[go: up one dir, main page]

TWI290549B - Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives - Google Patents

Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives Download PDF

Info

Publication number
TWI290549B
TWI290549B TW090112266A TW90112266A TWI290549B TW I290549 B TWI290549 B TW I290549B TW 090112266 A TW090112266 A TW 090112266A TW 90112266 A TW90112266 A TW 90112266A TW I290549 B TWI290549 B TW I290549B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
scope
patent application
solvent
Prior art date
Application number
TW090112266A
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Application granted granted Critical
Publication of TWI290549B publication Critical patent/TWI290549B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1290549 A7 ___ B7 五、發明説明（1 ) 〜- 發明領域 本發明係有關一種新穎的製備某些種環丙基綾酸酯類和 其他環丙基叛酸衍生物之方法；有關一種新穎的製備二曱 亞飆甲烷葉立德（dimethylSulf0X0nium methylide)和二甲基銃 甲烷葉立德（dimethylsulfonium methylide)之方法；有關某些 種環丙基羧酸酯類在製備可用於醫藥活性實體的合成中的 中間體之用途；及有關由此等方法所提供的某些種中間體 i 先前技術
Organometallics 1 988， 17， 305 1 -3057 及
Tetrahedron Letters，1988, 39, 2333-2334論述某些婦烴 類之催化性環丙烷化反應。所製備之環丙烷衍生物具有一乙 基醋取代基及一本基取代基。J. Org Chem.，1962, m 736 及 J· Med· Chem· 1996，39(7)，1485- 1493 提及某些 環丙烷羧酸衍生物之合成，其中該環丙烷環上具有特定之芳 族取代基，如苯基。 _ 發明說明： 9 於第一部份中，本發明提出一種製備式（I)化合物之方法
Λ II R—^—C 一γ (I) 其中： R為含有一或更多個鹵素取代基之苯基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1290549 A7
Y為ORi，此處Ri為直鏈型烷基，支鏈型烷基，環烷基， 或經取代雙環庚基（或宿基）， 該方法包括將式（II)化合物： 0
II R—CH 二 CH-C—Y (Π) 此處R和Y都是上面所定義者；與二甲亞鐵甲烷葉立德於溶 劑存在中接觸。 / 適當地，該溶劑為極性溶劑，較佳者為二甲亞砜。適當 地’該反應係在-1(TC-9(rc，較佳者25〇c下進行。 一甲亞鐵甲烧葉立德可經由用三甲基亞飆鹽 (trimethylsulf0X0nium salt)與固體強鹼，較佳以固體形式， 在二甲亞砜内周溫或高溫下反應而製備成。適當地，該鹼 為金屬氫氧化物，如Na0H，Li〇H，或鹼金屬氫化物， 較佳者’该驗為氫氧化納。 較佳者’係將三甲基亞飆碘（trimethyl suif()X()nium iodide)與氫氧化鈉粉末在二甲亞砜内（沒有相轉移觸媒）， 視情況於氮氣，20-2 5 °C下攪拌90分鐘。另外，二甲亞飆 曱烷葉立德可經由從三甲基亞飆鹽（較佳者碘化物或氯化物） 與氫氧化鈉，在二甲亞砜内，用相轉移觸媒，例如溴化四 正丁基銨，或用其他強鹼，例如鹼金屬氫化物製備成。 式（11)化合物可經由用式（JJ)化合物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290549 五、發明説明（3 A7 B7 ) Ο
R-CH=CH-C—〇H (III) 此處R為上面所定義者，與適當的氯化劑在惰性溶劑與選用 的觸媒存在中於0-200°C溫度下反應而製備成。較佳者，γ 為0 R 1 ’該氣化劑為亞磺醯氯，該惰性溶劑為甲苯，且該 觸媒為吡啶。適當者，該反應溫度為7〇°C。然後將所得酸 氣化物與YH或Y—，（此處γ-為γ的陰離子物），γ為上面所 定義者，視情況在高溫下，例如1〇〇它下反應。 式（III)化合物可經由使用標準化學製備成，例如用式 (IV)化合物： 0
(rv) 此處R為上面所定義者，與丙二酸在吡啶與哌啶存在中於高 溫，較佳者5 0 - 9 0 °C下接觸。 式（I)化合物可以用鹼水解予以水解而產生式（V)化合物： 0 ρ Λ丨丨
—c—OH (V) 此處R為上面所定義者，酯基較佳者係經由使用鹼金屬氫氧 化物’例如氫氧化鈉或氫氧化鋰，或四級銨氫氧化物在溶 劑’例如水、含水醇或水/四氫呋喃，在丨〇 _ 1〇〇t下進行驗 -6 - 本紙張尺度適财s s X 297公羡) 1290549 A7 B7 五、發明説明（4 水解而脫除掉，最佳者，鹼為氫氧化鈉，溶劑為乙醇，反 應溫度為5 0 °C。 式（V)化合物可以用來產生式（VI)化合物··
Ϊ OHC < R (VI) 此處R為上面所定義者，其係經由與亞磺醢氯或其他適當的 氯化劑，在甲苯或其他適當溶劑，與選用的觸媒，較佳者 峨咬，之存在中，於〇_2〇(rc溫度下反應而成。較佳者，該 溫度為65-7 0 °C。式（vi)化合物可以用來合成式（νπ)化合物·· R· ΟΛ丨丨 —C 一 Ν, (VII) 此處R為上面所定義者，其係經由與鹼金屬疊氮化物（較佳 者疊氮化鈉）於相轉移觸媒（較佳者溴化四正丁銨），碳酸舒 水溶液和惰性溶劑（較佳者甲苯）之存在中反應而成。較佳 者’該反應溫度為〇 -1 〇 。 式（vii)化合物可以用來產生式（VIII)化合物： Λ 一-ΝΗ3+01-(VIII) 此處R為上面所定義者，其係經由在甲苯中，於〇(3(：與2〇〇1 本紙張尺度通用宁國國冢標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂 ( 12905_01⑵66號專利申請案 中文說明書替換頁(95年11月） 五、發明説明（5 ) 之間的温度，較佳者9〇·ι〇〇°(：的反應溫度下重排，其後將 異氰酸酯中間體與鹽酸在高溫，較佳者85_9〇。(：下反應而完 成。 經由將式（viii)化合物的鹽之水溶液所具pH調整到丨〇或 更高者可以釋出未經質子化的式（Ιχ)母體胺（自由鹼）： •ΝΗι R- Λ (K) 此處R為上面所定義者。其接著可以轉化為其他有機酸或盈 機酸（較佳者為扁桃酸）的鹽。式（Ιχ)化合物的尺_(_)_扁桃 酸鹽可以經由將R_(_)•扁桃酸在周溫或高溫下添加到式 UX)化合物在一溶劑（較佳者為乙酸乙醋）中的溶液内而產 生。較佳的溫度為2 〇 °C。 適當者，R基為視情況含有一或更多個函素取代基的苯基 。較佳者’ R為含有一或更多個氟原子取代基的苯基。更‘ 者’ R為4 -氟苯基或3,4·二氟苯基。 較佳者，Y為D-堇氧基，或更佳者，氧基。 二x)化合物可用不同的異構物形式(例如順/反， 二鏡像異構物)存在。本發明方法包括所有 彼專異構物形式和其所有比例的混合物。 於Υ為對掌性的情況中，式ω化合物 :混合物且可以經由結晶或層析方法離析為富含 構型的式（la)化合物·· 、見像”
7IIOO-95IIIO.DOC 本*張尺度適用十國國豕標準(CNS) Μ規格(⑽X撕公爱） 1290549 A7 _______B7 五、發明説明（6 ) R^Y°
(Ia)Y 此處R和y都是上面所定義者。較佳者該結晶係在式（i)化 合物合成，如上文所述者，之後原位（in situ)進行，其中係 將粗反應混合物加熱直到完全或近乎完全溶解為止，然後 以恰當的速率冷卻直到形成足夠的具有合意品質的晶體為 • 止。之後過濾收集該晶體。另外，該溶解可以在任何其他 適當的溶劑，例如烴類如庚烷内進行，其中係將式（1)化合 物萃取到適當量的溶劑内，加熱該萃取物直到完全溶解為 止，然後以恰當的速率冷卻直到形成足夠的具有合意品質 的晶體為止。視情況地，於上述結晶之前，該有機萃取物 可用水萃洗，用硫酸鎂脫水並過濾。 式（I a)化合物可以經由使用上面對於將式（u化合物水解 產生式（v)化合物的方法予以夾解而產生式（Va)化合物：
(Va) oh 此處R為上面所定義者。 式（Va)化合物可以用來經由使用上面對於將式化合物 轉化產生式（vi)化合物的方法產生式（VIa)化合物：
(Via) Cl -9 -
1290549 A7 B7 五、發明説明（7 ) 此處R為上面所定義者。 式（Via)化合物可以用來經由使用上面對於將式（VI)化合 物轉化產生式（VII)化合物的方法合成式（Vila)化合物：
此處R為上面所定義者。
式（Vila)化合物可以用來經由使用上面對於將式（VII)化合 物轉化產生式（VIII)化合物的方法合成式（Villa)化合物： R八 R 、nh3+c!- (Villa) 此處R為上面所定義者。 式（Villa)化合物可以用來經由使用上面對於將式（VIII)化 合物轉化產生式（IX)化合物的方法合成式（IXa)化合物：
(IXa) 此處R為上面所定義者。 式（IXa)化合物的R -(-)-扁桃酸鹽可以經由使用上面對於 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290549 A7
產生式（IX)化合物的R-(-)_扁桃酸鹽之方法予於以產生。 該等新穎化合物形成本發明另一部份，於另一部份中本 發明因而提出上面所定義的式（1)，（Ia)，（π) , (ΠΙ)，（v)， (Va)，（Vi) ’（VIa)，（VII)，（VIIa)，（vm)，（vnia) (IXa) 〇 特別較佳的化合物包括： 反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（1尺，28,511)-2-異丙基-5 -甲基環己酯； & 反 _(lR，2R)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙烷羧酸（1r，2s，5r)_ 2 -異丙基-5 -甲基環己酯； ^)-3_(3,4-二氟苯基）-2-丙烯酸（111，28,511)-2-異丙基- 5 -甲基環己酯； (Ε)-3-(3,4·二就苯基）-2 -丙婦酸； (E)-3-(3,4-二氟苯基）-2-丙烯醯氣； 反-(lR，2R)-2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羧酸； 反-(lR，2R)-2-(3,4·二氟苯基）環丙烷羰基氯； 反-(lR，2R)-2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羰基疊氮； 反- (lR，2S)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙基胺； 和（2R)_2-羥基-2 -苯乙酸反- (ir，2S)-2-(3,4 -二氟苯基） 環丙烷胺鹽。 實施例 本發明要用下面非限制性實施例予以闡述。 實施例1 本實施例例示（E)-3-(3,4-二氟苯基）_2_丙烯酸之製備。 將吡啶（15_5公斤）與哌啶（0.72公斤）的混合物加熱到90 °C 。加入丙二酸（17.6公斤），接著於5 0分鐘期間，慢慢地加 入3，4-二氟苯曱醛（12.0公斤）。將該反應混合物置於90 °C下 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290549 A7 _____B7 _ 五、發明説明（9 ) ^ ' 再攪拌4小時和3 6分鐘。加入水（58.5公斤）後，從反應器減 壓蒸掉3 2升的吡啶/水混合物。用3 7 %鹽酸（6 · 4公斤）於4 0 分鐘期間將反應混合物酸化到ρ Η 1，然後強烈攪拌冷卻到 25 °C。過濾收集固體，用1 %鹽酸洗兩次（每次34 8升），用 水（6 1升）洗一次並於濾器内徹底地脫液體。之後在切艺真 空下乾燥該產物2 4小時和4 0分鐘而得到1 3.7公斤的結晶產 物。 實施例2 馨 本實施例例示（E)-3-(3,4-二氟苯基）-2-丙烯醯氣之製備 〇 將（E)-3-(3,4 -二氟苯基）-2 -丙烯酸（8.2公斤），甲苯 (7.4公斤）和吡啶（0.18公斤）的混合物攪拌加熱到65。(：，然 後於3 0分鐘期間加入亞磺醯氣（7 · 4公斤）。於添加完畢後， 將該反應再攪拌2小時1 5分鐘，用甲苯（8 · 7公斤）稀釋。然 後’減壓条掉剩餘的亞續醯氣，二氧化硫，氣化氫與甲苯 (10升）’而得到（Ε)-3·(3,4_二氟苯基）-2 -丙烯醯氣（約9公 斤）/甲笨溶液。 實施例3 馨 本實施例例示（E)-3-(3,4-二氟苯基）·2-丙烯酸 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5·甲基環己酯之製備。 將L -蓋醇（7· 1公斤）/甲苯（8·5公斤）溶液於2〇分鐘期間加 到65°C攪拌中的（Ε)-3_(3,4-二氟苯基）-2·丙烯醯氣（按實 施例2製得者）與吡啶（0·18公斤’ 2·28莫耳）的溶液内。於添 加完畢後，將該反應混合物置於65它下再攪拌4小時4〇^ 鐘冷卻到2 5 °C並攪拌1 4小時。將該溶液用甲苯（丨6公斤）稀 釋，再用5%氣化鈉水溶液（6·4公斤），接著6%碳酸氫鈉水 溶液（6.47公斤），然後用水（6」公斤）依序萃洗。經由減壓 -12- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS) Α4規格(細X 297公釐) ' 一- 1290549 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 蒸掉溶劑（2 0升）將該溶液共沸地脫水。加入二甲亞颯（33.9 公斤）並減壓蒸掉剩餘的甲苯而得到47.3公斤的（E)-3-(3,4-二氟苯基）-2 -丙烯酸（1R，2S，5 R)-2-異丙基-5 -甲基環己酯 (約13 .3公斤）/二甲亞颯溶液。 實施例4 本實施例例示一種製備二甲亞飆甲烷葉立德（二甲基（亞甲 基）嗣基-又6 -硫烧）之方法。 將經由在旋轉磨機内研磨氫氧化鈉丸粒並筛過1毫米金屬 師所製備成的氫氧化納粉（1.2公斤），和三甲基亞飆埃（6.2 公斤）置於二甲亞观（25.2公斤）内於25 °C氮氣圍下攪拌9〇分 鐘。該溶液直接用於（1尺，28,51〇-2-異丙基-5-甲基環己基 反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸酯的製備中。 實施例5 本實施例例示一種製備二甲基锍甲烷葉立德（二甲基（亞甲 基）-λ 4 -硫烧）之方法。 將經由在旋轉磨機内研磨氫氧化鈉丸粒並篩過1亳米金屬 師所製備成的氫氧化納粉（970亳克），和三甲基疏破 (trimethylsulfonium iodide) (4.66克）置於二甲亞砜（17 毫升 )内於20-25 C氣氣圍下擾拌1〇分鐘。該溶液直接用於反 2-（3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（1尺，28,51〇-2-異丙基_5-甲 基環己酯的製備中。 & 實施例6 本實施例例示反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷緩酸 (lR，2S，5R)-2 -異丙基-5·甲基環己酯之製備。 將（3,4-二氟苯基）-2 -丙烯酸（lR，2S，5R)-2-異丙基_5_ 曱基環己酯（約8.6公斤）/二甲亞砜（約27·9公斤）溶液於2〇分 鐘期間25 °C下攪拌加到含有二甲亞飆甲烷葉立德（約2.6公^ -13-
1290549 A7 B7 五、發明説明（11 ) ，按上述製備者），碘化鈉（（E)_3-約4 2公斤），水（約5〇〇 克）和氫氧化鈉（約56克）在二甲亞颯（27.7公斤）的混合物中 。將反應混合物置於25 °C下再攪拌2小時50分鐘，之後直 接用來製備反-(111，211)-2_(3,4-二氟苯基）環丙烷羧禮 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯。 實施例7 本實施例例示反-(1R，2R)_2_(3,4_:氟苯基）環丙烷羧酸 (1R，2S，5R)_2 -異丙基-5·甲基環己酯之製備。
，將按實施例6中所述製備的反_2气3,仁二氟苯基）環丙烷 羧酸（lR，2S，5R)-2 -異丙基_5_甲基環己酯粗製溶液於i小 時期間從25 °C攪拌加熱到50 °C並再保持該溫度}小時。然 後將該混合物於4小時期間從50它攪拌冷卻到35〇c，保持 在35°C下1小時，再於4小時期間冷卻到26°C，保持在26°C 下1小時，之後於3小時期間冷卻到丨9艽，並保持在丨9它下 5小時和1 〇分鐘。產物結晶，予以過濾收集而得結晶固體 (2.7公斤）’其經證明為含有反- 仁二氟苯
基）環丙烧羧酸（lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯（199 公斤）和反-(lS，2S)_2-(3,4_二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2_異丙基·5 -甲基環己酯（85克）之混合物。 實施例8 本實施例例示反-(111，211)-2-(3 54-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯之另一製備方法。 將反-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷鲮酸（1尺，28,511)-2_異丙 基-5 -甲基環己酯（14.3公斤，44·4莫耳）/庚烷（128.6升）溶液 減壓蒸掉正庚烷（82.5升）。然後將該混合物於3小時和2 〇分 鐘期間從3 4 °C冷卻到2 4 °C。然後加入反_ (1 r，2 r ) _ 2 _ (3，4 _ 二氟苯基）環丙烷羧酸（lR，2S，5R)-2-異丙基-5 -甲基環己 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290549 A7 __B7 五、發明説明（12 ) δ旨種晶並將該混合物於5小時5 〇分鐘期間冷卻到〇 。過漁 得到產物，為結晶溶劑濕固體（7.05公斤），其經證明為含^ 反- (lR，2R)-2-(3,4 -二氟苯基）環丙烷羧酸（ir，2s，5R)_ 2-異丙基-5 -甲基環己酯（4·7公斤）和反_(1S，2Sレ2_(3,4_ 二氟苯基）環丙烷羧酸（lR，2S，5R)-2·異丙基-5-甲基環己 酯（1 · 1公斤）之混合物。 實施例9 本實施例例示反-(lR，2R)-2-(3,4·二氟苯基）環丙烷羧酸 | 之製備方法。 將反-(lR，2R)_2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸 (lR，2S，5R)-2 -異丙基-5-甲基環己酯（9.6公斤，91.8% 非鏡像異構地超量）溶予乙醇（丨3 · 8公斤）内並攪拌加熱到 4 6 °C。於2 0分鐘期間，加入4 5 %氫氧化鈉水溶液（3 . i公 斤）並將該混合物再擾摔2小時和2 7分鐘。從混合物減壓 瘵掉溶劑（2 8升），然後將混合物冷卻到2 4 °C並用水（29.3公 斤）稀釋，其後將釋出的甲醇萃取到甲苯内（3次，各33公 斤）。用3 7 %鹽酸（3 · 3升）將殘留水相酸化到ρ η 2，並將產 物萃取到甲苯（8 · 6公斤，接著4 · 2公斤和4 · 3公斤的兩次萃 洗）。將合併曱苯萃取液用1 〇/〇鹽酸（4 · 9升）萃洗，然後用甲 | 苯（4.2公斤）稀釋並經由減壓蒸掉溶劑（25升）予以共沸地脫 水。用甲本（24.2公斤）隶後稀釋接著減壓蒸掉溶劑（1 〇升）而 得到含有反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羧酸（約 3.45公斤）之溶液，其適合用來製備反-(111，211)-2_(3,4-二 氟苯基）環丙烷羰基氣。 實施例1 0 本實施例例示反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基 氯之製備方法。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290549 A7 ___ B7 五、發明説明（13 ) 將吡啶（70毫升）加到上面所製備的反气1R，2R)_2<3 4_ 二氟苯基）環丙烷羧酸（約3.45公斤）/甲苯（約12_15公斤j溶 液中，然後將混合物加熱到6 5 °C。於1小時期間加入亞續醯 氣（2 · 3公斤）並將混合物置於70它下攪拌3小時。加入亞確 醯氣（0·5公斤）並將混合物置於70它下再攪拌2小時。加入 最後一份亞磺醯氣（0 · 5公斤）並將反應混合物置於7 〇它下攪 拌1小時，然後冷卻到4(TC。於從混合物中減壓蒸掉溶劑（ ，約60升）的過程中，定期地添加甲苯（45公斤，3次各15公 斤的添加）。然後，將反-(1R，2R)_2_(3,4·二氟苯基）環丙 烷羰基氣（約3.8公斤）/甲苯（約6-9升）溶液冷卻到2〇°C。 實施例1 1 本實施例例示反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基 疊氮之製備方法。 將反-(lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環丙烷羰基氣（約3.8公 斤）/曱苯（約6-9升）溶液在1°C下於74分鐘期間加到含有疊 氮化鈉（1.24公斤），溴化四丁銨（56克）和碳酸鈉（922克）在 | 水（6.2公斤）中的混合物内，在1 ·5。〇下攪拌。將該混合物 置於0 °C下攪拌1小時和5 5分鐘，然後用冷水（3 · 8公斤）稀 釋水層，略為攪拌，再分離。甲苯層在〇t：再用水（3.8公斤 )萃洗一次，然後用2 〇 %氣化鈉水溶液（3 · 8升）萃洗，在貯 存於3°C下供後續使用。 實施例1 2 本實施例例示反-(1 r，2 S )· 2 - (3，4 -二氟苯基）環丙基胺之 製備方法。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準((：]^8) A4規格(21〇χ 297公釐) 1290549 A7 B7 五、發明説明（14 ) 將實施例1 1所製備的冷反·（ 1 R，2 R) - 2 · (3，4 ·二氟苯基） 環丙烷羰基疊氮溶液於4 1分鐘期間加到在1 〇 〇下授拌的 甲苯（6.0公斤）。將該混合物置於1〇〇 °c下再擾摔55分鐘， 然後冷卻到2 0 °C，並於2小時和1 5分鐘期間加到在8 0 °C下 攪拌的鹽酸（3M，18.2公斤）中。65分鐘之後，用水（3 4公 斤）稀釋該溶液並冷卻到2 5 °C。取出甲苯層並將水層用4 5 % 氫氧化鈉水溶液（3 · 8公斤）鹼化到ρ η 1 2。然後將產物萃取 到乙酸乙酯（3 1公斤）内且用水萃洗二次（各1 3 · 7公斤）而得 到含有反-(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺（2.6公斤， 91.8%鏡像異構地超量）在乙酸乙酯（29.5升）中的溶液。 實施例1 3 本實施例例示（2 R ) - 2 -羥基-2 -苯乙酸反-(1 R，2 S ) - 2 · (3,4-二氟苯基）環丙烷胺鹽之製備方法。 將R_(-) -扁桃酸（2.26公斤）加到含有反- (ir，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙基胺（2·6公斤，91.8%鏡像異構地超量 )，在1 7 °C下攪拌的乙酸乙酯（45.3升）溶液中。將該混合物 置於2 5 °C下攪拌3小時和8分鐘，然後過濾並用乙酸乙酯萃 洗兩次（共13.8公斤）。將結晶產物置於4〇。(：下減壓乾燥23 小時而得到（2 R) - 2 ·羥基-2 -苯乙酸反-(1 r，2 S ) - 2 - (3，4 -二 氟苯基）環丙烷胺鹽（4.45公斤）。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1290糾这脳6號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替%本(95年1 _1_丹3^六' 申請專利範圍4章 1· 一種製備式（I)化合物之方法，
補芡 R A (I) 0 II C 一γ 其中： R為含有一或更多個_素取代基之苯基； Y為OR1，此處R1為直鏈型或支鏈型之烧基，或經 直鏈型或支鏈型之CrG烷基取代的(：5_〇7環烷基； 該方法包括： 步驟（A) ·用二甲基亞飆鹽（trimethylsulfoxonium salt)與 固體金屬氫氧化物在二曱亞颯内周溫或高溫下反應而製 備成一甲亞鐵曱烧葉立德（dimethylsulfoxonium methylide);及 步驟（B):將式（II)化合物： 〇 R—CH—CH - C —γ (Π) 此處R和Y都是上面所定義者，與二甲亞飆甲烷葉立德於 溶劑存在中在-1 0 °C - 9 0 °C下接觸。 “ ' 2, 如申請專利範圍第1項之方法 氫氧化鈉。 其中該金屬氫氧化物為 71100.951110.DOC
1290549
申凊專利範圍 圍第1項之方法，其中該式（11)化合物係用 Ο R - —(HI) OH 6. 在^為如中睛專利範圍第1項所定義者；經由與氣化劑 在丨月性溶劑血觸桩左十 將所得溶2航溫度下反應，然後 所定義者;:™，此處γ為如中請專利範圍第Μ 義者在而溫下反應而製備成。 專利範圍第3項之方法，其中係將 =㈣氣在惰性溶劑與㈣存在中於〇孩溫度二 後將所得溶液與抑或丫_，此處γ為如申請專 如申項所定義者’在高溫下反應而製備成。 ㈣圍第3項之方法，其中Y^L•訪。如申粕專利範圍第3項之方 ^ 用式（IV)化合物：方法’其中該式（ΙΠ)化合物係 0II R—C—η(IV) 此處R為如申請專利範圍第1項所定義者 啶與哌啶存在中於高溫下接觸而製備成。 種裝備式（V)化合物的方法， 與丙二酸在ρ比 71100-951110.DOC -2- 0 1290549 六 、申請專利範園 •OH (V) 此處R為如申請專利範； : 項所定義者’該方法包括g 如申睛專利範圍第丨項 ⑴化合物；及 以義，以步驟⑷及（B)製備式 步驟（C):驗水解該式⑴化合物。 8 ·如申請專利範圍第7頊夕士 a 硫故匕 乐員之方法，其中該鹼水解係用趴入 屬虱氧化物和溶劑，右1Λ 。 宁用鹼金 /合W在1〇-l〇〇°C下完成的。 •種製備式（VI)化合物的方法， R- Λ c—Cl (VI) 此處R為如申請專利範圍第i項所定義者，該方法 如申請專利範圍第7項所定義，以步驟L (V)化合物；及 k 傭式 步驟（D):將式（V)化合物與亞石黃醯氣在溶劑與觸媒 在中’於0-200°C溫度下反應。 、予 10· —種製備式（VII)化合物的方法， -3- 7n00-951110.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1290549 六、申請專利範圍
此處R為如申請專利範圍^ ^ ^卜 靶固弟1項所定義者，該方法包括如申请專利範圍第9項所定義， (VI)化合物；及 ’ 以步驟（A)至（D)製備式 11 :驟(E)將式(VI)化合物與鹼金屬疊氮化物於相轉移觸 媒’峡酸鈉水溶液―溶劑之存在中反應。 一種製備式（VIII)化合物的方法，
此處R為如申請專利範圍第i項所定義者，該方法包括：如申”月專利範圍第1 〇項所定義，以步驟⑷至⑻製備式 (VII)化合物；及 γ驟（F) ·將式（VII)化合物在甲苯中，於〇艽與2〇〇。〇之 間的溫度下重排，其後與鹽酸在高溫下反應。 1 2 · —種製備式（IX)化合物的方法， R· (IX) 此處R為如申請專利範圍第！項所定義者，該方法包括 71100-951110.DOC -4- ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）.
申請專利範圍 驟（Α)至（F)製借式 如申請專職Μη項衫義，以步 (VIII)化合物；及 ‘ Γο i :將式(VIII)化合物的鹽之水溶液的Ρ Η值調整 到1 0或更南。 13. 一種製備式(ΙΧ)化合物的扁桃酸鹽之方法，1包括. ㈣義，_⑷至⑼製備 (::將叫-扁桃酸在周溫或高溫下添加到該式 項之方法，其中R為 14. 如申請專利範圍第1至13項中任 含有-或更多個氟原子取代基的苯基 15. 如中請專利範圍第14項之方法，其中R為3,4_二氣苯基 者專利範圍第1至13項中任-項之方法，其”為 ::·二圍：16項之方法，其中γ為Η氧基。 18·，專利犯圍第u13項中任一項之方法其中係將 式（I)化合物離析為式（Ia)化合物： ’、 (Ia)Y 項所定義者，該方法包 此處R和Y為如申請專利範圍第i 括結晶法和層析法。 71100-951110.DOC 1290549 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該離析係經由將式 (I)化合物萃取到庚烷内且然後促成從該庚烷萃取物的結 晶而進行的。 7HOO-951HO.DOC -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.
TW090112266A 2000-06-02 2001-05-22 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives TWI290549B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI290549B true TWI290549B (en) 2007-12-01

Family

ID=26244412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090112266A TWI290549B (en) 2000-06-02 2001-05-22 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (zh)
EP (4) EP2292582A3 (zh)
JP (2) JP4944344B2 (zh)
KR (1) KR100755170B1 (zh)
CN (2) CN102295555B (zh)
AR (2) AR028110A1 (zh)
AT (1) ATE386011T1 (zh)
AU (2) AU2001262875B2 (zh)
BG (4) BG65922B1 (zh)
BR (2) BRPI0111329B1 (zh)
CA (3) CA2641976C (zh)
CY (1) CY1108100T1 (zh)
CZ (2) CZ301747B6 (zh)
DE (1) DE60132771T2 (zh)
DK (1) DK1292561T3 (zh)
EE (1) EE05215B1 (zh)
ES (1) ES2300331T3 (zh)
HK (1) HK1052171B (zh)
HU (1) HU230303B1 (zh)
IL (4) IL152778A0 (zh)
IS (1) IS8828A (zh)
MX (1) MXPA02011794A (zh)
MY (2) MY140938A (zh)
NO (1) NO20025664L (zh)
NZ (2) NZ522639A (zh)
PL (1) PL205232B1 (zh)
PT (1) PT1292561E (zh)
SI (1) SI1292561T1 (zh)
SK (1) SK287215B6 (zh)
TW (1) TWI290549B (zh)
WO (1) WO2001092200A1 (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
MX2011002505A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Un proceso para preparar [1s-[1-alfa, 2-alfa, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propil tio) 3h-1, 2, 3-triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -5-(2-hidroxietoxi) ciclopentan-1, 2-diol y sus intermediarios.
EP2560939A2 (en) * 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
BR112012033500A2 (pt) * 2010-06-30 2016-11-29 Actavis Group Hf processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido
RU2611437C2 (ru) * 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
CN103429576A (zh) 2010-12-20 2013-12-04 阿特维斯集团公司 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
WO2012172426A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
EP0040177B1 (de) * 1980-05-13 1983-07-20 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289534A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―ジカルボン酸及びその製造方法
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2166928T3 (es) * 1996-04-09 2002-05-01 Givaudan Sa Derivados de ciclopentanbutanol como odorantes.
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
CA2316264A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Brian Springthorpe Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso

Also Published As

Publication number Publication date
IL193071A (en) 2011-12-29
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
US7906662B2 (en) 2011-03-15
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
CN1431992A (zh) 2003-07-23
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
US20030120105A1 (en) 2003-06-26
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
BR0111329A (pt) 2003-06-10
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
BG110635A (bg) 2010-08-31
AU6287501A (en) 2001-12-11
CA2746622C (en) 2014-01-21
SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
BG110454A (bg) 2009-12-31
MY157627A (en) 2016-06-30
IL152778A0 (en) 2003-06-24
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
HK1052171A1 (zh) 2003-09-05
NZ522639A (en) 2004-10-29
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
PL359268A1 (en) 2004-08-23
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
US8183412B2 (en) 2012-05-22
PT1292561E (pt) 2008-04-21
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
HK1052171B (zh) 2008-07-25
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
IS8828A (is) 2009-06-05
NZ535112A (en) 2006-04-28
IL193071A0 (en) 2009-02-11
BG110640A (bg) 2010-09-30
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
CN102295555B (zh) 2014-05-28
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
CN102295555A (zh) 2011-12-28
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
IL152778A (en) 2008-12-29
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
CA2408591C (en) 2010-06-22
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
IL214718A0 (en) 2011-09-27
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
AR028110A1 (es) 2003-04-23
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
CA2641976C (en) 2012-03-20
EE200200666A (et) 2004-06-15
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
US7122695B2 (en) 2006-10-17
MY140938A (en) 2010-02-12
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
EE05215B1 (et) 2009-10-15
NO20025664L (no) 2002-11-25
CN1211344C (zh) 2005-07-20
AR070510A2 (es) 2010-04-14
JP2003535072A (ja) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI290549B (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
KR20150006076A (ko) 광학 활성 사이클로프로필아민의 제조 방법
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JP2010509334A (ja) 新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンならびにそれらの調製および使用のための方法および組成物
TW200418389A (en) Chemical process
JPH08291106A (ja) 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
TWI297006B (en) Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
JP3134786B2 (ja) ２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とその製造法およびジオールまたはアミノアルコール類の光学分割法
JP3644811B2 (ja) ４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
JPH0959265A (ja) 光学活性オキサゾリジノン、その製造方法、製造の中間体および不斉補助基としての利用
HK1154566A (zh) 2-取代1-(3，4-二氟苯基)环丙烷衍生物
HK1101390A (zh) 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法和这些方法提供的中间体
JPH09100259A (ja) 光学活性な二級アミンの製造方法
HK1154565A (zh) 环丙基衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees