TWI288001B - Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby - Google Patents

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1288001 A7 B7 五、發明説明（1) 發明範園 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於製自液態進料之具有窄粒徑分佈的顆粒 。特別地，本發明係針對不須額外分離程序地製造所欲中 央直徑和窄粒徑分佈之顆粒。可以調整本發明之方法以製 得粒徑分佈經良好規範和控制之實質上單分散顆粒或多形 態顆粒。本發明特別適用以製造施用於肺部的顆粒。 發明背景 自液體進料精確和再製造具良好規範粒徑和粒徑分佈 之產物顆粒的能力用於許多範疇，包括食品、化學品和藥 品。在肺部用藥的醫藥應用上，在含有活性劑的液體或乾 粉顆粒施用於患者時，對於這樣的粒徑控制和粒徑分佈最 爲嚴格。這樣的應用中須控制粒徑和粒徑分佈以達到將這 樣的顆粒運送至肺部深處的目的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 施用於肺部的藥粉藉噴霧乾燥法製得。噴霧乾燥法是 一種慣用的化學加工單元操作，用以自各式各樣的液體和 漿狀材料製造乾微粒固體。此方法包含藉由將進料霧化進 入熱乾燥介質中地將液態進料迅速轉化成經乾燥的微粒形 式。這是一種化學、食品和藥品工業常用以製造固體的方 法。 用以肺部用藥之慣用噴霧乾燥技巧有許多必須克服的 技術挑戰。例如，許多藥劑（包括胜肽和蛋白質）對於熱 分解和其他嚴苛處理條件敏感。以噴霧乾燥法製造包括胜 肽和蛋白質的藥用調合物時，因爲這樣的藥劑通常於高溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -4 - 1288001 ’ A7 ____ B7_ 五、發明説明（2) 和其他噴霧乾燥法中不穩定且會分解，所以會有問題產生 。藥劑過度分解會使得藥用調合物缺乏所要求純度及喪失 藥劑生物活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 噴霧乾燥法用於肺部用藥的另一必須克服之技術上的 困難是將所得顆粒施用於肺部深處特別的尺寸要求。用於 肺部時，分散於氣溶膠中之顆粒的空氣動力尺寸直接影響 在肺中的澱積模式。爲了要使得顆粒更易被吸入（即，能 夠用於肺部深處的肺泡），物質中央空氣動力直徑（ MMAD)應維持低於1 〇微米，以在〇 _ 4 - 5微米範 圍內爲佳，應儘可能減少組成物中之粒徑在此目標尺寸範 圍外的量。 影響此最終粒徑的主要因素是液體初落下尺寸、固體 初濃度和乾燥速率。加工經濟直接受進料中的固體濃度影 響；濃度越低時，相對於回收產物的單位質量，與溶劑驅 離有關的成本越高。因此，以可用於特別方法中之最高濃 度製造小液滴以儘量減少資方設備和操作成本爲較佳情況 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基於必須將顆粒濃縮至目標尺寸範圍及儘量減少或消 除在所欲範圍之外的產物或〃細粒〃（即，顆粒直徑基本 上低於0 · 4微米者），將控制液滴尺寸分佈的能力加以 理論化有其優點。製造在適當尺寸範圍內之粒徑分佈窄者 之能力使得操作者得以控制初蒸發速率。此外’降低整體 粒徑分佈中的〃細粒〃百分比會改善程序總效率並使得使 用旋風分離機收集經乾燥顆粒及提高程序產量更有效率° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1288001 * A7 B7 五、發明説明（3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，降低經控制的多形態粉末之能力也會明顯影響 最終顆粒的分散性。例如，由在所欲範圍中之粒徑分佈窄 的顆粒和小部分（即，低於固體量的2 % ) ''細粒〃構成 的粉末會明顯降低較大顆粒的分子間黏合效果，有助於粉 末整體流動性及粉末於乾粉末吸入器（D P I )中之分散 性。因此，有助於在單一步驟法（即，未進行尺寸分類） 製造含有不同群不連續粒徑之多形態顆粒的能力，可藉氣 溶膠化作用將顆粒送至肺部深處。 此外，調整在用於肺部之感興趣範圍內的主要粒徑分 佈能力會因爲瞄準特定沉積位置而影響所得產物的生物可 利用性。具各者指定之特定粒徑的不同藥物於程序中摻合 亦可增進此效果。 已經知道噴霧乾燥藥物粉末，但通常限於將小分子和 對於熱分解較不敏感的其他穩定藥物及最常是於水溶液中 之親水性藥物加以噴霧乾燥。例如，美國專利案第 5，260，306、4，590，2 0 6、 GB2，105，189和EP 072 046描述將 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nedoeromil sodium噴霧乾燥成肺部用小顆粒（以2 — 1 5 微米爲佳）的方法。美國專利案第5，376 ，386號 描述製備用於肺部用藥的多醣載體微粒，其中，載體包含 5 — 1 0 0微米顆粒且糙度低於1 . 7 5。 W〇9 6 / 0 9 8 1 4提出經噴霧乾燥的平滑球形微粒， 其帶有治療或診斷劑。美國專利案第6 ，022，525 號描述藉噴霧乾燥製得的微粒，其可用於超音波攝影。此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1288001 * A7 B7 五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 外，肺部用之氣動輕質顆粒和摻入肺部用界面活性劑的顆 粒及其製備述於美國專利案第5，855，9 1 3和 5，874，064 號。 疏水性藥物和賦形劑之噴霧乾燥述於美國專利案第 5，976，574、5，985，248、6，001 ，336、6，077，543號，茲將其中所述者全數 列入參考。EP 1004349、 W 0 96/32149 、W〇 99/16419 和美 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國專利案第6，000，241和6，051 ，256號 及 The Spray Drying Handbook, K . Masters 中提出其他噴霧 乾燥法，茲將其中所述者全數列入參考。噴霧乾燥顆粒之 物理和化學特性的最適化處理包含調整加工條件，如：入 口乾燥溫度、出口乾燥溫度、進料噴霧速率、霧化壓力' 氣流體積或霧化器類型。此外，可以控制許多變數（包括 液滴尺寸和分佈，氣流輸入溫度、氣流輸出溫度、液滴輸 入溫度及霧化和熱乾燥空氣混合方式）以控制乾燥速率。 參數（如：乾燥速率、固體濃度和流率）之控制也會影響 顆粒形態。 各式各樣的霧化器曾被用於藥粉之噴霧乾燥。這些包 括氣體輔助的二流體噴嘴、旋轉式噴霧器和包含振動前端 的超音波霧化器，其製造表面不穩定性而形成液滴。這些 各式各樣霧化器中的各者揭示於前述專利案中。藉由選擇 霧化器而決定液滴尺寸和液滴尺寸分佈。 音波空氣輔助二流體霧化噴嘴（二流體噴嘴）含括以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1288001 A7 _ B7 _ 五、發明説明（6) 之噴霧乾燥應用者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 最近，興趣針對電力輔助的超音波霧化器。這樣的興 趣更因爲必須發展將非牛頓學說的高黏稠並具有長鏈分子 結構的產物（其自旋轉式霧化器形成線或絲）加以霧化的 技巧而更受注目，此技巧須要非常高壓以有效地自壓力噴 嘴霧化。一個最近的硏究比較使用二流體噴嘴霧化器和超 音波霧化劑在製造可吸入噴霧乾燥顆粒中之霧化器效能。 Dunbar 等人，、、Evaluation of Atomizer Performance in Production of Respirable Spray-Dried Particles (製造可吸 入的噴霧乾燥顆粒之霧化器效能評估）〃，Pharmaceutical Development and Technology » p p . 433 — 441 (1998)。此硏究的結論是：二流體霧化器製得的液 滴顆粒（Sauter平均直徑=4 · 5 — 4 · 8微米）·比超音波 霧化器製得者（Sauter平均直徑=2 2 - 4 8微米）來得小 。此外，結果顯示：進料流率提高至3毫升/分鐘時，超 音波霧化器的效能欠佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在噴墨印刷應用中，已經知道使用超音波輔助的壓力 霧化器得到窄液滴尺寸分佈。此處通常是以相當低的質流 率處理大得多的液滴（約6 0微米），因爲會影響影像品 質，所以常須精確控制液滴尺寸。但在噴墨應用上使用超 音波霧化器不會有與製造包括蛋白質和胜肽的藥品及製造 前述可吸入顆粒有關的問題。發展用於藥品應用（特別是 施用於肺部的噴霧乾燥粉末）之噴霧乾燥法會遭遇前述一 些問題。此外，難以達到最終微粒產物之物理和化學穩定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 1288001 A7 B7 五、發明説明（7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 性所須的低濕氣含量，以經濟方式進行更爲困難。最終和 可能是最重要的，用於商業應用，難以有效方式大規模地 製得用於肺部的小顆粒。 就前述者，對於提出控制最終粒徑和粒徑分佈（特別 是產製適用於肺部用藥的顆粒時）的改良法仍有需求存在 。本發明克服以前技術的前述問題並提出用以製造用於肺 部之顆粒之改良法。 名詞描述 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 此處所謂的〃 v活性劑〃包括提供藥物（通常是正面 )效果的物劑、藥、化合物、物質之組成物或它們的混合 物。此包括食品、食品補充物、養份、藥、疫苗、維生素 和其他有利物劑。此處所謂者另包括能夠在患者中製造局 部或全身效果的任何生理或藥用活性物質。可輸送的此活 性劑包括抗生素、抗病毒劑、anepileptic、抗炎劑和支氣管 抗擴張藥和病菌及無機和有機化合物，包括，但不限於， 作用於下列位置的藥··末梢神經、腎上腺受體、膽鹼激性 受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、突 觸位址、神經效應器結合位址、內分泌和激素系統、免疫 系統、生殖系統、骨骼系統 '內分泌系統、消化和分泌系 統、組織胺系統和中央內分泌系統。適當的物劑可以選自 ’如：多糖、類固醇、安眠藥和鎭靜藥、興奮劑、安神劑 、鎭痙攣藥、肌肉鬆弛劑、抗帕金森氏症藥、止痛藥、抗 炎藥、肌肉收縮劑、制菌劑、抗瘧劑、激素（包括避孕劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1288001 A7 B7 五、發明説明（8) '擬交感神經作用劑、聚胜肽）和能夠引發生理反應的蛋 白質、利尿劑、脂肪調節劑、抗雄性激素劑、殺寄生蟲劑 '贅生劑、防止惡性腫瘤發生劑、血糖過少的營養劑和補 充劑、生長補充劑、油肢、抗腸炎劑、電解質、疫苗和診 斷劑。可用於此發明的活性劑例子包括，但不限於，胰島 素、抗鈣素、紅血球生成素（E P〇）、V I I I因子、 I X因子、ceredase、cerezyme、環孢黴素、粒細胞菌落刺 激因子（G C S F ) 、α — 1蛋白膽抑制劑、elcatonin、粒 細胞巨噬細胞菌落刺激因子（G M C S F )、生長激素、 人體生長激素（HGH)、釋出生長激素的激素（ GHRH)、肝素、低分子量肝素（LMWH)、干擾素 ^、干擾素/3、干擾素r、白血球間質一 2、釋出黃體化 激素的激素（L H R Η )、生長激素釋放因子、生長激素 釋放因子同系物（包括octreotide )、增壓素同系物、濾泡 擷抗劑、白血球間質一 3、白血球間質- 4、白血球間質 一 6、巨噬細胞菌落刺激因子（Μ - C S F )、神經生長 因子、副甲狀腺激素（Ρ Τ Η )、胸腺激素α - 1、 I I I b / I I I a抑制劑、α - 1抗胰蛋白酵素、呼吸 融合細胞病毒抗體、膽囊先維變性穿透膜調節素（Β Ρ I )、抗一 C Μ V抗體、白血球間質—1受體、1 3 -順式 松香酸、戊脒、2 -羥基乙磺酸酯、舒喘寧硫酸鹽（ albuterol sulfate) 、metaproterenol sulfate(—種支氣管擴張 用藥）、二丙酸氯地米松（beclo met ha so lie dipropionate)、 M烴氧化潑尼松乙醯胺（triamcinolorie acetamide )、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1288001 A7 B7 五、發明説明（ 顆粒之顆粒（整體或氣溶膠分散物）組合。 此處所謂的〃多形態〃是指有至少兩種不同群落的顆 粒（整體或氣溶膠分散物）組合，其中’顆粒的各個次群 落之特徵在於具有實質上均勻的MMD。 此處所謂的〃生理有效量〃是輸至個體的量能夠提供 所欲緩和或治療效果。此量視各種藥和其最終許可劑量而 定。 此處所謂的a施用於肺部〃是指物劑以局部或全身施 用方式施用至個體肺部，例如，藉吸入、鼻部施用、霧化 、通風之類。 此處所謂的 > 療效量〃是指存在組成物中的量是能夠 使所欲藥量施用於欲治療之個體上以提供預期生理效果。 此量由各種藥視各種情況而定。 發明槪述 本發明針對一種用以製得選定粒徑和粒徑分佈之顆粒 的方法和設備，其藉此製得的顆粒。來自根據本發明用以 製造液滴噴霧之霧化器的液滴尺寸和液滴尺寸分佈之準確 和有再現性的控制使得操作者能夠製得具緊湊粒徑分佈的 顆粒。本發明之顆粒特別適用於肺部施藥，但本發明亦可 用於其他應用，如：已知可用於化學和食品工業。 雖然詳細描述噴霧乾燥的較佳實施例，應暸解本發明 之技巧可用於其他方式製造乾顆粒或氣溶膠化的液態顆粒 。例如，本發明之裝置和方法可以與美國專利案第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 ，項再填寫本_ 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1288001 A7 B7 五、發明説明（11) 5 ，938，117 和 6 ，014，970 (茲將其中所

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 述者全數列入參考）中所揭示的方法合倂以製得此處所述 之液態進料之氣溶膠化的噴霧。本發明之設備和方法亦可 用於自液態進料製造顆粒的技術中已知的各種方法中。例 如，本發明可用於美國專利案第5，8 5 1，4 5 3和 6，063，138號（茲將其中所述者全數列入參考） 中提出的超臨界流體加工技巧及美國專利案第 5，727，333號（茲將其中所述者全數列入參考） 中所提出的乾燥凍結法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據較佳實施例，藉由將液體進料加以噴霧乾燥製得 顆粒’以製得具所欲粒徑和粒徑分佈之經噴霧乾燥的顆粒 。特別地，本發明的較佳實施例提出用於噴霧乾燥的方法 和藉此製得的顆粒，其中，此方法提供控制所製得乾燥顆 粒具適用於肺部施用之窄粒徑分佈的噴霧乾燥法。根據此 實施例’可完全藉噴霧乾燥法製得具所欲中央直徑和粒徑 分佈之經噴霧乾燥顆粒。不須進一步加工分離（如：過濾 或離心之類）便能得到所欲粒徑分佈。本發明的粒徑和粒 徑分佈之控制可以與其他加工參數（如：乾燥速率）合倂 以更能控制顆粒形態。 本發明之方法可用以製造藥劑顆粒（如：蛋白質、多 胜肽' 寡胜肽、核酸之類）。此方法特別可用以製造尺寸 適用於肺部施用的顆粒。 根據本發明之組成物包含用於肺部施用的可分散顆粒 ，即，由患者吸入患者肺部之肺泡區。此組成物包含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14· 1288001 A7 ____B7 _ __ 五、發明説明（1¾ MMAD低於1 〇微米且至少7 0%顆粒直徑差距在4微 米範圍內的顆粒。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 據此，本發明的目的是要提出用以調整噴霧乾燥顆粒 (特別是施用於肺部的噴霧乾燥顆粒）之粒徑和粒徑分佈 的方法。 本發明的另一目的是提出用於適合施用於肺部之噴霧 乾燥顆粒的方法，其中，控制霧化器噴霧液滴尺寸和分佈 以達到所欲之噴霧乾燥粒徑和粒徑分佈。 本發明的另一目的是要提出來自霧化器之實質上單分 散的液滴尺寸分佈。 本發明的另一目的是要提出一種霧化器液滴尺寸分佈 ，其中，液滴中的至少8 0 %液滴直徑在液滴中央直徑的 ± 2 5 %範圍內，其中，液滴中央直徑低於4 0微米。 本發明的另一目的是要提出一種噴霧乾燥法，其以經 濟方式用於流率超過3毫升/分鐘的商業規模產製。 嫻於此技術者由下列描述和實例會更瞭解本發明的這 些和其他目的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附圖簡述 附圖1是方塊圖，說明本發明之方法的主要單元操作 〇 附圖2是根據本發明的一個實施例的霧化器截面圖。 附圖3 a和3 b是根據本發明之霧化器噴嘴板的頂面 圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1288001 Α7 Β7 五、發明説明（ 附圖4所示者是根據本發明的霧化器陣列。 附圖5 - 7所示者是來自兩個雙流體噴嘴的液滴尺寸 分佈圖。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 附圖8所示者是來自根據本發明之超音波霧化器的液 滴尺寸分佈圖。 附圖9是使用雙流體霧化器之噴霧乾燥顆粒的s e μ 影像。 附圖1 0是根據本發明以快速乾燥速率製得的噴霧乾 燥顆粒之S Ε Μ影像。 附圖1 1是根據本發明以緩慢乾燥速率製得的噴霧乾 燥顆粒之S Ε Μ影像。 附圖1 2是根據本發明，使用雙流體霧化器和超音波 輔助的霧化器，製得的顆粒之粒徑分佈比較圖。 主要元件對照表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 2 0 3 0 4 0 5 1 5 4 5 5 5 6 5 9 霧化操作 乾燥操作 分離操作 霧化器 框架 聲波能量轉換器 活塞 內槽 液態進料組合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -16- 1288001 A7 B7 五、 發明説明（ 11 6 1 板 6 2 孔或噴嘴 6 3 阻滯器 7 1 板 7 2 第一種直徑的孔 7 3 第二種直徑的孔 8 0 噴霧器陣列 9 0 支撐環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明詳述 根據較佳實施例，本發明係關於用於含有藥劑之噴霧 乾燥組成物製成主要施用於患者肺部以提供治療和臨床效 果的乾燥粉末之方法。本發明的第一個目的係關於控制顆 粒特性，此有助於顆粒於所欲目的之使用。本發明的第二 個目的是針對提出的方法於以能能夠負擔選定藥劑之市場 需求規模地製造具所欲特性顆粒之能力。 根據本發明之較佳實施例，準確及有再現性地控制噴 霧乾燥器霧化器液滴粒徑分佈，因此得以製得具窄粒徑分 佈之噴霧乾燥顆粒。本發明係針對特別的霧化器噴霧特性 ，其使得操作者得以製造適合施用於肺部的顆粒。此噴霧 乾燥器霧化器製造中央直徑低於4 0微米（以低於2 0微 米爲佳，低於1 1微米更佳）的液滴噴霧。 用以製造供肺部施用的顆粒時，選擇霧化器以使得所 製造出的液滴尺寸分佈能夠有效地得到至少7 0 %乾燥固 本紙&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 1288001 • A7 B7 五、發明説明（1? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 態顆粒（至少8 0%爲佳，至少9 0%更佳，至少9 5% 最佳）之粒徑分佈差距在4微米範圍內，以3微米範圍內 爲佳，1 · 5微米範圍內最佳。根據本發明的一個實施例 ，此霧化器液滴尺寸分佈實質上單分散以製得實質上單分 散的乾燥顆粒。根據此實施例，此霧化器製得的液滴尺寸 分佈中，至少8 0 %液滴（以至9 0 %爲佳，至少9 5 % 最佳）的直徑在液滴中央直徑的± 2 5 %範圍內，以在 土 1 5%範圍內爲佳，在:t 8%範圍內最佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據另一實施例，控制霧化器液滴尺寸分佈以製得具 有預定粒徑和粒徑分佈的多形態顆粒組合。根據此實施例 ，可得到多群具不同粒徑分佈的顆粒。可以自相同或不同 進料調合物製得這些多重群落。例如，根據此實施例，多 形態分佈可以包含具第一 Μ M A D在可吸入範圍內之顆粒 的活性劑和沒有任何活性劑之Μ M A D在可吸入範圍內或 外的第二種顆粒群落。或者，第二群顆粒可以包含與第一 群相同或不同的活性劑。此外，根據本發明之多形態分佈 不限於僅2個不同群落，而是可以如此處所述地視所須地 包括許多群落。因此，根據本發明，可於單一步驟製得多 形態顆粒。 據此，選擇霧化器以使得液體流體以超過5毫升/分 鐘且高至用於商業規模產製的數升/分鐘爲佳。液態介質 可以是藥劑於適當液態載體中之適當溶液、懸浮液、乳液 或其他分散液。適當液態載體包括水和其他有機液體，如 :乙醇之類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " -18- 1288001 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) 根據本發明，霧化器製得具所欲中央直徑（低於4 〇 微米’以低於2 0微米爲佳，低於1 1微米更佳）的液滴 。此外’根據本發明，選擇霧化器，使得其製造粒徑分佈 比以前所得者來得窄的細液滴，且不須任何尺寸分類或分 離處理。藉由本發明，能夠固定液滴尺寸及控制液滴尺寸 分佈且不須任何尺寸分類或分離處理，此使得在最終粒徑 和粒徑分佈方面的程序控制更爲改善，這是目前的霧化器 (如：雙流體噴嘴和旋轉式霧化器）所無法獲致的。 根據本發明，能夠提供具所欲液滴尺寸和提供液滴尺 寸分佈（其中，至少80% (以至9 0%爲佳，至少9 5 %最佳）液滴直徑在液滴中央直徑的± 2 5 %範圍內（以 在± 1 5 %範圍內爲佳，在± 8 %範圍內最佳））的任何霧 化器適用於本發明。這些分佈以基於質量測定爲佳。用於 本發明的較佳霧化器是美國專利案第5，2 4 8，0 8 7 號（兹將其中所述者全數列入參考）中所揭示的液滴產生 器。 現參考附圖1 ，本發明的較佳實施例是針察用以製備 藥劑之可分散的乾燥粉末之噴霧乾燥法。此噴霧乾燥法包 含霧化操作1 0，其製得液滴尺寸分佈如前述的液態介質 液滴，其於乾燥操作2 0中乾燥。液滴乾燥形成不連續顆 粒，其構成乾燥粉末組成物，其之後收集於分離操作3 0 中。下文將詳細描述這些單元操作中的各者。. 霧化器4 0用以製造實質上單分散的液滴分佈，以供 根據本發明之較佳實施例的噴霧乾燥設備使用，其示於附 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ·----衣----：---1T (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

-19- 1288001 A7 ____ B7__ 五、發明説明（17) 圖2。霧化器4 0包括框架5 1 ，其爲實質上圓柱形主體 。聲波能量轉換器5 4與框架5 1的主體部分連接。此能 量轉換器5 4包括位於框架5 1內槽5 6內的活塞5 5。 進料以聲波能量轉換器5 4傳送通過液態進料組合5 9。 驅動裝置（未示）連接至能量轉換器5 4以驅動能量轉換 器5 4及使得活塞5 5將聲波能量提供至流體，藉此在外 向的液流上製造出高速擾動，此擾動足以使得流體霧化成 液滴流。經由孔或噴嘴6 2自霧化器離開的流體係於附圖 3 a和3 b所示的板6 1內形成。板6 1以阻滯器6 3固 定位置。如附圖3 a所示者，板6 1包含孔列6 2。應瞭 解此陣列的幾何形狀可以不同，以獲致不同的噴灑特徵。 用於實質上單分散噴灑、選用一致的孔徑。製造適用於肺 部施用之顆粒的適當孔徑低於3 0微米，以低於2 0微米 爲佳，低於1 0微米最佳。 附圖3 b所示的板7 1適用以實施本發明的另一實施 例，此實施例針對用以製造具多形態分佈之噴霧乾燥顆粒 的多形態霧化器噴霧器。如附圖3 b所示者板7 1包含孔 列7 2、7 3，其包括第一種直徑的孔7 2和第二種直徑 的孔7 3 ，以製得有至少兩種不同直徑的液滴分佈。根據 此實施例，第一種直徑低於3 0微米，以低於2 0微米爲 佳。低於1 0微米最佳，第二種直徑在第一種直徑的 ± 5 0 %範圍內，第一種直徑的± 3 0 %範圍內較佳，第一 種直徑的± 2 0 %範圍內最佳。應暸解可選擇任何不同孔 徑，只要能夠使得噴霧具有所欲不同液滴直徑即可。進一 Γ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1288001 A7 B7 五、發明説明（1弓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步瞭解到：孔形狀不限於圓形，可以是任何所欲形狀，如 :鑽石、十字、τ形之類。此孔可藉此技藝已知的方法（ 如：雷射鑽孔或光蝕）製得。 根據附圖4所示的另一實施例，以經支撐環9 0負載 的霧化器陣列8 0製得多形態液滴分佈。使用霧化器陣列 8 0，使得至少一個霧化器8 0製得液滴尺寸和液滴分佈 不同於陣列中之至少一個霧化器製得者。孔陣列的任何直 徑組合、幾何構形及霧化器數目皆屬本發明範圍內。以改 變噴嘴板形狀和噴嘴陣列以外的方式製得多形態分佈。例 如，可以藉由改變霧化器頻率和調整進料中的固體濃度地 製得多形態分佈。 控制此乾燥操作以得到具特別特徵的乾燥顆粒，此如 前面的W〇9 7/4 1 8 3 3之糙度超過2的情況。可以 多個變數（包括液滴尺寸分佈、氣流輸入溫度、氣流出口 溫度、液滴輸入溫度及霧化噴嘴與乾燥氣體的混合方式） 控制乾燥速率。較佳情況中，乾燥氣流的輸入溫度至少 9 0 °C ·，以至少1 2 0 °C爲佳，至少1 3 5 t更佳，至少 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 5 °C又更佳，通常是1 7 5 - 2 0 0 °C，此視欲處理 的特別活性劑而定。氣體輸入溫度與輸入溫度、產物乾燥 步驟賦予的熱載量（此視液態介質輸入溫度、欲蒸發的水 量之類而定）.和其他因素而定。較佳情況中，氣體輸入溫 度維持至少5 0 °C或以上，以至少7 0 °C或以上爲佳，通 常在60 — 80 °C範圍內。 本發明之方法的另一特點中，選擇乾燥條件以控制顆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 21 - 1288001 * Λ7 ____B7_ 五、發明説明（1$ 粒形態。根據本發明的此特點，使用較高乾燥速率製得具 高度不規則凹陷表面的顆粒。這樣的顆粒之糙度超過2。 根據本發明之此特點的較高乾燥速率之特徵在於入口乾燥 速率至少1 〇 〇。(：，以至少1 2 5 t爲佳，出口乾燥溫度 低於1 0 0 °C，以低於9 0 °C爲佳。根據本發明，使用較 緩慢的乾燥速率可得到具更趨球形均勻表面的顆粒，更能 控制顆粒形態。 選擇分離操作3 0以達到非常高之收集藉乾燥操作 2 0製得顆粒的效率，此如w〇9 7 / 4 1 8 3 3中所述 者。 根據本發明之較佳組成物包含準備用於肺部（即，患 者吸入患者肺部的肺泡區）的可分散粉末。本發明之噴霧 乾燥法亦可用以噴霧乾燥需要窄粒徑分佈（即，4微米或 以下）的其他產物。根據針對用於肺部之噴霧乾燥顆.粒的 較佳實施例，此組成物以包含Μ M A D低於1 0微米的顆 粒爲佳。根據此實施例，至少7 0質量％顆粒（至少8 0 %爲佳’至少9 0 %更佳）是粒徑在± 4微米範圍內或以 下者’以在±3微米範圍內者爲佳，在土 1 · 5微米範圍內 者最佳。根據特別佳的實施例，組成物中之至少9 5質量 %顆粒粒徑在前述範圍內。此組成物通常被包裝成單位劑 量’有療效量存在於單位劑量中，如：泡形罩包裝、膠囊 之類。本發明之用於肺部之經噴霧乾燥的粉末可以摻入這 樣的單位劑量形式中，不須進一步尺寸分類，且不須有使 摻雜或分散均勻的第二個步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >項再填寫太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1288001 A7 ____B7 _ 五、發明説明（29 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可視情況地將藥用可接受的賦形劑摻入顆粒（或作爲 顆粒的整體載體）中以提供穩定性、分散性、一致性和/ 或整體性，以有助於組成物均勻地輸送至需使用者的肺部 。賦形劑量可以高至約9 9 · 9 5重量％，此視所用藥物 活性而定。以使用約5重量％至約9 5重量％爲佳。較佳 情況中，希望降低輸至患者之粉末中的活性劑濃度時，這 樣的賦形劑可以簡單地作爲整體化劑。這樣賦形劑亦可用 以改善粉末在粉末分散裝置中之分散性，以使得活性劑的 輸送更有效率和有再現性並可改善活性劑的操作性（如·· 流動性和一致性）以有助於製造和粉末塡充。特別地，賦 形劑材料通常用以改善活性劑的物理和化學穩定性，以降 低殘留水氣含量及阻礙吸濕量，及增進粒徑、附聚程度、 表面性質（即，表面能量、糙度）、吸入容易度和所得粉 末進入肺部深處的達成度。或者，活性劑可以被調備成基 本上單純的形式，其中，組成物含有具所須尺寸範圍且實 質上沒有其他生物活性組份、藥用賦形劑之類之活性劑顆 粒。可用於本發明的藥用賦形劑和添加物包括，但不限於 蛋白質、胜肽、胺基酸、脂肪、聚合物和碳水化合物（如 :糖，包括單糖、二糖、三糖和寡糖；經衍生化的糖，如 :醛糖、醛糖酸、酯化的糖之類；和多糖或糖聚合物）， 其可單獨使甩或倂用。蛋白質賦形劑的例子包括血淸白蛋 白如··入類血淸白蛋白（HSA)、基因重組白蛋白（ r Η A )、明膠、酪蛋白之類。可用於緩衝作用之代表性 的胺基酸/聚胜肽組份包括丙胺酸、甘胺酸、精胺酸、甜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1288001 A7 B7 五、發明説明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 菜鹼、組織胺酸、谷胺酸、天門冬酸、半胱胺酸、賴胺酸 、白胺酸、脯胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯基 精胺酸、阿斯巴甜（aspartame )之類。代表性的胺基酸之 多元胺基酸（如：二-白胺酸和三-白胺酸）亦適用於本 發明。較佳的胺基酸是白胺酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用於本發明的碳水化合物賦形劑包括，如：單糖， 如：果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D -甘露糖、山梨 糖之類；二糖，如：乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維糖之類； 多糖，如：棉籽糖、松二糖、麥芽糊精、葡聚糖、澱粉之 類；及糖醇，如：甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇 、木糖醇、山梨糖醇、肌醇之類。此乾燥粉末組成物亦可 包括緩衝或p Η調整劑；基本上，此緩衝劑是製自有機酸 或鹼的鹽。代表性的緩衝液包括有機酸鹽，如：檸檬酸鹽 、抗壞血酸鹽、葡糖酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽 、醋酸鹽或苯二甲酸鹽；Τ I* i s ( tromethamine hydrochloride)或磷酸鹽緩衝液。此外，本發明的乾燥粉末 可以包括聚合型賦形劑/添加物，如：聚乙烯基吡咯啉酮 、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、

Ficolls (—種聚糖）、葡聚糖、葡萄糖結合劑（如··環糊精 ，如：2 -羥基丙基- b -環糊精、羥基乙基澱粉）、聚 乙二醇、果膠.、調味劑、鹽（如：氯化鈉）、抗菌劑、甜 味劑、抗氧化劑、抗靜電劑·、界面活性劑（如··聚山梨糖 醇酯，如："TWEEN 8 0 〃、卵磷脂、油酸、苯甲 基烷基氯和山梨糖醇酯）、脂肪（如：磷脂、脂肪酸）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 1288001 A7 ____B7_ 五、發明説明（2¾) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類固醇（如··膽固醇）和鉗合劑（如·· E D T A )。適用 於根據本發明的其他藥用賦形劑和/或添加劑列於、、 Remington : The Science & Practice o f Pharmacy ( Remington :醫藥科學和實務）〃 ，if ed · Williams &

Williams ’（1995)及 vv Physician1 s Desk Reference (物理學 者的桌上參考書）” ’ 52nd ed.，Medical Economics，

Montvale，NJ (1998)，茲將其中所述者全數列入參考。 根據本發明，也可以添加用以改善粉末特定分散性的 分散劑。適當物劑述於p C T application W〇 95/31479 、W〇 96/32096 和 W〇9 6/3 2 1 4 9，茲將其中所述者全數列入參考。 如此處所述者，適當物劑包括水溶性聚胜肽和疏水性胺基 酸’如：色胺酸、苯基丙胺酸和谷胺酸。賴胺，酸是特別適 用於本發明者。 以下列實例作說明，但不欲造成限制。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 硏究來自兩個不同的雙流體霧化器之液滴尺寸分佈。 使用 Phase Doppler Particle Analyzer收集液滴數據。霧化 器與Nko乾燥噴霧器倂用。霧化器操作條件列於附表1， 噴灑的液體僅水而已。 附圖5 - 7所示者是兩個霧化器設計分別於6 〇、 100和120ps ig霧化氣體壓力時的截面尺寸分佈 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) " -25- 1288001 A7 五、發明説明（θ 附表1 霧化器操作條件 霧化器 液體流率 氣體壓力 測定距離 (毫升/分鐘） —^XPsig) (英吋） 1 50 __ 60 7 1 50 ___100 7 1 50 ___120 7 1 90 ____60 7 1 90 __100 7 1 90 ____120 7 2 50 __60 7 2 50 __100 7 2 50 __J20 7 2 90 __60 7 2 90 __J00 7 2 90 __120 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 加壓至2 0 p s i g的水輸送至附圖2所示的霧化器 進料循環中。使用標準函數產生器賦予電子能量轉換器能 量，提供1 9 5 k Η z正弦波，峰與峰之間的高度是2 0 伏特。使用市售Phase Doppler Particle Analyzerz測定在噴 霧器中所得液滴尺寸。由超音波壓力輔助霧化器得到的此 液滴粒徑分佈示於附圖8。 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 |釐 公 26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288001 .. Λ7 — __B7 _ 五、發明説明（2今 實例3 使α — 1抗胰蛋白酵素（A ven tis Behring )和水混合至 固體含量約1.. 5 — 3%，製得含α - 1抗胰蛋白酵素的 進料溶液。此α - 1抗胰蛋白酵素溶液以水稀釋至固體含 4是0 . 1 %並使用附圖2所示的超音波霧化器，於Nirc 噴霧乾燥器上噴霧乾燥。1 · 5 — 3%固體α- 1抗胰蛋 白酵素溶液亦於類似條件下以實例1的雙流體噴嘴在Nirc 噴霧乾燥器上噴霧乾燥。噴霧乾燥條件列於附表2。 附表2 噴霧乾燥器操1 乍條件 總固 體％ 液體毫升/ 分鐘 空 氣 ，SCFM 輸入溫 度（°C ) 輸出溫 度（。。） 於輸出溫度時 的RH 0.1 20 28 155 80 65 0.1 20 28 135 65 16.9 附圖9所示者是以雙流體噴嘴噴霧乾燥而得粉末的 S E Μ圖。附圖1 〇所示者是於較快速乾燥條件下得到之 粉末的SEM圖（RH8 · 9 a)而附圖1 1所示者是於 較緩慢乾燥條件下得到之粉末的S E Μ圖（R η 1 6 . 9 )。使用超音波霧化器製得的顆粒之粒徑分佈較窄，&可 由附圖1 2看出，相較於使用雙流體噴嘴製得者，由 S Ε Μ可看出其形態較均勻。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本貢)

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Claims (1)

1288001 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件2A:第90 1 1 86 1 8號專利申請案 96, 6^7 . v 中文申請專利範圍替換本 ,· - i .民國96年6月27日修正 1 · 一種用於噴霧乾燥含有藥劑之進料以製得適合肺 部投服之具窄粒徑分佈之顆粒的方法，其包含： 提供包含藥用活性劑的液態進料； 使該液態進料進入可振動組件和板之間的歧管及使進 料通過板，該板包含具有第一種直徑小於30微米之第一系 列孔洞，以製得液滴； 在氣流中乾燥該液滴，製得經乾燥的顆粒，其物質中 央空氣動力直徑低於10微米，及粒徑分佈中，至少7 0質 量％顆粒的直徑在4微米範圍內；及 收集該經乾燥的顆粒。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，經乾燥的 顆粒之粒徑分佈中，至少8 0質量％顆粒的直徑在4微米 範圍內。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，經乾燥的 顆粒之粒徑分佈中，至少9 0質量％顆粒的直徑在4微米 範圍內。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任何一項之方法， 其中，經乾燥的顆粒的直徑在3微米範圍內。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任何一項之方法， 其中，經乾燥的顆粒的直徑在1 · 5微米範圍內。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，另包含振 本ϋ尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ί! 77" — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

1288001 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 動該可振動組件，以迫使該進料通過板及製得液滴。 7 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中，使壓電元 件與該板結合而振動該板。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該第一系 列孔洞的直徑孔低於2 0微米。 . 9 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該板另包 含具該第一種直徑±5 0 %的第二種直徑之第二系列孔洞。 ，1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中，該第二 種直徑在該第一種直徑的± 2 0 %範圍內。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中，該胃 一種直徑低於1 0微米。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中，_亥_ |立 是多孔顆粒。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中# 包含物質平均直徑低於10微米且物質中央空氣動 爲1 一 5微米者。 1 4 · 一種用以噴霧乾燥含有藥劑之進料的方法，_ 包括： 提供包含藥用活性劑的液態進料； 霧化該進料以製得液滴； •在氣流中乾燥該液滴，製得經乾燥顆粒，其物胃φ & 空氣動力直徑低於10微米，及粒徑分佈中，至少胃4 %顆粒的直徑在4微米範圍內；及 收集該經乾燥的顆粒。 尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 77^ ^--- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製