TWI286479B - Method for decreasing sebum production - Google Patents

Description

1286479 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一類二醯胺AC AT抑制劑之局部應用。本發 明之其它態樣係關於此等二醯胺之局部調配物，其治療皮 脂腺病之用途及緩解油性皮膚之用途。 【先前技術】 人類皮膚係由三個原生層組成：角質層、表皮及真皮。 外層為角質層。其主要功能為充當對外界環境之屏障。油 脂分泌至角質層之表面。此等油脂降低角質層之滲水性。 通常95%之油脂由皮脂組成。Abramovits等人，Dermatologic clinics，第 18卷，第 4期，十月，2000。 皮脂產生於皮脂腺。此等皮脂腺分佈在人體之大部分表 面。此等皮脂腺之最高密集度出現在頭皮、前額以及面頰 上。儘管皮脂具有重要之生理作用，但許多個體經歷過度 皮脂生成’尤其在面部區域。過度皮脂與粉刺增加之發生 率有關。即使沒有粉刺之個體，皮脂亦會使皮膚看起來油 腻，減少其魅力。Abramovits等人，前述。 目如對於過度皮脂之治療並非最佳。雖然阿古泰因 (Accutane)(異維甲酸）減少高至9〇%之皮脂分泌。然而，異 維甲酸與大量嚴重之副作用有關。它引起嚴重之出生缺陷 且在處於分娩期之婦女是禁忌的。因此，異維甲酸只用於 嚴重粉刺。不適合僅將該藥物用作化妝品性輔助物。 最初評估醯基辅酶A膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑用 於治療兩膽固醇。美國專利第6，133,326號揭示ACAT抑制劑 95591.doc 1286479 亦減少皮脂分泌。儘管，326專利對此項技術有重要貢獻，但 目月彳該等治療還未市售。目前，最實用之減輕過度皮脂之 方法為頻繁洗蘇。因此，此項技術中存在對減少皮脂腺分 泌皮脂之新治療的需要。 【發明内容】 已發現減少皮脂腺分泌皮脂之新方法。已發現一類對抑 制皮脂分泌呈現較佳活性之ACAT抑制劑。此等ACAT抑制 劑可由式I代表：

3

rc、/c、<R 式工

其中’ R1與R2各自獨立地由氯、Ci_6垸基、心烧氧基、齒 素、經基、三氟甲基、三氟甲氧基、氛基、nr5r6* sr7代 表；X由 _CR8R9-(CH2)n代表；R3由氫、Ci 6燒基、_(CH2Vph、 或_(CH2)q-M代表；p由整數丨至4代表；R4由選自由下列各 基團所組成之群的取代基代表：氫、k絲、q•成氧基、 i素I基、二氟甲基、二氟曱氧基、氰基、nrH sr7 ; R R R、R及R各自獨立地由氣、A 6烧基代表；ph 由視情況經取代之苯基代表；M由含有—選自由氮、硫或 氧所組成之群的雜原子之5或6員雜芳環代表；各自獨 立地由整數0至4代表；其醫藥學上可接受之鹽或其前藥。 95591.doc 1286479 式i之化合物可投藥至患者以減少皮脂腺所分泌之皮脂 量。通常，該等化合物可局部投藥至呈現過度皮脂生成之 區域。減少皮脂分泌會緩解大量皮膚學病症及化妝品性疾 患。此等病症包括油性皮膚、油性頭髮、反光性皮膚、粉 刺及皮脂性皮炎。 本發明亦係關於含有至少一種式ϊ之化合物與適於局部 投藥之載劑的摻合物之醫藥組合物。在進一步之實施例 中，本發明係關於含有式I之化合物之製造物件，其經封裝 以用於零售經銷，與指導消費者如何使用該化合物以緩解 與過度油脂生成有關之病症之說明相結合。一另外之實施 例係關於將式I之化合物作為診斷劑以偵測不當皮脂生成 之用途。本發明之其它態樣係關於式J之化合物製造用於皮 脂溢之藥物的用途。 【實施方式】 本文獻之標題僅用於加速讀者對本文獻之檢查。其不應 以任何方式理解為限制本發明或申請專利範圍。 A)定義及範例 除非另作具體說明，否則整篇本申請案、包括申請專利 範圍在内所用以下術語具有下文所定義之含義。複數與單 數應視為可互相交換而不同於指示數目。 a· C^C6烷基π係指含有i至6個碳原子之支鏈或直鏈烷 基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 正戊基、異戊基、正己基、二甲基丁基、2,3_二曱基丁 基等。 95591.doc 1286479 b."c「c6炫氧基”係指含有個碳原子之直鏈或支鍵院 氧基，如:氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。 C·"鹵素”係指氯、氟或溴原子。 d.”視情驗取代之苯基"係指可經高至三㈣代基取代 之苯基（-c6h5)’各取代基係獨立選自下列各基團所組成之 群：CV6炫基、Cl.6院氧基、南素、經基、三氟甲基、三氟 甲氧基、氰基、NR5r4SR7。此等取代基可相同或不同且 可位於鄰位、間位或對位中之任何位置。 — e."雜芳基"係指具有一選自氧、氮及硫中之單一雜原子之 方香環。更具體而言，其係指含有1個氮原子、1個氧原子 或1個硫原子之5或6員環。該五員環有2個雙鍵且六員環有3 個雙鍵。該雜芳環系統之實例包括（但不限於）吡咯基、呋喃 基、苯硫基及吼σ定基。 f•醫藥學上可接受之鹽"係用於指"醫藥學上可接受之酸 加成鹽”或”醫藥學上可接受之鹼加成鹽"，其視該化合物之 實際結構而定。 8·邊某學上可接受之酸加成鹽"意欲用於式I所代表之化 ο物或其任何中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。形 成適當鹽之說明性無機酸包括：鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷 酉文及酸式金屬鹽，如正磷酸一氫鈉、硫酸氫鉀。形成適當 孤之說明性有機酸包括：單羧酸、二羧酸及三羧酸。該等 s夂之說明性實例例如為：乙酸、經基乙酸、乳酸、丙酮酸、 丙 一 "** 酉^^35分 、、 J 一 ^、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 95591.doc 1286479 檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲 酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯 甲酸、對曱苯磺酸、及如甲磺酸及2-羥基乙磺酸之磺酸。 該等鹽可存在含水或實質上無水之形式。大體上，此等化 合物之酸加成鹽可溶解於水及各種親水性有機溶劑中，且 與其游離鹼形式相比一般顯示更高之熔點。 h. "醫藥學上可接受之鹼加成鹽”意欲用於式I所代表之化 合物或其任何中間體的任何無毒有機或無機鹼加成鹽。形 成適當鹽之說明性驗包括：驗金屬或驗土金屬氫氧化物， 如氫氧化納、氫氧化卸、氫氧化#5、氳氧化錯、或氫氧化 鋇；氨，及脂族、脂環族或芳族有機胺，如甲胺、二曱胺、 三乙胺及甲基吡啶。 i. n前藥”係指（例如）藉由在血液中水解在體内迅速轉化產 生上式之母體化合物的化合物。在T. Higuchi及V. Stella之 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems"，A. C. S. Symposium Series 之第十四卷及在 Edward B· Roche編輯之 Bioreversible Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供充分討論，該 兩者均以引用之方式併入本文中。 j·’1式I之化合物”本發明之化合物’’及”化合物"在全篇申 請案中可互換使用且應當按同義詞處理。 k.n患者π係指恆溫動物，諸如（舉例而言）豚鼠（guinea pig)、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩及人類。 L"治療’’係指化合物減輕、緩解或減慢患者之疾病（或病 95591.doc -10- 1286479 症)或广疾病有關之任何組織損傷進展之能力。 某些式I之化合物以光學里槿 所代表U冓體存在。對本申請案中式Ϊ 或光學異構任何5丨用意謂容納特定光學異構體 已知之方確排除）。可藉由此項技術中 相之層析:二收特定光學異構體’如對掌性固定 性結晶進二ΓΓ對掌性鹽進行解析且隨後藉由選擇 曰曰進仃分離。另一選擇為 — 為原料可產生作為最終產物之對應異構2光學異構體作 本發明之化合物可存在非溶劑化形式及與醫 發之溶劑(如水、醇等)的溶劑化形式。大體上，對本 5可_溶劑化形式與非溶劑化形式是相等的。 地、::：案中式1之化合物之任何引用旨在涵蓋獨立 乍為其混合物、鹽、溶合物及任何組合之化合物。 _所有式!之化合物具有至少兩個苯環’如緊接之下圖所

一或兩個取代基 之取代基代表。 環A可未經取代，或可經定義為R1及尺2之 取代。R1及R2可由相同之取代基、或不同 9559I.doc 1286479 在一實施例中，R1&R2可各 於苯環之鄰位。 由異丙基部分代表且均可位 環B可視情況經所列之r4取代。尺4可代表如上所述之至多 3個取代基，氫除外°此等取代基可位於鄰位、間位或對位 之任何位置。 R亦可由苯％、或苯伸録部分代表。任何該苯環亦可經 如上所述之南至3個取代基來取代。它們可位於鄰位、間位 或對位之任何位置。 R3亦可由雜芳環或雜芳伸烧基部分代表。該雜芳環可藉 由雜芳環之任一碳原子附著於所示氮原子。同樣，若二 2、3或4’則該雜转可經由其任—碳原子鍵結至伸院基 分。 在本發明之進—步實施例中，式IA示範式ί之亞屬，尤其 可用於局部應用。

在式ΙΑ中，如上所示“及尺2各自為異丙基（鄰），ρ為〗且乂 為亞甲基；R3可由Cl4基或雜芳基（更通常為異丙基，或 °比ϋ定基）代表且R4如式I所定義。 式la之化合物之更特殊實例包括： 95591.doc -12 - 1286479 a) N_卞基-N -(2,6_ 一異丙基-苯基）-N-異丙基-丙二醢胺； b) N’-[2,6-雙（1-甲基乙基）苯基甲基乙 基）-N-[[4-(甲硫基）苯基]曱基]-丙二醯胺及； c) N-[2,6-雙（1-甲基乙基）苯基甲氧基苯基）甲 基](2-11比咬基）胺基]-]沒-氧基-丙酿胺。 B)合成 先前已有文獻描述過式I之化合物。讀者之關注係針對以 引用之方式併入本文中的歐洲專利申請案號〇 433 662。該 662申清案揭示式I之化合物具有醯基辅酶A膽固醇醯基轉 移酶（ACAT)抑制性活性。該，662申請案揭示此等化合物可 用於降低高膽固醇含量及治療動脈粥樣硬化。該，662申請案 沒有揭示使用該類化合物來減少皮脂分泌。 ”亥662申明案揭示如何製備式〗之化合物。讀者之關注係 針對7-20頁，其描述合成此等化合物之方法。製備此等化 合物之醫藥學上可接受之鹽的方法在該說明書之第6頁上 有詳細描述。 c)醫藥及化妝品性用途 對醯基辅酶A膽固醇醯基轉移酶（ACAT)之抑制作用阻斷 游離膽固醇轉變成膽固醇醋之酯化作用。膽固醇醋為動物 體内膽固醇之初級運輸及存儲形式。在腸内，制劑 ^員丁出抑制自消化道吸收膽固醇。在肝臟内，之抑制 -員丁出藉由降低脂蛋白核之膽固醇醋質量來減少含膽固醇 之脂蛋白的形成與分泌。由於此等原因，先前將acat抑制 劑砰估為一種降低血清膽固醇含量之方法。 9559l.doc 13 1286479 皮稱為皮脂之脂質混合物的全分泌腺。 二由甘油三醋、蟻、固醇醋及角震婦組成。基於如年齡、 之二:飲：及疾病之個體變量，人類皮脂之組成有相當大 =。皮脂係由皮脂腺之腺細胞產生，隨此等細胞老化 2積且朝向腺之中心遷移。成熟時，腺泡細胞溶解且釋 放皮脂至内腔管，自該處分泌皮脂。 藉由主要作用於調節脂質化合物代謝速率之多種激素來 調節皮脂之形成。躐及固醇可在腺泡細胞内經由多種酿基 絲肪酸轉移酶之活性轉化為用於存儲之穩定醋形式。接 著此等酯在釋放前存儲於腺泡細胞内之脂滴中。 式I之化合物阻斷游離膽固醇至膽固醇酯之轉化，導致腺 泡細胞内游離膽固醇含量升高。雖然目前還未完全瞭解此 細胞機制，但腺泡細胞與ACAT抑制劑接觸時產生更少之皮 脂。 因此，式I之化合物抑制皮脂之分泌且從而減少皮膚表面 之皮脂量。該等化合物可用於治療多種皮膚疾病，如粉刺 或皮脂性皮炎。 除/Π療與過度皮脂生成有關之疾病外，該等化合物亦可 用於達到化妝品作用。某些消費者相信他們罹患過度活化 之皮脂腺。他們感覺他們之皮膚呈油性且因此沒有吸引 力。此等個體可利用式ί之化合物來減少其皮膚上之皮脂 量。減少皮脂分泌將緩解罹患該等病症之個體的油性皮膚。 為顯示上述之生物效應，該等化合物需要以足夠量投藥 以抑制由皮爿日腺及腺泡細胞生成及/或分泌之皮脂。此量可 95591.doc -14- 1286479 視下列條件而變化：所治療之特定疾病/病症 ' 患者疾病/ 病症之嚴重程度、患者、所施以之特定化合物、投藥途徑 及患者體内其它潛在疾病之存在等。當全身投藥時，該等 化合物通常在約0.1毫克/公斤/天至約1〇〇毫克/公彳/天之劑 量範圍内顯示其作用。可能需要重複性每天投藥且根據以 上概括之病症而變化。 本發明之化合物可由多種途徑投藥。若口服投藥則它們 是有效的。亦可非經腸施以（即皮下、靜脈内、肌肉内、腹 腔内或鞘内）、直腸施以或局部施以該等化合物。 在典型實施例中，局部施以該等化合物。局部投藥尤 其適用於粉刺及化妝品適應症。在罹患過度皮脂生成之皮 膚區域應用該化合物。劑量將變化，但作為一般準則，該 化合物將以0.01至10 w/w%2量存在於皮膚學上可接受之 載劑中並且該皮膚學製劑將每天應用於受影響區域1至4 次。’’皮膚學上可接受之"係指能夠應用於皮膚、頭髮或頭 皮且會使藥物擴散至作用部位之載劑（即皮脂腺及/或腺泡 細胞）。 D)共同投藥 在本發明之進一步實施例中，式][之化合物能夠與其它化 合物共同投藥以進一步提高其活性或最小化潛在之副作 用°例如，抗生素（如四環素及氣林可黴素（clindamycin》 已用於緩解粉刺。抗生素根除微生物粉刺丙酸桿菌 (Propi〇nbacterium acnes)，導致患者粉刺之減少。式I之化 a物可與任何適合治療粉刺之抗生素共同投藥。 95591.doc 1286479 已顯示出如異維甲酸之類維生素A減少皮脂生成且用於 治療粉刺。此等類維生素A可與式][之化合物共同投藥以減 少皮脂生成及/或治療粉刺。 各自顯示出雌激素及黃體酮減少皮脂生成。此等化人 物、或任何雌激素或黃體酮受體之合成激動劑可與式〗之化 合物共同投藥以減少皮脂生成。 已顯不出抗雄激素減少皮脂分泌。抗雄激素類可藉由大 量不同之機制起作用。舉例而言，某些化合物阻斷睪酮轉 化成5-w二氫睪酮，其負責許多組織中之生物效應。已顯 不出如柔沛（finasteride)之5-α-還原酶抑制劑減少皮脂生 成。柔沛可以商標Propecia®購自Merck。其它5•…還原酶抑 制劑之實例包括度他雄胺（dutasteride)(Glax〇 • kline)其匕抗雄激素為雄激素受體之拮抗劑。舉例 而言，已報導如氟他胺（flutamide)之雄激素拮抗劑減少皮脂 生成。該等化合物可與式Ϊ之化合物共同投藥以減少皮脂生 成。 本申請案中所用共同投藥係指使用促進所需結果之給藥 方式將式I之化合物與通常具有不同作用機制之第二藥物 一同投藥。此可指同時給藥、單一天内不同時間給藥、或 甚至在不同天給藥。可分開或結合為單一調配物來施以該 等化合物。製備該等調配物之技術描述如下： E化妝品及醫藥調配物 若須要，可不經載劑直接施以該等化合物。然而，為方 便投藥，通常將它們調配至醫藥载劑中。 95591.doc -16- 1286479 對於口服投藥，可將該#化合物調配成固體或液體製劑 如膠囊、丸劑、錠劑、含片、熔融劑(响、散劑、懸浮液 或礼液。固體單位劑型可為普通明膠類型之膠囊，其包含 (例如）界面活性劑、满滑劑及如乳糖、薦糖、及玉米澱粉之 h性填充劑或該等固體單位劑型可為緩釋製劑。 在：-實施例中’該等化合物可與習知之旋劑基劑(如乳 糖、蔗糖、及玉米澱粉）與黏合劑（如阿拉伯膠、玉米澱粉、 或明膠)、崩解劑(如馬鈐薯澱粉或褐藻酸)、及潤滑劑(如硬 脂酸或硬脂酸鎮)組合製鍵，製劑係藉由將活性成分溶 解於含水或無水醫藥學上可接受之溶劑争來製備，其亦可 含有此項技術中已知之懸浮劑、甜味劑、調味劑、及防腐 劑0 對於非經腸投藥，該#化合物可轉於生理學上可接受 之醫藥載劑且作為溶液或懸浮液投藥。適當醫藥載劑之例 證為：水、生理鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇，或 動物、植物或合成來源之油。醫藥載劑亦可含有此項技術 中已知之防腐劑、緩衝劑等。t該等化合物為勒内投藥時， 其亦可溶解於此項技術中已知之腦脊髓液中。 然而通常將該等化合物合併至適合局部投藥之調配物 中。可使用此項技術中已知之任何局部調配物。此等局部 調配物之實例包括：洗劑、喷霧剤、乳膏、軟膏、油膏劑、 凝谬等。製備局部調配物之實際方法對熟習此項技街者而 言是已知或顯而易見的，且詳細描述於Remingt〇n，s

Pharmaceutical Sci⑽s，1990 (前述L 及Pharmaceutical 95591.doc -17- 1286479

Dosage F〇rms and Drug Syst議第 6版，“圆 &Wilkins (1995)中。 在進步實施例中’以上所描述之調配物可經封裝以用 於零售經銷（即套組或製造物件）。封裝會含有建議患者如何 使用忒產品減輕如粉刺、油性皮膚等病症之說明。該等說 明可印刷在盒子上、可為分離之散頁或印刷在保存調配物 之容器侧面等。 式I之化合物亦可與任何惰性載劑摻合且利用於此項技 術中已知之實驗室檢定中以測定該等化合物在患者血清、 尿液等中之濃度。該類化合物亦可用作研究工具。 雖然本發明連同其特定實施例已加以描述，但應瞭解其 能夠進行進一步修改且本申請案旨在涵蓋本發明之任何變 化、用途、或適應性變化，其大體上遵循本發明之原則且 包括該等本發明所屬技術範圍内伴隨已知或常規實踐產生 之該揭示内容的偏離。呈現以下實例及生物學資料以進一 步闡明本發明。本揭示内容不應以任何方式解釋為限制本 發明。

實例I

Luderschmidt等人描述一測試化合物是否能夠調節皮脂 分泌之動物模型。Arch· Derm· Res· 258，1 85_19 1 (1977) 〇 此模型使用敍利亞倉鼠（Syrian hamster)，其耳杂含有皮脂 腺。可對此等動物施以化合物以測定是否測試藥劑能夠調 節皮脂生成。 使用類似Luderschmidt等人之方法篩選一系列已知抑制 95591.doc -18- 1286479 ACAT之化合物。表ΙΑ顯示以上式I所容納之選定之二醯胺 所獲得之結果。表IB顯示以一系列式I沒有容納之二醯胺所 獲得之結果。式1C顯示以其它不為二醯胺之有效AC AT抑制 劑獲得之結果。 表IA-IC亦報導作為ICw量測的該化合物對大鼠ACAT之 親合力。藉由量測由AC AT調節之氚化油酸自醯基輔酶a轉 移至膽固醇以得到經標記之膽固醇油酸酯來測定此等值。 AC AT活性源為大鼠腸組織之勻漿。使預測定濃度之丨）含有 内源性膽固醇之腸組織勻漿，2)測試化合物，及3)[l 油浸劑基-輔酶A接觸預定時間。中止反應並且由薄層層析 法測定結果。在Roth等人之J. Med Chem. 35 : 1609-1617 (1992)中描述了使用兔腸之類似檢定。 以下列方式進行皮脂抑制之測試。將年齡在9至丨〇星期之 雄性敍利亞倉鼠引入實驗室環境用於研究之前適應環境兩 週。每組由5只動物組成且與媒劑及陽性對照組平行操作。 投藥前，將10 mg各化合物溶解在！ mL通用溶劑（乙醇/丙二 醇（70/30% Wv))中以獲得！ w/v%之最終濃度。 對動物每天局部給藥兩次，每星期五天，持續四星期。 每次劑置由25微升媒劑對照物或藥物組成。將藥物施用於 左耳及右耳之腹面。最後給藥約18_24小時後犧牲所有動 物。收集各動物之右耳且用於皮脂分析。 ”亥等耳木以下列方式為HPLC分析作準備。取恰在耳朵之 解剖用V’標記上方取得一 8 mm末梢活組織檢查鑽孔以使 取樣區域標準化。扯開鑽孔。保留活組織檢查腹面（局部給 95591.doc -19- 1286479 藥直接施用於皮脂腺之區域）以用於檢測且丟棄活組織檢 查鑽孔之背面。 以氮氣吹組織樣品且將且在氮氣下保存於-8(rc直至進 行HPLC刀析。除耳朵樣品外，每種藥物及媒劑之一等分量 (至少250 μΐ)亦保存在-8〇它以用於HpLC分析中之内標。 在組織樣品之提取液中進行HPLC分析。使組織樣品與3 ml溶劑（2,2,4_三甲基戊烷與異丙醇之4 : i摻合物）接觸。震 盪該混合物1 5分鐘且在室溫下避光隔夜保存。第二天早上 在樣品中添加1 ml水且震盪15分鐘。接著在約15〇〇rpm下將 樣品離心15分鐘。將2 ml有機相（上層）轉移至一玻璃小瓶 中，在氮氣下於37°C下乾燥約1小時，且接著凍乾約48小 時。接著自冷凍乾燥機中移出該等樣品且以6〇〇y溶劑A(三 甲基戊烷/四氫呋喃（99 : 1))將重新組成每個小瓶。接著將 樣品翻新及渦旋5分鐘。 接著以200 μΐ玻璃内插管將200…之每個樣品轉移至預標 記之200 μΐ HPLC小瓶中。HPLC小瓶置於Agilent 11〇〇系列 HPLC儀器之自動取樣盤上。Agilent 11〇〇 Ηριχ系統由恆溫 自動取樣器、四級泵、柱加熱器及A/D介面模組所組成。所 有組分均受Agilent ChemStation軟件控制。藉由Agiient柱 加熱器使Waters Spherisorb S3 W 4.6x100 mm分析柱溫度維 持在30°C。在整個運行過程中將HPLC自動進樣器程式設計 在維持樣品溫度於20°C。 將各樣品10 /xL—式三份注射入柱中。將兩種溶劑用於溶 劑梯度。溶劑A為三甲基戊烷與四氫呋喃（99 : 1)之摻合物。 95591.doc -20- 1286479 溶劑B為乙酸乙酯。所利用之梯度如下表所描述： 時間 溶劑A 溶劑B 流速 (min) (%) (%) (mL/min) 0 99 1 2 2 96 4 2 6 60 40 2 7 5 95 2 10 5 95 2 10.1 99 1 2 在具有5°C增量之45°C下、及維持在3.1巴之氮氣壓力下 操作Sedex 75蒸發光散射偵測器（ELSD)。將由該儀器獲得 之類比訊號傳送至將類比訊號轉換成數位輸出之Agilent A/D介面模組。該轉換係基於一 10000 mAU/伏之設置點並 且該資料速率設為10 Hz (0.03 min)。接著將所得數位輸出 饋入用於積分峰面積之Agilent ChemStation軟件。 HPLC分析之結果記錄於下歹，J表IA-C中。當與媒劑對照組 相比時，該等結果記錄為膽固醇酯（CE)與蠟酯（WE)之生成 減少。負數表明AC AT抑制劑實際上增加了皮脂生成。 表1A本發明之化合物 化合物資訊 ACAT 抑 制作用 (IC 50) 對比相關媒劑對照組之變 化 化合物 編號 分子結構 IAI (nM) CE% 減少 量 WE% 減少量 CE+We 之總和 1 h3c CH3 15 94% 80% 174% 95591.doc -21 - 1286479

1*(經 多次測 試） h3c ν；3 h3/ 3 U 15 94% 84% 178% 2 26 65% 31% 96% 1驟 3 CH3 1CH3 \Xch3 31 51% 33% 84% 表IB對比性實例 化合物資訊 ACAT抑制 作用(1C 50) 對比相關媒劑對照組之變化 化合物 編號 分子結構 IAI (nM) CE%減 少量 WE0/〇 減 少量 CE+We 之 總和 4 _ 170 _1% -18% -19% 5 圓 61 32% -4% 28% 6 72 | 23% -1% 22% 95591.doc -22- 1286479

表ic 化合物資訊 ACAT抑制 作用(IC50) 對比相關媒劑對照組之變化 化合物 編號 分子結構 Iau (Nm) CE%減 少量 WE%減 少量 CE+We 之 總和 9 m 44 7% 2% 9% 10 m 8 -105% -147% -252% 11 * 8.5 -5% -6% -11% 12 15 48% 44% 92% 95591.doc -23- 1286479 13 "VCH〇3 Q ^-ch3 、-0 H3c 42 -7% -7% -14% 14 6 -8% -15% -23% 15 3.4 24% 14% 38% 16 HO^ >,0 )-ch3 h3c 26 -1% 0% -1% 17 m 16 -56% -64% 120% 18 CHS H 17 -23% -49% -72% 19 h3q 〇~ίΐΛ^ )-ch3 h3c 12 -6% 1% -5% 20 h3c )^ch3 H>V δ 32 4% -1% 3% 21 HX VCH3 ^ Chira' 0 CH3 45 4% 3% 7% 95591.doc -24- 1286479 22 圓 22 20% 4% 24% 23 h3c VCH〇3 OH h3c ^ 47 4% -84% -80% 24 11 20% 1% 21% 25 h3c VCH03 Η Π 》H3/Xch3 ch3 17 10% -3% 7% 26 h3c h>CH3 ho^7 32 28% 9% 37% 27 ch3 ch3 h H chTch3 35 -17% -23% -40% 28 ch3 應e 18 0% _8% -8% 29 48 19% 11% 30% 95591.doc -25- 1286479 30 _ 17 -10% -34% -44% 31 h3c Vch3 a VCH3 h3c 43 9% 9% 18% 表IA、IB及1C概述上述實驗所得結果。表ΙΑ顯示以式I(即 本發明）所容納之化合物所獲得之結果。表IB及1C為對比之 目的包括在内且包括式I沒有描述之化合物。表IB顯示在結 構上與式I之化合物相關之二醯胺。表1C顯示以結構上與二 醯胺不相關、但在上述ACAT檢定中量測時具有50 nm或更 小之IC5G值的AC AT抑制劑所獲得之結果。 為促進對比，於此三個表格中使用通用格式。指定各化 合物一個任意化合物編號，其顯示在最左行（即行# 1)。第 二行顯示受測化合物之結構且第三行顯示該受測化合物在 前述檢定中作為AC AT抑制劑之效力。 行4至行6顯示化合物對皮脂分泌之結果。該等結果表示 為與對照組之差。正數反映受量測之皮脂、即膽固醇酯（CE) 或蠟酯（WE)成分生成減少。負數表明該化合物增加了 CE或 WE之生成。 行4顯示化合物在皮脂樣品中減少膽固醇酯量之能力。因 95591.doc -26- 1286479 為ACAT負責膽固醇轉變成膽固醇酯，所以抑制膽固醇酯是 ， 很重要的。此等結果反映該類化合物具有或沒有調整目標 組織（倉鼠皮脂腺）中ACAT之能力。 _ 行5顯示化合物對蠛酯產生之作用。蠘酯為皮脂腺之特定 標識物且在其它任何皮膚層中均難以檢測到。蠛酯減少反 映皮脂分泌減少。行6為行4及行5所示結果之總和（且包括 在内以進一步闡明活性之相對差異）。 如表IA所示，式I之二醯胺顯著減少膽固醇酯之分泌，表 明ACAT在Μ票組織巾受到抑制。_亦減少表明與對照組 · 相比總皮脂分泌之減少。舉例而言化合物#UfCE減少了 95%且將WE減少了 80%。化合物2及3產生相當之結果。 與表IB之對比顯示顯著之差異。儘管結構相似，但此等 二醯胺對CE與WE分泌之影響明顯較小。 與表1C之化合物對比亦有例證性。此等化合物皆為有效 之ACAT抑制劑。所有該等抑制劑皆具有5〇 、或更小之 IC50值儘g具有此效力，但作為一組，它們對於皮脂分泌 /、有比式I之化合物顯著更小之作用。該等結果出乎意料。 95591.doc '27,

Claims (1)

1286|观13。426 號專利 _ Γ，, 日 中文申凊專利範圍替換本(96年 丨$:· 十、申請專利範圍··⑴ 一種 N_f 基 _N，_(2，卜二里 + 或其醫藥學上可接為 1本基)善異丙基’二醯胺 用途。 了接又之鹽於製備用於油性皮膚之藥物的 2. 種減少皮脂生成之局 条學调配物，其包含至少一 胃予可接受之載劑與有效量之N_f基_ N,_(2,6_二 二基·本基)_N_異丙基_丙二醯胺或其醫藥學上可接受 3· 一種N-苄基-6 -思。甘λ 醯 (2,6_一異丙基_苯基）-N-異丙基·丙„ 胺或其醫蘂風土円一现 ^ -枭子上可接受之鹽用於製備減少皮脂分泌之寿 物的用途。 $ 式種ΓΓ基抓(2,6·二異丙基·苯基）善異丙基-丙二酿堪 ’其醫藥學上可接受之鹽用於製備皮脂腺病症 用途。 卞q I 5.如明求項4之用途，其中該病症為粉刺。 、種用於緩解選自由粉刺、油性皮膚及脂溢性皮炎所鉬 成之群的病症之套組，其包含冰节基-N，-(2，卜二異丙基 苯基異丙基-丙二醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 95591-960605.doc