，化合物之組合可同時投藥（呈相同或相異醫 藥調配物）或順序投藥。 因此，本發明提供一種用於醫療法，特定言之人類醫 學之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 本發明另一方面亦提供一種以式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽或溶合物於製造醫藥，供治療速激肽（包括P 物質與其他神經激肽)所媒介病症上之用途。 本發明另一方面提供一種以式(I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽或溶合物於治療速激肽（包括P物質與其他神經 激肽)所媒介病症上之用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一方面亦提供一種治療哺乳動物（包括人類) 之方法，特定言之治療速激肽（包括P物質與其他神經激 肽)所媒介病症之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽。 咸了解’所提及之”治療"係包括預防及減輕已出現之 症狀。式(I)化合物可呈原始化學形式投藥，但活性成份最 好呈醫藥調配物之形式。 • 24 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 1291466 A7 _______B7_ 五、發明說明（23) 因此，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含至少一 種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，並依任何習知之途 徑調配供投藥用。此等組合物最好呈適合醫學用之形式， 特疋&之人類醫學，且宜依習知方式，使用一種或多種醫 藥上可接受之載劑或賦形劑調配。 因此，式⑴化合物可調配成經口、頰内、非經腸式、 局部（包括眼用與鼻用）、儲積式或經直腸投藥或呈適合經 吸入或吹入之投樂形式(經口或鼻）。 經口才又藥之醫藥組合物可呈例如：疑劑或勝囊，其係 依習知方式，使用醫藥上可接受之賦形劑製備，如：結合 劑（例如：預糊化玉米殿粉、聚乙稀吼洛細或經丙基甲 基纖維素）；填料(例如：乳糖、微晶纖維素或破酸氮角）； 满滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石或石夕石）；崩解劑(例如：馬 鈴薯殿粉紐乙義或祕劑⑽心月桂基硫酸鈉）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 錠劑可採用相關技藝已知之方法包覆。供口服之液體 製劑可呈例如：溶液、糖漿或懸浮液之形式，或可呈益水 產物’臨用前方加水或其他合適媒劑再組成。此等液體製 劑可依習知方法’使用醫藥上可接受添加物製備，如：懸 浮劑(例如：山梨_糖漿、纖維素衍生物錢化食用脂 肪）’乳化劑(例如：印磷脂或金合歡膠）；非水性媒劑(例 =··，仁油、㈣、乙醇或转之植物油）；及防腐劑(例 基苯甲酸甲5旨或㈣或山梨酸該製劑適當時 亦可包含緩衝鹽、調味劑、著色劑與甜味劑。 口服用製劑可適當調配成控_心性成份。 -25 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公楚） 1291466 A7 B7 五、發明說明（24) 經頰内投藥之組合物可呈依習知方式調配之錠劑或糖 衣鍵。 本發明組合物可調配成大丸注射劑或連續輸液，供非 經腸式投藥用。注射用調配物可呈單位劑型，例如：安瓶 或含在多劑量容器中，其中可添加防腐劑。組合物可於油 性或水性媒劑中形成懸浮液、溶液或乳液，且包含調配 劑，如：懸浮劑、安定劑與/或勻散劑。或者，活性成份 可呈粉末形式，供於臨用前，使用合適媒劑（例如：無菌 無熱原水)再組成。 本發明化合物可調配成局部用之油膏、乳霜、凝膠、 洗液、子宮托、氣霧劑或滴液(例如：眼用、耳用或鼻用 滴液）。油膏與乳霜可使用例如：水性或油性基質，添加 合適之增稠劑與/或膠凝劑調配。眼用油膏可依無菌方 式，使用無菌成份製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 洗液可使用水性或油性基質調配，通常亦包含一種或 多種乳化劑、安定劑、勻散劑、懸浮劑、增稍劑或著色 劑。滴液可使用水性或非水性基質調配，通常亦包含一種 或多種勻散劑、安定劑、溶解劑或懸浮劑。其中亦可含防 腐劑。 本發明化合物亦可調配成直腸用組合物，如：栓劑或 保留灌腸劑，例如：含習知之栓劑基質，如：可可奶油或 其他甘油醋。 本發明化合物亦可調配物成儲積式製劑。此等長效性 調配物可經植入法（例如：皮下或肌内）或經肌内注射投 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1291466 、發明說明（25) 藥。因此，例如··本發明化合物可使用合適之聚合性或疏 水性物質調配(例如··於可接受之油中形成乳液）或使用離 子父換樹脂調配，或形成難溶之衍生物，例如：極難溶之 鹽。 、 經鼻内投藥用之本發明化合物可調配成經由適當計量 或單位劑量裝置投藥之溶液，或使用合適之傳送裝置，與 適合投藥之載劑形成粉末混合物。 所提議之本發明化合物劑量為每天1至約1〇〇〇毫 克。咸了解，可能有必要依據患者之年齡與條件及所參與 之醫師或獸醫師所判斷之最終精確劑量，對劑量作例行調 整。該劑量亦依據投藥途徑及所選定之化合物而定。 式⑴化合物及其鹽與溶合物可依下文所示一般方法製 備。下列說明文中，基團X、Y、Z、A、R、&、&、 R3、R4、R5、R6、r7、m、η與p均如前述式(1)化合物之 定義，除非另有說明。 式⑴化合物可由式(11)中R8為=〇且R9為氫或R8為氫 且R9為=〇之化合物 _ 言 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（26 ) 與重氣雙環魅物(m)或其鹽騎還紐㈣化反應製 備。該反應宜在非質子性溶劑中（如：二氣甲院），於合適 之金屬還原劑之存在下（如：氫硼化納或三乙酿氧基氮蝴 化鈉）進行。 本發明另一項具體實施例中，式(1)中γ $ ch，z為 氮之化合物製法可由式(IV)化合物

(R)m

XI (R)m I m (IV) (V) 與三光氣或S(0)pCl(其中p為1至2之整數），於非質子 性溶劑中（如··二氣甲烷)及於有機驗之存在下(如：三乙胺） 反應，形成中間物化合物(V)，其中A分別為c(0)或 S(0)p ,若需要時，可單離出，然後由化合物(v)與胺化合 物(VI)反應。 計 線 ·：

(VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該反應宜在非質子性溶劑中（如··烴，i化烴如··二 氯甲烷、或醚類如：四氫呋喃），可視需要於鹼之存在下 (如：三級胺，例如··二異丙基乙胺）進行。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 1291466 A7 B7 五、發明說明（27) 本發明另一項具體實施例中，式⑴中Y為氮且Z為 CH之化合物之製法可由式(VII)羧酸之活化衍生物與胺 或其鹽，可視需要於合適驗之存在下反應。

(VII) 羧基之合適活化衍生物包括相應之醯基齒化物、混合 酸6f、活化酯如：硫醋或由叛酸根與偶合劑（如：肽化學 上使用之偶合劑，例如·· 〇-(苯並三唑-1-基)-N，N，N，N，-四甲 基糖醛鏽四氟硼酸鹽）之間形成之衍生物。該反應宜在非 質子性溶劑中（如：醚類，例如··四氫呋喃、齒化烴例 如：二氣甲烧、Ν，Ν-二曱基甲酿胺或乙腈）中進行。 適用於本反應之鹼包括有機鹼，如：三乙胺或νν_ 二異丙基乙胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 叛酸(VII)之活化衍生物可依習知方式製備。特別適用 於本反應之活化衍生物可由敌酸(11)與〇_(笨並三唾小基)_ n，n，n，n，-四甲基糖搭銪四敦删酸鹽，於合適之非質子^溶 劑中（如：醚類例如：四氫呋喃、鹵化烴例如：二氯甲 烷、醯胺類例如：N，N-二甲基甲醯胺或乙腈)反應製得'。 式⑼中Y S CH，Z為氮之化合物之製法由式(vm) 中RS與R9如式(Π)化合物之定義，且Ra為氣保護基之化 29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（28 ) 合物式(II)中Y為CH，z為氮之化合物之製法可由式(VIII) 中Rs與R9如式(II)化合物之定義，且Ra為氮保護基之化 合物 R9

(R)m (VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在脫除Ra後，依上述由式(IV)化合物製備式⑴化合物之 相同製法處理。 式(II)中r8H R9如式(II)化合物之定義，且其中γ為 氮’ Z為CH之化合物之製法可由式(IX)化合物 R9 R8x\ '广 co2h (R)m (IX) 依上述由式（VII)化合物製備式（π)化合物之相同製法處 理。 、式(IV)與(VI〗)化合物之製法可由式(VIII)喻咬與式(IX) 叛酸或其S旨（如：曱S旨、乙醋，等）分別與重氮雙環衍生物 (III)或其鹽進行還原性Ν_烷化反應。 • 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（29) 該反應宜在非質子性溶劑中（如：二氣乙烷)及於合適 金屬還原劑之存在下（如：氫硼化鈉或三乙醯氧基氫硼化 鈉）進行。 合適之氣保遵基Ra包括·院氧基魏基，例如：第三 丁氧羰基、苯曱基氧羰基、芳基磺醯基例如：笨基磺醯基 或2-三甲矽烷基乙氧甲基。 保護法及脫除保護法可使用習知技術進行，如··說明 於 T.W· Greene 與 P· G· M·Wuts 著之"Protective Groups in Organic Synthesis 第 2 版"(John Wiley 與 Sons，1991)，且 說明於下文實例中。 式(VIII)化合物為已知化合物或可類似已知化合物之 製法製備。 因此，例如：化合物(VIII)與其對映異構物可採用美 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國化學會期刊（Journal American Chemical Society) 1994, 116，4719_4728中說明之康明斯反應（Comins reaction)製 備，然後使2,3-二氳-1Η-η比咬-4-酮衍生物還原成喻咬_4-_ 衍生物。該還原反應可使用氫與金屬觸媒（例如··披在合 適擔體例如：碳或氧化銘上之把）進行。該反應係在溶劑 中（如：酯類例如：乙酸乙酯）進行。 式(IX)中118為==0且R9為氫之化合物係已知化合物， 其可依據 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol 2，Νο·11，ρΡ 1357-1360, 1992 中說明之方法製備。 式(IX)中R9為=0且118為氫之化合物為新穎化合物， 其可例如：由胺(XIV)與乙醛酸乙酯反應，所得之中間物 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1291466 五、發明說明（30 ) (ΧΙΙΙ)^Γ轉化成4_氧代基四氫D比咬中間物(XI1)，其再還原 成式(XI)中間物。該中間物(XI)可再經水解，形成式(IX)中 間物。x^COOEt Cx, 0 一力—~^ 、COOEt

COOEt (XI) (R)m (R>m

(XIV) (XIII) (R)m (XII) (R)m

(IX) 習此技藝之人士咸了解，式(III)化合物含有一個對掌 性中心（亦即在式Ilia與Illb中以*表示之碳原子）。 0>Ia) ο

(IHb) 合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咸了解式(III)化合物包括所有立體異構型與其所有混 〇 式(III)化合物為已知化合物或可類似彼等已知化合物 之製法製備。 因此，式(III)中，X為CH2且p為i之化合物可依 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) p.3469- 3474;或 Journal of Medicinal Chemistry，2000 Vol 43 Νο·10 ρ·1969_1974中說明之方法製備。 因此，本發明之特定具體實施例中，式中χ為 CH2且p為1之化合物之製法可由2_甲基吡畊(χν)與第三 丁基鹵代乙酸酯（如，例如：第三丁基溴乙酸酯），於合適 鹼之存在下（如，例如··二異丙基胺化鋰），於非質子性溶 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公楚） 1291466 A7 B7 五、發明說明（31) 劑中（如：四氫呋喃），於約-78〇C之溫度下反應，得到化合 物(XVI)，可再與乙酸鈉或與鹽酸於甲醇中反應，轉化成 化合物(XVII)，其中R1〇為甲基或乙基。該化合物隨後可 再還原及環化，得到化合物（m)。該還原反應可於加熱 下，使用氫與金屬觸媒(例如：鈀)進行。 α (XV) 1) BrCH2COOtBu

(XVI)

NaOEt

Cootie甲醇

(III) COOR, (XVII)" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若需要單離出式⑴化合物之鹽型，例如：醫藥上可接 受之鹽時，可由式⑴化合物之游離鹼型與適量之合適酸， 於合適溶劑中（如：醇類例如：乙醇或甲醇、酯類例如： 乙酸乙酯或謎類例如：乙_或四氫吱喃）反應。 醫藥上可接受之鹽亦可由其他鹽類，包括式⑴化合物 之其他醫藥上可接受之鹽類，採用習知方法製備。 式⑴化合物很容易與溶劑分子結合後，自適當溶劑中 結曰a或蒸發後形成相應溶合物而單離出。 當需要特定之通式⑴化合物時，可由例如··式⑴化合 物之相應對映異構性混合物採用習知方法解析得到。口 因此，例如：式(I)化合物之特定對映異構物可由式⑴ 化合物之相應對映異構性混合物採用對掌性HPLC法製 得。 或者，通式(I)化合物之對映異構物可由適當之光學活 性中間物(III)、（IV)、（V)、（VII)、（VIII)與(IX):採用 2文 中說明之一般製程合成。 -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 __ B7 五、發明說明（32 ) 因此，例如··對掌性化合物(III)、（IV)與(vm)可由相 應之消紅性化合物(III)、（IV)與(VIII)，採用習知製程製 備，如：使用合適之光學活性酸形成鹽之方法。 適用於此方法之光學活性酸為L(+)扁桃酸或(SM+> 〇-乙醯基扁桃酸。 對掌性化合物(VII)與(IX)可由相應之消旋性化合物 (VII)與(IX)，採用習知方法製備，如：使用合埤之光學活 性胺形成鹽之方法。 該非對映異構性鹽型可依習知方法分離，例如：層析 法與結晶法，隨後再由該非對映異構性鹽水解釋出對映異 構物。 、 下列中間物與實例說明本發明，但無意限制本發明。 中間物與實例中除非另有說明，否則·· 熔點(m.p·)係於Buchi m.p·設備上測定，且尚未校正。 R.T·或r.t.指室溫。 紅外光譜(IR)係於氯仿或液體石蠟溶液中，於ft_ir 儀器上測定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質磁共振(NMR)光譜係於varjan儀器上，於4〇〇或 500 MHz下記錄，化學遷移係以ppm⑹表示，使用殘留之 溶劑線作為内標準。分裂波形表示法為s ··單峰；d :雙 峰；t :參峰；q :四峰；m :多峰；b :寬峰。質譜(MS)係 於VG Quattro質譜儀上測定。 旋光度係於20°C下，採用jasco DIp 36〇儀器测定 (1=10 cm，測光管體積=imL，589 nm)。急驟矽膠層析 -34 -

1291466 A7 _______B7 五、發明說明（33) 法係於德國Darmstadt市Merck AG藥廠供應之230-400篩 目矽膠上進行。Τ·1χ·指於0.25 mm矽膠板(60F-254 Merck) 上進行之薄層層析法，使用UV光照射顯像。 溶液經無水硫酸鈉脫水。 二氣甲炫經氫化約再蒸德，且四氫吱喃經鈉再蒸德。 本文中採用下列縮寫：AcOEt=乙酸乙酯，CH=環己 烷，DCM=二氣曱烷，DIPEA = N.N-二異丙基p胺，DMF = N，N’-二甲基甲醯胺，Et20=乙醚，EtOH=乙醇，MeOH =甲醇，TEA=三乙胺，THF=四氫呋喃。 本發明化合物結晶型之X-射線粉末繞射型態係取樣 加至裝設Θ/Θ測角器閃爍計數器與石墨單色光器之繞射儀 (Siemens D5005 X-射線繞射儀）中而得。繞射儀之儀器設 定參數如下。 儀器參數 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 單色光發射：Cu- 1.54056/1.54439 2Θ 範圍：2〇-400 2Θ 發生器電壓/電流：40kV/50mA 階段間隔：0.04^20 每階時間：2秒“ 旋轉：關閉 發散/反散射間隙：可變（固定區域） 樣本固定器· TTK樣本固定器（Alan Paar儀器）

溫度：25°C 所得光譜採用數據分析軟體EVA3.0分析。 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1291466 A7 ____B7 _ 五、發明說明（34) _中間物1 甲基氣羰某V2-(4-氟-2-甲笑基V2,3-二 添加少量碘至室溫與氮蒙氣下，含鎂旋屑（13.2g)之無 水THF(300mL)懸浮液中。混合物激烈回流20分鐘。在此 懸浮液中添加15% 2-溴氟-甲苯（52.5mL)之無水 THF(300 mL)溶液。懸浮液於激烈回流下加熱至褐色消失 為止。在1小時内滴加其餘溴化物溶液至回流之懸浮液 中’然後再攪拌1小時。滴加此格林納試劑（Grignard reagent)溶液至吡啶鑕鹽（由氣甲酸笨甲基醋(48 7mL)與各 甲氧基σ比咬(25 mL)於-23°C下，於無水THF(900 mL)中製 得）中。所得溶液於-20°C下攪拌1小時後，回升至2〇〇c , 添加10¾鹽酸溶液(56〇 mL) ’以Ac〇Et (2 X 75〇 mL)萃取 水層。合併之有機萃液經5%碳酸氫鈉溶液(6〇〇 mL)與鹽 水(600 mL)洗滌，然後部份真空濃縮。於2(rc下，在1小 時内滴加CH(400mL) ’所得混合物授摔3〇分鐘後，過 濾，產生標題化合物之白色固體(66 g>。 IR(液體石蠟，cm·1) : 1726 與 1655 (〇=〇)，1608 (c=c)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO):6(ppm) 8.19 (d, 1H)； 7.31-7.18 (m, 5H); 7·08 (m，2H); 6·94 (dt，1H); 5.77(d，1H); 5·36 (d，1H); 5·16 (2d，2H); 3.26 (dd，1H); 2.32 (d，1H); 2·26 (s，3H)。 MS (ES/+) : m/z=340 [MH]+。 中間物2 2-(4-jL-2-甲基-笨基)-p底唆-4-8¾ -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 __________ B7 五、發明說明（35) 方法A : 添加4-氟-2-曱基-苯甲醛(4 g)至含4-胺基丁烷-2-酮乙 烯縮醛(3.8g)之無水苯(5〇 mL)溶液中，溶液於室溫與氮蒙 氣下攪拌。經過1小時後，混合物回流加熱16小時，然 後使之冷卻至室溫。緩緩添加此溶液至已預先使用狄恩史 塔克设備(Dean-Stark apparatus)回流1小時之含對甲苯績 酸(10.6g)之無水苯(5〇 mL)回流溶液中。3 5小哼後，粗產 物溶液冷卻，以飽和碳酸鉀溶液調成鹼性，溶於

AcOEt(50 mL)中。水相經 AcOEt(3 X 50 mL)與 Et20 (2 X 50 mL)萃取。有機層經脫水及真空濃縮，產生黃色濃稠油狀 物之殘質(7.23 g)。取一部份此粗產物混合物(3 g)溶於6N 鹽酸溶液(20 mL)中，於60°C下攪拌16小時。溶液經碳酸 鉀固體鹼化，以DCM(5x50mL)萃取。合併之有機相經鹽 水(50 mL)洗滌，脫水及真空濃縮，產生標題化合物(2 5 g) 之》辰稿黃色油狀物。

方法B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在80分鐘滴加L-鐘硼化物(selectride) (1M無水THF 溶液’ 210 mL)至已先於氮蒙氣下冷卻至_72°c之含中間物 1(50 g)之無水THF(1065 mL)溶液中。45分鐘後，滴加2% 碳酸氫鈉溶液(994 mL)，以AcOEt(3 X 994 mL)萃取溶液。 合併之有機相以水(284 mL)與鹽水(568 mL)洗滌。有機相 脫水及真空濃縮，產生1-苯甲基氧羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯 基)-喻啶-4-酮之淺黃色濃稠油狀物(94g)，呈粗產物使用。 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（36) 此物質（94 g)溶於Ac〇Et(710 mL)中後，於氮蒙氣下添加 10% Pd/C (30.5 g)。此漿狀物於1大氣壓下氳化3〇分鐘。 混合物經寅式鹽(Celite)過濾，有機相真空濃縮，產生粗產 物2-(4-氟-2-曱基·苯基)-u底咬-4-_之黃色油狀物。 於室溫下’使此物質溶於AcOEt(518 mL)中，添加消旋性 樟腦磺酸(48·3 g)。混合物於室溫下攪拌18小時後，過渡 固體，以AcOEt (2x5〇 mL)洗滌，真空乾燥I8个時，產生 2-(4-氟-2-甲基-苯基)哌啶-4-酮，10-樟腦磺酸鹽之淺黃色 固體(68.5 g)。（Μ·ρ.: 167-169。〇。NMR(d6-DMSO)j (ppm) 9·43 (bs，1H); 9·23 (bs，1H); 7·66 (dd，1H); 7·19 (m，2Η);4·97 (bd, 1H); 3.6 (m, 2H); 2.87 (m, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (s + d, 4H); 2.22(m, 1H); 1.93 (t, 1H); 1.8 (m, 2H); 1.26 (m，2H); 1.03 (s，3H); 0.73 (s，3H)。 取此物質(68·5 g)懸浮於AcOEt(480 mL)中，與飽和碳 酸氳鈉（274 mL)攪拌。分離有機層，再以水(274 mL)洗 滌。有機相脫水及真空濃縮，產生標題化合物(31 g)之黃 燈色油狀物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd3 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82(dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m，1H); 2.29 (s，3H); 2.25 (dt，1H); 2·18 (m，m)。 MS (ES/+): m/z = 208 [MH]+ 中間物3 2-(4-氟-2-甲基-笨基)-4-氣代基喻咬-1-轉酸(3·5_雙-三氟甲 -38 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（37) 基-笨甲基V甲基醯胺 添加含三光氣（1.43 g)之無水DCM(10 mL)溶液至預先 於氮蒙氣下冷卻至〇°C之含中間物2 (2.5 g)與DIPEA <8.4 mL)之無水DCM(2〇 mL)溶液中。溶液於0°C下授拌2小時 後’添加(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基)·甲基胺鹽酸鹽(5.63 g) 與DIPEA(3.34 mL)。混合物於氮蒙氣與室溫下授拌14小 時。混合物溶於AcOEt(50 mL)中，以冷的鹽酸溶液(3 X 20 mL)與鹽水(10 mL)洗滌。有機層脫水及真空濃縮，產 生之殘質經急驟層析法純化(AcOEt/CH 3:7)，產生標題化 合物之白色泡沫狀物(3.85 g)。 IR(液體石蠟，cm-1) : 1721 與 1641(C = 0)。 NMR (d6-DMSO) ·· δ(ρριη) 7.96 (s, 1H); 7·76 (s，2H)· 7 25 (dd，1Η); 6·97 (dd，1H); 6·90 (dt，1H); 5·22 (t，1Η); 4.59 (d 1H); 4·43 (d，1H); 3.63-3.49 (m，2H); 2·79 (s，3H); 2.69 (m 2Η);2·49 (m，2H); 2.26 (s, 3H) 〇 ’ MS (ES/+) : m/z = 491 [MH]+。 中間物4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(RH4r乳-2-甲基-苯基)-4-氧代基-喻咬 雙-三氟曱基-茉基1-乙基1-甲基醯胺(4a) 皇 2-(S)-(4r 私^2-甲基-笨基)-4-氣代基·唆咬 _1_ _ 雙-三氟甲基-笨基1-乙基1-甲基醯胺(4b) -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（38) 方法A : 滴加含三光氣（147 mg)之無水dCM(5 mL)溶液至預先 於氮蒙氣下冷卻至0°C之含中間物2 (250mg)與DIPEA (860uL)之無水DCM(15mL)溶液中。2小時後，添加[1-(R)_3,5-雙-三氟甲基-苯基]-乙基]-甲基胺鹽酸鹽(503mg)與 DIPEA (320uL)之無水乙腈(20mL)溶液，混合物加熱至70 °C16小時。再添加[l-(R)-3,5-雙-三氟甲基-笨基]-乙基]_ 甲基胺鹽酸鹽（170 mg)與DIPEA (100uL)，混合物再於70 C下授拌4小時。然後使混合物冷卻至室溫，溶於AcOEt (30 mL)中，以IN鹽酸冷溶液(3x15 mL)與鹽水(2x10 mL) 洗滌。有機層脫水及真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 (CH/AcOEt8 : 2)，產生： 1.中間物4a(230 mg)之白色泡沫狀物， 2·中間物4b(231 mg)之白色泡沫狀物 中間物4a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO) ： δ(ρρηι) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.89(m, 1H); 5.24 (t, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3Η);2·50 (m，2H); 2·26 (s, 3H); 1·57 (d，3H) 〇 中間物4b NMR (d6-DMSO) ： 8(ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs5 2H); 7.24 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.93(dt, 1H); 5.29 (q5 1H); 5.24 (t, 1H); 3·56 (m，1H); 3.48 (m，1H); 2.70 (s，3H); 2·50 (m， 4Η);2·26 (s，3H); 1.54 (d，3H) 0 -40 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1291466 A7 _ B7_ 五、發明說明（39)

中間物4a 方法B 添加飽和碳酸氫鈉溶液(324 mL)至含中間物9(21 6 g) 之AcOEt(324mL)溶液中，所得混合物激烈授拌15分鐘。 水層再經AcOEt(216 mL)回萃取，合併之有機萃液脫水及 真空濃縮’產生中間物8之黃色油狀物，經TEA(19 mL) 與AcOEt (114 mL)處理。在40分鐘内，滴加所得溶液至 已先於氮蒙氣下冷卻至0°C之含三光氣（8g)之AcOEt(64 mL)溶液中，同時持此溫度在〇°c與8°C之間。於0°C下授 拌1小時，於20°C下3小時後，添加[1-(R)_(3,5-雙·三氟甲 基苯基)-乙基]甲基胺鹽酸鹽(29.7 g)、AcOEt(190 mL)與 TEA (38 mL)至反應混合物中，然後加熱至回流16小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液經10%氫氧化鈉溶液（180 mL)、1%鹽酸溶液(4 X 150 mL)、水(3x180 mL)與鹽水（180 mL)洗滌。有機層脫 水，真空濃縮成殘質，經矽石填料純化(CH/AcOEt 9 : 1)，產生標題化合物(2L5g)之褐色濃稠油狀物。 NMR(d6-DMSO) ： 5(ppm) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1H); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q? 1H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s? 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26(s, 3H); 1·57 (d，3H) 〇 中間物5 氟-2-甲基-苯基）-4_氣代基-唆难小錄酸fl-(SV(3,5-雙-二默i曱基-笨基乙基1-甲基酿胺(5a) -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（40) 皇 ?二(这).二(4-氟-2_甲基·笨基)-4-氣代ϋ嘧-1-羧酸[1 雙-二氟i甲基-本基乙基1-甲基酿胺(5b) 添加含三光氣（147 mg)之無水DCM(5mL)溶液至已先 於氮蒙氣下冷卻至0°C之含中間物2 (250 mg)與DIPEA (860μΕ)之無水DCM(15 mL)溶液中。2小時後，添加含[1-(S)-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)_乙基]_曱基胺鹽酸鹽(51〇mg)與 DIPEA (320μΙ^)之無水乙腈(20 mL)溶液，混合物加熱至70 °C16小時。然後，再加[i-(s)-(3,5-雙-三氟甲基·苯基)-乙 基]-甲基胺鹽酸塱（170mg)與ϋΙΡΕΑ(105μ!〇。再於70。(：下 4小時後，使混合物冷卻至室溫，溶於AcOEt(30 mL)中， 以IN鹽酸冷溶液(3x15 mL)與鹽水(2xl0mL)洗滌。有機層 脫水及真空濃縮，產生殘質，經急驟層析法(CH/AcOEt8:2) 純化，產生： 1·中間物5a (234 mg)之白色泡沫狀物， 2·中間物5b(244mg)之白色泡沫狀物。 中間物5a NMR(d6-DMSO) ： δ(ρριη) 7.97-7.77 (bs + bs, 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td,lH); 5.24 (m, 1H); 5.14 (q, 1H); 3.58 (m5 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26(s, 3H); 1.57(d，3H)。 中間物5b NMR(d6-DMSO) ： 6(ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.77 (bs, 2H); 7.24 (dd，1H); 6.97 (dd，1H); 6.89(m，1H); 5.24 (t，1H); 5.14 (q， -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 _____ B7_ __ 五、發明說明（4〇 1H); 3.61 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H)； 2.50 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H)。 中間物6 5 i(_SH4-氟-2-甲基-笨某、_4_氩代某_3.4_二氣_2H_毗嘧小羧 毯ί瓜2S，5R)-2-異丙某_5_甲某-環己基醋斑 MR)-(4_氟甲華-笨基V4-氳代某-3,4-二氤-2Η-毗嘧冬叛 毯 (lR，2S，5R)-2-異丙某_5_甲基-環己基酯(6b、 在30匀鐘内’滴加含2-溴-5-敗-曱苯(3.68g)之無水 10 THF(l〇 mL)溶液至先於氮蒙氣下加熱至7〇它之含鎂（525 mg)與碘(1粒晶體)之無水THF(5 mL)混合物中。混合物於 7〇°C下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加含㈠-筌基氣甲酸酯（3.53mL)之無水THF(15 mL) 溶液至先於氮蒙氣下冷卻至-78〇c之含咎甲氧基吡啶(152 15 mL)之無水THF (35 mL)溶液中。15分鐘後，滴加含4-氟-2-甲基-苯基鎂溴化物之溶液，混合物於_7fC下攪拌1小 時。添加1M鹽酸溶液(20 mL)中止反應，回升至室溫，於 23 C下攪拌30分鐘。以AcOEt (2 X 150 mL)萃取後，合併 之有機萃液經鹽水(5〇 mL)洗滌，脫水及真空濃縮，經急驟 20層析法純化(CH/THF/甲苯8:1:1)，產生： 1·中間物6a(3.44g-黃色油狀物） 2·中間物6b(530 mg-白色固體）。 中間^^ T.l.c· : CH/THF/曱苯 7:2:1，Rf=(K59。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（42) IR(液體石蠟，cm·1): 1718 與 1675 (C = 0)。 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H)； 7.02 (dd, 1H); 6.95 (m, 1H); 5.68 (d,lH); 5.34 (d, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.7 (m, 4H); 1.33 (m, 2H); 5 0.8(m，llH)。 中間物6b Μ·ρ· : 117-120°C。 Τ·1χ· ·· CH/THF/甲苯 7:2:1，Rf=0.56。 IR(液體石蠟，011^):1718 與 1669 (C = 〇)。 10 NMR (d6-DMSO) ·· δ (ppm) 8·17 (d，1H); 7.04-6.94 (m，3H); 5.70 (d, 1H); 5.35 (d, 1H); 4.42(m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.58-1.40 (m, 3H); 1.2-0.7 (m, 8H); 0.51-0.34 (bs, 6H) 〇 - 15 中間物7 2-(R_M4-氟-2-甲某-茉基 V2.3-二翁吡啶-4-8¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮蒙氣下，添加甲醇鈉（100 mg)至含中間物 6b(l7〇mg)之MeOH(l5 mL)溶液中。混合物回流2小時， 真空蒸發溶劑。殘質分佈在水(10mL)與AcOEt (15 mL)之 2〇 間。分層，水相再經AcOEt(4xl〇 mL)萃取。合併之右 — 液經鹽水(10mL)洗滌，脫水與真空濃縮，產生樑題 卒 (145 mg)之淺黃色油狀物 B物 NMR(d6_DMSO) : δ(ρρηι) 7.71 (bd，1H); 7.45 (dd，旧） (t, 1H); 7.03 (m5 2H); 4.86 (dd,lH); 4.77 (d, lm. o ，？·38 2*42 (dd5 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1291466 A7 B7 五、發明說明（43) lH);2.31(m，4H)。 MS (ES/+) : m/z = 206[M+H]+。 中間物8 2-(R)-(4-氣-2-甲基-笨基)-喻咬_4_酿^ 添加鈀/活性碳(10% - 74 mg)至含中間物7(145 mg)之 MeOH(8 mL)與THF(2 mL)溶液中。使混合物於加壓反應 |§中（2大氣壓）’與氫氣反應一夜。經氮氣沖刷後，溶液 過濾’真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化 (AcOEt/MeOH 9 : 1) ’產生標題化合物(26 mg)之黃色油狀 物0 由對掌性HPLC檢測對映異構性超量(90-95%)。 T.l.c. : AcOEt/MeOH 9:1，Rf=0.2 〇 NMR (d6-DMSO) ： δ(ρρπι) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.82(dt, 1H); 2.72 (bm, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1H); 2.18 (m,lH) 〇 MS (ES/+) : m/z = 208 [MH]+。 [λ〇] = +82· 1 (c = 1·07, DMSO)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物9 2-(R)_(4-氣-2-甲基-笨基)-喻唆-4-酮L-(+V爲桃酸鹽 添加含L-(+)-爲桃酸(22.6 g)之AcOEt(308 mL)溶液至 含中間物2(31g)之AcOEt(308 mL)溶液中。然後添加異丙 醇(616mL)，溶液真空濃縮至274 mL。溶液隨後冷卻至〇 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（44) °C ’再添加冷異丙醇(96mL)。此濃稠沉澱於氮蒙氣與5°C 下攪拌5小時，然後過濾，以冷Et2O(250 mL)洗滌，產生 標題化合物之淺黃色固體(20.3 g)。

M.p. : 82-85〇C NMR (d6-DMSO) ： 5(ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.0 (m,2H); 4.95 (s, 1H); 4.04 (dd, 1H); 3.31 (m，1H); 2.88 (m，1H); 2·49-2·2 (m，4H); 2·29 (s，3H)。 對掌性 HPLC : HP 1100 HPLC 系統；管柱 Chiracel OD-H， 25 cm x 4.6 mm ;移動相：正己烷/異丙醇95 : 5 + i%二 乙胺；流速：1·3 ml/分鐘；檢測：240/215nm ;滯留時間 12.07分鐘。 中間物10

KRM4-氣-2-甲基-茉某V4-氣代某-哌啶小羧酸G.5-蝥-三 1甲基-茉甲某V甲篡醢眩 方法A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加含三光氣（17mg)之無水DCM(2mL)溶液至先於氮 蒙氣下冷卻至0°C之含中間物8 (26 mg)與DIPEA(65 mg)之 無水DCM(3mL)溶液中。2小時後，添加乙腈（l〇mL)，使 溫度回升室溫，於氮氣沖刷下蒸發DCM。然後，添加含 3,5-(雙-三氟甲基-苯曱基 > 甲基胺鹽酸鹽（74 mg)與 DIPEA(130mg)之乙腈(3 mL)溶液，混合物於23。(：下攪拌 一夜。真空濃縮溶劑。殘質溶於AcOEt(lOmL)中，以1N 鹽酸溶液(3 X 5 mL)、5%碳酸氫鈉(5 mL)與鹽水(10mL)洗 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（45) 滌。有機層脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析法 (CH/AcOEt 1:1)，產生標題化合物(50mg)之白色固體。

方法B 添加飽和碳酸氫納溶液(348 mL)至含中間物9(23.2g) 之AcOEt(348 mL)溶液中，所得混合物激烈攪拌15分鐘。 水層再經AcOEt(230mL)回萃取，合併之有機年液脫水， 真空濃縮，產生中間物8(12.31g)之黃色油狀物，經 ΤΕΑ(20·5 mL)與AcOEt(l23mL)處理。所得溶液在4〇分鐘 内滴加至先於氮蒙氣下冷卻至〇°C之含三光氣（8g)之 AcOEt(61 mL)溶液中，同時保持在〇°c與8°C之間。 於20 C下擾拌2小時後，添加3,5-(雙-三敦甲基-苯甲 基)_甲基胺鹽酸鹽(28.1g)、AcOEt(184mL)與 TEA(33mL)至 反應混合物中，然後再於20°C下攪拌2小時。 溶液經10%氫氧化納溶液(3 xl85 mL)與1%鹽酸溶液 (3x185 mL)洗滌。有機層脫水與真空濃縮成粗產物(38g), 經石夕石填料純化(CH/AcOEt由9 ·· 1至1 : 1)，產生標題 化合物(24.7g)之無色油狀物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(d6-DMSO):8 (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.98 (dd，1H); 6·90 (td，lH); 5.23 (t，1H); 4·61 (d，1H); 4.41 (d, 1H); 3.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.50(m, 2H); 2.27 (s，3H)。 MS (ES/+) : m/z = 491 [MH]+。 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（46) 中間物11 I,4-二笨甲篡-2-哌畊羧基醛 添加含2,3_二溴丙酸乙酯(6 mL)之無水曱苯(5〇mL)溶 液至氮蒙氣下，含N，N’-二苯曱基乙二胺（5g)與 5 DIPEA(12mL)之無水曱苯(50mL)溶液中。所得混合物加熱 至100°C21小時後，使之冷卻至室溫，以AcOEt(lOOmL) 稀釋，以鹽水(3x 100 mL)洗滌。有機萃液脫水，真空濃縮 成殘質，經急驟層析法純化(CH/AcOEt 9:1),產生1，4-二 苯甲基-哌畊-2-羧酸乙酯（5.65g)之黃色油狀物，未再純化 10 即直接用於下一個步驟。 滴加二異丁基氫化鋁（1M甲苯溶液-29 mL)至先於氮 蒙氣下冷卻至-78°C之含1,4-二苯甲基-哌畊羧酸乙酯 (5·47 g)之無水甲苯(110mL)溶液中，溶液於-78〇c下攪拌1 小時，然後添加20 %氫氧化鈉溶液(2〇 mL)，使混合物回 15升至室溫。再加20 %氫氧化鈉溶液(50 mL)，以Et20(2 x 150 mL)萃取溶液。合併之有機萃液脫水，真空濃縮，產 生標題化合物(5.33 g)之粗產物，未再純化即直接用於下一 個步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T.l.c· : CH/AcOEt 8:2, Rf= 0.36。 20 NMR (d6-DMSO):5(ppm) 9.62 (s, 1H); 7.4-7.15 (m, IOH); 3.86 (d, 1H); 3.6 (d, 1H); 3.46 (s,2H); 3.09 (bt, 1H); 2.82 (t, 1H); 2.55-2.45 (m，2H); 2·4-2·3 (m，3H)。 中間物12 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297 &^) 1291466 A7 B7 五、發明說明（47) 六氫-吡洛並丨1,2-al吡畊-6-酮 方法A : 分兩次添加（乙酯基亞甲基)三苯基磷烷（1172 g)至氮 蒙氣下，含中間物ll(4.95g)之無水甲苯(1〇〇 mL)溶液中。 混合物加熱至80°C24小時後，冷卻至室溫，以水（1〇〇mL) 洗滌。有機層脫水，真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 (CH/AcOEt 85:15)，產生1，4-二笨甲基_2-哌畊丙烯酸乙 酯（4·2 g - Τ·1χ·: CH/AcOEt 8:2, Rf=〇.36)。 取含1，4-二苯甲基-2-哌畊-3-丙烯酸乙酯(2·84 g)之無 水 EtOH(40 mL)溶液經 Pd/C 1〇% (1·42 g)，於 3·5 大氣壓 下氫化2天。過濾後，溶液濃縮至幾近3〇mL ,加熱至7〇 C 16小時，直到完全環化為止。溶液真空濃縮，殘質經急 驟層析法純化(DCM/MeOH 7:3)，產生標題化合物(82〇 mg) 之淺黃色油狀物。 方法B : 滴加二異丁基氫化鋁（1·2Μ甲苯溶液-262 mL)至先於 氮象氟下冷卻至-78°C之含依前述方法合成之1，4_二苯甲 基-喻呼-2-羧酸乙醋（48.4g)之無水甲苯(450 mL)溶液中（添 加DIBAL-H耗費1.5小時，内溫保持在_70它以下）。溶液 於78 C下授拌2小時後，添加1〇 %氫氧化納溶液(5〇〇 mL) ’使混合物回升室溫。再添加氫氧化鈉溶液(4⑻ mL) /谷液經甲本(2 x 250 mL)萃取。合併之有機萃液脫 水真二ί辰至體積約100 mL，其中包含ι，4_二苯甲基_2_ -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 B7 五、發明說明（48) 哌畊羧基駿，未再純化即直接用於下一個步驟。 分兩小份添加（乙酯基亞甲基)三苯基磷烷(75g)至氮蒙 氣下，前述含1，4-二苯甲基-2-哌畊羧基醛之甲笨(450mL) 溶液中。混合物加熱至80°C—夜後，冷卻至室溫，以水 (2x400mL)與鹽水(25〇mL)洗滌。有機層脫水，真空濃縮成 殘質，經急驟層析法純化(CH/AcOEt 85:15),產生1，4-二 苯甲基-2_哌畊-3-丙烯酸乙酯（44.8g-T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.36) 〇 •絮丨 於氮蒙氣下，在含1，4-二苯甲基-2-哌畊-3-丙烯酸乙 醋（44.8 g)之MeOH(450 mL)溶液中添加甲酸銨(23.2g)與 5%Pd/C(8.96 g)。所得混合物加熱至回流溫度6小時。經 寅氏鹽過濾後，溶液真空濃縮，殘質經急驟層析法純化 (DCM/MeOH 8:2)，產生標題化合物（14.15g)之淺黃色油狀 物0 Μ 方法C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加中間物15(820 g)與甲苯(1680 g)至5升不銹鋼高 壓蚤中，添加Pd/C (5 %，無水-50g)。高壓釜經氮氣處理成 惰性’隨後填充1〇〇巴氫氣，然後加熱至l〇〇〇c。當内壓 降至90巴時，再度將壓力上升至1〇〇巴。停止吸收氫氣 後’兩壓釜冷卻至30°C以下，排除反應溶液。然後使用布 氏漏斗濾出晶體，以曱苯(2 X 200 mL)洗滌。濾液經旋轉 蒸發器濃縮，產物經15公分之維格魯（Vigreux)分餾管柱 蒸餾(bP:ll5至125<t@(U)7毫巴），產生標題化合物u -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 2sr7公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（49) (574 g)之淺黃色油狀物。 Τ·1χ· : DCM/MeOH7:3，RfNU7(使用節滿三酮檢測） NMR (CDC13)A (ppm) 4.01(m，1H); 3.54 (m，1H); 3.16 (m， 1H); 3·01 (m，1H); 2·81 (m，lH); 2·6 (dt，1H); 2·38 (m，3H); 5 2.16 (m，1H); 1.6 (m，1H)。 MS (ES/+) ： m/z= 141 [M+H]+ 中間物13 (8aSV六氫-吼洛並丨l，2-al 口比口井 10鱼 (8aRV六氫吡p各並fL2-al吡畊_6-醎 方法A : 取中間物12(746mg)經由製備性Hplc(管柱： Chiralpack AD 25 X 2 cm ;移動相：正己烷/EtOH 8:2 ;通 15 量= lmL/分鐘；λ=225 nm)分離成對映異構物。 因此得到中間物13a(330mg)與中間物l3b(320mg)。 中間物13a (對映異構物1): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC ·管柱 Chiralpack AD 25 X 4.6mm X 5μ ;移動相:正己 烷/EtOH 8:2 ;通量=lmL/分鐘；λ=225 nm ;滯留時間10.7 20 分鐘。比例 13a/13b=100:0 中間物13b (對映異構物2) ·· HPLC :管柱 Chiralpack AD 25cm X 4.6mm X 5μ ;移動相： 正己烷/EtOH 8:2 ;通量= lmL/分鐘；λ=225 nm ;滯留時間 12·8 分鐘。比例 13a/13b = 0:100。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1291466 A7 B7 五、發明說明（50) 中問物13b : 方法B : 在20分鐘内’滴加含L-(+)-扁桃酸(13.03 g)之異丙醇 (60 mL)溶液至氮蒙氣下，含中間物i2(12g)之異丙醇(60 mL)溶液中。懸浮液於23°C下攪拌2小時後，過濾，再以 異丙醇（120 mL)洗滌。所得固體(對映異構物比例2〇:8〇)自 異丙醇(10倍體積）中再結晶3次，直到HPLC锋測到完全 對映選擇性為止。依此方法，得到（8aR)_六氫_吡咯並[12_a] 11比σ井-6-酮L-(+)-扁桃酸鹽(5.84 g-對映異構物2)。 此物質(6.469 g)溶於EtOH(4〇 mL)與水(4 mL)中，與 含樹脂IRA68(112 g-先經〇·05Ν氫氧化納溶液(37〇灿谈 水(4 L)洗滌至中性pH為止）之EtOH(200 mL)懸浮液授 拌。混合物於23°C下攪拌1.5小時後，過濾。有機層真空 》辰縮’產生標題化合物13b(3.1g)之白色固r體。 中間物13b : HPLC ·管柱 Chiralpack AD 25 X 4.6mm X 5μ ;移動相:正己 烧/EtOH 8:2 ;通量=lmL/分鐘；λ=225 nm ;滯留時間12.8 分鐘。比例 13a/13b=0:100。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物13a : 方法B : 取一部份母液(3.48g，比例13a:13b=63:37)經含樹脂 IRA68(70 先經〇·〇5Ν氫氧化鈉溶液（150mL)與水洗滌至 中性pH為止)之EtOH(150mL)與水(lmL)懸浮液處理。混 合物於23°C下攪拌2小時後，過濾。有機層真空濃縮，產 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 __B7 五、發明說明(51)~~" 生游離之六氫-吼咯並[l，2-a]吡啩-6-酮（1·6 g)之無色油狀 物。此物質（1·6 g)溶於異丙醇(8 mL)中，以含d七)_扁桃酸 (l/74g)之異丙醇(8mL)溶液處理。 懸浮液於23 C下攪拌16小時後，過遽，再以異丙醇 (120 mL)洗滌。所得固體(對映異構物比例86:14)自異丙醇 (10倍體積）中再結晶3次，直到HPLC檢測到完全對映選 擇性為止。依此方法，得到（8as)-六氫』比咯並[i，2-a]吡4-6-酮D-㈠-扁桃酸鹽(〇·88 g-對映異構物1)。 此物質(0.88g)溶於EtOH(l〇 mL)與水(lmL)中，與含 樹脂IRA68(15g_先經〇·〇5Ν氫氧化鈉溶液(50mL)與水洗 滌至中性pH為止)之EtOH(30mL)懸浮液攪拌。混合物於 23°C下攪拌1小時後，過濾。有機層真空濃縮，產生標題 化合物13a(0.434g)之白色固體。 中間物13a : HPLC :管柱 Chiralpack AD 25 X 4.6mm X 5μ ;移動相：正己 院/EtOH 8:2，通量=lmL/分鐘;λ==225 nm ;滯留時間1〇·7分 鐘。比例 13a/13b=100:0。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物14 2-(R)-(4-氟-2-甲基-策基)-4-氣代某-p展咬-1-藉酸(3,5-二氣-茉甲基）甲基醯胺 添加飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL)至含中間物9(1.0g)之 AcOEt(15 mL)溶液中，所得混合物激烈攪拌15分鐘。水 層再經AcOEt(lO mL)回萃取，收集有機相，脫水與真空濃 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 _B7_ 五、發明說明（52) 縮，產生游離鹼2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代基·哌啶 (0.550 g)之黃色油狀物。 在40分鐘内滴加含2-(R)-(4-氟-2-曱基-苯基)-4-氧代 基-哌啶(0.550 g)與 TEA(20.5mL)之 AcOEt(5.5mL)溶液至先 5 於氮蒙氣下冷卻至〇°C之含三光氣(0.385g)之AcOEt(2.75 mL)溶液中。使溶液回升至室溫，於23°C下攪拌2小時 後，添加N-(3,5-二氣)-苯甲基-甲基胺鹽酸翠（3.i7g)與 ΤΕΑ(1·860 mL)之 AcOEt(8.25 mL)溶液。反應混合物於 20 °C下攪拌2小時後，以1〇%氫氧化鈉溶液(3 X 8 mL)與1〇/〇 10鹽酸溶液(3 X 8 mL)洗滌。有機層脫水，真空濃縮成殘 質’經石夕石填料純化(CH/AcOE由9/1至1/1),產生標題 化合物(0.870g)之無色油狀物。 Τ·1χ· : CH/AcOEt 1:1，Rf= 〇·40 〇 NMR (d6-DMSO): 8(ppm) 7.45 (t, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.07 (d, 15 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.16(dd, 1H); 4.40-4.26 (dd, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.75-2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.29(s, 3H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 20 ^^2-基-丙醢n 在2小時内添加丁基鋰(2·5Μ己烷溶液_ 2560 mL)至 已添加THF(3350 mL)與二異丙基胺(658 §)之1〇升燒瓶 中’同時以冰浴保持溫度在0 _ 5。〇。然後使LDA溶液預 先V卻至_5〇C，在2小時内，於-40至-3〇°c下激烈挽摔 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1291466 A7 B7 五、發明說明（53) 下，添加含甲基吡畊(606 g)與THF(590 mL)之混合物。此 深紅色陰離子溶液再泵壓至含於20升反應器中之含溴乙 酸第三丁酯（1255 g)與THF(3360 mL)之冷卻(-60。〇混合物 中。添加此陰離子溶液期間，反應槽之溫度未超過-55 °C。添加後，混合物再於-55°C下攪拌30分鐘，然後移至 30升反應器中（可同時進行轉酯與排除溶劑兩種反應）。添 加含乙酸鈉（142 g)之EtOH(2200 mL)溶液至該橙色混合物 中，蒸餾排除約12升溶劑，直到蒸餾頭端達80°C且沸騰 液體達100 C之溫度為止’混合物冷卻至約30°C，然後添 加甲苯(840 mL)、AcOEt(840 mL)與水（1180 mL)。分相 後，有機層經AcOEt(420 mL)與甲苯（170 mL)各萃取3 次。合併之有機相真空濃縮，殘質經維格魯分餾管柱蒸餾 (bp 115至130°C@0.07毫巴），產生標題化合物(579 g)。 T.l.ce:CH/EtOAc= 1:1，Rf==0.36。 ^-NMR (d6-DMSO):5(ppm) 8.57 (d, 1H); 8.52 (dd, 1H); 8.45 (d，1H); 4·01 (q，2H); 3.04 (t，2H); 2·76 (t，2H); 1.12 (t，3H)。 MS (ES/+): m/z= 181 [M+H]+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物16 (jaSV六i.-pth咯並『l,2-a~|吡畊-6-酮S-(+VO-乙醯基扁桃酸 璽映異構物1) 滴加含(S)-(+)-0-乙醯胺扁桃酸(2.77g)之丙酮（12 mL) 溶液至20°C下，含中間物12(4 g)之丙酮(28 mL)溶液中。 所得混合物經接晶種引發沉澱。所得沉澱於20°C下攪拌4 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（54) 小時後，以丙酮（12 mL)洗滌。固體於4(rc下真空乾燥18 小時，產生標題化合物(3.44g)之白色固體。 HPLC :管柱 Chiralpack AD 25 X (6贿 χ 5μ ;移動相：正 己烷/EtOH 1:1 ;通量=lmL/分鐘；λ==21〇 nm;滯留時間標題 化合物5·42分鐘，（8aR)對映異構物6 〇6分鐘。 E.e.>94% 〇 h-NMR (d6-DMSO): δ(ρριη) 9·5 (寬峰，1Η); 7·42 (m，2H); 7.32 (m, 3H); 5.62 (s, 1H); 3.79(dd, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.14-3.02 (2dd, 2H); 2.80 (dt, 1H); 2.52 (dt, 1H); 2.40 (t, 1H); 2.19(m，2H); 2.06 (s，3H); 2·05 (m，1H); 1.49 (m，1H)。 MS (ES/+): m/z= 141 [M+H-PhCH(〇Ac)COOH]+。 中間物17 (4-氣-2-甲基-笨基亞胺基)-乙酸乙醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮蒙氣下，使含乙醛酸乙酯（50%甲苯溶液-40.8 mL) 之甲苯（180mL)溶液於加裝狄恩-史塔克設備(Dean Stark apparatus)之燒瓶中加熱至回流1·5小時。然後慢慢添加含 4-氟-2-甲基-苯胺（10g)之無水甲苯(20 mL)溶液。混合物加 熱至回流3小時後，真空濃縮。殘質經急驟層析法純化 (甲苯/CH/AcOEt 4:4··2)，產生標題化合物（13.06g)之黃色 油狀物。 Τ·1χ·:甲苯/CH/AcOEt 4:4:2, Rf=0.67。 NMR (CDC13)：6 (ppm) 7.8 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.85 (d, 2H); 4_4 (q，2H); 2.35 (s，3H); 3.3(t，3H)。 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（55) MS (ES/+): m/z=210 [M+H]+。 中間物18 1_(4_氣-2-甲基-本基)_4二氣代基-1，2Ί3,4·四氣_p比哈_2-_酸乙 5 m 添加三氟化硼醚合物（1·22 mL)至先於氮蒙氣下冷卻 至-78°C之含中間物17(2g)之無水DCM(20 mL)溶液中。 於-78°C下攪拌15分鐘後，在45分鐘内滴加ι_甲氧基 二甲基碎烧氧基-1，3-丁二烤(2.67 mL)。所得溶液於下 10 攪拌2小時，然後添加TFA(0.74 mL)。混合物於〇°c下授 拌15分鐘，然後添加飽和碳酸氫鈉溶液，混合物經 AcOEt (3 X 50 mL)萃取。合併之有機萃液脫水，真空濃 縮，產生之殘質經急驟層析法純化(CH/AcOEt由8:3至 7:3)，產生標題化合物（1.5 g)之淺黃色固體。 15 Τ·1χ· : CH/AcOEt 6:4, Rf= 0.2。 NMR (CDCl3):8(ppm) 7.4 (dd, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.0-6.8 (m, 2H); 5.15 (d, 1H); 4.4 (m, 1H);4.1 (m, 2H); 3.1-2.85 (m, 2H); 2·4 (s，3H); 1.15 (t，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物19 1-(4-氧-2-甲某-笨基)_4-氧代基-。底唆-2-殘酸乙醋 在1小時内，滴加L-鋰棚化物(selectride)(lM無水 THF溶液，3.96 mL)至先於氮蒙氣下冷卻至-78T：之含中間 物18(lg)之無水THF(30 mL)溶液中。1小時後，滴加飽和 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（56 ) 碳酸氫鈉溶液(20 mL)，溶液經AcOEt(3 X 50 mL)萃取。合 併之有機萃液脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 (CH/AcOEt 8:2) ’產生標題化合物(81〇 mg)之白色固體。 T.l.c. : CH/AcOEt 6:4, Rf=〇.6 ° 5 NMR (CDC13)：6 (ppm) 7.4 (dd, 1H); 7.1 (dd, 1H); 6.9 (dd, 1H); 6.8 (dt, 1H); 4.2 (q, 2H);4.15 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.8-2.7 (dd, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.2 (t, 3H) 〇 l〇 中間物20 1τ(4-氟-2-甲某-笨基)-4-氣代某·畋嘧-2-藉醅 添加氳氧化經單水合物(241 mg)至含中間物i9(300mg) 之MeOH(15 mL)與水（3 mL)溶液中，所得溶液於8〇°c下 攪拌1小時。使溶液冷卻至室溫，以扮2〇萃取。水層經 15乙酸酸化至PH=6，以AcOEt(3xl5 mL)萃取。合併之有機 萃液脫水，真空濃縮，產生標題化合物(23〇 mg)之黃色固 體，未再純化即直接用於下一個步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES/+): m/z=252 [M+H]+。 20 中間物21 甲基-苯基Μ-氣代基-唆啶-2-# 基-苯甲基）甲基醯胺 添加DIPEA(2.6mL)與〇-(苯並三唑小基)_N，N，N，N，_四 甲基糖醛鑕六氟磷酸鹽（2·48 g)至氮蒙氣下，含中間物 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（57) 20(1.259 g)之無水DMF(25 mL)溶液中。攪拌30分鐘後， 添加(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基曱基胺鹽酸鹽（1·62 g)，混 合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物經AcOEt(50 mL) 稀釋，以飽和氣化銨溶液(30 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(3〇 5 mL)與鹽水(3x50 mL)洗滌。有機萃液脫水與真空濃縮。殘 質經急驟層析法純化(CH/AcOEt 9··1)，產生標題化合物 (1.59 g)之深黃色油狀物。 Τ·1χ· ·· CH/AcOEt 1:1，Rf=0.25。 NMR (d6-DMSO): 8(ppm) 8.03 (bs, 1H); 7.84 (bs, 2H); 7.03 10 (dd, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.64(td, 1H); 4.80 (d, 1H); 4.67 (m5 1H); 4.29 (d, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.74 (m> 1Η);2·5 (m，1H); 2·4_2·2 (m, 2H); 2·40 (s，3H); 2.38 (s，3H) 〇 MS (ES/+): m/z=491 [M+H]+。 15 實例1 2-(RV(4-氣-2-甲基-笨基)-4-(RV(6-氣代基-六氮-0比啦祐p al-吡咣-2_基)·哌啶小羧酸（3,5-雙-三氟甲基-笨甲基 醯胺(la) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鱼 20 2-(R)-(4-氣-2-甲基-表基)-4-(S)_(6-氣代基-六氛比鳴v祐『1 al-吡畊-2-某V哌啶小羧酸G.5-蝥-三氟甲基-笨甲某 醯胺(lb) 添加含中間物12(129 mg)之無水乙腈(2 mL)溶液至氮 蒙氣下，含中間物10(300 mg)之無水乙腈(5 mL)溶液中。 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1291466 B7 五、發明說明（58) 溶液於室溫下攪拌15分鐘後，添加三乙醯氧基氫硼化鈉 (233 mg)。混合物於23°C下攪拌2天。溶液經AcOEt(15 mL)稀釋，以5%石炭酸氫納溶液(15 mL)與鹽水(10 mL)洗 滌。有機層脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 5 (AcOEt/MeOH 8:2)，產生兩個溶離份： 1·實例 la(21.9mg) 2·實例 lb (48 mg)。 實例la : T.l.c. : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.38。 10 NMR (d6-DMSO):8 (ppm) 7.95 (bs, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.31 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.85(dt, 1H); 4.89 (m, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.35 (m, 1H);3.14-3.05 (2m, 1H); 3.12 (m? 1H); 2.96-2.91 (2m, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.74 (m, 1H); 2.62 (m,lH); 2.26 (2s, 3H); 2.24 15 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.82 (m, 1H); 1.75(m 1H); 1.72 (m，2H); 1.51 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+。 實例比： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T.l.c. ： AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.28. 20 NMR (d6-DMSO):8(ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 6·89 (dd，1H); 6.77 (dt，lH); 4.62 (d，1H); 4.36 (d，1H); 4.14 (d，1H); 3.73 (dd，1H); 3.45 (m，2H); 2·97 (dd，1H); 2.9(s， 3H); 2.81 (bt, 1H); 2.66 (m5 3H); 2.34 (s5 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (bt, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.5 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) (m5 1H); 1.39(m，1H) 〇 MS (FAB/NBA) m/z=615 [M+H]+ 實例2 2-⑻甲基-苯基吡咯並「1 ·2_ §ϋ_ρ£ι?^1_嗥啶小羧峻雙-三氟甲其^甲某、甲基 醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與（TC下，以鹽酸(1MEt20溶液-〇 〇83 mL) 處理含實例lb(46 mg)之無水Et2〇(2 mL)溶液。所得溶液 於〇°C下攪拌30分鐘，然後真空濃縮，殘質與戊烷(2 X 3 mL)研磨，產生標題化合物之白色固體(39 4mg)。 NMR (d6-DMSO)4(ppm) 10.34 (bs，1H); 7·96 (bs5 1H)· 7 6 (bs，2H); 7·28 (m，1H); 6·85 (m，lH); 6·83 (m，1H); 4 63 (d 1H); 4.37 (bd, 1H); 4.22 (bd, 1H); 4.0 (bd, 1H)； 3.88 (m, iH)； 3.7-3.2 (m, 6H); 2.94 (s, 3H); 2.4-2.0 (m, 4H); 2.35 (t 3H)· 2·34 (s，3H); 1·95 (m，2H); 1·8-1·5 (m，2H) 〇 MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]+ 〇 例 實 咯 I 1. 六 1 氣 I 6 一 s a (8 R)-( 馨 4 &) 苯 基 甲 I -2 氣 I (4 R)-( ✓( 1 2 曱 笨 I 基 曱 氟 雙 - 5 (3, 酸 緩 I 11 哌 麵 基 一 -2 畊 吡 I al I 2 r 11 a) (3 醯 基 甲 咯 吼 崎 f. 代 氧 画 6 画 X) S a 8 α I V) (s 細 4 笨 甲 I -2 氟 I (4 與 1210 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（6〇) 並p井-2-基)-p底咬-1-藉酸（3,5-擊-二氣甲募-苯甲 其)-甲某醯胺(3b) 於氮蒙氣下，添加中間物13a(259.3 mg)至含中間物 10(550 mg)之無水乙腈（10 mL)溶液中。溶液於室溫下授拌 30分鐘後，添加三乙醯氧基氫硼化鈉(474.8 mg)。混合物 於23t下授拌M、時。溶液經5%碳酸氫鈉溶液(15 mL)稀 釋，以AcOEt(3 X 25 mL)萃取。合併之有機萃液脫水，真 空濃縮成殘質’經急驟層析法純化(Ac〇Et/MeOH 8·2)，產 生兩個溶離份： 1·實例 3a (177 mg) 2.實例 3b (280 mg)。 實例3a : Τ·1χ·: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.38 〇 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.72 (s 2H)e 7 31 (dd, 1H); 6·95 (dd，1H); 6·86 (dt，lH); 4·89 (t，ih); 4·55 (d，1H); 4.42 (d, 1H); 3.8 (d, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.13(m, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H); 3.06 (m，1H); 2·96 (m，1H); 2·81 (s，ijj); 2.75 (m，1H); 2.64 (m，1H); 2.26 (s，3H); 2.23-2.17 (m，2h); 2.07 (m，1H); 1·9 (m，2H); 1.81-1.71 (m，4H); 1.52 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+。 實例3b : T.l.c· : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.28。 NMR (d6-DMSO):3 (ppm) 7·94 (s，1H); 7·59 (s，2H); 7.23 (dd， 1H); 6·89 (dd，1H); 6.77 (dt，1H); 4·62 (d，1H); 4.36 (d，1H); -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（61) 4.14 (d, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9(s, 3H); 2.81 (bt, 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (bt, 1H); 1.65 (m5 1H); 1.5 (m，1H); 1.39(m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+。 實例4 2_(R)-(4-氟-2-甲基-苯基氣代基-六氬，口比洛 並『1,2-al-吡畊-2·基)-哌啶小羧醅0,5-螫-三氟甲基-茉甲基)-甲基醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et20溶液-0.09 mL) 處理含實例3a(50 mg)之無水Et20(2 mL)溶液。所得溶液 於〇它下攪拌10分鐘，然後真空濃縮，殘質與戊烷(2 X 2 mL)研磨，產生標題化合物之白色固體(5〇.8mg)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO) ： 6(ppm)10.96 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.39 (m, 1H); 7.01(dd, 1H); 6.93 (m, 1H); 5.26 (t, 1H); 4.57 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 4.1-3.75 (bm, 2H); 3.7-3.5(m, 4H); 3.2 (m5 1H); 3.16 (m, 1H); 2.95 (s, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.73 (s，3H); 2.23 (s，3Η);2·5-2·1 (m，5H); 1·71 (m，ih); 1.6 (m，1H); 1.25 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]+。 實例5 氟-2_ 甲某-茉基t 吼& -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7B7 五、發明說明（62) 並n,2-al-吡畊-2_某V畈啶小羧酸0,5-雙-三氟甲 甲基醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et20溶液-〇 5 處理含實例3b(275 mg)之無水Et2〇(5mL)溶液。所得溶液 於〇°C下攪拌30分鐘，然後真空濃縮，殘質與戊燒(2 χ 3mL)研磨，產生標題化合物之白色固體(268mg)。 NMR (d6_DMSO) : δ(ρρπι) 11.1 (bs，1H); 7·95 (bs，ιΗ)· 7 6 (bs，2H); 7·26 (dd，1H); 6.94 (dd，lH); 6·82 (m，1Η>;《63 (d 1H); 4·37 (d，1H); 4·21 (dd，1H); 3·97 (m，2H); 3·55 (m 4H);3.21 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, XHy 2.32 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1.97(m, 1H); 1.69 (q, ιΗ); χ ^ (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]+。 HPLC ··管柱 Chiralpack AD 25 x 4.6mm x 5μ ;移動相·正 己烧/EtOH 8:2 ;通量=lmL/分鐘；λ=225 nm ;滞留時間& 7 鐘0 實例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比 2_(民H4·氟二2_曱基-笨基M-(RV(T8aRV6-氣代隻： 並[k?二吡畊-2-基哌啶-1-羧醅（375-镂-= 甲基醯胺鹽醢轉i6a、 皇 氲^ 甲基-苯基 並Hal-p比p井基)-p底咬小叛酸(3,5_雙-三氟甲基_竿甲某） -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（63) 见基醯胺骧醯_(6b) 添加含中間物13b(3.1g)之無水乙騎(6〇 + 5〇 mL)溶液 至氮蒙氣下，含中間物10(7.2 g)之無水乙腈(4〇 mL)溶液 中。溶液於室溫下攪拌20分鐘後，添加三乙醯氧基氫硼 5化鈉(5.6g)。混合物於23°C下攪拌13小時。溶液經5%碳 酸氫鈉溶液(30mL)與水(90mL)稀釋，於23°C攪拌1〇分鐘 後，真空濃縮，以排除乙腈。殘質經AcOEt(2 X 200mL)萃 取。合併之有機萃液經鹽水(300 mL)洗務，脫水與真空濃 縮成殘質，經急驟層析法純化(AcOEt/MeOH 8:2)，產生兩 10 個溶離份： 1·實例 6a (2.0 g) 2·實例 6b(3.67g)。 實例6a : T.l.c. : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.49。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 NMR (d6-DMSO):8 (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.72 (bs, 2H); 7.31 (bt, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.86(dt, 1H); 4.89 (m, 1H)； 4.55 (d, 1H); 4.42 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.53 (m, 1H)； 3.35 (m, 1H);3.14 (m, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.63 (m，1H); 2.27 (s，3H); 2.23-2.17(m，2H); 2.08 (m，ih); 20 1.91-1.7 (m，6H); 1.52 (m，1H) 〇 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+ 實例6b: T.l.c. : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.33 〇 NMR (d6-DMSO):3 (ppm) 7.94 (s，1H); 7·59 (s，2H); 7.23 (dd， -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（64) 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt,lH); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 3.73 (dd5 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9(s, 3H); 2.81 (bt, 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H);1.75 (bt, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.5 (m，1H); 1.39 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+。 實例7 2-(RV(4-氟_2_甲基-茉基)-4-(RM(8aRV6-氣代基-六1 -吡咯 並井-2-基底淀-1-竣酸(3,5-雙-三氣甲基-笨甲基)_ 甲基醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et20溶液_ 0.09 mL) 處理含實例6a(50mg)之無水Et20(2mL)溶液。所得溶液 於〇°C下攪拌10分鐘，然後真空濃縮，殘質與戊烷(2 X 2mL)研磨，產生標題化合物之白色固體(50.67mg)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (d6-DMSO):5(ppm) 10.96 (bs, 1H); 7.98 (bs, 1H); 7.81 (bs，2H); 7.38 (m，1H); 7.01(dd，1H); 6.93 (m，1H); 5.26 (bt， 1H); 4.56 (d, 1H); 4.41 (d5 1H); 4.1-3.8 (bm5 2H); 3.67 (m，2H); 3.49 (bd，2H); 3.21 (m，2H); 3.13 (m，1H); 2.91 (m， 1H); 2.73 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.5-2.1 (m, 5H); 1.73 (m5 1H); 1.59 (m，1H); 1.25 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1].。 實例8 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（65) UR)-(4-氟-2-甲基-茉基)-4-(SW(8aRV6-氣代基-六 口if.吟 並ri，2-al-吡畊-2-某V哌啶小羧酸(3,5-蝥-三氟甲某-苯曱基V 曱基醢胺鹽醅轉 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et20溶液-5.37mL) 處理含實例6b(3.0g)之無水Et2O(30mL)溶液。所得混合 物於0°C下攪拌1·5小時，添加戊烷(5 mL)，濾出固體。 沉殿經戊燒(20 mL)、Et20(5 mL)與再一份戊烧(15 +30 mL) 洗滌，產生標題化合物之白色固體(3.1 g)。 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 11.06 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.6 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1H); 6.94(dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.22 (dd, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.56 (m, 4H);3.21 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1.91(m, 1H); 1.72 (q, 1H); 1.57 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]+ 〇 HPLC :管柱 Chiralpack AD 25 x 4.6mm x 5μ ;移動相：正 己烷/EtOH 8:2 ;通量=lmL/分鐘；λ=225 nm ;滯留時間9·5 分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9 2斗RW4-氟-2-甲某-笑某V4-(RV((8aSV6-氣代某-六氪-吡咯 並n,2-al-吡畊_2_某V哌噔小羧酸Π-(RM3,5-勢-三氟甲基-苯 某V乙基1甲基醯胺(9a)與 2-iRW4-氟-2-甲某-装某)-4-(SV((扭幻:…氧我基-六氣-吡咯 -67 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1291466 A7 _______Β7______ 五、發明說明（6〇 吡畊-2-某哌啶小榦醅n-(RW3.5-雙-三氟甲篡i 基V乙某1甲基酿胺(9b) 方法A : 添加中間物4a(168 mg)與三乙醯氧基氫硼化鈉（127 mg)至氮蒙氣下，含中間物13a(80mg)之無水乙腈(4mL)溶 液中。混合物於23°C下攪拌14小時。溶液經5%碳酸氫 鈉溶液(5 mL)稀釋，以AcOEt(2xlO mL)萃取。合併之有機 萃液脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 (AcOEt/MeOH9:l)，產生三個溶離份： 1·實例9a (18 mg)之白色固體 2·實例9a與9b混合物（160 mg) 3·實例9b(8mg)之白色固體。 方法B : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加含中間物13a(2.4g)之無水乙腈(80 mL)溶液至氮 蒙氣下，含中間物4a (5.7 g)之無水乙腈(3〇 mL)溶液中。 分3次，每15分鐘添加一次三乙醯氧基氫硼化鈉，共 4.36g。混合物於23°C下攪拌22小時。溶液經水(75mL)水 與5%碳酸氫鈉溶液(25mL)稀釋，經AcOEt(2 X 200mL)萃 取。合併之有機萃液脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析 法純化(CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)，產生四個溶離份： 1.實例9a與實例9b之混合物（1.27 g)，比例1:1 2·實例 9b(1.66 g)(比例 9a:9b=13:87) 3·實例 9b(420mg)(比例 9a:9b=5:95) 4·實例 9b(800 mg)(比例 9a:9b=2:98) -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（67) 實例9a: Τ·1χ· : AcOEt/MeOH8:2，Rf=0.55 ° MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+ 〇 HPLC ··管柱 Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4,6mm x 5μ ;移 5 動相 NH4OAc 10 mmol/CH3CN，5 分鐘内，由 60:40 至 10:90，然後 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10 分鐘； 通量=0.8 mL/分鐘；λ=220 nm ;滯留時間9.27分鐘。 實例9b : 10 T.l.c. : AcOEt/MeOH 8:2, Rf-=0.48 ° MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+ HPLC :管柱 Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4.6mm x 5μ ;移 動相 NH4OAc 10 mmol/CH3CN，5 分鐘内，由 60:40 至 10:90，然後 15 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10 分鐘； 通量=0.8 mL/min; λ=220 nm ;滯留時間8.84分鐘。 實例10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(RV(4-氟-2-甲基-茉基VKRWeaSX-氣代基-六吡咯 20 並「l，2-al-吡畊-2-基)-哌啶小羧酸「1-(RH3,5-雙-三氟甲基-笨 基V乙基1-甲基醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et20溶液_ 32gL)處 理含實例9a(18mg)之無水Et20(1.3mL)溶液。所得混合物 於〇°C下攪拌30分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱經戊烷(2 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（68) mL)洗滌，產生標題化合物之白色固體（17.6 mg)。於氮蒙 氣與〇°C下，以鹽酸(1M EGO溶液-32μί)處理含實例 9a(18mg)之無水Et2〇(1.3mL)溶液。所得混合物於〇〇c下攪 拌30分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱經戊烷(2 mL)洗滌， 5 產生標題化合物之白色固體(17.6 mg)。 NMR (d6-DMSO):8 (ppm) 10.65 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H); 7.01(dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 5.24 (bm, 1H); 5.04 (q, 1H); 4.0-3.95 (bm, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.58(m, 2H); 3.51 (m, 1H); 3.24-3.15 (m, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.85 (m, 10 1H); 2.54 (s, 3H); 2.36-2.13 (m5 6H); 2.21 (s, 3H); 1.72 (m, 1H); 1.59 (m，1H); 1·57 (d，3H)。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]+。 HPLC:官柱 Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4.6mm x 5μ ;移 動相 NH4OAc 10 15 mmol/CH3CN ’ 5 分鐘内，由 60:40 至 10:90，然後 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10 : 90 10 分鐘； 通量=0·8 mL/分鐘；λ=220 nm ;滯留時間9·26分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例11 20 氟>-2-甲棊送基六氣-吡也 並『L2__aV吼畊基啶小羧酸三氟甲某-苯 基)-0基1_甲基醯胺酿_ 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et2〇溶液-ΜμΕ)處 理含實例9b(8mg)之無水Et2Q(imL)溶液。所得混合物於〇 -70 - 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 1291466 A7 B7 五、發明說明Ο) 。(：下攪拌20分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱經戊烷(2 mL) 洗滌，產生標題化合物之白色固體(7.6mS)。 NMR(d6-DMSO):5 (ppm)10.22 (bs, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7·22 (dd，1H); 6·94 (dd，lH); 6.81 (t，1H); 5·31 (q，1H); 4.2 (dd, 1H); 4.0-3.86 (bm, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.1-2.7 (m,4H); 2.73 (s, 3H); 2.4-2.0 (m, 5H); 2.35 (s, 3H); 1.94 (m, 1H); 1·74 (q，1H); 1.57 (d，3Η);1·46 (d，3H)。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]+ 〇 HPLC :管柱 Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4.6mm x 5μ ;移 動相 NH4OAc 10 mmol/CH3CN，5 分鐘内，由 60:40 至 10:90，然後 NH40Ac 10mmol/CH3CN 由 10:90 10 分鐘； 通量=0.8mL/分鐘；λ=220 ηιη;滯留時間8·86分鐘。 管柱 X-Terra 4·6 X 100mm，RP18 3·5μιη，移動相：溶離液 A : NH4HC03 5mM (pH=8)/CH3CN 90/10 -溶離液 Β: NH4HC03 5mM (pH=8)/ CH3CN10/90 -梯度:7·5 分鐘内，由 50% Β 至 100% Β ; 100% Β 0·5 分鐘，然後 50% Β 3 分 鐘；管柱溫度：40°C ;流速=lmL/分鐘;λ=210 nm;滯留時 間4·15分鐘。 實例11^ 曱基-笨基)-4_(SVa8aSV6-氣代某-六fc -吡咯 盖畊-2-基V哌啶小羧醢蝥-三氟甲某-笑 基^甲基醯胺鹽酸鹽之無水結晶刮 添加2%氫氧化鈉溶液（100 mL)至含實例llc(10 g)之 71 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7〇

AcOEt(150 mL)懸浮液中。然後攪拌此兩相混合物1〇分 鐘，分層。有機相經水（1〇〇 mL)洗滌後，真空濃縮至 40mL。添加AcOEt(100 mL)至有機相中，然後第二次真空

濃縮至40 mL。溶液再經AcOEt(60 mL)稀釋，添加5-6N 鹽酸之異丙醇(3 mL)溶液。5分鐘後，在澄清溶液中接晶 種。於幾分鐘内出現沉澱，再攪拌20分鐘後，於10_15 分鐘内添加正庚烷（1〇〇 mL)。所得混合物於2〇〇c下攪拌 2小時。然後過濾固體，以AOEt/正庚烷1/1(60 mL)洗 滌，於40°C下真空乾燥16小時，產生標題化合物(8 08 g) 之白色固體。 X射線粉末繞射數據示於表1 表1 實例11a產物之X射線粉末繞射圖形以下列d間隔數值表 示 角度Γ2Θ) d值⑷ 3,412 25,87492 6,87 12,85613 9,867 8,95664 12,877 6,86899 14,274 6,19974 15,4 5,74895 16,732 5,29424 72 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（71) 17,323 5,11486 17,966 4,93311 18,521 4,78656 19,557 4,53525 22,12 4,01529 22,382 3,96884 24,311 3,65818 27,117 3,28566 27,836 3,20239 28,374 3,14292 28,846 3,0925 29,372 3,03835 33,9 2,64214 計 實例lib 2-(R)-(4-乱-2-甲基-笨基)-4-(SV((8aS)-6-氧代基-六乱-口比洛 並「1,2-al-吡畊-2-基V哌啶-1-羧酸n-(RM3,5-雙-三氟甲基-笨基V·乙基1-曱基醯胺鹽酸鹽之二水合物結晶型 在265 mg實例11a中添加3 ml水。懸浮液於25°C下 攪拌一夜，然後於10000 rpm下離心5分鐘。使用離心過 渡裝置(Millipore Ultrafree_MC 0·45μιη)過濾固體，得到標 題化合物(250mg)。 X射線粉末繞射數據示於表2。 -73 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 實例lib產物之X射線粉末繞射圖形以下列d間隔數值表 示 角度Γ2Θ) d 值(A) 3,233 27,30972 6,353 13,90157 12,14 7,28437 12,647 6,99378 13,282 6,6605 13,5 6,55347 15,48 5,71928 16,324 5,42557 16,779 5,27951 17,825 4,97188 19,022 4,66158 19,414 4,5685 19,901 4,45772 21,339 4,1605 21,915 4,05245 22,21 3,99923 23,161 3,83714 23,521 3,77915 24,179 3,67782 -74 - 五、發明說明（72 2 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 發明說明（73 ) 25,417 3,50136 一 26 3,42415 _ 26,668 3,33994 _ 28,052 3,17821 28,553 3,1236 29,551 3,0203 _ 31,297 2,85568 _ 32,8 2,72816 _ 34,148 2,62353 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i^Qlc 氣-2-甲篡-裳某V4-(S V((8aS)-6-氫代基-六氫-吡咯 義LHal吡4-2-篡V哌啶小羧酸fl-(RVa5-雙-三氟甲基-茉 乙某1-甲某醯胺爲來酸鹽 A : 取中間物16(25 g)懸浮於乙腈(300 mL)中，然後迅速 添加ΤΕΑ(10·4 mL)，以得到游離鹼:因為有TEA-乙醯基扁 桃酸鹽之新沉澱形成，因此不會改變漿物狀態。混合物保 持攪拌15-20分鐘。同時使中間物4a(25 g)溶於乙腈 (125mL)中，所得溶液迅速加至漿物中。然後一次添加所 有二乙酿氧基鼠删化納（15 g) ’混合物保持授拌條件下22 小時。 濾出白色沉殿，母液蒸發至100 mL。添加AcQEt(25〇 -75 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（74 mL)至所得混合物中，所得溶液經4¼碳酸氫鈉水溶液(2 χ 125 mL)與5%氣化鈉溶液(125 mL)依序洗滌。有機層脫水 與蒸發至100 mL。添加異丙醇(150 ml)，混合物再度蒸發 至100 mL。重覆此操作法。再添加異丙醇（100 mL)調整混 合物之終體積至200mL。於約1〇分鐘内滴加馬來酸(5.8幻 之異丙醇(50mL)溶液。混合物經接晶種，於幾分鐘内即出 現沉殿。於2(TC下授拌漿物1小時，於1〇分鐘内添加異 辛烧(250 mL)。所得懸浮液於室溫下攪拌22小時。過漉固 體’以異丙醇/異辛烧1/1(150 mL)洗務，於40°C真空乾燥 18小時，產生標題化合物（i3.75g)之白色固體。 方法B : 取中間物16(lg)懸浮於乙腈(i2mL)中，然後迅速添加 TEA(0.415mL)，以得到游離鹼··因為有TEA_乙醯基扁桃酸 鹽之新沉殿形成，因此不會改變漿物狀態。授拌3〇分鐘 後，以二乙酿氧基氫硼化鈉(〇.6g)加甲酸(0224 mL)處理混 合物。 同時使中間物4a(lg)溶於乙腈(6 mL)中，所得溶液迅 速加至漿物中，所得混合物保持攪拌條件下18小時。此 漿物蒸發至小體積。添加AcOEt(lOmL)至所得混合物中， 所得溶液經4%碳酸氫鈉水溶液(2 X 5 mL)與5%氣化鈉溶 液(5 mL)依序洗滌。有機層脫水與蒸發成白色泡沫狀物。 添加異丙醇（10 mL)，混合物再度蒸發至乾。所得泡 沫狀物再次溶於異丙醇(8 mL)中，滴加馬來酸(〇.232 g)之 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1291466 A7 B7 五、發明說明（75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異丙醇(2 mL)溶液。30分鐘後，在混合物中接晶種，於幾 分鐘内即有沉澱出現。於20°C下攪拌漿物1小時，以5_ 10分鐘時間滴加異辛烷(l〇mL)。所得懸浮液於室溫下攪拌 19小時。過濾固體，以異丙醇/異辛烷1/1(5 mL)洗滌，於 40 C真空乾燥18小時，產生標題化合物(〇.639g)之白色固 HPLC :管柱 X-Terra 4·6 X l〇〇mm，RP18 3·5μπι ;移動 相；溶離液 A : NH4HC03 5mM (pH=8)/CH3CN 90/10 溶 離液 B : NH4HC03 5mM (pH=8)/ CH3CN10/90 _梯度:7·5 分 鐘内，由 50。/〇 Β 至 100% Β ; 100% Β 0·5 分鐘，然後 50% Β3分鐘’管柱溫度：40 C，流速=lmL/分鐘；λ=210 nm ; 滯留時間4.15分鐘，>99%a/a。 ^-NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7.98 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.21 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H);6.81 (dt, 1H); 6.09 (s, 2H); 5.31 (q, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.74 (bm, 1H); 3.46 (m,lH); 3.45 (bm, 1H); 3.30 (bm, 2H); 2.93 (bt, 1H); 2.79 (t, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.73 (bm, 1H);2.60 (bm, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.04 (bd, 1H); 1.98 (bd, 1H); 1.84 (m，1H); 1.64 (q，1H); 1·56 (m，1H); 1·46 (d，3H)。 MS (ES/+): m/z= 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]+ 實例12 2-00-(4-氤_2-甲某_茉基)_4-(RV(T8aRV6-氣代篡-六Ιί -吡咯 並『1,2-al-吡畊-2-某）-哌啶小羧酸『1-CRM3,5-勢·三氯甲基· -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 1291466 A7 B7 五、發明說明Ο) 苯其)基-甲基醯胺（12§)· 臭 2-(R)_(4U-甲基-笨基V4_(S)-((8aRV6'氧代基-六备·咐吟 祐nj-al-吡畊I基)-P底咬叛酸KR)-(3,5-蝥-三荦 其其-甲某醯胺（12b) 方法A : 添加中間物13b(220 mg)至氮蒙氣下，含中間物 4a(504mg)之無水乙腈（1〇 mL)溶液中。溶液於室溫下授掉 15分鐘，然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉(422mg)。混合物 於23°C下攪拌18小時。溶液經5%碳酸氫鈉溶液(5 mL)稀 釋，以AcOEt(3x30mL)萃取。合併之有機萃液脫水與真空 濃縮成殘質，經急驟層析法純化(AcOEt/MeOH 9:1)，產生 三個溶離份： 1·實例12a(125mg)之白色固體。 2·實例12a與12b之混合物(950 mg) 3·實例12b(280 mg)之白色固體。 方法B : 添加中間物4a(10.45 g)與三乙醯氧基氫硼化鈉(6.32 g) 至於氮蒙氣下，含中間物13b(4.35 g)之無水乙腈(200 mL) 溶液中。混合物於23 C下授拌14小時。溶液經水(50 mL) 及飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)稀釋，以AcOEt(3 X 100 mL) 萃取。合併之有機萃液脫水，與真空濃縮成殘質，經急驟 層析法純化(CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)，產生三個溶離份 78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公« ) ♦ 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 B7 五、發明說明（77) 之白色泡珠狀物。 1.12a 與 12b 之混合物（lg)(比例 12a:12b=75:25) 2· 12a 與 12b 之混合物(2.65 g)(比例 12a:12b=50:50) 3·實例 12b(2.13g)(比例 12a:12b=16:84) 5 4·實例 12b(1.4g)(比例 12a:12b=6:94) 5· 12a 與 12b 之混合物(0·5 g)(比例 12a:12b=30:70) 6·實例 12a(1.6g)(比例 12a:12b-95:5) 實例12a: T丄c.:AcOEt/MeOH 9:1，Rf=0.24。 10 MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+。 HPLC :管柱 Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4.6mm x 5μ ;移 動相 NH4OAc 10 mmol/CH3CN，5 分鐘内，由 60:40 至 10:90，然後 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10:90 10 分鐘； 15 通量=0.8 mL/分鐘；λ220 nm ;滯留時間9.28分鐘。 實例12b : T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1，Rf=0.2。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC :管柱 Supelcosil ABZ Plus 25cm x 4.6mm x 5μ ;移 20 動相 NH4OAc 10 mmol/CH3CN，5 分鐘内，由 60:40 至 10:90，然後 NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10:90 10 分鐘； 通量=0.8mL/分鐘；λ=220 ηηι ;滯留時間8.86分鐘。 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（78 ) 實例13 2-(R)-(4-氣-2-曱基-笨基)-4-(R)-((8aR)-6-乳代基-六览- 洛 並[Hal-吡畊-2-基>哌啶小羧酸『1-(RV(3,5-雙-三氟甲基-茉 基> 乙基1-甲基醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(lMEt20溶液-201μΕ)處 理含實例12a(125mg)之無水Et20(3mL)溶液。所得混合物 於〇°C下攪拌15分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱與Et20/ 戊烷2:1(2 mL)研磨2次，產生標題化合物之白色固體 (115 mg) 〇 NMR (d6-DMSO):5(ppm) 10.9-10.6 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.36 (dt, 1H); 7.0(dd, 1H); 6,92 (dt5 1H); 5.25 (bt, 1H); 5.05 (q, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.58 (m, 1H);3.44 (m, 1H); 3.2 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 6H); 1.73 (m,lH); 1.56 (m，1H); 1.56(d，3H)。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]+ 〇 實例14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(RV(4-氟-2-甲基-茉基V4-(SM(8aI〇-6-氣代基-六氫-吡哈 並「L2-al-吡畊-2-基)-哌啶小羧酸Π-(ΐ〇-α5-雙-三氟甲基·笨 基乙基1-甲基醯胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸（lMEt20溶液- 473μΙ〇處 理含實例12b(280mg)之無水Et20(5mL)溶液。所得混合物 於〇°C下攪拌15分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱與Et20/ -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（79) 戍烷2:1(2 mL)研磨2次，產生標題化合物之白色固體 (245 mg) ° NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 11.05 (bs，1H); 7·95 (s，1H); 7 料 (s, 2H); 7.19 (dt, 1H); 6.9 (dd,lH); 6.78 (dt, 1H); 5.28 (q5 lHy 4.16 (dd，1H); 3·53 (m，2H); 3·41 (m，2H); 3·17 (t，1H) ’ 2.94(m，2H); 2.96-2.8 (m，2H); 2·75 (t，1H); 2·69 (s，3h): 2.31 (s, 3H); 2.3-2.0 (m, 1H); 1.9 (m,lH); 1.75 (q, 1H). χ ^ (m，1H); 1.43 (d，3H)。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HC1]+ 〇 實例15 2彳RV(4-氟-2-甲基-茉基)-4-(RV((8aS)-6二氣代篡^^^ 並 fl，2-al_p比。弁-2-基)-喻咬-l-叛酸 fl-(S)_(3,5-贊-三荦」 某V乙基1-甲基醯胺（15a) 皇 2-nR>(4-氟-2-甲基-茉基)_4-(SV(T8aSV6-氣代甚. 技rL2-al·吡畊-2_基V哌啶小羧酸等-三从 某V乙基1-曱基醯胺（15b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮蒙氣下添加中間物13a(250mg)至含中p τ間物 5b(449 mg)之無水乙腈(9mL)溶液中。溶液於室溫下授掉工 小時’然後添加二乙酿氧基鼠侧化納(282 mg)。混人物於 23°C下攪拌16小時。溶液經5%碳酸氫鈉溶液(1() mL)稀 釋，以AcOEt(3x30 mL)萃取。合併之有機萃液經鹽水(1() mL)洗滌，脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明Ο) (AcOEt/MeOH8:2)，產生三個溶離份： 1·實例15a(181 mg)之白色固體。 2.實例15a與15b之混合物(40 mg) 3·實例15b(218mg)之白色固體。 實例15a : T.l.c. : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.46。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H，、 實例151>·· T.l.c· ·· AcOE17MeOH 8:2, Rf=0.24。 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 1.45 (m, 1H); 1.47 (d, 3H); 1.65 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.85 (m,lH); 1.9 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.25 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.65(m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.46 (dd, 1H);3.74 (m, 2H); 4.13 (dd, 1H); 5·33 (q，1H); 6.74 (m，1H); 6.88 (dd，1H); 7.54 (s，2H); 7.20 (dd，1H); 7.93 (s, 2H)。 MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例16 2-(R)-(4-氣-2-曱基-笨基)-4-(S)-((8aS)-6-氣代基-六氮-口比洛 並n,2-al-p比17井-2-基辰唆-1-竣酸「1-(SV(3,5·雙-二氣甲基-笨 基乙基1-甲基醯胺（15b) 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(lMEt20溶液- 380μΕ)處 理含實例15b(280mg)之無水Et20(lmL)溶液。所得混合物 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（81) 於〇°C下攪拌1小時後，混合物真空濃縮。沉澱與戊烷研 磨2次，產生標題化合物之白色固體(195mg)。 NMR (d6-DMSO):8 (ppm) 10.60 (sb, 1H); 7.94 (s5 1H)； 7,54 (s,2H); 7.22 (dd, 1H); 6.93 (dd,lH)； 6.80 (td, 1H)； 5.33 (q, 5 1H); 4.20 (bd, 1H); 3.98 (bd, 1H); 3.92 (m, 1H); 3.60 (m, 1Η);3·46 (m，1H); 3,53 (m，1H); 3·43 (m，1H); 3.14 (bt，1H); 2.96 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.85 (s,3H); 2.6 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 2.2-2.35 (m, 2H); 2-19 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.95 (dd，1H); 1.64 (dd, 1H); 1.58 (m，1H); ΐ·5〇 (d， 10 3H)。 實例17 2-(RV(4-氟-2-甲某-苯篡、4-rRV((8aRVl氣代基·六吡略 並ri,2_al-pfep井·2_篡)-唆咬-1-籍酸「1-(SV(3,5_螯-三氧甲莘-竿 15 基V乙基1-甲基醯胺H7a) 皇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(RV(4-氟-2-甲基-策基)-4-(SV((8aRV6-氣代某-六氧-口出吟 並n，2-al-plfc 0井-2-某)-口底咬-1-竣酸H-(SV(3,5-贊-=氟甲甚^笨 基乙基1-甲基醯胺（17b) 20 於氮蒙氣下添加中間物13b(220mg)至含中間物 5b(500 mg)之無水乙猜（10mL)溶液中。溶液於室溫下擾摔 30分鐘’然後添加三乙醯氧基氫爛化鈉(422 mg)。混合物 於23°C下授摔18小時。溶液經5%碳酸氫鈉溶液(5mL)稀 釋，以AcOEt(3x30 mL)萃取。合併之有機萃液經鹽水（ι〇 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（82) mL)洗滌，脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層析法純化 (AcOEt/MeOH8:2)，產生兩個溶離份： 1·實例17a(160mg)之白色固體。 2·實例17b(243 mg)之白色固體。 5 實例17a : T.l.c· ·· AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.2卜 NMR (d6-DMSO) ： δ (ppm) 1.50 (d, 3H); 1.53 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 2.19 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 10 2.64(m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.76 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.27 (m3 1H);3.53 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 3.88 (bm, 1H); 4.85 (dd, 1H); 5.27 (q, 1H); 6.84 (td, 1H); 6.94 (dd, 1H); 7.30 (dd，1H); 7.69 (s, 2H); 7.95 (s，1H)。 實例17b : 15 T.l.c. : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.13。 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 1.45 (d, 3H); 1.6-2.27 (bm, IOH); 2.3 (s5 3H); 2.61-2.97 (bm,4H); 2.78 (s, 3H); 2.9 (bd, 1H); 3.4 (d5 2H); 3.7-3.9 (bm, 1H); 4.1 (dd? 1H); 5.27 (q5 1H); 6.72(td, 1H); 6.84 (dd，1H); 7.15-7.19 (dd，1H); 7·5 (s，2H); 7.89 (s， 20 1H)。 實例18 2-說-2-甲基-笨基)-4-(S)-((8aR)-6-氣代基-六胤-口比洛 並「L2-al-吡畊-2-基哌啶小羧酸「MSM3,5•雙-三氟甲基-茉 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 B7 五、發明說明（83) 基)-乙基1_甲某醢脖 於氮蒙氣與0°C下，以鹽酸(1M Et2〇溶液· 411μΕ)處 理含實例17b(235mg)之無水Et20(4.2mL)溶液。所得混合 物於〇°C下攪拌15分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱與戊烷 5 研磨3次，產生標題化合物之白色固體(243mg)。 NMR(d6.DMSO)：5(ppm) 10.88 (bs, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.23 (dd, 1H); 6.93 (dd,lH); 6.79 (td, 1H); 5.33 (q, 1H); 4.21 (dd, 1H); 3.99 (bs, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.55 (m, 1H);3.54-2.7 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.18 (t, 1H); 2.95 (m, 10 1H); 2.84 (s, 3H); 2.7 (t, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.3 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2.15 (q, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.69 (q, 1H); 1.56 (m,lH); 1·50 (d，3H)。 實例19 15 甲基-苯基夜革-六氳-吼洛 基喷-2-基哌啶小羧酸(3、5-二氮-茇甲展甲基醯 胺(19a) 皇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基-笨基)-4-(SW(8aSV6-l代隹^ f _g比& 20 盖基哌啶小羧酸〇,5-二氣-笑甲芒酿 胺（19b) 於氮蒙氣下添加中間物13a(40mg)至含中間物14(1〇〇 mg)之無水乙腈（5mL)溶液中。溶液於室溫下攪拌15分 鐘’然後添加三乙醢氧基氫删化鈉(9〇nig)。混合物於23。。 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（84) 下攪拌20小時。溶液經飽和碳酸氫鈉溶液(1〇mL)稀釋， 以AcOEt(3x30mL)萃取。合併之有機萃液脫水與真空濃縮 成殘質，經急驟層析法純化(AcOEt/MeOH 8:2)，產生兩個 溶離份： 5 1·實例 19a (25 mg) 2·實例 19b (40 mg)。 實例19a : T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.36 〇 MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+。 10 實例19b : T丄c· : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.2 〇 MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+。 實例20 15 2-(R)-(4_氣-2-甲基-笨基)-4-(RV((8aS)-6-氣代基-六氧-口出命 並『124[吡4-2-某V哌啶小羧酸(3,5-二氮-策甲基)-甲基醯 胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et20溶液· 54μΙ〇處 理含實例19a(25mg)之無水Et20(lmL)溶液。所得混合物 於0°C下攪拌15分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱與Et20/ 戍烧1 · 1研磨後與戍院研磨’產生標題化合物之白色固 體(20mg)。 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 10.95 (bs, 1H); 7.44 (s, 2H)； 7.35 (m, 2H)； 7.00 (S, 1H); 6.85 (m,lH); 5.2- 4.8 (m, 1H); 4.4-4.2 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1291466 A7 B7 五、發明說明（85) (dd，2H); 4.05-3.5 (m，IOH); 3·2_1·5 (m，8H); 2·7 (s，3H)· 2.27(s，3H)。 MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]+。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例21 2_(RV(4_ 氟-2-甲基-笨基)-4-(SM(8aS )-6-氧代某 _ 並n，2-a1-p比吨_2_基)-旅唆-1-叛酸(3,5-« —氣-笨甲幕甲赛 胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et2〇溶液-87此)處 理含實例19b(40mg)之無水EkCKlmL)溶液。所得混合物 於〇°C下攪拌15分鐘後，混合物真空濃縮。沉澱與Et2〇 / 戊烷1 : 1研磨後與戊烷研磨，產生標題化合物之白色固 體(35mg)。 NMR (d6-DMSO):8 (ppm)10.95 (bs, 1H); 7.44 (t, 1H)； 7 28 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.93(td, 1H); 6.89 (s, 2H); 4.49 (d 1H); 4.19 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.6 (dd, 1Η);3·54 (m，1H); 3.51 (dd，1H); 3.46 (m，1H); 3·19 (dd，1H); 2.94 (m, 1H); 2.90 (s, 3H); 2.86 (dd, 1H); 2.37 (s5 3H); 2.26 (m, 1H); 2.24 (dd, 1H); 2.23 (dd, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.96 (dd, 1H); 1.69(dd，1H); 1.58(m，1H)。 MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]+ 實例22 2-(RH4_ 氟-2-甲基-茉基M-(RH(8aR)-6m_亡 m _口〇^ -87 裝 計

線 I I I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明Ο) 故rL2-al·吡畊-2-基)-哌啶小羧酸(3·5-二事-茉甲某V甲基醯 胺(2紐 皇 2-(RV(4_氟_2- ΐ；基·苯基)-4-⑸_((8aRV6-氧代暮-六氪-吼咯 5 技rL2-a1-吼U-基)-哌啶-1-羧酸(3·5-二氣-苳甲基)-甲基醢 m(2m 於氮蒙氣下添加中間物13b(40mg)至含中間物14(100 mg)之無水乙腈(5mL)溶液中。溶液於室溫下攪拌15分 鐘，然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉(90mg)。混合物於23°C 10下攪拌20小時。溶液經飽和碳酸氫鈉溶液(l〇mL)稀釋， 以AcOEt(3x50 mL)萃取。合併之有機萃液經鹽水(1〇 mL) 洗務’脫水與真空》辰縮成殘質’經急驟層析法純化 (AcOEt/MeOH8:2)，產生兩個溶離份： 1.實例 22a (23 mg) 15 2·實例 22b (43 mg)。 實例22a : Τ·1χ· : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.36。 MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2加·· 20 T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0-2 o MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+ 〇 實例23 2-(RV(4-氣-2-甲基-笨基)-4-(R)-((8aR)-6-氣代基-六氦-口比哈 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（87 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 並p弁-2-基)-喊唆-l-魏酸(3,5·二氣·装甲芊甲羊酿 胺鹽酸_ 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M Et2〇溶液-46此)處 理含實例22a(23mg)之無水Et2〇(2mL)溶液。所得混合物 於〇°C下攪拌1小時後，混合物真空濃縮。沉澱與戊烧研 磨，產生標題化合物之白色固體(25mg)。 NMR (d6-DMSO):3 (ppm)10.77 (bs，1H); 7·48 (t，1H)· 7 37 (dd，1H); 7·14 (m，2H); 7·03 (dd，1H); 6·96 (td，1H); 5.23 (m， 1H); 4.33 (d, 1H); 4.28 (d, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.7 (dd, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.6 (dd, 1H); 3.49 (m, 1H); 3.19 (t, 1H); 3.14 (dd, 1H); 2.93 (m,lH); 2.71 (s, 3H); 2.4^2.2 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2·17 (m，1H); 1·75 (m，1H); 1.6 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]+。 膏例24 2-(R)-(4-氟-2-曱某-茉基)-4-(SW(8aRV6-氳选產_六盡，口比洛 並p井-2-基喻唆-1-叛酸(3,5-二氣-笨甲其甲基酿 胺鹽酸鹽 於氮蒙氣與0°C下，以鹽酸(1M EbO溶液_ 46μΙ^處 理含實例22b(41mg)之無水Et2〇(lmL)溶液。所得混合物 於〇°C下授拌15分鐘後，混合物真空濃縮。沉殿與；gt2〇/ 戊烷1 : 1研磨後與戊烷研磨，產生標題化合物之白色固 體(21mg)。 89 計 線 I I I • 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（㈣） NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 10.72 (bs, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.30 (dd，1H); 6.96 (dd，1H); 6.91(m，1H); 6.89 (s，2H); 4.49 (d， 1H); 4.21 (m, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.94 (m, 1H);3.58 (dd3 1H); 3.56 (m, 1H); 3.5 (dd, 1H); 3.44 (m, 1H); 5 3.17 (t, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.90 (s,3H); 2.88 (dd, 1H); 2.74 (dd, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.26 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.17 (m, 1Η);2·16 (m，1H); 1.94 (m，1H); 1·72 (m，1H); 1·58 (m，1H)。 MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HC1]+。 10 實例25 1-(4-氟-2-—甲基:苯基)-4-((8aR)-6-氣代篡-六氫_ P比略並m 喷-2-基)辰咬-2-敌酸(3,5-雙-三氟甲基-苯甲某甲基 醯胺(25a-反式） 皇 15 氟-2-—甲基苯基)-4-((8aR)-6_氣代基-六g ·Ρ比哈並『L2- al-p比口井-2-基)-喻咬-2-銳酸(3,5-螫-三氟甲某-茉甲某甲基 醯胺(25a-順式） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮蒙氣下添加中間物13b(10mg)至含中間物 21(150mg)之無水乙腈（lmL)溶液中。溶液於23°C下擾拌 20 30分鐘，然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉（24mg)。溶液於 23°C下攪拌16小時後，經5%碳酸氫鈉溶液(5mL)與鹽水 (5mL)洗滌。有機萃液脫水與真空濃縮成殘質，經急驟層 析法純化(AcOEt/MeOH8:2)，產生三個溶離份： 1 ·實例25a(C-2與C-4反式組態_ 6.5 mg)。 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1291466 A7 B7 五、發明說明Ο) 2·實例 25a + 實例 25b (5·5 mg)。 3.實例25b(C-2與C-4順式組態_7.3mg) 實例25a : T.l.c. ： AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.52 〇 5 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+ 〇 實例25a : T.l.c. ： AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.39 〇 MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+。 10 實例26 1 -(4-氟-2-甲基-笨基)-4-((8aRV6-1 代莘^ al-吡畊_2_某V哌啶小羧酸Ο,5-替-三氣甲芊一 醯胺鹽酸_(251>順式） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮蒙氣與〇°C下，以鹽酸(1M EhO溶液· 〇 lmL)處 15 理含實例25b(5.4mg)之無水Et2〇(0.5mL)溶液。所得溶液 於〇°C下攪拌30分鐘。溶液真空濃縮。殘質與Et20(lmL) 及戊烷(lmL)研磨，產生標題化合物之白色固體(4mg)。 NMR (d6-DMSO):8 (ppm)1.63 (m,lH); 1.88 (mb, 1H); 2.09 (mb, 1H); 2.19 (m,lH); 2.27 (s, 3H), 2.1-3.8 (13H); 3.11 (s, 20 3H); 3.95 (mb 1H), 4.02 (bd, 1H); 4.35 (sb, 1H); 4.94 (mb, 1H); 6.91 (dd5 1H); 6.73 (td, 1H); 7.55 (s, 2H); 7.93 (s? 1H); 7.10 (dd，1H); 10.51 (bs，1H)。 實例27 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（90 ) ------ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氟-2-甲基-苯基)-4-((8aS)-6_氧代基-之咯並『1,2_ 比畊-2_基)-哌啶-2_羧酸〔3,5_譬-三氟甲是^甲炎丨甲某 醯胺(25b-順式） 於氮蒙氣下添加含中間物21(63mg)之無水乙猜(2mL) 溶液至含中間物13a(27mg)之無水乙腈(2mL)溶液中。混合 物於23 C下授掉1小時後，添加三乙酿氧基氫刪化納(49 mg)。溶液於23°C下攪拌24小時，然後再加三乙醯氧基 氫硼化鈉（13·6 mg)，續攪拌7天。混合物經DCM稀釋， 以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層脫水，真空濃縮成殘 質，經急驟層析法純化(AcOEt/MeOH 9:1)，產生標題化合 物（14 mg)之白色泡沫狀物。 Τ·1χ· : AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.28。 NMR(d6-DMSO):8 (ppm) 1.52 (m, 1H); 1.65 (m, 2H); 1.75 (m> 1H); 1.95 (m, 1H); 2.0-2.2(m, 2H); 2.06 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 2.23 (s, 3H); 2.46 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.82 (m, 1H);2.9 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 3.2 (m, 1H); 3.48 (m，1H); 3.78 (m，lH); 4.14 (bd，1H); 4.35 (bd，1H); 4.54 (bd，1H); 6.69 (td，1H); 6·81 (dd，1H); 7·〇4 (dd，1Η);7·54 (s， 2H); 7·8 (s，1H)。 實例28 1-(4-氟-2-甲基-茉某V4-((8aSX-氣代基_六氣-吡略祐丨】9_ §1^^-2-基)-哌啶小羧酸(3,5-雙-三氤甲基-笨曱基 醯胺鹽酸_(順式） -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291466 A7 _____B7 五、發明說明（91) 添加鹽酸(1M Et20溶液-21.5pL)至先於氮蒙氣下冷 卻至0°C之含實例27(12mg)之無水Et20(lmL)溶液中。所 得混合物於0°C下攪拌30分鐘。溶液真空濃縮。殘質與戍 烷(2xlmL)研磨，產生標題化合物之白色固體(12mg)。 5 NMR (d6-DMSO):5 (ppm) 1.62 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.91 (b, 1H); 2·06 (b，1H); 2.1-2.4(m，2H); 2.16 (m，1H); 2.25 (s，3H); 2.5 (m, 1H); 2.56 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.7-3.8 (m, 5H);2.95 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.9 (bd5 1H); 3.96 (bd, 1H); 4.24 (bm, 1H); 4.67 (bd, 1H); 6.81(td, 1H); 6.82 (dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 10 7.54 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HC1]+。 醫藥實例 醫藥實例 15 A.錠劑 活性成份 10.0 mg PVP 9mg 微晶纖維素 266 mg 澱粉乙醇酸鈉 12 mg 硬脂酸鎂 3 me 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1291466 A7 B7 五、發明說明（92 活性成份 50 mg PVP 9 mg 微晶纖維素 226 mg 澱粉乙醇酸鈉 12 mg 硬脂酸鎂 3 mg 混合活性成份與其他賦形劑。混合物採用適當打孔機 壓縮成錠劑型。錠劑可使用習知技術與包衣包覆錠劑。 5 B.膠囊 10 活性成份 微晶纖維素 25.0 mg (l-100mg) 適量 活性成份與微晶纖維素混合，然後填入適當膠囊中 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 C)注射劑

活性成份 2-20 mg/mL 適用於注射之緩衝液pH 3.5(3.0 - 4.0) (例如：含於注射用無菌水之檸檬酸鹽適量加至10mL 緩衝液或NaCl 0.9%) 調配物可包裝在玻璃或塑膠之小瓶或安瓶中。調配物 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291466

可採用大丸注射劑或輸液投藥，例如：使用D5W或〇9% NaCl稀釋後投藥。 本發明化合物對NKq受體之親和性係採用ΝΚι受體 結合親和性測定法，於活體外測定化合物在中國倉鼠卵巢 5 (CHO)細胞膜中所表現之重組體人類ΝΚι受體中置換 Ρ物質（SP)之能力。親和性數值以置換劑配位體之抑制常 數(Ki)之負對數值(pKi)表示。 所仔之pKi值為使用本發明代表性化合物進行至少兩 次測定之平均值，其在9.40至11.00之範圍内。 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

Claims (1)

1. •丨 _ •一 A申凊專利範圍 修 1

   專利申請案第92102350號 ROC Patent Appln. No. 92102350 修正後無劃線之申請專利範圍中文修正本-附件(二） Amended Claims in Chinese - EncLjTn_ €民國96年5月（5Γ日送呈） (Submitted 〇气 May (5"，2007) L 一種式(I)化合物

   10 15 (I) R代表鹵素或Ci4燒基； Rl代表Cm烷基； κ认分賴立代表氫或Cm院基； I代表三氟甲基、^ ^ Μ坑基、CM烷氧基、三氟甲氧基 或鹵素； 心代表氫、Q禮基或c”環燒基； 為氫且R7為式(W)基團： /(CH2)P Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (W) 或Ι為式(w)基團，且R7為氫； 代表CH2、nr5或〇 ; 代表氮且MCH，或Y代表CHU為氮； 代表C(O)或s(0)q，但其限制條件為當γ為氮且z 為CH時，A不為S(0)q ; 為零或1至3之整數； 為1至3之整數； P與q分別獨立為1至2之整數； X Y A m η -96 - 本、’氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92054B-接 1

   1291466 及其醫藥上可接受之鹽類與其水合物。 式(W)基團，γ為CI1及z為氮，或其中R6為式^基 團，1為氫且Y為氮與Z為CH。 5 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，1中A為 C(0)。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X為CH2。 5·根射請專利範圍第丨或2項之化合物，其中p為卜 6·根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其中各^分別 1〇 獨立為三氟甲基或岐(例如：氯)且η為2。 7·根據”專纖圍第i或2項之化合物，其巾各&分別獨 立為函素(例如··氣)或Cm烧基⑽如··甲基），其中η為 〇、1 或 2。 ’、 8. 根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其中&為氮， 15 &為式W基團，Υ為CH且Z為氮，或其中&為式(W) 基團’ R7為氫’ γ為氮，Z為CH ; A為 χ為 ch2〇 ’、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. 根據申請專利範圍第i 42項之化合物，其中化為氮， R7為式(W)基團，Y為CH且z為氮，或其中R^式(w) 10 基團，R7為氫，Y為氮且Z為CH ; A為C(0)，X為Ch2，R分別獨立為自素(例如：氣)或 cM烧基(例如：甲基），&為三氟甲基，m為1或 2 ’ η為2，且p為1。 10· —種化合物，其係選自： -97 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1291466 " — -- 六、申請專利範圍 〇ς 8 8 81 A B c D 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 2偶-(4-氟-2·甲基-苯基)-4-⑸-(6-氧代基-六氫-吼咯並砂 a]_吼畊_2_基)-嗓咬-1邊酸（3,5_雙_三i曱基_苯甲基)甲基 酸胺； 2-(RM4-氟_2_甲基-本基)-4_⑻_(6_氧代基六氫-口比口各並[以 ap比畊-2-基)-口辰啶-1-羧酸[1-⑻-(3,5-雙-三i甲基-苯基)_乙 基> 甲基醯胺； H4-氟-2-甲基-苯基)_4-(6_氧代基-六氫 2-基)K-2邊酸(3,5-雙-三I甲基-苯甲基甲基-醯胺； 與其對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽類 (例如··鹽酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽)與溶合物。 一種化合物，其係選自： 2-(RM4-氟-2-甲基-苯基)冰(SM(8aS)各氧代基六氫比略 並[l，2-a]-吼口井基)Κ-1-叛酸[ι_^-(3,5_雙—三氟甲基-苯 基)-乙基]-甲基酿胺； 2_(R)-(4-氟_2-甲基-苯基)冰⑻_((8aR)_6_氧代基·六氫』比咯 並[l，2-a]-口比口井-2-基)-口底啶-1邊酸仏⑻乂^雙一三i曱基-苯基)-乙基]-甲基醯胺； 與其非晶型及結晶型及其醫藥上可接受之鹽類(例如：鹽 酸鹽或馬來酸鹽)與溶合物。 12. 根據申請專利範圍第丨、1〇或u項之化合物，其係用於醫療。 13. —種以根據申請專利範圍第丨至u項中任一項之化合物 於製造醫藥供治療速激肽(包括p物質與其他神經激肽)所 媒介病症上之用途。 11. -98 -

   ος 8 8 8 A B c D 1291466 六、申請專利範圍 一— 14· 一種用作速激肽(tachy]dnins)受體拮抗劑之醫藥組合物， 其包含根據申請專利範圍第1至U項中任一項之化合物 與一種或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合。 15·根據申凊專利範圍第14項之醫藥組合物，其用於治療哺 5 乳動物(包括人類），特定言之治療速激肽(包括p物質與其 他神經激肤)所媒介病症。 16· —種製造根據申請專利範圍第1至u項中任一項之化合 物之方法，其包括由式(II)中Rs為=c^R9為氫或Rs為氫 且R9為=0之化合物 10 與式(ΠΙ)化合物或其鹽，於合適之金屬還原劑之存在下反 應，然後若必要時，若必要或需要時，再進行下列一個或 多個步驟：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 i) 脫離任何保護基； ii) 其鹽或溶合物型單離該化合物； iii) 使式(I)化合物或其衍生物分離成其對映異構物。 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）