TWI290050B - Intraocular irrigating solution having improved flow characteristics - Google Patents

Description

1290050 A7 説明 7~0 ~一 " ~~ 本發明之背景 本發明係針對眼内手術之領域。更明確地說，本發 明係針對在白内障手術、玻璃體切除手術與其它眼内手 術程序期間眼内組織之注洗。相對於習用眼睛注洗溶 液，本發明提供具改良物理特性之眼内注洗溶液。 過去二十年來，在眼内手術之領域已有戲劇性之進 展。在手術技術、手術儀器和相關的藥學產品區域的改 善導致此技藝之進展。不論該等進展，眼内手術仍然是 一種很精細的過程，其容許極小的錯誤機會，而具很大 的可能性會對眼内組織以及最終病患之視力兩者的傷 害。因此，不斷的需要有改良的眼睛手術技術與儀器以 及相關的藥學產品。 本發明係因致力於改良眼内注洗溶液之流體動力學 而產生，藉此提供脆弱的眼内組織較大的保護，同時提 升眼科醫師以更有效地進行手術程序之能力。 雖然之前已有各種技術用於移除受白内障苦惱之眼 睛的自然晶體，然而目前主要的白内障手術係藉由使用 已知為超曰波晶體乳.化作用”來進行。此程序涉及使用 一種具有以超音波頻率震動之尖頭的手術手柄。利用手 柄之震動的尖頭來碎裂或“乳化，，白内障晶體。此方法必 定會在眼睛内產生晶體碎片或粒子，假如角膜内皮細胞 /又有文到保濩的話，其會對該等細胞產生無法彌補的物 理傷害。在超音波晶體乳化作用程序期間，通常係藉由 注入黏彈性物質（如透明質酸）於眼睛内，而於角膜内皮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公董）

、1Τ_ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 4 1290050 五、發明説明（2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、、、田胞上形成_保護障蔽來保護㈣的内皮細胞。然而， 即使在黏彈性物質的存在下，晶體粒子㈣在眼睛中移 動：特別是在當超音波晶體乳化作用於晶體後，插入人 工晶體之前’黏彈性物質被結合的注洗/抽吸手柄移 時候。 由於持續的注洗與抽吸，在前房中通f存在有許多 紊流’於其中沒被吸走的晶體碎片在四周移動。此外， 由超《波晶體乳化手柄產生的超音波震動會將晶體碎片 從尖頭向外推開，藉純難透過手柄之尖财的抽吸線 來抽吸碎片。該等晶體碎片的移動會對周邊組織產生傷 除了晶體碎片之外，眼内流體的紊流或在眼内流體 巾由超音波晶體乳化手柄所產生之泡泡會產生直接的傷 害。已顯示在短如20秒之時間内，於眼内手術期間產生 的氣泡會對角膜内皮細胞產生嚴重的傷害。流體之紊流 亦會引起組織碎片衝擊脆弱的角膜内皮細胞或其它眼内 組織，因此對該組織產生機械性外傷。 有關此等問題之進一步背景資料，請參考下列的文 章：kim等人，“超音波晶體乳化作用期間，氣泡對角膜 内皮細胞之傷害，，，Archives of 〇的_迦^麗^，v〇lumn 115, pages 81-88，1997; Beesley 等人，“延長超音波 晶體乳化作用時間對角膜内皮細胞之影響”，AnnaIs 〇f

Ophthalmology ’ volumn 15， no· 6， pages 216-219 ， 1986; Kondoh等人，“超音波震動期間所形成之氣泡之體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1290050 A7 ---— —__B7___ 五、發明説明（3) 積的定量測定”，Folia Ophthalmogica Japan> volumn 45, no· 7， pages 7i8—72〇，i994 以及 Kiin 等人， Invest i,g.ati_ve_Ophthalmology & Visual Science, volumn 37， no· 3， S84 ， 1996 o 眼内注洗溶液之流體動力學於玻璃體切除程序以及 眼内手術程序之各種其它類型期間亦係重要的。眼内流 體中之紊流亦可能起因於在此程序中所用之玻璃體切除 手柄的往復移動、注洗/抽吸手柄之交替真空與注洗模式 以及其它手術手柄與裝置之移動。排除或減少此紊流有 助於保護位於眼睛後面部分之視網膜與其它組織，以及 位於眼睛刖面部分諸如角膜内皮細胞之組織。 基於该等可能的併發症，需要有具下列改良物理特 性之眼内注洗溶液：（1)降低眼睛之前與後房内之紊流的 可能性，（2)幫助遏阻眼睛内組織碎片與其它組織碎片的 移動（3)猎由使外科醫師更易於以手術手柄之尖頭追蹤 碎片，來促進晶體碎片與其它組織碎片的移除。本發明 即為符合此需要。明確地說，本發明係針對於提供一種 /主洗/合液，其於超音波晶體乳化作用、玻璃體切除與其 它眼内手術程序期間，對組織碎#、氣泡與其它粒子之 移動提供較好的控制。絲子之控餘本上與於上所討 論’以-層黏彈性物質作為緩衝作用來保護角膜内皮細 胞之應用不同。本發明之注洗溶被設計成可提供一種除 獲自黏彈性劑外之保護作用。 本發明之簡要說明 tΗ^(CNS) Am^Tmx297^~---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•、可I 镳· 1290050 A7 I----— B7 五、發明説明（4}^ " —----— 纟發料對於提供可幫助預防對眼内組織產生傷害 之危險’同時促進手術程序之效率的眼内注洗溶液。本 發明之注洗溶液係低黏度溶液，其在超音波晶體乳化手 柄與其它眼内手術裝置之存在下展現較小的I流。該等 溶液亦限制眼睛内氣泡與組織碎片的移動，且—般會減 _音波手柄、液裂手柄、注洗/抽吸手柄、微剪器、玻 璃體切除微剪器與其它手術裝置對眼内組織的衝擊。眼 睛内晶體碎片之移動的限制保護了眼睛組織，且藉由使 眼科醫師能更易於找出並移除晶體碎片而促進較有效的 手術程序。 本發明之㈣注洗溶液具有A於水樣液之黏度但 較佳具有與水樣液相似之表面張力。現存之注洗溶液一 般具有與水樣液相似之黏度，但具高於水樣液之表面張 力。 本發明已發現，_微的增㈣内n容液的黏度， 會大㈣改良該溶液藉由限制組織碎片的移動且通常藉 由降低眼内流體的紊流，而使該碎片易於被追蹤以及透 過抽吸來移除以保護眼内組織之能力。在當該視網膜被 部分的分離之情況下，視網膜組織之脈動性移動的降低 係特別重要的。 本發明注洗溶液之全部的性能可進一步藉由包含一 種會降低表面張力至與水樣液相等位準之劑， 3藉此使該 溶液更具生理性而得到提升，。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 1290050 A7 B7 五、發明説明（5) 圖式簡要說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第1圖係顯示黏度對流速之影響的圖表；而第2圖 係顯示HPMC濃度與累積速度間之關係的圖表。 本發明之詳細說明 本發明之注洗溶液包含一種平衡電解溶液與一數量 足以提升該電解溶液之黏度的生物可相容黏度調節劑。 用於本發明之電解溶液主要係一平衡鹽溶液，諸如 由 Alcon Laboratories, Inc·所製造之 BSS™ (平衡鹽 溶液）無菌注洗溶液或亦由Alcon Laboratories, Inc· 所製造之BSS PLUS® (平衡鹽溶液）無菌注洗溶液。然 而，本發明不限於在此所述之相關平衡鹽溶液類型或可 用作為本發明之溶液的組成部分之其它電解質/營養溶 液。 用於調節電解溶液之黏度之劑包含一或多種可與眼 内組織相容之化合物，諸如：軟骨素硫酸酯、透明質酸 鈉鹽或其它蛋白多糖；諸如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 羧曱基纖維素（CMC)和羥乙基纖維素（HEC)之纖維素衍生 物；膠原和經改質的膠原；諸如瓜爾豆膠、槐樹豆膠和 刺雲實膠之半乳甘露聚糖以及多醣，其衍生自上述天然 膠以及含有以甘露糖和/或半乳糖部分作為主要結構組 份之似天然的或合成的膠（如羥丙基瓜爾膠）；黃原膠； 結冷膠（gellan);藻蛋白酸鹽；殼聚糖；聚乙烯醇；羧 乙烯聚合物（如，卡波蒙（carbomer)，諸如得自於B· F· Goodrich之Carbopol™商標聚合物）；以及各種其它黏 ___8_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1290050 A7 I~-—-^-- 五、發明説明（6) 度或黏彈性體的物質，該等包括但不限於揭示於美國專 利第5, 409, 904號（Hecht等人）中者，其全部内容在此併 入本發明說明書以為參考。 下列專利公開案可被引述用以更詳述有關於上所列 之黏度增進劑：美國專利第4,861，760號（結冷膠）；美 國專利第4, 255, 415號和WIP0公開案第W0 94/10976 號（聚乙烯醇）；美國專利第4,271,143號（羧乙烯聚合 物WIP0公開案第W0 99/51273號（黃原膠）；和WIP0公 | 開案第W0 99/06023號（半乳甘露聚糖）。於上所列之參 考案中有關上述之各別黏度增進劑的結構、化性和物性 之全部内容均在此併入本發明說明書以為參考。 如上所述之黏度增進劑可以足夠使本發明之注洗溶 液具有提升的黏度的數量來使用。在此所使用之句子“提 升的黏度”意指黏度大於水樣液與習用注洗溶液的黏 度，該兩者之黏度一般約1厘泊（cps )。本發明之注洗溶 液主要具有黏度從大於lcps至約15cps，較佳為從約2 至 7cps 〇 所用之黏度調節劑之量隨著所欲之黏度增進的程度 以及特疋之劑或選擇的劑而改變。然而，對於諸如Hpmc 之聚合物而言，於本發明之注洗溶液中之黏度調節劑的 濃度主要範圍從約Oj至約1〇重量/體積百分比 (w/v%)。 應注思，於下列間必須達到一個平衡：（a)提升該溶 液之黏度，以及（b)維持於眼内手術程序期間，所用之注 -—---— _9_ 本紙張尺度適财關家鮮(^Γ^Γ^κ)Χ297公董)-— - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 1290050 A7 B7 五、發明説明（7) 洗/抽吸系統可接受之溶液黏度。所附圖式第丨圖係一圖 表’其顯示不同黏度之注洗溶液通過得自Aicon (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Laboratories， Inc·之 Siries 20000 LegacyTM(STTL) 手術操作系統中之正規注洗液/抽吸尖頭之流速。在該等 資料產生期間，於STTL系統上之所有設定值係起始儀器 設定值。第1圖请楚地顯示增加黏度在注洗溶液之流速 上的影響，其通常在重力下流動。 手術期間，抽吸之進行係藉由透過手術手柄尖頭來 施予真空。通常，該系統之最大的真空或抽吸能力係使 注洗速率高於抽吸速度以維持正流者。因此，注洗溶液 之黏度的增加量應是使流速保持大於最大抽吸速率者。 所附圖式第2圖例示此特點。 增加黏度調節劑之濃度會增加該溶液之黏度，如 此’減少在同樣的瓶高度下，將流體以正常重力饋入眼 睛中之注洗流速。當淨注洗速率下降時，在STTL上不依 賴蠕動性汞控制之有效抽吸速率增加了。因此，累積速 率從正變成負值。欲預防組織乾涸，需要抽吸之最小注 洗速率為1毫升/分鐘·。該等競爭的因子必須達到平衡。 在HPMC之情況下，已經測定出〇· 27w/v%之HPMC濃度提 供所欲之黏度增進位準，而不會阻礙正常的注洗與抽吸 功能。需注意到，此理想之濃度係以使用HPMC(E4M)連同 STTL手術操作系統以及標準的超音波晶體乳化尖頭來決 定。該理想的濃度會隨著手術操作系統與所用之超音波 乳化尖頭而稍作改變。 10 本紙張尺度適用中國國家標準（0^5) A4規格（21〇\297公奮） 1290050 A7 B7 五、發明説明（9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 司）、聚經氧40氫化之蓖麻油（HCO-40)、Solutol™ HS15’（BASF公司）、聚山梨酸酯80、水溶性維生素E (TPGS) 以及其它眼科可接受之表面活性劑。 下列實例用以進一步例示本發明之各種特徵。 實例1 成份 數量 (w/v%) 功能 HPMCCE4M) 0· 1 至 0· 3 黏度與表面 張力改質劑 氯化鈉 0. 744 張度劑 氯化奸 0.0395 基本離子 二元磷酸鈉（無水） 0.0433 緩衝劑 重碳酸納 0.219%+20%xs 生理緩衝劑 鹽酸 調整pH pH調整劑 氫氧化鈉 調整pH pH調整劑 注射水 100% 載劑 上述之配方可以下列方法製備：首先，將注射水加 熱至將近沸騰或至沸騰。之後慢慢地添加HPMC至該水中 且持續地攪拌至其完全消散於該水中。之後持續地攪 拌，使該混合物慢慢冷卻。一旦至室溫下，該混合物應 該會開始澄清。之後將該混合物儲存於適當容器中隔一 夜，俾完全水合該HPMC。揍著，將剩餘的成份加入該HPMC 溶液，若需要將該溶液調至最終體積時，則額外加入注 射水，且將最終之溶液過濾、包裝於瓶中並高壓滅菌。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1290050

五、發明説明 相反地，在該注洗溶液之泡泡的形成、流速或目視流 體動力學方面，單獨只有平衡鹽溶液與含克列莫荞之平 衡鹽溶液之間沒有顯示出差異。 上述之結果證實了，添加少量的黏度增進劑會減低眼 内流體在手術程序期間所產生的紊流、減缓泡泡與晶體 碎片的移動，以及通常會使該程序更有效。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1290050 六、申請專利範圍 第則1545號專财請”請翻範圍修正本 修正曰期：93年11月 1·種於眼内手*程序期間用來注洗眼部組織之眼用藥 子、、且成物’其包含-平衡鹽溶液以及—數量足以使該組 成物具有介於2cps至7cps之黏度的黏度調節劑，該組 成物具有一表面張力係4〇至6〇達因/公分。 2·如Μ專利範圍第丨項之眼用藥學組成物，其中該黏度 口周即劑係擇自於由下列所構成之群組：蛋白多糖、纖維 素何生物、膠原或經改質的膠原、半乳甘露聚糖、黃原 膠、結冷膠(gellan)、藻蛋白酸鹽、殼聚糖、聚乙稀醇 以及羧乙婦聚合物。 3.如申凊專利㈣第2項之眼用藥學組成物，其中該黏度 調節劑包含一纖維素衍生物。 Ή請專利範圍第3項之眼賴學組成物，其中該黏度 調節劑包含羥丙基〒基纖維素。 5·如申請專利範圍第4項之眼用藥學組成物，其中該組成 物中羥丙基甲基纖維素的濃度係〇1至1〇w/v%。 6·如申請專利範圍帛5項之眼用藥學組成物，其中該組成 物中羥丙基甲基纖維素的濃度係至0.3 w/v %。 7·如申請專利範圍帛6項之眼用藥學組成物，其中該組成 物中羥丙基甲基纖維素的濃度係〇.2至0.3 w/v〇/。。 8·如申請專利範圍第4項之眼用藥學組成物，其中該羥丙 基甲基纖維素係HPMC (Ε4Μ)。 9·如申請專利範圍第8項之眼用藥學組成物，其中該組成 1290050 六、申請專利範圍 物中HPMC (E4M)的濃度係〇·!至〇 3 w/v %。 10·如申請專利範圍第1至9項中任一項之眼用藥學組成 物’其中該平衡鹽溶液係一電解質/營養溶液。 11 · 一種使用一黏度調節劑來製造一於眼科手術程序期間 用來注洗眼内組織之注洗溶液的用途，該黏度調節劑的 數里係足以使該組成物具有介於2cps至7cps之黏度， 藉此於該手術程序期間該溶液的紊流被減低。 12.如申請專利範圍第11項之用途，其中該黏度調節劑係 選自於由下列所構成之群組··蛋白多糖、纖維素衍生 物、膠原或經改質的膠原、半乳甘露聚糖、黃原膠、結 冷膠（gellan)、藻蛋白酸鹽、殼聚糖、聚乙稀醇以及叛 乙卸聚合物。 13·如申請專利範圍第12項之用途，其中該黏度調節劑包 含一纖維素衍生物。 14·如申請專利範圍第13項之用途，其中該黏度調節劑包 含羥丙基甲基纖維素。 15·如申請專利範圍第14項之用途’其中該組成物中羥丙 基甲基纖維素的濃度係0.1呈i·0 w/v %。 16·如申請專利範圍第15項之用途’其中該組成物中羥丙 基甲基纖維素的濃度係0.1灵0·3 w/v %。 π·如申請專利範圍第16項之用途，其中該組成物中羥丙 基甲基纖維素的濃度係0.2奚〇·3 w/v %。 W·如申請專利範圍第14項之用途，其中該羥丙基曱基纖 維素係 HPMC (E4M)。 2 1290050

注洗溶液具有一表面張力係40至6〇達因/公分。 21·如申請專利範圍第U至19項中任一項之用途，其中該 平衡鹽溶液係一電解質/營養溶液。